ES2906885T3 - Forma cristalina de compuestos de tetraciclina sustituidos con 9-aminometilo y método de preparación para la misma - Google Patents
Forma cristalina de compuestos de tetraciclina sustituidos con 9-aminometilo y método de preparación para la misma Download PDFInfo
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Abstract
Formas cristalinas de un compuesto representado por la fórmula (1), (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilmetil)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octahidrotetraceno-2-carboxamida, **(Ver fórmula)** que se caracterizan porque tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 2q, cuando se miden usando radiación Cu-Ka: forma cristalina I: 10,6º±0,2º, 13,3º±0,2º, 15,9º±0,2º, 24,0º±0,2º; forma cristalina II: 10,2º±0,2º, 15,9º±0,2º, 17,9º±0,2º, 24,1º±0,2º; forma cristalina VII: 11,7º±0,2º, 15,1º±0,2º, 15,9º±0,2º, 17,9º±0,2º.
Description
DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de compuestos de tetraciclina sustituidos con 9-aminometilo y método de preparación para la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a formas cristalinas de un compuesto de tetraciclina sustituido con 9-aminometilo y a un método de preparación de las mismas, y a las formas cristalinas del compuesto para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina.
Técnica anterior
Los antibióticos de tetraciclina son una clase de antibióticos de amplio espectro para uso oral, que se generan por fermentación de actinomicetos Streptomyces. Tienen una buena acción farmacológica contra Rickettsia, muchas bacterias grampositivas y gramnegativas, patógenos del linfogranuloma venéreo, patógenos de la conjuntivitis de inclusión y patógenos de la psitacosis.
A principios de la década de 1990, se desarrolló una clase de nuevos fármacos de tetraciclina (denominados glicilciclinas), y su fármaco representativo fue la tigeciclina (GAR-936), que tenía un amplio espectro antibacteriano. La tigeciclina no sólo tiene la misma actividad antibacteriana que las tetraciclinas anteriores, sino que también tiene una actividad antibacteriana contra los patógenos que han sido resistentes a las tetraciclinas debido al mecanismo de eflujo y a los mecanismos de protección ribosómica. Hasta el momento, ningún fármaco de tigeciclina oral puede estar disponible en el mercado.
Además, el documento WO2013013505 A1 da a conocer un compuesto representado por la siguiente fórmula (1),
Su nombre químico es (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilmetil)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida. Este compuesto tiene un amplio espectro antibacteriano y una alta actividad antibacteriana.
El documento WO2013013505 A1 da a conocer además un procedimiento de preparación para el compuesto representado por la fórmula (1). Dicho procedimiento puede producir una forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) (figura 13), pero no puede producir ninguna forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (1).
Sumario de la invención
En el procedimiento de estudiar y desarrollar el compuesto representado por la fórmula (1), se encuentra que el compuesto representado por la fórmula (1) es propenso a formar un solvato inestable, lo que da como resultado una pureza, un contenido y una estabilidad insatisfactorios. Con el fin de obtener formas cristalinas con alta pureza, alto contenido y buena estabilidad, los presentes inventores han realizado un profundo estudio sobre las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1), y finalmente han encontrado formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1).
Un objeto de la presente invención es proporcionar la forma cristalina I, II o VII del compuesto representado por la fórmula (1).
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma cristalina I, II o VII farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (1).
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar la forma cristalina I, II o VII del compuesto representado por la fórmula (1) y un método para convertir una cualquiera de las formas cristalinas en otra forma cristalina.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar la forma cristalina I, II o VII del compuesto representado por la fórmula (1) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina, en la que dicha enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina es, por ejemplo, infección, cáncer o diabetes.
Los presentes inventores han realizado un profundo estudio sobre las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) y han encontrado:
(1) Forma amorfa
El procedimiento de preparación tal como se describe en el documento WO2013013505 A1 produce una forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1), que tiene un espectro de XRPD tal como se muestra en la figura 13.
La forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) tiene un menor contenido y no es fácil de purificar. En el procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1, una primera purificación mediante cromatografía en columna del producto en bruto da como resultado un contenido del 84,8%, una segunda purificación da como resultado un contenido del 87,7%, y el contenido después de varias purificaciones todavía no puede satisfacer los requisitos de la fabricación farmacéutica.
También se encuentra en el estudio que la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) tiene una escasa estabilidad, tal como se muestra en la tabla 1, el contenido después de 14 días a una alta temperatura de 60°C se reduce en un 6,6%, el contenido después de 14 días en una condición de alta humedad de 40°C/HR del 75%+5% se reduce en un 7,5% y el contenido después de 14 días en una condición de iluminación de 45001x+5001x se reduce en un 12,1%. La forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) en sí misma tiene un menor contenido en su preparación, y tiene escasas estabilidades a una alta temperatura, a alta humedad y en una condición de iluminación. Por tanto, la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) no es adecuada para la fabricación farmacéutica.
En resumen, la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) no puede satisfacer los requisitos de la fabricación farmacéutica, y existe una necesidad urgente de encontrar una forma cristalina farmacéuticamente aceptable que tenga una pureza, un contenido y una estabilidad mejores.
(2) Formas cristalinas
Los presentes inventores han realizado además una extensa investigación sobre las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1), y han encontrado las formas cristalinas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII del compuesto representado por la fórmula (1). Es necesario indicar particularmente que estas ocho formas cristalinas diferentes no pueden predecirse según la fórmula química del compuesto representado por la fórmula (1), y tampoco puede afirmarse la estructura o propiedad de cualquiera de estas formas cristalinas.
Las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 29, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 10,2°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 24,1°+0,2°;
forma cristalina III: 11,7°+0,2°, 16,6°+0,2°, 20,5°+0,2°, 27,3°+0,2°;
forma cristalina IV: 6,8°+0,2°, 10,0°+0,2°, 11,1°+0,2°, 21,5°+0,2°;
forma cristalina V: 9,7°+0,2°, 17,9°+0,2°, 19,2°+0,2°, 23,8°+0,2°;
forma cristalina VI: 7,7°+0,2°, 15,5°+0,2°, 15,9°+0,2°, 19,5°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,7°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°;
forma cristalina VIII: 4,8°+0,2°, 9,7°+0,2°, 19,6°+0,2°.
Dichas formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 29, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 9,0°+0,2°, 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 23,6°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 9,3°+0,2°, 10,2°+0,2°, 14,0°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 24,1°+0,2°;
forma cristalina III: 9,5°+0,2°, 11,7°+0,2°, 16,6°+0,2°, 20,5°+0,2°, 22,1°+0,2°, 27,3°+0,2°;
forma cristalina IV: 6,8°+0,2°, 10,0°+0,2°, 11,1°+0,2°, 20,1°+0,2°, 20,5°+0,2°, 21,5°+0,2°;
forma cristalina V: 9,7°+0,2°, 11,8°+0,2°, 17,9°+0,2°, 19,2°+0,2°, 22,1°+0,2°, 23,8°+0,2°;
forma cristalina VI: 7,7°+0,2°, 15,5°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,2°+0,2°, 19,5°+0,2°, 21,2°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,7°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,1°+0,2°, 21,8°+0,2°;
forma cristalina VIII: 4,8°+0,2°, 9,7°+0,2°, 14,6°+0,2°, 19,6°+0,2°, 22,0°+0,2°, 24,5°+0,2°.
