TWI656116B - Crystal form of 9-aminomethyl substituted tetracycline compound and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
本發明屬於醫藥技術領域，涉及9-胺基甲基取代的四環素類化合物的晶型及其製備方法，具體涉及式(1)所示的化合物晶型、式(1)所示的化合物晶型的製備方法及其晶型在製備治療和/或預防四環素敏感菌和/或耐藥菌引起的感染疾病藥物中的用途。
Description
本發明涉及9-胺基甲基取代的四環素類化合物的晶型及其製備方法，以及該化合物的晶型在製備治療和/或預防四環素類藥物敏感菌和/或耐藥菌引起的疾病的藥物中的用途。
四環素類抗生素是由放線菌鏈黴菌屬發酵產生的一類口服廣譜抗生素，對立克次氏體、許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、性病淋巴肉芽腫病原體、包涵體結膜炎病原體和鸚鵡熱病原體有很好的藥理學效應。
20世紀90年代初研發了新一類四環素類藥物--甘胺醯環素類藥物(glycyclines)，代表藥物為替加環素(tigecylcine，GAR-936)。替加環素抗菌譜廣，不但具有早期四環素類的抗菌活性，而且對因外排機制和核糖體保護機制而對四環素類耐藥的病原菌也具抗菌活性。目前還沒有可以口服的替加環素類藥物上市。
另外，WO2013013505 A1中還公開了下述式(1)所示化合物，
其化學名稱為(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺，該化合物的抗菌譜廣，抗菌活性強。
WO2013013505 A1中還記載了式(1)所示化合物的製備方法，由此方法可以得到式(1)所示化合物的無定形(圖13)，而無法得到的式(1)化合物的晶型。
在式(1)所示的化合物的研究開發過程中，發現式(1)所示的化合物極易生成不穩定的溶劑化物，導致其
純度、含量以及穩定性不能令人滿意。為了得到高純度、高含量、穩定性好的晶型，本發明人對(1)所示化合物的晶型進行了悉心的研究，最終發現了式(1)所示化合物的晶型。
本發明目的在於提供式(1)所示化合物的晶型。
本發明目的還在於提供式(1)所示化合物的可藥用的晶型。
本發明目的另外在於提供式(1)所示化合物的晶型的製備方法及其相互轉化方法。
本發明的再一目的在於提供式(1)所示化合物的晶型在預防和/或治療四環素類藥物敏感菌和/或耐藥菌引起的疾病的藥物中的用途，其中所述四環素類藥物敏感菌和/或耐藥菌引起的疾病例如是感染、癌症、糖尿病和已經發現的可以用其他四環素類化合物治療和/或預防的其他疾病。
本發明人對(1)所示化合物的晶型進行了悉心研究，結果發現：
(1)無定形
根據WO2013013505 A1記載的方法製備得到式(1)所示化合物的無定形，其XRPD圖譜如圖13所示。
式(1)所示的化合物的無定形含量低，不易純化。如實施例1所述的工藝中，粗品經過柱層析的純化，含量為84.8%，再次純化後為87.7%，多次純化後含量仍達不到製備藥物的要求。
研究還發現，式(1)所示的化合物的無定形穩定性極差，如表1所示，高溫60℃下14天含量下降了6.6%，
高濕條件40℃/75%±5%RH下14天含量下降7.5%，而光照條件4500lx±500lx下，14天含量下降了12.1%。式(1)所示的化合物的無定形其製備中的含量本身不高，在高溫、高濕、光照條件下穩定性差，因此，式(1)所示的化合物的無定形不適合用於製備藥物。
綜上所述，式(1)所示的化合物的無定形不能滿足用於製備藥物的要求，亟需找到純度、含量以及穩定性更好的藥物用晶型。
(2)晶型
本發明人進一步對式(1)所示的化合物的晶型進行了大量研究，發現了式(1)所示的化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ。特別需要指出的是，這8種不同的晶型無法根據式(1)所示的化合物的化學式進行預測，也不可能預測到任何一種晶型的結構或者性質。
式(1)所示化合物的晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，分別在以下位置有特徵峰：晶型I：10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、15.9°±0.2°、24.0°±0.2°；晶型Ⅱ：10.2°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、24.1°±0.2°；晶型Ⅲ：11.7°±0.2°、16.6°±0.2°、20.5°±0.2°、27.3°±0.2°；晶型Ⅳ：6.8°±0.2°、10.0°±0.2°、11.1°±0.2°、21.5°±0.2°；晶型V：9.7°±0.2°、17.9°±0.2°、19.2°±0.2°、23.8°±0.2°；晶型Ⅵ：7.7°±0.2°、15.5°±0.2°、15.9°±0.2°、19.5°±0.2°；晶型Ⅶ：11.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°；晶型Ⅷ：4.8°±0.2°、9.7°±0.2°、19.6°±0.2°。
