ES2859629T3 - Formulaciones mejoradas - Google Patents
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Abstract
Uso de un agente humectante en una formulación de aerosol en suspensión que comprende partículas de fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona suspendidas en el propelente HFA contenidas en un inhalador dosificador que comprende un recipiente y una válvula dosificadora, para reducir la deposición de partículas en las superficies del recipiente y la válvula dosificadora, en el que el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, glicerol, butanodiol y mezclas de los mismos, preferiblemente en el que el agente humectante es etanol.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones mejoradas
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de aerosol en suspensión para uso en inhaladores dosificadores.
Las formulaciones farmacéuticas en aerosol comprenden típicamente una sustancia farmacológica suspendida o disuelta en un propulsor de gas licuado. Un inhalador dosificador consiste típicamente en un recipiente para almacenar una formulación en aerosol bajo presión, que está sellado en un extremo con una válvula dosificadora. El recipiente y la válvula se mantienen en un accionador, que comprende medios para accionar la válvula dosificadora a través de la cual se puede dispensar una dosis fijada con precisión de la formulación en aerosol, y una boquilla a través de la cual se dirige una dosis dispensada de la formulación en aerosol a la boca de un paciente.
Cada dosis de fármaco liberado a partir de un inhalador dosificador debe medirse con tolerancia muy estrecha del conjunto de variaciones de la dosis por las autoridades reguladoras. Además, como los inhaladores dosificadores normalmente contienen múltiples dosis de una sustancia farmacológica, se debe garantizar la precisión en la dosificación durante toda la vida útil del inhalador, que puede ser de hasta un mes o incluso más.
Cuando un inhalador dosificador contiene una formulación de aerosol en suspensión, es decir, una formulación de aerosol en el que las partículas de sustancia farmacológica están suspendidas en un propulsor de gas licuado, a menudo es un problema que las partículas tienden a depositarse sobre las superficies interiores del recipiente y la válvula dosificadora. Esto puede dar lugar a una variación inaceptable en la dosis administrada y una reducción en la dosis administrada. La deposición puede ser un problema particular cuando una sustancia farmacológica se usa en concentraciones muy bajas. Si la concentración de sustancia farmacológica administrada por accionamiento es muy baja, cualquier pérdida de dosis debido a la deposición podría provocar problemas graves de dosificación. El fumarato de formoterol dihidratado, en particular, pero también el propionato de fluticasona son materiales potentes y, por lo tanto, están destinados a ser utilizados en concentraciones muy bajas.
La técnica anterior ha abordado el problema de la deposición de partículas. El documento WO96/32099 describe un recipiente que está recubierto con ciertos polímeros antiadherentes, tales como fluorocarbonos, véanse también, por ejemplo, los documentos WO-A-96/32150 y US-A-6.596.260. Los inconvenientes con tales polímeros incluyen el riesgo de solubilidad parcial de algunos de sus constituyentes en algunos propelentes de aerosoles, y que dichos recubrimientos deben someterse a pruebas de seguridad y desarrollo de la formulación del producto para garantizar un producto seguro y estable. Estos polímeros y las pruebas requeridas pueden aumentar los costes de producción.
El documento WO 02/24552 describe un método para aplicar múltiples capas de polímeros fluorados a recipientes con calentamiento. Esto no solo es laborioso y costoso, sino que pueden surgir problemas con respecto a ciertos metales utilizados en la producción de recipientes. Los metales más utilizados habitualmente para formar recimientes son las aleaciones de aluminio. Los recubrimientos poliméricos deben someterse a un tratamiento térmico para que se curen, lo que puede comprometer la resistencia de los recipientes porque el metal puede volverse más blando y maleable por la aplicación de calor.
Los propios materiales de recubrimiento poliméricos también pueden ser incompatibles con algunos componentes de ciertas formulaciones de aerosol y puede conducir a la contaminación porque existe el potencial para que compuestos lixiviables encuentren su camino en las formulaciones. Dichos compuestos lixiviables pueden conducir a la degradación de sustancias farmacológicas y también dan lugar a productos menos eficaces y menos robustos.
El documento WO 2004/019985 usa un agente tensioactivo, tal como ácido oleico, para estabilizar una formulación de combinación triple. El documento WO 02/078671 se refiere a una formulación que incluye un excipiente sólido que comprende una sal de ácido palmítico o esteárico. El documento WO 2005/034911 se refiere a una formulación en la que el formoterol se seca antes de añadirlo a los demás ingredientes de la formulación. El documento US 2002/025299 se refiere a una formulación en solución.
En el campo de formulaciones de aerosol en suspensión sigue habiendo una necesidad para reducir o eliminar la deposición de partículas de fármaco sin la necesidad de recurrir al uso de recipientes recubiertos.
Sorprendentemente, el solicitante ha encontrado que un agente humectante empleado en una formulación de aerosol en suspensión puede actuar para reducir la deposición de partículas de fármaco y mejorar la uniformidad de la dosis administrada y la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de la dosis suministrada. Este efecto se observa con recipientes que no tienen revestimiento ni revestimientos superficiales.
En un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un agente humectante en una formulación de aerosol en suspensión que comprende partículas de fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona en suspensión en propelente de HFA contenidos en un inhalador dosificador que comprende un recipiente y válvula dosificadora, para reducir la deposición de partículas en las superficies del recipiente y la válvula dosificadora, en el que el agente
humectante se selecciona del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, glicerol, butanodiol y mezclas de los mismos. En una realización particularmente preferida, el agente humectante es etanol, y más particularmente etanol deshidratado.
La persona experta será capaz de optimizar la cantidad de agente humectante empleado con respecto a la concentración de las sustancias farmacológicas empleada, de la naturaleza del propelente y también la naturaleza de cualesquiera de otros adyuvantes o excipientes empleados en la formulación de aerosol en suspensión. Si un agente humectante es un disolvente para una o ambas sustancias farmacológicas, el agente humectante debe emplearse en una cantidad que evite la solubilización o la solubilización parcial de las sustancias farmacológicas o cualquier excipiente que se pretenda mantener en suspensión.
