CZ2003983A3 - Léčivé aerosolové přípravky - Google Patents
Léčivé aerosolové přípravky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003983A3 CZ2003983A3 CZ2003983A CZ2003983A CZ2003983A3 CZ 2003983 A3 CZ2003983 A3 CZ 2003983A3 CZ 2003983 A CZ2003983 A CZ 2003983A CZ 2003983 A CZ2003983 A CZ 2003983A CZ 2003983 A3 CZ2003983 A3 CZ 2003983A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- extender
- pharmaceutical aerosol
- aerosol formulation
- formulation
- drug
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 71
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ROSXARVHJNYYDO-UHFFFAOYSA-N Propyliodone Chemical compound CCCOC(=O)CN1C=C(I)C(=O)C(I)=C1 ROSXARVHJNYYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960003927 propyliodone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 50
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 47
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 claims description 45
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical group FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 12
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 claims description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- -1 DLalanine Natural products 0.000 claims description 5
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 5
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 5
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- BITMAWRCWSHCRW-PFQJHCPISA-N Raffinose Pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 BITMAWRCWSHCRW-PFQJHCPISA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 3
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical group 0.000 claims description 3
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims 2
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 claims 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 43
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 18
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 16
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 12
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 2
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 2
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N Adrenochrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C1 RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 102100024452 DNA-directed RNA polymerase III subunit RPC1 Human genes 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000689002 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase III subunit RPC1 Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Medicinální aerosolové přípravky
Oblast techniky
Vynález se týká medicinálních aerosolových přípravků a obzvláště suspenzních aerosolových přípravků obsahujících partikule léku a nanopartikule pomocného prášku vhodného pro podání do respiračního traktu.
Dosavadní stav techniky
Medicinální aerosolové přípravky v nádobkách se stlačeným plynem jsou dostupné přes 40 let. Po většinu času byly jako poháněči látky používány chlorfluorokarbony. Léky byly formulovány buďto jako roztoky nebo jako suspenze v závislosti na jejich rozpustnosti a dalších faktorech. V důsledku dopadů na životní prostředí byly zavedeny nové pohonné látky a to představuje problém reformulovat nebo zavést nové léky, stejně tak jako možnost poskytnout vylepšenou farmaceutickou účinnost.
Dvěmi pohonnými látkami, které se objevily jako favoritní látky, jsou 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) a
1,1,12,3,3,3,-heptafluoropropan výrazně odlišné solventní s chlorofluorokarbony a toto přípravků.
(HFA 227). Tyto látky mají vlastnosti ve srovnání mělo vliv na vlastnosti
Při formulaci suspenzí je mikronizovaný lék dispergován v pohonném systému s dalšími látkami přidanými ve vhodném množství pro udržení stability přípravku. Jeden aspekt stability je homogenita dispergovaného léku, který může sedimentovat ( usazovat se) nebo vytvářet suspenzi ( vznášet se) v závislosti na rozdílu denzity mezi lékem a pohonnou látkou, nebo může flokulovat ( vytvářet vločky) , což vyžaduje určitý stupeň protřepávání, aby došlo k deflokulaci. Tyto problémy se
• · vyskytují při formulaci suspenzí jakéhokoli léku, ale jsou obzvláště důležité, jsou-li formulovány léky s vysokou účinností, jako jsou například Formoterol, Fluticason Propionát, Salmeterol, Procaterol a Ipratropium a jejich soli. Jsou-li formulovány účinnější léky jako ' suspenze, je koncentrace požadovaného léku nižší než u méně účinných léků. Sedimentace, tvorba suspenze nebo flokulace vedou k větší nehomogenitě obsahů, což může následně vést k transportu nesprávných dávek, jeli přípravek uvolňován odměrným ventilem.
Přípravky s účinnějšími léky byly připraveny jako suspenze v hydrofluoroalkanech, jak jsou například uvedeny ve WO 97/472286 (začleněno zde jako reference), ale stále je možné provést další zlepšení v homogenitě takových přípravků.
Ke zlepšení kvality farmaceutických aerosolových přípravků byly učiněny různé návrhy.
WO 00/27363 a US-A-574001 uvádějí aerosolové přípravky obsahující kapky vodné disperze nanopartikulí obsahujících nerozpustný lék mající na povrchu látku modifikující povrch. Nanopartikule mají obecně účinnou průměrnou velikost partikulí menší než zhruba 1000 nm.
EP-A-0768114 uvádí způsob homogenizace a mikronizace aerosolových přípravků v uzavřeném zařízení pod zvýšeným tlakem. Zařízení zahrnuje uzavřenou smyčku obsahující reakční nádobku a homogenizátor. Homogenizátor zahrnuje interakční komoru a intenzifikační pumpu; interakční komora obsahuje rozdělovač proudu pro oddělení proudu aerosolového přípravku na dva proudy a zaklíňovací komoru pro kombinaci proudů. Aerosolové přípravky obsahující ipratropium bromid a albuterol sulfát a volitelně surfaktant v CFC pohonných systémech a HFA 227 jsou uváděny s velikostí částic 5 až 10 mikronů.
US-A-5711934 uvádí postup přípravy aerosolových přípravků rozemletím přípravku v aerosolovém hnacím zařízení při teplotách mezi -80°C a 10°C. Byly získány částice o velikosti méně než 10 mikronů.
EP-A-0726088 uvádí postup přípravy aerosolových preparátů, v kterých je preparát udržován pod konstantní . recirkulací za podmínek zvýšeného tlaku a protlačen skrz destičky celou řadou mikrootvorů až' do získání homogenní disperze. Nejsou uvedeny velikosti destiček.
WO 00/25746 uvádí postup přípravy suspenzí částic léku pro inhalační podání, které zahrnuje krok homogenizace přípravku v turboemulzifikačním zařízení s vysokoúčinnou turbínou, volitelně následovanou úpravou ve vysokoúčinném homogenizátoru. Příklady provedení vynálezu demonstrují přípravu vodné suspenze beklometazon dipropionátu.
US-A-5858410 uvádí aerosolové přípravky obsahující stabilizované částice léku majícího průměrnou velikost v rozmezí od 0,1 do 10 mikronů potažené amfifatickým lipidem tvořícím membrány a dispergovaném v poháněčích látkách HFA 134a nebo HFA 227.
US-A-5858410 uvádí nosič léku obsahující částice alespoň jedné čisté aktivní sloučeniny, která je nerozpustná, pouze málo nebo mírně rozpustná ve vodě, vodných médiích a/nebo organických rozpouštědlech, kde aktivní složka je v pevném stavu při pokojové teplotě a má průměrný diametr určený fotonovou korelační spektroskopií 10 nm až 1000 nm, podíl částic větších než 5 mikronů v celkové populaci je menší než 0,1% ( číselné rozdělení) . Je navrhováno, že pro odměřované sprejové aerosolové podávání jsou práškové nosiče léku
• · · • · · • · · · v nanometrovém rozmezí sprej ovány na částice nosiče, jako je například laktóza, v mikrometrovém rozmezí. Laktóza se rozpouští v plicích a uvolňuje nosiče léku.
Popis vynálezu
V jednom aspektu se předkládaný vynález týká použití partikulární zbytňující látky mající medián průměru hmoty menší než jeden mikron ve přípravcích obsahujících lék farmaceutických aerosolových v suspenzi částic v poháněči látce.
Ve shodě s druhým aspektem -vynálezu je poskytnut farmaceutický aerosolový přípravek obsahující částice léku dispergované v poháněči látce a zbytňující látku mající medián průměru hmoty méně než jeden mikron.
