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ES2468840T7 - Terapia combinada para EPOC - Google Patents

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ES2468840T7
ES2468840T7 ES10799030T ES10799030T ES2468840T7 ES 2468840 T7 ES2468840 T7 ES 2468840T7 ES 10799030 T ES10799030 T ES 10799030T ES 10799030 T ES10799030 T ES 10799030T ES 2468840 T7 ES2468840 T7 ES 2468840T7
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formoterol
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glycopyrronium bromide
cosolvent
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Sauro Bonelli
Francesca Usberti
Enrico Zambelli
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Chiesi Farmaceutici SpA
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Chiesi Farmaceutici SpA
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Description

DESCRIPCIÓN
Terapia combinada para EPOC
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en disolución en forma de aerosol previstas para su uso con inhaladores presurizados de dosis medida, que comprende bromuro de glicopirronio y formoterol o una de sus sales. La invención se refiere además al uso de dichas formulaciones en la prevención y la terapia de trastornos respiratorios, entre los que se incluye EPOC.
Antecedente de la invención
El bromuro de glicopirronio (también conocido como glicopirrolato) es un agente anticolinérgico muscarínico M3 utilizado para reducir la salivación asociada con la administración de determinados anestésicos, y como terapia complementaria para úlceras pépticas. Se ha notificado que también es eficaz en el tratamiento de síntomas asmáticos (Hansel y col., Chest 2005; 128:1974-1979).
El documento WO 2005/107873 se refiere al uso del glicopirrolato para el tratamiento del asma infantil.
El documento WO 01/76575 divulga una formulación de liberación controlada para la administración pulmonar de glicopirrolato. La formulación está prevista para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La solicitud se centra en formulaciones de polvo seco adecuadas para su administración mediante un inhalador de polvo seco (IPS).
El documento WO 2005/074918 divulga combinaciones de glicopirrolato con fármacos glucocorticoides, y su uso para tratar enfermedades del tracto respiratorio.
El documento WO 20051110402/110402 se refiere a combinaciones de glicopirrolato y un agonista beta-2 de la clase del indano o de derivados de benzotiazol-2-ona para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
El documento WO 2006/105401 se refiere a combinaciones de un agente anticolinérgico, un corticoesteroide y un agonista beta-2 de acción prolongada en la prevención y el tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El anticolinérgico es opcionalmente glicopirrolato.
De acuerdo con los documentos WO 2007/057223 y WO 2007/057222, las combinaciones de bromuro de glicopirronio respectivamente con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona proporciona una ventaja terapéutica en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Los documentos WO 2007/057221 y WO 2007/057219 se refieren a combinaciones de una sal de glicopirronio con un agonista beta-2 derivado de indanilo (o un análogo) y respectivamente con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona.
El documento WO 00/07567 A1 en su Ejemplo 4 divulga una formulación medicinal en forma de aerosol (suspensión) en la que a una mezcla de fumarato de formoterol micronizado, bromuro de glicopirronio micronizado y cromoglicato de disodio micronizado, se añade una mezcla propulsora de HFA, monóxido de dinitrógeno, y un 2% en peso de etanol.
La monografía de Martindale de enero de 2002 sobre el bromuro de glicopirronio muestra que en las investigaciones sobre la compatibilidad de esta sustancia con disoluciones acuosas para infusión para inyecciones y aditivos mostró que la estabilidad del bromuro de glicopirronio es dudosa por encima de pH 6 debido a la hidrólisis del éster.
El documento US 2002/025299 A1 desvela una formulación en solución en forma de aerosol presurizado de diferentes principios activos entre los cuales se encuentra formoterol o su combinación con dipropionato de beclometasona acidificado mediante HCl almacenado en un tipo especial de bote.
El documento WO 2005/074900 A2 divulga una combinación inhalable de un anticolinérgico y un mimético beta-2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, tales como EPOC. En la descripción del glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros (R,R-glicopirrolato) o sus diastereoisómeros y sales se citan de forma general, sin embargo, en los Ejemplos solamente se divulgan la formulación DPI y la formulación de la suspensión μMDI del enantiómero R,R combinado con formoterol.
El documento US 2006/0257324 divulga la administración de una combinación de dos o más fármacos disueltos en un sistema codisolvente-propulsor HFA con sustancialmente la misma distribución del tamaño de partícula que permite su deposición simultánea en el mismo tracto de la región pulmonar. La formulación comprende un agonista beta-2 (formoterol o carmoterol como ejemplo) y un corticoesteroide (beclometasona dipropionato como ejemplo), o un anticolinérgico como bromuro de ipratropio, oxitropio, tiotropio o glicopirronio (solamente se cita de forma genérica).
