MX2014011576A - Composicion farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende arformoterol y furoato de fluticasona (preferiblemente para administración una vez al día), a un procedimiento para la preparación de dicha composición y al uso de dicha composición para el tratamiento y/o prevención de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Description
'COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA'
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para inhalación que comprende un corticosteroide inhalable y un ß-agonista, también se refiere a procedimiento para la preparación de las composiciones. Además, la invención se refiere al uso de dicha composición en el tratamiento y/o prevención de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas así como a los métodos de tratamiento empleando las composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El asma es una causa importante de morbilidad y mortalidad crónica, con un estimado de 300 millones de personas afectadas en todo el mundo y 250,000 muertes anuales atribuidas a la enfermedad. Personas de todas las edades en la gran mayoría de los países se ven afectadas por esta enfermedad crónica.
El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas asociado con la hiper-respuesta de las vías aéreas que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos. Una respuesta aumentada infamatoria es una parte importante de la fisiopatología del asma agudo y el tratamiento preventivo regular del mismo es muy importante.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad respiratoria grave cuya prevalencia va en aumento en todo el mundo. En la India, la prevalencia estimada es de 12.36 millones de personas.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por la limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. La obstrucción del flujo de aire es generalmente progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos, causada principalmente por fumar cigarrillos. Aunque la EPOC afecta a los pulmones, también produce consecuencias sistémicas significativas. La EPOC se asocia con hiper-secreción de moco, enfisema y bronquiolitis.
La terapia para el tratamiento o la prevención de la EPOC y el asma incluye actualmente el uso de broncodilatadores y esferoides.
Más específicamente, se conoce que el asma, la EPOC y otros trastornos relacionados son tratados con p2-agonistas, ya que proporcionan un efecto broncodilatador, lo que resulta en el alivio de los síntomas de disnea. Los ß2-agonistas pueden ser de acción corta para alivio inmediato o de acción prolongada para la prevención a largo plazo de los síntomas de asma.
Los p2-agonistas de acción prolongada mejoran la función pulmonar, reducen los síntomas y protegen contra la disnea inducida por el ejercicio en pacientes con asma y EPOC. Los 2-agonistas de acción prolongada inducen la broncodilatación al causar relajación prolongada del músculo liso de las vías aéreas. Además de la broncodilatación prolongada, los p2-agonistas de acción prolongada (BAAPs) ejercen otros efectos tales como la inhibición de la proliferación celular del músculo liso de las vías aéreas, la liberación de mediadores inflamatorios, así como efectos en los músculos no lisos tales como la estimulación del transporte mucociliar, la
citoprotección de la mucosa respiratoria y la atenuación del reclutamiento y activación de neutrófilos.
Además, el uso de los 32-agonistas de acción prolongada reduce la frecuencia de administración de fármacos.
Actualmente, los P2-agonistas de acción prolongada (BAAPs) disponibles incluyen salmeterol y formoterol.
A pesar de que se sabe que los 2-agonistas proporcionan un alivio sintomático en la broncoconstricción y otro componente del asma, que es la inflamación, se requiere un tratamiento separado, tales como esteroides. La mayoría de los corticosteroides inhalados necesitan ser administradas en múltiples regímenes de dosificación.
Los corticosteroides presentan efectos inhibidores sobre las células inflamatorias y los mediadores inflamatorios involucrados en la patogénesis de los trastornos respiratorios. El tratamiento con un corticosteroide/glucocorticoide es considerado una de las terapias más potentes y eficaces actualmente disponibles para el asma persistente.
Sin embargo, el uso de corticosteroides ha sido limitado debido a los efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios que normalmente son temidos con los corticosteroides incluyen la supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), efectos sobre el crecimiento de los huesos en los niños y en la densidad ósea en las personas mayores, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel.
Actualmente los corticosteroides disponibles incluyen beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y triamcinolona.
Actualmente, existen varias combinaciones aprobadas de ß-agonistas (de acción prolongada (BAAP's) y corticosteroides inhalados (CSI). Algunas de estas combinaciones aprobadas para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son salmeterol/propionato de fluticasona (conocidas como Advair Diskus, Advair HFA), y fumarato de formoterol dihidratado/budesonida (Symbicort).