Se cree que el agente humectante facilita la humectación de las partículas de la sustancia farmacológica suspendida en el propelente licuado evitando que la sustancia farmacológica se solubilice parcialmente. La solubilización parcial de una sustancia farmacológica puede provocar la maduración de Ostwald, el crecimiento de partículas y, finalmente, el fallo de la estabilidad de la formulación. La solubilización parcial sería particularmente perjudicial en formulaciones que emplean sustancias farmacológicas en concentraciones muy bajas, ya que la pérdida de incluso la más mínima cantidad de sustancia farmacológica debido a estos efectos tendría un efecto exagerado en términos de variación de la dosis emitida por un inhalador.
El equilibrio que necesita un formulador para lograr agente humectante suficiente para alcanzar un efecto deseado mientras que al mismo tiempo se evita la solubilización puede ser particularmente fino cuando se emplea materiales de alta potencia, tales como fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona en baja o muy bajas concentraciones. El equilibrio se complica aún más por la presencia de dos sustancias farmacológicas, cada una de las cuales tiene sus propiedades físicas únicas, tales como la solubilidad.
El agente humectante se puede emplear en una cantidad de menos de 2% en peso, más particularmente de 1,99 a 0,01% en peso, todavía más particularmente de 1,5 a 0,01% en peso, todavía más particularmente, de 1,5% a 1,0% en peso basado sobre el peso total de la formulación de aerosol en suspensión.
Cuando se acciona un inhalador dosificador, el propelente que contiene la sustancia farmacológica suspendida se expulsa a presión desde una válvula dosificadora en el inhalador dosificador. El propelente se evapora cuando sale de la válvula y las partículas de la sustancia farmacológica se liberan como una corriente de polvo microfino en la cavidad bucal de un paciente. Para que la formulación pueda inhalarse profundamente en los pulmones para ejercer un efecto terapéutico, las partículas de la formulación de aerosol deben ser microfinas con un diámetro de partícula aerodinámico medio (medido como diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD)) de aproximadamente 1 a 10 |jm, y preferiblemente de 1 a 6 jm . Las partículas micronizadas de este tamaño se pueden obtener mediante varios métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, molienda mecánica o secado por pulverización. En un método preferido, la reducción del tamaño de las partículas de fármaco se lleva a cabo mediante un molino de chorro de aire.
La cantidad de sustancia farmacológica suministrada en partículas inhalables finas que tienen un MMAD en el intervalo indicado anteriormente y que se considera capaz de penetrar y depositarse en el pulmón se conoce como la dosis de partículas finas (FPD), o se expresa como una porción de la dosis administrada, la fracción de partículas finas (FPF). Ambos parámetros pueden calcularse a partir de la medición de la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de una dosis administrada con un impactador en cascada o un impactador líquido. Son pruebas de rutina para las que los métodos y aparatos se describen en la farmacopea, véase, por ejemplo, el capítulo <601> de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 32 o en la monografía de inhalantes 2.9.18 de la Farmacopea Europea (Ph.Eur.) , 6a edición 2009.
Aunque la naturaleza microfina de las partículas de fármaco es deseable y necesaria para que penetren profundamente en el pulmón y ejerzan un efecto terapéutico, las partículas finas, debido a su gran área superficial y por lo tanto una relación desfavorable de área superficial con respecto a volumen o masa, pueden exhibir fuerzas adhesivas, que pueden hacer que las partículas se depositen en las superficies del recipiente y las superficies de la válvula dosificadora.
El uso de un agente humectante de acuerdo con la presente invención minimiza estas interacciones adhesivas y reduce la cantidad de la deposición garantizando la uniformidad de dosis administrada aceptable y una distribución aerodinámica de tamaño de partícula de la dosis administrada que se traduce en una dosis elevada de partículas finas y una fracción de partículas finas.
La deposición de partículas dentro de un recipiente y una válvula se puede medir analizando las sustancias farmacológicas que quedan en los inhaladores agotados.
La uniformidad de la dosis administrada y la distribución aerodinámica del tamaño de partícula se pueden medir en la prueba inicial. La prueba inicial como se usa en este documento se refiere a una prueba de recipientes llenos a tiempo t = 0 después de una condición de almacenamiento en equilibrio inicial de al menos 2 semanas y a temperatura y humedad ambiente, por ejemplo, alrededor de 17 a 25 grados centígrados y una humedad relativa de alrededor de 29
a 63%. La prueba procede con el accionamiento repetido de un recipiente equilibrado hasta el agotamiento y la dosis administrada, su variación y la distribución aerodinámica del tamaño de partícula se mide mediante técnicas conocidas en la técnica. La prueba de un producto al "inicio" es un punto de referencia importante para los formuladores. Si un producto no cumple con los niveles aceptables para la variación de la dosis administrada o la distribución aerodinámica del tamaño de partícula en esta etapa, entonces es una indicación que una formulación no funcionaría en condiciones de almacenamiento acelerado, que es predictivo del rendimiento de una formulación en condiciones de almacenamiento y uso normales, por ejemplo, durante 2 años o más a una temperatura de 25 grados centígrados y una humedad relativa del 60 % al 75 % o preferiblemente a 30 grados centígrados y una humedad relativa de aproximadamente el 65%.
El ensayo de la cantidad de sustancia farmacológica depositada en el recipiente y la válvula en la prueba inicial es un aspecto importante del desarrollo de la formulación de aerosol. La pérdida de fármaco se observa hasta cierto punto en todas las partes de la fabricación y aplicación antes de que el fármaco llegue al pulmón del paciente. Por lo general, hay algunas pérdidas en el recipiente, tubos y líneas de llenado en la fabricación. Además, durante el almacenamiento, se puede esperar observar una cierta cantidad de deposición en el recipiente y el sistema de cierre. Además, durante la aplicación o accionamiento hay una cantidad de fármaco retenida en la válvula y en el accionador. Todo esto se tiene en cuenta al determinar la cantidad de fármaco que debe introducirse en un recipiente para lograr la dosis deseada que se administrará al paciente.