Detailní popis vynálezu
Bylo zjištěno, že vylepšené aerosolové přípravky léku mohou být připraveny přidáním zbytňující látky mající medián průměru hmoty menší než jeden mikron. Zbytňující látka zlepšuje stabilitu suspenze lékových částic, které mohou být mikronizovanými lékovými částicemi nebo jinými lékovými částicemi majícími medián průměru hmoty jeden mikron nebo více (konkrétněji od 1 do 10 mikronů, dokonce konkrétněji od 1 do 5 mikronů) nebo menšími částicemi majícími medián průměru hmoty menší než jeden mikron. Povrch zbytňující látky nemusí být k dosažení zlepšené stability potažen látkou modifikující povrch.
Medián průměru hmoty (což je ekvivalent k mediánu průměru objemu) může být určen za použití jakéhokoli vhodného způsobu měření velikosti částic známého osobám znalým oboru. Vhodné metody zahrnují například laserovou difrakci, fotonovou korelační spektroskopii ( například za použití spektrofotometru
| dostupného | pod | obchodním | označením Brookhaven | PCS | od | |
| společnosti | Brookhaven lne | .), | diskovou | centrifugaci | (za | |
| použití nástroje | dostupného | pod | obchodním | označením | CPS | Disc |
Centrifuge od společnosti Chemical Process Specialist lne. ) a skenovací elektronovou mikroskopii ( SEM) . Medián průměru hmoty je přednostně určen laserovou difrakcí, konkrétněji laserovou difrakci za použití analyzátoru velikosti částic pomocí laserové difrakce dostupného pod obchodním označením Malvern Mastersizer 2000 od společnosti Malvern Instruments Ltd.
Ačkoli účinné léky (tj. lék mající takovou účinnost, že koncentrace léku v přípravku menší než zhruba 0,1% w/w jsou terapeuticky účinné), jako jsou například Formoterol, Fluticason Propionate, Salmeterol, Procaterol,- Ipratropium a jejich soli, těží obzvláště z tohoto vynálezu, je tento vynález aplikovatelný na jakýkoli lék, který je připraven jako suspenzní přípravek. Další léky, které mohou být použity v aerosolových přípravcích, jsou dobře známy a je o nich pojednáno ve výše uvedených odkazech. Nelimitující příklady dalších vhodných léků zahrnují antialergika, analgetika, bronchodilatační látky, antihistaminika, terapeutické proteiny a peptidy, antitusika, antianginózní přípravky, antibiotika, protizánětlivé přípravky, hormony nebo sulfonamidy, jako jsou například vazoaktivní amin, enzym, alkaloid nebo steroid a kombinace těchto specifických příkladů nebo léků, které mohou být použity, jsou: izoproterenol, ( alfa -(izopropylaminometyl) protokatechuyl alkohol), fenylefrin, fenylpropanolamin, glukagon, adrenochrom, trypsin, epinefrin, efedrin, narkotin, kodein, atropin, heparin, morfin, dihydromorfin, ergotamin, skopolamin, metapyrilen, kyanokobalamin, terbutalin, rimiterol, salbutamol, izoprenalin, fenoterol, bromid, reproterol, budenosid, flunisolid, triamcinolon acetonid, mometason furoát, oxitropium ciclesonid, kolchicin, pirbuterol, beklometason dipropionát, orciprenalin, fentanyl, ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · • · · ··· ···· 99 9 99 ·· · ·· ·· a diamorfin. Další zahrnují antibiotika, jako jsou například neomycin, streptomycin, penicilín, prokain penicilín, tetracyklin, chlortetracyklin, a hydroxytetracyklin;, adrenokortikotropní hormon a adrenokortikální' hormony, jako jsou například kortison, hydrokortison, hydrokortison acetát a prednisolon antialergické sloučeniny, jako jsou například kromolyn sodný, nedokromil, proteinové a peptidové molekuly, jako jsou například insulin, pentamidin, kalcitonin, amilorid, interferon, analoga LHRH, DNAáza, heparin, atd. Léky uvedené příkladem výše mohou být použity buďto jako volné báze nebo jako jedna či více solí známých v oboru. Tento přístup může být použit také pro vakcíny. Přednostní zbytňující látky zahrnují laktózu, DL-alanin, kyselinu askorbovou, glukózu, sacharózu, D(+) trehalózu, stejně tak jako jejich různé hydráty, anomery a/nebo enantiomery. Laktóza (zahrnující své různé formy, jako jsou například α-laktóza monohydrát a βlaktóza) je více preferována jako zbytňující látka například z důvodů zpracování. Další vhodné zbytňující látky zahrnují další sacharidy, například D-galaktózu, maltózu, D(+) rafinózu pentahydrát, sacharin sodný, polysacharidy, například škroby, modifikované celulózy, dextriny nebo dextrany, další aminokyseliny, například glycin, soli, například chlorid sodný, uhličitan vápenatý, vínan sodný, laktát vápenatý nebo další organické sloučeniny, například močovinu nebo propyliodon.
Váhový poměr léku ke zbytňující látce je obecně v rozmezí 1:0,1 až 1:100. Váhový poměr je přednostně v rozmezí 1:5 až 1:40, ačkoli nižší poměry léku ku zbytňující látce budou vyžadovány pro méně účinné léky.
Koncentrace léku závisí zejména na jeho účinnosti. Vynález je obzvláště aplikovatelný na léky formulované v koncentracích menších než 0,1% w/w.
Pro léky formulované v koncentraci menší než 0,1% w/w byl zjištěn váhový poměr léku ku zbytňující látce v rozmezí 1:10 až 1:30 jako obzvláště vhodný a váhový poměr zhruba 1:20 jako nej vhodnější. Pro léky formulované v koncentraci stejné nebo větší než 0,1% w/w byl zjištěn váhový poměr léku ku zbytňující látce v rozmezí 1:0,1 až 1:10 jako obzvláště vhodný a váhový poměr zhruba 1:0,5 až 1:5 jako dokonce vhodnější a váhový poměr zhruba 1:1 až 1:2 jako nej vhodně j ší.
poměry léku ku ap1ikovaný j ako
V dalších přednostních formách podle předkládaného vynálezu obsahují zbytňující látky aktivní složku. Obzvláště pro farmaceutické aerosolové přípravky obsahující dva (nebo více) léků, může být jeden lék kromě toho, že účinkuje jako aktivní složka, žádoucím způsobem použit v přípravku jako partikulární zbytňující látka ve shodě s předkládaným vynálezem. Ačkoli koncentrace každého léku v takovém přípravku závisí zejména na jeho účinnosti, jsou použitelné váhové zbytňující látce popsané výše, kde lék zbytňující látka je rozuměn pod termínem „zbytňující látka a další lék ( nebo léky) , který je zbytňován, je rozuměn pod termínem „lék. Tento přístup je obzvláště žádoucí pro zlepšení stability suspenzního přípravku, kde lék (nebo léky), který je zbytňován má medián průměru hmoty stejný nebo větší než 1 mikron (přednostněji od 1 do 10 mikronů, nej přednostněj i od 1 do 5 mikronů). Tento přístup je také obzvláště výhodný pro farmaceutické aerosolové přípravky obsahující účinný lék a druhý, přednostně méně účinný lék, kde druhý lék je aplikován jako partikulární zbytňující látka v přípravku. Přednostní lékové kombinace zahrnují: účinnou bronchodilatační látku, jako jsou například Formoterol,
Salmeterol,
Ipratropium bromid jej ich soli
Procaterol, v kombinaci s protizánětlivými látkami, jako jsou například budenosid, flunisolid, ciclesonid, triamcinolon acetonid, mometason • ·« ·« ···· ·· ···· ···· · · ♦ · · · • · · · · · ··· ·· · · · · · · · * * ··· ··· ·♦·· • · · ·· · · · ·· ·· furoát a beklometason dipropionát jako zbytňující látky; a účinnými protizánětlivými látkami, jako jsou například fluticason propionát v kombinaci s bronchodilatační látkou, jako jsou například izoproterenol, terbutalin, rimiterol, salbutamol, reproterol, pirbuterol, orciprenalin a jejich soli, jako zbytňujícími látkami.