所述的式(1)所示化合物的晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，分別在以下位置有特徵峰：晶型I：9.0°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、15.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°；晶型Ⅱ：9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、24.1°±0.2°；晶型Ⅲ：9.5°±0.2°、11.7°±0.2°、16.6°±0.2°、20.5°±0.2°、22.1°±0.2°、27.3°±0.2°；晶型Ⅳ：6.8°±0.2°、10.0°±0.2°、11.1°±0.2°、20.1°±0.2°、20.5°±0.2°、21.5°±0.2°；晶型V：9.7°±0.2°、11.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.2°±0.2°、22.1°±0.2°、23.8°±0.2°；晶型Ⅵ：7.7°±0.2°、15.5°±0.2°、15.9°±0.2°、17.2°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2°；晶型Ⅶ：11.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°；晶型Ⅷ：4.8°±0.2°、9.7°±0.2°、14.6°±0.2°、19.6°±0.2°、22.0°±0.2°、24.5°±0.2°。
所述的式(1)所示化合物的晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，分別在以下位置有特徵峰：晶型I：9.0°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、14.3°±0.2°、15.9°±0.2°、18.0°±0.2°、20.0°±0.2°、21.3°±0.2°、23.6°±0.2°、
24.0°±0.2°；晶型Ⅱ：9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°、23.0°±0.2°、24.1°±0.2°、24.8°±0.2°、27.7°±0.2°；晶型Ⅲ：9.5°±0.2°、11.7°±0.2°、12.7°±0.2°、13.5±0.2°、16.6°±0.2°、19.8°±0.2°、20.5°±0.2°、22.1°±0.2°、23.5°±0.2°、27.3°±0.2°、27.7°±0.2°；晶型Ⅳ：6.8°±0.2°、10.0°±0.2°、11.1°±0.2°、11.8°±0.2°、13.9°±0.2°、14.9°±0.2°、15.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.5°±0.2°、21.5°±0.2°；晶型V：7.1°±0.2°、9.7°±0.2°、11.8°±0.2°、16.5°±0.2°、17.9°±0.2°、19.2°±0.2°、22.1°±0.2°、23.1°±0.2°、23.8°±0.2°、24.9°±0.2°；晶型Ⅵ：7.7°±0.2°、15.5°±0.2°、15.9°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.5°±0.2°、20.6°±0.2°、21.2°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°±0.2°；晶型Ⅶ：11.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.3°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°、25.6°±0.2°；晶型Ⅷ：4.8°±0.2°、9.7°±0.2°、14.6°±0.2°、19.6°±0.2°、22.0°±0.2°、24.5°±0.2°。
所述的式(1)所示化合物的各晶型中，晶型I其差示掃描量熱熱分析圖在180-220℃範圍內吸熱；
晶型Ⅱ其差示掃描量熱熱分析圖在195-215℃範圍內吸熱；晶型Ⅲ其差示掃描量熱熱分析圖在150-190℃範圍內吸熱；晶型Ⅶ其差示掃描量熱熱分析圖在165-205℃範圍內吸熱。
式(1)所示化合物的晶型，其特徵分別在於，晶型I其X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示；晶型Ⅱ其X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示；晶型Ⅲ其X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示；晶型Ⅳ其X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示；晶型V其X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示；晶型Ⅵ其X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示；晶型Ⅶ其X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示；晶型Ⅷ其X-射線粉末繞射圖譜如圖12所示。
