PL199420B1 - Medyczne preparaty aerozolowe - Google Patents
Medyczne preparaty aerozoloweInfo
- Publication number
- PL199420B1 PL199420B1 PL361135A PL36113501A PL199420B1 PL 199420 B1 PL199420 B1 PL 199420B1 PL 361135 A PL361135 A PL 361135A PL 36113501 A PL36113501 A PL 36113501A PL 199420 B1 PL199420 B1 PL 199420B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bulking agent
- drug
- aerosol formulation
- formulation
- pharmaceutical aerosol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 117
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 76
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ROSXARVHJNYYDO-UHFFFAOYSA-N Propyliodone Chemical compound CCCOC(=O)CN1C=C(I)C(=O)C(I)=C1 ROSXARVHJNYYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960003927 propyliodone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 51
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 49
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 claims description 12
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 11
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims description 6
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 5
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- BITMAWRCWSHCRW-PFQJHCPISA-N Raffinose Pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 BITMAWRCWSHCRW-PFQJHCPISA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 3
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 2
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 45
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 13
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 6
- -1 e.g. Chemical class 0.000 description 6
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 2
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 2
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N Adrenochrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C1 RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024452 DNA-directed RNA polymerase III subunit RPC1 Human genes 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101000689002 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase III subunit RPC1 Proteins 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Zastosowanie srodków obj eto sciowych w postaci sta lych cz astek o niezwykle ma lej srednicy z mediany masowej poni zej jednego mikrona, korzystnie poni zej 300 nm, w preparatach farmaceu- tycznych w postaci aerozolu zawieraj acych zawiesin e cz astek leku w materiale nap edowym. Do przy- k ladów srodków obj eto sciowych nale za kwas askorbinowy, sacharydy, polisacharydy, aminokwasy, sole organiczne i nieorganiczne, mocznik i propyliodon. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy medycznych preparatów aerozolowych, a w szczególności preparatów aerozolowych w postaci zawiesiny, zawierających cząstki leku i nanocząstkowy dodatkowy proszek odpowiedni do podawania do układu oddechowego.
Od ponad czterdziestu lat dostępne są medyczne preparaty w postaci aerozoli w pojemnikach pod ciśnieniem. Przez większość tego czasu jako materiał napędowy stosowano związki węgla z chlorem i fluorem. Leki umieszczano w preparatach będących roztworami lub zawiesinami, w zależności od ich właściwości rozpuszczalności i innych czynników. Po pojawieniu się obaw dotyczących środowiska, związanych z ich stosowaniem, wprowadzono inne materiały napędowe, co stworzyło wyzwanie dla ponownego opracowania preparatów lub wprowadzenia nowych leków, jak również okazję do uzyskania lepszych właściwości farmaceutycznych.
Dwa materiały napędowe okazały się wiodące, tzn. 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227). Charakteryzują się one zasadniczo róż nymi wł a ś ciwościami rozpuszczalności w porównaniu ze związkami węgla z chlorem i fluorem, co miało wpływ na właściwości preparatów.
Podczas tworzenia preparatów w postaci zawiesin mikronizowany lek dysperguje się w układzie napędzającym wraz z innymi składnikami, dodawanymi odpowiednio do zachowania stabilności preparatu. Jednym aspektem stabilności jest jednorodność rozproszonego leku, który może ulegać sedymentacji (osiadać) lub pienić się (pływać) w zależności od różnicy gęstości pomiędzy lekiem a materiałem napędowym lub też może strącać się w postaci kłaczków, co wymaga wstrząśnięcia, celem usunięcia tych kłaczków. Takie wyzwania występują wówczas, gdy tworzy się zawiesinę dowolnego leku, ale mają szczególne znaczenie wówczas, gdy tworzone są preparaty bardzo silnie działających leków, takich jak Formoterol, Priopionian Flutikazonu, Salmeterol, Procaterol i Ipratropium i ich sole.
W przypadku tworzenia preparatów w postaci zawiesin silniej działających leków, wymagane stężenie leku będzie niższe od stężenia leku słabiej działającego. Sedymentacja, pienienie lub strącanie się lęku w postaci kłaczków prowadzi do większej niejednorodności zawartości preparatu, co z kolei powodować może dostarczanie niewłaściwych dawek, gdy preparat wydzielany jest przez zawór odmierzający.
Wytworzono preparaty silniejszych leków w postaci zawiesin w hydrofluoroalkanach, takie jak ujawnione w WO 97/47286 (które należy traktować jako źródło literaturowe), ale nadal możliwa jest dalsza poprawa jednorodności takich preparatów.
Dla poprawy jakości farmaceutycznych preparatów w postaci aerozoli poczyniono różne sugestie.
WO 00/27363 i US-A-5 747 001 ujawniają preparaty w postaci aerozoli zawierające kropelki wodnej dyspersji nanoczastek, zawierających nierozpuszczalny lek, na powierzchni których obecna jest substancja modyfikująca powierzchnie. Nanocząstki mają ogólnie rozmiary cząstek poniżej około 1000 nm.
EP-A-0768114 ujawnią sposób homogenizacji i mikronizacji preparatów aerozolowych w zamkniętym aparacie w podwyższonym ciśnieniu. Aparat zawiera zamkniętą pętlę zawierającą naczynie do reakcji oraz homogenizator. Homogenizator obejmuje komorę reakcji oraz pompę wzmacniającą; komora reakcji obejmuje rozdzielacz strumienia do rozdziału strumienia preparatu w postaci aerozolu na dwa strumienie i komorę do połączenia strumieni. Ujawniono preparaty aerozolowe zawierające bromek ipratropium i siarczan albuterolu oraz opcjonalnie surfaktant w materiałach napędowych CFC i HFA 227 o wielkoś ci cząstek 5-10 mikronów.
US-A-5 711 934 ujawnia sposób wytwarzania preparatów aerozolowych poprzez zmielenie preparatu w materiale napędowym aerozoli w temperaturze pomiędzy -80°C i 10°C. Uzyskuje się cząstki w wielkości poniżej 10 mikronów.
EP-A-0726088 ujawnia sposób wytwarzania kompozycji w postaci aerozoli, w których kompozycję utrzymuje się w stałym krążeniu pod wysokim ciśnieniem oraz przeciska przez płytki z wieloma otworami do uzyskania jednorodnej dyspersji. Nie ujawniono wielkości cząstek.
WO 00/25746 ujawnia sposób wytwarzania zawiesin cząstek leku do dostarczania w inhalacji, obejmujący etap homogenizacji preparatu w turboemulgatorze wyposażonym w turbinę o dużej sile, po czym opcjonalnie następuje traktowanie w homogenizatorze pod wysokim ciśnieniem. Przykłady pokazują wytwarzanie wodnej zawiesiny dipropionianu beklometazonu.
US-A-6 086 376 ujawnia preparaty aerozolowe zawierające stabilizowane cząstki leku o średnich wymiarach w zakresie 0,1-10 mikronów, powlekane tworzącym błonę amfifatycznym lipidem i dyspergowane w materiale napędowym HFA 134a lub HFA 227.
PL 199 420 B1
US-A-5 858 410 ujawnia nośnik leku zawierający cząstki co najmniej jednego czystego aktywnego związku, który jest nierozpuszczalny, trudno rozpuszczalny lub umiarkowanie rozpuszczalny w wodzie, ś rodowisku wodnym i/lub rozpuszczalnikach organicznych, gdzie aktywny składnik jest stały w temperaturze pokojowej i charakteryzuje się ś rednią średnicą, określoną spektroskopią korelacji fotonu, wynoszącą 10-1000 nm, a proporcja cząstek większych od 5 mikronów w łącznej populacji wynosi poniżej 0,1% (liczbą rozkładu).