Dichas formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 29, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 9,0°+0,2°, 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 14,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 18,0°+0,2°, 20,0°+0,2°, 21,3°+0,2°, 23,6°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 9,3°+0,2°, 10,2°+0,2°, 14,0°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,8°+0,2°, 23,0°+0,2°, 24,1°+0,2°, 24,8°+0,2°, 27,7°+0,2°;
forma cristalina III: 9,5°+0,2°, 11,7°+0,2°, 12,7°+0,2°, 13,5+0,2°, 16,6°+0,2°, 19,8°+0,2°, 20,5°+0,2°, 22,1°+0,2°, 23,5°+0,2°, 27,3°+0,2°, 27,7°+0,2°;
forma cristalina IV: 6,8°+0,2°, 10,0°+0,2°, 11,1°+0,2°, 11,8°+0,2°, 13,9°+0,2°, 14,9°+0,2°, 15,5°+0,2°, 20,1°+0,2°, 20,5°+0,2°, 21,5°+0,2°;
forma cristalina V: 7,1°+0,2°, 9,7°+0,2°, 11,8°+0,2°, 16,5°+0,2°, 17,9°+0,2°, 19,2°+0,2°, 22,1°+0,2°, 23,1°+0,2°, 23,8°+0,2°, 24,9°+0,2°;
forma cristalina VI: 7,7°+0,2°, 15,5°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,2°+0,2°, 18,0°+0,2°, 19,5°+0,2°, 20,6°+0,2°, 21,2°+0,2°, 22,0°+0,2°, 29,5°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,0°+0,2°, 11,7°+0,2°, 13,8°+0,2°, 14,3°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,1°+0,2°, 21,8°+0,2°, 25,6°+0,2°;
forma cristalina VIII: 4,8°+0,2°, 9,7°+0,2°, 14,6°+0,2°, 19,6°+0,2°, 22,0°+0,2°, 24,5°+0,2°.
Entre las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1),
la forma cristalina I tiene un pico endotérmico en el intervalo de 180-220°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido;
la forma cristalina II tiene un pico endotérmico en el intervalo de 195-215°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido;
la forma cristalina III tiene un pico endotérmico en el intervalo de 150-190°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido;
la forma cristalina VII tiene un pico endotérmico en el intervalo de 165-205°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido.
Las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1), que se caracterizan respectivamente porque
la forma cristalina I tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 1;
la forma cristalina II tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 3;
la forma cristalina III tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 5;
la forma cristalina IV tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 7;
la forma cristalina V tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 8;
la forma cristalina VI tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 9;
la forma cristalina VII tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 10;
la forma cristalina VIII tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 12.
Método de preparación para la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1): se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en acetonitrilo anhidro para el lavado en suspensión o en tetrahidrofurano para la agitación, se separa un sólido de la mezcla y se obtiene la forma cristalina I a través de filtración.
Método de preparación para la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1): se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en un alcohol inferior o acetato de etilo o acetona o una disolución mixta de metanol y agua (1: 1 -9:1, v/v) para el lavado en suspensión, o se disuelve en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de isopropanol o n-heptano, se separa un sólido de la mezcla y se obtiene la forma cristalina II a través de filtración.
Método de preparación para la forma cristalina III del compuesto representado por la fórmula (1): se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en una disolución mixta de acetonitrilo y agua en una razón de 1:1-4:1 para el lavado en suspensión a 0-70°C y se obtiene la forma cristalina III a través de filtración, como solvato de acetonitrilo.
Método de preparación para la forma cristalina IV del compuesto representado por la fórmula (1): se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en una disolución mixta de acetonitrilo y agua en una razón de 9:1 para el lavado en suspensión a 70-90°C para producir la forma cristalina IV.
Método de preparación para la forma cristalina V del compuesto representado por la fórmula (1): se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en una disolución mixta de tetrahidrofurano y acetato de isopropilo para la volatilización lenta; o se disuelve el compuesto representado por la fórmula (1) en tetrahidrofurano, a continuación se añade gota a gota acetato de isopropilo, se separa un sólido de la mezcla y se obtiene la forma cristalina V a través de filtración, como solvato de acetato de isopropilo.
Método de preparación para la forma cristalina VI del compuesto representado por la fórmula (1): se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en una disolución de cloroformo para la volatilización lenta; o se disuelve el compuesto representado por la fórmula (1) en cloroformo, se coloca en una atmósfera de isopropanol o n-heptano y se separa un sólido de la mezcla; o se disuelve el compuesto representado por la fórmula (1) en cloroformo, bajo la inducción de poli(acetato de vinilo), poli(sulfuro de fenileno), mesilato de 1,3-dimetilimidazolina o perclorato de 1,3-dimetilimidazolina, se volatiliza el cloroformo, se separa un sólido de la mezcla para producir la forma cristalina VI como solvato de cloroformo.
Método de preparación para la forma cristalina VII del compuesto representado por la fórmula (1): se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en una disolución mixta de acetonitrilo y agua en una razón de 1: 1 -9:1 (v/v) para el lavado en suspensión, se filtra y se seca a vacío para producir la forma cristalina VII.
Alternativamente, se seca a vacío la forma cristalina III del compuesto representado por la fórmula (1) para producir la forma cristalina VII.
Método de preparación para la forma cristalina VIII del compuesto representado por la fórmula (1): se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en acetato de isopropilo para el lavado en suspensión y se filtra para producir la forma cristalina VIII como solvato de acetato de isopropilo.
Se encuentra en un estudio adicional que las formas cristalinas III, V, VI y VIII anteriores son solvatos, y contienen respectivamente disolventes orgánicos farmacéuticamente no aceptables, acetonitrilo (disolvente de
clase 2, límite de concentración: 410 ppm), cloroformo (disolvente de clase 2, límite de concentración: 60 ppm) y acetato de isopropilo (disolvente de clase 3, la cantidad de disolvente residual es de no más del 0,5%). Mediante medición, las formas cristalinas III, V, VI y VIII tienen la concentración de disolvente residual por encima de los límites farmacéuticamente aceptables y no se ajustan a los requisitos farmacéuticos.
Con el fin de medir adicionalmente la estabilidad de la forma amorfa en conformidad con el contenido farmacéuticamente aceptable, es necesario preparar la forma amorfa con un alto contenido. Según la presente invención, se prepara la forma amorfa con un alto contenido farmacéuticamente aceptable (el contenido es del 97,1%) a partir de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (1) con un alto contenido como material de partida, y se encuentra que el contenido de la forma amorfa se reduce en el procedimiento de conversión (tal como se muestra en el ejemplo 1).
