[go: up one dir, main page]

MD3362065T2 - Terapie combinată care conține ivosidenib, citarabină și daunorubicina sau idarubicina pentru tratarea leucemiei acute mielogene - Google Patents

Terapie combinată care conține ivosidenib, citarabină și daunorubicina sau idarubicina pentru tratarea leucemiei acute mielogene Download PDF

Info

Publication number
MD3362065T2
MD3362065T2 MDE20180819T MDE20180819T MD3362065T2 MD 3362065 T2 MD3362065 T2 MD 3362065T2 MD E20180819 T MDE20180819 T MD E20180819T MD E20180819 T MDE20180819 T MD E20180819T MD 3362065 T2 MD3362065 T2 MD 3362065T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
day
compound
dose
cytarabine
administered
Prior art date
Application number
MDE20180819T
Other languages
English (en)
Inventor
Samuel V Agresta
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of MD3362065T2 publication Critical patent/MD3362065T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la metode şi compoziţii pentru tratarea cancerelor la pacienţii care poartă o mutaţie IDH1 folosind o combinaţie de inhibitor al unei enzime IDH1 mutante şi o terapie de inducere şi consolidare a AML.

Description

REVENDICARE DE PRIORITATE
Această cerere revendică prioritate de la U.S.S.S.N. 62/242267 depusă la 15 octombrie 2015 şi U.S.S.S.N. 62/255253 depusă la 13 noiembrie 2015.
DOMENIUL TEHNIC
Se furnizează aici terapii combinate pentru tratarea leucemiei mieloide acute. Într-un exemplu de realizare, terapiile implică tratamentul cu un inhibitor IDH1 şi o terapie de inducţie şi una de consolidare.
STADIUL TEHNICII
Isocitrat dehidrogenazele (IDH) catalizează decarboxilarea oxidativă a izocitratului în 2-oxoglutarat (adică α-cetoglutarat). Aceste enzime aparţin la două subclase distincte, dintre care una utilizează NAD(+) ca acceptor de electroni, iar cealaltă NADP(+). Au fost raportate cinci izocitrat dehidrogenaze: trei izocitrat dehidrogenaze dependente de NAD(+), care se localizează în matricea mitocondrială şi două izocitrat dehidrogenaze dependente de NADP(+), dintre care una este mitocondrială şi cealaltă predominant citosolică. Fiecare izozimă dependentă de NADP(+) este un homodimer.
IDH1 (isocitrat dehidrogenaza 1 (NADP+), citosolică) este cunoscută şi sub numele de IDH; IDP; IDCD; IDPC sau PICD. Proteina codificată de această genă este isocitrat dehidrogenază dependentă de NADP(+) care se găseşte în citoplasmă şi peroxizomi. Ea conţine secvenţa de semnal PTS-1 de direcţionare către peroxizomale. Prezenţa acestei enzime în peroxizomi sugerează roluri în regenerarea NADPH pentru reducerile intraperoxizomale, cum ar fi conversia 2,4-dienoil-CoAs la 3-enoil-CoAs, precum şi în reacţiile peroxizomale care consumă 2-oxoglutarat şi anume alfa-hidroxilarea acidului fitanic. Enzima citoplasmatică joacă un rol important în producţia citoplasmatică de NADPH.
Gena IDH1 umană codifică o proteină de 414 aminoacizi. Secvenţele nucleotidice şi de aminoacizi pentru IDH1 umană pot fi găsite ca intrările GenBank NM_005896.2 şi, respectiv, NP_005887.2. Secvenţele nucleotidice şi de aminoacizi pentru IDH1 sunt descrise, de asemenea, în, de exemplu, Nekrutenko şi colaboratorii, Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht şi colaboratorii, J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann şi colaboratorii, Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec şi colaboratorii, depus în (decembrie-2008) la UniProtKB; Kullmann şi colaboratorii, depus în (iunie-1996) la bazele de date EMBL/GenBank/DDBJ; şi Sjoeblom şi colaboratorii, Science 314:268-274(2006).
IDH1 nemutant, de exemplu, de tip sălbatic, catalizează decarboxilarea oxidativă a izocitratului în α-cetoglutarat, reducând astfel NAD+ (NADP+) la NADH (NADPH), de exemplu, în următoarea reacţie:
Izocitrat
S-a descoperit faptul că mutaţiile IDH1 prezente în anumite celule canceroase au ca rezultat o nouă capacitate a enzimei de a cataliza reducerea dependentă de NAPH a α-cetoglutaratului în R(-)-2-hidroxiglutarat (2HG). Se crede că producţia de 2HG contribuie la formarea şi progresia cancerului (Dang, L şi colaboratorii, Nature 2009, 462:739-44). Un inhibitor puternic al IDH1 este dezvăluit, de exemplu, în Hansen şi colaboratorii, Blood 2014, 124, 3734. Un studiu randomizat pentru a evalua terapia optimă postremisie pentru LMA la adulţi în prima CR este descris în Miyawaki şi colaboratorii, Blood 2008, 112, 135.
Dezvoltarea de inhibitori selectivi ai enzimei mutante IDH1 a oferit posibilitatea de a obţine beneficii terapeutice pentru pacienţii cu LMA care poartă mutaţia IDH1. Au existat răspunsuri de succes în clinică, cu scăderea populaţiei de blastocite şi beneficiul unor celule sanguine funcţionale diferenţiate. Cu toate acestea, încărcătura genetică este prezentă la pacienţi chiar şi în cazul unui răspuns general bun. Prin urmare, este nevoie de terapii îmbunătăţite pentru tratarea leucemiei mieloide acute purtătoare de mutaţii IDH1.
REZUMAT
Invenţia este definită de revendicările anexate. Orice exemplu de realizare care nu se încadrează în domeniul de aplicare al revendicărilor anexate nu face parte din invenţie. Orice referiri din descriere la metode de tratament se referă la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie destinate utilizării într-o metodă de tratare a corpului uman (sau animal) prin terapie (sau pentru diagnostic).
Prezenta invenţie se referă la un inhibitor al izocitrat dehidrogenazei 1 (IDH1) pentru utilizare într-o metodă de tratare a leucemiei acute mielogene (LMA), care cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un inhibitor al izocitratului dehidrogenazei 1 (IDH1) şi
a) un regim de terapie de inducţie care constă într-o combinaţie de citarabină şi daunorubicină sau o combinaţie de citarabină şi idarubicină; şi
b) un regim de terapie de consolidare constând în citarabină; în care inhibitorul IDH1 mutant este (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirolidin-2-carboxamida (COMPUSUL 2), având următoarea formulă:
sau o sare, un solvat, un tautomer, un tautomer, un stereoizomer, un izotopolog sau un polimorf ai acestuia, acceptabili din punct de vedere farmaceutic şi se administrează atât cu terapia de inducţie, cât şi cu terapia de consolidare şi în care LMA este caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1.
Se furnizează aici un inhibitor IDH1 mutant pentru utilizare în metodele de tratare a leucemiei mieloide acute (LMA) caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, prin administrarea la un subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic a unei combinaţii de inhibitor IDH1 mutant şi a unei terapii de inducţie şi a unei terapii de consolidare. Într-un exemplu de realizare, LMA, caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, este LMA refractară sau recidivată.
Inhibitorul IDH1 mutant este (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirolidină-2-carboxamidă sau o sare, un solvat, un tautomer, un stereoizomer, un izotopolog sau un polimorf ai acesteia, acceptabili din punct de vedere farmaceutic (COMPUSUL 2).
Într-un exemplu de realizare, metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2, precum şi a unei terapii de inducţie şi a unei terapii de consolidare.
În anumite exemple de realizare, terapia de inducţie pentru tratamentul LMA cuprinde administrarea de citarabină fie cu daunorubicină, fie cu idarubicină. În anumite exemple de realizare, terapia de inducţie cuprinde administrarea de citarabină cu daunorubicină. În anumite exemple de realizare, terapia de inducţie cuprinde administrarea de citarabină cu idarubicină.
În anumite exemple de realizare, terapia de consolidare pentru tratamentul LMA cuprinde administrarea de i) mitoxantronă cu etopozid sau ii) citarabină. În anumite exemple de realizare, terapia de consolidare cuprinde administrarea de mitoxantronă cu etopozidă. În anumite exemple de realizare, terapia de consolidare cuprinde administrarea de citarabină.
Într-un exemplu de realizare, se furnizează aici metode de tratare a LMA caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH, prin administrarea la un subiect a unei combinaţii dintre o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un inhibitor al IDH1 mutant şi a unei terapii de inducţie şi a unei terapii de consolidare, în care a) terapia de inducţie cuprinde administrarea de citarabină cu daunorubicină sau idarubicină şi b) terapia de consolidare cuprinde administrarea de i) mitoxantronă cu etopozidă sau ii) citarabină. Inhibitorul IDH1 mutant este COMUSUL 2.
Într-un exemplu de realizare, se furnizează aici metode de tratare a LMA caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, prin administrarea la un subiect a unei combinaţii dintre o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un inhibitor al IDH1 mutant şi a unei terapii de inducţie şi a unei terapii de consolidare, în care a) terapia de inducţie cuprinde administrarea de citarabină cu daunorubicină şi b) terapia de consolidare cuprinde administrarea de mitoxantronă cu etopozidă.
Inhibitorul IDH1 mutant este COMPUSUL 2.
Într-un exemplu de realizare, se furnizează aici metode de tratare a LMA caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, prin administrarea la un subiect a unei combinaţii dintre o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un inhibitor IDH1 mutant şi a unei terapii de inducţie şi a unei terapii de consolidare, în care a) terapia de inducţie cuprinde administrarea de citarabină cu daunorubicină şi b) terapia de consolidare cuprinde administrarea de citarabină. Într-un exemplu de realizare, inhibitorul IDH1 mutant este COMPUSUL 2.
Se descrie un inhibitor IDH1 mutant pentru utilizare în metodele de tratare a LMA caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, prin administrarea la un subiect a unei combinaţii dintre o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un inhibitor IDH1 mutant şi a unei terapii de inducţie şi a unei terapii de consolidare, în care: a) terapia de inducţie cuprinde administrarea de citarabină cu idarubicină şi b) terapia de consolidare cuprinde administrarea de mitoxantronă cu etopozidă.
Inhibitorul IDH1 mutant este COMPUSUL 2.
Se furnizează aici o combinaţie a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un inhibitor IDH1 mutant şi o terapie de inducţie şi de consolidare pentru utilizarea în metodele de tratare a LMA caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, prin administrarea la un subiect a unei combinaţii dintre o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un inhibitor IDH1 mutant şi o terapie de inducţie şi o terapie de consolidare, în care a) terapia de inducţie cuprinde administrarea de citarabină cu idarubicină şi b) terapia de consolidare cuprinde administrarea de citarabină. Inhibitorul IDH1 mutant este COMPUSUL 2.
Se furnizează aici o combinaţie de compoziţie farmaceutică pentru utilizare în metodele de tratare a LMA caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, prin administrarea la un subiect a unei combinaţii de compoziţie farmaceutică care cuprinde o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 şi o terapie de inducţie şi o terapie de consolidare pentru LMA.
Într-un exemplu de realizare, este prezentată o metodă de tratare a LMA, în care LMA este selectată dintre LMA recent diagnosticată, LMA netratată, LMA care apare în urma sindromului mielodisplastic (MDS), LMA care apare în urma unei tulburări hematologice anterioare (AHD) şi LMA care apare după expunerea la un prejudiciu genotoxic. În anumite exemple de realizare, leziunea genotoxică rezultă din radiaţii şi/sau chimioterapie. Într-un exemplu de realizare, se furnizează aici o metodă de tratare a LMA care apare după expunerea la o leziune genotoxică rezultată din radiaţii şi/sau chimioterapie.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
FIG. 1 este o difractogramă cu raze X a pulberii (XPRD) a COMPUSULUI 2 forma 1.
FIG. 2 este un profil de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) al COMPUSULUI 2 forma 1.
FIG. 3 este un profil de analiză termogravimetrică (TGA) a COMPUSULUI 2 forma 1.
FIG. 4 este o difractogramă cu raze X a pulberii (XPRD) a COMPUSULUI 2 forma 2.
FIG. 5 este un profil de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) a COMPUSULUI 2 forma 2.
FIG. 6 este un profil de analiză termogravimetrică (TGA) a COMPUSULUI 2 forma 2.
DESCRIERE DETALIATĂ
Detaliile de construcţie şi aranjarea componentelor prezentate în următoarea descriere sau ilustrate în desene nu sunt menite să fie limitative. Sunt incluse în mod expres alte exemple de realizare şi diferite moduri de punere în practică a invenţiei. De asemenea, frazeologia şi terminologia utilizate în prezentul document sunt utilizate în scopul descrierii şi nu ar trebui să fie considerate ca fiind limitative. Utilizarea expresiilor "inclusiv", "care cuprinde" sau "având", "conţinând", "implicând" şi variaţiile acestora în prezentul document este menită să cuprindă elementele enumerate mai jos şi echivalentele acestora, precum şi elemente suplimentare.
Definiţii:
Termenul "inhibitor IDH1 mutant" sau "inhibitor de IDH1 mutant(e)" înseamnă o moleculă, de exemplu, o polipeptidă, peptidă sau o moleculă mică (de exemplu o moleculă cu mai puţin de 1000 daltoni) sau un aptomer, care se leagă de o subunitate mutantă IDH1 şi inhibă neoactivitatea, de exemplu, prin inhibarea formării unui dimer, de exemplu, un homodimer al subunităţilor IDH1 mutante sau un heterodimer al unei subunităţi mutante şi al unei subunităţi de tip sălbatic. În unele exemple de realizare, inhibarea neoactivităţii este de cel puţin aproximativ 60%, 70%, 80%, 90%, 95% sau 99% în comparaţie cu activitatea în absenţa inhibitorului IDH1 mutant. Inhibitorul IDH1 mutant este COMPUSUL 2.
Termenul "niveluri ridicate de 2HG" înseamnă că cu 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% sau mai mult 2HG este prezent la un subiect care poartă o alelă IDH1 mutantă decât la un subiect care nu poartă o alelă IDH1 mutantă. Termenul "niveluri ridicate de 2HG" se poate referi la cantitatea de 2HG din interiorul unei celule, din interiorul unei tumori, dintr-un organ care cuprinde o tumoare sau dintr-un fluid corporal.
Termenul "lichid corporal" include unul sau mai multe dintre lichidul amniotic care înconjoară un făt, umoarea apoasă, sângele (de exemplu, plasma sanguină), serul, lichidul cefalorahidian, cerumenul, chimul, lichidul lui Cowper, ejaculatul feminin, lichidul interstiţial, limfa, laptele matern, mucusul (de exemplu drenaj nazal sau flegmă), lichid pleural, puroi, salivă, sebum, spermă, ser, sudoare, lacrimi, urină, secreţie vaginală sau vomă.
Termenii "a inhiba" sau "a preveni" includ atât inhibiţia cât şi prevenirea completă şi parţială. Un inhibitor poate inhiba complet sau parţial ţinta vizată.
Termenul "subiect" este destinat să includă animalele umane şi non-umane. Printre subiecţii umani exemplificativi se numără un pacient uman (denumit pacient) care suferă de o tulburare, de exemplu, o tulburare descrisă în prezentul document sau un subiect normal. Termenul "animale non-umane" dintr-un aspect al invenţiei include toate vertebratele, de exemplu, non-mamiferele (cum ar fi găinile, amfibienii, reptilele) şi mamiferele, cum ar fi primatele non-umane, animalele domestice şi/sau utile în agricultură, de exemplu, oaia, câinele, pisica, vaca, porcul etc.
Termenul "a trata" înseamnă a diminua, suprima, atenua, diminua, opri sau stabiliza dezvoltarea sau progresia unei boli/disfuncţii (de exemplu o afecţiune hematologică malignă avansată, cum ar fi leucemia mielogenă acută (LMA), sindromul mielodisplastic (MDS), neoplaziile mieloproliferative (MPN), leucemia mielomonocitară cronică (CMML), leucemiile limfoblastice acute B (B-ALL) sau limfomul (de exemplu limfomul cu celule T), fiecare caracterizat prin prezenţa unei alele mutante a IDH1), diminuează gravitatea bolii/tulburării sau ameliorează simptomele asociate cu boala/tulburarea.
O cantitate dintr-un compus, inclusiv o sare, un solvat, un tautomer, un tautomer, un stereoizomer, un izotopolog, un precursor sau un polimorf ai acestuia, eficace pentru tratarea unei afecţiuni sau o "cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic" sau o "doză eficientă din punct de vedere terapeutic" se referă la o cantitate de compus sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, inclusiv o sare, un solvat, un tautomer, un tautomer, un stereoizomer, un izotopolog, un precursor sau un polimorf ai acestuia, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, care este eficace, în urma administrării unei doze unice sau multiple la un subiect, în tratarea unei celule sau în vindecarea, ameliorarea, ameliorarea sau ameliorarea unui subiect cu o tulburare peste cea aşteptată în absenţa unui astfel de tratament.
Termenul "co-administrare", utilizat în prezentul document în ceea ce priveşte agenţii terapeutici suplimentari pentru cancer, înseamnă că agentul terapeutic suplimentar pentru cancer se poate administra împreună cu un compus prevăzut în prezentul document ca parte a unei singure forme farmaceutice (cum ar fi un COMPUS care cuprinde un compus şi un al doilea agent terapeutic, aşa cum este descris mai sus) sau ca forme farmaceutice multiple, separate. Alternativ, agentul terapeutic suplimentar împotriva cancerului se poate administra înainte, consecutiv sau după administrarea unui compus prevăzut în prezentul document. Într-un astfel de tratament de terapie combinată, atât compuşii prevăzuţi în prezentul document, cât şi cel de-al doilea sau cei de-al doilea agent terapeutic sunt administraţi prin metode convenţionale. Administrarea unei compoziţii care cuprinde atât un compus prevăzut în prezenta, cât şi un al doilea agent terapeutic, unui subiect nu exclude administrarea separată a aceluiaşi agent terapeutic, a oricărui alt al doilea agent terapeutic sau a oricărui compus prevăzut în prezenta, la un alt moment în cursul unui tratament. Termenul "co-administrare", astfel cum se utilizează în prezentul document în ceea ce priveşte un tratament suplimentar împotriva cancerului, înseamnă că tratamentul suplimentar împotriva cancerului poate avea loc înainte, consecutiv, concomitent cu sau după administrarea unui compus furnizat în prezentul document.
Termenul "în mod substanţial lipsit de alţi stereoizomeri", aşa cum se utilizează în prezentul document, înseamnă un preparat îmbogăţit într-un compus care are o stereochimie selectată la unul sau mai mulţi stereocentri selectaţi cu cel puţin aproximativ 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 96%, 97%, 98% sau 99%.
Termenul "îmbogăţit" înseamnă că cel puţin procentul desemnat dintr-un preparat este reprezentat de compusul care are o stereochimie selectată la unul sau mai mulţi stereocentri selectaţi.
Termenul "cristalin" se referă la un solid care are o structură chimică foarte regulată. În special, un COMPUS 2 cristalin poate fi produs sub forma uneia sau mai multor forme monocristaline ale COMPUSULUI 2. În sensul prezentei cereri, termenii "formă cristalină", "formă monocristalină" şi "polimorf" sunt sinonimi; termenii fac distincţie între cristalele care au proprietăţi diferite (de exemplu, modele XRPD diferite şi/sau rezultate diferite ale scanării DSC). Termenul "polimorf" include pseudopolimorfi, care sunt de obicei solvenţi diferiţi ai unui material şi, prin urmare, proprietăţile lor diferă unul de celălalt. Astfel, fiecare polimorf şi pseudopolimorf distinct al COMPUSULUI 2 este considerat aici ca fiind un exemplu cristalin unic distinct.
Termenul "în mod substanţial cristalin" se referă la forme care pot fi cel puţin un anumit procent în greutate cristaline. Procentele particulare în greutate sunt 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% sau orice procent între 10% şi 100%. În unele exemple de realizare, în mod substanţial cristalin se referă la un COMPUS 2 care este cel puţin 70% cristalină. În alte exemple de realizare, în mod substanţial cristalin se referă la un COMPUS 2 care este cel puţin 90% cristalină.
Termenul "izolat" se referă la forme care pot fi cel puţin un anumit procent în greutate dintr-o anumită formă cristalină a compusului. Procentele de greutate particulare sunt 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% sau orice procent între 90% şi 100%.
Termenul "solvat sau solvatat" înseamnă o asociere fizică a unui compus, inclusiv a unei forme cristaline a acestuia, din prezenta invenţie, cu una sau mai multe molecule de solvent. Această asociere fizică include legătura de hidrogen. În anumite cazuri, solvatul va fi capabil de izolare, de exemplu atunci când una sau mai multe molecule de solvent sunt încorporate în reţeaua cristalină a solidului cristalin. "Solvat sau solvatat" cuprinde atât solvaţii în fază de soluţie, cât şi cei care pot fi izolaţi. Solvaţii reprezentativi includ, de exemplu, un hidrat, un etanolat sau un metanolat.
Termenul "hidrat" este un solvat în care molecula de solvent este H2O care este prezentă într-o cantitate stoichiometrică definită şi poate include, de exemplu, hemihidrat, monohidrat, dihidrat sau trihidrat.
Termenul "amestec" se utilizează pentru a se referi la elementele combinate ale amestecului, indiferent de starea de fază a combinaţiei (de exemplu, lichid sau lichid/cristalin).
Termenul "însămânţare" se utilizează pentru a se referi la adăugarea unui material cristalin pentru a iniţia recristalizarea sau cristalizarea.
