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ES2977788T3 - Terapia combinada con un conjugado de anticuerpo anti-AXL y fármaco - Google Patents

Terapia combinada con un conjugado de anticuerpo anti-AXL y fármaco Download PDF

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ES2977788T3
ES2977788T3 ES18719162T ES18719162T ES2977788T3 ES 2977788 T3 ES2977788 T3 ES 2977788T3 ES 18719162 T ES18719162 T ES 18719162T ES 18719162 T ES18719162 T ES 18719162T ES 2977788 T3 ES2977788 T3 ES 2977788T3
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ES
Spain
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alkyl
group
phenyl
saturated
cancer
Prior art date
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Active
Application number
ES18719162T
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English (en)
Inventor
Berkel Patricius Hendrikus Cornelis Van
Jens Wuerthner
John Hartley
Francesca Zammarchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADC Therapeutics SA
MedImmune Ltd
Original Assignee
ADC Therapeutics SA
MedImmune Ltd
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Priority claimed from GBGB1706231.6A external-priority patent/GB201706231D0/en
Priority claimed from GBGB1706224.1A external-priority patent/GB201706224D0/en
Priority claimed from GBGB1706226.6A external-priority patent/GB201706226D0/en
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Abstract

La presente divulgación se refiere a terapias combinadas para el tratamiento de afecciones patológicas, como el cáncer. En particular, la presente divulgación se refiere a terapias combinadas que comprenden el tratamiento con un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) y un agente secundario. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia combinada con un conjugado de anticuerpo anti-AXL y fármaco
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud GB1706231.6, GB1706230.8, GB1706229.0, GB1706228.2, GB1706227.4, GB1706226.6, GB1706225.8 y GB1706224.1, GB1706223.3, todas presentadas el 20 de abril de 2017.
Campo
La presente divulgación se refiere a terapias combinadas para el tratamiento de afecciones patológicas, tales como el cáncer. En particular, la presente divulgación se refiere a terapias combinadas que comprenden tratamiento con un conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC) y un agente secundario.
Antecedentes
Terapia con anticuerpos
La terapia con anticuerpos se ha establecido para el tratamiento dirigido de sujetos con cáncer, trastornos inmunitarios y angiogénicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6: 343-357). El uso de conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC), es decir, de inmunoconjugados, para la administración local de agentes citotóxicos o citostáticos, es decir, de fármacos para eliminar o inhibir las células tumorales en el tratamiento del cáncer, dirige la administración del resto de fármaco a los tumores y su acumulación intracelular en los mismos, mientras que la administración sistémica de estos agentes farmacológicos no conjugados puede dar como resultado unos niveles de toxicidad inaceptables para las células normales (Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Lawet al.,(2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wuet al.,(2005) Nature Biotech.
23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trailet al.,(2003) Cancer Immunol. Immunother.
52:328-337; Syrigos y Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
AXL
Axl es un miembro de la subfamilia del receptor tirosina cinasa. Aunque es similar a otros receptores tirosina cinasa, la proteína Axl representa una estructura única de la región extracelular que yuxtapone repeticiones de IgL y FNIII, y tiene una región intracelular que contiene un dominio intracelular, parte del cual es el dominio cinasa. Axl transduce señales de la matriz extracelular al citoplasma uniendo factores de crecimiento como el gen 6 (Gas6) específico de la proteína de detención del crecimiento dependiente de la vitamina K. El dominio extracelular de Axl se puede escindir y se puede liberar un dominio extracelular soluble de 65 kDa. La escisión mejora la renovación del receptor y genera una cinasa parcialmente activada (O'Bryan JP, et al. (1995) J Biol Chem. 270 (2): 551-557).
La información estructural relacionada con el gen Axl humano y el producto génico se describe en el documento WO2003/068983. Las siguientes publicaciones de patente también se refieren a Axl u otros receptores de tirosina cinasa: US5468634; US6087144; US5538861; US5968508; US6211142; US6235769; WO1999/49894; WO2000/76309; WO2001/16181 y WO2001/32926.
Axl participa en la estimulación de la proliferación celular. Específicamente, Axl es un oncogén asociado a la leucemia mielógena crónica, que también está asociado con el cáncer de colon y el melanoma. Está muy cerca del oncogén bcl3 que se encuentra en 19q13.1-q13.2. El gen Axl se conserva evolutivamente entre las especies de vertebrados y se expresa durante el desarrollo en el mesénquima.
Tras la interacción con el ligando Gas6, Axl se autofosforila y tiene lugar una cascada de acontecimientos de transducción de señales. PI3K, AKT, src, Bad, 14-3-3, CLP, ERK, S6K (cinasa regulada por mitógenos) y STAT participan en esta cascada. Gas6 tiene una región rica en ácido y-carboxiglutámico (dominio GLA) que permite la unión dependiente de Ca++ a los fosfolípidos de membrana. Gas6 es un mitógeno débil y tiene un efecto antiapoptótico en fibroblastos NIH3T3 sometidos a estrés por citotoxicidad inducida por TNF o retirada del factor de crecimiento. En NIH3T3, la unión de Gas6 a Axl da como resultado la activación de P13K, AKT, src y Bad.
Los estudios han demostrado que Axl desempeña diferentes funciones en la formación de tumores. Axl es un regulador clave de los comportamientos angiogénicos, incluida la migración y proliferación de células endoteliales y la formación de tubos. Axl también es necesario para que las células del carcinoma de mama humano formen un tumorin vivo,lo que indica que Axl regula procesos que son vitales tanto para la neovascularización como para la tumorigénesis (Holland S. et al., Cancer Res 2005; 65 (20), 15 de octubre de 2005).
La actividad del receptor tirosina cinasa Axl se correlaciona positivamente con la metástasis tumoral. Más específicamente, los estudios han demostrado que Axl mejora la expresión de MMP-9, que es necesario para la invasión mediada por Axl. Axl promueve la invasión celular al inducir la actividad de MMP-9 mediante la activación de NF-BK y Brg-1 (Tai, K-Y et al., Oncogene (2008), 27, 4044-4055). Axl se sobreexpresa en células de glioma humano y puede usarse para predecir un mal pronóstico en pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) (Vajkoczy P. et al., PNAS, 11 de abril de 2006, vol 103, n.° 15, 5799-5804; Hutterer M. et al., Clinical Cancer Res 2008; 14 (1) 1 de enero de 2008). Axl también se sobreexpresa relativamente en líneas celulares de cáncer de pulmón altamente invasivas en comparación con sus contrapartes mínimamente invasivas (Shieh, Y-S et al., Neoplasia, vol 7, n.° 12, Diciembre de 2005, 1058-1064). Por lo tanto, se cree que Axl desempeña un papel importante en la invasión y progresión del tumor.
Análogamente, Axl se expresa en células de cáncer de mama altamente invasivas, pero no en células de cáncer de mama de baja invasividad. Más específicamente, la inhibición de la señalización de Axl (por el mutante Axl dominante negativo, un anticuerpo contra el dominio extracelular de Axl, o mediante la eliminación del ARN de Axl en forma de horquilla corta) disminuyó la movilidad y la invasividad de las células de cáncer de mama altamente invasivas. Los inhibidores de Axl de molécula pequeña interfirieron con la motilidad y la invasividad de las células de cáncer de mama. Por lo tanto, se entiende que Axl es un elemento crítico en la red de señalización que gobierna la motilidad/invasividad de las células de cáncer de mama (Zhang, YXet al.,Cancer Res 2008; 68 (6), 15/03/2008).
En las células mesangiales, se descubrió que Gas6 tiene un efecto mitogénico, indicativo de un posible papel en la progresión de la glomeruloesclerosis. La evidencia ha sugerido que la vía Gas6/Axl también desempeña un papel en la glomerulonefritis (Yanagita M. at al., The Journal of Clinical Investigation; 2002, 110 (2) 239-246). Otros estudios han demostrado que Gas6 promueve la supervivencia de las células endoteliales en un modelo de lesión arterial. Se demostró que la angiotensina II, a través de su receptor AT1, aumenta el ARNm de Axl y el receptor de proteínas en las células del músculo liso vascular (Melaragno M. G. et al., Circ Res., 1998, 83 (7): 697- 704). También se ha demostrado que Axl está involucrado en la adhesión celular, la proliferación celular y la regulación de la homeostasis en el sistema inmunitario (Lu Q., 2001) Science 293 (5528): 306311). Después de la activación de Axl, se observaron los siguientes fenómenos: la inhibición de la apoptosis, el aumento de la supervivencia de las células "normales" (no transformadas) de fibroblastos y células endoteliales, la migración de células del músculo liso vascular (VSMC) (la inactivación de la cinasa Axl bloquea la migración), la mejora de la formación de neoíntima en la pared de los vasos sanguíneos (Melaragno M.G. et al., Trends Cardiovasc Med, 1999, (Revisión) 9 (8): 250-253) y la participación en la formación de lesiones y la progresión de la aterosclerosis.
Usos terapéuticos de los anti-AXL ADC
Se ha establecido la eficacia de un conjugado de anticuerpo y fármaco que comprende un anticuerpo anti-AXL (un anti-AXL-ADC) en el tratamiento de, por ejemplo, el cáncer, véase, por ejemplo, WO2016/166297, WO2016/166302, GB1702029.8, GB1719906.8 y PCT/EP2018/053163.
La investigación continúa para mejorar aún más la eficacia, tolerabilidad y utilidad clínica de los anti-AXL ADC. Para este fin, los presentes autores han identificado terapias combinadas clínicamente ventajosas en las que se administra un anti-AXL ADC en combinación con al menos un agente secundario.
Sumario
La presente invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona con fines de información únicamente. Los métodos de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, mencionados en esta descripción, no son parte de la presente invención como tal, pero se describen aquí en relación con compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en dichos métodos para el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, de acuerdo con la presente invención.
Los presentes autores han determinado que la administración de una combinación de un ADC y un agente secundario a un individuo conduce a ventajas clínicas inesperadas.
De acuerdo con ello, en un aspecto, la invención proporciona una primera composición que comprende el conjugado ADCxAXL de fórmula (I) como se define a continuación, para usar en un método para tratar el cáncer en un individuo, en donde el tratamiento comprende la administración de la primera composición en combinación con una segunda composición que comprende un agente secundario seleccionado de un antagonista de PD1, un antagonista de PD-L1, un agonista de GITR (proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un agonista de OX40, un inhibidor de la PARP (PARPi), un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) o un inhibidor de BRAF (BRAFi).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una primera composición que comprende un agente secundario para su uso en un método para tratar un trastorno en un individuo, en donde el tratamiento comprende la administración de la primera composición en combinación con una segunda composición que comprende el conjugado ADCxAXL de fórmula (I) como se define a continuación, y en donde el agente secundario se selecciona de un antagonista de PD1, un antagonista de PD-L1, un agonista de GITR (proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un agonista de OX40, un inhibidor de la PARP (PARPi), un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) o un inhibidor de BRAF (BRAFi).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un kit que comprende un primer medicamento que comprende el conjugado ADCxAXL de fórmula (I) como se define a continuación, un segundo medicamento que comprende un agente secundario; y, opcionalmente, un prospecto que comprende instrucciones para la administración del primer medicamento a un individuo en combinación con el segundo medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el agente secundario se selecciona de un antagonista de PD1, un antagonista de PD-L1, un agonista de GITR (proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un agonista de OX40, un inhibidor de la PARP (PARPi), un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) o un inhibidor de BRa F (BRAFi).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el conjugado ADCxAXL de fórmula (I) como se define a continuación y un agente secundario seleccionado de un antagonista de PD1, un antagonista de PD-L1, un agonista de GITR (proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un agonista de OX40, un inhibidor de la PARP (PARPi), un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) o un inhibidor de BRAF (BRAFi). El trastorno puede ser una enfermedad proliferativa, por ejemplo, un cáncer. Los cánceres incluyen cánceres metastásicos y células cancerosas metastásicas, tales como células tumorales circulantes, que pueden encontrarse en circulación en líquidos corporales tales como la sangre o la linfa. Algunos cánceres de particular interés incluyen, pero no se limitan a, mama, pulmón, gástrico, cabeza y cuello, colorrectal, renal, pancreático, útero, hepático, vejiga, endometrio y próstata, así como linfomas (p. ej., linfoma no Hodgkin, NHL) y leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML).
Otros trastornos de interés incluyen cualquier afección en la que Axl esté sobreexpresado, o en donde el antagonismo de Axl proporcionará un beneficio clínico. Éstos incluyen trastornos inmunitarios, trastornos cardiovasculares, trombosis, diabetes, trastornos de los puntos de control inmunitario o trastornos fibróticos (fibrosis) como estrabmiso, esclerodermia, queloide, fibrosis sistémica nefrógena, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis quística (FQ), esclerosis sistémica, fibrosis cardíaca, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), otros tipos de fibrosis hepática, cirrosis biliar primaria, fibrosis renal, cáncer y ateroesclerosis.
La enfermedad proliferativa puede caracterizarse por la presencia de una neoplasia que comprende células AXL+ y AXL-.
La enfermedad proliferativa puede caracterizarse por la presencia de una neoplasia compuesta por células neoplásicas AXL-, opcionalmente en donde las células neoplásicas AXL- están asociadas con células no neoplásicas AXL+.
La neoplasia diana o las células neoplásicas pueden ser todo o parte de un tumor sólido.
Se entenderá que en el presente documento "tumor sólido" incluye cánceres hematológicos sólidos tales como linfomas (linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin) que se analizan con más detalle en el presente documento.
Los tumores sólidos pueden ser neoplasias, incluidos los cánceres no hematológicos, que comprenden o están compuestos por células neoplásicas AXL+. Los tumores sólidos pueden ser neoplasias, incluidos los cánceres no hematológicos, infiltrados con células AXL+, como células dendríticas inmunosupresoras AXL+, linfocitos NK o macrófagos; dichos tumores sólidos pueden carecer de expresión de AXL (es decir, comprender o estar compuestos por células neoplásicas AXL-).
Por ejemplo, el tumor sólido puede ser un tumor con altos niveles de células AXL+ infiltrantes, como células dendríticas infiltrantes, linfocitos NK o macrófagos (Paolino, M.,et al.,Cancers 2016, 8, 97; doi:10.3390/cancers8100097). De acuerdo con ello, el tumor sólido puede ser cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico y de esófago, leucemia y linfoma, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales y cáncer de cabeza y cuello.
El individuo puede ser humano. El individuo puede tener cáncer o se le puede haber determinado que tiene cáncer. El individuo puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer AXL+ o células no tumorales asociadas a tumores AXL+. El individuo puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer AXL+ o células no tumorales asociadas a tumores AXL+.
El individuo puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer PD-L1+.
En los métodos divulgados, el ADC de acuerdo con la presente invención se puede administrar antes que el agente secundario, simultáneamente con el agente secundario, o después del agente secundario. Los métodos divulgados pueden comprender administrar un agente quimioterapéutico adicional al individuo.
Descripción detallada
Conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC)
La presente divulgación se refiere a la eficacia mejorada de combinaciones de un ADC y un agente secundario.
El ADC de la presente divulgación, es decir, el conjugado ADCxAXL de fórmula (I) como se describe a continuación, proporciona un dímero de PBD con un enlazador conectado a través de la posición N10 en uno de los restos de PBD conjugados con un anticuerpo como se define a continuación.
La presente divulgación es adecuada para su uso para proporcionar un compuesto de PBD en un sitio preferido en un sujeto. El conjugado permite la liberación de un compuesto activo de PBD que no conserva ninguna parte del enlazador. No hay presente ningún resto que pudiera afectar a la reactividad del compuesto de PBD. Así, el conjugado de fórmula (I) podría liberar el compuesto RelA:
El enlace especificado entre el dímero de PBD y el anticuerpo en la presente invención es preferentemente estable extracelularmente. Antes de su transporte o suministro a una célula, el conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC) es, preferentemente, estable y permanece intacto, es decir, el anticuerpo permanece unido al resto de fármaco. Los enlazadores son estables fuera de la célula diana y pueden escindirse a una determinada velocidad eficaz dentro de la célula. Un enlazador eficaz: (i) mantendrá las propiedades de unión específicas del anticuerpo; (ii) permitirá el suministro intracelular del conjugado o resto de fármaco; (iii) permanecerá estable e intacto, es decir, no escindido, hasta que el conjugado se haya suministrado o transportado a su sitio diana; y (iv) conservará un efecto citotóxico, de destrucción celular o un efecto citostático del resto del fármaco PBD. La estabilidad del ADC puede medirse mediante técnicas analíticas convencionales, tales como espectroscopia de masas, HPLC y la técnica de separación/análisis de CL/EM.
La liberación de los compuestos de las fórmulas RelA se logra en el sitio de activación deseado del conjugado de fórmula (I) por la acción de una enzima, tal como catepsina, sobre el grupo enlazador, y en particular sobre el resto de dipéptido de valina-alanina.
La divulgación también se refiere particularmente a tratamientos combinados que utilizan un anti-AXL ADC divulgado en el documento GB1702029.8, GB1719906.8, PCT/EP2018/053163, y como se describe en el presente documento.
anti-AXL ADC
Como se usa en el presente documento, el término "AXL-ADC" se refiere a un ADC en el que el componente de anticuerpo es un anticuerpo anti-AXL. El término "PBD-ADC" se refiere a un ADC en el que el componente de fármaco es una carga útil de pirrolobenzodiazepina (PBD). El término "anti-AXL-ADC" se refiere a un ADC en el que el componente de anticuerpo es un anticuerpo anti-AXL y el componente de fármaco es una carga útil de PBD.
El ADC de acuerdo con la presente invención es un conjugado de fórmula (I):
Ab - (DL)p (I)
en donde:
Ab es un anticuerpo que se une a AXL;
DL es
en donde:
X se selecciona del grupo que comprende: un enlace sencillo, -CH<2>- y -C<2>H<4>-;
n es de 1 a 8;
m es 0 o 1;
R7 es metilo o fenilo;
cuando hay un doble enlace entre C2 y C3, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>;
(ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado;
(ic) cicloalquilo C<3-6>saturado;
(id)
, en donde cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5;
(ie)
, en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(if)
, donde R<24>se selecciona de: H; alquilo C<1-3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
cuando hay un enlace sencillo entre C2 y C3, R2 es
V r!”
r"
, donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1-4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; cuando hay un doble enlace entre C2' y C3', R12 se selecciona del grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado;
(ic) cicloalquilo C<3-6>saturado;
(id)
, en donde cada uno de R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5;
(ie)
, en donde uno de R35a y R35b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(if)
, donde R<24>se selecciona de: H; alquilo C<1-3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
cuando hay un enlace sencillo entre C2' y C3', R12 es
, donde R36a y R36b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1-4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R36a y R36b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>;
y p es de 1 a 8.
Anteriormente se ha demostrado que dichos ADC son útiles en el tratamiento de cánceres que expresan AXL (véase, por ejemplo, los documentos GB1702029.8, GB1719906.8 y PCT/EP2018/053163.
El término anti-AXL-ADC puede incluir cualquier realización descrita en el documento GB1702029.8. En particular, en realizaciones preferidas, el ADC puede tener la estructura química:
Ab - (DL)p (I)
en donde:
Ab es un anticuerpo que se une a AXL;
DL es:
en donde el Ab es un anticuerpo anti-AXL.
DL puede conjugarse con el anticuerpo a través de la cadena lateral de un residuo de asparagina del anticuerpo, por ejemplo, Asn297 de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat. La estructura del enlace al anticuerpo puede ser N-[azúcar]-DL, en donde N es el residuo de asparagina y [azúcar] representa un residuo de azúcar, como un residuo de GlcNAc, p puede ser de 1 a 4, preferentemente 2.
En algunas realizaciones, Ab es un anticuerpo que se une a AXL, comprendiendo el anticuerpo:
(a) una cadena pesada que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 3, en donde DL está conjugado con el anticuerpo a través de la asparagina en la posición 302 de SEQ ID NO. 3; y
(b) una cadena ligera que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 4.
Realizaciones con DL
X
En algunas realizaciones, X es un enlace sencillo.
En otras realizaciones, X es -CH<2>-.
En realizaciones adicionales, X es -C<2>H<4>-.
En algunas realizaciones, n es 1 a 4.
En algunas de estas realizaciones, n es 1.
En otras de estas realizaciones, n es 2.
En otras más de estas realizaciones, n es 4.
R7
En una realización, R7 es metilo.
En otra realización, R7 es fenilo.
R2
Cuando hay un doble enlace presente entre C2 y C3, R2 se selecciona de:
(a) un grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>;
(b) alquilo C<1 -5>alifático saturado;
(c) cicloalquilo C<3-6>saturado;
(d)
, en donde cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 5; (e)
, en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(f)
, donde R24 se selecciona de: H; alquilo C<1-3>saturado; alquenilo C<2 -3>; alquinilo C<2 -3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo.
Cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, puede ser un grupo arilo C<5 -7>. Un grupo arilo C<5-7>puede ser un grupo fenilo o un grupo heteroarilo C<5 -7>, por ejemplo, furanilo, tiofenilo y piridilo. En algunas realizaciones, R2 es preferentemente fenilo. En otras realizaciones, R12 es preferentemente tiofenilo, por ejemplo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo.
Cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, puede ser un arilo C<8 -10>, por ejemplo, un grupo quinolinilo o isoquinolinilo. El grupo quinolinilo o isoquinolinilo puede estar unido al núcleo de PBD a través de cualquier posición disponible en el anillo. Por ejemplo, el quinolinilo puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo. De estos, pueden preferirse quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo. El isoquinolinilo puede ser isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo. De estos, pueden preferirse isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-6-ilo.
Cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, puede portar cualquier número de grupos sustituyentes. Preferentemente porta entre 1 y 3 grupos sustituyentes, siendo más preferidos con 1 y 2, y siendo los más preferidos los grupos monosustituidos. Los sustituyentes pueden estar en cualquier posición.
Donde R2 es un grupo arilo C<5 -7>, es preferible un único sustituyente en un átomo del anillo que no esté adyacente al enlace con el resto del compuesto, es decir, preferentemente está en p o y con respecto al enlace con el resto del compuesto. Consiguientemente, donde el grupo arilo C<5-7>es fenilo, el sustituyente está preferentemente en las posiciones meta- o para-, y más preferentemente está en la posición para-.
Donde R2 es un grupo arilo C<8 -10>, por ejemplo, quinolinilo o isoquinolinilo, puede portar cualquier número de sustituyentes en cualquier posición de los anillos de quinolina o isoquinolina. En algunas realizaciones, porta uno, dos o tres sustituyentes, y éstos pueden estar o en cualquiera de los anillos proximal y distal o en ambos (si hay más de un sustituyente).
Sustituyentes R2, cuando R2 es un grupo ariloC<5-10>
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, es halo, preferentemente es F o Cl, más preferentemente Cl.
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, es éter, en algunas realizaciones puede ser un grupo alcoxi, por ejemplo, un grupo alcoxi C<1 -7>(por ejemplo, metoxi, etoxi) o en algunas realizaciones puede ser un grupo ariloxi C<5-7>(por ejemplo fenoxi, piridiloxi, furanoiloxi). El propio grupo alcoxi puede estar adicionalmente sustituido, por ejemplo, por un grupo amino (por ejemplo, dimetilamino).
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, es alquilo C<1 -7>, puede ser preferentemente un grupo alquilo C<1-4>(por ejemplo, metilo, etilo, proprilo, butilo).
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, es heterociclilo C<3 -7>, en algunas realizaciones puede ser un grupo heterociclilo C6 que contiene nitrógeno, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo. Estos grupos pueden estar unidos a la parte restante del resto PBD a través del átomo de nitrógeno. Estos grupos pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo, con grupos alquilo C<1 -4>. Si el grupo heterociclilo C6 que contiene nitrógeno es piperazinilo, dicho sustituyente adicional puede estar en el segundo átomo de nitrógeno del anillo. Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, es bis-oxi-alquileno C<1 -3>, éste es preferentemente bis-oximetileno o bis-oxi-etileno.
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C<5 -10>, es éster, éste es preferentemente éster de metilo o éster de etilo.
Algunos sustituyentes particularmente preferidos cuando R2 es un grupo arilo C<5-10>incluyen metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinilo, morfolino y metiltiofenilo. Otros sustituyentes particularmente preferidos para R2 son dimetilaminopropiloxi y carboxi.
Algunos grupos R2 sustituidos particularmente preferidos cuando R2 es un grupo arilo C<5-10>incluyen, pero no se limitan a, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-bisoximetilen-fenilo, 4-metiltiofenilo, 4-cianofenilo, 4-fenoxifenilo, quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo, isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-6-ilo, 2-tienilo, 2-furanilo, metoxinaftilo y naftilo. Otro posible grupo R2 sustituido es 4-nitrofenilo. Algunos grupos R2 de particular interés incluyen 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo y 3,4-bisoximetilen-fenilo.
Cuando R2 es alquilo C<1.5>alifático saturado, puede ser metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo. En algunas realizaciones, puede ser metilo, etilo o propilo (n-pentilo o isopropilo). En algunas de estas realizaciones, puede ser metilo. En otras realizaciones, puede ser butilo o pentilo, que puede ser lineal o ramificado.
Cuando R2 es cicloalquilo C<3-6>saturado, puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, puede ser ciclopropilo.
Cuando R2 es
, cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 5. En algunas realizaciones, el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 4 o no es mayor de 3.
En algunas realizaciones, uno de R21, R22 y R23 es H, seleccionándose los otros dos grupos de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo.
En otras realizaciones, dos de R21, R22 y R23 son H, seleccionándose el otro grupo de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo.
En algunas realizaciones, los grupos que no son H se seleccionan de metilo y etilo. En algunas de estas realizaciones, los grupos que no son H son metilo.
En algunas realizaciones, R21 es H.
En algunas realizaciones, R22 es H.
En algunas realizaciones, R23 es H.
En algunas realizaciones, R21 y R22 son H.
En algunas realizaciones, R21 y R23 son H.
En algunas realizaciones, R22 y R23 son H.
Un grupo R2 de interés particular es:
Cuando R2 es
, uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. En algunas realizaciones, el grupo que no es H es fenilo opcionalmente sustituido. Si el sustituyente opcional de fenilo es halo, es preferentemente flúor. En alguna realización, el grupo fenilo no está sustituido.
Cuando R2 es
, R24 se selecciona de: H; alquilo C<1-3>saturado; alquenilo C<2 -3>; alquinilo C<2-3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. Si el sustituyente opcional de fenilo es halo, es preferentemente flúor. En alguna realización, el grupo fenilo no está sustituido. En algunas realizaciones, R24 se selecciona de H, metilo, etilo, etenilo y etinilo. En algunas de estas realizaciones, R24 se selecciona de H y metilo.
Cuando hay un enlace sencillo presente entre C2 y C3,
R2 es
, donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1-4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>.
En algunas realizaciones, se prefiere que R26a y R26b sean ambos H.
En otras realizaciones, se prefiere que R26a y R26bsean ambos metilo.
En realizaciones adicionales, se prefiere que uno de R26a y R26b sea H, y el otro se selecciona de alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2 -3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos. En estas realizaciones adicionales, puede ser adicionalmente preferido que el grupo que no es H se seleccione de metilo y etilo.
R12
Las preferencias anteriores para R2 se aplican igualmente a R12.
En una realización preferida de la invención, DL es
DL anterior está comprendido en un ADC que tiene la fórmula Ab - (DL)P, en donde Ab es un anticuerpo que se une a AXL. DL puede conjugarse con el anticuerpo a través de la cadena lateral de un residuo de asparagina del anticuerpo, por ejemplo, Asn297 de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat. La estructura del enlace al anticuerpo puede ser N-[azúcar]-DL, en donde N es el residuo de asparagina y [azúcar] representa un residuo de azúcar, como un residuo de GlcNAc, p puede ser de 1 a 4, por ejemplo, 2.
Por ejemplo, en una realización, la invención proporciona un conjugado que tiene la fórmula:
Ab -([N ] -[GlcNAc] - DL<)2>(II)
en donde:
Ab es un anticuerpo que comprende:
(a) dos cadenas pesadas, teniendo cada una la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 3; y
(b) dos cadenas ligeras, teniendo cada una la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 4;
[N] es la cadena lateral de la asparagina en la posición 302 de cada SEQ ID NO. 3;
[GlcNAc] es un residuo de N-acetilglucosamina; y
DL es el enlazador de fármacos descrito inmediatamente antes.
El componente de anticuerpo del anti-AXL ADC
El anticuerpo es un anticuerpo que se une a AXL.
1H12
En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene una CDR3 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 7. En algunas realizaciones, el dominio VH comprende adicionalmente una CDR2 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 6, y/o una CDR1 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 5. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene una CDR1 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 5, una CDR2 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 6, y una CDR3 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 7. En las realizaciones preferidas, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 1.
El anticuerpo puede comprender adicionalmente un dominio VL. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VL que tiene una CDR3 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 10. En algunas realizaciones, el dominio VL comprende adicionalmente una CDR2 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 9, y/o una CDR1 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 8. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VL que tiene una CDR1 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 8, una CDR2 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 9, y una CDR3 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 10. En las realizaciones preferidas, el anticuerpo comprende un dominio VL que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 2.
En las realizaciones preferidas, el anticuerpo comprende un dominio VH y un dominio VL. Preferentemente, el VH comprende la secuencia de SEQ ID NO. 1 y el dominio VL comprende la secuencia de SEQ ID NO. 2.
El dominio VH y el VL pueden emparejarse para formar un sitio de unión al antígeno del anticuerpo que se une a AXL.
En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo intacto que comprende un dominio VH emparejado con un dominio VL, teniendo los dominios VH y VL las secuencias de SEQ ID NO. 1 emparejadas con la SEQ ID NO. 2.