También se encuentra en el estudio que no todas las formas cristalinas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII del compuesto representado por la fórmula (1) tienen mejor estabilidad que la forma amorfa. Específicamente, en la investigación de la estabilidad de forma cristalina III, el contenido del compuesto se reduce en aproximadamente un 10% después de colocarse en una condición de alta humedad de 40°C/HR del 75%+5% durante 14 días. Puede observarse que, en una condición de alta humedad, la forma cristalina III tiene peor estabilidad que la forma amorfa. Además, en la investigación de la estabilidad de la forma cristalina IV, el contenido se reduce en un 23,1% después de colocarse en una condición de iluminación de 4500 lx+500 lx durante 15 días y, de manera adicional, el contenido se reduce en casi un 10% después de colocarse a una alta temperatura de 60°C durante 15 días. Los resultados de la prueba anterior muestran que la forma cristalina IV tiene peor estabilidad que la forma amorfa en la condición de iluminación o la condición de alta temperatura.
Por tanto, no todas las formas cristalinas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII del compuesto representado por la fórmula (1) pueden satisfacer los requisitos farmacéuticos.
(3) Formas cristalinas farmacéuticamente aceptables
Basándose en el estudio anterior, la presente invención proporciona la forma cristalina I estable, la forma cristalina II estable y la forma cristalina VII estable del compuesto representado por la fórmula (1).
Las soluciones técnicas preferibles de la presente invención son las siguientes:
Las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1), (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilmetil)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahidrotetraceno-2-carboxamida, tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 29, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 10,2°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 24,1°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,7°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°
Las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 29, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 9,0°+0,2°, 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 23,6°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 9,3°+0,2°, 10,2°+0,2°, 14,0°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 24,1°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,7°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,1°+0,2°, 21,8°+0,2°
Las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 29, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 9,0°+0,2°, 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 14,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 18,0°+0,2°, 20,0°+0,2°, 21,3°+0,2°, 23,6°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 9,3°+0,2°, 10,2°+0,2°, 14,0°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,8°+0,2°, 23,0°+0,2°, 24,1°+0,2°, 24,8°+0,2°, 27,7°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,0°+0,2°, 11,7°+0,2°, 13,8°+0,2°, 14,3°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,1°+0,2°,
21,8°+0,2°, 25,6°+0,2°
Entre las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1),
la forma cristalina I tiene un pico endotérmico en el intervalo de 180-220°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido;
la forma cristalina II tiene un pico endotérmico en el intervalo de 195-215°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido;
la forma cristalina VII tiene un pico endotérmico en el intervalo de 165-205°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido.
Las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1), que se caracterizan respectivamente porque
la forma cristalina I tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 1;
la forma cristalina II tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 3;
la forma cristalina VII tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 10. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, dicha composición farmacéutica contiene formas amorfas o cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) y portadores farmacéuticamente aceptables, en la que dichas formas cristalinas comprenden la forma cristalina I, II, VII o una combinación de las mismas.
En la composición farmacéutica de la presente invención, dicha forma cristalina está presente en forma pura. Incluyendo, pero no de manera exclusiva, el contenido de la forma cristalina I, II, VII o una combinación de las mismas que no es de menos del 94,5% o el 95% o el 96% o el 98% o el 99%, por ejemplo, están presentes menos de aproximadamente el 5,5%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 2% o menos de aproximadamente el 1% de las impurezas. Las impurezas incluyen, pero no se limitan a, productos de degradación, productos de oxidación, epímeros, disolventes y/u otras impurezas no deseables.
La presente invención proporciona además una formulación farmacéuticamente aceptable de las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) y uno o más portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, que puede ser cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además una formulación farmacéuticamente aceptable que puede prepararse a partir de las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Dicha formulación farmacéutica se refiere a formulaciones convencionales en el uso clínico, y pueden aplicarse por vía oral o parenteral a pacientes que necesitan tal tratamiento. Para administración oral, pueden prepararse como formulaciones sólidas convencionales tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, etc., así como formulaciones líquidas orales, tales como disoluciones orales, suspensiones orales, jarabes, etc.. Para administración parenteral, pueden prepararse como inyecciones, incluyendo disolución para inyección, un polvo estéril para inyección, disolución concentrada para inyección y suspensión para inyección. Para administración rectal, pueden prepararse como supositorios y similares. Para administración por vía transpulmonar, pueden prepararse como inhalaciones o aerosoles, y similares. Para administración tópica o percutánea, pueden prepararse como pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones o parches transdérmicos, y similares. Estas formulaciones pueden prepararse mediante métodos convencionales, que comprenden una etapa de añadir portadores farmacéuticamente aceptables tales como excipientes, aglutinantes, agentes hidratantes, agentes disgregantes, espesantes y similares. Dichas formas cristalinas comprenden la forma cristalina I, II, VII o una combinación de las mismas.
La presente invención proporciona además las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina, en las que dicha “enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina” es, por ejemplo, infección, cáncer o diabetes, en las que dichas formas cristalinas incluyen la forma cristalina I, II, VII o una combinación de las mismas.
Las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención pueden usarse para tratar y/o prevenir enfermedades sensibles a los fármacos de tetraciclina, incluyendo infecciones (por ejemplo, infección por Rickettsia, linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión, infección por patógenos de la psitacosis y otras infecciones resistentes a los fármacos de tetraciclina), cánceres, diabetes y cualquier otra enfermedad que se haya encontrado que puede tratarse y/o prevenirse por compuestos de tetraciclina. Las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención tienen un amplio
espectro antibacteriano y una fuerte actividad antibacteriana frente a bacterias tanto grampositivas como gramnegativas, incluyendo bacterias aerobias y anaerobias, y además tienen una buena farmacocinética.
En comparación con la técnica anterior más cercana, las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención tienen las siguientes ventajas:
(1) la forma cristalina I, II, VII del compuesto representado por la fórmula (1) según la presente invención o una combinación de las mismas tiene buena estabilidad, en la que las formas cristalinas I y II tienen mejor estabilidad que la forma cristalina VII, y la forma cristalina I tiene mejor estabilidad térmica que la forma cristalina II;
(2) la forma cristalina I, II, VII del compuesto representado por la fórmula (1) según la presente invención o una combinación de las mismas tiene una menor cantidad de disolvente residual y, por tanto, baja toxicidad y efectos secundarios;
(3) la forma cristalina I, II, VII del compuesto representado por la fórmula (1) según la presente invención o una combinación de las mismas tiene buenas propiedades fisicoquímicas, calidad estable, alto contenido y alta pureza y tamaño de partícula estable y, por tanto, es fácil para una gran escala de producción industrial.
