[go: up one dir, main page]

ES2858351T3 - Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol - Google Patents

Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol Download PDF

Info

Publication number
ES2858351T3
ES2858351T3 ES18173910T ES18173910T ES2858351T3 ES 2858351 T3 ES2858351 T3 ES 2858351T3 ES 18173910 T ES18173910 T ES 18173910T ES 18173910 T ES18173910 T ES 18173910T ES 2858351 T3 ES2858351 T3 ES 2858351T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
another case
formula
cftr
vol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18173910T
Other languages
English (en)
Inventor
Elaine Lee
Gerald Tanoury
Cristian Harrison
Benjamin Littler
Peter Rose
Robert Michael Hughes
Young Chun Jung
David Siesel
Daniel Belmont
William A Nugent
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2858351T3 publication Critical patent/ES2858351T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/06—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula III: **(Ver fórmula)** o un sal del mismo, en donde, independientemente para cada aparición: R2 es -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, -haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -S ORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, o -COCORJ; RJ es hidrógeno o alifático C1-6; R3 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con OH, OP, -O-alifático C1-6, arilo, heteroarilo, -O-arilo, o -O- heteroarilo; P es un grupo protector; y o es un número entero de 0 a 3; con la condición que el compuesto de Fórmula III no sea **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación presenta procesoss para preparar compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por RTFQ como la fibrosis quística.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN RTFQ es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, incluyendo absorción y células epiteliales secretoras, donde se regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales de iones y proteínas . En las células epiteliales, el funcionamiento normal del RTFQ es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. RTFQ se compone de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta de una repetición en tándem de dominios de transmembrana, conteniendo cada uno de los cuales seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios de transmembrana están unidos por un dominio regulador (R) grande, polar, con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
El gen que codifica RTFQ se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, RJ et al (1990) Nature 347: 382-386; Rich, DP et al (1990) Nature 347: 358 a 362), (Riordan, JR y otros (1989) Science 245: 1066 - 1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en RTFQ resultando en fibrosis quística ("CF"), la enfermedad genética fatal más común en humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente a uno de cada 2,500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos secundarios aparentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la CF sufren los efectos debilitantes y fatales de la CF, incluida la enfermedad pulmonar crónica.
En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el RTFQ expresadas de forma endógena en el epitelio respiratorio conducen a la reducción de la secreción de aniones apicales causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de moco en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que finalmente causan muerte en pacientes con CF. Además de las enfermedades respiratorias, los pacientes con CF suelen presentar problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, producen la muerte. Además, la mayoría de los varones con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen asociado a la CF, los individuos con una sola copia del gen asociado a la CF presentan una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea, tal vez explicando la relativamente alta frecuencia del gen de la CF dentro de la población.
El análisis de secuencia del gen RTFQ de cromosomas CF ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedades (corte, GR et al (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al (1990) Cell 61: 863: 870 y Kerem, BS y otros (1989) Science 245: 1073 - 1080, Kerem, BS y otros (1990) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 87: 8447­ 8451). Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/RTFQ/). La mutación más frecuente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de ácido RTFQ amino, y se conoce comúnmente como AF508-RTFQ. Esta mutación ocurre en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave. Otras mutaciones incluyen el R117H y el G551D.
La eliminación de residuos 508 en AF508-RTFQ impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da lugar a la incapacidad de la proteína mutante para salir de la ER, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las células que expresan RTFQ de tipo salvaje. Además de la mala conducta, la mutación resulta en un defectuoso bloqueo de canales. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la entrada defectuosa conducen a un transporte aniónico reducido a través de los epitelios, lo que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Qu Inton, PM (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que los números reducidos de AF508-RTFQ en la membrana son funcionales, aunque menos que RTFQ de tipo salvaje. (Dalemans et al (1991), Nature Lond 354: 526 a 528; Denning et al, supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell Biochem 270: 12347­ 50). Además de AF508-RTFQ, otra enfermedad que causa mutaciones en RTFQ que resultan en el tráfico defectuoso, síntesis, y/o gating de canales podría ser ascendente o descendente regulado para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.
A pesar de que RTFQ transporta una variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na+, ENaC, Na+/2Cl-/K+ cotransportador, bomba Na+-K+-ATPasa y la membrana basolateral de K+, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a través del epitelio a través de su expresión selectiva y la localización dentro de la célula. Absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada de ENaC y RTFQ presentes en la membrana apical y bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de Clexpresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede salir pasivamente de la célula a través de canales de Cl-, dando como resultado un transporte vectorial. Disposición de Na+/2Cl-/K+ co-transportador de Na+-K+-ATPasa de la bomba y la membrana basolateral de canales K+ en la superficie basolateral y RTFQ en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro a través de RTFQ en el lado luminal. Debido a que probablemente el agua nunca se transporte activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de gradientes osmóticos transepitheliales pequeños generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
Como se ha discutido anteriormente, se cree que la supresión de residuo 508 en AF508-RTFQ impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteína mutante para salir del ER, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento ER defectuoso de los transportadores ABC por la maquinaria ER, se ha demostrado que es la base subyacente no sólo para la enfermedad de CF, sino para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos maneras en que la maquinaria de ER puede funcionar incorrectamente es por pérdida de acoplamiento a la exportación de ER de las proteínas que conducen a la degradación, o por la acumulación de ER de estas proteínas defectuosas/mal plegadas [Aridor M, et al., Nature Med., 5 (7), páginas 745 - 751 (1999); Shastry, BS, et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., y col., Swiss Med Wkly, 132, págs. 211 - 222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, páginas 466 - 469 (2000); Bross P., y col., Human Mut., 14, pp. 186 - 198 (1999)].
(R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropano-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida se describe en la solicitud de patente US20090131492 como modulador de la actividad de RTFQ y, por tanto, útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por RTFQ tales como fibrosis quística. Sin embargo, subsiste la necesidad de procedimientos económicos para la preparación de los compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol descritos en la presente memoria. El documento US 2009/0131492 A1 describe compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables que se dice que son útiles como moduladores de transportadores de casete de unión a ATP ("ABC") de fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quística ("RTFQ"). El documento EP 1864978 A1 describe un procedimiento para la producción de 1-(3-(2(1-benzotieno-5-il) etoxi)propilo)azetidina-3-ol o sales de los mismos. Se dice que estos compuestos son útiles como un remedio para las enfermedades nerviosas centrales y periféricas. El documento WO 02/12236 A1 describe triazolopirid(az)inas sustituidas y métodos para su producción. Se dice que los compuestos son útiles como herbicidas selectivas. Suzuki et al., Chem. Letón. 1983, páginas 193-194 describe que, cuando se calienta en triamida hexametilfosfórica en presencia de yoduro de cobre (I), los yoduros y bromuros de arilo reaccionan con el anión de cianoacetato para formar arilcianoacetatos, que pierden el grupo éster por hidrólisis, dando los arilacetonitrilos correspondientes.
La US 2009/131492 A1 (Ruah Sara S Hadida [US] et al Hadida Ruah Sara S [US] et al) 21 de mayo de 2009 (2009-05-21) describe productos intermedios de 5-amina-indol relacionados para la preparaciónd e cicloalquilcarboxamida-indoles.
Larock R C et al: "Synthesis of Indoles via Palladium-catalyzed Heteroannulation of Internal Alkynes", Journal Of The American Chemical Society, American Chemical Society, US, vol. 113, no. 17, 1 de enero de 1991 (1991-01 -01), XP002041638, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/JA00017A059, presenta la síntesis de Larock para indoles
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Como se describe en la presente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000003_0001
o un sal del mismo,
en donde, independientemente para cada aparición:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2 ,
halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, -haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -S ORJ, -SO2 RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2 Rj, -CORj, -CO2RJ, -NRJSO2N(Rj)2 , o -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
R3 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con OH, OP, -O-alifático C1-6, arilo, heteroarilo, -O-arilo, o -O-heteroarilo;
P es un grupo protector; y
o es un número entero de 0 a 3;
con la condición que el compuesto de Fórmula III no sea
Figure imgf000004_0001
o una sal del mismo.
Las realizaciones de la invención se describen en algunos casos a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.
El término "RTFQ" tal como se utiliza en la presente memoria significa un regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística o una mutación de la misma capaz de regular la actividad, incluyendo, pero no limitado a, AF508 RTFQ y G551D RTFQ (véase, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/RTFQ/, para mutaciones RTFQ).
El término "modular" tal como se utiliza en este documento significa el aumento o disminución, por ejemplo, actividad, en una cantidad medible.
El término "químicamente estable", tal como se utiliza aquí, significa que la forma sólida del Compuesto 1 no se descompone en uno o más compuestos químicos diferentes cuando se someten a condiciones especificadas, por ejemplo, 40°C/75% de humedad relativa, durante un período de tiempo específico. Por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas o más. En algunas realizaciones, menos de un 25% de la forma sólida del Compuesto 1 se descompone, en algunas realizaciones, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0,5% de la forma del Compuesto 1 se descompone en las condiciones especificadas. En algunas realizaciones, ninguna cantidad detectable de la forma sólida del Compuesto 1 se descompone.
El término "físicamente estable", como se usa aquí, significa que la forma sólida de Compuesto 1 no cambia en una o más formas físicas diferentes del Compuesto 1 (por ejemplo, formas sólidas diferentes tal como se mide mediante XRPD, DSC, etc.) cuando se someten a condiciones específicas, por ejemplo, 40°C/75% de humedad relativa, durante un período de tiempo específico. Por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas o más. En algunas realizaciones, menos del 25% de la forma sólida del Compuesto 1 cambia en una o más formas físicas diferentes cuando se somete a condiciones especificadas. En algunas realizaciones, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0,5% de la forma sólida del Compuesto 1 cambia en una o más formas físicas diferentes del Compuesto 1 cuando se somete a condiciones especificadas. En algunas realizaciones, ninguna cantidad detectable de la forma sólida del Compuesto 1 cambia en una o más formas sólidas físicamente diferentes del Compuesto 1.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "sobre" y "aproximadamente", cuando se usa en relación con las dosis, cantidades, o por ciento en peso de los ingredientes de una composición o una forma de dosificación, significan una dosis, la cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por un experto en la técnica para proporcionar un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Específicamente, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% , 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Todas las formas tautómeras del Compuesto 1 se incluyen aquí. Por ejemplo, el Compuesto 1 puede existir como tautómeros, ambos de los cuales se incluyen aquí:
Figure imgf000005_0001
Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, el Compuesto 1, en el que uno o más átomos de hidrógeno son deuterio o tritio reemplazados, o uno o más átomos de carbono se sustituyen por un carbono enriquecido por 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos, o compuestos con perfil terapéutico mejorado.
El término "grupo protector" abreviado a P, como se usa en el presente documento se refiere a cualquier grupo químico que se introduce en una molécula por modificación química de un grupo funcional con el fin de obtener quimioselectividad en una reacción química subsiguiente. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores de alcohol incluyen acetilo (Ac), benzoilo (Bz), bencilo (Bn), n-éter de metoxietoximetilo (MEM), dimetoxitritilo (DMT), éter de metoximetilo (MOM), metoxitritilo (MMT), p-éter de metoxibencilo (PMB), pivaloilo (VIF), tetrahidropiranilo (THP), tritilo (Tr), y trimetilsililo (TMS). En una realización, el grupo protector es Bn que tiene la estructura -CH2C6 H5,
La abreviatura "DCM" significa diclorometano. La abreviatura "IPA" significa alcohol isopropílico. La "DMSO" significa dimetilsulfóxido. La abreviatura "MTBE" significa metilo t-butilo éter. La abreviatura "THF" significa tetrahidrofurano. La abreviatura "TEA" significa trietilamina. La abreviatura "dba", como en Pd (dba)2 representa dibencilidenacetona. La abreviatura "dppf" como en Pd (dppf) Cl2 representa 1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno.
También se divulga un método para preparar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000005_0002
en donde, independientemente de cada aparición:
el anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado;
Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, NRJSO2N(RJ)2 -COCORJ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
X es CN o CO2 R;
R es C1-6alifático o arilo; y
m es un número entero de 0 a 3 inclusive;
Que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IA en un primer disolvente orgánico
Figure imgf000006_0001
En el que, independientemente de cada ocurrencia:
anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -S ORJ -SO2 RJ -SO2 N(RJ)2, -NRJ SO1 RJ, -CORJ, -CO2 N(Rj)2, -COCORj;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
Hal es un haluro;
Con un compuesto de fórmula IB:
Figure imgf000006_0002
en el que RJ es hidrógeno o C1-6alifático, para formar un compuesto de fórmula IC:
Figure imgf000006_0003
En el que, independientemente de cada ocurrencia:
el anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -S ORJ, -SO2 RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO1RJ, -CORJ, -CO2RJ, J -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
X es CN o CO2 R;
R es R es C1-6alifático o arilo; y
m es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
b) eliminar el grupo a partir del compuesto IC -CO2 RJ en un segundo disolvente orgánico para formar un compuesto de fórmula I.
Un método en el que el anillo A es un heterocicloalquilo fusionado o heteroarilo también se da a conocer en el presente documento. En otro caso, el anillo A se selecciona entre
Figure imgf000007_0001
El anillo A es
Figure imgf000007_0002
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que X es CN. En otro caso, X es CO2 Et.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que m es 0.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en la que RJ es un C1-6alifático. En otra forma de realización, RJ es -CH2CH3.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que Hal es Br.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que el primer disolvente orgánico es un solvente de ácido aprótico. En otro caso, el primer disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t- butilo éter, metilo etil cetona, cetona de metilo isobutilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, el primer disolvente orgánico se selecciona entre acetonitrilo, tolueno, benceno o xilenos. En otro caso, el primer disolvente orgánico es tolueno.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio seleccionado de paladio (II) acetato de etilo, Pd (dppf) CÍ2 , Pd (dba)2 , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) o tris (dibencilidenacetona ) Dipaladio (0). En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de Pd (dba)2.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que se lleva a cabo la etapa a) en alrededor de 50°C a 0°C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 80°C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo a aproximadamente 70°C.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, el segundo disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, éter de metilo-t-butilo, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, el segundo disolvente orgánico es dimetilsulfóxido.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un ácido inorgánico. En otro caso, la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un ácido inorgánico seleccionado entre ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o bórico. En otro caso, la etapa b) se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que la etapa b) se lleva a cabo a aproximadamente 55°C a 95°C. En otro caso, la etapa b) se lleva a cabo a aproximadamente 65°C a 85°C. En otro caso, la etapa b) se lleva a cabo a aproximadamente 75°C.
