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ES2879294T3 - Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas - Google Patents

Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas Download PDF

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ES2879294T3
ES2879294T3 ES17762205T ES17762205T ES2879294T3 ES 2879294 T3 ES2879294 T3 ES 2879294T3 ES 17762205 T ES17762205 T ES 17762205T ES 17762205 T ES17762205 T ES 17762205T ES 2879294 T3 ES2879294 T3 ES 2879294T3
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belinostat
crystalline form
xrpd
acetone solvate
powder diffraction
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ES17762205T
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Sridhar Reddy Male
Saurabh Upadhyay
Suneel Kumar Sharma
Hrishikesh Acharya
Govind Singh
Saswata Lahiri
Walter Cabri
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Fresenius Kabi Oncology Ltd
Original Assignee
Fresenius Kabi Oncology Ltd
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Abstract

Un solvato de acetona de Belinostat.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a las formas polimórficas de Belinostat y a los procesos para su preparación. La presente invención divulga, además, una composición farmacéutica que comprende formas polimórficas de Belinostat y su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer en un paciente.
Antecedentes de la invención
El Belinostat, químicamente conocido como (2E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoilfenil) acrilamida, se representa mediante la Fórmula I.
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El Belinostat es el principio activo del fármaco Beleodaq® y está destinado a la administración intravenosa. Este es un inhibidor de la histona desacetilasa indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma periférico de linfocitos T (PTCL en inglés) recidivante o refractario.
El Belinostat, tal como se representa mediante la Fórmula I, se describió en el documento WO 2002/030879. El Ejemplo 7 de la presente solicitud PCT describe la preparación de Belinostat, en donde un producto se aisló después de su lavado con acetonitrilo y dietiléter y tiene un punto de fusión de 172 °C. Una solicitud de patente internacional WO 2009/040517 describe un proceso para la síntesis de Belinostat, en donde un producto se recristaliza a partir de etanol:agua y se indica que produce un conglomerado de cristales birrefringentes de Belinostat de forma irregular. Sin embargo, la presente solicitud no proporciona ninguna información explícita en cuanto a los datos de caracterización espectroscópica y no identifica de manera específica la forma polimórfica de Belinostat.
Un proceso para la síntesis de Belinostat también se describe en Wang et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 4694-4720, en donde el Belinostat se purifica mediante cromatografía en columna usando metanol y diclorometano. La cromatografía en columna es un proceso que requiere mucho tiempo y, por tanto, no es ideal para la fabricación comercial de un API.
Una forma polimórfica particular de un compuesto puede tener propiedades físicas que difieran de aquellas de cualquier otra forma cristalina o amorfa y tales propiedades pueden influir notablemente en el procesamiento químico y farmacéutico del compuesto, particularmente cuando el compuesto se prepara o se usa a escala comercial. Por ejemplo, cada forma de cristal de un compuesto puede mostrar diferencias en cuanto a las propiedades físicas, tales como el tamaño y la forma cristalinos, el punto de fusión, la densidad, la higroscopicidad y la estabilidad. Las diferentes formas cristalinas de un compuesto pueden tener diferentes estabilidades termodinámicas. En general, la forma más estable, por ejemplo, la forma cristalina más estable, es, generalmente, la forma física más adecuada para la formulación y el procesamiento a escala comercial.
Por tanto, existe la necesidad de una forma sólida de Belinostat que posea las propiedades de procesamiento deseables, tales como la facilidad de purificación y la estabilidad en almacenamiento. Asimismo, existe la necesidad de formas de cristal intermedias que faciliten la conversión en otras formas polimórficas. Las nuevas formas polimórficas y los solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil o una sal del mismo también pueden proporcionar una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un API. Esto puede ofrecer una ventaja al proporcionar un producto con la mejor calidad del API final en términos de pureza y rendimiento.
En la actualidad, se ha hallado que en determinadas condiciones se pueden preparar formas polimórficas solvatadas, así como no solvatadas, de Belinostat. Por tanto, la presente invención se refiere a nuevas formas polimórficas de Belinostat que tienen propiedades ventajosas. Tales propiedades ventajosas pueden ser, por ejemplo, una pureza química alta, un contenido en disolventes residuales bajo y una estabilidad en almacenamiento de larga duración, etc. Similarmente deseable resulta un hábito de morfología/cristal ventajoso, una estabilidad frente a la tensión térmica y mecánica y una resistencia a la conversión polimórfica.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a las formas polimórficas de Belinostat y los procesos para la preparación de las mismas. La presente invención divulga, además, composiciones farmacéuticas que comprenden tales formas polimórficas de Belinostat y el uso de las mismas en el tratamiento de un paciente que lo necesita.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un solvato de acetona de Belinostat.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un solvato de acetona cristalino de Belinostat.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación del solvato de acetona de Belinostat, que comprende las etapas de:
a. poner en contacto el Belinostat con acetona; y
b. aislar el solvato de acetona de Belinostat.