La forma cristalina I, II, VII del compuesto representado por la fórmula (1) según la presente invención o una combinación de las mismas se caracteriza porque las propiedades físicas, por ejemplo, estabilidad, solubilidad, higroscopicidad y velocidad de disolución, son apropiadas para las formas de dosificación clínicas y terapéuticas; y también porque las propiedades físicas, por ejemplo, morfología cristalina, compresibilidad, tamaños de partícula y dureza, son adecuadas para la fabricación de formas de dosificación sólidas. Las propiedades anteriores pueden determinarse con las tecnologías bien conocidas en la técnica tales como difracción de rayos X, microscopía, espectroscopía IR, análisis térmico y análisis de higroscopicidad.
Se sabe que las formas polimórficas del compuesto afectan a la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad, la estabilidad química y física, la fluidez, la fractabilidad y la compresibilidad del compuesto, así como a la seguridad y la eficacia de los productos terminados basados en el compuesto (véase, por ejemplo, Knapman, Modern Drug Discovery, 2000, 3(2): 53). Por tanto, se vuelve importante producir y comercializar el fármaco puro en su polimorfo termodinámicamente más estable y sustancialmente libre de otros polimorfos. La forma cristalina de un compuesto con propiedades físicas y químicas óptimas impulsará el desarrollo del compuesto activo como productos farmacéuticos. Las más útiles de tales propiedades físicas y químicas incluyen: preparación fácil y reproducible, cristalinidad, no higroscopicidad, solubilidad acuosa, estabilidad frente a la luz visible y ultravioleta, baja tasa de degradación en condiciones de estabilidad aceleradas de temperatura y humedad, baja tasa de isomerización entre formas isoméricas y seguridad para la administración a largo plazo a seres humanos. Por tanto, es necesario mostrar las ventajas de las formas cristalinas en los ejemplos.
La forma cristalina I, II, VII del compuesto representado por la fórmula (1) según la presente invención o una combinación de las mismas tiene estabilidad en almacenamiento, conformación cristalina adecuada (morfología cristalina), compresibilidad, fluidez, antiadherencia, densidad, estabilidad del tamaño de partícula, propiedad de disolución y similares que son ventajosas para la preparación, la formulación, el uso en la formulación y la biodisponibilidad del compuesto representado por la fórmula (1).
Las formas cristalinas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) descritas en la presente invención pueden convertirse entre sí en una determinada condición, y la presente invención proporciona además una relación de conversión entre la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III, la forma cristalina IV, la forma cristalina V, la forma cristalina VI, la forma cristalina VII, la forma cristalina VIII y la forma amorfa.
Se lava en suspensión la forma amorfa en acetonitrilo anhidro o se recristaliza en tetrahidrofurano para producir la forma cristalina I;
se lava en suspensión la forma amorfa en metanol para producir la forma cristalina II;
se lava en suspensión la forma amorfa en una disolución mixta de acetonitrilo y agua en una razón de 1: 1 -4:1 a 0-70°C para producir la forma cristalina III;
se lava en suspensión la forma amorfa en una disolución mixta de acetonitrilo y agua en una razón de 9:1 a 70-90°C para producir la forma cristalina IV;
se lava en suspensión la forma amorfa en acetato de isopropilo para producir la forma cristalina VIII; se lava en suspensión la forma cristalina II en acetonitrilo anhidro para producir la forma cristalina I; se seca a vacío la forma cristalina III para producir la forma cristalina VII;
se recristaliza la forma cristalina VII en metanol para producir la forma cristalina II;
se secan las formas cristalinas V, VI y VIII para producir la forma amorfa.
Descripción de los dibujos
Figura 1: el espectro de XRPD para la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 2: la curva de DSC para la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 3: el espectro de XRPD para la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 4: la curva de DSC para la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 5: el espectro de XRPD para la forma cristalina III del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 6: la curva de DSC para la forma cristalina III del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 7: el espectro de XRPD para la forma cristalina IV del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 8: el espectro de XRPD para la forma cristalina V del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 9: el espectro de XRPD para la forma cristalina VI del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 10: el espectro de XRPD para la forma cristalina VII del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 11: la curva de DSC para la forma cristalina VII del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 12: el espectro de XRPD para la forma cristalina VIII del compuesto representado por la fórmula (1); Figura 13: el espectro de XRPD para la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1);
Figura 14: la relación de conversión entre la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III, la forma cristalina IV, la forma cristalina V, la forma cristalina VI, la forma cristalina VII, la forma cristalina VIII y la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1), en la que:
1. lavado en suspensión en metanol o lavado en suspensión en una disolución mixta de metanol y agua (1:1-9:1, v/v);
2. lavado en suspensión en acetonitrilo o tetrahidrofurano;
3. lavado en suspensión en una disolución mixta de acetonitrilo y agua en una razón de 1: 1 -4:1;
4. lavado en suspensión en una disolución mixta de acetonitrilo y agua en una razón de 9:1;
5. lavado en suspensión en acetato de isopropilo;
6. cristalización con volatilización lenta de una disolución de cloroformo o bajo la inducción de poli(acetato de vinilo), poli(sulfuro de fenileno), mesilato de 1,3-dimetilimidazolina o perclorato de 1,3-dimetilimidazolina en la disolución de cloroformo,
7. volatilización lenta de una disolución mixta de tetrahidrofurano y acetato de isopropilo (1:1, v/v); y
8. secado con calor.
El lavado en suspensión según la presente invención significa lavar una gran cantidad de sólido con una pequeña cantidad de disolvente con agitación.
El alcohol inferior según la presente invención significa un alcohol que contiene 1-6 átomos de carbono, incluyendo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, iso-butanol, n-butanol, pentanol, hexanol y similares.
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención se describirá con detalle mediante las siguientes realizaciones en forma de ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado por los siguientes ejemplos, y todas las soluciones técnicas logradas basándose en el contenido anterior de la presente invención pertenecen
al alcance de la presente invención.
Ejemplo de referencia 1: preparación de una forma amorfa de (4S.4aS.5aR12aS)-9-(3-azabiciclo[3.1.0lhexan-3-ilmetil)-4.7-bis(dimetilamino)-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida
Según el procedimiento de preparación dado a conocer en la solicitud de patente WO2013013505 A1. se sintetizaron 8 g de (4S.4aS.5aR.12aS)-9-(3-azabiciclo[3.1.0lhexan-3-ilmetil)-4.7-bis(dimetilamino)-3.10.12.12atetrahidroxi-1.11-dioxo-1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida. El contenido del producto en bruto era del 84.8%.
Se disolvieron 8 g del producto en bruto en 1.5 l de agua. Se añadió ácido trifluoroacético para ajustar el pH a 2-4. Después de la disolución. se añadió agua amoniacal para ajustar el pH a 6.5-7.5. Después de la carga. se llevó a cabo la separación preparativa con el sistema (TFA al 1%o/agua)/acetonitrilo (6%). Se recogió la fracción que contenía el producto. Se ajustó la fase acuosa con una disolución acuosa de hidróxido de sodio al pH de 7.5-8.5. Se mantuvo la fase acuosa a una temperatura de 25-30°C y se extrajo con diclorometano tres veces. Se combinaron las fases de diclorometano. Se concentró la fase de diclorometano combinada y se añadió gota a gota a n-heptano. Se enfrió la mezcla hasta una temperatura de 0-5°C. se agitó durante 10-30 min y se filtró por succión para producir 3.17 g del compuesto (que tenía un contenido del 87.7% y una pureza del 96.2%).
