PT901786E - Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada - Google Patents

Description

ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Dispersões farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada"

Campo do invento

Este invento refere-se a composições de fármacos que têm concentração aquosa aumentada, a processos para preparar estas composições, e a métodos de utilização destas composições. Em particular, refere-se a composições que compreendem uma dispersão seca por pulverização de um fármaco fracamente solúvel em acetato succinato de hidroxipropil-metilcelulose.

Antecedentes do invento É conhecido nas especialidades farmacêuticas que os fármacos de baixa solubilidade exibem frequentemente fraca biodisponibilidade ou absorção irregular, o grau de irregularidade sendo afectado por factores tais como o nível da dose, o estado de alimentação do paciente e a forma do fármaco.

Podem-se preparar dispersões sólidas de um fármaco numa matriz por formação de uma solução homogénea ou massa fundida do fármaco e do material de matriz, seguindo-se a solidificação da mistura por arrefecimento ou remoção do solvente. Estão dispersões são conhecidas desde há mais de duas décadas. Estas dispersões sólidas de fármacos cristalinos exibem frequentemente biodisponibilidade melhorada, quando administradas oralmente, em relação a composições orais compreendendo fármaco cristalino não disperso.

Em geral, é conhecido que a utilização de polímeros solúveis em água como o material de matriz produz geralmente bons resultados. Exemplos de polímeros solúveis em água que têm sido utilizados incluem polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose (MC), copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (PEO/PPO), e polietilenoglicol (PEG). Num artigo de revisão de 1986 sobre dispersões amorfas sólidas, ver Ford, J.L., Pharm Acta. Helv., 61:3 (1986), são 2 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ apresentados critérios para escolher uma matriz adequada, ai designada por "transportador". O primeiro e mais importante critério ai listado é que o transportador "deverá ser livremente solúvel em água com propriedades intrínsecas de dissolução rápida". Como resultado desta perspectiva, que é actualmente amplamente sustentada, a maioria dos artigos sobre dispersões amorfas sólidas de fármacos em polímeros utilizam polímeros que se dissolvem rapidamente em água ou fluido gástrico, tal como PVP, PEG ou outros polímeros solúveis em água.

Tem existido um número relativamente pequeno de publicações sobre a utilização de polímeros insolúveis em água, como o material de matriz para dispersões amorfas sólidas, ainda que em alguns casos estes polímeros sejam solúveis em base aquosa. O enfoque óbvio da maioria destes artigos está em conseguir a libertação retardada do fármaco, em oposição à biodisponibilidade aumentada. Por exemplo, carboximetilcelulose sódica (NaCMC) e acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), polímeros que são ambos insolúveis em água ou fluido gástrico mas solúveis em base aquosa, tais como soluções contendo base suficiente para ter um pH de 6,5 ou superior após dissolução de HPMCAS, têm sido utilizados numa tentativa para simultaneamente encapsular e formar uma dispersão de fármaco através de um processo de secagem por pulverização. Ver Wan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 18:9, 997-1011 (1992). Os autores tentaram formar uma dispersão de teofilina em HPMCAS por dispersão de cristais de teofilina e de partículas de HPMCAS em água. Nem o fármaco nem o HPMCAS se dissolveram apreciavelmente na água. A suspensão resultante foi seca por pulverização e resultou num produto (pp. 1009, lin. 11) consistindo de partículas de teofilina do tipo agulhas finas com HPMCAS disperso. Os autores concluíram (pp. 1010, lin. 5) que dos polímeros estudados, apenas o HPMCAS se revelou inadequado para o seu processo. Os autores afirmam que a intenção do processo era retardar e não aumentar a velocidade de libertação do fármaco. De facto, para todos os polímeros revelados, os testes in vitro mostraram concentrações de fármaco que eram iguais ou inferiores às obtidas com fármaco sozinho.

Miyajima et al., Patente U.S. n.° 4983593, revelam, inter alia, a formulação de HPMCAS com um fármaco designado 3 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ por ΝΖ-105. A patente revelou que é formada "uma composição possuindo uma biodisponibilidade acentuadamente melhorada e facilmente preparada em comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, e outros...". A patente ensina que as formulações podem ser preparadas por dissolução de NZ-105 e de HPMCAS num solvente orgânico e remoção do solvente através de secagem sob vácuo, secagem por pulverização, liofilização, ou outros, ou por revestimento de uma carga tal como um sal inorgânico (e.g., hidrogenofosfato de cálcio) ou um açúcar (e.g., lactose, sacarose, e outros) e outros, através de um método de granulação de leito fluidizado, um método de revestimento centrífugo ou um método de revestimento em tabuleiro, para produzir grânulos. A patente revela que também podem ser preparados grânulos por adição de um solvente a uma carga e amassadura da mistura, seguindo-se secagem. Todos os exemplos na patente descrevem a formação de uma dispersão de HPMCAS e NZ-105 por (1) granulação em leito fluidizado por revestimento de partículas de hidrogenofosfato de cálcio ou de cristais de lactose para formar grandes partículas com até 1400 pm de diâmetro ou por (2) secagem sob vácuo com lactose para formar um bolo sólido que é depois pulverizado para formar um material pulverulento.

Nakamichi et al., Patente U.S. n.° 5456923, revelam, inter alia, um processo para produção de dispersões sólidas fazendo passar uma mistura de um fármaco e de um polímero transportador através de uma extrusora de formação de composto de parafuso duplo. O HPMCAS é mencionado como um polímero de entre um grupo de polímeros adequados que podem ser utilizados. A Patente U.S. n.° 5456923 de Shogo et al. revela um método de extrusão para fabricação de dispersões sólidas. O HPMCAS é incluído numa lista de materiais poliméricos, incluindo materiais tais como amido ou gelatina, que podem ser utilizados como materiais de matriz.

Takeichi et al., Chem. Pharm. Buli., 38 (9), 2547-2551 (1990) tentaram utilizar uma dispersão sólida de HPMCAS e uracilo, preparada por trituração num moinho de bolas, para melhorar a absorção rectal, mas concluíram que a absorção de uracilo era menor do que para materiais de matriz de peso molecular baixo tais como caprato de sódio. A utilização de HPMCAS não foi recomendada.

Baba, et al.

Chem. Pharm. Buli., 38 (9), 2542-2546 4 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ (1990) prepararam misturas trituradas de uracilo e HPMCAS conjuntamente com outros 50 materiais de matriz. Ainda que tenha sido observada alguma melhoria (um factor de cerca de 2) na dissolução de uracilo no material de HPMCAS co-triturado, em relação à simples mistura de fármaco cristalino e de HPMCAS, a melhoria diminuia à medida que a proporção de polimero-para-fármaco aumentava. Isto conduziu os investigadores a concluírem que o HPMCAS estava adsorvido sobre a superfície do uracilo impedindo desse modo a dissolução do uracilo. A sua utilização não foi recomendada. T. Yamaguchi et al., Yakuzaigaku, 53 (4), 221-228 (1993) prepararam dispersões amorfas sólidas de 4"-0-(4-metoxi-fenil)acetiltilosina (MAT) em HPMCAS bem como em CMEC. Testes de dissolução a pH 4,0 mostraram concentrações supersaturadas de MAT 9 vezes as de MAT cristalina com dispersões de HPMCAS. Esta concentração era comparável com a obtida com a dissolução de fármaco amorfo sozinho. Contudo, a presença de HPMCAS prolongou a supersaturação durante mais tempo do que o fármaco amorfo sozinho. No entanto, os autores reportaram que foram obtidos resultados ainda melhores com as dispersões de CMEC, levando os autores a concluírem que a CMEC é a matriz de dispersão preferida.

Sumário do invento

Num primeiro aspecto, este invento proporciona uma composição compreendendo uma dispersão sólida seca por pulverização, dispersão que compreende um fármaco fracamente solúvel em água e HPMCAS onde a proporção em peso de fármaco para HPMCAS é de 1/0,4 a 1/20; estando o referido fármaco molecularmente disperso e amorfo na referida dispersão; satisfazendo a referida dispersão qualquer dos testes seguintes: (a) proporcionar uma concentração máxima do referido fármaco em MFD (fluido de modelo duodenal em jejum) que é superior por um factor de pelo menos 1,5 em relação a uma composição de controlo; onde MFD é água que é 82 mM em NaCl, 20 mM em Na2HP04, 47 mM em KH2P04, 14,7 mM em taurocolato de sódio e 2,8 mM em l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina para proporcionar um pH de solução de cerca de 6,5 e uma pressão osmótica de cerca de 290 mOsm/kg, ou 5 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ (b) efectuar, ίη vivo, uma concentração máxima observada de fármaco no sangue (Cmáx), que é mais elevada por um factor de pelo menos 1,25 em relação a uma composição de controlo, onde a composição de controlo é idêntica à composição de teste excepto que compreende fármaco puro na sua forma de equilíbrio e não compreende HPMCAS, ou o HPMCAS está substituído por uma quantidade igual de diluente sólido inerte, não adsorvente, tal como celulose microcristalina, e a composição de teste e a composição de controlo são testadas sob condições idênticas ou normalizadas, tais como 500 ml de MFD, velocidade da pá de 100 rpm e 37°C.

Noutro aspecto, este invento proporciona um processo para preparação de uma dispersão sólida seca por pulverização compreendendo A. formar uma solução compreendendo (i) HPMCAS, (ii) um fármaco fracamente solúvel em água, e (iii) um solvente no qual tanto (i) como (ii) são solúveis; e B. secar por pulverização a referida solução, formando desse modo partículas secas por pulverização possuindo um diâmetro médio inferior a 100 pm, onde a proporção em peso de fármaco para HPMCAS é de 1/0,4 a 1/20. Numa concretização preferida, a concentração de fármaco no solvente é inferior a 20 g/100 g de solvente com um teor de sólidos totais inferior a 25% em peso, preferivelmente inferior a 15% em peso. Noutra concretização possível, a secagem por pulverização é conduzida sob condições tais que as gotículas solidificam em menos do que 20 segundos.

Os fármacos fracamente solúveis adequados para utilização neste invento podem ser cristalinos ou amorfos no seu estado disperso. Uma vez disperso, um fármaco cristalino é substancialmente não cristalino conforme determinado por calorimetria de varrimento ou difracção de raios x. O termo "fármaco" neste fascículo e nas reivindicações apensas é o convencional, designando um composto possuindo propriedades profilácticas e/ou terapêuticas benéficas quando administrado a um animal, incluindo humanos. 6 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Um ambiente de utilização pode ser quer o ambiente in vivo do tracto gastrintestinal de um animal, particularmente um humano, quer o ambiente in vítro de uma solução de teste, em exemplo sendo a solução de "MFD" (para modelo duodenal em jejum). Uma dispersão (ou uma composição compreendendo uma dispersão) pode consequentemente ser testada in vivo ou, mais convenientemente, testada in vítro como adicionalmente revelado e discutido a seguir para avaliar se está ou não incluída no âmbito do invento.

Numa concretização preferida, a própria dispersão seca por pulverização de fármaco/HPMCAS consiste essencialmente de fármaco fracamente solúvel e de HPMCAS. Podem-se incluir outros componentes na dispersão se estes forem inertes, no sentido de não afectarem adversamente a concentração supersaturada máxima (MSSC) de fármaco realizável com a dispersão num ambiente de utilização. Podem-se incluir também componentes que não afectem a MSSC, desde que estes não afectem adversamente (í.e., por diminuírem) a MSSC materialmente, significando que todos estes componentes na dispersão não diminuem a MSSC em mais do que 20% em relação a uma dispersão seca por pulverização não contendo estes componentes. Podem-se incluir em qualquer quantidade componentes que não afectem, ou que de facto melhorem, a MSSC. Geralmente, a quantidade de HPMCAS e de fármaco na dispersão, não contando com qualquer solvente residual, deverá ser superior a 75% em peso.