En un cuarto aspecto, la presente invención divulga una forma cristalina I de Belinostat, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a aproximadamente 14,7, 20,8, 21,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos-theta.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de la forma cristalina I de Belinostat, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se mide mediante radiación CuK, con una longitud de onda de 1,54 A, que comprende picos a aproximadamente 14,7, 20,8, 21,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos-theta, que comprende las etapas de:
a. disolver el solvato de acetona de Belinostat en un disolvente prótico polar;
b. añadir un antidisolvente adecuado a una solución de la etapa a); y
c. aislar la forma cristalina I de Belinostat.
En un sexto aspecto, la presente invención divulga la forma cristalina I de Belinostat, en donde la forma cristalina I de Belinostat se puede obtener mediante el proceso que comprende las etapas de:
a. disolver el solvato de acetona de Belinostat en un disolvente prótico polar;
b. añadir un antidisolvente adecuado a una solución de la etapa a); y
c. aislar la forma cristalina I de Belinostat.
En un séptimo aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de la forma cristalina I de Belinostat, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se mide mediante radiación CuK, con una longitud de onda de 1,54 A, que comprende picos a aproximadamente 14,7, 20,8, 21,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos-theta, que comprende las etapas de:
a. poner en contacto el solvato de acetona de Belinostat con agua; y
b. aislar la forma cristalina I de Belinostat.
En un octavo aspecto, la presente invención divulga la forma cristalina I de Belinostat, en donde la forma cristalina I de Belinostat se puede obtener mediante el proceso que comprende las etapas de:
a. poner en contacto el solvato de acetona de Belinostat con agua; y
b. aislar la forma cristalina I de Belinostat.
En un noveno aspecto, la presente invención divulga una composición farmacéutica que comprende el solvato de acetona de Belinostat o la forma cristalina I de Belinostat o una mezcla de los mismos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un décimo aspecto, la presente invención divulga un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del solvato de acetona de Belinostat o la forma cristalina I de Belinostat o una mezcla de los mismos.
En un decimoprimer aspecto, la presente invención divulga un método de tratamiento del linfoma periférico de linfocitos T (PTCL) recidivante o refractario o el timoma maligno, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del solvato de acetona de Belinostat o la forma cristalina I de Belinostat o una mezcla de los mismos.
En un decimosegundo aspecto, la presente invención divulga un método de preparación de una composición farmacéutica, que comprende una etapa de mezclado de un solvato de acetona de Belinostat o la forma cristalina I de Belinostat o una mezcla de los mismos, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura que varía de aproximadamente 15 °C a 35 °C, preferentemente la temperatura ambiente se refiere a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 30 °C, más preferentemente a una temperatura de 25 °C.
Tal como se usa en el presente documento, el término "antidisolvente" se refiere a un líquido que, cuando se combina con una solución de Belinostat, reduce la solubilidad de Belinostat en la solución, causando la cristalización o precipitación, en algunos casos, de manera espontánea y, en otros casos, con etapas adicionales, tales como la siembra, el enfriamiento, el raspado y/o la concentración.
Tal como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un aducto sólido cristalino que contiene cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente incorporado dentro de la estructura de cristal.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "poner en contacto" incluye mezclar, añadir, suspender, agitar o una combinación de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "aproximadamente" se han de interpretar como una modificación de un término o valor de tal manera que este no sea absoluto. Tales términos se definirán mediante las circunstancias. Esto incluye, por lo menos, el grado de error experimental esperado, el error de la técnica y el error del instrumento en una técnica determinada usada para medir un valor.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa un radical de hidrocarburo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, n-hexilo y ciclohexilo.
La expresión "sustancialmente igual" con referencia a la caracterización analítica, tal como las posiciones de los picos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) o las posiciones de los picos endotérmicos/exotérmicos del termograma de TGA, significa que se tienen en cuenta la posición típica de los picos y la variabilidad de la intensidad. Por ejemplo, un experto en la materia apreciará que las posiciones de los picos (2 theta) mostrarán cierta variabilidad entre los aparatos, típicamente de hasta 0,2°. Además, un experto en la materia apreciará que las intensidades de los picos relativas mostrarán la variabilidad entre los aparatos, así como la variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de muestra preparada y otros factores conocidos por aquellos expertos en la materia, y se deben considerar como medida cualitativa solo.
ABREVIATURAS
XRPD difracción de rayos X en polvo
TGA análisis termogravimétrico
RMN de 13C resonancia magnética nuclear en carbono-13
IR espectroscopía infrarroja
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
Breve descripción de las figuras
Fig. 1; representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) del solvato de acetona cristalino de Belinostat de la presente invención
Fig. 2; representa un análisis termogravimétrico (TGA en inglés) del solvato de acetona cristalino de Belinostat de la presente invención
Fig. 3; representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma cristalina I de Belinostat de la presente invención
Fig. 4; representa un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina I de Belinostat de la presente invención
Descripción detallada de la invención
Se ha realizado un estudio sobre el Belinostat para desarrollar formas polimórficas que tengan propiedades ventajosas. Se investigó una amplia gama de disolventes de recristalización de diversas polaridades. Se identificó un solvato como de interés, que es un solvato de acetona de Belinostat. De la mayoría de estos disolventes, se obtuvo una forma cristalina no solvatada individual de Belinostat que se denomina en lo sucesivo en el presente documento "forma cristalina I de Belinostat".