La terapia de combinación de un ß-agonista de acción prolongada (BAAP) con un corticosteroide inhalado (CSI) mejora la eficiencia pulmonar, reduce la respuesta inflamatoria y proporciona alivio sintomático en comparación con dosis más altas de corticosteroides inhalados (CSI) usados solos en los pacientes afectados por trastornos respiratorios tales como el asma y la EPOC.
Además, se simplifica la terapia, reduce el costo y también proporciona control de los trastornos respiratorios.
La patente US 6,030,604 describe una composición de polvo seco que comprende glucocorticoides y 2-agonistas.
La publicación WO 0178745 describe composiciones que contienen una combinación de formoterol y propionato de fluticasona.
La patente US 7,172,752 describe partículas de inhalación que comprenden una combinación de un 2-agonista y un glucocorticosteroide en una relación predeterminada y constante.
La publicación WO 02083113 describe composiciones farmacéuticas que comprenden formoterol y un agente anti-inflamatorio esteroideo en un fluido farmacológicamente adecuado.
La publicación WO 2004028545 describe una combinación de un 2-agonista de acción prolongada y un glucocorticosteroide en el tratamiento de enfermedades fibróticas.
La publicación US 2005053553 describe métodos para la administración por inhalación de un polvo seco medido que tiene dosis combinadas de formoterol y fluticasona.
Además, ninguna de las referencias de arte previo antes mencionadas describe una combinación específica de Arformoterol y furoato de Fluticasona
La mayor parte de las combinaciones disponibles de un ß-agonista de acción prolongada (BAAP) con un corticosteroides inhalado (CSI) tienen que ser administrados dos veces al día.
Incluso, desde el punto de vista de cumplimiento del paciente, el tratamiento requiere que el paciente cumpla con diferentes regímenes de dosis, diferentes frecuencias de administración, etc.
Los esfuerzos para mejorar el cumplimiento se han dirigido a simplificar los empaques de los medicamentos, proporcionando recordatorios de medicación eficaces, mejorando la educación del paciente y limitando el número de medicamentos prescritos de forma simultánea.
Por lo tanto, todavía sigue habiendo una necesidad para formular una composición farmacéutica que simplifique el régimen de dosificación mediante la
administración de una combinación eficaz de arformoterol y furoato de fluticasona para el tratamiento de trastornos respiratorios.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un ß-agonista de acción prolongada (BAAP) y un corticosteroide inhalado (CSI) para la administración en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un ß-agonista de acción prolongada (BAAP) y un corticosteroide inhalado (CSI) para la administración una vez al día en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Aún, otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar la composición farmacéutica que comprende un ß-agonista de acción prolongada (BAAP) y un corticosteroide inhalado (CSI) para administración en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de asma, la EPOC o un trastorno respiratorio relacionado, dicho método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un ß-agonista de acción prolongada (BAAP) y un corticosteroide inhalado (CSI).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende arformoterol y furoato de fluticasona.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende arformoterol y furoato de fluticasona para administración una vez al día.
De acuerdo aún con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, dicho procedimiento comprende combinar arformoterol y furoato de fluticasona y, opcionalmente con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Más aún, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o un trastorno relacionado, dicho método comprende administrar una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención a un paciente en necesidad del mismo.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la composición farmacéutica de la presente invención para uso en el tratamiento o prevención de asma, EPOC ó un trastorno relacionado.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento prevención de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ó un trastorno relacionado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La terapia de fármacos con un ß-agonista de acción prolongada (BAAP) y corticosteroides inhalados (CSI) ha sido recomendada para la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Además, existe una necesidad de simplificar los diversos regímenes de dosificación diferentes así como las diferentes frecuencias de administración de fármacos.
Además, la selección de una combinación de un 2-agonista de acción prolongada (BAAP) y un corticosteroide inhalado (CSI) es crítica toda vez que ambos fármacos deben ser capaces de ser administrados una vez al día. Un método de tratamiento donde un 2-agonista de acción prolongada (BAAP) requiere ser administrado una vez al día y un corticosteroide inhalado (CSI) requiere ser administrado dos veces al día no sería útil dado que no se cumpliría el propósito de administración una vez al día.