En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 3 emparejada con una cadena ligera que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 4. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo intacto que comprende dos cadenas pesadas que tienen la secuencia de SEQ ID NO. 3, cada una emparejada con una cadena ligera que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 4.
En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo como se describe en el presente documento que ha sido modificado (o modificado adicionalmente) como se describe a continuación. En algunas realizaciones, el anticuerpo es una versión humanizada, desinmunizada o revestida de un anticuerpo divulgado en el presente documento.
En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano, preferentemente IgG1,K.
En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo como se describe en el presente documento que ha sido modificado (o modificado adicionalmente) como se describe a continuación. En algunas realizaciones, el anticuerpo es una versión humanizada, desinmunizada o revestida de un anticuerpo divulgado en el presente documento.
El anti-AXL-ADC más preferido para usar con los aspectos de la presente divulgación es ADCxAXL, tal como se describe en el presente documento a continuación.
5F11
En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene una CDR3 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 15. En algunas realizaciones, el dominio VH comprende adicionalmente una CDR2 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 14, y/o una CDR1 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 13. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene una CDR1 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 13, una CDR2 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 14, y una CDR3 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 15.
En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 11. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 19. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 20. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 21.
El anticuerpo puede comprender adicionalmente un dominio VL. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VL que tiene una CDR3 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 18. En algunas realizaciones, el dominio VL comprende adicionalmente una CDR2 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 17, y/o una CDR1 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 16. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VL que tiene una CDR1 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 16, una CDR2 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 17, y una CDR3 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 18.
En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VL que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 22.
En las realizaciones preferidas, el anticuerpo comprende un dominio VH y un dominio VL. En algunas realizaciones, el VH comprende una CDR1 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 13, una CDR2 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 14 y una CDR3 de VH con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 15; y el dominio VL comprende una CDR1 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 16, una CDR2 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 17, y una CDR3 de VL con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 18.
En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 19 y el dominio VL que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 22. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 20 y el dominio VL que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 22. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 21 y el dominio VL que tiene la secuencia de SEQ ID nO. 22.
En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo como se describe en el presente documento que ha sido modificado (o modificado adicionalmente) como se describe a continuación. En algunas realizaciones, el anticuerpo es una versión humanizada, desinmunizada o revestida de un anticuerpo divulgado en el presente documento.
En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano, preferentemente IgG1,K.
En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo como se describe en el presente documento que ha sido modificado (o modificado adicionalmente) como se describe a continuación. En algunas realizaciones, el anticuerpo es una versión humanizada, desinmunizada o revestida de un anticuerpo divulgado en el presente documento.
Modificación de anticuerpos
Los anticuerpos divulgados en el presente documento pueden estar modificados. Por ejemplo, para hacerlos menos inmunógenos para un sujeto humano. Esto puede conseguirse usando cualquiera de las diversas técnicas familiares para la persona experta en la técnica. Algunas de estas técnicas se describen con más detalle a continuación.
Humanización
Las técnicas para reducir la inmunogenicidadin vivode un anticuerpo o fragmento de anticuerpo no humano incluyen aquellas denominadas "humanización".
Un "anticuerpo humanizado" se refiere a un polipéptido que comprende al menos una porción de una región variable modificada de un anticuerpo humano en donde una porción de la región variable, preferentemente una porción sustancialmente menor que el dominio variable humano intacto, se ha sustituido por la secuencia correspondiente de una especie no humana, y en donde la región variable modificada está unida al menos a otra parte de otra proteína, preferentemente la región constante de un anticuerpo humano. La expresión "anticuerpos humanizados" incluye anticuerpos humanos en los que uno o más restos de aminoácidos de la región determinante de la complementariedad ("CDR") y/o uno o más restos de aminoácidos de la región flanqueante ("FW o "FR") están sustituidos por restos de aminoácidos de sitios análogos de anticuerpos de roedores o de otros no humanos. La expresión "anticuerpo humanizado" también incluye una variante de la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina o un fragmento de la misma que comprende una FR que tiene sustancialmente la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina humana y una CDR que tiene sustancialmente la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina no humana.
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de una inmunoglobulina no humana. O, mirado de otra manera, un anticuerpo humanizado es un anticuerpo humano que también contiene secuencias seleccionadas entre anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) en lugar de las secuencias humanas. Un anticuerpo humanizado puede incluir sustituciones conservativas de aminoácidos o restos no naturales de la misma especie o de especies diferentes que no alteren significativamente su unión y/o su actividad biológica. Dichos anticuerpos son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulinas no humanas.
Hay gran variedad de técnicas de humanización, entre las que se incluyen "injerto de CDR", "selección guiada", "desinmunización", "reacondicionado" (también conocido como "recubrimiento"), "anticuerpos compuestos", "optimización del contenido de cadenas humanas" y barajado de las regiones marco.
Injerto de CDR
En esta técnica, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en los que los restos de una región determinante de la complementariedad (CDR) del anticuerpo receptor se reemplazan por restos de una CDR de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como ratón, rata, camello, bovino, cabra o conejo, que tiene las propiedades deseadas (en efecto, las CDR no humanas se "injertan" en la región marco humana). En algunas ocasiones, los restos de la región marco (FR) de la inmunoglobulina humana se reemplazan por los restos no humanos correspondientes (esto puede suceder cuando, por ejemplo, un resto específico de la FR tiene un efecto significativo sobre la unión al antígeno).
Asimismo, los anticuerpos humanizados pueden comprender restos que no se encuentran en el anticuerpo receptor ni en las CDR o las secuencias marco importadas. Estas modificaciones se realizan para perfeccionar y maximizar adicionalmente el funcionamiento del anticuerpo. Por lo tanto, en general, un anticuerpo humanizado comprenderá todos de al menos uno, y en un aspecto dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a aquellos de una inmunoglobulina no humana, y todas o sustancialmente todas las regiones FR son aquellas de una secuencia de una inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado también comprenderá opcionalmente al menos una porción de una región constante de una inmunoglobulina (Fc) o aquella de una inmunoglobulina humana.
Selección guiada
El método consiste en combinar el dominio Vh o Vl de un anticuerpo no humano dado específico para un epítopo en particular con una biblioteca de Vh o Vl humanos, y se seleccionan los dominios V humanos específicos contra el antígeno de interés. Este VH humano seleccionado se combina luego con una biblioteca de VL para generar una combinación de VHxVL completamente humana. El método se describe en Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994) 899-903.
Anticuerpos compuestos
En este método, dos o más segmentos de una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo humano se combinan dentro de la molécula de anticuerpo final. Se construyen combinando múltiples segmentos de secuencias de VH y VL humanos en combinaciones que limitan o evitan los epítopos de linfocitos T humanos en las regiones V de los anticuerpos compuestos finales. Cuando sea necesario, los epítopos de linfocitos T se limitan o se evitan, intercambiando segmentos de la región V que contribuyen o codifican un epítopo de linfocitos T con segmentos alternativos que evitan los epítopos de linfocitos T. Este método se describe en el documento US 2008/0206239 A1.
Desinmunización
Este método implica la eliminación de epítopos de linfocitos T humanos (o de otra segunda especie) de las regiones V del anticuerpo terapéutico (u otra molécula). La secuencia de la región V de los anticuerpos terapéuticos se analiza para detectar la presencia de motivos de unión al MHC de clase II mediante, por ejemplo, una comparación con bases de datos de motivos de unión al MHC (como la base de datos de "motivos" alojada en www.wehi.edu.au). Como alternativa, los motivos de unión al MHC de clase II pueden identificarse usando métodos de subprocesamiento computacional como los diseñados por Altuviaet al.(J. Mol. Biol. 249244-250 (1995)); en estos métodos, se analizan las energías de unión de los péptidos superpuestos consecutivos de las secuencias de la región V a proteínas del MHC de clase II. Estos datos pueden combinarse después con información sobre otras características de la secuencia que se refieren a péptidos presentados con éxito, tales como carácter anfipático, motivos de Rothbard y sitios de escisión para la catepsina B y otras enzimas de procesamiento.
Una vez que se han identificado los epítopos potenciales de linfocitos T de la segunda especie (por ejemplo, del ser humano), se eliminan mediante la alteración de uno o más aminoácidos. Los aminoácidos modificados están generalmente dentro del propio epítopo de los linfocitos T, pero también puede estar adyacente al epítopo en términos de la estructura primaria o secundaria de la proteína (y, por lo tanto, puede no estar adyacente en la estructura primaria). Más normalmente, la alteración es por medio de una sustitución pero, en algunas circunstancias, la adición o eliminación de aminoácidos será más apropiada.
Todas las alteraciones pueden lograrse mediante la tecnología de ADN recombinante, de tal forma que la molécula final pueda prepararse mediante la expresión a partir de un hospedador recombinante usando métodos bien establecidos, tales como la mutagénesis dirigida. Sin embargo, también es posible el uso de la química de proteínas o de cualquier otro medio de alteración molecular.
Reacondicionado
Este método implica:
(a) determinar la estructura conformacional de la región variable del anticuerpo no humano (por ejemplo, de roedor) (o de un fragmento del mismo) mediante la construcción de un modelo tridimensional de la región variable del anticuerpo no humano;
(b) generar alineaciones de secuencias usando distribuciones de accesibilidad relativas a partir de estructuras cristalográficas de rayos X de un número suficiente de cadenas pesadas y ligeras de la región variable de anticuerpos no humanos y humanos, para proporcionar un conjunto de posiciones marco de cadena pesada y ligera en donde las posiciones de alineación son idénticas en el 98 % del número suficiente de cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo no humano;
(c) definir el anticuerpo no humano que se va a humanizar, un conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de la cadena pesada y ligera usando el conjunto de posiciones marco generadas en la etapa (b); (d) identificar, a partir de secuencias de aminoácidos de anticuerpos humanos, un conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de la cadena pesada y ligera que es más idéntico al conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie definidos en la etapa (c), en donde la cadena pesada y ligera del anticuerpo humano están o no emparejadas de forma natural;
(e) sustituir, en la secuencia de aminoácidos del anticuerpo no humano que se va a humanizar, el conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de la cadena pesada y ligera definidos en la etapa (c) por el conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de la cadena pesada y ligera identificados en la etapa (d);
(f) construir un modelo tridimensional de la región variable del anticuerpo no humano resultante de la sustitución especificada en la etapa (e);
(g) identificar, comparando los modelos tridimensionales construidos en las etapas (a) y (f), cualquier resto de aminoácido de los conjuntos identificados en las etapas (c) o (d), que estén a menos de 5 Angstrom de cualquier átomo de cualquier resto de las regiones determinantes de la complementariedad del anticuerpo no humano que se va a humanizar; y
(h) cambiar cualquier resto identificado en la etapa (g) del resto de aminoácido humano por el no humano original, para definir de ese modo un conjunto humanizante de anticuerpos no humanos de restos de aminoácidos expuestos en la superficie; con la salvedad de que la etapa (a) no necesita llevarse a cabo en primer lugar, pero debe llevarse a cabo antes de la etapa (g).
Sobrehumanización
El método compara la secuencia no humana con el repertorio de genes funcionales de la línea germinal humana. Se seleccionan aquellos genes humanos que codifican estructuras canónicas idénticas o estrechamente relacionadas con las secuencias no humanas. Esos genes humanos seleccionados con la mayor homología dentro de las CDR se eligen como donantes de FR. Finalmente, las CDR no humanas se injertan en estas FR humanas. Este método se describe en la patente WO 2005/079479 A2.
Optimización de contenido de cadenas humanas
Este método compara la secuencia no humana (por ejemplo, de ratón) con el repertorio de genes de la línea germinal humana, y las diferencias se puntúan como contenido de cadenas humanas (HSC), que cuantifica una secuencia al nivel de epítopos potenciales de MHC/linfocitos T. La secuencia diana se humaniza después maximizando su HSC en lugar de usar una medida de identidad global para generar múltiples variantes humanizadas diversas (descritas en Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998).
Barajado de las regiones marco
Las CDR del anticuerpo no humano se fusionan en marco con las agrupaciones de ADNc que abarcan todos los genes marco de la línea germinal humana de cadena pesada y ligera conocidos. Los anticuerpos humanizados se seleccionan después, por ejemplo, cribando la biblioteca de anticuerpos expresados en fagos. Esto se describe en Methods 36, 43-60 (2005).
Modificación de anticuerpos con azida
El anticuerpo puede prepararse para su conjugación con el enlazador de fármaco mediante un proceso en tres etapas:
(1) Expresión del anticuerpo (Ac) que porta el N-glucano central en un sistema de expresión adecuado (por ejemplo, una línea de células CHO). El N-glucano central se conjuga típicamente con Asn-297 de la cadena pesada de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat;
(2) recorte de todas las isoformas de glucanos (complejos, híbridos, ricos en manosa) con una endoglucosidasa, dejando la GlcNAc central; y
(3) transferencia enzimática a la GlcNAc central de un resto de N-acetilgalactosa que porta un grupo azida para su conjugación con el enlazador de fármaco.
Se expone una revisión general del proceso anterior en Van Geel, R.,et al.,Bioconjugate Chemistry, 2015, 26, 2233 2242; DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00224. Como alternativa, puede utilizarse un proceso de una sola etapa, consúltense los ejemplos.
ADCxAXL
ADCxAXL es un conjugado de anticuerpo y fármaco compuesto de un anticuerpo humanizado contra el AXL humano unido a una carga útil de pirrolobenzodiazepina (PBD) mediante un enlazador escindible. El mecanismo de acción de ADCxAXL depende de la unión de AXL. El anticuerpo específico de AXL dirige el conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC) a las células que expresan AXL. Al unirse, el ADC se internaliza y es transportado al lisosoma, donde se escinde el enlazador sensible a proteasa y se libera el dímero de PBD libre dentro de la célula diana. El dímero PBD liberado inhibe la transcripción de forma selectiva de la secuencia, debido a la inhibición directa de la ARN polimerasa o a la inhibición de la interacción de factores de transcripción asociados. El dímero PBD produce enlaces cruzados covalentes que no distorsionan la doble hélice del ADN y que no son reconocidos por los factores de reparación por escisión de nucleótidos, permitiendo un período efectivo más largo (Hartley 2011).
Tiene la estructura química:
Ab - (DL)p
en donde:
DL es:
Ab es un anticuerpo que se une a AXL, comprendiendo el anticuerpo:
(a) una cadena pesada que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 3;
(b) una cadena ligera que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 4.
Cabe señalar que "que tiene la secuencia" tiene el mismo significado que "que comprende la secuencia"; en particular, en algunas realizaciones, la cadena pesada de ADCxAXL se expresa con un residuo 'K' terminal adicional (por lo tanto, terminando...SPGK), eliminándose opcionalmente el terminal K postraduccionalmente para mejorar la homogeneidad del producto ADC terapéutico final.
DL puede conjugarse con el anticuerpo a través de la cadena lateral de la asparagina en la posición 302 de la SEQ ID NO. 3. La estructura del enlace al anticuerpo puede ser N-[GIcNAc]-DL, en donde N es el residuo de asparagina y [GIcNac] representa un residuo de GlcNAc, p puede ser hasta 2 y normalmente es mayor de 1,9.
Definiciones
Unión a AXL
La "primera proteína diana" (FTP) como se usa en el presente documento puede ser AXL.
Como se usa en el presente documento, "se une a AXL" se usa para indicar que el anticuerpo se une a AXL con una mayor afinidad que un compañero no específico, tal como la seroalbúmina bovina (BSA, n.° de registro de Genbank CAA76847, n.° de versión CAA76847.1 G1:3336842, fecha de actualización del registro: 7 de enero de 2011, 02:30 PM). En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a AXL con una constante de asociación (Ka) al menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105o 106 veces mayor que la constante de asociación del anticuerpo para la BSA, cuando se mide en condiciones fisiológicas. Los anticuerpos de la invención pueden unirse a AXL con alta afinidad. Por ejemplo, en algunas realizaciones el anticuerpo puede unirse a AXL con una K<d>igual o menor de aproximadamente 10-6 M, tal como de 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10'9,10'1°, 10-11, 10-12, 10-13 o 10-14.
Como se usa en el presente documento, "se une a AXL" se usa para indicar que el anticuerpo se une a AXL con una mayor afinidad que un compañero no específico, tal como la seroalbúmina bovina (BSA, n.° de registro de Genbank CAA76847, n.° de versión CAA76847.1 G1:3336842, fecha de actualización del registro: 7 de enero de 2011, 02:30 PM). En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a AXL con una constante de asociación (Ka) al menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 o 106 veces mayor que la constante de asociación del anticuerpo para la BSA, cuando se mide en condiciones fisiológicas. Los anticuerpos de la invención pueden unirse a AXL con alta afinidad. Por ejemplo, en algunas realizaciones el anticuerpo puede unirse a AXL con una KD igual o menor de aproximadamente 10-6 M, tal como 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 o 10-14.
AXL es miembro de la familia TAM humana de receptores tirosina cinasas. En algunas realizaciones, el polipéptido AXL se corresponde con el n.° de registro de Genbank AAH32229, n.° de versión AAH32229.1 GI: 21619004, fecha de actualización del registro: 6 de marzo de 2012 01:18 (SEQ ID NO. 9). En una realización, el ácido nucleico que codifica el polipéptido AXL se corresponde con el n.° de registro de Genbank M76125, n.° de versión M76125.1 G1:292869, fecha de actualización del registro: 23 de junio de 201008:53 AM. En algunas realizaciones, el polipéptido AXL tiene la secuencia de SEQ ID NO. 23.
Sustituyentes
La expresión "opcionalmente sustituido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo precursor que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido.
A menos que se especifique otra cosa, el término "sustituido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo precursor que porta uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se usa en el presente documento en el sentido convencional y se refiere a un resto químico que está covalentemente unido o, si es adecuado, condensado a, un grupo precursor. Se conoce bien una amplia diversidad de sustituyentes, y también se conocen bien los métodos para su formación e introducción en una diversidad de grupos precursores.
A continuación se describen con más detalle algunos ejemplos de sustituyentes.
Alquilo C<1 - 12>: El término "alquilo C<1 -12>" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarbonado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). El término "alquilo C<1-4>" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarbonado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., que se analizan a continuación.
Algunos ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C<1>), etilo (C<2>), propilo (C<3>), butilo (C<4>), pentilo (C<5>), hexilo (Ce) y heptilo (C<7>).
Algunos ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C<1>), etilo (C<2>), n-propilo (C<3>), n-butilo (C<4>), n-pentilo (amilo) (C<5>), n-hexilo (Ce) y n-heptilo (C<7>).
Algunos ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados incluyen iso-propilo (C<3>), iso-butilo (C<4>), sec-butilo (C<4>), terebutilo (C<4>), iso-pentilo (C<5>), y neo-pentilo (C<5>).
Alquenilo C<2 -12>: La expresión "alquenilo C<2 -12>", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.
Algunos ejemplos de grupos alquenilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH=CH<2>), 1-propenilo (-CH=CH-CH<3>), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH<2>), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH<3>)=C<h 2>), butenilo (C<4>), pentenilo (C<5>) y hexenilo (Ce).
Alquinilo C<2 -12>: La expresión "alquinilo C<2 -12>", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono.
Algunos ejemplos de grupos alquinilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) y 2-propinilo (propargilo, -CH<2>-CECH).
Cicloalquilo C<3 -12>: La expresión "cicloalquilo C<3 - 12>", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que es también un grupo ciclilo; es decir, un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo alicíclico de un compuesto hidrocarbonado cíclico (carbocíclico), resto que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, incluyendo de 3 a 7 átomos en el anillo.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, los derivados de:
compuestos hidrocarbonados monocíclicos saturados:
ciclopropano (C<3>), ciclobutano (C<4>), ciclopentano (C<5>), ciclohexano (Ce), cicloheptano (C<7>), metilciclopropano (C<4>), dimetilciclopropano (C<5>), metilciclobutano (C<5>), dimetilciclobutano (Ce), metilciclopentano (Ce), dimetilciclopentano (C<7>) y metilciclohexano (C<7>);
compuestos hidrocarbonados monocíclicos insaturados:
ciclopropeno (C<3>), ciclobuteno (C<4>), ciclopenteno (C<5>), ciclohexeno (Ce), metilciclopropeno (C<4>), dimetilciclopropeno (C<5>), metilciclobuteno (C<5>), dimetilciclobuteno (Ce), metilciclopenteno (Ce), dimetilciclopenteno (C<7>) y metilciclohexeno (C<7>); y
compuestos hidrocarbonados policíclicos saturados:
norcarano (C<7>), norpinano (C<7>), norbornano (C<7>).
Heterociclilo C<3-20>: La expresión "heterociclilo C<3-20>", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto heterocíclico, resto que tiene de 3 a 20 átomos en el anillo, de los que de 1 a 10 son heteroátomos en el anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los que de 1 a 4 son heteroátomos en el anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C<3>-<20>, C<3>-<7>, C<5>-<6>, etc.) indican el número de átomos en el anillo o el intervalo del número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, la expresión "heterociclilo C<5>-<6>", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.
Algunos ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los derivados de:
N<1>: aziridina (C<3>), azetidina (C<4>), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C<5>), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C<5>), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C<5>), piperidina (C6), dihidropiridina (C6), tetrahidropiridina (C6), acepina (C<7>);
O<1>: oxirano (C<3>), oxetano (C<4>), oxolano (tetrahidrofurano) (C<5>), oxol (dihidrofurano) (C<5>), oxano (tetrahidropirano) (C6), dihidropirano (C6), pirano C6) y oxepina (C<7>);
S<1>: tiirano (C<3>), tietano (C<4>), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C<5>), tiano (tetrahidrotiopirano) (C6), tiepano (C<7>);
O<2>: dioxolano (C<5>), dioxano (C6) y dioxepano (C<7>);
O<3>: trioxano (C<6>);
N<2>: imidazolidina (C<5>), pirazolidina (diazolidina) (C<5>), imidazolina (C<5>), pirazolina (dihidropirazol) (C<5>), piperazina (C6);
N<1>O<1>: tetrahidrooxazol (C<5>), dihidrooxazol (C<5>), tetrahidroisoxazol (C<5>), dihidroisoxazol (C<5>), morfolina (C6), tetrahidrooxazina (C6), dihidrooxazina (C6), oxazina (C6);
N<1>S<1>: tiazolina (C<5>), tiazolidina (C<5>), tiomorfolina (C6);
N<2>O<1>: oxadiazina (C6);
O<1>S<1>: oxatiol (C<5>) y oxatiano (tioxano) (C6); y,
N<1>O<1>S<1>: oxatiazina (C6).
Algunos ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos sustituidos incluyen aquellos derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C<5>), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa, y piranosas (C6), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.
Arilo C<5>-<20>: La expresión "arilo C<5>-<20>", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático, resto que tiene de 3 a 20 átomos en el anillo. La expresión "arilo C<5>-<7>", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático, teniendo dicho resto de 5 a 7 átomos en el anillo, y la expresión "arilo C<5>-<10>", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático, resto que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C<3>-<20>, C<5>-<7>, C<5>-<6>, C<5>-<10>, etc.) indican el número de átomos en el anillo o el intervalo del número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, la expresión "arilo C<5>-<6>", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en los "grupos carboarilo".
Algunos ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero no se limitan a, los derivados del benceno (es decir, fenilo) (C6), naftaleno (C<10>), azuleno (C<10>), antraceno (C<14>), fenantreno (C<14>), naftaceno (C<18>) y pireno (C<16>).
Algunos ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, siendo al menos uno de ellos un anillo aromático, incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados del indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno) (C<9>), indeno (C<9>), isoindeno (C<9>), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C<10>), acenafteno (C<12>), fluoreno (C<13>), fenaleno (C<13>), acefenantreno (C<15>) y aceantreno (C<16>).
Como alternativa, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en los "grupos heteroarilo". Algunos ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, los derivados de:
N<1>: pirrol (azol) (C<5>), piridina (azina) (C6);
O<1>: furano (oxol) (C<5>);
S<1>: tiofeno (tiol) (C<5>);
N<1>O<1>: oxazol (C<5>), isoxazol (C<5>), isoxazina (C6);
N<2>O<1>: oxadiazol (furazano) (C<5>);
N<3>O<1>: oxatriazol (C<5>);
N<1>S<1>: tiazol (C<5>), isotiazol (C<5>);
N<2>: imidazol (1,3-diazol) (C<5>), pirazol (1,2-diazol) (C<5>), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C6);
N<3>: triazol (C<5>), triazina (C6); y,
N<4>: tetrazol (C<5>).
Algunos ejemplos de heteroarilo que comprenden anillos condensados, incluyen, pero sin limitación:
Cg (con 2 anillos condensados) derivado de benzofurano (O<1>), isobenzofurano (O<1>), indol (N<1>), isoindol (N<1>), indolizina (Ni), indolina (Ni), isoindolina (Ni), purina (N<4>) (por ejemplo, adenina, guanina), bencimidazol (N<2>), indazol (N<2>), benzoxazol (N<1>O<1>), bencisoxazol (N<1>O<1>), benzodioxol (O<2>), benzofurazano (N<2>O<1>), benzotriazol (N<3>), benzotiofurano (S<1>), benzotiazol (N<1>S<1>), benzotiadiazol (N<2>S);
C<10>(con 2 anillos condensados) derivado de cromeno (O<1>), isocromeno (O<1>), cromano (O<1>), isocromano (O<1>), benzodioxano (O<2>), quinolina (N<1>), isoquinolina (N<1>), quinolizina (N<1>), benzoxazina (N<1>O<1>), benzodiazina (N<2>), piridopiridina (N<2>), quinoxalina (N<2>), quinazolina (N<2>), cinnolina (N<2>), ftalazina (N<2>), naftiridina (N<2>), pteridina (N<4>); C<11>(con 2 anillos condensados) derivados de benzodiazepina (N<2>);
C<13>(con 3 anillos condensados) derivado de carbazol (N<1>), dibenzofurano (O<1>), dibenzotiofeno (S<1>), carbolina (N<2>), pirimidina (N<2>), piridoindol (N<2>); y,
C<14>(con 3 anillos condensados) derivado de acridina (N<1>), xanteno (O<1>), tioxanteno (S<1>), oxantreno (O<2>), fenoxatiina (O<1>S<1>), fenazina (N<2>), fenoxazina (N<1>O<1>), fenotiazina (N<1>S<1>), tiantreno (S<2>), fenantridina (N<1>), fenantrolina (N<2>), fenazina (N<2>).
Los grupos anteriores, bien solos o como parte de otro sustituyente, opcionalmente pueden estar ellos mismos sustituidos con uno o más grupos seleccionados de ellos mismos y los sustituyentes adicionales indicados a continuación.
Halo: -F, -Cl, -Br y -I.
Hidroxi: -OH.
Éter: -OR, en donde R es un sustituyente de éter, por ejemplo, un grupo alquilo C<1 -7>(también denominado como un grupo alcoxi C<1 -7>, analizado más adelante), un grupo heterociclilo C<3-20>(también denominado grupo heterocicliloxi C<3>-<20>) o un grupo arilo C<5-20>(también denominado grupo ariloxi C<5-20>), preferentemente un grupo alquilo C<1 -7>.
Alcoxi: -OR, en donde R es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C<1 -7>. Algunos ejemplos de grupos alcoxi C<1 -7>incluyen, pero no se limitan a, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (nbutoxi), -O(sBu) (sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi), y -O(tBu) (ferc-butoxi).
Carboxi (ácido carboxílico): -C(=O)OH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, en donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo C<1 -7>, un grupo heterociclilo C<3-20>o un grupo arilo C<5-20>, preferentemente un grupo alquilo C<1>-<7>. Algunos ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH<3>, -C(=O)OCH<2>CH<3>, -C(=O)OC(CH<3>)<3>y -C(=O)OPh.
Amino: -NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C<1 -7>(también denominado alquilamino C<1 -7>o dialquilamino C<1.7>), un grupo heterociclilo C<3-20>o un grupo arilo C<5-20>, preferentemente H o un grupo alquilo C<1 -7>o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH<2>), secundarios (-NHR1o terciarios (-NHR1R2) y, en forma catiónica, pueden ser cuaternarios (-+NR1R2R3). Algunos ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a, -NH<2>, -NHCH<3>, -NHC(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)<2>y -NHPh. Algunos ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no se limitan a, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino, como se define para los grupos amino. Algunos ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NHCH<3>, -C(=O)N(CH<3>)<2>, -C(=O)NHCH<2>CH<3>y -C(=O)N(CH<2>CH<3>)<2>, así como grupos amido en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo, tiomorfolincarbonilo y piperazincarbonilo.
Nitro: -NO<2>.
Azido: -N<3>.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Carga de fármaco
La carga de fármaco es el número promedio de fármacos de PBD por anticuerpo, por ejemplo, anticuerpo.
El número promedio de fármacos por anticuerpo en las preparaciones de ADC de reacciones de conjugación puede caracterizarse por medios convencionales tales como UV, HPLC en fase inversa, HIC, espectroscopía de masas, ensayo ELISA y electroforesis. También puede determinarse la distribución cuantitativa de ADC en términos de p. Mediante un ELISA, puede determinarse el valor promedio de p en una preparación en particular de ADC (Hamblettet al.,(2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sandersonet al.,(2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). Sin embargo, la distribución de los valores de p (fármaco) no es discernible por la unión de anticuerpo-antígeno y la limitación de detección del ELISA. Además, el ensayo de ELISA para la detección de conjugados de anticuerpo y fármaco no determina dónde están unidos los restos de fármaco al anticuerpo, tales como los fragmentos de la cadena pesada o de la cadena ligera, o los restos de aminoácidos en particular. En algunas ocasiones, la separación, la purificación y la caracterización de los ADC homogéneos donde p es un determinado valor de ADC con otras cargas de fármaco puede lograrse por medios tales como HPLC en fase inversa o electroforesis. Dichas técnicas también son aplicables a otros tipos de conjugados.