式(1)所示化合物的晶型I的製備方法：將式(1)所示化合物置於無水乙腈中漿洗或四氫呋喃中攪拌析出固體，過濾得到晶型I。
式(1)所示化合物的晶型Ⅱ的製備方法：將式(1)所示化合物置於低級醇或乙酸乙酯或丙酮或甲醇與水(1：1-9：1，v/v)混合溶液中漿洗，或者溶於四氫呋喃中置於異丙醇或正庚烷氛圍中析出固體後，過濾得到晶型Ⅱ。
式(1)所示化合物的晶型Ⅲ的製備方法：將式(1)所示的化合物置於乙腈與水比例為1：1-4：1的混合溶液
中於0-70℃下漿洗，過濾得到晶型Ⅲ，為乙腈溶劑化合物。
式(1)所示化合物的晶型Ⅳ的製備方法：將式(1)所示的化合物置於乙腈與水比例為9：1的混合溶液中於70-90℃下漿洗得晶型Ⅳ。
式(1)所示化合物的晶型V的製備方法：將式(1)所示的化合物置於四氫呋喃與乙酸異丙酯混合溶液中緩慢揮發；或將式(1)所示的化合物溶於四氫呋喃中，然後滴加乙酸異丙酯，析出固體，過濾得到晶型V，為乙酸異丙酯溶劑化物。
式(1)所示化合物的晶型Ⅵ的製備方法：將式(1)所示的化合物置於氯仿溶液中緩慢揮發；或將式(1)所示的化合物溶於氯仿中，置於異丙醇或正庚烷氛圍中析出固體；或將式(1)所示的化合物溶於氯仿中，通過聚醋酸乙烯酯、聚苯硫醚、1,3-二甲基咪唑啉甲烷磺酸鹽或1,3-二甲基咪唑啉高氯酸鹽誘導，揮發氯仿析出固體得到晶型Ⅵ，為氯仿溶劑化物。
式(1)所示化合物的晶型Ⅶ的製備方法：將式(1)所示的化合物置於乙腈與水比例為1：1-9：1(v/v)的混合溶液中漿洗、過濾，在真空下乾燥得晶型Ⅶ。或者將式(1)所示的化合物的晶型Ⅲ在真空下乾燥得晶型Ⅶ。
式(1)所示化合物的晶型Ⅷ的製備方法：將式(1)所示的化合物置於乙酸異丙酯中漿洗，過濾得到晶型Ⅷ，為乙酸異丙酯溶劑化物。
進一步研究發現，上述晶型Ⅲ、V、Ⅵ、Ⅷ屬於
溶劑化合物，分別含有非藥用的有機溶劑乙腈(二類溶劑，限度為410ppm)、氯仿(二類溶劑，限度為60ppm)、乙酸異丙酯(三類溶劑，殘留溶劑的量不超過0.5%)。經過測定，晶型Ⅲ、V、Ⅵ、Ⅷ的殘留溶劑均超過藥用限度，不符合藥用要求。
為進一步測定符合藥用含量的無定形的穩定性，需要製備含量高的無定形。本發明以含量高的式(1)所示的化合物晶型為原料製得藥用含量高的無定形(含量為97.1%)，發現在轉化過程中，無定形的含量下降(如實施例1所示)。
研究還發現，式(1)所示化合物的的晶型I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ相比於無定形的穩定性，並非都更好。具體而言，在晶型Ⅲ的穩定性考察中，於高濕條件40℃/75%±5%RH下放置14天後，化合物含量下降了10%左右。由此可以看出：高濕條件下，晶型Ⅲ的穩定性比無定形差。另外，在晶型Ⅳ的穩定性考察中，於光照條件4500Lx±500Lx下放置15天，其含量下降了23.1%，另外，於高溫60℃下放置15天，其含量下降近10%。上述實驗結果說明晶型Ⅳ在光照、高溫條件下的穩定性比無定形的差。
因此，式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ並非都能滿足藥用要求。
(3)可藥用的晶型
基於上述的研究，本發明提供了式(1)所示化合物的穩定的晶型I、晶型Ⅱ和晶型Ⅶ。
本發明的優選的技術方案概述如下：式(1)所示化合物(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺的晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，分別在以下位置有特徵峰：晶型I：10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、15.9°±0.2°、24.0°±0.2°；晶型Ⅱ：10.2°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、24.1°±0.2°；晶型Ⅶ：11.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°。
式(1)所示化合物的晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，分別在以下位置有特徵峰：晶型I：9.0°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、15.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°；晶型Ⅱ：9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、24.1°±0.2°；晶型Ⅶ：11.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°。
式(1)所示化合物的晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，分別在以下位置有特徵峰：晶型I：9.0°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、14.3°±0.2°、15.9°±0.2°、18.0°±0.2°、20.0°±0.2°、21.3°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°；晶型Ⅱ：9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、