Zbytňující látka může být redukována na požadovanou velikost částic jakýmkoli vhodným způsobem, například mletím, tryskovým mletím, atd. Zbytňující látka je redukována na nanopartikulární velikost ve vysokotlakém homogenizátorů, jako jsou například komerčně dostupné homogenizátory Avestin Emulsiflex a Microfluidics Microfluidizer. Při zpracování pomocí vysokotlakých homogenizátorů mohou být určité zbytňující látky překvapivě redukovány na požadovanou velikost částic za pomoci nižších tlaků, než které jsou aplikovány na jiné zbytňující látky. Bylo například zjištěno, že laktóza, specifičtěji α-laktóza monohydrát, může být účinně redukován na požadovanou velikost částic za použití tlaků mezi zhruba 10000 a zhruba 21000 psi, zatímco pro účinné snížení velikosti částic alaninu nebo sacharózy byly použity vyšší tlaky zhruba 25000 psi. Medián průměru hmoty zbytňující látky může být s výhodou jen 300 nanometrů, přednostněji jen 250 nanometrů a nej přednostněji je medián průměru hmoty v rozmezí 100 až 250 nanometrů.
Zbytňující látka může být připravena pomocí kalovacího činidla, kterým je nízce těkavé rozpouštědlo, jako je například etanol. Může být připravena pomocí kalovacího činidla, které je složkou finálního aerosolového přípravku, nebo může být připravena v rozpouštědle, které je následně odstraněno, nebo zaměněno složkou přípravku postupy, jako jsou například centrifugace a dekantace, dialýza, odpaření, atd.
Těkavé složky přípravku mohou být použity jako kalovací činidla, jako jsou například poháněči látky s podmínkou, že homogenizátor a všechny přidružené trubičky nebo zásobníky produktu jsou postaveny, aby vydržely tlak poháněči látky.
·· ·»·· • · 9 • · · • · · • · · · ·· ··
Je obzvláště vhodné použít kalovací činidlo ve vysokotlakém homogenizátoru, kterýmžto činidlem je složka aerosolového přípravku s nízkou těkavostí, a po dosažení redukce velikosti částic může být kal upraven, například koncentrován centrifugací, dekantací, atd. Zatímco bylo zjištěno, že kaly s nadměrně vysokým obsahem prášku mohou být obtížně zpracovávány v důsledku jejich reologických vlastností, je obecně výhodné zpracovávat kaly s koncentrací prášku, která dosahuje tohoto limitu pro zpracování, aby bylo dosaženo požadované distribuce velikosti částic v nej kratším čase Váhový poměr tekutina: pevná látka je tedy obecně 5:1 až 100:1, přednostně 5: 1 až 20: 1 a zpracovaní v rozmezí nejpřednostněji zhruba 10:1.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnut postup přípravy aerosolového preparátu obsahujícího suspenzi částic v poháněči látce, kterýžto způsob zahrnuje vytvoření kalu zbytňující látky se složkou aerosolového přípravku, podrobení kalu vysokotlaké homogenizaci ke snížení velikosti zbytňující látky a poté smíšení výsledného kalu s dalšími složkami aerosolového preparátu.
Aerosolové preparáty, které jsou předmětem vynálezu, mohou obsahovat etanol, obecně v množství v rozmezí 0,1 až 5% váhově, přednostně od zhruba 0,5 do zhruba 3% váhově, přednostněji od zhruba 1 do zhruba 2% váhově.
Aerosolové preparáty, které jsou předmětem vynálezu, mohou obsahovat surfaktant. Vhodné surfaktanty, jsou dobře známé v oboru a zahrnují sorbitan trioleát, kyselinu olejovou a « ·« ·· ·<Μ ♦ · ·**· • · · « · · · * · · ··· · · · · · · · •·· ·« ·· · ·* *· lecitin. Mohou být použity i surfaktanty, jako jsou například deriváty kyseliny oligomléčné uvedené ve WO94/21228 a
WO94/21229, a další surfaktanty uvedené v literatuře.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude ilustrován následujícími Příklady provedení vynálezu.
Příklad 1 α-laktóza monohydrát dodávaný pod obchodním označením Pharmatose 325M společností DMV International Pharma byla mikronizována rozemletím kapalnou energií v jednom kroku (označována zde a dále jako „mikronizovaný laktóza monohydrát). Mikronizovaný laktóza monohydrát (15 g) byl poté dispergován v bezvodém etanolu (500 g) . Tato disperze byla přidána k zásobníku produktu homogenizátoru Avestin Emulsiflex C50. Tlak byl krokován podle následujícího protokolu:
| Čas ( min) | Tlak (psi) |
| 5 | 0 |
| 5 | 5000 |
| 5 | 10000 |
| 10 | 15000 |
| 5 | 15000 |
| 10 | 18000 |
Mikroskopická analýza produktu po 40 minutách prokázala velikost částic menší než 1 mikron. Produkt byl také vyšetřen skenovací elektronovou mikroskopií (SEM) a odhadovaná velikost částic byla 100 nm. Množství disperzí odebíraných po 5 minutách a po 40 minutách výše uvedeného protokolu (1,5 g) byla přidána do 20 ml čistých plastových lahviček odolných vůči tlaku a poté byly nalisovány na místo neodměřující ventily. Skrz každý ventil byla poté injekčně aplikována HFA
| 99 | • 9 | 99 9 4 | 99 | 9999 | ||
| • 9 | 9 | 9 | 9 9 | • | 9 | 9 |
| • 9 | Λ | 9 | 9 9 | e | 9 | • |
| 9 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 9 |
| 9 9 | 99 | 99 | • | 9 · | '9 9 |
přípravku technika
134a (20 g) . Suspenzní preparát ze 40 minutového, vzorku mel znatelně nižší sedimentaci a větší sediment při stání ve srovnání s 5 minutovým vzorkem, což jsou výhodné rysy pro zbytňující· látku v inhalačním suspenzním s odměřovanými dávkami. Byla tudíž nalezena k poskytnutí stabilní suspenze excipientní látky (Laktóza), která svou velikostí částic typicky používanou pro inhalaci (2 až 5 mikronů) by měla příliš velkou rychlost sedimentace, aby byla dostatečně stabilní, ale je-li snížena její velikost na 300 nanometrů, je dosaženo stabilní disperze. Je pravděpodobně možné použít tuto techniku na celou řadu dalších sloučenin, které by měly tvořit rozdílem stupně své denzity ve srovnání s poháněcími plyny HFA ve velikostním rozmezí typicky používaném v inhalačních suspenzních přípravcích špatně stabilní disperze.
Příklad 2
Kal mikronizovaného laktóza monohydrátu (15 g) v bezvodém etanolu ( 500 g) byl zpracován podle Příkladu 1.