También se divulga un método para preparar un commpuesto de fórmula II:
Figure imgf000008_0001
En el que, independientemente de cada ocurrencia:
anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado
Hal es un haluro;
Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SOJ, -SO2 RJ, -SO2 N(RJ)2, -NRJSO2 RJ, -CORJ, -CO2RJ, J -NRJSO2N(RJ)2, -COCORj ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive; Y
n es un número entero de 1 a 4 inclusive;
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA en un primer disolvente orgánico
Figure imgf000009_0001
IIA
En el que, independientemente de cada ocurrencia:
anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SOJ, -SO2 RJ -SO2N(RJ)2 , -NRJSO1RJ, -CORJ, -CO2 RJ, J -NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
Hal es un haluro;
Con un compuesto de fórmula IIB:
Figure imgf000009_0002
donde
X es CN o CO2 R;
R es C1-6alifático o arilo; y
RJ es hidrógeno o C1-6alifático, para formar un compuesto de fórmula IIC:
Figure imgf000009_0003
En el que, independientemente de cada ocurrencia:
anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJ C(O)RJ, -S O J, -SO2 RJ -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2 RJ, -CORJ, -CO2 RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
X es CN o CO2R;
R es Ci-6alifático o arilo; y
m es un número entero desde 0 hasta 3 inclusive;
b) eliminar el grupo -CO2 RJ a partir del compuesto IIC en un segundo disolvente orgánico para formar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000010_0001
En el que, independientemente de cada ocurrencia:
anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJ C(O)RJ, -SOJ, -SO2 RJ, -SO2 N(RJ)2 , -NRJSO2 RJ, -CORJ, -CO2RJ, J -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
X es CN o CO2 R;
R es C1-6alifático o arilo; y
m es un número entero de 0 a 3 inclusive;
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula IID en presencia de una base:
Figure imgf000010_0002
En donde, independientemente de cada ocurrencia:
Hal es un haluro; y
q es un número entero de 0 a 3 inclusive; para producir un compuesto de fórmula IIE:
Figure imgf000010_0003
En donde, independientemente de cada ocurrencia:
El anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, 4 haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SOJ, -SO2 RJ, -SO2 N(RJ)2 , -NRJSO1 RJ, -CORJ, -CO2 RJ, J -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive;
X es CN o CO2R;
R es C1-6alifático o arilo; y
n es un número entero de 1 a 4 inclusive;
d) hacer reaccionar secuencialmente un compuesto de fórmula IIE con una base de hidróxido y un ácido para formar un compuesto de fórmula IIF:
Figure imgf000011_0001
En el que, independientemente de cada ocurrencia:
anillo A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo fusionado
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJ C(O)RJ, -SOJ, -SO2 RJ, -SO2 N(RJ)2 , -NRJSO2 RJ, -CORJ, -CO2 RJ, J -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIF con un agente halogenante en un tercer disolvente orgánico para formar un compuesto de fórmula II.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa a), el primer disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, el primer disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, éter metilo-t-butilo, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, el primer disolvente orgánico es tolueno.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa a), m es 0.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa a), Hal es Br.
Un método en el que en la etapa a), el anillo A es un anillo heterocíclico o heteroarilo condensado también se describe en la presente memoria. En otro Ejemplo, el anillo A se selecciona de
Figure imgf000012_0001
El anillo A es
Figure imgf000012_0002
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa a), X es CN. En otro caso, X es CO2Et.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa a) RJ es Et.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la fórmula IIC, el anillo A es
Figure imgf000012_0003
m es 0, X es CN, y RJ es Et.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa b), el segundo disolvente es un disolvente aprótico. En otro caso, el segundo disolvente se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, éter metilo f-butilo, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, el segundo disolvente es dimetilsulfóxido.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la fórmula I, el anillo A es
Figure imgf000012_0004
m es 0 y X es CN.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa c), la base es una base inorgánica. En otro caso, la base es un hidróxido. En otro caso, la base es NaOH.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la fórmula IID, q es 1.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la fórmula IID, un Hal es Cl y el otro Hal es Br.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en la que en la etapa d), la base es NaOH. En otro caso, en la etapa d), el ácido es HCl.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa d), la reacción con una base de hidróxido se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 100°C. En otro caso, la reacción con un hidróxido tiene lugar a aproximadamente 70°C a 90°C. En otro caso, la reacción con un hidróxido tiene lugar a aproximadamente 80°C.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la fórmula IIE, el anillo A es
Figure imgf000013_0001
m es 0, n es 1, y X es CN.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa e), el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, en la etapa e), el tercer disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, éter metilo f-butilo, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, A/,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, en la etapa e), el tercer disolvente orgánico es tolueno.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la etapa e), el agente de halogenación es SOCl2.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que la etapa e) se lleva a cabo a aproximadamente 40°C a 80°C. En otro caso, la etapa e) tiene lugar a aproximadamente 50°C a 70°C. En otro caso, la etapa e) tiene lugar a aproximadamente 60°C.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la fórmula 11F, el anillo A es
Figure imgf000013_0002
m es 0 y n es 1.
En otro caso, la invención presenta el método anterior en el que en la fórmula II, el anillo A es
Figure imgf000013_0003
m es 0, n es 1 y Hal es Cl.
Se describe aquí un método para preparar un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000014_0001
En donde, independientemente de cada ocurrencia:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2, -NO2 , halógeno, -CN, -C^haloalquilo, -C^haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SOJ, -SO2Rj , -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj , -CORj , -CO2Rj , -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
R3 es C1-6alifático opcionalmente sustituido con OH, OP, -O-C1-6alifático, arilo, heteroarilo, -O-arilo, u -O-heteroarilo; P es un grupo protector; y
o es un número entero de 0 a 3;
Que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIIA:
Figure imgf000014_0002
En donde, independientemente de cada ocurrencia:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2, halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORj , -SO2Rj , -SO2N(Rj )2, -NRj SO2Rj , -CORj , -CO2Rj , -NRj SO2N(Rj )2, -COCORj ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático; y
o es un número entero de 0 a 3;
Con un reactivo de halogenación en un primer disolvente orgánico para formar un compuesto de fórmula IIIB:
Figure imgf000014_0003
TTIB
En donde, independientemente, para cada ocurrencia:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2, halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2Rj , -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj , -CORj , -CO2Rj , -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
o es un número entero de 0 a 3; y
Hal es un haluro;
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IIIB en un segundo disolvente orgánico con un compuesto de fórmula IIIC:
Figure imgf000015_0001
IIIC
donde:
P es un grupo protector;
Seguido de reducción y tratamiento con ácido para formar un compuesto de fórmula IIID:
Figure imgf000015_0002
I I ID
donde:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2Rj , -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj , -CORj , -CO2Rj , J -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
o es un número entero de 0 a 3;
Hal es un haluro;
P es un grupo protector; y
Ae es un anión;
c) neutralizar un compuesto de fórmula IIID en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula IIID-a:
Figure imgf000015_0003
donde:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, J -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
o es un número entero de 0 a 3;
Hal es un haluro; y
P es un grupo protector;
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIID - a en un tercer disolvente orgánico con un compuesto de fórmula IIIE:
Figure imgf000016_0001
En donde, independientemente de cada ocurrencia:
R3 es un C1-6alifático opcionalmente sustituido con OH, OP, -OC1-6alifático, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- o heteroarilo;
En presencia de un catalizador para formar un compuesto de fórmula III.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IIIA, o es 1. En otro caso, o es 1 y R2 es F.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa a), el reactivo de halogenación es N-bromosuccinimida.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa a), el primer disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otra realización, el primer disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo f-butilo éter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, el primer disolvente orgánico es acetato de etilo.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 2°C a 42°C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 12°C a 32°C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 22°C.
[0061] En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IIIB, o es 1, R2 es F, y Hal es Br.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IIIC, P es bencilo.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa b), el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, en el paso b), el segundo disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo f butilo éter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, en el paso b), el segundo disolvente orgánico es tolueno.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa b), la reacción con un compuesto de fórmula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 100°C. En otro caso, en la etapa b), la reacción con un compuesto de fórmula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 70°C a 90°C. En otro caso, en la etapa b), la reacción con un compuesto de fórmula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 80°C.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa b), la reducción se lleva a cabo con hidrógeno.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa b), el ácido es ácido ptoluenosulfónico.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IIID, o es 1, R2 es F, Hal es Br, a - es Tos - , y P es bencilo.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IIIE, R3 es C (CH3)2CH2O(bencilo).
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa c), la base es una base inorgánica. En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa c), la base es NaHCO3.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa d), el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, en el paso d), el tercer disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t butilo éter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, A/,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, en el paso d), el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que la etapa d) se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 100°C. En otro caso, la etapa d) se lleva a cabo en alrededor de 70°C a 90°C. En otro caso, la etapa d) se lleva a cabo a aproximadamente 80°C.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa d), el catalizador es un catalizador de paladio. En otro caso, en el paso d), el catalizador se selecciona de acetato de paladio (II), Pd (dppf) CÍ2 , Pd (dba)2 , (MeCN)2 PdCl2 , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0). En otro caso, en el paso d), el catalizador es acetato de paladio (II).
En otro aspecto, la divulgación presenta un método para preparar un compuesto de fórmula IV:
Figure imgf000017_0001
en el que, independientemente para cada caso:
el anillo A es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o un anillo heteroarilo condensado;
R1 y R2 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SOJ , -SO2 RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2 RJ, -NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
R3 es un C1-6alifático opcionalmente sustituido con OH, OP, -OC1-6alifático, arilo, heteroarilo, -O-arilo, u -O-heteroarilo;
P es un grupo protector;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive;
n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
o es un número entero de 1 a 3 inclusive;
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIIA:
Figure imgf000018_0001
IIIA
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj )2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , SORJ, -SO2Rj , -SO2N(Rj )2 , -NRjSO2Rj , -CORj , -CO2Rj , -NRjSO2N(Rj )2 , -COCORJ ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifática; y
o es un número entero de 0 a 3;
con un reactivo de halogenación en un primer disolvente orgánico para formar un compuesto de fórmula IIIB:
Figure imgf000018_0002
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj )2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2Rj , -SO2N(Rj )2 , -NRjSO2Rj , -CORj , -CO2Rj , -NRjSO2N(Rj )2 , -COCORJ ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
o es un número entero de 0 a 3; y
Hal es un haluro;
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IIIB en un segundo disolvente orgánico con un compuesto de fórmula NIC:
U > \ / O P
I I IC
en la que:
P es un grupo protector;
seguido de reducción y tratamiento con ácido para formar un compuesto de fórmula IIID:
Figure imgf000019_0001
donde:
R2 es -RJ, -ORJ -N(Rj)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2Rj, -SO2N(Rj)2 , -NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, -NRjSO2N(Rj)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
o es un número entero de 0 a 3;
Hal es un haluro;
P es un grupo protector; y
As es un anión;
c) neutralizar un compuesto de fórmula IIID en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula IIID-a:
Figure imgf000019_0002
donde:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(Rj)2 , -NRjC(O)Rj, -SORJ, -SO2Rj, -SO2N(Rj)2 , -NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, -NRjSO2N(Rj)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
o es un número entero de 0 a 3;
Hal es un haluro; y
P es un grupo protector;
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIID en tercer disolvente orgánico con un compuesto de fórmula IIIE:
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000019_0003
en el que, independientemente para cada caso:
R3 es un C1-6alifático opcionalmente sustituido con OH, OP, -OC1-6alifático, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- o heteroarilo;
en presencia de un catalizador para formar un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000020_0001
III
en el que, independientemente para cada caso:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2 , halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(Rj)2 , -NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, -NRjSO2N(Rj)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
R3 es C1-6alifático opcionalmente sustituido con OH, OP, -OC1-6alifático, arilo, heteroarilo, -O-arilo, u -O-heteroarilo;
P es un grupo protector; y
o es un número entero de 0 a 3;
e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III en un cuarto disolvente orgánico con un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000020_0002
II
en el que, independientemente para cada caso:
el anillo A es un cicloalquilo condensado, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo;
Hal es un haluro;
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2 , halógeno, -CN , -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2 RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2 RJ, -CORJ, -CO2 RJ, -NRjSO2N(Rj )2 , -COCORJ ;
RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
m es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
n es un número entero de 1 a 4 inclusive;
para formar el compuesto de fórmula IV.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IV, el anillo A se selecciona de
Figure imgf000020_0003
y
Figure imgf000021_0001
En otro caso, en la fórmula IV, el anillo A es
Figure imgf000021_0002
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IV, m es 0. En otro caso, en la fórmula IV, n es 1. En otro caso, en la fórmula IV, o es 1 y R2 es F.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IV, P es bencilo.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IV, R3 es un C4alifático opcionalmente sustituido con OP. En otro caso, en la fórmula IV, R3 es
Figure imgf000021_0003
En otro caso, en la fórmula IV, R3 es
Figure imgf000021_0004
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IV, el anillo A es
Figure imgf000021_0005
m es 0, n es 1, o es 1 y R2 es F, P es bencilo, y R3 es
Figure imgf000021_0006
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa a), el reactivo de halogenación es N-bromosuccinimida.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa a), el primer disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, en el paso a), el primer disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t butilo éter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, A/,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, en el paso a), el primer disolvente orgánico es acetato de etilo.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 2°C a 42°C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 12°C a 32°C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 22°C.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IIIB, o es 1, R2 es F, y Hal es Br. En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la fórmula IIIC, P es bencilo.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa b), el segundo disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, en el paso b), el segundo disolvente orgánico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t butilo éter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, A/,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfóxido. En otro caso, en el paso b), el segundo disolvente orgánico es tolueno.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa b), la reacción con un compuesto de fórmula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 100°C. En otro caso, en la etapa b), la reacción con un compuesto de fórmula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 70°C a 90°C. En otro caso, en la etapa b), la reacción con un compuesto de fórmula IIIC tiene lugar a aproximadamente 80°C.
En otro caso, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa b), la reducción se lleva a cabo con hidrógeno.
En otro ejemplo, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa b), el ácido es ácido ptoluensulfónico.
En otro ejemplo, la descripción presenta el método anterior en el que en la fórmula IIID, o es 1, R2 es F, Hal es Br, A- es Tos- y P es bencilo.
En otro ejemplo, la descripción presenta el método anterior en el que en la fórmula IIIE, R3 es C(CH3)2CH2O (bencilo).
En otro ejemplo, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa c), la base es una base inorgánica.
En otro ejemplo, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa c), la base es NaHCO3. En otro caso, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa d), el tercer disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, en la etapa d), el tercer disolvente orgánico se selecciona entre 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t-butilo éter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano o dimetilsulfóxido. En otro caso, en la etapa d), el tercer disolvente orgánico es acetonitrilo.
En otro caso, la descripción presenta el método anterior en el que la etapa d) tiene lugar entre aproximadamente 60°C y 100°C. En otro caso, la etapa d) tiene lugar a aproximadamente 70°C a 90°C. En otro caso, la etapa d) tiene lugar a aproximadamente 80°C.
En otro caso, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa d), el catalizador es un catalizador de paladio. En otro caso, en la etapa d), el catalizador se selecciona entre acetato de paladio (II), Pd (dppf) Cl2, Pd (dba) 2, tetradis (trifenilfosfina) paladio (0) o tris (dibencilidenoacetona)dipaladio). En otro instante, en la etapa d), el catalizador es acetato de paladio (II).
En otro caso, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa e), el anillo A es
Figure imgf000022_0001
m es 0, n es 1 y Hal es Cl.
En otro caso, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa e), el cuarto disolvente orgánico es un disolvente aprótico. En otro caso, en la etapa e), el cuarto disolvente orgánico se selecciona entre 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo de t-butilo éter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, /V,W-dimetilformamida, /V,W-dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano o dimetilsulfóxido. En otro caso, en la etapa e), el cuarto disolvente orgánico es diclorometano.
En otro caso, la descripción presenta el método anterior en el que la etapa e) tiene lugar a aproximadamente -20°C a 20°C. En otro caso, la etapa e) tiene lugar a aproximadamente -10°C a 10°C. En otro caso, la etapa e) tiene lugar a aproximadamente 0°C.
En otro caso, la descripción presenta el método anterior en el que en la etapa e), el compuesto de fórmula II se prepara in situ por halogenación del precursor ácido y se hace reaccionar con el compuesto de fórmula III sin aislamiento.