Termenul "antisolvent" se utilizează pentru a se referi la un solvent în care compuşii, inclusiv formele cristaline ale acestora, sunt slab solubile.
Termenul "purtător sau adjuvant acceptabil din punct de vedere farmaceutic" se referă la un purtător sau adjuvant care se poate administra unui subiect, împreună cu un compus al unui aspect al prezentei invenţii şi care nu distruge activitatea farmacologică a acestuia şi nu este toxic atunci când este administrat în doze suficiente pentru a furniza o cantitate terapeutică de compus.
Termenul "o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic", aşa cum se utilizează în prezentul document, se referă la sărurile de adiţie acidă sau bazică netoxice ale compusului la care se referă termenul. Exemple de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt discutate în Berge şi colaboratorii, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts". J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19.
Termenul "leucemie mieloidă acută (LMA)", utilizat în prezentul document, se referă la un cancer al liniei mieloide a celulelor sanguine, caracterizat prin creşterea rapidă a celulelor albe anormale din sânge care se acumulează în măduva osoasă şi interferează cu producţia de celule sanguine normale. Într-un exemplu de realizare, LMA este selectată dintre LMA recent diagnosticată, LMA netratată, LMA care apare în urma unui sindrom mielodisplastic (SMD), LMA care apare în urma unei tulburări hematologice anterioare (AHD) şi LMA care apare după expunerea la o leziune genotoxică.
Termenul "LMA refractară", aşa cum se utilizează în prezentul document, se referă la o LMA în care nivelul ridicat de globule albe din sânge nu scade ca răspuns la un tratament.
Termenul "LMA recidivată", aşa cum se utilizează în prezentul document, se referă la o LMA care nu răspunde la un tratament.
Termenul "terapie de inducţie pentru LMA", utilizat în prezentul document, se referă la o terapie administrată cu scopul de a restabili rapid funcţia normală a măduvei osoase, adică de a induce remisia.
Termenul "terapie de consolidare a LMA", utilizat în prezentul document, se referă la o terapie administrată pentru a menţine remisia obţinută ca urmare a terapiei de inducţie.
Termenul "parenteral", aşa cum se utilizează în prezentul document, include tehnicile de injectare sau de perfuzie subcutanată, intracutanată, intravenoasă, intramusculară, intraarticulară, intraarterială, intrasinovială, intrasternală, intratecală, intralezională şi intracraniană.
Termenul "aproximativ" înseamnă aproximativ, în jur de, aproximativ sau în jur. Atunci când termenul "aproximativ" se utilizează împreună cu un interval numeric, acesta modifică acel interval prin extinderea limitelor deasupra şi sub valorile numerice stabilite. În general, termenul "aproximativ" se utilizează în prezentul document pentru a modifica o valoare numerică deasupra şi dedesubtul valorii stabilite cu o variaţie de 10%.
Compuşi
COMPUSUL 2 este (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirolidină-2-carboxamidă, o sare, un solvat, un tautomer, un stereoizomer, un izotopolog sau un polimorf ai acesteia, acceptabili din punct de vedere farmaceutic. COMPUSUL 2 are următoarea structură chimică:
COMPUSUL 2 poate cuprinde, de asemenea, una sau mai multe substituţii izotopice. De exemplu, H poate fi în orice formă izotopică ("izotopologi"), inclusiv 1H, 2H (D sau deuteriu) şi 3H (T sau tritiu); C poate fi în orice formă izotopică, inclusiv 12C, 13C şi 14C; O poate fi în orice formă izotopică, inclusiv 16O şi 18O; şi altele asemenea. De exemplu, COMPUSUL 2 este îmbogăţit într-un exemplu izotopic specifică de H, C şi/sau O cu cel puţin aproximativ 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% sau 99%.
COMPUSUL 2, în anumite exemple de realizare, poate fi reprezentat şi în forme tautomere multiple, în astfel de cazuri, un aspect al invenţiei include în mod expres toate formele tautomere ale COMPUSULUI 2 descrise în prezenta, chiar dacă poate fi reprezentată o singură formă tautomeră (de exemplu, tautomeri ceto-enolici). Toate aceste forme izomere ale COMPUSULUI 2 sunt incluse în mod expres în prezenta. Sinteza COMPUSULUI 2 este descrisă în cererea publicată în SUA US-2013-0190249-A1, publicată la 25 iulie 2013.
Poate fi convenabil sau de dorit să se pregătească, să se purifice şi/sau să se manipuleze o sare corespunzătoare a COMPUSULUI 2, de exemplu, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Exemple de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt discutate în Berge şi colab., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts". J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19.
De exemplu, dacă COMPUSUL 2 este anionic sau are o grupare funcţională care poate fi anionică (de exemplu, -NH- poate fi -N--), atunci se poate forma o sare cu un cation adecvat. Exemple de cationi anorganici adecvaţi includ, dar nu se limitează la, ioni de metale alcaline, cum ar fi Na+ şi K+, cationi alcalino-pământoşi, cum ar fi Ca2+ şi Mg2+ şi alţi cationi, cum ar fi Al3+. Exemple de ioni de amoniu substituiţi adecvaţi sunt cei derivaţi din: etilamină, dietilamină, diciclohexilamină, trietilamină, butilamină, etilendiamină, etanolamină, dietanolamină, piperazină, benzilamină, fenilbenzilamină, colină, meglumină şi trometamină, precum şi aminoacizi, cum ar fi lizina şi arginina. Un exemplu de ion de amoniu cuaternar obişnuit este N(CH3)4 +.
Dacă COMPUSUL 2 este cationic sau are o grupare funcţională care poate fi cationică (de exemplu, -NHR poate fi -NH2R+), atunci se poate forma o sare cu un anion adecvat. Exemple de anioni anorganici adecvaţi includ, fără a se limita la aceştia, pe cei derivaţi din următorii acizi anorganici: clorhidric, bromhidric, iodhidric, sulfuric, sulfuros, azotic, azotat, fosforic şi fosforos.
Exemple de anioni organici adecvaţi includ, dar nu se limitează la, cei derivaţi din următorii acizi organici: 2-acetoxibenzoic, acetic, ascorbic, aspartic, benzoic, camforsulfonic, cinamic, citric, edetic, etanedisulfonic, etanesulfonic, fumaric, glucoheptonic, gluconic, glutamic, glicolic, hidroximaleic, hidroxinaftalencarboxilic, iztionic, lactic, lactobionic, lauric, maleic, malic, metansulfonic, mucic, oleic, oxalic, palmitic, pamoic, pantotenic, fenilacetic, fenilsulfonic, propionic, piruvic, salicilic, stearic, succinic, sulfanilic, tartric, toluensulfonic şi valeric. Exemple de anioni organici polimerici adecvaţi includ, dar nu se limitează la, cei derivaţi din următorii acizi polimerici: acid tanic, carboximetilceluloză.
COMPUSUL 2 pentru utilizarea în metodele şi compoziţiile farmaceutice prevăzute în prezenta include, prin urmare, COMPUSUL 2 în sine, precum şi sărurile, solvaţii, tautomerii, stereoizomerii, izotopologii sau polimorfii acesteia, acceptabili din punct de vedere farmaceutic. COMPUSUL 2 furnizat aici poate fi modificat şi transformat într-un precursor prin adăugarea de funcţionalităţi adecvate pentru a spori proprietăţile biologice selectate, de exemplu, direcţionarea către un anumit ţesut. Astfel de modificări (adică precursori) sunt cunoscute în artă şi le includ pe cele care măresc penetrarea biologică într-un anumit compartiment biologic (de exemplu, sângele, sistemul limfatic, sistemul nervos central), cresc biodisponibilitatea pe cale orală, cresc solubilitatea pentru a permite administrarea prin injectare, modifică metabolismul şi modifică rata de excreţie. Exemple de precursori includ esteri (de exemplu, fosfaţi, esteri de aminoacizi (de exemplu, valină)), carbamaţi şi alţi derivaţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic, care, în urma administrării la un subiect, sunt capabili să furnizeze compuşi activi.
S-a constatat că COMPUSUL 2 poate exista într-o varietate de forme solide. Într-un exemplu de realizare, sunt prevăzute aici forme solide care includ forme cristaline pure. Într-un alt exemplu de realizare, sunt prevăzute aici forme solide care includ forme solvatate şi forme amorfe. Prezenta dezvăluire oferă anumite forme solide ale COMPUSULUI 2. În anumite exemple de realizare, prezenta dezvăluire oferă compoziţii care cuprind COMPUSUL 2 într-un exemplu descris în prezenta. În anumite exemple de realizare a compoziţiilor furnizate, COMPUSUL 2 este prezent sub forma unui amestec de una sau mai multe forme solide; în anumite exemple de realizare a compoziţiilor furnizate, COMPUSUL 2 este prezent într-o singură formă.
Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2 este o formă monocristalină sau oricare dintre formele monocristaline descrise aici. Sinteza formelor cristaline ale COMPUSULUI 2 este descrisă în Cererile internaţionale publicate WO 2015/138837 şi WO 2015/138839, ambele publicate la 17 septembrie 2015. De asemenea, sunt furnizate compoziţii farmaceutice care cuprind cel puţin un purtător sau un diluant acceptabil din punct de vedere farmaceutic; şi COMPUSUL 2, în care COMPUSUL 2 este o formă monocristalină sau oricare dintre formele cristaline descrise în prezenta. De asemenea, sunt prevăzute utilizări ale COMPUSULUI 2, în care COMPUSUL 2 este o formă mono cristalină sau oricare dintre formele monocristaline descrise în prezentul document, pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice.
În prezentul document este furnizat un sortiment de informaţii de caracterizare pentru a descrie formele cristaline ale COMPUSULUI 2. Trebuie înţeles, totuşi, că nu toate aceste informaţii sunt necesare pentru ca o persoană de specialitate în domeniu să determine că o astfel de formă particulară este prezentă într-un COMPUS dat, ci că determinarea unei forme particulare poate fi realizată folosind orice parte a informaţiilor de caracterizare pe care o persoană de specialitate în domeniu le-ar recunoaşte ca fiind suficiente pentru a stabili prezenţa unei forme particulare, de exemplu, chiar şi un singur vârf distinctiv poate fi suficient pentru ca o persoană de specialitate în domeniu să aprecieze că o astfel de formă particulară este prezentă.
Într-un exemplu de realizare, cel puţin un anumit procent în greutate din COMPUSUL 2 este cristalin. Procentele particulare în greutate pot fi de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% sau orice procent între 10% şi 100%. Atunci când un anumit procent în greutate din COMPUSUL 2 este cristalin, restul COMPUSULUI 2 este forma amorfă a COMPUSULUI 2. Exemple nelimitative din COMPUSUL 2 cristalin includ o formă monocristalină a compusului 1 sau un amestec de diferite forme monocristaline. În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 este cristalin în proporţie de cel puţin 90% din greutate. În alte exemple de realizare, COMPUSUL 2 este cristalin în proporţie de cel puţin 95% din greutate.
Într-un alt exemplu de realizare, un anumit procent în greutate al COMPUSULUI 2 cristalin este o formă monocristalină specifică sau o combinaţie de forme monocristaline. Procentele particulare în greutate pot fi de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% sau orice procent între 10% şi 100%. Într-un alt exemplu de realizare, COMPUSUL 2 are cel puţin 90% din greutate într-o formă monocristalină. Într-un alt exemplu de realizare, COMPUSUL 2 este de cel puţin 95% în greutate într-o formă monocristalină.
În următoarea descriere a COMPUSULUI 2, exemplele de realizare ale invenţiei pot fi descrise cu referire la o anumită formă cristalină a COMPUSULUI 2, caracterizată prin una sau mai multe proprietăţi, aşa cum se discută în prezentul document. Descrierile care caracterizează formele cristaline pot fi, de asemenea, utilizate pentru a descrie amestecul de forme cristaline diferite care pot fi prezente într-un COMPUS 2 cristalină. Cu toate acestea, formele cristaline particulare ale COMPUSULUI 2 pot fi, de asemenea, caracterizate prin una sau mai multe caracteristici ale formei cristaline, aşa cum sunt descrise în prezentul document, cu sau fără a se face referire la o formă cristalină particulară.
Formele cristaline sunt ilustrate în continuare prin descrierile detaliate şi exemplele ilustrative prezentate mai jos. Vârfurile XRPD descrise în Tabelele 1 până la 2 pot varia cu ± 0,2° în funcţie de instrumentul utilizat pentru obţinerea datelor. Intensitatea vârfurilor XRPD descrise în Tabelele 1 până la 2 poate varia cu 10%.
Forma 1
Într-un exemplu de realizare, o formă monocristalină, Forma 1, a COMPUSULUI 2 este caracterizată prin modelul difracţiei cu raze X a pulberii (XRPD) prezentat în FIG. 1 şi datele prezentate în Tabelul 1, obţinute folosind radiaţia CuKa. Într-un exemplu particular de realizare, polimorful poate fi caracterizat prin unul sau mai multe dintre vârfurile preluate din FIG. 1, aşa cum se arată în tabelul 1. De exemplu, polimorful poate fi caracterizat prin unul sau două sau trei sau patru sau patru sau cinci sau şase sau şapte sau opt sau nouă dintre vârfurile prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1
Unghiul 2-Theta° Intensitate %. 8,6 90,3 13,2 60,0 15,6 85,5 18,5 72,5 19,6 31,5 20,6 71,6 21,6 100,0 26,4 64,2 27,3 45,6
Într-un alt exemplu de realizare, Forma 1 poate fi caracterizată prin vârfurile identificate la unghiurile 2θ de 8,6, 15,6, 18,5, 20,6, 21,6 şi 26,4°. Într-un alt exemplu de realizare, Forma 1 poate fi caracterizată prin vârfurile identificate la unghiurile 2θ de 8,6, 15,6, 18,5 şi 21,6°.
Într-un alt exemplu de realizare, Forma 1 poate fi caracterizată prin profilul calorimetric de scanare diferenţială (DSC) prezentat în FIG. 2. Graficul DSC trasează fluxul de căldură în funcţie de temperatură de la o probă, viteza de modificare a temperaturii fiind de aproximativ 10 °C /min. Profilul este caracterizat de o tranziţie endotermică cu o temperatură de început de aproximativ 140,1 °C şi o topire la aproximativ 149,9 °C.
Într-un alt exemplu de realizare, Forma 1 poate fi caracterizată prin analiza gravimetrică termică (TGA) prezentată în FIG. 3. Profilul TGA reprezintă grafic pierderea procentuală în greutate a probei în funcţie de temperatură, viteza de modificare a temperaturii fiind de aproximativ 10 °C /min. Pierderea de greutate reprezintă o pierdere de aproximativ 0,44% din greutatea probei pe măsură ce temperatura este modificată de la aproximativ 29,0°C la 125,0°C.
Forma 2
Într-un exemplu de realizare, o formă monocristalină, Forma 2, a COMPUSULUI 2 este caracterizată prin modelul de difracţie a pulberilor cu raze X (XRPD) prezentat în FIG. 4 şi datele prezentate în Tabelul 2, obţinute folosind radiaţia CuKa. Într-un exemplu particular de realizare, polimorful poate fi caracterizat prin unul sau mai multe dintre vârfurile preluate din FIG. 4, aşa cum se arată în Tabelul 2. De exemplu, polimorful poate fi caracterizat de unul sau doi sau trei sau patru sau patru sau cinci sau şase sau şapte sau opt sau nouă sau zece dintre vârfurile prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2
Unghiul 2-Theta° Intensitate %. 9.8 85.6 11.6 100.0 14.9 11.4 16.5 15.3 19.6 75.2 20.1 7.3 22.5 32.6 23.0 69.4 25.0 8.9 31.4 22.0
Într-un alt exemplu de realizare, forma 2 poate fi caracterizată prin vârfurile identificate la unghiurile 2θ de 9,8, 11,6, 19,6, 22,5, 23,0 şi 31,4°. Într-un alt exemplu de realizare, Forma 2 poate fi caracterizată prin vârfurile identificate la unghiurile 2θ de 9,8, 11,6, 19,6 şi 23,0°.
Într-un alt exemplu de realizare, Forma 2 poate fi caracterizată prin profilul calorimetric de scanare diferenţială (DSC) prezentat în FIG. 5. Graficul DSC trasează fluxul de căldură în funcţie de temperatură de la o probă, viteza de modificare a temperaturii fiind de aproximativ 10 °C /min. Profilul este caracterizat de o tranziţie endotermică cu o temperatură de început de aproximativ 62,7°C şi o topire la aproximativ 72,5°C şi o tranziţie endotermică cu o temperatură de început de aproximativ 145,6°C şi o topire la aproximativ 153,6°C.
Într-un alt exemplu de realizare, Forma 2 poate fi caracterizată prin analiza gravimetrică termică (TGA) prezentată în FIG. 6. Profilul TGA reprezintă grafic pierderea procentuală în greutate a probei în funcţie de temperatură, modificarea vitezei de temperatură fiind de aproximativ 10 °C /min. Pierderea în greutate reprezintă o pierdere de aproximativ 0,57 % din greutatea probei pe măsură ce temperatura este modificată de la aproximativ 29,3 °C la 170,3 °C.
Alte exemple de realizare se referă la o formă monocristalină a COMPUSULUI 2, caracterizată printr-o combinaţie a caracteristicilor menţionate mai sus ale oricăreia dintre formele monocristaline discutate în prezentul document. Caracterizarea poate fi realizată prin orice combinaţie a uneia sau mai multor combinaţii de XRPD, TGA şi DSC descrise pentru un anumit polimorf. De exemplu, forma monocristalină a COMPUSULUI 2 poate fi caracterizată prin orice combinaţie a rezultatelor XRPD cu privire la poziţia vârfurilor majore într-o scanare XRPD; şi/sau orice combinaţie a unuia sau mai multor parametri derivaţi din datele obţinute dintr-o scanare XRPD. Forma monocristalină a COMPUSULUI 2 poate fi, de asemenea, caracterizată prin determinări TGA ale pierderii de greutate asociate cu un eşantion pe un interval de temperatură desemnat; şi/sau temperatura la care începe o anumită tranziţie de pierdere de greutate. Determinările DSC ale temperaturii asociate cu fluxul termic maxim în timpul unei tranziţii de flux termic şi/sau temperatura la care un eşantion începe să sufere o tranziţie de flux termic pot caracteriza, de asemenea, forma cristalină. Modificarea greutăţii unei probe şi/sau modificarea sorbţiei/desorbţiei de apă per moleculă din COMPUSUL 2, determinată prin măsurători de sorbţie/desorbţie a apei într-un interval de umiditate relativă (de exemplu, de la 0% la 90%), poate caracteriza, de asemenea, o formă monocristalină a COMPUSULUI 2.
Compoziţii şi căi de administrare
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde COMPUSUL 2 şi un excipient. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care cuprinde COMPUSUL 2 şi un excipient, este pentru administrare orală. Într-un exemplu de realizare, excipientul este un diluant, un liant, un agent de dezintegrare, un agent de umectare, un stabilizator, un agent de glisare şi/sau un lubrifiant.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde citarabină şi un diluant sau solvent. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care cuprinde citarabină şi un diluant sau solvent, este pentru injectare intravenoasă.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde daunorubicină şi un diluant sau solvent. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care cuprinde daunorubicină şi un diluant sau solvent, este pentru injectare intravenoasă.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde idarubicină şi un diluant sau solvent. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care cuprinde idarubicină şi un diluant sau solvent, este pentru injectare intravenoasă.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde mitoxantronă şi un diluant sau solvent. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care cuprinde mitoxantronă şi un diluant sau solvent, este pentru injectare intravenoasă.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde etopozid şi un diluant sau solvent. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care cuprinde etopozidă şi un diluant sau solvent, este pentru injectare intravenoasă.
Purtătorii, adjuvanţii şi vehiculele acceptabile din punct de vedere farmaceutic care pot fi utilizate în compoziţiile farmaceutice ale unui aspect al acestei invenţii includ, dar nu se limitează la, schimbători de ioni, alumină, stearat de aluminiu, lecitină, sisteme auto-emulsionante de eliberare a medicamentelor (SEDDS), cum ar fi d-α-tocoferol polietilenglicol 1000 succinat, agenţi tensioactivi utilizaţi în formele farmaceutice, cum ar fi Tween-uri sau alte matrice de eliberare polimerice similare, proteine serice, cum ar fi albumina serică umană, substanţe tampon, cum ar fi fosfaţii, glicina, acidul sorbic, sorbatul de potasiu, amestecuri de gliceride parţiale de acizi graşi vegetali saturaţi, apă, săruri sau electroliţi, cum ar fi sulfatul de protamină, hidrogenofosfat disodic, hidrogenofosfat de potasiu, clorură de sodiu, săruri de zinc, silice coloidală, trisilicat de magneziu, polivinil pirolidonă, substanţe pe bază de celuloză, polietilenglicol, carboximetilceluloză de sodiu, poliacrilaţi, ceruri, polimeri bloc polietilenă-polioxipropilenă, polietilenglicol şi grăsime de lână. Ciclodextrinele, cum ar fi α-, β- şi γ-ciclodextrina sau derivaţii modificaţi chimic, cum ar fi hidroxialchilciclodextrinele, inclusiv 2- şi 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinele sau alţi derivaţi solubilizaţi pot fi, de asemenea, utilizaţi în mod avantajos pentru a îmbunătăţi eliberarea COMPUSULUI 2 descris în prezentul document.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde COMPUSUL 2 şi un excipient. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care cuprinde COMPUSUL 2 şi un excipient, este pentru administrare orală. Într-un exemplu de realizare, excipientul este un diluant, un liant, un agent de dezintegrare, un agent de umectare, un stabilizator, un agent de glisare sau un lubrifiant.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile farmaceutice furnizate aici pot fi administrate pe cale orală, parenterală, prin pulverizare prin inhalare, topică, rectală, nazală, bucală, vaginală sau prin intermediul unui rezervor implantat, de preferinţă prin administrare orală sau administrare prin injectare. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile farmaceutice pot conţine orice purtători, adjuvanţi sau vehicule convenţionale netoxice, acceptabile din punct de vedere farmaceutic. În unele cazuri, pH-ul formulării poate fi ajustat cu acizi, baze sau tampoane acceptabile din punct de vedere farmaceutic pentru a spori stabilitatea compusului formulat sau a formei sale de administrare.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile farmaceutice furnizate în prezenta pot fi sub forma unui preparat injectabil steril, de exemplu, sub formă de suspensie apoasă sau oleaginoasă injectabilă sterilă. Această suspensie se poate formulaă în conformitate cu tehnicile cunoscute în domeniu, folosind agenţi de dispersie sau de umectare adecvaţi (cum ar fi, de exemplu, Tween 80) şi agenţi de suspendare. Preparatul injectabil steril poate fi, de asemenea, o soluţie sau o suspensie injectabilă sterilă într-un diluant sau solvent netoxic acceptabil din punct de vedere parenteral, de exemplu, ca soluţie în 1,3-butandiol. Printre vehiculele şi solvenţii acceptabile care pot fi utilizate se numără manitolul, apa, soluţia Ringer şi soluţia izotonică de clorură de sodiu. În plus, uleiurile sterile şi fixe sunt utilizate în mod convenţional ca solvent sau mediu de suspendare. În acest scop, se poate folosi orice ulei fixat fad, inclusiv mono- sau digliceride sintetice. Acizii graşi, cum ar fi acidul oleic şi derivaţii săi gliceridici, sunt utili la prepararea produselor injectabile, la fel ca şi uleiurile naturale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi uleiul de măsline sau uleiul de ricin, în special în versiunile lor polioxietilate. Aceste soluţii sau suspensii uleiase pot conţine, de asemenea, un diluant sau dispersant de tip alcool cu lanţ lung, carboximetilceluloză sau agenţi de dispersie similari, care sunt utilizaţi în mod obişnuit în formularea formelor farmaceutice acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi emulsii şi/sau suspensii. În scopul formulării pot fi utilizaţi şi alţi agenţi tensioactivi utilizaţi în mod obişnuit, cum ar fi Tween-uri sau Span-uri şi/sau alţi agenţi emulgatori sau agenţi de îmbunătăţire a biodisponibilităţii similari care sunt utilizaţi în mod obişnuit la fabricarea formelor farmaceutice solide, lichide sau a altor forme farmaceutice acceptabile.
Unele exemple particulare de realizare din prezentul document oferă forme solide de dozare orală care sunt comprimate sau capsule. În anumite exemple de realizare, formularea este un comprimat care cuprinde COMPUSUL 2. În anumite exemple de realizare, formularea este un comprimat care cuprinde COMPUSUL 2. În anumite exemple de realizare, formularea este o capsulă care cuprinde COMPUSUL 2. În anumite exemple de realizare, comprimatele sau capsulele prevăzute aici cuprind, opţional, unul sau mai mulţi excipienţi, cum ar fi, de exemplu, agenţi de glisare, diluanţi, lubrifianţi, coloranţi, dezintegratori, agenţi de granulare, agenţi de legare, polimeri şi agenţi de acoperire. În anumite exemple de realizare, formularea este un comprimat cu eliberare imediată. În anumite exemple de realizare, formularea este un comprimat cu eliberare controlată care eliberează ingredientul farmaceutic activ (API), de exemplu, în mod substanţial în stomac. În anumite exemple de realizare, formularea este o capsulă de gelatină tare. În anumite exemple de realizare, formularea este o capsulă de gelatină moale. În anumite exemple de realizare, capsula este o capsulă de hidroxipropil metilceluloză (HPMC). În anumite exemple de realizare, formularea este o capsulă cu eliberare imediată. În anumite exemple de realizare, formularea este o capsulă cu eliberare imediată sau controlată care eliberează API, de exemplu, în mod substanţial în stomac. În anumite exemple de realizare, formularea este un comprimat cu dezintegrare rapidă care se dizolvă în mod substanţial în gură după administrare. În anumite exemple de realizare, exemplele de realizare de aici cuprind utilizarea COMPUSULUI 2 pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru tratarea unei malignităţi, caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, în care compoziţia este preparată pentru administrare orală. În anumite exemple de realizare, exemplele de realizare de aici cuprind utilizarea COMPUSULUI 2 pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru tratarea unei malignităţi, caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, în care compoziţia este preparată pentru administrare orală.
În anumite exemple de realizare, exemplele de realizare de aici cuprind utilizarea de citarabină, daunorubicină, idarubicină, mitoxantronă şi/sau etopozidă pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru tratarea unei malignităţi, caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, în care compoziţia este preparată pentru administrare intravenoasă.
Metodele de aici prevăd administrarea unei cantităţi eficiente de compus sau de compoziţie de compus pentru a obţine efectul dorit sau declarat. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile farmaceutice se administrează de la aproximativ 1 până la aproximativ 6 ori pe zi sau, alternativ, sub formă de perfuzie continuă. O astfel de administrare poate fi utilizată ca terapie cronică sau acută. Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinată cu materialele suport pentru a produce o singură formă farmaceutică variază în funcţie de gazda tratată şi de modul particular de administrare. Un preparat tipic conţine de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% compus activ (greutate/greutate). Alternativ, astfel de preparate conţin de la aproximativ 20% până la aproximativ 80% compus activ.
Pot fi necesare doze mai mici sau mai mari decât cele menţionate mai sus. Dozele şi regimurile de tratament specifice pentru orice subiect particular depind de o varietate de factori, inclusiv activitatea compusului specific utilizat, vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul, dieta, momentul administrării, rata de excreţie, combinaţia de medicamente, gravitatea şi evoluţia bolii, afecţiunii sau simptomelor, dispoziţia subiectului faţă de boală, afecţiune sau simptome şi judecata medicului curant.
După ameliorarea stării unui subiect, se poate administra, dacă este necesar, o doză de întreţinere a unui compus, a unei compoziţii sau a unei combinaţii prevăzute în prezentul document. Ulterior, doza sau frecvenţa administrării sau ambele, pot fi reduse, în funcţie de simptome, până la un nivel la care starea îmbunătăţită este menţinută atunci când simptomele au fost ameliorate la nivelul dorit. Cu toate acestea, este posibil ca subiecţii să necesite un tratament intermitent pe termen lung, în cazul reapariţiei simptomelor bolii.
Dispersii solide ale COMPUSULUI 2
În anumite exemple de realizare, COMPUSUL 2 se administrează în compoziţii care cuprind COMPUSUL 2 şi unul sau mai mulţi polimeri ca parte a unei dispersii solide (de exemplu, o dispersie solidă amorfă). În unele exemple de realizare, dispersia solidă cuprinde COMPUSUL 2 şi unul sau mai mulţi polimeri. În unele exemple de realizare, dispersia solidă cuprinde COMPUSUL 2, unul sau mai mulţi polimeri şi unul sau mai mulţi agenţi tensioactivi. În unele exemple de realizare, dispersia solidă cuprinde COMPUSUL 2 şi un polimer. În unele exemple de realizare, dispersia solidă cuprinde COMPUSUL 2, un polimer şi un agent tensioactiv.
În anumite exemple de realizare, dispersiile solide furnizate aici, care cuprind COMPUSUL 2, sporesc solubilitatea COMPUSULUI 2 în raport cu o formă cristalină pură a COMPUSULUI 2 (de exemplu, Forma 1 sau Forma 2) şi, astfel, asigură o expunere îmbunătăţită la administrarea orală a dispersiei solide la un subiect. Într-un exemplu de realizare, dispersia solidă cuprinde COMPUSUL 2, unul sau mai mulţi polimeri şi, opţional, unul sau mai mulţi agenţi tensioactivi care îmbunătăţesc solubilitatea.
De exemplu, solubilitatea în apă a Formei 1 este de aproximativ 0,025 mg/mL până la aproximativ 0,035 mg/mL, iar solubilitatea în apă a Formei 2 este de aproximativ 0,008 mg/mL până la aproximativ 0,010 mg/mL.
Forma 2 are o solubilitate de aproximativ 0,018 mg/mL în lichidul intestinal simulat în stare de repaus alimentar (FASSIF) la un pH de 6,1 la 4 ore. În comparaţie, dispersiile amorfe uscate prin pulverizare au o solubilitate de aproximativ 0,05 mg/mL până la aproximativ 0,50 mg/mL în FASSIF la 3 ore.
În unele exemple de realizare, dispersia solidă prezintă o expunere mai mare cu cel puţin 20%, cel puţin 30%, cel puţin 40%, cel puţin 50%, cel puţin 60%, cel puţin 70%, cel puţin 80% sau cel puţin 90% a COMPUSULUI 2, atunci când se administrează unui subiect, în comparaţie cu administrarea COMPUSULUI 2 amorf în situ. În unele exemple de realizare, dispersia solidă prezintă o expunere mai mare cu cel puţin 20%, cel puţin 30%, cel puţin 40%, cel puţin 50%, cel puţin 60%, cel puţin 70%, cel puţin 80% sau cel puţin 90% a COMPUSULUI 2, atunci când se administrează unui subiect, în comparaţie cu administrarea COMPUSULUI 2 cristalin pur.
În studiile de farmacocinetică la şobolani şi maimuţe, se observă o îmbunătăţire modestă a expunerii la administrarea formelor farmaceutice orale cu dispersie solidă, în comparaţie cu dozele amorfe în situ. De exemplu, o dispersie solidă care conţine 50% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi 50% greutate/greutate Ftalat de acetat de polivinil (PVAP) are o expunere de aproximativ două ori mai mare în comparaţie cu COMPUSUL 2 amorf in-situ la şobolanii masculi Sprague Dawley. Nu există nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte expunerea între o dispersie solidă care conţine 70% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi 30% greutate/greutate forma farmaceutică orală, în comparaţie cu COMPUSUL 2 amorf în situ. La maimuţele cynomolgus masculine, expunerea la o dispersie solidă care conţine 50% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi 50% greutate/greutate succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză, cunoscut şi sub numele de succinat de acetat de hpromeloză (HPMCAS), nu prezintă nicio diferenţă semnificativă în comparaţie cu COMPUSUL 2 amorf în situ. În mod similar, o dispersie solidă care conţine 50% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi 50% greutate/greutate hidroxipropilmetilceluloză, cunoscută şi sub numele de ftalat de hipromeloză (HPMC-ftalat) nu prezintă nicio diferenţă semnificativă în comparaţie cu COMPUSUL 2 amorf în situ. Deşi compuşii terapeutici amorfi în situ sunt utilizaţi în mod obişnuit pentru dozare în studiile pe animale, aceştia nu sunt forme farmaceutice adecvate pentru dozarea la om.
După cum s-a descris în studiul de farmacocinetică la şobolani din Exemplul 4, expunerea la COMPUSUL 2 este îmbunătăţită atunci când se administrează forme farmaceutice cu dispersie solidă, în comparaţie cu COMPUSUL 2 Forma 2 cristalină pură.
În unele exemple de realizare, cel puţin o parte din COMPUSUL 2 din dispersia solidă este în stare amorfă (de exemplu, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin 55%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 98% sau cel puţin 99%). În alte exemple de realizare, dispersia solidă este practic fără COMPUSUL 2 cristalin.
În unele exemple de realizare, compoziţia este o dispersie solidă amorfă (de exemplu, uscată prin pulverizare) care cuprinde COMPUSUL 2 şi un polimer. Dispersia solidă amorfă poate include, de exemplu, mai puţin de aproximativ 30%, mai puţin de aproximativ 20%, mai puţin de aproximativ 15%, mai puţin de aproximativ 10%, mai puţin de aproximativ 5%, mai puţin de aproximativ 4%, mai puţin de aproximativ 3%, mai puţin de aproximativ 2% sau mai puţin de aproximativ 1% COMPUS 2 cristalin, de exemplu, poate fi practic fără COMPUS 2 cristalin.
Într-un exemplu de realizare, dispersia solidă prezintă un nivel predeterminat de stabilitate fizică şi/sau chimică. De exemplu, dispersia solidă păstrează aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90%, aproximativ 95%, aproximativ 98% sau aproximativ 99%, din COMPUSUL 2 amorf, atunci când este depozitată la 25°C într-un recipient închis etanş, de exemplu, un flacon de sticlă de culoare chihlimbar, un recipient de polietilenă de înaltă densitate (HDPE) sau pungi duble de polietilenă cu legătură de nailon răsucită plasate într-un recipient HDPE cu desicant.
În unele exemple de realizare, polimerul creşte stabilitatea chimică sau fizică (de exemplu, aşa cum se măsoară cu un calorimetru diferenţial cu baleiaj diferenţial modulat) a COMPUSULUI 2, atunci când este depozitat (de exemplu, la 2-8°C, de exemplu, la 4°C sau la temperatura camerei) cu cel puţin aproximativ 10% (de exemplu cu cel puţin aproximativ 20%, cu cel puţin 30%, cu cel puţin 40%, cu cel puţin 50%, cu cel puţin 60%, cu cel puţin 70%, cu cel puţin 80% sau cu cel puţin 90%) în comparaţie cu COMPUSUL 2 amorf, fără a fi în prezenţa polimerului.
O dispersie solidă prezintă, în general, o temperatură de tranziţie vitroasă, unde dispersia face o tranziţie de la un solid sticlos la un COMPUS cauciucat. În general, cu cât temperatura de tranziţie vitroasă este mai mare, cu atât mai mare este stabilitatea fizică a dispersiei. Existenţa unei temperaturi de tranziţie vitroasă indică, în general, faptul că cel puţin o mare parte din compoziţie (de exemplu, dispersia) se află în stare amorfă. Temperatura de tranziţie vitroasă (Tg) a unei dispersii solide adecvate pentru aplicaţii farmaceutice este, în general, de cel puţin aproximativ 50°C. În unele exemple de realizare, sunt preferate temperaturi mai ridicate. Prin urmare, în unele exemple de realizare, o dispersie solidă prezentată aici are o Tg de cel puţin aproximativ 100°C (de exemplu, cel puţin aproximativ 100°C, cel puţin aproximativ 105°C, cel puţin aproximativ 110°C, cel puţin aproximativ 115°C, cel puţin aproximativ 120°C, cel puţin aproximativ 125°C, cel puţin aproximativ 130°C, cel puţin aproximativ 135°C, cel puţin aproximativ 140°C, cel puţin aproximativ 150°C, cel puţin aproximativ 160°C, cel puţin aproximativ 170°C, cel puţin aproximativ 175°C, cel puţin aproximativ 180°C sau cel puţin aproximativ 190°C). În unele exemple de realizare, Tg este de până la aproximativ 200°C. În unele exemple de realizare, Tg este de până la aproximativ 130°C (de exemplu cel puţin aproximativ 110°C, cel puţin aproximativ 111°C, cel puţin aproximativ 112°C, cel puţin aproximativ 113°C, cel puţin aproximativ 114°C, cel puţin aproximativ 115°C, cel puţin aproximativ 116°C, cel puţin aproximativ 117°C, cel puţin aproximativ 118°C, cel puţin aproximativ 119°C, cel puţin aproximativ 120°C, cel puţin aproximativ 121°C, cel puţin aproximativ 122°C, cel puţin aproximativ 123°C, cel puţin aproximativ 124°C, cel puţin aproximativ 125°C, cel puţin aproximativ 1216°C, cel puţin aproximativ 127°C, cel puţin aproximativ 128°C, cel puţin aproximativ 129°C sau cel puţin aproximativ 130°C). Cu excepţia cazului în care se menţionează altfel, temperaturile de tranziţie vitroasă prezentate în prezentul document sunt măsurate în condiţii uscate.
În unele exemple de realizare, dispersia solidă are o temperatură de tranziţie vitroasă mai mare decât temperatura de tranziţie vitroasă a COMPUSULUI 2 amorf, fără a fi în prezenţa polimerului (polimerilor). În unele exemple de realizare, dispersia solidă are o rată de relaxare care este mai mică decât rata de relaxare a COMPUSULUI 2 amorf, fără a fi în prezenţa polimerului (polimerilor).
Exemple de polimeri din dispersia solidă includ derivaţi de celuloză (de exemplu hidroxipropilmetilceluloză, cunoscută şi sub numele de hipromeloză, (HPMC), ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, cunoscut şi sub numele de ftalat de hipromeloză (HPMCP), acetat de hidroxipropilmetilceluloză succinat, cunoscut şi sub numele de hipromeloză acetat succinat, (HPMCAS), hidroxipropilceluloză (HPC)), etilceluloză sau acetat de celuloză ftalat; polivinilpirolidonă (PVP); polietilenglicoli (PEG); alcooli polivinilici (PVA); esteri polivinilici, cum ar fi ftalatul de acetat de polivinil (PVAP); acrilaţi, cum ar fi polimetacrilatul (de exemplu, Eudragit.RTM. E); ciclodextrine (de exemplu,.beta.-ciclodextrină); poli (D,L-lactida) (PLA), poli (D,L-lactida, acid co-glicolidic (PLGA); şi copolimeri şi derivaţi ai acestora, inclusiv, de exemplu, polivinilpirolidonă-acetat de vinil (PVP-VA), copolimerul polivinil caprolactam-polivinil şi acetat-polietilenglicol, copolimerul de acid metacrilat/metacrilic; Soluplus; Copovidona; şi amestecuri ale acestora.
În unele exemple de realizare, dispersia solidă include un polimer solubil în apă. În unele exemple de realizare, dispersia solidă include un polimer parţial solubil în apă. În unele exemple de realizare, polimerul este un polimer de celuloză.
În unele exemple de realizare, polimerul este HPMCAS (de exemplu, HPMCAS de diferite grade: HPMCAS-M, HPMCAS-MG sau HPMCAS-HG). În unele exemple de realizare, polimerul este PVAP. În unele exemple de realizare, polimerul este HPMC (de exemplu, HPMC de diferite calităţi: HMPC60SH50, HPMCE50 sau HPMCE15). În unele exemple de realizare, polimerul este HPMCP (de exemplu, HPMCP de diferite grade: de exemplu, HMPCP-HP55).
În unele exemple de realizare, polimerul este un polimer enteric dependent de pH. Astfel de polimeri enterici dependenţi de pH includ, dar nu se limitează la, derivaţi de celuloză (de exemplu, acetat ftalat de celuloză (CAP)), HPMCP, HPMCAS, carboximetilceluloză (CMC) sau o sare a acestora (de exemplu o sare de sodiu, cum ar fi (CMC-Na)); acetat de acetat de celuloză trimelitat (CAT), acetat de acetat de hidroxipropilceluloză ftalat (HPCAP), acetat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză ftalat (HPMCAP) şi acetat de metilceluloză ftalat (MCAP), polimetacrilaţi (de exemplu, Eudragit S) sau amestecuri ale acestora.
În unele exemple de realizare, polimerul este succinatul de acetat de hidroxipropilmetilceluloză, cunoscut şi sub numele de succinat de acetat de hipromeloză, (HPMCAS), de exemplu, HMPCAS-HG.
Într-un alt exemplu de realizare, polimerul (polimerii) este (sunt) un polimer reticulat insolubil, de exemplu o polivinilpirolidonă (de exemplu, Crospovidona). Într-un alt exemplu de realizare, polimerul (polimerii) este polivinilpirolidona (PVP).
În unele exemple de realizare, unul sau mai mulţi polimeri sunt prezenţi în dispersia solidă într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10% greutate/greutate şi 90% greutate/greutate (de exemplu, între aproximativ 20% greutate/greutate şi aproximativ 80% greutate/greutate; între aproximativ 30% greutate/greutate şi aproximativ 70% greutate/greutate; între aproximativ 40% greutate/greutate şi aproximativ 60% greutate/greutate; sau între aproximativ 15% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate). În unele exemple de realizare, polimerul (polimerii) este (sunt) prezent(i) în dispersia solidă într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10% greutate/greutate şi aproximativ 80% greutate/greutate, de exemplu, între aproximativ 30% greutate/greutate şi aproximativ 75% greutate/greutate sau între aproximativ 40% greutate/greutate şi aproximativ 65% greutate/greutate sau între aproximativ 45% greutate/greutate şi aproximativ 55% greutate/greutate, de exemplu, aproximativ 46% greutate/greutate, aproximativ 47% greutate/greutate, aproximativ 48% greutate/greutate, aproximativ 49% greutate/greutate, aproximativ 50% greutate/greutate, aproximativ 51% greutate/greutate, aproximativ 52% greutate/greutate, aproximativ 53% greutate/greutate sau aproximativ 54% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, polimerul (polimerii) este (sunt) prezent(e) în dispersia solidă într-o cantitate de aproximativ 48% greutate/greutate, aproximativ 48,5% greutate/greutate, aproximativ 49% greutate/greutate, aproximativ 49,5% greutate/greutate, aproximativ 50% greutate/greutate, aproximativ 50,5% greutate/greutate, aproximativ 51% greutate/greutate, aproximativ 51,5% greutate/greutate, aproximativ 52% greutate/greutate sau aproximativ 52,5% greutate/greutate.
În unele exemple de realizare, polimerul (polimerii) este (sunt) prezent(e) în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 30% greutate/greutate la aproximativ 70% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, polimerul (polimerii) este (sunt) prezent(i) în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 35% greutate/greutate la aproximativ 65% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, polimerul (polimerii) este (sunt) prezent(i) în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 40% greutate/greutate până la aproximativ 60% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, polimerul (polimerii) este (sunt) prezent(i) în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 45% greutate/greutate la aproximativ 55% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, polimerul (polimerii) este (sunt) prezent(i) în dispersia solidă într-o cantitate de aproximativ 50% greutate/greutate.
În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 este prezentă în dispersia solidă într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10% greutate/greutate şi 90% greutate/greutate (de exemplu, între aproximativ 20% greutate/greutate şi aproximativ 80% greutate/greutate; între aproximativ 30% greutate/greutate şi aproximativ 70% greutate/greutate; între aproximativ 40% greutate/greutate şi aproximativ 60% greutate/greutate; sau între aproximativ 15% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate). În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2, este prezentă în dispersia solidă într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10% greutate/greutate şi aproximativ 80% greutate/greutate, de exemplu, între aproximativ 30% greutate/greutate şi aproximativ 75% greutate/greutate sau între aproximativ 40% greutate/greutate şi aproximativ 65% greutate/greutate sau între aproximativ 45% greutate/greutate şi aproximativ 55% greutate/greutate, de exemplu, aproximativ 46% greutate/greutate, aproximativ 47% greutate/greutate, aproximativ 48% greutate/greutate, aproximativ 49% greutate/greutate, aproximativ 50% greutate/greutate, aproximativ 51% greutate/greutate, aproximativ 52% greutate/greutate, aproximativ 53% greutate/greutate sau aproximativ 54% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2, este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de aproximativ 48% greutate/greutate, aproximativ 48,5% greutate/greutate, aproximativ 49% greutate/greutate, aproximativ 49,5% greutate/greutate, aproximativ 50% greutate/greutate, aproximativ 50,5% greutate/greutate, aproximativ 51% greutate/greutate, aproximativ 51,5% greutate/greutate, aproximativ 52% greutate/greutate sau aproximativ 52,5% greutate/greutate.
În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 30% greutate/greutate la aproximativ 70% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2, este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 35% greutate/greutate la aproximativ 65% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 40% greutate/greutate la aproximativ 60% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 45% greutate/greutate la aproximativ 55% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de aproximativ 50% greutate/greutate.
Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include aproximativ 20% greutate/greutate până la aproximativ 80% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi aproximativ 20% greutate/greutate până la aproximativ 80% din polimer(i). Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include aproximativ 25% greutate/greutate până la aproximativ 75% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi aproximativ 25% greutate/greutate până la aproximativ 75% din polimer(i). Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include aproximativ 30% greutate/greutate până la aproximativ 70% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi aproximativ 30% greutate/greutate până la aproximativ 70% din polimer(i). Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include de la aproximativ 35% greutate/greutate până la aproximativ 65% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi de la aproximativ 35% greutate/greutate până la aproximativ 65% din polimer(i). Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include de la aproximativ 40% greutate/greutate la aproximativ 60% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi de la aproximativ 40% greutate/greutate la aproximativ 60% din polimer(i). Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include aproximativ 45% greutate/greutate până la aproximativ 55% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi aproximativ 45% greutate/greutate până la aproximativ 55% din polimer(i). Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include aproximativ 50% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi aproximativ 50% greutate/greutate de polimer(i).
Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include aproximativ 45% greutate/greutate până la aproximativ 55% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi aproximativ 45% greutate/greutate până la aproximativ 55% greutate/greutate HPMCAS (de exemplu, HPMCAS-MG sau HPMCAS-HG sau alte tipuri, cum ar fi LF, MF, HF sau LG) sau PVAP. Într-un alt exemplu de realizare, dispersia solidă include aproximativ 50% greutate/greutate COMPUSUL 2 şi aproximativ 50% greutate/greutate de HPMCAS.
În unele exemple de realizare, dispersia solidă include, de asemenea, un agent tensioactiv sau o substanţă inertă acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Exemple de agenţi tensioactivi din dispersia solidă includ laurilsulfatul de sodiu (SLS), vitamina E sau un derivat ai acesteia (de exemplu vitamina E TPGS), docusat de sodiu, dodecil sulfat de sodiu, polisorbaţi (cum ar fi Tween 20 şi Tween 80), poloxameri (cum ar fi Poloxamer 335 şi Poloxamer 407), monooleat de gliceril, Span 65, Span 25, Capryol 90, copolimeri pluronici (de exemplu, Pluronic F108, Pluronic P-123) şi amestecuri ale acestora. În unele exemple de realizare, tensioactivul este SLS. În unele exemple de realizare, tensioactivul este vitamina E sau un derivat ai acesteia (de exemplu, vitamina E TPGS).
În unele exemple de realizare, agentul tensioactiv este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de la aproximativ 0,1% greutate/greutate la aproximativ 10% greutate/greutate, de exemplu de la aproximativ 0,5% greutate/greutate la aproximativ 2% greutate/greutate sau de la aproximativ 1% greutate/greutate la aproximativ 3% greutate/greutate, de la aproximativ 1% greutate/greutate la aproximativ 4% greutate/greutate sau de la aproximativ 1% greutate/greutate la aproximativ 5% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul tensioactiv este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de aproximativ 0,1% greutate/greutate, aproximativ 0,2% greutate/greutate, aproximativ 0,3% greutate/greutate, aproximativ 0,4% greutate/greutate, aproximativ 0,5% greutate/greutate, aproximativ 0,6% greutate/greutate, aproximativ 0,7% greutate/greutate, aproximativ 0,8% greutate/greutate, aproximativ 0,9% greutate/greutate sau aproximativ 1% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul tensioactiv este prezent în dispersia solidă într-o cantitate de aproximativ 0,5% greutate/greutate, aproximativ 1% greutate/greutate, aproximativ 1,5% greutate/greutate, aproximativ 2% greutate/greutate, aproximativ 2,5% greutate/greutate, aproximativ 3% greutate/greutate, aproximativ 3,5% greutate/greutate, aproximativ 4% greutate/greutate, aproximativ 4,5% greutate/greutate sau aproximativ 5% greutate/greutate.
Procedee de preparare a dispersiilor solide
În unele exemple de realizare, dispersia solidă poate fi preparată în conformitate cu un procedeu descris în prezenta. În general, printre metodele care ar putea fi utilizate se numără cele care implică îndepărtarea rapidă a solventului sau a amestecului de solvenţi dintr-un amestec sau răcirea unei probe topite. Astfel de metode includ, fără a se limita la acestea, evaporarea prin rotaţie, liofilizarea (adică liofilizarea), uscarea în vid, congestia topiturii şi extrudarea topiturii. Un exemplu de realizare a prezentei dezvăluiri implică o dispersie solidă obţinută prin uscare prin pulverizare. Într-un exemplu de realizare, produsul obţinut prin uscare prin pulverizare este uscat pentru a elimina solventul sau amestecul de solvenţi.
Preparatele prezentate aici, de exemplu, o compoziţie farmaceutică, pot fi obţinute prin uscarea prin pulverizarea unui amestec care cuprinde COMPUSUL 2, unul sau mai mulţi polimeri şi un solvent sau un amestec de solvenţi adecvat. Uscarea prin pulverizare implică atomizarea unui amestec lichid care conţine, de exemplu, un solid şi un solvent sau un amestec de solvenţi şi îndepărtarea solventului sau a amestecului de solvenţi. Solventul sau amestecul de solvenţi poate conţine, de asemenea, un solvent nevolatil, cum ar fi acidul acetic glacial. Atomizarea se poate face, de exemplu, prin intermediul unei duze bi-fluidice sau de presiune sau electrosonice sau pe un disc rotativ.
Uscarea prin pulverizare transformă o alimentare lichidă într-o formă de particule uscate. Uscarea prin pulverizare implică, în general, pulverizarea unei alimentari sub formă de soluţie lichidă în picături şi punerea în contact a picăturilor cu aer cald sau gaz într-o cameră de uscare. Pulverizările sunt produse, în general, fie de atomizoare rotative (cu roţi), fie de atomizoare cu duze. Evaporarea umezelii din picături şi formarea de particule uscate au loc în condiţii controlate de temperatură şi debit de aer.
Opţional, se poate utiliza un proces secundar de uscare, cum ar fi uscarea în pat fluidizat sau uscarea în vid, pentru a reduce solvenţii reziduali (şi alţi aditivi, cum ar fi acidul acetic glacial) la niveluri acceptabile din punct de vedere farmaceutic. În mod obişnuit, uscarea prin pulverizare implică punerea în contact a unei suspensii sau soluţii lichide foarte dispersate (de exemplu, soluţie atomizată) şi un volum suficient de aer sau gaz fierbinte (de exemplu, azot, de exemplu, azot pur) pentru a produce evaporarea şi uscarea picăturilor de lichid. Preparatul care urmează să fie uscat prin pulverizare poate fi orice soluţie, suspensie grosieră, suspensie, dispersie coloidală sau pastă care poate fi atomizată cu ajutorul aparatului de uscare prin pulverizare selectat. Într-o procedură standard, preparatul este pulverizat într-un curent de aer cald filtrat (sau într-un gaz, de exemplu, azot) care evaporă solventul şi transportă produsul uscat către un colector (de exemplu, un ciclon). Aerul sau gazul uzat este apoi evacuat împreună cu solventul (sau amestecul de solvenţi, inclusiv orice aditivi, cum ar fi acidul acetic glacial), (de exemplu, apoi filtrat) sau, alternativ, aerul sau gazul uzat este trimis la un condensator pentru a capta şi eventual recicla solventul sau amestecul de solvenţi. De exemplu, în cazul în care se utilizează un gaz (de exemplu, azot), gazul este apoi, opţional, reciclat, încălzit din nou şi returnat la unitate într-un sistem în circuit închis. Pentru a efectua uscarea prin pulverizare se pot utiliza tipuri de aparate disponibile în comerţ. De exemplu, uscătoarele prin pulverizare din comerţ sunt fabricate de Buchi Ltd. şi Niro (de exemplu, linia PSD de uscătoare prin pulverizare fabricate de Niro).
Uscarea prin pulverizare utilizează în mod obişnuit încărcături de substanţă solidă de la aproximativ 1% până la aproximativ 30% sau până la aproximativ 50% (adică, compus terapeutic activ plus şi excipienţi), de preferinţă cel puţin aproximativ 10%. În unele exemple de realizare, încărcăturile de solide mai mici de 10% pot duce la randamente slabe şi la timpi de execuţie inacceptabil de lungi. În general, limita superioară a încărcăturii de solide este guvernată de vâscozitatea (de exemplu, capacitatea de pompare) soluţiei rezultate şi de solubilitatea componentelor din soluţie. În general, vâscozitatea soluţiei poate determina dimensiunea particulelor din produsul pulverulent rezultat.
Tehnici şi metode de uscare prin pulverizare pot fi găsite în Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); şi Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). În general, uscarea prin pulverizare se realizează la o temperatură de intrare de la aproximativ 40°C la aproximativ 200°C, de exemplu, de la aproximativ 70°C la aproximativ 150°C, de preferinţă de la aproximativ 40°C la aproximativ 60°C, de la aproximativ 50°C la aproximativ 55°C sau de la aproximativ 80°C la aproximativ 110°C, de exemplu, aproximativ 90°C. Uscarea prin pulverizare se realizează, în general, la o temperatură de ieşire de la aproximativ 20°C la aproximativ 100°C, de exemplu, de la aproximativ 25°C la aproximativ 30°C (de exemplu, aproximativ 26°C), de la aproximativ 40°C la aproximativ 50°C, de la aproximativ 50°C la aproximativ 65°C, de exemplu, de la aproximativ 56°C la aproximativ 58°C.
Îndepărtarea solventului sau a amestecului de solvenţi poate necesita o etapă ulterioară de uscare, cum ar fi uscarea pe tavă, uscarea în pat fluid (de exemplu, de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100°C), uscarea în vid, uscarea cu microunde, uscarea cu tambur rotativ sau uscarea în vid biconică (de exemplu, de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 200°C).
Într-un exemplu de realizare, uscarea prin pulverizare este uscarea prin pulverizare fluidizată (FSD). Etapele în FSD pot include, de exemplu: pregătirea unei soluţii lichide de alimentare (de exemplu, care conţine COMPUSUL 2 şi, opţional, un polimer(i) şi/sau un agent tensioactiv(agenţi tensioactivi), dizolvat sau suspendat(dizolvaţi sau suspendaţi) în solvent(solvenţi)); atomizarea (de exemplu cu o duză sub presiune, un atomizor sau un disc rotativ, o duză cu două fluide sau alte metode de atomizare) soluţia de alimentare la livrarea în camera de uscare a unui uscător prin pulverizare, de exemplu, care funcţionează în modul FSD; uscarea soluţiei de alimentare în camera de uscare cu aer încălzit sau cu un gaz încălzit (de exemplu, azot) pentru a obţine un produs, în care particulele mai mari de produs se separă, de exemplu cad, în timp ce particulele fine sunt transportate de un curent de aer sau de gaz până în partea superioară a camerei de uscare (de exemplu, prin convecţie naturală) şi până la un ciclon şi reintroducerea (de exemplu în partea superioară a camerei de uscare sau axial spre mijlocul camerei) finele în camera de uscare, în care finele reintroduse se pot aglomera cu produsul nou format pentru a genera un produs aglomerat, în care, dacă produsul aglomerat este suficient de mare, acesta se va separa, iar dacă nu este suficient de mare pentru a se separa, produsul aglomerat va fi transportat prin convecţie până în partea superioară a camerei şi la ciclon şi reintrodus în cameră. Acest proces se repetă până când se formează un produs aglomerat suficient de mare pentru a se desprinde. Produsul fin poate fi reintrodus din ciclon în camera de uscare prin intermediul unei conducte de alimentare.
În unele exemple de realizare, mai degrabă decât să se usuce soluţia de alimentare cu aer încălzit sau cu un gaz încălzit, soluţia de alimentare poate fi în schimb liofilizată, de exemplu, camera este la temperatura camerei (de exemplu, 21 ± 4 °C) sau este răcită, de exemplu, se utilizează gaz răcit (de exemplu, azot) pentru proces.
FSD poate include în continuare colectarea produsului aglomerat într-o primă cameră de fluidizare; care poate fi urmată de evacuarea produsului aglomerat din prima cameră de fluidizare într-o a doua cameră de fluidizare, în care poate avea loc un proces de post-uscare.
Produsul aglomerat (de exemplu, care se separă în camera de uscare) poate fi apoi transferat din a doua cameră de fluidizare într-o a treia cameră de fluidizare, unde produsul aglomerat este răcit. Produsul aglomerat (de exemplu, o dispersie solidă a unui compus amorf) poate fi apoi prelucrat în continuare. De exemplu, produsul poate fi comprimat direct. Opţional, produsul poate fi amestecat cu un agent tensioactiv, un excipient sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, înainte de comprimarea directă. Opţional, produsul poate fi prelucrat ulterior, de exemplu, măcinat, granulat, amestecat şi/sau amestecat cu un granulat topit, un agent tensioactiv, un excipient şi/sau un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
FSD se poate realiza într-un uscător de pulverizare comercial care funcţionează în modul uscător de pulverizare fluidizat (modul FSD). FSD se poate realiza fie în modul cu ciclu deschis, fie în modul cu ciclu închis (de exemplu, gazul de uscare, de exemplu, azotul, este reciclat). Exemple de uscătoare prin pulverizare adecvate pentru utilizarea în FSD includ uscătoare de la Niro (de exemplu, linia PSD de uscătoare prin pulverizare fabricate de Niro: PHARMASD.TM.; uscătoarele din linia Chemical sau SD). FSD poate fi realizată, în esenţă, în orice uscător prin pulverizare care este configurat pentru a permite reintroducerea de fineţuri în camera de uscare.
O post-uscare suplimentară, de exemplu, într-un uscător în vid sau în pat fluidizat sau într-un post-uscător dublu conic sau biconic sau într-un uscător cu tambur, poate fi efectuată dacă este necesar/aplicabil pentru a elimina alţi solvenţi. În unele exemple de realizare, se efectuează o etapă de post-uscare.
Pentru a elimina solventul sau amestecul de solvenţi, se poate aplica uscarea în vid, uscarea prin pulverizare, uscarea prin pulverizare fluidizată, uscarea pe tavă, liofilizarea, rotavapor şi alte proceduri de uscare. Aplicarea oricăreia dintre aceste metode folosind parametrii de procesare adecvaţi, în conformitate cu prezenta dezvăluire, ar oferi COMPUSUL 2 într-o stare amorfă în produsul final de dispersie solidă. La utilizarea unor condiţii adecvate (de exemplu, temperaturi de ieşire scăzute în uscătorul de pulverizare, utilizarea de solvenţi cu punct de fierbere scăzut, utilizarea de gaz încălzit) care au ca rezultat o dispersie, de exemplu, pulbere, cu proprietăţi dezirabile (de exemplu, dimensiunea mediană a particulelor (d50) de 40-200 microni 9 de exemplu, 40-150 microni), densitatea aparentă a pulberii de >0,2g/ml (de exemplu 0,2 până la 0,5 g/ml) sau >0,25 g/ml, fluiditate îmbunătăţită a pulberii (de exemplu, forţe de coeziune scăzute, frecare internă inter-particulare scăzută); şi/sau pulbere uscată cu OVI (impurităţi organice volatile) scăzute, de exemplu, sub limitele ICH şi/sau specificaţiile utilizatorului), dispersia poate fi comprimată direct într-o formă farmaceutică.
În unele exemple de realizare, temperatura de intrare este între aproximativ 50°C şi aproximativ 200°C, de exemplu, între aproximativ 60°C şi aproximativ 150°C, între aproximativ 70°C şi aproximativ 100°C, între aproximativ 60°C şi aproximativ 95°C, între aproximativ 65°C şi aproximativ 85°C, între aproximativ 70°C şi aproximativ 90°C, între aproximativ 85°C şi aproximativ 95°C sau între aproximativ 70°C şi aproximativ 85°C.
În unele exemple de realizare, temperatura de ieşire este cuprinsă între aproximativ temperatura camerei (de exemplu, temperatura camerei USP (de exemplu, 21±4°C)) şi aproximativ 80°C, de exemplu, între aproximativ 25°C şi aproximativ 75°C, între aproximativ 30°C şi aproximativ 65°C, între aproximativ 35°C şi aproximativ 70°C, între aproximativ 40°C şi aproximativ 65°C, între aproximativ 45°C şi aproximativ 60°C, între aproximativ 35°C şi aproximativ 45°C, între aproximativ 35°C şi aproximativ 40°C sau între aproximativ 37°C şi aproximativ 40°C.
În unele exemple de realizare, punctele de setare a temperaturii paturilor fluidizate (temperatura pentru fiecare pat fiind selectată independent de temperatura selectată pentru un alt pat) este cuprinsă între aproximativ temperatura camerei (de exemplu, temperatura camerei USP (de exemplu, 21±4°C)) şi aproximativ 100°C, de exemplu, între aproximativ 30°C şi aproximativ 95°C, între aproximativ 40°C şi aproximativ 90°C, între aproximativ 50°C şi aproximativ 80°C, între aproximativ 60°C şi aproximativ 85°C, între aproximativ 65°C şi aproximativ 95°C sau între aproximativ 80°C şi aproximativ 95°C.
FSD poate fi efectuată pe un amestec care conţine COMPUSUL 2. De exemplu, FSD poate fi efectuată pe un amestec care conţine COMPUSUL 2 şi unul sau mai mulţi polimeri şi, opţional, unul sau mai mulţi agenţi tensioactivi şi, opţional, unul sau mai mulţi excipienţi suplimentari) pentru a obţine o dispersie solidă din COMPUSUL 2 amorf, de exemplu, care poate fi comprimată direct într-o formă farmaceutică orală (de exemplu, comprimat). Alternativ, dispersia poate fi amestecată cu unul sau mai mulţi excipienţi înainte de comprimare.
Într-un exemplu de realizare, procedeul de preparare a unei dispersii solide a COMPUSULUI 2 cuprinde:
a) formarea unui amestec din COMPUSUL 2, unul sau mai mulţi polimeri şi unul sau mai mulţi solvenţi; şi
b) îndepărtarea rapidă a solventului (solvenţilor) din soluţie pentru a forma o dispersie amorf solidă care cuprinde COMPUSUL 2 şi unul sau mai mulţi polimeri. Unul sau mai mulţi polimeri şi unul sau mai mulţi solvenţi pot fi oricare dintre cei prezentaţi aici.
În unele exemple de realizare, solventul este eliminat prin uscare prin pulverizare. În unele exemple de realizare, dispersia solidă se usucă pe tavă cu ajutorul unui uscător cu tavă cu convecţie. În unele exemple de realizare, dispersia solidă este cernută.
Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2 este cristalin. Într-un alt exemplu de realizare, COMPUSUL 2 este amorf.
După cum ar fi apreciat o persoană pricepută în domeniu, uscarea prin pulverizare se poate face şi se face adesea în prezenţa unui gaz inert, cum ar fi azotul. În anumite exemple de realizare, procesele care implică uscarea prin pulverizare pot fi realizate în prezenţa unui fluid supercritic care implică dioxid de carbon sau un amestec care include dioxid de carbon.
Într-un alt exemplu de realizare, procedeul de preparare a unei dispersii solide din COMPUSUL 2 cuprinde:
a) formarea unui amestec din COMPUSUL 2, un polimer şi un solvent; şi
b) uscarea prin pulverizare a amestecului pentru a forma o dispersie solidă care cuprinde COMPUSUL 2 şi polimerul.
Opţional, se poate efectua o post-uscare şi/sau cizelare a dispersiei uscate prin pulverizare umedă pentru a obţine un nivel de solvenţi reziduali inferior specificaţiilor ICH sau specificaţiilor date.
Aceste procedee pot fi utilizate pentru a prepara compoziţiile farmaceutice prezentate în prezentul document. Cantităţile şi caracteristicile componentelor utilizate în aceste procese pot fi cele prezentate în prezentul document.
În unele exemple de realizare, solventul cuprinde unul sau mai mulţi solvenţi volatili pentru a dizolva sau a pune în suspensie COMPUSUL 2 şi polimerul (polimerii). În unele exemple de realizare, unul sau mai mulţi solvenţi dizolvă complet COMPUSUL 2 şi polimerul (polimerii).
În unele exemple de realizare, unul sau mai mulţi solvenţi sunt solvenţi volatili (de exemplu, clorură de metilen, acetonă, metanol, etanol, cloroform, tetrahidrofuran (THF) sau un amestec al acestora). Printre exemplele de solvenţi volatili adecvaţi se numără cei care dizolvă sau suspendă compusul activ din punct de vedere terapeutic, fie singur, fie în combinaţie cu un alt co-solvent. În unele exemple de realizare, solventul (solvenţii) dizolvă complet compusul terapeutic activ. În unele exemple de realizare, solventul este acetona. În unele exemple de realizare, solventul este metanolul.
În unele exemple de realizare, solventul este un solvent nevolatil [de exemplu, acizi organici, cum ar fi acidul acetic glacial, dimetilsulfoxid (DMSO), dimetilformamidă (DMF) sau apă]. În unele exemple de realizare, un solvent nevolatil este un component al unui sistem de solvenţi. De exemplu, solventul nevolatil este prezent ca o componentă într-un solvent de la aproximativ 1% până la aproximativ 20% greutate/greutate (de exemplu, de la aproximativ 3% greutate/greutate până la aproximativ 15% greutate/greutate, de la aproximativ 4% greutate/greutate până la aproximativ 12% greutate/greutate sau de la aproximativ 5% greutate/greutate până la aproximativ 10% greutate/greutate).
În unele exemple de realizare, solventul este un amestec de solvenţi. De exemplu, solventul poate include de la aproximativ 0% până la aproximativ 30% acetonă şi de la aproximativ 70% până la aproximativ 100% metanol sau solventul poate include de la aproximativ 0% până la aproximativ 40% acetonă şi de la aproximativ 60% până la aproximativ 100% metanol. Alte rapoarte exemplare de metanol şi acetonă includ 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 şi 50:50.
În unele exemple de realizare, solventul este o combinaţie de solvenţi care include cel puţin un solvent nevolatil. De exemplu, solventul este o combinaţie de componente care include atât un solvent volatil, cât şi un solvent nevolatil. În unele exemple de realizare, sistemul de solvenţi este o combinaţie a unui solvent volatil sau a unei combinaţii de solvenţi volatili, cum ar fi metanol şi acetonă, cu un solvent nevolatil, cum ar fi acidul acetic glacial. De exemplu, sistemul de solvenţi cuprinde de la aproximativ 40% până la aproximativ 80% metanol, de la aproximativ 20% până la aproximativ 35% acetonă şi de la aproximativ 1% până la aproximativ 15% acid acetic glacial (de exemplu, de la aproximativ 50% până la aproximativ 70% metanol, de la aproximativ 25% până la aproximativ 30% acetonă şi de la aproximativ 3% până la aproximativ 12% acid acetic glacial).
În unele exemple de realizare, sistemul de solvenţi este o combinaţie de solvenţi volatili sau o combinaţie de solvenţi, cum ar fi metanol şi acetonă, cu un solvent nevolatil, cum ar fi apa. De exemplu, sistemul de solvenţi cuprinde de la aproximativ 40% până la aproximativ 80% metanol, de la aproximativ 20% până la aproximativ 35% acetonă şi de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% apă (de exemplu, de la aproximativ 50% până la aproximativ 70% metanol, de la aproximativ 25% până la aproximativ 30% acetonă şi de la aproximativ 1% până la aproximativ 5% apă).
În anumite exemple de realizare, compoziţiile farmaceutice din dispersia solidă pot fi realizate printr-un proces descris în prezentul document. De exemplu, o dispersie solidă de: (a) COMPUSUL 2 şi (b) unul sau mai mulţi polimeri şi, opţional, unul sau mai mulţi agenţi tensioactivi şi, opţional, unul sau mai mulţi excipienţi suplimentari.
A. Compoziţii farmaceutice care conţin dispersii solide din COMPUSUL 2
În anumite exemple de realizare, se furnizează aici compoziţii farmaceutice, care cuprind: (a) o dispersie solidă, care cuprinde COMPUSUL 2 şi un polimer; şi (b) unul sau mai mulţi purtători acceptaţi din punct de vedere farmaceutic. Exemple de purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic sunt încărcăturile, agenţii de dezintegrare, agenţii de umectare, agenţii de glisare şi lubrifianţii.
În unele exemple de realizare, compoziţiile farmaceutice pot fi administrate pe cale orală în orice formă farmaceutică acceptabilă pe cale orală, inclusiv, dar fără a se limita la, capsule, comprimate, emulsii şi suspensii apoase, dispersii şi soluţii.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică este un comprimat.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde o formă farmaceutică comprimată direct a COMPUSULUI 2.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică include, de asemenea, un agent de umplere. Umplutura poate fi, de exemplu, celuloză microcristalină, lactoză, manitol, etilceluloză, sorbitol, amidon, zaharoză, fosfat de calciu, celuloză pulverizată, celuloză microcristalină silicificată, izomalt sau amestecuri ale acestora. În unele exemple de realizare, materialul de agent de umplere este celuloza microcristalină.
În unele exemple de realizare, substanţa de umplere este prezentă în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10% greutate/greutate şi 50% greutate/greutate (de exemplu, între aproximativ 15% greutate/greutate şi aproximativ 45% greutate/greutate; între aproximativ 20% greutate/greutate şi aproximativ 40% greutate/greutate; între aproximativ 25% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate; sau între aproximativ 28% greutate/greutate şi aproximativ 32% greutate/greutate). În unele exemple de realizare, substanţa de agent de umplere este prezentă în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 20% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate, de exemplu, între aproximativ 25% greutate/greutate şi aproximativ 34% greutate/greutate sau între aproximativ 26% greutate/greutate şi aproximativ 33% greutate/greutate sau între aproximativ 27% greutate/greutate şi aproximativ 32% greutate/greutate, de exemplu, aproximativ 28% greutate/greutate, aproximativ 28,5% greutate/greutate, aproximativ 29% greutate/greutate, aproximativ 29,5% greutate/greutate, aproximativ 30% greutate/greutate, aproximativ 30,5% greutate/greutate, aproximativ 31% greutate/greutate sau aproximativ 31,5% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, substanţa de agent de umplere este prezentă în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 29% greutate/greutate, aproximativ 29,1% greutate/greutate, aproximativ 29,2% greutate/greutate, aproximativ 29,3% greutate/greutate, aproximativ 29,4% greutate/greutate, aproximativ 29,5% greutate/greutate, aproximativ 29,6% greutate/greutate, aproximativ 29,7% greutate/greutate, aproximativ 29,8% greutate/greutate, aproximativ 29,9% greutate/greutate sau aproximativ 30% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, substanţa de agent de umplere este prezentă în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 25% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, substanţa de agent de umplere este prezentă în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 29,5% greutate/greutate.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică include, de asemenea, un agent de dezintegrare. Agentul de dezintegrare poate fi, de exemplu, dioxid de siliciu coloidal, celuloză sub formă de pulbere, silicat de calciu, crospovidonă, alginat de calciu, metilceluloză, chitosan, carboximetilceluloză, croscarmeloză sodică, carboximetilamidon, alginat de sodiu, glicolat de amidon de sodiu, amidon pregelatinizat sau amestecuri ale acestora. În unele exemple de realizare, agentul de dezintegrare este croscarmeloza sodică.
În unele exemple de realizare, agentul de dezintegrare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 1% greutate/greutate şi 15% greutate/greutate (de exemplu, între aproximativ 3% greutate/greutate şi aproximativ 12% greutate/greutate; între aproximativ 4% greutate/greutate şi aproximativ 10% greutate/greutate; între aproximativ 5% greutate/greutate şi aproximativ 7% greutate/greutate; sau între aproximativ 6% greutate/greutate şi aproximativ 7% greutate/greutate). În unele exemple de realizare, agentul de dezintegrare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 3% greutate/greutate, aproximativ 3,5% greutate/greutate, aproximativ 4% greutate/greutate, aproximativ 49,5% greutate/greutate, aproximativ 5% greutate/greutate, aproximativ 5,5% greutate/greutate, aproximativ 6% greutate/greutate sau aproximativ 6,5% greutate/greutate, aproximativ 7% greutate/greutate, aproximativ 7,5% greutate/greutate, aproximativ 8% greutate/greutate, aproximativ 8,5% greutate/greutate, aproximativ 9% greutate/greutate, aproximativ 9,5% greutate/greutate sau aproximativ 10% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul de dezintegrare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 5% greutate/greutate şi aproximativ 7% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul de dezintegrare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 6% greutate/greutate.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică include, de asemenea, un agent de umectare. Agentul de umectare poate fi, de exemplu, laurilsulfat de sodiu, dodecilsulfat de sodiu, polisorbaţi (cum ar fi Tween 20 şi Tween 80), poloxameri (cum ar fi Poloxamer 335 şi Poloxamer 407), monooleat de gliceril sau amestecuri ale acestora. În unele exemple de realizare, agentul de umectare este laurilsulfatul de sodiu.
În unele exemple de realizare, agentul de umectare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,1% greutate/greutate şi 2% greutate/greutate (de exemplu, între aproximativ 0,5% greutate/greutate şi aproximativ 2% greutate/greutate; între aproximativ 0,5% greutate/greutate şi aproximativ 1,5% greutate/greutate; sau între aproximativ 1% greutate/greutate şi aproximativ 1,5% greutate/greutate). În unele exemple, agentul de umectare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 0,1% greutate/greutate, aproximativ 0,2% greutate/greutate, aproximativ 0.3% greutate/greutate, aproximativ 0,4% greutate/greutate aproximativ 0,5% greutate/greutate, aproximativ 0,6% greutate/greutate, aproximativ 0,7% greutate/greutate sau aproximativ 0,8% greutate/greutate, aproximativ 0,9% greutate/greutate, aproximativ 1% greutate/greutate, aproximativ 1,1% greutate/greutate, aproximativ 1,2% greutate/greutate, aproximativ 1,3% greutate/greutate, aproximativ 1,4% greutate/greutate, aproximativ 1,5% greutate/greutate, aproximativ 1,6% greutate/greutate, aproximativ 1,7% greutate/greutate, aproximativ 1,8% greutate/greutate, aproximativ 1,9% greutate/greutate sau aproximativ 2% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul de umectare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,5% greutate/greutate şi aproximativ 1,5% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul de umectare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 1% greutate/greutate.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică include, de asemenea, un agent de alunecare. Agentul de alunecare poate fi, de exemplu, dioxid de siliciu, dioxid de siliciu coloidal, fosfat de calciu tribazic, stearat de magneziu, trisilicat de magneziu, celuloză sub formă de pulbere, talc, amidon şi amestecuri ale acestora. În unele exemple de realizare, agentul de alunecare este dioxidul de siliciu coloidal.
În unele exemple de realizare, agentul de alunecare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,1% greutate/greutate şi 5% greutate/greutate (de exemplu, între aproximativ 1% greutate/greutate şi aproximativ 4% greutate/greutate; între aproximativ 1% greutate/greutate şi aproximativ 3% greutate/greutate; sau între aproximativ 1,5% greutate/greutate şi aproximativ 2,5% greutate/greutate). În unele exemple de realizare, agentul de alunecare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 0,5% greutate/greutate, aproximativ 1% greutate/greutate, aproximativ 1,5% greutate/greutate, aproximativ 2% greutate/greutate, aproximativ 2,5% greutate/greutate, aproximativ 3% greutate/greutate, aproximativ 3,5% greutate/greutate sau aproximativ 4% greutate/greutate, aproximativ 4,5% greutate/greutate sau aproximativ 5% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul de alunecare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 1,1% greutate/greutate, aproximativ 1,2% greutate/greutate, aproximativ 1,3% greutate/greutate, aproximativ 1,4% greutate/greutate, aproximativ 1,5% greutate/greutate, aproximativ 1,6% greutate/greutate, aproximativ 1.7% greutate/greutate, aproximativ 1,8% greutate/greutate, aproximativ 1,9% greutate/greutate, aproximativ 2% greutate/greutate, 2,1% greutate/greutate, aproximativ 2,2% greutate/greutate, aproximativ 2,3% greutate/greutate, aproximativ 2,4% greutate/greutate, aproximativ 2,5% greutate/greutate, aproximativ 2,6% greutate/greutate, aproximativ 2,7% greutate/greutate, aproximativ 2,8% greutate/greutate, aproximativ 2,9% greutate/greutate sau aproximativ 3% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul de alunecare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 1% greutate/greutate şi aproximativ 3% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, agentul de alunecare este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 2% greutate/greutate.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică include, de asemenea, un lubrifiant. Lubrifiantul poate fi, de exemplu, stearat de magneziu, talc, stearil fumarat de sodiu, behenat de gliceril, ulei vegetal hidrogenat, stearat de zinc, stearat de calciu, stearat de zaharoză, alcool polivinilic, lauril sulfat de magneziu sau amestecuri ale acestora. În unele exemple de realizare, lubrifiantul este stearatul de magneziu.
În unele exemple de realizare, lubrifiantul este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,1% greutate/greutate şi 5% greutate/greutate (de exemplu, între aproximativ 1% greutate/greutate şi aproximativ 4% greutate/greutate; între aproximativ 1% greutate/greutate şi aproximativ 3% greutate/greutate; sau între aproximativ 1% greutate/greutate şi aproximativ 2% greutate/greutate). În unele exemple de realizare, lubrifiantul este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 0,5% greutate/greutate, aproximativ 1% greutate/greutate, aproximativ 1,5% greutate/greutate, aproximativ 2% greutate/greutate, aproximativ 2,5% greutate/greutate, aproximativ 3% greutate/greutate, aproximativ 3,5% greutate/greutate sau aproximativ 4% greutate/greutate, aproximativ 4,5% greutate/greutate sau aproximativ 5% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, lubrifiantul este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 0,1% greutate/greutate, aproximativ 0,2% greutate/greutate, aproximativ 0,3% greutate/greutate, aproximativ 0,4% greutate/greutate, aproximativ 0,5% greutate/greutate, aproximativ 0,6% greutate/greutate, aproximativ 0,7% greutate/greutate, aproximativ 0,8% greutate/greutate, aproximativ 0,8% greutate/greutate, aproximativ 0,5% greutate/greutate, aproximativ 0,5% greutate/greutate, aproximativ 0,6% greutate/greutate, aproximativ 0,7% greutate/greutate, aproximativ 0,8% greutate/greutate.9% greutate/greutate, aproximativ 1% greutate/greutate, aproximativ 1,1% greutate/greutate, aproximativ 1,2% greutate/greutate, aproximativ 1,3% greutate/greutate, aproximativ 1,4% greutate/greutate, aproximativ 1,5% greutate/greutate, aproximativ 1,6% greutate/greutate, aproximativ 1,7% greutate/greutate, aproximativ 1,8% greutate/greutate, aproximativ 1,9% greutate/greutate, aproximativ 2% greutate/greutate, 2,1% greutate/greutate, aproximativ 2,2% greutate/greutate, aproximativ 2,3% greutate/greutate, aproximativ 2,4% greutate/greutate sau aproximativ 2,5% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, lubrifiantul este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,5% greutate/greutate şi aproximativ 2,5% greutate/greutate. În unele exemple de realizare, lubrifiantul este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 1,5% greutate/greutate.
În unele exemple de realizare, dispersia solidă reprezintă aproximativ 25% până la 85% în greutate din greutatea totală a compoziţiei farmaceutice. În unele exemple de realizare, dispersia solidă reprezintă aproximativ 50% până la aproximativ 70% în greutate din greutatea totală a compoziţiei farmaceutice.
În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 reprezintă aproximativ 15% până la 45% din greutatea totală a compoziţiei farmaceutice, iar unul sau mai mulţi polimeri reprezintă aproximativ 15% până la 45% din greutatea totală a compoziţiei farmaceutice.
În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 reprezintă aproximativ 20% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, iar unul sau mai mulţi polimeri reprezintă aproximativ 40% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 reprezintă aproximativ 25% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, iar unul sau mai mulţi polimeri reprezintă aproximativ 35% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 reprezintă aproximativ 30% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, iar unul sau mai mulţi polimeri reprezintă aproximativ 30% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, COMPUSUL 2 reprezintă aproximativ 35% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, iar unul sau mai mulţi polimeri reprezintă aproximativ 25% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, dispersia solidă reprezintă între aproximativ 50% greutate/greutate şi aproximativ 70% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, substanţa de agent de umplere reprezintă între aproximativ 25% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de dezintegrare reprezintă între aproximativ 5% greutate/greutate şi aproximativ 7% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de umectare reprezintă între aproximativ 0.5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de alunecare reprezintă între aproximativ 1% greutate/greutate şi aproximativ 3% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, lubrifiantul reprezintă între aproximativ 0,5% greutate/greutate şi aproximativ 2,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, totalizând astfel 100% din greutatea compoziţiei.
În unele exemple de realizare, dispersia solidă reprezintă aproximativ 60% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, încărcătura reprezintă aproximativ 29,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de dezintegrare reprezintă aproximativ 6% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de umectare reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de alunecare reprezintă aproximativ 2% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, lubrifiantul reprezintă aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde, între aproximativ 25% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate din COMPUSUL 2, între aproximativ 25% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate de acetat de hipromeloză succinat (HPMCAS), între aproximativ 25% greutate/greutate şi aproximativ 35% greutate/greutate de celuloză microcristalină, între aproximativ 5% greutate/greutate şi aproximativ 7% greutate/greutate de croscarmeloză sodică, între aproximativ 0,5 % greutate/greutate şi aproximativ 7 % greutate/greutate de croscarmeloză sodică, între aproximativ 0,5 % greutate/greutate şi aproximativ 5 % greutate/greutate de croscarmeloză sodică.5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate laurilsulfat de sodiu, aproximativ de la aproximativ 1% greutate/greutate până la aproximativ 3% greutate/greutate dioxid de siliciu coloidal şi de la aproximativ 0,5% greutate/greutate până la aproximativ 2,5% greutate/greutate stearat de magneziu, totalizând astfel 100% în greutate din compoziţie.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 30% greutate/greutate din COMPUSUL 2, aproximativ 30% greutate/greutate de acetat de hipromeloză succinat (HPMCAS), aproximativ 29,5% greutate/greutate de celuloză microcristalină, aproximativ 6% greutate/greutate de croscarmeloză sodică, aproximativ 1% greutate/greutate de lauril sulfat de sodiu, aproximativ 2% greutate/greutate de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% greutate/greutate de stearat de magneziu.
În unele exemple de realizare, dispersia solidă, încărcătura, agentul de dezintegrare, agentul de umectare, agentul de glisare şi lubrifiantul sunt adăugate intra-granular. În unele exemple de realizare, o cantitate suplimentară de agent de umplere, agent de dezintegrare, agent de glisare şi lubrifiant se adaugă extra-granular.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde următoarele componente adăugate intra-granular: dispersia solidă reprezintă de la aproximativ 50% greutate/greutate până la aproximativ 70% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, substanţa de agent de umplere reprezintă de la aproximativ 18% greutate/greutate până la aproximativ 26% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, dezagregantul reprezintă de la aproximativ 2% greutate/greutate până la aproximativ 6% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de umectare reprezintă de la aproximativ 0,5 % greutate/greutate până la aproximativ 6% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de glisare reprezintă de la aproximativ 0,5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, iar lubrifiantul reprezintă de la aproximativ 0,25% greutate/greutate până la aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde următoarele componente adăugate extra-granular: o cantitate suplimentară de agent de umplere reprezintă de la aproximativ 4% greutate/greutate până la aproximativ 12% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, o cantitate suplimentară de dezintegrator reprezintă de la aproximativ 1% greutate/greutate până la aproximativ 3% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, o cantitate suplimentară de agent de glisare reprezintă de la aproximativ 0,5 % greutate/greutate până la aproximativ 3 % greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi o cantitate suplimentară de lubrifiant reprezintă de la aproximativ 0,5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi sunt adăugate extra-granular.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde următoarele componente adăugate intra-granular: dispersia solidă reprezintă aproximativ 60% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, substanţa de agent de umplere reprezintă aproximativ 21,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de dezintegrare reprezintă aproximativ 4% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de umectare reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, agentul de alunecare reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi lubrifiantul reprezintă aproximativ 0,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde următoarele componente adăugate extra-granular: o cantitate suplimentară de agent de umplere reprezintă aproximativ 8% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, o cantitate suplimentară de dezintegrator reprezintă aproximativ 2% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, o cantitate suplimentară de agent de alunecare reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi o cantitate suplimentară de lubrifiant reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi sunt adăugate extra-granular.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde următoarele componente adăugate intra-granular: dispersia solidă care cuprinde COMPUSUL 2 şi acetat succinat de hipromeloză (HPMCAS), reprezintă de la aproximativ 50% greutate/greutate până la aproximativ 70% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, celuloza microcristalină reprezintă de la aproximativ 18% greutate/greutate până la aproximativ 26% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, croscarmeloza sodică reprezintă de la aproximativ 2% greutate/greutate până la aproximativ 6% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, laurilsulfatul de sodiu reprezintă de la aproximativ 0,5 % greutate/greutate până la aproximativ 0,5 % greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, dioxidul de siliciu coloidal reprezintă de la aproximativ 0,5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, iar stearatul de magneziu reprezintă de la aproximativ 0,25% greutate/greutate până la aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde următoarele componente adăugate extra-granular: o cantitate suplimentară de celuloză microcristalină reprezintă de la aproximativ 4% greutate/greutate până la aproximativ 12% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, o cantitate suplimentară de croscarmeloză sodică reprezintă de la aproximativ 1% greutate/greutate până la aproximativ 3% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, o cantitate suplimentară de dioxid de siliciu coloidal reprezintă de la aproximativ 0,5 % greutate/greutate până la aproximativ 3 % greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi o cantitate suplimentară de stearat de magneziu reprezintă de la aproximativ 0,5% greutate/greutate până la aproximativ 1,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi sunt adăugate extra-granular.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde următoarele componente adăugate intra-granular: dispersia solidă care cuprinde COMPUSUL 2 şi acetat succinat de hipromeloză (HPMCAS), reprezintă aproximativ 60% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, celuloza microcristalină reprezintă aproximativ 21.5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, croscarmeloza sodică reprezintă aproximativ 4% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, laurilsulfatul de sodiu reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, dioxidul de siliciu coloidal reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, iar stearatul de magneziu reprezintă aproximativ 0,5% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică.
În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde următoarele componente adăugate extra-granular: o cantitate suplimentară de celuloză microcristalină reprezintă aproximativ 8% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, o cantitate suplimentară de croscarmeloză sodică reprezintă aproximativ 2% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică, o cantitate suplimentară de dioxid de siliciu coloidal reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi o cantitate suplimentară de stearat de magneziu reprezintă aproximativ 1% greutate/greutate din compoziţia farmaceutică şi sunt adăugate extra-granular.
B. Compoziţii farmaceutice care conţin citarabină
În anumite exemple de realizare, sunt furnizate aici compoziţii farmaceutice care conţin citarabină şi un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta în metodele prevăzute aici. În anumite exemple de realizare, compoziţiile farmaceutice care conţin citarabină sunt destinate administrării parenterale. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde citarabină într-o soluţie sterilă pentru administrare intravenoasă, intratecală sau subcutanată.
În anumite exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde o soluţie apoasă care conţine 20 mg/mL de citarabină. În anumite exemple de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde o soluţie apoasă care conţine 100 mg/mL de citarabină.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică ce conţine citarabină nu conţine conservant. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care conţine citarabină mai cuprinde clorură de sodiu. Într-un exemplu de realizare, clorura de sodiu este prezentă în proporţie de aproximativ 0,68% raportat la masa totală a compoziţiei. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică mai cuprinde acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu pentru a ajusta pH-ul compoziţiei la aproximativ 7,2-7,8. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică mai cuprinde acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu pentru a ajusta pH-ul compoziţiei la aproximativ 7,3-7,7. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică mai cuprinde acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu pentru a ajusta pH-ul compoziţiei la aproximativ 7,4, 7,6 sau 7,7.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică care conţine citarabină conţine un conservant. Într-un exemplu de realizare, conservantul este alcoolul benzilic. Într-un exemplu de realizare, cantitatea de alcool benzilic este de aproximativ 0,9% raportat la masa totală a compoziţiei. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică mai cuprinde acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu pentru a ajusta pH-ul compoziţiei la aproximativ 7,6.
În anumite exemple de realizare, se furnizează o pulbere care conţine citarabină, în care pulberea este adecvată pentru reconstituire. În anumite exemple de realizare, compoziţia este reconstituită cu apă care conţine 0,9% m/v alcool benzilic.
În anumite exemple de realizare, citarabina este formulată şi administrată în conformitate cu prospectul pentru citarabină.
C. Compoziţii farmaceutice care conţin daunorubicină
În anumite exemple de realizare, sunt furnizate aici compoziţii farmaceutice care conţin clorhidrat de daunorubicină şi un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. În anumite exemple de realizare, compoziţiile sunt destinate administrării intravenoase la un pacient care are nevoie de acestea în cadrul metodelor prevăzute în prezenta. În anumite exemple de realizare, compoziţiile cuprind, de asemenea, clorură de sodiu. În anumite exemple de realizare, compoziţiile mai cuprind hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric pentru a ajusta pH-ul la 3-7. În anumite exemple de realizare, compoziţiile au un pH în intervalul 3-4, 4-5 sau 4,5-6,5. În anumite exemple de realizare, compoziţiile cuprind o soluţie apoasă de clorhidrat de daunorubicină echivalentă cu 5 mg/mL de daunorubicină, 9 mg/mL de clorură de sodiu, hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric pentru a ajusta pH-ul la 3-4.
În anumite exemple de realizare, daunorubicina este formulată şi administrată conform prospectului său.
D. Compoziţii farmaceutice care conţin idarubicină
În anumite exemple de realizare, sunt furnizate aici compoziţii farmaceutice care conţin clorhidrat de idarubicină şi un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. În anumite exemple de realizare, compoziţiile cuprind clorhidrat de idarubicină sub formă de pulbere liofilizată sterilă pentru reconstituire şi administrare intravenoasă. În anumite exemple de realizare, compoziţiile cuprind pulbere liofilizată sterilă de clorhidrat de idarubicină într-o cantitate de aproximativ 20 mg pe flacon de unică folosinţă. În anumite exemple de realizare, compoziţiile mai cuprind lactoză NF.
În anumite exemple de realizare, sunt furnizate aici compoziţii farmaceutice care conţin clorhidrat de idarubicină într-o soluţie sterilă, semisintetică, fără conservanţi, pentru administrare intravenoasă. În anumite exemple de realizare, sunt furnizate aici compoziţii farmaceutice care conţin clorhidrat de idarubicină în soluţie parenterală izotonică fără conservanţi. În anumite exemple de realizare, compoziţiile sunt furnizate în flacoane de unică folosinţă.
În unul dintre exemplele de realizare, flacoanele conţin aproximativ 5 ml, 10 ml sau 20 ml de soluţie care conţine clorhidrat de idarubicină. În anumite exemple de realizare, fiecare flacon conţine clorhidrat de idarubicină în cantitate de 1 mg/mL şi următoarele ingrediente inactive: glicerină, USP 25 mg/mL, apă, acid clorhidric, NF pentru a regla pH-ul la aproximativ 3,5.
În anumite exemple de realizare, fiecare flacon conţine aproximativ 5 mg clorhidrat de idarubicină, 125 mg glicerol, apă pentru injecţii q.s. până la 5 ml şi HCl până la pH 3,5.
În anumite exemple de realizare, fiecare flacon conţine aproximativ 10 mg clorhidrat de idarubicină, 250 mg glicerol, apă pentru injecţii q.s. până la 10 ml şi HCl până la pH 3,5.
În anumite exemple de realizare, idarubicina este formulată şi administrată conform prospectului său.
E. Compoziţii farmaceutice care conţin etopozidă
În anumite exemple de realizare, sunt furnizate aici compoziţii farmaceutice care conţin fosfat de etopozidă şi un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. În anumite exemple de realizare, compoziţiile farmaceutice de fosfat de etopozidă sunt destinate perfuziei intravenoase. Într-un exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică este furnizată într-un flacon cu doză unică care conţine fosfat de etopozidă echivalent cu aproximativ 100 mg etopozidă, aproximativ 32,7 mg citrat de sodiu USP şi aproximativ 300 mg dextran 40.
În anumite exemple de realizare, compoziţiile farmaceutice de fosfat de etopozidă sunt destinate injecţiei intravenoase. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile farmaceutice sunt furnizate sub formă de soluţii de 20 mg/mL în flacoane de 100 mg (5mL), 200 mg (10mL) sau 500 mg (25mL) sterile, cu doze multiple, fiecare ml conţinând aproximativ 20 mg de etopozidă, aproximativ 2 mg de acid citric, aproximativ 80 mg de polisorbat 80, aproximativ 650 mg de polietilenglicol 300 şi alcool deshidratat aproximativ 33,2% (v/v).
În anumite exemple de realizare, etopozida este formulată şi administrată conform prospectului său.
F. Compoziţii farmaceutice care conţin mitoxantronă
În anumite exemple de realizare, sunt furnizate aici compoziţii farmaceutice care conţin clorhidrat de mitoxantronă şi un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. În anumite exemple de realizare, compoziţiile farmaceutice de clorhidrat de mitoxantronă sunt destinate administrării intravenoase.
În anumite exemple de realizare, compoziţiile sunt furnizate sub formă de concentrat care necesită diluare înainte de injectare. În anumite exemple de realizare, compoziţia este o soluţie apoasă sterilă care conţine clorhidrat de mitoxantronă echivalent cu 2 mg/mL de bază liberă de mitoxantronă, clorură de sodiu (aproximativ 0,80% p/v), acetat de sodiu (aproximativ 0,005% p/v), acid acetic glacial (aproximativ 0,046% p/v) şi apă. Într-un exemplu de realizare, compoziţia are un pH de 3,0 până la 4,5 şi conţine 0,14 mEq de sodiu pe ml. În anumite exemple de realizare, compoziţia nu conţine niciun conservant.
În anumite exemple de realizare, mitoxantrona este formulată şi administrată conform prospectului său.
Metode de utilizare
Într-un exemplu de realizare, se furnizează aici o combinaţie a unui inhibitor IDH1 mutant şi a unei terapii de inducţie şi consolidare a LMA pentru utilizarea în metodele de tratare a leucemiei mieloide acute (LMA), caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, prin administrarea la un subiect a unei combinaţii a unui inhibitor IDH1 mutant şi a unei terapii de inducţie şi consolidare a LMA.
Inhibitorul IDH1 mutant este (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirolidină-2-carboxamidă sau o sare, un solvat, un tautomer, un stereoizomer, un izotopolog sau un polimorf ai acesteia, acceptabili din punct de vedere farmaceutic (COMPUSUL 2).
Într-un exemplu de realizare, se furnizează aici o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 şi terapia de inducţie şi terapia de consolidare pentru LMA pentru utilizare într-o metodă de tratare a LMA caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, care conţine administrarea la un subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 şi terapia de inducţie şi terapia de consolidare pentru LMA.
Într-un exemplu de realizare, se furnizează aici un COMPUS farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratare a LMA caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1, care conţine administrarea la un subiect a unei compoziţii farmaceutice care conţine o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 şi terapia de inducţie şi terapia de consolidare a LMA.
Într-un exemplu de realizare, este prezentată o metodă de tratare a LMA selectată dintre LMA recent diagnosticată, LMA netratată anterior, LMA care apare în urma sindromului mielodisplastic (SMD), LMA care apare în urma unei tulburări hematologice anterioare (AHD) şi LMA care apare după expunerea la o leziune genotoxică. În anumite exemple de realizare, leziunea genotoxică rezultă din radiaţii şi/sau chimioterapie. Într-un exemplu de realizare, se furnizează o metodă de tratare a LMA care apare după expunerea la o leziune genotoxică rezultată din radiaţii şi/sau chimioterapie.
Într-un exemplu de realizare, este prezentată o metodă de tratare a LMA nou diagnosticată.
Într-un exemplu de realizare, este prezentată o metodă de tratare a LMA netratată anterior.
Într-un exemplu de realizare, este prezentată o metodă de tratare a LMA care apare din sindromul mielodisplastic (SMD).
Într-un exemplu de realizare, este prezentată o metodă de tratare a LMA care apare în urma unei tulburări hematologice anterioare (AHD).
Într-un exemplu de realizare, este prezentată o metodă de tratare a LMA care apare după expunerea la leziuni genotoxice.
Într-un exemplu de realizare, terapia de inducţie a LMA este o combinaţie de citarabină şi daunorubicină. Într-un exemplu de realizare, terapia de inducţie a LMA este o combinaţie de citarabină şi idarubicină.
Într-un exemplu de realizare, terapia de consolidare a LMA este citarabina. Într-un exemplu de realizare, terapia de consolidare a LMA este o combinaţie de mitoxantronă şi etopozidă.
Într-un exemplu de realizare, metoda de tratare a LMA prevăzută aici include administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 pe cale orală şi de citarabină şi daunorubicină pe cale intravenoasă în timpul etapei de inducţie, urmată de administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 pe cale orală şi de citarabină pe cale intravenoasă în timpul etapei de consolidare.
Într-un exemplu de realizare, metoda de tratare a LMA prevăzută aici include administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 pe cale orală şi de citarabină şi idarubicină pe cale intravenoasă în timpul etapei de inducţie, urmată de administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 pe cale orală şi de citarabină pe cale intravenoasă în timpul etapei de consolidare.
Într-un exemplu de realizare, metoda de tratare a LMA prevăzută aici include administrarea pe cale orală a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic a COMPUSULUI 2 şi a citarabinei şi daunorubicinei pe cale intravenoasă în timpul etapei de inducţie, urmată de administrarea de mitoxantronă şi etopozidă pe cale intravenoasă în timpul etapei de consolidare.
Într-un exemplu de realizare, metoda de tratare a LMA prevăzută aici include administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 pe cale orală şi de citarabină şi idarubicină pe cale intravenoasă în timpul etapei de inducţie, urmată de administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din COMPUSUL 2 pe cale orală şi de mitoxantronă şi etopozidă pe cale intravenoasă în timpul etapei de consolidare.
Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2, citarabina şi daunorubicina se administrează concomitent. Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2, citarabina şi daunorubicina se administrează secvenţial. Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2, citarabina şi idarubicina se administrează concomitent. Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2, citarabina şi idarubicina se administrează secvenţial.
Într-un exemplu de realizare, tumora malignă care urmează să fie tratată este caracterizată de o alelă mutantă a IDH1, mutaţia IDH1 având ca rezultat o nouă capacitate a enzimei de a cataliza reducerea dependentă de NAPH a α ketoglutaratului în R(-)-2 hidroxiglutarat la un pacient. Într-un aspect al acestui exemplu de realizare, IDH1 mutant are o mutaţie R132X. Într-un aspect al acestei exemple de realizare, mutaţia R132X este selectată dintre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S şi R132G. Într-un alt aspect, mutaţia R132X este R132H sau R132C. Într-un alt aspect, mutaţia R132X este R132H.
O tumoare malignă poate fi analizată prin secvenţierea probelor de celule pentru a determina prezenţa şi natura specifică a (de exemplu, aminoacidul modificat prezent la) o mutaţie la aminoacidul 132 din IDH1.
Fără a fi legaţi de teorie, solicitanţii au constatat că alelele mutante ale IDH1, în care mutaţia IDH1 are ca rezultat o nouă capacitate a enzimei de a cataliza reducerea dependentă de NAPH a α-cetoglutaratului în R(-)-2 hidroxiglutarat şi în special mutaţiile R132H ale IDH1, caracterizează un subset de toate tipurile de cancer, fără a ţine cont de natura lor celulară sau de localizarea în organism. Astfel, compuşii, compoziţiile şi metodele prezentate în prezenta sunt utile pentru a trata orice tip de cancer care este caracterizat de prezenţa unei alele mutante a IDH1 care conferă o astfel de activitate şi, în special, o mutaţie IDH1 R132H sau R132C.
Într-un exemplu de realizare, tumora malignă este o tumoare în care cel puţin 30, 40, 50, 60, 70, 80 sau 90% din celulele tumorale poartă o mutaţie IDH1, în special o mutaţie IDH1 R132H sau R132C, în momentul diagnosticării sau al tratamentului.
Într-un exemplu de realizare, eficacitatea tratamentului malignităţii este monitorizată prin măsurarea nivelurilor de 2HG la subiect. În mod obişnuit, nivelurile de 2HG sunt măsurate înainte de tratament, în care un nivel ridicat este indicat pentru utilizarea COMPUSULUI 2. Odată ce nivelurile ridicate sunt stabilite, nivelul de 2HG este determinat pe parcursul şi/sau după terminarea tratamentului pentru a stabili eficacitatea. În anumite exemple de realizare, nivelul de 2HG este determinat numai în timpul şi/sau după terminarea tratamentului. O reducere a nivelului de 2HG în timpul tratamentului şi după terminarea acestuia este un indicator al eficacităţii. În mod similar, o determinare a faptului că nivelurile de 2HG nu sunt crescute în timpul sau după tratament indică, de asemenea, eficacitatea. În mod obişnuit, măsurătorile 2HG sunt utilizate împreună cu alte determinări bine cunoscute ale eficacităţii tratamentului împotriva malignităţii, cum ar fi reducerea numărului şi dimensiunii tumorilor şi/sau a altor leziuni asociate cancerului, îmbunătăţirea stării generale de sănătate a subiectului şi modificări ale altor biomarkeri care sunt asociate cu eficacitatea tratamentului împotriva malignităţii.
2HG poate fi detectat într-o probă prin LC/MS. Proba se amestecă 80:20 cu metanol şi se centrifughează la 3.000 rpm timp de 20 de minute la 4 grade Celsius. Supernatantul rezultat poate fi colectat şi depozitat la 80 de grade Celsius înainte de LC MS/MS pentru a evalua nivelurile de 2-hidroxiglutarat. Se pot utiliza diferite metode de separare prin cromatografie lichidă (LC). Fiecare metodă poate fi cuplată prin ionizare prin electrospray negativ (ESI, 3,0 kV) la spectrometre de masă cu triplu cuadrupol care funcţionează în modul de monitorizare a reacţiilor multiple (MRM), cu parametrii MS optimizaţi pe soluţii standard de metaboliţi perfuzaţi. Metaboliţii pot fi separaţi prin cromatografie cu fază inversă, utilizând 10 mM de tributilamină ca agent de împerechere ionică în faza mobilă apoasă, în conformitate cu o variantă a unei metode raportate anterior (Luo şi colaboratorii J Chromatogr A 1147, 153 64, 2007). O metodă permite rezoluţia metaboliţilor TCA: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, unde B se referă la o fază mobilă organică de 100% metanol. O altă metodă este specifică pentru 2-hidroxiglutarat, efectuând un gradient liniar rapid de la 50% 95% B (tampoane aşa cum au fost definite mai sus) în 5 minute. Ca coloană se poate folosi o coloană Synergi Hydro RP, 100 mm × 2 mm, cu dimensiunea particulelor de 2,1 µm (Phenomonex), aşa cum s-a descris mai sus. Metaboliţii pot fi cuantificaţi prin compararea zonelor de vârf cu standardele de metaboliţi puri la concentraţii cunoscute. Studiile privind fluxul de metaboliţi din 13C glutamină pot fi efectuate astfel cum se descrie, de exemplu, în Munger şi colaboratorii Nat Biotechnol 26, 1179 86, 2008.
Într-un exemplu de realizare, 2HG este evaluat direct.
Într-un alt exemplu de realizare, se evaluează un derivat de 2HG format în procesul de realizare a metodei analitice. Cu titlu de exemplu, un astfel de derivat poate fi un derivat format în analiza MS. Derivaţii pot include un produs de adaos de sare, de exemplu, un produs de adaos de Na, o variantă de hidratare sau o variantă de hidratare care este, de asemenea, un produs de adaos de sare, de exemplu, un produs de adaos de Na, de exemplu, aşa cum se formează în analiza MS.
Într-un alt exemplu de realizare, se evaluează un derivat metabolic al 2HG. Exemplele includ specii care se acumulează sau sunt crescute sau reduse ca urmare a prezenţei 2HG, cum ar fi glutaratul sau glutamatul care va fi corelat cu 2HG, de exemplu, R-2HG.
Derivaţii 2HG exemplificativi includ derivaţi deshidrataţi, cum ar fi compuşii furnizaţi mai jos sau un adaos de sare al acestora:
Se ştie că 2HG se acumulează în tulburarea metabolică moştenită 2-hidroxiglutaric aciduria. Această boală este cauzată de deficienţa enzimei 2-hidroxiglutarat dehidrogenază, care transformă 2HG în α-KG (Struys, E. A. şi colaboratorii Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Pacienţii cu deficienţe de 2-hidroxiglutarat dehidrogenază acumulează 2HG în creier, după cum se evaluează prin RMN şi analiza LCR, dezvoltă leucoencefalopatie şi au un risc crescut de a dezvolta tumori cerebrale (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Mai mult, nivelurile ridicate de 2HG din creier au ca rezultat creşterea nivelului de ROS (Kolker, S. şi colaboratorii Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. şi colaboratorii Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), ceea ce poate contribui la creşterea riscului de cancer. Capacitatea 2HG de a acţiona ca agonist al receptorilor NMDA poate contribui la acest efect [Kolker, S. şi colaboratorii Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)]. 2HG poate fi, de asemenea, toxic pentru celule prin inhibarea competitivă a enzimelor care utilizează glutamat şi/sau αKG. Printre acestea se numără transaminazele care permit utilizarea azotului glutamat pentru biosinteza aminoacizilor şi a acizilor nucleici, precum şi hidroxilazele prolitice dependente de αKG, cum ar fi cele care reglează nivelurile Hif1-alfa.
Astfel, conform unui alt exemplu de realizare, se furnizează aici o metodă de tratare a aciduriei 2-hidroxiglutarice, în special a aciduriei D-2-hidroxiglutarice, la un subiect prin administrarea la subiect a COMPUSULUI 2, a citarabinei şi a daunorubicinei. Într-un exemplu de realizare, se furnizează aici o metodă de tratare a aciduriei 2-hidroxiglutarice, în special a aciduriei D-2-hidroxiglutarice, la un subiect prin administrarea la subiect a COMPUSULUI 2, a citarabinei şi a idarubicinei.