Kal laktózy byl centrifugován po dobu 5 minut při 5000 otáčkách za minutu za použití 10 g na zkumavku za účelem zakoncentrování. Po dekantaci nadbytku etanolu byl dosažen poměr laktózy k etanolu 1: 4. Tento materiál byl přidán jako hustá pasta na vnitřní stěny PET lahviček, do kterých byl přidán Formoterol fumarát, a které byly následně naplněny poháněči látkou za účelem přípravy následujícího preparátu:
| 9 | 99 | 99 | 9999 | 99 | 9999 |
| 99 9 | 9 9 | 9 | 9 · | 9 | 9 |
| • · | 9 9 9 | 9 | « 4 · | 9 | • |
| 9 9 | 9 9 | • | • · | 9 | 9 9 |
| 999 | 99 | 99 | 4 | 99 | 99 |
| Mg/ml | g/jednotku | Mg/ml | g/jednotku | Mg/ml | g/jednotku | |
| Formoterol fumarát | 0,132 | 0,0020 | 0,132 | 0,0017 | 0,132 | 0,0018 |
| Laktóza monohydrát | 2,640 | 0,0390 | 2,640 | 0, 0340 | 2,640 | 0,0357 |
| Etanol | 12,180 | 0,1800 | 13,960 | 0,1800 | 13,317 | 0,1800 |
| HFA 134a | 1203,048 | 17,7790 | 0,000 | 0,0000 | 493,337 | 6,6684 |
| HFA 227 | 0,000 | 0,0000 | 1379,268 | 17,7843 | 822,228 | 11,1141 |
Každý přípravek byl promícháván ultrazvukem ve vodní lázni po dobu 1 minuty, aby se zajistila úplná dispergace. Fyzikální vzhled byl posuzován vizuálně a pomocí optické měřící techniky, jak je popsáno například v publikaci Proceedings of Drug Delivery to the Lung VI str. 10-13 (prosinec 1995) vytištěné společností Aerosol Society.
Přípravky byly porovnány se třemi přípravky stejného složení, v kterých byl laktóza monohydrát tryskově rozemlet na mikronizovanou velikost v rozmezí podobném rozmezí velikosti léku.
Všechny přípravky s laktózou zpracované podle Příkladu 1 sedimentovaly pomaleji než všechny přípravky s tryskově rozemletou laktózou a byly proto v tomto ohledu stabilnější.
Příklad 3
Další preparáty byly připraveny podobným způsobem jako v Příkladu 2 následujícím způsobem za použití nanopartikulární laktózy a mikronizované laktózy, ale bez léku:
• · · ·
| Mg/ml | g/jednotku | Mg/ml | g/jednotku | Mg/ml | g/jednotku | |
| Laktóza monohydrát | 2,772 | 0,0410 | 2,772 | 0,0357 | 2,772 | 0,0375 |
| Etanol | 12,180 | 0,1800 | 13,960 | 0,1800 | 13,317 | 0,1800 |
| HFA 134a | 1203,048 | 17,7790 | 0,000 | 0,0000 | 493,337 | 6,6684 |
| HFA 227 | 0,000 | 0,0000 | 1379,268 | 17,7843 | 822,228 | 11,1141 |
Podobné výsledky byly získány za použití optické měřící techniky pro preparáty z Příkladu 2, vzorky sedimentující pomaleji než všechny tyto vzorky obsahující tryskově mikronizovanou laktózu.
Příklad 4
Další preparáty byly připraveny v měřítka zhruba 20 inhalátorů následujícím způsobem:
| Mg/ml | g/jednotku | Mg/ml | g/jednotku | |
| Formoterol | 0,132 | 0,0010 | 0,132 | 0,0010 |
| Laktóza monohydrát | 0,5280 | 0,0040 | 2,6400 | 0,0198 |
| Etanol | 1,9975 | 0,0150 | 13,3165 | 0,1000 |
| HFA 134a | 493,3370 | 3,7047 | 493,337 | 3,7047 |
| HFA 227 | 822,2284 | 6,1745 | 822,228 | 6,1745 |
Preparáty vykazovaly dobrou vizuální stabilitu.
Příklad 5
Další preparáty Formoterol Fumarátu byly připraveny v malém výrobním měřítku ( 300 inhalátorů), v kterých byl hustý kal nanopartikulární laktózy připravené jako v Příkladu 2, ale s váhovým poměrem laktóza: etanol 1: 2.
Kal byl přenesen do nerezové ocelové nádobky. Byla přidána kyselina olejová s nezbytným dalším množstvím etanolu. Směs byla homogenizována 5 minut.
• · · ·
Do nádobky pro celou šarži byla přidána poháněči látka. K poháněči látce byl přidán kal. Další poháněči látka byla použita k vymytí nerezové ocelové nádobky. Lék byl poté přidán do nádobky pro šarži a dispergován za použití vysokoúčinného mixéru při 8000 otáčkách za minutu. Preparát byl rozdělen naplněním za chladu do kanystrů, na které byly následně nalisovány ventily.
| Mg/ml | G/jednotku | Mg/ml | g/jednotku | Mg/ml | g/jednotku | |
| Formoterol fumarát | 0,1320 | 0,0010 | 0,1320 | 0, 0010 | 0,1320 | 0,0010 |
| Laktóza monohydrát | 2,6400 | 0,0218 | 2,6400 | 0,0190 | 2,6400 | 0,0200 |
| Kyselina olejová | 0,0606 | 0,0005 | 0,0695 | 0,0005 | 0,0661 | 0,0005 |
| Etanol | 24,2285 | 0,2000 | 27,798 | 0,2000 | 26,4595 | 0,2000 |
| HFA 134a | 1184,3653 | 9,7766 | 0,0000 | 0,0000 | 485,1290 | 3,6744 |
| HFA 227 | 0,0000 | 0,0000 | 1359,2644 | 9,7796 | 808,5483 | 6,1241 |
Další preparáty bez laktózy byly připraveny v malém výrobním měřítku pro srovnání následujícím způsobem:
| Mg/ml | g/jednotku | Mg/ml | g/j ednotku | Mg/ml | g/j ednotku | |
| Formoterol fumarát | 0,1320 | 0,0011 | 0,1320 | 0,0010 | 0,132 | 0,0010 |
| Kyselina olejová | 0,0606 | 0,0005 | 0,0695 | 0,0005 | 0,0661 | 0,0005 |
| Etanol | 24,2285 | 0,2000 | 27,7981 | 0,200 | 26,4595 | 0,2000 |
| HFA 134a | 1187,0049 | 9,7984 | 0,0000 | 0,0000 | 486,119 | 3,6744 |
| HFA 227 | 0,0000 | 0,0000 | 1361,9044 | 9, 7986 | 810,1983 | 6,1241 |
Iniciální data pro transport léku v malém měřítku prokázala, s nanopartikulární laktózou vedou léku.
pro inhalátory vyrobené že tyto preparáty k přesnějšímu dávkování • · · · ) byl dispergován minuty za použití byla přidána do
Příklad 6
Mikronizovaný laktóza monohydrát (100 g v bezvodém etanolu ( 600 g) po dobu 1 vysokoúčinného mixéru Silverson. Disperze zásobníku produktu v homogenizátoru Avestin Emulsiflex C50 a protlačena skrz homogenizátor při 10000 psi a opět při 21000 psi. Část výsledné disperze ( 411 g) byla naředěna bezvodým etanolem na váhu 945 g, aby byl dosažen poměr kapalné ku pevné složce 10:1 a aby bylo umožněno další zpracování. Jedna šarže byla použita pro analýzu částic ( viz níže) a další šarže pro testování preparátu ( viz níže).
Příklad 7
Mikronizovaný laktóza monohydrát (59,7 g) byl dispergován v bezvodém etanolu (435, 8 g) po dobu 1 minuty za použití vysokoúčinného mixéru Silverson. Tato disperze byla přidána do zásobníku produktu v homogenizátoru Avestin Emulsiflex C50 a protlačena skrz homogenizátor při 10000 psi a opět při 20000 psi. Při zahájení každé pasáže byla disperze krátce recirkulována, že všechen sebraný produkt prošel homogenizátorem v cílovém tlaku. Disperze byla poté odebrána. Byla provedena analýza částic (viz níže).