Como hay una multitud de sitios de deposición para la sustancia farmacológica a lo largo de la producción, llenado, almacenamiento y aplicación, se debe asegurar un control estricto durante todos los aspectos de fabricación y almacenamiento de una formulación. Un control muy importante es el análisis del fármaco depositado dentro del recipiente y el sistema de cierre (incluida la válvula) al "inicio". Si la deposición es demasiado alta en esta etapa del proceso, entonces no hay posibilidad realista de que la formulación se administre a un paciente con la dosis administrada correcta o fracción de partículas finas.
En el ensayo para la deposición de la sustancia farmacológica, es importante que tanto para el fumarato de formoterol dihidratado como para el propionato de fluticasona, el grado de la deposición sea inferior a aproximadamente 12% del contenido nominal del recipiente, más particularmente la deposición debe estar dentro del intervalo de aproximadamente 4 a 10% del contenido nominal. Por "contenido nominal" se entiende la cantidad de fármaco que se pesa en el recipiente de fabricación por lotes dividida por el número de recipientes a llenar con la cantidad dada de la formulación de suspensión en volumen.
Por consiguiente, cuando la formulación de aerosol en suspensión de la invención se almacena en un inhalador dosificador durante al menos dos semanas a una temperatura de aproximadamente 17 a aproximadamente 25 grados centígrados y una humedad relativa de aproximadamente 29 a 63%, preferiblemente contiene un residuo de fumarato de formoterol dihidratado de no más de aproximadamente 12%, más particularmente en un intervalo de aproximadamente 4 a 10% basado en la cantidad de fumarato de formoterol dihidratado cargada en el recipiente.
Cuando la formulación de aerosol en suspensión de la invención se almacena en un inhalador dosificador durante al menos dos semanas a una temperatura de aproximadamente 17 a aproximadamente 25 grados centígrados y una humedad relativa de aproximadamente 29 a 63%, preferiblemente contiene un residuo de propionato de fluticasona de no más de aproximadamente 12%, más particularmente en un intervalo de aproximadamente 4 a 10% basado en la cantidad de propionato de fluticasona cargada en el recipiente.
La cantidad de deposición es notablemente baja teniendo en cuenta que estos valores se pueden lograr utilizando recipientes cuyas superficies internas no son tratadas con sustancias antiadherentes, tales como fluoropolímeros. Los recipientes para uso en la presente invención, de hecho, pueden ser de aluminio estándar o aleación de aluminio, típicamente de sección transversal cilíndrica que se usan comúnmente en aplicaciones de aerosoles de fármacos. En el ensayo descrito anteriormente, se sella un recipiente adecuado mediante engaste con una válvula dosificadora adecuada, cuyas válvulas se conocen comúnmente en la técnica.
También es deseable que las partículas de la sustancia farmacológica en suspensión tengan una distribución de tamaño de partícula tal que D10 (10% de la distribución en volumen) esté en el intervalo de 0,2 a 2 micrómetros, D50 en el intervalo de 1 a 4 micrómetros y D90 en el intervalo de 2 a 6 micrómetros cuando se mide mediante difracción láser, ya sea en suspensión o como un polvo seco disperso.
La presente invención proporciona en otro de sus aspectos una formulación de aerosol en suspensión que comprende partículas de fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona en suspensión en un propelente de HFA, y un agente humectante, en el que el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, butanodiol y mezclas de los mismos y se emplea en una cantidad de menos del 2% en peso basado en el peso total de la formulación y donde las partículas tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D10 (10% de la distribución en volumen) está en el intervalo de 0,2 a 2 micrómetros, D50 en el intervalo de 1 a 4 micrómetros y D90 en el intervalo de 2 a 6 micrómetros cuando se mide por difracción láser, ya sea en suspensión o como polvo seco disperso.
Aún más particularmente, D10 es de aproximadamente 0,2-1,8, D50 es de aproximadamente 1,0-3,0 y D90 es de aproximadamente 2,0-6,0 micrómetros para fumarato de formoterol dihidratado y para propionato de fluticasona D10 es de aproximadamente 0,2-1,8, D50 es de aproximadamente 1,2-3,5 y D90 es aproximadamente 2,0-6,0 micrómetros.
La uniformidad de la dosis administrada y la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de la dosis administrada son parámetros importantes que determinan la eficacia terapéutica de las formulaciones de los inhaladores dosificadores. Estos parámetros se pueden medir in vitro. La dosis administrada (a veces denominada "dosis emitida") es la cantidad de sustancia farmacológica que se libera sustancialmente de una boquilla de accionamiento y está disponible para inhalación por parte de un paciente. La dosis administrada puede ser diferente de la dosis realmente dispensada desde un inhalador por la válvula dosificadora tras el accionamiento (a menudo denominada dosis medida). Esto se debe a que se puede depositar una pequeña cantidad de la dosis medida en el vástago de la válvula y el accionamiento del inhalador dosificador.
La uniformidad de la dosis administrada es una medida de la variación de la dosis administrada y se puede usar para probar la reproducibilidad de la dosificación de un lote a otro, o para un inhalador dosificador particular, la variabilidad de un accionamiento a otro accionamiento a lo largo de la vida del inhalador. Se espera alguna variación en la dosis administrada, pero debe estar dentro de los límites excluidos por las autoridades reguladoras para que un producto obtenga la autorización de mercado.
La distribución aerodinámica de tamaño de partículas informa al formulador de la cantidad de partículas de sustancia farmacológica contenidas en la dosis suministrada que son de un diámetro aerodinámico lo suficientemente pequeño con el fin de alcanzar el pulmón profundo con la inhalación, y la dosis de partículas finas y la fracción de partículas finas pueden derivar de esta medición.