Fórmula molecular: C29H36N4O7
1H-RMN (CD3OD. 400 MHz) 8: 8.48(s.1H). 4.54(sa.2H). 4.22(s.1H). 3.65(sa.4H). 3.46(m.1H). 3.35(s.6H).
3.25(m.1H). 3.10(s.3H). 3.05(s.1H). 3.00(s.3H). 2.60(m.1H). 2.37(m.1H). 1.87-1.97(m.2H). 1.68(m.1H).
1.07(m.1H). 0.78(m.1H).
Con el fin de preparar la forma amorfa de (4S.4aS.5aR.12aS)-9-(3-azabiciclo[3.1.0lhexan-3-ilmetil)-4.7-bis(dimetilamino)-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida
con un alto contenido. se intentaron los siguientes procedimientos:
Se disolvió la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) (que tenía un contenido del 95.6%) en una cantidad apropiada de diclorometano y se añadió gota a gota al sistema de n-heptano a una temperatura de 0-5°C. Se agitó la mezcla durante 30 min y se filtró por succión. Se secó a vacío el sólido resultante para producir la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) (que tenía un contenido del 93.3%).
Se disolvió la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) (que tenía un contenido del 97.0%) en una cantidad apropiada de diclorometano y se añadió gota a gota al sistema de n-heptano a una temperatura de 0-5°C. Se agitó la mezcla durante 30 min y se filtró por succión. Se secó a vacío el sólido resultante para producir la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) (que tenía un contenido del 93.9%).
Se disolvió la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) (que tenía un contenido del 98.4%) en una cantidad apropiada de diclorometano y se añadió gota a gota al sistema de n-heptano a una temperatura de 0-5°C. Se agitó la mezcla durante 30 min y se filtró por succión. Se secó a vacío el sólido resultante para producir la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) (que tenía un contenido del 97.1%).
Se caracterizó el sólido con XRPD como forma amorfa. tal como se muestra en la figura 13.
Ejemplo 2: preparación de la forma cristalina I de (4S.4aS.5aR12aS)-9-(3-azabiciclo[3.1.0lhexan-3-ilmetil)-4.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)-3.10.12.12a-tetrah¡drox¡-1.11-d¡oxo-1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidrotetraceno-2-carboxam¡da
Se colocaron 0.5 g de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 (que tenía un contenido del 87.7% y una pureza del 96.2%) en 5 ml de acetonitrilo o 2 ml de THF. Se calentó la mezcla hasta 55°C y se agitó durante 0.5 h. y se filtró. Se colocó el sólido obtenido en un horno de secado a vacío y se secó a vacío a 50°C durante 12 h para producir la forma cristalina I que tenía un contenido del 97.0% y una pureza del 98.2%.
La forma cristalina I tenía un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1. en el que los principales parámetros eran los siguientes:
Ángulos 29 (°) Valor de d (A) Intensidad (%)
9.025765 9.79798 38.74
10.586120 835704 100.00
13.306510 6.65401 43.61
14.277980 6.20339 31.16
15.716330 5.63875 55.34
15.935210 5.56179 53.43
17.646390 5.02613 19.96
18.039520 4.91747 31.42
19.985140 4.44292 30.34
21.261890 4.17892 28.80
22.452190 3.96000 28.54
23.618520 3.76702 35.07
23.966900 3.71305 58.77
24.727390 3.60055 24.17
26.599820 3.35120 4.21
27.485250 3.24522 6.23
28.370430 3.14595 4.91
31.601690 2.83126 2.64
32.827100 2.72832 6.25
35.731580 2.51293 8.09
36.550010 2.45852 4.56
39.294720 2.29288 6.57
La forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1) tenía una curva de DSC tal como se muestra en la figura 2.
Ejemplo 3: preparación de la forma cristalina II de (4S.4aS.5aR12aS)-9-(3-azab¡c¡clo[3.1.0lhexan-3-¡lmet¡l)-4,7-b¡s(d¡met¡lam¡no)-3.10.12.12a-tetrah¡drox¡-1.11-d¡oxo-1.4.4a.5.5a,6.11.12a-octah¡drotetraceno-2-carboxam¡da
Método 1: se disolvió 1.0 g de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 (que tenía un contenido del 87.7% y una pureza del 96.2%) en 10 ml de metanol. Se agitó la mezcla a 55°C durante 1-2 h y se filtró. Se colocó el sólido obtenido en un horno de secado a vacío y se secó a vacío a 50°C durante 12 h para producir la forma cristalina II que tenía un contenido del 94.5% y una pureza del 96.4%.
Método 2: se disolvió 1.0 g de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 (que tenía un contenido del 87.7% y una pureza del 96.2%). después de varias purificaciones. en 10 ml de metanol. Se agitó la mezcla a 55°C durante 1-2 h y se filtró. Se colocó el sólido obtenido en un horno de secado a vacío y se secó a vacío a 50°C durante 12 h para producir la forma cristalina II que tenía un contenido del 98.4%.
Método 3: se colocaron 15 mg del compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en un vial de 3 ml. Se colocó el vial en una garrafa de 20 ml. La garrafa contiene 4 ml de metanol. Después de colocarse a temperatura ambiente durante 10 días. el sólido era la forma cristalina II.
Método 4: se colocaron 15 mg del compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en un vial de 3 ml y se disolvieron en 0.6 ml de THF. Se colocó el vial en una garrafa de 20 ml. La garrafa contiene 4 ml de n-heptano. Después de colocarse a temperatura ambiente durante 4 días. se separó un sólido de la mezcla. Se filtró la mezcla para producir la forma cristalina II.
La forma cristalina II tenía un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 3. en el que los principales parámetros eran los siguientes:
Ángulos 29 (°) Valor de d (A) Intensidad (%)
9.260124 9.55053 32.36
10.219830 8.65573 100.00
13.957680 6.34502 30.22
15.906220 5.57186 67.00
17.867450 4.96444 33.45
20.822590 4.26608 21.68
23.047770 3.85900 22.73
24.083840 3.69528 40.93
24.817680 3.58766 14.67
27.666960 3.22432 4.69
34.791430 2.57865 4.46
36.987580 2.43043 2.36
Ejemplo de referencia 4: preparación de la forma cristalina III de (4S.4aS.5aR12aS)-9-(3-azabiciclo[3.1.0lhexan-3-¡lmet¡l)-4.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)-3.10.12.12a-tetrah¡drox¡-1.11-d¡oxo-1.4.4a,5.5a.6.11.12a-octah¡drotetraceno-2-carboxamida (como solvato de acetonitrilo)
Método 1: se colocaron 500 mg de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 (que tenía un contenido del 87.7% y una pureza del 96.2%) en una disolución mixta de acetonitrilo y agua (1:1). Se agitó la mezcla a 5°C durante 2 h y se filtró para producir la forma cristalina III que tenía un contenido del 90.1% y una pureza del 97.7%. Los datos para investigar la estabilidad tal como se mencionaron anteriormente.