17.9°±0.2°、20.8°±0.2°、23.0°±0.2°、24.1°±0.2°、24.8°±0.2°、27.7°±0.2°；晶型Ⅶ：11.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.3°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°、25.6°±0.2°。
式(1)所示化合物的各晶型中，晶型I其差示掃描量熱熱分析圖在180-220℃範圍內吸熱；晶型Ⅱ其差示掃描量熱熱分析圖在195-215℃範圍內吸熱；晶型Ⅶ其差示掃描量熱熱分析圖在165-205℃範圍內吸熱。
式(1)所示化合物的晶型，其特徵分別在於，晶型I其X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示；晶型Ⅱ其X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示；晶型Ⅶ其X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
本發明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有所述的式(1)所示化合物的晶型或無定型，和藥用可接受的載體，其中所述晶型包括晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合。
本發明所述的藥物組合物，其中所述的晶型以純的形式存在。包括但不僅限於，晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合的含量不低於94.5%或者95%或者96%或者98%或者99%，例如存在少於約5.5%、約5%、少於約4%、少於約2%或少於約1%的雜質。這樣的雜質包括但不僅限於降解產物、氧化產物、
差向異構體、溶劑和/或其它不合需要的雜質。
本發明還提供式(1)所示化合物的晶型和一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥用製劑，其為藥學上可接受的任一劑型。本發明還提供式(1)所示化合物的晶型可以與一種或者多種藥用載體製成藥物製劑。所述的藥物製劑指臨床上使用的傳統製劑，可以口服或腸胃外給藥等方式施用於需要這種治療的患者。用於口服給藥時，可製成傳統的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。用於腸胃外給藥時，可製成注射劑，包括注射液、注射無菌粉末、注射用濃溶液、注射用混懸劑等。用於直腸給藥時，可製成栓劑等。用於經肺給藥時，可製成吸入劑或者噴霧劑等。用於局部或經皮給藥時，可製成軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液或透皮貼劑等。這些製劑可以通過傳統方法，添加藥用載體如賦形劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、增稠劑等製備而成。其中所述晶型包括晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合。
本發明還提供式(1)所示化合物的晶型在製備治療和/或預防對四環素類藥物敏感菌和/或耐藥菌引起的疾病的藥物中的用途，其中所述“對四環素類藥物敏感菌和/或耐藥菌引起的疾病”例如是感染、癌症、糖尿病和已經發現的可以用其他四環素類化合物治療和/或預防的其他疾病，其中所述晶型包括晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合。
本發明式(1)所示化合物的晶型能夠用於治療
和/或預防對四環素類藥物敏感的疾病，對四環素類藥物敏感的疾病包括感染(例如立克次體感染，性病淋巴肉芽腫，包涵體結膜炎，鸚鵡熱病原體感染及其它四環素化合物耐藥性感染)、癌症、糖尿病和已經發現可以用四環素類化合物治療和/或預防的其它疾病。本發明式(1)所示化合物的晶型抗菌譜廣，抗菌活性強，對革蘭氏陽性、陰性菌包括需氧菌和厭氧菌均具有良好的抗菌活性；且具有較好的藥代動力學特徵。
本發明式(1)所示化合物的晶型與最接近的現有技術相比，具有以下優點：(1)本發明式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合穩定性好，其中晶型I、Ⅱ的穩定性好於晶型Ⅶ，晶型I的熱穩定性好於晶型Ⅱ；(2)本發明式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合，殘留溶劑少，毒性和副作用低；(3)本發明化合物式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合，理化性質好，品質穩定，含量和純度高，粒徑穩定，易於進行大規模工業生產。
本發明涉及的式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合為其特徵在於物理性質如穩定性、溶解性、吸濕性和溶出率適合於臨床和治療劑型；其特徵還在於物理性質例如結晶形態學、可壓縮性、細微性和硬度適合於製備固體劑型。上述性質可採用本領域已知的技術例如X-射線繞射、顯微鏡學、IR光譜學、熱分析和吸濕性分析測定。
化合物的晶型影響化合物的溶解性、溶出率、生