Para los presentes conjugados de anticuerpo y fármaco, p está limitado por el número de sitios de unión en el anticuerpo, es decir, el número de grupos azida. Por ejemplo, el anticuerpo puede tener solo uno o dos grupos azida a los que se puede unir el enlazador del fármaco.
Normalmente, se conjugan menos del máximo teórico de restos de fármaco con un anticuerpo durante una reacción de conjugación. La carga (relación fármaco/anticuerpo) de un ADC puede controlarse de varias maneras diferentes, que incluyen: (i) limitar el exceso molar de intermedio fármaco-enlazador (D-L) o reactivo enlazador con respecto al anticuerpo y (ii) limitar el tiempo o la temperatura de reacción de conjugación.
Cuando más de un grupo nucleófilo o electrófilo del anticuerpo reacciona con un intermediario enlazador de fármaco o un reactivo enlazador seguido de un reactivo de fracción de fármaco, el producto resultante es una mezcla de compuestos ADC con una distribución de restos de fármaco unidos a un anticuerpo, por ejemplo, 1, 2, 3, etc. Los métodos de cromatografía líquida tales como en fase inversa polimérica (PLRP) y de interacción hidrófoba (HIC) pueden separar los compuestos de la mezcla según el valor de carga de fármaco. Pueden aislarse las preparaciones de ADC con un único valor de carga de fármaco (p), sin embargo, estos ADC de valor de carga único pueden seguir siendo mezclas heterogéneas porque los restos de fármaco pueden estar unidos, a través del enlazador, a diferentes sitios del anticuerpo.
Por lo tanto, las composiciones de conjugado de anticuerpo y fármaco de la invención incluyen mezclas de compuestos conjugados de anticuerpo y fármaco donde el anticuerpo tiene uno o más restos de fármaco PBD y donde los restos de fármaco pueden estar unidos al anticuerpo en diversos restos de aminoácidos.
En una realización, el número promedio de grupos de dímero de pirrolobenzodiacepina por anticuerpo está en el intervalo de 1 a 8. En algunas realizaciones, el intervalo se selecciona de 1 a 4, 1 a 4, 2 a 4 y 1 a 3.
En algunas realizaciones, hay uno o dos grupos de dímeros pirrolobenzodiazepina por anticuerpo.
Otras formas incluidas
A menos que se especifique otra cosa, en lo anterior se incluyen las conocidas formas iónicas, la sal, el solvato y las formas protegidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia al ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO’), una sal o un solvato de la misma, así como las formas protegidas convencionales. De forma similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o un solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal clorhidrato, así como las formas protegidas convencionales de un grupo amino. De forma similar, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O'), una sal o un solvato de la misma, así como las formas protegidas convencionales.
Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se analizan en Berge,et al.,J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO'), puede formarse una sal con un catión adecuado. Algunos ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al+3. Algunos ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (es decir NH<4>+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH<3>R+, NH<2>R<2>+, NHR<3>+, NR<4>+). Algunos ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH<3>)<4>+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH<2>puede ser -NH<3>+), puede formarse una sal con un anión adecuado. Algunos ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Algunos ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, alcanforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etandisulfónico, etansulfónico, fumárico, gluqueptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalencarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico, trifluoroacético y valérico. Algunos ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
Solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.
La invención incluye compuestos en los que se añade un disolvente a través del enlace imina del resto PBD, lo que se ilustra a continuación, donde el disolvente es agua o un alcohol (RAOH, donde RA es alquilo C<1 -4>):
Estas formas pueden denominarse formas carbinolamina y éter de carbinolamina del PBD (como se describe en la sección relativa a R10). El resto de estos equilibrios depende de las condiciones en las que se encuentran los compuestos, así como de la naturaleza del propio resto.
Estos compuestos en particular se pueden aislar en forma sólida, por ejemplo, por liofilización.
Isómeros
Determinados compuestos de la invención pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas especiales, que incluyen pero sin limitación, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y I; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinal y anticlinal; formas a y p; formas axiales y ecuatoriales; formas barco, silla, torsión, sobre, y media silla; y combinaciones de las mismas, citadas en lo sucesivo colectivamente como "isómeros" (o "formas isoméricas").
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición al compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o de los grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen de forma general el S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y por lo tanto existen en diferentes formas esteroisoméricas. Se pretende que todas las formas esteroisoméricas de los compuestos de la invención, que incluyen pero sin limitación, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para indicar el sentido en el que el compuesto rota el plano de luz polarizada, significando (-) o I que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos salvo por que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico puede denominarse también enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se denomina con frecuencia mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica.
Obsérvese que, excepto como se analiza a continuación para las formas tautómeras, específicamente excluidas del término "isómeros", como se usa en el presente documento, son isómeros estructurales (o constitutivos) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de simplemente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH<3>, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH<2>OH. De forma similar, una referencia al orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, el metaclorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que pertenecen a esa clase (por ejemplo, alquilo C<1 -7>incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y tere-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se refiere a formas tautómeras, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautómeros: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitroso/hiroxiazo y nitro/aci-nitro.
ceto enol enolato
El término "tautómero" o la expresión "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Obsérvese que se incluyen específicamente en el término "isómero" los compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como, pero sin limitación, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía de emisión monofotónica (SPECT), incluyendo ensayos de distribución en tejidos de sustrato o de fármaco, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. Los compuestos terapéuticos marcados con deuterio o sustituidos de la invención pueden tener propiedades DMPK (de metabolismo del fármaco y farmacocinéticas) mejoradas, con respecto a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o unos requisitos de dosis reducidos. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o de SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos que se desvelan en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen a continuación sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Por otra parte, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o unos requisitos de dosis reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente. La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta invención, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de ese átomo.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto en particular incluye todas las formas isómeras, incluyendo mezclas (total o parcialmente) racémicas y otras mezclas de las mismas. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de dichas formas isómeras se conocen en la técnica o se obtienen fácilmente adaptando los métodos enseñados en el presente documento o métodos conocidos, de una manera conocida.
Agentes secundarios
El reciente desarrollo de agentes que mejoran la inmunidad antitumoral está cambiando rápidamente el tratamiento de una amplia gama de cánceres. Sin embargo, estos tratamientos no son eficaces en todos los tipos de cáncer, las respuestas a menudo no son duraderas y muchos pacientes reciben poco o ningún beneficio del tratamiento. La suposición predominante en el campo de la oncología es que, en última instancia, solo las combinaciones de inmunoterapias con otras opciones de tratamiento podrán curar a los pacientes con cáncer.
El ADC es bien tolerado y activo en una variedad de tipos de cáncer, y probablemente será un componente de terapias combinadas que aumenten la tasa de respuesta y la durabilidad del tratamiento. El propósito de esta divulgación es combinar el ADC con el agente secundario.
Un agente secundario como se describe en el presente documento puede ser un fármaco de inmunooncología (IO).
Fármacos de inmunooncología (IO), un tipo de terapia contra el cáncer que depende del sistema inmunitario del cuerpo para ayudar a combatir el cáncer, han demostrado una mayor durabilidad de la respuesta antitumoral. Hay dos tipos diferentes de fármacos de IO, incluyendo pero sin limitación inhibidores de PD1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de CLTL4, agonistas de GITR y agonistas de OX40. Debido a la considerable fracción de pacientes que no se curan con inmunoterapias de agente único y, en última instancia, recaen, se necesitan tratamientos de combinación con fármacos de IO alternativos o diferentes modalidades terapéuticas (véase KS Peggset al.,2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x]; DM Pardoll 2012 [doi:10.1038/nrc3239]).
La muerte celular inmunogénica (ICD) es una forma particular de muerte celular que estimula una respuesta inmunitaria contra antígenos de células muertas (liberados por las células moribundas) y se considera una de las mejores formas de inducir una respuesta inmunitaria adaptativa y mejorar la eficacia de tratamiento anticanceroso. Este proceso es frecuentemente subóptimo, que requiere estrategias combinatorias que intenten restaurar la inmunogenicidad total de la muerte celular con fines terapéuticos. Existen varios agentes antineoplásicos que pueden inducir la ICD, como varias antraciclinas (incluidas doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina), agentes alquilantes (incluidos oxaliplatino y ciclofosfamida), el inhibidor de la topoisomerasa II, mitoxantrona, y el inhibidor proteasomal, bortezomib.
Los conjugados de anticuerpo y fármaco, incluidos aquellos con una carga útil PBD, pueden ser particularmente adecuados como compañeros de combinación porque son más específicos en comparación con la quimioterapia convencional y se espera que ofrezcan una mayor presentación de antígenos a las células infiltrantes, como se ha demostrado para los ADC basados en auristatina.
Por lo tanto, la combinación de ADC con fármacos de IO permite obtener beneficios dobles: por un lado, el ADC destruirá directamente el tumor que expresa la diana, proporcionando actividad antitumoral inmediata y, por otro lado, la muerte celular inmunogénica inducida por la destrucción celular mediada por ADC puede impulsar una respuesta inmunitaria adaptativa más fuerte y duradera, en comparación con cuando el fármaco de IO se administra como un solo agente.
El agente secundario puede ser:
(a) un antagonista de PD1, tales como pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (espartalizumab), camrelizumab, AUNP12, pidilizumab, cemiplimab (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (tisleizumab) o BGB-108; (b) un antagonista de PD-L1, tales como atezolizumab (Tecentriq), BMS-936559/MDX-1105, durvalumab/MEDI4736 o MSB0010718C (avelumab);
(c) un agonista de GITR (Glucocorticoid-Induced TNFR-Related protein), tal como MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 o INCAGN1876;
(d) un agonista de OX40, tal como MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998 o PF-04518600;
(h) un inhibidor de la PARP (PARPi), tal como olaparib, CEP-9722, BMN-673/talazoparib, rucaparib, iniparib/SAR24-550/BSI-201, veliparib (ABT-888), niraparib/MK-4827, BGB-290, 3-aminobenzamida y E7016; (j) un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) tal como BGB324 (bemcentinib), TP0903, gilteritinib (ASP2215), cabozantinib (XL184), SGI7079, merestinib, amuvatinib (MP-470), bosutinib (SKI-606), MGCD265 y foretinib (GSK1363089/XL880); o
(k) un inhibidor de BRAF (BRAFi), tal como vemurafenib, PLX4720, dabrafenib, sorafenib, encorafenib y GDC0879.
Cada una de estas clases de agentes secundarios se describe con más detalle a continuación.
Antagonistas de PD1
El receptor de muerte programada 1 (PD1) es un receptor inmunoinhibidor que se expresa principalmente en linfocitos T y B activados. Se ha demostrado que la interacción con sus ligandos atenúa las respuestas de los linfocitos T tantoin vitrocomoin vivo.Se ha demostrado que el bloqueo de la interacción entre PD1 y uno de sus ligandos, PD-L1, potencia la inmunidad de los linfocitos T CD8+ específicos de tumores y, por lo tanto, puede ser útil en la eliminación de células tumorales por parte del sistema inmunitario.
PD1 (codificado por el gen Pdcdl) es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas relacionado con CD28 y CTLA-4. Se ha demostrado que PD1 regula negativamente la señalización del receptor de antígeno tras la participación de sus ligandos (PD-L1 y/o PD-L2). Se ha resuelto la estructura de PD1 murino, así como la estructura cocristalina de PD1 de ratón con PD-L1 humano (Zhang, X.,et al.,(2004) immunity 20: 337-347; Lin,et al.,(2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 30I I-6). PD1 y miembros similares de la familia son glucoproteínas transmembrana de tipo I que contienen un dominio de tipo variable de Ig (tipo V) responsable de la unión del ligando y una cola citoplasmática que es responsable de la unión de las moléculas de señalización. La cola citoplasmática de PD1 contiene dos motivos de señalización basados en tirosina, un ITIM (motivo inmunorreceptor de inhibición basado en tirosina) y un ITSM (motivo inmunorreceptor de cambio basado en tirosina).
En el ser humano, se ha encontrado expresión de PD1 (en linfocitos infiltrantes del tumor) y/o PD-L1 (en células tumorales) en varias biopsias de tumores primarios evaluadas mediante inmunohistoquímica. Dichos tejidos incluyen cánceres de pulmón, hígado, ovario, cuello uterino, piel, colon, glioma, vejiga, mama, riñón, esófago, estómago, células escamosas orales, células uroteliales y páncreas, así como tumores de cabeza y cuello (Brown, J. A.,et al.,(2003) J Immunol. I 70: I257-I266; Dong H.,et al.,(2002)Nat. Med.8: 793-800; Wintterle,et al.,(2003) Cancer Res. 63: 7462 7467; Strome, S. E.,et al.,(2003) Cancer Res. 63: 650I-6505; Thompson, R.H.,et al.,(2006) Cancer Res. 66: 338I-5; Thompson,et al.,(2007) Clin. Cancer Res. 13: I 757-6I; Nomi, T.,et al.,(2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-7). Más sorprendentemente, la expresión del ligando de PD en células tumorales se ha correlacionado con un mal pronóstico de pacientes con cáncer en múltiples tipos de tumores (revisado en Okazaki y Honjo, (2007) Int. Immunol. I9: 813 824).
Hasta la fecha, numerosos estudios han demostrado que la interacción de PD1 con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2) conduce a la inhibición de la proliferación de linfocitosin vitroein vivo.El bloqueo de la interacción PD1/PD-L1 podría conducir a mejorar la inmunidad de linfocitos T específicos de tumores y, por lo tanto, sería útil en la eliminación de células tumorales mediante el sistema inmunitario. Para abordar este problema, se realizaron varios estudios. En un modelo murino de cáncer de páncreas agresivo (Nomi, T.,et al.(2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-2I57), se demostró la eficacia terapéutica del bloqueo de PD1/PD-L1. La administración del anticuerpo dirigido a PD1 o PD-L1 inhibió significativamente el crecimiento tumoral. El bloqueo de anticuerpos promovió eficazmente la infiltración de linfocitos T CD8+ reactivos al tumor en el tumor, lo que dio como resultado la regulación positiva de efectores antitumorales, incluyendo IFN gamma, granzima, banda de perforina. De manera adicional, los autores demostraron que el bloqueo de PD1 se puede combinar eficazmente con quimioterapia para producir un efecto sinérgico. En otro estudio, utilizando un modelo de carcinoma de células escamosas en ratones, el bloqueo de anticuerpos de PD1 o PD-L1 inhibió significativamente el crecimiento tumoral (Tsushima, F.,et al.,(2006) Oral Oncol. 42: 268-274).
"Antagonista de PD1" significa cualquier compuesto químico o molécula biológica que estimula una reacción inmunitaria mediante la inhibición de la señalización de PD1.
Para examinar el grado de mejora de, p. ej., la actividad de PD1, se tratan muestras o ensayos que comprenden una determinada, p. ej., proteína, gen, célula u organismo, con un posible agente activador o inhibidor y se comparan con muestras de control tratadas con una molécula de control inactiva. A las muestras de control se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. Se logra inhibición cuando el valor de actividad en relación con el control es de aproximadamente 90 % o menos, normalmente 85 % o menos, más normalmente 80 % o menos, lo más normalmente 75 % o menos, generalmente 70 % o menos, más generalmente 65 % o menos, lo más generalmente 60 % o menos, normalmente 55 % o menos, habitualmente 50 % o menos, más habitualmente 45 % o menos, lo más habitualmente 40 % o menos, preferentemente 35 % o menos, más preferentemente 30 % o menos, incluso más preferentemente 25 % o menos y lo más preferentemente menos de 20 %. Se logra activación cuando el valor de la actividad en relación con el control es de aproximadamente 110%, generalmente al menos 120 %, más generalmente al menos 140 %, más generalmente al menos 160 %, frecuentemente al menos 180 %, más frecuentemente al menos 2 veces, lo más frecuentemente al menos 2,5 veces, habitualmente al menos 5 veces, más habitualmente al menos 10 veces, preferentemente al menos 20 veces, más preferentemente al menos 40 veces y lo más preferentemente más de 40 veces más.
La combinación de un ADC, que se dirige a una primera proteína diana (FTP) con inhibidores de PD1 es ventajoso, porque por un lado, el ADC destruirá directamente las células tumorales positivas para FTP, mientras que, por otro lado, el inhibidor de PD1 activará el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células cancerosas. Además de las células tumorales FTP(+), las células tumorales negativas para FTP que se encuentran muy cerca de las células tumorales FTP(+) serán potencialmente eliminadas por el mecanismo inespecífico del dímero PBD liberado después de la destrucción celular de las células CD19(+) o CD22(+). Por consiguiente, el ADC destruirá directamente las células tumorales.
La liberación resultante de antígenos asociados a tumores a partir de células que son destruidas por el dímero PBD activará el sistema inmunitario, que se potenciará aún más mediante el uso de inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1), expresada en una gran proporción de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) de muchos tipos de tumores diferentes. El bloqueo de la vía PD1 puede potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales contra los antígenos liberados por los tumores destruidos por el ADC al disminuir el número y/o la actividad supresora de los linfocitos TReg intratumorales.
La función principal de PD1 es limitar la actividad de los linfocitos T en el momento de una respuesta antiinflamatoria a la infección y limitar la autoinmunidad. La expresión de PD1 se induce cuando los linfocitos T se activan y la unión de uno de sus propios ligandos inhibe las cinasas implicadas en la activación de los linfocitos T. Por consiguiente, en el entorno del tumor esto puede traducirse en una importante resistencia inmunitaria, porque muchos tumores están altamente infiltrados con linfocitos TReg que probablemente suprimen aún más las respuestas inmunitarias efectoras. Este mecanismo de resistencia se alivia mediante el uso de inhibidores de PD1 en combinación con el ADC.
Los antagonistas de PD1 adecuados para su uso como agentes secundarios en la presente divulgación incluyen:
a) un antagonista de PD1 que inhibe la unión de PD1 a sus compañeros de unión a ligando.
b) un antagonista de PD1 que inhibe la unión de PD1 a PD-L1.
c) un antagonista de PD1 que inhibe la unión de PD-1 a PDL2.
d) un antagonista de PD1 que inhibe la unión de PD-1 tanto a PDL1 como a PDL2.
e) un antagonista de PD1 de las partes (a) a (d) que es un anticuerpo.
Los antagonistas de PD1 específicos adecuados para su uso como agentes secundarios en la presente divulgación incluyen:
a) pembrolizumab (nombre comercial Keytruda)
i. Número CAS 41374853-91-4
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia NCBI Pubchem 4254741536
(véase https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
iii. Referencia de DrugBank 4 DB09037
(véase https://www.drugbank.ca/)
iv. Identificador de gradiente único (UNII) ^ DPT0O3T46P
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
b) nivolumab (nombre comercial Opdivo)
i. Número CAS 4946414-94-4
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia de DrugBank 4 DB09035
(véase https://www.drugbank.ca/)
c) MEDI0680 (anteriormente AMP-514)
- Como se describe en el documento WO2014/055648, WO2015/042246, WO2016/127052, WO2017/004016, WO2012/145493, US8609089, WO2016/007235, WO2016/011160; Int. J. Mol. Sci. 2016 Jul; 17(7): 1151, doi: 10.3390/ijms17071151; y Drug Discov Today, 2015 Sep;20(9):1127-34. doi: 10.1016/j.drudis.2015.07.003. - Véase también los ensayos clínicos NCT02271945 y NCT02013804 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
d) PDR001 (espartalizumab)
i. Número CAS 41935694-88-4
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 4 QOG25L6Z8Z
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
- Como se describe en los documentos WO2016/007235 y WO2016/011160
- Código de tesauro del NCI 4 C121625
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
e) Camrelizumab [INCSHR-1210] (Incyte)
i. Número CAS 41798286-48-2
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 473096E137E
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
f) AUNP12 (péptido) (Aurigene/PierreFabre)
i. Divulgado en el documento WO2011/161699 como SEQ ID NO:49, también conocido como "compuesto 8", véase el Ejemplo 2 en la página 77 de la publicación A2 del documento WO2011/161699.
ii. Número CAS ^ 1353563-85-5
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
o,
SMtSESf-WH
.. ..... ..... ....
SNÍSsifKFiíVlQLíiPKAQfKbW;-g) Pidilizumab (CT-01 1)
i. Número CAS 41036730-42-3
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador único de ingrediente (UNII) ^ B932PAQ1 BQ
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
h) Cemiplimab (anteriormente REGN-2810, SAR-439684)
i. Número CAS 41801342-60-8
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) ^ 6QVL057INT
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
- Como se describe en el documento WO2016/007235
- Código de tesauro del NCI 4 C121540
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
i) BGB-A317 (Tislelizumab)
i. Como se describe en el documento US 9,834,606 B2
ii. Véase el ensayo clínico NCT03209973 (https://clinicaltrials.gov/)
iii. Código de tesauro del NCI C121775
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
j) BGB-108
- Véase los documentos WO2016/000619 y US8735553
k) AMP-224
véase el ensayo clínico NCT02298946, https://clinicaltrials.gov/ct2/home
En algunas realizaciones, el polipéptido PD1 se corresponde con el n.° de registro de Genbank AAC51773, n.° de versión AAC51773.1, fecha de actualización del registro: 23 de junio de 201009:24 AM. En una realización, el ácido nucleico que codifica el polipéptido PD1 se corresponde con el n.° de registro de Genbank U64863, n.° de versión U64863.1, fecha de actualización del registro: 23 de junio de 201009:24 AM. En algunas realizaciones, el polipéptido PD1 corresponde al n.° de registro de Uniprot/Swiss-Prot Q15116.
Antagonistas de PD-L1
"Antagonista de PD-L1" significa cualquier compuesto químico o molécula biológica que estimula una reacción inmunitaria mediante la inhibición de la señalización de PD-L1.
Para examinar el grado de mejora de, p. ej., la actividad de PD-L1, se tratan muestras o ensayos que comprenden una determinada, p. ej., proteína, gen, célula u organismo, con un posible agente activador o inhibidor y se comparan con muestras de control tratadas con una molécula de control inactiva. A las muestras de control se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. Se logra inhibición cuando el valor de actividad en relación con el control es de aproximadamente 90 % o menos, normalmente 85 % o menos, más normalmente 80 % o menos, lo más normalmente 75 % o menos, generalmente 70 % o menos, más generalmente 65 % o menos, lo más generalmente 60 % o menos, normalmente 55 % o menos, habitualmente 50 % o menos, más habitualmente 45 % o menos, lo más habitualmente 40 % o menos, preferentemente 35 % o menos, más preferentemente 30 % o menos, incluso más preferentemente 25 % o menos y lo más preferentemente menos de 20 %. Se logra activación cuando el valor de la actividad en relación con el control es de aproximadamente 110%, generalmente al menos 120 %, más generalmente al menos 140 %, más generalmente al menos 160 %, frecuentemente al menos 180 %, más frecuentemente al menos 2 veces, lo más frecuentemente al menos 2,5 veces, habitualmente al menos 5 veces, más habitualmente al menos 10 veces, preferentemente al menos 20 veces, más preferentemente al menos 40 veces y lo más preferentemente más de 40 veces más.
La combinación de un ADC, que se dirige a linfomas y leucemias positivos para una primera proteína diana (FTP) con inhibidores de PD-L1 es ventajoso porque, por un lado, el ADC destruirá directamente las células tumorales positivas para FTP mientras que, por otro lado, el inhibidor de PD-L1 activará el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células cancerosas.
Además de las células tumorales FTP(+), las células tumorales negativas diana que se encuentran muy cerca de las células tumorales FTP(+) serán potencialmente eliminadas por el mecanismo inespecífico del dímero de PBD liberado después de la destrucción celular de las células FTP(+). Por consiguiente, el ADC destruirá directamente las células tumorales. La liberación resultante de antígenos asociados a tumores a partir de células que son destruidas por el dímero PBD activará el sistema inmunitario, que se potenciará aún más mediante el uso de inhibidores del ligando de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-L1, también conocido como B7-H1 o CD274).
PD-L1 comúnmente está regulado positivamente en la superficie de las células tumorales de muchos tumores humanos diferentes. La interferencia con el ligando PD1 expresado en el tumor evitará la inhibición inmunitaria en el microambiente tumoral y, por lo tanto, el bloqueo de la vía PD1 utilizando inhibidores de PDL1 puede mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales contra los antígenos liberados por los tumores destruidos por el ADC.
La combinación de un ADC, que se dirige a una primera proteína diana (FTP) con inhibidores de PD1 es ventajoso, porque por un lado, el ADC destruirá directamente las células tumorales positivas para FTP, mientras que, por otro lado, el inhibidor de PD1 activará el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células cancerosas. Además de las células tumorales FTP(+), las células tumorales negativas para FTP que se encuentran muy cerca de las células tumorales FTP(+) potencialmente serán eliminadas por el mecanismo inespecífico del dímero de PBD liberado después de la destrucción celular de las células CD19(+) o CD22(+). Por consiguiente, el ADC destruirá directamente las células tumorales.
Los antagonistas de PD-L1 adecuados para su uso como agentes secundarios en la presente divulgación incluyen antagonistas de PD-L1 que:
(a) son antagonistas de la unión a PD-L1;
(b) inhiben la unión de PD-L1 a PD1;
(c) inhiben la unión de PD-L1 a B7-1;
(d) inhiben la unión de PD-L1 tanto a PD1 como a B7-1;
(e) son anticuerpos anti-PD-L1.
Los antagonistas de PD-L1 específicos adecuados para su uso como agentes secundarios en la presente divulgación incluyen:
a) atezolizumab (MPDL3280A, nombre comercial Tecentriq)
i. Número CAS 41380723-44-3
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia de DrugBank 4 DB11595
(véase https://www.drugbank.ca/)
iii. Identificador de gradiente único (UNII) 452CMI0WC3Y
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
b) BMS-936559 / MDX-1105
I. Número CAS 41422185-22-5
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/fags)
II. véase el ensayo clínico NCT02028403, https://clinicaltrials.gov/ct2/home
iii. Véase el documento WO2007/005874 para secuencias de anticuerpos, en particular el:
i. Anticuerpo que tiene:
a. VH CDR1 = DYGFS
b. VH CDR2 = WITAYNGNTNYAQKLQG
c. VH CDR3 = DYFYGMDV
d. VL CDR1 = RASQSVSSYLV
e. VL CDR2 = DASNRAT
f. VL CDR3 = QQRSNWPRT
ii. Anticuerpo que tiene:
a. VH CDR1 = TYAIS
b. VH CDR2 = GIIPIFGKAHYAQKFQG
c. VH CDR3 = KFHFVSGSPFGMDV
d. VL CDR1 = RASQSVSSYLA
e. VL CDR2 = DASNRAT
f. VL CDR3 =QQRSNWPT
iii. Anticuerpo que tiene:
a. VH CDR1 = SYDVH
b. VH CDR2 = WLHADTGITKFSQKFQG
c. VH CDR3 = ERIQLWFDY
d. VL CDR1 = RASQGISSWLA
e. VL CDR2 = AASSLQS
f. VL CDR3 =QQYNSYPYT
c) durvaIumab/MEDI4736
i. Número CAS 41428935-60-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/fags)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) ^ 28X28X9OKV
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/defauIt.htm)
iii. Secuencia de VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEW
VANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTiSRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS
iv. Secuencia de VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIY
DASSRATGiPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTF GQGTKVEIK
d) Avelumab / MSB0010718C
i. Número CAS 41537032-82-8
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) ^ KXG2PJ551I
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/defauIt.htm)
En algunas realizaciones, el polipéptido PD-L1 se corresponde con el n.° de registro de Genbank AAF25807, n.° de versión AAF25807.1, fecha de actualización del registro: 10 de marzo de 2010, 10:14 PM. En una realización, el ácido nucleico que codifica el polipéptido PD1 se corresponde con el n.° de registro de Genbank AF177937, n.° de versión AF177937.1, fecha de actualización del registro: 10 de marzo de 2010, 10:14 PM. En algunas realizaciones, el polipéptido PD1 corresponde al n.° de registro de Uniprot/Swiss-Prot Q9NZQ7.
Agonistas de GITR
La expresión "receptor de TNF inducido por glucocorticoides" (abreviado en el presente documento como "GITR"), también conocido como superfamilia 18 de receptor de TNF (TNFRSF18, CD357), TEASR y 312C2, como se usa en el presente documento, se refiere a un miembro de la familia de receptor de factor de necrosis tumoral/factor de crecimiento nervioso. GITR es una proteína transmembrana de tipo I de 241 aminoácidos caracterizada por tres pseudorrepeticiones de cisteína en el dominio extracelular y que protege de manera específica la apoptosis inducida por el receptor de linfocitos T, aunque no protege a las células frente a otras señales apoptóticas, incluido el desencadenamiento por Fas, el tratamiento con dexametasona o la irradiación UV (Nocentini, G.,et al.(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:6216-622).
La activación de GITR aumenta la resistencia a tumores e infecciones víricas, está implicada en procesos autoinmunitarios/inflamatorios y regula la extravasación de leucocitos (Nocentini, mencionado anteriormente; Cuzzocrea,et al.(2004) J Leukoc. Biol. 76:933-940; Shevach,et al.(2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-618; Cuzzocrea,et al.(2006) J Immunol. I 77:631-641; y Cuzzocrea,et al.(2007) Fa Se B J 2I:II 7-I29). En modelos de ratones tumorales, el anticuerpo anti-GITR agonista, DTA-I, se combinó con un anticuerpo anti-CTLA-4 antagonista y mostró resultados sinérgicos en la regresión tumoral completa de tumores en estadio avanzado en algunos ratones del grupo de prueba (Ko,et al.(2005) J. Exp. Med. 7:885-89I).
Las secuencias de ácidos nucleicos y aminoácidos de GITR humano (hGITR), de las cuales hay tres variantes de corte y empalme, son conocidas y se pueden encontrar en, por ejemplo, n.° de registro de GenBank gi:40354198, gi:23238190, gi:23238193 y gi:23238196.
