ES2343748T3 - Formas cristalinas de compuestos macrolidos dotados de una actividad antiinflamatoria. - Google Patents
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Abstract
La forma cristalina I de un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores de ángulo 2θ de aproximadamente 4,9; aproximadamente 8,5; aproximadamente 9,1; aproximadamente 9,6; aproximadamente 10,3; aproximadamente 11,1; aproximadamente 14,5; aproximadamente 17,0; aproximadamente 18,2; aproximadamente 19,3.
Description
Formas cristalinas de compuestos macrólidos
dotados de una actividad antiinflamatoria.
La presente invención se refiere a compuestos
macrólidos dotados de una actividad antiinflamatoria y más
particularmente se refiere a nuevas formas estables cristalinas de
un derivado de macrólido con actividad antiinflamatoria,
procedimientos para la preparación de tales formas, composiciones
farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo y el uso de
dichas formas cristalinas para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
Se sabe que muchos antibióticos en particular la
clase de macrólidos basados en eritromicina que tienen 14 átomos
en el anillo, tienen propiedades antiinflamatorias además de su
actividad antibacteriana [Clin. Immunolher, (1996), 6, 454 -
464].
La eritromicina es un macrólido natural (The
Merck Index, XIII Edición Nº. 3714, p. 654) que se ha usado
ampliamente en el tratamiento de infecciones provocadas por
bacterias Gram positivas, numerosas bacterias Gram negativas y
micoplasmas.
Recientemente el interés de la comunidad
científica ha girado hacia las propiedades antiinflamatorias e
inmunomoduladoras de la eritromicina y derivados de la misma
[Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1998), 41, Suppl. B, 37 -
46].
Esta actividad está bien documentada en
estudios clínicos y en experimentos in vivo e in
vitro.
Sin embargo, el hecho que los compuestos
macrólidos convencionales tengan una fuerte actividad antibacteriana
no permite se amplio uso en el tratamiento crónico en procesos
inflamatorios no provocados por microorganismos patógenos, ya que
esto podría dar lugar al rápido desarrollo de cepas
resistentes.
El problema técnico anterior se resolvió
exitosamente en la solicitud de patente internacional WO
2004/013153 (WO'153) en nombre del mismo solicitante, en la que se
describen los derivados de macrólidos dotados de actividad
antiinflamatoria y sin actividad antibiótica.
En particular, el compuesto
(9S)-3-descladinosil-3'-desmetil-3'-acetil-9-deoxo-9-dehidro-eritromicina
A (de aquí en adelante Compuesto) de fórmula
se obtiene en una forma amorfa
sólida.
La capacidad de una sustancia de cristalizar con
más de una estructura cristalina se conoce como polimorfismo y una
forma cristalina particular se llama polimorfo.
El documento WO '153 no describe ni sugiere la
posible existencia de formas polimorfas cristalinas del
Compuesto.
Se sabe en la técnica que diferentes formas
sólidas del mismo compuesto activo pueden mostrar distintas
propiedades físicas tales como solubilidad, velocidad de
disolución, y/o estabilidad de la vida útil, que puede conducir a
diferencias en eficacia.
Además, las distintas propiedades físicas de las
formas sólidas con respecto al estado cristalino o amorfo, puede
influenciar notablemente la capacidad de fabricación química y
farmacéutica de un compuesto, particularmente, cuando se prepara o
se usa a escala industrial.
Por ejemplo, es importante ser capaz de
proporcionar sustancias fármacos en una forma que se tan pura como
sea posible.
Típicamente, las sustancias amorfas son más
difíciles para manejar y formular que las formas cristalinas y a
menudo con problemas de estabilidad e impureza.
Por lo tanto es deseable por los expertos en la
técnica obtener el Compuesto sustancialmente en una forma estable
cristalina, que se puede aislar fácilmente y hacerlo particularmente
adecuado para uso como medicamento.
El documento WO'153 proporciona un procedimiento
eficaz para producir el Compuesto en una forma amorfa partiendo de
eritromicina.
Ahora se ha encontrado que mediante el uso de
condiciones de reacción y disolventes adecuados, el Compuesto se
puede aislar a partir de la mezcla de reacción en formas sólidas
cristalinas estables, con buenos rendimientos y pureza.