物利用度、化學和物理穩定性、流動性、破碎性和可壓縮性以及基於化合物的藥物產品的安全性和效力(Knapman,Modern Drug Discovery,2000,3(2)：53)。因此，製備和上市以其熱力學最穩定的晶型存在的、基本上不含其它晶型的純的藥物變得非常重要。
具有最佳物理和化學性質的化合物的晶型將促進活性化合物做為藥物的開發。最有用的物理和化學性質包括：容易和可再生式製備、結晶性、非吸濕性、水溶性、對可見和紫外光的穩定性、在溫度和濕度的加速穩定性條件下低得降解速率、同分異構體形式之間的低異構化速率和長期給予人體的安全性等。所以需要在實例裡展示各個晶型的優勢。
本發明涉及的式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合，其儲存穩定性、合適的晶體形狀(crystal morphology)、可壓縮性、流動性、不容易粘沖、密度、粒徑穩定性、溶出性質等對式(1)所示化合物的製備、配製、製劑中的使用和生物利用度是有益的。
本發明所述的式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ及無定形在一定條件下可以相互轉化，本發明還提供了晶型I、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型V、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ與無定形之間的轉化關係。
無定形在無水乙腈中漿洗或在四氫呋喃重結晶製得晶型I；無定形在甲醇中漿洗製得晶型Ⅱ；
無定形在乙腈與水比例為1：1-4：1的混合溶液中0-70℃漿洗製得晶型Ⅲ；無定形在乙腈與水比例為9：1的混合溶液中70-90℃漿洗製得晶型Ⅳ；無定形在乙酸異丙酯中漿洗製得晶型Ⅷ；晶型Ⅱ在無水乙腈中漿洗製得晶型I；晶型Ⅲ真空乾燥製得晶型Ⅶ；晶型Ⅶ在甲醇中重結晶製得晶型Ⅱ；晶型V、Ⅵ和Ⅷ乾燥後製得無定形。
圖1：式(1)所示化合物晶型I的XRPD圖譜；圖2：式(1)所示化合物晶型I的DSC圖譜；圖3：式(1)所示化合物晶型Ⅱ的XRPD圖譜；圖4：式(1)所示化合物晶型Ⅱ的DSC圖譜；圖5：式(1)所示化合物晶型Ⅲ的XRPD圖譜；圖6：式(1)所示化合物晶型Ⅲ的DSC圖譜；圖7：式(1)所示化合物晶型Ⅳ的XRPD圖譜；圖8：式(1)所示化合物晶型V的XRPD圖譜；圖9：式(1)所示化合物晶型Ⅵ的XRPD圖譜；圖10：式(1)所示化合物晶型Ⅶ的XRPD圖譜；圖11：式(1)所示化合物晶型Ⅶ的DSC圖譜；圖12：式(1)所示化合物晶型Ⅷ的XRPD圖譜；
圖13：式(1)所示化合物無定型的XRPD圖譜；圖14：式(1)所示化合物晶型I、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型V、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ與無定形之間的轉化關係圖，其中：1.甲醇中漿洗或甲醇與水(1：1-9：1，v/v)的混合溶液中漿洗；2.乙腈或四氫呋喃中漿洗；3.乙腈與水比例為1：1-4：1的混合溶液中漿洗；4.乙腈與水比例為9：1的的混合溶液中漿洗；5.乙酸異丙酯中漿洗；6.氯仿溶液緩慢揮發或在氯仿溶液中聚醋酸乙烯酯、聚苯硫醚、1,3-二甲基咪唑啉甲烷磺酸鹽或1,3-二甲基咪唑啉高氯酸鹽誘導結晶；7.四氫呋喃與乙酸異丙酯(1：1，v/v)混合溶液中緩慢揮發；8.加熱乾燥。
本發明所述漿洗是指大量固體用少量溶劑攪拌洗滌。
本發明所述低級醇是指含有1-6個碳原子的醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、正丁醇、戊醇、己醇等。
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明
的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
實施例1(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺無定形的製備
參照專利WO2013013505A1記載的方法合成(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺8g。粗品含量為84.8%。
將8g粗品溶於1.5L水中，加入三氟乙酸調pH=2-4溶解後加入氨水調pH=6.5-7.5，上樣後用(1‰TFA/水)/乙腈(6%)系統製備分離，收集含產物流分。水相用氫氧化鈉水溶液調pH=7.5~8.5，保持水相溫度25-30℃，用二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷相合併。二氯甲烷相濃縮，滴入正庚烷中降溫至0~5℃攪拌10-30min，抽濾，得到化合物3.17g，含量為87.7%，純度為96.2%。
分子式：C29H36N4O7
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.48(s,1H),4.54(brs,2H),4.22(s,1H),3.65(brs,4H),3.46(m,1H),3.35(s,6H),3.25(m,1H),3.10(s,3H),3.05(s,1H),3.00(s,3H),2.60(m,1H),2.37(m,1H),1.87-1.97(m,2H),1.68(m,1H),1.07(m,1H),0.78(m,1H).