Formoterol es un fármaco beta-2 agonista que puede relajar la musculatura lisa de los bronquios y para abrir las vías respiratorias para reducir las condiciones en las que se produce tos. Se utiliza habitualmente en la gestión del asma y otras afecciones respiratorias.
Recientemente, una terapia combinada eficaz que comprende fumarato de formoterol y beclometasona dipropionato (un corticoesteroide) está a disposición con el nombre comercial Foster®. Foster® está diseñada para administrarse mediante aerosol a los pulmones usando un inhalador presurizado de dosis medida (μMDI). Se ha sabido durante mucho tiempo que las disoluciones en forma de aerosol de fumarato de formoterol son relativamente inestables y tienen una vida útil corta cuando se almacena en condiciones que no son óptimas. La formulación Foster® incorpora una cantidad de ácido inorgánico destinado a estabilizar el componente de formoterol (como se describe en el documento EP 1157689).
Sería deseable proporcionar un producto combinado en forma de aerosol que combine las ventajas terapéuticas del formoterol y el bromuro de glicopirronio, de manera opcional con beclometasona dipropionato. Dicho producto se debería formular de una forma tal que cada principio farmacéuticamente activo individual se administre a los pulmones con una dosis eficaz y consistente durante una vida prolongada del producto, e idealmente sin necesidad de almacenamiento en condiciones especiales de temperatura o humedad.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una formulación de solución farmacéutica adecuada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende:
(a) bromuro de glicopirronio en una dosificación comprendida en el intervalo de 0,5-100 |jg por actuación; y
(b) formoterol o una de sus sales en una dosificación comprendida en el intervalo de 1-25 jg por actuación;
(c) dipropionato de beclometasona en una dosificación comprendida en el intervalo de 50-250 jg por actuación;
disueltos en propelente HFA y un codisolvente, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de 1|j HCl en el intervalo de 0,1-0,245 jg / j l , en la que la composición está libre de excipientes distintos del codisolvente, el propelente y una cantidad estabilizante del ácido y en la que el codisolvente es etanol en un intervalo de concentración de 5 a 25% (p/p).
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica tal como se desvela en la presente memoria, para su uso en la prevención o el tratamiento del asma y la EPOC.
En otro aspecto adicional, la invención proporciona un bote de aerosol que comprende una composición farmacéutica tal como se desvela en la presente memoria.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Durante los intentos de formular un producto de formulación en solución en combinación que comprende bromuro de glicopirronio y formoterol inesperadamente se ha descubierto que el componente de formoterol experimenta una degradación significativa durante su almacenamiento en condiciones de temperatura elevada y humedad relativa elevada, en una medida que convierte el producto en no viable desde el punto de vista clínico y comercial. Esto es a pesar de la presencia de ácido en la formulación, que normalmente será adecuado para establecer el componente de formoterol.
También se evidenció que el bromuro de glicopirronio es normalmente inestable en formulaciones en aerosol basadas en HFA y codisolvente, pero se estabiliza por la inclusión de ácido en la formulación.
Tras análisis posterior, se ha demostrado que, en presencia de bromuro de glicopirronio, una parte del componente de formoterol experimenta degradación a una gama de productos diferentes. En condiciones por debajo de las óptimas, la cantidad del producto de degradación denominado DP3 puede superar los umbrales de notificación de identificación y cualificación para nuevos productos farmacológicos (como se define en la ICH Guideline Q3B(R2)). De esta manera, resulta claro que la formulación se debe alterar para mejorar la estabilidad del formoterol y reducir los niveles de DP3 y otros productos de degradación indeseados.
La experimentación posterior ha revelado que una hipótesis de éxito para evitar los problemas de estabilidad es la inclusión de una cantidad óptima de ácido en la formulación, de manera que ambos componentes formoterol y bromuro de glicopirronio queden estabilizados. En particular, los presentes inventores han descubierto que la inclusión de una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0,1-0,3 jg / j l , preferentemente 0,15-0,28 jg / j l , más preferentemente 0,18-0,26 jg / j l , incluso más preferiblemente 0,19-0,245 jg / j l en la disolución es suficiente para favorecer la estabilización del bromuro de glicopirronio y del formoterol en un plazo extendido de almacenamiento por debajo del óptimo, garantizando de esta forma una dosis consistente de bromuro de glicopirronio y de formoterol en cada actuación del μMDI que contiene en la formulación en disolución. La cantidad de ácido incluida en las formulaciones se define convenientemente en términos de la cantidad de ácido añadido en lugar de en términos del pH resultante, ya que este último está mal definido en sistemas no acuosos como las disoluciones basadas en propulsores.