Las formas polimórficas de Belinostat de acuerdo con la presente invención se pueden caracterizar usando diversas técnicas. Los ejemplos de métodos de caracterización incluyen, pero sin limitación, la difracción de rayos X de cristal individual, la difracción de rayos X en polvo (XRPD), los patrones de rayos X en polvo simulado, la RMN de 13C en estado sólido, la espectroscopía de Raman, la espectroscopía infrarroja (IR), las isotermas de sorción de humedad, el análisis termogravimétrico (TGA), la calorimetría de barrido diferencial (DSC en inglés) y las técnicas de fase caliente.
El solvato de acetona y la forma cristalina I de Belinostat se caracterizan por la difracción de rayos X en polvo (XRPD) y el análisis termogravimétrico (TGA).
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un solvato de acetona de Belinostat. La presente invención se refiere a un solvato de acetona de Belinostat, en donde la relación molar del Belinostat respecto al disolvente de acetona es de aproximadamente 1:0,75 - 0,95. El solvato de acetona de Belinostat contiene aproximadamente el 8,5 ± 1 % en peso de acetona.
Además, los inventores han hallado que el solvato de acetona de Belinostat posee una forma física cristalina, que se aísla fácilmente y también es muy estable. Además, este solvato se puede preparar fácilmente a escala comercial con una pureza alta y un rendimiento alto.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un solvato de acetona cristalino de Belinostat.
El solvato de acetona cristalino de Belinostat se caracteriza por al menos uno de los siguientes:
a. un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a aproximadamente 16,3, 18,2, 21,0 y 22,3 ± 0,2 grados dos-theta;
b. un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se representa en la Fig. 1; c. por una pérdida de peso de aproximadamente el 8,5 ± 1 %, tal como se mide mediante análisis termogravimétrico (TGA); y
d. un termograma termogravimétrico sustancialmente igual al que se representa en la Fig. 2.
El solvato de acetona cristalino de Belinostat se puede caracterizar, además, por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a aproximadamente 4,1, 8,2, 15,8 y 21,3 ± 0,2 grados dos-theta.
El Belinostat usado como material de partida en la presente invención se puede preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, tal como se describe en el documento WO 2002/030879, el documento WO 2009/040517, J. Med. Chem. 2011,54, 4694-4720 o tal como se describe en el presente documento. El Belinostat, el material de partida de la presente invención, se puede preparar mediante la reacción del compuesto de Fórmula (II),
Figure imgf000005_0001
en donde R es alquilo
con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base para dar Belinostat.
La base usada en la reacción se puede seleccionar del grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino y alcóxido de metal alcalino, preferentemente, la base se puede seleccionar de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, alcóxido de sodio o alcóxido de potasio; más preferentemente, metóxido de sodio o ferc-butóxido de sodio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado es alcohol, preferentemente metanol o etanol. La reacción del compuesto de Fórmula II con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base se puede llevar a cabo a una temperatura de 0-60 °C, preferentemente a entre 0 °C y temperatura ambiente, seguido de la agitación durante un período de 30 minutos a 10 horas. Preferentemente, la reacción se completa en 1 a 4 horas para dar Belinostat. El Belinostat se puede aislar de la mezcla de reacción mediante los métodos, tales como la extracción, la precipitación, el enfriamiento, la filtración, la centrifugación o una combinación de los mismos; preferentemente, el Belinostat se aísla mediante filtración o extracción.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación del solvato de acetona de Belinostat, que comprende las etapas de:
a. poner en contacto el Belinostat con acetona; y
b. aislar el solvato de acetona de Belinostat.
La etapa a) se puede llevar a cabo a 10-70 °C durante 10 minutos a 12 horas para convertir el Belinostat en su solvato de acetona, preferentemente, la reacción se lleva a cabo a entre 15 y 60 °C durante 20 minutos a 4 horas.
El solvato de acetona de Belinostat se puede aislar mediante métodos, tales como la precipitación, el enfriamiento, la filtración, la centrifugación o una combinación de los mismos. El solvato de acetona se puede aislar mediante el enfriamiento de la mezcla de reacción resultante hasta 0-10 °C, seguido de la filtración.
El solvato de acetona de Belinostat se puede lavar opcionalmente 5 con acetona.
El solvato de acetona de Belinostat así obtenido se seca opcionalmente mediante los métodos, tales como el secado al vacío, el secado por calor, el secado por pulverización, la liofilización, el secado supercrítico o el secado al aire natural. Cualquiera de los métodos mencionados también se puede usar en combinación para garantizar la retirada del disolvente no unido. Preferentemente, el solvato de acetona de Belinostat se seca mediante el método de secado al vacío. Tal como se reconocerá, el tiempo de secado dependerá de, entre otras cosas, la cantidad de material a secar y el método de secado particular usado.
Generalmente, un tiempo de secado de 20 minutos a 20 horas, preferentemente de 1 a 12 horas, resulta suficiente. De manera conveniente, el secado se realiza al vacío y, opcionalmente, en atmósfera inerte, por ejemplo, mediante el paso de una corriente de gas inerte caliente, tal como nitrógeno, sobre o a través del material.