Analýza velikosti částic
Pro analýzu kalu Laktóza/Etanol byl přidán 0,5 ml vzorek kalu, který byl protřepáván po dobu alespoň 1 minuty k zajištění homogenity, k roztoku 0,05% lecitinu v izooktanu a redispergován za pomoci mírného ultrazvuku po dobu 1 minuty.
Pro analýzu práškové laktózy (zde dvojitě mikronizovaný alaktóza monohydrát) byl přidán k roztoku 0,05% lecitinu v izooktanu (20 ml) vzorek ( 500 mg) prášku, který byl předtím protřepáván k zajištění homogenity, a směs byla dispergována pomocí mírného ultrazvuku po dobu 1 minuty.
• · • ·
Výsledná suspenze byla po kapkách vložena prezentační cely (prezentační cela Hydro 200 SM pro malý vzorek) zařízení na měření velikosti částic pomocí laserové difrakce Malvern Mastersizer 2000™ až do zatemnění v pracovním rozmezí (mezi 10 a 12 s červeným laserem) a ponechána cirkulovat 1 minutu, aby se umožnilo kompletní pomíchání a byla ustanovena teplotní rovnováha. Odečety byly prováděny ve 20 sekundových intervalech, aby se zajistilo, že velikost částic je stabilní. Byl použit analytický model General Purpose analysis model popsaný v Malvern Instruments Operators Guide s refraktorními indexy 1,533 (laktóza), 1,392 (izooktan) a absorbancí 0,001 (laktóza). Výsledky vycházejí z průměrných vypočtených výsledků 10 odečetů po sobě jdoucích. Postup byl proveden dvakrát.
Výsledky analýzy velikosti částic pomocí zařízení Malvern Mastersizer 2000 ·· · ·
| Laktóza, dvojitě mikronizovaná rozemletím kapalnou energií | Laktóza, Příklad 6 | Laktóza, Příklad 7 | Laktóza, Příklad 8 | |
| Jednotky | Mikrony | Mikrony | Mikrony | Mikrony |
| D(v,0,1) | 2,103, 2,127 | 0,077, 0,077 | 0,086, 0,087 | 0,085, 0,084 |
| D(v,0,5) medián | 3,385, 3,590 | 0,193, 0,193 | 0,245, 0,250 | 0,250, 0,245 |
| D(v,0,9) | 5,721, 6,338 | 1,092, 1,100 | 1,201, 1,294 | 1,568, 1,645 |
| D(4,3) objemově vážený průměr | 3,691, 3,966 | 0,421, 0,429 | 0,459, 0,487 | 0,590, 0,611 |
| Jednotky | Procento | Procento | Procento | Procento |
| Obj em pod 0, 05 mikronů | 0,000, 0,000 | 1,73, 1,72 | 1,22, 1,18 | 1,29, 1,32 |
| Obj em pod 0,10 mikronů | 0,000, 0,000 | 19,55, 19,50 | 14,48, 14,10 | 15,01, 15,34 |
| Obj em pod 0, 20 mikronů | 0,000, 0,000 | 51,57, 51,49 | 41,73, 40,97 | 41,70, 42,37 |
| Obj em pod 0, 50 mikronů | 0,000, 0,000 | 77,54, 77,50 | 72,10, 71,18 | 68,81, 68,57 |
| Ob j em pod 1, 0 mikronů | 0,000, 0,000 | 88,71, 88,62 | 86,42, 84,98 | 82,00, 81,22 |
| Obj em pod 2,0 mikronů | 7,49, 7,20 | 97,16,. 97,00 | 97,70, 96,83 | 93,64, 92,98 |
| Obj em pod 5,0 mikronů | 82,69, 76,79 | 99,76, 99,66 | 100,00, 100,00 | 99,52, 99,38 |
| Obj em pod 10, 0 mikronů | 100,00, 99,56 | 100,00, 100,00 | 100,00, 100,00 | 100,00, 100,00 |
| Obj em pod 20, 0 mikronů | 100,00, 100,00 | 100,00, 100,00 | 100,00, 100,00 | 100,00, 100,00 |
• ·« ·· ···· ·· • * · · ·· · · • · · · · · · • · · · · · · ·*··· ·· · ··
Testování přípravků
Disperze laktózy z Příkladu 6 byla použita k formulaci inhalátorů s následujícími preparáty:
| Příklad 9 | Příklad 10 | Příklad 11 | Příklad 12 | |
| Preparát | %w/w | %w/w | %w/w | %w/w |
| Formoterol fumarát | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,011 |
| Laktóza | 0,200 | 0,218 | 0,109 | 0,327 |
| Kyselina olejová | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| Etanol | 2,000 | 2,000 | 2,000 | 2,000 |
| P134a | 36,670 | 97,766 | 97,875 | 97,657 |
| P227 | 61,116 | 0,000 | 0,000 | 0,000 |
| Celkem | 100,000 | 100,000 | 100,000 | 100,000 |
Ty byly porovnány s ekvivaletními preparáty, v kterých byla laktóza připravena dvojitou mikronizací za použití mletí kapalnou mikronizací, kteréžto preparáty jsou příslušně označeny jako preparáty 9a - 12a. (Medián průměru hmoty, průměr ze dvou hodnot uvedených výše v Tabulce sumarizující výsledky analýzy velikosti částic, pro laktózu ( příklad 6) a dvojitě mikronizovanou laktózu jsou 193 nm a respektive 3486 mikronů) .
Bylo zjištěno, že rovnoměrnost transportované dávky měřená relativní standardní odchylkou byla signifikantně lepší pro inhalátory vyrobené za použití laktózy připravené v Příkladu 6 než pro inhalátory vyrobené z dvojitě mikronizované laktózy.
Přípravky, v kterých byl poměr laktózy ku léku 10:1 ( Příklad 11) a 30: 1 Příklad 12) byly porovnány s preparátem z příkladu 10 (poměr 20:1). Překvapivě bylo zjištěno, že poměr 20:1 vedl »·· · • · ·♦ · ·
k nej lepší rovnoměrnosti obsahu v porovnání s poměry 10: 1 nebo 30:1.
| Příklad | Průměr ( n=15) | RSD |
| 12 | 5,2 | 7,1 |
| 10 | 4,9 | 6,6 |
| 11 | 5,8 | 8,2 |
| 12a | 5,7 | 15,1 |
| 10a | 5,5 | 12,7 |
| 11a | 5,2 | 14,2 |
Dále byla porovnána ztráta dávky z odměrné nádržky ventilu, ke které dochází, stojí-li produkt po delší dobu s ventilem nahoru, pro preparáty 9 a 10 a příslušné preparáty 9a a 10a připravených z dvojitě mikronizované laktózy. Snížená ztráta dávky byla zjištěna, když byly inhalátory připraveny za použití laktózy připravené v příkladu 6 ve srovnání s inhalátory připravenými z dvojitě mikronizované laktózy.
Příklad 13
Mikronizovaný laktóza monohydrát (100 g) byl dispergován v bezvodém etanolu ( 840 g) za použití vysokoúčinného mixéru Silverson. Disperze byla přidána k zásobníku produktu homogenizátoru Avestin Emulsiflex C50 a recirkulována po dobu 20 minut při 10000 psi. Disperze byla poté protlačena homogenizátorem při 20000 psi.
