ES2973882T3 - Formulaciones medicinales en aerosol mejoradas - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una formulación medicinal en suspensión en aerosol para la administración de MDI, que comprende: a) agonista 2 2 micronizado; b) corticosteroide micronizado; c) una cantidad subterapéutica de un excipiente eliminador de humedad; y d) un propulsor HFA; en donde (a), (b) y (c) y sus respectivas cantidades relativas se seleccionan de manera que se asocien para formar flóculos que tienen una densidad sustancialmente igual a la del propulsor HFA. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones medicinales en aerosol mejoradas

La presente invención se refiere al uso de cromolín sódico en la preparación de formulaciones medicinales en aerosol para inhaladores de dosis medida presurizados (abreviados pMDI o MDI,pressurised metered dose inhalers),y especialmente formulaciones medicinales en aerosol mejoradas adecuadas para la administración en aerosol.

Los fármacos para el tratamiento de enfermedades y trastornos respiratorios, tales como agonistas p2 y anticolinérgicos, corticosteroides, antialérgicos y otros, se administran frecuentemente a los pulmones directamente por medio de inhalación. La administración por medio de inhalación puede aumentar el índice terapéutico y reducir los efectos secundarios de los fármacos en comparación con la administración por otras vías, tal como por vía oral o por vía intravenosa. La administración mediante inhalación puede ser en forma de o bien polvos secos o bien formulaciones en aerosol que se inhalan por el paciente o bien a través del uso de un dispositivo de inhalación o bien como un pulverizador.

Los MDI son dispositivos conocidos para la administración de formulaciones medicinales en aerosol al tracto respiratorio a través de la inhalación por el paciente. El término MDI se usa para describir un inhalador de dosis medida, del cual una unidad convencional comprende un cartucho lleno de la formulación medicinal, una válvula dosificadora del fármaco y una boquilla. El MDI puede activarse selectivamente por el usuario para administrar dosis individuales sucesivas de fármaco mediante el accionamiento de la válvula dosificadora, de tal manera que se expulsa una dosis de la formulación dosificada con precisión por medio de la boquilla accionadora para la administración en el tracto respiratorio del paciente.

Las formulaciones para MDI son un método de administración ventajoso por muchos motivos, incluyendo que administran el fármaco instantáneamente y no dependen de la capacidad de inhalación del usuario. Esto es particularmente importante cuando se considera el tipo de estado que va a tratarse con el fármaco, tal como un ataque de asma. Puesto que los dispositivos de MDI contienen habitualmente una cantidad suficiente de la formulación medicinal para múltiples dosis unitarias, es importante que la formulación sea tal que pueda usarse satisfactoria y repetidamente con un dispositivo de MDI. La formulación debe administrarse de una manera fiable y en la dosis calculada correctamente. La formulación también debe cumplir con los requisitos de calidad, estabilidad y robustez farmacéutica expuestos por organismos reguladores.

Los MDI usan normalmente un propelente para expulsar gotitas o partículas de la formulación como un aerosol, que contiene el fármaco, al tracto respiratorio.

Durante mucho tiempo los gases propelentes usados fueron clorofluorohidrocarburos que se denominan comúnmente freones o CFC, tales como CChF (freón 11 o CFC-11), CChF<2>(freón 12 o CFC-12) y CCCF<2>-CCF<2>(freón 114 o CFC-114). Sin embargo se ha descubierto que estos propelentes de CFC son particularmente dañinos para el medio ambiente y su producción y, en el momento de la redacción, su uso en formulaciones medicinales están retirándose progresivamente. Por tanto se buscó un propelente alternativo que fuera seguro para su uso con fármacos administrados por inhalación.

Se han propuesto, como gases propelentes alternativos, hidrofluoroalcanos (HFA), también conocidos como hidrofluorocarburos (HFC), porque no contienen cloro y se considera que son menos destructivos para la atmósfera. En particular se ha encontrado que 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) son buenos propelentes de remplazo para los propelentes de CFC y se han propuesto varias formulaciones farmacéuticas en aerosol que usan estos propelentes.

Las formulaciones administradas por medio de los MDI pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones. En formulaciones de suspensión el fármaco se fabrica como un polvo de partículas finas que luego se suspende en un propelente licuado o combinación de propelentes. La formulación de suspensión puede almacenarse en un cartucho sellado con suficiente presión para mantener el propelente en forma líquida. Por ejemplo, la presión de vapor para una formulación de HF A227 puede ser normalmente de alrededor de 1,96 bar a 0°C, 3,90 bar a 20°C y 7,03 bar a 40°C. En formulaciones en disolución el fármaco se solubiliza en la fase de propelente licuado. Cuando se acciona la válvula dosificadora, se administra una dosis en gotitas finas rápidamente desplegadas.

Se prefieren habitualmente formulaciones de suspensión debido a la estabilidad química generalmente mejorada de las partículas suspendidas en comparación con fármacos solubilizados. Se conocen en la técnica problemas de estabilidad asociados con la degradación química de los compuestos farmacológicos solubilizados.

Para que una formulación medicinal sea adecuada para su uso con un dispositivo de MDI, el tamaño de partícula del aerosol desplegado debe ser lo suficientemente pequeño como para que pueda inhalarse en los pulmones de los usuarios, ya sea un adulto, un niño o una persona mayor/enferma. Por tanto, es necesario que las partículas de la formulación de suspensión sean microfinas con un diámetro de partícula aerodinámico medio (medido como diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD)) de aproximadamente 1 a 10 |im y preferiblemente de 1 a 6 |im. Las partículas micronizadas de este tamaño pueden obtenerse mediante diversos métodos conocidos en la técnica, por ejemplo trituración mecánica o secado por pulverización.