El proceso descrito anteriormente se puede variar, por ejemplo, en términos de la cantidad del Belinostat de partida que se trata, el volumen de la acetona, la temperatura del tratamiento, las fases de enfriamiento y/o las condiciones de secado.
En un cuarto aspecto, la presente invención divulga una forma cristalina I de Belinostat.
La forma cristalina I de Belinostat se caracteriza por al menos uno de los siguientes:
a. un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a aproximadamente 14,7, 20,8, 21,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos-theta;
b. un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se representa en la Fig. 3; c. por una pérdida de peso de aproximadamente menos del 1 %, tal como se mide mediante análisis termogravimétrico (TGA); y
d. un termograma termogravimétrico sustancialmente igual al que se representa en la Fig. 4.
La forma cristalina I de Belinostat se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende, además, picos a aproximadamente 11,2, 13,7 y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al proceso para la preparación de la forma cristalina I de Belinostat, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se mide mediante radiación CuK, con una longitud de onda de 1,54 A, que comprende picos a 14,7, 20,8, 21,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos-theta, que comprende las etapas de:
a. disolver el solvato de acetona de Belinostat en un disolvente prótico polar;
b. añadir un antidisolvente adecuado a una solución de la etapa a); y
c. aislar la forma cristalina I de Belinostat.
En una realización, la forma cristalina I de Belinostat, preparada mediante el proceso de acuerdo con el quinto aspecto, se caracteriza por:
a. un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende, además, picos a aproximadamente 11,2, 13,7 y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; y/o
b. un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se representa en la Fig. 3.
El disolvente prótico polar usado en la etapa a) se selecciona de alcoholes C1-4, preferentemente metanol o etanol.
La mezcla del solvato de acetona de Belinostat y el disolvente prótico polar se puede agitar a temperatura ambiente o calentarse a reflujo hasta que se haya producido la disolución. Como alternativa, la mezcla se puede calentar, por ejemplo, hasta una temperatura menor que la temperatura de reflujo del disolvente, siempre que se haya producido la disolución de más o menos la totalidad del material sólido.
Se apreciará que se pueden retirar pequeñas cantidades de material insoluble mediante la filtración de la mezcla.
La solución obtenida después de la etapa a) se puede tratar opcionalmente con carbón activado a temperatura elevada; preferentemente a 35-55 °C, seguido del enfriamiento hasta temperatura ambiente. El carbón activado se puede retirar mediante un método, tal como la filtración a través de Hyflow.
La solución resultante después de la etapa a), con o sin el tratamiento de carbón activado, se mezcla con un antidisolvente adecuado para precipitar el producto a partir de la solución. El antidisolvente adecuado es el agua. La mezcla se puede agitar durante un período de 30 minutos a 12 horas, preferentemente durante 1 a 3 horas, a una temperatura adecuada, preferentemente a temperatura ambiente, para la preparación de la forma cristalina I de Belinostat.
La forma cristalina I de Belinostat se puede aislar de la mezcla resultante mediante los métodos, tales como la precipitación, el enfriamiento, la filtración, la centrifugación o una combinación de los mismos. Preferentemente, la forma cristalina I de Belinostat se aísla mediante filtración al vacío.
La forma cristalina I de Belinostat se puede lavar opcionalmente con un antidisolvente adecuado.
El material obtenido se seca opcionalmente mediante los métodos, tales como el secado al vacío, el secado por calor, el secado por pulverización, la liofilización, el secado supercrítico o el secado al aire natural. Cualquiera de los métodos mencionados también se puede usar en combinación para garantizar la retirada completa del disolvente y el antidisolvente. Preferentemente, la forma cristalina I de Belinostat se seca mediante métodos de secado por calor y/o al vacío. Una temperatura de secado adecuada es, por ejemplo, de 35 al 100 °C, particularmente de 45 a 65 °C. Tal como se reconocerá, el tiempo de secado dependerá de, entre otras cosas, la cantidad de material a secar y el método de secado particular usado. Generalmente, un tiempo de secado de 20 minutos a 25 horas, preferentemente de 5 a 22 horas, resulta suficiente. De manera conveniente, el secado se realiza mediante el calentamiento al vacío y, opcionalmente, en atmósfera inerte, por ejemplo, mediante el paso de una corriente de gas inerte caliente, tal como nitrógeno, sobre o a través del material. El proceso descrito anteriormente se puede variar, por ejemplo, en términos de la cantidad de solvato de acetona de Belinostat que se trata, el volumen del disolvente o antidisolvente, la temperatura del tratamiento, las fases de enfriamiento y/o las condiciones de secado.
En un sexto aspecto, la presente invención divulga la forma cristalina I de Belinostat, en donde la forma cristalina I de Belinostat se puede obtener mediante el método tal como se ha descrito anteriormente.
En un séptimo aspecto, la presente invención se refiere al proceso para la preparación de la forma cristalina I de Belinostat, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se mide mediante radiación CuK, con una longitud de onda de 1,54 A, que comprende picos a 14,7, 20,8, 21,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos-theta, que comprende las etapas de:
a. poner en contacto el solvato de acetona de Belinostat con agua; y
b. aislar la forma cristalina I de Belinostat.