La cristalinidad de las formas polimórficas se
confirmó mediante la medición de difracción de rayos X de una
muestra en polvo.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención una forma estable cristalina del Compuesto, que se
denomina en el presente documento como Forma I cristalina.
La Forma I cristalina puede proporcionar un
patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo
con lo mostrado en la Fig. 1.
Los valores de ángulo 2\theta de los máximos
de difracción así como su intensidad relativa correspondiente se
reseñan en la siguiente Tabla 1:
TABLA 1
(continuación)
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La Forma I cristalina del Compuesto se
caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X
que comprende valores de ángulo 2\theta y aproximadamente 4,9;
aproximadamente 8,5; aproximadamente 9,1; aproximadamente 9,6;
aproximadamente 10,3; aproximadamente 11,1; aproximadamente 14,5;
aproximadamente 17,0; aproximadamente 18,2; aproximadamente 19,3.
La forma cristalina I además se caracteriza por proporcionar una
curva de calorimetría de barrido diferencial que tiene un comienzo
de fusión que está comprendido en el intervalo de 163 - 174ºC
(comienzo: 168,2ºC; máximo: 174,8ºC).
Preferiblemente, la Forma I cristalina
proporciona una curva de calorimetría de barrido diferencial que
tiene un comienzo de fusión que está comprendido en el intervalo
163 - 168ºC.
La Forma I cristalina cumple más adecuadamente
los requerimientos de procesamiento y estabilidad mencionados
anteriormente que la forma amorfa obtenida en el documento WO
'153.
Ahora sorprendentemente se ha encontrado que el
Compuesto se puede obtener en una forma cristalina más estable.
\newpage
Por lo tanto, es además un objeto de la presente
invención una forma estable cristalina del Compuesto, que se
denomina en el presente documento como Forma II cristalina.
La Forma II cristalina puede proporcionar un
patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo
con la mostrada en la Fig. 2.
Los valores de ángulo 2\theta de los máximos
de difracción así como su intensidad relativa correspondiente se
reseñan en la siguiente Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Forma II cristalina del Compuesto se
caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X que
comprende valores de ángulo 2\theta de aproximadamente 11,9;
aproximadamente 13,4; aproximadamente 13,9; aproximadamente 14,6;
aproximadamente 15,3; aproximadamente 16,4; aproximadamente 17,4;
aproximadamente 18,8; aproximadamente 19,0; aproximadamente 19,5;
aproximadamente 21,1; aproximadamente 22,7.
La Forma II además se caracteriza por
proporcionar curva de calorimetría de barrido diferencial que tiene
un comienzo de fusión que está comprendido en el intervalo 218 -
226ºC (comienzo: 222,7ºC; máximo: 225,0ºC).
Preferiblemente, la Forma II cristalina
proporciona una curva de calorimetría de barrido diferencial que
tiene un comienzo de fusión que está comprendido en el intervalo
218 - 223ºC.
La Forma II cristalina se caracteriza por la
baja actividad termodinámica, mostrando de este modo propiedades
ventajosas tales como ser termodinámicamente más estable que la
Forma I cristalina, especialmente en fluidos biológicos.
La Forma II cristalina se aísla a partir de la
mezcla de reacción mediante procedimientos aplicables a escala
industrial, con buenos rendimientos y pureza y, como resultado de su
estabilidad termodinámica, es particularmente adecuados para uso
como medicamento.
De acuerdo con la invención se proporciona
además un procedimiento para la preparación de la Forma I
cristalina mediante el aislamiento del producto de acuerdo con un
procedimiento de precipitación por antidisolvente.
En el documento WO '153, segunda vía de
síntesis, la preparación del Compuesto se llevó a cabo partiendo de
eritromicina A mediante reducción del grupo ceto en la posición 9,
mono-desmetilación del átomo de nitrógeno en la
posición 3', hidrólisis de cladinosa y acetilación de la amina
obtenida.
Al final de la etapa de acetilación, el residuo
seco del Compuesto se disolvió en acetato de etilo y se lavaron
las impurezas mediante una solución de ácido cítrico diluido.