Sugeruje się, że w przypadku aerozoli z odmierzaniem, dostarczających proszek w postaci sprayu, nośniki leku o wielkości mierzonej w nanometrach nanoszone są w postaci sprayu na cząstki nośnika, takiego jak laktoza, których wielkość mierzy się w mikrometrach. Laktoza rozpuszcza się w pł ucach z uwolnieniem noś ników leku.
W jednym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania ś rodka obję toś ciowego w postaci stałych cząstek o średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona w preparatach farmaceutycznych w postaci aerozolu zawierających lek w zawiesinie cząstek materiału napędowego.
Drugi aspekt wynalazku dostarcza preparat farmaceutyczny w postaci aerozolu, zawierający cząstki leku dyspergowane w materiale napędowym oraz środek objętościowy w postaci stałych cząstek o średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona.
Odkryto, że można wytworzyć preparaty aerozolowe zawierające zawiesinę leku o lepszych właściwościach poprzez wprowadzenie środka objętościowego w postaci stałych cząstek o średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona. Środek objętoś ciowy poprawia stabilność zawiesiny cząstek leku, które mogą być mikronizowanymi cząstkami leku lub innymi cząstkami leku o średnicy z mediany masowej równej lub wię kszej od 1 mikrona (konkretniej od 1 do 10 mikronów, jeszcze konkretniej od 1 do 5 mikronów) lub mniejszymi cząstkami o średnicy z mediany masowej poniżej jednego mikrona. Nie jest konieczne, aby powierzchnia środka objętościowego lub leku była powleczona substancją modyfikującą powierzchnię do uzyskania lepszej stabilności.
Średnicę z mediany masowej (równoważną średnicy z mediany objętościowej) można ustalić przy pomocy dowolnego konwencjonalnego sposobu pomiaru wielkości cząstek, znanego fachowcom. Do odpowiednich sposobów należą np. dyfrakcja laserowa, spektroskopia korelacji fotonu (np. z zastosowaniem spektrometru dostępnego pod nazwą handlową Brookhaven PCS od Brookhaven Inc.), wirowania w obracającym się dysku (z zastosowaniem instrumentu dostępnego pod nazwą handlową CPS Disc Centrifuge od Chemical Process Specialists Inc.) oraz elektronowego mikroskopu skaningowego. Średnicę z mediany masowej określa się korzystnie dyfrakcją laserową, konkretniej dyfrakcją laserową z zastosowaniem analizatora wielkości cząstek przy pomocy dyfrakcji laserowej, dostępnego pod nazwą handlową Malvern Mastersizer 2000 od Malvern Instruments Ltd.
Aczkolwiek z punktu widzenia niniejszego wynalazku szczególnie korzystne są silne leki (tzn. leki charakteryzujące się taką siłą działania, że ich stężenie w preparacie wynosi poniżej około 0,1% (stosunek wagowo-wagowy)), takie jak Formoterol, Propionian Fluticazonu, Salmeterol, Procaterol, Ipratropium i ich sole, wynalazek ma zastosowanie w przypadku każdego leku, który można umieścić w preparacie w postaci zawiesiny. Inne leki, które można zastosować w preparatach aerozolowych, są dobrze znane i wymieniane w cytowanych powyżej pozycjach piśmiennictwa.
Do przykładów innych odpowiednich leków należą leki antyalergiczne, przeciwbólowe, rozszerzające oskrzela, przeciwhistaminowe, terapeutyczne białka i peptydy, leki przeciwwymiotne, preparaty stosowane w leczeniu anginy, antybiotyki, preparaty o działaniu przeciwzapalnym, hormony lub sulfonamidy, jak np. amina o działaniu naczyniokurczącym, enzym, alkaloid lub steryd, a zastosować można połączenia następujących konkretnych leków: izoproterenol [alkohol alfa-(izopropyloaminometylo)-protocatechuylowy], fenylefryna, fenylopropanolamina, glukagon, adrenochrom, trypsyna, epinefryna, efedryna, narkotyna, kodeina, atropina, heparyna, morfina, dihydromorfinon, ergotamina, skopolamina, metapirylen, cyjanokobalamina, terbutalina, rimiterol, salbutamol, izoprenalina, fenoterol, bromek oksytropium, reproterol, budezonid, flunizolid, ciclezonid, acetonid triamcynolonu, pirośluzan mometazonu, kolchicyna, pirbuterol, dipropionian beklometazonu, orcyprenalina, fentanyl i diamorfina.
Do innych związków należą antybiotyki, takie jak neomycyna, streptomycyna, penicylina, penicylina prokainowa, tetracyklina, chlorotetracyklina i hydroksytetracyklina; hormon adrenokortykotropowy i hormony kory nadnerczy, takie jak kortyzon, hydrokortyzon, octan hydrokortyzonu i prednizolon; związki antyalergiczne, takie jak kromoglikan sodu, nedokromil, cząstki białek i peptydów takie jak insulina, pentamidyna, kalcytonina, amylorid, interferon, analogi LHRH, DNAaza, heparyna, itp. Przy4
PL 199 420 B1 toczone powyżej leki można stosować w postaci wolnej zasady lub jednej, lub więcej soli, znanych fachowcom. Takie podejście może być również korzystne w przypadku szczepionek.
Do korzystnych środków objętościowych należą laktoza, DL-alanina, kwas askorbinowy, glukoza, sacharoza, D(+)trehaloza, a także ich różne wodzialny, anomery i/lub enancjomery. Laktoza (w tym jej różne formy, takie jak monowodzian alfa-laktozy i beta-laktoza) jest korzystniejszym środkiem objętościowym, m.in. ze względu na zagadnienia związane z przetwarzaniem. Do innych odpowiednich środków objętościowych należą inne sacharydy, np. D-galaktoza, maltoza, pentawodzian D(+)rafinozy, sacharyna sodowa, polisacharydy, np. skrobie, zmodyfikowane celulozy, dekstryny lub dekstrany, inne aminokwasy, np. glicyna, sole, np. chlorek sodu, węglan wapnia, winian sodu, mleczan wapnia lub inne związki organiczne, np. mocznik lub propyliodon.
Stosunek wagowy leku do środka objętościowego znajduje się ogólnie w zakresie 1:0,1 do 1:100. Korzystnie ten stosunek wagowy znajduje się w zakresie 1:5 do 1:40, aczkolwiek w przypadku słabszych leków wymagane będą niższe stosunki leku do środka objętościowego.
Stężenie leku zależy w dużym stopniu od jego siły działania. Wynalazek znajduje zastosowanie szczególnie w przypadku leków umieszczanych w preparacie w stężeniu poniżej 0,1% (stosunek wagowo-wagowy).
W przypadku leków umieszczanych w stężeniu poniżej 0,1% (stosunek wagowo-wagowy), stwierdzono, że najodpowiedniejszy stosunek wagowy leku do środka objętościowego znajduje się w zakresie 1:10 do 1:30, a najodpowiedniejszy jest stosunek wagowy około 1:20. W przypadku leków umieszczanych w preparacie w stężeniu równym lub wyższym od 0,1% (stosunek wagowo-wagowy), stwierdzono, że najodpowiedniejszy stosunek wagowy leku do środka objętościowego znajduje się w zakresie 1:0,1 do 1:10, korzystniejszy stosunek wagowy znajduje się w zakresie 1:0,5 do 1:5, a najkorzystniejszy stosunek wagowy znajduje się w zakresie 1:1 do 1:2.
W innych korzystnych postaciach według niniejszego wynalazku do środków objętościowych należy substancja czynna. W szczególności w preparatach aerozolowych według niniejszego wynalazku, zawierających dwa (lub więcej) leki, jeden z leków, poza działaniem jako substancja czynna, może mieć działanie środka objętościowego w postaci cząstek stałych. Aczkolwiek stężenie każdego z leków w takim preparacie zależy w dużym stopniu od ich siły działania, zastosowanie znajdują stosunki wagowe leku do środka objętościowego, opisane powyżej, gdzie lek stosowany jako środek objętościowy rozumiany jest jako „środek objętościowy”, a drugi lek (lub leki), umieszczany w tej objętości, rozumiany jest jako „lek”.