En una realización, la forma cristalina I de Belinostat preparada mediante el proceso de acuerdo con el sexto aspecto, se caracteriza por:
c. un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende, además, picos a aproximadamente 11,2, 13,7 y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; y/o
d. un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se representa en la Fig. 3.
La etapa a) se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, preferentemente a 20-30 °C, y durante 30 minutos a 12 horas para convertir el solvato de acetona en la forma cristalina I de Belinostat, preferentemente durante 1-3 horas.
La forma cristalina I de Belinostat se puede aislar mediante los métodos, tales como la precipitación, el enfriamiento, la filtración, la centrifugación o una combinación de los mismos; preferentemente, la forma cristalina I de Belinostat se aísla mediante la filtración al vacío.
La forma cristalina I de Belinostat se puede lavar opcionalmente con agua.
El material obtenido se seca opcionalmente mediante los métodos, tales como el secado al vacío, el secado por calor, el secado por pulverización, la liofilización, el secado supercrítico o el secado al aire natural. Cualquiera de los métodos mencionados también se puede usar en combinación para garantizar la retirada completa del agua y la conversión en la forma cristalina I de Belinostat deseada. Preferentemente, la forma cristalina I de Belinostat se seca mediante métodos de secado por calor y/o al vacío. Una temperatura de secado adecuada es, por ejemplo, de 35 al 100 °C, particularmente de 45 a 65 °C. Tal como se reconocerá, el tiempo de secado dependerá de, entre otras cosas, la cantidad de material a secar y el método de secado particular usado. Generalmente, un tiempo de secado de 30 minutos a 25 horas, por ejemplo, de 5 a 20 horas, resulta suficiente. De manera conveniente, el secado se realiza mediante el calentamiento al vacío y, opcionalmente, en atmósfera inerte, por ejemplo, mediante el paso de una corriente de gas inerte caliente, tal como nitrógeno, sobre o a través del material.
El proceso descrito anteriormente se puede variar, por ejemplo, en términos de la cantidad de solvato de acetona de Belinostat que se trata, el volumen del agua, la temperatura del tratamiento, las fases de enfriamiento y/o las condiciones de secado.
En un octavo aspecto, la presente invención divulga la forma cristalina I de Belinostat, en donde la forma cristalina I de Belinostat se puede obtener mediante el método tal como se ha descrito anteriormente. Se ha hallado que el solvato de acetona de Belinostat se puede convertir fácilmente en la forma cristalina I de Belinostat mediante el proceso de la presente invención. En conjunto, la inclusión de las etapas de preparación del solvato de acetona y la conversión de nuevo en la forma cristalina I de Belinostat resulta beneficiosa en términos de rendimiento y pureza del principio activo farmacéutico (API en inglés) final, el Belinostat. La preparación del solvato de acetona de Belinostat y su posterior conversión en Belinostat no solvatado, preferentemente la forma cristalina I de Belinostat, se pueden repetir para potenciar la pureza del producto final o para reducir el nivel de impurezas en el producto final.
En un noveno aspecto, la presente invención divulga una composición farmacéutica que comprende el solvato de acetona de Belinostat o la forma cristalina I de Belinostat o una mezcla de los mismos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un décimo aspecto, la presente invención divulga un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del solvato de acetona de Belinostat o la forma cristalina I de Belinostat o una mezcla de los mismos.
En un decimoprimer aspecto, la presente invención divulga un método de tratamiento del linfoma periférico de linfocitos T (PTCL) recidivante o refractario o el timoma maligno, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del solvato de acetona de Belinostat o la forma cristalina I de Belinostat o una mezcla de los mismos.
En un decimosegundo aspecto, la presente invención divulga un método de preparación de una composición farmacéutica, que comprende una etapa de mezclado de un solvato de acetona de Belinostat o la forma cristalina I de Belinostat o una mezcla de los mismos, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los métodos para la preparación de las formas polimórficas de Belinostat de la presente invención se pueden ilustrar por medio de los siguientes ejemplos, que, ninguna manera, se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplos
Instrumentos
XRPD
Los datos de difracción de rayos X se obtienen usando un difractómetro de rayos X en polvo AXS D8 Advance de Bruker, radiación CuKa y una longitud de onda de 1,54 A.
TGA
La medición de TGA se realiza usando un TGA Q500 V20, con un intervalo de temperatura de 25-300 °C y a 10 °C/min.
Ejemplo de referencia 1: preparación de 3-formilbencenosulfonato de sodio
Se añadió lentamente benzaldehído (10,0 g) a la solución de ácido sulfúrico fumante (25,0 ml), sin exceder la temperatura por encima de 30 °C, y la masa de reacción se agitó durante 10 horas a 40-45 °C y, a continuación, a temperatura ambiente durante 5-6 horas. La masa de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Después de eso, el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 6-7 con CaCÜ3 y la mezcla de reacción se filtró. El pH del filtrado se ajustó a 8-9 con carbonato de sodio, se filtró de nuevo y se concentró el filtrado al vacío para obtener 6,8 g de 3-formilbencenosulfonato de sodio.