Además, existe una necesidad de formular una composición que pueda ser administrada una vez al día para la prevención de condiciones que responden o son prevenidas, mejoradas o eliminadas mediante la administración de ß-agonistas de acción prolongada (BAAPs)y los corticosteroides inhalados (CSI).
Se ha encontrado sorprendentemente que el arformoterol en combinación con el furoato de fluticasona proporciona un alivio a los trastornos respiratorios mientras simultáneamente reduce la frecuencia de administración de la dosificación.
Así, la presente invención proporciona una combinación novedosa para inhalación que comprende arformoterol en combinación con furoato de fluticasona para la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas y al mismo tiempo, reduce la frecuencia de administración de la dosificación.
El término "arformoterol" se utiliza en un sentido amplio para incluir no sólo al "arformoterol" per se, sino también a sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, complejos farmacéuticamente aceptables, co-cristales farmacéuticamente aceptables, etc. Las sales del arformoterol incluyen sales de adición de un ácido tales como ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, máico, mentansulfonico, múcico, nítrico, pamoico, pantotenico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Preferiblemente, la sal de arformoterol utilizada en la presente invención es tartrato de arformoterol o fumarato arformoterol, especialmente fumarato de arformoterol dihidratado.
El arformoterol es el activo enantiómero-(R,R) del formoterol. Tiene un rápido inicio y una duración de acción más prolongada. Además, el arformoterol tiene dos veces mayor potencia que el formoterol racémico (que contiene tanto el
enantioomero (S, S) y el enantiomero (R, R)). El arformoterol parece tener poco o ningún efecto sobre los receptores ß?-adrenérgicos.
El término "furoato de fluticasona" se utiliza en sentido amplio para incluir no sólo al "furoato de fluticasona" per se, sino también a sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, complejos farmacéuticamente aceptable, co- cristales farmacéuticamente aceptables etc.
La fluticasona está actualmente disponible como un éster de furoato y éster de propionato. El furoato de fluticasona es un corticosteroide que supera sustancialmente los posibles efectos secundarios que se producen generalmente por el uso de corticosteroides convencionales. Más aún, el furoato de fluticasona exhibe unas 1.7 veces mayor afinidad de unión para el receptor de glucocorticoides humano en comparación con la del propionato de fluticasona.
El furoato de fluticasona tiene una mayor duración de acción con una vida media de eliminación de 15.1 horas. El arformoterol tiene una duración de acción más prolongada y también exhibe un inicio de acción más rápido.
El furoato de fluticasona y el arformoterol actúan principalmente sobre dos componentes diferentes del asma exhibiendo una acción complementaria. La inflamación crónica que se asocia comúnmente con el asma es manejada por el furoato de fluticasona, mientras que otros aspectos de asma, tales como anormalidades en el músculo liso bronquial son manejadas por el arformoterol.
Por lo tanto, la combinación de furoato de fluticasona con arformoterol proporciona una novedosa combinación que tiene la conveniencia de administración una vez al día para pacientes de asma y de la EPOC.
Además de un rápido inicio del efecto de la combinación debido al arformoterol puede aumentar la confianza del paciente en el tratamiento y posteriormente mejorar el cumplimiento de la terapia.
Según la presente invención, una dosis única puede comprender de aproximadamente 2 mcg a aproximadamente 10 mcg de arformoterol, preferiblemente de aproximadamente 3 mcg a aproximadamente 9 mcg. Una dosis única puede comprender aproximadamente 3 mcg, aproximadamente 5 mcg, aproximadamente 7 mcg o aproximadamente 9 mcg de arformoterol.
Según la presente invención, una dosis única puede comprender de aproximadamente 25 mcg a aproximadamente 800 mcg de furoato de fluticasona, preferiblemente de aproximadamente 50 mcg a aproximadamente 400 mcg. Una sola dosis puede comprender de aproximadamente 27.5 mcg, aproximadamente 50 mcg, aproximadamente 100 mcg, aproximadamente 125 mcg, aproximadamente 200 mcg, aproximadamente 250 mcg ó aproximadamente 400 mcg
En modalidades en las que se administra la composición de la presente invención una vez al día, una sola dosis puede proporcionar la dosis diaria. De forma alternativa, :la dosis diaria puede comprender múltiples dosis de la composición, por ejemplo dos dosis, que se pueden tomar al mismo tiempo si se administra una vez al día o que se pueden tomar en diferentes momentos si se administra más de una vez al día.