為了製備含量高的(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺的無定形，本發明還嘗試下列工藝：
將式(1)所示化合物的晶型Ⅱ(含量為95.6%)溶於適量二氯甲烷中，在0-5℃下滴入正庚烷系統中，攪拌30min，抽濾，固體真空乾燥得式(1)所示化合物無定形(含量為93.3%)。
將式(1)所示化合物的晶型Ⅱ(含量為97.0%)溶於適量二氯甲烷中，在0-5℃下滴入正庚烷系統中，攪拌30min，抽濾，固體真空乾燥得式(1)所示化合物無定形(含量為93.9%)。
將式(1)所示化合物的晶型Ⅱ(含量為98.4%)溶於適量二氯甲烷中，在0-5℃下滴入正庚烷系統中，攪拌30min，抽濾，固體真空乾燥得式(1)所示化合物無定形(含量為97.1%)。
固體用XRPD表徵為無定形，如圖13所示。
實施例2(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺晶型I的製備
將實施例1製備所得式(1)所示化合物無定形0.5g(含量87.7%，純度為96.2%)，置於5mL乙腈或2mL THF中，加熱至55℃攪拌0.5h，過濾，得到的固體放置於真空乾
燥箱中50℃真空乾燥12h，獲得晶型I。含量為97.0%，純度為98.2%。
晶型I的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如圖1中所示，其中主要參數如下：
式(1)所示化合物晶型I的DSC圖譜如圖2所示。
實施例3(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺晶型Ⅱ的製備
方法1：將實施例1製備所得式(1)所示化合物的無定形1.0g(含量87.7%，純度為96.2%)，溶於10mL甲醇中，55℃下攪拌1-2h，過濾，得到的固體放置於真空乾燥
箱中50℃真空乾燥12h，得晶型Ⅱ，含量為94.5%，純度為96.4%。
方法2：將實施例1製備所得式(1)所示化合物的無定形1.0g(含量87.7%，純度為96.2%)，多次純化後，溶於10mL甲醇中，55℃下攪拌1-2h，過濾，得到的固體放置於真空乾燥箱中50℃真空乾燥12h，得晶型Ⅱ，含量為98.4%。
方法3：將所得式(1)所示化合物15mg置於3mL小玻璃瓶中，將該小瓶置於20mL大玻璃瓶內，大玻璃瓶含4mL甲醇。室溫下放置10天後，固體為晶型Ⅱ。
方法4：將所得式(1)所示化合物15mg置於3mL小玻璃瓶中，溶於0.6mL THF中，將該小瓶置於20mL大玻璃瓶內，大玻璃瓶含4mL正庚烷。室溫下放置4天，析出固體，過濾得晶型Ⅱ。
晶型Ⅱ的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如圖3中所示，其中主要參數如下：
實施例4(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺晶型Ⅲ(乙腈溶劑化物)的製備
方法1：將實施例1製備所得式(1)所示無定型化合物500mg(含量87.7%，純度為96.2%)，置於乙腈和水(1：1)的混合溶液中，5℃下攪拌2h，過濾得晶型Ⅲ，含量為90.1%，純度為97.7%。穩定性考察的資料如前述。
方法2：將實施例1製備所得式(1)所示無定型化合物16.1mg(含量97.1%)，置於0.15mL乙腈和0.15mL水的混合溶液中，5℃下攪拌2h，過濾得晶型Ⅲ。
晶型Ⅲ的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如圖5中所示，DSC圖譜如圖6所示，其中主要參數如下：
實施例5(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺晶型Ⅳ的製備
將實施例1製備所得式(1)所示無定型化合物15mg，置於0.9mL乙腈和0.1mL水的混合溶液中，80℃下攪拌2h，過濾得晶型Ⅳ。晶型Ⅳ不穩定，重現性差。
晶型Ⅳ的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如圖7中所示，其中主要參數如下：
實施例6(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺晶型V(乙酸異丙
酯的溶劑化物)的製備
方法1：將實施例1製備所得式(1)所示化合物14.8mg，溶於0.7mL THF和0.7mL乙酸異丙酯中，5℃或室溫下溶劑緩慢揮發後析出固體，過濾得晶型V。
方法2：將實施例1製備所得式(1)所示化合物15mg，溶於1.0mLTHF中，然後滴加4mL乙酸異丙酯，析出固體，過濾得晶型。
晶型V的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如圖8中所示，其中主要參數如下：
實施例7(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺晶型Ⅵ(氯仿的溶劑化物)的製備
方法1：將實施例1製備所得式(1)所示化合物15mg溶於0.5mL氯仿中，室溫下緩慢揮發析出為晶型Ⅵ。
方法2：將實施例1製備所得式(1)所示化合物16.1mg，置於3mL小玻璃瓶中，溶於0.8mL氯仿中，將該