"Agonista de GITR" significa cualquier compuesto químico o molécula biológica que estimula una reacción inmunitaria mediante la activación de la señalización de GITR. También se contemplan proteínas GITR-L solubles, un compañero de unión a GITR.
Para examinar el grado de mejora de, p. ej., la actividad de GITR, se tratan muestras o ensayos que comprenden una determinada, p. ej., proteína, gen, célula u organismo, con un posible agente activador o inhibidor y se comparan con muestras de control tratadas con una molécula de control inactiva. A las muestras de control se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. Se logra inhibición cuando el valor de actividad en relación con el control es de aproximadamente 90 % o menos, normalmente 85 % o menos, más normalmente 80 % o menos, lo más normalmente 75 % o menos, generalmente 70 % o menos, más generalmente 65 % o menos, lo más generalmente 60 % o menos, normalmente 55 % o menos, habitualmente 50 % o menos, más habitualmente 45 % o menos, lo más habitualmente 40 % o menos, preferentemente 35 % o menos, más preferentemente 30 % o menos, incluso más preferentemente 25 % o menos y lo más preferentemente menos de 20 %. Se logra activación cuando el valor de la actividad en relación con el control es de aproximadamente 110%, generalmente al menos 120 %, más generalmente al menos 140 %, más generalmente al menos 160 %, frecuentemente al menos 180 %, más frecuentemente al menos 2 veces, lo más frecuentemente al menos 2,5 veces, habitualmente al menos 5 veces, más habitualmente al menos 10 veces, preferentemente al menos 20 veces, más preferentemente al menos 40 veces y lo más preferentemente más de 40 veces más.
La combinación de un ADC, que se dirige a linfomas y leucemias positivos para una primera proteína diana (FTP) con agonistas de GITR es ventajosa, porque, por un lado, el ADC destruirá directamente las células tumorales positivas para FTP, mientras que, por otro lado, el agonista de GITR activará el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células cancerosas. Además de las células tumorales FTP(+), las células tumorales negativas diana que se encuentran muy cerca de las células tumorales FTP(+) serán potencialmente eliminadas por el mecanismo inespecífico del dímero de PBD liberado después de la destrucción celular de las células FTP(+). Por consiguiente, el ADC destruirá directamente el tumor. La liberación resultante de antígenos asociados a tumores a partir de células destruidas con el dímero de PBD activará el sistema inmunitario, que se potenciará aún más con el uso de un agonista de GITR.
GITR (Glucocorticoid-Induced TNFR-Related protein) se expresa transitoriamente en linfocitos T activados y se expresa constitutivamente en niveles altos de T-reg con una inducción adicional después de la activación. La unión de GITR a través de su ligando GITRL estimula tanto la proliferación como la función de los linfocitos T CD4+ tanto efectores como reguladores. Esto promueve la supervivencia de los linfocitos T y la diferenciación en células efectoras, al mismo tiempo que se deroga la supresión. Por lo tanto, será beneficioso apuntar a un tumor FTP(+) con el ADC, causando la muerte celular antigénica, mientras que el agonista de GITR induce una respuesta inmunitaria duradera más fuerte.
Los agonistas de GITR específicos adecuados para su uso como agentes secundarios en la presente divulgación incluyen:
a) MEDI1873, una proteína de fusión de ligando de GITR desarrollada por Medlmmune
- Véanse los documentos WO2016/196792, US20160304607
- Código de tesauro del NCI 4 C124651
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser)
- Véase también el ensayo clínico NCT023126110 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- Véase Tigue Nueva Jersey, Bamber L, Andrés J,et al.MEDI1873, a potent, stabilized hexameric agonist of human GITR with regulatory T-cell targeting potential. Oncoimmunology. 2017;6(3):e1280645. doi:10.1080/2162402X.2017.1280645.
b) INCAGN1876, es un anticuerpo agonista dirigido a la proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides, o GITR. Descubierto durante una colaboración con el Ludwig Cancer Research. INCAGN1876 está siendo desarrollado conjuntamente con Incyte
- Véase los ensayos clínicos NCT02583165 y NCT03277352 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
c) TRX518, un mAb anti-GITR IgG1 humanizado aglicosilado (Fc desactivado) con actividad inmunomoduladora desarrollado por Leap Therapeutics
° Véase el documento WO2006/105021 para las secuencias 58, 60-63; y EP2175884 para las secuencias 1 -7:
VL que comprende la secuencia (CDR subrayado):
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQNVGTNVAWYQQKPG
QAPRLLiYSASYRYSGlPARFSGSGSGTEFTLTiSSLQSEDFA VYYCQQYNTDPLTFGGGTKVEIK VH que comprende la secuencia (CDR subrayado):
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQP
PGKALEWLAHIWWDDDKYYNPSLKSRLTISKDTSKNQWLTM
TN M D P VDTATYYC ARTRRYFPFAYWGQGTLVTVS
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQP
PGKALEWLAHIWWDDDKYYQPSLKSRLTISKDTSKNQWLTM
TNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQGTLVTVS
° Véase los ensayos clínicos NCT01239134 y NCT02628574 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
° Código de tesauro del NCI 4 C95023
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser)
d) GWN323, un anticuerpo monoclonal anti-GITR agonista, que activa las GITR que se encuentran en múltiples tipos de linfocitos T. GWN323 es desarrollado por Novartis
- Véase el documento WO2016/196792
- Código de tesauro del NCI 4 C128028
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser)
- Véase el ensayo clínico NCT02740270 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
e) MK-1248, un anticuerpo monoclonal (MoAb) agonista anti-receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides humano IgG4 humanizado con una función efectora significativamente reducida
- Véase el ensayo clínico NCT02553499 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- MK-1248 tiene la misma CDR que MK4166 (véase Sukumaret al.,Cáncer Res. 2017)
f) MK-4166, un anticuerpo monoclonal (MoAb) agonista anti-receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides humano IgG1 humanizado con potencial actividad inmunomoduladora (véase Sukumaret al.,Cancer Res. 2017).
- Véase el ensayo clínico NCT02132754 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- Véase Sukumar,et al.,(2017), Cancer Research. 77. canres.1439.2016. 10.1158/0008-5472.CAN-16-1439. - Código de tesauro del NCI C116065
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
g) BMS-986156, Un anticuerpo monoclonal agonista anti-receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides humano (GITR; miembro 18 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral; TNFRSF18; CD357)
- Véase el ensayo clínico NCT02598960 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- Código de tesauro del NCI C132267
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/ )
Las secuencias de anticuerpos anti-GITR agonistas se proporcionan en los documentos WO2011/028683 and WO2006/105021.
En algunas realizaciones, el polipéptido GITR corresponde al n.° de registro de Genbank. AAD22635, n.° de versión AAD22635.1, fecha de actualización del registro: 10 de marzo de 2010, 09:42 PM. En una realización, el ácido nucleico que codifica el polipéptido GITR se corresponde con el n.° de registro de Genbank AF125304, n.° de versión AF125304.1, fecha de actualización del registro: 10 de marzo de 2010, 09:42 PM. En algunas realizaciones, El polipéptido GITR corresponde al n.° de registro de Uniprot/Swiss-Prot Q9Y5U5.
Agonistas de OX40
OX40 (CD134; TNFRSF4) es un miembro de la superfamilia TNFR y se expresa por linfocitos T CD4 y CD8 durante el cebado específico de antígeno. La expresión de OX40 es en gran medida transitoria después del entrecruzamiento de TCR/CD3 y por la presencia de citocinas inflamatorias. En ausencia de señales de activación, relativamente pocos subconjuntos de linfocitos T maduros expresan OX40 en niveles biológicamente relevantes. La generación de respuestas óptimas de linfocitos T CD8 "asesinos" requiere la activación del receptor de linfocitos T más coestimulación, que puede proporcionarse mediante la unión de OX40 usando un agonista de OX40. Este mecanismo de activación aumenta la diferenciación de los linfocitos T y la función citolítica, lo que conduce a una mayor inmunidad antitumoral. Por lo tanto, será beneficioso apuntar a un tumor FTP(+) con el ADC, causando la muerte celular antigénica, mientras que el agonista de OX40 induce una respuesta inmunitaria duradera más fuerte.
El agonista de OX40 puede seleccionarse del grupo que consiste en un anticuerpo agonista anti-OX40, un fragmento de agonista de OX40L, un receptor oligomérico de OX40 y una inmunoadhesina OX40. En algunas realizaciones, el agonista de unión de OX40 es una proteína trimérica OX40L-Fc.
En algunas realizaciones, el agonista de unión a OX40 es un fragmento agonista de OX40L que comprende uno o más dominios extracelulares de OX40L. En algunas realizaciones, el agonista de unión de OX40 es un anticuerpo agonista anti-OX40 que se une a OX40 humano. En algunas realizaciones, el anticuerpo agonista anti-OX40 agota las células que expresan OX40 humano. En algunas realizaciones, el anticuerpo agonista anti-OX40 agota las células que expresan OX40 humanoin vitro.En algunas realizaciones, las células son linfocitos T efectores CD4+. En algunas realizaciones, las células son linfocitos Treg. En algunas realizaciones, el agotamiento es por ADCC y/o fagocitosis. En algunas realizaciones, el agotamiento es por ADCC. En algunas realizaciones, el anticuerpo agonista anti-OX40 se une a OX40 humano con una afinidad menor o igual a aproximadamente 1 nM. En algunas realizaciones, el anticuerpo agonista anti-OX40 aumenta la proliferación de linfocitos T efectores CD4+
y/o aumenta la producción de citocinas por parte de linfocitos T efectores CD4+ en comparación con la proliferación y/o la producción de citocinas antes del tratamiento con anticuerpo anti-agonista de OX40 humano. En algunas realizaciones, la citocina es el interferón gamma. En algunas realizaciones, el anticuerpo agonista anti-OX40 aumenta la proliferación de linfocitos T de memoria y/o aumenta la producción de citocinas por parte de los linfocitos T de memoria. En algunas realizaciones, la citocina es el interferón gamma. En algunas realizaciones, el anticuerpo agonista anti-OX40 inhibe la función Treg. En algunas realizaciones, el anticuerpo agonista anti-OX40 inhibe la supresión de la función de los linfocitos T efectores por parte de Treg. En algunas realizaciones, la función de los linfocitos T efectores es la proliferación de linfocitos T efectores y/o la producción de citocinas. En algunas realizaciones, el linfocito T efector es un linfocito T efector CD4+. En algunas realizaciones, el anticuerpo agonista anti-OX40 aumenta la transducción de la señal de OX40 en una célula diana que expresa OX40. En algunas realizaciones, la transducción de la señal de OX40 se detecta monitorizando la señalización descendente de NFkB.
"Agonista de OX40" significa cualquier compuesto químico o molécula biológica que estimula una reacción inmunitaria mediante la activación de la señalización de OX40.
Para examinar el grado de mejora de, p. ej., la actividad de OX40, se tratan muestras o ensayos que comprenden una determinada, p. ej., proteína, gen, célula u organismo, con un posible agente activador o inhibidor y se comparan con muestras de control tratadas con una molécula de control inactiva. A las muestras de control se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. Se logra inhibición cuando el valor de actividad en relación con el control es de aproximadamente 90 % o menos, normalmente 85 % o menos, más normalmente 80 % o menos, lo más normalmente 75 % o menos, generalmente 70 % o menos, más generalmente 65 % o menos, lo más generalmente 60 % o menos, normalmente 55 % o menos, habitualmente 50 % o menos, más habitualmente 45 % o menos, lo más habitualmente 40 % o menos, preferentemente 35 % o menos, más preferentemente 30 % o menos, incluso más preferentemente 25 % o menos y lo más preferentemente menos de 20 %. Se logra activación cuando el valor de la actividad en relación con el control es de aproximadamente 110%, generalmente al menos 120 %, más generalmente al menos 140 %, más generalmente al menos 160 %, frecuentemente al menos 180 %, más frecuentemente al menos 2 veces, lo más frecuentemente al menos 2,5 veces, habitualmente al menos 5 veces, más habitualmente al menos 10 veces, preferentemente al menos 20 veces, más preferentemente al menos 40 veces y lo más preferentemente más de 40 veces más.
La combinación de un ADC, que se dirige a linfomas y leucemias positivos para una primera proteína diana (FTP) con agonistas de OX40 es ventajosa, porque, por un lado, el ADC destruirá directamente las células tumorales positivas para FTP, mientras que, por otro lado, el agonista de OX40 activará el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células cancerosas. Además de las células tumorales FTP(+), las células tumorales negativas diana que se encuentran muy cerca de las células tumorales FTP(+) serán potencialmente eliminadas por el mecanismo inespecífico del dímero de PBD liberado después de la destrucción celular de las células FTP(+). Por consiguiente, el ADC destruirá directamente el tumor. La liberación resultante de antígenos asociados a tumores a partir de células destruidas con el dímero de PBD activará el sistema inmunitario, que se potenciará aún más con el uso de un agonista de OX40.
Los agonistas de OX40 específicos adecuados para su uso como agentes secundarios en la presente divulgación incluyen:
a) MEDI0562 (también conocido como tavolixizumab, tavolimab)
a) Número CAS 4 1635395-25-3
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/fags)
b) Identificador de gradiente único (UNII) 44LU9B48U4D
(véase http://www.fda.gov/Forindustrv/DataStandards/SubstanceRegistrationSvstem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
- Véase el ensayo clínico NCT02318394 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- Como se describe en el documento WO2015/095423, WO2015/153514, WO2016/073380 y WO2016/081384 - Código de tesauro del NCI 4 C120041
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
- Secuencia de cadena pesada:
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYI
SYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLGLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDG
GHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFP
EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLGSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVN
HKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISR
TPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM
TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL
TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
- Secuencia de cadena ligera:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYGQKPGKAPKLLIYYTSK
LHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKV
EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS
GNSQESVTEGDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHGGLSSPVTK
SFN RGEC
b) MEDI6383 (Efizonerimod alfa)
a) Número CAS ^ 1635395-27-5
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/fags)
b) Identificador único de ingrediente (UNII) ^ 1MH7C2X8KE
(véase http://www.fda.gov/Forindustrv/DataStandards/SubstanceRegistrationSvstem-UniquelnaredientldentifierUNII/default.htm)
- Véase el ensayo clínico NCT02221960 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- Como se describe en el documento WO2015/095423, WO2016/081384 y WO2016/189124
- Código de tesauro del NCI 4 C118282
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
- Secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: l7 del documento WO2016/189124):
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKOTLMISRTPEVTCVWDVSQED
PEVQFNVVYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGF
YPSD1AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF
SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKDQDKIEALSSKVQQLERSIGLKDLAMAD
LEQKVLEMEASTQVSHRYPRIQSIKVGFTEYKKEKGF1LTSQKEDEIMKVQNN
SVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTY
KDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL
c) MOXR0916 (también conocido como RG7888, pogalizumab), un anticuerpo monoclonal anti-OX40 humanizado
a) Número CAS 4 1638935-72-4
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
b) Identificador único de ingrediente (UNII) ^ C78148TFlD
(véase http://www.fda.gov/ForIndustrv/DataStandards/SubstanceRegistrationSvstem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
c) Código de tesauro del NCI 4 C121376
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
d) OX40mAb24 (9B12)
a) OX40mAb24 es una versión humanizada de 9B12. 9B12 es una IgGI murina, mAb anti-OX40 dirigido contra el dominio extracelular de OX40 humano (CD134) (Weinberg, A.D.,et al.J Immunother 29, 575-585 (2006)). b) Véase el documento WO2016/057667 SEQ ID No : 59 para la secuencia VH de OX40mAb24, NO: 29 para la secuencia VL (la NO: 32 es una VL alternativa):
Secuencia de VH
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYI
GYISYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYK
YDYDGGHAMDYWGGGTLVTVSS
Secuencia de VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYY
TSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLGPEDFATYYCQGGSALPWTFG
QGTKVEIK
e) INCAGN1949
a) Véase Gonzalezet al.2016, DOl: 10.1158/1538-7445.AM2016-3204
b) Véase ensayo clínico NCT02923349 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
c) Las secuencias de anticuerpos se divulgan en el documento WO2016/179517 A1:
i. En particular, un anticuerpo que comprende las secuencias:
VH CDR1 4 GSAMH
VH CDR24 RIRSKANSYATAYAASVKG
VH CDR34 GIYDSSGYDY
VL CDR1 4 RSSQSLLHSNGYNYLD
VL CDR24 LGSNRAS
VL CDR34 MQALQTPLT
ii. Tal como, un anticuerpo que comprende las secuencias:
VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSGSAMHWVR
QASGKGLEVWGRIRSKANSYATAYAASVKGRFTISRDDS
KNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTSG1YDSSGYDYWGQGTL
VTVSS
VL ->
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDW
YLQKPGQSPQLLiYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLK!
SRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK
g) GSK3174998, un anticuerpo monoclonal (mAb) agonista anti-OX40 IgG1 humanizado
- Véase el ensayo clínico NCT02528357 en https://clinicaltrials.gov/ct2/home
h) PF-04518600 (PF-8600) es un anticuerpo monoclonal (mAb) en investigación, completamente humano, que se dirige a la proteína OX40.
- Véase la patente WO 2017/130076 A1
- Véase el ensayo clínico NCT02315066 en https://clin¡caltr¡als.gov/ct2/home-Cód¡go de tesauro del NCI 4 C121927
(véase https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
En algunas realizaciones, el polipéptido OX40 se corresponde con el n.° de registro de Genbank CAA53576, n.° de versión CAA53576.1, fecha de actualización del registro: 2 de febrero de 2011, 10:10 AM. En una realización, el ácido nucleico que codifica el polipéptido OX40 se corresponde con el n.° de registro de Genbank X75962, n.° de versión X75962.1, fecha de actualización del registro: 2 de febrero de 2011, 10:10 AM. En algunas realizaciones, el polipéptido OX40 corresponde al n.° de registro de Uniprot/Swiss-Prot P43489.
Inhibidores de PARP
La poli (adenosina difosfato [ADP]) ribosa polimerasa (PARP) es una familia de enzimas involucradas en una amplia gama de funciones celulares que incluyen la transcripción del ADN, la respuesta a daños del ADN, el mantenimiento de la estabilidad genómica, la regulación del ciclo celular la y muerte celular. PARP-1 es la proteína más abundante y mejor caracterizada de este grupo. En oncología, su papel esencial en la reparación de las roturas del ADN monocatenario (SSB) a través de la vía de reparación por escisión de bases (BER) ha sido un foco de gran interés y se han desarrollado varios inhibidores de la PARP-1 (PARPi) (incluidos, entre otros, olaparib, CEP-9722, talazoparib, rucaparib, iniparib, veliparib y niraparib) y están probados clínicamente. En la terapéutica del cáncer, PARPi funciona predominantemente previniendo la reparación del daño del ADN, provocando finalmente la muerte celular.
PARP se compone de cuatro dominios de interés: un dominio de unión a ADN, un dominio escindido por caspasa, un dominio de automodificación y un dominio catalítico. El dominio de unión al ADN está compuesto por dos motivos de dedos de zinc. En presencia de ADN dañado (pares de bases eliminadas), el dominio de unión al ADN se unirá al ADN e inducirá un cambio conformacional. Se ha demostrado que esta unión se produce independientemente de los otros dominios. Esto es parte esencial de un modelo de muerte celular programada basado en la inhibición de la escisión por la caspasa de PARP. El dominio de automodificación es responsable de liberar la proteína del ADN después de la catálisis. Además, desempeña un papel esencial en la inactivación inducida por escisión.
PARP se encuentra en el núcleo celular. La función principal es detectar e iniciar una respuesta celular inmediata a las reacciones metabólicas, roturas de ADN monocatenario (SSB) químicas o inducidas por radiación al señalar la maquinaria enzimática involucrada en la reparación de SSB. Una vez que PARP detecta una SSB, se une al ADN, sufre un cambio estructural y comienza la síntesis de una cadena polimérica de adenosina difosfato ribosa (poli (ADP-ribosa) o PAR), que actúa como señal para las otras enzimas reparadoras del ADN. Las enzimas diana incluyen ADN ligasa III (Liglll), ADN polimerasa beta (polp) y proteínas de andamiaje como el gen 1 de complementación cruzada de rayos X (XRCC1). Después de la reparación, las cadenas<p>A<r>se degradan mediante la poli(ADP-ribosa) glicohidrolasa (Pa Rg ).
Se requiere NAD+ como sustrato para generar monómeros de ADP-ribosa. Se ha pensado que la sobreactivación de PARP puede agotar las reservas de NAD+ celular e inducir un agotamiento progresivo de ATP y muerte celular necrótica, ya que se inhibe la oxidación de la glucosa. Pero más recientemente se sugirió que la inhibición de la actividad de la hexoquinasa conduce a defectos en la glucólisis. (véase Andrabi, PNAS 2014). Hay que señalar a continuación que PARP se inactiva mediante la escisión por la caspasa-3 durante la muerte celular programada.
Las enzimas PARP son esenciales en varias funciones celulares, incluida la expresión de genes inflamatorios: PARP1 es necesaria para la inducción de la expresión del gen ICAM-1 por parte de las células del músculo liso, en respuesta al TNF.
Las PBD son una clase de antibióticos antitumorales naturales que se encuentran en Streptomyces. Los dímeros de PBD ejercen su modo de acción citotóxico mediante el entrecruzamiento de dos cadenas de ADN, lo que da como resultado el bloqueo de la replicación y la muerte de las células tumorales. De forma importante, los enlaces cruzados formados por los dímeros de PBD no distorsionan relativamente la estructura del ADN, haciéndolos ocultos a los mecanismos de reparación del ADN, que a menudo están alterados en tumores humanos a diferencia de los tejidos normales.
Combinar ADC basados en PBD con PARPi (incluidos, entre otros, olaparib, CEP-9722, talazoparib, rucaparib, iniparib, veliparib y niraparib) es ventajoso porque la reparación del ADN dañado por los dímeros de PBD es bloqueada por la inhibición de PARP, lo que da como resultado una acumulación de daño en el ADN que conduce a la muerte de las células cancerosas.
Para demostrar que el tratamiento de líneas celulares derivadas de tumores sólidos con ADC y PARPi basado en PBD tiene un efecto antitumoral aditivo o sinérgico, se tratará un panel de líneas celulares derivadas de tumores sólidos con un intervalo de concentración de cada ADC y un PARPi. Después de la incubación, se medirá la citotoxicidadin vitrode las combinaciones (según lo determinado mediante ensayos CellTiter-Glo® o MTS). La sinergia citotóxica se calcula transformando los datos de viabilidad celular en fracción afectada y calculando el índice de combinación utilizando el programa de análisis CalcuSyn.
"Inhibidor de PARP" significa que cualquier compuesto químico o molécula biológica reduce la actividad de PARP.
Para examinar el grado de inhibición de, p. ej., la actividad de PARP, se tratan muestras o ensayos que comprenden una determinada, p. ej., proteína, gen, célula u organismo, con un posible agente activador o inhibidor y se comparan con muestras de control tratadas con una molécula de control inactiva. A las muestras de control se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. Se logra inhibición cuando el valor de actividad en relación con el control es de aproximadamente 90 % o menos, normalmente 85 % o menos, más normalmente 80 % o menos, lo más normalmente 75 % o menos, generalmente 70 % o menos, más generalmente 65 % o menos, lo más generalmente 60 % o menos, normalmente 55 % o menos, habitualmente 50 % o menos, más habitualmente 45 % o menos, lo más habitualmente 40 % o menos, preferentemente 35 % o menos, más preferentemente 30 % o menos, incluso más preferentemente 25 % o menos y lo más preferentemente menos de 20 %.
Un PARPi específico adecuado para usar en la presente divulgación incluye:
a) Olaparib
i. número CAS 4763113-22-0
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia NCBI Pubchem 423725625
(véase https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
iii. Identificador de gradiente único (UNII) 4 WOH1JD9AR8
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNIl/default.htm)
FórmulaV, olaparib: 4-[(3-[(4-ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil)-4-fluorofenil]metil(2H)ftalazin-1-ona
b) CEP-9722
i. Número CAS 4916574-83-9
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Fórmula VI, CEP-9722:11-metoxi-2-((4-metNpiperazin-1-N)iTietN)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-cidopenta[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-1,3(2H)-diona
c) BMN-673/talazoparib
i. Número CAS 41207456-01-6
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 49QHX048FRV
Fórmula VII, talazoparib:(8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenN)-9-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-N)-2,7,8,9-tetrahidro-3H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3-ona
d) Rucaparib
i. Número CAS 4283173-50-2
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia NCBI Pubchem 49931954
(véase https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
iii. Identificador de gradiente único (UNII) 48237F3U7EH
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula VIII, Rucaparib:8-Fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
e) Iniparib/SAR24-550/BSI-201
i. Número CAS 4160003-66-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia NCBI Pubchem 49796068
(véase https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
iii. Identificador de gradiente único (UNII) 42ZWI7KHK8F
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula IX,Iniparib: 4-lodo-3-nitrobenzamida
f) Veliparib (ABT-888)
i. Número CAS 4912444-00-9
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia NCBI Pubchem 4 11960529
(véase https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
iii. Identificador de gradiente único (UNII) 401O4K0631 N
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula X, Veliparib:2-((R)-2-Metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
g) Niraparib/MK-4827
i. Número CAS 41038915-60-4
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia NCBI Pubchem 424958200
(véase https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
iii. Identificador de gradiente único (UNII) 4 HMC2H89N35
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula XI, Niraparib:2-[4-[(3S)-3-Piperidil]fenil]indazol-7-carboxamida
h) BGB-290
i. Número CAS 41820833-75-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
i) 3-aminobenzamida
i. Número CAS 43544-24-9
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia NCBI Pubchem ^ 1645
(véase https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
Fórmula XII:3-Aminobenzamida
j) E7016
i. Número CAS 4902128-92-1
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Fórmula XIII, E706:Benzopirano(4,3,2-de)ftalazin-3(2H)-ona, 10-((4-hidroxi-1 -piperidinil)metil)-
En algunas realizaciones, el polipéptido PARP es PARP1, que corresponde al n.° de registro de Genbank. AAA60137, n.° de versión AAA60137.1, fecha de actualización del registro: 23 de junio de 201008:48 AM. En una realización, el ácido nucleico que codifica el polipéptido PARP1 se corresponde con el n.° de registro de Genbank M18112, n.° de versión M18112.1, fecha de actualización del registro: 23 de junio de 2010 08:48 AM. En algunas realizaciones, el polipéptido PARP1 corresponde al n.° de registro de Uniprot/Swiss-Prot P09874.
AXLi
El agente secundario como se describe en el presente documento puede ser un inhibidor de AXL.
"Inhibidor de AXL" significa cualquier compuesto químico o molécula biológica que reduce la señalización de AXL.
Para examinar el grado de inhibición de, p. ej., la actividad de AXL, se tratan muestras o ensayos que comprenden una determinada, p. ej., proteína, gen, célula u organismo, con un posible agente activador o inhibidor y se comparan con muestras de control tratadas con una molécula de control inactiva. A las muestras de control se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. Se logra inhibición cuando el valor de actividad en relación con el control es de aproximadamente 90 % o menos, normalmente 85 % o menos, más normalmente 80 % o menos, lo más normalmente 75 % o menos, generalmente 70 % o menos, más generalmente 65 % o menos, lo más generalmente 60 % o menos, normalmente 55 % o menos, habitualmente 50 % o menos, más habitualmente 45 % o menos, lo más habitualmente 40 % o menos, preferentemente 35 % o menos, más preferentemente 30 % o menos, incluso más preferentemente 25 % o menos y lo más preferentemente menos de 20 %. Se logra activación cuando el valor de la actividad en relación con el control es de aproximadamente 110%, generalmente al menos 120 %, más generalmente al menos 140 %, más generalmente al menos 160 %, frecuentemente al menos 180 %, más frecuentemente al menos 2 veces, lo más frecuentemente al menos 2,5 veces, habitualmente al menos 5 veces, más habitualmente al menos 10 veces, preferentemente al menos 20 veces, más preferentemente al menos 40 veces y lo más preferentemente más de 40 veces más.
Se ha demostrado que la inhibición de AXL con, por ejemplo, los inhibidores de AXL TP0903 y BGB324 disminuye la expresión de los genes de reparación del ADN y disminuye la eficacia de la maquinaria de reparación de recombinación homóloga. En consecuencia, la inhibición de AXL provocó un estado de deficiencia de HR en las células, haciéndolas sensibles a los agentes que dañan el ADN.
Combinar ADC con AXLi, incluidos, entre otros, BGB324 y TP0903, es ventajoso porque, por un lado, ADC inducirá daño en el ADN en líneas celulares cancerosas positivas para AXL, mientras que, por otro lado, el tratamiento con AXLi disminuirá la eficiencia de la maquinaria de reparación por recombinación homóloga, haciendo que las células sean más sensibles al daño del ADN inducido por los dímeros de PBD, lo que dará como resultado una acumulación de daño en el ADN que conducirá a la muerte de las células cancerosas.
Para demostrar que el tratamiento conjunto de líneas celulares cancerosas positivas para AXL con ADC y AXLi (incluidos, entre otros, BGB324 y TP0903) tiene un efecto antitumoral aditivo o sinérgico, un panel de líneas celulares que incluye, entre otros, MDA-MB-157 y SKLU1 se tratarán conjuntamente con un intervalo de concentraciones tanto de ADC como del AXLi BGB324 o TP-093. Después de la incubación, se medirá la citotoxicidadin vitrode las combinaciones (según lo determinado mediante ensayos CellTiter-Glo® o MTS).