Ejemplo de referencia 2: preparación de ácido 3-formilbenceno-1-sulfónico
Se añadió benzaldehído (100 g) a la solución de ácido sulfúrico fumante al 20 % (500 ml) y la masa de reacción se agitó durante 12-15 horas a 70-80 °C. Después de eso, la masa de reacción se enfrió hasta 0-10 °C y se vertió en hielo/agua. Se añadieron hidróxido de sodio (500 ml) y metanol (1.500 ml) a la masa de reacción, seguido de agitación durante 1 hora a 10-20 °C. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a entre 2,0 y 3,0 mediante la adición de ácido sulfúrico diluido (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10-15 minutos a 10-20 °C, se filtró, se lavó con metanol (2 x 500 ml) y el filtrado se evaporó al vacío. Se añadió tolueno (500 ml) al residuo resultante, se agitó durante 10-20 minutos a 50-60 °C y el disolvente se evaporó al vacío. Después de eso, se añadió metanol (1.500 ml) al residuo resultante, se agitó, se trató con carbón activado y se evaporó el disolvente. Se añadió dimetilformamida (800 ml) a la masa de reacción, se agitó durante 50-70 minutos a 40-50 °C y se filtró a través de un lecho de Hyflo. El disolvente se recuperó parcialmente a partir de la mezcla de reacción, seguido de la adición de acetato de etilo (1.500 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1-2 horas a 20-30 °C, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para obtener 155 g de ácido 3-formilbenceno-1-sulfónico.
Ejemplo de referencia 3: preparación de 3-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]bencenosulfonato de sodio
Método A: se agitaron 3-formilbencenosulfonato de sodio (7,0 g), carbonato de potasio (9,2 g), fosfonoacetato de trimetilo (6,5 ml) y agua (17,5 ml) durante 2 horas a 20-25 °C. Se filtró el sólido. El filtrado se concentró al vacío para obtener 6,5 g de 3-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]bencenosulfonato de sodio.
Método B: se añadió 3-formilbencenosulfonato de sodio (30,0 g) en metanol (120 ml) a temperatura ambiente y la masa de reacción se enfrió hasta 0-10 °C. Se añadieron fosfonoacetato de trimetilo (26,2 g) y solución de metóxido de sodio (37,3 ml) a la masa de reacción a 0-10 °C y se agitó durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se dejó que la masa de reacción alcanzara la temperatura ambiente y, a continuación, se añadió acetona (60 ml). La masa de reacción se agitó durante 30-40 minutos y se filtró el sólido. El sólido así obtenido se secó al vacío a 45-50 °C para dar 26 g de 3-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]bencenosulfonato de sodio.
Método C: se agitó ácido 3-formilbenceno-1-sulfónico (150 g) en dimetilformamida (750 ml) durante 10-20 minutos a 20-30 °C, seguido de la adición de fosfonoacetato de trimetilo (152,5 g) y solución de metóxido de sodio (preparada mediante la disolución de 45,2 g de metóxido de sodio en 225 ml de metanol). La mezcla de reacción se agitó durante 1-2 horas a 0-10 °C, seguido de la adición de diisopropil éter (3.000 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1-2 horas a 20-30 °C, se filtró, se lavó con diisopropil éter (2 x 300 ml) y se secó en atmósfera de nitrógeno. Se añadió metanol (3.750 ml) al producto resultante, se agitó durante 20-30 minutos a 35-40 °C, se filtró a través de un lecho de Hyflo y se lavó con metanol.
El disolvente se recuperó parcialmente a partir de la mezcla de reacción al vacío y se añadió acetato de etilo (2.250 ml) a la masa resultante a 50-60 °C. La mezcla se enfrió hasta 20-30 °C, se agitó durante 2-3 horas, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para dar 104 g de 3-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]bencenosulfonato de sodio.
Ejemplo de referencia 4: preparación de (2E)-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enoato de metilo
Método A: se añadió 3-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]bencenosulfonato de sodio (5,0 g) en una solución de tolueno (25 ml) y cloruro de tionilo (8,7 ml) en atmósfera de N2. Se añadió una cantidad catalítica de DMF (0,3 ml) a la masa de reacción y se sometió a reflujo durante 2 horas. La masa de reacción se filtró y el filtrado se destiló. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (25 ml) (SOLUCIÓN-1). A una mezcla de anilina (4,3 ml) y trietilamina (7,5 ml) se le añadió la solución de diclorometano (25 ml) (SOLUCIÓN-1) y la mezcla se agitó durante 2-3 horas a 50 °C. La masa de reacción se retiró por destilación y la masa residual se añadió a acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con HCl al 10 % y solución de salmuera. El disolvente se retiró mediante destilación de la capa orgánica resultante para obtener 1,0 g de (2E)-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enoato de metilo.
