DE3504045A1 - Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung - Google Patents
Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ß-Carbolinen aus den entsprechenden 1. 2. 3 · 4-Tetrahydro-ß-carbolinen
durch Dehydrierung gemäß Patentanspruch.
Die Alkylreste R mit bis zu 5 C-Atomen können sowohl geradals
auch verzweigtkettig sein. Genannt seien beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl und tert.-Butyl.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen
sind entweder selbst biologisch wirksam oder sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von biologisch
wirksamen ß-Carbolinen wie z.B. der 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
(G. Neef et al., Heterocycles I983 (20), 1295) bzw. des
4-Methoxy-5-benzyloxy-3-/*5-( 3-ethyl-1.2.4-oxadiazol)-yl/-ß-carbolins
durch Verseifung zur freien 3-Carbonsäure, Umsetzen mit Thionyldiimidazol und Propionamidoxim und Kondensation
in der Wärme zum Oxadiazolylringsystem in 3-Stellung (EP 00 5k 507).
Verfahren zur Herstellung von ß-Carbolinen aus den 1.2.3·^-
Tetrahydro-ß-carbolinen sind an sich seit langem bekannt
(z.B. GB PS 975,835). Die Dehydrierung wird hiernach bei erhöhter Temperatur im Bereich von 140 - I5O C in einem
geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart von Selen, Schwefel oder Chloranil durchgeführt.
Auch Schwefel/Dimethylsulfoxid läßt sich mit Erfolg anwenden (Heterocycles, 19Ö3 (20), 1295)·
Diese Methoden haben jedoch den Nachteil, daß die Ausbeuten durch die relativ drastische Behandlung des Ausgangsmaterials
und die nachfolgende Abtrennung von Nebenprodukten zu wünschen übrig lassen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, diesen Nachteil zu überwinden.
Die erfindungsgetnäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß
man die Dehydrierung bei Reaktionstemperatur unter Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel mit tert.-Butylhypochlorit in Gegenwart einer tertiären Base durchgeführt.
man die Dehydrierung bei Reaktionstemperatur unter Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel mit tert.-Butylhypochlorit in Gegenwart einer tertiären Base durchgeführt.
Als inerte Lösungsmittel seien beispielsweise aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol,
chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1.2-Dichlorethan und Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether und tert.-Butylmethylether genannt.
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol,
chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1.2-Dichlorethan und Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether und tert.-Butylmethylether genannt.
Das erfindungsgemäß verwendete tert.-Butylhypochlorit wird
in einer Menge von 2,0 bis 3»5> vorzugsweise 3,0
Moläquivalenten bezogen auf das eingesetzte Tetrahydroß-carbolin zugegeben.
Moläquivalenten bezogen auf das eingesetzte Tetrahydroß-carbolin zugegeben.
Als tertiäre Basen seien beispielsweise Triethylamin, Tributylamin,
Ethyldiisopropylamin, 1.5-Diazabicyclo-/4.3»Ojnon-5-en
(DBN), 1 .e-Diazabicyclo-/^ . k. 0_/-undec-7-en (DBU)
und Dimethylaminopyridin (DMAP) genannt, wobei das Triethylamin bevorzugt eingesetzt wird.
und Dimethylaminopyridin (DMAP) genannt, wobei das Triethylamin bevorzugt eingesetzt wird.
Die Reaktionstemperatur für die erfindungsgemäße Dehydrierung
liegt unter Raumtemperatur, wobei als untere Grenze -70 C
anzusetzen sind. Bevorzugt wird im Bereich von -15 bis
-5 C gearbeitet.
-5 C gearbeitet.
Ein Arbeiten unter Schutzgas, wie z.B. unter einer Stickstof fatmosphäre, ist zweckmäßig.
Der Reaktionsverlauf wird mit Dünnschichtchromatographie verfolgt und ist in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial und
den anderen Reaktanten nach 2 bis 6 Stunden beendet.