Los inhibidores de AXL específicos adecuados para su uso como agentes secundarios en la presente divulgación incluyen:
c) TP0903
i. número CAS 4 1341200-45-0
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Fórmula XVI:2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida [TP0903]
d) BGB324
i. Número CAS 41037624-75-1
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 40ICW2LX8AS
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula XVII:1 -(6,7-dihidro-5H-benzo[2,3]ciclohepta[2,4-d]piridazin-3-il)-3-N-[(7S)-7-pirrolidin-1-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-3-il]-1,2,4-triazol-3,5-diamina [BGB324]
e) Gilteritinib (ASP2215)
i. Número CAS 41254053-43-4
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Fórmula XVIII:6-etil-3-((3-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-((tetrahidro-2H-piran-4-ilo )amino)pirazina-2-carboxamida [gilteritinib]
f) Cabozantinib
i. Número CAS 4849217-68-1
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 41 C39JW444G
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula XIX:N-(4-((6,7-Dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida [Cabozantinib]
g) SGI7079
i. Número CAS 41239875-86-5
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
FórmulaXX: 2-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) fenil)acetonitrilo [SGI7079]
h) Merestinib
i. Número CAS 41206799-15-6
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Fórmula XXI:N-(3-Fluoro-4-{[1-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-5-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida [Merestinib]
i) amuvatinib (MP-470)
i. Número CAS 4850879-09-3
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 4 SO9S6QZB4R
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula XXII:N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-([1]benzofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carbotioamida [Amuvatinib]
j) bosutinib (SKI-606)
i. Número CAS 4380843-75-4
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 45018V4AEZ0
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Fórmula XXIII:4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenN)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metNpiperazin-1-N)propoxi]quinoNn-3-carbonitrilo [Bosutinib]
k) MGCD265
i. Número CAS 4875337-44-3
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 493M6577H9D
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula XXIV:N-(3-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno(3,2-b)piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida [MGCD265]
I) foretinib (GSK1363089/XL880)
i. Número CAS 4849217-64-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 481FH7VK1C4
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Fórmula XXV:N1'-[3-fluoro-4-[[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi]fenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida) [Foretinib]
BRAFi
El agente secundario como se describe en el presente documento puede ser un inhibidor de BRAF.
"Inhibidor de BRAF" significa cualquier compuesto químico o molécula biológica que reduce la actividad de BRAF.
Para examinar el grado de inhibición de, p. ej., la actividad de BRAF, se tratan muestras o ensayos que comprenden una determinada, p. ej., proteína, gen, célula u organismo, con un posible agente activador o inhibidor y se comparan con muestras de control tratadas con una molécula de control inactiva. A las muestras de control se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. Se logra inhibición cuando el valor de actividad en relación con el control es de aproximadamente 90 % o menos, normalmente 85 % o menos, más normalmente 80 % o menos, lo más normalmente 75 % o menos, generalmente 70 % o menos, más generalmente 65 % o menos, lo más generalmente 60 % o menos, normalmente 55 % o menos, habitualmente 50 % o menos, más habitualmente 45 % o menos, lo más habitualmente 40 % o menos, preferentemente 35 % o menos, más preferentemente 30 % o menos, incluso más preferentemente 25 % o menos y lo más preferentemente menos de 20 %. Se logra activación cuando el valor de la actividad en relación con el control es de aproximadamente 110%, generalmente al menos 120 %, más generalmente al menos 140 %, más generalmente al menos 160 %, frecuentemente al menos 180 %, más frecuentemente al menos 2 veces, lo más frecuentemente al menos 2,5 veces, habitualmente al menos 5 veces, más habitualmente al menos 10 veces, preferentemente al menos 20 veces, más preferentemente al menos 40 veces y lo más preferentemente más de 40 veces más.
B-Raf (BRAF) es un miembro de la familia Raf cinasa de proteínas cinasas de transducción de señales de crecimiento. Esta proteína desempeña un papel en la regulación de la vía de señalización MAP cinasa/ERK, que afecta a la división, diferenciación y secreción celular.
B-Raf es una proteína cinasa específica de serina/treonina. Como tal, cataliza la fosforilación de residuos de serina y treonina en una secuencia consenso en proteínas diana por ATP, produciendo ADP y una proteína fosforilada como productos. Dado que es una cinasa de transducción de señales altamente regulada, B-Raf primero debe unirse a Ras-GTP antes de volverse activa como enzima. Una vez activada B-Raf, un núcleo catalítico de proteína cinasa conservado fosforila sustratos proteicos promoviendo el ataque nucleófilo del átomo de oxígeno del hidroxilo de la serina o treonina activado en el grupo Y-fosfato de ATP mediante sustitución nucleófila bimolecular.
Se han encontrado mutaciones en BRAF en cánceres, incluidos linfoma no de Hodgkin, cáncer colorrectal, melanoma maligno, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de pulmón no microcítico, adenocarcinoma del pulmón, tumores cerebrales, incluidos glioblastoma y astrocitomas pilocíticos, así como enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Erdheim-Chester. La mutación puede conducir a un crecimiento descontrolado, especialmente en el melanoma. Por ejemplo, se sabe que la mutación V600E en B-RAF impulsa la proliferación celular en el gen mutado del melanoma. Estas mutaciones hacen que el gen BRAF mutante sea constitutivamente activo, impulsando la proliferación del melanoma. Al inhibir el B-RAF mutado, se bloquea la proliferación celular y se induce la apoptosis (muerte celular controlada).
Ejemplos de tales combinaciones potenciales son los inhibidores de BRAF como vemurafenib y dabrafenib. Estos inhibidores de BRAF inhiben directamente la proteína B-RAF.
La combinación de ADC, que se dirige a tumores positivos para AXL, con BRAFi es ventajoso, porque por un lado, el ADC destruirá directamente las células tumorales positivas para AXL a través de mecanismos que dependen del entrecruzamiento del ADN, lo que da como resultado apoptosis, mientras que, por otro lado, BRAFi interferirá con la proliferación celular mediante la inhibición de BRAF.
Para demostrar que ADC funciona sinérgicamente con BRAFi, un panel de líneas celulares AXL (+) que incluye, pero sin limitación, MDA-MB231, NCI-H1299 y SNU12, se tratará conjuntamente con una variedad de concentraciones tanto de ADC como de BRAFi. Como controles negativos, el mismo panel de líneas celulares se tratará conjuntamente con un intervalo de concentraciones de MEKi o con un intervalo de concentraciones de ADC y vehículo. Después de la incubación, la citotoxicidadin vitrode las combinaciones se determinará mediante un ensayo MTS. Para determinar la citotoxicidad, la viabilidad celular se mide añadiendo MTS por pocillo e incubando durante 4 horas a 37 °C. Se calcula el porcentaje de viabilidad celular en comparación con el control no tratado. La sinergia citotóxica se calcula transformando los datos de viabilidad celular en fracción afectada y calculando el índice de combinación (Tabla 1) utilizando el programa de análisis CalcuSyn.
Los inhibidores de BRAF específicos adecuados para su uso como agentes secundarios en la presente divulgación incluyen:
a) vemurafenib
i. Número CAS 4918504-65-1
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia de DrugBank 4 DB08881
(véase https://www.drugbank.ca/)
iii. Identificador de gradiente único (UNII) 4207SMY3FQT
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula XXVI:N-(3-{[5-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]carbonil}-2,4-difluorofenil)propano-1 -sulfonamida [vemurafenib]
b) PLX4720
i. Número CAS ^ 918505-84-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 4 EQY31RO8HA
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Fórmula XXVII:N-(3-(5-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida [PLX4720]
c) dabrafenib
i. Número CAS 41195765-45-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Fórmula XXVIII:N-{3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-ferc-butil-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenM}-2,6-difluorobencenosulfonamida [dabrafenib]
d) Sorafenib
i. número CAS 4284461-73-0
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) ^9ZOQ3TZI87
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
Fórmula XXIX:4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metil-piridin-2-carboxamida [sorafenib]
e) encorafenib
i. Número CAS 41269440-17-6
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de gradiente único (UNII) 48L7891MRB6
(véase http://www.fda.gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystemUniquelngredientldentifierUNN/default.htm)
Fórmula XXX:[(2S)-1-{[4-(3-{5-cloro-2-fluoro-3-[(metNsulfonN)amino]fenN}-1-isopropiMH-pirazol-4-N)-2-pirimidinil]amino}-2-propanil]carbamato de metilo [encorafenib]
f) GDC0879
i. Número CAS 4905281-76-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Fórmula XXXI:(E)-2,3-Dihidro-5-[1-(2-hidroxietil)-3-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-1H-inden-1 -ona oxima [GDC0879]
En algunas realizaciones, el polipéptido BRAF corresponde al n.° de registro de Genbank. AAA35609, n.° de versión AAA35609.2, fecha de actualización del registro: 23 de junio de 201009:41 AM. En una realización, el ácido nucleico que codifica el polipéptido BRAF se corresponde con el n.° de registro de Genbank M95712, n.° de versión M95712.2, fecha de actualización del registro: 23 de junio de 2010 09:41 AM. En algunas realizaciones, El polipéptido BRAF corresponde al n.° de registro de Uniprot/Swiss-Prot P15056.
Propiedades ventajosas de las combinaciones descritas
Tanto un ADC como un agente secundario, cuando se utilizan como agente único de forma aislada, han demostrado utilidad clínica; por ejemplo, en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, tal como se describe en el presente documento, se espera que la combinación del ADC y el agente secundario de acuerdo con la presente invención proporcione una o más de las siguientes ventajas sobre el tratamiento con ADC o el agente secundario solo:
1) tratamiento eficaz de una variedad más amplia de cánceres;
2) tratamiento eficaz de formas resistentes o refractarias de trastornos tales como el cáncer, y de individuos con trastornos tales como cáncer que han recaído después de un período de remisión;
3) mayor tasa de respuesta al tratamiento; y/o
4) mayor durabilidad del tratamiento.
El tratamiento eficaz de una variedad más amplia de cánceres como se utiliza en el presente documento significa que después del tratamiento con la combinación se observa una respuesta completa con una variedad mayor de tipos de cáncer reconocidos. Es decir, se observa una respuesta completa en tipos de cáncer de los que no se había informado anteriormente que respondieran completamente al ADC o al agente secundario solo. El tratamiento eficaz de una forma resistente, refractaria o recidivante como se usa en el presente documento significa que después del tratamiento con la combinación se observa una respuesta completa en individuos que son parcial o completamente resistentes o refractarios al tratamiento con ADC o agente secundario solo (por ejemplo, individuos que no muestran respuesta o solo respuesta parcial después del tratamiento con cualquiera de los agentes solos, o aquellos con trastorno recidivante). En algunas realizaciones, se observa una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC/agente secundario en al menos el 10 % de los individuos que son parcial o completamente resistentes o refractarios al tratamiento con ADC o agente secundario solo. En algunas realizaciones, se observa una respuesta completa después del tratamiento con la combinación ADC/agente secundario en al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 98 %, o al menos el 99 % de los individuos que son parcial o completamente resistentes o refractarios al tratamiento con ADC o con un agente secundario solo.
Una mayor tasa de respuesta al tratamiento como se usa en el presente documento significa que después del tratamiento con la combinación se observa una respuesta completa en una mayor proporción de individuos que la que se observa después del tratamiento con ADC o con el agente secundario solo. En algunas realizaciones, se observa una respuesta completa después del tratamiento con la combinación ADC/agente secundario en al menos el 10 % de los individuos tratados. En algunas realizaciones, se observa una respuesta completa después del tratamiento con la combinación ADC/agente secundario en al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 98 %, o al menos el 99 % de los individuos tratados.
Una mayor durabilidad del tratamiento como se usa en el presente documento significa que la duración promedio de la respuesta completa en individuos tratados con la combinación es más larga que en individuos que logran una respuesta completa después del tratamiento con ADC o con un agente secundario solo. En algunas realizaciones, la duración promedio de una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC/agente secundario es de al menos 6 meses. En algunas realizaciones, la duración media de una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC/agente secundario es de al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 3 años, al menos 4 años, al menos 5 años, al menos 6 años, al menos 7 años, al menos 8 años, al menos 9 años, al menos 10 años, al menos 15 años o al menos 20 años.
"Respuesta completa" se utiliza en el presente documento para referirse a la ausencia de cualquier evidencia clínica de enfermedad en un individuo. La evidencia puede evaluarse utilizando la metodología apropiada en la técnica, por ejemplo, tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones, o biopsia cuando corresponda. El número de dosis necesarias para lograr una respuesta completa puede ser una, dos, tres, cuatro, cinco, diez o más. En algunas realizaciones, los individuos logran una respuesta completa no más de un año después de la administración de la primera dosis, tal como de no más de 6 meses, no más de 3 meses, no más de un mes, no más de quince días, o no más de una semana después de la administración de la primera dosis.
Trastornos tratados
Las terapias combinadas descritas en el presente documento incluyen aquellas con utilidad para la actividad anticancerosa. En particular, en ciertos aspectos las terapias incluyen un anticuerpo conjugado, es decir, unido covalentemente por un enlazador, a un resto de fármaco de PBD, es decir, una toxina. Cuando el fármaco no está conjugado a un anticuerpo, el fármaco de PBD tiene un efecto citotóxico. Por lo tanto, la actividad biológica del resto de fármaco de PBD se modula mediante la conjugación a un anticuerpo. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) de la divulgación liberan selectivamente una dosis eficaz de un agente citotóxico al tejido tumoral, lo que permite lograr una mayor selectividad, es decir, una dosis eficaz más baja.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente divulgación proporciona terapias combinadas que comprenden administrar un ADC que se une a una primera proteína diana para su uso en terapia, en donde el método comprende seleccionar un sujeto basándose en la expresión de la proteína diana.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una terapia combinada con una indicación que especifica que la terapia es adecuada para su uso con un sujeto que se determina que es adecuado para dicho uso. La indicación puede especificar que la terapia es adecuada para su uso en un sujeto que tiene expresión de la primera proteína diana, como la sobreexpresión de la primera proteína diana. La indicación puede especificar que el sujeto tiene un tipo particular de cáncer.
La primera proteína diana es preferentemente AXL. El trastorno puede ser una enfermedad proliferativa, por ejemplo, un cáncer como el de mama, pulmón, gástrico, cabeza y cuello, colorrectal, renal, pancreático, útero, hepático, vejiga, endometrio y próstata, así como linfomas (p. ej., linfoma no Hodgkin, NHL) y leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML). El trastorno puede ser un trastorno inmunitario, trastorno cardiovascular, trombosis, diabetes, trastorno del punto de control inmunitario o trastorno fibrótico (fibrosis) como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrosis sistémica nefrógena, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis quística (FQ), esclerosis sistémica, fibrosis cardíaca, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), otros tipos de fibrosis hepática, cirrosis biliar primaria, fibrosis renal, cáncer y ateroesclerosis. La indicación puede especificar que el sujeto tiene un cáncer AXL+.
En un aspecto adicional, también proporciona una terapia combinada como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Otro aspecto de la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto conjugado en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Un experto habitual en la materia es capaz de determinar fácilmente si una terapia combinada candidata trata o no una afección proliferativa para cualquier tipo de célula en particular. Por ejemplo, los ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto en particular se describen a continuación.
Las terapias combinadas descritas en el presente documento pueden usarse para tratar una enfermedad proliferativa. La expresión "enfermedad proliferativa" se refiere a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales que no es deseada, tal como, un crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya seain vitrooin vivo.
Algunos ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular benigna, premaligna y maligna, que incluyen pero sin limitación, neoplasias y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), cánceres (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer gastrointestinal, cáncer de intestino, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), linfomas, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conjuntivos) y ateroesclerosis. Algunos cánceres de particular interés incluyen, pero no se limitan a, leucemias y cánceres de ovario.
Puede tratarse cualquier tipo de célula, que incluyen pero sin limitación, pulmón, gastrointestinal (lo que incluye, por ejemplo, intestino, colon), de mama (mamaria), ovárico, próstata, de hígado (hepática), de riñón (renal), vejiga, páncreas, de cerebro y de piel.
Algunos trastornos de particular interés incluyen, pero no se limitan a, cánceres, incluyendo cánceres metastásicos y células cancerosas metastásicas, tales como células tumorales circulantes, que pueden encontrarse en circulación en líquidos corporales tales como la sangre o la linfa. Los cánceres de particular interés incluyen el de mama, pulmón, gástrico, cabeza y cuello, colorrectal, renal, pancreático, útero, hepático, vejiga, endometrio y próstata, así como linfomas (p. ej., linfoma no Hodgkin, NHL) y leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML).
Otros trastornos de interés incluyen cualquier afección en la que Axl esté sobreexpresado, o en donde el antagonismo de Axl proporcionará un beneficio clínico. Éstos incluyen trastornos inmunitarios, trastornos cardiovasculares, trombosis, diabetes, trastornos del punto de control inmunitario, trastornos fibróticos (fibrosis) o enfermedades proliferativas tales como el cáncer, particularmente el cáncer metastásico. Asimismo, se sabe que Axl desempeña un papel en muchos cánceres de origen epitelial.
Los trastornos fibróticos de interés incluyen estrabmiso, esclerodermia, queloide, fibrosis sistémica nefrógena, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis quística (FQ), esclerosis sistémica, fibrosis cardíaca, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), otros tipos de fibrosis hepática, cirrosis biliar primaria, fibrosis renal, cáncer y ateroesclerosis. En estas enfermedades, el desarrollo crónico de fibrosis en los tejidos provoca marcadas alteraciones en la arquitectura de los órganos afectados y, posteriormente, provoca una función orgánica defectuosa. Como resultado de este proceso de desgaste sostenido de los órganos, muchas enfermedades que involucran fibrosis son a menudo afecciones progresivas y tienen un mal pronóstico a largo plazo (véase Rockey, D.C., Bell, P.D. and Hill, J.A. (2015), N. Engl. Med., Vol. 372, págs. 1138-1149).
La enfermedad proliferativa puede caracterizarse por la presencia de una neoplasia que comprende células AXL+ y AXL-.
La enfermedad proliferativa puede caracterizarse por la presencia de una neoplasia compuesta por células neoplásicas AXL-, opcionalmente en donde las células neoplásicas AXL- están asociadas con células no neoplásicas AXL+.
La neoplasia diana o las células neoplásicas pueden ser todo o parte de un tumor sólido.
Se entenderá que en el presente documento "tumor sólido" incluye cánceres hematológicos sólidos tales como linfomas (linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin) que se analizan con más detalle en el presente documento.
Los tumores sólidos pueden ser neoplasias, incluidos los cánceres no hematológicos, que comprenden o están compuestos por células neoplásicas AXL+. Los tumores sólidos pueden ser neoplasias, incluidos los cánceres no hematológicos, infiltrados con células AXL+, como células dendríticas inmunosupresoras AXL+, linfocitos NK o macrófagos; dichos tumores sólidos pueden carecer de expresión de AXL (es decir, comprender o estar compuestos por células neoplásicas AXL-).
Se contempla que las terapias combinadas de la presente divulgación puedan usarse para el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos, por ejemplo, caracterizadas por la sobreexpresión de un antígeno tumoral. Algunos ejemplos de afecciones o trastornos hiperproliferativos incluyen tumores benignos o malignos; leucemia, neoplasias hematológicas y linfoides. Otros incluyen neuronal, gliales, astrocítico, hipotalámico, glandular, macrofágico, epitelial, estromal, blastocélico, inflamatorio, angiogénico e inmunitario, incluidos los trastornos autoinmunitarios y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
Generalmente, la enfermedad o trastorno que se va a tratar es una enfermedad hiperproliferativa, tal como cáncer. Algunos ejemplos de cáncer que se van a tratar en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o neoplasias linfoides malignas. Algunos ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epitelial), cáncer de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, lo que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, así como cáncer de cabeza y cuello.
Algunas enfermedades autoinmunitarias para las cuales pueden usarse las terapias combinadas en el tratamiento incluyen trastornos reumatológicos (tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, esclerodermia, lupus, tal como LES y nefritis lúpica, polimiositis/dermatomiositis, crioglobulinemia, síndrome antifosfolipídico y artritis psoriásica), artrosis, trastornos autoinmunitarios gastrointestinales y del hígado (tales como, por ejemplo, enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), gastritis autoinmunitaria y anemia perniciosa, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y celiaquía), vasculitis (tal como, por ejemplo, vasculitis asociada a ANCA, incluida vasculitis de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener y poliarteritis), trastornos neurológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de opsoclonía-mioclonía, miastenia grave, neuromielitis óptica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y polineuropatías autoinmunitarias), trastornos renales (tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture y la enfermedad de Berger), trastornos dermatológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, habones, pénfigo vulgar, pénfigo ampolloso y lupus eritematoso cutáneo), trastornos hematológicos (tales como, por ejemplo, púrpura trombocitopénica, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura postransfusional y anemia hemolítica autoinmunitaria), ateroesclerosis, uveítis, enfermedades auditivas autoinmunitarias (tales como, por ejemplo, enfermedad del oído interno y pérdida de audición), enfermedad de Behcet, síndrome de Raynaud, trasplante de órgano, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y trastornos endocrinos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, trastornos autoinmunitarios relacionados con la diabetes tales como diabetes mellitus insulinodependiente (DSID), enfermedad de Addison y enfermedad tiroidea autoinmunitaria (por ejemplo, enfermedad de Graves y tiroiditis)). Las más preferidas de dichas enfermedades incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, vasculitis asociada a ANCA, lupus, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Graves, DMID, anemia perniciosa, tiroiditis y glomerulonefritis.
En algunos aspectos, el sujeto tiene un trastorno proliferativo seleccionado de un cáncer como el de mama, pulmón, gástrico, cabeza y cuello, colorrectal, renal, pancreático, útero, hepático, vejiga, endometrio y próstata, así como linfomas (p. ej., linfoma no Hodgkin, NHL) y leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML). En algunos aspectos, el sujeto tiene un trastorno seleccionado de un trastorno inmunitario, trastorno cardiovascular, trombosis, diabetes, trastorno del punto de control inmunitario o trastorno fibrótico (fibrosis) como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrosis sistémica nefrógena, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis quística (FQ), esclerosis sistémica, fibrosis cardíaca, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), otros tipos de fibrosis hepática, cirrosis biliar primaria, fibrosis renal, cáncer y ateroesclerosis. La indicación puede especificar que el sujeto tiene un cáncer AXL+. El cáncer de mama y la leucemia mieloide aguda son cánceres de particular interés.
En algunos aspectos, el sujeto tiene una enfermedad proliferativa que puede caracterizarse por la presencia de una neoplasia que comprende células AXL+ y AXL-.
La enfermedad proliferativa puede caracterizarse por la presencia de una neoplasia compuesta por células neoplásicas AXL-, opcionalmente en donde las células neoplásicas AXL- están asociadas con células no neoplásicas AXL+.
La neoplasia diana o las células neoplásicas pueden ser todo o parte de un tumor sólido.
Se entenderá que en el presente documento "tumor sólido" incluye cánceres hematológicos sólidos tales como linfomas (linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin) que se analizan con más detalle en el presente documento.
Los tumores sólidos pueden ser neoplasias, incluidos los cánceres no hematológicos, que comprenden o están compuestos por células neoplásicas AXL+. Los tumores sólidos pueden ser neoplasias, incluidos los cánceres no hematológicos, infiltrados con células AXL+, como células dendríticas inmunosupresoras AXL+, linfocitos NK o macrófagos; dichos tumores sólidos pueden carecer de expresión de AXL (es decir, comprender o estar compuestos por células neoplásicas AXL-).
Selección de pacientes
En determinados aspectos, los individuos se seleccionan como adecuados para el tratamiento con los tratamientos combinados antes de administrar los tratamientos.
Como se usa en el presente documento, los individuos que se consideran aptos para el tratamiento son aquellos individuos de los que se espera que se beneficien o respondan al, tratamiento. Los individuos pueden tener, o tener sospecha de tener, o estar en riesgo de tener cáncer. Es posible que los individuos hayan recibido un diagnóstico de cáncer. En particular, los individuos pueden tener, o tener sospecha de tener, o estar en riesgo de tener, linfoma. En algunos casos, los individuos pueden tener, o tener sospecha de tener, o estar en riesgo de tener, un cáncer sólido que tiene células no tumorales asociadas a tumores que expresan una primera proteína diana, como células infiltrantes que expresan una primera proteína diana.
En algunos aspectos, los individuos se seleccionan en función de la cantidad o patrón de expresión de una primera proteína diana. En algunos aspectos, la selección se basa en la expresión de una primera proteína diana en la superficie celular.
En determinados aspectos, la diana es una segunda proteína diana. En algunos aspectos, la selección se basa en la expresión de una segunda proteína diana en la superficie celular.
En algunos aspectos, la selección se basa en niveles tanto de una primera proteína diana como de una segunda proteína diana en la superficie celular.
En algunos casos, se determina la expresión de la diana en un tejido particular de interés. Por ejemplo, en una muestra de tejido linfoide o tejido tumoral. En algunos casos, se determina la expresión sistémica de la diana. Por ejemplo, en una muestra de líquido circulante como sangre, plasma, suero o linfa.
En algunos aspectos, el individuo se selecciona como adecuado para el tratamiento debido a la presencia de expresión de la diana en una muestra. En esos casos, los individuos sin expresión de la diana pueden considerarse no aptos para el tratamiento.
En otros aspectos, el nivel de expresión de la diana se utiliza para seleccionar un individuo como adecuado para el tratamiento. Cuando el nivel de expresión de la diana esté por encima de un nivel umbral, se determina que el individuo es adecuado para el tratamiento.
En algunos aspectos, la presencia de una primera proteína diana y/o una segunda proteína diana en las células de la muestra indica que el individuo es adecuado para el tratamiento con una combinación que comprende un ADC y un agente secundario. En otros aspectos, la cantidad de expresión de la primera proteína diana y/o una segunda proteína diana debe estar por encima de un nivel umbral para indicar que el individuo es adecuado para el tratamiento. En algunos aspectos, la observación de que la localización de la primera proteína diana y/o una segunda proteína diana está alterada en la muestra en comparación con un control indica que el individuo es adecuado para el tratamiento.
En algunos aspectos, un individuo está indicado como adecuado para el tratamiento si las células obtenidas de ganglios linfáticos o sitios extranodales reaccionan con anticuerpos contra la primera proteína diana y/o una segunda proteína diana según lo determinado por IHC.
En algunos aspectos, se considera que un paciente es adecuado para el tratamiento si al menos el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o más de todas las células de la muestra expresan una primera proteína diana. En algunos aspectos divulgados en el presente documento, se determina que un paciente es adecuado para el tratamiento si al menos el 10 % de las células de la muestra expresan una primera proteína diana.
En algunos aspectos, se considera que un paciente es adecuado para el tratamiento si al menos el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o más de todas las células de la muestra expresan una segunda proteína diana. En algunos aspectos divulgados en el presente documento, se determina que un paciente es adecuado para el tratamiento si al menos el 10 % de las células de la muestra expresan una segunda proteína diana.
La primera proteína diana es preferentemente AXL.
La segunda proteína diana puede ser PD1, PDL1, GITR, OX40, CTLA, PARPi, MEK1, MEK2 o BRAF. La segunda proteína diana es preferentemente PD-L1.
Muestras
La muestra puede comprender o proceder de: una cantidad de sangre; una cantidad de suero procedente de la sangre del individuo que puede comprender la porción líquida de la sangre obtenida tras la extracción del coágulo de fibrina y las células sanguíneas; una cantidad de jugo pancreático; una muestra de tejido o biopsia; o células aisladas de dicho individuo.
Puede tomarse una muestra de cualquier tejido o líquido corporal. En determinados aspectos, la muestra puede incluir o puede derivarse de una muestra de tejido, biopsia, resección o células aisladas de dicho individuo.
En determinados aspectos, la muestra es una muestra de tejido. La muestra puede ser una muestra de tejido tumoral, como el tejido tumoral canceroso. Es posible que la muestra se haya obtenido mediante una biopsia del tumor. En algunos aspectos, la muestra es una muestra de tejido linfoide, como una muestra de lesión linfoide o una biopsia de ganglio linfático. En algunos casos, la muestra es una biopsia de piel.
En algunos aspectos la muestra se toma de un fluido corporal, más preferentemente uno que circule por el cuerpo. De acuerdo con ello, la muestra puede ser una muestra de sangre o una muestra de linfa. En algunos casos, la muestra es una muestra de orina o una muestra de saliva.
En algunos casos, la muestra es una muestra de sangre u homoderivado. La muestra de homoderivado puede ser una fracción seleccionada de la sangre de un individuo, p. ej., una fracción o una fracción de plasma o suero que contiene células seleccionadas.
Una fracción que contiene células seleccionadas puede contener tipos de células de interés que pueden incluir leucocitos (WBC), particularmente células mononucleares de sangre periférica (PBC) y/o granulocitos y/o eritrocitos (RBC). De acuerdo con ello, los métodos de acuerdo con la presente divulgación pueden implicar la detección de un primer polipéptido o ácido nucleico diana en la sangre, en leucocitos, células mononucleares de sangre periférica, granulocitos y/o eritrocitos.
La muestra puede ser nueva o de archivo. Por ejemplo, el tejido de archivo puede ser del primer diagnóstico de un individuo o de una biopsia en una recaída. En determinados aspectos, la muestra es una biopsia nueva.
El primer polipéptido diana es preferentemente AXL.
Tipo de individuo
El individuo puede ser un animal, mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un monotrema (por ejemplo, un ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o un homínido), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un homínido (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.
Asimismo, el individuo puede encontrarse en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto. En una realización preferida, el individuo es un ser humano. Los términos "sujeto", "paciente" e "individuo" se usan indistintamente en el presente documento.