Método B: a una mezcla de 3-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]bencenosulfonato de sodio (100 g) en tolueno (500 ml) se le añadió dimetilformamida (10 ml) y cloruro de tionilo (90 g) y la mezcla se agitó durante 2 a 2,5 horas a 55-65 °C. La mezcla de reacción se destiló al vacío. Se añadió tolueno (600 ml) al residuo resultante, la mezcla se agitó durante 10-20 minutos a 20-30 °C, se filtró y se lavó con tolueno (200 ml). La capa orgánica se combinó y se enfrió hasta 0-10 °C. Se añadieron anilina (42,3 g) y diisopropil etil amina (58,7 g) a la capa orgánica resultante y se agitó durante 2-2,5 horas a 20-30 °C. Se añadieron acetato de etilo (1.500 ml) y agua (500 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 15-30 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl diluido y solución de bicarbonato de sodio al 5 %. La capa orgánica se trató con carbón activado y el disolvente se retiró mediante la destilación de la capa orgánica resultante. El residuo resultante se añadió a tolueno (300 ml), se agitó a 20-30 °C, se filtró y se secó.
Después de eso, se añadió metanol (2.000 ml) al producto resultante, se agitó a 55-60 °C durante 15-30 minutos y el disolvente se recuperó parcialmente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1- 1,5 horas, se filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío para obtener 92 g de (2E)-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2- enoato de metilo.
Ejemplo de referencia 5: preparación de Belinostat
Método A: a la mezcla de (2E)-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enoato de metilo (40 g) y clorhidrato de hidroxilamina (52,55 g) en metanol anhidro (400 ml) se le añadió metóxido de sodio en solución de metanol (244,8 g, 25 % en p/p) en atmósfera de N2 y la masa de reacción se agitó durante 2-3 horas a 20-30 °C. La sal se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua DM al residuo resultante y se ajustó el pH a 6-8 usando una solución diluida de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2*520 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 7 % (2*400 ml) y agua DM (400 ml). La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida para obtener 36 g de Belinostat que tenían una pureza del 97,59 % mediante HPLC.
Método B: a una mezcla de (2E)-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enoato de metilo (20,0 g), clorhidrato de hidroxilamina (26,3 g) y metanol (100 ml) se le añadió una solución de ferc-butóxido de sodio (54,5 g disueltos en 200 ml de metanol) lentamente y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La masa de reacción se filtró y el agua madre se destiló al vacío. El residuo se mezcló con metanol (100 ml), agua (260 ml) y acetato de etilo (260 ml) y, a continuación, se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado (18 ml). Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (2 x 200 ml), agua (200 ml) y, a continuación, con una solución de salmuera (200 ml). La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida para obtener 18 g de Belinostat que tenían una pureza del 99,08 % mediante HPLC.
Método C: a una mezcla de (2E)-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enoato de metilo (100 g), clorhidrato de hidroxilamina (131,34 g) y metanol (200 ml) se le añadió una solución de metóxido de sodio (170,16 g disueltos en 856 ml de metanol) y se agitó durante 2-2,5 horas a 0-10 °C. El residuo se mezcló con agua (1.200 ml) y acetato de etilo (1.800 ml) y, a continuación, se ajustó el pH a 5-5,8 con ácido clorhídrico diluido (18 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y se lavó con solución de salmuera (1.000 ml) y solución de bicarbonato de sodio (1.000 ml). Se destiló el disolvente de la capa orgánica resultante, seguido de la adición de metanol (500 ml) y la destilación de nuevo para obtener 100 g de Belinostat.
Ejemplo 1: preparación de solvato de acetona de Belinostat
Se agitó una mezcla de Belinostat (100 g) en acetona (800 ml) durante 20-30 minutos a 50-55 °C. La mezcla se enfrió hasta 0-5 °C, se filtró, se lavó con acetona (100 ml) y se secó mediante succión durante 30 minutos. Se añadió metanol (500 ml) al residuo resultante, se agitó durante 15-20 minutos a 20-30 °C y se retiró por destilación el disolvente. Después de eso, el residuo resultante se mezcló con acetona (600 ml) y se agitó durante 20-30 minutos a 50-55 °C. La mezcla se enfrió hasta 0-5 °C, se agitó durante 2-3 horas, se filtró, se lavó con acetona (50 ml) y se secó mediante succión durante 30 minutos para dar 70 g de solvato de acetona de Belinostat.
Ejemplo 2: preparación del solvato de acetona cristalino de Belinostat
Se agitó una mezcla de Belinostat (36 g) en acetona (480 ml) durante 5 1-2 horas a 20-30 °C. El sólido se filtró, se lavó con acetona (40 ml) y se secó mediante succión durante 30 minutos. El producto resultante se secó finalmente al vacío a 40 °C durante 10 horas. Se obtuvieron 20 g del solvato de acetona cristalino de Belinostat con una pureza del 99,96 % mediante HPLC.