Die erfindungsgemäße Dehydrierung wird zweckmäßigerweise
so durchgeführt, daß man das Ausgangsmaterial in dem Lösungsmittel löst, diese Lösung abkühlt, die tertiäre Base
hinzufügt und zu dieser Lösung langsam das tert.-Butylhypochlorit,
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel verdünnt, gibt und bis zur Beendigung der Reaktion bei Raumtemperatur
rührt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
erfolgt in üblicher Weise durch Filtration, Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie.
Grundsätzlich sind Umsetzungen von Stickstoffverbindungen
mit elektrophilen Reagenzien wie tert.-Butylhypochorit sowohl als N-Chlorierung (J.S. Chalsty und S.S. Israelstam,
Chem. und Ind. 195^, 1^52; H.E. Baumgarten und J.M. Petersen,
Org. Syn. 1973, Coil. Vol. 5, 909 und J. Vit und S.J.
Barer, Synth. Comm. 1976, l) als auch als C-Chlorierung
bei der elektrophilen Substitution von Indolverbindungen in der 3-Position (R.J. Sundberg, The Chemistry of Indoles
in Organic Chemistry l8, S. 10 Academic Press, N.Y. und
London, 1970 und A.J. Gaskell, H.-E. Radunz und £. Winterfeldt,
Tetrahedron I97O (26), 5353) bekannt.
Es war überraschend, daß die erfindungsgemäße Reaktion selbst bei einem Überschuß an tert.-Butylhypochlorit
nicht zur Chlorierung im aromatischen Α-Ring des ß-Carbolin-Moleküls führt.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat insbesondere den Vorteil,
daß höhere Ausbeuten am erwünschten ß-Carbolin erhalten werden.
Des weiteren hat es den Vorteil, daß nur milde Reaktionsbedingungen angewendet werden müssen und die Isolierung
des Reaktionsproduktes einfacher und umweltfreundlicher als nach dem bekannten Verfahren ist
(Abdestillieren eines hochsiedenden Lösungsmittels, chromatographxsche Abtrennung von Nebenprodukten, Entfernung
des polymeren Schwefels, Entsorgung der Abfallprodukte wie Dimethylsulfoxid und Dimethylsulfid).
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
10 mMol 5-Benzyloxy-4-methoxy-l.2.3·4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
werden in 45 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -15 C abgekühlt und 4,6 ml Triethylamin
zugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 3,6 ml tert.-Butylhypochlorit in 45 ml Methylenchlorid
innerhalb von etwa 10 Minuten zugegeben und 5 Minuten nachgerührt.
Nach Zugabe von weiteren 3»8 ml Triethylamin wird
auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Im Vakuum wird das Lösungsmittel abdestilliert
(Badtemperatur +30 °C) und bei +60 C Badtemperatur zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, über Kieselgel filtriert, mit Methylenchlorid
nachgewaschen, das Produkt mit Essigester eluiert, das Eluat eingeengt und mit Eiswasser gekühlt. Der Niederschlag wird
abfiltriert und mit eiskaltem Essigester gewaschen. Es werden 2,93 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
(80,5 % d. Th.) vom Schmelzpunkt 143,1 °C und 190,0 0C erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Lösung von 37,6 g 3-(4-Benzyloxyindol-3-yl)-2-amino-5-oxa-hexansäure-ethylester
(98,9 mMol) in 250 ml Essigester
wird unter kräftigem Rühren 10,8 g Glyoxylsäure-Monohydrat
gelöst in 120 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird mit 15 ml lO-%iger Wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung auf pH 4 eingestellt,
14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der hellgelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Essigester
nachgewaschen und getrocknet. Die abgetrennte organische Phase des Filtrats wird über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt, wobei ein orange-gelbes 01 erhalten wird.
Ausbeute: 17,5 g Kristalle vom Schmelzpunkt 120-140 0C und
19,0 g öliges Produkt (84,7 % d. Th.).
10 g kristallines 5-Benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1.2.3«4-tetrahydro-ß-carbolin-l-carbonsäure
werden
"I Uli·
1 Stunde in 200 ml Xylol zum Sieden erhitzt und das Xylol
bis zur Trockene im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Essigester 8,83 g
5-Benzyloxy-l.2. 3 ·4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
vom Schmelzpunkt I7O-I7I 0C (98,2 % d. Th.).