Un descubrimiento significativo adicional es que la eliminación de oxígeno de la parte superior del bote estabiliza adicionalmente el formoterol junto con formulaciones de bromuro de glicopirronio en disolución.
El bromuro de glicopirronio, químicamente definido como bromuro de 3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1,1 -dimetil pirrolidinio, tiene dos centros quirales que corresponden a cuatro estereoisómeros potenciales diferentes con configuraciones (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- y (3S,2'S)-. El bromuro de glicopirronio en la forma de cualquiera de estos enantiómeros o diastereómeros puros o en cualquier combinación de los anteriores se puede utilizar para llevar a la práctica la presente invención. En una realización de la invención, se prefiere la mezcla racémica de bromuro de (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio, también conocida como glicopirrolato. El bromuro de glicopirronio está presente en la formulación en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,005 a 0,14% (p/p), preferentemente de 0,010 a 0,13% (p/p), más preferentemente de 0,015 a 0,04% (p/p), en el que % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada en porcentaje con respecto al peso total de la composición.
El glicopirrolato se encuentra comercialmente disponible, y se puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento US 2.956.062 o en Franko BV y Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523-540, 1960.
El componente propulsor de la composición puede ser cualquier propulsor licuado presurizado y es preferiblemente un hidrofluoroalcano (HFA) o una mezcla de diferentes h Fa , seleccionados más preferiblemente del grupo que consiste en HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano), y mezclas de los mismos. El HFA preferido es HFA134a. Los HFA pueden estar presentes en la formulación en una cantidad comprendida en el intervalo de 75 a 95% (p/p), preferentemente de 85 a 90% (p/p).
El componente de formoterol de la formulación puede estar en la forma de base libre, o en forma de sal o un solvato. Preferiblemente, el formoterol se proporciona en la forma de fumarato de formoterol. El fumarato de formoterol, por ejemplo, se puede utilizar en la formulación en una cantidad de 0,005-0,07% p/p, preferiblemente 0,01-0,02% (p/p).
El codisolvente incorporado en las formulaciones de la invención tiene una polaridad superior a la del propelente y es etanol.
El etanol se puede utilizar en una concentración comprendida en el intervalo de 5 a 25% (p/p), preferentemente de 8 a 20% (p/p), más preferentemente de 10 a 15% (p/p). En una de las realizaciones preferidas, la concentración de etanol es 12% (p/p).
La relación entre propelente y codisolvente en la formulación está comprendida en el intervalo de 50:50 a 95:5 (p/p).
Es preferente que los componentes farmacéuticamente activos de la composición estén disueltos en la mezcla de propulsor y codisolvente de una forma sustancialmente completa y homogénea, es decir, la composición es una formulación en solución.
La formulación de la invención está exenta de excipientes (tal como tensioactivos) que no sean el codisolvente, el propulsor, y una cantidad estabilizante de un ácido.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además otros agentes farmacéuticamente activos adicionales para uso independiente, secuencial o simultáneo. Los componentes farmacéuticamente activos de la composición, opcionales, adicionales incluyen cualquier compuesto conocido en la técnica para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades respiratorias y sus síntomas. Los ejemplos de estos componentes activos son: agonistas de beta-2 tales como salbutamol, fenoterol, carmoterol (TA-2005), indacaterol, milveterol, vilanterol (GSK 642444), terbultalina, salmeterol, bitolterol, y metaproterenol en forma de estereoisómeros individuales o bien de mezclas de los mismos o sales de los mismos; corticoesteroides tales como beclometasona dipropionato, fluticasona propionato, butixocort, mometasona furoato, triamcinolona acetonida, budesonida y su epímero 22R, ciclesonida, flunisolida, loteprednol, y rofleponida; otros fármacos antimuscarínicos como metscopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio; inhibidores de la fosfodiesterasa IV tales como: cilomilast, roflumilast, y tetomilast.
Las composiciones de la invención comprenden dipropionato de beclometasona (BDP) como agente activo además de los componentes de formoterol y bromuro de glicopirronio. En dicha realización, el BDP está presente preferiblemente en una cantidad de 0,07-0,41 % p/p, preferiblemente 0,1-0,3% (p/p).
Las composiciones de la invención se pueden inhalar desde cualquier dispositivo MDI presurizado conocido. Las dosis deseadas de los componentes farmacéuticamente activos individuales de la formulación dependen de la identidad del componente y del tipo y gravedad del estado patológico, pero preferiblemente son tales que una cantidad terapéutica del principio activo se administra en una o dos pulsaciones. En términos generales, las dosis del ingrediente activo están comprendidas en el intervalo de aproximadamente 0,5 |jg - 1000 |jg por actuación, por ejemplo aproximadamente 1-100 jg por actuación, y a menudo aproximadamente 5-50 jg/actuación. La persona experta en el campo sabe cómo determinar la dosificación adecuada para cada principio farmacéuticamente activo individual.