En otro ejemplo, la descripción presenta el método anterior que comprende además eliminar los dos grupos protectores del compuesto de fórmula IV para formar un compuesto de fórmula IVA:
Figure imgf000023_0001
En otro ejemplo, los grupos protectores se eliminan por hidrogenación.
Se describe aquí un método para preparar el Compuesto 1:
Figure imgf000023_0002
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto 2:
Figure imgf000023_0003
con un reactivo de bromación para formar un compuesto 3:
Figure imgf000023_0004
b) hacer reaccionar el compuesto 3 con el compuesto 4:
Figure imgf000023_0005
seguido de reducción para formar el compuesto 5:
Figure imgf000024_0001
seguido de neutralización compuesto 5 con una base para dar el compuesto 5a:
Figure imgf000024_0002
c) hacer reaccionar el compuesto compuesto 5a con 6:
Figure imgf000024_0003
en presencia de un catalizador para formar el compuesto 7:
Figure imgf000024_0004
d) hacer reaccionar el compuesto 7 con el compuesto 8:
Figure imgf000024_0005
a compuesto 9 formar:
Figure imgf000025_0001
y
e) la eliminación de los dos grupos protectores Bn para formar el Compuesto 1.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa a), el agente de bromación es N-bromosuccinimida.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en etapa b), la reducción se lleva a cabo con hidrógeno.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en etapa b), la base es una base inorgánica. En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en etapa b), la base es NaHCO3.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa c), el catalizador es un catalizador de paladio. En otro caso, en el paso c), el catalizador se selecciona de acetato de paladio (II), Pd(dppf)Cl2 , Pd(dba)2 , tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0). En otro caso, en el paso c), el catalizador es acetato de paladio (II).
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa d), el compuesto 8 se hace in situ por halogenación del precursor ácido sin aislamiento.
En otro caso, la divulgación presenta el método anterior en el que en la etapa e), los grupos protectores Bn se eliminan por hidrogenación.
Se describe aquí un compuesto de fórmula 23:
Figure imgf000025_0002
23
donde:
el anillo A es un cicloalquilo condensado, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo;
R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SOJ , -SO2 RJ -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2 RJ -NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ; RJ es hidrógeno o C1-6alifático;
X es CN o CO2 R;
R es C1-6alifático o arilo; y
m es un número entero de 0 a 3 inclusive.
También se describe en este documento es un compuesto de fórmula 23 y las definiciones concomitantes, en el que el anillo A es un heterocicloalquilo o heteroarilo condensado. En otra realización, el anillo A se selecciona de
Figure imgf000026_0004
En otro caso, el anillo A es
Figure imgf000026_0001
También se describe aquí un compuesto de fórmula 23 y las definiciones concomitantes, en el que X es CN. En otro caso, X es CO2 Et.
También se describe aquí un compuesto de fórmula 23 y las definiciones concomitantes, en el que m es 0.
En otro ejemplo, la invención presenta un compuesto de fórmula 23 y las definiciones concomitantes, en la que RJ es C1-6alifáticos. En otro caso, RJ es -CH2 CH3.
Se describe aquí el compuesto
Figure imgf000026_0002
Se describe aquí el compuesto
Figure imgf000026_0003
Métodos de preparación de los compuestos de fórmulas I, II, III, y IV
Los compuestos de fórmulas I, II, II y IV se pueden preparar por los procedimientos de los Esquemas 1-3.
Esquema 1. Compuestos de fórmula I y II.
Figure imgf000027_0001
a = Pd(0) catalizador; b = ácido; c = base; d = base de hidróxido; e = ácido; f = agente de halogenación;
en donde el anillo A, R1 , m, X, RJ, Hal, Q y n son como se definen anteriormente.
En el Esquema 1, un haluro de arilo IA se hace reaccionar con éster de IB en presencia de un catalizador de metal de transición en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) para producir éster IC. En ésteres IB y IC, X puede ser o bien CN o CO2R. El tratamiento de la IC con un ácido en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO)) produce I. La reacción de I con el dihaluro de IID en presencia de una base da la cicloalquilideno IIE. Hidrolización del grupo éster o cianuro restante dependiendo de la identidad de X da la IIF ácido carboxílico que se halogena para producir el haluro de ácido II.
En una realización, IA está disponible comercialmente. En una realización, el anillo A es un anillo de dioxilo de 5 miembros. En una realización, Hal es Br en IA. En una realización, la reacción de IA y IIB se lleva a cabo en tolueno en presencia de un catalizador Pd(0), por ejemplo Pd(dba)2. En una realización adicional, la reacción tiene lugar en presencia de una fosfina de alquilo, por ejemplo t- Bu3P y el fosfato de sal, por ejemplo Na3PO4. En otra realización, la reacción de IA y IIB se lleva a cabo a aproximadamente 70°C. En otra realización, RJ es Et.
En una realización, la de-esterificación de IC a I se realiza con un ácido inorgánico. En una realización adicional, el ácido inorgánico es HCl. La conversión se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado (por ejemplo DMSO) a aproximadamente 75°C.
En una realización, que se hace reaccionar con NaOH y un dihaluro de alquilo para dar el cicloalquilideno en un disolvente adecuado (por ejemplo, MTBE). El proceso es adaptable a varios anillos espirocíclicos eligiendo el dihaluro de alquilo apropiado. Por ejemplo, un anillo de butano espirocílico puede ser producido mediante la reacción de I con, por ejemplo, 1-bromo-3-cloropropano. Se ha encontrado que un bromo y cloro dihaluro de mezclado funciona mejor en una escala económica ya que se cree que la termodinámica de la reacción son más favorables.
En una realización, IIE se hidroliza al ácido carboxílico IIF en presencia de agua y una base (por ejemplo NaOH) en un disolvente adecuado (por ejemplo etanol). Tratamiento posterior con un ácido tal como HCl produce IIF. En otra realización, IIF se elabora por recristalización a partir de tolueno.
En una realización, el agente de halogenación que convierte IIF a II es cloruro de tionilo. En otra realización, se añade el cloruro de tionilo a IIF en tolueno a aproximadamente 60°C. En una realización, este paso precede directamente el acoplamiento entre II y la amina III (véase más adelante) y se lleva a cabo en el mismo recipiente de reacción.
Hay varias ventajas no limitativas para la formación de II de acuerdo con el Esquema 1 y las realizaciones descritas arriba y en la aplicación en otros lugares. Estas ventajas son evidentes aún más cuando se fabrica II en una escala económica e incluyen lo siguiente. La reacción global requiere sólo 5 pasos, que es menos de lo que se ha informado anteriormente (es decir, a partir de un ácido carboxílico de arilo, que se reduce al alcohol de metilo, que se convierte en un cloruro de metilo, que se hace reaccionar con NaCN). Esta vía de síntesis introduce el grupo Cn o un éster (es decir, X), sin una reacción de cloración separada. El uso de etanol como el codisolvente en la hidrólisis IIE a los resultados IIF en una mezcla de reacción homogénea facilitando el muestreo y control de la reacción. Recristalización a partir de tolueno IIF elimina la necesidad de formar una sal de diciclohexilamina (DCA) como se informó anteriormente.
Esquema 2. Compuestos de fórmula III.
Figure imgf000028_0001
un agente de halogenación =; b = Zn (II) catalizador; c = H2 , Pt; d = ácido; e = base; f = Pd(II) catalizador; en la que R2 , o, Hal, Ae , y P se definen como anteriormente.
En un caso, en la zona IIIa, R2 es F y es meta con respecto al grupo amina. En otro caso, IIIA se broma con N-bromosuccinimida en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo) a aproximadamente 22°C.
En otro ejemplo, IIIB se hace reaccionar con epóxido IIIC, efectuando una reacción de apertura de anillo con el grupo amina de IIIB para formar IIID. En un caso, el grupo protector, P, en IIIC es bencilo (Bn). En otro caso, epóxido IIIC es quiral. En un caso, IIIC es (R) IIIC. En otro caso, IIIC es (S) IIIC. En un caso, la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) a aproximadamente 80°C. En otro ejemplo, la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo en presencia de un catalizador de Zn(II) (por ejemplo, Zn(ClO4)2). En otro ejemplo, la conversión de IIIB a IIID comprende la reacción de apertura del epóxido de anillo con IIIC, seguido por hidrogenación, y después el tratamiento con un ácido para formar IIID. En otro ejemplo, la hidrogenación se lleva a cabo con H2/Pt(S)/C. En un ejemplo adicional, el ácido es ácido sulfónico de tolueno, de manera que A0 es un anión de tosilato.
En otro ejemplo, alquino IIIE está acoplado con IIID en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo) a aproximadamente 80°C. En otro ejemplo, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador de Pd(II), tal como Pd(OAc)2. La reacción inicial no resulta en el cierre del anillo, solamente la sustitución del haluro en IIID. El cierre del anillo se lleva a cabo a través de la reacción con otro catalizador de Pd(II), tal como (MeCN)2 PdCl2 en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo). En un caso, el cierre del anillo se lleva a cabo en alrededor de 80°C. En un caso, R3 en alquino IIIE es -C(CH3)2CH2OBn. En un caso, el producto de la reacción de acoplamiento no es aislado, pero se recogió en acetonitrilo y se hizo reaccionar con (MeCN)2PdCl2 .
Hay varias ventajas no limitativas para el compuesto III de formación de acuerdo con el Esquema 2 y las formas de realización descritas anteriormente y en otras partes de la aplicación. Estas ventajas son evidentes aún más cuando la fabricación III a escala económica e incluyen lo siguiente. El número total de pasos se han reducido en comparación con lo que se dio a conocer con anterioridad a tan sólo 3 pasos. Otras ventajas incluyen la eliminación de la cromatografía y los subproductos de los grupos protectores.
Esquema 3. Compuestos de fórmula IV.
Figure imgf000029_0001
IV
a = agente de halogenación =; b = disolvente aprótico;
en donde el anillo A, R1, m, n, hal, R2 , o, p, y R3 son como se definen anteriormente.
Una reacción a base de ácido entre II y III en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano (DCM)) se obtiene el análogo protegido del Compuesto 1. En una realización, el haluro de ácido II se prepara a partir de IIF como se representa en el Esquema 1 en el mismo recipiente de reacción y no está aislado. En otro caso, la reacción a base de ácido se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina (TEA). En un caso, la cantidad de té es de 2 equivalentes con relación a II. En un caso, después de un tiempo de reacción de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 0°C y el calentamiento a la temperatura ambiente durante la noche, se añade agua a la mezcla y se agitó durante otros 30 minutos. La fase orgánica se separa y IV se aísla por destilación del disolvente de reacción. En un caso, IV se recoge por filtración de almohadilla de sílice.
En otro ejemplo, los compuestos de fórmula IV se puede desproteger para formar compuestos de fórmula IVa según el Esquema 4.
Esquema 4. Compuestos de desprotección de fórmula IV
Figure imgf000030_0001
a = H2/Pd/C;
en donde el anillo A, R1 , m, n, R2 , o, R3 , y P se definen como anteriormente.
En un caso, la presurización de hidrógeno es de 3 bares. En otro caso, la velocidad de agitación de hidrogenación se aumentó a 800 rpm. En otro ejemplo, después de la absorción de hidrógeno rápida disminuye, el recipiente de hidrogenación se calienta a aproximadamente 50°C durante 2 días. En otro ejemplo, después de los 2 días, se añadió más catalizador y la hidrogenación continúa durante otros 4 días. En otro caso, IV se disuelve en un disolvente adecuado (por ejemplo THF).
En otro ejemplo, el Compuesto 1 se puede preparar por acoplamiento del resto de haluro de ácido 7 con el resto de amina 8 para formar el compuesto 9 seguido de la desprotección de acuerdo con el Esq
Esquema 5. Preparación del Compuesto I.
Figure imgf000030_0002
Compuesto 1
donde el compuesto 8 se prepara de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 6.
Figure imgf000031_0001
donde el compuesto 7 se prepara de acuerdo con el Esquema 7.
Esquema 7.
Figure imgf000031_0002
Usos, Formulación y Administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Las composiciones farmacéuticamente aceptables se dan a conocer, en las que estas composiciones comprenden Forma A de Compuesto 1 o Compuesto 1 amorfo como se describe en el presente documento, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertos casos, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo, que, como se usa aquí, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, dispersión o auxiliares de suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, tal como adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) da a conocer diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en tanto que cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como mediante la producción de cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactuar de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, contemplándose su uso dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias de tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, fosfato potásico de hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno de bloques, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio tamponantes; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y tampón de fosfato de soluciones, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato sódico de laurilo y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden también estar presente en la composición, según el juicio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
En otro ejemplo, un compuesto o composición para uso en un método de tratamiento de una afección, enfermedad, o trastorno implicado por RTFQ se da a conocer en el presente documento. En ciertos casos, una composición que comprende el Compuesto 1 se da a conocer en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de una afección, enfermedad, o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad de RTFQ, comprendiendo dicho método la administración de una composición que comprende un compuesto 1 descrito en este documento a un sujeto, preferiblemente un mamífero, en necesidad del mismo.
Una "enfermedad mediada por RTFQ", como se usa en el presente documento es una enfermedad seleccionada de la fibrosis quística, el asma, el humo inducido por EPOC, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, la infertilidad masculina causada por la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD), enfermedad leve pulmonar, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad del hígado, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, la deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, el hipertiroidismo congénito, la osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Plasy supranuclear progresiva, enfermedad de pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como el Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren, la osteoporosis, la osteopenia, la curación del hueso y el crecimiento óseo (incluyendo la reparación ósea, la regeneración ósea, reduciendo resorción ósea y el aumento de la deposición de hueso), el síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro tales como miotonía congénita (formas Thomson y Becker), síndrome de Bartter de tipo III, la enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman, y discinesia ciliar primaria (DCP), un término para trastornos hereditarios de la estructura y/o función de los cilios, incluyendo PCD con situs inverso (también conocido como síndrome de Kartagener), PCD y sin situs y la aplasia ciliar. En otra realización, la enfermedad mediada RTFQ es la fibrosis quística, enfisema, COPD, o osteoporosis. En otro ejemplo, la enfermedad mediada RTFQ es la fibrosis quística.
[0139] En ciertos casos, la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto 1 descrito en este documento para su uso en un método para tratar una enfermedad mediada por RTFQ en un ser humano, en el que el método comprende la etapa de administrar a dicho ser humano una cantidad eficaz de una composición que comprende el compuesto 1 descrito en este documento.
Según la descripción, una "cantidad eficaz" de Forma A de Compuesto 1 o el Compuesto amorfo 1 o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo es la cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de cualquiera de las enfermedades indicadas anteriormente.
Compuesto 1 o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de las enfermedades citadas anteriormente.
En ciertos casos, el Compuesto 1 se describe en el presente documento o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en los pacientes que presentan actividad RTFQ residual en la membrana apical de los epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad de RTFQ residual en la superficie epitelial se puede detectar fácilmente usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, electrofisiológicos estándar, bioquímicos, o técnicas histoquímicas. Tales métodos identifican actividad de RTFQ utilizando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, la medición de sudor o saliva Cl-concentraciones, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para controlar la densidad de la superficie celular. El uso de tales métodos, la actividad RTFQ residual se puede detectar fácilmente en pacientes homocigotos o heterocigotos para una variedad de diferentes mutaciones, incluyendo pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutación más común, hF508.
En un caso, el compuesto 1 descrito en este documento o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en los pacientes dentro de ciertos genotipos que presentan actividad RTFQ residual, por ejemplo, mutaciones de clase III (regulación deteriorada o gating), mutaciones de clase IV (conductancia alterada), o mutaciones de clase V (síntesis de reducción) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Otros genotipos de pacientes que exhiben actividad RTFQ residual incluyen pacientes homocigotos para una de estas clases o heterocigotos con cualquier otra clase de mutaciones, incluyendo mutaciones de clase I, mutaciones de clase II, o una mutación que carece de clasificación.