Příklad 14
Mikronizovaný laktóza monohydrát (1063 g) byl dispergován v bezvodém etanolu (8929 g) 10 minut za použití vysokoúčinného mixéru Silverson. Směs byla přidána do 20 litrové nádoby z nerezivějící oceli a recirkulována 50 minut pomocí vysokotlakého homogenizátoru Emulsiflex C160 při nastavení tlaku 10000 psi. Výsledný kal laktózy/etanolu byl použit • «· 99 9999 99 9999
9 9 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 k přípravě následující preparátu suspenze laktózy a zbytňující látky se salbutamol sulfátem:
Množství ( g)
Salbutamol sulfát (mikronizovaný) 0,061
Kal laktózy/etanolu 0,571 (0,060 laktózy/0,511 etanolu)
Etanol 1,94
HFA 134a 14,0
Preparát byl připraven navážením salbutamol sulfátu do čistých plastových nádobek (PET) a poté přidáním kalu laktózy/etanolu a etanolu. Poté byl na místo nalisován neodměřující ventil a nádobka byla sonikována v ultrazvukové vodní lázni po dobu 1 minuty, aby došlo k dispergaci pevných částí. Poté byla do nádobky injekčně podána HFA 134a, aby se dokončila formulace. Byla připravena druhá nádobka (preparát bez zbytňující látky), v které byl vynechán kal laktózy/etanolu a byl nahrazen dalším množstvím etanolu ( 0, 51 g) .
Poté byly vizuálně porovnány preparáty s laktózou a zbytňující látkou a preparáty bez zbytňující látky obsahující salbutamol sulfát a bylo zjištěno, že sedimentace byla mnohem pomalejší pro preparáty se zbytňující látkou. Byly měřeny výšky vloček dvě minuty po protřepání obou nádobek. Po dvou minutách byla výška vloček v preparátu bez zbytňující látky do 33% objemu preparátu, zatímco výška vloček v preparátu se zbytňující látkou byla do 95% objemu preparátu. Toto pozorování ukazuje, že inkoroporací submikronové laktózy do preparátu bylo dosaženo více dispergované a rovnoměrnější suspenze.
Příklad 15
DL-alanin ( 10 g, použitý od společnosti Fisher Chemicals, Loughborough UK) byl dispergován v bezvodém etanolu (200 g) za
| • • · · • · | ·· ·· ♦ · · | ··*· ·· • · ♦ | ||
| • · • · | • | • · | • * T i · | |
| 21 | ||||
| použití | vysokoúčinného mixéru nastaveného na | 10000 | otáček | |
| minutu | po dobu 1 minuty. Výsledná disperze | byla | nalita |
nádobky s produktem zařízení M110EH Microfluidizer. Toto zařízení bylo sestaveno s pomocným zpracovávacím modulem o průměru kanálu 100 mikronů, a diamantovou interakční komorou o průměru kanálu 87 mikronů. Komora G10Z byla připevněna směrem dolů od pomocného zpracovávacího modulu. Disperze byla zpracována 25000 psi po dobu 120 minut.
Analýza měření velikosti částic byla provedena za použití zařízení na určení velikosti částic laserovou difrakcí Malvern Mastersizer 2000™ analogickým způsobem, jak bylo popsáno pro laktózu, s výjimkou, že pro DL-alanin byl použit refraktivní index 1,55.
Výsledky analýzy měření velikosti částic za použití zařízení Malvern Mastersizer 2000 *·
···· • · · ·· ·*·· • · · • « 9 ·
Φ· ·<·
| DL-Alanin | |
| Jednotky | Mikrony |
| D(v,0,l) | 0,077 |
| D(v,0,5) medián | 0,190 |
| D(v,0,9) | 0,600 |
| D (4,3) obj em | 0,283 |
| Vážený průměr | |
| Jednotky | Procento |
| Objem pod 0,05 mikronů | 1, 68 |
| Objem pod 0,10 mikronů | 19,13 |
| Objem pod 0,20 mikronů | 52,45 |
| Objem pod 0,50 mikronů | 86,56 |
| Objem pod 1,0 mikronů | 96,25 |
| Objem pod 2,0 mikronů | 99,98 |
| Objem pod 5,0 mikronů | 100,00 |
| Objem pod 10,0 mikronů | 100,00 |
| Objem pod 20,0 mikronů | 100,00 |
Příklad 16
Sacharóza ( 20 g, použitá od společnosti British Sugar pod označením „Silk Sugar ( tj. jemný pískový cukr) ) byla dispergována v bezvodém etanolu (400 g) za použití vysokoúčinného mixéru Silverson při 10000 otáčkách za minutu po dobu 1 minuty. Výsledná disperze byla nalita do nádobky s produktem zařízení M110EH Microfluidizer. Toto zařízení bylo sestaveno s pomocným zpracovávacím modulem o -průměru kanálu 100 mikronů a diamantovou interakční komorou o průměru kanálu 8 7 mikronů. Komora G10Z byla připevněna směrem dolů od pomocného zpracovávacího modulu. Disperze byla zpracována 25000 psi po dobu 120 minut. Vzorek zpracovaných částic byl vyšetřen pomocí SEM, pozorovaná velikost částic byla nalezena v rozmezí 200 až 800 nanometrů.
• 9« 9« 9999
9 9 9 9 9
9999
9 9 9 9 9
999 99 99 9
9
Příklad 17
Preparát obsahující salbutamol sulfát byl připraven za použití kalu DL-alanin/etanolu z příkladu 15 následujícím způsobem.
| Množství ( g) | |
| Salbutamol sulfát (mikronizovaný) | 0,061 |
| Kal DL-alanin/etanolu | 2,57 (0,12 DL-alaninu/2,45 etanolu |
| P134a | 14,0 |
Preparát byl připraven navážením salbutamol sulfátu do čistých plastových nádobek (PET) a poté přidáním kalu DLlaktózy/etanolu. Poté byl na místo nalisován neodměřující ventil a nádobka byla sonikována v ultrazvukové vodní lázni po dobu 1 minuty, aby došlo k dispergaci pevných částí. Poté byla do nádobky injekčně podána P134a, aby se dokončila formulace. Byla připravena druhá nádobka ( preparát bez zbytňující látky) , v které byl vynechán kal DL-laktózy/etanolu a byl nahrazen etanolem (2,45 g).
Vizuálně byly porovnány preparáty s DL-alaninem a zbytňující látkou a preparáty bez zbytňující látky obsahující salbutamol sulfát a bylo zjištěno, že sedimentace byla mnohem pomalejší pro preparáty se zbytňující látkou. Byly měřeny výšky vloček dvě minuty po protřepání obou nádobek. Po dvou minutách byla výška vloček v preparátu bez zbytňující látky do 34% objemu preparátu, zatímco výška vloček v preparátu se zbytňující látkou byla do 99% objemu preparátu. Toto pozorování ukazuje, že inkoroporací submikronového DL-alaninu do preparátu bylo dosaženo více dispergované a rovnoměrnější suspenze.
• ·· ♦♦ ···· 44 4444
4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4···
444 4» 44 4 44 44
Příklad 18
Preparát obsahující salbutamol sulfát byl připraven za použití kalu sacharózy/etanolu z příkladu 16 následujícím způsobem.
| Množství ( g) | |
| Salbutamol sulfát (mikronizovaný) | 0,061 |
| Kal sacharózy/etanolu | 2,57 (0,12 sacharózy/2,45 etanolu) |
| P134a | 14,0 |
Preparát byl připraven navážením salbutamol sulfátu do čistých plastových nádobek (PET) a poté přidáním kalu sacharózy/etanolu. Poté byl na místo nalisován neodměřující ventil a nádobka byla sonikována v ultrazvukové vodní lázni po dobu 1 minuty, aby došlo k dispergaci pevných částí. Poté byla do nádobky injekčně podána P134a, aby se dokončila formulace.