In vítro, uma composição de matéria compreendendo uma dispersão seca por pulverização de um fármaco fracamente solúvel em HPMCAS está dentro do âmbito do invento se, quando a referida dispersão for testada quanto à dissolução, a concentração supersaturada máxima do referido fármaco, realizável com a referida dispersão, for superior por um factor de pelo menos 1,5 em relação à concentração de equilíbrio conseguida por teste de dissolução de uma composição compreendendo uma quantidade equivalente de fármaco não disperso. "Teste de dissolução" refere-se a um teste repetivel, normalizado, que utiliza, como um meio de teste, um liquido aquoso no qual o HPMCAS é solúvel. Em geral, são satisfatórios liquidos aquosos (í.e., soluções em água) possuindo um pH de 6, e superior, após dissolução de HPMCAS. Obviamente, o teste deverá também ser capaz de avaliar de modo reprodutível concentrações de equilíbrio e/ou 7 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ supersaturadas de um fármaco. Um teste de dissolução conveniente utiliza solução de MFD como meio de teste numa aparelhagem USP-2 conforme descrito em "United States Pharmacopoeia XXIII (USP)", Dissolution Test, Chapter 711, Apparatus 2. O volume de solução, velocidade da pá e temperatura não são considerados críticos, desde que as dispersões de teste e os controlos sejam testados sob condições similares ou normalizadas, por exemplo, 500 ml de mfd, velocidade de pá de 100 rpm, e 37°C. Podem ser utilizados outros valores para estes parâmetros desde que estes sejam mantidos constantes, de modo a que as concentrações a medir sejam medidas sob as mesmas condições. O teste de dissolução é conduzido tipicamente por comparação de uma composição de teste, compreendendo uma dispersão de fármaco/HPMCAS, com uma composição de controlo idêntica, excepto que esta contém fármaco puro na sua forma de equilíbrio - quer cristalina quer amorfa. A composição de controlo é tipicamente a mesma que a composição de teste com excepção da inclusão de HPMCAS. O HPMCAS pode simplesmente ser omitido completamente e apenas o fármaco é adicionado ao restante da composição, ou o HPMCAS pode ser substituído por uma quantidade igual de diluente sólido inerte não adsorvente, tal como celulose microcristalina. Assim, a composição de controlo deverá também conter quaisquer excipientes e/ou outros componentes, nas quantidades em que estes outros componentes estão contidos na composição de teste.

Dispersões preferidas são aquelas para as quais a concentração do fármaco in vitro (e.g., MFD) cai para mais do que 25% da MSSC durante os 15 minutos após a MSSC ser atingida, preferivelmente 30 minutos após a MSSC ser atingida.

Do mesmo modo, uma composição de matéria compreendendo uma dispersão seca por pulverização de um fármaco fracamente solúvel em HPMCAS está dentro do âmbito do invento se, quando uma composição compreendendo a referida dispersão é testada in vivo, a Cmáx conseguida com a referida composição for superior por um factor de pelo menos 1,25 (í.e., 25% superior) em relação à Cmáx conseguida com uma composição compreendendo uma quantidade equivalente de fármaco não disperso. Como acima indicado, Cmáx é uma abreviatura para a concentração máxima de fármaco em soro ou plasma do sujeito de teste. Podem ser desenhados protocolos de teste in vivo de 8 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ várias formas. A composição de teste pode ser avaliada por medição da Cmáx para uma população à qual a composição de teste foi administrada e por comparação desta com a Cmáx para a mesma população à qual o controlo foi também administrado.

As composições de acordo com o invento exibem uma melhoria de pelo menos um factor de 1,25 na AUC, que é uma determinação da área sob a curva (AUC, "area under curve")), representando a concentração de fármaco no soro ou plasma em ordenada (eixo dos Y) em função do tempo na abcissa (eixo dos X) . Geralmente, os valores para a AUC representam um certo número de valores colhidos a partir de sujeitos numa população de teste de pacientes e, deste modo, são valores médios ponderados para toda a população de teste. A composição de teste pode ser avaliada por medição da AUC para uma população à qual foi administrada a composição de teste e comparação desta com a AUC para a mesma população à qual foi administrado o controlo. As AUC são ferramentas bem compreendidas, frequentemente utilizadas, nas especialidades farmacêuticas e têm sido extensivamente descritas, por exemplo em "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", Peter E. Welling, ACS Monograph 185; 1986. As AUC para este invento foram determinadas tipicamente durante um período de 48 ou 72 horas, a partir do momento em que se administra a dispersão ou o controlo.

Como tal, uma composição está dentro do âmbito do invento se exibir in vivo quer uma Cmáx quer uma AUC que é 1,25 vezes a Cmáx ou a AUC correspondentes exibidas por uma composição compreendendo uma quantidade equivalente de fármaco não disperso. Numa concretização preferida, as composições de acordo com o invento, para além de apresentarem uma melhoria de pelo menos um factor de 1,25 em Cmáx como acima descrito, exibem também uma melhoria de pelo menos um factor de 1,25 na AUC. A Cmáx e a AUC podem ser determinados em humanos ou num modelo animal adequado, tal como cães.

Um "fármaco fracamente solúvel" como acima utilizado aplica-se a fármacos que são essencialmente totalmente insolúveis em água ou pobremente solúveis em água. Mais especificamente, o termo aplica-se a qualquer agente terapêutico benéfico que tem uma proporção de dose (mg) para 9 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ solubilidade aquosa (mg/ml) superior a 100 ml, onde a solubilidade do fármaco é a de uma forma neutra (e.g., base livre ou ácido livre) em água não tamponada. Esta definição inclui mas não está limitada a fármacos que não têm essencialmente qualquer solubilidade aquosa (inferior a 1,0 pg/ml) uma vez que foi determinado que o invento tem benefícios para estes fármacos. Em geral, o fármaco é disperso no HPMCAS tal que a maior parte do fármaco não está presente em forma cristalina com mais do que cerca de 0,1 pm de diâmetro. O fármaco pode estar presente em domínios amorfos ricos em fármaco uma vez que o fármaco se dissolverá para formar soluções supersaturadas em testes in vitro aqui depois revelados. Contudo, é geralmente preferido que o fármaco seja molecularmente disperso tal que exista pouco ou nenhum fármaco presente em domínios amorfos separados.

Para os fins deste invento, um "fármaco amorfo fracamente solúvel" é um fármaco que no seu estado amorfo é fracamente solúvel como acima descrito e que em armazenamento durante 30 dias a 30°C não mostra qualquer tendência para cristalizar conforme medido por técnicas calorimétricas ou difracção de raios x de pó. Um exemplo de um tal fármaco é a N-terc-butil-2-{3-[3-(3-clorofenil)ureido]-8-metil-2-oxo-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]azepin-l-il}-acetamida, que tem uma solubilidade aquosa (pH 6,5) inferior a 3,0 pg/ml e uma gama larga de pontos de ebulição de 115°C a 137°C.

Uma classe preferida de compostos para utilização neste invento são os inibidores de glicogénio-fosforilase, tais como os revelados em PCT/IB95/00443, publicado internacionalmente como WO 96/39385 em 12 de Dezembro de 1996. Compostos específicos incluem os possuindo as estruturas

e

10 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ CI

ΟΗ

Outra classe preferida de compostos para utilização neste invento é a dos inibidores de 5-lipoxigenase, tais como os revelados em PCT/JP94/01349, publicado como WO 95/05360. Um composto preferido tem a estrutura

O

F

Outra classe preferida de compostos para utilização neste invento é a dos inibidores de hormona de libertação corticotrópica (CRH), tais como os revelados em PCT/IB95/00439 publicado como WO 95/33750. Compostos específicos incluem aqueles com a estrutura seguinte:

O

e 11 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Outra classe preferida de compostos é a dos antipsicóticos. Um composto particularmente preferido é a ziprasidona.

Outros compostos preferidos incluem griseofulvina, nifedipina e fenitoina.

Os compostos específicos e classes acima revelados são entendidos para incluírem todas as suas formas, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, polimorfos e estereoisómeros. "MFD" é um acrónimo significando fluido de "modelo duodenal em jejum" que é utilizado como um meio de teste in vitro para efeitos de determinar se uma dispersão particular de fármaco/HPMCAS cai ou não dentro do âmbito deste invento. O meio de teste MFD permite o teste em condições in vitro e em ambientes mais convenientes, uma vez que mimetiza um ambiente in vivo. Para fins deste invento, o MFD é água que é 82 mM (milimolar) em NaCl, 20 mM em Na2HPC>4, 47 mM em KH2PO4, 14,7 mM em taurocolato de sódio e 2,8 mM em l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina para proporcionar um pH de solução de cerca de 6,5 e uma pressão osmótica de cerca de 290 mOsm/kg. O MFD é a seguir descrito em maior detalhe. O termo "HPMCAS" conforme aqui utilizado refere-se a uma família de derivados de celulose que podem ter (1) dois tipos de substituintes éter, metilo e/ou 2-hidroxipropilo e (2) dois tipos de substituintes éster, acetilo e/ou succinilo. É referido em literatura científica como acetato succinato de O-(2-hidroxipropil)-O-metilcelulose. O grau de substituição para cada um dos quatro tipos gerais indicados pode ser variado numa vasta gama para conseguir as propriedades 12 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ químicas e físicas do polímero. Esta versatilidade do HPMCAS permite que a sua estrutura seja optimizada para obter um bom desempenho com um fármaco particular de interesse. O HPMCAS pode ser sintetizado como a seguir indicado ou adquirido comercialmente. Três exemplos de HPMCAS disponíveis comercialmente incluem Shin-Etsu AQOAT®-LF, Shin-Etsu AQOAT®-MF e Shin-Etsu AQOAT®-HF. Todos estes três polímeros são fabricados pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Tóquio, Japão), e todos os três têm provado ser adequados para utilização na prática do presente invento. O grau específico que proporciona o melhor desempenho, para obtenção e manutenção de supersaturação em testes in vitro e para obtenção de biodisponibilidade elevada in vivo, varia dependendo das propriedades químicas e físicas específicas do fármaco a ser entregue. Uma gama preferida de pesos moleculares médios em peso para HPMCAS é de 10 000 a um milhão de dalton, preferivelmente 10 000 a 400 000 dalton, conforme determinado utilizando padrões de poli(óxido de etileno). Fármacos que são preferidos para utilização neste invento incluem aqueles que têm uma proporção de dose para solubilidade aquosa superior a 100, onde a solubilidade aquosa é medida em água não tamponada. Para compostos ionizáveis, a solubilidade apropriada é a da base livre, do ácido livre ou do "zwitterião", i.e., a solubilidade da forma neutra. Fármacos que beneficiarão particularmente da formulação em dispersões de HPMCAS secas por pulverização deste invento incluem aqueles fármacos que têm uma proporção de dose para solubilidade aquosa superior a 500. Exemplos destes fármacos são aqui revelados nos exemplos.

Em geral, quando é mencionada a "solubilidade", pretende-se designar a solubilidade aquosa a não ser onde indicado de outro modo.

Foi determinado que uma dispersão sólida seca por pulverização de um fármaco fracamente solúvel em HPMCAS tem propriedades únicas tornando esta em geral útil para preparar formas de dosagem oral. Sem querer estar ligado a uma qualquer teoria ou mecanismo particular, para que uma dispersão sólida amorfa de um fármaco num material de matriz funcione optimamente na melhoria da biodisponibilidade de fármacos fracamente solúveis, crê-se que o material de matriz tem geralmente de proporcionar as funções seguintes: 13 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ 1. dispersar ο fármaco, desse modo impedindo ou retardando a velocidade de cristalização no estado sólido, 2. dissolver in vivo, permitindo desse modo que o fármaco seja libertado para o tracto gastrintestinal, 3. inibir a precipitação ou cristalização de fármaco dissolvido aquoso.

Foi determinado que uma dispersão sólida seca por pulverização de um fármaco fracamente solúvel em HPMCAS é superior no que se refere às funções 1-3, e que estas dispersões proporcionam caracteristicas de formulação e solubilidade inesperadamente boas.