En un caso, el Compuesto 1 descrito en este documento o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en los pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un moderado a fenotipo clínico leve que por lo general se correlaciona con la cantidad de actividad RTFQ residual en la membrana apical de los epitelios. Tales fenotipos incluyen pacientes que presentan insuficiencia pancreática o pacientes con diagnóstico de pancreatitis idiopática y la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve.
La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se utiliza aquí, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente" o "sujeto", como se usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables descritas en este documento pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertos casos, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
En ciertos casos, la cantidad de dosis del Compuesto 1 en la forma de unidad de dosificación es de 100 mg a 1.000 mg. En otro caso, la cantidad de dosis del Compuesto 1 es de 200 mg a 900 mg. En otro caso, la cantidad de dosis del Compuesto 1 es de 300 mg a 800 mg. En otro caso, la cantidad de dosis del Compuesto 1 es de 400 mg a 700 mg. En otro caso, la cantidad de dosis del Compuesto 1 es de 500 mg a 600 mg.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, USP y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con excipiente o vehículo al menos un inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, inona polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración, tales como agar - agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio de cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de sodio de laurilo, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros ayudantes de compresión tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
También se apreciará que el Compuesto 1 descrito en el presente documento o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo se puede emplear en terapias de combinación, es decir, el Compuesto 1 se puede administrar simultáneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o más de otros agentes terapéuticos deseados o procedimientos médicos. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos deseados y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir diferentes efectos (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando".
En un caso, se selecciona el agente adicional de un agente mucolítico, broncodilatador, un anti-biótico, un agente anti-infectivo, un agente anti-inflamatorio, un modulador RTFQ que no sea un compuesto de la presente invención, o un agente nutricional.
En un caso, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Antibióticos ejemplares útiles en este documento incluyen tobramicina, incluyendo tobramicina inhalada en polvo (TIP), azitromicina, aztreonam, incluyendo la forma de aerosol de aztreonam, amikacina, incluyendo formulaciones liposomales de los mismos, ciprofloxacina, incluyendo sus formulaciones adecuadas para la administración por inhalación, levoflaxacina, incluyendo formulaciones en aerosol de los mismos y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, la fosfomicina y tobramicina.
En otro caso, el agente adicional es un mucolito. Ejemplos de mucolitos útiles en esta invención incluye Pulmozyme®.
En otro ejemplo, el agente adicional es un broncodilatador. Broncodilatadores ejemplares incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol, o sulfato de tetrabulina.
En otro caso, el agente adicional es eficaz en la restauración de superficie líquida de vías respiratorias pulmonares. Tales agentes de mejora de la circulación de sal en y fuera de las células, permitiendo que el moco en las vías respiratorias del pulmón se hidraten y, por lo tanto, se aclaren con más facilidad. Los ejemplos de tales agentes incluyen la solución salina hipertónica, tetrasodio de denufosol ([[(3S, 5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidina-1-il)-3-hidroxioxolano-2-il]metoxi-hidroxifosforilo][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4dioxopirimidina-1-il)-3,4-dihidroxioxolano-2-il]metoxihidroxifosforilo]oxihidroxifosforilo] fosfato de hidrógeno), o bronchitol (formulación de manitol inhalado).
En otro ejemplo, el agente adicional es un agente anti-inflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Los ejemplos de tales agentes útiles en esta invención incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafilo, inhalado glutatión, pioglitazona, hidroxicloroquina, o simavastatina.
En otro caso, el agente adicional es un modulador RTFQ que no sea el compuesto 1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad de RTFQ. Los ejemplos de tales agentes incluyen ataluren ("PTC124®"; 3-[5-(2-fluorofenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), sinapultida, lancovutida, depelestato (un inhibidor de la elastasa de neutrófilos humana recombinante), cobiprostona (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentilo]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]pirano-5-il}heptanoico), y N-(5-hidroxi-2,4-di-ter-butilo-fenilo)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida.
En otro caso, el agente adicional es un agente nutricional. Agentes nutricionales ejemplares incluyen pancrealipasa (reemplazo enzimático de pancreación), incluyendo Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks®, o la inhalación de glutatión. En un caso, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.
En otro caso, el agente adicional es un compuesto seleccionado de gentamicina, la curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustato, felodipino, nimodipino, filoxina B, geniesteina, apigenina, moduladores cAMP/cGMP como rolipram, sildenafilo, milrinona, tadalafilo, amrinona, isoproterenol, albuterol, y almeterol, desoxiespergualina, inhibidores HSP 90, inhibidores HSP 70, inhibidores de proteosoma como epoxomicina, lactacistina, etc.
En otro caso, el agente adicional es un compuesto descrito en el documento WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, o WO 2006101740.
En otro caso, el agente adicional es un derivado de benzo(c)quinolizinio que presenta actividad de modulación de RTFQ o un derivado de benzopirano que presenta actividad de modulación de RTFQ.
En otro ejemplo, el agente addditional es un compuesto descrito en US7202262, US6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, o WO2004091502.
En otro caso, el agente adicional es un compuesto descrito en WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, o WO2007044560.
Estas combinaciones son útiles para el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente documento incluyendo la fibrosis quística. Estas combinaciones son también útiles en los kits descritos en este documento.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
A fin de que la invención aquí descrita pueda ser entendida más completamente, los siguientes ejemplos se exponen. Se debe entender que estos ejemplos son sólo para fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna manera.
EJEMPLOS
Métodos y materiales
Vitride® (sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio [o NaAlH1(OCH2CH2 OCH3)2], solución de 65 % en peso en tolueno) se adquirió de Aldrich Chemicals. 3-fluoro-4-nitroanilina se adquirió de Capot Chemicals. 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol se adquirió de Alfa Aesar. 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico se adquirió de Saltigo (una filial de la Lanxess Corporation).
En cualquier parte de la presente solicitud en que el nombre de un compuesto no describa correctamente la estructura del compuesto, la estructura reemplaza el nombre.
Síntesis del Compuesto 1
Resto de Ácido
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-acetato de etilo-acetonitrilo
Figure imgf000036_0001
Un reactor se purgó con nitrógeno y se cargó con 900 ml de tolueno. El disolvente se desgasifica mediante burbujeo de nitrógeno durante no menos de 16 h. Al reactor se cargó después Na3PO4 (155,7 g, 949,5 mmol), seguido de bis(dibencilidenoacetona) paladio (0) (7,28 g, 12,66 mmol). Una solución de 10% en peso de tercbutilfosfina en hexanos (51,23 g, 25,32 mmol) se cargó sobre 10 min a 23°C de un purgado con nitrógeno embudo de adición. La mezcla se dejó en agitación durante 50 min, momento en que se añadió 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (75 g, 316,5 mmol) durante 1 min. Después de agitarse durante 50 minutos adicionales, la mezcla se cargó con cianoacetato de etilo (71,6 g, 633,0 mmol) durante 5 min seguido de agua (4,5 ml) en una porción. La mezcla se calentó a 70°C durante 40 min y se analizó por HPLC cada 1-2 h para el porcentaje de conversión del reactivo en el producto. Después se observó la conversión completa (típicamente 100% de conversión después de 5-8 h), la mezcla se enfrió a 20 - 25°C y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se aclaró con tolueno (2 X 450 ml) y los orgánicos combinados se concentraron a 300 ml a vacío a 60 - 65°C. El concentrado se cargó con 225 ml de DMSO y se concentró a vacío a 70-80°C hasta que la destilación del disolvente activo cesó. La solución se enfrió a 20 - 25°C y se diluyó a 900 ml con DMSO en la preparación para el paSO2.1 H RMN (500 MHz, CDCla) 57,16 a 7,10 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Síntesis de acetonitrilo (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo).
Figure imgf000037_0001
La solución de DMSO de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-acetato de etilo-acetonitrilo de antes se cargó con 3 N HCl (617,3 ml, 1,85 mol) durante 20 min mientras se mantenía una temperatura interna <40°C. La mezcla se calentó entonces a 75°C durante 1 h y se analizó por HPLC cada 1-2 h para el % de conversión. Cuando se observó una conversión de > 99% (típicamente después de 5 a 6 h), la reacción se enfrió a 20 - 25°C y se extrajo con MTBE (2 X 525 ml), con el tiempo suficiente para permitir la separación de fases completa durante las extracciones. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl al 5% (2 X 375 ml). A continuación, la solución se transfirió a un equipo apropiado para una destilación al vacío 1,5 - 2,5 Torr que estaba equipado con un matraz receptor enfriado. La solución se concentró a vacío a <60°C para eliminar los disolventes. (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)acetonitrilo se destila a partir del aceite resultante a 125-130°C (temperatura del horno) y 1,5 a 2,0 Torr. (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) acetonitrilo Se aisló como un aceite claro con un rendimiento del 66% a partir de 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (2 pasos) y con una pureza HPLC de 91,5% AUC(corresponde a ensayo de 95 de % en peso). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) 57,44 (s ancho, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H).
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo)-ciclopropanocarbonitrilo.
Figure imgf000037_0002
Una solución madre de 50% en peso NaOH se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno para no menos de 16 h. Una cantidad apropiada de MTBE se desgasificó de manera similar durante varias horas. A un reactor purgado con nitrógeno, se cargó MTBE desgasificado (143 ml) seguido de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) acetonitrilo (40,95 g, 207,7 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (2,25 g , 10,38 mmol). Se tomó nota del volumen de la mezcla y la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno durante 30 min. MTBE desgasificado suficiente se carga a devolver la mezcla al volumen original antes de la desgasificación. A la mezcla en agitación a 23,0°C, se cargó desgasificado 50% en peso NaOH (143 ml) durante 10 min seguido de 1-bromo-2-cloroetano (44,7 g, 311,6 mmol) durante 30 min. La reacción se analizó por HPLC en intervalos de 1 h para conversión de %. Antes del muestreo, se detuvo la agitación y las fases se dejaron separar. La fase orgánica superior se tomaron muestras para su análisis. Cuando se observó un % de conversión > 99% (típicamente después de 2,5 a 3 h), la mezcla de reacción se enfrió a 10°C y se cargó con agua (461 ml) a una velocidad para mantener una temperatura <25°C. La temperatura se ajustó a 20-25°C y se separaron las fases. Nota: hay que dejar suficiente tiempo para la completa separación de las fases. La fase acuosa se extrajo con MTBE (123 ml), y la fase orgánica combinada se lavó con 1 N HCl (163mL) y 5% de NaCl (163 ml). La solución de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en MTBE se concentró a 164 ml bajo vacío a 40 - 50°C. La solución se cargó con etanol (256 ml) y se concentró de nuevo a 164 ml a vacío a 50 - 60°C. Se cargó etanol (256 ml) y la mezcla se concentró a 164 ml a vacío a 50 - 60°C. La mezcla resultante se enfrió a 20 - 25°C y se diluyó con etanol para 266 ml en la preparación para el siguiente paso. 1 H RMN (500 MHz, DMSO) 57,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d , J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).
Síntesis de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ácido ciclopropanocarboxílico.
Figure imgf000037_0003
La solución de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en etanol de la etapa anterior se cargó con 6 N NaOH (277 ml) durante 20 min y se calienta a una temperatura interna de 77-78°C durante 45 min. El progreso de la reacción se controló por HPLC después de 16 h. Nota: el consumo de ambos (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol- 5-il)-ciclopropanocarbonitrilo y la amida primaria resultante de la hidrólisis parcial de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo fueron monitoreados. Cuando se observó un % de conversión > 99% (típicamente 100% de conversión después de 16 h), la mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se cargó con etanol (41 ml) y DCM (164 ml). La solución se enfrió a 10°C y se cargó con 6 N HCl (290 ml) a una velocidad tal como para mantener una temperatura <25°C. Después de calentarse a 20 - 25°C, las fases se dejaron separar. Se recogió la fase orgánica inferior y la fase acuosa superior se extrajo de nuevo con DCM (164 ml). Nota: la fase acuosa fue algo nublada antes y después de la extracción, debido a una alta concentración de sales inorgánicas. Los compuestos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío a 164 ml. Se cargó tolueno (328 ml) y la mezcla se condensó a 164 ml en 70 a 75°C. La mezcla se enfrió a 45°C, cargado con MTBE (364 ml) y se agitó a 60°C durante 20 min. La solución se enfrió a 25°C y el pulido se filtró para eliminar las sales inorgánicas residuales. Se utilizó MTBE (123 ml) para enjuagar el reactor y los sólidos recogidos. Los orgánicos combinados se transfirieron a un reactor limpio en preparación para el siguiente paso.
Aislamiento de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) ácido ciclopropanocarboxílico.
Figure imgf000038_0001
La solución de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) ácido ciclopropanocarboxílico de la etapa anterior se concentró al vacío a 164 ml, cargado con tolueno (328 ml) y se concentró hasta 164 ml a 70-75°C. La mezcla se calentó entonces a 100-105°C para dar una solución homogénea. Después de agitarse a esa temperatura durante 30 min, la solución se enfrió a 5°C durante 2 horas y se mantuvo a 5°C durante 3 horas. Después, la mezcla se filtró y el reactor y sólido recogido se lavó con 1:1 de tolueno/n-heptano (2 X 123 ml) frío. El material se secó a vacío a 55°C durante 17 horas para proporcionar 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) ácido ciclopropanocarboxílico como un sólido cristalino de color blanquecino. 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) ciclopropanocarboxílico se aisló con un rendimiento del 79% a partir de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (3 pasos incluyendo aislamiento) y con una pureza HPLC de 99,0% AuC. ESI-MS m/z calc. 242,04, encontrado 241,58 (M+1)+; 1 H RMN (500 MHz, DMSO) 5 12,40 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
Síntesis Alternativa del Resto Acídico
Síntesis de metanol (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo).
1. Vltruro (2 cquiv)
PhCH,(10vol)
2. 10% aq (w/w) NaOH (4 cquiv)
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
86-92% rendimiento
2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ácido carboxílico comercialmente disponible (1,0 eq) se suspendió en tolueno (10 vol). Se añade Vitride® (2 eq) a través de un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura a 15-25°C. Al final de la adición la temperatura se aumenta a 40°C durante 2 h, después 10% (en peso) aq. Se añadió cuidadosamente NaOH (4,0 eq) a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura a 40-50°C. Después de agitarse durante 30 minutos, las capas se dejaron separar en 40°C. La fase orgánica se enfrió a 20°C después se lavó con agua (2 x 1,5 vol), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para dar (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol bruto que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de 5-clorometilo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol.
Figure imgf000039_0001
(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (1,0 eq) se disuelve en MTBE (5 vol). Se añade una cantidad catalítica de DMAP (1 mol%) y se añade SOCl2 (1,2 eq) a través de un embudo de adición. El SOCl2 se añade a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor a 15-25°C. La temperatura se aumenta a 30°C durante 1 hora, después se enfría a 20°C y después se añade agua (4 vol) a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura a menos de 30°C. Después de agitarse durante 30 minutos, las capas se dejaron separar. La capa orgánica se agita y se añade 10% (peso/volumen) aq. NaOH (4,4 vol). Después de agitarse durante 15 a 20 minutos, las capas se dejaron separar. La fase orgánica se seca (Na2SO4), se filtra, y se concentra para proporcionar el 5-clorometilo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de acetonitrilo (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo).