En modalidades en las que una sola dosis proporciona una sola dosis diaria, una sola dosis diaria puede comprender 5 mcg de furoato de fluticasona y 50 mcg arformoterol, 5 mcg de furoato de fluticasona y 125 mcg arformoterol, o 10 mcg de furoato de fluticasona y 250 mcg arformoterol.
La relación molar de arformoterol a furoato de fluticasona en la composición de la invención es preferiblemente de aproximadamente 1 :10 a 1 :100, preferiblemente de 1 :15 a 1 :70.
La composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para la administración como un solo medicamento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender arformoterol y furoato de fluticasona con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas por cualquier método adecuado usado para el suministro de los fármacos en el tracto respiratorio. Las composiciones de la presente invención pueden por lo tanto estar en una forma adecuada para inhalación. Por lo tanto, la composición farmacéutica puede ser formulada como una composición para inhalación para inhaladores de dosis medida (MDI), inhaladores de polvo seco (DPI), nebulizadores y similares; ó la composición farmacéutica se puede formular como una composición para inhalación en forma de un espray nasal, gotas nasales, respulas, polvos de insuflación y similares. Una "respula" es una forma farmacéutica adecuada para su uso con un nebuilizador; una respula es una ampolla que contiene un fármaco en forma líquida. Las respulas, esprays nasales y gotas nasales pueden
contener las composiciones farmacéuticas de la presente invención en la forma de una solución de inhalación ó suspensión de inhalación.
Las diversas formas de dosificación de acuerdo con la presente invención pueden comprender vehículos/excipientes adecuados para la formulación de la misma.
Los inhaladores de dosis medida, de acuerdo con la presente invención, pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como propelentes HFC/HFA, co-disolventes, agentes de carga, componentes no-volátiles, soluciones reguladoras /agentes de ajuste del pH, tensioactivos, conservadores, agentes formadores de complejos ó combinaciones de los mismos.
Los propelentes son aquellos que, cuando se mezcla con el/los codisolvente(s) forman un sistema propelente homogéneo en la que una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede ser disuelto. El propelente HFC/HFA debe ser toxicológicamente seguro y debe tener una presión de vapor que sea adecuada para permitir que el medicamento sea administrado a través de un MDI presurizado.
Según la presente invención, los propelentes de HFC/HFA pueden comprender, uno o más de 1 , 1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA-134 (a)) y 1 ,1 , 1 ,2,3,3,3, -heptafluoropropano (HFA-227), HFC-32 (difluorometano), el HFC-143 (a) (1 ,1 ,1-trifluoroetano), HFC-134 ( ,1 ,2,2-tetrafluoroetano) y el HFC- 52a ( ,1-difluoroetano) y similares ó combinaciones de los mismos, y todos aquellos otros propelentes que pueden ser conocidos por un experto en la técnica.
Los co-disolventes son cualquier disolvente que es miscible en la composición en la cantidad deseada y que, cuando se añade proporciona una composición en la que el medicamento puede ser disuelto. La función del co-disolvente es aumentar la solubilidad del medicamento y los excipientes en la composición.
Según la presente invención, el co-disolvente puede comprender uno o más de, alcoholes alifáticos de C2-C6, tales como, pero no limitados a, alcohol etílico y alcohol isopropílico; glicoles tales como, pero no limitados a propilenglicol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles glicoléteres, y copolímeros de bloque de oxietileno y oxipropileno; y otras sustancias, tales como, pero no limitadas a glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno; hidrocarburos tales como, pero no limitados a, n-propano, n-butano, isobutano, n-pentano, iso-pentano, neo-pentano y n-hexano; y éteres tales como, pero no limitados a, éter dietílico y similares, o combinaciones de los mismos.
Los tensioactivos adecuados pueden ser empleados en la composición de disolución de aerosol de la presente invención pueden servir para estabilizar la composición de la solución y mejorar el rendimiento de los sistemas de válvulas del inhalador de dosis medida.
Según la presente invención, el agente tensioactivo puede comprender uno o más agentes tensioactivos iónicos y/o no iónicos, pero no limitados a: ácido oleico, trioleato de sorbitán, lecitina, isopropilmiristato, tiloxapol, polivinilpirrolidona, polisorbatos tales como polisorbato 80, la vitamina E-TPGS, e hidroxiestearatos de macrogol tales como macrogol-15-hidroxiestearato y similares o combinaciones de los mismos.