La variación de la dosis suministrada (uniformidad de la dosis liberada) se puede medir usando un aparato de muestreo de dosificación unitaria (DUSA). El FPF se puede determinar a partir de mediciones de la distribución del tamaño de partícula mediante un impactador en cascada o un impactador de líquido, por ejemplo, un impactador en cascada de Andersen (ACI). La metodología de medición y el aparato empleados son bien conocidos en la técnica y se describen en el Capítulo 601 de la Farmacopea de los Estados Unidos o en la monografía de inhalantes de la Farmacopea Europea. La USP sugiere que el Aparato 1 se puede utilizar para medir FPF. La USP también sugiere que la uniformidad de la dosis administrada se puede medir con DUSA o su equivalente. Alternativamente, sin embargo, la dosis administrada y la uniformidad de la dosis administrada se pueden medir utilizando el embudo.
Método, que es bien conocido en la técnica.
El método del embudo se describe en Drug Delivery to the Lungs, VIII p116 a 119. En resumen, el método del embudo consiste en la descarga de una formulación a partir de un inhalador dosificador en un aparato de embudo, que básicamente consiste en un embudo Buchner estándar. La dosis descargada se captura en un vidrio sinterizado ubicado dentro del embudo, y se puede separar por lavado y la dosis se determina mediante análisis de HPLC. El método del embudo proporciona resultados comparables a los del aparato estándar de la USP y, en general, se considera un equivalente del aparato DUSA.
Por consiguiente, cuando la formulación de la invención se almacena en un inhalador dosificador durante al menos 2 semanas a aproximadamente 17 a 25 grados centígrados y una humedad relativa de aproximadamente 29 a 63%, preferiblemente tiene una dosis administrada media durante la vida del inhalador de aproximadamente 40 a 500 microgramos de propionato de fluticasona y de 4 a 20 microgramos de fumarato de formoterol dihidratado.
Cuando la formulación de la invención se almacena en un inhalador dosificador durante al menos 2 semanas a aproximadamente 17 a 25 grados centígrados y una humedad relativa de aproximadamente 29 a 63%, preferiblemente tiene una fracción de partículas finas media del 30 a 60% de la dosis etiquetada.
En las formulaciones de aerosol en suspensión preferidas descritas en este documento, las partículas de fumarato de formoterol dihidratado y de propionato de fluticasona muestran una distribución de tamaño de partícula en la que D10 (10% de la distribución en volumen) está en el intervalo de 0,2 a 2 micrómetros, D50 en el intervalo de 1 a 4 micrómetros y D90 en el intervalo de 2 a 6 micrómetros cuando se mide por difracción láser, ya sea en suspensión o como un polvo seco disperso.
Aún más particularmente, D10 es de aproximadamente 0,2-1,8, D50 es de aproximadamente 1,0-3,0 y D90 es de aproximadamente 2,0-6,0 micrómetros para fumarato de formoterol dihidratado y para propionato de fluticasona, D10 es de aproximadamente 0,2-1,8, D50 es de aproximadamente 1,2-3,5 y D90 es de aproximadamente 2,0-6,0 micrómetros.
En formulaciones de aerosol en suspensión preferidas descritas en el presente documento se emplea el agente humectante en una cantidad de menos del 2 % en peso, más particularmente de 1,99 a 0,01 % en peso, todavía más particularmente de 1,5 a 0,01 % en peso, todavía más particularmente de 1,5 % al 1,0 % en peso basado en el peso total de la formulación de aerosol en suspensión.
En las formulaciones de aerosol en suspensión preferidas descritas en el presente documento, el fumarato de formoterol dihidratado se puede emplear en una cantidad de 0,003 hasta 0,04 % en peso; preferiblemente de 0,004a 0,03 % en peso; y más preferiblemente de 0,005 a 0,02 % en peso, basado en el peso total de la formulación. En una realización preferida, se puede emplear fumarato de formoterol dihidratado en una cantidad de 0,003 a 0,008 % en peso, basado en el peso total de la formulación. En una realización alternativa preferida, se puede emplear fumarato de formoterol dihidratado en una cantidad de 0,01 a 0,04 % en peso, basado en el peso total de la formulación.
En las formulaciones de aerosol en suspensión preferidas descritas en el presente documento, el propionato de fluticasona puede estar presente en una cantidad de 0,01 a 0,6 % en peso; preferiblemente entre 0,02 y 0,5 % en peso; y más preferiblemente de 0,03 a 0,4 % en peso, basado en el peso total de la formulación.
El fumarato de formoterol dihidratado y el propionato de fluticasona se pueden emplear en formulaciones de aerosol en suspensión en dosis variables para que los médicos puedan tener flexibilidad en la manera en que tratan a los pacientes. Las dosis nominales de fumarato de formoterol dihidratado pueden variar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 microgramos, mientras que las dosis nominales de propionato de fluticasona pueden variar entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 microgramos. El término "dosis nominal" es esencialmente una dosis objetivo para una sustancia farmacológica contenida en un inhalador dosificador. Los inhaladores dosificadores de la presente invención típicamente contendrán una pluralidad de dosis nominales de manera que un solo inhalador pueda tratar a los pacientes durante varios días o semanas dependiendo del número total de dosis nominales cargadas en un recipiente. La dosis real medida de un inhalador dosificador y la dosis administrada se espera que sean ligeramente inferiores a la dosis nominal, pero dentro de unos límites estrictamente regulados.
Los ejemplos de dosis en los inhaladores dosificadores de acuerdo con la presente invención se exponen en la Tabla 1:
Tabla 1: Concentraciones de fumarato de formoterol dihidratado (FF) y propionato de fluticasona (FP) (% p/p) utilizadas en diferentes concentraciones de dosificación de flutiform
Tabla 1 (continuación)
En la tabla 1, el término "Flutiform" se refiere a la formulación en desarrollo clínico por SkyePharma AG. "mcg" es una abreviatura de "microgramos".