1. NaCN (1.4 equiv)
DMSO (3 vol)
30-40 arados C
Figure imgf000039_0002
- o ren meno
Una solución de 5-clorometilo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (1 eq) en DMSO (1,25 vol) se añadió a una suspensión de NaCN (1,4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30-40°C. La mezcla se agitó durante 1 hora y después con agua (6 vol) se añade seguido por MTBE (4 vol). Después de agitarse durante 30 min, las capas se separan. La capa acuosa se extrae con MTBE (1,8 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1,8 vol), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para dar (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo bruto (95%) que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Los pasos restantes son los mismos que se han descrito anteriormente para la síntesis del resto de ácido.
Resto de amina
Síntesis de 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina.
Figure imgf000039_0003
Un matraz se cargó con 3-fluoro-4-nitroanilina (1,0 equiv) seguido de acetato de etilo (10 vol) y se agita para disolver todos los sólidos. Se añadió N-bromosuccinimida (1,0 equiv) como en porciones como para mantener la temperatura interna de 22°C. Al final de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a vacío en un rotavapor. El residuo se suspendió en agua destilada (5 vol) para disolver y eliminar la succinimida. (La succinimida también puede ser eliminada por procedimiento de tratamiento de agua.) Se decantó el agua y el sólido se suspendió en 2-propanol (5 vol) durante la noche. La suspensión resultante se filtró y la torta húmeda se lavó con 2-propanol, se secó en horno de vacío a 50°C durante la noche con N2 de purga hasta que se consiguió un peso constante. Se aisló un sólido marrón amarillento (rendimiento del 50%, 97,5% AUC). Otras impurezas eran un bromo-regioisómero (1,4% AUC) y un aducto de di-bromo (1,1% AUC). 1 H Rm N (500 MHz, DMSO)
5 8,19 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (br. s, 2 H), 6,64 (d, 1 H, J = 14,3 Hz).
Síntesis de p de sal de ácido toluenosulfónico de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenilo) amino)-3-(benciloxi)propano-2-ol.
o * ,
1 ) L > \ ^ - O B n
Figure imgf000040_0001
n r
Una matraz totalmente seca bajo N2 se cargó con los siguientes: tamices moleculares activados en polvo 4A (50% en peso basado en 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina), 2-Bromo-5-fluoro-4 nitroanilina (1,0 equiv), zinc dihidrato perclorato (20% mol), y tolueno (8 vol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min NMT. Por último, (R)-bencilo-glicidil éter (2,0 equiv) en tolueno (2 vol) se añadió en un flujo constante. La reacción se calentó a 80°C (temperatura interna) y se agitó durante aproximadamente 7 horas o hasta 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina fue <5% AUC.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió celite (50% en peso), seguido por acetato de etilo (10 vol). La mezcla resultante se filtró para eliminar celite y tamices y se lavó con acetato de etilo (2 vol). El filtrado se lavó con solución de cloruro de amonio (4 vol, 20% w/v). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio (4 vol x 2,5% w/v). La capa orgánica se concentró a vacío en un evaporador rotatorio. La suspensión resultante se disolvió en acetato de isopropilo (10 vol) y esta solución se transfirió a un hidrogenador Buchi.
El hidrogenador se cargó con 5% en peso de Pt(S)/C(1,5% mol) y la mezcla se agitó bajo N2 a 30°C (temperatura interna). La reacción se lavó abundantemente con N2 seguida de hidrógeno. La presión hidrogenador se ajustó a 1 bar de hidrógeno y la mezcla se agitó rápidamente (> 1200 rpm). Al final de la reacción, el catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con diclorometano (10 vol). El filtrado se concentró al vacío. Cualquier acetato de isopropilo restante fue perseguido con diclorometano (2 vol) y se concentró en un rotavapor hasta sequedad.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 vol). P- monohidrato de ácido toluenosulfónico (1,2 equiv) se añadió y se agitó durante la noche. El producto se filtró y se lavó con diclorometano (2 vol) y se secó por succión. La torta húmeda se transfirió a bandejas de secado y en un horno de vacío y se secó a 45°C con N2 de purga hasta que se consiguió un peso constante. Sal de p-ácido toluenosulfónico de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi)propano-2-ol se aisló como un sólido de color blanquecino.
La pureza quiral se determinó que era> 97% ee.
Síntesis de (3-cloro-3-metilbut-1-inil) trimetilsilano.
Figure imgf000040_0002
Alcohol propargílico (1,0 equiv) se cargó a un recipiente. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (37%, 3,75 vol) y la agitación comenzó. Durante la disolución del alcohol sólido, se observa una endotermia modesta (5-6°C). La mezcla resultante se agitó durante la noche (16 h), poco a poco convirtiéndose en rojo oscuro. Un recipiente encamisado de 30 L se carga con agua (5 vol) que se enfría a continuación a 10°C. La mezcla de reacción se transfiere lentamente en el agua mediante vacío, manteniendo la temperatura interna de la mezcla por debajo de 25°C. Hexanos (3 vol) se añade y la mezcla resultante se agita durante 0,5 h. Las fases se establecieron y la fase acuosa (pH <1) se drenó y se descartó. La fase orgánica se concentró a vacío usando un evaporador rotatorio, el suministro de producto en forma de aceite de color rojo.
Síntesis de (4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-inil) trimetilsilano.
Figure imgf000041_0001
Método A
Todos los descriptores equivalentes y volumen en esta parte se basan en una reacción de 250 g. Virutas de magnesio (69,5 g, 2,86 mol, 2,0 equiv) se cargaron en un reactor de 4 bocas de 3 L y se agitó con un agitador magnético en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. El reactor se sumergió en un baño de hielo-agua. Una solución del cloruro de propargilo (250 g, 1,43 mol, 1,0 equiv) en THF (1,8 L, 7,2 vol) se añadió lentamente al reactor, con agitación, hasta que se observó una exotermia inicial (~10°C). La formación reactiva de Grignard fue confirmada por IPC usando espectroscopía 1H-NMR. Una vez que la reacción exotérmica se calmó, se añadió el resto de la solución lentamente, manteniendo la temperatura del lote <15°C. La adición requirió ~ 3,5 h. La mezcla de color verde oscuro resultante se decantó en un frasco tapado de 2 L.
Todos los descriptores equivalentes y volumen en esta parte se basan en una reacción de 500 g. Un reactor de 22 L se cargó con una solución de éter de clorometilo de bencilo (95%, 375 g, 2,31 mol, 0,8 equiv) en THF (1,5 L, 3 vol). El reactor se enfrió en un baño de hielo-agua. Dos lotes de reactivo de Grignard preparado como se describe anteriormente se combinaron y después se añadieron lentamente a la solución de éter de clorometilo bencilo a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25°C. La adición requirió 1,5 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche (16 h).
Todos los descriptores equivalentes y volumen en esta parte se basan en una reacción de 1 kg. Una solución de cloruro de amonio 15% se preparó en un reactor encamisado 30 L (1,5 kg en 8,5 kg de agua, 10 vol). La solución se enfrió a 5°C. Dos mezclas de reacción de Grignard preparado como se describe anteriormente se combinaron y se transfieren a continuación a la solución de cloruro de amonio a través de un recipiente de cabecera. Una exotermia se observó en este enfriamiento rápido, que se llevó a cabo a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 25°C. Una vez que la transferencia se completa, la temperatura de la camisa recipiente se fijó a 25°C. Se añadieron hexanos (8 L, 8 vol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Después de establecerse las fases, la fase acuosa (pH 9) se drenó y se desecha. La fase orgánica restante se lavó con agua (2 L, 2 vol). La fase orgánica se concentró a vacío usando un evaporador rotatorio de 22 l, proporcionando el producto bruto como un aceite naranja.
Método B
Virutas de magnesio (106 g, 4,35 mol, 1,0 eq) se cargaron en un reactor de 22 L y después se suspendieron en THF (760 ml, 1 vol). El recipiente se enfrió en un baño de hielo-agua de manera que la temperatura del lote alcanzó 2°C. Se añadió una solución del cloruro de propargilo (760 g, 4,35 mol, 1,0 equiv) en THF (4,5 L, 6 vol) lentamente al reactor. Después se añadió 100 ml, se detuvo la adición y la mezcla se agitó hasta que se observó una exotermia de 13°C, lo que indica la iniciación reactiva de Grignard. Una vez que la reacción exotérmica se calmó, se añadió otros 500 ml de la solución de cloruro de propargilo lentamente, manteniendo la temperatura del lote <20°C. La formación de reactivo de Grignard se confirmó por IPC usando 1 H-RMN-espectroscopia. Se añadió lentamente el resto de la solución de cloruro de propargilo, manteniendo la temperatura del lote <20°C. La adición requirió ~ 1,5 h. La solución de color verde oscuro resultante se agitó durante 0,5 h. La formación del reactivo de Grignard fue confirmada por el IPC utilizando espectroscopía 1H-RMN. Éter de clorometilo bencilo puro se cargó en el embudo de adición de reactor y después se añadió gota a gota en el reactor, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25°C. La adición requirió 1,0 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El tratamiento acuoso y la concentración se llevó a cabo utilizando el mismo procedimiento y cantidades relativas de los materiales como en el Método A para dar el producto como un aceite naranja.
Syntheisis de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-ino.
Figure imgf000041_0002
Un reactor encamisado de 30 L se cargó con metanol (6 vol) que después se enfrió a 5°C. Se añadió hidróxido potásico (85%, 1,3 equiv) en el reactor. Una exotermia de 15-20°C se observó a medida que el hidróxido de potasio disuelto. La temperatura de camisa se fijó a 25°C. Se añadió una solución de 4-benciloxi-3,3-dimetilo-1-trimetilsililbut-1-ino (1,0 equiv) en metanol (2 vol) y la mezcla resultante se agitó hasta que se completó la reacción, según se monitoriza mediante HPLC. El tiempo de reacción típica a 25°C es de 3-4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (8 vol) y después se agitó durante 0,5 h. Hexanos (6 vol) se añadió y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h. Las fases se dejaron sedimentar y después la fase acuosa (pH 10 a 11) se drenó y se descartó. La fase orgánica se lavó con una solución de KOH (85%, 0,4 equiv) en agua (8 vol) seguido de agua (8 vol). Después, la fase orgánica se concentró abajo usando un evaporador rotatorio, dando el material del título como un aceite amarillo-naranja. La pureza típica de este material está en el intervalo de 80% con principalmente una impureza individual presente. 1 H RMN (400 MHz, C6D6) 57,28 (d, 2 H, J = 7,4 Hz), 7,18 (t, 2 H , J = 7,2 Hz) , 7,10 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,35 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 1,91 (s, 1 H), 1,25 (s, 6 H) .
Síntesis de W-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletilo)-6-fluoroindol.
Método A
Síntesis de (R)-1-((4-amino-2-(4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenilo)amino)-3-(benciloxo)propano-2-ol.
Figure imgf000042_0001
Sal p-ácido toluenosulfónico de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi) propano-2-ol se convertió en base libre por agitación del sólido en diclorometano (5 vol) y solución saturada de NaHCO3 (5 vol) hasta lograrse una capa orgánica clara. Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (5 vol) seguida de salmuera y se concentraron al vacío para obtener (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenilo)amino )-3-(benciloxi)propano-2-ol de base libre como un aceite.
Acetato de paladio (0,01 eq), dppb (0,015 eq), Cul (0,015 eq) y carbonato de potasio (3 eq) se suspendió en acetonitrilo (1,2 vol). Después de agitarse durante 15 minutos, se añade una solución de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1 -ino (1,1 eq) en acetonitrilo (0,2 vol). La mezcla se roció con gas nitrógeno durante 1 h y después se añade una solución de (R -1)-((4-amino--bromo-5-2 fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi) propano-2-ol de base libre (1 eq) en acetonitrilo (4,1 vol). La mezcla se aspersó con gas nitrógeno durante otra hora y después se calienta a 80°C. El progreso de la reacción se controló por HPLC y la reacción se completa normalmente dentro de 3-5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de celite. La torta se lavó con acetonitrilo (4 vol). Los filtrados combinados se sometieron a destilación azeotrópica hasta sequedad y después la mezcla se filtra en el siguiente reactor. La solución de acetonitrilo de (R)-1-((4-amino-2-(4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi)propano-2-ol así obtenido se utiliza directamente en el procedimiento siguiente (ciclación) sin manipulación adicional.
Síntesis de W-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletilo)-6-fluoroindol.
Figure imgf000042_0002
fí/s-acetonitrildicloropaladio (0,1 eq) y Cul (0,1 eq) se cargan en el reactor y después se suspenden en una solución de (R)-1-((4-amino-2-(4-(benciloxi)-3, 3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi) propano-2-ol obtenido anteriormente (1 eq) en acetonitrilo (9,5 vol total). La mezcla se aspersó con gas nitrógeno durante 1 h y después se calienta a 80°C. El progreso de la reacción se controló por HPLC y la reacción es típicamente completa dentro de 1-3 h. La mezcla se filtró a través de celite y la torta se lava con acetonitrilo. Un intercambio de disolvente en acetato de etilo (7,5 vol) se lleva a cabo. La solución de acetato de etilo se lava con solución acuosa de NH3-NH4Cl (2 x 2,5 vol), seguido de salmuera al 10% (2,5 vol). La solución de acetato de etilo se agitó a continuación con gel de sílice (1,8 eq en peso) y Si-TMT (eq 0,1 en peso) durante 6 h. Después de la filtración, la solución resultante se concentra hacia abajo. El aceite residual se disuelve en DCM/heptano (4 vol) y después se purificó por cromatografía en columna. El aceite así obtenido se cristaliza después a partir de EtOAc 25%/heptano (4 vol). Cristalina (R)-1 -(5-amino-2-(1 -(benciloxi)-2-metilo-2-il)-6-fluoro-1 H-indol-1 -il)-3-(benciloxi)propano-2-ol se obtiene típicamente en 27 a 38% de rendimiento. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) 57,38-7,34 (m, 4 H), 7,32-7,23 (m, 6 H), 7,21 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,06 (s, 1 H), 5,13 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,54 (s, 2 H), 4,46 (br, s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,33 (d, 1 H, J = 12,4 Hz), 04/09 a 04/04 (m, 2 H), 3,63 (d, 1H, J = 9,2 H z), 3,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 9,8, 4,4 Hz), 3,43 (dd, 1H, J = 9,8, 5,7 Hz), 1,40 (s, 6 H).
Síntesis de W-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletilo)-6-fluoroindol.