Con referencia al formoterol, la dosificación está entre 1 y 25 jg por actuación, y más preferentemente de aproximadamente 5 a 15 jg por actuación. En realizaciones específicas, la dosis de fumarato de formaterol es 6 o 12 jg /actuación.
Con referencia al bromuro de glicopirronio, la dosificación preferente es de aproximadamente 0,5-100 jg por actuación, preferentemente aproximadamente 1-40 jg por actuación, y más preferentemente de aproximadamente 5-26 jg por actuación. En una realización específica, la dosis de bromuro de glicopirronio es de aproximadamente 25 jg /actuación.
Con referencia a dipropionato de beclometasona, la dosis es de 50-250 jg por actuación. En realizaciones específicas, la dosis de beclometasona dipropionato es de aproximadamente 50, 100, 200 jg/actuación.
La formulación farmacéutica de la invención se introduce en dispositivos μMDI conocidos en la técnica. Dichos dispositivos comprenden un bote provisto de una válvula de dosificación. La actuación de la válvula de dosificación permite liberar una pequeña parte del producto en forma de pulverización.
Una parte o la totalidad del bote puede estar fabricada con metal, por ejemplo aluminio, aleación de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Alternativamente, el bote puede ser un envase de plástico o un frasco de vidrio revestido de plástico.
Los botes de metal pueden tener parte o toda su superficie interna revestida con un revestimiento orgánico inerte. Los ejemplos de revestimientos preferentes son resinas de epoxifenol, polímeros perfluorados tal como perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tal como politetrafluoruro de etileno (Teflón), etileno-propileno fluorado (FEP), poliéter sulfona (PES) o mezclas de poliéter sulfona de etileno-propileno fluorados (FEP-PES) o sus combinaciones. Otros revestimientos adecuados podrían ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfuro de polifenilo o sus combinaciones.
En determinadas realizaciones, se pueden utilizar botes que tienen su superficie interna revestida con FEP-PES o Teflón.
En otras realizaciones particulares, se pueden utilizar botes fabricados con acero inoxidable.
El recipiente está cerrado con una válvula de dosificación para administrar una dosis eficaz para uso terapéutico diaria del ingrediente activo. En general, el conjunto de válvula de dosificación comprende una contera que tiene una abertura formada en la misma, un cuerpo de moldeo unido a la contera que aloja la cámara de medición, un vástago que cosiste en un núcleo y una extensión de núcleo, un sello interno y externo alrededor de la cámara de medición, un resorte alrededor del núcleo, y una junta para evitar la fuga de propulsor a través de la válvula.
La junta y los sellos alrededor de la válvula de dosificación pueden comprender material elastomérico tal como EPDM, caucho de clorobutilo, caucho de bromobutilo, caucho de butilo, o neopreno. Los cauchos EPDM se prefieren especialmente. La cámara de medición, el núcleo y la extensión de núcleo se fabrican usando materiales adecuados tal como acero inoxidable, poliésteres (por ejemplo poli(ftalato de butileno) (PBT)), o acetales. El resorte se fabrica con acero inoxidable que, en su caso, incluye titanio. La contera puede estar hecha de metal, por ejemplo aluminio, aleación de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Las válvulas adecuadas están disponibles de fabricantes tal como Valois, Bespak μlc y 3M-Neotechnic Ltd.
El μMDI se acciona mediante una válvula de dosificación con capacidad de administrar un volumen entre 25-100 jl, preferentemente entre 40-70 jl, y de manera opcional de aproximadamente 50 jl, o aproximadamente 63 j l por actuación.
Cada bote llenado es convenientemente insertado en un dispositivo de canalización adecuado antes del uso para constituir un inhalador de dosis medida para administrar el medicamento a los pulmones de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, una válvula actuadora y un paso cilíndrico o de tipo cónico a través del cual el medicamento se puede administrar desde el bote lleno mediante la válvula de dosificación hasta la boca del paciente, por ejemplo, un actuador de tipo boquilla.
En una disposición típica, el vástago de la válvula está asentado en un bloque de boquilla que tiene un orificio que conduce a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida que se extiende al interior de la boquilla. Los orificios del pulsador (salida) que tienen un diámetro comprendido en el intervalo 0,15 - 0,45 mm y una longitud de 0,30 a 1,7 mm son por lo general adecuados. Preferiblemente, se utiliza un orificio que tiene un diámetro de 0,2 a 0,44 mm, por ejemplo, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 o 0,42 mm.