Los componentes no-volátiles son todos los componentes suspendidos o disueltos que quedarían después de la evaporación del disolvente.
Según la presente invención, el componente no volátil puede comprender uno o más sacáridos, incluyendo monosacáridos tales como, pero no limitados a glucosa, arabinosa y disacáridos tales como lactosa, maltosa; oligosacáridos y polisacáridos tales como, pero no limitados a dextranos; polialcoholes tales como, pero no limitados a glicerol, sorbitol, manitol, xilitol y similares, o combinaciones de los mismos; y/o sales, tales como, pero no limitado a, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, difosfato de sodio, bicarbonato sodio, citrato de potasio, fosfato de potasio, difosfato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio y cloruro de calcio y similares ó combinaciones de los mismos
Agentes de carga adecuados pueden ser empleados en la composición de inhalación de dosis medida de la presente invención.
Según la presente invención, el agente de carga puede comprender uno o más sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol y similares, o combinaciones de los mismos.
Reguladores adecuados o agentes de ajuste del pH se pueden emplear en la composición de inhalación de dosis medida de la presente invención.
Según la presente invención, el regulador o el agente de ajuste de pH puede comprender uno o más de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como pero no
limitados al ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, similares o sus combinaciones.
Conservadores adecuados se pueden emplear en la composición de solución de aerosol de la presente invención para proteger a la composición de la contaminación den bacterias patógenas.
De acuerdo con la presente invención, el conservdor puede comprender uno o más de cloruro de benzalconio, ácido benzoico, benzoatos tales como benzoato de sodio y similares, o combinaciones de los mismos y otros conservadores que pueden ser conocidos por el experto en la materia.
Agentes formadores de complejos adecuados pueden ser empleados en la composición de solución en aerosol de la presente invención que es capaz de formar uniones de complejo.
Según la presente invención, el agente formador de complejos puede comprender uno o más de, pero no limitados a EDTA de sodio o EDTA disódico y similares, o combinaciones de los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención también puede administrarse mediante un inhalador de polvo seco (DPI).
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para inhalación de polvo seco de acuerdo con la presente invención se pueden seleccionar de vehículos adecuados que incluyen pero no se limitan a azúcares tales como glucosa, sacarosa, lactosa y fructosa, almidones o derivados de almidón, oligosacáridos tales como dextrinas, ciclodextrinas y sus derivados, polivinilpirrolidona, ácido algínico, tilosa, ácido silícico, celulosa, derivados de celulosa (por ejemplo éter de celulosa),
alcoholes de azúcar, tales como manitol o sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, etc., lactosa, lactitol, dextratos, dextrosa, maltodextrina , sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos; estearato de magnesio, glicina, citrato de sodio, alcoholes de azúcar tales como arabinosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, maltosa, dextrano y similares, o combinaciones de los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar utilizando también un nebulizador.
La nebulización es una terapia segura para suministrar o depositar medicamentos directamente en el tracto respiratorio y, por lo tanto, alcanzar concentraciones de fármaco más altas. La nebulización es fácil de usar y no requiere la coordinación o mucho esfuerzo. También funciona mucho más rápido que los medicamentos tomados por vía oral.
En modalidades en las que la composición farmacéutica está formulada para inhalación en forma de un espray nasal, gotas nasales ó respulas, la composición puede comprender excipientes adecuados, tales como agentes humectantes, agentes osmóticos, agentes de tonicidad, reguladores, agentes de ajuste de pH, agentes formadores de complejos y similares, o combinaciones de los mismos en un vehículo adecuado, tal como, pero no limitado a agua, solución salina y similares.
Agentes de tonicidad, que se pueden utilizar comprenden, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de zinc, cloruro de calcio y similares ó combinaciones de los mismos. Otros agentes de tonicidad también pueden incluir, pero no se limitan a, manitol, glicerol, y dextrosa y similares, o combinaciones de los mismos.
El pH puede ajustarse mediante la adición de ácidos farmacológicamente aceptables. Ácidos orgánicos o inorgánicos farmacológicamente aceptables se pueden utilizar para este propósito. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados se seleccionan del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico y similares, o combinaciones de los mismos.