Método B
Figure imgf000043_0001
Acetato de paladio (33 g, 0,04 eq), dppb (94 g, 0,06 eq), y carbonato de potasio (1,5 kg, 3,0 eq) se cargan en un reactor. El aceite de base libre bencilglicolado 4-amonio-2-bromo-5-flouroanilina (1,5 kg, 1,0 eq) se disolvió en acetonitrilo (8,2 L, 4,1 vol) y después se añadió al reactor. La mezcla se aspersó con gas nitrógeno para NLT 1 h. Se añadió una solución de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-ino (70%, 1,1 kg, 1,05 eq) en acetonitrilo a la mezcla que después se aspersó con gas nitrógeno para NLT 1 h. La mezcla se calentó a 80°C y después se agitó durante la noche. IPC por HPLC se lleva a cabo y la reacción se determina que es completa después de 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una almohadilla de celite (228 g). El reactor y la almohadilla de celite se lavaron con acetonitrilo (2 x 2 L, 2 vol). Las fases combinadas se concentran en un evaporador rotatorio 22 L hasta que se han recogido 8 L de disolvente, dejando el producto en bruto en 7 L (3,5 vol) de acetonitrilo.
fí/s-acetonitrildicloropaladio (144 g, 0,15 eq) se cargó en el reactor. La solución en bruto se transfirió de nuevo en el reactor y el bulbo roto-vap se lavó con acetonitrilo (4 L, 2 vol). Las soluciones combinadas se aspersó con gas nitrógeno para NLT 1 h. La mezcla de reacción se calentó a 80°C para NLT 16 h. El control de proceso por HPLC muestra el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (300 g). La torta de reactor y el filtro se lavaron con acetonitrilo (3 L, 1,5 vol). Los filtrados combinados se concentraron a un aceite por evaporación rotatoria. El aceite se disolvió en acetato de etilo (8,8 L, 4,4 vol). La solución se lavó con cloruro de amonio 20% (5 L, 2,5 vol), seguido de salmuera al 5% (5 L, 2,5 vol). Se añadió gel de sílice (3,5 kg, 1,8 en peso. eq.) de gel de sílice a la fase orgánica, que se agitó durante la noche. Se añadieron eliminador de metales Deloxan THP II (358 g) y heptano (17,6 L) y la mezcla resultante se agitó durante NLT 3 h. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo al 30% en heptano (25 L). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletilo)-6-fluoroindol como una pasta marrón (1,4 kg).
Síntesis del Compuesto 1
Síntesis de Compuesto 1 de bencilo protegido.
Figure imgf000044_0001
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,3 equiv) se suspendió en tolueno (2,5 vol, basado en 1-(2,2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) ciclopropanocarboxílico). Se añadió cloruro de tionilo (SOCl2, 1,7 equiv) a través de embudo de adición and la mezcla se calentó a 60°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. El tolueno y el exceso de SOCl2 se separaron por destilación usando rotavop. Se añadió tolueno adicional (2,5 vol, basado en 1-(2,2-difluoro-1,3-benzo- dioxol-5-il ciclopropanocarboxílico)) y la mezcla se destiló a 1 vol de tolueno. Una solución de (R)-1-(5-amino-2-(1-(benciloxi)-2-metilo-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benciloxi)propano-2-ol (1 eq) y trietilamina (3 eq) en DCM (4 vol) se enfría a 0°C. Se añade la solución de cloruro de ácido en tolueno (1 vol), manteniendo la temperatura del lote por debajo de 10°C. El progreso de la reacción se controla mediante HPLC, y la reacción se completa normalmente en una cuestión de minutos. Después de calentarse a 25°C, la mezcla de reacción se lava con 5% NaHCO3(3,5 vol), 1M NaOH (3,5 vol) y 1 M HCl (5 vol). Un intercambio de disolvente en metanol (2 vol) se realiza y la solución resultante de (R)-N-(1-(3-(benciloxi)-2-hidroxipropilo)-2-(1-(benciloxi)-2-metilpropano-2-il)-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo [ d ][1,3] di- oxol-5-il) ciclopropanocarboxamida en metanol es utilizado sin manipulación adicional en la siguiente etapa (hidrogenolisis).
Sintesis del Compuesto 1.
Figure imgf000044_0002
5% de paladio sobre carbón vegetal (~ 50% húmedo, 0,01 eq) se carga a un recipiente de hidrogenación apropiado. El (R)-N-(1 -(3-(benciloxi)-2-hidroxipropilo)-2-(1 -(benciloxi)-2-metilo-2-il)-6-fluoro-1 H-indol-5-il)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida solución en metanol (2 vol) obtenida anteriormente se añade con cuidado, seguido de una solución 3 M de HCl en metanol. El recipiente se purgó con gas nitrógeno y después con hidrógeno gaseoso. La mezcla se agita vigorosamente hasta que la reacción es completa, como se determina por análisis de HPLC. El tiempo de reacción típica es de 3-5 h. La mezcla de reacción se filtra a través de celite y la torta se lavó con metanol (2 vol). Un intercambio de disolvente en isopropanol (3 vol) se lleva a cabo. VX-661 crudo se cristaliza en 75% de IPA-heptano (4 vol, es decir. 1 vol heptano añadido a 3 vol de IPA) y los cristales resultantes se maduran en 50% de IPA-heptano (es decir, 2 vol de heptano añadido a la mezcla). Los rendimientos típicos de compuesto 4 a partir del rango de procedimiento de acilación/hidrogenolisis de dos pasos de 68% a 84%. El compuesto 4 se puede recristalizar a partir de IPA-heptano siguiendo el mismo procedimiento que acabamos de describir.
El compuesto 1 también se puede preparar por una de varias rutas sintéticas descritas en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos US20090131492.
La Tabla 10 a continuación recita datos analíticos para el compuesto 1.
Tabla 10.
Figure imgf000045_0001
ENSAYOS
Ensayos para la detección y medición de propiedades de corrección de compuestos AF508-RTFQ Métodos ópticos potencial de membrana para ensayar propiedades de modulación de compuestos AF508-RTFQ El ensayo de potencial de membrana óptica utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Véase, González, J.E. y R.Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4): 1272-1280, y González, JE y RY Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sonda de Voltaje/Ion (VIPR) (Véase, González, JE, K. Oades, et al (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 (9): 431 -439).
Estos ensayos sensibles a voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía de fluorescencia de resonancia (FRET) entre el colorante de membrana soluble, sensible a la tensión, DiSBAC2 (3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la cara externa de la membrana plasmática y actúa como donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que la carga negativa DiSBAC2 (3) se redistribuyen a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE se cambia en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia se controlaron usando VIPRTM II, que es un manipulador de líquidos y detector fluorescente integrado diseñado para realizar pantallas basadas en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
1. Identificación de compuestos de corrección
Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto asociado con el tráfico AFD08-RTFQ; Se desarrolló un formato de ensayo HTS de adición única. Las células se incubaron en medio libre de suero durante 16 horas a 37°C en presencia o ausencia (control negativo) de compuesto de ensayo. Como control positivo, células sembradas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 horas a 27°C a "la temperatura correcta" AF508-RTFQ. Las células se aclararon posteriormente 3X con solución de Krebs Ringers y se cargaron con los tintes sensibles al voltaje. Para activar AF508- RTFQ, 10 |jM de Forskolina y el potenciador de RTFQ, la genisteína (20 |jM), se añadieron junto con medio libre de Cl- a cada pocillo. La adición de medio libre de Cl- promovió flujo de salida Cl- en respuesta a activación DF508-RTFQ y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los tintes de tensión de sensores basados en FRET.
2. Identificación de Compuestos Potenciadores
Para identificar potenciadores de DF508-RTFQ, se desarrolló un formato de ensayo de doble adición de HTS. Durante la primera adición, un medio de Cl- con o sin compuesto de ensayo se añadió a cada pocillo. Después de 22 segundos, una segunda adición de medio libre de Cl- que contiene 2-10 |jM de forscolina se añadió para activar DF508-RTFQ. La concentración extracelular Cl- después de ambas adiciones era de 28 mM, que promovió flujo de salida Cl- en respuesta a activación DF508-RTFQ y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los tintes de tensión de sensores basados en FRET.
3. Soluciones
Solución de Bath #1: (en mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl22, MgCl2 1, HEPES 10,
pH 7,4 con NaOH.
Solución del baño libre de cloro: Sales de cloruro en la solución del baño #1 se sustituyen por sales de gluconato.
CC2-DMPE: Preparada como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacena a -20°C.
DiSBAC2(3): Preparada como reserva 10 mM en DMSO y se almacena a -20°C
4 . Cultivo celular
NIH3T3 fibroblastos de ratón que expresan de forma estable AF508-RTFQ se utilizan para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamiNa2mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p -Me, 1 X pen/strep , y 25 HEPES en 175 cm 2 frascos de cultivo. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en placas de 384 pocillos recubiertas de matrigel y se cultivaron durante 2 horas a 37°C antes de cultivar a 27°C durante 24 horas para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27°C o 37°C con y sin compuestos durante 16 - 24 horas.
Ensayos electrofisiológicos para ensayar propiedades de modulación de compuestos D508-RTFQ
1. Cámara de Ensayo de Ussing
El uso de experimentos en cámara se realizaron en células epiteliales polarizadas que expresan DF508-RTFQ para caracterizar mejor los moduladores DF508-RTFQ identificados en los ensayos ópticos. Células epiteliales FRTF508-RTFQ cultivadas en insertos de cultivo de células Costar Snapwell se montaron en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas sufrieron cortocircuitos utilizando un sistema de fijación de voltaje (Departament of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Resistencia transepitelial se midió mediante la aplicación de un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 KQ/cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27°C y burbujearon con aire. El potencial de compensación de electrodo y la resistencia de fluido se corrigieron usando un inserto sin células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl- a través de DF508-RTFQ expresada en la membra apical. La Isc fue adquirida digitalmente usando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Bárbara, CA).
2. Identificación de compuestos de corrección
El protocolo típico utiliza un basolateral a gradiente de concentración Cl- de membrana apical. Para configurar este gradiente, se utilizó timbre normal sobre la membrana basolateral, mientras que clavo apical fue reemplazado por gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración Cl- grande a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente DF508-RTFQ, Forskolina (10 |uM) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 |uM), se aplicaron seguido de la adición del potenciador RTFQ, la genisteína (50 |uM).
Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan DF508-RTFQ de forma estable aumenta la densidad funcional de RTFQ en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 |uM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37°C y posteriormente se lavaron 3X antes de la grabación. El Isc mediado por cAMP y genisteína en las células tratadas con el compuesto se normalizó a los controles 27°C y 37°C y se expresaron como porcentaje de actividad. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente el cAMP y la Isc mediada por genisteína en comparación con los controles de 37°C.
3. Identificación de Compuestos Potenciadores
El protocolo típico utiliza un basolateral a la membrana apical de gradiente de concentración Cl-. Para configurar este gradiente, timbres normales se utilizaron en la membrana basolateral y se permeabilizaron con nistatina (360 |ug/ml), mientras que NaCl apical fue reemplazada por gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración Cl- grande a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 min después de la permeabilización de la nistatina. Forskolina (10 |uM) y todos los compuestos de ensayo se añaden a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores putativos AF508-RTFQ se comparó con la del potenciador conocido, genisteína.
. Soluciones
Solución basolateral (en mM): NaCI (135), CaCÍ2 (1,2), MgCÍ2 (1.2), K2HPO4(2,4), KHPO4(0,6), N-2-hidroxietiIo-piperazina-N'-2-ácido etanosulfónico (HEPES) (10) y dextrosa (10). La solución se ajustó a pH 7,4 con NaOH.
Solución apical (en mM): Igual que la solución basolateral con NaCl sustituida con Na Gluconato (135).
5. Cultivo celular
Las células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan AF508-RTFQ (FRTF508-RTFQ) se utilizaron para experimentos de cámara de Ussing para los moduladores putativos AF508-RTFQ identificados a partir de nuestros ensayos ópticos. Las células fueron cultivadas en insertos de cultivo de células de Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37°C y 5% de CO2 en medio de Ham F-12 modificado de Coon suplementado con 5% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, y 100 pg/ml de estreptomicina. Antes de su uso para la caracterización de la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27°C durante 16-48 horas para corregir AF508-RTFQ. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 24 horas.
6 . Grabaciones de células enteras
La corriente macroscópica AF508-RTFQ (Iaf508) en células NIH3T3 corregidas por temperatura y compuesto de prueba de forma estable que expresan AF508-RTFQ se controlaron mediante el parche perforado, células enteras de grabación. En pocas palabras, las grabaciones de fijación de voltaje de Iaf508 se realizaron a temperatura ambiente usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y filtrada q paso bajo a 1 kHz. Pipetas tenían una resistencia de 5-6 MQ cuando se llena de la solución intracelular. Bajo estas condiciones de grabación, el potencial calculado de reversión para Cl-(Ecí) a temperatura ambiente era de -28 mV. Todas las grabaciones tenían una resistencia de sellado > 20 GQ y una resistencia en serie < 15 MQ. La generación de pulsos, la adquisición de datos y el análisis se realizaron usando un PC equipado con una interfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía <250 pl de solución salina y se perifundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min usando un sistema de perfusión por gravedad.
7. Identificación de Compuestos de Corrección
Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de AF508-RTFQ funcional en la membrana plasmática, se utilizaron las técnicas de grabación de parche perforado descritas anteriormente para medir la densidad de corriente después de un tratamiento de 24 horas con los compuestos de corrección. Para activar completamente AF508-RTFQ, 10 pM de Forskolina y 20 pM genisteína se añadieron a las células. Bajo nuestras condiciones de grabación, la densidad de corriente después de la incubación de 24 horas a 27°C fue mayor que la observada después de la incubación de 24 horas a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura sobre la densidad de AF508-RTFQ en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección en la densidad de corriente RTFQ, las células se incubaron con 10 pM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37°C y la densidad de corriente se comparó con los controles 27°C y 37° (% de actividad ). Antes de la grabación, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para retirar cualquier compuesto de ensayo restante. La preincubación con 10 pM de los compuestos de corrección aumentó significativamente el cAMP y la genisteína dependiente actual en comparación con los controles 37°C.
8. Identificación de Compuestos Potenciadores
La capacidad de potenciadores AF508-RTFQ para aumentar la corriente macroscópica Cl- AF508-RTFQ (Iaf508) en las células NIH3T3 que expresan de forma estable AF508-RTFQ también se investigó el uso de técnicas de grabación de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en Iaf508 con una potencia similar y eficacia observada en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación potenciador fue de alrededor de -30 mV, que es la Ecí calculada (-28 mV).
9 . Soluciones
Solución intracelular (en mM): Cs-aspartato (90), de CsCl (50), MgCl2 (1),
HEPES (10), y 240 m g/ml de anfotericina-B
(pH ajustado a 7,35 con CsOH).
Solución extracelular (en mM): W-metilo-D-glucamina (NMDG)-Cl (150),
MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (ad- pH
justed a 7,35 con HCl).
10. Cultivo de la célula
Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan AF508-RTFQ de forma estable se utilizan para las grabaciones de células enteras. Las células se mantuvieron a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-Me, 1 X pen/strep, y 25 mM HEPES en frascos de cultivo 175 cm2. Para grabaciones de células enteras, 2.500 - 5.000 células fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27°C antes de su uso para poner a prueba la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de la corrección a 37°C para medir la actividad de los correctores.
11. Grabaciones de monocanal
Las actividades monocanales de AF508-RTFQ corregida por temperatura establemente expresados se observaron en las células NIH3T3 y actividades de compuestos potenciadores utilizando parche de membrana extirpado de dentro a fuera. Brevemente, las grabaciones de fijación de voltaje de la actividad monocanal se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de fijación de parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y de paso bajo filtrada a 400 Hz. Pipetas de parche fueron fabricadas a partir de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tenían una resistencia de 5 - 8 MQ cuando se llena con la solución extracelular. El AF508-RTFQ se activó después de la escisión, mediante la adición de 1 mM Mg-ATP, y 75 nM de la proteína quinasa dependiente de AMPc, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de la actividad del canal estabilizado, el parche se perifundió usando un sistema de microperfusión por gravedad. La afluencia fue colocada adyacente al parche, dando como resultado el intercambio de solución completa dentro de 1 - 2 segundos. Para mantener la actividad AF508-RTFQ durante la rápida perifusion, dl inhibidor de fosfatasa no específico de F- (10mM NaF) se añadió a la solución del baño. Bajo estas condiciones de grabación, la actividad del canal permaneció constante durante toda la duración de la grabación de parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por la carga positiva en movimiento de las soluciones intra a extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó a partir de parches de membrana que contienen < 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, los datos registrados de 120 segundos de actividad AF508-RTFQ se filtró "off-line" a 100 Hz y después se usa para construir histogramas de amplitud de todos puntos que fueron equipados con funciones multigausianas utilizando software de Analisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad de apertura (Po) se determinaron a partir de 120 segundos de la actividad del canal. La Po se determinó utilizando el software de Bio-Patch o de la relación Po = I/i (N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente monocanal actual, y N = número de canales activos en el parche.