La fase orgánica así obtenida se filtran y se
destila el disolvente.
Con el fin de aislar la Forma I cristalina, se
añade metil-terc-butil éter como
antidisolvente a una solución del Compuesto en acetato de
etilo.
Por lo tanto, es además un objeto de la presente
invención un procedimiento para la preparación de Forma I
cristalina, que comprende: añadir
metil-terc-butil éter a una solución
del Compuesto en acetato de etilo, enfriar la mezcla obtenida,
filtrar y secar el producto cristalizado.
Por ejemplo, la preparación de la Forma I
cristalina se lleva a cabo mediante la adición de
metil-terc-butil éter como
antidisolvente a la solución que se produce a partir de la
disolución en acetato de etilo del residuo seco del Compuesto
obtenido siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO
'153.
Como alternativa, la mezcla
disolvente/antidisolvente que contiene el Compuesto, es decir la
mezcla que comprende acetato de
etilo/metil-terc-butil éter, se
obtiene mediante la adición de
metil-terc-butil éter a la solución
del Compuesto que se produce de la etapa de la acetilación.
En otras palabras, la solución del Compuesto
preferido como material de partida en la precipitación con
antidisolvente es la mezcla de reacción que se produce directamente
del tratamiento de la etapa de acetilación.
Preferiblemente, la relación de peso entre
acetato de etilo y metil-terc-butil
éter es aproximadamente 1: 1 p/p.
Preferiblemente, la adición del antidisolvente
se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Preferiblemente, la solución de acetato de etilo
tiene una concentración de producto de aproximadamente
30-40% en peso.
Preferiblemente, la mezcla se enfría durante un
tiempo de 3 horas de acuerdo con un procedimiento que prevé
reducción de temperatura 0,08ºC/minuto hasta aproximadamente
10ºC.
Una realización del procedimiento objeto de la
presente invención comprende la destilación de la solución de
acetato de etilo hasta que se alcanza una concentración de producto
de 30 - 40% en peso, manteniéndose a baja agitación a temperatura
ambiente.
El producto comienza precipitando y la
suspensión se calienta hasta aproximadamente 50ºC, después se añade
metil-terc-butil éter y después de
aproximadamente 3 horas la mezcla de reacción se enfría hasta
aproximadamente 10ºC. El sólido se filtra, se lava con acetato de
etilo/metil-terc-butil éter 1/1 se
secó a vacío. El producto es aísla como Forma I cristalina.
De acuerdo con la invención se proporciona
además un procedimiento para la conversión de la Forma I cristalina
en una Forma II cristalina.
Por lo tanto, es además un objeto de la presente
invención un procedimiento para la preparación de la Forma II
cristalina, que comprende la conversión de Forma I cristalina a la
Forma II cristalina mediante calentamiento de una suspensión de
dicha Forma I cristalina. Preferiblemente, la relación de peso
agua/sustrato es aproximadamente 15: 1 p/p con el fin de mejorar
las propiedades reológicas de la suspensión y evitar los
inconvenientes de agitación y filtración draque se puedan
producir.
Preferiblemente, la suspensión se calienta hasta
una temperatura comprendida entre30 y 35ºC.
Una realización práctica del procedimiento
objeto de la presente invención comprende el calentamiento de una
suspensión de la Forma I cristalina en agua hasta una temperatura de
aproximadamente 30 - 35ºC, manteniendo en agitación durante
aproximadamente un día a la misma temperatura, enfriando hasta
temperatura ambiente, filtrando la mezcla de reacción, enfriando
con agua y secando a vacío. El producto se aísla como la Forma II
cristalina.
De acuerdo con la invención se proporciona
además un procedimiento para la preparación de la Forma II
cristalina termodinámicamente estable evitando el aislamiento de la
Forma I cristalina cinética y la conversión posterior de la
misma.
Ahora se ha encontrado que es posible para
inducir la precipitación directa de la Forma II cristalina mediante
cristalización en metil etil cetona.
Por lo tanto, es además un objeto de la presente
invención un procedimiento para la preparación de la Forma II
cristalina que comprende la cristalización del Compuesto en metil
etil cetona.
