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TW201636337A - 製備吲哚化合物之方法 - Google Patents

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TW201636337A
TW201636337A TW105122115A TW105122115A TW201636337A TW 201636337 A TW201636337 A TW 201636337A TW 105122115 A TW105122115 A TW 105122115A TW 105122115 A TW105122115 A TW 105122115A TW 201636337 A TW201636337 A TW 201636337A
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班哲明 約瑟夫 李勒
彼德 傑米森 羅斯
羅伯 麥克 休斯
鄭榮春
大衛 安德魯 西索
伊蓮 春明 李
丹尼爾Ｔ 貝曼
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Abstract

本發明提供製備諸如化合物23的方法 □

Description

製備吲哚化合物之方法
本發明提供製備可用於治療CFTR介導性疾病(諸如囊腫性纖維化)之化合物的方法。
本申請案主張2010年5月12日申請之美國臨時專利申請案第61/333,870號；2010年4月22日申請之美國臨時專利申請案第61/327,095號；2010年4月22日申請之美國臨時專利申請案第61/327,057號；2010年4月29日申請之美國臨時專利申請案第61/329,493號；2010年4月22日申請之美國臨時專利申請案第61/327,091號；2010年4月29日申請之美國臨時專利申請案第61/329,510號；2010年4月22日申請之美國臨時專利申請案第61/327,099號；及2010年4月29日申請之美國臨時專利申請案第61/329,500號的優先權，所有申請案之全部內容係以引用方式併入本文中。
CFTR為在多種細胞類型(包括吸收及分泌上皮細胞)中表現之cAMP/ATP介導性陰離子通道，其調節陰離子跨膜流量以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR功能正常對於維持全身(包括呼吸及消化組織)電解質轉運而言為關鍵的。CFTR由約1480個胺基酸構成，其編碼由跨膜結構域之銜接重複序列構成的蛋白質，各跨膜結構域含有6個跨膜螺旋及核苷酸結合結構域。兩個跨膜結構域 由具有多個磷酸化位點之大型極性調節性(R)-結構域連接，該等磷酸化位點調節通道活性及細胞遷移(cellular trafficking)。
編碼CFTR之基因已經識別且定序(參見Gregory,R.J.等人，(1990)Nature 347：382-386；Rich,D.P.等人，(1990)Nature 347：358-362)、(Riordan,J.R.等人，(1989)Science 245：1066-1073)。此基因之缺陷引起CFTR突變，從而引發囊腫性纖維化(「CF」)，囊腫性纖維化為最常見之致命之人類遺傳性疾病。在美國，約每2,500名嬰兒中有1名嬰兒患有囊腫性纖維化。在一般美國人群中，高達1000萬人攜帶缺陷基因之單個複本而無明顯疾病影響。相反，帶有CF相關基因之兩個複本的個體遭受CF之虛弱性及致命性影響，包括慢性肺病。
在患有囊腫性纖維化之患者中，內源性表現於呼吸道上皮中之CFTR突變會引起頂膜陰離子分泌減少，從而引起離子及流體轉運失衡。所引起之陰離子轉運減少促成肺中黏液積聚增強及伴隨之微生物感染，最終造成CF患者死亡。除呼吸道疾病之外，CF患者通常亦患有胃腸問題及胰臟機能不全，若不治療，則導致死亡。另外，大部分患有囊腫性纖維化之男性不育，且患有囊腫性纖維化之女性中生育力降低。與CF相關基因之兩個複本的嚴重影響相反，帶有CF相關基因之單個複本之個體對霍亂及由腹瀉引起之脫水展現增強之抵抗力-或許說明在人群內CF基因之出現率相對較高。
對CF染色體之CFTR基因進行序列分析，揭示引起突變之多種疾病(Cutting,G.R.等人，(1990)Nature 346：366-369；Dean,M.等人，(1990)Cell 61：863：870；及Kerem,B-S.等人，(1989)Science 245：1073-1080；Kerem,B-S等人，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今為止，1000種以上引起CF基因突變的疾病已經識別(http：//www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最普遍突變為CFTR胺基酸序列之位置508處苯丙胺酸缺失，且常稱為△F508-CFTR。此突變在 約70%囊腫性纖維化病例中出現且會導致嚴重疾病。其他突變包括R117H及G551D。
△F508-CFTR中殘基508之缺失會抑制初生蛋白質準確摺疊。此使得突變蛋白質不能離開ER且遷移至質膜。因此，膜中存在之通道數目遠少於在表現野生型CFTR之細胞中所觀測到之數目。除遷移受損之外，突變亦引起有缺陷之通道閘控。總之，膜中通道數目減少以及有缺陷之閘控使得陰離子跨上皮轉運減少，從而引起有缺陷之離子及流體轉運(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4：2709-2727)。然而，研究已展示膜中數目減少之△F508-CFTR仍具功能，但功能小於野生型CFTR(Dalemans等人，(1991),Nature Lond.354：526-528；Denning等人，上述；Pasyk及Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除△F508-CFTR之外，其他引起CFTR突變從而引發有缺陷之遷移、合成及/或通道閘控之疾病可經上調或下調以改變陰離子分泌且改善疾病進展及/或嚴重度。
雖然CFTR除陰離子之外亦轉運多種分子，但明顯的是，此作用(轉運陰離子)表示其為跨上皮轉運離子及水之重要機制中之一個元件。其他元件包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共轉運體、Na+-K+-ATPase泵及基底外側膜K+通道，其負責將氯離子吸收至細胞中。
此等元件共同作用以經由其在細胞內選擇性表現及定位來達成跨上皮定向轉運。在頂膜上存在之ENaC及CFTR以及細胞基底外側表面上表現之Na+-K+-ATPase泵及Cl-通道的協調活性下進行氯離子吸收。自細胞腔側繼發性主動轉運氯離子會引起細胞內氯離子積聚，其可接著經由Cl-通道被動地離開細胞，引起向量轉運。基底外側表面上Na+/2Cl-/K+共轉運體、Na+-K+-ATPase泵及基底外側膜K+通道之安置以及細胞腔側上之CFTR協調氯離子經由細胞腔側上之CFTR分泌。由於水自身可能從未主動轉運，所以其依賴於由鈉及氯離子之總體流動 所產生之微小跨上皮滲透梯度跨上皮流動。
如上文所論述，咸信△F508-CFTR中殘基508之缺失抑制初生蛋白質準確摺疊，使得此突變蛋白不能離開ER且遷移至質膜。因此，不足量之成熟蛋白質存在於質膜處且上皮組織內之氯離子轉運顯著減少。實際上，由ER機構對ABC轉運體進行有缺陷之ER處理的此細胞現象已經展示不僅為CF疾病之基本原理，且亦為廣泛之其他分離及遺傳性疾病的基本原理。ER機構功能失調之兩種方式為蛋白質與ER出口偶合而引起降解之功能喪失或此等有缺陷/摺疊異常之蛋白質發生ER積聚[Aridor M.等人，Nature Med.,5(7)，第745-751頁(1999)；Shastry,B.S.等人，Neurochem.International,43，第1-7頁(2003)；Rutishauser,J.等人，Swiss Med Wkly,132，第211-222頁(2002)；Morello,JP等人，TIPS,21，第466-469頁(2000)；Bross P.等人，Human Mut.,14，第186-198頁(1999)]。
(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺在美國公開專利申請案US20090131492(該公開案係以全文引用之方式併入本文中)中係揭示為一種CFTR活性調節劑且因此適用於治療CFTR介導性疾病，諸如囊腫性纖維化。然而，仍需要製備本文所述環烷基甲醯胺-吲哚化合物之低成本方法。
如本文所述，本發明提供製備適用於治療CFTR介導性疾病(諸如囊腫性纖維化)之CFTR矯正劑的方法。該等化合物包括(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(在下文中為「化合物1」)，其具有下列結構：
化合物1及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療CFTR介導性疾病(諸如囊腫性纖維化)或減輕其嚴重度。化合物1可以若干不同固體形式(諸如實質上結晶形式或非晶形式)存在。
定義
除非另外指示，否則如本文所用之下列定義應適用。
如本文所用之術語「CFTR」意謂囊腫性纖維化跨膜傳導調節因子或其能夠發揮調節因子活性之突變體，包括(但不限於)△F508 CFTR及G551D CFTR(關於CFTR突變體，參見例如http：//www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。
如本文所用之術語「調節」意謂使例如活性增加或減少可量測之量。
如本文所用之術語「化學穩定性」意謂化合物1之固體形式在經受規定之條件(例如40℃/75%相對濕度)特定時段(例如1天、2天、3天、1週、2週或2週以上)時不分解成一或多種不同化合物。在一些實施例中，25%以下化合物1之固體形式分解，在一些實施例中，約20%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、約3%以下、約1%以下、約0.5%以下化合物1之固體形式在規定條件下分解。在一些實施例中，無可偵測量之化合物1固體形式分解。
如本文所用之術語「物理穩定性」意謂化合物1之固體形式在經受特定條件(例如40℃/75%相對濕度)特定時段(例如1天、2天、3天、 1週、2週或2週以上)時不變成化合物1之一或多種不同之物理形式(例如，如由XRPD、DSC等所量測不同之固體形式)。在一些實施例中，25%以下化合物1之固體形式在經受規定條件時變成一或多種不同之物理形式。在一些實施例中，約20%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、約3%以下、約1%以下、約0.5%以下化合物1之固體形式在經受規定條件時變成化合物1之一或多種不同之物理形式。在一些實施例中，無可偵測量之化合物1固體形式變成化合物1之一或多種物理上不同之固體形式。
如本文所用之術語「約」及「大約」在關於組合物或劑型之成分的劑量、量或重量百分數使用時意謂由一般技術者所識別以提供與由規定劑量、量或重量百分數所獲得之藥理學作用相當之藥理學作用的劑量、量或重量百分數。特定而言，術語「約」或「大約」意謂如由一般技術者所測定之對於特定值之可接受誤差，其在某種程度上視如何量測或測定該值而定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準差之內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在給定值或範圍之30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%之內。
除非另外說明，否則本文所述之結構亦意欲包括該結構之所有異構形式(例如，對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構形異構體))；例如，各不對稱中心之R及S構型，(Z)及(E)雙鍵異構體以及(Z)及(E)構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體及對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構形異構體)混合物處於本發明之範疇內。本文包括化合物1之所有互變異構形式。舉例而言，化合物1可以如下互變異構體形式存在，其兩者皆包括於本文中：
另外，除非另外說明，否則本文所述之結構亦意欲包括區別僅在於存在一或多個同位素增濃原子之化合物。舉例而言，一或多個氫原子由氘或氚置換或一或多個碳原子由13C或14C增濃之碳置換的化合物1處於本發明之範疇內。該等化合物適用作例如生物檢測法中之分析工具、探針或具有改良治療概況之化合物。
如本文所用之術語「保護基」(縮寫為P)係指藉由對官能基進行化學修飾以在後繼化學反應中獲得化學選擇性而引入分子中的任何化學基團。醇保護基之非限制性實例包括乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲醚(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、對甲氧基苯甲基醚(PMB)、特戊醯基(Piv)、四氫哌喃基(THP)、三苯甲基(Tr)及三甲基矽烷基(TMS)。在一實施例中，保護基為Bn，其具有結構-CH2C6H5。
縮寫「DCM」表示二氯甲烷。縮寫「IPA」表示異丙醇。縮寫「DMSO」表示二甲亞碸。縮寫「MTBE」表示甲基第三丁基醚。縮寫「THF」表示四氫呋喃。縮寫「TEA」表示三乙胺。Pd(dba)2中之縮寫「dba」表示二苯亞甲基丙酮。Pd(dppf)Cl2中之縮寫「dppf」表示1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵。
在一態樣中，本發明提供製備式I化合物之方法：
其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；X為CN或CO2R；R為C1-6脂族基或芳基；及m為0至3(包括0及3)之整數；其包含下列步驟：a)在第一有機溶劑中使式IA化合物 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；m為0至3(包括0及3)之整數；及Hal為鹵基；與式IB化合物：