12. Soluciones
Solución extracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5),
MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris).
Solución intracelular (en mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), (5) EGTA, TES (10), y base de Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
13. Cultivo de célula
Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan AF508-RTFQ de forma estable se utilizan para grabaciones de fijación de parche de membrana extirpada. Las células se mantuvieron a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con 2mM de glutamina, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-Me, 1 X pen/strep, y 25 HEPES mM en frascos de cultivo de 175 cm2. Para las grabaciones de canales individuales, 2.500 - 5.000 células fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27°C antes de su uso.
Usando los procedimientos descritos anteriormente, la actividad, es decir, CE50, del Compuesto 1 se ha medido y se muestra en la Tabla 11.
Tabla 11.
Figure imgf000049_0001

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000050_0001
o un sal del mismo,
en donde, independientemente para cada aparición:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2 ,
halógeno, -CN, -haloalquilo C1-4, -haloalcoxi C1-4, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -S ORJ, -SO2 RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRjSO2 Rj, -CORj, -CO2 RJ, -NRjSO2N(Rj)2 , o -COCORJ;
RJ es hidrógeno o alifático C1-6;
R3 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con OH, OP, -O-alifático C1-6, arilo, heteroarilo, -O-arilo, o -O-heteroarilo;
P es un grupo protector; y
o es un número entero de 0 a 3;
con la condición que el compuesto de Fórmula III no sea
Figure imgf000050_0002
o una sal del mismo.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde o es 1 y R2 es F.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2, en donde R3 es C(CH3)2CH2O(bencilo).
4. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2, en donde P es acetilo, benzoílo, bencilo, p-metoxietoximetil éter, dimetoxitritilo, metoximetil éter, metoxitritilo, p-metoxibencil éter, pivaloílo, tetrahidropiranilo, tritilo o trimetilsililo.
ES18173910T 2010-04-22 2011-04-21 Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol Active ES2858351T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32709910P 2010-04-22 2010-04-22
US32709510P 2010-04-22 2010-04-22
US32709110P 2010-04-22 2010-04-22
US32705710P 2010-04-22 2010-04-22
US32949310P 2010-04-29 2010-04-29
US32950010P 2010-04-29 2010-04-29
US32951010P 2010-04-29 2010-04-29
US33387010P 2010-05-12 2010-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2858351T3 true ES2858351T3 (es) 2021-09-30

Family

ID=44278819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11729195.5T Active ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2011-04-21 Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
ES18173910T Active ES2858351T3 (es) 2010-04-22 2011-04-21 Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11729195.5T Active ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2011-04-21 Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido

Country Status (18)

Country Link
US (4) US9035072B2 (es)
EP (3) EP2560954B1 (es)
JP (4) JP2013525371A (es)
KR (3) KR101984225B1 (es)
CN (2) CN103038214B (es)
AR (1) AR081333A1 (es)
AU (2) AU2011242712B2 (es)
BR (1) BR112012027056B8 (es)
CA (2) CA3108488A1 (es)
ES (2) ES2608474T3 (es)
HK (2) HK1218419A1 (es)
IL (3) IL222539A0 (es)
MX (3) MX342288B (es)
NZ (2) NZ734535A (es)
RU (2) RU2569678C2 (es)
SG (3) SG184987A1 (es)
TW (3) TWI620744B (es)
WO (1) WO2011133751A2 (es)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PL2489659T3 (pl) 2004-06-24 2018-06-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą atp
KR20080053297A (ko) 2005-08-11 2008-06-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자
DK2774925T3 (en) 2005-11-08 2017-02-27 Vertex Pharma Heterocyclic modulators of ATP binding cassette transporters
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2882684T3 (es) 2006-04-07 2021-12-02 Vertex Pharma Preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2578735T3 (es) 2007-08-24 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
EP2578571B1 (en) 2007-11-16 2015-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of ATP-binding cassette transporters
CN103626744B (zh) 2007-12-07 2016-05-11 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
AU2008335440B2 (en) 2007-12-07 2013-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
BRPI0919550A2 (pt) 2008-09-29 2019-09-10 Vertex Pharma unidades de dosagem de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo]d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2845449T3 (es) * 2010-03-25 2021-07-26 Vertex Pharma Dispersión sólida de forma amorfa de (R)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5il)-ciclopropanocarboxamida
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
AR081069A1 (es) 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
EP2555755B2 (en) 2010-04-07 2019-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
RU2569678C2 (ru) * 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
US9254291B2 (en) * 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
IL311180A (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP6545148B2 (ja) 2013-03-13 2019-07-17 フラットリー ディスカバリー ラブ，エルエルシー ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
PT3131582T (pt) 2014-04-15 2018-10-08 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
PT3203840T (pt) 2014-10-06 2020-10-27 Vertex Pharma Moduladores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
DK3221692T3 (da) 2014-11-18 2021-08-23 Vertex Pharma Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi
EP3240539A4 (en) 2014-12-31 2018-07-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropanecarboxamide modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
CA3009510A1 (en) 2015-12-24 2017-06-29 The Regents Of The University Of California Phenylamino-1,3,5- triazine derivatives and use thereof as cftr regulators
WO2017180794A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Skyline Antiinfectives, Inc. Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
MX2021013639A (es) 2016-12-09 2022-09-30 Vertex Pharma Forma cristalina del compuesto 1, un modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas del compuesto 1, y su uso en el tratamiento de fibrosis quística.
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20210069174A1 (en) 2017-07-01 2021-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20200171015A1 (en) 2017-07-17 2020-06-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
EP3672598A4 (en) 2017-08-24 2021-04-28 The Regents of The University of California OCULAR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
TWI719349B (zh) 2017-10-19 2021-02-21 美商維泰克斯製藥公司 Ｃｆｔｒ調節劑之結晶形式及組合物
MA51039A (fr) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharma Procédés pour préparer des modulateurs du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
SI3752510T1 (sl) 2018-02-15 2023-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Makrocikli kot modulatorji regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki iz le-teh, njihova uporaba pri zdravljenju cistične fibroze in postopek za njihovo proizvodnjo
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP4218754A3 (en) 2018-11-14 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3067611A1 (en) 2019-01-15 2020-07-15 Apotex Inc. Processes for the preparation of tezacaftor and intermediates thereof
AR118555A1 (es) 2019-04-03 2021-10-20 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
EP3971186B1 (en) * 2019-06-19 2023-08-02 LG Chem, Ltd. Preparation method for indole or indazole compound
CN114080383B (zh) * 2019-06-19 2024-07-23 株式会社Lg化学 制备吲哚或吲唑化合物的方法
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
SI4013741T1 (sl) 2019-08-14 2024-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo cftr-modulatorjev
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
BR112022002606A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística
CN110437125B (zh) * 2019-09-06 2021-03-12 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种Tezacaftor中间体II的制备方法
CN113121358A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 阜新金特莱氟化学有限责任公司 2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的制备方法
CN111187197B (zh) * 2020-01-13 2021-10-01 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种Tezacaftor中间体的合成方法
EP4099991A4 (en) * 2020-02-05 2024-06-26 Laurus Labs Limited NEW PROCESSES FOR PREPARING TEZACAFTOR
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GEP20257824B (en) 2020-10-07 2025-11-10 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076621A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN116670143A (zh) 2020-10-07 2023-08-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
EP4225763A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004074A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4259139A1 (en) 2020-12-10 2023-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN113657599B (zh) * 2021-08-20 2024-05-28 北京航空航天大学 事故因果推理方法、装置、电子设备及可读存储介质
CA3249865A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharma PROCESSES FOR PREPARATION AND CRYSTALLINE FORMS OF (6A,12A)-17-AMINO-12-METHYL-6,15-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-13,19-DIOXA-3,4,18-TRIAZATRICYCLO[12,3,1,12,5]NONADECA-1(18),2,4,14,16-PENTAEN-6-OL
TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化之治療方法
CN118974059A (zh) 2022-02-08 2024-11-15 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
CR20240457A (es) 2022-04-06 2024-12-11 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4525858A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2023272562A1 (en) 2022-05-16 2024-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024246174A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Química Sintética, S.A. Amorphous and crystalline form of ozanimod hydrochloride
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis

Family Cites Families (329)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605382A (nl) * 1975-06-04 1976-12-07 Sumitomo Chemical Co Werkwijze voor het bereiden van indoolderivaten.
JPS5328173A (en) * 1976-08-06 1978-03-16 Zenyaku Kogyo Kk Novel phenylmethanenitro compound and its preparation
DE2735133C2 (de) 1977-08-04 1981-10-15 Universität Karlsruhe Institut für Elektrotechnische Grundlagen der Informatik, 7500 Karlsruhe Speicherzelle für zerstörungsfreies Auslesen mit 2 Josephson-Kontakten
US4138397A (en) * 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
GB8524157D0 (en) 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61103861A (ja) * 1984-10-27 1986-05-22 Nitto Kasei Kk アリ−ル置換シアン酢酸エステルの製造方法
DE3917114C3 (de) * 1989-05-26 1996-08-14 Schwarzkopf Gmbh Hans Neue Nitro-p-phenylendiaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Färbemittel für keratinische Fasern, die diese enthalten
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
US6335332B1 (en) * 1997-06-21 2002-01-01 Roche Diagnostics Gmbh Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6255318B1 (en) 1997-12-11 2001-07-03 Biochem Pharma Inc. Antiviral compounds
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
ES2226622T3 (es) 1999-02-24 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
JP2003509429A (ja) 1999-09-10 2003-03-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ タンパク質チロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）のモジュレーター
US7019026B1 (en) 1999-09-10 2006-03-28 Novo Nordisk A/S Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPases)
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
DE10038019A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6562989B2 (en) * 2000-08-07 2003-05-13 Yale University Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
US6550895B1 (en) 2000-10-20 2003-04-22 Silverbrook Research Pty Ltd Moving nozzle ink jet with inlet restriction
WO2002032872A1 (fr) 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Composes a noyau aromatique azote
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
JP2005520171A (ja) 2001-04-10 2005-07-07 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド ドラッグディスカバリーに関する、プローブ、システム、および方法
CN1300116C (zh) 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
SI1404653T1 (sl) 2001-06-28 2008-12-31 Pfizer Prod Inc S triamidom substituirani indoli, benzofurani in benzotiofeni kot zaviralci mikrosomske prenašalnebeljakovine za trigliceride (MTP) in/ali izločanja apolipoproteina B (APO B)
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
EP1446115B1 (en) 2001-11-13 2008-02-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
EP1458382A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20040009956A1 (en) 2002-04-29 2004-01-15 Dehua Pei Inhibition of protein tyrosine phosphatases and SH2 domains by a neutral phosphotyrosine mimetic
CA2488642C (en) 2002-06-27 2011-09-06 Dharma Rao Polisetti Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
US20050267114A1 (en) 2002-09-18 2005-12-01 Yoshikazu Takaoka Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
WO2004028480A2 (en) 2002-09-30 2004-04-08 The Regents Of The University Of California Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
JP2004131393A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
EP1554271A1 (en) 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
FR2846327B1 (fr) * 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2006513159A (ja) 2002-11-01 2006-04-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニルアミノ−ベンズイミダゾール誘導体
DE10251019A1 (de) 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
DK1560815T3 (da) 2002-11-02 2008-06-16 Sanofi Aventis Deutschland Nye pyrimidin-4,6-dicarboxylsyrediamider til selektiv inhibering af kollagenaser
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE10300017A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
SG2012000667A (en) 2003-01-08 2015-03-30 Univ Washington Antibacterial agents
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
ES2337254T3 (es) 2003-02-14 2010-04-22 Glaxo Group Limited Derivados de carboxamida.
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
DE502004009440D1 (de) 2003-04-03 2009-06-10 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid)-2-(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
DE10315377A1 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
US20050164951A1 (en) 2003-04-03 2005-07-28 The Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
DK3549936T3 (da) 2003-04-11 2021-07-12 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazol-benzoesyreforbindelse og dens anvendelse til nonsense-undertrykkelse og behandlingen af sygdom
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2004110352A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
AU2004253541B2 (en) 2003-06-27 2010-10-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
US20050113576A1 (en) 2003-08-05 2005-05-26 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
MXPA06001738A (es) 2003-08-15 2006-05-12 Lundbeck & Co As H Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3.