En determinadas realizaciones de la invención, puede ser útil utilizar orificios del pulsador con un diámetro comprendido de 0,10 a 0,22 mm, en particular de 0,12 a 0,18 mm, como los descritos en el documento WO 03/053501.
El uso de este tipo de orificios finos también puede aumentar la duración de la generación de la nube y, de este modo, pude facilitar la coordinación de la generación de la nube con la inspiración lenta del paciente.
En caso de que se deba evitar el ingreso de agua en la formulación, puede desearse envolver el producto MDI en un empaque flexible que pueda resistir el ingreso de agua. Puede ser también deseable incorporar dentro del envase un material que pueda absorber el posible propulsor y codisolvente que pueda escaparse del bote (por ejemplo, un tamiz molecular).
De manera opcional, el dispositivo MDI llenado con la formulación de la invención se puede utilizar junto con cualquier dispositivo auxiliar que favorezca el uso correcto del inhalador. Dichos dispositivos auxiliares están comercialmente disponibles y, dependiendo de su forma y de su tamaño, se conocen como "separadores", "depósitos" o "cámaras de expansión". Volumatic™ es, por ejemplo, uno de los depósitos más ampliamente conocidos y utilizados, mientras que Aerochamber™ es uno de los separadores más ampliamente conocidos y utilizados. En el documento WO 01/49350 se notifica una cámara de expansión adecuada.
La formulación de la invención también se puede utilizar con inhaladores presurizados activados por la respiración habituales, tal como los conocidos con los nombres registrados de Easi-Breathe™ y Autohaler™.
La eficacia de un dispositivo MDI es una función de la dosis depositada en el lugar adecuado de los pulmones. La deposición se ve afectada por la distribución del tamaño aerodinámico de las partículas de la formulación que se puede caracterizar in vitro mediante varios parámetros.
La distribución del tamaño aerodinámico de las partículas de la formulación de la invención se puede caracterizar mediante el uso de un Impactador de Cascada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea, 6° edición, 2009 (6.5), parte 2.09.18. Un aparato E, que funciona en un intervalo de caudal de 30 l/min a 100 l/min o un Aparato D Impactador de Cascada Anderson (ACI), que funciona con un caudal de 28,3 l/min. La deposición del fármaco en cada placa del ACI se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
Se pueden determinar los siguientes parámetros de las partículas emitidas por un MDI presurizado:
i) diámetro aerodinámico promedio en masa (MMAD) que es el diámetro alrededor del cual los diámetros aerodinámicos en masa de las partículas emitidas están uniformemente distribuidos;
ii) la dosis administrada se calcula a partir de la deposición acumulada en el ACI, dividida por el número de pulsaciones por experimento;
iii) la dosis respirable (dosis de partículas finas = FPD) se obtiene a partir de la deposición de las Etapas 3 (S3) al filtro (AF) del ACI, que corresponde a las partículas con un diámetro ≤ 4,7 micrómetros, dividida por el número de pulsaciones por experimento;
iv) la fracción respirable (fracción de partículas finas =FPF) que es el cociente porcentual entre la dosis respirable y la dosis administrada.
v) la dosis "superfina" se obtiene a partir de la deposición de las Etapas 6 (S6) al filtro, que corresponde a las partículas con un diámetro ≤ 1,1 micrómetros, dividida por el número de pulsaciones por experimento;
Las soluciones de la invención pueden proporcionar, tras la actuación del dispositivo μMDI en el cual están contenidas, un FPF total mayor a 40%, preferentemente mayor a 50%, más preferentemente mayor a 60%.
Además, las formulaciones de la invención pueden proporcionar, tras la actuación, una fracción mayor o igual al 30% de las partículas emitidas con un diámetro igual o inferior a 1,1 micrómetros, tal como se ha definido mediante el contenido de las etapas S6-AF de un Impactador de Cascada Andersen, con respecto a la dosis total de partículas finas recogidas en las etapas S3-AF del impactador. Preferentemente, la fracción de partículas emitidas con un diámetro igual o inferior a 1,1 micrómetros es mayor o igual a 40%, más preferentemente mayor a 50%, incluso más preferentemente mayor a 60%, lo más preferentemente mayor a 70%.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para rellenar un inhalador en forma de aerosol con una composición de la invención. Los procedimientos convencionales y los equipos de fabricación a granel del campo de la fabricación de aerosoles farmacéuticos bien conocidos en la técnica se pueden utilizar en la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de botes rellenos.