(其中RJ為氫或C1-6脂族基)反應，形成式IC化合物： 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；X為CN或CO2R；R為C1-6脂族基或芳基；及m為0至3(包括0及3)之整數；及b)在第二有機溶劑中自化合物IC移除-CO2RJ基團，形成式I化合物。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中環A為稠合雜環烷 基或雜芳基。在另一實施例中，環A係選自、、 、、或。在另一實施例中，環A為 。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中X為CN。在另一實施例中，X為CO2Et。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中m為0。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中RJ為C1-6脂族基。在另一實施例中，RJ為-CH2CH3。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中Hal為Br。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中第一有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，第一有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，第一有機溶劑係選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在另一實施例中，第一有機溶劑為甲苯。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在過渡金屬催化劑存在下進行步驟a)。在另一實施例中，在鈀催化劑存在下進行步驟a)。在另一實施例中，在選自乙酸鈀(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)之鈀催化劑存在下進行步驟a)。在另一實施例中，在Pd(dba)2存在下進行步驟a)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在約50℃至90℃下進行步驟a)。在另一實施例中，在約60℃至80℃下進行步驟a)。在另 一實施例中，在約70℃下進行步驟a)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中第二有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，第二有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，第二有機溶劑為二甲亞碸。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在無機酸存在下進行步驟b)。在另一實施例中，在選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸之無機酸存在下進行步驟b)。在另一實施例中，在鹽酸存在下進行步驟b)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在約55℃至95℃下進行步驟b)。在另一實施例中，在約65℃至85℃下進行步驟b)。在另一實施例中，在約75℃下進行步驟b)。
在另一態樣中，本發明提供製備式II化合物之方法： 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；Hal為鹵基；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵 烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；m為0至3(包括0及3)之整數；及n為1至4(包括1及4)之整數；其包含下列步驟：a)在第一有機溶劑中使式IIA化合物 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；m為0至3(包括0及3)之整數；及Hal為鹵基；與式IIB化合物反應： 其中X為CN或CO2R；R為C1-6脂族基或芳基；及RJ為氫或C1-6脂族基，形成式IIC化合物： 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；X為CN或CO2R；R為C1-6脂族基或芳基；及m為0至3(包括0及3)之整數；b)在第二有機溶劑中自化合物IIC移除-CO2RJ基團，形成式I化合物： 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；X為CN或CO2R；R為C1-6脂族基或芳基；及m為0至3(包括0及3)之整數；c)在鹼存在下使式I化合物與式IID化合物反應： 其中，獨立地在每次出現時：Hal為鹵基；及q為0至3(包括0及3)之整數；產生式IIE化合物： 其中，獨立地在每次出現時： 環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；m為0至3(包括0及3)之整數；X為CN或CO2R；R為C1-6脂族基或芳基；及n為1至4(包括1及4)之整數；d)使式IIE化合物依序與氫氧化物鹼及酸反應，形成式IIF化合物： 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；m為0至3(包括0及3)之整數；及 n為1至4(包括1及4)之整數；以及 e)在第三有機溶劑中使式IIF化合物與鹵化劑反應，形成式II化合物。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，第一有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，第一有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，第一有機溶劑為甲苯。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，m為0。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，Hal為Br。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，環A為稠合雜環或雜芳基環。在另一實施例中，環A 係選自、、、、、 、、、、、或 。在另一實施例中，環A為。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，X為CN。在另一實施例中，X為CO2Et。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，RJ為Et。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIC中，環A為 ，m為0，X為CN，且RJ為Et。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，第二溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，第二溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，第二溶劑為二甲亞碸。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式I中，環A為 ，m為0，且X為CN。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟c)中，鹼為無機鹼。在另一實施例中，鹼為氫氧化物。在另一實施例中，鹼為NaOH。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IID中，q為1。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IID中，其中一個Hal為Cl且另一個Hal為Br。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟d)中，鹼為NaOH。在另一實施例中，在步驟d)中，酸為HCl。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟d)中，在約60℃至100℃下與氫氧化物鹼進行反應。在另一實施例中，在約70℃至90℃下與氫氧化物進行反應。在另一實施例中，在約80℃下與氫氧化物進行反應。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIE中，環A為，m為0，n為1，且X為CN。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟e)中，第三有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，在步驟e)中，第三有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，在步驟e)中，第三有機溶劑為甲苯。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟e)中，鹵化劑為SOCl2。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在約40℃至80℃下進行步驟e)。在另一實施例中，在約50℃至70℃下進行步驟e)。在另一實施例中，在約60℃下進行步驟e)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIF中，環A為 ，m為0，且n為1。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式II中，環A為 ，m為0，n為1，且Hal為Cl。
在另一態樣中，本發明提供製備式III化合物之方法： 其中，獨立地在每次出現時：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ； RJ為氫或C1-6脂族基；R3為視情況經OH、OP、-O-C1-6脂族基、芳基、雜芳基、-O-芳基或-O-雜芳基取代之C1-6脂族基；P為保護基；及o為0至3之整數；其包含下列步驟：a)使式IIIA化合物： 其中，獨立地在每次出現時：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；及o為0至3之整數；與鹵化劑在第一有機溶劑中反應，形成式IIIB化合物： 其中，獨立地在每次出現時：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4 鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；o為0至3之整數；及Hal為鹵基；b)在第二有機溶劑中使式IIIB化合物與式IIIC化合物反應： 其中：P為保護基；繼而還原及用酸處理，形成式IIID化合物： 其中：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；o為0至3之整數；Hal為鹵基； P為保護基；及為陰離子；c)在鹼存在下中和式IIID化合物，形成式IIID-a化合物： 其中：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；o為0至3之整數；Hal為鹵基；及P為保護基；d)在第三有機溶劑中使式IIID-a化合物與式IIIE化合物： 其中，獨立地在每次出現時：R3為視情況經OH、OP、-O-C1-6脂族基、芳基、雜芳基、-O-芳基或-O-雜芳基取代之C1-6脂族基；在催化劑存在下反應，形成式III化合物。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIIA中，o為1。在另一實施例中，o為1且R2為F。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，鹵化劑為N-溴代丁二醯亞胺。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，第一有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，第一有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，第一有機溶劑為乙酸乙酯。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在約2℃至42℃下進行步驟a)。在另一實施例中，在約12℃至32℃下進行步驟a)。在另一實施例中，在約22℃下進行步驟a)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIIB中，o為1，R2為F，且Hal為Br。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIIC中，P為苯甲基。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，第二有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，在步驟b)中，第二有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，在步驟b)中，第二有機溶劑為甲苯。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，在約60℃至100℃下與式IIIC化合物進行反應。在另一實施例中，在步驟b)中，在約70℃至90℃下與式IIIC化合物進行反應。在另一實施例中， 在步驟b)中，在約80℃下與式IIIC化合物進行反應。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，用氫氣進行還原。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，酸為對甲苯磺酸。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIID中，o為1，R2為F，Hal為Br，A-為Tos-，且P為苯甲基。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIIE中，R3為C(CH3)2CH2O(苯甲基)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟c)中，鹼為無機鹼。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟c)中，鹼為NaHCO3。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟d)中，第三有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，在步驟d)中，第三有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，在步驟d)中，第三有機溶劑為乙腈。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在約60℃至100℃下進行步驟d)。在另一實施例中，在約70℃至90℃下進行步驟d)。在另一實施例中，在約80℃下進行步驟d)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟d)中，催化劑為鈀催化劑。在另一實施例中，在步驟d)中，催化劑係選自乙酸鈀(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、(MeCN)2PdCl2、肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)。在另一實施例中，在步驟d)中，催化劑為 乙酸鈀(II)。