Takie podejście jest szczególnie pożądane dla poprawy stabilności preparatów w postaci zawiesiny, w których lek (lub leki) umieszczane w dużej objętości mają średnice z mediany masowej równe lub wyższe niż 1 mikron (korzystnie od 1 do 10 mikronów, najkorzystniej od 1 do 5 mikronów). To podejście jest również szczególnie korzystne w przypadku farmaceutycznych preparatów aerozolowych, zawierających silny lek oraz drugi, korzystnie słabszy lek, w których drugi lek stosuje się jako środek objętościowy w postaci cząstek stałych w preparacie.
Do korzystnych połączeń leków należą: silna substancja rozszerzająca oskrzela, taka jak Formoterol, Salmeterol, Procaterol, bromek Ipratropium i ich sole, w połączeniu z substancją przeciwzapalną, taką jak budezonid, flunizolid, cyklezonid, acetonid triamcynolonu, pirośluzan mometazonu i dipropionian beklometazonu jako ś rodek obję toś ciowy; oraz silny lek przeciwzapalny, taki jak Propionian Flutikazonu, w połączeniu z substancją rozszerzającą oskrzela, taką jak izoproterenol, terbutalina, rimiterol, salbutamol, reproterol, pirbuterol, orcyprenalina i ich sole jako środek objętościowy.
Środek objętościowy można zmniejszyć do pożądanej wielkości cząstek dowolnym sposobem, np. poprzez mielenie, mielenie pneumatyczne itp. Korzystnie środek objętościowy zmniejsza się do rozmiarów nanocząstek w homogenizatorze pod wysokim ciśnieniem, takim jak dostępny na rynku homogenizator Avestin Emulsiflex oraz Microfluidics Microfluidizer.
Nieoczekiwanie, podczas obróbki w homogenizatorach pod wysokim ciśnieniem, pewne środki objętościowe można zmniejszyć do pożądanej wielkości cząstek z zastosowaniem niższych ciśnień niż te stosowane dla innych środków objętościowych. Odkryto na przykład, że laktozę, konkretniej monowodzian alfa-laktozy, można skutecznie rozdrobnić do pożądanej wielkości cząstek z zastosowaniem ciśnień w granicach około 10000-21000 psi, podczas gdy do skutecznego rozdrobnienia cząstek alaniny lub sacharozy stosowano ciśnienia wyższe, około 25000 psi. Średnica z mediany masowej środka objętościowego może korzystnie wynosić zaledwie 300 nanometrów, korzystniej zaledwie 250 nanometrów, a najkorzystniej średnica z mediany masowej znajduje się w zakresie 100-250 nanometrów.
PL 199 420 B1
Środek objętościowy można wytworzyć w substancji wspomagającej zawieszanie, będącej rozpuszczalnikiem o małej lotności, takim jak etanol. Środek ten można wytworzyć w substancji wspomagającej zawieszanie, będącej składnikiem gotowego preparatu aerozolowego lub można go wytworzyć w rozpuszczalniku, który zostanie następnie usunięty lub zastąpiony składnikiem preparatu w pewnym sposobie, takim jak wirowanie i dekantacja, dializa, odparowanie itp. Lotne składniki preparatu mogą być wykorzystane jako substancje wspomagające zawieszanie, takie jak materiały napędowe, pod warunkiem, że konstrukcja homogenizatora i związanych z nim przewodów wytrzymuje ciśnienie materiału napędowego.
Szczególnie wygodne jest zastosowanie substancji wspomagającej zawieszanie w homogenizatorze pod wysokim ciśnieniem, którą jest składnik preparatu aerozolowego charakteryzujący się małą lotnością, a po zmniejszeniu wielkości cząstek zawiesinę można dostosować - jeżeli jest to konieczne - np. zagęścić poprzez wirowanie, dekantację itp.
Chociaż stwierdzono, że zawiesiny nadmiernie obładowane proszkiem mogą być trudne w przetwarzaniu ze względu na ich właściwości reologiczne, ogólnie korzystne jest przetwarzanie zawiesin ze stężeniem proszku zbliżonym do granicy możliwości danego sposobu celem uzyskania pożądanej dystrybucji cząstek w jak najkrótszym czasie obróbki. W związku z tym stosunek wagowy substancji płynnej do substancji stałej znajduje się ogólnie w zakresie od 5:1 do 100:1, korzystnie od 5:1 do 20:1, najkorzystniej około 10:1.
Kolejny aspekt wynalazku dostarcza sposób wytwarzania preparatu aerozolowego zawierającego zawiesinę cząstek w materiale napędowym, który to sposób obejmuje wytworzenie zawiesiny środka objętościowego w składniku preparatu aerozolowego, poddanie zawiesiny homogenizacji pod wysokim ciśnieniem do zmniejszenia rozmiarów cząstek środka objętościowego, a następnie zmieszanie uzyskanej zawiesiny z innymi składnikami preparatu aerozolowego.
Preparaty aerozolowe według wynalazku mogą zawierać etanol, ogólnie w ilości w zakresie 0,1-5% wagowych, korzystnie około 0,5-3% wagowych, korzystniej około 1-2% wagowych.
Preparaty aerozolowe mogą opcjonalnie zawierać surfaktant. Odpowiednie surfaktanty są dobrze znane fachowcom i należą do nich trójoleinian sorbitanu, kwas oleinowy i lecytyna. Zastosować można takie surfaktanty, jak pochodne kwasu oligomlekowego, ujawnione w W094/21228 i W094/21229, jak również inne surfaktanty, ujawnione w piś miennictwie.
Wynalazek zostanie zobrazowany poniższymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Monowodzian alfa-laktozy, dostarczany pod nazwą handlową Pharmatose 325M przez DMV International Pharma mikronizowano poprzez mielenie w złożu fluidalnym w jednym przejściu (określany dalej jako „mikronizowany monowodzian laktozy”).
Mikronizowany monowodzian laktozy (15 g) dyspergowano następnie w bezwodnym etanolu (500 g). Dyspersję dodawano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50. Ciśnienie stopniowo podnoszono zgodnie z poniższym protokołem:
| Czas (minuty) | Ciśnienie (psi) |
| 5 | 0 |
| 5 | 5000 |
| 5 | 10000 |
| 10 | 15000 |
| 5 | 15000 |
| 10 | 18000 |
Mikroskopowa analiza produktu po 40 minutach wykazała wartość znacznie poniżej 1 mikrona. Produkt badano również w elektronowym mikroskopie skaningowym (SEM), a wielkość cząstek oszacowano na 100 nm. Pewne ilości zawiesin, pobrane po 5 i 40 minutach powyższego protokołu (1,5 g) dodano do przejrzystych fiolek odpornych na ciśnienie o pojemności 20 ml, a następnie założono zawory bez odmierzania.
Następnie przez każdy zawór wstrzyknięto HFA 134a (20 g). Preparat zawiesiny z próbki pobranej po 40 minutach charakteryzował się znacznie mniejszą szybkością sedymentacji oraz większą
PL 199 420 B1 objętością osadu w pozycji stojącej w porównaniu z próbką pobraną po 5 minutach, przy czym obie właściwości są korzystne dla środka objętościowego w preparatach zawiesinowych umieszczanych w inhalatorach z odmierzaniem dawki.
Stwierdzono zatem, że ta technika dostarcza stabilną zawiesinę rozczynnika (laktozy), w przypadku której wielkość cząstek w zakresie typowo stosowanym w inhalacji (2 do 5 mikronów) charakteryzowałaby się zbyt dużą szybkością sedymentacji aby była wystarczająco stabilna, ale gdy wielkość cząstek została dalej zmniejszona do rozmiaru 300 nanometrów, uzyskano stabilna dyspersję.