Se um fármaco não tem uma forte tendência para cristalizar a partir do estado sólido amorfo, então apenas são requeridas as duas últimas funções. Quando se prepara uma dispersão amorfa sólida de um fármaco em HPMCAS, o fármaco atingirá, quer antes quer após dissolução da dispersão de fármaco em HPMCAS, uma concentração substancialmente mais elevada do que a solubilidade de equilíbrio do fármaco sozinho. Isto é, o fármaco atinge uma concentração supersaturada, e esta concentração supersaturada será mantida durante um período de tempo relativamente longo. O HPMCAS funciona bem em todos os três aspectos acima assinalados pelo que é único entre os materiais de matriz conhecidos na sua capacidade para inibir a precipitação ou a cristalização de uma vasta gama de fármacos fracamente solúveis a partir de uma solução supersaturada. Para além disso, e mais uma vez sem querer estar ligado a uma qualquer teoria, crê-se que a secagem por pulverização efectua a rápida remoção do solvente tal que a cristalização de fármaco e de HPMCAS é grandemente impedida, ou pelo menos minimizada, em relação a outros métodos de formação de dispersões, incluindo outros processos de remoção de solvente tais como evaporação rotativa. Adicionalmente, em muitos casos, a secagem por pulverização efectua a remoção de solvente suficientemente rápida tal que a separação uniforme de fases de fármaco amorfo e de HPMCAS é grandemente impedida ou minimizada. Assim, o HPMCAS e a secagem por pulverização proporcionam uma dispersão melhor, mais verdadeiramente homogénea, na qual o fármaco está mais eficientemente disperso no polímero. A eficiência de dispersão aumentada a partir da secagem por pulverização proporciona, em relação a outros métodos de preparação de 14 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ dispersões, uma concentração de fármaco mais elevada em testes in vitro.

Surpreendentemente, uma dispersão amorfa sólida compreendendo uma mistura seca por pulverização de HPMCAS e de um fármaco amorfo fracamente solúvel, isto é, uma que mostra pouca tendência para cristalizar a partir do seu estado amorfo, pode beneficiar deste invento. Dispersões sólidas destes fármacos em HPMCAS mostram surpreendentemente elevados graus e durações de supersaturação em testes de dissolução in vitro, em relação a composições compreendendo fármaco amorfo não disperso. Esta constatação vai em sentido contrário ao conhecimento convencional, pelo facto de tentativas para melhorar a biodisponibilidade de fármacos, por preparação de dispersões amorfas sólidas, terem sido dirigidas exclusivamente a fármacos que, no seu estado puro, são cristalinos ou, se tornados amorfos, progridem espontaneamente para o estado cristalino. De facto, no decorrer do desenvolvimento de um material de matriz apropriado, foram desenvolvidos dois métodos de rastreio in vitro (ver Exemplos 2 e 3) e foram utilizados para rastrear uma ampla gama de fármacos. Os resultados destes testes de rastreio in vitro, baseados nos níveis de fármaco em solução em MFD, são preditivos da biodisponibilidade in vivo baseada nos níveis de fármaco no sangue, quando doseado oralmente a cães ou a humanos. Resultados obtidos a partir destes testes de rastreio suportam a constatação surpreendente de que dispersões amorfas de fármacos hidrófobos, que ou são amorfos no seu estado puro ou mostram pouca tendência para serem cristalinos (e.g., forças cristalinas são baixas), têm também graus e durações de supersaturação grandemente melhorados em testes de dissolução in vitro, em relação ao fármaco amorfo sozinho. Esta constatação é surpreendente pelo facto de o conhecimento convencional sustentar que a função de dispersar um fármaco num material de matriz é impedir ou retardar a sua cristalização, e assim que a utilização destas matrizes pouco deverá contribuir para aumentar a solubilidade de um fármaco que já é não cristalino.

Breve descrição das figuras A Figura 1 é um diagrama esquemático de uma mini-aparelhagem de secagem por pulverização utilizada para os exemplos. 15 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ A Figura 2 é um diagrama esquemático de uma micro- aparelhagem de secagem por pulverização utilizada para os exemplos.

Descrição detalhada do invento e das concretizações preferidas A síntese de hpmcas pode ser conduzida por tratamento de O-(hidroxipropil)-O-metilcelulose com anidrido acético e anidrido succínico, como descrito em Tezuka et al., Carbohydrate Research 222 (1991), 255-259 e em Onda et al., Patente U.S. n.° 4385078, cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência. Ainda que estes derivados de celulose sejam frequentemente considerados na literatura como simplesmente possuindo quantidades médias variáveis dos quatro substituintes, ligados aos três grupos hidroxilo em cada uma das unidades de repetição glucose da celulose, a pesquisa de RMN-13C sugere que a maioria dos grupos hidroxilo, inicialmente presentes nos grupos 2-hidroxi-propilo, estão substituídos por metilo, acetilo, succinilo, ou por um segundo grupo 2-hidroxipropilo, ver US 4385078. Ainda que se possa utilizar essencialmente qualquer grau de substituição dos vários grupos, desde que o polímero resultante seja solúvel ao pH do intestino delgado, e.g., pH 6 a 8, as quantidades dos substituintes metoxi, hidroxi-propoxi, acetilo e succinilo, estão geralmente na gama de 10 a 35% em peso, 3 a 15% em peso, 3 a 20% em peso e 2 a 30% em peso, respectivamente. Preferivelmente, as quantidades dos substituintes são 15 a 30% em peso, 4 a 11% em peso, 4 a 15% em peso e 3 a 20% em peso, respectivamente. Em alternativa, o HPMCAS pode ser facilmente adquirido a partir de vários fornecedores comerciais. A quantidade de HPMCAS em relação à quantidade de fármaco presente nas dispersões do presente invento pode variar desde uma proporção em peso de fármaco:polímero de 1 para 0,2 até 1 para 100. Contudo, na maioria dos casos, prefere-se que a proporção de fármaco para polímero seja superior a 1 para 20 e inferior a 1 para 0,4. A proporção mínima de fármacorpolímero que produz resultados satisfatórios varia de fármaco para fármaco e é melhor determinada nos testes de dissolução in vitro a seguir descritos. 16 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Ainda que os ingredientes chave presentes nas composições amorfas sólidas do presente invento sejam simplesmente fármaco a ser entregue e HPMCAS, a inclusão doutros excipientes na dispersão pode ser útil e mesmo preferida. Por exemplo, outros polímeros que não HPMCAS, que são solúveis em soluções aquosos em pelo menos parte da gama de pH entre pH 1,0 e 8,0, podem ser incluídos na dispersão em conjunto com HPMCAS. Por exemplo, constatou-se que podem ser formadas dispersões amorfas de fármaco e de materiais de matriz convencionais, tais como PVP, HPC ou HPMC, e depois trituradas com HPMCAS, e que têm ainda, para alguns fármacos, desempenho superior em relação às mesmas dispersões sem HPMCAS. Nalguns casos, seja o fármaco cristalino ou amorfo, parece que o HPMCAS pode ter, como o seu principal benefício, a inibição da precipitação ou cristalização do fármaco a partir da solução supersaturada. Como uma concretização preferida deste invento incluem-se as dispersões nas quais o fármaco, HPMCAS e um ou mais polímeros são em conjunto secos por pulverização, onde fármaco e o HPMCAS constituem não mais do que 75% da dispersão.

Outro tipo de excipiente, aqui útil como componente das dispersões, é um agente tensioactivo tal como um ácido gordo e alquilsulfonato; tensioactivos comerciais tais como os comercializados sob as designações comerciais de cloreto de benzetânio (Hyamine® 1622, disponível na Lonza, Inc., Fairlawn, NJ), docusato de sódio (disponível na Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO), e ésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano (Tween®, disponível na ICI Américas Inc, Wilmington, DE, Liposorb® P-20, disponível na Lipochem Inc, Patterson, NJ, e Capmul® POE-O, disponível na Abitec Corp., Janesville, WI), e tensioactivos naturais tais como ácido taurocólico sódico, l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina e outros fosfolípidos e mono- e diglicéridos. Estes materiais podem ser vantajosamente utilizados para aumentar a velocidade de dissolução, por facilitarem a molhagem, aumentando desse modo a concentração máxima de fármaco e o grau de supersaturação atingido, e também para inibir a cristalização ou precipitação de fármaco, por interacção com o fármaco dissolvido por mecanismos tais como complexação, formação de complexos de inclusão, formação de micelas ou adsorção à superfície do fármaco sólido, cristalino ou amorfo. Estes agentes 17 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ tensioactivos podem constituir até 25% da dispersão seca por pulverização. A adição de modificadores de pH tais como ácidos, bases ou tampões pode também ser benéfica. Os modificadores de pH podem servir vantajosamente para retardar a dissolução da dispersão (e.g., ácidos tais como ácido cítrico ou ácido succinico) ou, alternativamente, para melhorar a velocidade de dissolução da dispersão (e.g., bases tais como acetato de sódio ou aminas). A adição de materiais de matriz convencionais, agentes tensioactivos, cargas, desintegrantes, ou ligantes podem ser adicionados como parte da própria dispersão, adicionados por granulação através de meios húmidos ou mecânicos, ou outros. Quando estes aditivos são incluídos como parte da própria dispersão, estes podem ser misturados com fármaco e HPMCAS no solvente de secagem por pulverização, e podem ou não dissolver-se em conjunto com o fármaco e o HPMCAS antes de se formar a dispersão por secagem por pulverização. Estes materiais podem constituir até 25% da dispersão de fármaco/HPMCAS/aditivo.

Para além de fármaco e de HPMCAS (e doutros polímeros conforme discutido imediatamente acima), podem-se utilizar outros excipientes de formulação convencionais nas composições deste invento, incluindo aqueles excipientes bem conhecidos na especialidade. Em geral, podem-se utilizar excipientes tais como cargas, agentes desintegrantes, pigmentos, ligantes, lubrificantes, aromatizantes e outros, para os propósitos habituais e em quantidades típicas, sem afectar as propriedades das composições. Estes excipientes são utilizados após a dispersão de HPMCAS/fármaco ter sido formada, de modo a formular a dispersão em comprimidos, cápsulas, suspensões, pós para suspensão, cremes, emplastros transdérmicos, e outros. O termo secagem por pulverização é utilizado de modo convencional e refere-se genericamente a processos envolvendo a fragmentação de misturas líquidas em pequenas gotículas (atomização) e rapidamente remoção do solvente a partir da mistura num recipiente (aparelhagem de secagem por pulverização) onde existe uma forte força motriz para evaporação de solvente a partir das gotículas. A forte força motriz para evaporação do solvente é geralmente proporcionada mantendo a pressão parcial de solvente, na aparelhagem de 18 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ secagem por pulverização, bem abaixo da pressão de vapor do solvente à temperatura das gotículas em secagem. Isto é conseguido (1) mantendo a pressão na aparelhagem de secagem por pulverização num vácuo parcial (e.g., 0,01 a 0,50 atm); (2) misturando as goticulas de liquido com um gás de secagem quente; ou (3) ambos. Por exemplo, uma solução de fármaco e HPMCAS em acetona pode ser adequadamente seca por pulverização, pulverizando a solução a uma temperatura de 50°C (a pressão de vapor da acetona a 50°C é cerca de 0,8 atm) para o interior de uma câmara mantida a uma pressão total de 0,01 a 0,2 atm, por ligação da saida a uma bomba de vácuo. Alternativamente, a solução de acetona pode ser pulverizada para o interior de uma câmara onde é misturada com azoto ou com outro gás inerte, a uma temperatura de 80°C a 180°C e a uma pressão de 1,0 a 1,2 atm.