在另一態樣中，本發明提供製備式IV化合物之方法： 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1及R2係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；R3為視情況經OH、OP、-O-C1-6脂族基、芳基、雜芳基、-O-芳基或-O-雜芳基取代之C1-6脂族基；P為保護基；m為0至3(包括0及3)之整數；n為1至4(包括1及4)之整數；及o為1至3(包括1及3)之整數；其包含下列步驟：a)使式IIIA化合物： IIIA，其中，獨立地在每次出現時：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；及o為0至3之整數；與鹵化劑在第一有機溶劑中反應，形成式IIIB化合物： 其中，獨立地在每次出現時：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；o為0至3之整數；及Hal為鹵基；b)在第二有機溶劑中使式IIIB化合物與式IIIC化合物反應： 其中：P為保護基； 繼而還原及用酸處理，形成式IIID化合物： 其中：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；o為0至3之整數；Hal為鹵基；P為保護基；及為陰離子；c)在鹼存在下中和式IIID化合物，形成式IIID-a化合物： 其中：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、 -NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；o為0至3之整數；Hal為鹵基；及P為保護基；d)在第三有機溶劑中使式IIID化合物與式IIIE化合物： 其中，獨立地在每次出現時：R3為視情況經OH、OP、-O-C1-6脂族基、芳基、雜芳基、-O-芳基或-O-雜芳基取代之C1-6脂族基；在催化劑存在下反應，形成式III化合物： 其中，獨立地在每次出現時：R2為-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；R3為視情況經OH、OP、-O-C1-6脂族基、芳基、雜芳基、-O-芳基 或-O-雜芳基取代之C1-6脂族基；P為保護基；及o為0至3之整數；e)在第四有機溶劑中使式III化合物與式II化合物反應： 其中，獨立地在每次出現時：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；Hal為鹵基；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；m為0至3(包括0及3)之整數；及n為1至4(包括1及4)之整數；形成式IV化合物。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IV中，環A係選自、、、、 或。在另一實施例中，在式IV中，環A為。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IV中，m為0。在另一實施例中，在式IV中，n為1。在另一實施例中，在式IV中，o為1且R2為F。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IV中，P為苯甲基。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IV中，R3為視情況經OP取代之C4脂族基。在另一實施例中，在式IV中，R3為 。在另一實施例中，在式IV中，R3為。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IV中，環A為 ，m為0，n為1，o為1且R2為F，P為苯甲基，且R3為 。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，鹵化劑為N-溴代丁二醯亞胺。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，第一有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，在步驟a)中，第一有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、 甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，在步驟a)中，第一有機溶劑為乙酸乙酯。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在約2℃至42℃下進行步驟a)。在另一實施例中，在約12℃至32℃下進行步驟a)。在另一實施例中，在約22℃下進行步驟a)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIIB中，o為1，R2為F，且Hal為Br。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIIC中，P為苯甲基。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，第二有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，在步驟b)中，第二有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，在步驟b)中，第二有機溶劑為甲苯。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，在約60℃至100℃下與式IIIC化合物進行反應。在另一實施例中，在步驟b)中，在約70℃至90℃下與式IIIC化合物進行反應。在另一實施例中，在步驟b)中，在約80℃下與式IIIC化合物進行反應。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，用氫氣進行還原。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，酸為對甲苯磺酸。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIID中，o為 1，R2為F，Hal為Br，A-為Tos-，且P為苯甲基。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在式IIIE中，R3為C(CH3)2CH2O(苯甲基)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟c)中，鹼為無機鹼。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟c)中，鹼為NaHCO3。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟d)中，第三有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，在步驟d)中，第三有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，在步驟d)中，第三有機溶劑為乙腈。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在約60℃至100℃下進行步驟d)。在另一實施例中，在約70℃至90℃下進行步驟d)。在另一實施例中，在約80℃下進行步驟d)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟d)中，催化劑為鈀催化劑。在另一實施例中，在步驟d)中，催化劑係選自乙酸鈀(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)。在另一實施例中，在步驟d)中，催化劑為乙酸鈀(II)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟e)中，環A 為，m為0，n為1，且Hal為Cl。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟e)中，第四有機溶劑為非質子性溶劑。在另一實施例中，在步驟e)中，第四有機溶劑係選自1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、 甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲亞碸。在另一實施例中，在步驟e)中，第四有機溶劑為二氯甲烷。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在約-20℃至20℃下進行步驟e)。在另一實施例中，在約-10℃至10℃下進行步驟e)。在另一實施例中，在約0℃下進行步驟e)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟e)中，藉由鹵化酸前驅物且與式III化合物反應而不進行分離來就地製備式II化合物。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其進一步包含自式IV化合物移除兩個保護基，形成式IVA化合物：
在另一實施例中，藉由氫化移除保護基。
在另一態樣中，本發明提供製備化合物1之方法： 其包含下列步驟：a)使化合物2：
與溴化劑反應，形成化合物3： b)使化合物3與化合物4反應： 繼而還原，形成化合物5： 繼而用鹼中和化合物5，得到化合物5a： c)使化合物5a與化合物6：
在催化劑存在下反應，形成化合物7： d)使化合物7與化合物8反應： 形成化合物9： 及 e)移除兩個Bn保護基，形成化合物1。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟a)中，溴化劑為N-溴代丁二醯亞胺。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，用氫氣進行還原。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，鹼為無機鹼。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟b)中，鹼為NaHCO3。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟c)中，催化劑為鈀催化劑。在另一實施例中，在步驟c)中，催化劑係選自乙酸鈀(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)。在另一實施例中，在步驟c)中，催化劑為乙酸鈀(II)。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟d)中，藉由鹵化酸前驅物而不進行分離來就地製備化合物8。
在另一實施例中，本發明提供上述方法，其中在步驟e)中，藉由氫化移除Bn保護基。
在另一態樣中，本發明提供式23化合物： 其中：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環； R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；X為CN或CO2R；R為C1-6脂族基或芳基；及m為0至3(包括0及3)之整數。
在另一實施例中，本發明提供式23化合物及附帶定義，其中環A為稠合雜環烷基或雜芳基。在另一實施例中，環A係選自、 、、、或。在另一實施例 中，環A為。
在另一實施例中，本發明提供式23化合物及附帶定義，其中X為CN。在另一實施例中，X為CO2Et。
在另一實施例中，本發明提供式23化合物及附帶定義，其中m為0。
在另一實施例中，本發明提供式23化合物及附帶定義，其中RJ為C1-6脂族基。在另一實施例中，RJ為-CH2CH3。
在另一態樣中，本發明提供下列化合物
在另一態樣中，本發明提供下列化合物
製備式I、II、III及IV化合物之方法
可藉由流程1-3之方法製備式I、II、II及IV化合物。