Un primer procedimiento comprende:
a) preparar una solución de bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona en etanol, ácido mineral, y propulsor que comprende un HFA a una temperatura de -50 a -60 °C a la que la formulación no se vaporiza;
b) rellenar en frío el inhalador con la disolución preparada; y
c) colocar la válvula en el bote vacío y engastar.
Un procedimiento alternativo comprende:
a) preparar una solución de bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona en etanol y ácido mineral;
b) rellenar el bote abierto con la disolución a granel;
c) colocar la válvula en el bote y engastar; y
d) llenar a presión el bote con el propulsor HFA a través de la válvula.
Un procedimiento alternativo adicional comprende:
a) preparar una solución de bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol dipropionato de beclometasona y ácido mineral en etanol y propulsor HFA usando un recipiente presurizado:
b) colocar la válvula en el bote vacío y engastar; y
c) llenar a presión el bote con el propulsor HFA a través de la válvula.
En una realización de la invención, el oxígeno se elimina sustancialmente de la parte superior del bote de aerosol usando técnicas convencionales para estabilizar adicionalmente el componente de formoterol, especialmente en concentraciones elevadas de ácido. Esto se puede conseguir de varias formas, dependiendo del procedimiento para rellenar el recipiente. La purga se puede conseguir mediante engaste a vacío o mediante el uso de un propulsor, por ejemplo. En una realización preferida el segundo procedimiento de rellenado descrito anteriormente se modifica para incorporar una purga de oxígeno en la etapa (c) mediante engaste a vacío.
Las formulaciones envasadas de la invención son estables durante periodos prolongados de tiempo cuando se almacenan en condiciones normales de temperatura y humedad. En realizaciones preferidas, las formulaciones envasadas son estables durante al menos 6 meses a 25°C y un 60% de HR, más preferiblemente durante al menos 1 año, lo más preferiblemente durante al menos 2 años. La estabilidad se evalúa midiendo el contenido de principio activo residual. Una formulación "estable" tal como se define en la presente memoria significa una que retiene al menos aproximadamente 85%, preferentemente al menos aproximadamente 90%, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 95% del contenido residual de cada ingrediente activo en un punto temporal dado, tal como se mide mediante HPLC-UV VIS.
Las formulaciones estables optimizadas cumplen las especificaciones requeridas en la ICH Guideline Q1B o CPMP/QWP/122/02 Rev.1 relevante para las pruebas de estabilidad de medicamento para los fines de registro farmacológico.
Las composiciones de combinación de producto de la invención se pueden utilizar con fines profilácticos o fines terapéuticos o para el alivio sintomático de una amplia gama de afecciones y, en un aspecto, la invención se refiere por tanto al uso de cualquiera de estas composiciones farmacéuticas como un medicamento. En particular, los productos combinados de la invención son útiles en la prevención o el tratamiento de varios trastornos respiratorios, tales como asma de todos los tipos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
De esta manera, en otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad respiratoria, tal como EPOC, que comprende administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz para uso terapéutico de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
La invención también proporciona el uso de las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento terapéutico o paliativo o para la prevención de enfermedades respiratorias y sus síntomas.
Los trastornos respiratorios para los que también pueden ser beneficiosas las composiciones farmacéuticas de la invención son los caracterizados por la obstrucción de las vías respiratorias periféricas como resultado de la inflamación y la presencia de moco, tal como la bronquiolitis obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, lesión pulmonar aguda (LPA), fibrosis cística, rinitis, y síndrome de dificultad respiratoria en el adulto o aguda (SDRA.
Ejemplos
Ejemplo 1
A) Estabilidad de formulaciones en disolución en forma de aerosol en combinaciones únicas, simples, dobles y triples
Se llevó a cabo un estudio para investigar la estabilidad de una combinación triple de fumarato de formoterol (FF), bromuro de glicopirronio (GLY) y dipropionato de beclometasona (BDP) en una formulación en solución en forma de aerosol, envasado en un bote bajo diferentes condiciones de almacenamiento:
Además de la combinación triple, las combinaciones dobles (FF BDP; FF GLY) y el monoagente (GLY) se incluyeron en el estudio para evaluar si existía alguna interacción potencial entre los principios activos que pudiera afectar a la estabilidad del fármaco. GLY como agente individual se formuló con y sin HCl 1 M para evaluar el efecto estabilizante del ácido.
Las composiciones del lote se resumen en la Tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000008_0001
Los lotes de muestra se almacenaron en orientación invertida en las siguientes condiciones y se analizaron dos botes para determinar el contenido en cada punto de control (después de 1, 2, y 3 meses de almacenamiento):
5°C
25°C/humedad relativa del 60% (condiciones de almacenamiento aceleradas)
30°C/humedad relativa del 75%.