Método 2: se colocaron 16.1 mg de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 (que tenía un contenido del 97.1%) en una disolución mixta de 0.15 ml de acetonitrilo y 0.15 ml de agua. Se agitó la mezcla a 5°C durante 2 h y se filtró para producir la forma cristalina III.
La forma cristalina III tenía un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 5 y una curva de DSC tal como se muestra en la figura 6. en el que los principales parámetros eran los siguientes:
Ángulos 29 (°) Valor de d (A) Intensidad (%)
8.687313 10.17893 27.52
9.534775 9.27603 57.43
10.907640 8.11142 39.04
11.659660 7.58989 100.00
12.693860 6.97375 48.44
13.549430 6.53526 43.82
14.368000 6.16473 17.17
15.326080 5.78144 21.57
16.603930 5.33926 64.78
18.088170 4.90436 18.77
19.776820 4.48924 44.02
20.496670 4.33318 76.31
22.142080 4.01475 53.89
23.105800 3.84944 27.66
23.494860 3.78657 41.85
23.965170 3.71331 21.43
24.828240 3.58615 5.35
25.543780 3.48730 27.49
26.341220 3.38351 24.53
27.295890 3.26730 51.68
27.651590 3.22607 47.77
30.106550 2.96837 11.96
32.005070 2.79649 17.76
33.610130 2.66653 8.05
35.313900 2.54169 18.90
36.611660 2.45452 14.25
37.342910 2.40812 15.87
Ejemplo de referencia 5: preparación de la forma cristalina IV de (4S.4aS.5aR12aS)-9-(3-azabiciclor3.1.0lhexan-3-ilmetil)-4.7-bis(dimetilamino)-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-1A4a.5.5a.6.11.12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida
Se colocaron 15 mg de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 en una disolución mixta de 0.9 ml de acetonitrilo y 0.1 ml de agua. Se agitó la mezcla a 80°C durante 2 h y se filtró para producir la forma cristalina IV. La forma cristalina IV era inestable. dando como resultado una escasa repetibilidad.
La forma cristalina IV tenía un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 7. en el que los principales parámetros eran los siguientes:
Ángulos 29 (°) Valor de d (A) Intensidad (%)
6.822 12.94699 100.0
7.168 12.32169 6.5
9.013 9.80423 8.3
9.995 8.84303 31.0
11.112 7.95586 39.2
11.779 7.50736 16.7
12.338 7.16824 9.3
13.037 6.78547 5.3
13.887 6.37191 16.8
14.859 5.95719 13.8
15.143 5.84613 7.1
15.535 5.69940 14.6
16.580 5.34236 7.8
17.601 5.03492 3.9
18.177 4.87656 12.4
18.867 4.69985 7.8
19.100 4.64303 6.7
19.843 4.47079 13.6
20.082 4.41808 20.8
20.453 4.33877 18.9
20.862 4.25457 4.9
21.472 4.13512 25.6
22.332 3.97776 7.1
22.592 3.93260 9.6
22.887 3.88253 8.9
23.369 3.80350 7.3
23.770 3.74034 8.1
24.069 3.69447 7.8
24.488 3.63213 7.0
25.576 3.48007 4.4
26.576 3.35140 7.0
3.23374 5.7
28.205 3.16138 4.6
3.12656 5.2
29.936 2.98239 7.5
30.269 2.95039 5.8
30.752 2.90511 4.9
31.668 2.82316 4.5
32.258 2.77281 4.7
32.645 2.74087 4.2
33.946 2.63876 4.7
35.311 2.53563 4.4
38.014 2.36515 4.7
2.30080 4.3
2.24622 4.6
43.500 2.07876 4.9
44.106 2.05161 4.1
Ejemplo de referencia 6: preparación de la forma cristalina V de (4S,4aS.5aR12aS)-9-(3-azab¡c¡clo[3.1.0lhexan-3-¡lmet¡l)-4.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)-3.10.12.12a-tetrah¡drox¡-1.11-d¡oxo-1.4.4a,5.5a.6.11.12a-octah¡drotetraceno-2-carboxamida (como solvato de acetato de isopropilo)
Método 1: se disolvieron 14.8 mg del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 en 0.7 ml de THF y 0.7 ml de acetato de isopropilo. Se volatilizó lentamente el disolvente a 5°C o a temperatura ambiente y se separó un sólido de la mezcla. Se filtró la mezcla para producir la forma cristalina V.
Método 2: se disolvieron 15 mg del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 en 1.0 ml de THF. A continuación. se añadieron gota a gota 4 ml de acetato de isopropilo y se separó un sólido de la mezcla. Se filtró la mezcla para producir la forma cristalina.
La forma cristalina V tenía un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 8. en el que los principales parámetros eran los siguientes:
Ángulos 29 (°) Valor de d (A) Intensidad (%)
4.727485 18.69238 4.86
7.095715 12.45813 16.14
9.727849 9.09236 100.00
11.846180 7.47080 17.17
16.491390 5.37545 14.44
17.883960 4.95989 56.77
19.183180 4.62681 53.32
22.061500 4.02924 39.42
23.092320 3.85166 15.52
23.754860 3.74571 45.79
24.895740 3.57658 11.30
37.480630 2.39958 4.29
Ejemplo de referencia 7: preparación de la forma cristalina VI de (4S.4aS.5aR12aS)-9-í3-azab¡c¡clor3.1.0lhexan-3-¡lmet¡l)-4.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)-3.10.12.12a-tetrah¡droxi-1.11-d¡oxo-1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octah¡drotetraceno-2-carboxamida (como solvato de cloroformo)
Método 1: se disolvieron 15 mg del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 en
0,5 ml de cloroformo. Se volatilizó lentamente el disolvente a temperatura ambiente y se separó un sólido de la mezcla para producir la forma cristalina VI.
Método 2: se colocaron 16,1 mg del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 en un vial de 3 ml y se disolvieron en 0,8 ml de cloroformo. Se colocó el vial en una garrafa de 20 ml, y la garrafa contenía 4 ml de isopropanol o n-heptano. Se colocó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se separó un sólido de la mezcla para producir la forma cristalina VI.
Método 3: se colocaron 15 mg de la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo en un vial de 3 ml y se colocó el vial en una garrafa de 20 ml. La garrafa contenía 4 ml de cloroformo. Se colocó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 días, y el sólido resultante era la forma cristalina VI.
