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KR20130056244A - 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법 - Google Patents

시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20130056244A
KR20130056244A KR1020127030452A KR20127030452A KR20130056244A KR 20130056244 A KR20130056244 A KR 20130056244A KR 1020127030452 A KR1020127030452 A KR 1020127030452A KR 20127030452 A KR20127030452 A KR 20127030452A KR 20130056244 A KR20130056244 A KR 20130056244A
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KR
South Korea
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compound
formula
aliphatic
ring
organic solvent
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Application number
KR1020127030452A
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English (en)
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제랄드 제이. 타노리
크리스챤 하리손
벤자민 조셉 리틀러
피터 자미손 로즈
로버트 마이클 휴즈
영 준 정
데이비드 앤드류 지젤
엘라인 중민 리
다니엘 티. 벨몬트
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 CFTR 매개 질환, 예컨대 낭성 섬유증을 치료하는데 유용한 화합물, 예컨대 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 1)의 제조 방법을 특징으로 한다.

Description

시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법 {PROCESS OF PRODUCING CYCLOALKYLCARBOXAMIDO-INDOLE COMPOUNDS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 미국 가특허 출원 제61/333,870호 (2010년 5월 12일 출원), 제61/327,095호 (2010년 4월 22일 출원), 제61/327,057호 (2010년 4월 22일 출원), 제61/329,493호 (2010년 4월 29일 출원), 제61/327,091호 (2010년 4월 22일 출원), 제61/329,510호 (2010년 4월 29일 출원), 제61/327,099호 (2010년 4월 22일 출원) 및 제61/329,500호 (2010년 4월 29일 출원)에 대한 우선권을 주장하고, 모든 출원의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<발명의 기술 분야>
본 발명은 CFTR 매개 질환, 예컨대 낭성 섬유증을 치료하는데 유용한 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다.
<본 발명의 배경>
CFTR은 흡수성 상피 세포 및 분비성 상피 세포를 포함하는 각종 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개 음이온 채널이며, 이는 막을 통과하는 음이온 플럭스 뿐만 아니라, 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 기능은 호흡기 및 소화 조직을 비롯한, 체내 전체에서 전해질 운반의 유지에 있어서 중요하다. CFTR은, 각각 6개의 막횡단 나선체를 함유하는 직렬로 반복되는 막횡단 도메인 및 뉴클레오티드 결합 도메인으로 이루어진 단백질을 코딩하는 대략 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 막횡단 도메인은 채널 활성 및 세포 트래픽킹(trafficking)을 조절하는 다중 인산화 부위를 갖는 커다란 극성 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
CFTR을 코딩하는 유전자가 확인되고 서열분석되었다 (문헌 [Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386], [Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362], [Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073] 참조). 이들 유전자에서의 결함은, 인간에게서 가장 흔한 치명적인 유전 질환인 낭성 섬유증 ("CF")을 초래하는 CFTR의 돌연변이를 야기한다. 미국에서는 유아 2,500명 당 대략 1명 꼴로 낭성 섬유증에 걸린다. 전체 미국 인구 중에서, 최대 1000만명의 사람들이 명백한 발병 징후를 나타내지 않으면서 단일 카피(copy)의 결함 유전자를 갖고 있다. 이와 달리, CF 관련 유전자의 카피 2개를 갖는 개체는 만성 폐 질환을 비롯하여, CF의 악화 및 치명적인 영향을 받는다.
낭성 섬유증 환자에서, 호흡기 상피에서 내인성 발현된 CFTR의 돌연변이는 첨단부 음이온 분비의 감소를 야기하여, 이온 및 체액 운반의 불균형을 초래한다. 이로 인한 음이온 운반의 감소는 폐에서의 점액 축적 및 이에 수반되는 미생물 감염의 증대에 기여하고, 이것은 결국 CF 환자의 사망을 초래한다. 호흡기 질환 이외에도, CF 환자는 통상적으로 위장 문제 및 췌장 기능부전으로 고통을 받고, 치료받지 않으면 사망에 이르게 된다. 또한, 낭성 섬유증에 걸린 남성의 대다수가 불임이고, 낭성 섬유증에 걸린 여성은 생식 능력이 감소한다. 2개 카피의 CF 관련 유전자의 심각한 영향과는 대조적으로, 단일 카피의 CF 관련 유전자를 갖는 개체는 콜레라 및 설사로 인한 탈수에 대한 내성 증가를 나타내는데, 이는 아마도 집단 내에서 CF 유전자의 빈도가 상대적으로 높은 것을 설명해준다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 다양한 질환 유발 돌연변이를 밝혀냈다 (문헌 [Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369]; [Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870]; 및 [Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080]; [Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]). 현재까지, CF 유전자에서의 1000가지가 넘는 질환 유발 돌연변이가 확인되었다 (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). 가장 보편적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 508 위치의 페닐알라닌의 결실이고, 통상적으로 ΔF508-CFTR이라 한다. 상기 돌연변이는 낭성 섬유증 사례의 대략 70％에서 발생하고, 중증 질환과 관련이 있다. 다른 돌연변이에는 R117H 및 G551D가 포함된다.
ΔF508-CFTR에서의 508 잔기의 결실은 신생 단백질이 올바르게 폴딩되는 것을 방해한다. 이것은 돌연변이 단백질이 ER을 빠져나가지 못하게 하고 원형질 막으로 트래픽킹되지 못하게 한다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 개수가 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰되는 것보다 훨씬 더 적다. 트래픽킹 저하 이외에도, 상기 돌연변이는 결함이 있는 채널 게이팅(gating)을 야기한다. 막의 채널 개수의 감소와 결함이 있는 게이팅은 함께 상피를 통과하는 음이온 운반의 감소를 초래하여, 결함이 있는 이온 및 체액 운반을 초래한다 (문헌 [Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727]). 그러나, 막에서 감소된 개수의 ΔF508-CFTR은 야생형 CFTR보다 적긴 하지만 기능적임이 연구를 통해 확인되었다 (문헌 [Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528]; [Denning et al., supra]; [Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]). ΔF508-CFTR에 추가하여, 트래픽킹, 합성 및/또는 채널 게이팅에서의 결함을 야기하는 CFTR의 다른 질환 유발 돌연변이가 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변경시키고 질환 진행 및/또는 중증도를 변형시킬 수 있다.
CFTR이 음이온 뿐만 아니라 다양한 분자를 운반하지만, 이러한 역할 (음이온 운반)이 상피를 통과하는 이온 및 물을 운반하는 중요한 메카니즘의 한 요소임은 명백하다. 다른 요소는 클로라이드의 세포로의 흡수에 관여하는, 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공동운반체, Na+-K+-ATP아제 펌프 및 기저막 K+ 채널을 포함한다.
이들 요소는 함께 작동하여, 이들의 선택적 발현 및 세포내 국소화를 통해 상피를 횡단하는 방향성 운반을 달성한다. 클로라이드 흡수는 첨단막 상에 존재하는 ENaC 및 CFTR과 세포의 기저측부 표면 상에서 발현된 Na+-K+-ATP아제 펌프 및 Cl- 채널의 공동작용 활성에 의해 발생한다. 내강 측으로부터의 클로라이드의 2차 능동 운반은 세포내 클로라이드의 축적을 야기하고, 이것은 이후에 Cl- 채널을 통해 세포에서 수동적으로 방출되어 벡터성 운반을 초래할 수 있다. 기저측부 표면에서의 Na+/2Cl-/K+ 공동운반체, Na+-K+-ATP아제 펌프 및 기저막 K+ 채널 및 내강 측에서의 CFTR의 배치는 내강 측의 CFTR을 통한 클로라이드 분비의 균형을 맞춘다. 물은 아마도 그 자체로서는 능동 운반되지 않기 때문에, 상피를 통과하는 이것의 유동은 나트륨 및 클로라이드의 대량 유동에 의해 발생되는 미소한 상피횡단 삼투 구배에 의존한다.
상기 논의된 바와 같이, ΔF508-CFTR의 508 잔기의 결실은 신생 단백질이 올바르게 폴딩되는 것을 방해하여 이러한 돌연변이 단백질이 ER을 빠져나가지 못하게 하고 원형질 막으로 트래픽킹되지 못하게 하는 것으로 생각된다. 그 결과, 성숙 단백질이 원형질 막에 불충분한 양으로 존재하고 상피 조직 내에서의 클로라이드 운반이 유의하게 감소된다. 사실, ER 기구에 의한 ABC 운반체의 결함이 있는 ER 프로세싱의 이러한 세포 현상은, CF 질환만이 아니라 광범위한 다른 단독 및 유전성 질환의 근본적인 이유인 것으로 밝혀졌다. ER 기구가 기능부전 상태가 될 수 있는 2가지 경로는, 분해를 초래하는 단백질의 ER 방출에 대한 결합의 손실에 의한 것이나, 또는 이러한 불완전하고 잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적에 의한 것이다 (문헌 [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999)]; [Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003)]; [Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002)]; [Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000)]; [Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]).
(R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드는 미국 공개 특허 출원 US20090131492 (상기 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 CFTR 활성의 조절자로 개시되어 있고, 따라서 이는 CFTR 매개 질환, 예컨대 낭성 섬유증을 치료하는데 유용하다. 그러나, 본원에 기재된 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 경제적인 제조 방법에 대한 필요가 남아있다.
<발명의 요약>
본원에 기재된 발명은 CFTR 매개 질환, 예컨대 낭성 섬유증의 치료에 유용한 CFTR 보정제의 제조 방법을 제공한다. 이러한 화합물에는 하기 구조를 갖는 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드 (이후, "화합물 1")가 포함된다.
<화합물 1>
Figure pct00001
화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 조성물은 CFTR 매개 질환, 예컨대 낭성 섬유증과 같은 질병을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는데 유용하다. 화합물 1은 실질적으로 결정질 형태 또는 무정형 형태와 같은 몇몇의 상이한 고체 형태로 존재할 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 하기 정의들이 적용될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "CFTR"은 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 또는 조절자 활성을 가질 수 있는 그의 돌연변이, 예를 들어 (이들로 제한되지는 않음) ΔF508 CFTR 및 G551D CFTR을 의미한다 (CFTR 돌연변이에 대해서는 예를 들어 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ 참조).
본원에서 사용된 용어 "조정"은, 예컨대 활성을 측정가능한 정도로 증가시키거나 또는 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "화학적으로 안정한"은, 특정 기간 동안, 예컨대 1일, 2일, 3일, 1주, 2주 또는 그보다 오랜 기간 동안, 특정 조건, 예컨대 40℃/75％ 상대 습도에 적용되는 경우, 고체 형태의 화합물 1이 하나 이상의 상이한 화학 화합물로 분해되지 않는다는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 고체 형태의 화합물 1의 25％ 미만이 분해되고, 몇몇 실시양태에서, 상기 형태의 화합물 1의 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 약 3％ 미만, 약 1％ 미만, 약 0.5％ 미만이 특정 조건하에서 분해된다. 몇몇 실시양태에서, 검출될 수 없는 양의 고체 형태의 화합물 1이 분해된다.
본원에서 사용된 용어 "물리적으로 안정한"은, 특정 기간 동안, 예컨대 1일, 2일, 3일, 1주, 2주 또는 그보다 오랜 기간 동안, 특정 조건, 예컨대 40℃/75％ 상대 습도에 적용되는 경우, 고체 형태의 화합물 1이 하나 이상의 상이한 화합물 1의 물리적 형태 (예컨대, XRPD, DSC 등에 의해 측정되는 상이한 고체 형태)로 변하지 않는다는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 특정 조건에 적용되는 경우, 고체 형태의 화합물 1의 25％ 미만이 하나 이상의 상이한 물리적 형태로 변한다. 몇몇 실시양태에서, 특정 조건에 적용되는 경우, 고체 형태의 화합물 1의 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 약 3％ 미만, 약 1％ 미만, 약 0.5％ 미만이 하나 이상의 화합물 1의 상이한 물리적 형태로 변한다. 몇몇 실시양태에서, 검출될 수 없는 양의 고체 형태의 화합물 1이 하나 이상의 물리적으로 상이한 화합물 1의 고체 형태로 변한다.
본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량 백분율과 관련되어 사용되는 경우, 특정 용량, 양 또는 중량 백분율로부터 얻어진 약리학적 효과에 상응하는 효과를 제공하기 위해 당업자에 의해 인지되는 용량, 양 또는 중량 백분율을 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 측정된 특정 값에 대해 허용되는 오차를 의미하고, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법에 따라 부분적으로 달라진다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30％, 25％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.5％, 0.1％ 또는 0.05％ 이내를 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 도시된 구조는 또한 모든 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체)) 형태의 구조, 예를 들어 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체)의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 있다. 화합물 1의 모든 호변이성질체 형태가 본원에 포함된다. 예를 들어, 화합물 1은 하기 호변이성질체로 존재할 수 있고, 이들 두 형태 모두 본원에 포함된다.
Figure pct00002
추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1개 이상의 동위원소 풍부화된 원자가 존재한다는 것만이 다른 화합물도 포함하고자 한다. 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중 수소로 대체되거나 또는 1개 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부화된 탄소로 대체된 화합물 1이 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석학적 도구, 생물학적 분석에서의 탐침, 또는 개선된 치료 프로파일을 가진 화합물로서 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "보호기" (P로 약칭됨)는, 후속 화학 반응에서 화학선택성을 얻기 위해서, 관능기의 화학적 변형에 의해 분자로 도입되는 임의의 화학기를 의미한다. 알콜 보호기의 비제한적인 예에는 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), β-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM), 디메톡시트리틸 (DMT), 메톡시메틸 에테르 (MOM), 메톡시트리틸 (MMT), p-메톡시벤질 에테르 (PMB), 피발로일 (Piv), 테트라히드로피라닐 (THP), 트리틸 (Tr) 및 트리메틸실릴 (TMS)이 포함된다. 한 실시양태에서, 보호기는 구조 -CH2C6H5를 갖는 Bn이다.
약어 "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다. 약어 "IPA"는 이소프로필 알콜을 의미한다. 약어 "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미한다. 약어 "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미한다. 약어 "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다. 약어 "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다. Pd(dba)2에서의 약어 "dba"는 디벤질리덴아세톤을 의미한다. Pd(dppf)Cl2에서의 약어 "dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미한다.
한 측면에서, 본 발명은