小瓶置於20mL大玻璃瓶內，大玻璃瓶含4mL異丙醇或正庚烷。室溫下放置4天，析出固體為晶型Ⅵ。
方法3：將實施例製備所得式(1)所示化合物15mg(晶型Ⅱ)，置於3mL小玻璃瓶中，將該小瓶置於20mL大玻璃瓶內，大玻璃瓶含4mL氯仿。室溫下放置10天後，固體為晶型Ⅵ。
方法4：將式(1)所示化合物15mg置於3mL小玻璃瓶中，加入0.5mL氯仿溶解，然後加入2.98mg聚苯硫醚，室溫下緩慢揮發析出固體為晶型Ⅵ。
方法5：將式(1)所示化合物15mg置於3mL小玻璃瓶中，加入0.5mL氯仿溶解，然後加入3mg 1,3-二甲基咪唑啉甲烷磺酸鹽，室溫下緩慢揮發析出固體為晶型Ⅵ。
晶型Ⅵ的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如圖9中所示，其中主要參數如下：
實施例8(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺晶型Ⅶ的製備
方法1：將實施例1製備所得式(1)所示無定型化合物16.1mg，置於0.15mL乙腈和0.15mL水的混合溶液中，5℃下攪拌2h，過濾後在真空下乾燥得晶型Ⅶ。
方法2：將實施例製備所得式(1)所示化合物15mg(晶型Ⅱ)置於0.8mL乙腈和0.2mL水(ACN/H2O,V/V,4：1)混合溶液中，室溫反應，過濾後50℃下真空乾燥2h後，固體為晶型Ⅶ。
方法3：將實施例製備所得式(1)所示化合物晶型Ⅲ在真空下乾燥得晶型Ⅶ。
晶型Ⅶ的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如圖10中所示，其中主要參數如下：
實施例9(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺晶型Ⅷ(乙酸異丙酯溶劑化物)的製備
將實施例1製備所得式(1)所示化合物15mg(無
定形)置於1mL乙酸異丙酯中，5℃下攪拌2h後，過濾後固體為晶型Ⅷ。
晶型Ⅷ的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如圖12中所示，其中主要參數如下：
以下通過無定形及各晶型的穩定性實驗進一步闡述本發明化合物有益效果，但不應將此理解為本發明化合物僅具有下列有益效果。
實驗例1 本發明化合物無定形及各晶型的穩定性
供試品：式(1)所示化合物無定形、晶型I、晶型II、晶型Ⅶ：通過實施例製得；影響因素試驗考察條件：高溫試驗：將式(1)所示化合物無定形、晶型I、晶型II、晶型Ⅶ平鋪於乾燥潔淨表面皿中，在60℃±5℃條件下放置14天，分別於第7、14天取樣，測定式(1)所示化合物的含量和純度，與0天的樣品進行比較；高濕試驗：將式(1)所示化合物無定形、晶型I、晶型II、晶型Ⅶ平鋪於乾燥潔淨表面皿中，在25℃±2℃、RH75%±5%，40℃±2℃、RH75%±5%條件下放置14天，分
別於第7、14天取樣，測定式(1)所示化合物的含量和純度，與0天的樣品進行比較。
光照試驗：將式(1)所示化合物無定形、晶型I、晶型II、晶型Ⅶ平鋪於乾燥潔淨表面皿中，置光照箱內，於照度為4500Lx±500Lx條件下放置14天，分別於第7、14天取樣，測定式(1)所示化合物的含量和純度，與0天的樣品進行比較。
含量：按照中國藥典2010版附錄V D高效液相層析法，採用外標法進行測定。
純度：按照中國藥典2010版附錄V D高效液相層析法，採用面積歸一化法進行測定。
試驗結果：見下表1。
由試驗結果可知，式(1)所示化合物的無定形在高溫、高濕和光照的條件下，含量和純度變化較大，表明式(1)所示化合物的無定形不穩定，但式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ在高溫、高濕和光照的條件下，含量和純度變化很小，表明式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ具有較高的穩定性，便於藥品的製備、儲存和運輸，更利於保證藥物使用的有效性和安全性。
實驗例2 本發明化合物晶型II、晶型Ⅳ的穩定性
供試品：式(1)所示化合物晶型II、晶型Ⅳ：通過實施例製得；影響因素試驗考察條件：高溫試驗：將式(1)所示化合物晶型II、晶型Ⅳ平鋪於乾燥潔淨表面皿中，在60℃±5℃條件下放置15天，分別於第5、15天取樣，測定式(1)所示化合物的含量和純度，與0天的樣品進行比較；高濕試驗：將式(1)所示化合物晶型II、晶型Ⅳ平鋪於乾燥潔淨表面皿中，在25℃±2℃、RH92.5%±5%，25℃±2℃、RH75%±5%，40℃±2℃、RH75%±5%條件下放置15天，分別於第5、15天取樣，測定式(1)所示化合物的含量和純度，與0天的樣品進行比較。
光照試驗：將式(1)所示化合物晶型II、晶型Ⅳ平鋪於乾燥潔淨表面皿中，置光照箱內，於照度為4500Lx
±500Lx條件下放置15天，分別於第5、15天取樣，測定式(1)所示化合物的含量和純度，與0天的樣品進行比較。
含量：按照中國藥典2010版附錄V D高效液相層析法，採用外標法進行測定。
純度：按照中國藥典2010版附錄V D高效液相層析法，採用面積歸一化法進行測定。
試驗結果：見表2。
