ES2310164T3 - Dispositivo de liberacion controlada por la matriz. - Google Patents
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Abstract
Una composición posológica de liberación controlada que comprende: (a) una dispersión sólida, sustancialmente homogénea, que comprende un fármaco de baja solubilidad disperso en polímero celulósico de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, siendo amorfa una porción principal de dicho fármaco; y (b) una matriz polimérica celulósica soluble en agua que tiene dicha dispersión incorporada a la misma; en la que la dispersión se forma mediante secado por atomización; en la que una dispersión sustancialmente homogénea es tal que la propia dispersión tiene una temperatura de transición vítrea (T g) única; en la que el fármaco de baja solubilidad es tal que tiene una solubilidad en agua mínima a pH fisiológicamente relevante de 1-8 de 40 mg/ml o menos; y en la que la expresión de que es amorfa una porción principal de dicho fármaco significa que al menos 60% del fármaco en la dispersión está en la forma amorfa.
Description
Dispositivo de liberación controlada por la
matriz.
Es bien conocido que la biodisponibilidad de
fármacos escasamente solubles en agua está limitada y está
profundamente afectada por factores tales como el estado de
alimentación del paciente, la velocidad del metabolismo con
relación a la velocidad de absorción en el tracto gastrointestinal
(GI), y la forma farmacéutica. Se han hecho muchos intentos para
mejorar la forma farmacéutica para los fármacos de baja solubilidad
de este tipo, generalmente con la intención de lograr un aumento en
la concentración del fármaco, que mejore de ese modo la absorción o
biodisponibilidad del fármaco. Aun cuando muchos de estos intentos
han tenido algo de éxito, generalmente proporcionan un aumento
inmediato y a menudo temporal en la absorción en el sentido de que
los niveles del fármaco en la sangre alcanzan un nivel
indeseablemente alto muy rápidamente. Sería más deseable asociar
simultáneamente en una forma de dosis sencilla alta
biodisponibilidad para fármacos escasamente solubles con liberación
controlada y retardada del fármaco. Sólo unos pocos intentos de
conseguir este objetivo han sido reseñados como procedimientos para
mejorar biodisponibilidad y los procedimientos para lograr
liberación de fármaco controlada generalmente se consideran que no
son compatibles, siendo la creencia convencional que el uso de
técnicas de liberación controlada tendería a disminuir la
biodisponibilidad.
Formas farmacéuticas de liberación retardada
ejemplares han incluido partículas cristalinas de fármaco dispersas
en un núcleo hinchable de matriz de hidrogel que libera el fármaco
por difusión al medio de uso, según se describe en la patente de
EE.UU. Nº 4.624.848; un reservorio de hidrogel que contiene una
multiplicidad de diminutas píldoras en las que cada diminuta
píldora consiste en una pared que circunda un núcleo de fármaco
cristalino, según se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.851.232;
y un comprimido de dos capas en el que una capa es fármaco
cristalino mezclado con un hidrogel y la otra capa es un hidrogel,
según se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.516.527.
Una forma farmacéutica de liberación retardada
consiste en un comprimido revestido con un núcleo de una dispersión
sólida de fármaco en hidrogeles de polioxámero extremadamente
hidrófilos que liberan el fármaco por difusión desde la masa de
comprimido hinchado y por desgaste de la superficie del comprimido,
se describe en la solicitud PCT Nº 97/02017. Esto es una
continuación de la idea ampliamente sostenida de que los polímeros
solubles en agua son los más adecuados para formar dispersiones
sólidas amorfas de fármacos en polímeros. Véase Ford, 61 Pharm.
Acta. Helv. 3 (1986).
Las patentes de EE.UU. N^{os} 4.343.789,
4.404.183 y 4.673.564 tienen todas la misma descripción de una
composición de liberación retardada del vasodilatador nicardipino
que comprende una dispersión sólida amorfa del fármaco en celulosa
microcristalina, poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona y los
polímeros celulósicos hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Sin embargo, el procedimiento preferido de formar la dispersión es
mediante molienda a bolas extenso y consumidor de tiempo, y no hay
reconocimiento de la potenciación de la concentración y propiedades
estabilizantes del estado amorfo de los materiales celulósicos
ionizables por la formación de la dispersión de fármaco.
Formas farmacéuticas de dispersión sólida se
pueden formar mediante evaporación de disolvente, mediante secado
por atomización, mediante revestimiento por atomización, mediante
solución de fármaco por atomización sobre un vehículo en un
granulador de lecho fluidizado, mediante extrusión de doble
tornillo, mediante fusión en baño, mediante mezcla mecánica tal
como molienda con bolas y mediante mezcla mecánica a una temperatura
elevada pero no fundido. Véase, por ejemplo, solicitud PCT Nº
93/11749; solicitud de patente europea Nº 0 552 708; patente de
EE.UU. Nº 5.456.923; Chowdary y col., 32 Indian Drugs 477 (1995);
Dangprasirt y col., 21 Drug Development & Ind. Pharm. 2323
(1995); y Goracinova y col., 22 Drug Development & Ind. Pharm.
255 (1996).
La mayoría de los sistemas de suministro de
fármacos en dispersión sólida se ha dirigido al suministro de
fármacos poco solubles en agua porque generalmente tienden a ser
formas de liberación inmediata; como resultado, los fármacos con
tiempos de semieliminación cortos tienen los inconvenientes
inherentes a esas formas de concentraciones de fármaco en la sangre
de pico alto, poco tiempo después de la administración, cuando las
concentraciones de fármaco en la sangre alcanzan un máximo
(t_{max}), y duración relativamente corta de niveles eficaces de
concentración en la sangre. Además, aunque se ha reseñado una mejora
de biodisponibilidad relativa a ello para fármaco cristalino, la
biodisponibilidad para formas farmacéuticas de este tipo es, sin
embargo, a menudo baja en sentido absoluto. Específicamente, los
sistemas de suministro de fármaco de este tipo a menudo exhiben una
mejora global pequeña en la concentración de fármaco en la sangre
del paciente durante un período de tiempo dado (que se denomina
comúnmente "AUC" como referencia al cálculo del área bajo una
curva que comprende una representación de la concentración de
fármaco en la sangre del paciente frente al tiempo).
En el caso de la dispersión de polioxámero que
se reseña en el documento PCT 97/02017, la forma farmacéutica
adolece de una liberación lenta a incompleta en casos en los que el
fármaco se libera por difusión a través de un revestimiento de
membrana debido a la inherente baja solubilidad del fármaco;
recíprocamente, en casos en los que el fármaco se libera por
desgaste de la dispersión fármaco/polioxámero, la liberación del
fármaco es típicamente de orden distinto de cero y variable, siendo
dependiente del estado de alimentación del paciente y del tiempo de
retención gástrica. Además, dado que los polímeros de dispersión de
polioxámero descritos son muy hidrófilos y generalmente requieren
disolventes acuosos para disolución, estos polímeros no se pueden
usar para formar dispersiones con fármacos hidrófobos por la vía del
procesamiento con disolvente pues es difícil o imposible disolver
el fármaco y el polímero en un disolvente común.
En la técnica también se conocen otras formas de
suministro de fármaco. Por ejemplo, la técnica anterior describe
pellas que comprenden un principio activo, un material polimérico
hinchable y un material polimérico gastrorresistente (descrito en
los documentos WO 93/00889 y Giunchedi y col. International Journal
of Pharmaceutics, 85 (1992) págs. 141-147); y
preparaciones farmacéuticas sólidas que comprenden compuesto activo
amorfo como coprecipitado con polivinilpirrolidona y un componente
que retrasa la liberación (descrito en el documento EP 0740
934).
Todavía existe necesidad en la técnica de una
forma farmacéutica de liberación controlada para suministro de un
fármaco de baja solubilidad con un corto tiempo de semieliminación
que proporcione biodisponibilidad mejorada del fármaco, Mediante la
presente invención, que se resume y describe con detalle a
continuación, se satisfacen esas necesidades y otras que se harán
evidentes para un experto en la técnica.
La presente invención se refiere a una
composición posológica de liberación controlada que comprende:
- (a)
- una dispersión sólida, sustancialmente homogénea, que comprende un fármaco de baja solubilidad disperso en polímero celulósico de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, siendo amorfa una porción principal de dicho fármaco; y
- (b)
- una matriz polimérica celulósica soluble en agua que tiene dicha dispersión incorporada a la misma;
en la que la dispersión se forma mediante secado
por atomización;
en la que una dispersión sustancialmente
homogénea es tal que la propia dispersión tiene una temperatura de
transición vítrea (T_{g}) única;
en la que el fármaco de baja solubilidad es tal
que tiene una solubilidad en agua mínima a pH fisiológicamente
relevante de 1-8 de 40 mg/ml o menos; y
en la que la expresión de que una porción
principal de dicho fármaco está en estado amorfo significa que al
menos 60% del fármaco en la dispersión está en la forma amorfa.
Figs. 1-4 son gráficos que
comprenden las representaciones de velocidades de liberación de
fármacos que se suministran por la composición de liberación
controlada de la presente invención y de velocidades de liberación
comparativas para las de control.
La presente invención se refiere a una
composición posológica de liberación controlada que comprende:
- (a)
- una dispersión sólida, sustancialmente homogénea que comprende un fármaco de baja solubilidad disperso en polímero celulósico de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, siendo amorfa una porción principal de dicho fármaco; y
- (b)
- una matriz polimérica celulósica soluble en agua que tiene dicha dispersión incorporada a la misma;
en la que la dispersión se forma mediante secado
por atomización;
en la que una dispersión sustancialmente
homogénea es tal que la propia dispersión tiene una temperatura de
transición vítrea (T_{g}) única;
en la que el fármaco de baja solubilidad es tal
que tiene una solubilidad en agua mínima a pH fisiológicamente
relevante de 1-8 de 40 mg/ml o menos; y
en la que la expresión de que una porción
principal de dicho fármaco está en estado amorfo significa que al
menos 60% del fármaco en la dispersión está en la forma amorfa. El
término "fármaco" es convencional, denotando un compuesto que
tiene propiedades beneficiosas, profilácticas, y/o terapéuticas
cuando se administra a un animal, especialmente a un ser humano.
Por una matriz "desgastable" se quiere dar a entender
desgastable en agua, hinchable en agua o soluble en agua, en el
sentido de que sea indistintamente desgastable, hinchable o soluble
en agua pura o requiriendo la presencia de un ácido o una base para
ionizar la matriz polimérica suficientemente para producir desgaste
o disolución. La forma del dispositivo puede ser cualquier forma
convencional conocida, que incluye, un comprimido, una cápsula, un
comprimido oblongo, un glóbulo, un multiparticulado, polvo o
combinaciones de las mismas y es generalmente útil en mamíferos, y
particularmente útil en usos terapéuticos en seres humanos.
El fármaco se puede suministrar bien en la forma
de gel o suspensión de sólidos en agua o bien primariamente como
solución del fármaco, en la medida en que la disolución haya tenido
lugar antes del desgaste. Aun sin desear quedar comprometidos con
una teoría en particular de mecanismo de suministro, se cree que el
suministro tiene lugar por uno cualquiera o más de uno de los
siguientes mecanismos: (1) disolución de la dispersión de fármaco
amorfo en la forma farmacéutica antes del desgaste, asociada con
difusión desde la forma farmacéutica, bien directamente o a través
de un revestimiento; (2) disolución de la dispersión según se
desgasta la matriz, con suministro primariamente como disolución; o
(3) suministro como suspensión sólida según se desgasta la matriz,
seguido de disolución en el tracto GI.
Tanto el componente amorfo de la dispersión
sólida como el componente de la matriz desgastable pueden contener
osmógenos, osmopolímeros, agentes que potencian la solubilidad y
excipientes. Además, se pueden añadir características de liberación
retrasada o sostenida revistiendo la forma farmacéutica con
formulaciones de revestimiento de liberación controlada conocidas
en la técnica.
La forma farmacéutica de la presente invención
generalmente proporciona suministro controlado del fármaco a un
medio de uso tal que (1) se potencia la concentración de fármaco en
el medio in vitro o in vivo y a su vez se potencia la
biodisponibilidad del fármaco con relación a una forma farmacéutica
comparable en la que el fármaco está presente en su estado sin
dispersar, es decir, no incorporado a una dispersión sólida antes
de formulación; y (2) el tiempo en el que se logra una concentración
máxima de fármaco (C_{max}) en un medio in vitro o in
vivo de uso se retrasa de 30 minutos a 24 horas.
Más específicamente, las formas farmacéuticas de
la invención proporcionan una o más de las siguientes
características: (1) proporcionan una C_{max} en un medio acuoso
en una prueba in vitro, que es al menos 1,5 veces la que se
consigue mediante una composición posológica de liberación
controlada idéntica que contiene la misma cantidad de fármaco en un
estado sin dispersar; (2) proporcionan una C_{max} en un medio
acuoso en prueba in vitro, en un tiempo t_{max} que es al
menos 30 minutos más prolongado pero no más de 24 horas más
prolongado que el t_{max} que se observa cuando la dispersión
sólida se prueba sin incorporación a una matriz polimérica de
liberación retardada; (3) proporcionan un AUC en concentración de
fármaco en un medio de uso acuoso que es al menos 1,25 veces el que
se consigue mediante una composición posológica de liberación
controlada idéntica que contiene la misma cantidad de fármaco en un
estado sin dispersar; (4) cuando se dosifican oralmente a un ser
humano u otro animal proporcionan una C_{max} en sangre (plasma o
suero) que se consigue en el tiempo t_{max} que es al menos 30
minutos más prolongado que el que se observa cuando se dosifica una
composición de control, comprendiendo la composición de control la
dispersión de fármaco sola, es decir, no formulada en una matriz
polimérica de liberación retardada; (5) cuando se dosifican
oralmente a un ser humano u otro animal proporcionan una C_{max}
en sangre (plasma o suero) que es al menos 1,25 veces la que se
observa cuando se dosifica una composición de control, siendo la
composición de control idéntica a la composición de prueba con la
excepción de que el fármaco se formula en el estado sin dispersar; y
(6) cuando se dosifican oralmente a un ser humano u otro animal
proporcionan un AUC en concentración de fármaco en la sangre que es
al menos 1,25 veces el que se observa cuando se dosifica una
composición de control, siendo la composición de control la misma
que se ha descrito en (5).
Antes de la formación de la dispersión, el
fármaco en su estado puro puede ser cristalino o amorfo, pero cuando
está disperso en el polímero de dispersión sólida, una porción
principal del fármaco está en estado amorfo o no cristalino tal que
su naturaleza no cristalina es demostrable mediante análisis de
difracción de rayos X en polvo o mediante calorimetría diferencial
de barrido o mediante cualquier otra medición cuantitativa
normalizada. Preferiblemente, el fármaco es sustancialmente amorfo,
y más preferiblemente esencialmente completamente amorfo. Según se
usa en este documento, el término "una porción principal" del
fármaco significa que al menos 60% del fármaco en la dispersión
está en forma amorfa, en lugar de en forma cristalina.
Preferiblemente, el fármaco en la dispersión es sustancialmente
amorfo. Según se usa en este documento, el término
"sustancialmente amorfo" significa que la cantidad de fármaco
en forma cristalina no excede de 25%. Más preferiblemente, el
fármaco en la dispersión es esencialmente completamente amorfo, lo
que significa que la cantidad de fármaco en forma cristalina no
excede de 10% según se mide mediante cualquiera de los medios
anteriormente destacados. Por estado "amorfo" se quiere dar a
entender que el fármaco puede estar presente en (a) dominios
discretos amorfos ricos en fármaco, (b) homogéneamente distribuido
por todo el polímero de la dispersión (por ejemplo, una solución
sólida), o (c) cualquier estado o combinación entre los extremos de
(a) y (b).
La dispersión sólida es preferiblemente
sustancialmente homogénea de modo que el fármaco se disperse lo más
homogéneamente posible por todo el polímero. Según se usa en este
documento, "sustancialmente homogéneo" significa que el
fármaco presente en dominios amorfos relativamente puros dentro de
la dispersión sólida es relativamente poco, del orden de menos del
20% y preferiblemente menos del 10%. Aun cuando la dispersión puede
tener algunos dominios ricos en fármaco, tiene una temperatura de
transición de vidrio (T_{g}) única que demuestra que la
dispersión es sustancialmente homogénea. Esto contrasta con una
mezcla física de partículas de fármaco amorfo puro y partículas de
polímero amorfo puro que generalmente ostentan dos T_{g} distintas
una la del fármaco y otra la del polímero.
Puesto que la solubilidad de un fármaco dado es
a menudo dependiente del pH, el dispositivo de la presente
invención es apropiado para el suministro de cualquier fármaco cuya
solubilidad, sobre cualquier intervalo de pH fisiológicamente
relevante, caiga dentro de los intervalos de solubilidad que se
destacan en este documento. En general, la clase de fármacos se
puede caracterizar por tener una solubilidad suficientemente baja
para que sea deseable aumentar la solubilidad del fármaco o bien
(a) dentro de la forma farmacéutica para mejorar sus
características de suministro, o bien fuera de la forma farmacéutica
para mejorar la velocidad o extensión de la absorción del
fár-
maco.
maco.
Que el fármaco es un "fármaco de baja
solubilidad", significa que el fármaco tiene una solubilidad en
agua mínima a un pH fisiológicamente relevante (por ejemplo pH
1-8) de 40 mg/ml o menos. Así, el fármaco puede ser
o bien "sustancialmente insoluble en agua", esto es que tiene
una solubilidad en agua mínima a un pH fisiológicamente relevante
de menos de 0,01 mg/ml., o "escasamente soluble en agua," esto
es, que tiene una solubilidad en agua hasta 1 a 2 mg/ml., o incluso
solubilidad moderada cuando la solubilidad es tan alta como 20 a 40
mg/ml. En general, se puede decir que el fármaco tiene una relación
de dosis a solubilidad en agua mayor que 5 ml, cuando la
solubilidad del fármaco es el valor mínimo que se observa en
cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante incluyendo USP
gástrico simulado y tampones intestinales.
En algunos casos, también es deseable potenciar
la solubilidad del fármaco dentro de la forma farmacéutica para
aumentar la velocidad de difusión o liberarlo de la forma
farmacéutica o mejorar la absorción del fármaco en el colon. En
tales casos, la invención se puede aplicar a fármacos con una
solubilidad en agua mínima tan alta como 20 a 40 mg/ml. Esto es
particularmente cierto cuando se desea suministrar una solución del
fármaco. En tales casos la relación dosis a solubilidad en agua
puede ser tan baja como 1 ml.
Virtualmente, cualquier agente terapéutico
beneficioso que cumpla los criterios de solubilidad se puede usar
como fármaco en la presente invención. Además, el fármaco se puede
emplear en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables así
como en formas anhidras e hidratadas y profármacos. Clases
preferidas de fármacos incluyen, pero no se limitan,
antihipertensores, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes
antiateroesclerosis, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos,
agentes que rebajan la glucosa en sangre, descongestivos,
antihistamínicos, antitusígenos, antiinflamatorios, agentes
antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes reductores de
colesterol, agentes antiobesidad, agentes para los trastornos
autoinmunitarios, agentes antiimpotencia, agentes antibacterianos y
antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes
anti-Parkinsonismo, antibióticos, agentes
antivirales, agentes antiimpotencia, antineoplásicos, barbituratos,
sedantes, agentes nutricionales, bloqueadores beta, eméticos,
antieméticos, diuréticos, anticoagulantes, cardiotónicos,
andrógenos, corticoides, agentes anabólicos, agentes antidepresión,
agentes antiinfecciosos, vasodilatadores coronarios, inhibidores de
anhidrasa carbónica, antiprotozoarios, agentes gastrointestinales,
antagonistas de serotonina, anestésicos, agentes hipoglucémicos,
agentes dopaminérgicos, agentes antienfermedad de Alzheimer, agentes
antiúlcera, inhibidores de plaquetas, e inhibidores de glucógeno
fosforilasa.
A continuación se exponen ejemplos específicos
de las clases de fármacos anteriores y de otras y de agentes
terapéuticos que se pueden suministrar mediante la presente
invención, solamente a modo de ejemplo. Ejemplos específicos de
antihipertensores incluyen prazosina, nifedipino, trimazosina y
mesilato de doxazosina; un ejemplo específico de un agente
antiansiedad es hidroxizina; un ejemplo específico de un agente que
rebaja glucosa en sangre es glipizida; un ejemplo específico de un
agente antiimpotencia es citrato de sildenafilo; ejemplos
específicos de antineoplásicos incluyen clorambucil, lomustina y
equinomicina; ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios
incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, flurbiprofeno y
(+)-N-(4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il)-N-hidroxiurea;
un ejemplo específico de barbiturato es fenobarbital; ejemplos
específicos de antivirales incluyen aciclovir y virazol; ejemplos
específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y
vitamina E; ejemplos específicos de
bloqueador-\beta incluyen timolol y ladonol; un
ejemplo específico de emético es apomorfina; ejemplos específicos
de diurético incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo
específico de anticoagulante es dicumarol; ejemplos específicos de
cardiotónico incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de
andrógeno incluyen 17-metiltestosterona y
testosterona; un ejemplo específico de corticoide mineral es
desoxicorticosterona; un ejemplo específico de hipnótico
esteroidal/anestésico es alfaxalona; ejemplos específicos de agente
anabólico incluyen fluoximesterona y metanoestenolona; ejemplos
específicos de agentes antidepresión incluyen fluoxetina,
paroxetina, venlafaxina, sertralina, sulfirida,
[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina
y
3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina;
ejemplos específicos de antibiótico incluyen ampicilina y
penicilina G; ejemplos específicos de antiinfeccioso incluyen
cloruro de benzalconio y clorohexidina; ejemplos específicos de
vasodilatador coronario incluyen nitroglicerina y mioflazina; un
ejemplo específico de hipnótico es etomidato; ejemplos específicos
de inhibidor de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y
clorzolamida; ejemplos específicos de antifúngico incluyen econazol,
terconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de
antiprotozoárico es metronidazol; un ejemplo específico de
antineoplástico tipo imidazol es tubulazol; ejemplos específicos de
agente antihelmíntico incluyen tiabendazol y oxfendazol; ejemplos
específicos de antihistamínico incluyen astemizol, levocabastina y
cinaricina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen
fluspirileno, penfluridol y ziprasidona; ejemplos específicos de
agente gastrointestinal incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos
específicos de antagonista de serotonina incluyen ketanserina y
mianserina; un ejemplo específico de anestésico es lidocaína; un
ejemplo específico de agente hipoglicémico es acetohexamida; un
ejemplo específico de antiemético es dimenhidrinato; un ejemplo
específico de antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico
de antidopaminérgico es L-DOPA; ejemplos específicos
de agentes anti-Alzheimer son THA y donepezil; un
ejemplo específico de un agente antiúlcera/agonista de H2 es
famotidina; ejemplos específicos sedante/hipnótico incluyen
clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de vasodilatador
es alprostadil; un ejemplo específico de inhibidor de plaquetas es
prostaciclina; ejemplos específicos de inhibidor de
ACE/antihipertensor incluyen ácido enalaprílico y lisinoprilo;
ejemplos específicos de antibiótico de tetraciclina incluyen
oxitetraciclina y minociclina; ejemplos específicos de antibiótico
de macrolida incluyen azitromicina, claritromicina, eritromicina y
espriamicina; ejemplos específicos de inhibidores de glicógeno
fosforilasa incluyen
[R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-[metoximetilamino)-3-oxo-l-(fenilmetil)-propil]propil]-1H-indol-2-carboxamida
y ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(lS)-bencil-3-(3R,4S)-dihidroxipirrolidina-1-il-)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida.
Ejemplos adicionales de fármacos que se pueden
suministrar mediante la invención son el fármaco que reduce la
glucosa clorpropamida, el antifúngico fluconazol, el
antihipercolesterolémico atorvastatina de calcio, el antipsicótico
hidrocloruro de tiotixeno, los ansiolíticos hidrocloruro de
hidroxizina e hidrocloruro de doxepina, el antihipertensor besilato
de amlodipino; los antiinflamatorios iroxicam, valdecoxib y
celicoxib, y los antibióticos carbenicilina indanil sodio,
hidrocloruro de bacampicilina, troleandomicina, e hiclato de
doxiciclina.
El fármaco se dispersa en polímero de acetato
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. Polímeros adecuados para
formar la dispersión sólida de fármaco son preferiblemente
poliméricos, potenciadores de concentración, procesables en
disolvente no acuoso, no tóxicos e inertes. Por "disolvente no
acuoso" se quiere dar a entender disolventes que comprenden hasta
un 30% en peso aproximadamente de agua.
Por "procesables en disolvente no acuoso"
se quiere dar a entender que el polímero es capaz de ser procesado
con el fármaco en un disolvente no acuoso común para formar la
dispersión sólida, es decir, es adaptable en general a técnicas que
utilizan disolventes no acuosos en la formación de dispersiones
sólidas. Técnicas de este tipo incluyen secado por atomización y
revestimiento por atomización. El polímero tiene una solubilidad
preferida en el disolvente no acuoso de al menos 0,1 mg/ml, más
preferiblemente mayor que 1 mg/ml, y lo más preferiblemente mayor
que 10 mg/ml. Esta propiedad es crítica para formar la dispersión
sólida amorfa del fármaco y el polímero de dispersión por la vía
del procesamiento en disolvente ya que el fármaco y el polímero de
dispersión tienen que ser disueltos en un disolvente común y los
disolventes de este tipo no pueden ser sustancialmente acuosos ya
que los fármacos por definición tienen una solubilidad en agua
relativamente baja.
Los polímeros de dispersión de este tipo son
solubles en agua en el sentido de que son suficientemente solubles
(\geq1 mg/ml) en al menos una porción del intervalo de pH 1 a 8 en
el que exhiben una propiedad de "potenciar de concentración".
Por "potenciar la concentración" se quiere dar a entender que
la concentración de fármaco proporcionada por una dispersión sólida
del fármaco en medio acuoso es al menos 1,5 veces la proporcionada
por una cantidad equivalente de fármaco sin dispersar.
Por "no tóxico" se quiere dar a entender
que debería ser aceptable para administración oral a un mamífero,
especialmente a un ser humano.
Por "inerte" se quiere dar a entender no
adversamente reactivo ni bioactivo, pero todavía capaz de afectar
positivamente a la biodisponibilidad del fármaco.
La cantidad de polímero de dispersión que
potencia la concentración presente en la dispersión generalmente
oscila de aproximadamente 10 a aproximadamente 95% en peso,
preferiblemente 30 a 80% en peso.
Se debería destacar que en la nomenclatura de
polímero anterior, los sustituyentes vinculados al éter se citan
antes de "celulosa" como resto pegado al grupo éter (por
ejemplo, "ácido etilbenzoico celulosa" tiene sustituyentes de
ácido etoxibenzoico) y los sustituyentes vinculados al éster se
citan después de "celulosa" como el carboxilato (por ejemplo,
"celulosa ftalato" tiene un ácido carboxílico de cada resto
ftalato vinculado por éster al polímero y el otro ácido carboxílico
sin reaccionar).
Se debería destacar además que un nombre de
polímero tal como "acetato ftalato de celulosa" se refiere a
cualquier polímero de la familia de los polímeros de celulosa que
tiene grupos acetato y ftalato fijados por la vía de enlaces éster
con una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero
celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo
sustituyente puede oscilar de 0,1 a 2,8 siempre que se cumplan los
otros criterios del polímero. "Grado de sustitución" se
refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad repetida
de sacárido sobre la cadena de celulosa que ha sido sustituido. Por
ejemplo, si todos los hidroxilos de la celulosa han sido
sustituidos con ftalato, el grado de sustitución del ftalato es 3.
También se incluyen dentro de cada tipo de familia de polímero los
polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales que se
han añadido en cantidades relativamente pequeñas que no alteran
sustancialmente el comportamiento del polímero.
La dispersión sólida generalmente contiene de 5
a 90% en peso de fármaco, preferiblemente 20 a 70% en peso. Sin
embargo, cuando la dosis de fármaco es menos de 25 mg, el contenido
de fármaco de la dispersión puede ser menos de 5% en peso.
La dispersión sólida amorfa de fármaco se
prepara mediante secado por atomización.
\newpage
El procedimiento de formar la dispersión es
disolviendo el fármaco y el polímero de la matriz en un disolvente
común, eliminando a continuación el disolvente secando por
atomización o revistiendo por atomización la mezcla. Los
procedimientos y equipos de secado por atomización y revestimiento
por atomización se describen en general en Perry's Chemical
Engineer's Handbook, páginas 20-54 a
20-57 (6ª Ed. 1984). Más detalles sobre
procedimientos y equipos de secado por atomización se han
recopilado por Marshal en 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series
2
(1954).
(1954).
Las expresiones "secado por atomización" y
"revestimiento por atomización" en conexión con la presente
invención se usan convencionalmente y se refieren en términos
generales a procedimientos que implican la rotura de la mezcla
líquida en pequeñas gotas (atomización) y la eliminación rápida del
disolvente de las mezclas en un recipiente tal como un aparato de
secado por atomización, lecho fluidizado o revestidor de bandeja en
el que hay una potente fuerza impulsora para la evaporación del
disolvente de las gotas. En el caso de revestimiento por
atomización, las gotas inciden sobre una partícula, gragea, píldora,
comprimido o cápsula, dando como resultado un revestimiento que
comprende la dispersión sólida amorfa. El revestimiento por
atomización también se puede orientar sobre una superficie de
metal, vidrio o plástico y la capa revestida se puede retirar
posteriormente y triturar al tamaño de partícula deseado. En el
caso de secado por atomización, las gotas generalmente se secan
antes de incidir sobre una superficie, formando así partículas de
dispersión sólida amorfa del orden de 1 a 100 \mum de diámetro.
La potente fuerza impulsora para la evaporación del disolvente se
proporciona generalmente manteniendo la presión parcial del
disolvente en el aparato de secado por atomización muy por debajo
de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotas
que se secan. Esto se logra o bien (1) manteniendo la presión del
aparato de secado por atomización a un vacío parcial (por ejemplo,
0,01 0 0,50 atm); o bien (2) mezclando las gotas de líquido con un
gas de secado caliente; o bien (3) ambas. Por ejemplo, una solución
de fármaco y un polímero de dispersión tal como HPMCAS en acetona se
puede secar por atomización adecuadamente atomizando la solución a
una temperatura de 50ºC (la presión de vapor de la acetona a 50ºC es
aproximadamente 0,8 atm.) en una cámara que se mantiene a 0,01 a
0,2 atm. de presión total conectando la salida a una bomba de
vacío. Alternativamente, una solución de este tipo puede ser
atomizada a una cámara en la que se mezcla con gas de nitrógeno a
una temperatura de 80ºC a 250ºC y una presión de 1,0 a
1,2 atm.
1,2 atm.
Generalmente, la temperatura y el caudal del gas
de secado se eligen de modo que las gotas de solución de polímero
de dispersión/fármaco estén suficientemente secas antes del momento
en que alcancen la pared del aparato para que sean esencialmente
sólidas, de modo que formen un polvo fino y no se adhieran a la
pared del aparato. El período de tiempo real para conseguir este
nivel de sequedad depende del tamaño de las gotas. Los tamaños de
gotas generalmente son mayores que aproximadamente 1 \mum de
diámetro, siendo típicos 5 a 100 \mum. La gran relación de
superficie a volumen de las gotas y la gran fuerza impulsora para la
evaporación del disolvente conducen a tiempos de secado reales de
unos pocos segundo o menos. Para algunas mezclas de
fármaco/polímero de dispersión/disolvente este secado rápido es
crítico para la formación de una composición uniforme, homogénea y
generalmente previene que la mezcla se separe en fases ricas en
fármaco y fases ricas en polímero, aunque es permisible un grado
limitado de separación de fases. Dispersiones de este tipo que
tienen una composición homogénea pueden ser consideradas soluciones
sólidas y pueden estar supersaturadas en fármaco. Se prefieren
dispersiones homogéneas de este tipo porque el valor máximo de
concentración de fármaco (MDC) obtenido cuando se dosifica una gran
cantidad de fármaco puede ser más alto para dispersiones de este
tipo con relación a dispersiones para las que al menos una porción
del fármaco está presente como fase amorfa o cristalina rica en
fármaco.
Los tiempos de solidificación deberían ser menos
de 100 segundos, preferiblemente menos de unos pocos segundos, y
más preferiblemente menos de 1 segundo. En general, para conseguir
una solidificación tan rápida de la solución fármaco/polímero, se
prefiere que el diámetro de las gotas formadas durante el proceso de
secado por atomización sea menos de 100 \mum, preferiblemente
menos de 50 \mum, y lo más preferiblemente menos de 25 \mum.
Las partículas sólidas así formadas que proceden de la
solidificación de estas gotas generalmente tienden a ser de 2 a 40
\mum de diá-
metro.
metro.
Después de la solidificación, el sólido en polvo
permanece típicamente en la cámara de secado por atomización
durante 5 a 60 segundos, evaporando más disolvente. El contenido
final de disolvente de la dispersión sólida según sale de la
secadora debería ser bajo, puesto que el contenido bajo de
disolvente tiende a reducir la movilidad de las moléculas de
fármaco en la dispersión, mejorando de este modo su estabilidad.
Generalmente, el contenido de disolvente residual de la dispersión
debería ser menos de 10% en peso y preferiblemente menos de 2% en
peso.
La solución que se seca por atomización para
formar la dispersión polímero/fármaco puede ser bastante simple,
conteniendo solamente fármaco y polímero en un disolvente.
Generalmente, la relación de polímero a fármaco en la solución
oscila de 0,1 a 20 y preferiblemente oscila de 0,5 a 5. Sin embargo,
cuando la dosis de fármaco es baja (menos de 20 mg), la relación de
polímero a fármaco puede ser incluso mayor que 5.
Otros excipientes se pueden añadir a la solución
de atomización, o bien codisueltos en el disolvente junto con el
fármaco y el polímero de dispersión o bien suspendidos en la
solución para formar una papilla. Excipientes de este tipo pueden
incluir: ácidos, bases o tampones para modificar el estado iónico y
propiedades de disolución de la dispersión resultante; cargas,
aglomerantes, desintegrantes y otros materiales para mejorar el
proceso de formación de comprimidos o propiedades finales de la
forma farmacéutica; antioxidantes para mejorar la estabilidad de
las dispersiones; agentes osmóticos, que incluyen tanto polímeros
hidrófilos hinchables con agua como osmógenos tales como azúcares
higroscópicos, ácidos orgánicos y polioles; y tensioactivos para
afectar a la humectación de la forma farmacéutica.
Disolventes adecuados para secado por
pulverización generalmente se pueden caracterizar como "no
acuosos" en el mismo sentido anteriormente mencionado, es decir,
que comprenden <30% en peso de agua. Puede ser esencialmente
cualquier compuesto orgánico en el que el fármaco y el polímero son
mutuamente solubles o mezclas de agua y/o compuestos orgánicos. En
el caso de mezclas de agua y compuestos orgánicos, se puede incluir
ventajosamente hasta aproximadamente 30% en peso de agua,
particularmente en aquellos casos en los que el compuesto orgánico
es más hidrófobo que el fármaco. Preferiblemente, el disolvente
también es relativamente volátil con un punto de ebullición de
150ºC o menos. Aunque también se pueden usar disolventes con
volatilidad más baja, generalmente son menos preferidos. En
aquellos casos en que la solubilidad del fármaco en el disolvente
volátil es baja, puede ser deseable incluir una pequeña cantidad,
léase 2 a 25% en peso de un disolvente de baja volatilidad tal como
N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilsulfóxido (DMSO) a
fin de potenciar la solubilidad del fármaco. Además, el disolvente
debería tener relativamente baja toxicidad y ser eliminado de la
dispersión a un nivel que sea aceptable según las Directrices del
Comité Internacional de Armonización (ICH). La eliminación del
disolvente a este nivel puede requerir una etapa del procedimiento
tal como secado por atomización posterior al procedimiento de
formulación de dispersión de secado por atomización o revestimiento
por atomización.
Disolventes preferidos incluyen alcoholes tales
como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y
butanol; cetonas tales como acetona, metiletil cetona y
metilisobutil cetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato
de propilo; y otros disolventes diversos tales como acetonitrilo,
cloruro de metileno, tolueno, y 1,1,1-tricloroetano.
También se pueden usar disolventes de volatilidad más baja tales
como dimetilacetamida o DMSO. También se pueden usar mezclas de
disolventes, como pueden ser las mezclas hasta con 30% en peso de
agua siempre que el polímero y el fármaco sean suficientemente
solubles para hacer práctico el procedimiento de secado por
atomización.
En general, la dispersión sólida amorfa
proporciona una c_{max} en un medio de uso que es al menos 1,25
veces la de una forma farmacéutica de control que comprende una
cantidad equivalente de fármaco sin dispersar (típicamente el
control es simplemente el fármaco cristalino solo en su forma más
estable termodinámicamente a menos que la forma cristalina del
fármaco sea desconocida, en cuyo caso el control es el fármaco
amorfo solo).
Alternativamente, la dispersión de la presente
invención cuando se prueba in vitro en una solución acuosa
fisiológicamente relevante proporciona un valor de AUC al menos 1,5
veces el que se mide para una cantidad equivalente de fármaco sin
dispersar. Preferiblemente, cuando se administra oralmente, la
dispersión también proporciona un AUC in vivo (área bajo la
representación de concentración de fármaco en la sangre frente al
tiempo) que es al menos 1,25 veces la que se observa cuando se
dosifica una cantidad equivalente de fármaco sin dispersar.
La dispersión sólida de fármaco amorfo del
dispositivo de suministro de fármaco puede contener una amplia
diversidad de aditivos y excipientes, que generalmente apuntan a
potenciar la biodisponiblidad del fármaco.
La dispersión puede incluir solutos eficaces
osmóticamente, a menudo denominados "osmógenos". Osmógenos
útiles típicos incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio,
cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de
potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio,
cloruro de potasio, sulfato de sodio, d-manitol,
urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa y
mezclas de los mismos. Osmógenos particularmente preferidos son
glucosa, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, manitol y xilitol.
La dispersión sólida también puede incluir 1 a
20% en peso de agentes que potencian o reducen la solubilidad que
aceleran o retrasan la velocidad de disolución de la dispersión, que
incluye el fármaco. Ejemplos de agentes adecuados que potencian la
solubilidad incluyen tensioactivos; agentes de control de pH tales
como tampones, ácidos orgánicos o sales de ácidos orgánicos y bases
orgánicas e inorgánicas; glicéridos; glicéridos parciales;
derivados de glicéridos; ésteres de alcoholes polihidroxílicos;
ésteres de PEG y PPG; ésteres de sorbitán; ésteres de polietileno
sorbitán; sales de carbonato; sulfonatos de alquilo; y
ciclodextrinas.
Agentes que potencian o reducen la solubilidad
ejemplares son: ácidos orgánicos tales como ácido cítrico; sales de
ácido orgánico tales como acetato de calcio; glicéridos parciales
tales como monoestearato de glicerilo; glicéridos tales como
triacetina; derivados de glicéridos tales como succinato de
glicerilo; ésteres de polietilenglicol tales como laurato de
polietilenglicol; ésteres de polipropilenglicol tales como estearato
de polioxipropileno; ésteres de alcoholes polihidroxílicos tales
como laurato de glucosa; ésteres de sorbitán tales como polisorbato
80; sales de carbonato tales como carbonato de calcio; sulfonatos de
alquilo tales como laurilsulfato sódico; y ciclodextrinas tales
como ciclobutiléter betaciclodextrina.
La dispersión sólida puede incluir aditivos o
excipientes que fomentan la estabilidad, formación de comprimidos o
procesamiento de la dispersión. Componentes de este tipo incluyen
adyuvantes de formación de comprimidos, tensioactivos, polímeros
solubles en agua, modificadores de pH, cargas, aglomerantes,
pigmentos, desintegrantes, lubricantes y saborizantes. Ejemplares
de tales componentes son celulosa microcristalina; sales metálicas
de ácidos tales como estearato de aluminio, estearato de calcio,
estearato de magnesio, estearato de sodio, y estearato de cinc;
ácidos grasos, hidrocarburos y alcoholes grasos tales como ácido
esteárico, ácido palmítico, parafina líquida, alcohol estearílico,
y palmitol; ésteres de ácidos grasos tales como (mono- y di-)
estearatos de glicerilo, triglicéridos, éster (palmiticoesteárico)
de glicerilo, monoestearato de sorbitán, monoestearato de sacarosa,
monopalmitato de sacarosa, y estearilfumarato sódico; sulfatos de
alquilo tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de
magnesio; y materiales inorgánicos tales como talco y fosfato
dicálcico.
Todos los aditivos y excipientes de este tipo se
pueden añadir directamente a la solución de secado por atomización
de tal manera que el aditivo se disuelve o se suspende en la
solución como una papilla. Alternativamente, los componentes de
este tipo se pueden añadir después del procedimiento de secado por
atomización para ayudar en la formación de la forma farmacéutica
final.
La composición también comprende una matriz de
polímero celulósico soluble en agua a la que se incorpora dicha
dispersión. La matriz polimérica desgastable a la que se incorpora
la dispersión sólida se puede describir en general como un conjunto
de excipientes que se mezclan con la dispersión después de su
formación y que, cuando se pone en contacto con el medio acuoso de
uso, embebe agua y forma un gel hinchado con agua o "matriz"
que atrapa la dispersión. La liberación de fármaco se puede producir
por una diversidad de mecanismos: la matriz puede desintegrarse o
disolverse desde los alrededores de las partículas o gránulos de la
dispersión; o el fármaco puede disolverse en la solución acuosa
embebida y difundirse desde el comprimido, grageas o gránulos de la
forma farmacéutica. Un ingrediente clave de esta matriz hinchada de
agua es el polímero hinchable, desgastable, o soluble en agua que
se puede describir en general como un osmopolímero, hidrogel o
polímero hinchable en agua. Los polímeros de este tipo pueden ser
lineales, ramificados o reticulados. Pueden ser homopolímeros o
copolímeros.
La clase de derivados celulósicos para la matriz
desgastable comprende derivados celulósicos solubles en agua y
desgastables en agua tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa
(MEC), CMC, CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa
(HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP),
butirato de celulosa (CB), acetato butirato de celulosa (CAB), CAP,
CAT, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, y etilhidroxietilcelulosa (EHEC).
Una clase particularmente preferida de derivados celulósicos de este
tipo comprende diversas calidades de HPMC de baja viscosidad (PM
\leq 50.000 dalton) y alta viscosidad (PM \geq 50.000 dalton):
Polímeros de HPMC de baja viscosidad comercialmente disponibles
incluyen METHOCEL de Dow de las series E5, E15LV, E50LV y K100LY,
mientras que polímeros de HPMC de alta viscosidad incluyen E4MCR,
E10MCR, K4M, K15M y K100M; especialmente preferidos en este grupo
son los METHOCEL® de la serie K. Otros tipos de HPMC comercialmente
disponibles incluyen METOLOSE de Shinetsu de las series 90SH.
Aunque el papel primario del material de la
matriz desgastable es controlar la velocidad de liberación de
fármaco al medio de uso, los inventores han encontrado que la
elección del material de la matriz puede tener un gran efecto sobre
la concentración máxima del fármaco que se logra por la forma
farmacéutica de liberación controlada así como sobre el
mantenimiento de la concentración alta de fármaco. La elección
apropiada de polímero afecta a su vez a la biodisponibilidad del
fármaco. Los autores han encontrado que derivados celulósicos
solubles en agua tales como ciertas calidades de metilcelulosa (MC)
o HPMC, cuando se usan como el material primario de la matriz que
controla la velocidad, pueden dar como resultado concentraciones
máximas de fármaco más altas in vitro con relación a otros
polímeros de matriz convencionales tales como polioxámeros (por
ejemplo, PEO o PEG) o polímeros de ácido carboxílico tales como CMC
o CMC de calcio o ácidos poliacrílicos tales como Carbopol. Así,
una realización especialmente preferida de la invención comprende
una dispersión sólida sustancialmente amorfa de fármaco en un
polímero celulósico que se incorpora a grageas, gránulos o
comprimidos de liberación controlada en la que el polímero de la
matriz comprende un derivado celulósico soluble en agua. Se ha
encontrado que en un medio de uso acuoso las formas farmacéuticas
de este tipo proporcionan un área bajo la representación de la
concentración de fármaco frente al tiempo que es al menos 1,25 veces
la de una composición posológica de control idéntica excepto que la
matriz polimérica comprende PEO, en la que PEO tiene un peso
molecular tal que el tiempo para liberar 50% del fármaco del
control es mayor que 80% pero menor que 120% el tiempo para liberar
50% del fármaco de la composición posológica de la presente
invención. Ejemplares de derivados celulósicos de este tipo son MC,
HEC, HPC, hidroxietilmetilcelulosa, HPMC, y otros polímeros solubles
en agua estrechamente relacionados. Preferiblemente, el material de
la matriz comprende MC o HPMC.
Otros materiales útiles como material de matriz
desgastable incluyen, pero no se limitan, pullulan,
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
poli(acetato de vinilo), ésteres de ácidos grasos y glicerol,
poliacrilamida, poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido
etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc.,
Piscataway, Nueva Jersey) y otros derivados de ácido acrílico tales
como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo,
metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo,
metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), y cloruro
metacrilato de (trimetilaminoetilo).
El polímero de la matriz desgastable puede
contener polímeros de dispersión que potencian la concentración del
tipo anteriormente descrito. Además, el polímero de la matriz
desgastable puede contener una amplia diversidad de los mismos
tipos de aditivos y excipientes conocidos en las técnicas
farmacéuticas y anteriormente descritos, que incluyen
osmopolímeros, osmógenos, agentes que potencian o retardan la
solubilidad y excipientes que fomentan estabilidad o procesamiento
de la forma farmacéutica.
\newpage
Las composiciones de dosificación de la presente
invención también pueden ser revestidas con una o más composiciones
de revestimiento sensibles al pH, comúnmente denominadas en la
técnica como "revestimientos entéricos", según los
procedimientos convencionales a fin de retrasar la liberación del
fármaco. Polímeros sensibles al pH adecuados incluyen aquellos que
son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero
que son más solubles o desintegrables o permeables al pH del
intestino delgado y del colon. Polímeros sensibles al pH de este
tipo incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como
ftalato ácido de carbohidratos, acetato ftalato de amilosa, acetato
ftalato de celulosa (CAP), otros ftalatos de éster de celulosa,
ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa
(HPCP), ftalato de hidroxipropiletilcelulosa (HPECP), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), HPMCAS, ftalato de
metilcelulosa (MCP), poli(acetato ftalato de vinilo) (PVAcP),
poli(acetato hidrógeno ftalato de vinilo), CAP de sodio,
ftalato ácido de almidón, acetato trimelitato de celulosa (CAT),
copolímero de estireno-ácido maleico ftalato de dibutilo,
copolímero de estireno-ácido maleico/poli(acetato ftalato de
vinilo), copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de
poli(ácido acrílico) tales como copolímeros de ácido acrílico y
éster acrílico, poli(ácido metacrílico) y ésteres del mismo,
copolímeros de poli(ácido acrílico) y ácido metacrílico, goma laca,
y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.
Polímeros sensibles al pH preferidos incluyen
goma laca; derivados de ftalatos; CAT; HPMCAS, derivados de
poli(ácido acrílico), particularmente copolímeros que comprenden
ácido acrílico y al menos un éster de ácido acrílico;
poli(metacrilato de metilo) combinado con copolímeros de
ácido acrílico y éster acrílico; y copolímeros de acetato de vinilo
y ácido crotónico.
Un grupo de polímeros sensibles al pH
particularmente preferidos incluye CAP, PVAcP, HPMCP, HPMCAS,
copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato
de metilo, y osmopolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos
un éster de ácido acrílico.
Se puede aplicar acetato ftalato de celulosa
como revestimiento entérico a las formas farmacéuticas de la
invención para proporcionar liberación retrasada del fármaco hasta
que la forma farmacéutica haya salido del estómago. La solución de
revestimiento de CAP también puede contener uno o más
plastificantes, tales como ftalato de dietilo,
polietilenglicol-400, triacetina, citrato de
triacetina, propilengllicol, y otros según se conocen en la
técnica. Plastificantes preferidos son ftalato de dietilo y
triacetina. La formulación de revestimiento de CAP también puede
contener uno o más emulsionantes, tales como
polisorbato-80.
Los copolímeros acrílicos aniónicos de ácido
metacrílico y metacrilato de metilo también son materiales de
revestimiento entérico particularmente útiles para retrasar la
liberación de fármaco hasta que los comprimidos se hayan movido a
una posición en el tracto GI que sea distal al estómago. Copolímeros
de este tipo están disponibles de Rohm America , Inc., bajo las
marcas registradas EUDRAGIT-L® y
EUDRAGIT-S®. EUDRAGIT-L® y
EUDRAGIT-S® son copolímeros aniónicos de ácido
metacrílico y metacrilato de metilo. La relación de grupos carboxilo
libres a los ésteres es aproximadamente 1:1 en
EUDRAGIT-L® y aproximadamente 1:2 en
EUDRAGIT-S®. También se pueden usar mezclas de
EUDRAGIT-L® y EUDRAGIT-S®. Para el
revestimiento, estos polímeros de revestimiento acrílico se pueden
disolver en un disolvente orgánico o mezcla de disolventes orgánicos
o se pueden suspender en medios acuosos. Disolventes útiles para
esta finalidad son acetona, alcohol isopropílico, y cloruro de
metileno. Generalmente es aconsejable incluir 5-20%
en peso de plastificante en las formulaciones de revestimiento de
copolímeros acrílicos. Plastificantes útiles incluyen
polietilenglicoles, propilenglicoles, ftalato de dietilo, ftalato
de dibutilo, aceite de ricino, y triacetina. Se prefiere
EUDRAGIT-L® porque se disuelve de modo relativamente
rápido al pH
intestinal.
intestinal.
Además de los polímeros sensibles al pH
anteriormente relacionados, los revestimientos de liberación
retrasada pueden consistir en una mezcla o combinación de dos o más
polímeros sensibles al pH y uno o más polímeros no sensibles al pH.
La adición de un polímero no sensible al pH al polímero sensible al
pH es útil en la modulación de la duración del retraso o velocidad
de liberación del fármaco del gránulo, glóbulo o comprimido. Por
ejemplo, el retraso se puede prolongar combinando un polímero
insoluble en agua con los polímeros sensibles al pH, mientras que
el retraso se puede acortar combinando un polímero soluble en agua
con los polímeros sensibles al pH. Polímeros insolubles en agua no
sensibles al pH preferidos incluyen ésteres de celulosa, éteres de
celulosa, poliacrilatos, poliamidas, poliésteres, y polímeros
vinílicos. Polímeros solubles en agua no sensibles al pH preferidos
incluyen derivados celulósicos sustituidos con hidroxialquilo tales
como HPC, HEC y HPMC, copolímeros de PVA, PEG, PEG/PPG, y
poliamidas, polisacáridos y poliacrilatos solubles en agua. Se
pueden incluir diversos aditivos en revestimientos de este tipo,
que incluyen emulsionantes, plastificantes, tensioactivos, cargas y
tampo-
nes.
nes.
Finalmente, el revestimiento polimérico se puede
describir como que es "cuasi-entérico" en el
sentido de que permanece sustancialmente intacto durante un
significativo período de tiempo (por ejemplo mayor que una hora)
después de que la forma farmacéutica sale del estómago, llegando a
ser a partir de entonces suficientemente permeable al fármaco para
permitir la liberación gradual de fármaco por difusión a través del
revestimiento.
\newpage
En el uso, la dispersión sólida en la matriz
desgastable absorbe agua del medio de uso para formar una masa que
se hincha en agua. El fármaco puede ser liberado por difusión desde
la dispersión o por el desgaste lento de la dispersión al ambiente
de uso. Así, el fármaco se libera bien primariamente como solución
de fármaco o bien como una suspensión de fármaco; cuando se
suministra como suspensión, la formulación de fármaco se disuelve
posteriormente en el medio de uso, tal como el tracto GI.
Las formas farmacéuticas de la presente
invención se pueden fabricar esencialmente mediante cualquier
procedimiento conocido adecuado para fabricación de comprimidos,
comprimidos oblongos, cápsulas, glóbulos, multiparticulados, polvos
para suspensiones o paquetes de monodosis, comúnmente denominados
sobres, en los que la dispersión sólida sustituye al fármaco
cristalino. Por ejemplo, los ingredientes pueden ser combinados,
triturados y granulados en húmedo o en seco para formar una
combinación homogénea de ingredientes. Los ingredientes combinados
se pueden comprimir en comprimidos usando prensas convencionales de
comprimidos o se pueden segregar ingredientes y comprimirlos luego
para formar comprimidos con una geometría estratificada o revestida.
Adicionalmente, cuando la forma farmacéutica comprende
multiparticulados, glóbulos o polvos, se preparan materiales de este
tipo, por ejemplo, mediante fusión-congelación
desde un disco rotatorio, extrusión-esferonización,
o granulación en lecho fluidizado, o revistiendo semillas de
minigrageas surtidas con una mezcla de agua o disolvente orgánico y
los componentes de la forma farmacéutica.
Después de la formación de la dispersión sólida
de fármaco y la matriz polimérica desgastable en forma de
comprimido, comprimido oblongo, glóbulo, polvo, multiparticulado, o
cápsula, se puede revestir adicionalmente con un revestimiento
entérico o cuasi-entérico sensible al pH, o con un
revestimiento para enmascarar el sabor, mejorar el aspecto, o
facilitar el hinchamiento de la forma farmacéutica. Se pueden
fabricar revestimientos de este tipo por cualquier medio
convencional que incluye revestimiento en lecho fluidizado,
revestimiento por atomización, revestimiento en bandeja y
revestimiento en polvo usando disolventes acuosos u orgánicos.
Adicionalmente, la forma farmacéutica puede comprender una capa de
liberación inmediata del mismo fármaco o de uno diferente del que
se usa para formar la dispersión sólida, estando el o los fármacos
en forma cristalina, amorfa o de dispersión.
Las formas farmacéuticas de esta invención son
útiles para tratar una diversidad de dolencias y enfermedades, que
incluyen las que se ejemplifican en este documento, administrando
las formas farmacéuticas que se describen en este documento a un
mamífero que necesita un tratamiento de este tipo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron formas farmacéuticas ejemplares de
la presente invención formando en primer lugar un lote de
dispersión sólida ("DS") 1:2 que comprendía 1 parte de fármaco
de baja solubilidad para 2 partes de polímero de dispersión
mezclando el fármaco
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolidina-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
(un inhibidor de glicógeno fosforilasa de Pfizer, Inc.) que tiene
una solubilidad en agua de 80 \mug/ml., en el disolvente acetona
juntamente con HPMCAS (AQUOT, Shinetsu, Tokio, Japón) de calidad
"media fina" (MF) para formar una solución. La constitución de
la solución fue 2,5% en peso de fármaco, 5% en peso de polímero y
92,5% en peso de disolvente. Esta solución se secó por atomización
a continuación dirigiendo una corriente de atomización por la vía de
una boquilla de dos fluidos de Niro a 280 kPa y un caudal de
alimentación de 200 g/min a una cámara de acero inoxidable de una
secadora por atomización portátil de Niro que se mantuvo a 180ºC a
la entrada y 70ºC a la salida. Se guardaron porciones de la
dispersión de fármaco y se sometieron a análisis por creación de
imágenes de la dispersión usando microscopía electrónica de
barrido, y se verificó así que estaba en estado amorfo, no
cristalino.
Para incorporar la DS resultante a la matriz
polimérica desgastable, se mezclaron a continuación 1,05 g de
partículas de DS con 1,7 g de HPMC (METHOCEL K 100 LV prem., Dow
Chemical, Midland, Michigan), 0,70 g de carga de lactosa FAST FLOW
(Foremost/Van Water and Rogers, Baraboo, Wisconsin), y 0,0525 g de
lubricante de estearato de magnesio, todos combinados durante 20
minutos en una mezcladora TURBULA (Willy A. Bachofen AG
Muschinenfabrik, Basilea, Suiza) para que la mezcla se vuelva
homogénea. La mezcla central homogénea así formada contenía 10% en
peso de fármaco, 20% en peso de HPMCAS-MF, 48,5% en
peso de METHOCEL, 20% en peso de lactosa y 1,5% en peso de
estearato de magnesio. Esta mezcla homogénea se conformó en
comprimidos usando una prensa F-3
(Ma-nesty, Liverpool, Inglaterra) con mecanización
de 11/32''. El peso de el comprimido fue aproximadamente
\hbox{350 mg.}
Como control (Control A), se prepararon
comprimidos de modo similar excepto que en lugar de usar la DS de
fármaco/HPMCAS-MF, se usó una mezcla sin dispersar
de 1 parte de fármaco cristalino para 2 partes de polímero de
dispersión (HPMCAS-MF). Como segundo control
(Control B) se usaron 37,4 mg de fármaco cristalino sin matriz
desgastable. Como tercer control (Control C) se usaron 106,1 mg de
DS sin polímero de matriz desgastable.
Se preparó una solución salina tamponada con
fosfato (PBS) que comprendía fosfato de sodio 20 mM, fosfato de
potasio 466 mM, NaCl 87 mM y KCl 0,2 mM, ajustada a pH 6,5. Se
realizaron cuatro pruebas de disolución in vitro en 35 ml de
solución PBS a 37ºC para comprobar la eficacia de la liberación de
fármaco desde la composición posológica de la invención cuando se
mide contra los Controles A, B y C. Se determinaron las
concentraciones de fármaco a lo largo del tiempo retirando
periódicamente muestras de cada una de las cuatro soluciones,
centrifugando las muestras durante 1 minuto a 13.000 rpm para
precipitar cualquier fármaco sin disolver, muestreando el material
sobrenadante y analizando la muestra mediante Cromatografía Líquida
de Alto Rendimiento (HPLC) para calcular de ese modo las
concentraciones de fármaco.
Los resultados se exponen en la Tabla 1 y se
ilustran gráficamente en la Figura 1. Como es evidente a partir de
la Tabla 1 y de la Figura 1, la forma farmacéutica de la presente
invención exhibió un aumento gradual y continuo en concentración de
fármaco en la solución de PBS durante un período de aproximadamente
8 horas, alcanzando un valor máximo de aproximadamente 563
\mug/ml, o aproximadamente tres veces el conseguido tanto por el
Control A como por el Control B. Finalmente, los datos obtenidos
demuestran que se pueden conseguir concentraciones supersaturadas
de fármaco mediante la presente invención. Los comprimidos de la
matriz se desintegraron completamente en el transcurso de las
pruebas de disolución de 12 horas, indicando que el mecanismo de
liberación controlada era primariamente por desgaste.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron formas farmacéuticas ejemplares de
la presente invención formando en primer lugar un lote de DS 2:1
que comprendía 2 partes de fármaco de baja solubilidad para 1 parte
de polímero de dispersión mezclando HPMCAS-MF con
el fármaco
[R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-[(metoximetilamino)-3-oxo-1(fenilmetil)propil]propil]-1H-indol-2-carboxamida,
(otro inhibidor de glicógeno fosforilasa de Pfizer, Inc.) que tiene
una solubilidad en agua de 1 \mug/ml. La dispersión sólida se
hizo como se describe en el Ejemplo 1 excepto que la constitución de
la solución fue 5% en peso de fármaco, 2,5% en peso de
HPMCAS-MF y 92,5% en peso de disolvente y la
solución se secó por atomización usando un atomizador rotatorio de
boquillas ajustadas a 750 kPa con una temperatura de entrada de
120ºC. Se verificó que la dispersión de fármaco estaba en estado
amorfo, no cristalino.
Para incorporar la DS resultante a una matriz
desgastable, se mezclaron a continuación 1,05 g de las partículas
sólidas resultantes con 1,7 g de METHOCEL K 100 LV Prem, 0,70 g de
carga de lactosa FAST FLOW y 0,0525 g del lubricante de estearato
de magnesio, a continuación se conformaron en comprimidos según se
describe en el Ejemplo 1. Los comprimidos resultantes eran de 20%
en peso de fármaco, 10% en peso de HPMCAS-MF, 48,5%
en peso de METHOCEL, 20% en peso de lactosa y 1,5% en peso de
estearato de magnesio. El peso del comprimido fue 350 mg.
Como control (Control D), se prepararon
comprimidos de modo similar excepto que en lugar de usar la DS de
fármaco/HPMCAS-MF, se usó una mezcla 2 partes de
fármaco cristalino para 1 parte HPMCAS-MF. Como
segundo control (Control E) se usaron 70 mg del fármaco cristalino
sin dispersar sin matriz desgastable. Como tercer control (Control
F), se usaron 107 mg de DS sin matriz desgastable.
Se preparó una solución de Modelo de Duodeno en
Ayunas (MFD) que imita el medio químico en el intestino delgado,
que comprendía la solución PBS que se describe en el Ejemplo 1
mezclada con ácido taurocólico de sodio 14,7 mM y 2,8 mM de
1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina.
Se realizaron cuatro pruebas de disolución in vitro en 500
ml de la solución MFD así preparada para comprobar la eficacia de la
liberación de fármaco desde la composición posológica de la
invención contra los Controles D, E y F. El muestreo y el análisis
se llevaron a cabo como en el Ejemplo 1.
Los resultados se exponen en la Tabla 2 y se
ilustran gráficamente en la Figura 2. Como es evidente a partir de
la Tabla 2 y de la Figura 2, la forma farmacéutica de la presente
invención exhibió un aumento gradual y continuo en concentración de
fármaco en la solución MFD durante un período de aproximadamente 20
horas, alcanzando un valor máximo de aproximadamente 82 \mug/ml,
12 veces el que se consiguió por el Control D y 4,6 veces el que se
consiguió por el Control E.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Este Ejemplo también demuestra que la forma
farmacéutica de la presente invención es capaz de una t_{max}
mucho más deseable en comparación con la DS sola, alcanzando su
concentración máxima en al menos 20 horas, mientras que el fármaco
liberado desde DS sola (Control F) alcanzó una meseta de
concentración cerca de su concentración máxima en menos de 90
minutos. Los comprimidos de la matriz se desintegraron completamente
en el transcurso de las 20 horas, indicando que el mecanismo de
liberación controlada era primariamente por desgaste.
Ejemplo de referencia
3
Se fabricaron formas farmacéuticas ejemplares de
la presente invención formando en primer lugar un lote de DS 1:3 de
1 parte de fármaco de baja solubilidad para 3 partes del polímero de
dispersión mezclando el mismo fármaco del Ejemplo 1 con CAP para
formar una solución. El secado por atomización se llevó a cabo como
se describe en el Ejemplo 1 excepto que la solución fue de 0,75% en
peso de fármaco, 2,25% en peso de CAP y 97% en peso de acetona y el
aparato de atomización ajustó a 190 kPa. Se confirmó la formación de
una dispersión de fármaco amorfa, no cristalina.
Para incorporar la dispersión sólida a una
matriz desgastable, se mezclaron a continuación 1,071 g de las
partículas sólidas resultantes con 1,7315 g de METHOCEL, 0,714 g de
carga de lactosa y 0,0536 g del lubricante de estearato de magnesio.
El peso del comprimido fue 350 mg.
Como control (Control G), se prepararon
comprimidos de modo similar excepto que en lugar de usar la
dispersión sólida de fármaco/CAP, se usó una mezcla 1 parte de
fármaco cristalino para 3 partes de CAP. Como segundo control
(Control H) se usaron 26 mg del fármaco cristalino solo. Como tercer
control (Control I), se usaron 105,3 mg de dispersión sólida sin
matriz desgastable. A fin de determinar el perfil de liberación de
fármaco de la forma farmacéutica de la presente invención en
comparación con los controles, se realizaron pruebas de disolución
in vitro en 40 ml de la solución PBS del Ejemplo 1 a 37ºC
como en el Ejemplo 1.
Los resultados se exponen en la Tabla 3 y se
ilustran gráficamente en la Fig. 3, y como es evidente a partir de
los mismas, la forma farmacéutica de la presente invención exhibió
un aumento gradual y continuo en concentración de fármaco en la
solución MFD durante un período de aproximadamente 9 horas,
alcanzando un valor máximo de aproximadamente 560 \mug/ml, más de
tres veces mayor que el que se logró tanto por el Control G como por
el Control H. Este Ejemplo demuestra adicionalmente que la forma
farmacéutica de la presente invención tiene una t_{max} mucho más
deseable de la que tiene la DS sola, alcanzando su concentración
máxima de fármaco aproximadamente en 9 horas, mientras que la
concentración máxima para la DS sola (Control I) se alcanza en
menos de 10 minutos. Finalmente, los datos obtenidos muestran que se
pueden lograr concentraciones supersaturadas de fármacos, más de
tres veces la que se consigue por el fármaco cristalino solo
(Control H) o el fármaco cristalino mezclado con CAP (Control G).
Los comprimidos de la matriz se desintegraron completamente en el
transcurso de las 12 horas, indicando que el mecanismo de liberación
controlada era primariamente por desgaste.
Se prepararon comprimidos de una dispersión
sólida de fármaco incorporada en una matriz desgastable como en el
Ejemplo 2, a continuación se revistieron con un revestimiento
entérico de 100 \ring{A} de espesor para retrasar la liberación
del fármaco, que comprendía 90% en peso de CAP y 10% en peso de
triacetina. El revestimiento se aplicó atomizando una solución que
comprendía 9% en peso de CAP y 1% en peso de triacetina en acetona
sobre núcleos de comprimidos usando un revestidor de bandeja
convencional. Se probó el perfil de liberación de fármaco de esta
forma farmacéutica revestida exponiendo los comprimidos a tampón
gástrico simulado USP durante dos horas y transfiriendo a
continuación los comprimidos a la solución MFD del Ejemplo 2. La
liberación del fármaco se retrasó en dos a cuatro horas, mostrando
la eficacia del revestimiento para retardar la liberación de fármaco
mientras los comprimidos están en el medio gástrico.
Ejemplo de referencia
5
Se fabricaron formas farmacéuticas ejemplares de
la presente invención como en el Ejemplo 1 formando en primer lugar
un lote de DS que comprende 1 parte del fármaco de baja solubilidad
hidrocloruro de
(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina
que tiene una solubilidad en agua de 70 \mug/ml y 1 parte del
polímero de dispersión HPMCP-55 excepto que el
fármaco y el polímero se atomizaron desde una mezcla 1:1 (en peso)
de MeOH/acetona con una composición de solución de 2,5% en peso de
fármaco, 2,5% en peso de polímero y 92,5% en peso de disolvente. La
solución se atomizó a una presión de 180 kPa con un caudal de
alimentación de 190 g/min, una temperatura de entrada de 230ºC, y
una temperatura de salida de 70ºC. Se verificó que la dispersión de
fármaco estaba en estado amorfo, no cristalino.
Para incorporar la DS resultante a una matriz
desgastable, se hizo una mezcla homogénea de 30% de DS, 48,5% de
METHOCEL K100LV Prem., 20% de lactosa FAST FLO y 1,5% de estearato
de magnesio. Se hicieron comprimidos según se describe en Ejemplo
1.
Como control (Control J), se prepararon
comprimidos de modo similar excepto que en lugar de usar la DS de
fármaco/HMPCP, se usó una mezcla de 1 parte de fármaco cristalino
para 1 parte de HPMCP de la misma calidad. Como segundo control
(Control K) se usaron 62 mg del fármaco cristalino sin dispersar
solo. Como tercer control (Control L), se usaron 122 mg de DS sin
matriz desgastable.
Se preparó una solución de MFD como en el
Ejemplo 2. Se realizaron cuatro pruebas de disolución in
vitro en 30 ml de la solución de MFD para comprobar la eficacia
de la liberación de fármaco desde la composición posológica de la
invención contra los Controles J, K y L. El muestreo y el análisis
se llevaron a cabo como en el Ejemplo 1.
Los resultados se exponen en la Tabla 4 y se
ilustran gráficamente en la Fig. 4, y como es evidente a partir de
los mismos la forma farmacéutica de la presente invención exhibió un
aumento gradual y continuo en concentración de fármaco en la
solución MFD durante un período de 12 horas, alcanzando su valor
máximo de aproximadamente 600 \mug/ml a las 12 horas. A las 9
horas la concentración de fármaco conseguida por la composición
posológica de la invención fue cuatro veces la del Control K.
Claims (25)
1. Una composición posológica de liberación
controlada que comprende:
- (a)
- una dispersión sólida, sustancialmente homogénea, que comprende un fármaco de baja solubilidad disperso en polímero celulósico de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, siendo amorfa una porción principal de dicho fármaco; y
- (b)
- una matriz polimérica celulósica soluble en agua que tiene dicha dispersión incorporada a la misma;
en la que la dispersión se forma mediante secado
por atomización;
en la que una dispersión sustancialmente
homogénea es tal que la propia dispersión tiene una temperatura de
transición vítrea (T_{g}) única;
en la que el fármaco de baja solubilidad es tal
que tiene una solubilidad en agua mínima a pH fisiológicamente
relevante de 1-8 de 40 mg/ml o menos; y
en la que la expresión de que es amorfa una
porción principal de dicho fármaco significa que al menos 60% del
fármaco en la dispersión está en la forma amorfa.
2. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que dicho polímero celulósico soluble en agua
se selecciona entre el grupo constituido por metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa
e hidroxipropilmetilcelulosa.
3. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que sustancialmente la totalidad de dicho
fármaco es sustancialmente amorfa, significando la expresión de que
sustancialmente la totalidad de dicho fármaco está en forma
sustancialmente amorfa que al menos 75% del fármaco en la dispersión
está en la forma amorfa.
4. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que esencialmente la totalidad de dicho
fármaco es sustancialmente amorfa, significando la expresión de que
esencialmente la totalidad de dicho fármaco es amorfa que al menos
90% del fármaco en la dispersión está en la forma amorfa.
5. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que dicha matriz polimérica está revestida
con un polímero sensible al pH para retrasar la liberación de dicho
fármaco.
6. La composición posológica de la
reivindicación 5 en la que dicho polímero sensible al pH se
selecciona entre el grupo constituido por acetato ftalato de
amilosa, acetato ftalato de celulosa y su sal sódica, ftalatos de
éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de
hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de
metilcelulosa, poli(acetato ftalato de vinilo),
poli(acetato hidrógeno ftalato de vinilo), ftalato ácido de
almidón, acetato trimelitato de celulosa, copolímero de
estireno-ácido maleico ftalato de dibutilo, copolímero de
estireno-ácido maleico/poli(acetato ftalato de vinilo),
copolímeros de estireno y ácido maleico, copolímeros de ácido
acrílico y éster acrílico, poli(ácido metacrílico) y ésteres del
mismo, copolímeros de poli(ácido acrílico y metacrílico), goma
laca, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.
7. La composición posológica de la
reivindicación 5 en la que dicho polímero sensible al pH se
selecciona entre el grupo constituido por acetato ftalato de
celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetil-celulosa, copolímeros acrílicos
aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y
copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster de
ácido acrílico.
8. La composición posológica de la
reivindicación 5 en la que dicho revestimiento comprende al menos un
polímero no sensible al pH para modular o bien el retraso o bien la
velocidad de liberación de dicho fármaco.
9. La composición posológica de la
reivindicación 1 en una forma que se selecciona entre el grupo
constituido por un comprimido, un comprimido oblongo, una cápsula,
un glóbulo, un sobre, un multiparticulado y combinaciones de los
mismos.
10. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que dicha dispersión incluye un agente que
potencia la solubilidad.
11. La composición posológica de la
reivindicación 10 en la que dicho agente que potencia la solubilidad
se selecciona entre el grupo constituido por ácidos orgánicos y
sales orgánicas; glicéridos parciales; glicéridos; derivados de
glicéridos; ésteres de polietilenglicol; ésteres de
polipropilenglicol; ésteres de alcoholes polihidroxílicos; ésteres
de sorbitán; sales de carbonato; sulfonatos de alquilo; y
ciclodextrinas.
\newpage
12. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que, antes de su dispersión, dicho fármaco es
amorfo en su estado puro.
13. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que, antes de su dispersión, dicho fármaco es
cristalino en su estado puro.
14. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que dicha dispersión incluye excipientes.
15. La composición posológica de la
reivindicación 14 en la que dichos excipientes se seleccionan entre
el grupo constituido por tensioactivos, polímeros solubles en agua,
modificadores de pH, cargas, aglutinantes, pigmentos, lubricantes,
antioxidantes y saborizantes.
16. La composición posológica de la
reivindicación 1 en la que el fármaco se selecciona entre el grupo
constituido por un antihipertensor, un agente antiansiedad, un
agente anticoagulante, un agente que rebaja la glucosa en sangre,
un descongestivo, un antihistamínico, un antitusígeno, un
antiinflamatorio, un agente antipsicótico, un potenciador
cognitivo, un agente reductor de colesterol, un agente antiobesidad,
un agente para los trastornos autoinmunitarios, un agente
hipnótico, un agente anti-Parkinsonismo, un agente
antibiótico, un agente antiviral, un agente antiimpotencia, un
agente antineoplásico, un sedante, un barbiturato, un agente
nutricional, un bloqueador beta, un emético, un antiemético, un
diurético, un anticoagulante, un cardiotónico, un andrógeno, un
corticoide, un agente anabólico, un agente antidepresión, un agente
antiinfeccioso, un vasodilatador coronario, un inhibidor de
anhidrasa carbónica, un antifúngico, un antiprotozoario, un agente
gastrointestinal, un agente dopaminérgico, un agente antienfermedad
de Alzheimer, un agente antiúlcera, un inhibidor de plaquetas, y un
inhibidor de glucógeno fosforilasa.
17. La composición posológica de la
reivindicación 16 en la que dicho fármaco es un antihipertensor que
se selecciona entre el grupo constituido por prazosina, nifedipino,
trimazosina doxazosina;
18. La composición posológica de la
reivindicación 16 en la que dicho fármaco es un agente antiansiedad
que se selecciona entre el grupo constituido por fluoxetina,
piroxidina, sertralina, venlafaxina,
[3,6-dimetil-2-(2,3,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina
y
3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina.
19. La composición posológica de la
reivindicación 16 en la que dicho fármaco es el agente antipsicótico
que se selecciona entre el grupo constituido por ziprasidona y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
20. La composición posológica de la
reivindicación 16 en la que dicho fármaco es el agente
antiimpotencia que se selecciona entre el grupo constituido por
sildenafilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. La composición posológica de la
reivindicación 16 en la que dicho fármaco es el agente que rebaja la
glucosa en la sangre glipizida.
22. La composición posológica de la
reivindicación 16 en la que dicho fármaco es un inhibidor de
glucógeno fosforilasa que se selecciona entre el grupo constituido
por
[R-(R*,S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-[metoximetilamino)-3-oxo-1-(fenilmetil)-propil]propil]-1H-indol-2-carboxamida
y ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-3-(3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il-)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida.
23. La composición posológica de la
reivindicación 16 en la que dicho fármaco es un antiinflamatorio que
se selecciona entre el grupo constituido por iroxicam, valdecoxib y
celicoxib.
24. La composición posológica de la
reivindicación 23 en la que dicho fármaco es celicoxib.
25. El uso de una composición posológica de
liberación controlada de la reivindicación 1 para la preparación de
un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno en un
mamífero.
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