Într-un exemplu de realizare, înainte şi/sau după tratamentul cu COMPUSUL 2, citarabină şi daunorubicină, metoda mai cuprinde etapa de evaluare a creşterii, dimensiunii, greutăţii, invazivităţii, stadiului şi/sau a altui fenotip al tumorii maligne. Într-un exemplu de realizare, înainte şi/sau după tratamentul cu COMPUSUL 2, citarabină şi idarubicină, metoda cuprinde, de asemenea, etapa de evaluare a creşterii, dimensiunii, greutăţii, invazivităţii, stadiului şi/sau a altui fenotip al tumorii maligne.
Într-un exemplu de realizare, înainte şi/sau după tratamentul cu COMPUSUL 2, citarabină şi daunorubicină, metoda mai cuprinde etapa de evaluare a genotipului IDH1 al tumorii maligne. Într-un exemplu de realizare, înainte şi/sau după tratamentul cu COMPUSUL 2, citarabină şi idarubicină, metoda cuprinde, de asemenea, etapa de evaluare a genotipului IDH1 al tumorii maligne. Acest lucru se poate realiza prin metode obişnuite în domeniu, cum ar fi secvenţierea ADN, imunoanaliza şi/sau evaluarea prezenţei, distribuţiei sau nivelului de 2HG.
Într-un exemplu de realizare, înainte şi/sau după tratamentul cu COMPUSUL 2, citarabină şi daunorubicină, metoda mai cuprinde etapa de determinare a nivelului de 2HG la subiect. Într-un exemplu de realizare, înainte şi/sau după tratamentul cu COMPUSUL 2, citarabină şi idarubicină, metoda cuprinde, de asemenea, etapa de determinare a nivelului de 2HG la subiect. Acest lucru se poate realiza prin analiză spectroscopică, de exemplu, analiza bazată pe rezonanţă magnetică, de exemplu, măsurători RMN şi/sau MRS, analiza probei de lichid corporal, cum ar fi analiza serului sau a lichidului medular sau prin analiza materialului chirurgical, de exemplu, prin spectroscopie de masă.
Într-un exemplu de realizare, în funcţie de boala care trebuie tratată şi de starea subiectului, COMPUSUL 2 se poate administra pe cale orală, parenterală (de exemplu, intramusculară, intraperitoneală, intravenoasă, CIV, injecţie sau perfuzie intracistemală, injecţie subcutanată sau implant), inhalatorie, nazală, vaginală, rectală, sublinguală sau topică (de exemplu, transdermică sau locală). COMPUSUL 2 se poate formulaă în unităţi farmaceutice adecvate cu excipienţi, purtători, adjuvanţi şi vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic, adecvate pentru fiecare cale de administrare. Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2 se administrează pe cale orală.
Într-un exemplu de realizare, cantitatea din COMPUSUL 2 administrată în metodele prevăzute aici poate varia, de exemplu, între aproximativ 5 mg/zi şi aproximativ 2000 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, intervalul este cuprins între aproximativ 10 mg/zi şi aproximativ 2000 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, intervalul este cuprins între aproximativ 20 mg/zi şi aproximativ 2000 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, intervalul este între aproximativ 50 mg/zi şi aproximativ 1000 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, intervalul este cuprins între aproximativ 100 mg/zi şi aproximativ 1000 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, intervalul este între aproximativ 100 mg/zi şi aproximativ 500 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, intervalul este între aproximativ 150 mg/zi şi aproximativ 500 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, intervalul este sau între aproximativ 150 mg/zi şi aproximativ 250 mg/zi. În anumite exemple de realizare, dozele particulare sunt, de exemplu, de aproximativ 10 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 20 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 50 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 75 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 100 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 120 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 150 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 200 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 250 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 300 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 350 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 400 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 450 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 500 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 600 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 700 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 800 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 900 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 1000 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este de aproximativ 1.200 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza este sau aproximativ 1.500 mg/zi. În anumite exemple de realizare, dozele particulare sunt, de exemplu, de până la aproximativ 10 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 20 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 50 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 75 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 100 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 120 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 150 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 200 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 250 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 300 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 350 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 400 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 450 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 500 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 600 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 700 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 800 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 900 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 1000 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 1200 mg/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 1500 mg/zi.
Într-un exemplu de realizare, cantitatea din COMPUSUL 2 din compoziţia farmaceutică sau forma farmaceutică furnizată aici poate varia, de exemplu, între aproximativ 5 mg şi aproximativ 2000 mg. Într-un exemplu de realizare, intervalul este cuprins între aproximativ 10 mg şi aproximativ 2000 mg. Într-un exemplu de realizare, intervalul este cuprins între aproximativ 20 mg şi aproximativ 2000 mg. Într-un exemplu de realizare, intervalul este cuprins între aproximativ 50 mg şi aproximativ 1000 mg. Într-un exemplu de realizare, intervalul este între aproximativ 50 mg şi aproximativ 500 mg. Într-un exemplu de realizare, intervalul este între aproximativ 50 mg şi aproximativ 250 mg. Într-un exemplu de realizare, intervalul este între aproximativ 100 mg şi aproximativ 500 mg. Într-un exemplu de realizare, intervalul este cuprins între aproximativ 150 mg şi aproximativ 500 mg. Într-un exemplu de realizare, intervalul este cuprins între aproximativ 150 mg şi aproximativ 250 mg. În anumite exemple de realizare, cantităţile particulare sunt, de exemplu, de aproximativ 10 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 20 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 50 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 75 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 100 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 120 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 150 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea specifică este de aproximativ 200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 250 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 300 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea specifică este de aproximativ 350 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea specifică este de aproximativ 400 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 450 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea specifică este de aproximativ 500 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 600 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 700 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 800 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 900 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 1000 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de aproximativ 1200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este sau aproximativ 1500 mg. În anumite exemple de realizare, cantităţile particulare sunt, de exemplu, de până la aproximativ 10 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 20 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 50 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 75 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 100 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 120 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 150 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 250 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 300 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 350 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 400 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 450 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 500 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 600 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 700 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 800 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 900 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 1000 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 1200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea particulară este de până la aproximativ 1500 mg.
Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2 se poate administra sub formă de doză unică, cum ar fi, de exemplu, o singură injecţie în bolus sau comprimate sau pastile orale; sau în timp, cum ar fi, de exemplu, perfuzie continuă în timp sau doze divizate în bolus în timp. Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2 se poate administra în mod repetat dacă este necesar, de exemplu, până când pacientul prezintă o boală stabilă sau regresie sau până când pacientul prezintă o progresie a bolii sau o toxicitate inacceptabilă. Boala stabilă sau lipsa acesteia este determinată prin metode cunoscute în domeniu, cum ar fi evaluarea simptomelor pacientului, examinarea fizică, vizualizarea tumorii care a fost imaginată cu ajutorul unei scanări cu raze X, CAT, PET sau RMN şi alte modalităţi de evaluare acceptate în mod obişnuit.
În anumite exemple de realizare, COMPUSUL 2 se administrează unui pacient în cicluri (de exemplu, administrare zilnică timp de o săptămână, apoi o perioadă de repaus fără administrare timp de până la trei săptămâni). Terapia prin cicluri implică administrarea unui agent activ pentru o perioadă de timp, urmată de o perioadă de repaus pentru o perioadă de timp şi repetarea acestei administrări secvenţiale. Terapia ciclică poate reduce dezvoltarea rezistenţei, poate evita sau reduce efectele secundare şi/sau îmbunătăţeşte eficacitatea tratamentului.
Într-un exemplu de realizare, o metodă prevăzută aici include administrarea COMPUSULUI 2 în 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 sau mai mult de 40 de cicluri. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 1. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 2. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 3. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 4. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 5. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 5. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 6. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 7. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 8. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 9. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 10. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 10. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 11. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 12. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 13. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 14. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 15. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 16. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 17. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 18. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 19. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 20. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 21. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 22. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 23. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 24. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 25. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 26. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 27. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 28. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 29. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 30. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este mai mare de aproximativ 30 de cicluri.
În anumite exemple de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple din COMPUSUL 2 administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul mai multor zile (de exemplu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 sau mai mult de 14 zile), urmate opţional de pauze de administrare a tratamentului (de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 sau mai mult de 28 de zile).
Într-un exemplu de realizare, în funcţie de boala care urmează să fie tratată şi de starea subiectului, citarabina se poate administra pe cale orală, parenterală (de exemplu, intramusculară, intraperitoneală, intravenoasă, CIV, injecţie sau perfuzie intracistemală, injecţie subcutanată sau implant), inhalatorie, nazală, vaginală, rectală, sublinguală sau topică (de exemplu transdermică sau locală). citarabina se poate formulaă în unităţi farmaceutice adecvate cu excipienţi, purtători, adjuvanţi şi vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic, adecvate pentru fiecare cale de administrare. Într-un exemplu de realizare, citarabina se administrează intravenos.
În anumite exemple de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul mai multor zile (de exemplu 1, 2, , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 sau mai mult de 14 zile), urmate opţional de pauze de administrare a tratamentului (de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 sau mai mult de 28 de zile). Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 2 până la 10 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 4 până la 8 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 4 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 5 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 6 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 7 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 8 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 9 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de citarabină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 10 zile.
Cantităţile de doze adecvate pentru metodele prevăzute în prezenta include, de exemplu, cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic şi cantităţi eficiente din punct de vedere profilactic de citarabină. De exemplu, în anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină administrată în timpul etapei de inducţie în cadrul metodelor prevăzute în prezenta pot varia, de exemplu, între aproximativ 10 mg/m2/zi şi aproximativ 1500 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 50 mg/m2/zi şi aproximativ 1000 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 100 mg/m2/zi şi aproximativ 500 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 150 mg/m2/zi şi aproximativ 300 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 150 mg/m2/zi şi aproximativ 200 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, doza particulară este de aproximativ 50 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 75 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 100 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 125 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 150 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 175 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 200 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 225 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 250 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 275 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 300 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 350 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 400 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 100 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 125 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 150 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 175 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 200 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 225 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 250 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 275 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 300 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 350 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 400 mg/ m2/zi.
În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină administrată în timpul etapei de consolidare în cadrul metodelor prevăzute aici poate varia, de exemplu, între aproximativ 0,1 g/m2/zi şi aproximativ 25 g/m2/zi. De exemplu, în anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină administrată în metodele furnizate în prezentul document poate varia, de exemplu, între aproximativ 0,5 g/m2/zi şi aproximativ 15 g/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 1 g/m2/zi şi aproximativ 10 g/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 1 g/m2/zi şi aproximativ 5 g/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 1 g/m2/zi şi aproximativ 3 g/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 1 g/m2/zi şi aproximativ 2 g/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 1 g/m2/zi şi aproximativ 1,5 g/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de citarabină este cuprinsă între aproximativ 2 g/m2/zi şi aproximativ 3 g/m2/zi. În anumite exemple de realizare, doza particulară de citarabină este de aproximativ 0,1 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 0,5 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 1 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 1,5 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 2 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 2,5 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 3 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 4 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 5 g/m2/zi. În anumite moduri de realizare, doza particulară de citarabină este de până la aproximativ 0,1 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 0,5 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 1 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 1,5 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 2 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 2,5 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 3 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 4 g/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 5 g/ m2/zi.
Într-un exemplu de realizare, în funcţie de boala care urmează să fie tratată şi de starea subiectului, daunorubicina se poate administra pe cale orală, parenterală (de exemplu, intramusculară, intraperitoneală, intravenoasă, CIV, injecţie sau perfuzie intracistemală, injecţie subcutanată sau implant), inhalatorie, nazală, vaginală, rectală, sublinguală sau topică (de exemplu, transdermică sau locală). Daunorubicina se poate formulaă în unităţi farmaceutice adecvate cu excipienţi, purtători, adjuvanţi şi vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic, adecvate pentru fiecare cale de administrare. Într-un exemplu de realizare, daunorubicina se administrează intravenos.
În anumite exemple de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de daunorubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul mai multor zile (de exemplu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 sau mai mult de 14 zile), urmate opţional de pauze de administrare a tratamentului (de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 sau mai mult de 28 de zile). Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de daunorubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 1 până la 8 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de daunorubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 2 până la 6 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de daunorubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 2 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de daunorubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 3 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de daunorubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 4 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de daunorubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 5 zile.
Cantităţile de doze adecvate pentru metodele prevăzute în prezenta include, de exemplu, cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic şi cantităţi eficiente din punct de vedere profilactic de daunorubicină. De exemplu, în anumite exemple de realizare, cantitatea de daunorubicină administrată în cadrul metodelor prevăzute în prezenta pot varia, de exemplu, între aproximativ 1 mg/m2/zi şi aproximativ 500 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de daunorubicină este cuprinsă între aproximativ 10 mg/m2/zi şi aproximativ 300/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de daunorubicină este cuprinsă între aproximativ 20g/m2/zi şi aproximativ 200 g/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de daunorubicină este cuprinsă între aproximativ 30 mg/m2/zi şi aproximativ 150 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de daunorubicină este cuprinsă între aproximativ 40 mg/m2/zi şi aproximativ 120 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de daunorubicină este cuprinsă între aproximativ 50 mg/m2/zi şi aproximativ 100 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de daunorubicină este cuprinsă între aproximativ 60 mg/m2/zi şi aproximativ 90 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de daunorubicină este între aproximativ 70 mg/m2/zi şi aproximativ 80 mg/ m2/zi.
În anumite exemple de realizare, doza particulară de daunorubicină este de aproximativ 10 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 15 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 20 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 25 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 30 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 35 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 40 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 45 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 50 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 55 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 60 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 65 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 70 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 80 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 90 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 100 mg/ m2/zi.
În anumite exemple de realizare, doza particulară de daunorubicină este de până la aproximativ 10 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 15 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 20 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 25 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 30 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 35 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 40 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 45 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 50 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 55 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 60 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 70 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 80 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 90 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 100 mg/ m2/zi.
Într-un exemplu de realizare, în funcţie de boala care urmează să fie tratată şi de starea subiectului, idarubicina se poate administra pe cale orală, parenterală (de exemplu, intramusculară, intraperitoneală, intravenoasă, CIV, injecţie sau perfuzie intracistemală, injecţie subcutanată sau implant), inhalatorie, nazală, vaginală, rectală, sublinguală sau topică (de exemplu, transdermică sau locală). Daunorubicina se poate formulaă în unităţi farmaceutice adecvate cu excipienţi, purtători, adjuvanţi şi vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic, adecvate pentru fiecare cale de administrare. Într-un exemplu de realizare, daunorubicina se administrează intravenos.
În anumite exemple de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de idarubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul mai multor zile (de exemplu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 sau mai mult de 14 zile), urmate opţional de pauze de administrare a tratamentului (de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 sau mai mult de 28 de zile). Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de idarubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 1 până la 8 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de idarubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 2 până la 6 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de idarubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 2 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de idarubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 3 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de idarubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 4 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de idarubicină administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 5 zile.
Cantităţile de doze adecvate pentru metodele prevăzute aici includ, de exemplu, cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic şi cantităţi eficiente din punct de vedere profilactic de idarubicină. De exemplu, în anumite exemple de realizare, cantitatea de idarubicină administrată în cadrul metodelor prevăzute în prezenta pot varia, de exemplu, între aproximativ 0,5 mg/m2/zi şi aproximativ 50 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de idarubicină este cuprinsă între aproximativ 1 mg/m2/zi şi aproximativ 25/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de idarubicină este cuprinsă între aproximativ 2 mg/m2/zi şi aproximativ 20 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de idarubicină este între aproximativ 3 mg/m2/zi şi aproximativ 15 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de idarubicină este cuprinsă între aproximativ 5 mg/m2/zi şi aproximativ 14 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de idarubicină este cuprinsă între aproximativ 10 mg/m2/zi şi aproximativ 13 mg/m2/zi.
În anumite exemple de realizare, doza particulară de idarubicină este de aproximativ 1 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 2 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 3 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 4 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 5 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 6 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 7 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 8 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 9 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 10 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 11 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 12 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 13 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 14 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 15 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 16 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 17 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 18 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 19 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 120 mg/m2/zi.
În anumite exemple de realizare, doza particulară de idarubicină este de până la aproximativ 1 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 2 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 3 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 4 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 5 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 6 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 7 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 8 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 9 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 10 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 11 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 12 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 13 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 14 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 15 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 16 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 17 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 18 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 19 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 20 mg/m2/zi.
Într-un exemplu de realizare, în funcţie de boala care trebuie tratată şi de starea subiectului, mitoxantrona se poate administra pe cale orală, parenterală (de exemplu, intramusculară, intraperitoneală, intravenoasă, CIV, injecţie sau perfuzie intracistemală, injecţie subcutanată sau implant), inhalatorie, nazală, vaginală, rectală, sublinguală sau topică (de exemplu, transdermică sau locală). Mitoxantrona se poate formulaă în unităţi farmaceutice adecvate cu excipienţi, purtători, adjuvanţi şi vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic, adecvate pentru fiecare cale de administrare. Într-un exemplu de realizare, mitoxantrona se administrează intravenos.
În anumite exemple de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul mai multor zile (de exemplu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 sau mai mult de 14 zile), urmate opţional de pauze de administrare a tratamentului (de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 sau mai mult de 28 de zile). Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 1 până la 15 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 2 până la 10 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 2 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 3 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 4 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 5 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 6 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 7 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 8 zile.
Cantităţile de doze adecvate pentru metodele prevăzute aici includ, de exemplu, cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic şi cantităţi eficiente din punct de vedere profilactic de mitoxantronă. De exemplu, în anumite exemple de realizare, cantitatea de mitoxantronă administrată în cadrul metodelor prevăzute în prezenta pot varia, de exemplu, între aproximativ 0,5 mg/m2/zi şi aproximativ 50 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de mitoxantronă este cuprinsă între aproximativ 1 mg/m2/zi şi aproximativ 25/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de mitoxantronă este cuprinsă între aproximativ 5 mg/m2/zi şi aproximativ 20 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de mitoxantronă este cuprinsă între aproximativ 10 mg/m2/zi şi aproximativ 15 mg/m2/zi.
În anumite exemple de realizare, doza particulară de mitoxantronă este de aproximativ 1 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 2 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 3 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 4 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 5 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 6 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 7 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 8 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 9 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 10 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 11 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 12 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 13 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 14 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 15 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 16 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 17 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 18 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 19 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 20 mg/m2/zi.
În anumite exemple de realizare, doza particulară de mitoxantronă este de până la aproximativ 1 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 2 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 3 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 4 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 5 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 6 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 7 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 8 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 9 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 10 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 11 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 12 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 13 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 14 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 15 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 16 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 17 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 18 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 19 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 20 mg/m2/zi.
Într-un exemplu de realizare, în funcţie de boala care urmează să fie tratată şi de starea subiectului, etopozida se poate administra pe cale orală, parenterală (de exemplu, intramusculară, intraperitoneală, intravenoasă, CIV, injecţie sau perfuzie intracistemală, injecţie subcutanată sau implant), inhalatorie, nazală, vaginală, rectală, sublinguală sau topică (de exemplu, transdermică sau locală). Etopozida se poate formula în unităţi farmaceutice adecvate cu excipienţi, purtători, adjuvanţi şi vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic, adecvate pentru fiecare cale de administrare. Într-un exemplu de realizare, etopozida se administrează intravenos. Într-un exemplu de realizare, etopozida se administrează pe cale orală.
În anumite exemple de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de etopozidă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul mai multor zile (de exemplu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 sau mai mult de 14 zile), urmate opţional de pauze de administrare a tratamentului (de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 sau mai mult de 28 de zile). Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de etopozid administrate unui subiect care are nevoie de aceasta pe parcursul a 1 până la 15 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de etopozidă administrate unui subiect care are nevoie de ele pe parcursul a 2 până la 10 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de etopozidă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 2 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de etopozidă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 3 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 4 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 5 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 6 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 7 zile. Într-un exemplu de realizare, ciclurile de tratament cuprind doze multiple de mitoxantronă administrate unui subiect care are nevoie de aceasta timp de 8 zile.
Cantităţile de doze adecvate pentru metodele prevăzute aici includ, de exemplu, cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic şi cantităţi eficiente din punct de vedere profilactic de etopozid. De exemplu, în anumite exemple de realizare, cantitatea de etopozidă administrată în metodele furnizate în prezenta pot varia, de exemplu, între aproximativ 10 mg/m2/zi şi aproximativ 1000 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de etopozid este cuprinsă între aproximativ 50 mg/m2/zi şi aproximativ 500/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de etopozidă este între aproximativ 75 mg/m2/zi şi aproximativ 250 mg/m2/zi. În anumite exemple de realizare, cantitatea de etopozidă este cuprinsă între aproximativ 100 mg/m2/zi şi aproximativ 200 mg/m2/zi.
În anumite exemple de realizare, doza particulară de etopozid este de aproximativ 10 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 25 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 50 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 75 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 100 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 125 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 150 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 175 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de aproximativ 200 mg/m2/zi.
În anumite exemple de realizare, doza particulară de etopozidă este de până la aproximativ 10 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 25 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 50 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 75 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 100 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 125 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 150 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 175 mg/m2/zi. Într-un exemplu de realizare, doza particulară este de până la aproximativ 200 mg/m2/zi.
Într-un exemplu de realizare, o metodă furnizată aici include administrarea COMPUSULUI 1 şi a terapiei de inducţie în 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 sau mai mult de 30 de cicluri. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 1. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 2. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 3. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 4. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 5. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 5. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 6. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 7. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 8. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 9. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 10. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 10. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 11. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 12. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 13. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 14. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 15. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 16. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 17. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 18. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 19. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 20. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 21. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 22. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 23. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 24. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 25. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 26. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 27. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 28. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 29. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 30. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este mai mare de aproximativ 30 de cicluri.