Agentes formadores de complejos según la presente invención pueden comprender a ácido edético (EDTA) o una de sus sales conocidas, por ejemplo, EDTA de sodio o EDTA disódico dihidratado (edetato de sodio) y similares, o combinaciones de los mismos.
Agentes conservantes antimicrobianos pueden ser añadidos en paquetes de dosis múltiples.
Las composiciones según la presente invención pueden envasarse en cotenederos adecuados provistos con medios que permitan la entrega/depositación de la composición contenía al tracto respiratorio.
El polvo para inhalación destinado a ser suministrado por un DPI puede o bien ser encapsulado en cápsulas de gelatina o hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) o en ampollas o, alternativamente, un depósito puede ser llenado con el polvo seco ya sea en un dispositivo de inhalación de polvo seco de una sola dosis o de múltiples dosis.
Alternativamente, el polvo para inhalación destinado a ser suministrado por un DPI puede ser suspendido en un vehículo líquido adecuado y envasado en un contenedor de aerosol junto con propelentes adecuados ó mezclas de los mismos.
Además, el polvo para inhalación destinado a ser entregado por un DPI también se puede dispersar en una corriente de gas adecuado para formar una composición en aerosol.
La composición para MDI según la presente invención se puede envasar en contenderores de aluminio lisos o latas de acero inoxidable. Algunos fármacos de aerosol tienden a adherirse a las superficies internas, es decir, las paredes de los contenedores y válvulas del MDI. Esto puede conducir al paciente a tener significativamente una menor cantidad de la cantidad prescrita de agente activo tras cada activación del MDI. Aplicar un recubrimiento a parte de o la totalidad de la superficie interior del recipiente mediante un polímero adecuado puede reducir este problema de adherencia. Recubrimientos adecuados incluyen copolímeros de fluorocarbonos como FEP-PES (etileno propileno fluorado y polietersulfona) y PFA-PES (perfluoroalcoxialcano y polietersulfona), epoxi y etileno. Alternativamente, las superficies interiores de los contenedores pueden ser anodizadas, tratadas con plasma o recubiertas de plasma.
Puede ser bien conocido para una persona experta en la técnica que la composición farmacéutica, de acuerdo con la presente invención, puede comprender además uno o más activo (s) seleccionado de anticolinérgicos, antihistamínicos, antialérgicos o antagonista de leucotrienos y similares, o combinaciones de los
mismos o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o polimorfos de los mismos.
La presente invención también proporciona un proceso para la fabricación de las composiciones según la presente invención.
La presente invención proporciona un proceso para preparar una composición de inhalación de dosis medida. El procedimiento comprende combinar un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable con los ingredientes activos y el propelente y proporcionar la composición en latas pre-engarzadas.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar una composición de inhalación de polvo seco. El procedimiento comprende la combinación de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable con los ingredientes activos y proporcionar la composición en un dispositivo inhalador de polvo seco.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o prevención de asma, de la EPOC o un trastorno relacionado. El método de tratamiento comprende la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención a un paciente en necesidad del mismo. El paciente puede ser un mamífero, tal como un humano.
Los siguientes ejemplos son para fines de ilustración de la invención solamente y no pretenden en modo alguno limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Procedimiento:
1) Furoato de fluticasona y tartrato de arformoterol se homogenizaron con una parte de la cantidad de HFA.
2) La suspensión obtenida en el paso 1 se transfirió al recipiente de mezclado, donde se añadió la cantidad restante de HFA.
3) La suspensión resultante se mezcló, recirculó y se envasó en un contender de aluminio pre-engarzado.
Ejemplo 2
Procedimiento:
1) Furoato de fluticasona y tartrato de arformoterol se homogenizaron con lactosa una parte de la cantidad de HFA.
2) La suspensión obtenida en el paso 1 se transfirió al recipiente de mezclado, donde se añadió la cantidad restante de HFA.
3) La suspensión resultante se mezcló, recirculó y se envasó en un contender de aluminio pre-engarzada.
Ejemplo 3
Procedimiento:
1) El ácido oleico se disolvió en etanol. El tartrato de arformoterol se homogeneizó con parte de la cantidad HFA y se transfirió recipiente de mezclado.