40°C/humedad relativa del 75%.
El contenido residual del ingrediente activo se midió usando protocolos normalizados de cromatografía.
Resultados
Figure imgf000009_0001
Con respecto a la combinación triple, el contenido de los botes con BDP y GLY no se vio afectado significativamente por el tiempo y la temperatura. Por el contrario, el contenido del bote con fumarato de formoterol fue muy dependiente de las condiciones de almacenamiento: el % de residuo con respecto al tiempo cero disminuye con el tiempo y la temperatura. Después de 3 meses a 30°C/HR 75%, el % de residuo alcanzó el 92,5%; después de 3 meses a 40°C/HR 75%, el % de residuo alcanzó el 88,6%.
Con respecto a la combinación doble de FF GLY, véase la Tabla 3:
Tabla 3
Figure imgf000010_0001
El componente GLY permaneció estable en todas las condiciones probadas. Al igual que en la combinación triple, el contenido del bote con fumarato de formoterol fue muy dependiente del tiempo y la temperatura: después de 3 meses a 30°C/HR 75%, el % de residuo alcanzó el 91,5%; después de 3 meses a 40°C/HR 75%, el % de residuo alcanzó el 88,1%.
Por el contrario, el contenido de formoterol en la combinación doble FF BDP no disminuyó rápidamente con el tiempo en ninguna de las diferentes condiciones de almacenamiento. Estas observaciones diferenciadas llevan a la conclusión de que la presencia de GLY combinado con fumarato de formoterol tiene el efecto de desestabilizar el fumarato de formoterol.
Se ha verificado que la formulación de agente individual que contiene GLY se mantiene con un contenido constante en presencia de HCl 1 M, pero que era muy dependiente del tiempo y la temperatura del almacenamiento si se omitía el ácido.
B) Análisis de impurezas/productos de degradación
Todas las formulaciones conservadas a 40°C/HR 75% se probaron mediante un procedimiento HPLC/UV VIS convencional para determinar las impurezas no quirales y los productos de degradación de los componentes activos. Un detector MS se utilizó para confirmar los pesos moleculares de las impurezas/productos de degradación detectados que se encuentran en los botes con FF+ BDP y FF GLY BDP.
Resultados:
Cuando se analizaron mediante el procedimiento de HPLC/UV, estas formulaciones que comprenden tanto FF como GLY tienen elevados niveles de productos de degradación relacionados con el fumarato de formoterol. También se observó que la cantidad de cada producto de degradación aumentó con la temperatura.
Se identificaron tres productos de degradación principales: DP1, DP2 y un producto de degradación desconocido (denominado DP3). Dos de estos productos de degradación (DP1, DP2) se habían descubierto anteriormente en las formulaciones de tipo Foster® que contenían solamente bajos niveles de ácido.
C) Valoración del contenido de ácido
Dado que los resultados de las pruebas de estabilidad e impurezas destacan la importancia del ácido en las formulaciones para estabilizar el fumarato de formoterol en presencia de bromuro de glicopirronio, se preparó una serie de formulaciones de la combinación triple con adición de HCl 1 M comprendida entre 0,191 μg/μl y 0,254 μg/μl. En cada par de muestras de ensayo, a una se le extrajo el oxígeno mediante engaste a vacío para investigar la influencia del oxígeno sobre el proceso de degradación.
Después de tres meses a 25°C/HR 60%, las muestras se analizaron para determinar el contenido residual del bote de los ingredientes activos, así como las impurezas/productos de degradación principales. Los componentes GLY y BDP fueron estables durante el periodo de 3 meses, y experimentaron poca degradación. Los resultados para el componente de fumarato de formoterol se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000011_0001
En comparación con las muestras cuyo oxígeno se había extraído, se observó una reducción consistente en el % de los productos de degradación de FF ya que el contenido en ácido aumentó de 0,191 μg/μl a 0,222 y a 0,234 μg/μl. El % de productos de degradación individuales y totales para estos valores de ácido son muy inferiores al 1% en cada caso y, por tanto, bien por debajo de los niveles de identificación/cuantificación para registro farmacológico.
Estos resultados también sugieren que la ausencia de purga de oxígeno y concentración de ácido en exceso de aproximadamente 0,22 μg/μl realmente es contraproducente para estabilizar FF.