由試驗結果可知，式(1)所示化合物的晶型Ⅳ在高溫、高濕和光照的條件下，式(1)所示化合物的含量變化較大，而式(1)所示化合物的晶型II在高溫、高濕和光照的條件下，式(1)所示化合物的含量變化很小，表明式(1)
所示化合物的晶型II與晶型IV相比，具有較高的穩定性，便於藥品的製備、儲存和運輸，更利於保證藥物使用的有效性和安全性。
Claims (9)
- 一種式(1)所示化合物(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4,7-雙(二甲胺基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲醯胺的晶型，其特徵在於，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，分別在以下位置有特徵峰：晶型I：9.0°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、15.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°；晶型Ⅱ：9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、24.1°±0.2°；晶型Ⅶ：11.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°。
- 如請求項1所述的式(1)所示化合物的晶型，其中，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，分別在以下位置有特徵峰：晶型I：9.0°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、14.3°±0.2°、15.9°±0.2°、18.0°±0.2°、20.0°±0.2°、21.3°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°；晶型Ⅱ：9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°、23.0°±0.2°、24.1°±0.2°、24.8°±0.2°、27.7°±0.2°；晶型Ⅶ：11.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.3°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°、25.6°±0.2°。
- 如請求項1所述的式(1)所示化合物的晶型，其中的特徵分別在於，晶型I其X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖1所示；晶型Ⅱ其X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖3所示；晶型Ⅶ其X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖10所示。
- 如請求項1-3中任一項所述的式(1)所示化合物的晶型，其中的特徵分別在於，晶型I其差示掃描量熱熱分析圖在180-220℃範圍內吸熱；晶型Ⅱ其差示掃描量熱熱分析圖在195-215℃範圍內吸熱；晶型Ⅶ其差示掃描量熱熱分析圖在165-205℃範圍內吸熱。
- 一種如請求項1-4中任一項所述的式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ的製備方法，其特徵分別在於，將式(1)所示化合物置於無水乙腈中漿洗或四氫呋喃中攪拌析出固體，過濾得到晶型I；將式(1)所示化合物置於低級醇或乙酸乙酯或丙酮或甲醇與水比例為1：1-9：1(v/v)混合溶液中漿洗，或者溶於四氫呋喃中置於異丙醇或正庚烷氛圍中析出固體後，過濾得到晶型Ⅱ；將式(1)所示化合物置於乙腈與水比例為1：1-9：1(v/v)的混合溶液中漿洗、過濾，在真空下乾燥得晶型Ⅶ。
- 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物含有如請求項1-4中任一項所述的式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合，和藥用可接受的載體。
- 如請求項6所述的藥物組合物，其中所述的晶型的含量不低於94.5%。
- 一種含有請求項1-4中任一項所述的式(1)所示化合物的晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合和一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥用製劑，為藥學上可接受的任一劑型。
- 一種如請求項1-4中任一項所述的式(1)所示化合物的晶型在製備治療和/或預防四環素類藥物敏感菌和/或耐藥菌引起的疾病的藥物中的用途，其所述四環素類藥物敏感菌和/或耐藥菌引起的疾病選自感染、癌症、糖尿病和已經發現的可以用其他四環素類化合物治療和/或預防的其他疾病，其中所述晶型選自晶型I、Ⅱ、Ⅶ或其組合。
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