En algunos casos el individuo tiene, se sospecha que tiene, o se le ha diagnosticado, una enfermedad proliferativa caracterizada por la presencia de una neoplasia que comprende células AXL+ y AXL-. La neoplasia puede estar compuesta por células neoplásicas AXL-, opcionalmente en donde las células neoplásicas AXL- están asociadas con células no neoplásicas AXL+. La neoplasia diana o las células neoplásicas pueden ser todo o parte de un tumor sólido. El tumor sólido puede ser una neoplasia, incluido un cáncer no hematológico, que comprende o está compuesto por células neoplásicas AXL+. El tumor sólido puede ser una neoplasia, incluido un cáncer no hematológico, infiltrados con células AXL+, como células dendríticas inmunosupresoras AXL+, linfocitos NK o macrófagos; dichos tumores sólidos pueden carecer de expresión de AXL (es decir, comprender o estar compuestos por células neoplásicas AXL-).
En algunos aspectos divulgados en el presente documento, un individuo tiene, o se sospecha que tiene, o ha sido identificado como en riesgo de padecer cáncer. En algunos aspectos divulgados en el presente documento, el individuo ya ha recibido un diagnóstico de cáncer. Es posible que el individuo haya recibido un diagnóstico de cáncer como el de mama, pulmón, gástrico, cabeza y cuello, colorrectal, renal, pancreático, útero, hepático, vejiga, endometrio y próstata, así como linfomas (p. ej., linfoma no Hodgkin, NHL) y leucemia (particularmente leucemia mieloide aguda, AML). El cáncer de mama y la leucemia mieloide aguda son cánceres de particular interés.
En algunos aspectos divulgados en el presente documento, un individuo tiene, o se sospecha que tiene, o ha sido identificado como en riesgo de, o ha recibido un diagnóstico de, un trastorno inmunitario, trastorno cardiovascular, trombosis, diabetes, trastorno del punto de control inmunitario o trastorno fibrótico (fibrosis) como estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrosis sistémica nefrógena, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis quística (FQ), esclerosis sistémica, fibrosis cardíaca, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), otros tipos de fibrosis hepática, cirrosis biliar primaria, fibrosis renal, cáncer y ateroesclerosis.
En algunos casos, el individuo ha recibido un diagnóstico de un cáncer sólido que contiene AXL+ que expresa células infiltrantes.
El individuo puede estar sometido, o haberse sometido, a un tratamiento terapéutico para ese cáncer. El sujeto puede, o no, haber recibido previamente ADCxAXL. En algunos casos, el cáncer es cáncer de mama o AML.
Controles
En algunos aspectos, la expresión de la diana en el individuo se compara con la expresión de la diana en un control. Los controles son útiles para respaldar la validez de la tinción y para identificar artefactos experimentales.
En algunos casos, el control puede ser una muestra de referencia o un conjunto de datos de referencia. La referencia puede ser una muestra que haya sido obtenida previamente de un individuo con un grado de idoneidad conocido. La referencia puede ser un conjunto de datos obtenido del análisis de una muestra de referencia.
Los controles pueden ser controles positivos en los que se sabe que la molécula diana está presente o expresada en un nivel alto, o controles negativos en los que se sabe que la molécula diana está ausente o expresada en un nivel bajo.
Los controles pueden ser muestras de tejido de personas que se sabe que se benefician del tratamiento. El tejido puede ser del mismo tipo que la muestra que se está analizando. Por ejemplo, se puede comparar una muestra de tejido tumoral de un individuo con una muestra de control de tejido tumoral de un individuo que se sabe que es adecuado para el tratamiento, como un individuo que ha respondido previamente al tratamiento.
En algunos casos, el control puede ser una muestra obtenida del mismo individuo que la muestra de prueba, pero de un tejido que se sabe que está sano. Por lo tanto, una muestra de tejido canceroso de un individuo se puede comparar con una muestra de tejido no canceroso.
En algunos casos, el control es una muestra de cultivo celular.
En algunos casos, se analiza una muestra de prueba antes de la incubación con un anticuerpo para determinar el nivel de tinción de fondo inherente a esa muestra.
En algunos casos se utiliza un control de isotipo. Los controles de isotipo utilizan un anticuerpo de la misma clase que el anticuerpo específico diana, pero no son inmunorreactivos con la muestra. Dichos controles son útiles para distinguir interacciones no específicas del anticuerpo específico diana.
Los métodos pueden incluir la interpretación hematopatológica de la morfología y la inmunohistoquímica, para garantizar una interpretación precisa de los resultados de las pruebas. El método puede implicar la confirmación de que el patrón de expresión se correlaciona con el patrón esperado. Por ejemplo, donde se analiza la cantidad de expresión de una primera proteína diana y/o una segunda proteína diana, el método puede implicar la confirmación de que en la muestra de prueba la expresión se observa como tinción de membrana, con un componente citoplasmático. El método puede implicar la confirmación de que la relación entre la señal diana y el ruido está por encima de un nivel umbral, permitiendo de este modo una clara discriminación entre señales de fondo específicas y no específicas.
La primera proteína diana es preferentemente AXL.
La segunda proteína diana puede ser PD1, PDL1, GITR, OX40, CTLA, PARPi, MEK1, MEK2 o BRAF. La segunda proteína diana es preferentemente PD-L1.
Métodos de tratamiento
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afección, se refiere en general al tratamiento y la terapia, ya sea de un ser humano o de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción de la velocidad de progreso, una detención de la velocidad de progreso, la regresión de la afección, la mejora de la afección y la curación de la afección. El tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis, prevención) también se incluye.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo o de un material, composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
De forma similar, la expresión "cantidad profilácticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo o de un material, composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto profiláctico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
En el presente documento se describen métodos de terapia. También se proporciona un método de tratamiento, que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un ADC y un agente secundario. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para mostrar un beneficio a un sujeto. Dicho beneficio puede ser al menos la mejoría de al menos un síntoma. La cantidad real administrada y la velocidad y la evolución temporal de la administración, dependerán de la naturaleza y la gravedad de lo que se está tratando. La prescripción del tratamiento, por ejemplo, las decisiones sobre la dosificación, está dentro de la responsabilidad de los médicos de cabecera y otros médicos. Es posible que el sujeto haya sido evaluado para determinar su elegibilidad para recibir el tratamiento de acuerdo con los métodos descritos en este documento. El método de tratamiento puede comprender una etapa de determinar si un sujeto es elegible para el tratamiento, utilizando un método descrito en el presente documento.
El ADC es el ADCxAXL de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, también divulgado en los documentos GB1702029.8, GB1719906.8 o PCT/EP2018/053163.
El agente secundario puede ser:
(a) un antagonista de PD1, tales como pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (espartalizumab), camrelizumab, AUNP12, pidilizumab, cemiplimab (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (tisleizumab) o BGB-108; (b) un antagonista de PD-L1, tales como atezolizumab (Tecentriq), BMS-936559/MDX-1105, durvalumab/MEDI4736 o MSB0010718C (avelumab);
(c) un agonista de GITR (Glucocorticoid-Induced TNFR-Related protein), tal como MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 o INCAGN1876;
(d) un agonista de OX40, tal como MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998 o PF-04518600;
(h) un inhibidor de la PARP (PARPi), tal como olaparib, CEP-9722, BMN-673/talazoparib, rucaparib, iniparib/SAR24-550/BSI-201, veliparib (ABT-888), niraparib/MK-4827, BGB-290, 3-aminobenzamida y E7016; (j) un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) tal como BGB324 (bemcentinib), TP0903, gilteritinib (ASP2215), cabozantinib (XL184), SGI7079, merestinib, amuvatinib (MP-470), bosutinib (SKI-606), MGCD265 y foretinib (GSK1363089/XL880); o
(k) un inhibidor de BRAF (BRAFi), tal como vemurafenib, PLX4720, dabrafenib, sorafenib, encorafenib y GDC0879.
El tratamiento puede implicar la administración de la combinación de ADC/agente secundario solo o en combinación adicional con otros tratamientos, de forma simultánea o secuencial dependiendo de la afección que se va a tratar. Algunos ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia (la administración de agentes activos, lo que incluye, por ejemplo, fármacos, tales como quimioterápicos); cirugía; y radioterapia.
Un "agente quimioterápico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterápicos incluyen, pero sin limitación: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales que son venenos del huso, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizantes e inhibidores de cinasas. Los agentes quimioterápicos incluyen compuestos usados en la "terapia dirigida" y en la quimioterapia convencional.
Algunos ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: lenalidomida (REVLIMID®, Celgene), vorinostat (ZOLINZA®, Merck), panobinostat (FARYdAk®, Novartis), mocetinostat (MGCD0103), everolimus (ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, N.° CAS 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (n.° CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino(II), N.° CAS 15663-27-1), carboplatino (N.° CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, N.° CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-A/,W-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) y doxorrubicina (A<d>RIA<m>Y<c>IN®), Akti-1/2,<h>P<p>D y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, el documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, AstraZeneca), SF-1126 (inhibidor de la PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de la PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de la PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®), Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifamib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (sin cremóforo), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel modificadas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); alquilsulfonatos, tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (concretamente, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiína; espongistatina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, calicheamicina, calicheamicina gamma1I, calicheamicina omegal1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarcinostatina y cromóforos de antibióticos de enediína relacionados con cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolin-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores. Se pueden utilizar combinaciones de agentes, tales como CHP (doxorrubicina, prednisona, ciclofosfamida) o CHOP (doxorrubicina, prednisona, ciclofosfamida, vincristina).
También se incluye en la definición de "agente quimioterápico": (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas en tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), lo que incluye, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tal como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanio, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo nucleosídico de 1,3-dioxolano citosina; (iv) inhibidores de cinasas de proteínas tales como los inhibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inhibidores de la cinasa de lípidos; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en una proliferación celular anómala, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tales como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión del VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión del HER2; (viii) vacunas tales como vacunas para terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1, tales como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
En la definición de "agente quimioterápico" también se incluyen anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (a Va STIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RIt Ux AN®, Genentech/Biogen Idec), ofatumumab (ARZEr Ra ®), GSK), pertuzumab (PERJETA™, OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), MDX-060 (Medarex) y el conjugado de anticuerpo y fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Algunos anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterápicos en combinación con los conjugados de la divulgación incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetán, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Las composiciones de acuerdo con la presente divulgación son preferentemente composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente divulgación, y para su uso de acuerdo con la presente divulgación, pueden comprender, además del principio activo, es decir, un compuesto conjugado, un excipiente farmacéuticamente aceptable, portador, tampón, un estabilizador farmacéuticamente aceptable u otros materiales bien conocidos por los expertos en la materia. Dichos materiales no deben ser tóxicos y no deben interferir con la eficacia del principio activo. La naturaleza precisa del transportador o de otro material dependerá de la vía de administración, que puede ser oral, o por inyección, por ejemplo, cutánea, subcutánea o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser en forma de comprimido, cápsula, polvo o líquido. Un comprimido puede comprender un portador sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas generalmente comprenden un portador líquido tal como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Puede incluirse solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacáridos o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una cápsula puede comprender un portador sólido tal como gelatina.
Para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o la inyección en el sitio de aflicción, el principio activo estará en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable sin pirógenos y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos pertinentes en la materia serán bien capaces de preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehículos isotónicos, tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de Ringer lactada. Los conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes y/o pueden incluirse otros aditivos, según se requiera.
Posología
Un experto en la técnica apreciará que las dosis apropiadas del ADC y/o el agente secundario, y las composiciones que comprenden estos elementos activos, pueden variar de un sujeto a otro. La determinación de la dosificación óptima implicará en general el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una serie de factores que incluyen, pero sin limitación, la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, el momento de la administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección y la especie, el sexo, la edad, el peso, la afección, la salud en general y los antecedentes médicos previos del sujeto. La cantidad de compuesto y la vía de administración será en última instancia a discreción del médico, veterinario o profesional clínico, aunque la dosificación se seleccionará en general para lograr unas concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o perjudiciales considerables.
En determinados aspectos, la dosis de ADC se determina mediante la expresión de una primera proteína diana observada en una muestra obtenida del sujeto. Por lo tanto, el nivel o localización de expresión de la primera proteína diana en la muestra puede ser indicativo de que se requiere una dosis mayor o menor de ADC. Por ejemplo, un alto nivel de expresión de la primera proteína diana puede indicar que sería adecuada una dosis más alta de ADC. En algunos casos, un alto nivel de expresión de la primera proteína diana puede indicar la necesidad de administración de otro agente además del ADC. Por ejemplo, la administración del ADC junto con un agente quimioterapéutico. Un alto nivel de expresión de la primera proteína diana puede indicar una terapia más agresiva.
En determinados aspectos, la dosis del agente secundario se determina mediante la expresión de una segunda proteína diana observada en una muestra obtenida del sujeto. Por lo tanto, el nivel o localización de expresión de la segunda proteína diana en la muestra puede ser indicativo de que se requiere una dosis mayor o menor de agente secundario. Por ejemplo, un alto nivel de expresión de la segunda proteína diana puede indicar que sería adecuada una dosis mayor de agente secundario. En algunos casos, un alto nivel de expresión de la segunda proteína diana puede indicar la necesidad de administración de otro agente además del agente secundario. Por ejemplo, la administración del agente secundario junto con un agente quimioterapéutico. Un alto nivel de expresión de la segunda proteína diana puede indicar una terapia más agresiva.
En determinados aspectos, el nivel de dosificación se determina mediante la expresión de una primera proteína diana en células neoplásicas en una muestra obtenida del sujeto. Por ejemplo, cuando la neoplasia diana está compuesta por, o comprende, células neoplásicas que expresan la primera proteína diana.
En determinados aspectos, el nivel de dosificación se determina mediante la expresión de una primera proteína diana en células asociadas con la neoplasia diana. Por ejemplo, la neoplasia diana puede ser un tumor sólido compuesto o que comprende, células neoplásicas que expresan la primera proteína diana. Por ejemplo, la neoplasia diana puede ser un tumor sólido compuesto o que comprende, células neoplásicas que no expresan la primera proteína diana. Las células que expresan la primera proteína diana pueden ser células neoplásicas o no neoplásicas asociadas con la neoplasia diana. Por ejemplo, las células que expresan la primera proteína diana pueden ser células que se infiltran en un tumor sólido que comprende o está compuesto por células neoplásicas que no expresan la primera proteína diana.
La administración puede realizarse en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del transcurso del tratamiento. Los métodos para determinar el medio y la dosificación de administración más eficaces son bien conocidos por los expertos en la técnica y variarán según la formulación usada para la terapia, el objetivo de la terapia, la célula o células diana que traten y el sujeto que se trate. Las administraciones únicas o múltiples pueden llevarse a cabo con el nivel de dosis y el patrón a seleccionar por el tratamiento médico, veterinario o clínico.
En general, una dosis adecuada de cada compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más normalmente de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similares, la cantidad administrada se calcula en función del compuesto parental y, por lo tanto, el peso real que se va a usar se aumenta proporcionalmente.
En una realización, cada compuesto activo se administra a un sujeto humano de acuerdo con la siguiente pauta posológica: aproximadamente 100 mg, 3 veces al día.
En una realización, cada compuesto activo se administra a un sujeto humano de acuerdo con la siguiente pauta posológica: aproximadamente 150 mg, 2 veces al día.
En una realización, cada compuesto activo se administra a un sujeto humano de acuerdo con la siguiente pauta posológica: aproximadamente 200 mg, 2 veces al día.
Sin embargo, en una realización, cada compuesto conjugado se administra a un sujeto humano de acuerdo con la siguiente pauta posológica: aproximadamente 50 o aproximadamente 75 mg, 3 o 4 veces al día.
En una realización, cada compuesto conjugado se administra a un sujeto humano de acuerdo con la siguiente pauta posológica: aproximadamente 100 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al día.
Para el ADC, donde es un ADC con PBD, las cantidades de dosis descritas anteriormente pueden aplicarse al conjugado (incluyendo el resto de PBD y el enlazador al anticuerpo) o a la cantidad eficaz de compuesto de PBD proporcionado, por ejemplo, la cantidad de compuesto que es liberable después de la escisión del enlazador.
La primera proteína diana es preferentemente AXL. El ADC es el conjugado ADCxAXL de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, también divulgado en los documentos GB1702029.8, GB1719906.8 y PCT/EP2018/053163.
El agente secundario puede ser un antagonista de PD1. Los antagonistas de PD1 adecuados incluyen pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001, camrelizumab, AUNP12, Pidilizumab REGN-2810 y BGB-108.
Anticuerpos
El término "anticuerpo" se usa en el presente documento en el sentido más amplio y específicamente abarca anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos), anticuerpos intactos (descritos también como anticuerpos "completos") y fragmentos de anticuerpos, siempre que muestren la actividad biológica deseada, por ejemplo, la capacidad de unir una primera proteína diana (Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). Los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos, o derivados de otras especies como el conejo, cabra, oveja, caballo o camello.
Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmunitario que es capaz de reconocer y unirse a un antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5.a Ed., Garland Publishing, Nueva York). Un antígeno diana tiene generalmente numerosos sitios de unión, también denominados epítopos, reconocidos por las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de múltiples anticuerpos. Cada anticuerpo que se une específicamente a un epítopo diferente tiene una estructura diferente. Por lo tanto, un antígeno puede tener más de un anticuerpo correspondiente. Un anticuerpo puede comprender una molécula de inmunoglobulina completa o una porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina completa, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión a antígeno que se une de forma inmunoespecífica a un antígeno de una diana de interés o parte del mismo, incluyendo dichas dianas, aunque no de forma limitativa, una célula o células cancerosas que producen anticuerpos autoinmunitarios asociados a una enfermedad autoinmunitaria. La inmunoglobulina puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 y IgA2) o subclase o alotipo (por ejemplo, G1m1 humana, G1m2, G1m3, no G1m1 [que, es cualquier alotipo distinto a G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 y Km3) de una molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden proceder de cualquier especie, incluyendo de origen humano, murino o de conejo.
Los "fragmentos de anticuerpos" comprenden una porción de un anticuerpo completo, generalmente la región de unión a antígeno o variable del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab")<2>y fragmentos scFv; diacuerpos; anticuerpos lineales; fragmentos producidos mediante una biblioteca de expresión de Fab, anticuerpos anti-idiotípicos (anti-Id), CDR (región determinante de la complementariedad) y fragmentos de unión a epítopo de cualquiera de los anteriores que se unen inmunoespecíficamente a antígenos de células cancerosas, antígenos víricos o antígenos microbianos, moléculas de anticuerpo monocatenario; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
La expresión "anticuerpo monoclonal", como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por las posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en pequeñas cantidades. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, estando dirigidos contra un único sitio antigénico. Asimismo, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales, que incluyen anticuerpos diferentes dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque pueden sintetizarse sin estar contaminados por otros anticuerpos. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea y no debe interpretarse como que requiere la producción del anticuerpo mediante un método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para su uso de acuerdo con la presente divulgación pueden prepararse mediante el método del hibridoma, descrito por primera vez en Kohleret al.,(1975) Nature 256:495, o pueden prepararse mediante métodos de ADN recombinante (véase el documento US 4816567). Los anticuerpos monoclonales también pueden aislarse a partir de bibliotecas de fagos de anticuerpos usando las técnicas descritas en Clackson et al. (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597 o a partir de ratones transgénicos que portan un sistema de inmunoglobulina totalmente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
Los anticuerpos monoclonales del presente documento incluyen específicamente anticuerpos "quiméricos", en los que una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las correspondientes secuencias en los anticuerpos derivados de una especie concreta o pertenecientes a una clase o subclase de anticuerpo concreto, mientras que el resto de las cadenas es idéntico a u homólogo a secuencias correspondientes en anticuerpos procedentes de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que muestren la actividad biológica deseada (documento US 4816567; y Morrisonet al.(1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). Los anticuerpos quiméricos incluyen anticuerpos "primatizados" que comprenden secuencias de unión al antígeno de dominio variable derivadas de un primate no humano (por ejemplo, mono del viejo mundo o simio) y secuencias de la región constante humana.
Un "anticuerpo intacto" en el presente documento es uno que comprende dominios VL y VH, así como un dominio constante de la cadena ligera (CL) y dominios constantes de la cadena pesada, CH1, CH2 y CH3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de la secuencia nativa (por ejemplo, los dominios constantes de la secuencia nativa humana) o variantes de la secuencia de aminoácidos de los mismos. El anticuerpo intacto puede tener una o más "funciones efectoras" que se refieren a aquellas actividades biológicas atribuibles a la región Fc (una región Fc de una secuencia nativa o una región Fc variante de una secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo. Algunos ejemplos de funciones efectoras de anticuerpos incluyen unión a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento; unión al receptor de Fc; citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis; y regulación por disminución de los receptores de la superficie celular, tales como el receptor de los linfocitos B y BCR.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos intactos pueden asignarse a diferentes "clases". Hay cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de estas pueden dividirse además en "subclases" (isotipos), p. ej., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e lgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se denominan a, 8, £,<y>y M, respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de las distintas clases de inmunoglobulinas son bien conocidas.
Los anticuerpos anti-PD-L1 se conocen en la técnica y son útiles en los métodos divulgados en el presente documento. Estos anticuerpos incluyen atezolizumab (MPDL3280; N.° CAS 1380723-44-3, avelumab (MSB0010718C; N.° CAS 1537032-82-8) y durvalumab (n.° CAS 1428935-60-7).
Breve descripción de las figuras
Las realizaciones y experimentos que ilustran los principios de la divulgación se analizarán ahora con referencia a las figuras adjuntas en las que:
Figura 1. Secuencias
Figura 2. Unión de un conjugado de acuerdo con la invención a AXL
Figura 3. Eficaciain vivode un conjugado de acuerdo con la invención
Figura 4. Sinergiain vitroentre ADCxAXL y citarabina en células SN12C
Figura 5. Sinergiain vitroentre ADCxAXL y fludarabina en células SN12C
Figura 6. Sinergiain vitroentre ADCxAXL y decitabina en células SN12C
Figura 7. Sinergiain vitroentre ADCxAXL y olaparib en células SN12C
Figura 8. Sinergiain vitroentre ADCxAXL y gemcitabina en células SN12C
La presente invención incluye la combinación de los aspectos y características preferidas descritos, exceptuando cuando tal combinación sea claramente inaceptable o se evita expresamente.
A continuación se ilustrarán aspectos y realizaciones de la presente divulgación, a modo de ejemplo, con referencia a las figuras adjuntas. Los aspectos y realizaciones adicionales serán evidentes para los expertos en la materia.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones a continuación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas, pero no la exclusión de ningún otro elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas.
Cabe señalar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" o "la", incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. En el presente documento, los intervalos se pueden expresar como desde "aproximadamente" un valor concreto y/o hasta "aproximadamente" otro valor concreto. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otra realización.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos:
- la FTP es preferentemente AXL.
- Las líneas celulares que expresan AXL adecuadas para su uso en los ejemplos incluyen MDA-MB231, NCI-H1299 y SN12C.
- Enfermedad A - Colorrectal
- Enfermedad B - Cáncer gástrico
Enfermedad C - Cáncer de páncreas
Ejemplo 1
Para demostrar que un PBD-ADC puede inducir ICD y, por lo tanto, puede ser un agente combinado adecuado con fármacos de inmunooncología (IO), se incubarán líneas celulares que expresan una primera proteína diana (FTP), durante 0, 6, 24 y 48 horas con etopósido (control negativo) y oxaliplatino (control positivo), 1 pg/ml de ADC, 1 pg/ml de anti-FTP (el anticuerpo en ADC) y 1 pg/ml de B12-SG3249 (un ADC de control sin unión con la misma carga útil de PBD que el Ad C).
Después de la incubación, se medirá la cantidad de AnexinaV-/PI+ (células apoptóticas tempranas) mediante citometría de flujo junto con la regulación positiva de la calreticulina de superficie y HSP-70. El estrés del ER se medirá mediante análisis de transferencia Northern de la fosforilación de IRE1, la fosforilación de ATF4 y JNK.
Ejemplo 2
En un experimento distinto, las líneas celulares que expresan FTP se incubarán durante 0, 6, 24 y 48 horas con etopósido (control negativo) y oxaliplatino (control positivo), 1 |jg/ml de ADC (ADC dirigido a FTP con una carga útil de dímero de PBD), 1 jg/m l de anti-FTP (el anticuerpo en<a>D<c>) y 1 jg/m l de B12-SG3249 (un ADC de control sin unión con la misma carga útil de PBD que el ADC).
Después de la incubación, las células se lavan y se alimentan a células dendríticas (DC) humanas durante 24 h más. La activación de las CD se mide posteriormente mediante el aumento de la expresión superficial de CD86 en la población de CD (según lo determinado por citometría de flujo) y midiendo la liberación mediada por CD de IL-8 y MIP2.
Ejemplo 3
El propósito de este estudio es evaluar preliminarmente la seguridad, la tolerabilidad, actividad farmacológica y clínica de esta combinación.
Se han elegido los siguientes tipos de cáncer para
estudio: Enfermedad A, Enfermedad B y Enfermedad C
Existe evidencia de eficacia como agentes únicos para ambos fármacos:
• ADC (véase, por ejemplo, los documentos GB1702029.8, GB1719906.8 y PCT/EP2018/053163.)
• Agente secundario (véase KS Peggsetal.2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x])
El objetivo principal de este estudio es explorar si estos agentes se pueden combinar de forma segura y, de ser así, identificará las dosis y los regímenes apropiados para estudios posteriores. El estudio también evaluará si cada combinación induce cambios farmacológicos en el tumor que sugerirían un beneficio clínico potencial.
Adicionalmente, proporcionará evidencia preliminar de que una combinación puede aumentar la tasa de respuesta y la durabilidad de la respuesta en comparación con los datos publicados para el tratamiento con ADC como agente único o como agente secundario.
Cada grupo de enfermedades puede incluir un subconjunto de pacientes previamente tratados con el agente secundario para explorar si la terapia combinada podría superar la resistencia a la terapia con el agente secundario. Para cada enfermedad, no se pretende aplicar una selección molecular específica ya que los datos disponibles actualmente generalmente no respaldan la exclusión de pacientes basándose en las pruebas de diagnóstico molecular aprobadas.
Justificación de la dosis inicial del ADC
La DRE ya establecida para el ADC (en ug/kg administrado cada tres semanas) se utilizará para todos los pacientes de este estudio. Para garantizar la seguridad del paciente, se utilizará una dosis inicial por debajo de la DRE; el nivel de dosis inicial será uno en el que aún se pueda demostrar el beneficio para el paciente del ADC1 del estudio, lo que sugiere que los pacientes incluidos en dicho nivel de dosis obtendrán al menos algún beneficio al participar.
Justificación de la dosis inicial del agente secundario
La DRE ya establecida para el agente secundario (en ug/kg administrado cada tres semanas) se utilizará para todos los pacientes de este estudio. Para garantizar la seguridad del paciente, se utilizará una dosis inicial por debajo de la DRE; el nivel de dosis inicial será uno en el que aún se pueda demostrar el beneficio para el paciente del SA1 del estudio, lo que sugiere que los pacientes incluidos en dicho nivel de dosis obtendrán al menos algún beneficio al participar.
Objetivos y criterios de valoración relacionados
Diseño del estudio
Este es un estudio fase Ib, multicéntrico, abierto para caracterizar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (FC), la farmacodinamia (FD) y la actividad antitumoral del ADC en combinación con el agente secundario, en pacientes con enfermedad A, enfermedad B y enfermedad C.
El estudio consta de una parte con aumento escalonado de la dosis seguida de una parte de expansión de dosis.
El aumento escalonado de la dosis comenzará con dosis iniciales reducidas (en comparación con sus respectivas fases recomendadas 2 o niveles de dosis autorizados), tanto para el ADC como para el agente secundario, para garantizar la seguridad del paciente. Las dosis iniciales serán del 33 % (o 50 %) de la DRE para cada compuesto. Posteriormente, primero se aumentarán las dosis del agente secundario hasta que se alcance la DRE o la dosis autorizada, o una dosis más baja si es necesario por razones de tolerabilidad. A continuación, se aumentará la dosis del ADC, hasta que se alcance la DRE para el tratamiento combinado. Esto se visualiza en el siguiente diagrama:
Si se determina que la combinación de dosis es segura, se puede probar en pacientes adicionales para confirmar la seguridad y tolerabilidad a ese nivel de dosis. Se puede realizar una mayor adaptación de la dosis de cada compuesto y/o se puede modificar el régimen.
El aumento de dosis de la combinación se guiará por un modelo de regresión logística bayesiana (BLRM) basado en cualquier toxicidad limitante de la dosis (TLD) observada en los primeros (o primeros dos, por confirmar) ciclos de terapia. El uso de un BLRM es un método bien establecido para estimar la dosis máxima tolerada (DMT)/dosis recomendada para expansión (DRE) en pacientes con cáncer. El BLRM adaptativo se guiará por el principio de escalada con control de sobredosis (EWOC) para controlar el riesgo de TLD en futuros pacientes del estudio. El uso de modelos adaptativos de respuesta bayesiana para conjuntos de datos pequeños ha sido aceptado por la FDA y la EMEA ("Guideline on Clinical Trials in Small Populations", 1 de febrero de 2007) y avalado por numerosas publicaciones (Babbet al.1998, Neuenschwanderet al.2008).
Las decisiones sobre nuevas combinaciones de dosis las toman los investigadores y el personal del estudio patrocinador en una llamada de seguridad de aumento de dosis (DESC) basada en la revisión de la información de seguridad y tolerabilidad del paciente (incluidos los resúmenes BLRM de riesgo de TLD, si corresponde) junto con la información FC, FD e información preliminar de actividad disponible en el momento de la decisión.
Una vez que se determinan la DMT/DRE para la combinación, la parte de expansión del estudio puede iniciarse para evaluar más a fondo la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar.
■ Para combinaciones con IO, también se caracterizarán los cambios en el infiltrado inmunitario en los tumores después del tratamiento combinado en las indicaciones de la enfermedad diana. Dada la experiencia clínica previa disponible con los agentes de este estudio, se espera que en la mayoría de los casos se pueda identificar una dosis combinada sin probar una gran cantidad de niveles de dosis o esquemas. Para evaluar la actividad farmacodinámica de las combinaciones, se pedirá a los pacientes que se sometan a una biopsia del tumor al inicio del estudio y nuevamente después de aproximadamente dos ciclos de terapia.