La cantidad de fármaco activo desplegado en partículas finas, inhalables se denomina la dosis de partículas finas (FPD) o la fracción de partículas finas (FPF), que se define como el porcentaje de la dosis de partículas finas en relación con la cantidad total de compuesto activo liberado. Ambas se determinan mediante la medición de la distribución de tamaño de partícula aerodinámico con un impactador de cascada o percutores líquidos. Éstas son pruebas de rutina para las que se describen los métodos y los aparatos en las farmacopeas. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención cumplen el requisito expuesto en el Capítulo <601> de la Farmacopea Estadounidense (USP) 32 o en la monografía de inhalantes 2.9.18 de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), 6a edición 2009.

Sin embargo, las partículas microfinas para su uso en formulaciones de suspensión tienen algunas desventajas asociadas. Tienen una gran área de superficie y por tanto una razón de superficie con respecto a volumen o masa desfavorable. Esta razón da como resultado fuerzas de interacción fuertes entre las partículas y tendencias no deseadas de cohesión y adhesión del polvo. Esto a su vez puede conducir a un difícil manejo debido a una velocidad de flujo escasa del fármaco en polvo durante la fabricación y malas propiedades de suspensión de la formulación para MDI. Tales polvos son por tanto difíciles de formular para su uso con un dispositivo de MDI, difíciles de manejar y están fuertemente influenciados por la carga electroestática, los métodos de procesamiento, la humedad, etc.

El fumarato de formoterol dihidratado (denominado formoterol más adelante en el presente documento) es un agonista p2 broncodilatador de acción prolongada (P-simpatomimético) usado comúnmente para el alivio de los síntomas de asma. Propionato de fluticasona (denominado fluticasona más adelante en el presente documento) es un corticosteroide sintético potente que también se prescribe a menudo como tratamiento para asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y rinitis alérgica. Ambos son ejemplos de fármacos que pueden administrarse individualmente por medio de un producto de MDI.

Formoterol y fluticasona (pero en particular formoterol) son cada uno compuestos notoriamente difíciles de formular para su uso con MDI. Un motivo de esto es porque la potencia de estos fármacos significa que sólo debe administrarse una dosis muy pequeña en cada caso y la concentración del fármaco dentro de la formulación de HFA es por tanto muy baja. Esto agrava los problemas destacados anteriormente con respecto a la fabricación de la formulación en aerosol y la calidad, estabilidad y robustez farmacéuticas de la formulación en aerosol, tal como requieren las autoridades regulatorias, pueden por tanto verse comprometidas. La robustez de la formulación puede determinarse cuando se maneja por el paciente, en diferentes condiciones de uso, tras almacenamiento prolongado o tras almacenamiento en condiciones de estrés (por ejemplo ciclos de congelación-descongelación). Debido a la baja concentración de fármaco presente en la formulación, fluctuaciones en la homogeneidad local del fármaco suspendido en el propelente (es decir, en un intervalo de volumen de aproximadamente 50 |il) pueden dar como resultado una desviación en la dosis administrada.

También se ha mostrado que formulaciones para MDI que comprenden hidrofluoroalcanos (HFA) como propelentes son difíciles de formular porque sólo hay un número limitado de adyuvantes de suspensión actualmente conocidos que se consideran seguros para la inhalación, que pueden emplearse para reducir tendencias no deseadas de cohesión y adhesión de partículas y para mejorar la estabilidad física de la formulación de suspensión usando tales propelentes de HFA.

Además, la estabilidad química de las formulaciones de HFA es particularmente un problema cuando se usan agonistas P2 broncodilatadores, tal como formoterol, debido a su susceptibilidad a condiciones oxidativas e hidrolíticas. La hidrólisis es uno de los principales factores identificados que afectan a la degradación del formoterol en condiciones de estrés (por ejemplo 40°C/75% de humedad relativa) porque tales formulaciones son habitualmente sensibles a la humedad y son susceptibles al acceso de humedad desde el aire circundante.

Ligeros cambios en la concentración o cambios en la estabilidad física de la suspensión para MDI que pueden producirse durante el almacenamiento debido a cambios de temperatura y/o acceso de humedad pueden conducir a diferencias significativas en la dosis medida y administrada (por ejemplo fallos de uniformidad de la dosis). Estas diferencias también pueden observarse como una reducción en la proporción inhalable de la dosis liberada, que se determinain vitrocomo FDP o FPF.

Esta reducción puede estar provocada por una fuerte absorción de las partículas del fármaco a las superficies internas del sistema de cierre del envase (cartucho y válvula dosificadora) y por la aglomeración de partículas microfinas como resultado de una estabilidad de suspensión imperfecta. Se encuentra que las moléculas de agua, que pueden acumularse en la formulación para MDI durante el almacenamiento y el uso a largo plazo, son particularmente perjudiciales para la suspensión ya que interaccionan con las partículas polares del fármaco y dan como resultado una unión más fuerte entre las partículas.

En vista de los problemas descritos anteriormente, se piensa en general que es clave impedir el acceso del agua para reducir la hidrólisis de las formulaciones de formoterol.

El cromolín sódico (DSCG) es un excelente eliminador de humedad interna y habilitador de suspensión. Se ha usado para la administración por medio de la vía de inhalación y se ha demostrado que es clínicamente seguro. Sin embargo, se ha mostrado que el cromolín sódico por sí mismo tiene un efecto farmacológico biológico y por tanto se ha evitado anteriormente su uso en las formulaciones de HFA descritas anteriormente de modo que no se observa un efecto sobre y por encima del de la fluticasona y el formoterol.

El tipo de propelente usado también tiene un efecto sobre el accionamiento del inhalador de dosis medida. El uso de propelentes de HFA en vez de propelentes de CFC ha conducido a un problema adicional con las partículas finas de fármaco suspendido. Esto se debe a que los propelentes de HFA tienen una polaridad más alta que los propelentes de CFC usados anteriormente, lo que provoca que las formulaciones de suspensión de HFA sean relativamente más susceptibles a problemas de estabilidad física. Cuando se usan agentes activos que tienen una densidad inferior a la del líquido en el que se colocan entonces tienen una tendencia a flotar y a formar una capa que puede conducir a una irregularidad en la dosificación administrada. Los fármacos también se adhieren con frecuencia a la superficie interior del dispositivo y al mecanismo de dosificación.