Vizuálně byly porovnány preparáty se sacharózou a zbytňující látkou a preparáty bez zbytňující látky obsahující salbutamol sulfát a bylo zjištěno, že sedimentace byla mnohem pomalejší pro preparáty se zbytňující látkou. Byly měřeny výšky vloček dvě minuty po protřepání obou nádobek. Po dvou minutách byla výška vloček v preparátu bez zbytňující látky do 34% objemu preparátu, zatímco výška vloček v preparátu se zbytňující látkou byla do 80% objemu preparátu. Toto pozorování ukazuje, že inkoroporací submikronového DL-alaninu do preparátu bylo dosaženo více dispergované a rovnoměrnější suspenze.
Claims (40)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití partikulární zbytňující látky mající medián průměru hmoty méně než jeden mikron ve farmaceutických aerosolových přípravcích obsahujících suspenzi partikulí léku v nádržce s poháněči látkou.
- 2. Použití, jak je nárokováno v patentovém nároku l, v kterém je zbytňující látka vybrána z kyseliny askorbové, sacharidů, polysacharidů, aminokyselin, organických a anorganických solí, močoviny a propyliodonu.
- 3. Použití, jak je nárokováno v patentovém nároku 2, v kterém je zbytňující látka vybrána z laktózy, DLalaninu, glukózy, D-galaktózy, D(+) trehalóza dihydrátu, sacharózy, maltózy, D( + ) rafinóza pentahydrátu, sacharinu sodného, škrobů, modifikovaných celulóz, dextrinů, dextranů, glycinu, chloridu sodného, uhličitanu vápenatého, vínanu sodného a laktátu vápenatého.
- 4. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém je zbytňující látka laktóza.
- 5. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém zbytňující látka má medián průměru hmoty ne větší než 300 nm.
- 6. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém zbytňující látka má medián průměru hmoty ne větší než 250 nm.
- 7. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém je váhový poměr lék: zbytňující látce v rozmezí 1:0,1 až 1:100.·
- 8. Použití, jak je nárokováno v patentovém nároku 7, v kterém je váhový poměr lék: zbytňující látce v rozmezí 1: 5 až 1: 40.99 9999
- 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 926 ·♦· ·· ·· · ♦ · ··9. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém lék má medián průměru hmoty stejný nebo větší než 1 mikron.
- 10. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém lék má medián průměru hmoty menší než 1 mikron.
- 11. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém je zbytňující látka přidána k preparátu ve formě kalu nebo husté pasty.
- 12. Použití, jak je nárokováno v patentovém nároku 11, v kterém je zbytňující látka přidána k preparátu ve formě kalu nebo husté pasty v etanolu.
- 13. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém je lék vybrán z Formoterolu, Salmeterolu, Fluticason Propionátu, Procaterolu a Ipratropium a jejich solí.
- 14. Použití, jak je nárokováno v patentovém nároku 13, v kterém je lék Formoterol.
- 15. Použití, jak je nárokováno v jakémkoli z předchozích patentových nároků, v kterém je poháněči látkou hydrofluoroalkan.
- 16. Použití, jak je nárokováno v patentovém nároku 15, v kterém je poháněči látka vybraná z HFA 134a, HFA 227 a jejich směsí.
- 17. Farmaceutický aerosolový přípravek obsahující částice léku dispergované v poháněči látce a zbytňující látku mající medián průměru hmoty menší než 1 mikron.
- 18. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v patentovém nároku 17, v kterém je zbytňující látka vybrána z kyseliny askorbové, sacharidů, polysacharidů, aminokyselin, organických a anorganických solí, močoviny a propyliodonu.
- 19. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v patentovém nároku 18, v kterém je zbytňující látka je • 9« 99 9999 99 ····9999 99 9 99 9 «9 999 99 99 9 9999 999 9999999 99 99 9 99 99 vybrána z laktózy, DL-alaninu, glukózy, D-galaktózy, D(+) trehalóza dihydrátu, sacharózy, maltózy, D(+) rafinóza pentahydrátu, sacharinu sodného, škrobů, modifikovaných celulóz, dextrinů, dextranů, glycinu, chloridu sodného, uhličitanu vápenatého, vínanu sodného a laktátu vápenatého.
- 20. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17-19, v kterém zbytňující látkou je laktóza.
- 21. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17-20, v kterém zbytňující látka má medián průměru hmoty ne větší než 300 nm.
- 22. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17-21, v kterém zbytňující látka má medián průměru hmoty ne větší než 250 nm.
- 23. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17-22, v kterém je váhový poměr lék: zbytňující látce v rozmezí 1:0,1 až 1:100.
- 24. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v patentovém 23, v kterém je váhový poměr lék: zbytňující látce v rozmezí 1: 5 až 1: 40.
- 25. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17-24, v kterém lék má medián průměru hmoty stejný nebo větší než 1 mikron.
- 26. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17-25, v kterém lék má medián průměru hmoty menší než 1 mikron.
- 27. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17-26, v kterém je lék vybrán z Formoterolu, Salmeterolu, Fluticason Propionátu, Procaterolu a Ipratropium a jejich solí.• *· ** ·♦♦· ·· *««· ·*···· ♦ · · · • · · · · · · · · · « • · · · · · ···· • ·« 4 · · · · 9 9 9 9
28. Farmaceutický aerosolový přípravek, j ak je nárokován v jakémkoli v patentovém nároku 2 7, v kterém je lék Formoterol. 29. Farmaceutický aerosolový přípravek, j ak je nárokován v patentovém nároku 2 8, v kterém je váhový poměr lék: zbytňující látka zhruba 1: 20. 30. Farmaceutický aerosolový přípravek, j ak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17 29, v kterém je poháněči látkou hydrof luoroalkan. - 31. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v v patentovém nároku 30, v kterém je poháněči látka vybraná z HFA 134a, HFA 227 a jejich směsí.
- 32. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17-31, který dále obsahuje surfaktant.
- 33. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v patentovém nároku 32, v kterém je surfaktant vybrán ze sorbitan trioleátu, kyseliny olejové a derivátů kyseliny oligomléčné.
- 34. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 17 až 33, který dále obsahuje etanol.
- 35. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v patentovém nároku 34, v kterém etanol obsahuje od 0,1% do 5% váhy přípravku.
- 36. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v patentovém nároku 35, v kterém etanol obsahuje od 0,5% do zhruba 3% váhy přípravku.
- 37. Farmaceutický aerosolový přípravek, jak je nárokován v patentovém nároku 36, v kterém etanol obsahuje od 1% do zhruba 2% váhy přípravku.
- 38. Způsob přípravy aerosolového přípravku obsahující suspenzi částic v nádobce s poháněči látkou, kterýžto postup zahrnuje vytvoření kalu zbytňující látky se
>· 9 9 • 9 k » 9 99 • » ···· • 9 9 • · 9 • » • · 4· 99 99 9 ·· složkou aerosolového preparátu, podrobení kalu vysokotlaké homogenizaci za účelem snížení velikosti částic zbytňující látky a poté promíchání kalu s dalšími složkami aerosolového přípravku. - 39. Postup, jak je nárokován v patentovém nároku 38, v kterém má kal zbytňující látky váhový poměr kapalné ku pevné složce od 5: 1 do 100: 1.
- 40. Postup, jak je nárokován v patentovém nároku 39, v kterém má kal zbytňující látky váhový poměr kapalné ku pevné složce od 5: 1 do 20: 1.
- 41. Postup, jak je nárokován v patentovém nároku 40, v kterém má kal zbytňující látky váhový poměr kapalné ku pevné složce zhruba 10: 1.
- 42. Postup, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 38 až 41, zahrnující krok úpravy poměru kapalné ku pevné složce po homogenizaci před smícháním s dalšími složkami aerosolového přípravku.