Por ejemplo, la preparación de la Forma II
cristalina se lleva a cabo mediante cristalización de la solución
resultante a partir de la disolución en metil etil cetona del
residuo seco del Compuesto obtenido el procedimiento descrito en el
documento WO '153.
Como alternativa, la solución del Compuesto en
metil etil cetona, se prefiere como producto de partida en
cristalización objeto de la invención, es la mezcla de reacción
directamente que se produce del tratamiento de la etapa de
acetilación tras el cambio de disolvente de acetato de etilo a metil
etil cetona de acuerdo con procedimientos convencionales.
Preferiblemente, la solución del Compuesto en
metil etil cetona comprende una cantidad residual de acetato de
etilo menor que 15% en peso.
Preferiblemente, la solución del Compuesto en
metil etil cetona se concentra hasta que se alcanza una
concentración de producto comprendida entre 25 - 50% en peso.
Más preferiblemente, la solución se concentra
hasta que se alcanza una concentración de producto aproximadamente
36% en peso.
Puede ser útil sembrar con la Forma II
cristalina con el fin de facilitar la precipitación del
producto.
Preferiblemente, la solución se siembra a
temperatura ambiente antes de la obtención de una concentración de
la solución adecuada para la precipitación de la Forma II
cristalina.
Preferiblemente, cuando se alcanza dicha
concentración adecuada y el producto comienza precipitando, la
suspensión obtenida se mantiene durante algunas horas a una
temperatura de aproximadamente 75ºC.
Preferiblemente, la mezcla se enfría hasta
aproximadamente 0ºC durante un tiempo de 5 horas y se mantiene a
esa temperatura durante aproximadamente 1 hora.
Una realización práctica del procedimiento
objeto de la presente invención comprende la disolución del
Compuesto, obtenido en forma sólida amorfa como se describe en el
documento WO '153, en metil etil cetona.
La solución se destila hasta obtener una
concentración de producto de aproximadamente 36% en peso. Después
de enfriar hasta aproximadamente 75ºC la mezcla de reacción se
mantiene en agitación durante unas horas. Después se enfría hasta
0ºC durante un tiempo de 5 horas y se mantiene a esa temperatura
durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se filtra y se lava con
metil etil cetona. El producto se aísla como la Forma II
cristalina.
Una realización práctica alternativa del
procedimiento objeto de la presente invención comprende el cambio
del disolvente, de acetato de etilo a metil etil cetona, de la
mezcla de reacción que se produce del tratamiento de la etapa de
acetilación. Después de filtrar y lavar con metil etil cetona, la
solución se siembra con la Forma II cristalina y la mezcla se
destila hasta obtener una concentración de producto de
aproximadamente 36% en peso. Después de enfriar hasta
aproximadamente 75ºC la mezcla de reacción se mantiene en agitación
durante algunas horas. Después se enfrió hasta 0ºC durante un tiempo
de 5 horas y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente
1 hora. La mezcla se filtra y se lava con metil etil cetona. El
producto se aísla como Forma I cristalina.
Los expertos en la técnica entenderán cómo el
procedimiento de cristalización en metil etil cetona, objeto de
la invención, es también útil para la preparación de la Forma II
cristalina partiendo de la Forma I cristalina.
Los compuestos objeto de la presente invención
son macrólidos antiinflamatorios que carecen de actividad
antibiótica y por lo tanto son útiles en el tratamiento y profilaxis
de enfermedades inflamatorias.
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente
invención es el uso de dicho Compuesto en su Forma I cristalina
como medicamento.
Un objeto adicional de la presente invención es
el uso de dicho Compuesto en su Forma I cristalina como
medicamento.
Los compuestos de la presente invención para su
uso terapéutico o preventivo en las patologías anteriormente
mencionadas se usarán preferiblemente en una composición
farmacéutica adecuados para la administración oral, rectal,
sublingual, parenteral, tópica, transdérmica e inhaladora.