Analog Beispiel 1, wobei jedoch statt mit Triethylamin mit 1.8-Diazabicyclo-/5 ·^·O/undec-7-en als Base gearbeitet
wird, erhält man aus 1 mMol 4-Ethyl-6. 7-dimethoxy-l. 2.3 - ^ttetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
den 4-Ethyl-6.7-dimethoxy-/i-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 229-231 °C in 68 %iger Ausbeute.
Herstellung des Ausgangsmaterials: 3 mMol 2-Amino-3-(5-6-dimethoxyindol-3-yl)pentansäureethylester
werden unter Stickstoffatmosphäre in 8 ml Essigester
gelöst und zu dieser Lösung 4 ml Wasser und 357 mg
Glyoxylsäure-Monohydrat gegeben. Die Lösung wird mit 0,55 ml
10-%iger wäßriger Kaliumcarbon^Lösung auf pH k eingestellt,
Ik Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 5-10 C abgekühlt,
friltriert, der Rückstand mit eiskaltem Essigester gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt und mit Natriumsulfat
getrocknet. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert und getrocknet. Man erhält 89^ mg (79»2 %
d.Th. ) 4-Ethyl-6. 7-dimethoxy-l. 2.3· 4-tetrahydro-Jl-C arbol in-1.3-dicarbonsäure-3-monoethylester
vom Schmelzpunkt 3A3-147 C, die in 5 ml Toluol unter Stickstoffatmosphäre
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt werden. Anschließend wird das Toluol abdestilliert, wobei man den Rückstand wie im
Beispiel 1 beschrieben aus Essigester kristallisiert.
Analog Beispiel 1, wobei jedoch statt bei -I5 C bei +5 C
die Reaktion durchgeführt wird, erhält man aus 1 mMol
6-Benzyloxy-^-methyl-l.2.3·4-tetrahydro-ß-carbolin-J-carbonsäureethylester
(F. 152-155 °C) nach Utnkristallisation aus Essigester 126 mg 6-Benzyloxy~4-methyl-ßcarbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 231-233 °C.
Analog Beispiel 1, jedoch mit der 2fachen Menge tert.-Butylhypochlorit
erhält man aus 1 mMol 6-Benzyloxy-4-ethyl-1.2.3·^-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
(F. 166-168 C) nach Umkristallisation aus Essigester 214 mg o-Benzyloxy-^ethyl-ii-carbolin^-carbonsäureethylester
vom Schmelzpunkt 176-177 C.
Analog Beispiel 1, jedoch ohne Isolierung der decarboxylierten Zwischenstufe (Decarboxylierung und Dehydrierung
als Eintopfreaktion) erhält man aus 1 mMol 5-(3-ChlorbenzyloxyJ-^-methoxymethyl-l^O.^-tetrahydro-ii-carbolin-lO-dicarbonsäure-3-monoethylester
nach Umkristallisation aus Essigester 215 mg 5-(3-Chlorbenzyloxy)-4-methoxymethylß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 178-179 °c.
Unter den Reaktionsbedingungen des Beispiels 1 werden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
R R RA F. (°C) Ausbeute (% d. Th.)
C H_ H 5-CH_ 257 60,2
b) CH CH 5-C 2 5 185-186 48,3
5 3 N°C2H5
c) CH CH-OCH 5-C J 144-148 33,1
d) C H_ CH-OCH H · 116-118 72,0
2. p <2 J
e) C2H CH3 5-0-CH(CH3J2 166-168 74,6
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von ß-Carbolinen der allgemeinen Formel ICOOR-Alkyl,R = H, C -Alkyl und -(CH ) -OR 1 — ρ 2* ηmit η = 1 oder 2 und R A _ H, R, (CHR) -OR, OCH Ph, OPh, OPh(Cl,Br), OR,NRR, Cl und Br, wobei η und R die oben angegebene Bedeutung haben und der Substituent R auch doppelt auftreten kann, bedeuten,aus den entsprechenden Tetrahydrocarbolinen der allgemeinen Formel IICOOR(II),A k
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydrierung bei Reaktionstemperaturen unter Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel mit tert.-Butylhypochlorit und einer tertiären Base ausführt.
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