a=Pd(0)催化劑；b=酸；c=鹼；d=氫氧化物鹼；e=酸；f=鹵化劑；其中環A、R1、m、X、RJ、Hal、q及n係如上文所定義。
在流程1中，使芳基鹵化物IA與酯IB在過渡金屬催化劑存在下於適合溶劑(例如甲苯)中反應，得到酯IC。在酯IB及IC中，X可為CN或CO2R。在適合溶劑(例如二甲亞碸(DMSO))中用酸處理IC，得到I。在鹼存在下使I與二鹵化物IID反應，得到亞環烷基化合物IIE。視X之身分而定，使氰化物或保留之酯基水解，得到羧酸IIF，將其鹵化，得到酸鹵化物II。
在一實施例中，IA為市面上有售的。在一實施例中，環A為5員二氧基環。在一實施例中，IA中之Hal為Br。在一實施例中，IA與IIB在甲苯中，在Pd(0)催化劑(例如Pd(dba)2)存在下進行反應。在另一實施例中，在烷基膦(例如t-Bu3P)及磷酸鹽(例如Na3PO4)存在下進行反應。在另一實施例中，IA與IIB在約70℃下進行反應。在另一實施例中，RJ為Et。
在一實施例中，用無機酸對IC進行去酯化，得到I。在另一實施例中，無機酸為HCl。在適當非質子性溶劑(例如DMSO)中，於約75℃下進行轉化。
在一實施例中，在適合溶劑(例如MTBE)中使I與NaOH及烷基二鹵化物反應，得到亞環烷基化合物。該方法可藉由選擇適當烷基二鹵化物而適用於若干螺環。舉例而言，可藉由使I與例如1-溴-3-氯丙烷反應來製備螺環丁烷環。已發現混合之溴及氯二鹵化物在經濟規模上可良好運作，因為咸信反應之熱力學較有利。
在一實施例中，在水及鹼(例如NaOH)存在下，於適合溶劑(例如乙醇)中使IIE水解得到羧酸IIF。隨後用諸如HCl之酸處理，得到IIF。在另一實施例中，藉由使IIF自甲苯中再結晶來處理IIF。
在一實施例中，使IIF轉化為II之鹵化劑為亞硫醯氯。在另一實施例中，在約60℃下將亞硫醯氯添加至甲苯中之IIF中。在一實施例中，此步驟直接使II與胺III進行偶合(參見下文)且在同一反應容器中進行。
根據本申請案中上文及其他處所述之流程1及實施例形成II存在若干非限制性優勢。此等優勢當在經濟規模上製造II時甚至更顯而易見且包括下列優勢。總反應僅需要5個步驟，其少於先前所報導之總反應之步驟數(亦即，以芳基羧酸為起始物，將其還原成甲醇，轉化為氯代甲烷，與NaCN反應)。此合成路線引入CN或酯基(亦即X)而非單獨之氯化反應。在將IIE水解成IIF中使用乙醇作為共溶劑可得到均質反應混合物，使得取樣及監測反應較容易。使IIF自甲苯中再結晶可消除如先前所報導形成二環己胺(DCA)鹽之需要。
a=鹵化劑；b=Zn(II)催化劑；c=H2，Pt；d=酸；e=鹼；f=Pd(II)催 化劑；其中R2、o、Hal、及P係如上文所定義。
在一實施例中，在IIIA中，R2為F且處於胺基之間位。在另一實施例中，在約22℃下，於適合溶劑(例如乙酸乙酯)中用N-溴代丁二醯亞胺溴化IIIA。
在另一實施例中，使IIIB與環氧化物IIIC反應，從而用IIIB之胺基達成開環反應，形成IIID。在一實施例中，IIIC中之保護基P為苯甲基(Bn)。在另一實施例中，環氧化物IIIC具對掌性。在一實施例中，IIIC為(R)IIIC。在另一實施例中，IIIC為(S)IIIC。在一實施例中，在約80℃下在適合溶劑(例如甲苯)中進行開環反應。在另一實施例中，在Zn(II)催化劑(例如Zn(ClO4)2)存在下進行開環反應。在另一實施例中，IIIB向IIID之轉化包含與環氧化物IIIC進行開環反應，繼而氫化，及接著用酸處理形成IIID。在另一實施例中，用H2/Pt(S)/C進行氫化。在另一實施例中，酸為甲苯磺酸，因此為甲苯磺酸根陰離子。
在另一實施例中，炔烴IIIE與IIID在適合溶劑(例如乙腈)中，在約80℃下偶合。在另一實施例中，在Pd(II)催化劑(諸如Pd(OAc)2)存在下進行偶合反應。初始反應不引起閉環，僅在IIID上置換鹵基。經由在適合溶劑(例如乙腈)中，與另一Pd(II)催化劑(諸如(MeCN)2PdCl2)反應來達成閉環。在一實施例中，在約80℃下進行閉環。在一實施例中，炔烴IIIE中R3為-C(CH3)2CH2OBn。在一實施例中，偶合反應之產物並未分離出，而是溶解於乙腈中且與(MeCN)2PdCl2反應。
根據本申請案中上文及其他處所述之流程2及實施例形成化合物III存在若干非限制性優勢。此等優勢當在經濟規模上製造III時甚至更顯而易見且包括下列優勢。總步驟數相較於先前所揭示之總步驟數減少至僅3個步驟。其他優勢包括消除層析及來自保護基之副產物。
a=鹵化劑；b=非質子性溶劑；其中環A、R1、m、n、hal、R2、o、P及R3係如上文所定義。
使II與III在適合溶劑(例如二氯甲烷(DCM))中進行酸鹼反應，得到經保護之化合物1類似物。在一實施例中，如流程1中所述在同一反應容器中自IIF製備酸鹵化物II且不分離。在另一實施例中，在鹼(諸如三乙胺(TEA))存在下進行酸鹼反應。在一實施例中，TEA相對於II之量為2當量。在一實施例中，在約0℃下約4小時之反應時間且升溫至室溫隔夜後，將水添加至混合物中且再攪拌30分鐘。分離有機相且藉由蒸餾出反應溶劑來分離IV。在一實施例中，藉由二氧化矽墊過濾收集IV。
在另一實施例中，可根據流程4脫除式IV化合物之保護基，形成 式IVa化合物。
a=H2/Pd/C；其中環A、R1、m、n、R2、o、R3及P係如上文所定義。
在一實施例中，氫氣加壓為3巴。在另一實施例中，氫化攪拌速率增至800rpm。在另一實施例中，在快速氫氣吸收減退後，將氫化容器加熱至約50℃並維持2天。在另一實施例中，2天後，再添加催化劑且再繼續氫化4天。在另一實施例中，將IV溶解於適合溶劑(例如THF)中。
在另一實施例中，可根據流程5藉由使酸鹵化物部分7與胺部分8偶合形成化合物9，繼而脫除保護基來製備化合物1。
其中化合物7係根據流程6來製備。
其中化合物8係根據流程7來製備。
用途、調配物及投藥
醫藥學上可接受之組合物
在本發明之另一態樣中，提供醫藥學上可接受之組合物，其中此等組合物包含如本文所述之化合物1形式A或非晶形化合物1，且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。
如上文所述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另外包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其如本文中所用包括適於所需特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、稠化或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及用於製備該等組合物之已知技術。除非任何習知載劑介質諸如由於產生任何不合需要之生物學效應或在其他方面與醫藥學上可接受之組合物的任何其他組分以有害方式相互作用而與本發明化合物不相容，否則其使用預期處於本發明之範疇內。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油 及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及根據調配師之判斷，著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
化合物及醫藥學上可接受之組合物的用途
在另一態樣中，本發明提供治療涉及CFTR之病狀、疾病或病症的方法。在某些實施例中，本發明提供治療涉及CFTR活性缺陷之病狀、疾病或病症的方法，該方法包含投與有需要之個體(較佳為哺乳動物)包含本文所述之化合物1的組合物。
如本文所用之「CFTR介導性疾病」為選自以下之疾病：囊腫性纖維化、哮喘、吸菸誘發之COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰臟炎、胰臟機能不全、由先天性雙側輸精管缺失(CBAVD)引起之男性不育症、輕度肺病、特發性胰臟炎、過敏性支氣管與肺麯黴病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色病；凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如C蛋白缺陷；1型遺傳性血管性水腫；脂質處理缺陷，諸如家族性高膽固醇血症；1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症；溶酶體貯積病，諸如I細胞疾病/假性賀勒氏症(pseudo-Hurler)；黏多醣貯積病(mucopolysaccharidoses)、山德霍夫症(Sandhof)/泰-歇克斯症(Tay-Sachs)、II型克果納傑氏症(Crigler-Najjar)、多內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉容氏侏儒症(Laron dwarfism)、髓過氧化酶缺陷、原發性副甲狀腺機能減退、黑素瘤、1型糖酵解(glycanosis)CDG、先天性甲狀腺機能亢進症、成骨不全、遺傳性低纖維素原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神經生理DI(neurophyseal DI)、腎源性DI、夏-馬-圖三氏症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome)、佩-梅二氏病(Perlizaeus- Merzbacher disease)；神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、皮克氏病(Pick's disease)；若干聚麩醯胺酸神經病症，諸如亨丁頓氏舞蹈病(Huntington's)、I型脊髓小腦運動失調、脊髓延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮(dentatorubal pallidoluysian)及肌緊張性營養障礙，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-亞二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)(由朊病毒蛋白處理缺陷所致)、法布瑞氏病(Fabry disease)、施特勞斯納-史茵克症候群(Straussler-Scheinker syndrome)、COPD、乾眼病或休格連氏病(Sjogren's disease)、骨質疏鬆症、骨質減少症、骨質癒合及骨質生長(包括骨質修復、骨質再生、減少骨質再吸收及增加骨質沈積)、戈氏症候群(Gorham's Syndrome)；氯離子通道病，諸如先天性肌僵直(湯姆遜(Thomson)及貝克爾(Becker)形式)、III型巴特氏症候群(Bartter's syndrome)、登特氏病(Dent's disease)、過度驚嚇(hyperekplexia)、癲癇症、過度驚嚇、溶酶體貯積病、安裘曼氏症候群(Angelman syndrome)，及原發性纖毛運動障礙(PCD)(一種關於纖毛之結構及/或功能之遺傳性病症的術語)，包括併發內臟逆位之PCD(亦稱為卡塔格氏症候群(Kartagener syndrome))、無內臟逆位之PCD及纖毛發育不全。在另一實施例中，CFTR介導性疾病為囊腫性纖維化、肺氣腫、COPD或骨質疏鬆症。在另一實施例中，CFTR介導性疾病為囊腫性纖維化。
在某些實施例中，本發明提供治療人類之CFTR介導性疾病的方法，其包含投與該人類有效量之包含本文所述之化合物1的組合物之步驟。
根據本發明，化合物1形式A或非晶形化合物1或其醫藥學上可接受之組合物的「有效量」為有效治療上述任何疾病或減輕其嚴重度的 量。
可使用有效治療上述一或多種疾病或減輕其嚴重度的任何量及任何投藥途徑投與化合物1或其醫藥學上可接受之組合物。
在某些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之組合物適用於治療在呼吸道及非呼吸道上皮之頂膜中展現殘留CFTR活性之患者的囊腫性纖維化或減輕其嚴重度。上皮表面處殘留CFTR活性的存在可容易地使用此項技術中已知之方法(例如標準電生理學技術、生物化學技術或組織化學技術)來偵測。該等方法使用活體內或離體電生理學技術、對汗液或唾液Cl-濃度之量測或監測細胞表面密度之離體生物化學或組織化學技術來識別CFTR活性。使用該等方法，可容易地偵測對於多種不同突變而言異型接合或同型接合之患者(包括對於最常見突變△F508而言同型接合或異型接合之患者)體內之殘留CFTR活性。
在一實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之組合物適用於治療屬於展現殘留CFTR活性之某些基因型(例如，III類突變(調節或閘控受損)、IV類突變(傳導改變)或V類突變(合成減少))(Lee R.Choo-Kang,Pamela L.,Zeitlin,Type I,II,III,IV,and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy；Current Opinion in Pulmonary Medicine 6：521-529,2000)範圍內之患者的囊腫性纖維化或減輕其嚴重度。展現殘留CFTR活性之其他患者基因型包括對於此等類別中之一者而言同型接合或與任何其他類別之突變(包括I類突變、II類突變或無分類之突變)異型接合的患者。
在一實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之組合物適用於治療屬於某些臨床表型(例如，通常與上皮頂膜中之殘留CFTR活性之量有關的中度至輕度臨床表型)範圍內之患者的囊腫性纖 維化或減輕其嚴重度。該等表型包括展現胰臟機能不全之患者或診斷患有特發性胰臟炎及先天性雙側輸精管缺失或輕度肺病之患者。