En resumen, con base en los resultados actuales, un producto de combinación doble o triple que comprende bromuro de glicopirronio y fumarato de formoterol (y opcionalmente dipropionato de beclometasona) se podría estabilizar de forma óptima para fines clínicos y comerciales por la inclusión de HCl 1M en una cantidad entre 0,191 y 0,234 μg/μl, preferentemente entre 0,19 y 0,23 μg/μl en una formulación en solución de la que se ha extraído el oxígeno.
Ejemplo 2
Estabilidad de formulaciones en disolución en forma de aerosol en combinación triple
Se llevó a cabo un estudio para investigar la estabilidad de una combinación triple de fumarato de formoterol (FF), bromuro de glicopirronio (GLY) y dipropionato de beclometasona (BDP) en una formulación en solución en forma de aerosol con diferentes niveles de HCl 1 M para evaluar el efecto estabilizante del ácido, en botes de aluminio convencionales, provistos de válvulas EPDM normalizadas engastadas en condiciones diferentes (es decir, con o sin eliminación de oxígeno mediante engaste a vacío).
Las composiciones del lote se resumen en la Tabla 5:
Tabla 5
Figure imgf000012_0001
Los lotes de muestra se almacenaron a 25°C/humedad relativa del 60% (condiciones de almacenamiento aceleradas) en orientación invertida y se analizaron dos botes para determinar el contenido en cada punto de control (después de 1, 2, y 3 meses de almacenamiento).
El contenido residual de cada ingrediente activo se midió usando protocolos normalizados de cromatografía.
Los resultados después de 3 meses de almacenamiento se incluyen en la siguiente Tabla 6, en la que, para cada formulación, además de cada número de referencia, se ha introducido el código V para el engaste con vacío y N para el engaste normal (sin eliminación de oxígeno).
Tabla 6: Resultado de los ensayos de estabilidad para las formulaciones de la Tabla 5
Figure imgf000013_0001
El experimento demostró que concentraciones de HCl 1 M mayores a 0,230 aumentan la formación de productos de degradación y en particular de DP3 en las formulaciones con engaste normal. El engaste con vacío permite evitar la formación de productos de degradación, y en particular de DP3, hasta una concentración HCl 1 M de 0,243.
En resumen, los resultados actuales confirman que un producto de combinación triple que comprende bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona se podría estabilizar de forma óptima para fines clínicos y comerciales por inclusión de HCl 1M en una cantidad entre 0,19 y 0,243 μg/μl, preferentemente entre 0,19 y 0,230 μg/μl en una formulación en solución engastada sin eliminación de oxígeno y entre 0,19 y 0,243 cuando se ha engastado con eliminación de oxígeno.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de formulación de solución farmacéutica adecuada para su uso en un inhalador dosificador presurizado que comprende:
(a) bromuro de glicopirronio en una dosificación comprendida en el intervalo de 0,5-100 |jg por actuación; y
(b) formoterol o una de sus sales en una dosificación comprendida en el intervalo de 1-25 jg por actuación; y
(c) dipropionato de beclometasona en una dosificación comprendida en el intervalo de 50-250 jg por actuación;
disueltos en un propulsor HFA y un codisolvente, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de HCl 1M en el intervalo de 0,1 - 0,245 μg/μl, en la que la composición está libre de excipientes distintos del codisolvente, el propulsor y una cantidad estabilizadora del ácido y en la que el codisolvente es etanol en un intervalo de concentración de 5 a 25% (p/p).
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que (a) el bromuro de glicopirronio está en una dosificación comprendida en el intervalo de 5-26 jg por actuación y (b) el formoterol o una de sus sales está en una dosificación comprendida en el intervalo de 5-15 jg por actuación.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que (a) el bromuro de glicopirronio está en una dosificación de 25 jg por actuación y (b) el fumarato de formoterol está en una dosificación de 6 o 12 jg por actuación.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que se ha purgado sustancialmente de oxígeno.
5. Un bote de aerosol que comprende la composición farmacéutica como se ha definido en cualquier reivindicación anterior.
6. Un bote de acuerdo con la reivindicación 5, cuyo contenido en oxígeno de la parte superior se ha eliminado sustancialmente.
7. Un procedimiento para rellenar el bote definido en la reivindicación 5 o la reivindicación 6, que comprende las etapas de:
(a) preparar una solución de bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona en un codisolvente al que se ha añadido HCl 1M en una cantidad de 0,1 - 0,245 jg / j l de la solución final, en la que el codisolvente es etanol en un intervalo de concentración de 5% a 25% (p/p); (b) rellenar el bote de aerosol con dicha disolución;
(c) colocar la válvula en el bote y engastar (a vacío); y
(d) llenar a presión el recipiente con propulsor HFA a través de la válvula.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la prevención o tratamiento del asma y la EPOC.
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