El producto Flutiform está en desarrollo en múltiples concentraciones de dosificación, tal como se muestra en la tabla 1. El producto Flutiform 25/5 por ejemplo, representa una formulación que dispensa 25 mcg de propionato de fluticasona y 5 mcg de fumarato de formoterol dihidratado por accionamiento. El inhalador se acciona dos veces para proporcionar la dosis administrada requerida, por lo que Flutiform 25/5 en realidad dispensa una dosis de 50 mcg de propionato de fluticasona y 10 mcg de fumarato de formoterol dihidratado.
Además de los componentes mencionados anteriormente, las formulaciones de aerosol en suspensión de la presente invención pueden contener otros excipientes, que pueden ayudar en la fabricación, la estabilización, la facilidad de administración de la formulación, o que se consideren útiles o deseables de cualquier otro modo.
Si se desea, se pueden emplear agentes tensioactivos. Los tensioactivos incluyen ácido oleico, lecitina, trioleato de sorbitán, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán, monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán, monooleato de polioxietilen (20) sorbitán, copolímeros de bloque de polioxipropileno/polioxietileno, copolímeros de bloque de polioxipropileno/polioxietileno/etilendiamina, aceite de ricino etoxilado y similares, donde la proporción de agentes tensioactivos, si están presentes, puede ser preferiblemente de aproximadamente 0,0001 a 1% en peso, en particular de aproximadamente 0,001 a 0,1% en peso, basado en la formulación total.
Además, si se desea, las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención pueden contener sustancias tampón o estabilizantes tales como ácido cítrico, ácido ascórbico, EDTA de sodio, vitamina E, N-acetilcisteína y similares. En general, tales sustancias, si están presentes, se utilizan en cantidades de no más de aproximadamente 1 % en peso, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0,0001 a 1 % en peso, basado en la formulación total.
Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener un material portador. Las sales de nedocromil o ácido cromoglícico, tal como el cromoglicato de sodio (a veces denominado DSCG), son ambas sustancias terapéuticamente activas, pero su uso como agentes captadores de humedad a niveles subterapéuticos se ha descrito en la bibliografía.
Las sales de nedocromil o ácido cromoglicínico, y particularmente DSCG se pueden emplear en una cantidad de 0,01 0,1 % en peso, preferiblemente de 0,016 a 0,09 % en peso, más preferiblemente de 0,02 a 0,08 % en peso, más preferiblemente de 0,025 a 0,07 %, más preferiblemente de 0,03 a 0,05 % y más preferiblemente de 0,03 a 0,04% en peso, basado en el peso total de la formulación.
El DSCG se ha utilizado para la administración a través de la vía de inhalación y ha demostrado ser clínicamente seguro. Para proporcionar la máxima capacidad de absorción de las moléculas de agua que pueden entrar en un inhalador dosificador, el área de superficie específica de DSCG se incrementa preferiblemente reduciendo el tamaño de partícula mediante molienda por chorro de aire. El material de captación de humedad preferido tiene un D10 en el intervalo de aproximadamente 0,2 a 2 micrómetros, D50 en el intervalo de aproximadamente 1 a 4 micrómetros y D90 en el intervalo de aproximadamente 2 a 6 micrómetros cuando se mide con un instrumento de difracción láser en suspensión o como polvo seco disperso. Más particularmente, D10 no es más de 1 micrómetro, D50 no es más de 3 micrómetros y D90 no es más de 5 micrómetros.
Se cree que el DSCG actúa para ayudar a la estabilización de las formulaciones de aerosol, particularmente contra la hidrólisis por absorción competitiva de agua. El DSCG existe como una forma monocristalina que no es estequiométrica con respecto al contenido de agua y adsorbe o desorbe el agua rápidamente en respuesta a cambios en la humedad relativa. Los cristales de DSCG son universales en el grado de absorción de agua reversible sin colapso de la red cristalina y pueden absorber hasta 9 moléculas de agua por mol, que es aproximadamente 24% p/p. El análisis de la estructura cristalina por difracción de rayos X revela la existencia de canales que son capaces de acomodar reversiblemente un número variable de moléculas de agua (dependiendo de la humedad relativa ambiental) con solo pequeños cambios dimensionales dentro de la red. A pesar de su gran capacidad de adsorción de humedad, DSCG no es delicuescente (como, por ejemplo, el sulfato de sodio), pero es sólido en el intervalo del 10 al 90% de h.r.
Se cree que el DSCG actúa para estabilizar la formulación. En particular, se cree que tiene un efecto beneficioso sobre la fracción de partículas finas (FPF) al unirse competitivamente el agua libre (es decir, disuelta molecularmente) presente dentro de la fase propelente. Esto ayuda a estabilizar la fracción de partículas finas evitando la aglomeración de partículas suspendidas (es decir, la formación de puentes líquidos y/o de cristales) y el crecimiento de partículas (es decir, maduración de Ostwald) en la estabilidad. Esto permite un producto más robusto durante el almacenamiento y el uso, ya que la formulación tiene una tolerancia mejorada a la presencia de agua interna. Por ejemplo, se pueden tolerar hasta 600 ppm de agua interna total. Además, esto permite un "período de uso" mucho más prolongado una vez que el producto está en manos del paciente.
Las propiedades de captación de humedad son particularmente importantes cuando se emplean p2-agonistas broncodilatadores, tales como fumarato de formoterol dihidratado debido a su susceptibilidad a condiciones oxidativas e hidrolíticas. La hidrólisis es uno de los principales factores identificados que afectan a la degradación del fumarato de formoterol dihidratado en condiciones de estrés (por ejemplo, 40 °C/75% de humedad relativa) porque estas formulaciones suelen ser sensibles a la humedad y son susceptibles a la entrada de humedad del aire circundante.
Los cambios leves de concentración o los cambios en la estabilidad física de las formulaciones de aerosol en suspensión, que pueden ocurrir durante el almacenamiento debido a cambios de temperatura y/o entrada de humedad, pueden conducir a reducciones o variaciones significativas en la dosis administrada y la dosis de partículas finas.