Por lo tanto, otro objeto de la presente
invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del Compuesto en la Forma I cristalina
como ingrediente activo en mezcla con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otro objeto de la presente invención es la
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz del Compuesto en la Forma II cristalina como ingrediente en
mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas objeto de la
presente invención puede ser líquida, adecuada para la
administración oral y/o parenteral tal como, por ejemplo, gotas,
jarabes, soluciones, soluciones inyectables dispuestas para uso
preparadas mediante la dilución de una preparación diluida, y sólida
o semisólida tal como comprimidos, cápsulas, granulados, polvos,
gránulos, supositorios vaginales, supositorios, cremas, pomadas,
geles, ungüentos; o incluso soluciones, suspensiones, emulsiones, y
otras formas adecuadas para las administraciones inhaladoras o
transdérmicas.
Dependiendo del tipo de composición, además de
una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos objeto de
la invención, contendrán algunos excipientes o diluyentes sólidos o
líquidos para uso farmacéutico y opcionalmente aditivos, usados
comúnmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales
como agentes espesantes; ligandos, lubricantes, disgregantes,
aromatizantes y colorantes.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas objeto de la invención se puede llevar a cabo de
acuerdo con técnicas comunes. La invención se ilustra mediante
referencia con los dibujos adjuntos descritos más adelante.
Fig. 1 muestra difractogramas de rayos X en
polvo de la Forma I cristalina.
Fig. 2 muestra difractogramas de rayos X en
polvo de la Forma II cristalina.
Fig. 3 muestra termograma OSC de la Forma I
cristalina.
Fig. 4 muestra termograma OSC de la Forma II
cristalina.
Los termogramas OSC se determinaron sobre TA
Q100 (10ºC/min; cazo de aluminio)
El comienzo de la fusión se define como el punto
en el que se midió un cambio significativo de la línea base.
Los expertos en la técnica entenderán que el
valor preciso del punto de fusión estará influenciado por la
pureza del compuesto, el peso de la muestra, la velocidad de
calentamiento y el tamaño de partícula.
Los difractogramas de rayos X de la forma
cristalina I y II de la presente invención se midieron sobre X'Perl
Philips (geometría Bragg-Brenlano) difractómetro de
rayos X con fuente de radiación Cu K alfa-1.
La posición e intensidad de máximos se midieron
usando el programa X' Perl Philips Analilycal.
La intensidad relativa de los máximos de
difracción de rayos x en polvo puede variar dependiendo de la
técnica de preparación de la muestra, procedimiento de montaje de
la muestra y el instrumento empleado.
Para una mejor ilustración de la invención se
proporcionan los siguientes ejemplos.
El Compuesto (26,0 g) en forma sólida amorfa,
obtenido a partir del tratamiento de la etapa de acetilación de
acuerdo con lo descrito en el documento WO' 153, se disolvió en
acetato de etilo (39,0 g). La mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, el producto comienza a precipitar y la
suspensión obtenida se calentó hasta aproximadamente 50ºC.
Metil-terc-butil
éter (39,0 g) se añadió después durante 30 minutos y la suspensión
se agitó durante2 horas a 50ºC, después se enfrió hasta 10ºC en 8
horas y se mantuvo durante 2 horas adicionales en agitación a esta
temperatura.
El sólido resultante se aisló mediante
filtración lavando con una mezcla de acetato de
etilo/metil-terc-butil éter (1:1)
(3 x 5 mi) y después se secó a vacío a 45ºC durante 16 horas
proporcionando la forma cristalina I (14,4 g) en forma de un sólido
de color blanco.
Una suspensión de la forma I cristalina (55,4
g, 0,098 moles) en agua desmineralizada 898,5 9 se calentó hasta
30 - 35ºC y se mantuvo en agitación durante al menos 24 horas a esa
temperatura.
La conversión se consideró completa cuando el
perfil de OSC muestra un solo máximo y la temperatura de comienzo
era \geq 219,0ºC.
Después la suspensión se enfrió hasta 25ºC
durante un tiempo de 30 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente
durante 1 hora.
El sólido se filtró sobre un filtro gooch y el
panel se lavó con agua desmineralizada (60,0 g).
El sólido se secó a a 50ºC a vacío
proporcionando la Forma I cristalina (52,4 g, título 96,9%,
rendimiento 92,7%).