2) La solución de ácido oleico y etanol se homogeneizó con Furoato de fluticasona y una parte de la cantidad de HFA
3) La suspensión obtenida en el paso 2 se transfirió al recipiente de mezclado, donde se añadió la cantidad restante de HFA.
4) La suspensión resultante se mezcló, recirculó y se envasó en un contender de aluminio pre-doblado.
Ejemplo 4
Procedimiento:
1 ) Lactosa tamizada fue co-tamizada con arformoterol y Furoato de fluticasona. 2) La mezcla obtenida en la etapa (1) fue mezclada.
Ejemplo 5
Procedimiento
1 ) Lactosa tamizada fue co-tamizad con arformoterol y furoato de fluticasona. 2) La mezcla obtenida en la etapa (1) fue mezclada.
Ejemplo 6
Procedimiento
1) Lactosa tamizada fue co-tamizada con arformoterol y furoato de fluticasona.
2) La mezcla obtenida en la etapa (1) fue mezclada.
Será rápidamente evidente para un experto en la técnica que diversas sustituciones y modificaciones se pueden hacer a la invención descrita en el presente documento sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante las modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y variación de los conceptos aquí descritos, pueden ser contempladas por los expertos en la técnica, y tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de la invención.
Debe ser entendido que la fraseología y terminología aquí utilizada es para propósitos descriptivos y no debe considerarse como limitante. El uso de "incluye ", "comprende" ó " tiene" y variaciones de los mismos en la presente invención,
significa que abarca los elementos listados desde esa palabra y equivalentes de los mismos así como elementos adicionales.
Cabe señalar que, tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así por ejemplo, la referencia a "un excipiente" incluye un solo excipiente así como dos o más distintos excipientes.
Claims (24)
1 . Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende arformoterol y furoato de fluticasona.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque una única dosis de dicha composición comprende de aproximadamente 2 mcg a aproximadamente 10 mcg de arformoterol.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque una única dosis de dicha composición comprende desde aproximadamente 25 mcg a aproximadamente 800 mcg de furoato de fluticasona
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizada porque la relación molar de arformoterol al furoato de fluticasona es de aproximadamente 1 :10 a 1 : 100.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición está en una forma adecuada para inhalación.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está formulada como una composición para inhalación en forma de un espray nasal, gotas nasales, respulas o un polvo de insuflación o inhalación desde un inhalador de dosis medida (MDI), un inhalador de polvo seco (DPI) o un nebulizador.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición está en una forma adecuada para uso en un inhalador de dosis medida (MDI).
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende además un propelente.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque comprende además un excipiente seleccionado de un co-disolvente, un antioxidante, un agente tensioactivo, un agente de carga, un agente de ajuste del pH y un lubricante o combinaciones de los mismos .
1 1 . Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la composición está en una forma adecuada para uso en un inhalador de polvo seco (DPI).
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 , caracterizada porque comprende además al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso en formulaciones de inhalación de polvo seco.
13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque dicho vehículo incluye un sacárido y/o un alcohol de azúcar o combinaciones de los mismos.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 a 7 caracterizada porque la composición está en una forma adecuada para uso en un espray nasal, gotas nasales o respulas.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque comprende además un excipiente seleccionado de un agente humectante, un agente osmótico, un agente de tonicidad, un regulador de pH, un agente amortiguador de pH y un agente formador de complejos o combinaciones de los mismos, proporcionado en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición está en una forma adecuada para administración una vez al día.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de anticolinérgicos, antihistamínicos, antialérgicos o antagonistas de leucotrienos.
18. Un proceso para preparar una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende combinar arformoterol y furoato de fluticasona, opcionalmente con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
19. Un método para el tratamiento o la prevención de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o un trastorno relacionado, que comprende administrar una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
20. Una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en el tratamiento o la prevención de asma, EPOC o un trastorno relacionado.
21. Uso de una composición tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento o la prevención de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o un trastorno relacionado.
22. Una composición farmacéutica sustancialmente tal como se describe en la presente con referencia a los ejemplos.
23. Un proceso para preparar una composición farmacéutica sustancialmente tal como se describe en la presente con referencia a los ejemplos.
24. Un método para el tratamiento o prevención de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o un trastorno relacionado tal como se describe aquí con referencia a los ejemplos.
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