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
EP1680411A2 (en) 2003-10-08 2006-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
WO2005037802A1 (ja) * 2003-10-16 2005-04-28 Sankyo Company, Limited ５－アリールピリミジン誘導体
US20070099938A1 (en) 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
CA2545719A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0507159A (pt) 2004-02-02 2007-06-26 Ambrx Inc polipeptìdeos em feixe de quatro hélices humanos modificados e seus usos
CA2561560A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing cftr inhibitor compounds and uses thereof
US20050222271A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Le Huang Novel amorphous form of memantine hydrochloride
FR2868417B1 (fr) 2004-04-02 2006-06-23 Rhodia Chimie Sa Procede de formation d'une liaison carbone-carbone
CA2568499A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Tm Bioscience Corporation Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
PL2489659T3 (pl) 2004-06-24 2018-06-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą atp
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1771158A4 (en) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1773797A2 (en) 2004-08-06 2007-04-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
EP2402323A3 (en) 2004-10-13 2012-05-30 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
ZA200703613B (en) 2004-10-20 2009-05-27 Univ California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
US20080051418A1 (en) 2004-11-26 2008-02-28 Tsuyoshi Maekawa Arylalkanoic Acid Derivative
KR101377790B1 (ko) 2005-02-25 2014-03-27 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인돌 화합물 및 이의 용도
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2006101740A2 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20100120789A1 (en) 2005-03-24 2010-05-13 Nigel Vicker Compound
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
CA2600381C (en) * 2005-03-28 2013-11-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
JP2006282534A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Fuji Photo Film Co Ltd アミド類の製造方法
ES2683359T3 (es) 2005-04-08 2018-09-26 Ptc Therapeutics, Inc. Composiciones que comprenden un 1,2,4-oxadiazol y usos de las mismas para tratar enfermedades asociadas con un codón de parada prematura
CA2604920A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
ATE533749T1 (de) 2005-05-24 2011-12-15 Vertex Pharma Modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
KR20080053297A (ko) 2005-08-11 2008-06-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자
BRPI0616459A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-21 Wyeth Corp compostos das fórmulas i, ii, e iii; processos para o tratamento ou para a prevenção de: um estado de saúde com melhora devido à recaptação de monoamina; pelo menos um sintoma vasomotor; pelo menos um distúrbio depressivo; pelo menos uma disfunção sexual; para a prevenção de dor; de distúrbio gastrointestinal ou genitourinário; de sìndrome de fadiga crÈnica; de sìndrome de fibromialgia; de esquizofrenia; e uso de um composto
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
DK2774925T3 (en) 2005-11-08 2017-02-27 Vertex Pharma Heterocyclic modulators of ATP binding cassette transporters
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2006331912B2 (en) * 2005-12-21 2012-08-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
EP1979367A2 (en) 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
NZ569327A (en) 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
TW200808723A (en) 2006-03-13 2008-02-16 Univ California Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
GEP20125378B (en) 2006-03-20 2012-01-10 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
AU2007230991A1 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with ER stress
ES2882684T3 (es) 2006-04-07 2021-12-02 Vertex Pharma Preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
JP2009536969A (ja) 2006-05-12 2009-10-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド組成物
EP2035005A4 (en) 2006-06-09 2011-07-06 Kemia Inc THERAPY BASED ON CYTOKINE INHIBITORS
WO2008020227A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008029168A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
EA016527B1 (ru) * 2006-10-23 2012-05-30 ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Триазолопиридазиновые модуляторы протеинкиназ
EP2826778B1 (en) 2006-11-03 2017-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US20080132560A1 (en) 2006-11-21 2008-06-05 San-Laung Chow Solid dispersion composition
WO2008065732A1 (fr) 2006-11-27 2008-06-05 Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd. Procédé de production d'un mélange à base d'isocyanate modifié contenant une liaison allophanate et une liaison isocyanurate
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ581419A (en) 2007-05-25 2012-05-25 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
AU2008275891B2 (en) 2007-07-19 2013-10-10 H.Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
ES2578735T3 (es) 2007-08-24 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
BRPI0816345A2 (pt) 2007-09-14 2015-02-24 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis-(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-o xoquinolin-3-carboxamida
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
RU2501787C2 (ru) 2007-11-02 2013-12-20 Метилджен Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
EP2578571B1 (en) 2007-11-16 2015-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of ATP-binding cassette transporters
TWI482768B (zh) 2007-11-22 2015-05-01 Zenyaku Kogyo Kk 雜環化合物之非晶質體、含有其之固體分散體、藥劑及其製法
AU2008335440B2 (en) 2007-12-07 2013-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN103626744B (zh) 2007-12-07 2016-05-11 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
AU2008335439A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
NZ586271A (en) 2007-12-13 2012-08-31 Vertex Pharma Fused pyrimidinone derivatives as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20090247521A1 (en) 2007-12-28 2009-10-01 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
JP2011520785A (ja) 2008-04-16 2011-07-21 バイオリポックス エービー 薬剤としての使用のためのビスアリール化合物
WO2009129501A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders
HRP20140783T1 (hr) 2008-04-24 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Uporaba epotilona d u lijeäśenju tau-povezanih bolesti ukljuäśujuä†i alzheimerovu bolest
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
KR20110042356A (ko) 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
WO2010028159A2 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Georgetown University Transition metal-catalyzed c-h amination using unactivated amines
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
BRPI0919550A2 (pt) 2008-09-29 2019-09-10 Vertex Pharma unidades de dosagem de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo]d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
SI2349263T1 (sl) 2008-10-23 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji cistiäśno-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
US8314239B2 (en) 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110257223A1 (en) * 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
US8436014B2 (en) 2008-10-23 2013-05-07 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluorormethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihyroquinoline-3-carboxamide
KR20160013251A (ko) 2008-11-06 2016-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2384328B1 (en) 2008-11-27 2013-02-13 Boehringer Ingelheim International GmbH 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
WO2010065681A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010078103A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2683633T3 (es) 2009-03-20 2018-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
CN102428087B (zh) 2009-04-16 2015-06-17 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 用作激酶抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
JP5685203B2 (ja) 2009-05-29 2015-03-18 ラクオリア創薬株式会社 カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
EP2264012A1 (de) 2009-06-03 2010-12-22 Bayer CropScience AG Heteroarylamidine und deren Verwendung als Fungizide
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
AR078278A1 (es) 2009-09-09 2011-10-26 Vifor Int Ag Antagonistas de la tiazol y oxazol hepcidina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de anemias y enfermedades asociadas a deficiencias de hierro.
BR112012006031A2 (pt) 2009-09-17 2019-09-24 Vertex Pharma processo para preparação de compostos azabicíclicos.
US9334230B2 (en) 2009-09-18 2016-05-10 Nanyang Technological University Process of forming an amide
MX2012004792A (es) 2009-10-22 2013-02-01 Vertex Pharma Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
CN102648182A (zh) 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
JP5877157B2 (ja) 2009-10-23 2016-03-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
AU2010347233B2 (en) 2010-03-01 2015-06-18 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
AU2011227021A1 (en) 2010-03-19 2012-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
ES2845449T3 (es) * 2010-03-25 2021-07-26 Vertex Pharma Dispersión sólida de forma amorfa de (R)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5il)-ciclopropanocarboxamida
US8802868B2 (en) * 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP2555755B2 (en) 2010-04-07 2019-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
AR081069A1 (es) 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
AU2011242452A1 (en) * 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
RU2569678C2 (ru) * 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
CA2796646A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603043A (en) * 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
EP2787043B1 (fr) 2010-04-30 2018-03-21 Total Marketing Services Utilisation de dérivés organogelateurs dans des compositions bitumineuses pour améliorer leur résistance aux agressions chimiques
NZ603386A (en) 2010-05-20 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2571506B1 (en) 2010-05-20 2017-05-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) * 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120149708A1 (en) 2010-06-17 2012-06-14 George Mason University Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
CA2808501A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
WO2012052540A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Universitaet Des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2012079583A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Aarhus Universitet System providing controlled delivery of gaseous co for carbonylation reactions
US9295754B2 (en) 2011-02-24 2016-03-29 Emory University Noggin inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
BR122019017259B1 (pt) 2011-09-09 2022-05-10 Lantheus Medical Imaging, Inc Compostos úteis como agentes de imageamento, composições que os compreende, métodos, e uso de agentes de imageamento
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US9254291B2 (en) * 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140127901A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
SMT201900451T1 (it) 2012-01-25 2019-11-13 Vertex Pharma Formulazioni di acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diossol-5-il) ciclopropancarbossammido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
IL311180A (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
WO2013151739A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 3M Innovative Properties Company Crosslinkable composition comprising photobase generators
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9528016B2 (en) 2012-04-26 2016-12-27 Xerox Corporation Phase change inks comprising crystalline amides
US8888905B2 (en) 2012-04-26 2014-11-18 Xerox Corporation Fast crystallizing crystalline-amorphous ink compositions and methods for making the same
CA2813472A1 (en) 2012-04-26 2013-10-26 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
US20130284054A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
US9228101B2 (en) 2012-04-26 2016-01-05 Xerox Corporation Rapidly crystallizing phase change inks and methods for forming the same
GB2502624A (en) 2012-06-01 2013-12-04 Univ East Anglia Phosphoramide and phosphoramide-based catalysts and their use in intermolecular aziridination
CA2874851A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders
EP2859005B1 (en) 2012-06-08 2018-10-31 Massachusetts Institute of Technology Phosphine-ligated palladium sulfonate palladacycles
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
WO2014002106A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
EP2872632A1 (en) 2012-07-12 2015-05-20 ProQR Therapeutics B.V. Exon replacement with stabilized artificial rnas
WO2014011053A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Proqr Therapeutics B.V. Oligonucleotides for making a change in the sequence of a target rna molecule present in a living cell
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
AU2013318206B2 (en) 2012-09-20 2018-07-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted alkyl diaryl derivatives, methods of preparation and uses
KR101677866B1 (ko) 2012-10-29 2016-11-18 코니카 미놀타 가부시키가이샤 위상차 필름, 원편광판 및 화상 표시 장치
TWI736768B (zh) 2012-11-02 2021-08-21 美商維泰克斯製藥公司 治療cftr介導疾病之醫藥組合物
WO2014078479A2 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System INHIBITION OF HIF-2α HETERODIMERIZATION WITH HIF1β (ARNT)
JP6146990B2 (ja) 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
NZ723198A (en) 2012-11-20 2018-11-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
EP2929346A1 (en) 2012-12-05 2015-10-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Diagnosis of cystic fibrosis
CA2894279A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Paul Boucher Nasal cannula for delivery of aerosolized medicaments
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
US20140296164A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Calista Therapeutics, Inc. Compositions and methods of use for cell targeted inhibitors of the Cystic Fibrosis transmembrane regulator associated ligand
US9382254B2 (en) 2013-05-07 2016-07-05 Galapagos Nv Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis
EP3004083A4 (en) 2013-05-24 2016-11-16 California Inst Biomedical Res COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DRUG-RESISTANT AND PERSISTENT TUBERCULOSIS
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
CA2915975A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating cftr activity
DK3030568T3 (en) 2013-08-08 2019-01-07 Galapagos Nv THIENO [2,3-C] PYRANES AS CFTR MODULATORS
ES2716092T3 (es) 2013-09-12 2019-06-10 Inst Nat Sante Rech Med Métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de fibrosis quística
US10882834B2 (en) 2013-09-20 2021-01-05 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating prostate cancer
US9353078B2 (en) 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
WO2015054337A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Emory University Heterocyclic coupling catalysts and methods related thereto
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
KR20150062652A (ko) 2013-11-29 2015-06-08 삼성전자주식회사 초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법
CN106061480B (zh) 2013-12-30 2020-02-28 莱福斯希医药公司 治疗性抑制性化合物
AU2015226881A1 (en) 2014-03-07 2016-09-29 Intonation Research Laboratories Inhibitors of histone lysine specific demethylase (LSD1) and histone deacetylases (HDACs)
JP2015172005A (ja) 2014-03-11 2015-10-01 国立大学法人 東京大学 鉄触媒によるカップリング化合物の製造方法
WO2015138934A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
CA2942386A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
PT3131582T (pt) 2014-04-15 2018-10-08 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
JP5932881B2 (ja) * 2014-05-08 2016-06-08 株式会社フジクラ マルチコアファイバ及びそのマルチコアファイバの製造方法
EP3139949B1 (en) 2014-05-08 2020-07-29 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising a vip-elp fusion protein for use in treating cystic fibrosis
RU2688191C2 (ru) 2014-05-12 2019-05-21 ВЕРОНА ФАРМА ПиэЛСи Новое лечение
PT3142637T (pt) 2014-05-16 2020-10-15 Olaplex Inc Formulações e métodos de tratamento de queratina
US10045979B2 (en) 2014-05-19 2018-08-14 Merial Inc. Anthelmintic compounds
US9399623B2 (en) 2014-06-05 2016-07-26 Merck Patent Gmbh Quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
US10174014B2 (en) 2014-06-19 2019-01-08 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
US9961886B2 (en) 2014-08-13 2018-05-08 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial compounds and compositions, and uses thereof
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
KR102496364B1 (ko) 2014-09-10 2023-02-06 에피자임, 인코포레이티드 Ｓｍｙｄ 억제제
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
WO2016050209A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
WO2016050208A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
US11324827B2 (en) 2014-10-01 2022-05-10 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Multifunctionalized polyethylene glycol derivative and preparation method therefor
WO2016054560A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Flatley Discovery Lab Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
AU2015328307B2 (en) 2014-10-06 2019-11-21 Apm Therapeutics 1, Inc. Triazolopyridine compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
PT3203840T (pt) 2014-10-06 2020-10-27 Vertex Pharma Moduladores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
US20160108406A1 (en) 2014-10-08 2016-04-21 University Of Iowa Research Foundation Method of regulating cftr expression and processing
US20170281612A1 (en) 2014-10-08 2017-10-05 Nivalis Therapeutics, Inc. Methods for the Treatment of Cystic Fibrosis
GB201418892D0 (en) 2014-10-23 2014-12-10 Proqr Therapeutics B V DNA editing
EP3212201B1 (en) 2014-10-28 2022-10-19 BCI Pharma Nucleoside kinase inhibitors
AU2015339196A1 (en) 2014-10-31 2017-05-11 Abbvie S.A.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
JP6676646B2 (ja) 2014-10-31 2020-04-08 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 置換クロマンおよび使用方法
WO2016086015A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 University Of Rochester Myoglobin-based catalysts for carbene transfer reactions
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
US10392378B2 (en) 2014-12-23 2019-08-27 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylathiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10738011B2 (en) 2014-12-23 2020-08-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
CA2971835A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
EP3236983B1 (en) 2014-12-24 2019-04-17 Kither Biotech S.r.l. Novel pi3k gamma inhibitor peptide for treatment of respiratory system diseases
EP3240539A4 (en) 2014-12-31 2018-07-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropanecarboxamide modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016107603A1 (zh) 2015-01-01 2016-07-07 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
US20180147187A1 (en) 2015-01-12 2018-05-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20150218122A1 (en) 2015-08-06
RU2015145784A3 (es) 2019-04-29
IL222539A0 (en) 2012-12-31
NZ734535A (en) 2019-05-31
BR112012027056B8 (pt) 2021-09-08
ES2608474T3 (es) 2017-04-11
US9035072B2 (en) 2015-05-19
KR20160045943A (ko) 2016-04-27
HK1218419A1 (zh) 2017-02-17
RU2015145784A (ru) 2019-01-11
WO2011133751A9 (en) 2012-02-16
TWI561518B (en) 2016-12-11
RU2745977C2 (ru) 2021-04-05
AU2011242712A1 (en) 2012-11-08
KR101984225B1 (ko) 2019-05-30
JP2019031570A (ja) 2019-02-28
US10071979B2 (en) 2018-09-11
KR20190061096A (ko) 2019-06-04
JP6714673B2 (ja) 2020-06-24
IL236209A0 (en) 2015-01-29
IL268953A (en) 2019-10-31
CN103038214A (zh) 2013-04-10
BR112012027056B1 (pt) 2021-08-24
EP3381899A1 (en) 2018-10-03
MX353408B (es) 2018-01-11
IL236209B (en) 2019-09-26
TW201636337A (zh) 2016-10-16
EP3381899B1 (en) 2021-01-06
WO2011133751A2 (en) 2011-10-27
TWI620744B (zh) 2018-04-11
CA2797118A1 (en) 2011-10-27
EP3045452A1 (en) 2016-07-20
US20190210991A1 (en) 2019-07-11
SG10201913594UA (en) 2020-02-27
CA3108488A1 (en) 2011-10-27
WO2011133751A3 (en) 2012-01-12
JP6484652B2 (ja) 2019-03-13
RU2569678C2 (ru) 2015-11-27
SG10201505700QA (en) 2015-08-28
MX342288B (es) 2016-09-23
AR081333A1 (es) 2012-08-08
NZ603721A (en) 2014-11-28
EP2560954A2 (en) 2013-02-27
CN105130948A (zh) 2015-12-09
IL268953B (en) 2020-05-31
CN103038214B (zh) 2015-09-30
KR20130056244A (ko) 2013-05-29
SG184987A1 (en) 2012-11-29
US20130324743A1 (en) 2013-12-05
CA2797118C (en) 2021-03-30
AU2016202569A1 (en) 2016-05-19
MX2012012204A (es) 2012-12-05
JP2017071650A (ja) 2017-04-13
TWI518082B (zh) 2016-01-21
TW201612173A (en) 2016-04-01
HK1225721A1 (en) 2017-09-15
AU2011242712B2 (en) 2016-01-28
TW201204715A (en) 2012-02-01
JP2013525371A (ja) 2013-06-20
US20210238158A1 (en) 2021-08-05
BR112012027056A2 (pt) 2017-08-08
EP2560954B1 (en) 2016-10-05
RU2012149691A (ru) 2014-05-27
JP2015166382A (ja) 2015-09-24
AU2016202569B2 (en) 2018-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2858351T3 (es) Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol
ES2845449T3 (es) Dispersión sólida de forma amorfa de (R)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5il)-ciclopropanocarboxamida
ES2579965T3 (es) Las formas sólidas de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) Ciclopropano carboxamida)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
HK1261194A1 (en) Intermediate compound for process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
HK1261194B (en) Intermediate compound for process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
HK1179612A (en) Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds