[go: up one dir, main page]

SI21223A - Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom - Google Patents

Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom Download PDF

Info

Publication number
SI21223A
SI21223A SI200200155A SI200200155A SI21223A SI 21223 A SI21223 A SI 21223A SI 200200155 A SI200200155 A SI 200200155A SI 200200155 A SI200200155 A SI 200200155A SI 21223 A SI21223 A SI 21223A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
donepezil
pharmaceutically acceptable
donepezil hydrochloride
pharmaceutical formulation
mixture
Prior art date
Application number
SI200200155A
Other languages
English (en)
Inventor
Miha Vrbinc
Kolar Ale�A Pun�Uh
Franc Vre�er
Jordan Berta Kotar
Veronika �Tangelj
Original Assignee
Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto filed Critical Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority to SI200200155A priority Critical patent/SI21223A/sl
Priority to DK03741747T priority patent/DK1513528T3/da
Priority to SI200331643T priority patent/SI1513528T1/sl
Priority to AT03741747T priority patent/ATE431739T1/de
Priority to PL372116A priority patent/PL212584B1/pl
Priority to PCT/SI2003/000019 priority patent/WO2004000317A1/en
Priority to ES03741747T priority patent/ES2326529T3/es
Priority to EA200500040A priority patent/EA012904B1/ru
Priority to EP03741747A priority patent/EP1513528B1/en
Priority to YU110604A priority patent/RS51824B/sr
Priority to UAA200500514A priority patent/UA86573C2/ru
Priority to PT03741747T priority patent/PT1513528E/pt
Priority to AU2003279102A priority patent/AU2003279102A1/en
Priority to DE60327696T priority patent/DE60327696D1/de
Priority to HRP20041198AA priority patent/HRP20041198B1/hr
Publication of SI21223A publication Critical patent/SI21223A/sl
Priority to CY20091100878T priority patent/CY1109314T1/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Predstavljeni izum se nanaša na stabilne farmacevtske fomulacije z amorfnim 1-benzil-4-((5,6-dimetoksi-1-indanon)-2-il)metil-piperidinijevim (donepezilijevim) kloridom in na postopek stabilizacije te spojine. Farmacevtsko formulacijo pripravimo s tvorbo donepezilijevega klorida "in situ" in z nanašanjem dobljene raztopine na zmes farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi. Amorfni donepezilijev klorid stabiliziramo z dodatkom inhibitorja kristalizacije k raztopini ali k zmesi farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.ŕ

Description

FARMACEVTSKA FORMULACIJA S STABILIZIRANIM AMORFNIM DONEPEZILIJEVIM KLORIDOM
Predloženi izum se nanaša na stabilno farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje 1- benzil-4((5,6-dimetoksi-l-indanon)-2-il)metil-piperidinijev (donepezilijev) klorid in metodo stabilizacije te spojine.
Področje tehnike, v katero spada izum
Donepezilijev klorid je dobro poznana zdravilna učinkovina, ki močno in visoko selektivno inhibira acetilholinesterazo, z naslednjo kemijsko formulo:
Navajajo, da je donepezil učinkovit pri zdravljenju in/ali preprečevanju številnih bolezni, kot so na primer senilna demenca, posebej senilna demenca pri Alzheimeijevi bolezni, cerebrovaskulame bolezni, ki spremljajo cerebralno apopleksijo, na primer cerebralne hemoragije ali cerebralni infarkt, cerebralna arterioskleroza, poškodbe glave in drugih bolezni. Uporablja se tudi za zdravljenje in/ali preprečevanje aproseksije, motenj v govoru, hipobulije, motenj v razpoloženju, pomanjkanja koncentracije/hiperaktivnostne bolezni, svežih motenj spomina, halucinacij sko-paranoidnega sindroma, vedenjskih sprememb in drugih podobnih bolezni, ki spremljajo encefalitis, cerebralno paralizo in druge.
Stanje tehnike
Opisani so številni postopki za sintezo donepezila in/ali formulacije z donepezilom kot zdravilno učinkovino.
Patentna prijava WO 97/46527 opisuje metodo za pripravo polimorfov I-V in amorfnega donepezilijevega klorida. Amorfno obliko pripravijo tako, da donepezilijev klorid raztopijo v vodi, raztopino ohladijo na nizko temperaturo in sušijo z zamrzovanjem (»ireezedrying«) 4 dni pri temperaturi - 82°C. Pri primeijavi rezultatov stabilnostnih študij so ugotovili, da so polimorfi I-IV favorizirani pred amorfno obliko, saj so polimorfi kemijsko stabilnejši. Amorfna oblika je torej manj stabilna v primeijavi s polimorfi I-IV. Vsebnost nečistot po treh tednih shranjevanja pri temperaturi 80°C naraste z 0,12% v času 0 na 3,29%. Pri določanju higroskopnosti so nadalje ugotovili, da je amorfna oblika pri izpostavitvi različnim relativnim vlažnostim značilno bolj higroskopna v primeijavi s polimorfi I-IV. Pri izpostavitvi amorfne oblike 100,0% relativni vlažnosti je narasla vsebnost vode iz začetnih 2,03% na 15,44%.
EP-A1- 086 706 opisuje pripravo donepezila v obliki soli za povečanje stabilnosti. Zaradi večje stabilnosti predlagajo uporabo organskih kislin, ki imajo prednost pred uporabo klorovodikove kisline, ker se pri uporabi slednje tvori večja količina nečistot. Pri dodatku 5 mg klorovodikove kisline k 5 mg /5 ml raztopine donepezila in pri shranjevanju en mesec pri temperaturi 60°C znaša delež nečistot na kromatogramu 0,42%, preračunano na površino. Pri drugem poskusu pa znaša pri dodatku 5 mg klorovodikove kisline k 5 mg /5 ml raztopine donepezila z 10% povidona pri shranjevanju pod enakimi pogoji (60°C, en mesec) delež nečistot na kromatogramu 2,45%, preračunano na površino.
EP-A1- 120 109 opisuje uporabo polimerov s parno ekstruzijo za izboljšanje razpadnosti in sproščanja iz farmacevtske formulacije. Čeprav je v patentu opisana amorfna oblika, je bil dosežen hiter razpad z uporabo parno ekstrudiranih polimerov.
Po literatumih podatkih so amorfne oblike v splošnem bolj higroskopne in manj stabilne kot kristalne ter kristalizirajo v kristalno obliko ali zmes kristalnih oblik (Brittain HG. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. lst ed. New York: Marcel Dekker, 1999).
Amorfne snovi lahko stabiliziramo z dodatkom inhibitorjev kristalizacije (Chem Pharm Buli 1983; 31 (7):2510-2512).
Tehnični problem
Na osnovi vseh dejstev, opisanih v stanju tehnike, obstaja želja po oblikovanju stabilne formulacije z amorfnim donepezilijevim kloridom. Ta problem smo rešili s pripravo donepezilijevega klorida »in situ« in s stabiliziranjem amorfne oblike z dodatkom inhibitorja kristalizacije.
Opis izuma
Predmet predloženega izuma je farmacevtska formulacija, ki vsebuje amorfni ali stabilizirani amorfni donepezilijev klorid, ki jo dobimo s pripravo donepezilijevega klorida »in situ« in z dodatkom inhibitorja kristalizacije.
Postopek za pripravo farmacevtske formulacije z donepezilijevim kloridom poteka po naslednjih stopnjah:
a) dispergiranje donepezila v farmacevtsko sprejemljivem topilu in dodatek raztopine klorovodikove kisline k disperziji ali obratno, dodatek donepezila k raztopini klorovodikove kisline v farmacevtsko sprejemljivem topilu in
b) nanašanje tako pripravljene raztopine na zmes farmacevtsko sprejemljivih nosilcev.
Inhibitor ali inhibitorje kristalizacije lahko dodamo ali k raztopini pripravljeni pod a) ali k zmesi farmacevtsko sprejemljivih nosilcev pod b).
Nadaljnji predmet predloženega izuma je priprava amorfnega donepezilijevega klorida z metodo sušenja z razprševanjem raztopine donepezilijevega klorida. Raztopino donepezilijevega klorida lahko pripravimo ali »in situ« z dodatkom raztopine klorovodikove kisline k disperziji donepezila ali obratno, z raztapljanjem donepezila v klorovodikovi kislini ali z raztapljanjem donepezilijevega klorida v farmacevtsko sprejemljivem topilu ali zmesi topil.
Amorfni donepezilijev klorid lahko opcijsko stabiliziramo z raztapljanjem inhibitoija kristalizacije v raztopini donepezilijevega klorida in nato z metodo sušenja z razprševanjem odstranimo topilo. Nato lahko amorfni ali stabilizirani amorfni donepezilijev klorid raztopimo v farmacevtsko sprejemljivem topilu in nadalje oblikujemo z nanašanjem dobljene raztopine na zmes farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi. Suh amorfni ali stabiliziran suh amorfni donepezilijev klorid lahko zmešamo s farmacevtsko sprejemljivimi pomožnimi snovmi in pripravimo farmacevtsko formulacijo.
Raztopino donepezilijevega klorida, pripravljeno »in situ« ali z raztapljanjem amorfnega ali stabiliziranega amorfnega donepezilijevega klorida, lahko nanašamo na farmacevtsko sprejemljive nosilce kot na primer na praškasto zmes pomožnih snovi, pelete, kristale, granule (npr. granulirane pomožne snovi), mikrotablete, tablete.
Končno farmacevtsko obliko lahko pripravimo po znanih postopkih kot na primer z vlažnim ali suhim granuliranjem, direktnim tabletiranjem, peletiranjem.
Običajna oprema, ki se uporablja za izdelavo farmacevtskih formulacij, je lahko hitri mešalnik/granulator, Wursteijeva komora za oblaganje, vrtinčnoslojni granulator (zgornja, spodnja, tangencialna nastavitev šobe), klasični bobni za oblaganje, itd.
Farmacevtska formulacija je lahko v katerikoli običajni farmacevtski obliki kot so granule, pelete, tablete, filmsko obložene tablete, hitro dispergirajoče tablete, kapsule, itd.
V smislu predloženega izuma izberemo inhibitor kristalizacije izmed vsaj enega od derivatov celuloze, polivinilpirolidona in derivatov, ksantanskih gumijev, pektinov, alginatov, tragakanta in derivatov, arabskega gumija in derivatov, karagenanov, agarja in derivatov, polisaharidov mikrobiološkega izvora, arabinogalaktanov, galaktomananov, dekstranov in podobnih. Prednost kot inhibitorji kristalizacije imajo derivati celuloze in polivinilpirolidon ter njegovi derivati.
Inhibitor kristalizacije dodamo v količini od 0,0001g do 5,0 g na 1 g donepezilijevega klorida, prednostno od 0,5 do 2,0 g.
Raztopino pripravimo z dodatkom donepezila h klorovodikovi kislini v molskem razmerju 1:0,5-5, prednostno v molskem razmeiju 1:0,5-3. Tako dobljena raztopina ima pH vrednost med 2 in 6, prednostno med 3,0 in 5,5.
Farmacevtsko sprejemljiva topila so voda, zmes vode s topili, ki se mešajo z vodo, aceton, alkoholi kot na primer etanol, metanol, izopropanol, prednostno voda ali zmes vode z alkoholi ali alkoholi.
Farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi so lahko polnila kot na primer mikrokristalna celuloza, laktoza (brezvodna ali v obliki monohidrata), drugi sladkoiji kot na primer manitol, saharoza ali njihova zmes, silikonizirana mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogen fosfat; veziva kot na primer povidon, mikrokristalna celuloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hipromeloza, škrob, želatiniran škrob; razgrajevala kot na primer koruzni škrob, natrijev škrobni glikolat, premrežen povidon, mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluioza, Amberlite®; drsila kot na primer magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev lavril sulfat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinusovo olje, natrijev stearil fumarat.
Prednost metode v smislu predloženega izuma glede na znano stanje tehnike je v tem, da pri tej metodi dobimo nepričakovano in presenetljivo visoko stabilni amorfni donepezilijev klorid z nizko vsebnostjo nečistot v farmacevtski formulaciji. Rezultate stabilnostnih študij farmacevtskih formulacij z amorfno obliko v smislu predloženega izuma prikazuje tabela 1.
Tabela 1
čas izpostavitve zraku pri 40°C/75% RV (dnevi) skupna količina sorodnih snovi (%)
0 0,05
28 0,09
Predloženi izum pojasnjujemo, nikakor pa ne omejujemo z naslednjimi izvedbenimi primeri.
Primer 1
Priprava tablet g donepezila dispergiramo v 240 ml predhodno pripravljene vodne raztopine, ki vsebuje 4 ml koncentrirane klorovodikove kisline in 20 g povidona. 294 g laktoze monohidrata, 200 g mikrokristalne celuloze, 30 g koruznega škroba in 15 g hidroksietilceluloze presejemo skozi sito 30 mesh in nato zmešamo v vrtinčnoslojnem granulatorju.
Vodno raztopino donepezilijevega klorida za granuliranje razpršimo na praškasto zmes v vrtinčnoslojnem granulatoiju in po končanem razprševanju dobljen granulat posušimo v vrtinčnoslojnem sušilniku pri vhodni temperaturi 60°C. Posušen granulat presejemo skozi sito 18 mesh in zmešamo v bikoničnem mešalniku s 30 g koruznega škroba in 3 g magnezijevega stearata.
Zmes za tabletiranje (granulat z dodanim koruznim škrobom in magnezijevim stearatom) stisnemo v tablete, vsaka tableta pa vsebuje 5 mg donepezilijevega klorida. Povprečna masa tablet znaša 140 mg.
Primer 2
Priprava tablet g donepezila dispergiramo v 240 ml predhodno pripravljene vodne raztopine, ki vsebuje 35 ml 0,5 M klorovodikove kisline. Tako pripravljeno vodno raztopino donepezilijevega klorida zmešamo z vodno raztopino, ki vsebuje 10 g hipromeloze. 262 g mikrokristalne celuloze, 262 g laktoze monohidrata in 25 g koruznega škroba presejemo skozi sito 30 mesh in nato zmešamo v vrtinčnoslojnem granulatorju.
Vodno raztopino donepezilijevega klorida razpršimo na praškasto zmes v vrtinčnoslojnem granulatoiju in dobljen granulat posušimo v vrtinčnoslojnem sušilniku pri vhodni temperaturi 70°C. Posušen granulat presejemo skozi sito 18 mesh in zmešamo v bikoničnem mešalniku s 30 g koruznega škroba in 3 g hidrogeniranega rastlinskega olja.
Zmes za tabletiranje (granulat z dodanim koruznim škrobom in hidrogeniranim ricinusovim oljem) stisnemo v tablete, vsaka pa vsebuje 5 mg donepezilijevega klorida. Povprečna masa tablet znaša 140 mg.
Primer 3
Priprava tablet g donepezila dispergiramo v 320 g prečiščene vode. Med hitrim mešanjem disperzije počasi dodajamo 6 ml koncentrirane klorovodikove kisline. Zmes 818 g laktoze monohidrata, 40 g premreženega povidona in 25 g povidona presejemo skozi sito 30 mesh in nato zmešamo v vrtinčnoslojnem granulatorju.
Vodno raztopino donepezilijevega klorida za granuliranje razpršimo na praškasto zmes v vrtinčnoslojnem granulatoiju in dobljen granulat posušimo v vrtinčnoslojnem sušilniku pri vhodni temperaturi 60°C. Posušen granulat presejemo skozi sito 18 mesh in zmešamo v bikoničnem mešalniku s 5 g magnezijevega stearata.
Zmes za tabletiranje (granulat z dodanim magnezijevim stearatom) stisnemo v tablete, vsaka pa vsebuje 10 mg donepezilijevega klorida. Povprečna masa tablet znaša 280 mg.
Primer 4
Priprava jeder g donepezila dispergiramo v 360 g prečiščene vode. Med hitrim mešanjem disperzije počasi dodajamo 7 ml koncentrirane klorovodikove kisline. 605 g laktoze monohidrata, 231 g mikrokristalne celuloze, 50 g koruznega škroba in 30 g hidroksipropilceluloze presejemo skozi sito 30 mesh in nato zmešamo v vrtinčnoslojnem granulatorju.
Vodno raztopino donepezilijevega klorida za granuliranje (pH=4,5) razpršimo na praškasto zmes v vrtinčnoslojnem granulatoiju in dobljen granulat posušimo v vrtinčnoslojnem sušilniku pri vhodni temperaturi 70°C. Posušen granulat presejemo skozi sito 18 mesh in zmešamo v bikoničnem mešalniku s 50 g koruznega škroba ter 5 g magnezijevega stearata.
Zmes za tabletiranje (granulat z dodanim koruznim škrobom in magnezijevim stearatom) stisnemo v jedra, vsako pa vsebuje 10 mg donepezilijevega klorida. Povprečna masa jeder znaša 280 mg.
Priprava filmsko obloženih tablet
Dobljena jedra obložimo do povprečne mase filmsko obloženih tablet 288 mg z običajno, že pripravljeno zmesjo za pripravo suspenzije za filmsko oblaganje, ki vsebuje hidroksipropilmetilcelulozo, makrogol 400, železov oksid - rumen in titanov dioksid.
pH vrednost v prečiščeni vodi dispergiranih filmsko obloženih tablet je 6,4.
Primer 5
Priprava tablet
300 g donepezila dispergiramo v 300 g prečiščene vode. Med hitrim mešanjem disperzije počasi dodamo 520 ml 0,5 M klorovodikove kisline. Vodno raztopino donepezilijevega klorida sušimo z razprševanjem v mini sušilniku z razprševanjem Buchi 190.
100 g amorfnega donepezilijevega klorida raztopimo v 1000 ml prečiščene vode. 85 g hidroksipropilceluloze, 1680 g laktoze monohidrata, 640 g mikrokristalne celuloze in 140 g koruznega škroba presejemo skozi sito 30 mesh.
Vodno raztopino donepezilijevega klorida za granuliranje razpršimo na praškasto zmes v vrtinčnoslojnem granulatoiju in dobljen granulat posušimo v vrtinčnoslojnem sušilniku pri vhodni temperaturi 65°C. Posušen granulat presejemo skozi sito 18 mesh in zmešamo v bikoničnem mešalniku s 140 g koruznega škroba ter 15 g magnezijevega stearata.
Zmes za tabletiranje (granulat z dodanim koruznim škrobom in magnezijevim stearatom) stisnemo v tablete, vsaka pa vsebuje 5 mg donepezilijevega klorida. Povprečna masa tablet znaša 140 mg.
Primer 6
Priprava jeder
300 g donepezila dispergiramo v 300 g prečiščene vode. Med hitrim mešanjem disperzije počasi dodamo 520 ml 0,5 M klorovodikove kisline. Posebej raztopimo 329 g povidona v 1200 ml prečiščene vode. Obe raztopini zmešamo, tako da dodamo vodno raztopino donepezilijevega klorida k raztopini povidona. Tako dobljeno vodno raztopino sušimo z razprševanjem v mini sušilniku z razprševanjem Biichi 190.
g amorfnega donepezilijevega klorida, stabiliziranega s 50 g povidona, raztopimo v 1000 ml prečiščene vode. 42 g hidroksipropilceluloze, 790 g laktoze monohidrata, 320 g mikrokristalne celuloze in 70 g koruznega škroba presejemo skozi sito 30 mesh.
Vodno raztopino donepezilijevega klorida za granuliranje razpršimo na praškasto zmes v vrtinčnoslojnem granulatoiju in dobljen granulat posušimo v vrtinčnoslojnem sušilniku pri vhodni temperaturi 65°C. Posušen granulat presejemo skozi sito 18 mesh in zmešamo v bikoničnem mešalniku s 70 g koruznega škroba ter 8 g magnezijevega stearata.
Zmes za tabletiranje (granulat z dodanim koruznim škrobom in magnezijevim stearatom) stisnemo v jedra, vsako pa vsebuje 5 mg donepezilijevega klorida. Povprečna masa jeder znaša 140 mg.
Priprava filmsko obloženih tablet
Dobljena jedra obložimo do povprečne mase filmsko obloženih tablet 144 mg z običajno, že pripravljeno zmesjo za pripravo suspenzije za filmsko oblaganje, ki vsebuje hidroksipropilmetilcelulozo, makrogol 400 in titanov dioksid.

Claims (9)

  1. Zahtevki
    1. Farmacevtska formulacija z donepezilijevim kloridom, ki vsebuje amorfno ali stabilizirano amorfno obliko, označeno s tem, da jo izdelamo s pripravo donepezilijevega klorida »in situ« in z dodatkom inhibitorja kristalizacije.
  2. 2. Farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da je inhibitor kristalizacije izbran izmed vsaj enega od derivatov celuloze, polivinilpirolidona in njegovih derivatov, ksantanskih gumijev, pektinov, alginatov, tragakanta in derivatov, arabskega gumija in derivatov, karagenanov, agarja in derivatov, polisaharidov mikrobiološkega izvora, arabinogalaktanov, galaktomananov, dekstranov.
  3. 3. Farmacevtska formulacija po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, daje dodan inhibitor kristalizacije v količini od 0,0001 g do 5,0 g na 1 g donepezilijevega klorida.
  4. 4. Postopek za pripravo farmacevtske formulacije po kateremkoli zahtevku od 1 do 3, ki vključuje naslednje stopnje:
    a) dispergiranje donepezila v farmacevtsko sprejemljivem topilu in dodatek raztopine klorovodikove kisline k disperziji ali dodatek donepezila k raztopini klorovodikove kisline v farmacevtsko sprejemljivem topilu in
    b) nanašanje tako pripravljene raztopine na farmacevtsko sprejemljive nosilce.
  5. 5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da dodamo inhibitor kristalizacije ali k dobljeni raztopini ali k zmesi farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.
  6. 6. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da je molsko razmeije donepezila in klorovodikove kisline 1 proti 0,5-5.
  7. 7. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da so farmacevtsko sprejemljiva topila voda, aceton, alkoholi, zmes vode s topili, ki se mešajo z vodo.
    -1111
  8. 8. Postopek za pripravo amorfne oblike donepezilijevega klorida, označenega s tem, da donepezilijev klorid raztopimo v farmacevtsko sprejemljivem topilu ali donepezilijev klorid pripravimo »in situ« in dobljeno raztopino sušimo z razprševanjem.
  9. 9. Uporaba donepezilijevega klorida pripravljenega po postopku iz zahtevka 8 za pripravo farmacevtske formulacije, označene s tem, da donepezilijev klorid raztopimo v farmacevtsko sprejemljivem topilu in da dobljeno raztopino nanašamo na zmes farmacevtsko sprejemljivih nosilcev ali direktno nanašanje te spojine na farmacevtsko formulacijo.
SI200200155A 2002-06-19 2002-06-19 Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom SI21223A (sl)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200200155A SI21223A (sl) 2002-06-19 2002-06-19 Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
EA200500040A EA012904B1 (ru) 2002-06-19 2003-06-18 Фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида
EP03741747A EP1513528B1 (en) 2002-06-19 2003-06-18 Pharmaceutical composition containing stabilised amorphous form of donepezil hydrochloride
AT03741747T ATE431739T1 (de) 2002-06-19 2003-06-18 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend stabilisierte amorphe form von donepezil hydrochlorid
PL372116A PL212584B1 (pl) 2002-06-19 2003-06-18 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca chlorowodorek donepezilu w bezpostaciowej formie i sposób jej wytwarzania, sposób wytwarzania bezpostaciowej formy chlorowodorku donepezilu i jego zastosowanie
PCT/SI2003/000019 WO2004000317A1 (en) 2002-06-19 2003-06-18 Pharmaceutical composition containing stabilised amorphous form of donepezil hydrochloride
ES03741747T ES2326529T3 (es) 2002-06-19 2003-06-18 Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil.
DK03741747T DK1513528T3 (da) 2002-06-19 2003-06-18 Farmaceutisk sammens tning indeholdende stabiliserede amorfe former af donepezilhydrochlorid
SI200331643T SI1513528T1 (sl) 2002-06-19 2003-06-18 Farmacevtski sestavek, ki vsebuje stabilizirano amorfno obliko donepezilijevega hidroklorida
YU110604A RS51824B (sr) 2002-06-19 2003-06-18 Farmaceutska formulacija sa stabilizovanim amorfnim oblikom donepezil hidrohlorida
UAA200500514A UA86573C2 (ru) 2002-06-19 2003-06-18 Фармацевтическая композиция, которая содержит стабилизированную аморфную форму донепезила гидрохлорида
PT03741747T PT1513528E (pt) 2002-06-19 2003-06-18 Composição farmacêutica contendo forma amorfa estabilizada de cloridrato de donepezilo
AU2003279102A AU2003279102A1 (en) 2002-06-19 2003-06-18 Pharmaceutical composition containing stabilised amorphous form of donepezil hydrochloride
DE60327696T DE60327696D1 (de) 2002-06-19 2003-06-18 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend stabilisierte amorphe form von donepezil hydrochlorid
HRP20041198AA HRP20041198B1 (hr) 2002-06-19 2003-06-18 Farmaceutski pripravci koji sadrže stabiliziranu amorfnu formu donepezil hidroklorida
CY20091100878T CY1109314T1 (el) 2002-06-19 2009-08-17 Φαρμακευτικη συνθεση περιεχουσα σταθεροποιημενη αμορφη μορφη της υδροχλωρικης ντονεπεζιλης

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200200155A SI21223A (sl) 2002-06-19 2002-06-19 Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21223A true SI21223A (sl) 2003-12-31

Family

ID=29778199

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200200155A SI21223A (sl) 2002-06-19 2002-06-19 Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
SI200331643T SI1513528T1 (sl) 2002-06-19 2003-06-18 Farmacevtski sestavek, ki vsebuje stabilizirano amorfno obliko donepezilijevega hidroklorida

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200331643T SI1513528T1 (sl) 2002-06-19 2003-06-18 Farmacevtski sestavek, ki vsebuje stabilizirano amorfno obliko donepezilijevega hidroklorida

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1513528B1 (sl)
AT (1) ATE431739T1 (sl)
AU (1) AU2003279102A1 (sl)
CY (1) CY1109314T1 (sl)
DE (1) DE60327696D1 (sl)
DK (1) DK1513528T3 (sl)
EA (1) EA012904B1 (sl)
ES (1) ES2326529T3 (sl)
HR (1) HRP20041198B1 (sl)
PL (1) PL212584B1 (sl)
PT (1) PT1513528E (sl)
RS (1) RS51824B (sl)
SI (2) SI21223A (sl)
UA (1) UA86573C2 (sl)
WO (1) WO2004000317A1 (sl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150509A (en) * 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
IL154370A0 (en) * 2003-02-10 2003-09-17 Chemagis Ltd Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2552221A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
WO2006035433A2 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Chemagis Ltd. Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride
DE602005011326D1 (de) * 2004-10-19 2009-01-08 Krka Tovarna Zdravil D D Feste pharmazeutische zusammensetzung mit donepezilhydrochlorid
WO2006063025A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising donepezil
US20060122226A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Itai Adin Crystalline forms of Donepezil base
EP1830886B1 (en) 2004-12-27 2016-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
JP2007015934A (ja) * 2005-07-05 2007-01-25 Meiko Shoji Kk 温感クリーム化粧料
DE102005060377A1 (de) * 2005-12-16 2007-06-21 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
DE102009041839A1 (de) * 2009-09-18 2011-03-24 Dolorgiet Gmbh & Co. Kg Donepezil-haltige Tabletten
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
EP2502620A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising donepezil
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
CN105377235A (zh) 2013-07-19 2016-03-02 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
KR102308973B1 (ko) 2013-12-04 2021-10-08 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개선된 피모벤단의 약제학적 조성물
EP3380079A4 (en) * 2015-11-25 2019-08-21 Patheon Development Services Inc. AMORPHOUS DISPERSION GRANULES AND PHARMACEUTICAL FORMS FOR ORAL USE
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
KR102372630B1 (ko) * 2019-05-15 2022-03-14 주식회사 대웅제약 고함량의 도네페질 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
CA2252806C (en) * 1996-06-07 2005-11-22 Eisai Co., Ltd. Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
ES2310164T3 (es) * 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin

Also Published As

Publication number Publication date
PL212584B1 (pl) 2012-10-31
EA200500040A1 (ru) 2005-06-30
HRP20041198B1 (hr) 2013-05-31
EA012904B1 (ru) 2010-02-26
EP1513528B1 (en) 2009-05-20
HRP20041198A2 (en) 2005-04-30
DE60327696D1 (de) 2009-07-02
UA86573C2 (ru) 2009-05-12
EP1513528A1 (en) 2005-03-16
DK1513528T3 (da) 2009-09-07
PT1513528E (pt) 2009-08-18
ATE431739T1 (de) 2009-06-15
CY1109314T1 (el) 2014-07-02
ES2326529T3 (es) 2009-10-14
RS110604A (sr) 2007-02-05
RS51824B (sr) 2012-02-29
WO2004000317A1 (en) 2003-12-31
PL372116A1 (en) 2005-07-11
AU2003279102A1 (en) 2004-01-06
SI1513528T1 (sl) 2009-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI21223A (sl) Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
US6720003B2 (en) Serotonin reuptake inhibitor formulations
EP2068839B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
ES2334933T3 (es) Comprimido recubierto o granulado que contiene una piridilpirimidina.
KR102474467B1 (ko) 복소환식 화합물 및 그들의 용도
KR102008490B1 (ko) 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 조절형 약학 조성물 및 이의 제조방법
US20100010098A1 (en) Polymorphs of rasagiline hydrochloride
CN105998017A (zh) 具有提高的稳定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物
EP2178507B1 (en) Pharmaceutical composition comprising solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2017088609A (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物
WO2012140604A1 (en) Stable formulations of pramipexole hydrochloride
CN104254321A (zh) 稳定性提高的药物制剂
JP6737060B2 (ja) イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法
EP2185130B1 (de) Verfahren zur herstellung einer donepezilhydrochlorid in amorpher form enthaltenden tablette
EP1567131A1 (en) Bupropion hydrochloride solid dosage forms
EP2945948B1 (en) Crystalline form ii of anagrelide hydrochloride monohydrate
HUP0600839A2 (en) Solid pharmaceutical composition containing polymorph i of clopidogrel hydrogensulfate and process for the preparation thereof
JPWO2004089344A1 (ja) 錠剤の製造方法
HK40070844B (en) Pharmaceutical compositions comprising nilotinib
CN118804750A (zh) 含有特力利汀的颗粒和包含该颗粒的制剂
HK40052384A (en) Heterocyclic compounds and their uses
CZ201039A3 (cs) Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
JP2023551597A (ja) フタラジノン誘導体を含む薬剤学的組成物
KR20130014787A (ko) 안정한 솔리페나신 함유 의약조성물의 제조방법
CA2872991A1 (en) Stable oral pharmaceutical composition of solifenacin

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20120704