Em geral, a temperatura e o caudal do gás de secagem são escolhidos tal que as goticulas de solução-HPMCAS/fármaco estejam suficientemente secas no instante em que atingem a parede da aparelhagem tal que estejam essencialmente sólidas, de modo que formam um pó fino e não aderem à parede do equipamento. O intervalo de tempo real para se conseguir este nivel de secura depende do tamanho das goticulas. Os tamanhos de goticula estão geralmente na gama de 1 pm a 500 pm de diâmetro, sendo mais tipica uma gama de 5 a 100 pm. A grande proporção de superficie-para-volume das goticulas e a grande força motriz para evaporação do solvente conduzem a tempos de secagem reais de alguns segundos ou menos. Esta secagem rápida é critica para as partículas manterem uma composição homogénea uniforme, em vez de se separarem em fases ricas em fármaco e ricas em polímero. Estas dispersões que têm uma composição homogénea podem ser consideradas soluções sólidas e podem estar supersaturadas em fármaco. Preferem-se estas dispersões homogéneas pelo facto de o valor de MSSC obtido, quando uma grande quantidade de fármaco é doseada, poder ser mais elevado para estas dispersões em relação a dispersões para as quais pelo menos uma parte do fármaco está presente como uma fase amorfa ou cristalina rica em fármaco. Os tempos de solidificação deverão ser inferiores a 20 segundos, preferivelmente inferiores a 5 segundos, e mais preferivelmente inferiores a 2 segundos. Em geral, para conseguir esta solidificação rápida da solução de fármaco/polímero, prefere-se que o tamanho das gotículas formadas durante o processo de secagem por pulverização seja 19 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ inferior a 100 μιη de diâmetro, preferivelmente inferior a 50 pm de diâmetro, e mais preferivelmente inferior a 25 pm de diâmetro. As partículas sólidas resultantes assim formadas são geralmente inferiores a 100 pm de diâmetro, preferivelmente inferiores a 50 pm de diâmetro, mais preferivelmente inferiores a 25 pm de diâmetro.

Após solidificação, o pó sólido pode permanecer na câmara de secagem por pulverização durante 5 a 50 segundos, evaporando-se ainda mais solvente a partir do pó sólido. O teor final em solvente da dispersão sólida quando esta sai do secador deverá ser baixo, uma vez que isto reduz a mobilidade das moléculas de fármaco na dispersão, melhorando deste modo a sua estabilidade. Em geral, o teor residual em solvente da dispersão deverá ser inferior a 10% em peso e preferivelmente inferior a 2% em peso.

As dispersões podem depois ser processadas posteriormente para as preparar para administração utilizando métodos conhecidos na especialidade, tais como compactação por rolo, aglomeração em leito fluidizado ou revestimento por pulverização.

Processos de secagem por pulverização e equipamento de secagem por pulverização estão descritos genericamente em Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sexta Edição (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pp. 20-54 a 20-57. Mais detalhes sobre processos e equipamento de secagem por pulverização são revistos por Marshall ("Atomization and Spray-Drying"," Chem. Eng. Prog. Monogr. Series, 50 [1954]2). A solução seca por pulverização para formar a dispersão de HPMCAS/fármaco apenas pode conter fármaco e HPMCAS num solvente. Tipicamente, a proporção de fármaco para HPMCAS na solução está na gama de 1 para 0,2 a 1 para 100 e preferivelmente está na gama de 1 para 0,4 a 1 para 20. Contudo, quando a dose de fármaco é baixa (inferior a 20 mg), a parte de HPMCAS pode ser ainda superior a 20. Essencialmente, solventes adequados para secagem por pulverização podem ser qualquer composto orgânico no qual o fármaco e o HPMCAS sejam mutuamente solúveis. Preferivelmente, o solvente é também volátil com um ponto de ebulição de 150°C ou menos. Solventes preferidos incluem 20 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e butanol; cetonas tais como acetona, metiletilcetona e metilisobutilcetona; ésteres tais como acetato de etilo e acetato de propilo; e vários outros solventes tais como acetonitrilo, diclorometano, tolueno e 1,1,1-tricloroetano. Podem-se também utilizar solventes de volatilidade mais baixa tais como dimetilacetamida ou dimetilsulfóxido. Podem-se também utilizar misturas de solventes, bem como misturas com água, desde que o polímero e o HPMCAS sejam suficientemente solúveis para tornar praticável o processo de secagem por pulverização.

As soluções secas por pulverização e as dispersões resultantes podem também conter vários aditivos que auxiliam a estabilidade, dissolução, prensagem ou processamento da dispersão. Como anteriormente mencionado, exemplos destes aditivos incluem: tensioactivos, substâncias para controlo do pH (e.g.f ácidos, bases, tampões), cargas, desintegrantes ou ligantes. Estes aditivos podem ser adicionados directamente à solução de secagem por pulverização, tal que o aditivo seja dissolvido ou fique suspenso na solução como uma lama. Alternativamente, estes aditivos podem ser adicionados após o processo de secagem por pulverização para auxiliar na formação da forma de dosagem final.

Num outro aspecto, este invento proporciona um teste in vitro para avaliação do desempenho de composições de dispersão de HPMCAS candidatas, permitindo desse modo a identificação de dispersões que proporcionarão uma boa biodisponibilidade do fármaco in vivo quando tomado oralmente. Foi determinado que a dissolução in vitro de uma dispersão em solução de modelo duodenal em jejum (MFD) é um bom indicador do desempenho e da biodisponibilidade in vivo. Em particular, uma dispersão candidata pode ser testada quanto à dissolução por adição desta a solução de MFD e agitação para auxiliar na dissolução. Neste teste, a quantidade de dispersão é escolhida tal que, se todo o fármaco se dissolver, se obtém uma solução supersaturada 1,5 vezes ou mais. Uma dispersão está dentro do âmbito deste invento se a concentração supersaturada máxima de fármaco exceder, por um factor de pelo menos 1,5, a concentração de equilíbrio de uma composição de controlo compreendendo uma quantidade equivalente de fármaco não disperso. Como anteriormente discutido, a composição de comparação é 21 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ convenientemente ο fármaco não disperso sozinho (e.g., fármaco puro no seu estado de equilíbrio - quer cristalino quer amorfo) ou o fármaco não disperso mais um peso de diluente inerte equivalente ao peso de HPMCAS na composição de teste. Preferivelmente, a concentração supersaturada de fármaco conseguida com a dispersão de teste excede a concentração de fármaco de equilíbrio por um factor de pelo menos três, e muito preferivelmente por um factor de pelo menos cinco.

Um teste tipico pode ser conduzido por (1) dissolução de uma quantidade suficiente de composição de controlo, tipicamente o fármaco candidato sozinho, para conseguir a concentração de fármaco de equilíbrio; (2) dissolução de uma quantidade suficiente de dispersão de teste para conseguir uma concentração de fármaco supersaturada máxima; e (3) determinação se a concentração supersaturada excede ou não a concentração de equilíbrio por um factor de pelo menos 1,5. A concentração de fármaco dissolvido é medida tipicamente em função do tempo por amostragem a partir da solução e representação gráfica da concentração vs. tempo de modo a determinar a concentração máxima. Para efeitos de evitar partículas de fármaco que dariam uma determinação errónea no teste, a solução de teste é filtrada ou centrifugada. "Fármaco dissolvido" é tipicamente considerado como aquele material que ou passa através de um filtro de seringa de 0,45 pm ou, alternativamente, aquele material que permanece no sobrenadante após centrifugação. A filtração pode ser conduzida utilizando um filtro de seringa de poli(difluoreto de vinilidino) de 13 mm, 0,45 pm, vendido pela Scientific Resources com a marca comercial Titan®. A centrifugação é tipicamente realizada num tubo de microcentrifugadora de polipropileno, por centrifugação a 13000 G durante 60 segundos, utilizando qualquer centrifugadora adequada para o efeito. Outros métodos similares de filtração ou centrifugação podem ser utilizados e podem ser obtidos resultados úteis. Por exemplo, a utilização de outros tipos de microfiltros pode proporcionar valores algo mais elevados ou mais baixos (mais ou menos 10 a 40%) do que os obtidos com o filtro especificado acima, mas permitirá ainda a identificação de dispersões adequadas.

As dispersões podem também ser testadas em cães como se segue: 22 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Administrou-se a formulação a cães Beagle (tipicamente n = 4-6), que tinham estado de jejum no dia anterior, no estado em jejum ou no estado alimentado (estado em jejum: não é permitida qualquer comida até após uma amostra de sangue às 8 h; estado alimentado: uma refeição de 14 g de ração seca para cães e 8 g de azeite (esta refeição imita o "pequeno-almoço FDA" de elevado teor em gordura) imediatamente antes da dosagem de teste ou da composição de controlo, e rações habituais após a amostra às 8 h).

As formulações de teste e de controlo são administradas, através de sonda oral, em água ou polissorbato 80 aquoso a 0,2% para auxiliar na molhagem, através de uma tubagem de PE205 ligada a uma seringa. Os cães são devolvidos às jaulas de metabolismo com acesso normal a água. Alternativamente, a dosagem pode ser através de cápsulas ou comprimidos, com a condição de as formulações de teste e de controlo serem idênticas, excepto quanto à presença ou ausência de HPMCAS.

As amostras de sangue são colhidas a partir da veia jugular utilizando uma seringa descartável de 10 ml com uma agulha de calibre 20 às 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 (e ocasionalmente 12 h) horas pós-dose. Podem-se utilizar outros tempos de amostragem com as condições de Tmáx estar abrangido pelos intervalos de amostragem e de poder ser calculada uma AUC exacta. As amostras são imediatamente transferidas para tubos de cultura de vidro limpos contendo heparina. As amostras são centrifugadas à temperatura ambiente a 3000 rpm durante 5 minutos. O plasma é transferido para frascos de vidro limpos tamanho 1 utilizando uma pipeta de Pasteur de 5 1/4". As amostras de plasma são congeladas em gelo seco e armazenadas num congelador de laboratório até serem ensaiadas por HPLC. A partir das concentrações de fármaco no plasma ou no soro, calculam-se os parâmetros farmacocinéticos típicos, tais como Cmáx, Tmáx e AUC, para cada cão, e depois ponderam-se para a população de teste.

As dispersões podem ser testadas in vivo em humanos como se segue. Num desenho cruzado, 4 ou mais sujeitos humanos saudáveis são doseados com uma suspensão de fármaco cristalino (ou fármaco amorfo se o fármaco não cristalizar) 23 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ ou com uma suspensão de dispersão seca por pulverização de fármaco/HPMCAS. São colhidas amostras de sangue imediatamente antes da dosagem e em vários tempos pós-dosagem, com o número e distribuição temporal dos tempos de amostragem escolhidos para abrangerem Tmáx e permitir a medição exacta da AUC. A concentração de fármaco no plasma ou no soro é medida por um ensaio apropriado, e determinam-se os valores de Cmáx, Tmáx e AUC. A dispersão deste invento é uma dispersão seca por pulverização de fármaco/HPMCAS que, quando testada numa espécie animal: (a) exibe uma Cmáx de fármaco que é 1,25 vezes superior à CmáX determinada após dosagem do fármaco cristalino sozinho (ou do fármaco amorfo se o fármaco não cristalizar), ou (b) exibe uma AUC de fármaco que é 1,25 vezes superior à AUC determinada após dosagem do fármaco cristalino sozinho (ou do fármaco amorfo se o fármaco não cristalizar).

Dispersões preferidas de fármaco/HPMCAS são aquelas que satisfazem ambos os critérios (a) e (b) anteriores.

As composições deste invento podem ser utilizadas numa ampla variedade de formas para administração de fármacos oralmente. Exemplos de formas de dosagem são os pós ou grânulos que podem ser tomados oralmente, quer secos quer reconstituídos por adição de água para formar uma pasta, lama, suspensão ou solução; comprimidos, cápsulas ou pílulas. Vários aditivos podem ser misturados, triturados ou granulados com as composições deste invento para formar um material adequado para as formas de dosagem anteriores. Os aditivos potencialmente benéficos caem geralmente dentro das classes seguintes: outros materiais de matriz ou diluentes, agentes tensioactivos, agentes de complexação de fármaco ou solubilizantes, cargas, desintegrantes, ligantes, lubrificantes e modificadores de pH (e.g., ácidos, bases ou tampões).

Exemplos doutros materiais de matriz, cargas ou diluentes incluem lactose, manitol, xilitol, celulose microcristalina, difosfato de cálcio e amido.

Exemplos de agentes tensioactivos incluem laurilsulfato de sódio e polissorbato 80. 24 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Exemplos de agentes de complexação de fármaco ou solubilizantes incluem os polietilenoglicóis, cafeína, xanteno, ácido gentísico e ciclodextrinas.

Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido sódico, alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose e croscarmelose sódica.

Exemplos de ligantes incluem metilcelulose, celulose microcristalina, amido e gomas tais como goma de guar e goma adragante.

Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio e estearato de cálcio.

Exemplos de modificadores de pH incluem ácidos tais como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico, e outros; bases tais como acetato de sódio, acetato de potássio, óxido de cálcio, óxido de magnésio, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio e outros, e tampões compreendendo geralmente misturas de ácidos e os sais dos referidos ácidos. Uma função da inclusão destes modificadores de pH é pelo menos controlar a velocidade de dissolução do fármaco, da matriz de polímero ou de ambos, controlando desse modo a concentração local de fármaco durante a dissolução. Em alguns casos, determinou-se que os valores de MSSC para alguns fármacos são mais elevados quando a dispersão de fármaco sólido amorfo se dissolve de um modo relativamente lento em vez de rápido, e.g., durante 60 a 180 minutos em vez de inferior a 60 minutos.

Como anteriormente afirmado, podem-se incorporar aditivos na dispersão amorfa sólida, durante ou após a sua formação.

Para além dos aditivos ou excipientes anteriores, é potencialmente útil a utilização de quaisquer materiais e procedimentos convencionais, conhecidos dos peritos na especialidade, para formulação e preparação de formas de dosagem oral utilizando as composições deste invento.

Outras particularidades e concretizações do invento tornar-se-ão evidentes pelos exemplos seguintes que são 25 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ apresentados como ilustração do invento e não como limitação do seu âmbito desejado. Nos exemplos, é feita referência a um mini-secador por pulverização (esquematicamente ilustrado na Figura 1) e a um micro-secador por pulverização, esquematicamente ilustrado na Figura 2. Estes secadores por pulverização foram adaptados a partir de secadores por pulverização disponíveis comercialmente, vendidos pela NIRO, reduzindo o seu tamanho até um tamanho adequado para a produção à escala laboratorial de produtos de fármaco secos por pulverização.

Nos Exemplos, "mgA" é um acrónimo para "miligramas de fármaco activo", i.e., a base livre ou ácido livre e não sais se o composto for ionizável. Similarmente "pgA" significa microgramas de fármaco activo. O mini-secador por pulverização que se mostra na Figura 1 consiste de um atomizador na tampa superior de um tubo de aço inoxidável orientado verticalmente, genericamente mostrado como 10. O atomizador é um bico para dois fluidos (Spraying Systems Co., tampa de fluido 1650 e tampa de ar 64) onde o gás de atomização é azoto fornecido ao bico através da linha 12, a 100°C e com um caudal de 15 g/minuto, e uma solução de teste para ser seca por pulverização é fornecida ao bico através da linha 14, à temperatura ambiente e com um caudal de 1,0 gramas/minuto, utilizando uma bomba de seringa (Harvard Apparatus, Serynge Infusion Pump 22, não mostrada). Papel de filtro 16 com uma grelha de suporte (não mostrado) é fixado à extremidade de fundo do tubo para recolher o material sólido seco por pulverização e permitir que azoto e solvente evaporado se escapem. O micro-secador por pulverização mostrado na Figura 2 consiste de um atomizador 102 no topo de um balão de vácuo 100 mantido a 40°C por um banho de água 104. O atomizador 102 é um bico de pulverização de dois fluidos (NIRO Aeromatic, tampa de ar ID 2,7 mm, tampa de fluido ID 1,0 mm) onde o gás de atomização é azoto fornecido ao bico à temperatura ambiente e a 20 psi, e a solução de teste de fármaco/polímero 106 é fornecida ao bico 102 a 40°C com um caudal de 1,0 g/minuto utilizando uma bomba peristáltica 108 (Masterflex, modelo 7553-60, com uma cabeça de bomba #7013-20 e tubagem Norprene #6404-13). Um casquilho de extracção de celulose microporoso 110 (Whatman Filter Co.) está montado numa 26 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ ratoeira de vácuo 114 para recolher o material sólido seco por pulverização, e um vácuo de 400 mbar (monitorado pelo manómetro de vácuo 112) é retirado do sistema através da bomba de vácuo 116, o que ajuda na evaporação do solvente.

Exemplo 1

Preparou-se uma solução de composto e polímero por dissolução de 133,0 mg de [R-(R*,S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-(metoximetilamino)-3-oxo-l-(fenilmetil)propil]-l-H-indole-2-carboxamida (Composto 1, a seguir mostrado) e de 67,0 mg de HPMCAS-MF (Shin Etsu, contendo 23,4% de metoxilo, 7,2% de hidroxipropilo, 9,4% de acetilo, 11,0% de succinoilo, MW = 8,0χ104, Mn = 4,4xl04) em 10 g de acetona de grau HPLC (BurdicK & Jackson). A solução de composto/polímero foi depois colocada numa seringa de 20 ml que foi depois inserida dentro de uma bomba de seringa.

O solvente foi rapidamente removido a partir da solução anterior por pulverização desta para dentro da mini-aparelhagem de secagem por pulverização que se mostra na Figura 1, aqui designada por "mini" secador por pulverização. O material resultante era um pó substancialmente amorfo, branco, seco.

Exemplo 2

Este exemplo revela um teste de dissolução in vitro designado pelo método de "seringa/filtro". Neste método, a concentração de composto de teste em solução é determinada em função do tempo. A solução de teste é mantida numa seringa a partir da qual amostras são expelidas através de um filtro em instantes de tempo predeterminados. Entre o expelir das amostras a partir da seringa, a seringa é rodada (50 rpm) sobre uma roda mantida numa estufa a 37°C. 27 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Colocaram-se 7,5 mg do material do Exemplo 1 numa seringa de 10 ml descartável vazia (Aldrich, Fortuna). Uma agulha hipodérmica 20 GA foi ligada à seringa, e aspiraram-se para dentro da seringa 10 ml de uma solução de modelo duodenal em jejum (MFD) a 37°C. A solução de MFD era composta de solução salina tamponada com fosfato (NaCl 82 mM, Na2HP04 20 mM, KH2P04 47 mM, pH 6,5, 290 mOsm/kg) contendo tauro-colato de sódio (Fluka) 14,7 mM e l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (Avanti Polar Lipids) 2,8 mM. A solução de MFD foi preparada utilizando o procedimento seguinte. Para dentro de um balão de fundo redondo de 100 ml, pesaram-se 0,788 g do ácido taurocólico sódico, que foram depois dissolvidos em 5,0 ml de metanol HPLC ambiente (Burdick & Jackson). A esta solução, adicionaram-se 15,624 g da l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina em clorofórmio, fornecida pela Avanti Polar Lipids como uma solução 20 mg/ml. Depois, mexeu-se exaustivamente esta mistura num misturador de vórtice (Fisher Vortex Genie), e removeu-se o solvente rapidamente num evaporador rotativo (Rotavapor RE121, Buchi), deixando uma dispersão superficial branca, seca, revestindo o balão. A dispersão superficial foi depois reconstituída com 200 ml da solução salina tamponada com fosfato a 37°C. A agulha foi depois substituída por um filtro de seringa poli(difluoreto de vinilidino) de 13 mm, 0,45 pm (Scientific Resources, Titan), e sacudiu-se vigorosamente a seringa durante 30 s. Após 30 s, expeliram-se 6 gotas da solução e uma amostra subsequente de 13 gotas foi colocada num tubo de ensaio. Após expelir a amostra, o êmbolo da seringa foi puxado para trás para aspirar uma bolha de ar para dentro da seringa, para auxiliar na mistura subsequente, e colocou-se de novo a seringa sobre a roda em rotação numa estufa a 37°C. Diluiu-se a amostra 1:1 com uma solução contendo ascorbato de amónio a 1,7% em peso em acetonitrilo 60/40, e analisou-se a concentração de composto por HPLC (HPLC Hewlett Packard 1090, coluna analítica Phenomenex Ultracarb ODS 20, absorvância medida a 215 nm com um espectrofotómetro com detector de díodos). A solução restante na seringa foi misturada rodando esta sobre uma roda a 50 rpm numa caixa de temperatura controlada a 37°C. 28 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Colheram-se amostras após 5, 30, 60 e 180 minutos conforme anteriormente descrito, analisaram-se e calcularam-se as concentrações de composto. Constatou-se que as concentrações de composto no filtrado em função do tempo decorrido (tempo = 0 quando o material sólido do Exemplo 1 é primeiro misturado com solução aquosa) eram 17 pgA/ml aos 5 min., 70 pgA/ml aos 10 min., 120 pgA/ml aos 30 min., 127 pgA/ml aos 60 min. e 135 pgA/ml aos 180 min., e 38 pgA/ml aos 1200 min. (ver Tabela I, Exemplo 9). Este resultado mostrou que a dispersão amorfa sólida de HPMCAS/Composto 1 produz rapidamente uma concentração elevada de composto dissolvido (pelo menos 12 vezes mais elevada do que a sua solubilidade de equilíbrio de 9 pgA/ml) no meio de dissolução e esta concentração supersaturada foi mantida durante pelo menos 180 minutos. Quando se triturou composto cristalino e se submeteu ao mesmo teste de dissolução, obteve-se uma concentração máxima de Composto 1 de 10 pgA/ml (ver Exemplo Comparativo 1) . Ao longo dos exemplos, material triturado indica que o material foi moído ligeiramente à mão durante 60 segundos utilizando um almofariz e um pilão.

Exemplo 3

Este exemplo revela um teste de dissolução in vitro denominado o método da "centrifugadora". Este método foi utilizado para testar a dissolução de material preparado essencialmente pelo mesmo método conforme descrito no Exemplo 1, excepto que a concentração de Composto 1 foi diminuída por um factor de 2 para 66,5 mg, tal que a proporção de composto para polímero fosse 1:1 (ver Exemplo 7, Tabela I).

Numa caixa de temperatura controlada a 37°C, pesaram-se com exactidão 1,8 mg de produto sólido do Exemplo 1 para dentro de um tubo de microcentrifugadora vazio (polipropileno, Sorenson Bioscience Inc.). A concentração máxima teórica de composto em solução (e.g., se todo o composto se dissolvesse) era 383 pgA/ml [1,8 mg de dispersão (1000 pg/l mg)(0,5 pg composto/pg dispersão)(0,764 de composto de ensaio)/1,8 ml = 393 pgA/ml]. Este valor é denominado por concentração supersaturada máxima teórica e é designado abreviadamente por MSSC Teórica. Adicionaram-se ao tubo 1,8 ml de uma solução salina tamponada com fosfato a 37°C (NaCl 8,2 mM, Na2HP04 1,1 mM, KH2P04 4,7 mM, pH 6,5, 290 mOsm/kg) contendo ácido taurocólico sódico (Fluka) 14,7 mM e 29 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (Avanti Polar Lipids) 2,8 mM. Fechou-se o tubo de centrifugadora e iniciou-se um cronómetro. Depois misturou-se o tubo continuamente à velocidade mais elevada num misturador de vórtice (Fisher Vortex Genie 2) durante 60 segundos. Transferiu-se o tubo para uma centrifugadora (Marathon, Modelo Micro A), deixou-se permanecer não perturbado durante seis minutos, e depois centrifugou-se a 13000 G durante 60 segundos. Retirou-se uma amostra de 25 μΐ, a partir do sobrenadante isento de sólidos no tubo de centrifugadora, através de uma pipeta (Gilson Pipetman P-100), dez minutos após o cronómetro se ter iniciado. Ressuspenderam-se os sólidos no tubo de centrifugadora misturando continuamente a amostra no misturador de vórtice durante 30 segundos. O tubo de centrifugadora foi devolvido à centrifugadora e deixou-se permanecer não perturbado até se colher a amostra seguinte. Cada amostra foi centrifugada, colhida e ressuspensa conforme anteriormente descrito. Diluiu-se cada amostra 1:1 com uma solução contendo ascorbato de amónio a 1,7% em peso/acetonitrilo 60/40, e determinou-se a concentração de composto por HPLC (Hewlett Packard 1090 HPLC, coluna analítica Phenomenex Ultracarb ODS 20, absorvância medida a 215 nm com um espectrofotómetro com um detector de díodos) . Colheram-se amostras aos 10, 30, 60, 180 e 1200 minutos conforme acima descrito, analisaram-se e calcularam-se as concentrações de composto. As concentrações de composto na solução sobrenadante para os tempos acima listados foram 96, 121, 118, 125 e 40 pgA/ml, respectivamente. A composição e os resultados do desempenho estão resumidos na Tabela I como Exemplo 7. A concentração de composto máxima observada, 125 pgA/ml, é denominada por concentração supersaturada máxima e é designada abreviadamente por MSSC.

Tabela I EXEMPLO N. ô Fármaco N. ô Tipo de polímero Proporção Fármaco: Polímero Pulve rizador Método analítico MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) Cso (pgA/ml) C120 0 (pgA/ml) Ciso (pgA/ml) 5 1 HPMCAS-MF 1:1 MINI seringa/filtro 500 120 117 14 120 6 1 HPMCAS-HF 1:1 MINI seringa/filtro 500 82 80 20 82 7 1 HPMCAS-MF 1:1 MICRO centrifugadora 383 125 118 40 125 8 1 HPMCAS-MF 1:1 MICRO seringa/filtro 500 120 116 100 120 9 1 HPMCAS-MF 1:0,5 MINI seringa/filtro 500 135 130 38 135 10 1 HPMCAS-MF 1:1 MICRO seringa/filtro 500 117 115 36 115 11 1 HPMCAS-MF 1:2 MICRO seringa/filtro 500 112 110 39 100 12 1 HPMCAS-MF 1:5 MICRO seringa/filtro 500 108 96 96 95 13 1 HPMCAS-MF 1:9 MICRO seringa/filtro 89 86 82 85 83 14 1 HPMCAS-MF 1:9 MINI seringa/filtro 545 520 333 520 399 30 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Exemplo 4

Preparou-se uma solução de composto e de polímero por dissolução de 200,0 mg de [R-(R*,S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-(metoximetilamino)-3-oxo-l-(fenilmetil)propil]-l-H-indole-2-carboxamida (Composto 1) e de 18 g de HPMCAS-MF (Shin Etsu, contendo 23,4% de metoxilo, 7,2% de hidroxipropilo, 9,4% de acetilo, 11,0% de succinoilo, MW = 8,0χ10”1 2 3 4, Mn = 4,4xl0~4) em 118 g de acetona de grau HPLC (Burdich & Jackson). A solução de composto/polímero foi depois seca por pulverização. O solvente foi removido rapidamente a partir da solução anterior por pulverização desta para dentro da aparelhagem de secagem por pulverização que se mostra na Figura 2, o "micro" secador por pulverização. O material resultante era pó substancialmente amorfo, branco, seco.

Exemplos 5 a 14

Prepararam-se dispersões secas por pulverização de Composto 1 exemplificando o invento conforme descrito no Exemplo 1 (mini-secador por pulverização) ou Exemplo 4 (micro-secador por pulverização) excepto conforme assinalado na Tabela I. Testaram-se as dispersões pelo método descrito no Exemplo 2 ou no Exemplo 3, conforme assinalado na Tabela I, e os resultados estão tabelados na Tabela I.

Exemplos Comparativos Cl a C4 1

Os testes seguintes do Composto 1 foram conduzidos para 2 ajudar a demonstrar as solubilidades superiores de dispersões de acordo com o invento em relação a formas convencionais de Composto 1. Os testes de dissolução foram conduzidos utilizando o teste seringa/filtro descrito no Exemplo 2 com quatro materiais: 1) composto cristalino triturado sozinho (Exemplo Cl), 2) uma dispersão sólida seca por pulverização de Composto 1 e PVAP (Exemplo C2), 3) uma dispersão sólida 3 seca por pulverização de Composto 1 e HPMCP (Exemplo C3), e 4 uma dispersão sólida seca por pulverização de Composto 1 e PVP (Exemplo C4). A composição de cada material e os resultados dos testes de dissolução estão listados na Tabela II e deverão ser comparados com os Exemplos 5 a 14 na Tabela I. Todas as dispersões de HPMCAS mostraram concentrações muito mais elevadas de composto dissolvido (80 a 520 pgA/ml) 31 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ do que ο composto cristalino sozinho (10 pgA/ml), e a concentração de composto mesmo após 1200 minutos era 20 a 520 pgA/ml, pelo menos duas vezes a solubilidade de equilíbrio (i.e. 8 a 10 pgA/ml). Para além disso, pode-se observar que embora dispersões compostas de outros polímeros matriz que não HPMCAS (PVAP, HPMCP, PVP) mostrem supersaturação, esta supersaturação não é mantida tão bem como com o HPMCAS (os valores de C1200 são aproximadamente iguais à solubilidade de equilíbrio (9 a 13 pgA/ml) enquanto que os valores de C1200 para dispersões de HPMCAS são geralmente 40 a 520 pgA/ml.

Tabela II. Exemplos comparativos para o Composto N.° 1

Exemplo N.ô Comp. N. * Tipo de Polímero Proporção Composto: Polímero Pulve rizador Método de Teste de Dissolução MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) C90 (pgA/ml) C1200 (pgA/ml) c180 (pgA/ml) Cl 1 Nenhum 1:0 TRITURADO seringa/filtro 98 10 10 9 8,5 C2 1 PVAP 1:1 MINI seringa/filtro 500 104 82 9 17 C3 1 HPMCP 1:1 MINI seringa/filtro 500 127 123 13 106 C4 1 PVP 1:1 MINI seringa/filtro 500 133 125 13 114

Exemplo 15

Neste exemplo, preparou-se uma dispersão amorfa sólida de Composto 1 utilizando um secador por pulverização relativamente grande, que produz dispersões com uma velocidade de 0,5 a 1,0 g/minuto. Preparou-se uma solução de composto/polímero por dissolução de 6 g de Composto 1 e de 3 g de HPMCAS-MF em 6 00 g de acetona. A solução de composto/polímero foi depois colocada num vaso de pressão que fornece a solução de composto/polímero com uma velocidade controlada a um secador por pulverização comercial (Mobile Minor Hi-Tec para "secador por pulverização de alimentação não aquosa", fabricado pela NIRO A/S, Soburg, Dinamarca). O secador por pulverização Niro consiste de um atomizador que se encaixa no topo de uma câmara de secagem. O atomizador é um bico de 2 fluidos. O gás de atomização foi azoto fornecido ao bico com um caudal de 180 g/minuto. A solução de composto/polímero acima descrita for fornecida ao bico à temperatura ambiente com um caudal de 45 g/minuto. Forneceu-se gás de secagem à câmara de secagem através de uma conduta de entrada que rodeia o bico de 2 fluidos. O gás de secagem foi azoto aquecido a 120°C e fornecido à câmara de secagem com 1500 s/minuto. O material seco por pulverização saiu da câmara com o gás de secagem através de condutas de transporte e para dentro de um ciclone. No topo do ciclone 32 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ existe uma saída de exaustão que permite ao azoto e ao solvente evaporado escaparem-se. O material seco por pulverização foi recolhido numa caixa. O material era um pó substancialmente amorfo, branco, seco.

Testou-se esta dispersão utilizando o método descrito no Exemplo 2. Utilizou-se dispersão suficiente neste teste tal que a concentração máxima teórica de Composto 1 (se todo se dissolvesse) fosse 500 pgA/ml. A concentração observada máxima de Composto 1 foi 137 pgA/ml. Noventa minutos após o início deste teste, a concentração de Composto 1 era 130 pgA/ml e aos 1200 minutos a concentração era 22 pgA/ml. A comparação destes resultados com os do Exemplo 9 na Tabela I mostra que a dispersão preparada no secador por pulverização grande tinha um desempenho similar ao da dispersão preparada no "mini" secador por pulverização.

Exemplos 16 a 18

Prepararam-se dispersões secas por pulverização de Composto 2, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4', 6'-trimetil-fenoxi)piridina, estrutura mostrada a seguir, exemplificando o invento, conforme descrito no Exemplo 1 (mini-secador por pulverização), excepto conforme assinalado na Tabela III. As dispersões foram testadas pelo método descrito no Exemplo 3 e assinalado a Tabela III e os resultados estão tabelados na Tabela III.

33 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Tabela III EXEMPLO N. * Fármaco N. 6 Tipo de Polímero Proporção Fármaco: Polímero Pulveri zador Método analítico MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) Cgo (pgA/ml) C1200 (pgA/ml) Ci80 (pgA/ml) 16 2 HPMCASMF 1:9 MN centrifugadora 95 73 69 46 - 17 2 HPMCASMF 1:9 MN centrifugadora 105 103 92 63 - 18 2 HPMCASMF 12 MN centrifugadora 100 66 54 51 -

Exemplos Comparativos C5 e C6

Os testes seguintes do Composto 2 em forma cristalina, quer sozinho quer triturado simplesmente à mão (conforme descrito no Exemplo 2) com HPMCAS, são para comparação com os Exemplos 16 a 18 na Tabela III. A composição dos materiais e os resultados dos testes de dissolução são apresentados na Tabela IV. Conseguiram-se concentrações de composto muito mais elevadas com as dispersões de HPMCAS em relação ao composto cristalino quer sozinho quer misturado (mas não disperso) em HPMCAS. Isto demonstra que o composto deverá ser disperso em forma amorfa no HPMCAS de acordo com este invento, em vez de se triturar o composto cristalino com HPMCAS, para conseguir níveis elevados de supersaturação que são mantidos durante longos períodos de tempo.

Tabela IV. Exemplos Comparativos para o Composto N.° 2

Ex. N.° Comp. N. ° Tipo de Polímero Proporção Composto: Polímero Pulveri zador Método de Teste de dissolução MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) C90 (pgA/ml) C1200 (pgA/ml) Ciso (pgA/ml) C5 2 Nenhum 1 :0 Triturado centrifugadora 100 18 18 13 ___ C6 2 HPMCAS-HF 1: 9 Triturado centrifugadora 85 12 12 — —

Exemplos 19 a 22

Prepararam-se dispersões secas por pulverização de Composto 3, 5-(2-(4-(3-benzisotiazolil)piperazinil)etil-6-cloro-oxindole (ziprasidona), a seguir mostrada, exemplificando o invento conforme descrito no Exemplo 1 (mini-secador por pulverização) excepto conforme assinalado na Tabela V. As dispersões foram testadas pelo método descrito no Exemplo 3, conforme assinalado na Tabela V, e os resultados estão tabelados na Tabela V. 34 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Tabela V EXEMPLO N. ° Fármaco N. ° Tipo de Polímero Proporção Fármaco: Polímero* Pulveri zador Método analítico MSCC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) c90 (pgA/ml) C1200 (pgA/ml) Ci80 (pgA/ml) 19 3 HPMCAS-HF 1 9 MN centrifugadora 189 98 59 - - 20 3 HPMCAS-HF 1 5 MN centrifugadora 162 101 40 11 - 21 3 HPMCAS-MF 1 9 MN centrifugadora 176 138 7 4 - 22 3 HPMCAS-LF 1 9 MN centrifugadora 151 105 12 - - *Α proporção Fármaco:Polímero é baseada no peso total do sal de cloridrato.

Exemplos Comparativos C7 e C8

Os testes seguintes do Composto 3 na forma cristalina sozinha e triturado com HPMCAS são para comparação com os Exemplos 19 a 22 na Tabela V. A composição dos materiais e os resultados dos testes de dissolução são apresentados na Tabela VI. As dispersões de HPMCAS produziram concentrações muito mais elevadas de composto do que quer o composto cristalino sozinho quer o composto cristalino triturado à mão com HPMCAS, mostrando o excelente desempenho da composição do invento e a importância de se dispersar o composto em HPMCAS numa forma amorfa. Os resultados apresentados na Tabela V demonstram também que, para dispersões de Composto 3, o HPMCAS-HF mantém uma concentração de composto mais elevada (comparar valores de C9o), em comparação com HPMCAS-MF e HPMCAS-LF.

Tabela VI. Exemplos Comparativos para o Composto N.°3

Ex. N. * Comp. N. * Tipo de Polímero Proporção Composto: Polímero Pulveri zador Método de teste de dissolução MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) c90 (pgA/ml) Cl2QQ (pgA/ml) Cl80 (pgA/ml) C7 3 Nenhum 1:0 TRITURADO centrifugadora 180 27 4 1 — C8 3 HPMCAS-HF 1:5 TRITURADO centrifugadora 176 37 29 4 — 35 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Exemplo 23

Preparou-se uma dispersão de Composto 3 por dissolução de 10 g de Composto 3 e 90 g de HPMCAS-HF em 2400 g de metanol. Esta solução de composto/polimero foi seca por pulverização utilizando o secador por pulverização Niro conforme descrito no Exemplo 15. A solução de composto/ polímero foi entregue ao bico de 2 fluidos, à temperatura ambiente, com um caudal de 25 g/minuto. Todas as outras condições foram as mesmas conforme descrito no Exemplo 15.

Esta dispersão foi testada utilizando o método descrito no Exemplo 3 (o método de "centrifugadora"). Foi testada dispersão suficiente tal que a concentração de Composto 3 fosse 200 pgA/ml se todo o composto se dissolvesse. A concentração máxima observada de composto (CmáX) foi 107 pgA/ml. A concentração de composto após 90 minutos e 1200 minutos era 60 pgA/ml e 32 pgA/ml, respectivamente.

Exemplo 24

Comparou-se o desempenho de dispersões do presente invento (secas por pulverização) com o das preparadas convencionalmente por evaporação lenta de solvente como se segue. A dispersão do presente invento (Exemplo 24) foi preparada a partir de 500 gramas de solução de composto/polimero compreendendo 0,2% em peso de Composto 3 e 1,8% em peso de HPMCAS-HF em metanol (grau USP/NF), utilizando o secador por pulverização Niro e o procedimento descrito no Exemplo 23. Recuperaram-se 5,8 gramas de dispersão seca por pulverização.

Exemplos Comparativos C9 e CIO

Preparou-se uma dispersão convencional (Exemplo C9) como se segue. Colocaram-se 100 gramas de solução de composto/polimero, da mesma composição como a utilizada no Exemplo 24, num balão de fundo redondo de 500 ml. O solvente foi removido a partir da solução a pressão reduzida a 40°C utilizando um evaporador rotativo. Após 30 minutos, o material parecia estar seco e foi raspado do balão. A dispersão convencional foi colocada sob vácuo durante várias horas para remover quaisquer vestígios de solvente. Recuperaram-se 1,8 gramas de dispersão convencional. 36 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

As duas dispersões acima descritas (Exemplo 24 e Exemplo C9) e o composto cristalino (Exemplo Comparativo CIO) foram testados utilizando o método da centrifugadora descrito no Exemplo 3. Os resultados deste teste estão listados na Tabela VII. A dispersão preparada por secagem por pulverização teve um desempenho muito melhor do que a dispersão preparada por evaporação rotativa convencional.

Tabela VII

Ex. N. s Comp. N. ° Tipo de Polímero Proporção Composto: Polímero Equipamento de secagem Método de Teste de dissolução MSSC Teórica (pgA/ml) c3 (pgA/ml) Cio (pgA/ml) C20 (pgA/ml) C40 (pgA/ml) 24 3 HPMCAS-HF 1:9 Secador por pulverização Niro centrifugadora 195 128 98 75 47 C9 3 HPMCAS-HF 1:9 evaporador rotativo centrifugadora 204 0 0 0 3,9 CIO 3 Nenhum 1:0 - centrifugadora 180 27 22 19 7

Exemplos 25 a 27

Prepararam-se dispersões secas por pulverização de Composto 4, griseofulvina, 7-cloro-4,6-dimetoxi-courmaran-3-ona-2-espiro-l'-(2'-metoxi-6'-metilciclo-hex-2'-en-4'-ona), a seguir mostrada, exemplificando o invento, conforme descrito no Exemplo 4 (micro-secador por pulverização) excepto conforme assinalado na Tabela VIII. As dispersões foram testadas pelo método descrito no Exemplo 2, conforme assinalado na Tabela VIII, e os resultados estão tabelados na Tabela viu.

Tabela VIII EXEMPLO N. 6 Fármaco N. ΰ Tipo de Polímero Proporção Fármaco: Polímero Pulve rizador Método Analítico MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) C90 (pgA/ml) Cl200 (pgA/ml) Cl80 (pgA/ml) 25 4 HPMCASMF 1:9 Micro seringa/filtro 200 185 175 125 175 26 4 HPMCASMF 1:4 Micro seringa/filtro 200 175 165 - 160 37 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Exemplo Comparativo Cll

Este exemplo mostra os resultados de um teste de dissolução de Composto 4 na sua forma cristalina na Tabela IX para comparação com os Exemplos 25 a 27, Tabela VIII. Conseguem-se concentrações de composto muito mais elevadas com as dispersões de hpmcas do que com composto cristalino sozinho.

Tabela IX. Exemplos Comparativos para o Composto N.° 4

Exemplo N. ° Comp. N. ° Tipo de Polímero Proporção Composto: Polímero Pulverizador Método de teste de dissolução MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) ^60 (pgA/ml) C90 (pgA/ml) c180 (pgA/ml) Cll 4 Nenhum 1:0 TRITURADO seringa/filtro 200 18 17 15 —

Exemplo 28

Preparou-se uma dispersão seca por pulverização de Composto 5, nifedipina, dimetiléster do ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinacarboxilico, com a estrutura a seguir mostrada, exemplificando o invento, como descrito no Exemplo 4 (micro-secador por pulverização) excepto conforme assinalado na Tabela X. A dispersão foi testada pelo método descrito no Exemplo 2, conforme assinalado na Tabela X, e os resultados estão tabelados na Tabela X.

H

Tabela X EXEMPLO N. ° Fármaco N. · Polímero Proporção Fármaco: Polímero Pulve rizador Método Analítico MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) C90 (pgA/ml) C1200 (pgA/ml) c180 (pgA/ml) 28 5 HPMCASMF 1:9 MICRO seringa/filtro 100 106 90 88 95

Exemplo Comparativo C12

Este exemplo mostra os resultados de um teste de dissolução do Composto 5 na sua forma cristalina na Tabela XI 38 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ para comparação com ο Exemplo 28. Consegue-se uma concentração de composto muito mais elevada e mantém-se durante 1200 minutos com a dispersão de HPMCAS em relação ao composto cristalino sozinho.

Tabela XI. Exemplo Comparativo para o Composto N.°5

Exemplo N. ° Comp. N. 0 Polímero Proporção Composto: Polímero Pulverizador Método de teste de dissolução MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) Cso (pgA/ml) C].200 (pgA/ml) C].80 (pgA/ml) C12 5 Nenhum 1:0 TRITURADO seringa/filtro 100 19 18 19 19

Exemplo 29 e Exemplos Comparativos C13 e C14

Comparou-se o desempenho de uma dispersão de Composto 6, 5,5-difenil-hidantoina (fenitoina), a seguir mostrada, e HPMCAS do presente invento (seca por pulverização) com o desempenho das preparadas convencionalmente por evaporação lenta de solvente como se segue. Preparou-se uma dispersão do presente invento (Exemplo 29) a partir de 720 gramas de uma solução de composto/polímero preparada por dissolução de 0,10% em peso de Composto 6 (Aldrich) e 0,90% em peso de HPMCAS-MF (Shin-Etsu) em acetona (grau HPLC). Esta solução de composto/polímero foi seca por pulverização utilizando o secador por pulverização Niro e o procedimento descrito no Exemplo 23. Recuperaram-se 6,8 gramas de dispersão seca por pulverização.

Preparou-se uma dispersão convencional (Exemplo C13) a partir de 90 gramas de uma solução de composto/polímero da mesma composição que a utilizada no Exemplo 29, utilizando o procedimento descrito para o Exemplo Comparativo C9 excepto que o solvente foi evaporado a 30°C. Após 30 minutos, o material revestiu a superfície do balão como um bolo sólido e foi raspado do balão. Recuperaram-se 0,9 gramas de produto.

As duas dispersões descritas acima (Exemplo 29 e Exemplo Comparativo C13) e o composto cristalino (Exemplo Comparativo C14) foram testados utilizando o método da centrifugadora descrito no Exemplo 3. Os resultados deste teste estão listados na Tabela XII.

Os resultados mostram claramente que, ao longo dos primeiros 40 minutos de dissolução, as dispersões do presente invento conseguiram concentrações de composto significativamente mais elevadas do que quer com composto 39 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ cristalino (Exemplo Comparativo C14) quer com a dispersão convencional (Exemplo Comparativo C13).

Tabela XII. Exemplos Comparativos para Composto N.°6

Exemplo N. 0 Comp. N. 0 Polímero Proporção Composto: Polímero Pulve rizador Método de teste de dissolução MSSC Teórica (pgA/ml) c3 (pgA/ml) ^10 (pgA/ml) C20 (pgA/ml) C40 (pgA/ml) C90 (pgA/ml) 29 6 HPMCAS-MF 1:9 Niro centrifugadora 96 97 96 90 97 99 C13 6 HPMCAS-MF 1:9 evaporador rotativo centrifugadora 103 23 43 58 78 90 Cl 4 6 Nenhum 1:0 centrifugadora 100 14 20 28 34 50

Exemplo 30 e Exemplo Comparativo C15

Preparou-se uma dispersão seca por pulverização de Composto 7, (+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiureia, estrutura a seguir mostrada, exemplificando o invento, conforme descrito no Exemplo 1 (mini-secador por pulverização) excepto conforme assinalado na Tabela XIII. A dispersão, em conjunto com o Composto 7 cristalino (Exemplo Comparativo C15), foram testados pelo método descrito no Exemplo 3, conforme assinalado na Tabela XIII, e os resultados estão tabelados na Tabela XIII. A concentração observada de Composto 7 era muito mais elevada para a dispersão em relação ao composto cristalino.

Composto 7 40 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Tabela XIII EXEMPLO N. ° Fármaco N. ° Tipo de Polímero Proporção Fármaco: Polímero Pulve rizador Método Analítico MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) Cgo (pgA/ml) Cj.200 (pgA/ml) Ci80 (pgA/ml) 30 7 HPMCAS-HF 1:9 MINI centrifugadora 1045 550 320 220 -

Exemplo 31 e Exemplo Comparativo C16

Preparou-se uma dispersão seca por pulverização de Composto 8, [3,6-dimetil-2-(2,4,β-trimetilfenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina, a seguir mostrada, exemplificando o invento, conforme descrito no Exemplo 1 (mini-secador por pulverização) excepto conforme assinalado na Tabela XIV. A dispersão, em conjunto com o Composto 8 cristalino (Exemplo Comparativo C16), foram testados pelo método descrito no Exemplo 3 e assinalado na Tabela XIV e os resultados estão tabelados na Tabela XIV. A concentração observada de Composto 8 era muito mais elevada para a dispersão em relação ao composto cristalino.

Composto 8

Tabela XIV EXEMPLO N. ° Fármaco N. <= Tipo de Polímero Proporção Fármaco: Polímero Pulve rizador Método Analítico MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) C90 (pgA/ml) Cl200 (pgA/ml) C18o (pgA/ml) 31 8 HPMCAS-LF 1:2 MINI centrifugadora 477 467 405 167 - C16 8 Nenhum 1:0 - 1:0 500 22 22 22 -

Exemplo 32 e Exemplo Comparativo Cl7

Preparou-se uma dispersão seca por pulverização de Composto 9, [R-[R*,S*-(cis)]]-5-cloro-N-[3-(3,4-di-hidroxi-l- pirrolidinil)-2-hidroxi-3-oxo-l-(fenilmetil)propil]-1H- 41 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ indole-2-carboxamida, exemplificando ο invento, conforme descrito no Exemplo 1 (mini-secador por pulverização) excepto conforme assinalado na Tabela XV. A dispersão, conjuntamente com o Composto 9 cristalino (Exemplo Comparativo C17), foram testados pelo método descrito no Exemplo 3, conforme assinalado na Tabela XV, e os resultados estão tabelados na Tabela XV. A concentração observada de Composto 9 era muito mais elevada para a dispersão em relação ao composto cristalino.

Tabela XV EXEMPLO N. 0 Fármaco N. 0 Tipo de Polímero Proporção Fármaco: Polímero Pulve rizador Método Analítico MSSC Teórica (pgA/ml) MSSC (pgA/ml) C90 (pgA/ml) ^200 (pgA/ml) 32 9 HPMCASMF 1:1 MN centrifugadora 515 515 475 515 Cl 7 9 Nenhum 1:0 - centrifugadora 500 194 158 194

Exemplo 33

Este exemplo demonstra que dispersões secas por pulverização de Composto 1 e HPMCAS, quando doseadas oralmente a cães beagle, proporcionam uma exposição sistémica ao composto mais elevada (Cmáx e AUC) do que a observada após dosaqem de uma suspensão aquosa de Composto 1 cristalino. Foram doseadas oralmente as formulações sequintes:

Formulação A: Suspensão aquosa de Composto 1 cristalino em metilcelulose a 0,5%. Dosagem 5 mgA/kg com 2 ml/kg.

Formulação B: Solução de Composto 1 com 10 mgA/ml em polietilenoglicol-400 (PEG-400). Dosagem 10 mg/kg com 1 ml/kg.

Formulação C: Suspensão aquosa de uma dispersão seca por pulverização de Composto 1/HPMCAS 1:1 (p/p) com 2,5 mgA/ml em polissorbato-80 a 2%. Dosagem 3,7 mgA/kg com 2 ml/kg. 42 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ

Formulação D: Cápsula (tamanho #2) contendo 53,1 mgA de Composto 1 como uma dispersão seca por pulverização de Composto 1/HPMCAS 1:1 (p/p). A composição de enchimento da cápsula é apresentada na Tabela XVI. Formulação E: Cápsula (tamanho #0) contendo 200 mgA de Composto 1 como uma dispersão seca por pulverização de Composto 1/HPMCAS 2:1 (p/p). A composição de enchimento da cápsula é apresentada na Tabela xvi. Formulação F: Cápsula (tamanho #0) contendo 200 mgA de Composto 1 como uma dispersão seca por pulverização de

Composto 1/HPMCAS 2:1 (ρ/ρ). A composição de enchimento da cápsula é apresentada na Tabela XVI.

Os cães receberam a dose quer após um jejum de um dia para o outro, quer após uma refeição composta de 14 g alimento seco para cães, 8 g de azeite e 50 ml água. Colheu-se sangue (3 ml) a partir da veia jugular pré-dosagem e às 0,17, 0,5, 1, 2, 4, 7, 10, 24, 32 e 48 horas pós-dosagem. A 100 μΐ de uma amostra de plasma, adicionaram-se 5 ml de metil-terc-butiléter (MTBE) e 1 ml de tampão de carbonato de sódio 500 mM (pH 9), e agitou-se a amostra num vórtice durante 1 minuto, e depois centrifugou-se durante 5 minutos. Congelou-se a porção aquosa da amostra num banho de gelo seco/acetona e decantou-se a fase de MTBE e evaporou-se num evaporador de vórtice a 55°C. A amostra foi reconstituída com 75 μΐ de uma fase móvel composta de 45% de acetonitrilo 55% de NaH2P04 50 mM/trietilamina 30 mM (pH 3) . Realizou-se a análise por HPLC, utilizando uma coluna Waters Nova-Pak C-18 (3,9 mm x 150 mm), com uma coluna de guarda C18/5 μιη, a uma temperatura de 26°C, com um caudal de 1 ml/minuto. A detecção foi por fluorescência (comprimento de onda de excitação 290 nm; comprimento de onda de emissão 348 nm).

Os dados farmacocinéticos são apresentados na Tabela XVII. Cmáx é a concentração máxima observada de Composto 1 no plasma, ponderada para o número de cães doseados com cada formulação. AUC 0-°° é a área média sob a curva de concentração de Composto 1 no plasma vs. tempo.

Estes dados demonstram que dispersões secas por pulverização de Composto 1/HPMCAS, quando doseadas oralmente 43 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ a cães beagle, proporcionam uma exposição sistémica ao Composto 1 mais elevada do que após dosagem de uma suspensão aquosa de Composto 1 cristalino.

Tabela XVI

Componente Formulação D Formulação E Formulação F Composto 1/HPMCAS (1:1, p/p) 44% - - Composto 1/HPMCAS (2:1, p/p) - 60% 50% Lactose, fluxo rápido 22% 15% 10,8% Celulose Microcristalina1 18, 8% 15% 32,2% Amido sódico 8% 7% 5% Glicolato2 Laurilsulfato de sódio 2% 2% 1% Estearato de magnésio 1% 1% 1% 1 Avicel-102® 2 Explotab®

Tabela XVII. Farmacocinética canina após dosagem oral de formulações de Composto 1. Os cães estavam em estado em jejum, excepto onde indicado.

Formulação Dose1 2 n c . ^-rnax (μΜ) AUC 0-~ (pM.h/ml) 2 % Biodisponibilidade A 5 mgA/kg 2 0,3 1,3 2,0 B 10 mgA/kg 4 11, 8 92,9 72, 5 C 3,7 mgA/kg 4 4, 9 17,1 35,0 D 53,1 mgA 3 3, 3 15,8 31, 0 E 200 mgA 4 9,1 76,3 33, 4 F 200 mgA 4 9, 0 82,4 45, 6 E (fed) 200 mgA 4 7,6 182,5 109, 5 1 Para efeitos de comparação, o peso médio dos cães beagle utilizados neste estudo era de cerca de 10 kg. 2 Número de cães estudados. 3 Em relação a uma dose intravenosa de 10 mgA/kg administrada a um grupo separado de cães .

Exemplo 34

Este exemplo demonstra que a dosagem de uma dispersão seca por pulverização de ziprasidona/HPMCAS a cães resulta numa exposição sistémica mais elevada a ziprasidona do que a observada após dosagem de ziprasidona cristalina. A exposição sistémica foi medida como a área sob a curva de concentração de ziprasidona no plasma vs. tempo (AUC).

Em duas ocasiões, após um jejum de um dia para o outro, cinco cães beagle foram doseados com 20 mgA de ziprasidona (a) numa cápsula contendo uma dispersão seca por pulverização de HPMCAS-MF/ziprasidona 9:1, ou (b) numa cápsula contendo 44 ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ uma formulação em pó de ziprasidona cristalina (30,2% de cloridrato de ziprasidona, 58,6% de lactose hidratada, 10% de amido pré-gelatinizado, 1,25% de Estearato de Mg). Após administração da cápsula, os cães foram tratados com 50 ml de água através de sonda gástrica. Água e comida foram retirados até às 8 h após dosagem.

Colheram-se amostras de sangue pré-dosagem, e às 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 e 8 h pós-dosagem, colheram-se amostras de sangue e recolheu-se o plasma. A concentração de ziprasidona foi determinada utilizando um ensaio de HPLC. A fase móvel consistiu de NaH2PC>4 aquoso (0,005 M) /acetonitrilo 40/60, e a coluna foi uma coluna CN - Chromega, 5 pm, CN+NP, 25 cm χ 4,6 mm (ES Industries). O caudal foi 1,5 ml/minuto e a detecção foi a 315 nm.

Para a cápsula contendo ziprasidona cristalina, a AUC média (0-inf) era 561,6 ng.h/ml. Para a cápsula contendo a dispersão de ziprasidona/HPMCAS, a AUC média era 1056 ng.h/ml.

Lisboa,

Claims (22)

1. ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende uma dispersão sólida seca por pulverização, dispersão que compreende um fármaco fracamente solúvel em água e HPMCAS, em que a proporção ponderai de fármaco para HPMCAS é de 1/0,4 a 1/20; estando o referido fármaco molecularmente disperso e amorfo na referida dispersão; satisfazendo a referida dispersão qualquer dos testes seguintes: (a) proporcionar uma concentração máxima do referido fármaco em MFD (fluido de modelo duodenal em jejum) que é superior por um factor de pelo menos 1,5 em relação a uma composição de controlo; onde MFD é água que é 82 mM em NaCl, 20 mM em Na2HP04, 47 mM em KH2PO4, 14,7 mM em taurocolato de sódio e 2,8 mM em l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina para proporcionar um pH de solução de cerca de 6,5 e uma pressão osmótica de cerca de 290 mOsm/kg, ou (b) efectuar, in vivo, uma concentração máxima observada de fármaco no sangue (Cmáx), que é mais elevada por um factor de pelo menos 1,25 em relação a uma composição de controlo, em que a composição de controlo é idêntica à composição de teste excepto que compreende fármaco puro na sua forma de equilíbrio e não compreende HPMCAS, ou o HPMCAS está substituído por uma quantidade igual de diluente sólido inerte não adsorvente, tal como celulose microcristalina, e a composição de teste e a composição de controlo são testadas sob condições idênticas ou normalizadas, tais como 500 ml de MFD, velocidade da pá de 100 rpm e 37°C.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a referida concentração máxima do referido fármaco em MFD é mais elevada por um factor de pelo menos 3 em relação a uma composição de controlo.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a referida concentração máxima do referido fármaco em MFD é mais elevada por um factor de pelo menos 5 em relação a uma composição de controlo.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ 2/4 concentração de fármaco em MFD cai para não menos do que 25% da concentração supersaturada máxima durante os 15 minutos após o tempo ao qual a concentração supersaturada máxima é atingida.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o ambiente in vivo é o tracto gastrintestinal.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido fármaco tem uma proporção de dose para solubilidade aquosa superior a 100.
7. 7. Composição de acordo com a reivindicação í, em que o referido fármaco é cristalino quando não disperso.
8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido fármaco é amorfo quando não disperso.
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dispersão está na forma de partículas com menos de 100 pm de diâmetro.
10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido fármaco é um inibidor de glicogénio-fosforilase.
11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o referido inibidor de glicogénio-fosforilase é

    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o referido inibidor de glicogénio-fosforilase é ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ 3/4

    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido fármaco é um inibidor de 5-lipoxigenase.
14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 13, em que o referido inibidor de 5-lipoxigenase é

    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido fármaco é um inibidor de CRH.
16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o referido inibidor de CRH é

    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. 17. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o referido inibidor de CRH é ΕΡ Ο 901 786/ΡΤ 4/4

    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
18. 18. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido fármaco é um anti-psicótico.
19. 19. Composição de acordo com a reivindicação 18, em que o referido anti-psicótico é ziprasidona.
20. 20. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido fármaco é seleccionado de entre griseofulvina, nifedipina e fenitoína.
21. 21. Processo para preparação de uma dispersão sólida seca por pulverização de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende: A. a formação de uma solução compreendendo (i) HPMCAS, (ii) um fármaco fracamente solúvel em água, e (iii) um solvente no qual tanto (i) como (ii) são solúveis; e B. a secagem por pulverização da referida solução, formando desse modo partículas secas por pulverização possuindo um diâmetro médio inferior a 100 pm, em que a proporção ponderai de fármaco para HPMCAS é de 1/0,4 a 1/20.
22. 22. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a concentração de fármaco no referido solvente é inferior a 20 g/100 g de solvente. Lisboa