Jest prawdopodobne, że technika ta znajdzie zastosowanie w przypadku szeregu innych związków, które ze względu na różnice w gęstości w porównaniu z materiałami napędowymi HFA, w rozmiarach typowo stosowanych w zawiesinowych preparatach w inhalatorach, tworzyłyby mało stabilne dyspersje.
P r z y k ł a d 2
Zawiesinę mikronizowanego monowodzianu laktozy (15 g) w bezwodnym etanolu (500 g) poddano obróbce zgodnie z przykładem 1.
Zawiesinę laktozy wirowano przez 5 minut przy 5000 obr./min. z zastosowaniem 10 g na probówkę celem zagęszczenia. Po zlaniu nadmiaru etanolu uzyskano stosunek laktozy do etanolu wynoszący 1:4. Tę gęstą pastę naniesiono na wewnętrzne ścianki fiolek PET, do których wcześniej dodano mikronizowany fumaran formoterolu, następnie dodano materiał napędowy, uzyskując następujące preparaty:
| ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | |
| Fumaran formoterolu | 0,132 | 0,0020 | 0,132 | 0,0017 | 0,132 | 0,0018 |
| Monowodzian laktozy | 2,640 | 0,0390 | 2,640 | 0,0340 | 2,640 | 0,0357 |
| Etanol | 12,180 | 0,1800 | 13,960 | 0,1800 | 13,317 | 0,1800 |
| HFA134a | 1203,048 | 17,7790 | 0,000 | 0,0000 | 493,337 | 6,6684 |
| HFA 227 | 0,000 | 0,0000 | 1379,268 | 17,7843 | 822,228 | 11,1141 |
Każdy preparat poddano ultradźwiękowemu wstrząsaniu w łaźni wodnej przez jedna minutę dla zapewnienia całkowitej dyspersji. Wygląd fizyczny oceniano wizualnie oraz z zastosowaniem optycznej techniki pomiarowej, takiej jak opisana w Proceedings of Drug Delivery to the Lung VI str. 10-13 (grudzień 1995), wydruk przez Aerosol Society.
Preparaty porównano z trzema preparatami o tym samym składzie, w których monowodzian laktozy mielono pneumatycznie do mikronizowanego zakresu wymiarów podobnego do zakresu leku.
Wszystkie preparaty z laktozą poddawana procesom według przykładu 1 osiadały wolniej niż preparaty zawierające laktozę mieloną pneumatycznie; w związku z tym były one w tym aspekcie bardziej stabilne.
P r z y k ł a d 3
W sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 wytworzono kolejne preparaty z zastosowaniem nanocząstkowej laktozy i mikronizowanej laktozy, ale bez leku:
| ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | |
| Monowodzian laktozy | 2,772 | 0,0410 | 2,772 | 0,0357 | 2,772 | 0,0375 |
| Etanol | 12,180 | 0,1800 | 13,960 | 0,1800 | 13,317 | 0,1800 |
| HFA134a | 1203,048 | 17, 7790 | 0,000 | 0,0000 | 493,337 | 6,6684 |
| HFA227 | 0,000 | 0,0000 | 1379,268 | 17,7843 | 822,228 | 11,1141 |
Z zastosowaniem optycznej techniki pomiarowej uzyskano wyniki zbliż one to tych uzyskanych dla preparatów z przykładu 2; próbki zawierające nanocząstkową laktozę osiadały wolniej od wszystkich próbek zawierających mikronizowaną, mieloną pneumatycznie laktozę.
PL 199 420 B1
P r z y k ł a d 4
Wytworzono około 20 inhalatorów zawierających kolejne preparaty:
| ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | |
| Formoterol | 0,1320 | 0,0010 | 0,1320 | 0,0010 |
| Monowodzian laktozy | 0,5280 | 0,0040 | 2,6400 | 0,0198 |
| Etanol | 1,9975 | 0,0150 | 13,3165 | 0,1000 |
| HFA134a | 493,3370 | 3,7047 | 493,337 | 3,7047 |
| HFA227 | 822,2284 | 6,1745 | 822,228 | 6,1745 |
Preparaty charakteryzowały się wizualnie dobrą stabilnością.
P r z y k ł a d 5
Na małą skalę produkcyjną (300 inhalatorów) wytworzono kolejne preparaty fumaranu formoterolu, zawierających gęstą zawiesinę nanocząstkowej laktozy, wytworzonej jak w przykładzie 2, ale ze stosunkiem wagowym laktoza:etanol 1:2.
Zawiesinę dodano do naczynia ze stali nierdzewnej. Dodano kwas oleinowy i konieczną dodatkową ilość etanolu. Mieszaninę homogenizowano przez 5 minut.
Do naczynia odmierzającego dodano materiały napędowe. Do materiałów napędowych dodano zawiesinę. Pewną częścią materiału napędowego przepłukano naczynie ze stali nierdzewnej.
Następnie do naczynia odmierzającego dodano lek, który dyspergowano z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego przy 8000 obr./min przez jedną minutę.
Preparat rozdzielono do pojemników metodą wypełniania na zimno, a następnie umieszczono zawory.
| ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | |
| Fumaran formoterolu | 0,1320 | 0,0010 | 0,1320 | 0,0010 | 0,1320 | 0,0010 |
| Monowodzian laktozy | 2,6400 | 0,0218 | 2,6400 | 0,0190 | 2,6400 | 0,0200 |
| Kwas oleinowy | 0,0606 | 0,0005 | 0,0695 | 0,0005 | 0,0661 | 0,0005 |
| Etanol | 24,2285 | 0,2000 | 27,798 | 0,2000 | 26,4595 | 0,2000 |
| HFA134a | 1184,3653 | 9,7766 | 0,0000 | 0,0000 | 485,1290 | 3,6744 |
| HFA227 | 0,000 | 0,0000 | 1379,268 | 17,7843 | 822,228 | 11,1141 |
Dla porównania na małą skalę produkcyjną wytworzono dodatkowe preparaty nie zawierające laktozy:
| ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | ng/ml | g/jedn. | |
| Fumaran formoterolu | 0,1320 | 0,0011 | 0,132 | 0,0010 | 0,132 | 0,0010 |
| Kwas oleinowy | 0,0606 | 0,0005 | 0,0695 | 0,0005 | 0,0661 | 0,0005 |
| Etanol | 24,2285 | 0,2000 | 27,7981 | 0,200 | 26,4595 | 0,2000 |
| HFA134a | 1187,0049 | 9,7984 | 0,0000 | 0,0000 | 486,119 | 3,6744 |
| HFA 227 | 0,000 | 0,0000 | 1361,9044 | 9,7986 | 810,1983 | 6,1241 |
Początkowe dane na temat dostarczania leku dla inhalatorów wytworzonych na niewielką skale wykazały, że preparaty zawierające nanocząstkową laktozę umożliwiały bardziej precyzyjne dawkowanie leku.
PL 199 420 B1
P r z y k ł a d 6
Mikronizowany monowodzian laktozy (100 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (600 g) przez 1 minutę z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Dyspersję dodano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50 i przepuszczono przez homogenizator przy 10000 psi i ponownie przy 21000 psi. Cześć uzyskanej dyspersji (411 g) rozcieńczono bezwodnym etanolem do wagi 645 g, uzyskując stosunek płynu do części stałej wynoszący 10:1, co umożliwiało dalszą obróbkę. Tę kompozycję przepuszczono przez homogenizator przy 20000 psi. Jedną serię wykorzystano w analizie cząstek (patrz poniżej), a drugą serię do badań preparatu (patrz poniżej).
P r z y k ł a d 7
Mikronizowany monowodzian laktozy (59,7 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (435,8 g) przez 1 minutę z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Dyspersję dodano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50 i przepuszczono przez homogenizator przy 10000 psi i ponownie przy 20000 psi. Na początku każdego przejścia dyspersję poddawano krótkotrwałej recyrkulacji, aby zapewnić, że całość produktu przeszła przez homogenizator w docelowym ciśnieniu. Dyspersję poddano następnie stałej recyrkulacji przez homogenizator przez 5 minut przy około 20000 psi, a następnie próbkowano. Przeprowadzono analizę cząstek (patrz poniżej).