■ Para combinación con IO: El alcance del cambio en la infiltración tumoral por células inmunitarias, incluidos linfocitos y macrófagos, contribuirá a tomar una decisión sobre cualquier beneficio potencial.
Parte de aumento escalonado de la dosis
Durante la parte de aumento escalonado de la dosis del estudio, los pacientes serán tratados con una dosis fija de ADC administrada por vía intravenosa y dosis crecientes del agente secundario hasta que se alcance la DRE del agente secundario. Posteriormente, las dosis de ADC aumentan (en diferentes cohortes) mientras que la dosis del agente secundario se mantiene constante.
De dos a aproximadamente 3 o 4 pacientes con enfermedad A, enfermedad B o enfermedad C se tratarán en cada cohorte de aumento escalonado hasta que se determine la determinación de la DMT/DRE.
Habrá una observación de 24 horas antes de incluir al segundo paciente en el nivel de dosis 1. El período de observación de TLD en cada nivel de dosis es de 1 ciclo (3 semanas) o 2 ciclos (6 semanas) según lo dispuesto por las autoridades correspondientes para terapias IO, después de lo cual se determinará si se debe aumentar al siguiente nivel de dosis, permanecer en el nivel de dosis actual o reducir el nivel de dosis anterior para la siguiente cohorte. No habrá reducción del nivel de dosis 1. No se permite el aumento escalonado de la dosis intrapaciente.
No se permite el aumento de dosis a menos que 2 o más pacientes tengan información TLD completa durante el primer ciclo en cualquier nivel de dosis determinado. El aumento de dosis se determinará mediante el uso de un mCRM con una tasa de TLD objetivo del 30 % y un intervalo de equivalencia del 20 % al 35 %, y con aumento de dosis con control de sobredosis (EWOC) y sin omisión de dosis.
Los pacientes serán asignados a una cohorte que está inscribiendo activamente. Se realizará un aumento escalonado de la dosis en cada combinación después de completar un ciclo de tratamiento. Las evaluaciones de seguridad, incluidos los acontecimientos adversos (AA) y los valores de laboratorio, se controlarán de cerca para todos los pacientes inscritos para identificar cualquier t Ld . Se definirá una única DMT/DRE; no se establecerá una DMT/DRE específica de la enfermedad.
El mCRM se implementará para el DE bajo la supervisión de un Comité Directivo de Aumento de la Dosis (DESC). El DESC confirmará cada nivel de dosis creciente después de revisar todos los datos de seguridad disponibles. Los datos farmacocinéticos de pacientes en ese nivel de dosis y en niveles de dosis anteriores también pueden informar la toma de decisiones. El DESC puede detener el aumento de dosis antes de determinar la DMT en función de los datos emergentes de FC, EP, toxicidad o respuesta.
Se pueden incluir pacientes adicionales en cualquier nivel de dosis para evaluar más a fondo la seguridad y tolerabilidad si al menos 1 paciente en el estudio ha logrado una respuesta parcial o mejor, o si el DESC considera necesaria una evaluación adicional de los datos FC o FD para determinar la DRE.
El aumento de la dosis se detendrá después de que 3 cohortes (o al menos 6 pacientes) sean asignados consecutivamente al mismo nivel de dosis. Si no se alcanza la DMT, se determinará la dosis recomendada para la expansión (DRE). Antes de la determinación de la DMT/DRE, un mínimo de 6 pacientes deben haber sido tratados con la combinación.
Está previsto que se obtengan biopsias de tumores pareados de los pacientes durante el aumento escalonado de la dosis. El análisis de estas biopsias contribuirá a una mejor comprensión de la relación entre la dosis y la actividad farmacodinámica de la combinación.
Supervisión de la seguridad por parte del Comité Directivo de Aumento de la Dosis
Un DESC compuesto por ADC Therapeutics y los investigadores revisarán la seguridad del paciente de forma continua durante el DE para determinar si el esquema de aumento escalonado de la dosis prescrito por el mCRM justifica una modificación. Además de las observaciones de seguridad, los datos de FC y/o FD también pueden informar la toma de decisiones. Se pueden asignar dosis intermedias después de un acuerdo entre ADC Therapeutics y los investigadores. El DESC puede continuar brindando supervisión durante la Parte 2. No se utilizará ninguna Junta de Control de Seguridad de los Datos (DSMB) formal.
Parte de expansión de la dosis
Una vez declarada la DMT/DRE, puede comenzar la parte de expansión de la dosis. El objetivo principal de la parte de expansión es evaluar más a fondo la seguridad y tolerabilidad del tratamiento del estudio a la DMT/DRE y obtener una comprensión preliminar de la eficacia de la combinación en comparación con los datos históricos de eficacia de un solo agente.
Un objetivo exploratorio importante es evaluar los cambios en el infiltrado inmunitario en el tumor en respuesta al tratamiento. Esto se evaluará en biopsias de tumores pareadas obtenidas de pacientes, con un mínimo de diez pares de biopsias evaluables (las muestras de biopsia deben contener suficiente tumor para el análisis) en pacientes tratados a la DMT/DRE. Si esto no es factible, se puede suspender la recogida de estas biopsias. Está previsto tratar a un mínimo de 10 a 20 pacientes en cada grupo de investigación.
Se abrirán varios grupos de investigación diferentes, uno por enfermedad. Se pueden instaurar un total de nueve grupos de investigación en la expansión de dosis. Si la inclusión para cualquiera de estos grupos no fuera factible, entonces la inclusión en ese grupo puede cerrarse antes de que se alcance el objetivo de 10 a 20 pacientes.
En cada grupo de tratamiento, se permitirá tratar a un máximo de aproximadamente seis pacientes que hayan recibido y hayan progresado con la administración previa única (es decir, no en combinación) de terapia con un agente secundario. Este número puede aumentar si una combinación promete superar la resistencia al tratamiento previo con un agente secundario de administración única.
Población de pacientes
El estudio se llevará a cabo en pacientes adultos con Enfermedad A, Enfermedad B o Enfermedad C avanzada como se describe anteriormente. El investigador o su representante debe asegurarse de que solo a los pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión se les ofrezca tratamiento en el estudio.
Criterios de inclusión
Los pacientes elegibles para su inclusión en el presente estudio deben cumplir todos los criterios siguientes:
1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento
2. Edad 18 años.
3. Pacientes con cáncer avanzado/metastásico, con enfermedad medible según lo determinado por los criterios RECIST versión 1.1, que han progresado a pesar de la terapia convencional o son intolerantes a la terapia convencional, o para quienes no existe una terapia convencional. Los pacientes deben encajar en uno de los siguientes grupos:
• Enfermedad A
• Enfermedad B
• Enfermedad C
4. Estado funcional ECOG 0 -1 (o 2 por confirmar)
5. Por confirmar: El paciente debe tener un sitio de enfermedad susceptible de biopsia y ser candidato para una biopsia de tumor de acuerdo con las pautas de la institución tratante. El paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia del tumor al inicio del estudio y nuevamente durante la terapia en este estudio.
6. Se permite la terapia previa con el agente secundario o compuestos relacionados (es decir, el mismo MOA)
Criterios de exclusión
Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios:
1. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAb (O al mismo mAb principal que en ADC O al mismo mAb IO, si corresponde)
2. Antecedentes conocidos de ADA humanos séricos positivo al mAb principal como en el ADC
3. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) únicamente (si corresponde)
4. Metástasis sintomáticas del SNC o evidencia de enfermedad leptomeníngea (RM cerebral o citología del líquido cefalorraquídeo (LCR) previamente documentada)
> Se permiten metástasis asintomáticas del SNC previamente tratadas siempre que el último tratamiento (terapia anticancerosa sistémica y/o radioterapia local) se haya completado >= 8 semanas antes del 1er día de dosificación, excepto que se permite el uso de esteroides en dosis bajas de forma gradual)
> Son elegibles los pacientes con metástasis durales discretas.
5. Paciente que tiene valores de laboratorio fuera de intervalo definidos como:
• Creatinina sérica <= 1,5 x LSN. Si la creatinina sérica > 1,5, el aclaramiento de creatinina (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault, o medido) debe ser > 60 ml/min/1,73 m2 para que un paciente sea elegible • Bilirrubina total > 1,5 x LSN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que están excluidos si la bilirrubina total > 3,0 x LSN o la bilirrubina directa > 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) > 3 x LSN, excepto para pacientes que tienen afectación tumoral del hígado, que están excluidos si ALT > 5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) > 3 x LSN, excepto para pacientes que tienen afectación tumoral del hígado, que están excluidos si AST > 5 x LSN
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 107 *9/l
• Recuento de plaquetas < 75 x109/l
• Hemoglobina (Hgb) < 8 g/dl
• Valores anómalos de potasio, magnesio, calcio o fosfato > grado 1 CTCAE a pesar de la terapia de reemplazo adecuada
6. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluidas cualquiera de las siguientes:
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado III o IV de la NYHA) o hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) de 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) de 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva.
• QTcF >470 ms para mujeres o >450 ms para hombres en el ECG de selección utilizando la corrección de Fridericia, síndrome de QT largo congénito
• Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable < 3 meses (meses antes de la entrada en el estudio) • Valvulopatía clínicamente significativa con compromiso documentado de la función cardíaca
• Pericarditis sintomática
• Antecedentes o miocardiopatía documentada actual
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <40 %, según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o ventriculografía nuclear (MUGA)
• Antecedentes o presencia de cualquier arritmia cardíaca clínicamente significativa, p. ej., ventricular, supraventricular, arritmias ganglionares o anomalías de la conducción (calificador por confirmar: ... que requiere marcapasos o no controlado con medicación)
• Presencia de fibrilación auricular inestable (frecuencia de respuesta ventricular > 100 lpm).
> NOTA: Se pueden incluir pacientes con fibrilación auricular estable siempre que no cumplan con otros criterios de exclusión cardíaca.
• Bloqueo completo de rama izquierda (LBBB), bloqueo bifascicular
• Cualquier anomalía clínicamente significativa del segmento ST y/o de la onda T
7. Toxicidad atribuida a una terapia IO previa que llevó a la interrupción de la terapia. No se excluyen los pacientes tratados adecuadamente por erupciones cutáneas relacionadas con fármacos o con terapia de reemplazo para endocrinopatías, siempre que estas toxicidades no condujeran a la interrupción del tratamiento anterior.
8. Pacientes con enfermedad autoinmunitaria conocida o sospechada. A los sujetos con vitÍligo, diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmunitaria que solo requiere sustitución hormonal, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo, se les permite la inclusión, siempre que se pueda evitar el desencadenante.
9. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o la hepatitis C (VHC)
> La prueba no es obligatoria para ser elegible. Se debe considerar la realización de pruebas de VHC si el paciente tiene riesgo de tener VHC no diagnosticado (por ejemplo, antecedentes de uso de drogas inyectables).
10. Enfermedad maligna, distinta de las que se tratan en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: neoplasias malignas que fueron tratadas de forma curativa y que no han recurrido dentro de los 2 años anteriores al tratamiento del estudio; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados; cualquier neoplasia maligna considerada indolente y que nunca haya requerido tratamiento; y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
11. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para agentes citotóxicos que tienen una toxicidad retardada importante, p. ej., mitomicina C y nitrosoureas, está indicado 4 semanas como período de reposo farmacológico. Para pacientes que reciben inmunoterapias contra el cáncer como antagonistas de CTLA-4, está indicado 6 semanas como período de reposo farmacológico.
12. Diarrea activa grado 2 CTCAE o una afección médica asociada con diarrea crónica (como síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal)
13. Presencia de 2: Toxicidad grado 2 CTCAE (excepto alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen si >= grado 3 CTCAE) debido a una terapia previa contra el cáncer.
14. Infección activa que requiere terapia con antibióticos sistémicos.
15. Ulceración activa del tracto GI superior o hemorragia GI
16. Diátesis hemorrágica activa o medicación oral antivitamina K (excepto dosis bajas de warfarina y aspirina o equivalente, siempre que el INR <= 2,0)
17. Enfermedad autoinmunitaria activa, neuropatía motora considerada de origen autoinmunitario y otras enfermedades autoinmunitarias del SNC
18. Pacientes que requieran agentes inmunosupresores concomitantes o tratamiento crónico con corticoides excepto:
> dosis de reemplazo de esteroides en el contexto de insuficiencia suprarrenal
> se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos
19. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas (por ejemplo, gripe, varicela, neumococo) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (NB: no se permite el uso de vacunas vivas durante toda la duración del estudio)
20. Uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GMCSF, M-CSF) <2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio. Se permite un agente estimulante de eritroides siempre que se haya iniciado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (la mediastinoscopia NB, la inserción de un dispositivo de acceso venoso central o la inserción de una sonda de alimentación no se consideran cirugía mayor).
22. Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto radioterapia paliativa en un campo limitado, como, por ejemplo, para el tratamiento del dolor óseo o de un tumor o masa focalmente doloroso. Para permitir la evaluación de la respuesta al tratamiento, los pacientes deben tener una enfermedad medible residual que no haya sido irradiada
23. Participación en un programa intervencional, estudio de investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
24. Cualquier afección médica que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o interpretación de los resultados del estudio.
25. Los hombres sexualmente activos, a menos que usen preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 90 días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio, no deben engendrar un hijo en este período. También se requiere que los hombres con vasectomía usen preservativo para prevenir la liberación del fármaco por el fluido seminal.
26. Mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de la mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva. En casos raros de un tumor secretor endocrino, los niveles de hCG pueden estar por encima de los límites normales pero sin que la paciente esté embarazada. En estos casos, se debe repetir la prueba de hCG sérica (con un resultado que no aumenta) y una ecografía vaginal/pélvica para descartar un embarazo. Tras la confirmación de los resultados y el análisis con el representante médico, estos pacientes pueden incluirse en el estudio.
27. Mujeres en edad fértil, definido como toda mujer fisiológicamente capaz de quedar embarazada, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
• Abstinencia total (cuando esté acorde con el estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, ovulación, sintotérmico, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (se ha sometido a ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de recibir el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes femeninas del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales combinados orales (estrógeno y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso <1 %), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
> En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber permanecido estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
> Se considera que las mujeres son posmenopáusicas y no están en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ooforectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos 6 semanas. En el caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal, se considera que no está en edad fértil.
Toxicidad limitante de la dosis y pautas de modificación de la dosis
Una toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define como cualquiera de los siguientes acontecimientos que se cree que están al menos posiblemente relacionados con el ADC según el criterio del investigador que ocurre durante el período de evaluación de TLD de 21 días. Se excluye de esta definición la toxicidad que esté clara y directamente relacionada con la enfermedad primaria o con otra etiología.
D efin iciones de TLD
UnaTLD hematológicase define como:
■ Neutropenia febril de grado 3 o 4 o infección neutropénica
■ Neutropenia de Grado 4 que dure > 7 días
■ Trombocitopenia de grado 4
■ Trombocitopenia de grado 3 con hemorragia clínicamente significativa o trombocitopenia de grado 3 que requiere transfusión de plaquetas
■ Anemia de grado 3 que requiere transfusión
■ Anemia de grado 4
UnaTLD no hematológicase define como:
■ Toxicidad no hematológica de grado 4
■ Toxicidad no hematológica de grado 3 que dura >3 días a pesar de cuidados de soporte óptimos o intervención médica
■ Un caso de la ley de Hy (AST y/o ALT > 3x LSN y bilirrubina > 2x LSN, y sin hallazgos iniciales de colestasis (actividad de la fosfatasa alcalina sérica (ALP) <2x LSN) y ninguna otra razón que pueda explicar la combinación de aumento de transaminasas y bilirrubina total sérica, tal como hepatitis vírica A, B o C, enfermedad hepática preexistente o aguda, u otro medicamento capaz de causar la lesión observada) ■ Hipersensibilidad/reacción relacionada con la infusión de grado 3 o superior (independientemente de la premedicación). Una reacción de hipersensibilidad/reacción relacionada con la infusión de grado 3 que se resuelve dentro de las 8 horas posteriores al inicio con un manejo clínico adecuado no califica como TLD.
■ Disminución de la LVEF a < 40 % o >20 % de disminución respecto al basal
■ Síndrome de lisis tumoral de grado 4 (TLS de grado 3 no constituirá TLD a menos que conduzca a un daño irreversible del órgano terminal)
Las siguientes afecciones no se consideran TLD no hematológicas:
• Cansancio de grado 3 durante < 7 días
• Diarrea de grado 3, náuseas o vómitos en ausencia de premedicación que responden al tratamiento y mejoran en al menos 1 grado en 3 días para acontecimientos de Grado 3 o hasta < Grado 1 en 7 días.
• Elevación de AST o ALT > 5 x LSN pero < 8 x LSN, sin elevación concurrente de la bilirrubina, que desciende a < Grado 2 dentro de los 5 días posteriores al inicio.
• Lipasa sérica de grado 3 o amilasa sérica durante < 7 días si no hay signos o síntomas clínicos de pancreatitis
Los pacientes que experimentan una TLD que se resuelve o se estabiliza con el tratamiento médico adecuado pueden continuar el tratamiento adiscrecióndel investigador en consulta con el promotor.
Modificaciones de la dosis
En la siguiente tabla se detallan las pautas para el manejo de toxicidades específicas. Para el manejo de acontecimientos no especificados en las tablas, lo siguiente puede servir como guía para los investigadores:
EJEMPLO 4: Síntesis del intermedio 3
Una solución de alcohol BCN (0,384 g, 2,55 mol) en MeCN (25 ml) en una atmósfera de N<2>se enfrió a 0 °C, y se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (CSI) (0,255 ml, 415 mg, 2,93 mol, 1,15 equiv.). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota Et<3>N (1,42 ml, 1,03 g, 10,2 mmol, 4 equiv.) y se continuó agitando durante otros 10 minutos. Seguidamente, se añadió una solución de ácido 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acético (1,0 g, 6,1 mmol, 2,4 equiv.) en H<2>O (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Transcurrido este tiempo, se añadieron CHCh (50 ml) y H<2>O (100 ml), y se separaron las capas. A la capa acuosa en un embudo de separación se le añadió CH<2>Ch (100 ml) y el pH se ajustó a 4 con HCI 1 N, antes de la separación de las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH<2>Ch (2 * 100 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, elución con CH<2>Cl<2>a 20 % de MeOH en CH<2>Ch. Rendimiento de 0,42 g (1,0 mmol, 39 %) de 3 como una cera pegajosa incolora.
EJEMPLO 5: Síntesis del enlazador de fármacos
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El compuesto 1 puede sintetizarse como se describe en el documento WO2014/057074 - véase el compuesto 22.
(a) Se pesa la tetrakistrifenilfosfina de paladio (Pd(PPh<3>)<4>, 4,8 mg, 4,15 |jmol) y se pone en una atmósfera inerte. Se desgasifica una solución de pirrolidina (5,0 j l , 4,3 mg, 60 jm ol) en DCM (1 ml) burbujeando N<2>a través de la solución. Una solución de 1 (27 mg, 24 jm ol) en DCM (6 ml) se desgasifica haciendo burbujear N<2>a través de la solución. Mientras el N<2>sigue burbujeando a través de la solución, se añade la solución desgasificada de pirrolidina. La Pd(PPh<3>)<4>pesada se disuelve en DCM (1 ml) y se añaden 0,9 ml de esta solución. Después de 50 minutos de burbujeo de N<2>, se añade DCM (25 ml) y la mezcla se lava con NH<4>Cl acuoso saturado (25 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrae con DCM (2 * 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na<2>SO<4>) y se concentran. El residuo se purifica por RP-HPLC (MeCN al 30-90 % (ácido fórmico al 0,1 %) en H<2>O (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones combinadas se hacen pasar a través de columnas SPE (HCO<3>') y se concentran. Tras añadir MeCN (50 ml), la mezcla se concentra de nuevo. El residuo 2 resultante se utiliza en la etapa siguiente. La conversión de la reacción puede controlarse mediante análisis por CLEM. Columna: Columna XBridge BEH C18 Intelligent Speed (IS), 130á , 3,5 jm (4,6 mm x 20 mm). Fase móvil A: Agua (ácido fórmico al 0,1 %), Fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 %). Detección con PDA e IEN+. Las muestras se pueden preparar diluyendo la mezcla de reacción con MeCN.
(b) A una solución del residuo2anterior en CHCh (5 ml) se le añade una solución de3(15 mg, 36 jmol, pm 418 g/mol) en CHCh (0,8 ml). La mezcla resultante se añade a EDC.HCl sólido (4,7 mg, 25 jmol), Se añadió CHCh (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añade DCM (30 ml) y la mezcla resultante se lava con agua (30 ml). Después de la separación, la fase acuosa se extrae con DCM (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na<2>SO<4>) y se concentran. El residuo se purifica por RP-HPLC (MeCN al 30-90 % (sin ácido) en H<2>O (ácido fórmico al 0,01 %). Los tubos de recogida de HPLC se llenan con (NH<4>)HCO<3>acuoso al 5 % antes de la recogida. Las fracciones combinadas de HPLC se extraen con DCM (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na<2>SO<4>) y se concentran. El producto4se obtiene como un aceite ligeramente amarillo/blanco (21 mg, 16 jmol, pm 1323 g/mol, 67 % en dos etapas).
La conversión de la reacción puede controlarse mediante análisis por CLEM. Columna: Columna XBridge BEH C18 Intelligent Speed (IS), 130Á, 3,5 jm (4,6 mm x 20 mm). Fase móvil A: Agua (ácido fórmico al 0,1 %), Fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 %). Detección con PDA e IEN+.
EJEMPLO 6: Modificación del anticuerpo
Condiciones de reacción
Las condiciones de reacción para la remodelación de glicanos en una sola etapa son:
15 mg/ml de anticuerpo anti-AXL (~0,1 mM)
0. 15.mg/ml de EndoSH (1%p/p) deStreptococcus pyogenes
1,13mg/ml de la enzima His-TnGalNAcT (7,5 % p/p) Galactosa-N-acetil Transferasa (GalNAcT)
<6>-N<3>GaINAc-UDP 2,5 mM (25 eq. en comparación con la IgG)
MnCl<2>10 mM
TrisHCl 25 mM, pH 8,0
NaCl 150 mM
Incubar 16 horas a 30 °C
Procedimiento
Este ejemplo es a escala de 25 mg, que pueden alterarse según sea necesario. Los componentes individuales se añaden en orden y se mezclan:
106,5 |jl de Tris 25 mM pH 8,0, NaCl 150 mM (para obtener un volumen final de 1667 |jl)
1 ml de anticuerpo anti-AXL de 25 mg/ml en Tris 25 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM
71.4 j l de 3,5 mg/ml de EndoSH en Tris 25 mM a pH 8,0
389 j l de 4,82 mg/ml de His-TnGalNAcT en Tris 25 mM a pH 8,0
16,7 j l de MnCl<2>1 M en MQ
83.4 j l de<6>-N<3>GalNAc-UDP 0,1 M en MQ
Esto se mezcla durante aproximadamente 16 horas a 30 °C. La terminación del resto de galactosa modificada puede evaluarse sometiendo una muestra a un análisis de EM. Tras la purificación por afinidad de proteína A, puede reducirse una pequeña muestra del producto con DTT y posteriormente se somete a análisis de EM. Un espectro de masas típico de una reacción de transferencia exitosa muestra la formación de un producto principal (90 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido por GlcNAc(Fuc) central y un producto minoritario (±10 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido por GlcNAc central (sin fucosa).
Procedimiento de purificación
Tampones
Tampón de unión/lavado (TBS pH 7,5):
TrisHCl 20 mM, pH 7,5
NaCl 150 mM
Tampón de lavado para la eliminación de endotoxinas (TBS pH 7,5 Tritón-X100):
TrisHCl 20 mM, pH 7,5
NaCl 150 mM
Tritón X-100 al 0,2 %
Tampón de elución:
Glicina 0,1 mM a pH 2,7
Tampón CIP:
NaOH 0,5 M
Procedimiento
1. Lavar la columna MabSelectSure 5 ml (5 ml/min) con los siguientes tampones para limpiar la columna antes de aplicar la muestra:
Lavar la columna con al menos 5 volúmenes de columna (VC) de TBS pH 7,5
Lavar la columna con 15 VC de NaOH 0,5 M
Lavar la columna con 5 VC de TBS pH 7,5
Lavar la columna con 5 VC de glicina pH 2,7
Lavar la columna con TBS a pH 7,5 hasta obtener un pH natural
2. Eliminar la precipitación de la mezcla de reacción por centrifugación (5 minutos a 4000 g) o por filtración (filtro de 0,22 o 0,45 jm )
3. Cargar la muestra a 2 ml/min y realizar las siguientes etapas con 5 ml/min:
Lavar con al menos 20 VC de TBS = Tritón X-100 al 0,2%
Lavar con al menos 20 VC de TBS
Eluir con glicina 0,1 M a pH 2,7
4. Neutralizar inmediatamente las fracciones añadiendo 1/5 de volumen de Tris-HCI 1 M a pH 8,0 y mezclar 5. Dializar la muestra contra 3 * >50 volúmenes de PBS a pH 7,4 a 4 °C (3 * >1 hora)
6. Concentrar la muestra mediante dispositivos de filtración para centrífugas hasta ~ 20 mg/ml
EJEMPLO 7: Conjugación de 4 con el anticuerpo modificado para producir ConjE
Condiciones de reacción
15 mg/ml de anticuerpo anti-AXL modificado con azido (IgG 0,1 M)
4 0,5 mM (5 eq. comparado con IgG = 2,5 eq por azida)
DMF al 10 % o propilenegicol al 25 %
PBS pH 7,4
Procedimiento
1. Añadir 9 vol de 16,67 mg/ml de anticuerpo modificado con azido en PBS a pH 7
2. Añadir 1 vol de 45 mM en DMF y mezclar inmediatamente.
3. Incubar durante una noche.
4. Medir la conversión por RP-HPLC y EM.
EJEMPLO 8: Purificación del ADC
Preparación de la muestra
Los siguientes requisitos deben cumplirse antes de cargar en la columna:
Disolvente orgánico <5 %
Volumen total de la muestra <3 % del VC (<720 |jl para Superdex 200 10/300 GL, y <10 ml para Superdex 200 HiLoad 26/600)
No hay precipitantes
Los requisitos anteriores pueden cumplirse mediante el siguiente procedimiento:
1. Diluir la muestra con PBS a pH 7,4 hasta una concentración final de disolvente orgánico de <5 %
2. Si el volumen supera el 3 % del VC, la muestra se concentró utilizando filtros centrífugos Amicon Ultra (MWCO 10 kDa)
3. La precipitación potencial se elimina por centrifugación (10 minutos a 13000 rpm en una centrífuga de mesa)Purificación
La purificación se realizó con una columna Superdex 200 10/300 GL (VC = 23 ml, GE healthcare) en un instrumento Akta Purifier-10. Las siguientes etapas de lavado se realizan con un caudal de 0,5 ml/min:
Lavar la columna con 1 VC de agua
Lavar la columna con 1 VC de NaOH 0,5 M.
Equilibrar la columna con PBS pH 7,4 (Sigma, D8537) hasta obtener un pH neutro.
La muestra se inyecta con 0,5 ml/min de PBS a pH 7,4 y se recogen fracciones de 1 ml (desarrollo total = 1,5 VC). Las fracciones de monómeros se agrupan y se dializan a 4 °C contra 3 * 1 l de tampón de formulación (histidina 30 mM, sorbitol 200 mM, Tween-20 al 0,02 % (p/v), pH 6,0). Las muestras se esterilizan con un filtro de 0,22 jm , se congelan con nitrógeno líquido y se almacenan a -80 °C.
El análisis espectral de masas de la muestra digerida por el fabricante mostró un producto principal (masa observada de 25691 Da, aproximadamente el 90 % del fragmento Fc/2 total), correspondiente al fragmento Fc/2 conjugado. El análisis por RP-HPLC de la muestra reducida indicó una DAR media de 1,98.
EJEMPLO 9: Citotoxicidad in vitro
Las células H1299 se obtuvieron de ATCC (número ATCC CRL-5803). El medio H1299 fue medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con FBS al 10 % de Gibco. Las células se cultivaron a 37 °C, 5 % de CO<2>en una estufa de incubación humidificada. Las suspensiones celulares se dispensaron en placas de fondo plano de 96 pocillos (104 células por pocillo). Se preparó un conjunto de 8 diluciones de 10 veces de la solución madre de ADC en medio de cultivo celular. Cada dilución de ADC (50 |jl por pocilio) se dispensó en 4 pocilios repetidos de la placa de 96 pocillos que contenía la suspensión celular. Los pocillos de control se prepararon añadiendo únicamente el mismo volumen de medio de cultivo. Después de la incubación durante 96 horas, se midió la viabilidad de las células mediante el ensayo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) (Promega, número de catálogo G5421) siguiendo las instrucciones del fabricante. La absorbancia se midió a 490 nm. El porcentaje (%) de supervivencia celular se calculó a partir de la absorbancia media en los 4 pocillos tratados con ADC, en comparación con la absorbancia media en los 4 pocillos de control (100 %). Las curvas de dosis-respuesta se generaron a partir de los datos medios de 3 experimentos repetidos y los valores de CE<50>se determinaron ajustando los datos a una curva de dosis-respuesta sigmoidal con pendiente variable utilizando Prism (GraphPad, San Diego, CA). Las barras de error indican la desviación estándar (DE).
La CE<50>de ConjA resultó ser de 0,0554 jg/ml.