El Compuesto (126,7 g) obtenido de acuerdo con
el documento WO'153 se disolvió en metil-etil
cetona (1586,0 g). La solución así obtenida se destiló a presión
normal hasta una concentración de aproximadamente 15 - 17% p/p,
después se sembró y se destiló hasta una concentración final de
aproximadamente 25 - 26% p/p. La suspensión resultante se agitó a
75ºC durante 5 horas, se enfrió hasta 0ºC durante 7,5 horas
(aproximadamente 10ºC/h) y se mantuvo a esa temperatura durante 2
horas adicionales con agitación. El sólido resultante se aisló
mediante filtración, lavando con metil-etil cetona
(0ºC) (2 x 56 g) y después se secó a vacío a 50ºC durante 16 horas
proporcionando la Forma I cristalina (110,2 g) en forma de un sólido
de color blanco.
Claims (20)
1. La forma cristalina I de un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizada por un patrón
de difracción de rayos X en polvo que comprende valores de ángulo
2\theta de aproximadamente 4,9; aproximadamente 8,5;
aproximadamente 9,1; aproximadamente 9,6; aproximadamente 10,3;
aproximadamente 11,1; aproximadamente 14,5; aproximadamente 17,0;
aproximadamente 18,2; aproximadamente
19,3.
2. Una forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 que proporciona un Patrón de difracción de rayos X
sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Fig. 1.
3. A forma cristalina de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes caracterizada por una curva de
calorimetría de barrido diferencial que tiene un comienzo de fusión
que está comprendido en el intervalo 163 - 174ºC.
4. Una forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 3 caracterizada por una curva de calorimetría
de barrido diferencial que tiene un comienzo de fusión que está
comprendido en el intervalo 163 - 168ºC.
5. La forma cristalina II del compuesto de
fórmula I caracterizada por un patrón de difracción de rayos
X en polvo que comprende valores de ángulo 2\theta of
aproximadamente 11.9; aproximadamente 13,4; aproximadamente 13,9;
aproximadamente 14,6; aproximadamente 15,3; aproximadamente 16,4;
aproximadamente 17,4; aproximadamente 18,8; aproximadamente 19,0;
aproximadamente 19,5; aproximadamente 21,1; aproximadamente
22.7.
6. Una forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 5 que proporciona un Patrón de difracción de rayos X
en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Fig.
2.
7. Una forma cristalina de acuerdo con las
reivindicaciones 5 ó 6 caracterizada por una curva de
calorimetría de barrido diferencial que tiene un comienzo de fusión
que está comprendido en el intervalo 218 - 226ºC.
8. Una forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 7 caracterizada por una curva de calorimetría
de barrido diferencial que tiene un comienzo de fusión que está
comprendido en el intervalo 218 - 223ºC.
9. Un procedimiento para la preparación de la
forma cristalina I de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 4, que
comprende añadir metil-terc-butil
éter a una solución del compuesto de fórmula I en acetato de etilo,
enfriar la mezcla de reacción obtenida, filtrar y secar el producto
cristalizado.
10. Un procedimiento para la preparación de
Forma II cristalina, de acuerdo con las reivindicaciones 5 - 8, que
comprende la conversión de la forma cristalina I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 - 4, a la forma cristalina II mediante el
calentamiento de una suspensión acuosa de dicha forma cristalina
l.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que la suspensión se calienta hasta una
temperatura comprendida entre 30 y 35ºC.
12. Un procedimiento para la preparación de
Forma II cristalina, de acuerdo con las reivindicaciones 5 - 8, que
comprende la cristalización del compuesto de fórmula I en metil
etil cetona.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 que comprende además la siembra de la solución con
la Forma II cristalina.
14. La Forma I cristalina, de acuerdo con las
reivindicaciones 1 - 4, para uso como un medicamento.
15. La Forma II cristalina, de acuerdo con las
reivindicaciones 5 - 8, para uso como un medicamento.
16. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma I cristalina, de
acuerdo con las reivindicaciones 1 - 4, como ingrediente activo en
mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma II cristalina, de
cuerdo con las reivindicaciones 5 - 8, como ingrediente activo en
mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con
las reivindicaciones 16 ó 17 útil en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 18 útil en el tratamiento de enfermedades
respiratorias.
20. Una composición farmacéutica acuerdo con la
reivindicación 18 útil en el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales.
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