Se ha encontrado que esta deposición sobre las paredes de la válvula dosificadora aumenta significativamente en comparación con el propelente de CFC. Esta deposición puede conducir a una reducción de la dosis real dispensada. Esta adherencia también puede conducir al fallo del dispositivo debido a una obstrucción de los mecanismos internos del cartucho o bloqueo de la válvula dosificadora.

Los dispositivos propuestos anteriormente han usado un envase en el que las superficies interiores están recubiertas con plásticos de polímeros de fluorocarburo; véanse los documentos WO-A-96/32150 y US-A-6,596,260. Sin embargo, los problemas con tales sistemas incluyen que los polímeros de fluorocarburo y sus constituyentes pueden ser solubles en los propelentes usados en las formulaciones en aerosol. También es necesario que tales recubrimientos se sometan por sí mismos a pruebas de seguridad y desarrollo de formulación de productos para dar un producto seguro y estable. Estas pruebas se suman adicionalmente al coste de producción que se suma al coste global del producto.

Recubrir las superficies internas de los envases para impedir la adsorción también provoca problemas con respecto al uso de determinados metales para el cartucho. Los metales más comúnmente usados para el cartucho son aleaciones de aluminio. El recubrimiento de plástico debe someterse a tratamiento térmico para curarse, lo que da como resultado que la resistencia del envase se vea comprometida porque la capa de metal del cartucho se vuelve más blanda y maleable por el calor.

El material de recubrimiento plástico por sí mismo puede conducir también a la contaminación de la formulación medicinal porque existe la posibilidad de que compuestos lixiviables encuentren la forma de entrar en la formulación contenida dentro del cartucho. Tales compuestos lixiviables pueden conducir a la degradación del compuesto farmacológico dentro de la formulación medicinal y a un producto menos eficaz y menos robusto. La vida útil de almacenamiento del producto también puede verse comprometida con la degradación de los principios activos tras el almacenamiento.

Por tanto existen varios parámetros importantes que es necesario considerar cuando se produce una formulación medicinal en aerosol para su uso con un MDI.

En el documento WO 2005/034911 se abordan algunas de las dificultades en la formulación de propionato de fluticasona y fumarato de formoterol dentro de una formulación individual mediante la introducción de una etapa de secado para secar el fumarato de formoterol antes de mezclarlo junto con los otros componentes. Sin embargo, no se han abordado los problemas asociados con el almacenamiento a largo plazo de tales formulaciones.

El documento WO2006/040598 describe un método para preparar formulaciones de suspensión en aerosol que comprenden un medicamento particulado y un propelente. Los documentos US2003/091512 y WO02/07672 se refieren ambos a una formulación de suspensión en aerosol que incluye un estabilizador que comprende una adición de agua.

La presente solicitud busca aliviar al menos algunos de los problemas mencionados anteriormente con la técnica anterior.

Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una cantidad seleccionada de cromolín sódico dentro del intervalo del 0,01 al 0,1 % en peso en una formulación farmacéutica en suspensión en propelente de HFA para formar flóculos con fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona que tiene una densidad promedio igual que la del propelente de HFA ± 0,2 g/cm3, en la que la formulación comprende una cantidad de micropartículas de fumarato de formoterol dihidratado dentro del intervalo del 0,003 al 0,008 % en peso y una cantidad de micropartículas de propionato de fluticasona dentro del intervalo del 0,01 al 0,6 % en peso, basándose en el peso total de la formulación.

Se ha encontrado que los constituyentes de la presente formulación tienden a asociarse de tal manera que forman flóculos (también conocidos como floculados). Los flóculos comprenden una masa suelta o una agregación de partículas finas diferenciadas mantenidas juntas en una estructura frágil similar a una red, suspendida en una disolución. Los agregados formados por los flóculos tienden a romperse fácilmente bajo la aplicación de pequeñas cantidades de estrés por cizalladura, tales como suave agitación del cartucho, y vuelve a formarse una red extendida de partículas después de retirarse la fuerza. Por tanto la floculación confiere una estructura a la suspensión prácticamente sin aumento en la viscosidad. En contraposición con los sistemas desfloculados, los flóculos se sedimentarán rápidamente, habitualmente a un alto volumen de sedimentación y pueden resuspenderse fácilmente incluso tras reposar durante periodos de almacenamiento prolongados, por ejemplo después de 3, 6, 9 ó 12, 18 meses o más.

Se ha encontrado que, una vez asociados, los flóculos formados en la presente formulación tienen una densidad que coincide con la densidad del propelente en el que se colocan. Esto les da a los flóculos la capacidad de permanecer en suspensión sin la tendencia a formar una capa, flotar o hundirse. La formulación de suspensión de la presente invención puede permanecer por tanto en una formulación viable durante un periodo de tiempo prolongado y da como resultado un producto robusto con una vida útil de almacenamiento prolongada y una fiabilidad mejorada del producto final.

Además, la tendencia a formar estos flóculos puede proporcionar uniformidad potenciada en la suspensión y menos fluctuación en la homogeneidad local, lo que entonces da como resultado un producto que puede tener una desviación reducida en la dosis administrada.

Además de lo anterior, los flóculos proporcionan una estabilidad aumentada a la formulación de suspensión. Esta estabilidad aumentada de la suspensión significa que los componentes se asocian entre sí preferentemente a asociarse con las superficies internas del cartucho o válvula dosificadora del inhalador. Por tanto existe una tendencia reducida a adherirse al interior del envase o de la válvula dosificadora del cartucho a través de la que debe pasar la formulación de suspensión. Esto puede conducir a un aumento en la fiabilidad de la dosis administrada. Además existen menos tendencias a bloquear el mecanismo de accionamiento y la válvula dosificadora, lo que a su vez proporciona una formulación que puede dispensarse de manera fiable y repetida en la cantidad correcta.

Normalmente, las formulaciones de suspensión, especialmente las formulaciones de suspensión para MDI que usan propelentes de HFA son físicamente inestables inherentemente. Las formulaciones forman dos fases, una fase de propelente líquido y una fase particulada suspendida, que se segregan como resultado de la fuerza gravitacional. Dentro del cartucho, también pueden existir zonas que tienen diferentes concentraciones de partículas suspendidas como resultado de pequeñas fluctuaciones de la temperatura dentro del cartucho, lo que conduce a movimiento térmico de las partículas. Sin embargo, la tendencia de las formulaciones según la presente invención a asociarse para formar flóculos da como resultado que todos los principios activos permanezcan asociados justo hasta el momento en que se dispensan a partir del MDI y entran en el sistema respiratorio del paciente. Esto proporciona una formulación con una calidad mejorada y una capacidad mejorada para adherirse a una dosis calculada.

Preferiblemente el propelente de HFA es HFA 227. HFA 227 es un propelente inerte con baja toxicidad y es adecuado para su uso en inhaladores de dosis medida. Cuando se combina el propelente HFA 227 con una pequeña cantidad de etanol para formar la fase de propelente líquido tiene una densidad calculada, en un intervalo de temperaturas, tal como sigue:

Los números anteriores se calcularon usando leyes de termodinámica sobre mezclas ideales. Sin embargo, en la práctica es probable que las mezclas líquidas se comporten como mezclas no ideales y las densidades “verdaderas” pueden ser ligeramente diferentes a los valores calculados.

Por tanto es ventajoso tener una formulación en la que la densidad promedio de los flóculos (que comprenden el fumarato de formoterol micronizado, el propionato de fluticasona micronizado y el cromolín sódico) sea sustancialmente la misma que la densidad del propelente 0,2 g/cm3, preferiblemente 0,1 g/cm3, más preferiblemente 0,05 g/cm3 del propelente.

La densidad promedio de los flóculos puede calcularse usando cualquier técnica convencional, por ejemplo determinando la densidad de partículas verdadera de cada componente sólido mediante picnometría de helio. La densidad de los flóculos por tanto puede coincidir sustancialmente con la densidad del propelente a lo largo de un intervalo de temperaturas de 10°C a 30°C en el que un usuario haría funcionar habitualmente un MDI.

El propionato de fluticasona está presente ventajosamente en una cantidad del 0,01-0,6% en peso; preferiblemente entre el 0,02-0,5% en peso; y más preferiblemente el 0,03-0,4% en peso, basándose en el peso total de la formulación. Esta es la cantidad ventajosa para ser eficaz en uso y también para formar la densidad correcta de flóculos para la suspensión en el propelente.

El propionato de fluticasona tiene preferiblemente un tamaño de partícula definido de menos de 10 |im para el 100%, menos de 6 |im para el 90%, menos de 3 |im para el 50% y menos de 2 |im para el 10% de las partículas.

El fumarato de formoterol dihidratado está presente en una cantidad del 0,003-0,008% en peso, basándose en el peso total de la formulación. Como con el propionato de fluticasona, esta es la cantidad ventajosa de fumarato de formoterol dihidratado para que pueda ser eficaz en uso y también para formar la densidad correcta de flóculos para la suspensión en el propelente.

El fumarato de formoterol dihidratado tiene preferiblemente un tamaño de partícula definido de menos de 10 |im para el 100%, menos de 6 |im para el 90%, menos de 3 |im para el 50% y menos de 2 |im para el 10% de las partículas. El cromolín sódico (DSCG) está presente ventajosamente a niveles subterapéuticos de tal manera que no ejerce un efecto biológico por sí mismo y es farmacéuticamente inactivo. El cromolín sódico está presente por tanto adecuadamente en una cantidad del 0,01-0,1% en peso; preferiblemente del 0,016-0,09% en peso; más preferiblemente del 0,02-0,08% en peso; más preferiblemente del 0,025-0,07% en peso; más preferiblemente del 0,03-0,05% en peso; más preferiblemente del 0,03-0,04% en peso, basándose en el peso total de la formulación. El cromolín sódico tiene preferiblemente un tamaño de partícula definido de menos de 10 |im para el 100%, menos de 6 |im para el 90%, menos de 3 |im para el 50% y menos de 2 |im para el 10% de las partículas.

Se ha encontrado que DSCG es un excelente agente habilitador de suspensión cuando se usa en formulaciones que incluyen un propelente de HFA. DSCG por sí mismo consiste en partículas que fomentan y permiten la formación de flóculos heterogéneos con los agentes activos.

DSCG actúa ayudando a la estabilización de la formulación, particularmente contra la hidrólisis mediante absorción competitiva de agua. DSCG existe como una forma de monocristal que no es estequiométrico con respecto al contenido en agua y adsorbe o desorbe rápidamente el agua en respuesta a cambios en la humedad relativa. Los cristales DSCG son universales en la magnitud de absorción de agua reversible sin que colapse la red cristalina del cristal y pueden absorber hasta 9 moléculas de agua por mol, que es aproximadamente el 24% p/p. El análisis de la estructura de cristal por difracción de rayos X revela la existencia de canales que pueden alojar de manera reversible un número variable de moléculas de agua (dependiendo de la humedad relativa del ambiente) con tan sólo pequeños cambios dimensionales dentro de la red cristalina. A pesar de su gran capacidad de absorción de humedad DSCG no es delicuescente (como, por ejemplo, el sulfato de sodio) sino que es sólido en el intervalo del 10 al 90% de HR.

En la presente invención DSCG actúa estabilizando la fracción de partículas finas (FPF) en la formulación uniéndose de manera competitiva al agua libre (es decir molecular disuelta) presente dentro de la fase de propelente. Esto ayuda en la estabilización de la fracción de partículas finas impidiendo la aglomeración de las partículas suspendidas (es decir formación de puentes líquidos y/o de cristal) y el crecimiento de las partículas (es decir maduración de Ostwald) en estabilidad. Esto permite un producto más robusto durante el almacenamiento y uso ya que la formulación tiene una tolerancia mejorada a la presencia de agua interna. Por ejemplo, pueden tolerarse hasta 600 ppm de agua interna total. Además esto permite un 'periodo de uso' mucho más largo una vez que el producto está en las manos del paciente. Además, existe una tendencia reducida a adherirse a superficies, lo que permite que se use la formulación farmacéutica con un cartucho no recubierto en vez de un cartucho que tiene sus superficies internas recubiertas con un polímero.

Preferiblemente la formulación de suspensión medicinal en aerosol comprende además un agente humectante; más preferiblemente el agente humectante es un alcohol deshidratado; y lo más preferiblemente el agente humectante es etanol que puede estar presente en una cantidad del 0,01-3% en peso; preferiblemente del 0,05-2,5% en peso y más preferiblemente del 1,0-2,0% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

Un agente humectante facilita la humectación de los agentes activos en el propelente licuado y por tanto la preparación de la suspensión de tal manera que los agentes activos no se solubilicen parcialmente. La adición de tales agentes requiere un delicado acto de equilibrio entre permitir que los agentes activos se humedezcan sin solubilizarse parcialmente y provocar que se solubilicen parcialmente de tal manera que no se produzcan maduración de Ostwald, crecimiento de partículas y, finalmente, fallos de estabilidad.

Puede añadirse etanol en pequeñas cantidades puesto que también ayuda a impedir la deposición de los agentes activos sobre las paredes de los cartuchos y partes mecánicas.

En una forma preferida, la formulación de la presente invención comprende por tanto formoterol y fluticasona como principios farmacéuticamente activos y cromolín sódico, HFA 227 y etanol como principios farmacéuticamente inactivos.

El cromolín sódico (DCSG) actúa como agente de suspensión que permite que los agentes activos permanezcan en el estado de suspensión durante un periodo de tiempo prolongado. Esto mejora la vida útil de almacenamiento del producto de manera que puede ser eficaz durante un tiempo más largo después de la producción.

Además, DSCG actúa como un 'agente de carga', ya que su uso aumenta la concentración de partículas suspendidas en la formulación, minimizando por tanto los cambios de concentración inherentes en la suspensión sin la necesidad de la adición de otros excipientes. DSCG también proporciona los beneficios habituales de los agentes de carga, proporcionando concretamente la preparación de una suspensión más homogénea, lo que conduce a una precisión mejorada de la dosis.

Un aspecto adicional de la presente divulgación se refiere a un producto que contiene fumarato de formoterol dihidratado, propionato de fluticasona y cromolín sódico como preparación combinada por uso separado, secuencial o simultáneo en el tratamiento de inflamación y preferiblemente para el tratamiento de asma y rinitis alérgica.

Según un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método de aumento de la estabilidad de una formulación de suspensión medicinal en aerosol de fumarato de formoterol dihidratado micronizado y propionato de fluticasona micronizado en propelente de HFA a lo largo de un periodo prolongado de almacenamiento, que comprende la adición de una cantidad subterapéutica de cromoglicato de sodio, en el que las respectivas cantidades relativas del fumarato de formoterol dihidratado micronizado, propionato de fluticasona micronizado y cromoglicato de sodio se seleccionan de tal manera que se asocian para formar flóculos que tienen una densidad sustancialmente idéntica que la del propelente de HFA.

Preferiblemente el almacenamiento prolongado es durante 3, 6, 9, 12 ó 18 meses. Preferiblemente el contenido en agua de la formulación de suspensión tras almacenamiento prolongado está en el intervalo de 500 ppm a 800 ppm, preferiblemente de 600 ppm a 700 ppm.

Pueden encontrarse ejemplos de concentraciones de dosificación adecuadas de una composición farmacéutica según la presente invención en la siguiente tabla.

Tabla 1: Com osición de eem los de concentraciones de dosificación de la formulación en % / .

Lo siguiente es una descripción a modo de ejemplo sólo con referencia a los dibujos adjuntos de realizaciones de la presente invención.

En los dibujos:

Figura 1 - Distribución de tamaño de partícula aerodinámico para fluticasona y formoterol.

Figura 2 - Fotografías de la suspensión en viales de vidrio a diferentes puntos de tiempo tras agitar.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se constituyeron las siguientes composiciones mostradas a continuación en la tabla 2 y se calculó la densidad de los flóculos de fluticasona, formoterol y cromolín sódico y se comparó con la densidad calculada de la fase líquida (que comprende el 1,43% p/p de etanol anhidro y HFA 227) a lo largo de un intervalo de temperaturas.

Tabla 2: Com osiciones de formulaciones farmacéuticas.

Se determinó la densidad de la fase líquida basándose en las leyes de termodinámica sobre mezclas ideales. Sin embargo, en la práctica es probable que las mezclas líquidas se comporten como mezclas no ideales y las densidades “verdaderas” pueden ser ligeramente diferentes a los valores calculados.

Se determinó la densidad promedio de los flóculos midiendo la densidad de partículas verdadera de cada componente sólido mediante picnometría de helio.

Se muestran los resultados de los cálculos de densidad en las tablas 3 y 4.

Tabla 3: Densidad calculada de la fase lí uida.

Tabla 4: Densidad calculada de los flóculos

Puede observarse a partir de los resultados anteriores en las tablas 3 y 4 que la densidad promedio de los flóculos coincide sustancialmente con la densidad calculada de la fase líquida dentro de 0,2 g/ml.

Ejemplo 2

Se constituyeron y se sometieron a prueba los lotes mostrados en la tabla 5 (a lo largo de un intervalo de 'temperaturas de uso' de desde 10 hasta 30 grados Celsius):

Tabla 5: Composición del lote 1 y el lote 2.

Lote 1 Lote 2

Descripción Formulación de fluticasona/formoterol Formulación de fluticasona/formoterol sin (dosis nominal de 100 |ig de DSCG (para comparación, no es parte de la fluticasona/10 |ig de formoterol) presente invención)

Composición % p/pg% p/p gPropionato de 0,0714 2,340 0,0714 2,340 fluticasona

Fumarato de 0,0071 0,234 0,0071 0,234 formoterol

dihidratado

Cromolín sódico 0,0343 1,123 0,0000 0,000 (DSCG)

Etanol 1,43 46,8 1,43 46,8 HFA 227 cs hasta 100,0 3225,5 cs hasta 100,0 3226,6 El tamaño de cada lote fue de 3,3 kg (aproximadamente 300 unidades). Se usó etanol al 96,5% p/p (el 97,75% v/v) para exponer a la formulación a un nivel de agua que era aproximadamente similar a la cantidad contenida en la formulación al final de la vida útil de almacenamiento prevista. Se determinó el contenido en agua de todos los materiales de partida excepto de HFA 227 mediante análisis de Karl-Fischer antes de la preparación de la suspensión.

Se pesaron las cantidades apropiadas de las sustancias activas micronizadas y se transfirieron al recipiente de procesamiento por lotes. Se añadió la cantidad apropiada de cromolín sódico (DSCG) y se cerró el recipiente. Se preparó la mezcla de propelente HFA 227 (apaflurano) con alcohol al 1,45% en un recipiente separado y se transfirió al recipiente de procesamiento por lotes. Se dispersaron los materiales sólidos en el propelente licuado mediante el uso de un homogeneizador de tipo rotor/estator a 2900 rpm durante 30 min. Se enfrió la suspensión a granel homogénea hasta 4°C y se recirculó entre el recipiente y la máquina P2001 de llenado de aerosol de Pamasol. Se sujetaron mediante rebordeado válvulas dosificadoras de 50 mcl en los cartuchos de aerosol farmacéutico con un volumen colmado de 14 ml usando una rebordeadora P2005 de Pamasol. Se llenaron alícuotas de 11 0,5 g de suspensión en los cartuchos rebordeados por la máquina de llenado P2001. Se comprobó el peso de cada cartucho lleno; se sometieron todos los cartuchos llenos a una prueba de estrés térmico a 56°C y se almacenaron un mes antes del ensamblaje con el accionador para las pruebas.

Además de los cartuchos anteriores, se llenaron viales de vidrio con las formulaciones de fluticasona/formoterol del lote 1 y del lote 2 de HFA-MDI para evaluar la estabilidad de la suspensión visualmente y mediante fotografía por intervalos, véase la figura 2. Se agitaron los viales de vidrio y se tomaron fotografías 15 segundos, 30 segundos, 45 segundos, 1 minuto, 1 minuto y 30 segundos, 2 minutos, 3 minutos, 5 minutos y 2 horas después de esta agitación. Se realizaron las siguientes pruebas analíticas en relación con el lote 1 y 2:

Tabla 6: Pruebas realizadas.

Descripción Método Tabla en la que se presentan los resultados.

Contenido en fármaco (prueba) HPLC Tabla 7

Uniformidad del contenido de la dosis HPLC Tabla 8

(dentro del inhalador)

Uniformidad del contenido de la dosis a lo HPLC Tabla 9

largo de la duración del cartucho (dentro

del inhalador)

Distribución de tamaño de partícula HPLC Figura 1

(mediante impactador de cascada

Andersen)

Contenido en agua Karl Fischer Tabla 7

Interacción entre el contenido y el envase HPLC Tabla 10

(cartucho y válvula)

Estabilidad de la suspensión (en viales de Fotografía por intervalos Figura 2

vidrio llenos)________________________________________________________

Tabla 7: Contenido en fármaco, DSCG y agua de la formulación de fluticasona/formoterol 100/10 de los lotes 1 (formulación de fluticasona/formoterol 100/10 con DSCG) y 2 (sin DSCG) tras liberación a partir del MDI. N.° de lote 1 2

Contenido en fluticasona promedio [|ig por g de 679,0 / 95,1% (0,4%) 658,0 / 92,2% (4,6%) suspensión/% del objetivo] (% de DER, n=3)

Contenido en formoterol promedio [m|ig por g de 68,2 / 95,5% (0,4%) 64,7 / 90,6% (5,3%) suspensión/% del objetivo] (% de DER, n=3)

Contenido en DSCG promedio [|ig por g de 321,0 / 93,7% (0,3%) N.A.

suspensión/% del objetivo (% de<d>E<r>, n=3)

Contenido en promedio agua [ppm] (% de DER, 672 (12,6%) 624 (5,1%)

n=3)

La tabla 7 muestra el contenido en agua de los lotes cuando se incluyó etanol al 96,5% p/p en la formulación, añadiendo de ese modo 500 ppm a la formulación además de la humedad normalmente presente debido al propio procedimiento de fabricación. El valor ligeramente superior para el lote 1 puede haberse debido a la presencia de DCSG. El nivel de agua encontrado en los dos lotes es el que se hubiera esperado normalmente después del almacenamiento a largo plazo del producto o después del almacenamiento a un plazo más corto en condiciones húmedas (por ejemplo, el 75% de HR o más). Los valores obtenidos demuestran por tanto que las formulaciones del lote 1 y el lote 2 (u otros lotes equivalentes producidos de la misma forma usando etanol al 96,5% p/p) pueden usarse para demostrar el efecto de la inclusión de DCSG dentro de una formulación de fluticasona/formoterol sobre los parámetros enumerados anteriormente en la tabla 6, tal como se encontraría, por ejemplo, tras almacenamiento a largo plazo de la formulación.

Puede observarse que la concentración de fárma

95,1% del contenido en fluticasona objetivo y el 95,5% del contenido en formoterol objetivo logrados con DCSG en comparación con el 92,2% y el 90,6% respectivamente sin DCSG. Esto podría estar asociado con pérdidas de fármaco durante la fabricación debido a la absorción del fármaco sobre el equipo de fabricación.

Tabla 8: Uniformidad del contenido de la dosis (dentro del inhalador) de la formulación de fluticasona/formoterol 100/10 de los lotes 1 (formulación de fluticasona/formoterol 100/10 con DSCG) y 2 (sin DSCG) tras liberación a partir del MDI.

N.° de lote 1 2

Dosis media administrada de 92,0 (5,2%) 79,0 (4,7%)

fluticasona [|ig] (% de DER, n=10)

Dosis media administrada de 8,9 (6,0%) 7,4 (4,8%)

formoterol [|ig] (% de DER, n=10)

La tabla 8 muestra los resultados de las pruebas de administración de la dosis a partir de 10 inhaladores para cada lote. Se muestra que la inclusión de DCSG dentro de la formulación administra una dosis superior de ambos fármacos (por ejemplo el 92% con DCSG en comparación con el 79% sin el mismo para fluticasona).

Tabla 9: Uniformidad del contenido de la dosis a lo largo de la duración del cartucho de la formulación de fluticasona/formoterol 100/10 de los lotes 1 (formulación de fluticasona/formoterol 100/10 con DSCG) y 2 (sin DSCG) tras liberación a partir del MDI.

N.° de lote 1 2

Dosis media administrada de 89,6 (8,0%) 79,9 (3,8%)

fluticasona [|ig] (% de DER, n=9)

Dosis media administrada de 8,8 (7,7%) 7,5 (5,5%)

formoterol [|ig] (% de DER, n=9)

Los resultados del estudio de uniformidad del contenido de la dosis durante la duración del cartucho, tal como se muestra en tabla 9, también muestran que se administra una dosis superior de ambos fármacos mediante el lote 1 (con DCSG) (el 89,6% con DCSG en comparación con el 79,9% sin el mismo para fluticasona).

Tabla 10: Residuo de fármaco y DSCG en el cartucho y sobre la válvula tras agotamiento de la formulación de fluticasona/formoterol 100/10 de los lotes 1 (formulación de fluticasona/formoterol 100/10 con DSCG) y 2 (sin DSCG) _________________________________ tras liberación a partir del MDI._________________________________ Lote 1 Cartucho Válvula Total

Ensayo de formoterol [|ig]

(% de DER, n=3) 31,2 (13,4%) 31,9 (21,3%) 63,1 (13,8%)

Ensayo de fluticasona [pg]

(% de DER, n=3)330 (14,7%) 278 (22,3%) 608 (13,5%)

Ensayo de DSCG [pg] (%

de DER, n=3)74,8 (16,9%) 69,4 (23,0%) 144 (15,1%)

Lote 2 Cartucho Válvula Total

Ensayo de formoterol [pg]

(% de DER, n=3)51,4 (17,2%) 62,7 (14,0%) 114,1 (15,1%) Ensayo de fluticasona [pg]

(% de DER, n=3)539 (16,5%) 561 (16,7%) 1100 (15,8%) Ensayo de DSCG [pg] (%

de DER, n=3)N.A. N.A. N.A.

La tabla anterior muestra que se recuperaron casi dos veces más de ambos fármacos de los cartuchos y de la válvula del lote 2 en comparación con el lote 1 (con DCSG) (por ejemplo 608 pg de fluticasona recuperados para el lote 1, en comparación con 1100 pg para el lote 2).

La figura 1 muestra los resultados de la distribución de tamaño de partícula aerodinámico de las pruebas realizadas sobre cinco inhaladores para cada lote. Similar a los resultados de administración de la dosis de las tablas 4 y 5, se administraron menos fluticasona y formoterol a partir del accionador para el lote 2 en comparación con el lote 1. La figura 2 muestra los resultados de la fotografía por intervalos para viales de vidrio que contenían formulaciones de los dos lotes. Los viales de vidrio también se examinaron visualmente y se encontraron las siguientes diferencias en la estabilidad de la suspensión.

El lote 1 (con DSCG) presentó una gran pérdida de flóculos poco después del cese de la agitación (este resultado fue diferente al observado cuando la formulación no se expone a agua) mientras que el lote 2 (sin DSCG) permaneció más disperso y más homogéneo.

Sin embargo, después de un periodo de tiempo más largo, el lote 1 permaneció en forma de flóculos sueltos, dando como resultado un sedimento voluminoso pero fácilmente redispersable mientras que el lote 2 parecía formar aglomerados de diferentes densidades, algunos de los cuales sedimentaron y otros de los cuales flotaron. Al menos parte del material sedimentado presente dentro del vial de vidrio del lote 2, que formó un material en forma de capa depositado sobre la superficie del vial de vidrio en la superficie de contacto líquido-gas, fue difícil de redispersar en una suspensión homogénea.

El examen visual reveló por tanto que la formulación de fluticasona/formoterol con DSCG (lote 1) flocula más rápidamente que cuando la misma formulación no se expuso a agua adicional, pero permaneció homogénea el tiempo suficiente como para proporcionar una uniformidad de dosis satisfactoria y constante. En contraposición, la formulación sin DSCG preparada para la comparación (lote 2) formó rápidamente una capa y dio como resultado la deposición del fármaco sobre la superficie del vial de vidrio en la superficie de contacto líquido-gas. Estas observaciones visuales proporcionan por tanto evidencia de que la formulación de la presente invención puede tolerar altas cantidades de agua interna.

En conclusión, el uso de DSCG como excipiente habilitador en la formulación de fluticasona/formoterol de HFA-MDI proporciona por tanto un producto farmacológico terminado más robusto, particularmente contra el acceso de humedad, la que se produce de manera inevitable durante el almacenamiento y el uso.

Ejemplo 3:

Se constituyó el siguiente lote usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1:

Tabla 11: Composición del lote 3

Descripción dellote 3Formulación de fluticasona/formoterol (dosis nominal de 250 pg de ________________________________fluticasona/12 pg de formoterol)________ Composición_____________________ % p/p___________________________ g

Propionato de fluticasona 0,1785 3,900

Fumarato de formoterol dihidratado 0,0086 0,187

Cromolín sódico (DSCG) 0,0343 0,749

Etanol 1,43 31,2

HFA 227 cs hasta 100,0 2148,0

Se sometieron los inhaladores llenos sin embolsar a un programa de investigación de estabilidad durante 6 meses a 40°C / el 75% de HR y mostraron buena calidad del producto y robustez en las pruebas de rendimiento del producto, tal como se muestra por los resultados de las tablas 12 y 13, a continuación.

Tabla 12: Resultados del impactador de cascada Andersen de la formulación de fluticasona/formoterol (250 |ig de fluticasona /12 |ig de formoterol) a la liberación y después de 1 a 6 meses de almacenamiento a 40°C / el 75% de

HR.

Lote 3 Media de 1 mes a 40°C / el 75% 3 meses a 40°C / el 75% 6 meses a 40°C / el 75% fluticasona liberación de HR de HR de HR

(% de Cartucho 1 Cartucho 2 Cartucho 1 Cartucho 2 Cartucho 1 Cartucho 2 DER, n=4)

Dosis

administrada 197 (7,2%) 173,1 191,5 184,5 203,7 189,0 173,8 [ng 2

accionamientos]

Dosis medida

2 211 (8,4%) 198,5 207,2 204,7 216,6 229,5 n.d. accionamientos]

Dosis de

partículas finas 102 (8,5%) 79,7 83,7 80,0 86,0 102,7 73,4 [ng 2

accionamientos]

Fracción de

partículas finas

[% basado en la 52,0 46,1 43,7 43,3 42,2 54,3 42,2 dosis

administrada]

Fracción de

partículas finas

[% basado en la 48,5 40,2 40,4 39,1 39,7 44,7 n.d. dosis medida]

Formoterol

Dosis

<administrada 9,5>8,6 9,5 9,8 10,5 8,4 7,9

2 (5,1%)

accionamientos]

Dosis medida

2 10,9 (5,3%) 11,5 11,3 12,7 12,5 10,5 n.d. accionamientos]

Dosis de

partículas finas 5,65,3 5,7 5,6 6,0 5,4 3,8[ng 2 (8,3%)

accionamientos]

Fracción de

partículas finas

[% basado en la 58,4 61,6 60,0 56,4 57,2 63,6 48,6 dosis

administrada]

Fracción de

partículas finas

[% basado en la 51,1 46,0 50,6 43,6 47,8 51,3 n.d. dosis medida]

Tabla 13: Resultados de la prueba de uniformidad de la dosis administrada a lo largo de la duración del inhalador de la formulación de fluticasona/formoterol (250 |ig de fluticasona /12 |ig de formoterol) a la liberación y después de 1 a 6 meses de almacenamiento a 40°C / el 75% de HR.

Lote 3 Liberación 1 mes a 40°C / el 3 meses a 40°C / el 6 meses a 40°C / el 75% de HR 75% de HR 75% de HR N=10 N=12 N=10 N=12 Dosis media de

fluticasona

administrada [|ig / 197 (3,7%) 208 (4,0%) 190 (11,7%) 191 (5,9%) 2 accionamientos]

(% de DER)

Dosis media de

formoterol

administrada [|ig / 102 (7,0%) 10,4 (4,3%) 9,3 (12,3%) 9,2 (5,8%) 2 accionamientos]

(% de DER)

Ejemplo 4.

Se prepararon los siguientes lotes usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1:

Tabla 14: Composición del lote 4 y el lote 5.

Lote 4 Lote 5

Descripción Formulación de Formulación de fluticasona/formoterol (dosis nominal fluticasona/formoterol (dosis nominal de 500 pg de fluticasona / 20 pg de de 500 pg de fluticasona /10 pg de formoterol) formoterol)

Composición % p/p % p/p

Propionato de fluticasona 0,3571 0,3571

Fumarato de formoterol dihidratado 0,0143 0,0071

DSCG 0,0343 0,0343

Etanol 1,43 1,43

HFA 227 cs hasta 100,0 cs hasta 100,0

Los resultados de la investigación de estabilidad hasta 12 meses demostraron una buena calidad del producto y robustez de ambas formulaciones, tal como muestran los resultados presentados en las tablas 15 y 16, a continuación.

Tabla 16:Resumen de los resultados de ACI de la formulación de fluticasona/formoterol Flutiform 250/5 (lote 5) hasta 12 meses a 25°C / el 60% de HR y 40°C / el 75% de HR. Cada resultado es la media de 6 determinaciones ________________ _______________ (principio y final de 3 cartuchos).________________________________

° °

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Uso de una cantidad seleccionada de cromolín sódico dentro del intervalo del 0,01 al 0,1% en peso en una formulación de suspensión farmacéutica en propelente de HFA para formar flóculos con fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona que tienen una densidad promedio igual que la del propelente de HFA ± 0,2 g/cm3, en el que la formulación comprende una cantidad de micropartículas de fumarato de formoterol dihidratado dentro del intervalo del 0,003 al 0,008% en peso y una cantidad de micropartículas de propionato de fluticasona dentro del intervalo del 0,01 al 0,6% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la densidad promedio de los flóculos es la misma que la densidad del propelente ± 0,1 g/cm3, preferiblemente ± 0,05 g/cm3.

3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la formulación de suspensión farmacéutica comprende adicionalmente un agente humectante, preferiblemente un alcohol deshidratado, preferiblemente etanol.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el propionato de fluticasona está presente en una cantidad entre el 0,02 y el 0,5% en peso, preferiblemente entre el 0,03 y el 0,4% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el cromolín sódico está presente en una cantidad del 0,016% al 0,09% en peso, preferiblemente del 0,02 al 0,08% en peso, más preferiblemente del 0,025 al 0,07% en peso, más preferiblemente del 0,03 al 0,05% en peso, más preferiblemente del 0,03 al 0,04% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el agente humectante está presente en una cantidad del 0,01 al 3% en peso, preferiblemente del 0,05 al 2,5% en peso, más preferiblemente del 1 al 2% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende el uso del 0,0343% p/p de cromolín sódico en una formulación que comprende:

a) el 0,0071% p/p de fumarato de formoterol dihidratado;

b) el 0,0357% p/p, el 0,0714% p/p, el 0,1784% p/p o el 0,3570% p/p propionato de fluticasona; c) el resto comprende propelente HFA 227,

opcionalmente comprende además el 1,43% p/p de etanol.