a) 제1 유기 용매에서 하기 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 IB의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IC의 화합물을 형성하는 단계; 및
<화학식 IA>
Figure pct00003
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐화물임)
<화학식 IB>
Figure pct00004
(상기 식에서, RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족임)
<화학식 IC>
Figure pct00005
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
X는 CN 또는 CO2R이고;
R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
m은 0 내지 3의 정수임)
b) 제2 유기 용매에서 화합물 IC로부터 -CO2RJ 기를 제거하여, 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
X는 CN 또는 CO2R이고;
R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
m은 0 내지 3의 정수이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 A가 융합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00007
로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00008
이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CN인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, X는 CO2Et이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 m이 0인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 RJ가 C1 -6 지방족인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, RJ는 -CH2CH3이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 Hal이 Br인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 제1 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 제1 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 제1 유기 용매는 톨루엔이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 a)가 전이 금속 촉매의 존재하에서 수행되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택되는 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 Pd(dba)2의 존재하에서 수행된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 a)가 약 50℃ 내지 90℃에서 수행되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 약 60℃ 내지 80℃에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 약 70℃에서 수행된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 제2 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 제2 유기 용매는 디메틸술폭시드이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 b)가 무기산의 존재하에서 수행되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)는 염산, 황산, 질산, 인산 또는 붕산으로부터 선택되는 무기산의 존재하에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)는 염산의 존재하에서 수행된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 b)가 약 55℃ 내지 95℃에서 수행되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)는 약 65℃ 내지 85℃에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)는 약 75℃에서 수행된다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 제1 유기 용매에서 하기 화학식 IIA의 화합물을 하기 화학식 IIB의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IIC의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 IIA>
Figure pct00009
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐화물임)
<화학식 IIB>
Figure pct00010
(상기 식에서,
X는 CN 또는 CO2R이고;
R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족임)
<화학식 IIC>
Figure pct00011
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
X는 CN 또는 CO2R이고;
R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
m은 0 내지 3의 정수임)
b) 제2 유기 용매에서 화합물 IIC로부터 -CO2RJ 기를 제거하여, 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 I>
Figure pct00012
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
X는 CN 또는 CO2R이고;
R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
m은 0 내지 3의 정수임)
c) 염기의 존재하에서 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IID의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IIE의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 IID>
Figure pct00013
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
Hal은 할로겐화물이고;
q는 0 내지 3의 정수임)
<화학식 IIE>
Figure pct00014
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
X는 CN 또는 CO2R이고;
R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
n은 1 내지 4의 정수임)
d) 화학식 IIE의 화합물을 수산화 염기 및 산과 순차적으로 반응시켜, 하기 화학식 IIF의 화합물을 형성하는 단계; 및
<화학식 IIF>
Figure pct00015
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수임)
e) 제3 유기 용매에서 화학식 IIF의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다.
<화학식 II>
Figure pct00016
상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
Hal은 할로겐화물이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 제1 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 제1 유기 용매는 톨루엔이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, m이 0인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, Hal이 Br인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, 고리 A가 융합된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00017
로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00018
이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, X가 CN인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, X는 CO2Et이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, RJ가 Et인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIC에서, 고리 A가
Figure pct00019
이고, m이 0이고, X가 CN이고, RJ가 Et인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 제2 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 제2 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 제2 용매는 디메틸술폭시드이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I에서, 고리 A가
Figure pct00020
이고, m이 0이고, X가 CN인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 c)에서, 염기가 무기 염기인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 염기는 수산화물이다. 또다른 실시양태에서, 염기는 NaOH이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IID에서, q가 1인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IID에서, 하나의 Hal은 Cl이고, 다른 Hal은 Br인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)에서, 염기가 NaOH인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 산은 HCl이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)에서, 수산화 염기를 사용한 반응이 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 수산화물을 사용한 반응이 약 70℃ 내지 90℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 수산화물을 사용한 반응이 약 80℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIE에서, 고리 A가
Figure pct00021
이고, m이 0이고, n이 1이고, X가 CN인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 e)에서, 제3 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 e)에서, 제3 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 e)에서, 제3 유기 용매는 톨루엔이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 e)에서, 할로겐화제가 SOCl2인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 e)가 약 40℃ 내지 80℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 e)는 약 50℃ 내지 70℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 단계 e)는 약 60℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIF에서, 고리 A가
Figure pct00022
이고, m이 0이고, n이 1인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 II에서, 고리 A가
Figure pct00023
이고, m이 0이고, n이 1이고, Hal이 Cl인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 제1 유기 용매에서, 하기 화학식 IIIA의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식 IIIB의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 IIIA>
Figure pct00024
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수임)
<화학식 IIIB>
Figure pct00025
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐화물임)
b) 제2 유기 용매에서 화학식 IIIB의 화합물을 하기 화학식 IIIC의 화합물과 반응시킨 후, 환원시키고 산처리하여, 하기 화학식 IIID의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 IIIC>
Figure pct00026
(상기 식에서:
P는 보호기임)
<화학식 IIID>
Figure pct00027
(상기 식에서:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐화물이고;
P는 보호기이고;
Figure pct00028
는 음이온임)
c) 염기의 존재하에서 화학식 IIID의 화합물을 중화시켜, 하기 화학식 IIID-a의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 IIID-a>
Figure pct00029
(상기 식에서:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐화물이고;
P는 보호기임)
d) 촉매의 존재하에 제3 유기 용매에서 화학식 IIID-a의 화합물을 하기 화학식 IIIE의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계
<화학식 IIIE>
Figure pct00030
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족임)
를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다.
<화학식 III>
Figure pct00031
상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
P는 보호기이고;
o는 0 내지 3의 정수이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIIA에서, o가 1인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, o는 1이고, R2는 F이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 제1 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 제1 유기 용매는 에틸 아세테이트이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)가 약 2℃ 내지 42℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 약 12℃ 내지 32℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 약 22℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIIB에서, o가 1이고, R2가 F이고, Hal이 Br인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIIC에서, P가 벤질인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 제2 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)에서, 제2 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)에서, 제2 유기 용매는 톨루엔이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 화학식 IIIC의 화합물을 사용한 반응이 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)에서, 화학식 IIIC의 화합물을 사용한 반응이 약 70℃ 내지 90℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)에서, 화학식 IIIC의 화합물을 사용한 반응이 약 80℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 환원이 수소를 사용하여 수행되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 산이 p-톨루엔술폰산인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIID에서, o가 1이고, R2가 F이고, Hal이 Br이고, A-가 Tos-이고, P가 벤질인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIIE에서, R3이 C(CH3)2CH2O(벤질)인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 c)에서, 염기가 무기 염기인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 c)에서, 염기가 NaHCO3인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)에서, 제3 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 제3 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 제3 유기 용매는 아세토니트릴이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)가 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)는 약 70℃ 내지 90℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)는 약 80℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)에서, 촉매가 팔라듐 촉매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, (MeCN)2PdCl2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 촉매는 팔라듐(II)아세테이트이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 제1 유기 용매에서, 하기 화학식 IIIA의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식 IIIB의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 IIIA>
Figure pct00032
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수임)
<화학식 IIIB>
Figure pct00033
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐화물임)
b) 제2 유기 용매에서 화학식 IIIB의 화합물을 하기 화학식 IIIC의 화합물과 반응시킨 후, 환원시키고 산처리하여, 하기 화학식 IIID의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 IIIC>
Figure pct00034
(상기 식에서:
P는 보호기임)
<화학식 IIID>
Figure pct00035
(상기 식에서:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐화물이고;
P는 보호기이고;
Figure pct00036
는 음이온임)
c) 염기의 존재하에서 화학식 IIID의 화합물을 중화시켜, 하기 화학식 IIID-a의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 IIID-a>
Figure pct00037
(상기 식에서:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐화물이고;
P는 보호기임)
d) 촉매의 존재하에 제3 유기 용매에서 화학식 IIID의 화합물을 하기 화학식 IIIE의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 IIIE>
Figure pct00038
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족임)
<화학식 III>
Figure pct00039
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
P는 보호기이고;
o는 0 내지 3의 정수임)
e) 제4 유기 용매에서, 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계
<화학식 II>
Figure pct00040
(상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
Hal은 할로겐화물이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수임)
를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다.
<화학식 IV>
Figure pct00041
상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1 및 R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
P는 보호기이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
o는 1 내지 3의 정수이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IV에서, 고리 A가
Figure pct00042
로부터 선택되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 IV에서, 고리 A는
Figure pct00043
이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IV에서, m이 0인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 IV에서, n은 1이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 IV에서, o는 1이고, R2는 F이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IV에서, P가 벤질인 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IV에서, R3이 OP로 임의로 치환된 C4 지방족인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 IV에서, R3은
Figure pct00044
이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 IV에서, R3은
Figure pct00045
이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IV에서, 고리 A가
Figure pct00046
이고, m이 0이고, n이 1이고, o가 1이고, R2가 F이고, P가 벤질이고, R3이
Figure pct00047
인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)에서, 제1 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)에서, 제1 유기 용매는 에틸 아세테이트이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)가 약 2℃ 내지 42℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 약 12℃ 내지 32℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 단계 a)는 약 22℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIIB에서, o가 1이고, R2가 F이고, Hal이 Br인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIIC에서, P가 벤질인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 제2 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)에서, 제2 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)에서, 제2 유기 용매는 톨루엔이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 화학식 IIIC의 화합물을 사용한 반응이 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)에서, 화학식 IIIC의 화합물을 사용한 반응은 약 70℃ 내지 90℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 단계 b)에서, 화학식 IIIC의 화합물을 사용한 반응은 약 80℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 환원이 수소를 사용하여 수행되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 산이 p-톨루엔술폰산인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIID에서, o가 1이고, R2가 F이고, Hal이 Br이고, A-가 Tos-이고, P가 벤질인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IIIE에서, R3이 C(CH3)2CH2O(벤질)인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 c)에서, 염기가 무기 염기인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 c)에서, 염기가 NaHCO3인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)에서, 제3 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 제3 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 제3 유기 용매는 아세토니트릴이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)가 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)는 약 70℃ 내지 90℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)는 약 80℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)에서, 촉매가 팔라듐 촉매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 d)에서, 촉매는 팔라듐(II)아세테이트이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 e)에서, 고리 A가
Figure pct00048
이고, m이 0이고, n이 1이고, 및 Hal이 Cl인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 e)에서, 제4 유기 용매가 비양자성 용매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 e)에서, 제4 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 e)에서, 제4 유기 용매는 디클로로메탄이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 e)가 약 -20℃ 내지 20℃에서 발생하는 것인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 e)는 약 -10℃ 내지 10℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, 단계 e)는 약 0℃에서 발생한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 e)에서, 화학식 II의 화합물이 동일계에서 산 전구체를 할로겐화시켜 제조되고, 단리 없이 화학식 III의 화합물과 반응되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물로부터 2개의 보호기를 제거하여, 하기 화학식 IVA의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 특징으로 한다.
<화학식 IVA>
Figure pct00049
또다른 실시양태에서, 보호기는 수소화에 의해 제거된다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 하기 화합물 2를 브롬화제와 반응시켜, 하기 화합물 3을 형성하는 단계;
<화합물 2>
Figure pct00050
<화합물 3>
Figure pct00051
b) 화합물 3을 하기 화합물 4와 반응시킨 후, 환원시켜, 하기 화합물 5를 형성하고, 이어서 하기 화합물 5를 염기로 중화시켜, 하기 화합물 5a를 수득하는 단계;
<화합물 4>
Figure pct00052
<화합물 5>
Figure pct00053
<화합물 5a>
Figure pct00054
c) 촉매의 존재하에서 화합물 5a를 하기 화합물 6과 반응시켜, 하기 화합물 7을 형성하는 단계;
<화합물 6>
Figure pct00055
<화합물 7>
Figure pct00056
d) 화합물 7을 하기 화합물 8과 반응시켜, 하기 화합물 9를 형성하는 단계;
<화합물 8>
Figure pct00057
<화합물 9>
Figure pct00058
및
e) 2개의 Bn 보호기를 제거하여, 하기 화합물 1을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화합물 1의 제조 방법을 특징으로 한다.
<화합물 1>
Figure pct00059
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a)에서, 브롬화제가 N-브로모숙신이미드인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 환원이 수소를 사용하여 수행되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 염기가 무기 염기인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 b)에서, 염기가 NaHCO3인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 c)에서, 촉매가 팔라듐 촉매인 상기 방법을 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 단계 c)에서, 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단계 c)에서, 촉매는 팔라듐(II)아세테이트이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 d)에서, 화합물 8이 동일계에서 단리 없이 산 전구체를 할로겐화시켜 제조되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 단계 e)에서, Bn 보호기가 수소화에 의해 제거되는 것인 상기 방법을 특징으로 한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 23의 화합물을 특징으로 한다.
<화학식 23>
Figure pct00060
상기 식에서:
고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
X는 CN 또는 CO2R이고;
R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
m은 0 내지 3의 정수이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가 융합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴인 화학식 23의 화합물 및 수반되는 정의를 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00061
로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00062
이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, X가 CN인 화학식 23의 화합물 및 수반되는 정의를 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, X는 CO2Et이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, m이 0인 화학식 23의 화합물 및 수반되는 정의를 특징으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, RJ가 C1 -6 지방족인 화학식 23의 화합물 및 수반되는 정의를 특징으로 한다. 또다른 실시양태에서, RJ는 -CH2CH3이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화합물
Figure pct00063
을 특징으로 한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화합물
Figure pct00064
을 특징으로 한다.
화학식 I, II , III 및 IV 의 화합물의 제조 방법
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 반응식 1-3의 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1. 화학식 I 및 II의 화합물.
Figure pct00065
a = Pd(0) 촉매; b = 산; c = 염기; d = 수산화 염기; e = 산; f = 할로겐화제이고;
상기 식에서, 고리 A, R1, m, X, RJ, Hal, q 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1에서, 적절한 용매 (예컨대, 톨루엔)에서 전이 금속 촉매의 존재하에 아릴 할로겐화물 IA를 에스테르 IB와 반응시켜, 에스테르 IC를 생산한다. 에스테르 IB 및 IC에서, X는 CN 또는 CO2R일 수 있다. 적절한 용매 (예컨대, 디메틸 술폭시드 (DMSO))에서의 IC의 산처리는 I을 생산한다. 염기의 존재하에서의 I과 디할로겐화물 IID의 반응은 시클로알킬리덴 IIE를 제공한다. X의 정체에 따라 시아니드 또는 잔류하는 에스테르기의 가수분해는 카르복실산 IIF을 제공하고, 이는 할로겐화되어, 산 할로겐화물 II를 제공한다.
한 실시양태에서, IA는 상업적으로 입수가능하다. 한 실시양태에서, 고리 A는 5-원 디옥실 고리이다. 한 실시양태에서, IA 중의 Hal는 Br이다. 한 실시양태에서, IA 및 IIB의 반응은 톨루엔에서 Pd(0) 촉매, 예컨대 Pd(dba)2의 존재하에 발생한다. 추가의 실시양태에서, 상기 반응은 알킬 포스핀, 예컨대 t-Bu3P 및 포스페이트 염, 예컨대 Na3PO4의 존재하에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, IA 및 IIB의 반응은 약 70℃에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, RJ는 Et이다.
한 실시양태에서, IC의 I로의 탈-에스테르화는 무기산을 사용하여 수행된다. 추가의 실시양태에서, 무기산은 HCl이다. 상기 전환은 약 75℃의 적절한 비양자성 용매 (예컨대, DMSO)에서 발생한다.
한 실시양태에서, I은 적절한 용매 (예컨대, MTBE)에서 NaOH 및 알킬 디할로겐화물과 반응하여, 시클로알킬리덴을 제공한다. 상기 방법은 적절한 알킬 디할로겐화물을 선별하여 몇몇 스피로시클릭 고리에 적용가능하다. 예를 들어, 스피로시클릭 부탄 고리는, 예를 들어 1-브로모-3-클로로프로판과 I을 반응시켜 제조될 수 있다. 반응의 열역학이 보다 유리하다고 여겨지기 때문에, 혼합된 브로모 및 클로로 디할로겐화물이 경제적 규모에서 최상으로 작용한다는 것이 밝혀졌다.
한 실시양태에서, 적절한 용매 (예컨대, 에탄올)에서 물 및 염기 (예컨대, NaOH)의 존재하에 IIE는 카르복실산 IIF로 가수분해된다. 후속적인 산 (예컨대, HCl)처리는 IIF를 제공한다. 또다른 실시양태에서, IIF는 톨루엔으로부터 재결정화하여 후처리된다.
한 실시양태에서, IIF를 II로 전환시키는 할로겐화제는 티오닐 클로라이드이다. 또다른 실시양태에서, 티오닐 클로라이드는 약 60℃에서 톨루엔 중의 IIF로 첨가된다. 한 실시양태에서, 상기 단계는 II와 아민 III 사이의 결합을 직접 진행시키고 (하기 참조), 동일한 반응 용기에서 수행된다.
반응식 1, 및 상기 및 본 출원서의 다른 곳에 기재된 실시양태에 따라 II를 형성하는 것에 대한 몇몇 비제한적인 이점이 있다. 이러한 이점은 경제적 규모에서 II를 제조하는 경우 더욱 명백하고, 하기를 포함한다. 전체 반응은 5 단계만을 요구하고, 이는 이전에 보고된 것보다 적다 (즉, 아릴 카르복실산으로부터 시작하는 단계, 이를 메틸 알콜로 환원시키는 단계, 이를 메틸 클로라이드로 전환시키는 단계, 이를 NaCN과 반응시키는 단계). 상기 반응 경로는 염소화 반응의 분리 없이 CN 또는 에스테르기 (즉, X)를 도입시킨다. IIE에서 IIF로의 가수분해에서 공용매로서 에탄올을 사용하는 것은 반응을 더 쉽게 샘플링하고 모니터링하게 하는 균질 반응 혼합물을 야기한다. 이전에 보고된 바와 같이, 톨루엔으로부터 IIF를 재결정화하는 것은 디시클로헥실아민 (DCA) 염의 형성에 대한 필요를 제거한다.
반응식 2. 화학식 III의 화합물.
Figure pct00066
a = 할로겐화제; b = Zn(II) 촉매; c = H2, Pt; d = 산; e = 염기; f = Pd(II) 촉매이고;
상기 식에서, R2, o, Hal,
Figure pct00067
, 및 P는 상기 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, IIIA에서, R2는 F이고, 아민기에 대해 메타 위치이다. 또다른 실시양태에서, IIIA는 약 22℃의 적절한 용매 (예컨대, 에틸아세테이트)에서 N-브로모숙신이미드로 브롬화된다.
또다른 실시양태에서, IIIB는 IIIB의 아민기와 개환반응을 수행하는 에폭시드 IIIC와 반응하여, IIID를 형성한다. 한 실시양태에서, IIIC에서, 보호기 P는 벤질 (Bn)이다. 또다른 실시양태에서, 에폭시드 IIIC은 키랄이다. 한 실시양태에서, IIIC는 (R) IIIC이다. 또다른 실시양태에서, IIIC는 (S) IIIC이다. 한 실시양태에서, 개환 반응은 약 80℃의 적절한 용매 (예컨대, 톨루엔)에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 개환 반응은 Zn(II) 촉매 (예컨대, Zn(ClO4)2)의 존재하에서 발생한다. 또다른 실시양태에서, IIIB에서 IIID로의 전환은 에폭시드 IIIC를 사용한 개환 반응을 한 후, 수소화하고, 이어서 산처리하여, IIID을 형성하는 단계를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 수소화는 H2/Pt(S)/C를 사용하여 수행된다. 추가의 실시양태에서,
Figure pct00068
가 토실레이트 음이온이 되도록, 산은 톨루엔 술폰산이다.
또다른 실시양태에서, 알킨 IIIE는 약 80℃의 적절한 용매 (예컨대, 아세토니트릴)에서 IIID와 결합된다. 또다른 실시양태에서, 상기 결합 반응은 Pd(II) 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2의 존재하에서 발생한다. 초기 반응은 폐환을 일으키지는 않고, IIID 상의 할로겐화물의 대체만을 일으킨다. 폐환은 적절한 용매 (예컨대, 아세토니트릴)에서 또다른 Pd(II) 촉매, 예컨대 (MeCN)2PdCl2를 사용한 반응을 통하여 달성된다. 한 실시양태에서, 폐환은 약 80℃에서 발생한다. 한 실시양태에서, 알킨 IIIE 중의 R3은 -C(CH3)2CH2OBn이다. 한 실시양태에서, 결합 반응으로부터의 생성물은 단리 없이 아세토니트릴 중에 녹이고, (MeCN)2PdCl2와 반응시킨다.
반응식 2, 및 상기 및 본 출원서의 다른 곳에 기재된 실시양태에 따라 화합물 III을 형성하는 것에 대한 몇몇 비제한적인 이점이 있다. 이러한 이점은 경제적 규모에서 III을 제조하는 경우 더욱 명백하고, 하기를 포함한다. 전체 단계의 수는 이전에 개시된 것과 비교하여 단지 3 단계로 감소되었다. 다른 이점에는 크로마토그래피 및 보호기로부터의 부산물의 제거가 포함된다.
반응식 3. 화학식 IV의 화합물.
Figure pct00069
a = 할로겐화제; b = 비양자성 용매이고;
상기 식에서, 고리 A, R1, m, n, hal, R2, o, P 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
적절한 용매 (예컨대, 디클로로메탄 (DCM))에서의 II와 III 사이의 산-염기 반응은 보호된 화합물 1의 유사체를 제공한다. 한 실시양태에서, 산 할로겐화물 II는 동일한 반응 용기에서 반응식 1에서 도시된 바와 같이 IIF로부터 제조되고, 단리되지 않는다. 또다른 실시양태에서, 산-염기 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA)의 존재하에서 수행된다. 한 실시양태에서, TEA의 양은 II에 대하여 2 당량이다. 한 실시양태에서, 약 0℃에서의 약 4시간의 반응 시간 후에 실온으로 밤새 가온시키고, 물이 상기 혼합물에 첨가되고, 추가의 30분 동안 교반된다. 유기상이 분리되고, 반응 용매를 증류시켜 IV가 단리된다. 한 실시양태에서, IV는 실리카 패드 여과에 의해 수집된다.
또다른 실시양태에서, 반응식 4에 따라, 화학식 IV의 화합물이 탈보호되어, 화학식 IVa의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 4. 화학식 IV의 화합물의 탈보호.
Figure pct00070
a = H2/Pd/C이고;
상기 식에서, 고리 A, R1, m, n, R2, o, R3 및 P는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 수소 압력이 3 Bar이다. 또다른 실시양태에서, 수소화 교반 속도는 800 rpm으로 증가된다. 또다른 실시양태에서, 신속한 수소 흡수가 진정된 후에 수소화 용기는 2일 동안 약 50℃로 가열된다. 또다른 실시양태에서, 2일 후 더 많은 촉매가 첨가되고, 수소화가 또다른 4일 동안 지속된다. 또다른 실시양태에서, IV는 적절한 용매 (예컨대, THF)에서 용해된다.
또다른 실시양태에서, 화합물 1은 반응식 5에 따라 산 할로겐화물 잔기 7을 아민 잔기 8과 결합시켜, 화합물 9를 형성한 후, 탈보호화 하여 제조할 수 있다.
반응식 5. 화합물 1의 제조.
Figure pct00071
상기 식에서, 화합물 7은 반응식 6에 따라 제조된다.
반응식 6.
Figure pct00072
상기 식에서, 화합물 8은 반응식 7에 따라 제조된다.
반응식 7.
Figure pct00073
용도, 제조 및 투여
제약상 허용되는 조성물
본 발명의 또다른 측면에서, 제약상 허용되는 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 본원에 기재된 화합물 1 형태 A 또는 무정형 화합물 1을 포함하고, 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 임의로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이들 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 임의로 더 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 추가로 포함하고, 본원에서 사용된 이들은 목적하는 특정한 투여 형태에 적절한, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에 제약상 허용되는 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 담체 및 그의 공지된 제조 기법이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이, 예를 들어 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 또는 제약상 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용함으로써, 본 발명의 화합물과 상용가능하지 않는 경우를 제외하면, 그의 사용은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 고려된다. 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예로는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 양모 지방, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액 뿐만 아니라, 기타 비독성 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 포함되나, 이들로 제한되지는 않으며, 또한 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 보존제 및 산화방지제도 제조자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
화합물 및 제약상 허용되는 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 본 발명은 CFTR이 원인인 것으로 생각되는 병태, 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 CFTR 활성의 결핍이 원인인 것으로 생각되는 병태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 포유동물에게 본원에 기재된 화합물 1을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CFTR 활성의 결핍이 원인인 것으로 생각되는 병태, 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "CFTR 매개 질환"은 낭성 섬유증, 천식, 흡연 유발 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결손증 (CBAVD)에 의해 유발되는 남성 불임증, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소솜 축적 질환, 예컨대 I 세포병/가성 후를러병(pseudo-Hurler), 점액다당류증, 샌드호프/테이-삭스병(Sandhof/Tay-Sachs), 제II형 크리글러-나자르병(Crigler-Najjar type II), 다발성내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증(Laron dwarfism), 미엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 제1형 글리카노시스 CDG, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 부전, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경성 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군(Charcot-Marie Tooth syndrome), 펠리체우스-메르츠바허병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병(Pick's disease), 여러 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅톤병(Huntington's), 제I형 척수소뇌성 운동실조, 척수 및 연수 근육 위축, 치상핵적핵 담창구시상하핵 질환 및 근긴장성 이영양증 뿐만 아니라, 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크라이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease) (프리온 단백질 프로세싱 결함으로 인함), 파브리병(Fabry disease), 스트라우슬러-샤잉커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome), COPD, 안구건조증, 또는 쇼그렌병(Sjogren's disease), 골다공증, 골감소증, 골 치유 및 골 성장 (예를 들어, 골 복구, 골 재생, 골 재흡수 감소 및 골 침착 증가), 고램 증후군(Gorham's Syndrome), 클로라이드 채널병증, 예컨대 선천성 근긴장증 (톰슨(Thomson) 및 베커(Becker) 형태), 제III형 바터 증후군(Bartter's syndrome type III), 덴트병(Dent's disease), 과도놀람증, 간질, 과도놀람증, 리소솜 축적 질환, 안젤만 증후군(Angelman syndrome), 및 원발성 섬모 운동이상증 (PCD) [내장역위증 동반 PCD (카르타게너 증후군(Kartagener syndrome)이라고도 알려짐), 내장역위증 비동반 PCD 및 섬모 무형성을 비롯한, 섬모의 구조 및/또는 기능의 유전성 장애에 대한 용어]으로부터 선택된 질환이다. 또다른 실시양태에서, CFTR 매개 질환은 낭성 섬유증, 폐기종, COPD 또는 골다공증이다. 또다른 실시양태에서, CFTR 매개 질환은 낭성 섬유증이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 1을 포함하는 유효량의 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 CFTR 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 화합물 1 형태 A 또는 무정형 화합물 1 또는 이들의 제약상 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기 인용된 임의의 질환을 치료하거나 또는 이들의 중증도를 감소시키는데 효과적인 양이다.
화합물 1 또는 이들의 제약상 허용되는 조성물은 상기 인용된 질환 중 하나 이상을 치료하거나 또는 이들의 중증도를 감소시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이들의 제약상 허용되는 조성물은 호흡기 및 비호흡기 상피의 첨단막에서의 잔여 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는데 유용하다. 상피 표면에 잔여 CFTR 활성의 존재는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 표준 전기생리학적, 생화학적 또는 조직화학적 기법을 사용하여 용이하게 검출할 수 있다. 이러한 방법은 생체내 또는 생체외 전기생리학적 기법, 땀 또는 타액의 Cl- 농도 측정, 또는 세포 표면 밀도를 모니터링하기 위한 생체외 생화학적 또는 조직화학적 기법을 사용하여 CFTR 활성을 확인한다. 이러한 방법을 사용하여, 잔여 CFTR 활성을 가장 일반적인 돌연변이인 ΔF508에 대하여 동형접합적 또는 이형접합적인 환자를 비롯하여, 여러 다양한 돌연변이에 대하여 이형접합적 또는 동형접합적인 환자에서 용이하게 검출할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이들의 제약상 허용되는 조성물은 잔여 CFTR 활성을 나타내는 특정한 유전자형, 예를 들어 제III 부류 돌연변이 (불완전한 조절 또는 게이팅), 제IV 부류 돌연변이 (전도도 변경) 또는 제V 부류 돌연변이 (합성 감소)를 갖는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는데 유용하다 (문헌 [Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521-529, 2000]). 잔여 CFTR 활성을 나타내는 다른 환자 유전자형은 상기 부류 중 하나에 대하여 동형접합적인 환자 또는 제I 부류 돌연변이, 제II 부류 돌연변이 또는 비분류 돌연변이를 비롯한, 임의의 다른 부류의 돌연변이를 갖는 이형접합적인 환자를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이들의 제약상 허용되는 조성물은, 통상적으로 상피의 첨단막에서의 잔여 CFTR 활성도와 상관관계가 있는 특정한 임상학적 표현형, 예를 들어 중등도 내지 경도의 임상학적 표현형을 갖는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는데 유용하다. 이러한 표현형은 췌장 기능부전 환자 또는 특발성 췌장염 및 선천성 양측 정관 결손증, 또는 경증 폐 질환을 진단받은 환자를 포함한다.
정확한 필요량은 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화되는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료할 환자에게 적절한, 물리적으로 분리된 단위의 작용제를 말한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 분별있는 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사가 결정할 일임을 알 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 구체적인 유효 용량 수준은 치료할 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식단; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 업계에 널리 공지되어 있는 유사한 인자들을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료할 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말제, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로, 구강 또는 비강 분무 등으로 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해, 대상체의 체중에 대하여 1일 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여 단위 형태에서의 화합물 1의 투여량은 100 mg 내지 1,000 mg이다. 또다른 실시양태에서, 화합물 1의 투여량은 200 mg 내지 900 mg이다. 또다른 실시양태에서, 화합물 1의 투여량은 300 mg 내지 800 mg이다. 또다른 실시양태에서, 화합물 1의 투여량은 400 mg 내지 700 mg이다. 또다른 실시양태에서, 화합물 1의 투여량은 500 mg 내지 600 mg이다.
주사가능한 제제, 예를 들어 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용가능한 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 순한 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 주사가능한 멸균 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이며, 이것은 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 환제, 분말제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 비활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 제약 제제화 업계에 널리 공지되어 있는 코팅물 및 쉘, 예컨대 장용 코팅물 및 다른 코팅물을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서, 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 제약 제제화 업계에 널리 공지되어 있는 코팅물 및 쉘, 예컨대 장용 코팅물, 방출 제어 코팅물 및 다른 코팅물을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 비활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 관행에 따라 비활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서, 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
또한, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이들의 제약상 허용되는 조성물은 조합 요법에서 사용될 수 있는데, 즉 화합물 1은 하나 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있음을 알 것이다. 조합 요법에 사용되는 요법 (치료제 또는 절차)의 특정한 조합은 목적하는 치료제 및/또는 절차의 상용가능성 및 달성할 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대하여 목적하는 효과를 달성할 수 있거나 (예를 들어, 본 발명의 화합물은 동일한 장애의 치료에 사용되는 또 다른 작용제와 동시에 투여될 수 있음), 또는 상이한 효과 (예를 들어, 임의의 부작용의 통제)를 달성할 수 있음을 알 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료할 질환 또는 상태에 적절하다"고 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 추가의 작용제는 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, 본 발명의 화합물 이외의 CFTR 조정자 또는 영양제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항생제이다. 본원에서 유용한 예시적인 항생제에는 토브라마이신 (토브라마이신 흡입형 분말제 (TIP) 포함), 아지트로마이신, 아즈트레오남 (아즈트레오남의 에어로졸화 형태 포함), 아미카신 (그의 리포좀 제제 포함), 시프로플록사신 (흡입에 의한 투여에 적합한 그의 제제 포함), 레보플락사신 (그의 에어로졸화 제제 포함) 및 항생제 2종, 예를 들어 포스포마이신과 토브라마이신의 조합물이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 점액용해제이다. 본원에서 유용한 예시적인 점액용해제에는 풀모자임(Pulmozyme)®이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 기관지확장제이다. 예시적인 기관지확장제에는 알부테롤, 메타프로테네롤 술페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 또는 테트라불린 술페이트가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 폐 기도 표면 액체를 복원시키는데 효과적이다. 이러한 작용제는 세포 내부에서의, 또한 세포 외부로의 염의 이동을 향상시켜, 폐 기도에서의 점액이 더욱 수화되어 보다 용이하게 청소되도록 한다. 예시적인 이러한 작용제에는 고장성 식염수, 데누포솔 테트라나트륨 ([[(3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)-3-히드록시옥솔란-2-일]메톡시-히드록시포스포릴][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시옥솔란-2-일]메톡시-히드록시포스포릴]옥시-히드록시포스포릴]히드로겐 포스페이트) 또는 브론키톨 (만니톨의 흡입형 제제)이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 항염증제, 즉 폐 염증을 감소시킬 수 있는 작용제이다. 본원에서 유용한 예시적인 이러한 작용제에는 이부프로펜, 도코사헥산산 (DHA), 실데나필, 흡입형 글루타티온, 피오글리타존, 히드록시클로로퀸 또는 시마바스타틴이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 화합물 1 이외의 CFTR 조정자, 즉 CFTR 활성을 조정하는 효과를 갖는 작용제이다. 예시적인 이러한 작용제에는 아탈루렌 ("PTC124®"; 3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조산), 시나풀티드, 란코부티드, 데펠레스타트 (인간 재조합 호중구 엘라스타제 억제제), 코비프로스톤 (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산) 및 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드가 포함된다.
또다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 영양제이다. 예시적인 영양제에는 판크레리파제 (췌장 효소 대체제), 예를 들어 판크레아제(Pancrease)®, 판크레아카르브(Pancreacarb)®, 울트라제(Ultrase)® 또는 크레온(Creon)®, 리프로토마제(Liprotomase)® (기존의 트리지텍(Trizytek)®), 아쿠아덱스(Aquadeks)® 또는 글루타티온 흡입제가 포함된다. 한 실시양태에서, 추가의 영양제는 판크레리파제이다.
또다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 겐타미신, 커큐민, 시클로포스파미드, 4-페닐부티레이트, 미글루스타트, 펠로디핀, 니모디핀, 필록신 B, 제니스테인, 아피게닌, cAMP/cGMP 조절자, 예컨대 롤리프람, 실데나필, 밀리논, 타달라필, 암리논, 이소프로테레놀, 알부테롤, 및 알메테롤, 데옥시스페르구알린, HSP 90 억제제, HSP 70 억제제, 프로테오솜 억제제, 예컨대 에폭소미신, 락타시스틴 등으로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497 또는 WO 2006101740에 개시된 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 CFTR 조절 활성을 나타내는 벤조(c)퀴놀리지늄 유도체 또는 CFTR 조절 활성을 나타내는 벤조피란 유도체이다.
또다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 US7202262, US6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502 또는 WO2004091502에 개시된 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 추가의 작용제는 WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588 또는 WO2007044560에 개시된 화합물이다.
이러한 조합물은 낭성 섬유증을 비롯한 본원에 기재된 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 이러한 조합물은 본원에 기재된 키트에 유용하다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 통상적으로 투여될 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 상기 작용제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50％ 내지 100％의 범위일 것이다.
본원에 기재된 발명이 보다 잘 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 설명을 위한 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않음을 알아야 한다.
실시예
방법 및 물질
비트리드(Vitride)® (나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 [또는 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 톨루엔 중의 65 중량％ 용액)를 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals)로부터 구매하였다. 3-플루오로-4-니트로아닐린을 카포트 케미칼즈(Capot Chemicals)로부터 구매하였다. 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 알파 애사(Alfa Aesar)로부터 구매하였다. 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 살티고(Saltigo, 란세스 코포레이션(Lanxess Corporation)의 계열사)로부터 구매하였다.
본 출원의 어디서든지, 화합물의 명칭이 화합물의 구조를 정확하게 기재하지 않을 수 있는 경우, 구조는 명칭을 대체하고 지배한다.
화합물 1의 합성
산 잔기
(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1-에틸아세테이트- 아세토니트릴의 합성
Figure pct00074
반응기를 질소로 퍼징하고, 900 mL의 톨루엔으로 충전하였다. 용매를 16시간 이상 동안 질소 살포를 통해 탈기시켰다. 이어서, 반응기로 Na3PO4 (155.7 g, 949.5 mmol)를 충전한 후, 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (7.28 g, 12.66 mmol)을 충전하였다. 질소 퍼징된 첨가 깔대기로부터 23℃에서 10분에 걸쳐 헥산 중의 tert-부틸포스핀 (51.23 g, 25.32 mmol) 10％ w/w 용액을 충전하였다. 50분 동안 혼합물을 교반하고, 이때 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 (75 g, 316.5 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 50분 동안의 교반 후, 혼합물을 5분에 걸쳐 에틸 시아노아세테이트 (71.6 g, 633.0 mmol)로 충전하고, 이어서 물 (4.5 mL)로 한번에 충전하였다. 혼합물을 40분에 걸쳐 70℃로 가열하고, 반응물에서 생성물로의 전환 백분율에 대해 1-2시간 마다 HPLC로 분석하였다. 완전한 전환을 관찰한 후 (통상적으로 5-8시간 후에 100전환 ％됨), 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트 패드를 톨루엔 (2 X 450 mL)으로 세정하고, 합쳐진 유기물을 60-65℃에서 진공하에 300 mL로 농축시켰다. 농축액을 225 mL의 DMSO로 충전하고, 용매의 능동 증류가 중단될 때까지 70-80℃에서 진공하에 농축시켰다. 단계 2를 위한 준비에서, 상기 용액을 20-25℃로 냉각시키고, DMSO를 사용하여 900 mL로 희석시켰다.
Figure pct00075
(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- 아세토니트릴의 합성.
Figure pct00076
내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서, 상기로부터의 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸아세테이트-아세토니트릴의 DMSO 용액을 20분에 걸쳐 3 N HCl (617.3 mL, 1.85 mol)로 충전하였다. 이어서, 혼합물을 1시간에 걸쳐 75℃로 가열하고, 전환 ％에 대해 1-2시간 마다 HPLC로 분석하였다. 99％ 초과의 전환이 관찰되는 때 (통상적으로 5-6시간 후), 상기 반응물을 20-25℃로 냉각시키고, 추출 동안에 완전한 상 분리가 되도록 충분한 시간을 가지면서 MTBE (2 X 525 mL)를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 5％ NaCl (2 X 375 mL)로 세척하였다. 이어서, 냉각된 리시버 플라스크가 장착된, 1.5-2.5 Torr 진공 증류에 적합한 장비로 용액을 옮겼다. 상기 용액을 60℃ 미만에서 진공하에 농축시켜, 용매를 제거하였다. 이어서, 125-130℃ (오븐 온도) 및 1.5-2.0 Torr에서 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴을 생성된 오일로부터 증류시켰다. 91.5％ AUC의 HPLC 순도 (95％의 w/w 분석에 상응함)로, 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔로부터 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴을 66％ 수율의 순수한 오일로서 단리하였다 (2 단계).
Figure pct00077
(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- 시클로프로판카르보니트릴의 합성.
Figure pct00078
50％ w/w의 NaOH의 원액을 16시간 이상 동안 질소 살포를 통해 탈기시켰다. 적절한 양의 MTBE를 수시간 동안 유사하게 탈기시켰다. 탈기된 MTBE (143 mL)를 질소로 퍼징된 반응기로 충전하고, 이어서 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴 (40.95 g, 207.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (2.25 g, 10.38 mmol)를 충전하였다. 상기 혼합물의 부피를 기록하고, 혼합물을 30분 동안 질소 살포를 통해 탈기시켰다. 충분히 탈기된 MTBE를 충전시켜, 혼합물을 탈기 전의 본래 부피로 복귀시켰다. 탈기된 50％ w/w의 NaOH (143 mL)를 23.0℃에서 교반하는 혼합물로 10분에 걸쳐 충전하고, 이어서 1-브로모-2-클로로에탄 (44.7 g, 311.6 mmol)을 30분에 걸쳐 충전하였다. 상기 반응을 전환 ％에 대해 1시간 간격으로 HPLC로 분석하였다. 교반을 중단하고, 상이 분리되도록 한 후, 샘플링하였다. 상부 유기상을 분석을 위해 샘플링하였다. 99％ 초과의 전환 ％가 관찰되는 때 (통상적으로 2.5-3시간 후), 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 25℃ 미만의 온도를 유지하는 속도에서 물 (461 mL)로 충전하였다. 온도를 20-25℃로 조정하고, 상을 분리하였다. 주: 완전한 상 분리를 위해 충분한 시간이 허용되어야 한다. 수성상을 MTBE (123 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 1 N HCl (163mL) 및 5％ NaCl (163 mL)로 세척하였다. MTBE 중의 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르보니트릴의 용액을 40-50℃에서 진공하에 164 mL로 농축시켰다. 상기 용액을 에탄올 (256 mL)로 충전하고, 50-60℃에서 진공하에 164 mL로 재농축시켰다. 에탄올 (256 mL)을 충전하고, 상기 혼합물을 50-60℃에서 진공하에 164 mL로 농축시켰다. 다음 단계를 위한 준비에서, 생성된 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 에탄올을 사용하여 266 mL로 희석시켰다.
Figure pct00079
1-(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- 시클로프로판카르복실산의 합성.
Figure pct00080
이전 단계로부터의 에탄올 중의 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르보니트릴의 용액을 20분에 걸쳐 6 N NaOH (277 mL)로 충전하고, 45분에 걸쳐 77-78℃의 내부 온도로 가열하였다. 16시간 후에 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 주: (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르보니트릴의 소비 및 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르보니트릴의 부분 가수분해로부터 생성된 1차 아미드의 소비 모두를 모니터링하였다. 99％ 초과의 전환 ％가 관찰되는 때 (통상적으로 16시간 후에 100전환 ％됨), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 에탄올 (41 mL) 및 DCM (164 mL)으로 충전하였다. 상기 용액을 10℃로 냉각시키고, 25℃ 미만의 온도를 유지하는 속도에서 6 N HCl (290 mL)을 충전하였다. 20-25℃로 가온시킨 후, 상이 분리되도록 하였다. 하부 유기상을 수집하고, 상부 수성상을 DCM (164 mL)으로 재추출하였다. 주: 수성상은 무기 염의 높은 농도 때문에 추출 전후에 다소 탁하였다. 유기물을 합치고, 진공하에 164 mL로 농축시켰다. 톨루엔 (328 mL)을 충전하고, 상기 혼합물을 70-75℃에서 164 mL로 농축시켰다. 상기 혼합물을 45℃로 냉각시키고, MTBE (364 mL)로 충전하고, 20분간 60℃에서 교반하였다. 상기 용액을 25℃로 냉각시키고, 폴리쉬 여과하여, 잔여 무기 염을 제거하였다. MTBE (123 mL)을 사용하여, 반응기 및 수집된 고체를 세정하였다. 다음 단계를 위한 준비에서, 합쳐진 유기물을 청결한 반응기로 옮겼다.
1-(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- 시클로프로판카르복실산의 단리.
Figure pct00081
이전 단계로부터의 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산의 용액을 진공하에 164 mL로 농축시키고, 톨루엔 (328 mL)으로 충전하고, 70-75℃에서 164 mL로 농축시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 100-105℃로 가열하여, 균질 용액을 수득하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 3시간 동안 5℃에서 유지하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고, 반응기 및 수집된 고체를 차가운 1:1의 톨루엔/n-헵탄 (2 X 123 mL)으로 세척하였다. 상기 물질을 17시간 동안 55℃에서 진공하에 건조시켜, 회백색 결정질 고체로서 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산을 수득하였다. (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴로부터 79％의 수율에서, 및 99.0％ AUC의 HPLC 순도로 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산을 단리하였다 (단리를 비롯하여 3단계). ESI-MS m/z 계산치 242.04, 실측치 241.58 (M+1)+
Figure pct00082
산 잔기의 대안적인 합성
(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-메탄올의 합성.
Figure pct00083
상업적으로 입수가능한 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 (1.0 당량)을 톨루엔 (10 부피)에서 슬러리로 만들었다. 15-25℃에서의 온도를 유지하는 속도에서 첨가 깔대기를 통해 비트리드® (2 당량)를 첨가하였다. 첨가의 말미에서, 2시간 동안 40℃로 온도를 증가시키고, 이어서 40-50℃에서의 온도를 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 10％ (w/w) 수용액의 NaOH (4.0 당량)를 조심스럽게 첨가하였다. 추가의 30분 동안 교반한 후, 40℃에서 층이 분리되도록 하였다. 유기상을 20℃로 냉각시키고, 이어서 물 (2 x 1.5 부피)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 다음 단계에서 직접 사용되는 조질의 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올을 수득하였다.
5- 클로로메틸 -2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔의 합성.
Figure pct00084
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올 (1.0 당량)을 MTBE (5 부피)에 용해시켰다. DMAP (1 몰％)의 촉매 양을 첨가하고, SOCl2 (1.2 당량)를 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 15-25℃에서의 반응기의 온도를 유지하는 속도에서 SOCl2를 첨가하였다. 온도를 1시간 동안 30℃로 증가시키고, 이어서, 20℃로 냉각시키고, 이어서 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 물 (4 부피)을 첨가하였다. 추가의 30분 동안 교반한 후, 층이 분리되도록 하였다. 유기층을 교반하고, 10％ (w/v) 수용액의 NaOH (4.4 부피)를 첨가하였다. 15 내지 20분 동안 교반한 후, 층이 분리되도록 하였다. 이어서, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 다음 단계에서 직접 사용되는 조질의 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 수득하였다.
(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- 아세토니트릴의 합성.
Figure pct00085
30-40℃ 사이의 온도를 유지하면서, DMSO (1.25 부피) 중의 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 (1 당량) 용액을 DMSO (3 부피) 중의 NaCN (1.4 당량)의 슬러리로 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 물 (6 부피)을 첨가한 후, MTBE (4 부피)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 수성층을 MTBE (1.8 부피)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (1.8 부피)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 다음 단계에서 직접 사용되는 조질의 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴 (95％)을 수득하였다.
나머지 단계는 산 잔기의 합성에 대해 상기 기재된 바와 동일하다.
아민 잔기
2- 브로모 -5- 플루오로 -4- 니트로아닐린의 합성.
Figure pct00086
플라스크를 3-플루오로-4-니트로아닐린 (1.0 당량)으로 충전한 후, 에틸 아세테이트 (10 부피)로 충전하고, 교반하여, 모든 고체를 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.0 당량)를 22℃의 내부 온도를 유지하도록 조금씩 첨가하였다. 반응의 말미에서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 증류된 물 (5 부피)에서 슬러리로 만들어, 용해시키고, 숙신이미드를 제거하였다. (숙신이미드는 또한 물의 후처리 절차로 제거될 수 있음.) 물을 따라내고, 고체를 2-프로판올 (5 부피)에서 밤새 슬러리로 만들었다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 2-프로판올로 세척하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃의 진공 오븐에서 N2 흐름하에 밤새 건조시켰다. 황색빛의 황갈색 고체를 단리하였다 (50％ 수율, 97.5％ AUC). 다른 불순물은 브로모-위치이성질체 (1.4％ AUC) 및 디-브로모 부가물 (1.1％ AUC)이었다.
Figure pct00087
(R)-1-((4-아미노-2- 브로모 -5- 플루오로페닐 )아미노)-3-( 벤질옥시 )프로판-2-올의 p - 톨루엔술폰산 염의 합성.
Figure pct00088
N2하에 완전히 건조된 플라스크를 활성화된 분말화 4A 분자체 (2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린을 기준으로 50 wt％), 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린 (1.0 당량), 아연 퍼클로레이트 디히드레이트 (20 몰％) 및 톨루엔 (8 부피)으로 충전하였다. 상기 혼합물을 30분 이하 동안 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 톨루엔 (2 부피) 중의 (R)-벤질 글리시딜 에테르 (2.0 당량)를 정상 흐름에서 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃ (내부 온도)로 가열하고, 대략 7시간 동안 또는 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린이 5％ AUC 미만이 될 때까지 교반하였다.
상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (50 wt％)를 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (10 부피)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 셀라이트 및 체를 제거하고, 에틸 아세테이트 (2 부피)로 세척하였다. 상기 여과물을 암모늄 클로라이드 용액 (4 부피, 20％ w/v)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 비카르보네이트 용액 (4 부피 x 2.5％ w/v)으로 세척하였다. 상기 유기층을 회전 증발기 상에서 진공하에 농축시켰다. 생성된 슬러리를 이소프로필 아세테이트 (10 부피)에 용해시키고, 상기 용액을 부치(Buchi) 수소화기로 옮겼다.
수소화기를 5 wt％ Pt(S)/C (1.5 몰％)로 충전하고, 상기 혼합물을 30℃ (내부 온도)에서 N2하에 교반하였다. 반응을 N2로 플러싱한 후에 수소로 플러싱하였다. 수소화기 압력을 수소 1 Bar로 조정하고, 혼합물을 급속히 (>1200 rpm) 교반하였다. 반응의 말미에서, 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (10 부피)으로 세척하였다. 상기 여과물을 진공하에 농축시켰다. 임의의 잔류하는 이소프로필 아세테이트를 디클로로메탄 (2 부피)으로 체이싱하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다.
생성된 잔류물을 디클로로메탄 (10 부피)에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.2 당량)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 디클로로메탄 (2 부피)으로 세척하고, 흡입 건조시켰다. 습윤 케이크를 건조 트레이로 옮기고, 진공 오븐 내로 옮기고, 일정한 중량이 될 때까지 N2 흐름하에 45℃에서 건조시켰다. (R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올의 p-톨루엔술폰산 염을 회백색 고체로서 단리하였다.
키랄 순도가 97％ee 초과인 것으로 측정되었다.
(3- 클로로 -3- 메틸부트 -1- 이닐 ) 트리메틸실란의 합성.
Figure pct00089
프로파길 알콜 (1.0 당량)을 용기로 충전시켰다. 수성 염산 (37％, 3.75 부피)을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 고체 알콜을 용해시키는 동안, 적당한 흡열 (5-6℃)이 관찰되었다. 생성된 혼합물을 밤새 (16 시간) 교반하고, 서서히 암적색이 되었다. 30 L의 재킷형 용기를 물 (5 부피)로 충전하고, 이어서 10℃로 냉각시켰다. 25℃ 미만의 혼합물의 내부 온도를 유지하면서, 진공에 의해 반응 혼합물을 물로 천천히 옮겼다. 헥산 (3 부피)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 상이 생성되게 하고, 수성상 (pH < 1)을 배수하고, 폐기하였다. 유기상을 회전 증발기를 사용하여 진공하에 농축시키고, 적색 오일로서 생성물을 수득하였다.
(4-( 벤질옥시 )-3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 ) 트리메틸실란의 합성.
Figure pct00090
방법 A
본 부분에서의 모든 당량 및 부피 기술어는 250 g 반응을 기준으로 한다. 마그네슘 터닝(turning) (69.5 g, 2.86 몰, 2.0 당량)을 3 L의 4-구 반응기로 충전하고, 0.5시간 동안 질소하에서 마그네틱 교반기로 교반하였다. 상기 반응기를 빙수조에 담갔다. 초기 발열 (약 10℃)이 관찰될 때까지, 교반하면서, THF (1.8 L, 7.2 부피) 중의 프로파길 클로라이드 (250 g, 1.43 몰, 1.0 당량) 용액을 반응기로 천천히 첨가하였다. 그리그나드(Grignard) 시약 형성을 1H-NMR 분광기를 이용하여 IPC에 의해 확인하였다. 일단 발열이 진정되면, 뱃치 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, 용액의 잔여 부분을 천천히 첨가하였다. 약 3.5시간 첨가하였다. 생성된 암녹색 혼합물을 2 L의 캡핑된 용기 내로 따라내었다.
본 부분에서의 모든 당량 및 부피 기술어는 500 g 반응을 기준으로 한다. 22 L 반응기를 THF (1.5 L, 3 부피) 중의 벤질 클로로메틸 에테르 (95％, 375 g, 2.31 몰, 0.8 당량) 용액으로 충전하였다. 상기 반응기를 빙수조에서 냉각시켰다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 2개의 그리그나드 시약 뱃치를 합치고, 이어서 뱃치 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 벤질 클로로메틸 에테르 용액으로 천천히 첨가하였다. 1.5시간 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 (16시간) 교반하였다.
본 부분에서의 모든 당량 및 부피 기술어는 1 kg 반응을 기준으로 한다. 15％ 암모늄 클로라이드의 용액을 30 L 재킷형 반응기 (물 8.5 kg에서 1.5 kg, 10 부피)에서 제조하였다. 상기 용액을 5℃로 냉각시켰다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 2개의 그리그나드 반응 혼합물을 합치고, 이어서 헤더(header) 용기를 통해 암모늄 클로라이드 용액으로 옮겼다. 상기 켄칭 과정에서 발열이 관찰되었고, 이는 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하는 속도에서 수행되었다. 일단 이동이 완료되고 나면, 용기 재킷 온도를 25℃로 설정하였다. 헥산 (8 L, 8 부피)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 상이 생성되게 한 후, 수성상 (pH 9)을 배수하고, 폐기하였다. 잔류하는 유기상을 물 (2 L, 2 부피)로 세척하였다. 상기 유기상을 22 L 회전 증발기를 사용하여 진공하에 농축시켜, 오렌지색의 오일로서 조질의 생성물을 수득하였다.
방법 B
마그네슘 터닝 (106 g, 4.35 몰, 1.0 당량)을 22 L 반응기로 충전하고, 이어서 THF (760 mL, 1 부피)에서 현탁시켰다. 용기를 빙수조에서 냉각시켜, 뱃치 온도를 2℃에 이르게 하였다. THF (4.5 L, 6 부피) 중의 프로파길 클로라이드 (760 g, 4.35 몰, 1.0 당량) 용액을 반응기로 천천히 첨가하였다. 100 mL를 첨가한 후, 첨가를 중단하고, 그리그나드 시약 개시를 나타내는 13℃의 발열이 관찰될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 일단 발열이 진정되면, 뱃치 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 또다른 500 mL의 프로파길 클로라이드 용액을 천천히 첨가하였다. 그리그나드 시약 형성을 1H-NMR 분광기를 이용하여 IPC에 의해 확인하였다. 뱃치 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 프로파길 클로라이드 용액의 잔여 부분을 천천히 첨가하였다. 약 1.5시간 첨가하였다. 생성된 암녹색 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 그리그나드 시약 형성을 1H-NMR 분광기를 이용하여 IPC에 의해 확인하였다. 순수한 벤질 클로로메틸 에테르를 반응기 첨가 깔대기로 충전하고, 이어서 뱃치 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 반응기로 적가하였다. 1.0시간 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 방법 A에서와 같은 동일한 절차 및 물질의 상대량을 사용하여 수성 후처리 및 농축을 수행하고, 오렌지색의 오일로서 생성물을 수득하였다.
4- 벤질옥시 -3,3- 디메틸부트 -1-인의 합성.
Figure pct00091
30 L 재킷형 반응기를 메탄올 (6 부피)로 충전하고, 이어서 5℃로 냉각시켰다. 칼륨 수산화물 (85％, 1.3 당량)을 반응기로 첨가하였다. 칼륨 수산화물이 용해되면서 15-20℃ 발열이 관찰되었다. 재킷 온도를 25℃로 설정하였다. 메탄올 (2 부피) 중의 4-벤질옥시-3,3-디메틸-1-트리메틸실릴부트-1-인 (1.0 당량) 용액을 첨가하고, HPLC로 모니터링하면서 반응이 완결될 때까지 생성된 혼합물을 교반하였다. 25℃에서의 전형적인 반응 시간은 3-4시간이다. 반응 혼합물을 물 (8 부피)로 희석시키고, 이어서 0.5시간 동안 교반하였다. 헥산 (6 부피)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 상이 생성되게 하고, 이어서 수성상 (pH 10-11)을 배수하고, 폐기하였다. 유기상을 물 (8 부피) 중의 KOH (85％, 0.4 당량) 용액으로 세척한 후, 물 (8 부피)로 세척하였다. 이어서, 회전 증발기를 사용하여 유기상을 농축시켜, 황-오렌지색의 오일로서 표제 물질을 수득하였다. 상기 물질의 전형적인 순도는 주로 존재하는 단일 불순물과 함께 80％ 범위였다.
Figure pct00092
N-벤질글리콜화-5-아미노-2-(2- 벤질옥시 -1,1-디메틸에틸)-6- 플루오로인돌의 합성.
방법 A
(R)-1-((4-아미노-2-(4-( 벤질옥시 )-3,3- 디메틸부트 -1-인-1-일)-5- 플루오로페닐 )아미노)-3-( 벤질옥시 )프로판-2-올의 합성.
Figure pct00093
투명한 유기층이 될 때까지 (R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올의 p-톨루엔술폰산 염을 디클로로메탄 (5 부피) 및 포화된 NaHCO3 용액 (5 부피)에서 교반하여 유리 염기화하였다. 생성된 층을 분리하고, 유기층을 포화된 NaHCO3 용액 (5 부피)으로 세척한 후, 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켜, 오일로서 (R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올 유리 염기를 수득하였다.
팔라듐 아세테이트 (0.01 당량), dppb (0.015 당량), CuI (0.015 당량) 및 칼륨 카르보네이트 (3 당량)를 아세토니트릴 (1.2 부피) 중에 현탁시켰다. 15분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (0.2 부피) 중의 4-벤질옥시-3,3-디메틸부트-1-인 (1.1 당량) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 질소 기체로 살포하고, 이어서 아세토니트릴 (4.1 부피) 중의 (R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올 유리 염기 (1 당량) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 또다른 시간 동안 질소 기체로 살포하고, 이어서 80℃로 가열하였다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였고, 일반적으로 반응은 3-5시간 이내에 완결되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해서 여과하였다. 케이크를 아세토니트릴 (4 부피)로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 공비 건조시키고, 이어서 혼합물을 다음 반응기로 폴리쉬 여과하였다. 이에 따라 수득된 (R)-1-((4-아미노-2-(4-(벤질옥시)-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올의 아세토니트릴 용액을 추가의 조작 없이 다음 절차 (고리화)에서 직접 사용하였다.
N-벤질글리콜화-5-아미노-2-(2- 벤질옥시 -1,1-디메틸에틸)-6- 플루오로인돌의 합성.
Figure pct00094
비스-아세토니트릴디클로로팔라듐 (0.1 당량) 및 CuI (0.1 당량)를 반응기로 충전하고, 이어서 아세토니트릴 (총 9.5 부피) 중의 상기 수득한 (R)-1-((4-아미노-2-(4-(벤질옥시)-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올 (1 당량) 용액에서 현탁시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 질소 기체로 살포하고, 이어서 80℃로 가열하였다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였고, 반응은 통상적으로 1-3시간 내에 완결되었다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (7.5 부피)로의 용매 교체를 수행하였다. 에틸 아세테이트 용액을 수성 NH3-NH4Cl 용액 (2 x 2.5 부피)으로 세척한 후, 10％ 염수 (2.5 부피)로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 실리카겔 (1.8 wt 당량) 및 Si-TMT (0.1 wt 당량)을 사용하여 6시간 동안 교반하였다. 여과 후, 생성된 용액을 농축시켰다. 잔여 오일을 DCM / 헵탄 (4 부피)에 용해시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 이에 따라 수득된 오일을 25％ EtOAc / 헵탄 (4 부피)으로부터 결정화하였다. 결정질 (R)-1-(5-아미노-2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-올을 통상적으로 27-38％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00095
N-벤질글리콜화-5-아미노-2-(2- 벤질옥시 -1,1-디메틸에틸)-6- 플루오로인돌의 합성.
방법 B
Figure pct00096
팔라듐 아세테이트 (33 g, 0.04 당량), dppb (94 g, 0.06 당량) 및 칼륨 카르보네이트 (1.5 kg, 3.0 당량)를 반응기로 충전하였다. 유리 염기화된 오일 벤질글리콜화 4-암모늄-2-브로모-5-플루오로아닐린 (1.5 kg, 1.0 당량)을 아세토니트릴 (8.2 L, 4.1 부피) 중에 용해시키고, 이어서 반응기로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 이상 동안 질소 기체로 살포하였다. 아세토니트릴 중의 4-벤질옥시-3,3-디메틸부트-1-인 (70％, 1.1 kg, 1.05 당량) 용액을 상기 혼합물로 첨가하고, 이어서 1시간 이상 동안 질소 기체로 살포하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가열하고, 이어서 밤새 교반하였다. HPLC에 의한 IPC를 수행하였고, 반응은 16시간 후에 완결되는 것으로 측정되었다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 셀라이트 패드 (228 g)를 통해서 여과하였다. 반응기 및 셀라이트 패드를 아세토니트릴 (2 x 2 L, 2 부피)로 세척하였다. 합쳐진 상을 22 L 회전 증발기상에서 8 L의 용매가 수집될 때까지 농축시키고, 7 L (3.5 부피)의 아세토니트릴에서 조질의 생성물을 수득하였다.
비스-아세토니트릴디클로로팔라듐 (144 g, 0.15 당량)을 반응기로 충전하였다. 조질의 용액을 반응기 내로 다시 옮기고, 회전 증발기 벌브를 아세토니트릴 (4 L, 2 부피)로 세척하였다. 합쳐진 용액을 1시간 이상 동안 질소 기체로 살포하였다. 반응 혼합물을 16시간 이상 동안 80℃로 가열하였다. 과정 중에서, HPLC에 의한 제어는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 (300 g)를 통해 여과하였다. 반응기 및 여과 케이크를 아세토니트릴 (3 L, 1.5 부피)로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 회전 증발기에 의해 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 (8.8 L, 4.4 부피) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 20％ 암모늄 클로라이드 (5 L, 2.5 부피)로 세척한 후, 5％ 염수 (5 L, 2.5 부피)로 세척하였다. 실리카겔의 실리카겔 (3.5 kg, 1.8 wt. 당량)을 유기상으로 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 딜록산(Deloxan) THP II 금속 스캐빈저(scavenger) (358 g) 및 헵탄 (17.6 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 이상 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 소결된 유리 깔대기를 통해서 여과하였다. 여과 케이크를 헵탄 (25 L) 중의 30％ 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 감압하에 농축시켜, 갈색의 페이스트 (1.4 kg)로서 N-벤질글리콜화-5-아미노-2-(2-벤질옥시-1,1-디메틸에틸)-6-플루오로인돌을 수득하였다.
화합물 1의 합성
벤질로 보호된 화합물 1의 합성.
Figure pct00097
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산 (1.3 당량)을 톨루엔 (1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산을 기준으로 2.5 부피) 중에 슬러리로 만들었다. 티오닐 클로라이드 (SOCl2, 1.7 당량)를 첨가 깔대기를 통해서 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 회전 증발기를 사용하여 톨루엔 및 잉여량의 SOCl2를 증류시켰다. 추가의 톨루엔 (1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-시클로프로판카르복실산을 기준으로 2.5 부피)을 첨가하고, 혼합물을 1 부피의 톨루엔으로 증류시켰다. DCM (4 부피) 중의 (R)-1-(5-아미노-2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-올 (1 당량) 및 트리에틸아민 (3 당량) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 뱃치 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 톨루엔 (1 부피) 중의 산 클로라이드 용액을 첨가하였다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였고, 반응은 보통 수 분 이내에 완결되었다. 25℃로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 5％ NaHCO3 (3.5 부피), 1 M NaOH (3.5 부피) 및 1 M HCl (5 부피)로 세척하였다. 메탄올 (2 부피)로 용매 교체를 수행하고, 생성된 메탄올 중의 (R)-N-(1-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)-2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드 용액을 다음 단계 (가수소분해)에서 추가의 조작없이 사용하였다.