P r z y k ł a d 8
Mikronizowany monowodzian laktozy (60,1 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (438,7 g) przez 1 minutę z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Dyspersję tę dodano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50 i przepuszczono przez homogenizator przy 10000 psi i ponownie dwukrotnie przy 20000 psi. Na początku każdego przejścia dyspersję poddawano krótkotrwałej recyrkulacji, aby zapewnić, że całość produktu przeszła przez homogenizator w docelowym ciśnieniu. Dyspersję następnie próbkowano. Przeprowadzono analizę cząstek (patrz poniżej).
Analiza wielkości cząstek
Celem analizy zawiesiny laktoza/etanol, próbkę (0,5 ml) zawiesiny, wstrząsaną przez co najmniej jedną minutę aby zapewnić jej jednorodność, dodano do roztworu 0,05% lecytyny w izooktanie (20 ml) i ponownie dyspergowano z niewielką dawką ultradźwięków przez 1 minutę.
Dla analizy sproszkowanej laktozy (tutaj: podwójnie mikronizowany monowodzian alfa-laktozy), próbkę (500 mg) proszku, którą uprzednio wstrząśnięto do zapewnienia jednorodności, dodano do roztworu 0,05% lecytyny w izooktanie (20 ml) i dyspergowano z niewielką dawką ultradźwięków przez 1 minutę .
Uzyskaną zawiesinę kropla po kropli wprowadzono do komory prezentacyjnej (komora prezentacyjna dla małych próbek hydro 2000 SM) urządzenia do określania wielkości cząstek metodą dyfrakcji laserowej Malvern Mastersizer 2000™, aż zmatowienie znalazło się w zakresie roboczym (pomiędzy 10 a 12 z laserem czerwonym) i pozwolono na cyrkulację przez 1 minutę, umożliwiając całkowite wymieszanie i ustanowienie równowagi cieplnej. Dziesięć odczytów wykonywano w odstępach co 20 sekund celem zapewnienia, że wielkość cząstek jest stabilna. Zastosowano model analizy General Purposes, jak opisano w instrukcji obsługi Malvern Instrument, ze wskaźnikami refrakcji 1,533 (laktoza), 1,392 (izooktan) i adsorbancji 0,001 (laktoza). Wyniki podano w oparciu o średnie obliczone wyniki 10 kolejnych odczytów. Procedurę wykonano dwukrotnie.
Wyniki analizy wielkości cząstek urządzeniem Malvern Mastersizer 2000:
| Laktoza, podwójnie mikronizowana w młynku ze złożem fluidalnym | Laktoza, przykład 6 | Laktoza, przykład 7 | Laktoza, przykład 8 | |||||
| Jednostki | Mikrony | Mikrony | Mikrony | Mikrony | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||||
| d (v,0,l) | 2,103 | 2,127 | 0,077 | 0,077 | 0,086 | 0,087 | 0,085 | 0,084 |
| d (v, 0,5) mediana | 3,385 | 3,590 | 0,193 | 0,193 | 0,245 | 0,250 | 0,250 | 0,245 |
| d (v, 0,9) | 5,721 | 6,338 | 1,092 | 1,100 | 1,201 | 1,294 | 1,568 | 1,645 |
| D [4,3] objętość średnia ważona | 3,691 | 3,966 | 0,421 | 0,429 | 0,459 | 0,487 | 0,590 | 0,611 |
PL 199 420 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||||
| Jednostki | Procent | Procent | Procent | Procent | ||||
| Poj. pon. 0,05 mikrona | 0,000 | 0,000 | 1,73 | 1,72 | 1,22 | 1,18 | 1,29 | 1,32 |
| Poj. pon. 0,10 mikrona | 0,000 | 0,000 | 19,55 | 19,50 | 14,48 | 14,10 | 15,01 | 15,34 |
| Poj. pon. 0,20 mikrona | 0,000 | 0,000 | 51,57 | 51,49 | 41,73 | 40,97 | 41,70 | 42,37 |
| Poj. pon. 0,50 mikrona | 0,000 | 0,000 | 77,54 | 77,50 | 72,10 | 71,18 | 68,81 | 68,57 |
| Poj. pon. 1,0 mikrona | 0,000 | 0,000 | 88,71 | 88,62 | 86,42 | 84,98 | 82,00 | 81,22 |
| Poj. pon. 2,0 mikronów | 7,49 | 7,20 | 97,16 | 97,00 | 97,90 | 96,83 | 93,64 | 92,98 |
| Poj. pon. 5,0 mikronów | 82,69 | 76,79 | 99,76 | 99,66 | 100,00 | 100,00 | 99,52 | 99,38 |
| Poj. pon. 10,0 mikronów | 100,00 | 99,56 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| Poj. pon. 20,0 mikronów | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
Badanie preparatu
Do wytworzenia inhalatorów o następujących składach zastosowano zawiesinę laktozy z przykładu 9:
| Przykład 9 | Przykład 10 | Przykład 11 | Przykład 12 | |
| Substancja | % (stosunek wagowo-wagowy) | % (stosunek wagowo-wagowy) | % (stosunek wagowo-wagowy) | % (stosunek wagowo-wagowy) |
| Fumaran formoterolu | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,011 |
| Laktoza | 0,200 | 0,218 | 0,109 | 0,327 |
| Kwas oleinowy | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| Etanol | 2,000 | 2,000 | 2,000 | 2,000 |
| P134a | 36,670 | 97,766 | 97,875 | 97,657 |
| P227 | 61,116 | 0,000 | 0,000 | 0,000 |
| Łącznie | 100,000 | 100,000 | 100,000 | 100,000 |
Wartości te porównano z równoważnymi preparatami, w których laktozę wytworzono poprzez podwójną mikronizację z zastosowaniem młynka ze złożem fluidalnym, oznaczonymi odpowiednio jako preparaty 9a-12a (średnice z mediany masowej, średnie z dwóch wartości podanych powyżej w tabeli podsumowującej wyniki analizy wielkości cząstek dla laktozy (przykład 6) i podwójnie mikronizowanej laktozy, wynoszą odpowiednio 193 nm i 3,486 mikronów).
Stwierdzono, że jednorodność dostarczanej dawki, mierzona przy pomocy względnego odchylenia standardowego, była istotnie lepsza dla inhalatorów wytworzonych z wykorzystaniem laktozy wytworzonej w przykładzie 6 w porównaniu z inhalatorami wytworzonymi z podwójnie mikronizowaną laktozą.
Preparaty, w których stosunek laktozy do leku wynosił 10:1 (przykład 11) i 30:1 (przykład 12) porównano z preparatem z przykładu 10 (stosunek 20:1). Nieoczekiwanie stwierdzono, że stosunek 20:1 prowadził do uzyskania lepszej jednorodności zawartości niż stosunki 10:1 lub 30:1.
PL 199 420 B1
| Przykład | Średnia (n= 15) | RSD |
| 12 | 5,2 | 7,1 |
| 10 | 4,9 | 6,6 |
| 11 | 5,8 | 8,2 |
| 12a | 5,7 | 15,1 |
| 10a | 5,5 | 12,7 |
| 11a | 5,2 | 14,2 |
Porównano ponadto utratę dawki z odmierzającego zbiornika zaworu, występującą w przypadku, gdy produkt przechowywany jest przez dłuższy czas w pozycji z zaworem skierowanym w górze, dla preparatów 9 i 10 i odpowiednio preparatów 9a i 10a, wytworzonych z podwójnie mikronizowaną laktozą. Stwierdzono mniejszą utratę dawki w przypadku, gdy inhalatory wytworzono z laktozą wytworzoną w przykładzie 6 w porównaniu z preparatami wytworzonymi z laktozą podwójnie mikronizowaną.