El DSCG también actúa como un agente que permite la suspensión cuando se usa en formulaciones de aerosol de la presente invención. El propio DSCG consiste en partículas que estimulan y permiten la formación de flóculos heterogéneos con partículas, y se cree que esto produce mejores suspensiones con menor tendencia a la formación de crema o sedimento. Esto, a su vez, conduce a mejoras en la estabilidad y robustez de las formulaciones de la presente invención.
El DSCG, por lo tanto, es un excipiente ventajoso para asegurar la robustez y la estabilidad durante toda la vida útil de las formulaciones de aerosol de la presente invención. Además, teniendo en cuenta lo anterior, las formulaciones de aerosol que contienen un agente humectante y DSCG en las cantidades mencionadas en este documento son formulaciones particularmente preferidas, ya que el agente humectante asegura una buena uniformidad de dosis en las pruebas iniciales y el DSCG asegura que el rendimiento en este parámetro y otros es estable y robusto a lo largo de la vida útil del recipiente.
La presente invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto más, en una formulación de suspensión en aerosol como se ha descrito anteriormente, el uso de un agente humectante y DSCG en las cantidades mencionadas anteriormente en este documento para proporcionar uniformidad de la dosis durante la vida útil de la formulación.
Los ejemplos de concentraciones de dosificación particularmente preferidas de las formulaciones de aerosol en suspensión útiles en la presente invención se pueden encontrar en la siguiente tabla.
Tabla 2: Composición de ejemplos de concentraciones de dosificación de la formulación en % p/p
Las formulaciones de aerosol en suspensión descritas en este documento se pueden cargar en inhaladores dosificadores y suministrar dosis consistentes de las sustancias farmacológicas a lo largo de la vida de los inhaladores. Las formulaciones de la presente invención cumplen los requisitos de un compendio con respecto a la uniformidad de la dosis administrada, tal como se establece, a modo de ejemplo, en las farmacopeas de Estados Unidos y Europa. Más particularmente, las formulaciones de la presente invención cumplen los requisitos establecidos en el capítulo 601 de USP26-NF21 de "uniformidad de dosis".
Por consiguiente, la presente invención proporciona en otro de sus aspectos una formulación de aerosol en suspensión tal como se describió anteriormente, en la que la formulación, cuando se dispensa desde un inhalador dosificador suministra una dosis de fumarato de formoterol dihidratado y de propionato de fluticasona que tiene una variación de no más del /-15% de la dosis media objetivo (y no más de 1 valor fuera del /- 25% del objetivo y ninguno fuera del /- 30% del objetivo) cuando la formulación se almacena a 25 grados centígrados y 60 % de humedad relativa, más particularmente 40 grados centígrados y 75 % de humedad relativa durante un período de hasta 1 mes, más particularmente hasta 3 meses, aún más particularmente hasta 6 meses.
Se proporciona en otro aspecto de la invención una formulación de aerosol en suspensión tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o rinitis alérgica.
Una formulación de aerosol en suspensión que comprende fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona como sustancias farmacológicas se pretende como una terapia para controlar los síntomas de asma y EPOC. Estas formulaciones, por esta razón, pueden denominarse medicamentos de control. Un paciente adecuadamente controlado no debería requerir ninguna otra terapia para el tratamiento de los síntomas del asma o EPOC. Sin embargo, es posible que entre lasr dosis receptoras de la formulación de aerosol en suspensión, un paciente pueda experimentar una exacerbación de los síntomas, en cuyo caso el paciente puede recibir una dosis de un beta-2 agonista de acción corta. Los ejemplos de tales beta-2 agonistas incluyen albuterol, salbutamol, terbutalina, fenoterol, levalbuterol, reproterol y pirbuterol.
En otro aspecto, la invención proporciona una formulación de suspensión en aerosol, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), de forma simultánea, secuencial o separadamente con un beta-2-agonista de acción corta seleccionado del grupo que consiste en albuterol, salbutamol, terbutalina, fenoterol, levalbuterol, reproterol y pirbuterol.
Los pacientes que recibieron o indicados para recibir un medicamento de control que comprende una formulación de aerosol en suspensión que comprende fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona puede recibir medicamentos de control alternativos o ningún medicamento en absoluto. Un medicamento de control típico puede ser un corticosteroide inhalado. Los corticosteroides inhalados típicos incluyen dipropionato de beclametasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y acetónido de
triamcinolona. Las dosis de estos materiales que puede recibir un paciente dependerán del esteroide particular empleado.
La formulación de aerosol en suspensión puede comprender una dosis de 10 a 20 microgramos de fumarato de formoterol dihidratado y de 50 a 100 microgramos de propionato de fluticasona BID, o 10 microgramos de fumarato de formoterol dihidratado y de 250 a 500 microgramos de propionato de fluticasona BID dependiendo de si el paciente está recibiendo corticosteroide inhalado de dosis baja, media o alta.
En el caso de deterioro por asma o EPOC con el tiempo, se pueden aumentar las dosis de fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona empleadas en las formulaciones de aerosol en suspensión o se pueden añadir medicamentos de control adicionales a la terapia de un paciente. Las terapias adicionales pueden incluir modificadores de leucotrienos o formulaciones de metilxantina de liberación sostenida.
En los procedimientos de la presente invención, las formulaciones de aerosol en suspensión que contienen fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona son preferiblemente los descritos anteriormente.
Las formulaciones de aerosol en suspensión que se describen para su uso en los tratamientos que se describen anteriormente están destinados como BID, es decir, la administración diaria dos veces sobre una base regular como parte de una terapia para controlar los síntomas del asma y EPOC. Los médicos evaluarán el estado de los pacientes que reciben dicho tratamiento y ajustarán la dosis según las necesidades.
Cada administración de la dosificación puede suministrarse con un único accionamiento de un inhalador dosificador, o la dosis se puede administrar en dos o más accionamientos. Preferiblemente, cada dosis se suministra en dos accionamientos de un inhalador dosificador.