所需之確切量將在個體間有所變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。本發明之化合物較佳係調配成劑量單位形式，以便於劑量之投與及均一性。如本文所用之表述「劑量單位形式」係指適用於欲治療患者之藥劑的物理個別單元。然而，應瞭解本發明化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重度；所用之特定化合物的活性；所用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康情況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用之特定化合物組合或同時使用之藥物，以及在醫學技術中熟知之類似因素。如本文所用之術語「患者」或「個體」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可向人及其他動物經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、局部(如由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、以口服或鼻噴霧形式或以其類似方式投與，視所治療之感染的嚴重度而定。在某些實施例中，本發明之化合物可依每天每公斤個體體重約0.01mg至約50mg且較佳每天每公斤個體體重約1mg至約25mg之劑量，每天一或多次經口或非經腸投與，以獲得所需治療效用。
在某些實施例中，劑量單位形式中化合物1之劑量為100mg至1,000mg。在另一實施例中，化合物1之劑量為200mg至900mg。在另一實施例中，化合物1之劑量為300mg至800mg。在另一實施例中，化合物1之劑量為400mg至700mg。在另一實施例中，化合物1之劑量為500mg至600mg。
可根據已知技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射之製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。其中，可使用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(U.S.P.)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和之不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在製備可注射劑中使用脂肪酸，諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由將殺菌劑以在臨用前可溶解於或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式併入而得以殺菌。
用於直腸或陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合之非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固態但在體溫下為液態，且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥丸、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣之惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑及/或以下物質混合：a)填充劑或增充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及藥丸之狀況下，劑型亦可包含緩衝 劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為經填充軟明膠膠囊及經填充硬明膠膠囊中的填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中所熟知之其他包衣)來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒之固體劑型。其可視情況含有遮光劑，且亦可為視情況以延遲方式僅在或優先在腸道某一部分中釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。亦可使用相似類型之固體組合物作為經填充軟明膠膠囊及經填充硬明膠膠囊中的填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
活性化合物亦可呈具有如上所述之一或多種賦形劑之微囊封形式。可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中所熟知之其他包衣)來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒之固體劑型。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如通常實踐，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的其他物質，例如製錠潤滑劑以及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及藥丸之狀況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可為視情況以延遲方式僅在或優先在腸道某一部分中釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
亦應瞭解，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之組合物可用於組合療法中，即，化合物1可與一或多種其他所需之治療劑或醫學程序同時、在其之前或之後投與。用於組合方案中之療法(治療劑或程序)的特定組合應考慮所需治療劑及/或程序之相容性以及欲達成之所需治療作用。亦應瞭解，所用之療法可對同一病症達成所需作用 (例如，本發明化合物可與另一用於治療同一病症之藥劑同時投與)，或其可達成不同作用(例如，控制任何不利影響)。如本文所用，通常經投與以治療或預防特定疾病或病狀之其他治療劑係稱作「適用於所治療之疾病或病狀」。
在一實施例中，其他藥劑係選自黏液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、消炎劑、除本發明化合物以外的CFTR調節劑或營養劑。
在一實施例中，其他治療劑為抗生素。本文適用之例示性抗生素包括托普黴素(tobramycin)，包括托普黴素吸入型粉末(TIP)；阿奇黴素(azithromycin)；胺曲南(aztreonam)，包括胺曲南之霧化形式；胺丁卡黴素(amikacin)，包括其脂質體調配物；環丙沙星(ciprofloxacin)，包括其適用於藉由吸入投與之調配物；左氧氟沙星(levoflaxacin)，包括其霧化調配物，及兩種抗生素(例如磷黴素(fosfomycin)及托普黴素)之組合。
在另一實施例中，其他藥劑為黏液溶解劑。本文適用之例示性黏液溶解劑包括Pulmozyme®。
在另一實施例中，其他藥劑為支氣管擴張劑。例示性支氣管擴張劑包括舒喘寧(albuterol)、硫酸異丙喘寧(metaprotenerol sulfate)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、沙美特羅(salmeterol)或硫酸特他布林(tetrabuline sulfate)。
在另一實施例中，其他藥劑有效恢復肺氣管表面液體。該等藥劑改善鹽進出細胞之移動，使得肺氣管中之黏液水化度更高且因此更易於清除。該等例示性藥劑包括高滲生理食鹽水、鄧氟索醇四鈉鹽(denufosol tetrasodium)([[(3S,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)-3-羥基氧雜環戊-2-基]甲氧基-羥基磷醯基][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-3,4-二羥基氧雜環戊-2-基]甲氧基-羥基磷醯基]氧基-羥 基磷醯基]磷酸氫鹽)，或支氣管醇(bronchitol)(甘露糖醇之吸入型調配物)。
在另一實施例中，其他藥劑為消炎劑，亦即可減輕肺中炎症之藥劑。本文適用之該等例示性藥劑包括布洛芬(ibuprofen)、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非(sildenafil)、吸入型麩胱甘肽、吡格列酮(pioglitazone)、羥化氯喹(hydroxychloroquine)或辛伐他汀(simavastatin)。
在另一實施例中，其他藥劑為除化合物1以外的CFTR調節劑，亦即具有調節CFTR活性之作用的藥劑。該等例示性藥劑包括阿塔倫(ataluren)(「PTC124®」；3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽(sinapultide)、杜拉黴素(lancovutide)、地來司他(depelestat)(人類重組嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑)、考吡普斯酮(cobiprostone)(7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-側氧基八氫環戊二烯并[b]哌喃-5-基}庚酸)及N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。
在另一實施例中，其他藥劑為營養劑。例示性營養劑包括胰臟脂肪酶(胰臟酶替代物)，包括Pancrease®、Pancreacarb®、Ultrase®或Creon®；Liprotomase®(先前為Trizytek®)、Aquadeks®或麩胱甘肽吸入劑。在一實施例中，其他營養劑為胰臟脂肪酶。
在另一實施例中，其他藥劑為選自以下之化合物：慶大黴素(gentamicin)、薑黃素(curcumin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、4-苯基丁酸鹽、美格魯特(miglustat)、非洛地平(felodipine)、尼莫地平(nimodipine)、菲羅新B(Philoxin B)、染料木素(geniestein)、芹菜素(Apigenin)；cAMP/cGMP調節劑，諸如咯利普蘭(rolipram)、西地那非、米力農(milrinone)、他達拉非(tadalafil)、胺利酮(amrinone)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、舒喘甯及阿美物羅(almeterol)；去氧斯 匹胍素(deoxyspergualin)、HSP 90抑制劑、HSP 70抑制劑、蛋白體抑制劑，諸如艾泊米辛(epoxomicin)、雷克塔西汀(lactacystin)等。
在另一實施例中，其他藥劑為WO 2004028480、WO 2004110352、WO 2005094374、WO 2005120497或WO 2006101740中所揭示之化合物。
在另一實施例中，其他藥劑為展現CFTR調節活性之苯并(c)喹嗪鎓衍生物或展現CFTR調節活性之苯并哌喃衍生物。
在另一實施例中，其他藥劑為以下專利中所揭示之化合物：US7202262、US6992096、US20060148864、US20060148863、US20060035943、US20050164973、WO2006110483、WO2006044456、WO2006044682、WO2006044505、WO2006044503、WO2006044502或WO2004091502。
在另一實施例中，其他藥劑為以下專利中所揭示之化合物：WO2004080972、WO2004111014、WO2005035514、WO2005049018、WO2006099256、WO2006127588或WO2007044560。
此等組合適用於治療本文所述之疾病，包括囊腫性纖維化。此等組合亦適用於本文所述之套組中。
本發明組合物中存在之其他治療劑之量應不高於通常在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中所投與之量。較佳地，本發明所揭示之組合物中其他治療劑之量處於通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%之範圍內。
為更充分瞭解本文所述之本發明，闡述下列實例。應瞭解此等實例僅出於說明性目的而非視作以任何方式限制本發明。
實例
方法及材料
Vitride®(氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉[或 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]，65wgt%甲苯溶液)係自Aldrich Chemicals購得。3-氟-4-硝基苯胺係自Capot Chemicals購得。5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯係自Alfa Aesar購得。2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸係自Saltigo(Lanxess Corporation之附屬公司)購得。
在本申請案中化合物之名稱未必準確描述化合物之結構的任何地方，結構替代名稱且處於支配地位。
合成化合物1
酸部分
合成乙酸(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-乙酯-乙腈
用氮氣吹洗反應器且饋入900mL甲苯。經由噴射氮氣使溶劑脫氣至少16小時。接著向反應器中饋入Na3PO4(155.7g，949.5mmol)，繼而饋入雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(7.28g，12.66mmol)。在23℃下自經氮氣吹洗之加料漏斗經10分鐘饋入10% w/w第三丁基膦之己烷溶液(51.23g，25.32mmol)。攪拌混合物50分鐘，此時經1分鐘添加5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯(75g，316.5mmol)。再攪拌50分鐘後，經5分鐘向混合物中饋入氰乙酸乙酯(71.6g，633.0mmol)，繼而一次性饋入水(4.5mL)。經40分鐘將混合物加熱至70℃，且每1至2小時藉由HPLC分析反應物向產物之轉化百分比。在觀測到完全轉化(通常在5至8小時後100%轉化)後，將混合物冷卻至20℃至25℃，且經矽藻土墊過濾。用甲苯(2×450mL)沖洗矽藻土墊，且在真空下於60℃至65℃下將合併之有機物濃縮至300mL。向濃縮物中饋入225mL DMSO且在真空下於70℃至80℃下濃縮直至溶劑之有效蒸餾停止為止。將溶液冷卻至20℃至25℃且用DMSO稀釋至900mL以準備用於步驟2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.16-7.10(m,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),4.63(s,1H),4.19(m,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)。