P r z y k ł a d 13
Mikronizowany monowodzian laktozy (100 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (840 g) z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Dyspersję tę dodano do zbiornika na produkt homogenizatora Avestin Emulsiflex C50 i recyrkulowano przez 20 minut pod ciśnieniem 10000 psi. Dyspersję następnie wyciśnięto z homogenizatora przy 20000 psi.
P r z y k ł a d 14
Mikronizowany monowodzian laktozy (1063 g) dyspergowano w bezwodnym etanolu (8929 g) przez 10 minut z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson. Mieszaninę dodano do naczynia ze stali nierdzewnej o pojemności 20 litrów i poddano recyrkulacji przez homogenizator wysokociśnieniowy Avestin Emulsiflex C160 przez 50 minut w ciśnieniu ustawionym na 10000 psi. Uzyskana zawiesinę laktoza/etanol wykorzystywano do wytworzenia preparatu zawiesiny siarczanu salbutamolu, w którym laktoza jest środkiem objętościowym, o następującym składzie:
Ilość (g)
Siarczan salbutamolu (mikronizowany) 0,061
Zawiesina laktoza/etanol 0,571 (0,060 laktozy/0,511 etanolu)
Etanol 1,94
HFA 134a 14,0
Preparat wytworzono poprzez odważenie siarczanu salbutamolu do przejrzystej plastikowej fiolki (PET), a następnie dodanie zawiesiny laktoza/etanol i etanolu. Następnie zamontowano zawór nie odmierzający, a fiolkę poddawano działaniu ultradźwięków w ultradźwiękowej łaźni wodnej przez 1 minutę celem dyspersji ciał stałych. Następnie do fiolki wstrzyknięto HFA 134a, uzyskując gotowy preparat. Wytworzono druga fiolkę (preparat bez środka objętościowego), w którym pominięto zawiesinę laktoza /etanol, zastąpiona przez dodatkową ilość etanolu (0,51 g).
Następnie wizualnie porównano preparaty siarczanu salbutamolu (zawierające i nie zawierające laktozy jako środka objętościowego) i stwierdzono, że szybkość sedymentacji była znacznie niższa w przypadku preparatu zawierającego środek objętościowy. Wysokość kłaczków mierzono dwie minuty po wstrząśnięciu obu fiolek. Po dwóch minutach wysokość kłaczków preparatu bez środka objętościowego wypełniała 33% objętości preparatu, natomiast wysokość kłaczków preparatu ze środkiem objętościowym wypełniała 95% objętości preparatu. Obserwacja ta wskazuje, że włączenie submikronowej laktozy do preparatu prowadzi do uzyskania lepiej dyspergowanej i bardziej jednorodnej zawiesiny.
P r z y k ł a d 15
DL-alaninę (10 g, dostarczaną przez Fisher Chemicals, Loughborough, Wielka Brytania) dyspergowano w bezwodnym etanolu (200 g) z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silversen, ustawionego na 10000 obr./min. przez 1 minutę. Uzyskaną zawiesinę przelano do naczynia na produkt mikrofluidyzera M110EH. Mikrofluidyzer zaopatrzono następnie w dodatkowy moduł przetwarzający o średnicy kanału wynoszącej 100 mikronów oraz komorę interakcji G10Z o kształcie rombu i ś rednicy kanał u wynoszą cej 87 mikronów. Komor ę G10Z umieszczono w dół strumienia w stosunku do dodatkowego modułu sposobu. Dyspersję poddawano następnie działaniu ciśnienia 25000 psi przez 120 minut.
PL 199 420 B1
Z zastosowaniem urządzenia do okreś lania wielkości cząstek metodą dyfrakcji laserowej Malvern Mastersizer 200™ wykonywano w sposób analogowy pomiar wielkości cząstek, w sposób opisany powyżej dla laktozy, z wyjątkiem tego, że dla DL-alaniny zastosowano wskaźnik dyfrakcji 1,55.
Wyniki analizy wielkości cząstek w Malvern Mastersizer 2000
| DL-alanina | |
| Jednostki | Mikrony |
| d (v, 0,1) | 0,077 |
| d (v, 0,5) mediana | 0,190 |
| d (v, 0,9) | 0,600 |
| D [4,3] objętość średnia ważona | 0,283 |
| Jednostki | Procenty |
| Poj. pon. 0,05 mikrona | 1,68 |
| Poj. pon. 0,10 mikrona | 19,13 |
| Poj. pon. 0,20 mikrona | 52,45 |
| Poj. pon. 0,50 mikrona | 86,56 |
| Poj. pon. 1,0 mikrona | 96,25 |
| Poj. pon. 2,0 mikronów | 99,98 |
| Poj. pon. 5,0 mikronów | 100,00 |
| Poj. pon. 10,0 mikronów | 100,00 |
| Poj. pon. 20,0 mikronów | 100,00 |
P r z y k ł a d 16
Sacharozę (20 g, dostarczana od British Sugar pod nazwą „Silk Sugar” (tzn. cukier lodowaty o drobnych kryształkach)) dyspergowano w bezwodnym etanolu (400 g) z zastosowaniem miksera wysokoobrotowego Silverson, ustawionego na 10000 obr./min. przez 1 minutę. Uzyskaną dyspersje przelano do naczynia na produkt mikrofluidyzera M110EH. Mikrofluidyzer zaopatrzono następnie w dodatkowy moduł przetwarzający o średnicy kanału wynoszącej 100 mikronów oraz komorę interakcji G10Z o kształcie rombu i średnicy kanału wynoszącej 87 mikronów. Komorę G10Z umieszczono w dół strumienia w stosunku do dodatkowego modułu sposobu. Dyspersje poddawano następnie działaniu ciśnienia 25000 psi przez 60 minut. Próbkę przetworzonych cząstek badano przy pomocy SEM, a obserwowana wielkość czą stek mieś cił a się w zakresie 200-800 nanometrów.
P r z y k ł a d 17
Wytworzono preparat siarczanu salbutamolu z zastosowaniem zawiesiny DL-alanina/etanol z przykł adu 15:
Ilość (g)
Siarczan salbutamolu (mikronizowany) 0,061
Zawiesina DL-alanina/etanol 2,57 (0,12 DL-alaniny/2,45 etanolu)
HFA 134a 14,0
Preparat wytworzono poprzez odważenie siarczanu salbutamolu do przejrzystej plastikowej fiolki PET, a następnie dodanie zawiesiny DL-alanina/etanol. Następnie zamontowano zawór nie odmierzający, a fiolkę poddawano działaniu ultradźwięków w ultradźwiękowej łaźni wodnej przez 1 minutę celem dyspersji ciał stałych. Następnie do fiolki wstrzyknięto HFA 134a, uzyskując gotowy preparat. Wytworzono drugą fiolkę (preparat bez środka objętościowego), w którym pominięto zawiesinę DL-alanina/etanol, zastąpioną przez dodatkową ilość etanolu (2,45 g).
Następnie wizualnie porównano preparaty siarczanu salbutamolu (zawierające i nie zawierające DL-alaniny jako środka objętościowego) i stwierdzono, że szybkość sedymentacji była znacznie niższa w przypadku preparatu zawierającego ś rodek objętościowy. Wysokość kłaczków mierzono dwie minuty po wstrząśnięciu obu fiolek. Po dwóch minutach wysokość kłaczków preparatu bez środka objęto12
PL 199 420 B1 ściowego wypełniała 34% objętości preparatu, natomiast wysokość kłaczków preparatu ze środkiem objętościowym wypełniała 99% objętości preparatu. Obserwacja ta wskazuje, że włączenie submikronowej DL-alaniny do preparatu prowadzi do uzyskania lepiej dyspergowanej i bardziej jednorodnej zawiesiny.
P r z y k ł a d 18
Wytworzono preparat siarczanu salbutamolu z zastosowaniem zawiesiny sacharoza/etanol z przykł adu 16:
Ilość (g)
Siarczan salbutamolu (mikronizowany) 0,061
Zawiesina sacharoza/etanol 2,57 (0,12 sacharozy/2,45 etanolu)
HFA 134a 14,0
Preparat wytworzono poprzez odważenie siarczanu salbutamolu do przejrzystej plastikowej fiolki PET, a następnie dodanie zawiesiny sacharoza/etanol. Następnie zamontowano zawór nieodmierzający, a fiolkę poddawano działaniu ultradźwięków w ultradźwiękowej łaźni wodnej przez 1 minutę celem dyspersji ciał stałych. Następnie do fiolki wstrzyknięto HFA 134a, uzyskując gotowy preparat.
Następnie wizualnie porównano preparaty siarczanu salbutamolu (zawierające i nie zawierające sacharozy jako środka objętościowego) i stwierdzono, że szybkość sedymentacji była znacznie niższa w przypadku preparatu zawierającego ś rodek objętościowy. Wysokość kłaczków mierzono dwie minuty po wstrząśnięciu obu fiolek. Po dwóch minutach wysokość kłaczków preparatu bez środka objętościowego wypełniała 34% objętości preparatu, natomiast wysokość kłaczków preparatu ze środkiem objętościowym wypełniała 80% objętości preparatu. Obserwacja ta wskazuje, że włączenie submikronowej sacharozy do preparatu prowadzi do uzyskania lepiej dyspergowanej i bardziej jednorodnej zawiesiny.
Claims (43)
1. Zastosowanie ś rodka obję toś ciowego w postaci stał ych czą stek o ś rednicy z mediany masowej wynoszącej poniżej jednego mikrona w preparatach farmaceutycznych w postaci aerozoli, zawierających zawiesinę cząstek leku w materiale napędowym.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek objętościowy wybrany jest z grupy, na którą skł adają się kwas askorbinowy, sacharydy, polisacharydy, aminokwasy, sole organiczne i nieorganiczne, mocznik i propyliodon.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że środek objętościowy wybrany jest z grupy, na którą skł adają się laktoza, DL-alanina, glukoza, D-galaktoza, dwuwodzian D(+)trehalozy, sacharoza, maltoza, pentawodzian D(+)rafinozy, sacharyna sodowa, skrobie, zmodyfikowane celulozy, dekstryny, dekstrany, glicyna, chlorek sodu, węglan wapnia, winian sodu i mleczan wapnia.
4. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że środkiem objętościowym jest laktoza.
5. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, ż e środek objętościowy charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, wynoszącą nie więcej niż 300 nm.
6. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, ż e środek objętościowy charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, wynoszącą nie więcej niż 250 nm.
7. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, ż e stosunek wagowy lek : środek objętościowy znajduje się w zakresie 1:0,1 do 1:100.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy znajduje się w zakresie 1:5 do 1:40.
9. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że lek charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, równą lub wyższą od 1 mikrona.
10. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-8, znamienne tym, że lek charakteryzuje się średnicą z mediany masowej poniżej 1 mikrona.
11. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że środek objętościowy dodaje się do preparatu w postaci zawiesiny lub gęstej pasty.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że środek objętościowy dodaje się do preparatu w postaci zawiesiny lub gęstej pasty w etanolu.
PL 199 420 B1
13. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że lek wybrany jest z grupy, na którą składają się Formoterol, Salmeterol, Priopionian Flutikazonu, Procaterol i Ipratropium i ich sole.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że lekiem jest Formoterol.
15. Zastosowanie według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienne tym, że materiałem napędowym jest hydrofluoroalkan.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że materiał napędowy wybrany jest z grupy, na którą składają się HFA 134a, HFA 227 i ich mieszaniny.
17. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu, zawierający cząstki leku dyspergowane w materiale napędowym i środku objętościowym o średnicy z mediany masowej wynoszącej poniżej 1 mikrona.
18. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 17, znamienny tym, że środek objętościowy wybrany jest z grupy, na którą składają się kwas askorbinowy, sacharydy, polisacharydy, aminokwasy, sole organiczne i nieorganiczne, mocznik i propyliodon.
19. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 18, znamienny tym, że środek objętościowy wybrany jest z grupy, na którą składają się laktoza, DL-alanina, glukoza, D-galaktoza, dwuwodzian D(+)trehalozy, sacharoza, maltoza, pentawodzian D(+)rafinozy, sacharyna sodowa, skrobie, zmodyfikowane celulozy, dekstryny, dekstrany, glicyna, chlorek sodu, węglan wapnia, winian sodu i mleczan wapnia.
20. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-19, znamienny tym, że środkiem objętościowym jest laktoza.
21. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-20, znamienny tym, że środek objętościowy charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, wynoszącą nie więcej niż 300 nm.
22. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-21, znamienny tym, że środek objętościowy charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, wynoszącą nie więcej niż 250 nm.
23. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-22, znamienny tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy znajduje się w zakresie 1:0,1 do 1:100.
24. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 23, znamienny tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy znajduje się w zakresie 1:5 do 1:40.
25. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-24, znamienny tym, że lek charakteryzuje się średnicą z mediany masowej, równą lub wyższą od 1 mikrona.
26. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-25, znamienny tym, że lek charakteryzuje się średnicą z mediany masowej poniżej 1 mikrona.
27. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-26, znamienny tym, że lek wybrany jest z grupy, na którą składają się Formoterol, Salmeterol, Priopionian Flutikazonu, Procaterol i Ipratropium i ich sole.
28. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 27, znamienny tym, że lekiem jest Formoterol.
29. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 28, znamienny tym, że stosunek wagowy lek : środek objętościowy wynosi około 1:20.
30. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-29, znamienny tym, że materiałem napędowym jest hydrofluoroalkan.
31. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 30, znamienny tym, że materiał napędowy wybrany jest z grupy, na którą składają się HFA 134a, HFA 227 i ich mieszaniny.
32. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-31, znamienny tym, że dodatkowo zawiera surfaktant.
33. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 32, znamienny tym, że surfaktant wybrany jest z grupy, na którą składają się trójoleinian sorbitanu, kwas oleinowy i pochodne kwasu oligomlekowego.
34. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według któregokolwiek z zastrz. 17-33, znamienny tym, że dodatkowo zawiera etanol.
35. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 34, znamienny tym, że etanol stanowi 0,1 do 5% wagowych preparatu.
PL 199 420 B1
36. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 35, znamienny tym, że etanol stanowi około 0,5-3% wagowych preparatu.
37. Farmaceutyczny preparat w postaci aerozolu według zastrz. 36, znamienny tym, że etanol stanowi około 1-2% wagowych preparatu.
38. Sposób wytwarzania preparatu w postaci aerozolu, obejmujący zawieszanie cząstek materiału napędowego, który to sposób obejmuje wytworzenie zawiesiny środka objętościowego ze składnikiem preparatu w postaci aerozolu, poddanie zawiesiny homogenizacji pod wysokim ciśnieniem celem zmniejszenia rozmiarów cząstek materiału objętościowego, a następnie mieszanie uzyskanej zawiesiny z innymi składnikami preparatu w postaci aerozolu.
39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiesina środka objętościowego charakteryzuje się stosunkiem wagowym płyn : ciało stałe wynoszącym od 5:1 do 100:1.
40. Sposób według zastrz. 39, znamienny tym, że zawiesina środka objętościowego charakteryzuje się stosunkiem wagowym płyn : ciało stałe wynoszącym od 5:1 do 20:1.
41. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiesina środka objętościowego charakteryzuje się stosunkiem wagowym płyn : ciało stałe wynoszącym około 10:1.
42. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 38-41, obejmujący etap dostosowania stosunku płyn : ciało stałe zawiesiny po homogenizacji przed zmieszaniem z innymi składnikami preparatu w postaci aerozolu.
43. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 38-42, znamienny tym, że wielkość cząstek środka objętościowego jest zredukowana do średnicy z mediany masowej nie przekraczającej jednego mikrona.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0024711.4A GB0024711D0 (en) | 2000-10-09 | 2000-10-09 | Medicinal aerosol formulations |
| GBGB0122512.7A GB0122512D0 (en) | 2000-10-09 | 2001-09-18 | Medical aerosol formations |
| PCT/US2001/030575 WO2002030394A2 (en) | 2000-10-09 | 2001-10-01 | Medicinal aerosol formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361135A1 PL361135A1 (pl) | 2004-09-20 |
| PL199420B1 true PL199420B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=26245133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361135A PL199420B1 (pl) | 2000-10-09 | 2001-10-01 | Medyczne preparaty aerozolowe |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1324749B1 (pl) |
| JP (1) | JP5021149B2 (pl) |
| CN (1) | CN1635870A (pl) |
| AR (1) | AR030862A1 (pl) |
| AT (1) | ATE320242T1 (pl) |
| AU (2) | AU1131102A (pl) |
| CA (1) | CA2425035A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2003983A3 (pl) |
| DE (1) | DE60118021T2 (pl) |
| ES (1) | ES2260299T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0302311A3 (pl) |
| IL (1) | IL155088A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03002991A (pl) |
| NO (1) | NO20031597L (pl) |
| NZ (1) | NZ525054A (pl) |
| PL (1) | PL199420B1 (pl) |
| WO (1) | WO2002030394A2 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1337239B2 (en) | 2000-11-30 | 2015-11-25 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| DK1337240T4 (en) | 2000-11-30 | 2015-01-05 | Vectura Ltd | A process for the preparation of particles for use in a pharmaceutical composition |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| GB0207906D0 (en) * | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and mometasone aerosol formulations |
| JP2005536538A (ja) * | 2002-08-23 | 2005-12-02 | シェーリング コーポレイション | 薬学的組成物 |
| US7109247B2 (en) * | 2003-05-30 | 2006-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Stabilized particle dispersions containing nanoparticles |
| US7459146B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-12-02 | 3M Innovative Properties Company | Stabilized aerosol dispersions |
| JP2006527237A (ja) | 2003-06-13 | 2006-11-30 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | ホルモテロールと及びシクレソニドの組合せ物 |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| PL1670482T5 (pl) | 2003-09-16 | 2022-10-03 | Covis Pharma Gmbh | Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| CA2581999C (en) * | 2004-10-12 | 2013-04-23 | Generics (Uk) Limited | Preparation of suspension aerosol formulations |
| EP1949891A1 (en) * | 2004-10-12 | 2008-07-30 | Generics (UK) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
| NZ556709A (en) | 2005-02-10 | 2009-09-25 | Glaxo Group Ltd | Process for making lactose utilizing pre-classification techniques and pharmaceutical formulations formed therefrom |
| CN100435784C (zh) * | 2005-07-25 | 2008-11-26 | 管晓虹 | 含有和包封中药成分的无机盐纳米粒子的制备方法 |
| CN100335038C (zh) * | 2005-07-25 | 2007-09-05 | 江桥 | 含有生物活性物质和中药成分包封的无机盐纳米粒子的制备方法 |
| DE102006040535A1 (de) * | 2006-08-30 | 2008-03-13 | Beiersdorf Ag | Aerosolzubereitung umfassend Peloide |
| CN101380309B (zh) * | 2007-09-03 | 2012-05-09 | 李浩莹 | 一种定量吸入气雾剂及其制备方法 |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
| AR079451A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-01-25 | Nycomed Gmbh | Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina |
| JP2014519519A (ja) | 2011-06-15 | 2014-08-14 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物 |
| AR086915A1 (es) | 2011-06-17 | 2014-01-29 | Nycomed Gmbh | Derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida y composiciones farmaceuticas que los contiene |
| WO2018069210A1 (en) | 2016-10-10 | 2018-04-19 | Takeda Gmbh | Tetrahydrofuro[3,4-c]isoquinolines as inhibitors of pde4 |
| CN109464429B (zh) * | 2018-12-13 | 2021-04-27 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法 |
| CN110755414A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-02-07 | 南京华盖制药有限公司 | 一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| EP0810853B1 (en) * | 1995-02-24 | 2004-08-25 | Elan Pharma International Limited | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
| US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
-
2001
- 2001-10-01 HU HU0302311A patent/HUP0302311A3/hu unknown
- 2001-10-01 EP EP01979338A patent/EP1324749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 NZ NZ525054A patent/NZ525054A/en unknown
- 2001-10-01 IL IL15508801A patent/IL155088A0/xx unknown
- 2001-10-01 CA CA002425035A patent/CA2425035A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 CN CNA018169171A patent/CN1635870A/zh active Pending
- 2001-10-01 ES ES01979338T patent/ES2260299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 CZ CZ2003983A patent/CZ2003983A3/cs unknown
- 2001-10-01 AU AU1131102A patent/AU1131102A/xx active Pending
- 2001-10-01 AU AU2002211311A patent/AU2002211311B2/en not_active Ceased
- 2001-10-01 PL PL361135A patent/PL199420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 WO PCT/US2001/030575 patent/WO2002030394A2/en not_active Ceased
- 2001-10-01 AT AT01979338T patent/ATE320242T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 DE DE60118021T patent/DE60118021T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 MX MXPA03002991A patent/MXPA03002991A/es unknown
- 2001-10-01 JP JP2002533837A patent/JP5021149B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-09 AR ARP010104722A patent/AR030862A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-08 NO NO20031597A patent/NO20031597L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5021149B2 (ja) | 2012-09-05 |
| WO2002030394A3 (en) | 2003-01-30 |
| PL361135A1 (pl) | 2004-09-20 |
| NZ525054A (en) | 2004-11-26 |
| ATE320242T1 (de) | 2006-04-15 |
| NO20031597D0 (no) | 2003-04-08 |
| NO20031597L (no) | 2003-05-30 |
| WO2002030394A2 (en) | 2002-04-18 |
| CZ2003983A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CN1635870A (zh) | 2005-07-06 |
| HUP0302311A2 (hu) | 2003-10-28 |
| DE60118021T2 (de) | 2006-10-26 |
| HUP0302311A3 (en) | 2006-07-28 |
| CA2425035A1 (en) | 2002-04-18 |
| AR030862A1 (es) | 2003-09-03 |
| MXPA03002991A (es) | 2004-05-05 |
| IL155088A0 (en) | 2003-10-31 |
| AU1131102A (en) | 2002-04-22 |
| AU2002211311B2 (en) | 2006-08-31 |
| JP2004510808A (ja) | 2004-04-08 |
| EP1324749A2 (en) | 2003-07-09 |
| DE60118021D1 (de) | 2006-05-11 |
| ES2260299T3 (es) | 2006-11-01 |
| EP1324749B1 (en) | 2006-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002211311B2 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| US20090246149A1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| AU2002211311A1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| US8252268B2 (en) | Formoterol and mometasone aerosol formulations | |
| AU648994B2 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| US20090142407A1 (en) | Solid peptide preparations for inhalation and their preparation | |
| JP2002521424A (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
| US20100095963A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CN107243080B (zh) | 一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法 | |
| CN102670505A (zh) | 制备用于治疗呼吸道疾病的定量喷雾吸入剂的工艺方法 | |
| JP2002500176A (ja) | 医薬製剤の製造方法 | |
| KR20030040524A (ko) | 의약 에어로졸 제제 | |
| EP1785156B1 (en) | Metered dose inhaler containing an aerosol suspension formulation | |
| JPH05148185A (ja) | エーロゾル組成物の製造方法 | |
| KR0175164B1 (ko) | 에어로졸 약물 제제 | |
| MXPA00006458A (en) | A method for making a pharmaceutical formulation | |
| MXPA99001786A (en) | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111001 |