- 43. Postup, jak je nárokován v jakémkoli z patentových nároků 38 až 42, v kterém je zbytňující látka redukována na částice mající medián průměru hmoty ne větší než jeden mikron.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0024711.4A GB0024711D0 (en) | 2000-10-09 | 2000-10-09 | Medicinal aerosol formulations |
| GBGB0122512.7A GB0122512D0 (en) | 2000-10-09 | 2001-09-18 | Medical aerosol formations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003983A3 true CZ2003983A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=26245133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003983A CZ2003983A3 (cs) | 2000-10-09 | 2001-10-01 | Léčivé aerosolové přípravky |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1324749B1 (cs) |
| JP (1) | JP5021149B2 (cs) |
| CN (1) | CN1635870A (cs) |
| AR (1) | AR030862A1 (cs) |
| AT (1) | ATE320242T1 (cs) |
| AU (2) | AU1131102A (cs) |
| CA (1) | CA2425035A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003983A3 (cs) |
| DE (1) | DE60118021T2 (cs) |
| ES (1) | ES2260299T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302311A3 (cs) |
| IL (1) | IL155088A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03002991A (cs) |
| NO (1) | NO20031597L (cs) |
| NZ (1) | NZ525054A (cs) |
| PL (1) | PL199420B1 (cs) |
| WO (1) | WO2002030394A2 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1337239B2 (en) | 2000-11-30 | 2015-11-25 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| DK1337240T4 (en) | 2000-11-30 | 2015-01-05 | Vectura Ltd | A process for the preparation of particles for use in a pharmaceutical composition |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| GB0207906D0 (en) * | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and mometasone aerosol formulations |
| JP2005536538A (ja) * | 2002-08-23 | 2005-12-02 | シェーリング コーポレイション | 薬学的組成物 |
| US7109247B2 (en) * | 2003-05-30 | 2006-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Stabilized particle dispersions containing nanoparticles |
| US7459146B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-12-02 | 3M Innovative Properties Company | Stabilized aerosol dispersions |
| JP2006527237A (ja) | 2003-06-13 | 2006-11-30 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | ホルモテロールと及びシクレソニドの組合せ物 |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| PL1670482T5 (pl) | 2003-09-16 | 2022-10-03 | Covis Pharma Gmbh | Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| CA2581999C (en) * | 2004-10-12 | 2013-04-23 | Generics (Uk) Limited | Preparation of suspension aerosol formulations |
| EP1949891A1 (en) * | 2004-10-12 | 2008-07-30 | Generics (UK) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
| NZ556709A (en) | 2005-02-10 | 2009-09-25 | Glaxo Group Ltd | Process for making lactose utilizing pre-classification techniques and pharmaceutical formulations formed therefrom |
| CN100435784C (zh) * | 2005-07-25 | 2008-11-26 | 管晓虹 | 含有和包封中药成分的无机盐纳米粒子的制备方法 |
| CN100335038C (zh) * | 2005-07-25 | 2007-09-05 | 江桥 | 含有生物活性物质和中药成分包封的无机盐纳米粒子的制备方法 |
| DE102006040535A1 (de) * | 2006-08-30 | 2008-03-13 | Beiersdorf Ag | Aerosolzubereitung umfassend Peloide |
| CN101380309B (zh) * | 2007-09-03 | 2012-05-09 | 李浩莹 | 一种定量吸入气雾剂及其制备方法 |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
| AR079451A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-01-25 | Nycomed Gmbh | Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina |
| JP2014519519A (ja) | 2011-06-15 | 2014-08-14 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物 |
| AR086915A1 (es) | 2011-06-17 | 2014-01-29 | Nycomed Gmbh | Derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida y composiciones farmaceuticas que los contiene |
| WO2018069210A1 (en) | 2016-10-10 | 2018-04-19 | Takeda Gmbh | Tetrahydrofuro[3,4-c]isoquinolines as inhibitors of pde4 |
| CN109464429B (zh) * | 2018-12-13 | 2021-04-27 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法 |
| CN110755414A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-02-07 | 南京华盖制药有限公司 | 一种酒石酸阿福特罗气雾剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| EP0810853B1 (en) * | 1995-02-24 | 2004-08-25 | Elan Pharma International Limited | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
| US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
-
2001
- 2001-10-01 HU HU0302311A patent/HUP0302311A3/hu unknown
- 2001-10-01 EP EP01979338A patent/EP1324749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 NZ NZ525054A patent/NZ525054A/en unknown
- 2001-10-01 IL IL15508801A patent/IL155088A0/xx unknown
- 2001-10-01 CA CA002425035A patent/CA2425035A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 CN CNA018169171A patent/CN1635870A/zh active Pending
- 2001-10-01 ES ES01979338T patent/ES2260299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 CZ CZ2003983A patent/CZ2003983A3/cs unknown
- 2001-10-01 AU AU1131102A patent/AU1131102A/xx active Pending
- 2001-10-01 AU AU2002211311A patent/AU2002211311B2/en not_active Ceased
- 2001-10-01 PL PL361135A patent/PL199420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 WO PCT/US2001/030575 patent/WO2002030394A2/en not_active Ceased
- 2001-10-01 AT AT01979338T patent/ATE320242T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 DE DE60118021T patent/DE60118021T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 MX MXPA03002991A patent/MXPA03002991A/es unknown
- 2001-10-01 JP JP2002533837A patent/JP5021149B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-09 AR ARP010104722A patent/AR030862A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-08 NO NO20031597A patent/NO20031597L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5021149B2 (ja) | 2012-09-05 |
| WO2002030394A3 (en) | 2003-01-30 |
| PL361135A1 (en) | 2004-09-20 |
| PL199420B1 (pl) | 2008-09-30 |
| NZ525054A (en) | 2004-11-26 |
| ATE320242T1 (de) | 2006-04-15 |
| NO20031597D0 (no) | 2003-04-08 |
| NO20031597L (no) | 2003-05-30 |
| WO2002030394A2 (en) | 2002-04-18 |
| CN1635870A (zh) | 2005-07-06 |
| HUP0302311A2 (hu) | 2003-10-28 |
| DE60118021T2 (de) | 2006-10-26 |
| HUP0302311A3 (en) | 2006-07-28 |
| CA2425035A1 (en) | 2002-04-18 |
| AR030862A1 (es) | 2003-09-03 |
| MXPA03002991A (es) | 2004-05-05 |
| IL155088A0 (en) | 2003-10-31 |
| AU1131102A (en) | 2002-04-22 |
| AU2002211311B2 (en) | 2006-08-31 |
| JP2004510808A (ja) | 2004-04-08 |
| EP1324749A2 (en) | 2003-07-09 |
| DE60118021D1 (de) | 2006-05-11 |
| ES2260299T3 (es) | 2006-11-01 |
| EP1324749B1 (en) | 2006-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003983A3 (cs) | Léčivé aerosolové přípravky | |
| US20090246149A1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| EP1100465B1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
| AU2002211311A1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| KR100428914B1 (ko) | 에어로졸약물제제 | |
| EP1492499B1 (en) | Formoterol and mometasone aerosol formulations | |
| EP0493437B1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| EP1014943A1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
| BG62119B1 (bg) | Лекарствено средство | |
| SK282630B6 (sk) | Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, spôsob jeho výroby | |
| NZ289117A (en) | Mixture containing active compound(s) with mean particle size of 0.01-10 microns and excipient(s) with mean particle size of 400-1000 microns and use as inhalation compounds | |
| US20100095963A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP1313452A1 (de) | Feste peptidzubereitungen für die inhalation und deren herstellung | |
| CN102670505B (zh) | 制备用于治疗呼吸道疾病的定量喷雾吸入剂的工艺方法 | |
| JP2019189630A (ja) | 加圧定量吸入器及び製造方法 | |
| KR20030040524A (ko) | 의약 에어로졸 제제 | |
| EP1785156B1 (en) | Metered dose inhaler containing an aerosol suspension formulation |