화합물 1의 합성.
Figure pct00098
활성탄 상의 5％ 팔라듐 (약 50％ 습윤, 0.01 당량)을 적합한 수소화 용기로 충전하였다. 상기 수득된 메탄올 (2 부피) 중의 (R)-N-(1-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)-2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미드 용액을 조심스럽게 첨가한 후, 메탄올 중의 HCl 3 M 용액을 첨가하였다. 용기를 질소 기체로 퍼징하고, 이어서 수소 기체로 퍼징하였다. HPLC 분석에 의해 측정하면서, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 전형적인 반응 시간은 3-5시간이었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 케이크를 메탄올 (2 부피)로 세척하였다. 이소프로판올 (3 부피)로 용매 교체를 수행하였다. 조질의 화합물 1을 75％ IPA-헵탄 (4 부피, 즉 1 부피의 헵탄을 3 부피의 IPA로 첨가함)으로부터 결정화하고, 생성된 결정을 50％ IPA-헵탄 (즉, 2 부피의 헵탄을 혼합물로 첨가함)에서 성장시켰다. 2-단계의 아실화 반응 / 가수소분해 절차로부터의 화합물 4의 전형적인 수율은 68％ 내지 84％의 범위였다. 상기 기재된 동일한 절차에 따라, IPA-헵탄으로부터 화합물 4를 재결정화할 수 있었다.
또한, 화합물 1은 본원에 참조로 포함된 미국 공개 특허 출원 US20090131492에 기재된 몇몇 합성 경로 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
하기 표 10은 화합물 1에 대한 분석 데이터를 기술한다.
표 10.
Figure pct00099
분석법
화합물의 ΔF508- CFTR 보정 성질의 검출 및 측정을 위한 분석법
화합물의 ΔF508- CFTR 조정 성질을 분석하기 위한 막 전위 광학법
광학 막 전위 분석법은 곤잘레즈(Gonzalez) 및 치엔(Tsien)에 의해 개시된 전압-감수성 FRET 센서 (문헌 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80] 및 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77] 참조)를 형광 변화 측정 기기, 예컨대 전압/이온 탐침 판독기 (VIPR) (문헌 [Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439] 참조)와 함께 이용한다.
이러한 전압 감수성 분석법은 막 가용성의, 전압 감수성 염료인 DiSBAC2(3)과 형광성 인지질인 CC2-DMPE (원형질 막의 바깥쪽 소엽에 부착되어 있으며 FRET 공여체로서 작용함) 사이에서의 형광 공명 에너지 전이 (FRET)의 변화를 기반으로 한다. 막 전위 (Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)이 원형질 막을 교차하여 재분포되도록 하고, 이에 따라 CC2-DMPE로부터의 에너지 전이량이 변화한다. 형광 방사의 변화는, 96웰 또는 384웰 마이크로타이터 플레이트에서 세포 기반의 스크리닝을 수행하도록 디자인된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPR™ II를 사용하여 모니터링하였다.
1. 보정 화합물의 확인
ΔF508-CFTR와 연관된 트래픽킹 결함을 보정하는 소분자를 확인하기 위해, 단일-첨가 HTS 분석 포맷을 개발하였다. 시험 화합물의 존재 또는 부재 (음성 대조군)하에 37℃에서 16시간 동안 혈청-무함유 배지에서 세포를 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서, 384-웰 플레이트에 플레이팅된 세포를 27℃에서 16시간 동안 인큐베이션하여, ΔF508-CFTR을 "온도-보정"하였다. 상기 세포를 이후에 크렙스 링거(Krebs Ringer) 용액으로 3회 세정하고, 전압-감수성 염료를 로딩하였다. 포르스콜린 (10 μM) 및 CFTR 강화제인 제니스테인 (20 μM)을 각 웰에 Cl--무함유 배지와 함께 첨가하여, ΔF508-CFTR을 활성화시켰다. Cl--무함유 배지의 첨가는 ΔF508-CFTR 활성에 반응하여 Cl- 유출을 촉진하고, FRET-기반 전압-센서 염료을 사용하여 생성된 막 탈분극을 광학적으로 모니터링하였다.
2. 강화제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR의 강화제를 확인하기 위해, 이중 첨가 HTS 분석 포맷을 개발하였다. 첫번째 첨가 동안에, 시험 화합물 존재 또는 부재하에 Cl--무함유 배지를 각 웰에 첨가하였다. 22초 후, 2-10 μM 포르스콜린을 함유하는 Cl--무함유 배지를 두번째 첨가하여, ΔF508-CFTR을 활성화시켰다. 두번의 첨가에 따른 세포외 Cl- 농도는 28 mM이었고, 이는 ΔF508-CFTR 활성화에 대한 반응으로 Cl- 유출을 촉진시키고, FRET-기반 전압-센서 염료를 사용하여 생성된 막 탈분극을 광학적으로 모니터링하였다.
3. 용액
Figure pct00100
4. 세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 막 전위의 광학 측정을 위해 사용하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도에서 175 cm2 배양 플라스크 내의 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) 중에서 37℃에서 유지하였다. 모든 광학 분석법을 위해, 세포를 384웰 매트리겔 코팅된 플레이트에 30,000개/웰로 시딩하고, 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 강화제 분석을 위해 27℃에서 24시간 동안 배양하였다. 보정 분석법에서, 세포를 화합물의 존재 및 부재하에 16-24시간 동안 27℃ 또는 37℃에서 배양하였다.
화합물의 ΔF508- CFTR 조정 성질을 분석하기 위한 전기생리학적 분석법
1. 유씽 챔버 ( Ussing chamber ) 분석법
유씽 챔버 실험을 ΔF508-CFTR을 발현하는 분극화 상피 세포에서 수행하여, 광학 분석법에서 확인된 ΔF508-CFTR 조정자를 추가로 특징화하였다. 코스타 스냅웰 세포 배양 삽입물 상에서 성장시킨 FRTΔF508- CFTR 상피 세포를 유씽 챔버 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 피지올로직 인스트루먼츠, 인크.(Physiologic Instruments, Inc.))에 놓고, 전압 클램프 시스템 (미국 아이오와주 소재의 아이오와 대학 생명공학부 및 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 피지올로직 인스트루먼츠, 인크.)을 사용하여 단층을 지속적으로 단락시켰다. 2-mV 펄스를 적용하여 상피횡단 저항을 측정하였다. 이러한 조건하에, FRT 상피는 4 KΩ/ cm2 이상의 저항을 나타내었다. 용액을 27℃에서 유지하고, 공기로 거품이 일게 하였다. 세포-무함유 삽입물을 사용하여 전극 상쇄 전위 및 유체 저항을 보정하였다. 이러한 조건하에, 전류는 첨단막에서 발현된 ΔF508-CFTR을 통한 Cl-의 흐름을 반영하였다. MP100A-CE 인터페이스 및 애크놀리지 소프트웨어 (AcqKnowledge software, v3.2.6; 미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재의 바이오팩 시스템즈(BIOPAC Systems))를 사용하여 ISC를 디지털 방식으로 수득하였다.
2. 보정 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 기저막에서 첨단막까지의 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저막에는 통상의 링거를 사용하고 첨단부 NaCl은 동몰량의 나트륨 글루코네이트 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함)로 대체하여, 상피를 교차하는 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 모든 실험을 무손상의 단층을 사용하여 수행하였다. 포르스콜린 (10 μM) 및 PDE 억제제인 IBMX (100 μM)를 적용한 후, CFTR 강화제인 제니스테인 (50 μM)을 첨가하여, ΔF508-CFTR을 충분히 활성화시켰다.
다른 세포 유형에서 관찰된 바와 같이, ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 FRT 세포의 낮은 온도에서의 인큐베이션은 원형질막에서의 CFTR의 기능적 밀도를 증가시켰다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 세포를 37℃에서 24시간 동안 10 μM의 시험 화합물을 사용하여 인큐베이션하고, 이후에 3회 세척한 후, 기록하였다. 화합물-처리된 세포에서의 cAMP- 및 제니스테인-매개 ISC를 27℃ 및 37℃ 대조군에 대해 정규화하고, 활성 백분율로 나타내었다. 37℃ 대조군과 비교하여, 보정 화합물을 사용한 세포의 예비인큐베이션은 cAMP- 및 제니스테인-매개 ISC를 유의하게 증가시켰다.
3. 강화제 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 기저막에서 첨단막까지의 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저막에는 통상의 링거를 사용하고 니스타틴(nystatin) (360 μg/ml)으로 투과화시키고, 첨단부 NaCl은 동몰량의 나트륨 글루코네이트 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함)로 대체하여, 상피를 교차하는 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 니스타틴 투과화 30분 후, 모든 실험을 수행하였다. 포르스콜린 (10 μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 양 쪽에 첨가하였다. 추정 ΔF508-CFTR 강화제의 효능을 공지된 강화제인 제니스테인의 효능과 비교하였다.
4. 용액
Figure pct00101
5. 세포 배양
본 발명의 광학 분석법으로부터 확인되는 추정 ΔF508-CFTR 조정자에 대한 유씽 챔버 실험을 위해, ΔF508-CFTR (FRTΔF508- CFTR)을 발현하는 피셔 래트 상피 (FRT) 세포를 사용하였다. 세포를 코스타 스냅웰 세포 배양 삽입물 상에서 배양하고, 5％ 태아 소 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 쿤 변형 함 F-12 배지(Coon's modified Ham's F-12 medium)에서, 37℃ 및 5％ CO2에서 5일 동안 배양하였다. 세포를 16-48시간 동안 27℃에서 인큐베이션하여, ΔF508-CFTR에 대해 보정한 후, 화합물의 강화제 활성을 특징짓는데 사용하였다. 상기 화합물의 존재 및 부재하에 세포를 24시간 동안 27℃ 또는 37℃에서 인큐베이션하여, 보정 화합물의 활성을 측정하였다.
6. 전세포 기록
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 온도- 및 시험 화합물-보정된 NIH3T3 세포에서 거시적 ΔF508-CFTR 전류 (IΔF508)를 천공형 패치인 전세포 기록을 사용하여 모니터링하였다. 요컨대, IΔF508의 전압-클램프 기록은 악소패치(Axopatch) 200B 패치-클램프 증폭기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 악손 인스트루먼츠 인크.(Axon Instruments Inc.))를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10 kHz의 샘플링 주파수에서 획득하였고, 저주파는 1 kHz에서 여과하였다. 세포내 용액으로 충전되는 때, 피펫은 5-6 MΩ의 저항을 가졌다. 이러한 기록 조건하에, 실온에서의 Cl-에 대한 계산된 역전 전위 (ECl)는 -28 mV이었다. 모든 기록은 20 GΩ 초과의 실 저항(seal resistance) 및 15 MΩ 미만의 시리즈 저항(series resistance)을 갖는다. 펄스 발생, 데이터 입수 및 분석은 디지데이터(Digidata) 1320 A/D 인터페이스 및 클램펙스(Clampex) 8 (악손 인스트루먼츠 인크.)이 설치된 PC를 사용하여 수행하였다. 250 μl 미만의 염수를 함유한 수조를 중력에 의한 관류 시스템을 이용하여 2 ml/분의 속도로 지속적으로 관류시켰다.
7. 보정 화합물의 확인
원형질막에서 기능적 ΔF508-CFTR의 밀도를 증가시키는 것에 대한 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 본 발명자들은 상기 기재된 천공형 패치-기록 기술을 사용하여 보정 화합물을 사용한 24시간 처리 후의 전류 밀도를 측정하였다. 포르스콜린 10 μM 및 제니스테인 20 μM을 세포에 첨가하여, ΔF508-CFTR을 충분히 활성화시켰다. 이러한 기록 조건하에, 27℃에서의 24시간 인큐베이션 후의 전류 밀도는 37℃에서의 24시간 인큐베이션 후에 관찰된 것보다 높았다. 이러한 결과는, 원형질막에서의 ΔF508-CFTR의 밀도에 대한 낮은 온도 인큐베이션의 공지된 효과와 일치하였다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 10 μM의 시험 화합물로 인큐베이션하고, 전류 밀도를 27℃ 및 37℃ 대조군 (활성 ％)과 비교하여, CFTR 전류 밀도에 대한 보정 화합물의 효과를 측정하였다. 세포를 세포외 기록 배지로 3회 세척하여, 임의의 잔류 시험 화합물을 제거한 후, 기록하였다. 37℃ 대조군과 비교하여, 10 μM의 보정 화합물을 사용한 예비인큐베이션은 cAMP- 및 제니스테인-의존 전류를 유의하게 증가시켰다.
8. 강화제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR 강화제가 ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 ΔF508-CFTR Cl- 전류 (IΔF508)를 증가시키는 능력 또한 천공형 패치 기록 기법을 사용하여 조사하였다. 광학 분석법에서 확인된 강화제는 광학 분석법에서 관찰된 것과 유사한 효력 및 효능으로 IΔF508의 용량 의존성 증가를 야기하였다. 조사한 모든 세포에서, 강화제 적용 이전 및 적용 동안의 역전위는 약 -30 mV로, ECl 계산치 (-28 mV)에 해당하였다.
9. 용액
Figure pct00102
10. 세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 전세포 기록을 위해 사용하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도에서 175 cm2 배양 플라스크 내의 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 37℃에서 유지하였다. 전세포 기록을 위해, 2,500 내지 5,000개의 세포를 폴리-L-리신 코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고 24-48시간 동안 27℃에서 배양한 후에 이것을 사용하여 강화제의 활성을 시험하였고, 보정 화합물의 존재 또는 부재하에 37℃에서 인큐베이션하여 보정제의 활성을 측정하였다.
11. 단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 안정하게 발현되는 온도-보정된 ΔF508-CFTR의 단일-채널 활성, 및 강화제 화합물의 활성을 절개된 내외부 전도 막 패치를 사용하여 관찰하였다. 요컨대, 단일-채널 활성의 전압-클램프 기록을 악소패치 200B 패치-클램프 증폭기 (악손 인스트루먼츠 인크.)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10 kHz의 샘플링 주파수에서 획득하였고, 저주파는 400 Hz에서 여과하였다. 패치 피펫을 코닝 코발 실링 #7052 글라스 (Corning Kovar Sealing #7052 glass, 미국 플로리다주 사라소타 소재의 월드 프리시전 인스트루먼츠, 인크.(World Precision Instruments, Inc.))로부터 제작하였고, 이는 세포외 용액으로 충전되는 경우 5-8 MΩ의 저항을 가졌다. 절개 후, Mg-ATP 1 mM 및 cAMP 의존성 단백질 키나제의 촉매 서브유닛 (PKA; 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corp.)) 75 nM을 첨가하여 ΔF508-CFTR을 활성화시켰다. 채널 활성이 안정화된 후, 중력에 의한 미세관류 시스템을 이용하여 패치를 관류시켰다. 유입류를 패치에 인접한 곳에 두어, 1-2초 이내에 완전한 용액 교체를 초래하였다. 급속한 관류 동안 ΔF508-CFTR 활성을 유지하기 위해, 특이적이지 않은 포스파타제 억제제 F- (10 mM NaF)를 조 용액으로 첨가하였다. 이러한 기록 조건하에, 채널 활성은 패치 기록의 지속시간 (최대 60분) 전체에 걸쳐 일정하였다. 세포내에서 세포외 용액으로 움직이는 양전하 (반대 방향으로 움직이는 음이온)에 의해 생성된 전류를 양전류로 나타내었다. 피펫 전위 (Vp)를 80 mV에서 유지시켰다.
채널 활성은 2개 이하의 활성 채널을 함유하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시에 개방된 최대 개수로 실험 동안의 활성 채널의 개수를 결정하였다. 단일 채널 전류 크기를 측정하기 위해서, 120초의 ΔF508-CFTR 활성으로부터 기록된 데이터를 100 Hz에서 "오프-라인(off-line)" 필터링한 후에 이것을 사용하여 바이오-패치(Bio-Patch) 분석 소프트웨어 (프랑스 소재의 바이오-로직 컴파니(Bio-Logic Comp.))를 사용하여 멀티가우시안(multigaussian) 함수로 맞춘 모든 지점 크기 히스토그램을 제작하였다. 총 미시적 전류 및 개방 확률(open probability; Po)을 120초의 채널 활성으로부터 측정하였다. Po는 바이오-패치 소프트웨어를 사용하여 결정하거나, 또는 관계식 Po = I/i(N) (여기서, I = 평균 전류, i = 단일 채널 전류 크기, 및 N = 패치내 활성 채널의 개수)으로부터 결정하였다.
12. 용액
Figure pct00103
13. 세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 절개된 막 패치-클램프 기록을 위해 사용하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도에서 175 cm2 배양 플라스크 내의 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 37℃에서 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 내지 5,000개의 세포를 폴리-L-리신 코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고 24-48시간 동안 27℃에서 배양한 후에 사용하였다.
상기 기재된 절차를 사용하여, 화합물 1의 활성, 즉 EC50을 측정하고, 표 11에서 나타내었다.
<표 11>
Figure pct00104