A continuación, se proporciona una serie de ejemplos que sirven para ilustrar la invención
Ejemplo 1
Se prepararon las siguientes composiciones tal se muestran a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3: Com osiciones de formulaciones farmacéuticas
Se pesaron las cantidades apropiadas de las sustancias activas micronizadas y se transfirieron al recipiente para el procesamiento por lotes. Se añadió la cantidad apropiada de cromolín sódico micronizado (DSCG) y se cerró el recipiente. Se realizó una mezcla del propelente HFA 227 (apaflurano) con alcohol al 1,43 % en un recipiente separado y se transfirió al recipiente para el procesamiento por lotes. Los materiales sólidos se dispersaron en el propelente licuado mediante la utilización de un homogeneizador rotor-estator a 2.900 rpm durante 30 minutos. La suspensión en volumen homogénea se enfrió hasta 4 °C y se hizo recircular entre el recipiente y la máquina llenadora de aerosol Pamasol P2001.
Se engastaron recipientes de aerosol farmacéutico con 14 ml de volumen completo de borde con válvulas dosificadoras de 50 mcl usando una máquina de engaste Pamasol P2005. Se llenaron alícuotas de 11 g de suspensión en los recipientes engastados mediante la máquina de llenado P2001. Se comprobó el peso de cada recipiente lleno; todos los recipientes llenos se sometieron a una prueba de estrés por calor a aproximadamente 50 a 60 °C y se almacenaron un mes antes del ensamblaje con un accionador para la prueba.
Ejemplo 2
La composición Flutiform 50/5 composición mostrada en la tabla 2 anteriormente se probó frente a un producto comparador idéntica a la formulación 50/5 pero en la que se había eliminado etanol del producto de comparación.
Los recipientes de MDI llenos con estas composiciones se probaron para el ensayo de ambos fármacos en el recipiente, la uniformidad de la dosis a lo largo de la vida útil del inhalador hasta la última dosis nominal, la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de la medicación en aerosol mediante Andersen Cascade Impactor y la deposición del fármaco las superficies internas del recipiente y la válvula (CCS).
Los resultados se muestran en la Tabla 3:
Tabla 3: Efecto del etanol sobre la uniformidad de la dosis y la distribución aerodinámica del tamaño de partícula APSD . Resultados al inicio.
El propósito de este experimento fue probar el efecto de un agente humectante, en este caso etanol deshidratado, sobre parámetros críticos, tales como la uniformidad de la dosis y la distribución de tamaño de partícula. Los resultados muestran que al inicio (resultados a t = 0, después de al menos 2 semanas de almacenamiento en condiciones ambientales de 17 a 25 grados centígrados y 29 a 63 % de humedad relativa para la formulación sin etanol, la dosis media y la dosis de partículas finas se redujeron Además, el ensayo de material residual en recipientes agotados indicó un marcado aumento en la deposición en las superficies internas del sistema de cierre del recipiente para la formulación que no contiene etanol.
La prueba de un producto en el punto inicial es una referencia importante para los formuladores. Si un producto falla en parámetros clave, tales como la dosis y la distribución aerodinámica del tamaño de las partículas en esta etapa, es extremadamente improbable que el producto sea estable en condiciones de almacenamiento acelerado.
Ejemplo 3.
Los siguientes lotes se prepararon usando el proceso descrito en el Ejemplo 1:
Tabla 14:
Descripción Formulación de Formulación de fluticasona/formoterol (dosis fluticasona/formoterol (dosis nominal de 500 pg de fluticasona/20 nominal de 500 pg de fluticasona/10 pg de formoterol) pg de formoterol)
Composición % p/p % p/p
Propionato de fluticasona 0,3571 0,3571
Fumarato de formoterol dihidratado 0,0143 0,0071
DSCG 0,0343 0,0343
Etanol 1,43 1,43
HFA 227 c.s. hasta 100,0 c.s. hasta 100,0
Los resultados de la investigación estabilidad de hasta 12 meses demostraron buena calidad del producto y la robustez de ambas formulaciones, tal como se muestra por los resultados mostrados en las Tablas 15 y 16, a continuación.
Tabla 16: Resumen de los resultados de ACI de la formulación de fluticasona/formoterol Flutiform 250/5 hasta 12 meses a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR. Cada resultado es la media de 6 determinaciones (comienzo y final de 3 reci ientes
Claims (18)
1. Uso de un agente humectante en una formulación de aerosol en suspensión que comprende partículas de fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona suspendidas en el propelente HFA contenidas en un inhalador dosificador que comprende un recipiente y una válvula dosificadora, para reducir la deposición de partículas en las superficies del recipiente y la válvula dosificadora, en el que el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, glicerol, butanodiol y mezclas de los mismos, preferiblemente en el que el agente humectante es etanol.
2. Uso, según la reivindicación 1, en el que el agente humectante se emplea en una cantidad de menos del 2 % en peso basado en el peso total de la formulación de aerosol en suspensión, preferiblemente de 1,99 a 0,01 % en peso basado en el peso total de la formulación de aerosol en suspensión, más preferiblemente de 1,5 % a 1,0 % en peso basado en el peso total de la formulación de aerosol en suspensión.
3. Uso, según la reivindicación 1, en el que el propelente HFA es HFA 227.
4. Uso, según la reivindicación 1, en el que el fumarato de formoterol dihidratado se emplea en una cantidad del 0,003 al 0,04 % en peso.
5. Uso, según la reivindicación 1, en el que se emplea propionato de fluticasona en una cantidad del 0,01 al 0,6 % en peso.
6. Uso, según la reivindicación 1, en el que la formulación de aerosol en suspensión comprende una sal seleccionada del grupo que consiste en nedocromil y ácido cromoglícico, preferiblemente en el que la sal es cromoglicato de sodio (DSCG), preferiblemente en el que el cromoglicato de sodio se emplea en una cantidad del 0,01 al 0,1 % en peso basado en el peso total de la formulación.
7. Uso, según la reivindicación 1, en el que la formulación de aerosol en suspensión, cuando se dispensa desde el inhalador dosificador, suministra una dosis tanto de fumarato de formoterol dihidratado como de propionato de fluticasona que tiene una variación de no más de /-15% de la dosis administrada media objetivo (y no más de 1 valor fuera del /- 25 % del objetivo y ninguno fuera del /- 30 % del objetivo) cuando la formulación se almacena a 25 grados centígrados y 60 % de humedad relativa, más particularmente 40 grados centígrados y 75 % de humedad relativa durante un período de hasta 1 mes, más particularmente hasta 3 meses, aún más particularmente hasta 6 meses.
8. Uso, según la reivindicación 1, en el que la formulación de aerosol en suspensión cuando se almacena en el inhalador dosificador durante al menos 2 semanas y una temperatura de 17 a 25 grados centígrados y una humedad relativa de 29 a 63% tiene una fracción media de partículas finas del 30 al 60% de la dosis etiquetada como una representación in vitro de la distribución aerodinámica del tamaño de partícula.
9. Uso, según la reivindicación 1, en el que la formulación de aerosol en suspensión contenida en el inhalador dosificador comprende:
i) 0,035 % de propionato de fluticasona, 0,007 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 50 microgramos y para el fumarato de formoterol de 10 microgramos, dos veces al día (BID);
ii) 0,071 % de propionato de fluticasona, 0,007 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 100 microgramos y para el fumarato de formoterol de 10 microgramos, dos veces al día (BID);
iii) 0,178 % de propionato de fluticasona, 0,007 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 250 microgramos y para el fumarato de formoterol de 10 microgramos, dos veces al día (BID);
iv) 0,357 % de propionato de fluticasona, 0,007 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 500 microgramos y para el fumarato de formoterol de 10 microgramos, dos veces al día (BID);
v) 0,357 % de propionato de fluticasona, 0,014 % de fumarato de formoterol, 0,068 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 500 microgramos y para el fumarato de formoterol de 20 microgramos, dos veces al día; o
vi) 0,357 % de propionato de fluticasona, 0,014 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 500 microgramos y para el fumarato de formoterol de 20 microgramos, dos veces al día.
10. Formulación de aerosol en suspensión que comprende partículas de fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona suspendidas en propelente HFA y un agente humectante, en la que el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, glicerol, butanodiol y mezclas de los mismos y se emplea en un cantidad de menos del 2 % en peso basado en el peso total de la formulación y en la que las partículas tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D10 (10% de la distribución en volumen) está en el intervalo de 0,2 a 2 micrómetros, D50 está en el intervalo de 1 a 4 micrómetros y D90 está en el intervalo de 2 a 6 micrómetros cuando se mide por difracción láser, ya sea en suspensión o como un polvo seco disperso.
11. Formulación de aerosol en suspensión, según la reivindicación 10, en la que el agente humectante se emplea en una cantidad del 1,99 al 0,01 % en peso basado en el peso total de la formulación de aerosol en suspensión, preferiblemente en una cantidad del 1,5 % al 1 % en peso basado en sobre el peso total de la formulación de aerosol en suspensión.
12. Formulación de aerosol en suspensión, según la reivindicación 10, en la que el propelente HFA es HFA 227.
13. Formulación de aerosol en suspensión, según la reivindicación 10, en la que el fumarato de formoterol dihidratado se emplea en una cantidad del 0,003 al 0,04 % en peso.
14. Formulación de aerosol en suspensión, según la reivindicación 10, en la que se emplea propionato de fluticasona en una cantidad del 0,01 al 0,6 % en peso.
15. Formulación de aerosolo en suspensión, según la reivindicación 10, en la que la formulación de aerosol en suspensión comprende adicionalmente una sal seleccionada del grupo que consiste en nedocromil y ácido cromoglícico, preferiblemente en la que la sal es cromoglicato de sodio (DSCG), más preferiblemente en la que el cromoglicato de sodio se emplea en una cantidad del 0,01 al 0,1% en peso basado en el peso total de la formulación.
16. Formulación de aerosol en suspensión, según la reivindicación 10, contenida en un inhalador dosificador que comprende:
i) 0,035 % de propionato de fluticasona, 0,007 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 50 microgramos y para el fumarato de formoterol de 10 microgramos, dos veces al día (BID);
ii) 0,071 % de propionato de fluticasona, 0,007 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 100 microgramos y para el fumarato de formoterol de 10 microgramos, dos veces al día (BID);
iii) 0,178 % de propionato de fluticasona, 0,007 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 250 microgramos y para el fumarato de formoterol de 10 microgramos, dos veces al día (BID);
iv) 0,357 % de propionato de fluticasona, 0,007 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 500 microgramos y para el fumarato de formoterol de 10 microgramos, dos veces al día (BID);
v) 0,357 % de propionato de fluticasona, 0,014 % de fumarato de formoterol, 0,068 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 500 microgramos y para el fumarato de formoterol de 20 microgramos, dos veces al día; o
vi) 0,357 % de propionato de fluticasona, 0,014 % de fumarato de formoterol, 0,034 % de cromoglicato de sodio, 1,4 % de etanol y HFA 227 en cantidad suficiente hasta 100, en el que todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición, y en el que la dosis nominal de propionato de fluticasona es de 500 microgramos y para el fumarato de formoterol de 20 microgramos, dos veces al día.
17. Formulación de aerosol en suspensión, según la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento del asma, rinitis alérgica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
18. Formulación de aerosol en suspensión, según la reivindicación 17 para uso simultáneo, secuencial o por separado con un beta-2 agonista de acción corta, en la que preferiblemente el beta-2 agonista de acción corta se selecciona del grupo que consiste en albuterol, salbutamol, terbutalina, fenoterol, levalbuterol, reproterol y pirbuterol.
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