Método 4: se colocaron 15 mg del compuesto representado por la fórmula (1) en un vial de 3 ml. Se añadieron 0,5 ml de cloroformo hasta que se disolvieron. A continuación, se añadieron 2,98 mg de poli(sulfuro de fenileno). Se volatilizó lentamente el disolvente a temperatura ambiente y se separó un sólido de la mezcla para producir la forma cristalina VI.
Método 5: se colocaron 15 mg del compuesto representado por la fórmula (1) en un vial de 3 ml. Se añadieron 0,5 ml de cloroformo hasta que se disolvieron. A continuación, se añadieron 3 mg de mesilato de 1,3-dimetilimidazolina. Se volatilizó lentamente el disolvente a temperatura ambiente y se separó un sólido de la mezcla para producir la forma cristalina VI.
La forma cristalina VI tenía un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 9, en el que los principales parámetros eran los siguientes:
Ángulos 29 (°) Valor de d (A) Intensidad (%)
7,692313 11,49320 58,12
15,457590 5,73255 100,00
15,909050 5,57087 43,32
17,196630 5,15655 34,40
17,976590 4,93454 29,91
19,542360 4,54257 56,79
20,646680 4,30203 32,34
21,224630 4,18618 40,47
21,974070 4,04507 28,99
29,474920 3,03053 13,31
Ejemplo 8: preparación de la forma cristalina VII de (4S,4aS,5aR12aS)-9-(3-azabiciclo[3.1.0lhexan-3-ilmetil)-4,7-b¡s(d¡met¡lam¡no)-3.10.12.12a-tetrah¡drox¡-1.11-d¡oxo-1.4.4a.5.5a,6.11.12a-octah¡drotetraceno-2-carboxam¡da
Método 1: se colocaron 16,1 mg de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 en una disolución mixta de 0,15 ml de acetonitrilo y 0,15 ml de agua. Se agitó la mezcla a 5°C durante 2 h, se filtró y se secó a vacío para producir la forma cristalina VII.
Método 2: se colocaron 15 mg de la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en los ejemplos en una disolución mixta de 0,8 ml de acetonitrilo y 0,2 ml de agua (ACN/H2O, v/v, 4:1). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente, se filtró, se secó a vacío a 50°C durante 2 h para producir un sólido como forma cristalina VII.
Método 3: se secó a vacío la forma cristalina III del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en los ejemplos para producir la forma cristalina VII.
La forma cristalina VII tenía un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 10, en el que los principales parámetros eran los siguientes:
Ángulos 29 (°) Valor de d (A) Intensidad (%)
11,008970 8,03698 20,09
11,728880 7,54525 62,33
13.794890 6.41953 30.30
14.308280 6.19032 30.51
15.145890 5.84981 69.50
15.873440 5.58329 47.53
17.911120 4.95243 100.00
20.133590 4.41049 32.48
21.828890 4.07164 34.86
24.512310 3.63165 12.97
25.622960 3.47670 14.08
26.747930 3.33298 13.74
37.385250 2.40549 4.92
Ejemplo de referencia 9: preparación de la forma cristalina VIII de (4S,4aS,5aR12aS)-9-(3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-3-¡lmet¡l)-4.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)-3.10.12.12a-tetrah¡drox¡-1.11-d¡oxo-1,4.4a.5.5a.6.11.12aoctahidrotetraceno-2-carboxamida (como solvato de acetato de isopropilo)
Se colocaron 15 mg de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) preparado en el ejemplo 1 en 1 ml de acetato de isopropilo. Se agitó la mezcla a 5°C durante 2 h. se filtró para producir un sólido como forma cristalina VIII.
La forma cristalina VIII tenía un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 12. en el que los principales parámetros eran los siguientes:
Ángulos 29 (°) Valor de d (A) Intensidad (%)
4.819580 18.33540 11.85
9.734293 9.08635 100.00
14.642940 6.04959 2.19
19.602850 4.52869 6.36
21.998290 4.04067 0.70
24.522330 3.63019 0.51
A continuación en el presente documento. se comentarán adicionalmente los efectos beneficiosos del presente compuesto mediante los ensayos de estabilidad de la forma amorfa y las formas cristalinas. Sin embargo. no debe entenderse que el presente compuesto tenga sólo los siguientes efectos beneficiosos.
Ensayo 1: estabilidad para la forma amorfa y las formas cristalinas del presente compuesto
Muestra sometida a prueba: se prepararon la forma amorfa. la forma cristalina I. la forma cristalina II y la forma cristalina VII del compuesto representado por la fórmula (1) según los ejemplos.
Condiciones de prueba para investigar los factores influyentes:
Pruebas a alta temperatura: se dejaron reposar la forma amorfa. la forma cristalina I. la forma cristalina II y la forma cristalina VII del compuesto representado por la fórmula (1) en un vidrio de reloj limpio y seco y se mantuvieron a 60°C+5°C durante 14 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 7 y el día 14. Se midieron el contenido y la pureza del compuesto representado por la fórmula (1) y se compararon con los de la muestra tomada el día 0.
Prueba a alta humedad: se dejaron reposar la forma amorfa. la forma cristalina I. la forma cristalina II y la forma cristalina VII del compuesto representado por la fórmula (1) en un vidrio de reloj limpio y seco y se mantuvieron a 25°C+2°C. HR del 75%+5%. 40°C+2°C. HR del 75%+5% durante 14 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 7 y día 14. Se midieron el contenido y la pureza del compuesto representado por la fórmula (1) y se compararon con los de la muestra tomada el día 0.
Prueba de iluminación: se dejaron reposar la forma amorfa. la forma cristalina I. la forma cristalina II y la forma cristalina VII del compuesto representado por la fórmula (1) en un vidrio de reloj limpio y seco y se mantuvieron a una iluminancia de 4500 lx+500 lx en una caja de iluminación durante 14 días. Se tomaron muestras
respectivamente el día 7 y el día 14. Se midieron el contenido y la pureza del compuesto representado por la fórmula (1) y se compararon con los de la muestra tomada el día 0.
Contenido: se midió usando un método convencional externo según la cromatografía de líquidos de alta resolución en la Farmacopea China, apéndice V D, edición 2010.
Pureza: se midió usando un método de normalización de áreas según la cromatografía de líquidos de alta resolución en la Farmacopea China, apéndice V D, edición 2010.
Tabla 1: los resultados de investigación de las pruebas de los factores influyentes para la forma amorfa y las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1)
Podría resultar obvio a partir de los resultados de investigación que el contenido y la pureza de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) cambiaron mucho en las condiciones de alta temperatura, alta humedad e iluminación, mostrando que la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) era inestable. Sin embargo, el contenido y la pureza de las formas cristalinas I, II, VII del compuesto representado por la fórmula (1) cambiaron muy poco en las condiciones de alta temperatura, alta humedad e iluminación, mostrando que las formas cristalinas I, II, VII del compuesto representado por la fórmula (1) tenían una estabilidad relativamente alta que era adecuada para la fabricación, el almacenamiento y el transporte de fármacos y era favorable para garantizar la validez y la seguridad en el uso del fármaco.
Ensayo 2: estabilidad para la forma cristalina II y la forma cristalina IV del presente compuesto
Muestra sometida a prueba: se prepararon la forma cristalina II y la forma cristalina IV del compuesto representado por la fórmula (1) según los ejemplos.
Condiciones de prueba para investigar los factores influyentes:
Pruebas a alta temperatura: se dejaron reposar la forma cristalina II y la forma cristalina IV del compuesto representado por la fórmula (1) en un vidrio de reloj limpio y seco y se mantuvieron a 60°C+5°C durante 15 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 5 y el día 15. Se midieron el contenido y la pureza del compuesto representado por la fórmula (1) y se compararon con los de la muestra tomada el día 0.
Prueba a alta humedad: se dejaron reposar la forma cristalina II y la forma cristalina IV del compuesto representado por la fórmula (1) en un vidrio de reloj limpio y seco y se mantuvieron a 25°C+2°C, HR del 92,5%+5%, 25°C+2°C, HR del 75%+5%, 40°C+2°C, HR del 75%+5% durante 15 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 5 y el día 15. Se midieron el contenido y la pureza del compuesto representado por la fórmula (1) y se compararon con los de la muestra tomada el día 0.
Prueba de iluminación: se dejaron reposar la forma cristalina II y la forma cristalina IV del compuesto representado por la fórmula (1) en un vidrio de reloj limpio y seco y se mantuvieron a una iluminancia de 4500 lx+500 lx en una caja de iluminación durante 15 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 5 y el día 15. Se midieron el contenido y la pureza del compuesto representado por la fórmula (1) y se compararon con los de la muestra tomada el día 0.
Contenido: se midió usando un método convencional externo según la cromatografía de líquidos de alta resolución en la Farmacopea China, apéndice V D, edición 2010.
Pureza: se midió usando un método de normalización de áreas según la cromatografía de líquidos de alta resolución en la Farmacopea China, apéndice V D, edición 2010.
Los resultados de las pruebas se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: los resultados de investigación de las pruebas de factores influyentes para las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1)
Podría resultar obvio a partir de los resultados de investigación que el contenido del compuesto representado por la fórmula (1) cambió mucho cuando la forma cristalina IV del compuesto representado por la fórmula (1) estaba en las condiciones de alta temperatura, alta humedad e iluminación, mientras que el contenido del compuesto representado por la fórmula (1) cambió muy poco cuando la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) estaba en las condiciones de alta temperatura, alta humedad e iluminación, mostrando que la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) tenía mayor estabilidad que la forma cristalina IV, y era adecuada para la fabricación, el almacenamiento y el transporte de fármacos y era favorable para garantizar la validez y la seguridad en el uso del fármaco.
Claims (12)
1. Formas cristalinas de un compuesto representado por la fórmula (1), (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-azabicido[3.1.0]hexan-3-ilmetil)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahidrotetraceno-2-carboxamida,
que se caracterizan porque tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 20, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 10,2°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 24,1°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,7°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°.
2. Formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, que se caracterizan porque tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 20, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 9,0°+0,2°, 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 23,6°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 9,3°+0,2°, 10,2°+0,2°, 14,0°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 24,1°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,7°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,1°+0,2°, 21,8°+0,2°.
3. Formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1 ó 2, que se caracterizan porque tienen patrones de difracción de rayos X de polvo que comprenden los siguientes picos característicos expresados en grados 20, cuando se miden usando radiación Cu-Ka:
forma cristalina I: 9,0°+0,2°, 10,6°+0,2°, 13,3°+0,2°, 14,3°+0,2°, 15,9°+0,2°, 18,0°+0,2°, 20,0°+0,2°, 21,3°+0,2°, 23,6°+0,2°, 24,0°+0,2°;
forma cristalina II: 9,3°+0,2°, 10,2°+0,2°, 14,0°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,8°+0,2°, 23,0°+0,2°, 24,1°+0,2°, 24,8°+0,2°, 27,7°+0,2°;
forma cristalina VII: 11,0°+0,2°, 11,7°+0,2°, 13,8°+0,2°, 14,3°+0,2°, 15,1°+0,2°, 15,9°+0,2°, 17,9°+0,2°, 20,1°+0,2°, 21,8°+0,2°, 25,6°+0,2°.
4. Formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, 2 ó 3, que se caracterizan porque
la forma cristalina I tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 1;
la forma cristalina II tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 3;
la forma cristalina VII tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se muestra en la figura 10.
5. Formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula (1) según las reivindicaciones 1-4, que se caracterizan porque
la forma cristalina I tiene un pico endotérmico en el intervalo de 180-220°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido;
la forma cristalina II tiene un pico endotérmico en el intervalo de 195-215°C en su curva de calorimetría
diferencial de barrido;
la forma cristalina VII tiene un pico endotérmico en el intervalo de 165-205°C en su curva de calorimetría diferencial de barrido.
6. Procedimiento para preparar las formas cristalinas I, II y VII del compuesto representado por la fórmula (1) según las reivindicaciones 1-5, que se caracterizan respectivamente porque
se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en acetonitrilo anhidro para el lavado en suspensión o en tetrahidrofurano para la agitación, se separa un sólido de la mezcla y se obtiene la forma cristalina I a través de filtración;
se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en un alcohol inferior o acetato de etilo o acetona o una disolución mixta de metanol y agua en una razón de 1:1-9:1 (v/v) para el lavado en suspensión, o se disuelve en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de isopropanol o n-heptano, se separa un sólido de la mezcla y se obtiene la forma cristalina II a través de filtración;
se coloca el compuesto representado por la fórmula (1) en una disolución mixta de acetonitrilo y agua en una razón de 1: 1 -9:1 (v/v) para el lavado en suspensión, se filtra y se seca a vacío para producir la forma cristalina VII.
7. Composición farmacéutica, que se caracteriza porque dicha composición farmacéutica contiene la forma cristalina I, II o VII del compuesto representado por la fórmula (1) o una combinación de las mismas según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y portador(es) farmacéuticamente aceptable(s).
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que dicha forma cristalina tiene un contenido de no menos del 94,5%.
9. Formulación farmacéutica que contiene la forma cristalina I, II o VII del compuesto representado por la fórmula (1) o una combinación de las mismas según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, que está en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
10. Forma cristalina I, II o VII del compuesto representado por la fórmula (1) o combinación de las mismas según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina, en la que dicha enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina se selecciona de infección, cáncer y diabetes.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina, en la que dicha enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina se selecciona de infección, cáncer y diabetes.
12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina, en la que dicha enfermedad provocada por bacterias sensibles a la tetraciclina y/o bacterias resistentes a la tetraciclina se selecciona de infección, cáncer y diabetes.
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2019
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- 2019-01-18 CO CONC2019/0000513A patent/CO2019000513A2/es unknown
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