Claims (117)

  1. a) 제1 유기 용매에서 하기 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 IB의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IC의 화합물을 형성하는 단계; 및
    <화학식 IA>
    Figure pct00105

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐화물임)
    <화학식 IB>
    Figure pct00106

    (상기 식에서, RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족임)
    <화학식 IC>
    Figure pct00107

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    X는 CN 또는 CO2R이고;
    R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
    m은 0 내지 3의 정수임)
    b) 제2 유기 용매에서 화합물 IC로부터 -CO2RJ 기를 제거하여, 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00108

    상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    X는 CN 또는 CO2R이고;
    R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
    m은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 융합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00109
    인 방법.
  4. 제1항에 있어서, X가 CN인 방법.
  5. 제1항에 있어서, X가 CO2Et인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 C1 -6 지방족인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Hal이 Br인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유기 용매가 톨루엔인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택되는 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 Pd(dba)2의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 약 50℃ 내지 90℃에서 수행되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 약 70℃에서 수행되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 유기 용매가 디메틸술폭시드인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 무기산의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 약 55℃ 내지 95℃에서 수행되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 약 75℃에서 수행되는 것인 방법.
  20. a) 제1 유기 용매에서 하기 화학식 IIA의 화합물을 하기 화학식 IIB의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IIC의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 IIA>
    Figure pct00110

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐화물임)
    <화학식 IIB>
    Figure pct00111

    (상기 식에서,
    X는 CN 또는 CO2R이고;
    R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족임)
    <화학식 IIC>
    Figure pct00112

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    X는 CN 또는 CO2R이고;
    R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
    m은 0 내지 3의 정수임)
    b) 제2 유기 용매에서 화합물 IIC로부터 -CO2RJ 기를 제거하여, 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 I>
    Figure pct00113

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    X는 CN 또는 CO2R이고;
    R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
    m은 0 내지 3의 정수임)
    c) 염기의 존재하에서 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IID의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IIE의 화합물을 수득하는 단계;
    <화학식 IID>
    Figure pct00114

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    Hal은 할로겐화물이고;
    q는 0 내지 3의 정수임)
    <화학식 IIE>
    Figure pct00115

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    X는 CN 또는 CO2R이고;
    R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
    n은 1 내지 4의 정수임)
    d) 화학식 IIE의 화합물을 수산화 염기 및 산과 순차적으로 반응시켜, 하기 화학식 IIF의 화합물을 형성하는 단계; 및
    <화학식 IIF>
    Figure pct00116

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수임)
    e) 제3 유기 용매에서 화학식 IIF의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00117

    상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    Hal은 할로겐화물이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
  21. 제20항에 있어서, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 톨루엔인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, Hal이 Br인 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, 고리 A가 융합된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리인 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, 고리 A가
    Figure pct00118
    인 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, X가 CN인 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, X가 CO2Et인 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, RJ가 Et인 방법.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIC에서, 고리 A가
    Figure pct00119
    이고, m이 0이고, X가 CN이고, RJ가 Et인 방법.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 제2 용매가 비양자성 용매인 방법.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 제2 용매가 디메틸술폭시드인 방법.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서, 고리 A가
    Figure pct00120
    이고, m이 0이고, X가 CN인 방법.
  33. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서, 염기가 무기 염기인 방법.
  34. 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IID에서, 하나의 Hal이 Cl이고, 다른 Hal이 Br인 방법.
  35. 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 염기가 NaOH인 방법.
  36. 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 산이 HCl인 방법.
  37. 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 수산화 염기를 사용한 반응이 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 방법.
  38. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIE에서, 고리 A가
    Figure pct00121
    이고, m이 0이고, n이 1이고, X가 CN인 방법.
  39. 제20항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, 제3 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  40. 제20항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, 제3 유기 용매가 톨루엔인 방법.
  41. 제20항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, 할로겐화제가 SOCl2인 방법.
  42. 제20항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)가 약 40℃ 내지 80℃에서 발생하는 것인 방법.
  43. 제20항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIF에서, 고리 A가
    Figure pct00122
    이고, m이 0이고, n이 1인 방법.
  44. 제20항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II에서, 고리 A가
    Figure pct00123
    이고, m이 0이고, n이 1이고, Hal이 Cl인 방법.
  45. a) 제1 유기 용매에서, 하기 화학식 IIIA의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식 IIIB의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 IIIA>
    Figure pct00124

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    o는 0 내지 3의 정수임)
    <화학식 IIIB>
    Figure pct00125

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    o는 0 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐화물임)
    b) 제2 유기 용매에서 화학식 IIIB의 화합물을 하기 화학식 IIIC의 화합물과 반응시킨 후, 환원시키고 산처리하여, 하기 화학식 IIID의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 IIIC>
    Figure pct00126

    (상기 식에서:
    P는 보호기임)
    <화학식 IIID>
    Figure pct00127

    (상기 식에서:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    o는 0 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐화물이고;
    P는 보호기이고;
    Figure pct00128
    는 음이온임)
    c) 염기의 존재하에서 화학식 IIID의 화합물을 중화시켜, 하기 화학식 IIID-a의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 IIID-a>
    Figure pct00129

    (상기 식에서:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    o는 0 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐화물이고;
    P는 보호기임)
    d) 촉매의 존재하에 제3 유기 용매에서 화학식 IIID-a의 화합물을 하기 화학식 IIIE의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계
    <화학식 IIIE>
    Figure pct00130

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족임)
    를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00131

    상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
    P는 보호기이고;
    o는 0 내지 3의 정수이다.
  46. 제45항에 있어서, 화학식 IIIA에서, o가 1이고, R2는 F인 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 단계 a)에서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드인 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 약 2℃ 내지 42℃에서 발생하는 것인 방법.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIB에서, o가 1이고, R2가 F이고, Hal이 Br인 방법.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIC에서, P가 벤질인 방법.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 제2 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 제2 유기 용매가 톨루엔인 방법.
  55. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 화학식 IIIC의 화합물을 사용한 반응이 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 방법.
  56. 제45항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 환원이 수소를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  57. 제45항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 산이 p-톨루엔술폰산인 방법.
  58. 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIID에서, o가 1이고, R2가 F이고, Hal이 Br이고,
    Figure pct00132
    가 Tos-이고, P가 벤질인 방법.
  59. 제45항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIE에서, R3이 C(CH3)2CH2O(벤질)인 방법.
  60. 제45항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서, 염기가 무기 염기인 방법.
  61. 제45항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 제3 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  62. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 제3 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  63. 제45항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)가 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 방법.
  64. 제45항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 촉매가 팔라듐 촉매인 방법.
  65. 제45항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 촉매가 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택되는 것인 방법.
  66. 제45항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 촉매가 팔라듐(II)아세테이트인 방법.
  67. a) 제1 유기 용매에서, 하기 화학식 IIIA의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식 IIIB의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 IIIA>
    Figure pct00133

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    o는 0 내지 3의 정수임)
    <화학식 IIIB>
    Figure pct00134

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    o는 0 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐화물임)
    b) 제2 유기 용매에서 화학식 IIIB의 화합물을 하기 화학식 IIIC의 화합물과 반응시킨 후, 환원시키고 산처리하여, 하기 화학식 IIID의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 IIIC>
    Figure pct00135

    (상기 식에서:
    P는 보호기임)
    <화학식 IIID>
    Figure pct00136

    (상기 식에서:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    o는 0 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐화물이고;
    P는 보호기이고;
    Figure pct00137
    는 음이온임)
    c) 염기의 존재하에서 화학식 IIID의 화합물을 중화시켜, 하기 화학식 IIID-a의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 IIID-a>
    Figure pct00138

    (상기 식에서:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    o는 0 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐화물이고;
    P는 보호기임)
    d) 촉매의 존재하에 제3 유기 용매에서 화학식 IIID의 화합물을 하기 화학식 IIIE의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
    <화학식 IIIE>
    Figure pct00139

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족임)
    <화학식 III>
    Figure pct00140

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ이고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
    P는 보호기이고;
    o는 0 내지 3의 정수임)
    e) 제4 유기 용매에서, 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계
    <화학식 II>
    Figure pct00141

    (상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    Hal은 할로겐화물이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수임)
    를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00142

    상기 식에서, 각 경우에 독립적으로:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1 및 R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    R3은 OH, OP, -O-C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
    P는 보호기이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    o는 1 내지 3의 정수이다.
  68. 제67항에 있어서, 화학식 IV에서, 고리 A가
    Figure pct00143
    인 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 화학식 IV에서, o가 1이고, R2가 F인 방법.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV에서, P가 벤질인 방법.
  71. 제67항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV에서, R3이 OP로 임의로 치환된 C4 지방족인 방법.
  72. 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV에서, R3이
    Figure pct00144
    인 방법.
  73. 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV에서, R3이
    Figure pct00145
    인 방법.
  74. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV에서, 고리 A가
    Figure pct00146
    이고, m이 0이고, n이 1이고, o가 1이고, R2가 F이고, P가 벤질이고, R3이
    Figure pct00147
    인 방법.
  75. 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드인 방법.
  76. 제67항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  77. 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서, 제1 유기 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  78. 제67항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 약 2℃ 내지 42℃에서 발생하는 것인 방법.
  79. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIB에서, o가 1이고, R2가 F이고, Hal이 Br인 방법.
  80. 제67항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIC에서, P가 벤질인 방법.
  81. 제67항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 제2 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  82. 제67항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 제2 유기 용매가 톨루엔인 방법.
  83. 제67항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 화학식 IIIC의 화합물을 사용한 반응이 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 방법.
  84. 제67항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 환원이 수소를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  85. 제67항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 산이 p-톨루엔술폰산인 방법.
  86. 제67항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIID에서, o가 1이고, R2가 F이고, Hal이 Br이고,
    Figure pct00148
    가 Tos-이고, P가 벤질인 방법.
  87. 제67항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIE에서, R3이 C(CH3)2CH2O(벤질)인 방법.
  88. 제67항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서, 염기가 무기 염기인 방법.
  89. 제67항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 제3 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  90. 제67항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 제3 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  91. 제67항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)가 약 60℃ 내지 100℃에서 발생하는 것인 방법.
  92. 제67항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 촉매가 팔라듐 촉매인 방법.
  93. 제67항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 촉매가 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택되는 것인 방법.
  94. 제67항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 촉매가 팔라듐(II)아세테이트인 방법.
  95. 제67항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, 고리 A가
    Figure pct00149
    이고, m이 0이고, n이 1이고, Hal이 Cl인 방법.
  96. 제67항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, 제4 유기 용매가 비양자성 용매인 방법.
  97. 제67항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, 제4 유기 용매가 디클로로메탄인 방법.
  98. 제67항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)가 약 -20℃ 내지 20℃에서 발생하는 것인 방법.
  99. 제67항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, 화학식 II의 화합물이 동일계에서 산 전구체를 할로겐화시켜 제조되고, 단리 없이 화학식 III의 화합물과 반응되는 것인 방법.
  100. 제67항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물로부터 2개의 보호기를 제거하여, 하기 화학식 IVA의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 IVA>
    Figure pct00150
  101. 제100항에 있어서, 보호기가 수소화에 의해 제거되는 것인 방법.
  102. a) 하기 화합물 2를 브롬화제와 반응시켜, 하기 화합물 3을 형성하는 단계;
    <화합물 2>
    Figure pct00151

    <화합물 3>
    Figure pct00152

    b) 화합물 3을 하기 화합물 4와 반응시킨 후, 환원시켜, 하기 화합물 5를 형성하고, 이어서 하기 화합물 5를 염기로 중화시켜, 하기 화합물 5a를 수득하는 단계;
    <화합물 4>
    Figure pct00153

    <화합물 5>
    Figure pct00154

    <화합물 5a>
    Figure pct00155

    c) 촉매의 존재하에서 화합물 5a를 하기 화합물 6과 반응시켜, 하기 화합물 7을 형성하는 단계
    <화합물 6>
    Figure pct00156

    <화합물 7>
    Figure pct00157

    d) 화합물 7을 하기 화합물 8과 반응시켜, 하기 화합물 9를 형성하는 단계;
    <화합물 8>
    Figure pct00158

    <화합물 9>
    Figure pct00159

    및
    e) 2개의 Bn 보호기를 제거하여, 하기 화합물 1을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화합물 1의 제조 방법.
    <화합물 1>
    Figure pct00160
  103. 제102항에 있어서, 단계 a)에서, 브롬화제가 N-브로모숙신이미드인 방법.
  104. 제102항 또는 제103항에 있어서, 단계 b)에서, 환원이 수소를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서, 촉매가 팔라듐 촉매인 방법.
  106. 제102항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서, 촉매가 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택되는 것인 방법.
  107. 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서, 촉매가 팔라듐(II)아세테이트인 방법.
  108. 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 화합물 8이 동일계에서 단리 없이 산 전구체를 할로겐화시켜 제조되는 것인 방법.
  109. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, Bn 보호기가 수소화에 의해 제거되는 것인 방법.
  110. 하기 화학식 23의 화합물.
    <화학식 23>
    Figure pct00161

    상기 식에서:
    고리 A는 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1 - 4할로알킬, -C1 - 4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1 -6 지방족이고;
    X는 CN 또는 CO2R이고;
    R은 C1 -6 지방족 또는 아릴이고;
    m은 0 내지 3의 정수이다.
  111. 제110항에 있어서, 고리 A가 융합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴인 화합물.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00162
    인 화합물.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CN인 화합물.
  114. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CO2Et인 화합물.
  115. 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 C1 -6 지방족인 화합물.
  116. 화합물
    Figure pct00163
    .
  117. 화합물
    Figure pct00164
    .
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