EJEMPLO 10: Estudio de unión a antígeno
Se recubrieron placas Maxisorp a 4 °C durante la noche con antígeno Axl humano (50 ng/pocillo; lote en PBS. Los sitios no reactivos se bloquearon con tampón SuperBlock (durante una noche a 4 °C o a temperatura ambiente). Se preparó un conjunto de 8 diluciones triple o quíntuple de solución madre de ADC en tampón de muestra/PBS/Tween20. Cada dilución de ADC (60 jl/pocillo) se dispensó en 4 pocillos repetidos de la placa recubierta. Los pocillos de control se prepararon añadiendo el mismo volumen de tampón de muestra/PBS/Tween20. Como anticuerpo secundario se utilizó el conjugado anti-IgG kappa humana con peroxidasa de rábano picante (HRP) (1:5000, 1 hora a temperatura ambiente). La HRP se detectó con la solución de sustrato 1-Step Ultra TMB-ELISA (75 jl/pocillo; 5 minutos, a temperatura ambiente). La reacción del sustrato se detuvo con HCI 0,6 M (75 jl/pocillo). La densidad óptica se midió a 450 nm en un dispositivo Envision utilizando el programa Peroxidase a 450 nm. Las curvas de unión al antígeno se generaron a partir de los datos medios de 3 experimentos repetidos utilizando Prism (GraphPad, San Diego, CA). La figura 2 muestra los resultados obtenidos, donde A es ConjA. Las barras de error indican el error estándar de la media (EEM). El ConjA se unió con alta afinidad al dominio extracelular de AXL que recubría las placas.
EJEMPLO 11: Estudio de eficacia in vivo
Se implantaron por vía subcutánea 5 x 106 células tumorales MDA-MB-231 en ratones hembra atímicos desnudos. La dosificación de ADC con vehículo o artículo de prueba se inició cuando los volúmenes tumorales alcanzaron 88 172 mm3. El ConjA se administró por vía intravenosa (i.v.) mediante una inyección en la vena de caudal una vez a una dosis de 1 mg/kg. El volumen de dosificación fue de 10 ml/kg de peso corporal y se aumentó escalonadamente en función del peso corporal de cada animal. Se sacrificó a los animales si su volumen tumoral alcanzó el volumen del criterio de valoración de 1500 mm3 o al final del estudio, lo que sucediese primero. El peso de los animales, signos de cualquier efecto secundario adverso, relacionados con el tratamiento y los signos clínicos se controlaron durante el período del estudio. Para el cálculo del volumen tumoral medio del grupo, se aplicó la siguiente regla: cuando un animal abandona el estudio debido al tamaño del tumor, el volumen tumoral final registrado para el animal se incluyó con los datos utilizados para calcular el volumen medio en los puntos temporales posteriores. Los valores de volumen tumoral y de peso corporal no se utilizaron para calcular una media de grupo de volúmenes tumorales/peso corporal cuando menos del 50 % de los animales de un grupo permanecieron en el estudio. Se utilizó Prism (GraphPad, San Diego, CA) para las presentaciones gráficas y los análisis estadísticos. La figura 3 muestra los resultados obtenidos, donde ▲ es ConjA, yoes el vehículo solo. Las barras de error indican el EEM.
Una dosis única de 1 mg/kg de ConjA inhibió fuertemente el crecimiento del tumor y 10/10 ratones quedaron libres de tumores 60 días después de la dosis.
EJEMPLO 12: Estudio de toxicología en ratas
Método
ConjA se evaluó en un estudio de tolerabilidad en ratas con una dosis única intravenosa. Las ratas macho spraguedawley (n = 3/grupo) recibieron dosis de 3 y 6 mg/kg de ConjA el día 1, con la necropsia en el día 21 después de la dosis. El peso corporal y el consumo de alimentos se controlaron con frecuencia, con muestreos en vida para la patología clínica (sangre en los días 8 y 21) y muestreos repetidos para la farmacocinética. En la necropsia, se realizaron observaciones macroscópicas y se pesaron los órganos seleccionados, que se conservaron para una posible histopatología.
ConjA se toleró bien clínicamente a 3 y 6 mg/kg. El aumento de peso corporal se redujo en un 11 y un 21 % en los grupos de 3 y 6 mg/kg, respectivamente, lo que es coherente con la reducción del consumo de alimentos. Varios parámetros hematológicos se redujeron el día 8, principalmente en el grupo de dosis de 6 mg/kg (reticulocitos (-76 %), hemoglobina (-29 %) glóbulos blancos (-66 %) y plaquetas (-37 %)), con alguna evidencia de recuperación en el día 21. En la necropsia, se observó una reducción del peso del timo en todos los animales. Consiguientemente, la dosis máxima tolerada (DMT) de ConjA fue de 6 mg/kg.
EJEMPLO 13: Sinergia en células SN12C (AXL de alta expresión) entre ADCxAXL y cada uno de citarabina, decitabina, gemcitabina, olaparib y fludarabina
Las células se sembraron el día 1 a 10.000 células/pocillo en placas de 96 pocilios, tres repeticiones por experimento y un total n de 3. El fármaco combinado se añadió el día 2 en varias dosis (véase figuras) y se incubó durante 24 horas a 37 °C, CO<2>al 5 %. Al mismo tiempo se agregó el control de solo fármaco en el siguiente intervalo de dosis, todo en una dilución de 10 veces.
El día 3, se añadió ADCxAXL a las células que contenían el fármaco o el medio solo como control en el intervalo de dosificación de 0,001 pM - 100 nM en una dilución de 10 veces y se incubó durante 5 días más (3 x tiempo de duplicación de las células). La absorción se analizó a 492 nM en un lector de placas Thermo Labsystems Multiscan Ascent utilizando el ensayo MTT.
Los datos se analizaron con Graphpad Prism v5.02 y la sinergia se trazó con Calcusyn v2.11. Un sinergismo fuerte es indicativo de un valor de Cl de <0,7; un sinergismo moderado conlleva un valor de Cl de >0,7 y <1.
Los resultados se muestran en la Figura 4 (citarabina), Figura 5 (fludarabina), Figura 6 (decitabina), Figura 7 (olaparib) y Figura 8 (gemcitabina). De estos compuestos probados, olaparib es un segundo agente de acuerdo con la presente invención; los otros compuestos no son segundos agentes de acuerdo con la presente invención.
EJEMPLO 14: sinergia entre ADCxAXL y cada uno de MEKi y BRAFi
MEKi
Ejemplos de inhibidores de MEK adecuados como trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib, U0126 o PD325901. Los inhibidores de MEK no son segundos agentes de acuerdo con la presente invención.
Los inhibidores de MEK (MEKi) inhiben las enzimas proteína cinasa activadas por mitógenos MEK1 y/o MEK2. Pueden usarse para afectar la vía MAPK/ERK, que a menudo está hiperactiva en algunos cánceres. Los defectos en la vía MAP/ERK pueden provocar un crecimiento descontrolado, especialmente en el melanoma. Por lo tanto, los inhibidores de MEK tienen potencial para el tratamiento de algunos cánceres, especialmente el melanoma con mutación BRAF y el cáncer colorrectal con mutación KRAS/BRAF (Wanget al.,Biochim. Biophys Acta 1773(8): 1248-1255 (2007). Curiosamente, de acuerdo con Miller et al (Cancer Discovery 6(4):382-399, 2016) la incubación de células tumorales con MEKi (U0126 o PD325901) indujo una fuerte acumulación de AXL en la membrana de las células tumorales.
Trametinib
Trametinib (nombre comercial Mekinist) es un inhibidor de MEK, que inhibe MEK1 y MEK2. Está aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF V600E. La mutación V600E hace que el gen BRAF mutante sea constitutivamente activo, impulsando la proliferación del melanoma. Al inhibir la vía MAP/ERK, se bloquea la proliferación celular y se induce la apoptosis (muerte celular controlada).
La combinación de ADCxAXL, que se dirige a tumores positivos para AXL, con MEKi es ventajoso, porque por un lado, ADCxAXL destruirá directamente las células tumorales positivas para AXL a través de mecanismos que dependen del entrecruzamiento del ADN, lo que da como resultado la apoptosis, mientras que, por otro lado, MEKi inducirá la apoptosis mediante la interferencia con la proliferación celular mediante la inhibición de la vía de señalización celular MAP/ERK. Además, la combinación de ADCxAXL con MEKi es ventajoso porque la regulación positiva de AXL por MEKi aumentará la absorción de ADCxAXL en las células tumorales, lo que dará como resultado una mayor acumulación de dímero de PBD y un daño posterior al ADN que provocará una mayor muerte de las células cancerosas.
Para demostrar que el tratamiento conjunto de líneas celulares cancerosas positivas para AXL con ADCxAXL y MEKi tiene un efecto antitumoral aditivo o sinérgico, un panel de líneas celulares que incluye, pero sin limitación, MDA-MB231, SN12C, MDA-MB-157 y SKLU1 se preincubarán con células con MEKi durante hasta 24 h (1 o 10 uM) y luego se agregarán diluciones en serie de ADCxAXL (o B12-PL1601 como control). Después de la incubación, se medirá la citotoxicidadin vitrode las combinaciones (según lo determinado mediante ensayos CellTiter-Glo® o MTS).
Como alternativa, un panel de líneas celulares que incluye, pero sin limitación, MDA-MB231, SN12C, MDA-MB-157 y SKLU1 se tratarán conjuntamente con una variedad de concentraciones de ADCxAXL y MEKi.
Como controles negativos, el mismo panel de líneas celulares se tratará conjuntamente con un intervalo de concentraciones de trametinib o con un intervalo de concentraciones de ADCxAXL y vehículo. Después de la incubación, se medirá la citotoxicidadin vitrode las combinaciones (según lo determinado mediante ensayos CellTiter-Glo® o MTS). Se calcula el porcentaje de viabilidad celular en comparación con el control no tratado. La sinergia citotóxica se calcula transformando los datos de viabilidad celular en fracción afectada y calculando el índice de combinación utilizando el programa de análisis CalcuSyn.
BRAFi
Ejemplos de inhibidores de BRAF adecuados como vemurafenib y dabrafenib. Un inhibidor de BRAF inhibe directamente la proteína B-RAF (mutada). Las mutaciones en BRAF pueden provocar un crecimiento descontrolado, especialmente en el melanoma.
Vemurafenib
Vemurafenib (nombre comercial Zelboraf) inhibe directamente B-RAF. Está aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio avanzado determinado por un gen mutado V600E B-RAF. Las mutaciones hacen que el gen BRAF mutante sea constitutivamente activo, impulsando la proliferación del melanoma. Al inhibir el B-RAF mutado, se bloquea la proliferación celular y se induce la apoptosis (muerte celular controlada).
La combinación de ADCxAXL, que se dirige a tumores positivos para AXL, con vemurafenib es ventajoso, porque por un lado, ADCxAXL destruirá directamente las células tumorales positivas para AXL a través de mecanismos que dependen del entrecruzamiento del ADN, lo que da como resultado la apoptosis, mientras que, por otro lado, vemurafenib inducirá la apoptosis mediante la interferencia con la proliferación celular mediante la inhibición de BRAF. Para demostrar que ADCxAXL funciona sinérgicamente con vemurafenib, un panel de líneas celulares AXL (+) que incluye, pero sin limitación, MDA-MB231, NCI-H1299 y SNU12, serán tratadas conjuntamente con una variedad de concentraciones tanto de ADCxAXL como de vemurafenib.
Como controles negativos, el mismo panel de líneas celulares se tratará conjuntamente con un intervalo de concentraciones de trametinib o con un intervalo de concentraciones de ADCxAXL y vehículo.
Después de la incubación, la citotoxicidadin vitrode las combinaciones se determinará mediante un ensayo MTS. Para determinar la citotoxicidad, la viabilidad celular se mide añadiendo MTS por pocillo e incubando durante 4 horas a 37 °C. Se calcula el porcentaje de viabilidad celular en comparación con el control no tratado. La sinergia citotóxica se calcula transformando los datos de viabilidad celular en fracción afectada y calculando el índice de combinación utilizando el programa de análisis CalcuSyn.
EJEMPLO 15: sinergia contra células neoplásicas AXL+ entre ADCxAXL y cada uno de los agentes secundarios de inmunooncología (I/O) antagonistas de PD1, antagonistas de PDL1, antagonistas de CTLA4, agonistas de OX40 y agonistas de GITR
Antagonistas de PD1
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un antagonista de PD1 muestra un efecto aditivo o sinérgico, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes (para AXL, los modelos potencialmente adecuados incluyen 4T1, EMT-6, EMT-6-BRCA1(-/-), EMT-6-B<r>C<a>1(+/-), 4T1-BRCA1(+/-), KLN 205, de pulmón de Lewis, Madison109 Colon26, CT26, MC38, GL261, B16F10, CloudmanS91, Pan02, Renca y MBT-2). Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el antagonista de PD1 a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que expresa AXL. El ADC se administra antes que el antagonista PD1, concomitantemente con el antagonista de PD1, o después del antagonista de PD1, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el antagonista de PD1 se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen el ADC o el antagonista de PD1 solos. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo.
Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con el antagonista de PD1 solo.
Antagonistas de PDL1
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un antagonista de PDL1 muestra un efecto aditivo o sinérgico, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el antagonista de PDL1 a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que expresa AXL. El ADC se administra antes que el antagonista PDL1, concomitantemente con el antagonista de PDL1, o después del antagonista de PDL1, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el antagonista de PD1 se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen el ADC o el antagonista de PDL1 solos. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo.
Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con el antagonista de PDL1 solo.
Antagonistas de CTLA4
Los inhibidores de MEK no son segundos agentes de acuerdo con la presente invención.
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un antagonista de CTLA4 muestra un efecto aditivo o sinérgico, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el antagonista de CTLA4 a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que expresa AXL. El ADC se administra antes que el antagonista CTLA4, concomitantemente con el antagonista de CTLA4, o después del antagonista de CTLA4, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el antagonista de CLTA4 se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen el ADC o el antagonista de CTLA4 solos. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo.
Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con el antagonista de CTLA4 solo.
Agonistas de OX40
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un agonista de OX40 muestra un efecto aditivo o sinérgico, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el agonista de OX40 a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que expresa AXL. El ADC se administra antes que el agonista de OX40, concomitantemente con el agonista de OX40, o después del agonista de OX40, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el agonista de OX40 se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen el ADC o el agonista de OX40 solo. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo.
Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con el agonista de OX40 solo.
Agonistas de GITR
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un agonista de GITR muestra un efecto aditivo o sinérgico, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el agonista de GITR a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que expresa AXL. El ADC se administra antes que el agonista de GlTR, concomitantemente con el agonista de GITR, o después del agonista de GITR, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el agonista de GITR se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen solo el agonista ADC o GITR. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo.
Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con agonista de GITR solo.
EJEMPLO 16: sinergia contra las células neoplásicas AXL- entre ADCxAXL y cada uno de los agentes secundarios de inmunooncología (I/O) antagonistas de PD1, antagonistas de p DL1, antagonistas de CTLA4,agonistas de OX40 y agonistas de GITR
AXL también se expresa en células inmunitarias que se infiltran en el entorno local del tumor y que pueden tener un impacto supresor de la respuesta inmunitaria innata contra el tumor. Ejemplos de tales células son los linfocitos NK, células DC o macrófagos. ADCxAXL se puede utilizar para atacar a estas células inmunitarias, que destruirá las células inmunosupresoras, potenciando la respuesta inmunitaria.
Además de este efecto de "liberación de la supresión inmunitaria", la muerte de las células inmunitarias por parte de ADCxAXL liberará una carga útil de PBD local que destruirá las células neoplásicas vecinas mediante destrucción inespecífica.
De acuerdo con ello, mediante estos dos mecanismos, los tumores que no expresan AXL pueden destruirse dirigiéndose a las células inmunitarias del entorno tumoral local. Además, las células tumorales AXL- destruidas por el PBD liberado de las células inmunitarias vecinas inducirán una muerte celular inmunogénica adicional, fortaleciendo aún más la respuesta inmunitaria antitumoral.
Antagonistas de PD1
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un antagonista de PD1 muestra un efecto aditivo o sinérgico contra tumores que no expresan AXL, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el antagonista de PD1 a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que se sabe que tiene altos niveles de células infiltrantes (por ejemplo, células dendríticas, linfocitos NK o macrófagos), tales como, entre otros, MC38 y CT26. El ADC se administra antes que el antagonista PD1, concomitantemente con el antagonista de PD1, o después del antagonista de PD1, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el antagonista de PD1 se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen el ADC o el antagonista de PD1 solos. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo. Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con el antagonista de PD1 solo.
Antagonistas de PD-L1
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un antagonista de PDL1 muestra un efecto aditivo o sinérgico contra tumores que no expresan AXL, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el antagonista de PDL1 a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que se sabe que tiene altos niveles de células infiltrantes (por ejemplo, células dendríticas, linfocitos NK o macrófagos), tales como, entre otros, MC38 y CT26. El ADC se administra antes que el antagonista PDL1, concomitantemente con el antagonista de PDL1, o después del antagonista de PDL1, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el antagonista de PDL1 se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen el ADC o el antagonista de PDL1 solos. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo. Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con el antagonista de PDL1 solo.
Antagonistas de CTLA4
Los inhibidores de MEK no son segundos agentes de acuerdo con la presente invención. Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un antagonista de CTLA4 muestra un efecto aditivo o sinérgico contra tumores que no expresan AXL, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el antagonista de CTLA4 a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que se sabe que tiene altos niveles de células infiltrantes (por ejemplo, células dendríticas, linfocitos NK o macrófagos), tales como, entre otros, MC38 y CT26. El ADC se administra antes que el antagonista CTLA4, concomitantemente con el antagonista de CTLA4, o después del antagonista de CTLA4, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el antagonista de CTLA4 se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen el ADC o el antagonista de CTLA4 solos. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo.
Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con el antagonista de CTLA4 solo.
Agonistas de OX40
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un agonista de OX40 muestra un efecto aditivo o sinérgico contra tumores que no expresan AXL, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el agonista de OX40 a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que se sabe que tiene altos niveles de células infiltrantes (por ejemplo, células dendríticas, linfocitos NK o macrófagos), tales como, entre otros, MC38 y CT26. El ADC se administra antes que el agonista de OX40, concomitantemente con el agonista de OX40, o después del agonista de OX40, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el agonista de OX40 se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen el ADC o el agonista de OX40 solo. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo.
Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con el agonista de OX40 solo.
Agonistas de GITR
Para probar si un ADC basado en PBD contra AXL combinado con un agonista de GITR muestra un efecto aditivo o sinérgico contra tumores que no expresan AXL, la combinación se pruebain vivoen un modelo de tumor singénico en ratones inmunocompetentes. Con este fin, se conjuga un anticuerpo con reacción cruzada con AXL de ratón con una carga útil de PBD y este ADC se administra con el agonista de GITR a ratones injertados con una línea celular tumoral de ratón que se sabe que tiene altos niveles de células infiltrantes (por ejemplo, células dendríticas, linfocitos NK o macrófagos), tales como, entre otros, MC38 y CT26. El ADC se administra antes que el agonista de GITR, concomitantemente con el agonista de GITR, o después del agonista de GITR, según lo decida el experimentador.
Normalmente, el ADC se dosifica como dosis única entre 0,1 y 1 mg/kg, mientras que el agonista de GITR se dosifica cada 3 días x 3 en dosis entre 1 y 10 mg/kg. Los grupos de control incluyen solo el agonista ADC o GITR. Posteriormente se miden los volúmenes de los tumores y el peso corporal hasta los 60 días para todos los grupos y se determina el número de pacientes con respuesta parcial (RP), con respuesta completa (RC) con supervivencia libre de tumores (SLT) en cada grupo.
Se realiza un análisis estadístico (normalmente una prueba de rango logarítmico) para determinar si los ratones tratados con la combinación han superado a los ratones tratados con ADC o con agonista de GITR solo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una primera composición que comprende ADCxAXL para su uso en un método para tratar el cáncer en un individuo, en donde el tratamiento comprende la administración de la primera composición en combinación con una segunda composición que comprende un agente secundario, en donde el agente secundario es un antagonista de PD1, un antagonista de PD-L1, un agonista de GITR (proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un agonista de OX40, un inhibidor de la PARP (PARPi), un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) o un inhibidor de BRAF (BRAFi); y en donde ADCxAXL es un conjugado de fórmula (I): Ab - (DL)p (I) en donde: Ab es un anticuerpo que se une a AXL; DL es
    en donde: X se selecciona del grupo que comprende: un enlace sencillo, -CH2- y -C2H4-; n es de 1 a 8; m es 0 o 1; R7 es metilo o fenilo; cuando hay un doble enlace entre C2 y C3, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1-5>alifático saturado; (ic) cicloalquilo C<3-6>saturado; (id)
    en donde cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C i-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (ie)
    en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
    donde R24 se selecciona de: H; alquilo C<1 -3>saturado; alquenilo C<2 -3>; alquinilo C<2 -3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo entre C2 y C3, R2 es
    donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil Ci-<4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; cuando hay un doble enlace entre C2' y C3', R12 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado; (ic) cicloalquilo C<3-6>saturado; (id)
    en donde cada uno de R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (ie)
    en donde uno de R35a y R35b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
    donde R<34>se selecciona de: H; alquilo C<1 -3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo entre C2' y C3', R12 es
    donde R36a y R36b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil Ci-<4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R36a y R36b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; y p es de 1 a 8.
  2. 2. Una primera composición que comprende un agente secundario para su uso en un método para tratar un trastorno en un individuo, en donde el tratamiento comprende la administración de la primera composición en combinación con una segunda composición que comprende ADCxAXL, en donde el agente secundario es un antagonista de PD1, un antagonista de PD-L1, un agonista de GITR (proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un agonista de OX40, un inhibidor de la PARP (PARPi), un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) o un inhibidor de BRAF (BRAFi); y en donde ADCxAXL es un conjugado de fórmula (I): Ab - (DL)p (I) en donde: Ab es un anticuerpo que se une a AXL; DL es
    en donde: X se selecciona del grupo que comprende: un enlace sencillo, -CH<2>- y -C<2>H<4>-; n es de 1 a 8; m es 0 o 1; R7 es metilo o fenilo; cuando hay un doble enlace entre C2 y C3, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado; (ic) cicloalquilo C<3-6>saturado; (id)
    en donde cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (ie)
    en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
    donde R24 se selecciona de: H; alquilo C<1 -3>saturado; alquenilo C<2 -3>; alquinilo C<2 -3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo entre C2 y C3, R2 es
    donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil Ci-<4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; cuando hay un doble enlace entre C2' y C3', R12 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado; (ic) cicloalquilo C<3-6>saturado; (id)
    en donde cada uno de R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (ie)
    en donde uno de R35a y R35b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
    donde R<34>se selecciona de: H; alquilo C<1 -3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo entre C2' y C3', R12 es
    donde R36a y R36b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1>-<4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R36a y R36b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; y p es de 1 a 8.
  3. 3. Un kit que comprende: un primer medicamento que comprende ADCxAXL; un segundo medicamento que comprende un agente secundario; y, opcionalmente, un prospecto que comprende instrucciones para la administración del primer medicamento a un individuo en combinación con el segundo medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el agente secundario es un antagonista de PD1, un antagonista de PD-L1, un agonista de GITR (proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un agonista de OX40, un inhibidor de la PARP (PARPi), un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) o un inhibidor de BRAF (BRAFi); y en donde ADCxAXL es un conjugado de fórmula (I): Ab - (DL)p (I) en donde: Ab es un anticuerpo que se une a AXL; DL es
    en donde: X se selecciona del grupo que comprende: un enlace sencillo, -CH<2>- y -C<2>H<4>-; n es de 1 a 8; m es 0 o 1; R7 es metilo o fenilo; cuando hay un doble enlace entre C2 y C3, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado; (ic) cicloalquilo C<3-6>saturado; (id)
    en donde cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (ie)
    en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
    donde R<24>se selecciona de: H; alquilo C<1 -3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo entre C2 y C3, R2 es
    donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1>-<4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; cuando hay un doble enlace entre C2' y C3', R12 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado; (ic) cicloalquilo C<3-6>saturado; (id)
    en donde cada uno de R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (ie)
    en donde uno de R35a y R35b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
    donde R34 se selecciona de: H; alquilo C<1 -3>saturado; alquenilo C<2 -3>; alquinilo C<2 -3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo entre C2' y C3', R12 es
    donde R36a y R36b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1>-<4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R36a y R36b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; y p es de 1 a 8.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende ADCxAXL y un agente secundario, en donde el agente secundario es un antagonista de PD1, un antagonista de PD-L1, un agonista de GITR (proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un agonista de OX40, un inhibidor de la PARP (PARPi), un inhibidor de la AXL-cinasa (AXLi) o un inhibidor de BRAF (BRAFi); y en donde ADCxAXL es un conjugado de fórmula (I): Ab - (DL)p (I) en donde: Ab es un anticuerpo que se une a AXL; DL es
    en donde: X se selecciona del grupo que comprende: un enlace sencillo, -CH<2>- y -C<2>H<4>-; n es de 1 a 8; m es 0 o 1; R7 es metilo o fenilo; cuando hay un doble enlace entre C2 y C3, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado; (ic) cicloalquilo C<3-6>saturado; (id)
    en donde cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (ie)
    en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
    donde R<24>se selecciona de: H; alquilo C<1 -3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo entre C2 y C3, R2 es
    donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1>-<4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; cuando hay un doble enlace entre C2' y C3', R12 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C<5 -10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1 -7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1 -3>; (ib) alquilo C<1 -5>alifático saturado; (ic) cicloalquilo C<3-6>saturado; (id)
    en donde cada uno de R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (ie)
    en donde uno de R35a y R35b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
    donde R34 se selecciona de: H; alquilo C<1 -3>saturado; alquenilo C<2 -3>; alquinilo C<2 -3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo entre C2' y C3', R12 es
    donde R36a y R36b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1>-<4>amido y éster de alquilo C<1 -4>; o, cuando uno de R36a y R36b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1 -4>; y p es de 1 a 8.
  5. 5. La composición de la reivindicación 4 para su uso en un método para tratar el cáncer en un individuo.
  6. 6. Un kit que comprende la composición de la reivindicación 4 y un conjunto de instrucciones para la administración del medicamento a un individuo para el tratamiento del cáncer.
  7. 7. La composición para su uso, kit, o composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde ADCxAXL tiene la estructura química: Ab - (DL)p (I) en donde: Ab es un anticuerpo que se une a AXL; y DL es:
  8. 8. La composición para su uso, kit, o composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde Ab es un anticuerpo que comprende: (a) una cadena pesada que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 3; y (b) una cadena ligera que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 4.
  9. 9. La composición para su uso, kit, o composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento: i) comprende administrar ADCxAXL antes del agente secundario, simultáneamente con el agente secundario, o después del agente secundario; y/o ii) además comprende administrar un agente quimioterapéutico.
  10. 10. La composición para su uso, kit, o composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el individuo: i) es humano; ii) tiene un trastorno o se le ha determinado que tiene cáncer; iii) tiene, o se ha determinado que tiene, un cáncer caracterizado por la presencia de una neoplasia que comprende células AXL+ve y AXL-ve; iv) tiene, o se ha determinado que tiene, un cáncer caracterizado por la presencia de una neoplasia que comprende, o está compuesta por, células neoplásicas AXL-ve; v) tiene, o se ha determinado que tiene, un cáncer que expresa AXL o células no tumorales asociadas con un tumor AXL+, tal como células infiltrantes AXL+, opcionalmente en donde las células infiltrantes AXL+ son células dendríticas, linfocitos NK o macrófagos; y/o vi) tiene, o se ha determinado que tiene, un cáncer que expresa PD-L1.
  11. 11. La composición para su uso, kit o composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento: a) trata eficazmente una variedad más amplia de trastornos, b) trata eficazmente trastornos resistentes, refractarios o recidivantes, c) tiene una mayor tasa de respuesta, y/o d) tiene mayor durabilidad; en comparación con el tratamiento con ADCxAXL o el agente secundario solo.
  12. 12. La composición para su uso, kit o composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: i) el cáncer o neoplasia es todo o parte de un tumor sólido; y/o ii) el cáncer se selecciona del grupo que comprende: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer renal, cáncer pancreático, cáncer uterino, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, linfoma no Hodgkin, NHL, AML), un trastorno inmunitario, trastorno cardiovascular, trombosis, diabetes, trastorno del punto de control inmunitario y trastorno fibrótico.
  13. 13. La composición para su uso, kit o composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el agente secundario es: i) un antagonista de PD1 seleccionado de pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (espartalizumab), camrelizumab, AUNP12, pidilizumab, cemiplimab (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (tisleizumab) y BGB-108; ii) un antagonista de PD-L1 seleccionado de atezolizumab (Tecentriq), BMS-936559/MDX-1105, durvalumab/MEDI4736 y MSB0010718C (avelumab); iii) un agonista de GITR seleccionado de MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 y INCAGN1876; iv) un agonista de OX40 seleccionado de MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998 y PF-04518600; v) un inhibidor de la PARP (PARPi) seleccionado de olaparib, CEP-9722, BMN-673/talazoparib, rucaparib, iniparib/SAR24-550/BSI-201, veliparib (ABT-888), niraparib/MK-4827, BGB-290, 3-aminobenzamida y E7016; vi) un AXLi seleccionado de BGB324 (bemcentinib), TP0903, gilteritinib (ASP2215), cabozantinib (XL184), SGI7079, merestinib, amuvatinib (MP-470), bosutinib (SKI-606), MGCD265 y foretinib (GSK1363089/XL880); o vii) un BRAFi seleccionado de vemurafenib, PLX4720, dabrafenib, sorafenib, encorafenib y GDC0879.
  14. 14. La composición para su uso, kit o composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el agente secundario es olaparib.
  15. 15. La composición para su uso, kit o composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el agente secundario es olaparib y ADCxAXL tiene la estructura química: Ab - (DL)p (I) en donde: Ab es un anticuerpo que se une a AXL y que comprende: (a) una cadena pesada que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 3; y (b) una cadena ligera que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 4; y DL es:
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