Picos de XRPD: 4,072, 8,154, 15,828, 16,265, 18,192, 20,988, 21,339, 22,333, 22,992, 23,395 y 28,849 ± 0,2 grados dos-theta
Contenido de acetona: 8,5 % en p/p
Ejemplo 3: preparación de la forma cristalina I de Belinostat
Se agitó una mezcla del solvato de acetona de Belinostat (13 g) y metanol (65 ml) durante 10 minutos a 20-30 °C para obtener una solución transparente. La solución resultante se trató con carbón activado (1,3 g), se agitó durante 30 minutos a 40-45 °C, se enfrió hasta 20-30 °C y se filtró a través de un lecho de Hyflow. El lecho de Hyflow se lavó con metanol (65 ml) y el filtrado se filtró adicionalmente a través de un filtro micrométrico. El filtrado resultante se añadió a agua DM (520 ml), manteniendo la temperatura a 20-30 °C, y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua DM (26 ml) y se secó al vacío a 50-55 °C durante 20 horas. Se obtuvieron 10,5 g de la forma cristalina I de Belinostat con una pureza del 99,94 % mediante HPLC.
Picos de XRPD: 4,533, 9,049, 11,196, 13,575, 13,681, 14,722, 15,560, 16,686, 17,028, 18,127, 20,852, 21,204, 22,701, 26,459, 26,544, 28,087 y 30,696 ± 0,2 grados dos-theta.
Pérdida de peso mediante TGA: 0,034 % en p/p
Ejemplo 4: preparación de la forma cristalina I de Belinostat
La mezcla del solvato de acetona de Belinostat (2 g) y agua DM (40 ml) se agitó durante 1 hora a 20-30 °C. El sólido se filtró y se lavó con agua DM (4 ml), seguido del secado a 50-55 °C durante 18 horas. Se obtuvieron 1,68 g de la forma cristalina I de Belinostat con una pureza del 99,97 % mediante HPLC.
Picos de XRPD: 4,497, 8,992, 11,162, 13,619, 14,151, 14,679, 15,536, 16,650, 16,979, 18,088, 19,079, 20,816, 21,158, 21,799, 22,164, 22,638, 24,518, 24,862, 26,416, 26,499, 28,055, 29,622 y 30,688 ± 0,2 grados dos-theta.
Pérdida de peso mediante TGA: 0,22 % en p/p
Ejemplo 5: preparación de la forma cristalina I 5 de Belinostat
Se agitó una mezcla del solvato de acetona de Belinostat (65 g) y metanol (520 ml) durante 20-30 minutos a 20-30 °C para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción resultante se añadió a agua (1.560 ml) y se agitó durante 2 horas a 20-30 °C. La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua (130 ml) y se secó al vacío. El producto resultante se agitó en metanol (390 ml) durante 20-30 minutos a 20-30 °C y se filtró. El filtrado se añadió a agua (1.170 ml) y se agitó durante 2-3 horas a 20-30 °C, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 51 g de la forma cristalina I de Belinostat que tenían una pureza del 99,97 % mediante HPLC.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un solvato de acetona de Belinostat.
2. El solvato de acetona de Belinostat de acuerdo con la reivindicación 1,
(i) que comprende el 8,5 ± 1 % en peso de acetona; y/o
(ii) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se mide mediante radiación CuK, con una longitud de onda de 1,54 A, que comprende picos a 16,3, 18,2, 21,0 y 22,3 ± 0,2 grados dos-theta, preferentemente caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende, además, picos a 4,1, 8,2, 15,8 y 21,3 ± 0,2 grados dos-theta; y/o
(iii) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se representa en la Fig. 1.
3. Un proceso para la preparación del solvato de acetona de Belinostat de la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
a. poner en contacto el Belinostat con acetona; y
b. aislar el solvato de acetona de Belinostat.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la etapa a) se lleva a cabo a 10-70 °C, preferentemente a entre 15 y 60 °C.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la etapa a) se lleva a cabo durante 10 minutos a 12 horas, preferentemente durante 20 minutos a 4 horas.
6. Un proceso para la preparación de una forma cristalina I de Belinostat, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se mide mediante radiación CuK, con una longitud de onda de 1,54 A, que comprende picos a 14,7, 20,8, 21,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos-theta, preferentemente caracterizada por
(i) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende, además, picos a 11,2, 13,7 y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; y/o
(ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se representa en la Fig. 3,
que comprende las etapas de:
a. disolver el solvato de acetona de Belinostat de la reivindicación 1 en un disolvente prótico polar;
b. añadir un antidisolvente adecuado a la solución de la etapa a); y
c. aislar la forma cristalina I de Belinostat.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde, en la etapa a), el disolvente prótico polar se selecciona de alcoholes C1-4, preferentemente metanol, y/o en donde, en la etapa b), el antidisolvente es agua.
8. Un proceso para la preparación de una forma cristalina I de Belinostat, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo ( x R p D ) tal como se mide mediante radiación CuK, con una longitud de onda de 1,54 A, que comprende picos a 14,7, 20,8, 21,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos-theta, preferentemente caracterizada por
(i) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende, además, picos a 11,2, 13,7 y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; y/o
(ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se representa en la Fig. 3,
que comprende las etapas de:
a. poner en contacto el solvato de acetona de Belinostat de la reivindicación 1 con agua; y
b. aislar la forma cristalina I de Belinostat.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la etapa a) se lleva a cabo durante 30 minutos a 12 horas, preferentemente durante 1 a 3 horas.
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