合成(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈
經20分鐘向來自上文之乙酸(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-乙酯-乙腈之DMSO溶液中饋入3N HCl(617.3mL，1.85mol)，同時維持內部溫度低於40℃。接著經1小時將混合物加熱至75℃，且每1至2小時藉由HPLC分析轉化百分比。當觀測到轉化率大於99%時(通常在5至6小時後)，將反應物冷卻至20℃至25℃，且用MTBE(2×525mL)以足以在萃取期間使各相完全分離的時間進行萃取。用5% NaCl(2×375mL)洗滌合併之有機萃取物。接著將溶液轉移至適於1.5至2.5托真空蒸餾且裝備有冷卻之接收燒瓶的設備中。在真空下於低於60℃下濃縮溶液以移除溶劑。接著在125℃至130℃(烘箱溫度)及1.5托至2.0托下使(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈自所得油狀物中蒸餾出。自5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯以66%產率分離出呈澄清油狀之(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(2個步驟)且HPLC純度為91.5% AUC(對應於95%之w/w檢測法)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.44(br s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H)。
合成(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈
經由噴射氮氣使50% w/w NaOH儲備溶液脫氣至少16小時。類似地使適量之MTBE脫氣若干小時。向用氮氣吹洗之反應器中饋入經脫氣之MTBE(143mL)，繼而饋入(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(40.95g，207.7mmol)及溴化四丁銨(2.25g，10.38mmol)。記錄混合物之體積且經由噴射氮氣使混合物脫氣30分鐘。饋入足夠之經脫氣MTBE以使混合物回到脫氣前之原始體積。在23.0℃下向攪拌之混合物中經10分鐘饋入經脫氣之50% w/w NaOH(143mL)，繼而經30分鐘饋入1-溴-2-氯乙烷(44.7g，311.6mmol)。以1小時時間間隔藉由HPLC分析反應物之轉化百分比。在取樣前，停止攪拌且分離各相。對頂部有機相進行取樣分析。當觀測到轉化百分比大於99%時(通常在2.5-3小時後)，將反應混合物冷卻至10℃且向其中以維持溫度低於25℃之速率饋入水(461mL)。將溫度調節至20℃-25℃，且各相分離。請注意：應允許足夠時間以使各相完全分離。用MTBE(123mL)萃取水相，且用1N HCl(163mL)及5% NaCl(163mL)洗滌合併之有機相。在真空下於40℃-50℃下將(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈之MTBE溶液濃縮至164mL。向溶液中饋入乙醇(256mL)，且在真空下於50℃-60℃下再濃縮至164mL。饋入乙醇(256mL)，且在真空下於50℃-60℃下將混合物濃縮至164mL。將所得混合物冷卻至20℃-25℃，且用乙醇稀釋至266mL以準備用於下一步。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),1.75(m,2H),1.53(m,2H)。
合成1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸
經20分鐘向來自先前步驟之(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈之乙醇溶液中饋入6N NaOH(277mL)，且經45分鐘加熱至77℃-78℃之內部溫度。16小時後藉由HPLC監測反應進展。請注意：監測(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈及由(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈部分水解產生之一級醯胺的消耗。當觀測到轉化百分比大於99%時(通常，在16小時後100%轉化)，將反應混合物冷卻至25℃且饋入乙醇(41mL)及DCM(164mL)。將溶液冷卻至10℃且以維持溫度低於25℃之速率饋入6N HCl(290mL)。升溫至20℃至25℃後，分離各相。收集底部有機相且用DCM(164mL)反萃取頂部水相。請注意：水相在萃取之前及之後因無機鹽濃度較高而稍微渾濁。合併有機物且在真空下濃縮至164mL。饋入甲苯(328mL)且在70℃至75℃下將混合物濃縮至164mL。將混合物冷卻至45℃，饋入MTBE(364mL)且在60℃下攪拌20分鐘。將溶液冷卻至25℃且精緻過濾以移除殘留無機鹽。使用MTBE(123mL)沖洗反應器及收集之固體。將合併之有機物轉移至乾淨反應器中以準備用於下一步。
分離1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸
在真空下將來自先前步驟之1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸之溶液濃縮至164mL，饋入甲苯(328mL)且在70℃至75℃下濃縮至164mL。接著將混合物加熱至100℃至105℃，得到均質溶液。在該溫度下攪拌30分鐘後，經2小時將溶液冷卻至5℃且在5℃下維持3小時。接著過濾混合物且用冷1：1甲苯/正庚烷(2×123mL)洗滌反應器及收集之固體。在真空下於55℃下乾燥物質17小時，得到呈灰白色結晶固體狀之1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸。以79%產率自(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈分離出1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸(包括分離之3個步驟)，且HPLC純度為99.0% AUC。ESI-MS m/z計算值242.04，實驗值241.58(M+1)+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.40(s,1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),1.46(m,2H),1.17(m,2H)。
酸部分之替代合成
合成(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇
將市售之2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸(1.0當量)在甲苯(10體積)中製成漿料。以維持溫度處於15℃至25℃之速率經由加料漏斗添加Vitride®(2當量)。在添加結束時，將溫度升高至40℃並維持2小時，接著在維持溫度處於40℃至50℃下，經由加料漏斗小心添加10%(w/w)NaOH(4.0當量)之水溶液。再攪拌30分鐘後，在40℃下分離各層。將有機相冷卻至20℃，接著用水(2×1.5體積)洗滌，乾燥 (Na2SO4)，過濾且濃縮，得到粗(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇，其直接用於下一步中。
合成5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯
將(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(1.0當量)溶解於MTBE(5體積)中。添加催化量之DMAP(1mol%)且經由加料漏斗添加SOCl2(1.2當量)。以維持反應器中之溫度處於15℃至25℃之速率添加SOCl2。使溫度升高至30℃並維持1小時，接著冷卻至20℃，接著經由加料漏斗添加水(4體積)，同時維持溫度處於30℃以下。再攪拌30分鐘後，分離各層。攪拌有機層且添加10%(w/v)NaOH水溶液(4.4體積)。攪拌15至20分鐘後，分離各層。接著乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮，得到粗5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯，其直接用於下一步中。
合成(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈
將5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯(1當量)於DMSO(1.25體積)中之溶液添加至NaCN(1.4當量)於DMSO(3體積)中之漿料中，同時維持溫度處於30℃與40℃之間。攪拌混合物1小時，接著添加水(6 體積)，繼而添加MTBE(4體積)。攪拌30分鐘後，分離各層。用MTBE(1.8體積)萃取水層。用水(1.8體積)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到粗(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(95%)，其直接用於下一步中。
剩餘步驟與上文對於酸部分之合成所述相同。
胺部分
合成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺
向燒瓶中饋入3-氟-4-硝基苯胺(1.0當量)，繼而饋入乙酸乙酯(10體積)，且攪拌以溶解所有固體。逐份添加N-溴代丁二醯亞胺(1.0當量)以維持22℃之內部溫度。反應結束時，在真空中於旋轉蒸發器上濃縮反應混合物。將殘餘物在蒸餾水(5體積)中製成漿料以溶解及移除丁二醯亞胺。(亦可藉由水處理程序移除丁二醯亞胺。)傾析水且將固體在2-丙醇(5體積)中製成漿料隔夜。過濾所得漿料且用2-丙醇洗滌濕濾餅，在真空烘箱中於50℃下在N2吹掃(bleed)下乾燥隔夜直至達成恆重為止。分離出黃褐色固體(50%產率，97.5% AUC)。其他雜質為溴-區位異構體(1.4% AUC)及二溴加合物(1.1% AUC)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.19(1 H,d,J=8.1Hz),7.06(br.s,2 H),6.64(d,1 H,J=14.3Hz)。
合成(R)-1-((4-胺基-2-溴-5-氟苯基)胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇之對甲苯磺酸鹽
在N2下向充分乾燥之燒瓶中饋入下列各物：活化粉末狀4Å分子篩(以2-溴-5-氟-4-硝基苯胺計50wt%)、2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(1.0當量)、二水合過氯酸鋅(20mol%)及甲苯(8體積)。在室溫下攪拌混合物至多30分鐘。最後，以穩恆物流添加甲苯(2體積)中之(R)-苯甲基縮水甘油醚(2.0當量)。將反應物加熱至80℃(內部溫度)且攪拌約7小時或直至2-溴-5-氟-4-硝基苯胺為<5% AUC為止。
將反應物冷卻至室溫且添加Celite(50wt%)，繼而添加乙酸乙酯(10體積)。過濾所得混合物以移除Celite及分子篩，且用乙酸乙酯(2體積)洗滌。用氯化銨溶液(4體積，20% w/v)洗滌濾液。用碳酸氫鈉溶液(4體積×2.5% w/v)洗滌有機層。在真空中於旋轉蒸發器上濃縮有機層。將所得漿料溶解於乙酸異丙酯(10體積)中，且將此溶液轉移至布氏氫化器(Buchi hydrogenator)中。
向氫化器中饋入5wt% Pt(S)/C(1.5mol%)，且在N2下於30℃(內部溫度)下攪拌混合物。用N2吹拂反應物，繼而用氫氣吹拂。將氫化器壓力調節至1巴氫氣且快速(>1200rpm)攪拌混合物。反應結束時，經由矽藻土墊過濾催化劑，且用二氯甲烷(10體積)洗滌。在真空中濃縮濾液。用二氯甲烷(2體積)追蹤任何殘留之乙酸異丙酯且在旋轉蒸發器上濃縮至乾燥。
將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(10體積)中。添加單水合對甲苯磺酸(1.2當量)且攪拌隔夜。過濾產物且用二氯甲烷(2體積)洗滌且抽吸 乾燥。將濕濾餅轉移至乾燥盤中且放入真空烘箱中，且在45℃下在N2吹掃下乾燥直至達成恆重為止。分離出呈灰白色固體狀之(R)-1-((4-胺基-2-溴-5-氟苯基)胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇之對甲苯磺酸鹽。
對掌性純度經測定為>97% ee。
合成(3-氯-3-甲基丁-1-炔基)三甲基矽烷
將炔丙醇(1.0當量)饋入容器中。添加鹽酸水溶液(37%，3.75體積)且開始攪拌。在固體醇溶解期間，觀測到輕度吸熱(5℃至6℃)。攪拌所得混合物隔夜(16小時)，其緩慢變成暗紅色。向30L夾套容器中饋入水(5體積)，接著將其冷卻至10℃。在維持混合物之內部溫度低於25℃下，在真空下將反應混合物緩慢轉移至水中。添加己烷(3體積)且攪拌所得混合物0.5小時。使各相沈積且排出及棄去水相(pH值<1)。在真空中使用旋轉式蒸發器濃縮有機相，得到呈紅色油狀之產物。
合成(4-(苯甲氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔基)三甲基矽烷
方法A
此部分中之所有當量及體積描述詞皆基於250g反應物。將鎂屑(69.5g，2.86mol，2.0當量)饋入3L 4頸反應器中，且用磁力攪拌器在氮氣下攪拌0.5小時。將反應器浸於冰水浴中。在攪拌下將炔丙基 氯(250g，1.43mol，1.0當量)於THF(1.8L，7.2體積)中之溶液緩慢添加至反應器中，直至觀測到初始放熱量(約10℃)為止。藉由IPC使用1H-NMR光譜確定格林納試劑(Grignard reagent)形成。放熱減退後，在維持批料溫度<15℃下，緩慢添加剩餘溶液。添加需要約3.5小時。將所得暗綠色混合物傾析至2L封蓋之瓶中。
此部分中之所有當量及體積描述詞皆基於500g反應物。向22L反應器中饋入苯甲基氯甲基醚(95%，375g，2.31mol，0.8當量)於THF(1.5L，3體積)中之溶液。在冰水浴中冷卻反應器。合併兩批如上文所述而製備之格林納試劑批料且接著在維持批料溫度低於25℃下，經由加料漏斗緩慢添加至苯甲基氯甲基醚溶液中。添加需要1.5小時。攪拌反應混合物隔夜(16小時)。
此部分中之所有當量及體積描述詞皆基於1kg反應物。在30L夾套反應器中製備15%氯化銨溶液(1.5kg於8.5kg水中，10體積)。將溶液冷卻至5℃。合併兩份如上文所述而製備之格林納反應混合物且接著經由集管容器(header vessel)轉移至氯化銨溶液中。在此淬滅中觀測到放熱，此淬滅係以保持內部溫度低於25℃之速率進行。在轉移完成後，將容器夾套溫度設定為25℃。添加己烷(8L，8體積)且攪拌混合物0.5小時。使各相沈積後，排出水相(pH 9)且棄去。用水(2L，2體積)洗滌剩餘之有機相。在真空中使用22L旋轉式蒸發器濃縮有機相，得到呈橙色油狀之粗產物。
方法B
將鎂屑(106g，4.35mol，1.0當量)饋入22L反應器中，且接著懸浮於THF(760mL，1體積)中。在冰水浴中冷卻容器以使批料溫度達到2℃。將炔丙基氯(760g，4.35mol，1.0當量)於THF(4.5L，6體積)中之溶液緩慢添加至反應器中。添加100mL後，停止添加且攪拌混合物直至觀測到13℃放熱量為止，指示格林納試劑產生。放熱減退 後，在維持批料溫度<20℃下，再緩慢添加500mL炔丙基氯溶液。藉由IPC使用1H-NMR光譜確定格林納試劑形成。在維持批料溫度<20℃下，緩慢添加剩餘炔丙基氯溶液。添加需要約1.5小時。攪拌所得暗綠色溶液0.5小時。藉由IPC使用1H-NMR光譜確定格林納試劑形成。將純苯甲基氯甲基醚饋入反應器加料漏斗中，且接著在維持批料溫度低於25℃下逐滴添加至反應器中。添加需要1.0小時。攪拌反應混合物隔夜。使用與方法A中相同之程序及物質之相對量進行水性處理及濃縮，得到呈橙色油狀之產物。
合成4-苯甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔
向30L夾套反應器中饋入甲醇(6體積)，接著將其冷卻至5℃。將氫氧化鉀(85%，1.3當量)添加至反應器中。在氫氧化鉀溶解時觀測到15℃至20℃放熱量。將夾套溫度設定為25℃。添加4-苯甲氧基-3,3-二甲基-1-三甲基矽烷基丁-1-炔(1.0當量)於甲醇(2體積)中之溶液且攪拌所得混合物直至如由HPLC所監測反應完成為止。在25℃下典型反應時間為3至4小時。用水(8體積)稀釋反應混合物且接著攪拌0.5小時。添加己烷(6體積)且攪拌所得混合物0.5小時。使各相沈積且接著排出水相(pH 10-11)且棄去。相繼用KOH(85%，0.4當量)於水(8體積)中之溶液、水(8體積)洗滌有機相。接著使用旋轉式蒸發器濃縮有機相，得到呈黃橙色油狀之標題物質。此物質之典型純度處於80%範圍內，其中主要存在單一雜質。1H NMR(400MHz,C6D6)δ 7.28(d,2 H,J=7.4Hz),7.18(t,2 H,J=7.2Hz),7.10(d,1H,J=7.2Hz),4.35(s,2 H),3.24(s,2 H),1.91(s,1 H),1.25(s,6 H)。
合成N-苯甲基乙二醇化-5-胺基-2-(2-苯甲氧基-1,1-二甲基乙基)-6-氟吲哚
方法A
合成(R)-1-((4-胺基-2-(4-(苯甲氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇
藉由在二氯甲烷(5體積)及飽和NaHCO3溶液(5體積)中攪拌固體直至達成澄清有機層來游離鹼化(R)-1-((4-胺基-2-溴-5-氟苯基)胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇之對甲苯磺酸鹽。分離所得層且相繼用飽和NaHCO3溶液(5體積)、鹽水洗滌有機層，且在真空中濃縮，得到呈油狀之(R)-1-((4-胺基-2-溴-5-氟苯基)胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇游離鹼。
將乙酸鈀(0.01當量)、dppb(0.015當量)、CuI(0.015當量)及碳酸鉀(3當量)懸浮於乙腈(1.2體積)中。攪拌15分鐘後，添加4-苯甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔(1.1當量)於乙腈(0.2體積)中之溶液。用氮氣向混合物噴射1小時，且接著添加(R)-1-((4-胺基-2-溴-5-氟苯基)胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇游離鹼(1當量)於乙腈(4.1體積)中之溶液。再用氮氣對混合物噴射1小時，且接著加熱至80℃。藉由HPLC監測反應進展且反應通常在3至5小時內完成。將混合物冷卻至室溫且接著經矽藻土過濾。用乙腈(4體積)洗滌濾餅。將合併之濾液共沸至乾燥，且接著將混合物精緻過濾至下一反應器中。由此所獲得之(R)-1-((4-胺基-2-(4-(苯甲 氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇之乙腈溶液未經進一步操作即直接用於下一程序(環化)中。
合成N-苯甲基乙二醇化-5-胺基-2-(2-苯甲氧基-1,1-二甲基乙基)-6-氟吲哚
將雙-乙腈二氯鈀(0.1當量)及CuI(0.1當量)饋入反應器中，且接著懸浮於上文所得之(R)-1-((4-胺基-2-(4-(苯甲氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)胺基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇(1當量)於乙腈中之溶液(總共9.5體積)中。用氮氣對混合物噴射1小時，且接著加熱至80℃。藉由HPLC監測反應進展且反應通常在1至3小時內完成。經矽藻土過濾混合物且用乙腈洗滌濾餅。將溶劑交換成乙酸乙酯(7.5體積)。相繼用NH3-NH4Cl水溶液(2×2.5體積)、10%鹽水(2.5體積)洗滌乙酸乙酯溶液。接著將乙酸乙酯溶液與矽膠(1.8wt當量)及Si-TMT(0.1wt當量)一起攪拌6小時。過濾後，濃縮所得溶液。將殘餘油狀物溶解於DCM/庚烷(4體積)中，且接著藉由管柱層析純化。接著使由此所得之油狀物自25% EtOAc/庚烷(4體積)中結晶。結晶(R)-1-(5-胺基-2-(1-(苯甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(苯甲氧基)丙-2-醇通常以27%至38%產率獲得。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.38-7.34(m,4 H),7.32-7.23(m,6 H),7.21(d,1 H,J=12.8Hz),6.77(d,1H,J=9.0Hz),6.06(s,1 H),5.13(d,1H,J=4.9Hz),4.54(s,2 H),4.46(br.s,2 H),4.45(s,2 H),4.33(d,1 H,J=12.4Hz),4.09-4.04(m,2 H),3.63(d,1H, J=9.2Hz),3.56(d,1H,J=9.2Hz),3.49(dd,1H,J=9.8,4.4Hz),3.43(dd,1H,J=9.8,5.7Hz),1.40(s,6 H)。
合成N-苯甲基乙二醇化-5-胺基-2-(2-苯甲氧基-1,1-二甲基乙基)-6-氟吲哚
方法B
將乙酸鈀(33g，0.04當量)、dppb(94g，0.06當量)及碳酸鉀(1.5kg，3.0當量)饋入反應器中。將游離鹼化油狀物(free based oil)苯甲基乙二醇化4-銨-2-溴-5-氟苯胺(1.5kg，1.0當量)溶解於乙腈(8.2L，4.1體積)中，且接著添加至反應器中。用氮氣噴射混合物至少1小時。將4-苯甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔(70%，1.1kg，1.05當量)之乙腈溶液添加至混合物中，接著用氮氣噴射至少1小時。將混合物加熱至80℃，且接著攪拌隔夜。藉由HPLC進行IPC，且16小時後確定反應完成。將混合物冷卻至環境溫度，且接著經矽藻土墊(228g)過濾。用乙腈(2×2L，2體積)洗滌反應器及矽藻土墊。在22L旋轉式蒸發器上濃縮合併之各相直至收集8L溶劑為止，留下於7L(3.5體積)乙腈中之粗產物。
將雙-乙腈二氯鈀(144g，0.15當量)饋入反應器中。將粗溶液轉移回反應器中，且用乙腈(4L，2體積)洗滌旋轉式蒸發器蒸餾球。用氮氣噴射合併之溶液至少1小時。將反應混合物加熱至80℃並維持至 少16小時。藉由HPLC進行處理中控制，展示起始物質完全耗盡。經矽藻土(300g)過濾反應混合物。用乙腈(3L，1.5體積)洗滌反應器及濾餅。藉由旋轉蒸發將合併之濾液濃縮成油狀物。將油狀物溶解於乙酸乙酯(8.8L，4.4體積)中。相繼用20%氯化銨(5L，2.5體積)、5%鹽水(5L，2.5體積)洗滌溶液。將矽膠(3.5kg，1.8wt.當量)添加至有機相中，攪拌隔夜。添加Deloxan THP II金屬清除劑(358g)及庚烷(17.6L)且攪拌所得混合物至少3小時。經燒結玻璃漏斗過濾混合物。用含30%乙酸乙酯之庚烷(25L)洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液，得到呈棕色糊狀之N-苯甲基乙二醇化-5-胺基-2-(2-苯甲氧基-1,1-二甲基乙基)-6-氟吲哚(1.4kg)。
合成化合物1
合成經苯甲基保護之化合物1
將1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸(1.3當量)在甲苯(2.5體積，以1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸計)中製成漿料。經由加料漏斗添加亞硫醯氯(SOCl2，1.7當量)且將混合物加熱至60℃。攪拌所得混合物2小時。使用旋轉式蒸發器蒸餾出甲苯及過量之SOCl2。再添加甲苯(2.5體積，以1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸計)且將混合物蒸餾至1體積甲苯。將(R)-1-(5-胺基-2-(1-(苯甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)- 3-(苯甲氧基)丙-2-醇(1當量)及三乙胺(3當量)於DCM(4體積)中之溶液冷卻至0℃。添加酸氯化物之甲苯溶液(1體積)，同時維持批料溫度低於10℃。藉由HPLC監測反應進展，且反應通常在數分鐘內完成。升溫至25℃後，用5% NaHCO3(3.5體積)、1M NaOH(3.5體積)及1M HCl(5體積)洗滌反應混合物。將溶劑交換成甲醇(2體積)且(R)-N-(1-(3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基)-2-(1-(苯甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺於甲醇中之所得溶液未經進一步操作即用於下一步(氫解)中。
合成化合物1
將5%鈀/木炭(約50%濕，0.01當量)饋入適當氫化容器中。小心添加上文所獲得之(R)-N-(1-(3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基)-2-(1-(苯甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺之甲醇溶液(2體積)，繼而添加3M HCl之甲醇溶液。用氮氣吹洗容器且接著用氫氣吹洗。劇烈攪拌混合物直至如由HPLC分析所確定反應完成為止。典型反應時間為3至5小時。經矽藻土過濾反應混合物且用甲醇(2體積)洗滌濾餅。將溶劑交換成異丙醇(3體積)。使粗VX-661自75% IPA-庚烷(4體積，亦即將1體積庚烷添加至3體積IPA中)中結晶，且使所得晶體在50% IPA-庚烷(亦即，將2體積庚烷添加至混合物中)中成熟。藉由兩步醯化/氫解程序獲得之化合物4的典型產率處於68%至84%之範圍內。可遵循剛才所述之相同程序使化合物4自IPA-庚烷中再結晶。
化合物1亦可藉由美國公開專利申請案US20090131492中所揭示之若干合成路線中之一者來製備，該申請案以引用方式併入本文中。
下表10敍述化合物1之分析資料。
檢測法
偵測及量測化合物之△F508-CFTR矯正特性的檢測法
用於檢測化合物之△F508-CFTR調節特性的膜電位光學法
光學膜電位檢測法利用由Gonzalez及Tsien(參見Gonzalez,J.E.及R.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4)：1272-80，及Gonzalez,J.E.及R.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4)：269-77)所述之電壓敏感性FRET感測器，以及用於量測螢光變化之儀器，諸如電壓/離子探針讀取器(VIPR)(參見Gonzalez,J.E.,K.Oades等人，(1999)「Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets」Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
此等電壓敏感性檢測法係基於膜可溶性電壓敏感性染料 DiSBAC2(3)與連接至質膜之外層且用作FRET供體之螢光磷脂CC2-DMPE之間的螢光共振能量轉移(FRET)之變化。膜電位(Vm)變化引起帶負電之DiSBAC2(3)跨質膜再分佈且來自CC2-DMPE之能量轉移的量相應變化。使用VIPRTM II監測螢光發射之變化，該VIPRTM II為經設計以在96孔或384孔微量滴定板中進行基於細胞之篩選的整合式液體處理器及螢光偵測器。
1. 識別矯正化合物
為識別矯正與△F508-CFTR有關之遷移缺陷的小分子，研發單次添加HTS檢測形式。在無血清培養基中，於37℃下，在存在或不存在(陰性對照組)測試化合物下培育細胞16小時。作為陽性對照組，在27℃下將接種於384孔板中之細胞培育16小時以「溫度矯正」△F508-CFTR。隨後用克-林二氏溶液(Krebs Ringers solution)沖洗細胞3次，且加載電壓敏感性染料。為活化△F508-CFTR，將10μM毛喉素及CFTR增效劑染料木素(20μM)連同無Cl-培養基一起添加至各孔中。添加無Cl-培養基會促進Cl-回應於△F508-CFTR活化而流出，且使用基於FRET之電壓感測染料以光學方式監測所引起之膜去極化。
2. 識別增效劑化合物
為識別△F508-CFTR之增效劑，研發雙重添加HTS檢測形式。在首次添加期間，將含或不含測試化合物之無Cl-培養基添加至各孔中。22秒後，再次添加含有2至10μM毛喉素之無Cl-培養基以活化△F508-CFTR。在兩次添加後細胞外Cl-濃度為28mM，其促使Cl-回應於△F508-CFTR活化而流出，且使用基於FRET之電壓感測染料以光學方式監測所引起之膜去極化。
3. 溶液
1號電解液：(以mM計)NaCl 160；KCl 4.5；CaCl2 2；MgCl2 1；HEPES 10，pH 7.4(用NaOH)。
無氯離子電解液：將1號電解液中之氯化物鹽改換為葡糖酸鹽。
CC2-DMPE：製備成於DMSO中之10mM儲備溶液且儲存於-20℃下。
DiSBAC2(3)：製備成於DMSO中之10mM儲備溶液且儲存於-20℃下。
4. 細胞培養
使用穩定表現△F508-CFTR之NIH3T3小鼠纖維母細胞來進行膜電位之光學量測。在37℃下於5% CO2及90%濕度中，在175cm2培養燒瓶中，在補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×青黴素/鏈黴素及25mM HEPES之杜氏改良伊格氏培養基中維持細胞。對於所有光學檢測法，將細胞以30,000個/孔接種於384孔塗有基質膠之板中，且在37℃下培養2小時，之後在27℃下培養24小時以用於增效劑檢測法。對於矯正檢測法，在27℃或37℃下，在存在及不存在化合物下培養細胞16至24小時。
用於檢測化合物之△F508-CFTR調節特性的電生理學檢測法
1. Ussing腔室檢測法
對表現△F508-CFTR之極化上皮細胞進行Using腔室實驗以進一步表徵在光學檢測法中所識別之△F508-CFTR調節劑。將在Costar Snapwell細胞培養物插入物上生長之FRT△F508-CFTR上皮細胞置於Ussing腔室(Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)中，且使用電壓箝制系統(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA及Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)使單層連續短路。藉由施加2mV脈衝量測跨上皮電阻。在此等條件下，FRT上皮展現4KΩ/cm2或4KΩ/cm2以上之電阻。將溶液維持於27℃下且用空氣鼓泡。使用無細胞插入物校正電極偏移電位及流體電阻。在此等條件
下，電流反映Cl-穿過頂膜中所表現之△F508-CFTR的流速。使用MP100A-CE介面及AcqKnowledge軟體(v3.2.6；BIOPAC Systems,Santa Barbara,CA)以數位方式獲得ISC。
2. 識別矯正化合物
典型方案利用基底外側至頂膜Cl-濃度梯度。為設立此梯度，在基底外側膜上使用標準林格氏溶液，而將頂膜NaCl改換為等莫耳濃度葡糖酸鈉(用NaOH滴定至pH 7.4)，以得到跨上皮之大範圍Cl-濃度梯度。用完整單層進行所有實驗。為完全活化△F508-CFTR，施加毛喉素(10μM)及PDE抑制劑IBMX(100μM)，繼而添加CFTR增效劑染料木素(50μM)。
如其他細胞類型所觀測到，在低溫下培育穩定表現△F508-CFTR之FRT細胞會提高質膜中CFTR之功能密度。為確定矯正化合物之活性，在37℃下將細胞與10μM測試化合物一起培育24小時且隨後洗滌3次，接著記錄。針對27℃及37℃對照組校正經化合物處理之細胞的cAMP介導性及染料木素介導性ISC且以活性百分比表示。相較於37℃對照組而言，將細胞與矯正化合物一起預培育可顯著提高cAMP介導性及染料木素介導性ISC。
3. 識別增效劑化合物
典型方案利用基底外側至頂膜Cl-濃度梯度。為設立此梯度，在基底外側膜上使用標準林格氏溶液，且用制黴菌素(nystatin)(360μg/ml)滲透，而將頂膜NaCl改換為等莫耳濃度葡糖酸鈉(用NaOH滴定至pH 7.4)以得到跨上皮之大範圍Cl-濃度梯度。所有實驗均在制黴菌素滲透後30分鐘進行。將毛喉素(10μM)及所有測試化合物添加至細胞培養物插入物之兩側。將假定△F508-CFTR增效劑之功效與已知增效劑染料木素之功效相比較。
4. 溶液
基底外側溶液(以mM計)：NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N-2-羥基乙基哌嗪-N'-2-乙烷磺酸(HEPES)(10)及右旋糖(10)。用NaOH將溶液滴定至pH 7.4。
頂膜溶液(以mM計)：與基底外側溶液相同，其中將NaCl改換為葡糖酸鈉(135)。
5. 細胞培養
使用表現△F508-CFTR(FRT△F508-CFTR)之費雪爾(Fisher)大鼠上皮(FRT)細胞對由吾人之光學檢測法所識別之假定△F508-CFTR調節劑進行Ussing腔室實驗。在Costar Snapwell細胞培養物插入物上培養細胞且在37℃及5% CO2下於補充有5%胎牛血清、100U/ml青黴素及100μg/ml鏈黴素之古氏改良漢姆氏F-12培養基(Coon's modified Ham's F-12 medium)中培養5天。在用於表徵化合物之增效劑活性前，在27℃下培育細胞16至48小時以矯正△F508-CFTR。為測定矯正化合物之活性，在27℃或37℃下，在存在及不存在化合物下培育細胞24小時。
6. 全細胞記錄
使用穿孔膜片全細胞記錄法監測經溫度矯正及經測試化合物矯正之穩定表現△F508-CFTR之NIH3T3細胞中之宏觀△F508-CFTR電流(I△F508)。簡言之，在室溫下使用Axopatch 200B膜片鉗放大器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)對I△F508進行電壓箝制記錄。在10kHz之取樣頻率下獲得所有記錄且在1kHz下進行低通過濾。吸液管在填充有細胞內溶液時具有5MΩ至6MΩ之電阻。在此等記錄條件下，在室溫下所計算之Cl-逆轉電位(ECl)為-28mV。所有記錄具有>20GΩ之緊密電阻(seal resistance)及<15MΩ之串聯電阻。使用裝備有Digidata 1320 A/D介面以及Clampex 8之PC(Axon Instruments Inc.)進 行脈衝產生、資料獲得及分析。電解槽含有<250μl之生理食鹽水且使用重力驅動灌注系統以2毫升/分鐘之速率連續灌注。
7. 識別矯正化合物
為確定矯正化合物增加質膜中功能性△F508-CFTR之密度的活性，吾人使用上述穿孔膜片記錄技術量測在用矯正化合物處理24小時後之電流密度。為完全活化△F508-CFTR，將10μM毛喉素及20μM染料木素添加至細胞中。在吾人之記錄條件下，在27℃下培育24小時後電流密度高於在37℃下培育24小時後所觀測到之電流密度。此等結果符合低溫培育對質膜中之△F508-CFTR密度之已知作用。為確定矯正化合物對CFTR電流密度之作用，在37℃下將細胞與10μM測試化合物一起培育24小時，且將電流密度與27℃及37℃對照組相比(%活性)。在記錄前，用細胞外記錄培養基洗滌細胞3次以移除任何殘留之測試化合物。相較於37℃對照組，與10μM矯正化合物一起預培育可顯著增加cAMP依賴性及染料木素依賴性電流。
8. 識別增效劑化合物
亦使用穿孔膜片記錄技術研究△F508-CFTR增效劑在穩定表現△F508-CFTR之NIH3T3細胞中增加宏觀△F508-CFTR Cl-電流(I△F508)的能力。由光學檢測法識別之增效劑所激發I△F508會隨劑量變化而增加，並在光學檢測法中觀測到相似效能及功效。在所有所研究之細胞中，在施加增效劑之前及期間逆轉電位為約-30mV，其為計算之ECl(-28mV)。
9. 溶液
細胞內溶液(以mM計)：天冬胺酸銫(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)及240μg/ml兩性黴素-B(用CsOH將pH值調節至7.35)。
細胞外溶液(以mM計)：N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)、 MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(用HCl將pH值調節至7.35)。
10. 細胞培養
將穩定表現△F508-CFTR之NIH3T3小鼠纖維母細胞用於全細胞記錄中。在37℃下於5% CO2及90%濕度中，在175cm2培養燒瓶中，在補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×青黴素/鏈黴素及25mM HEPES之杜氏改良伊格氏培養基中維持細胞。對於全細胞記錄，將2,500-5,000個細胞接種於塗有聚L-離胺酸之玻璃蓋玻片上，且在27℃下培養24至48小時，之後用於測試增效劑之活性；且在37℃下，在存在或不存在矯正化合物下培育以用於量測矯正劑之活性。
11. 單通道記錄
使用切離內側向外膜片觀測穩定表現於NIH3T3細胞中之經溫度矯正之△F508-CFTR之單通道活性及增效劑化合物之活性。簡言之，在室溫下用Axopatch 200B膜片鉗放大器(Axon Instruments Inc.)對單通道活性進行電壓箝制記錄。在10kHz之取樣頻率下獲得所有記錄且在400Hz下進行低通過濾。膜片吸液管由Corning Kovar Sealing #7052玻璃(World Precision Instruments,Inc.,Sarasota,FL)製造且在填充有細胞外溶液時具有5MΩ至8MΩ之電阻。在切離後，藉由添加1mM Mg-ATP及75nM cAMP依賴性蛋白激酶催化次單位(PKA；Promega Corp.Madison,WI)來活化△F508-CFTR。在通道活性穩定後，使用重力驅動微灌注系統灌注膜片。流入物經置放而與膜片相鄰，使得在1至2秒內完成溶液交換。為在快速灌注期間維持△F508-CFTR活性，將非特異性磷酸酶抑制劑F-(10mM NaF)添加至電解液中。在此等記錄條件下，在整個膜片記錄持續期間(直至60分鐘)通道活性保持恆定。由正電荷自細胞內溶液移動至細胞外溶液中(陰離子 沿相反方向移動)而產生之電流係展示為正電流。吸液管電位(Vp)維持於80mV。
由含有2個活性通道之膜片分析通道活性。同步開口之最大數目決定在實驗過程期間活性通道之數目。為測定單通道電流幅度，在100Hz下「離線」過濾自△F508-CFTR活性之120秒所記錄之資料且接著使用該等資料使用生物膜片分析軟體(Bio-Logic Comp.France)建構與多高斯函數(multigaussian function)擬合之全點幅度直方圖。自通道活性之120秒測定總微觀電流及開放機率(Po)。使用生物膜片軟體或自關係式Po=I/i(N)(其中I=平均電流，i=單通道電流幅度及N=膜片中活性通道之數目)確定Po。
12. 溶液
細胞外溶液(以mM計)：NMDG(150)、天冬胺酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)及HEPES(10)(用Tris鹼將pH值調節至7.35)。
細胞內溶液(以mM計)：NMDG-Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)及Tris鹼(14)(用HCl將pH值調節至7.35)。
13. 細胞培養
將穩定表現△F508-CFTR之NIH3T3小鼠纖維母細胞用於切離膜片鉗記錄。在37℃下於5% CO2及90%濕度中，在175cm2培養燒瓶中，在補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×青黴素/鏈黴素及25mM HEPES之杜氏改良伊格氏培養基中維持細胞。對於單通道記錄，將2,500至5,000個細胞接種於塗有聚L-離胺酸之玻璃蓋玻片上且於27℃下培養24至48小時待用。
使用上文所述之程序，化合物1之活性(亦即，EC50)已經量測且展示於表11中。

Claims (8)

  1. 一種式23化合物， 其中：環A為稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1係獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵烷基、-C1-4鹵烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SORJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-CORJ、-CO2RJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ；RJ為氫或C1-6脂族基；X為CN或CO2R；R為C1-6脂族基或芳基；及m為0至3(包括0及3)之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A為稠合雜環烷基或雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其中環A為。
  4. 如請求項1之化合物，其中X為CN。
  5. 如請求項1之化合物，其中X為CO2Et。
  6. 如請求項1之化合物，其中RJ為C1-6脂族基。
  7. 一種化合物
  8. 一種化合物
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