Într-un exemplu de realizare, o metodă furnizată aici include administrarea COMPUSULUI 1 şi a terapiei de consolidare în 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 sau mai mult de 30 de cicluri. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri administrate la un grup de pacienţi este de aproximativ 1. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 2. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 3. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 4. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 5. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 5. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 6. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 7. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 8. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 9. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 10. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este de aproximativ 10. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 11. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 12. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 13. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 14. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 15. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 16. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 17. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 18. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 19. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 20. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 21. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 22. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 23. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 24. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 25. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 26. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 27. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 28. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 29. Într-un exemplu de realizare, numărul mediu de cicluri este de aproximativ 30. Într-un exemplu de realizare, numărul median de cicluri este mai mare de aproximativ 30 de cicluri.
Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2 se administrează pe cale orală o dată pe zi. Într-un exemplu de realizare, COMPUSUL 2 se administrează în zilele 1-28 din fiecare ciclu de 28 de zile. Într-un exemplu de realizare, 50 mg din COMPUSUL 2 se administrează pe cale orală o dată pe zi. Într-un alt exemplu de realizare, 100 mg din COMPUSUL 2 se administrează pe cale orală o dată pe zi. Într-un alt exemplu de realizare, 200 mg din COMPUSUL 2 se administrează pe cale orală o dată pe zi.
Într-un exemplu de realizare, terapia de inducţie cuprinde citarabină administrată timp de 7 zile şi daunorubicină administrată timp de 3 zile. Într-un exemplu de realizare, terapia de inducţie cuprinde citarabină administrată timp de 7 zile şi idarubicină administrată timp de 3 zile.
Într-un exemplu de realizare, în cadrul metodelor prevăzute în prezentul document, ciclul de inducţie poate fi repetat nu mai târziu de 35 de zile de la ciclul de inducţie anterior. Într-un exemplu de realizare, în cadrul metodelor prevăzute în prezentul document, ciclul de inducţie poate fi repetat nu mai devreme de 14 zile de la aspirarea/biopsia măduvei osoase. Într-un exemplu de realizare, în cadrul metodelor prevăzute în prezentul document, ciclul de inducţie poate fi repetat prin administrarea de citarabină timp de 5 zile şi daunorubicină sau idarubicină timp de 2 zile, începând nu mai târziu de 35 de zile de la ciclul de inducţie anterior. Într-un exemplu de realizare, în metodele prevăzute în prezenta, ciclul de inducţie poate fi repetat prin administrarea de citarabină timp de 5 zile şi daunorubicină sau idarubicină timp de 2 zile începând nu mai devreme de 14 zile de la aspirarea/biopsia măduvei osoase.
Într-un exemplu de realizare, terapia de consolidare cuprinde citarabină administrată timp de 3 zile. Într-un exemplu de realizare, terapia de consolidare cuprinde citarabină administrată în zilele 1, 3 şi 5 ale ciclului. Într-un exemplu de realizare, terapia de consolidare cuprinde mitoxantronă şi etopozidă administrate timp de 5 zile. Într-un exemplu de realizare, în cadrul metodelor furnizate în prezenta, ciclul de consolidare poate fi efectuat în intervalul 28-42.
EXEMPLE
Exemplul 1. Studiu de fază A, fază 1, multicentric, deschis, cu etichetă deschisă, privind siguranţa COMPUSULUI 1 şi COMPUSULUI 2 în combinaţie cu terapia de inducţie şi terapia de consolidare la pacienţii cu leucemie mieloidă acută nou diagnosticată cu mutaţie IDH1 şi/sau IDH2
Obiective
Obiectiv primar:
Să se determine siguranţa şi tolerabilitatea 2-metil-1-[(4-[4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol (denumit în continuare COMPUSU 1) şi a COMPUSULUI 2, atunci când se administrează cu terapie de inducţie şi de consolidare la pacienţii cu leucemie mieloidă acută (LMA) nou diagnosticată cu mutaţie a izocitrat dehidrogenazei-1 (IDH1) şi/sau a izocitrat dehidrogenazei-2 (IDH2).
Obiective secundare:
să se caracterizeze farmacocinetica (PK) COMPUSULUI 1 şi a COMPUSULUI 2 în eşantioane de plasmă atunci când se administrează în cadrul tratamentului de inducţie şi al tratamentului de consolidare pentru LMA;
să se stabilească doza recomandată în faza 2 (RP2D) a COMPUSULUI 1 şi a COMPUSULUI 2 atunci când se administrează în cadrul tratamentului de inducţie şi de consolidare a LMA;
să se evalueze nivelul de 2-hidroxiglutat (2-HG) în plasmă;
să se evalueze activitatea clinică a COMPUSULUI 1 în combinaţie cu terapia de inducţie şi de consolidare a LMA.
Indicatori ai obiectivelor
Indicatori de siguranţă
Siguranţa va fi evaluată prin:
toxicităţi care limitează doza (DLT);
evenimente adverse (EA), evenimente adverse grave (EAG) şi evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului;
rezultatele testelor de laborator de siguranţă, examenul fizic, semnele vitale, electrocardiogramele cu 12 derivaţii (ECG), fracţia de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) şi statusul de performanţă (PS) al Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG);
expunerea la medicamente, inclusiv intensitatea şi modificarea dozelor.
Indicatori farmacocinetici şi farmacodinamici
Profilul PK şi PD al COMPUSULUI 1 şi COMPUSULUI 2 şi va fi evaluat prin:
concentraţiile plasmatice şi parametrii PK ai COMPUSULUI 1 şi ai COMPUSULUI 2 şi ai metabolitului principal al COMPUSULUI 1;
concentraţiile plasmatice ale 2-HG în raport cu concentraţiile plasmatice ale COMPUSULUI 1 şi COMPUSULUI 2 în timp.
Indicatori ai activităţii clinice
Activitatea clinică a COMPUSULUI 1 şi a COMPUSULUI 2 în combinaţie cu terapia de inducţie şi de consolidare a LMA va fi evaluată prin:
rata de remisie completă (CRR);
rata de răspuns obiectiv (ORR), inclusiv remisie completă (CR), CR cu recuperare hematologică incompletă - neutrofile şi/sau trombocite (CRi [include CR cu recuperare incompletă a trombocitelor (CRp)]), remisie parţială (PR) şi stare morfologică fără leucemie (MLFS);
durata răspunsului (DOR) şi durata RC (DOCR);
timpul până la răspuns (TTR) şi timpul până la RC (TTCR);
supravieţuirea fără evenimente (EFS);
supravieţuirea generală (OS).
Proiectarea studiului
COMPUSUL 1 şi COMPUSUL 2 este un studiu clinic deschis, multicentric, de fază 1, pentru a evalua siguranţa COMPUSULUI 1 şi a COMPUSULUI 2 în combinaţie cu terapia de inducţie şi de consolidare a LMA. Studiul va evalua 1 nivelul dozei de COMPUS 2 la pacienţii cu o mutaţie IDH1 şi 2 nivelurile dozei de COMPUS 1 la pacienţii cu o mutaţie IDH2. COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 va fi administrat cu 2 tipuri de terapii de inducţie pentru LMA (citarabină cu daunorubicină sau idarubicină) şi 2 tipuri de terapii de consolidare pentru LMA (mitoxantronă cu etopozidă [ME] sau citarabină). Pentru pacienţii care au o mutaţie dublă IDH1 şi IDH2, repartizarea la COMPUS 1 sau COMPUS 2 se va baza pe decizia investigatorului şi a monitorului medical.
Pacienţii vor fi trataţi după cum urmează:
toţi pacienţii vor primi terapie de inducţie (7+3 citarabină, daunorubicină/idarubicină) în asociere cu COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2;
după 1 ciclu de terapie de inducţie, pacienţii pot fi supuşi unui al doilea ciclu de inducţie administrat conform practicii instituţionale (de exemplu, repetarea tratamentului 7+3 sau 7+3 cu doze atenuate sau posologie cum ar fi 5+2 citarabină, daunorubicină/idarubicină). Al doilea ciclu de inducţie poate fi început după aspirarea/biopsia de măduvă osoasă din ziua 14 (dacă se efectuează) şi nu mai târziu de 35 de zile de la ziua 1 a primei inducţii;
pacienţii care nu ating CR sau CRi (inclusiv CRp) după maximum 2 inducţii vor fi excluşi din studiu;
pacienţii care ating CR sau CRi (inclusiv CRp) la sfârşitul tratamentului de inducţie vor continua să primească tratament de consolidare (ME sau până la 4 cicluri de citarabină în doză intermediară) în asociere cu COMPUS 1 sau COMPUS 2. Tratamentul de consolidare trebuie să înceapă la aproximativ 2 săptămâni după recuperarea hematologică în ultimul ciclu de inducţie sau cel târziu la 12 săptămâni după ziua 1 a primului ciclu de inducţie;
pacienţii care finalizează terapia de consolidare şi se află în CR sau CRi (inclusiv CRp) pot continua terapia de întreţinere şi pot primi tratament zilnic cu COMPUS 1 sau COMPUS 2 timp de până la 1 an din ziua 1 a primului ciclu de inducţie sau până la recidivă, apariţia unei toxicităţi inacceptabile sau transplant de celule stem hematopoietice (HSCT), în funcţie de decizia investigatorului şi a monitorului medical.
Răspunsul va fi evaluat de către investigator pe baza criteriilor Grupului Internaţional de Lucru (IWG).
Tipul de terapie de inducţie şi/sau terapie de consolidare pe care îl primeşte fiecare pacient se va baza pe decizia investigatorului şi/sau pe cohortele deschise.
Înscrierea în fiecare tip de terapie de inducţie se va face în paralel pentru prima cohortă de 6 pacienţi evaluabili DLT pentru daunorubicină cu citarabină şi idarubicină cu citarabină pentru grupurile COMPUS 1 şi COMPUS 2. Pentru terapia de consolidare, un minim de 6 pacienţi evaluabili vor primi fiecare fie citarabină 1-1,5 g/m2, fie ME. Pacienţii cu risc citogenetic favorabil pot primi 2-3 g/m2 de citarabină; nu este necesar un număr minim de pacienţi pentru acest grup.
Definiţia toxicităţii care limitează doza
Toxicitatea care limitează doza este definită ca fiind oricare dintre următoarele EA care sunt semnificative din punct de vedere clinic şi considerate de către investigator ca fiind legate din COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 ca unic contribuitor sau în combinaţie cu daunorubicină, idarubicină sau citarabină.
Hematologic: Mielosupresie prelungită, cu neutropenie de gradul 4 sau trombocitopenie de durată ≥ 42 de zile din Ziua 1 a primului ciclu de inducţie în absenţa unei leucemii persistente (conform criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse [NCI CTCAE], versiunea 4.03, ale Institutului Naţional de Cancer, criterii specifice pentru leucemie, adică celularitate medulară <5% în Ziua 28 sau mai târziu de la începerea tratamentului cu medicamentul studiat, fără dovezi de leucemie). Pentru citopeniile trebuie utilizată o clasificare specifică leucemiei (pe baza scăderii procentuale faţă de valoarea iniţială: 50 până la 75% = grad 3, >75% = grad 4).
Non-hematologic: Toată toxicitatea ≥ Grad 3 care nu se datorează LMA subiacentă sau complicaţiilor bolii sau tratamentului mielosupresor, cu excepţia creşterilor ≥ Grad 3 ale bilirubinei din sânge la subiecţii cu mutaţie UGT1A1 care primesc COMPOZIŢIA 1. Deoarece au fost observate creşteri izolate ale bilirubinei sanguine la subiecţii cu o mutaţie UGT1A1 care primesc COMPUS 1, creşterile bilirubinei sanguine de >5 × limita superioară a limitei normale (LSN) pot fi considerate o DLT la aceşti subiecţi.
Definiţia unei DLT nu include complicaţiile sistemice şi infecţioase aşteptate ale tratamentului cu antracicline şi citarabină, inclusiv, dar fără a se limita la:
anorexie care necesită nutriţie parenterală totală;
oboseală care necesită repaus la pat;
complicaţii infecţioase gastrointestinale, cum ar fi colita, tifilita, mucozita, stomatita;
creşteri ale testelor funcţiei hepatice (LFT), anomalii metabolice sau electrolitice de laborator care revin la valorile iniţiale în termen de 14 zile.
Echipa studiului clinic, inclusiv reprezentanţi ai sponsorului, monitorul medical şi investigatorii participanţi, va analiza, de asemenea, orice toxicitate emergentă care nu este definită în mod explicit de criteriile DLT pentru a determina dacă există vreuna care să justifice o desemnare DLT.
Gravitatea toxicităţii va fi clasificată în conformitate cu NCI CTCAE versiunea 4.03. Toate EA care nu pot fi determinate în mod clar ca nefiind legate din COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 vor fi considerate relevante pentru determinarea DLT şi vor fi analizate de către echipa studiului clinic.
Pacienţi care pot fi evaluaţi DLT
Pacienţii care pot fi evaluaţi DLT pentru terapia de inducţie sunt definiţi ca fiind acei pacienţi care primesc toate dozele din primul ciclu de chimioterapie de inducţie şi cel puţin 75% din dozele de COMPUS 1 sau COMPUS 2 în primele 28 de zile de la prima doză de terapie de inducţie sau care prezintă un DLT în primele 28 de zile. În plus, pacienţii trebuie să ia toate cele 3 doze de COMPUS 1 sau COMPUS 2 în zilele 1 - 3 şi cel puţin 2 doze de COMPUS 1 sau COMPUS 2 în zilele 4 - 7 ale primei inducţii pentru a fi consideraţi cu DLT-evaluabil. Un jurnal al pacientului va fi utilizat în timpul tratamentului în ambulatoriu pentru a înregistra detalii în legătură cu dozarea COMPUSULUI 1 şi a COMPUSULUI 2.
Evaluarea siguranţei pentru terapia de inducţie
Acest studiu va utiliza un design "6+6" pentru determinarea dozelor de COMPUS 1 şi COMPUS 2, care este similar cu designul standard "3+3", dar cu o mai mare precizie în identificarea RP2D, deoarece mai mulţi pacienţi sunt evaluaţi la fiecare nivel de doză. Fiecare cohortă de doze va planifica să înroleze 6 pacienţi cu DLT-evaluabile, începând cu nivelul de doză 1. Deciziile de escaladare sau de de-escaladare a dozei vor fi luate în mod independent pentru fiecare tip de terapie combinată de inducţie (de exemplu, citarabină cu daunorubicină sau idarubicină. Pentru COMPUS 2, este permisă doar o singură de-escaladare a dozei la nivelul de doză -1. Pentru COMPUSUL 1, este permisă 1 escaladare a dozei până la nivelul de doză 2 şi 1 de-escaladare a dozei până la nivelul de doză -1.
Ghiduri evaluarea dozei de COMPUS 1:
În cazul în care 0 sau 1 din 6 pacienţi prezintă o DLT la nivelul dozei curente, doza respectivă va fi declarată sigură pentru regimul de inducţie respectiv. Dacă se află la nivelul de doză 1, se va trece la nivelul 2 dacă se stabileşte că nivelul 1 este, de asemenea, sigur în consolidare (a se vedea mai jos). Aproximativ 6 pacienţi suplimentari vor fi apoi înrolaţi la Nivelul de doză 1, după cum este necesar, pentru evaluarea consolidării la această doză şi pentru evaluarea suplimentară a siguranţei.
Dacă 2 din 6 pacienţi prezintă o DLT, cohorta va fi extinsă cu încă 6 pacienţi pentru un total de 12 pacienţi la acest nivel de doză.
Dacă 3 sau mai puţini pacienţi din 12 prezintă o DLT, nivelul dozei curente va fi declarat sigur pentru inducţie. În cazul în care se află la nivelul de doză 1, se va trece la nivelul de doză 2 dacă se stabileşte că nivelul 1 este, de asemenea, sigur în consolidare.
În cazul în care 4 sau mai mulţi pacienţi din 12 prezintă o DLT la nivelul de doză 1: reducerea dozei se va trece la nivelul de doză -1. Dacă 4 sau mai mulţi dintre cei 12 pacienţi prezintă o DLT la nivelul de doză 2: Se revine la nivelul de doză 1. Dacă 4 sau mai mulţi dintre cei 12 pacienţi experimentează o DLT la nivelul de doză -1: Regimul de inducţie respectiv va fi închis pentru înscrieri ulterioare.
În cazul în care 3 sau mai mulţi pacienţi din 6 prezintă o DLT la nivelul de doză 1: reducerea dozei se va trece la nivelul de doză -1. Dacă 3 sau mai mulţi dintre cei 6 pacienţi prezintă o DLT la nivelul de doză 2: se revine la nivelul de doză 1. În cazul în care 3 sau mai mulţi pacienţi din 6 prezintă o DLT la nivelul de doză -1: regimul de inducţie va fi închis pentru înscrieri ulterioare.
Ghiduri pentru evaluarea dozelor de COMPUS 2:
Nu există o escaladare a dozei pentru compusul 2.
Dacă 0 sau 1 din 6 pacienţi prezintă o DLT la nivelul de doză 1, acel nivel de doză va fi declarat sigur pentru acel regim de inducţie. Aproximativ 6 pacienţi suplimentari vor fi înrolaţi la acest nivel de doză, după cum este necesar, pentru evaluarea consolidării la această doză şi pentru evaluarea ulterioară a siguranţei.
Dacă 2 din 6 pacienţi prezintă o DLT la nivelul de doză 1, cohorta va fi extinsă cu încă 6 pacienţi pentru un total de 12 pacienţi la acest nivel de doză.
Dacă 3 sau mai puţini pacienţi din 12 prezintă o DLT, nivelul de doză 1 va fi declarat sigur pentru inducţie.
În cazul în care 4 sau mai mulţi pacienţi din 12 prezintă o DLT, se va trece la nivelul de de-escaladare a dozei -1.
În cazul în care 3 sau mai mulţi pacienţi din 6 prezintă o DLT, se va trece la nivelul de de-escaladare a dozei -1.
În cazul în care doza este de-escaladată la nivelul de doză -1, evaluarea acelei doze va avea loc conform descrierii de mai sus. Dacă 3 sau mai mulţi dintre cei 6 pacienţi prezintă sau 4 sau mai mulţi dintre cei 12 pacienţi prezintă o DLT la nivelul de doză -1, acel regim de inducţie va fi închis pentru înscrierea ulterioară.
Evaluarea siguranţei pentru terapia de consolidare
Siguranţa tratamentului de consolidare la fiecare nivel de doză va fi revizuită în mod regulat şi evaluată atunci când 6 pacienţi au finalizat cel puţin 28 de zile de tratament de consolidare sau au întrerupt tratamentul din cauza toxicităţii. Toate datele disponibile privind siguranţa vor fi evaluate pentru a determina dacă doza este sigură şi tolerabilă.
Pentru COMPOZIŢIA 1, escaladarea dozei la 200 mg necesită ca 100 mg să fie determinată ca fiind sigură atât pentru inducţie (fie daunorubicină cu citarabină, fie idarubicină cu citarabină), cât şi pentru consolidare (fie citarabină 1-1,5 g/m2 sau ME). Cohorta de inducţie daunorubicină + citarabină + COMPUS 1200 mg se va deschide dacă daunorubicină + citarabină + COMPUS 1 100 mg este considerată sigură, iar cohorta de inducţie idarubicină + citarabină + COMPUS 1 200 mg se va deschide dacă idarubicină + citarabină + COMPUS 1 100 mg este considerată sigură. Cohorta de consolidare cu citarabină 1-1,5 g/m2 (şi citarabină 2-3 g/m2) + COMPUS 1 200 mg se va deschide dacă se consideră sigură cohorta de consolidare cu citarabină 1-1,5 g/m2 (sau citarabină 2-3 g/m2) + COMPUS 1 100 mg şi cohorta de consolidare cu ME + COMPUS 1 200 mg se va deschide dacă se consideră sigură cohorta de consolidare cu ME + COMPUS 1 100 mg.
Examinarea intermediară a siguranţei
Evaluările intermediare de siguranţă vor fi efectuate după finalizarea fiecărei cohorte de inducţie (de exemplu, toţi pacienţii din cohortă au finalizat ferestrele DLT) şi atunci când primii 6 pacienţi de consolidare evaluabili au finalizat cel puţin 28 de zile de tratament sau au întrerupt tratamentul din cauza toxicităţii.
Evaluările de siguranţă includ următoarele:
toxicitate observată, inclusiv DLT;
revizuirea AE/SAE;
Date PK/PD;
revizuirea datelor cardiace şi de laborator;
aspirat/biopsie de măduvă osoasă.
Evaluarea siguranţei va fi efectuată de către echipa de studiu clinic. Reducerea dozei din COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 poate fi făcută mai devreme pentru siguranţa pacientului sau la discreţia investigatorului în discuţie cu sponsorul.
Medicament de studiu
O singură doză din COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 va fi administrată pe cale orală începând cu ziua 1 de inducţie înainte de daunorubicină/idarubicină şi citarabină şi va fi administrată zilnic până la întreruperea tratamentului sau până la sfârşitul studiului. Dozele de COMPUS 1 sau COMPUS 2 trebuie să fie administrate în termen de ±4 ore de la doza programată, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Fiecare doză zilnică de COMPUS 1 trebuie administrată la 2 ore după ce s-a ţinut post (este permisă administrarea de apă), iar consumul de alimente trebuie evitat timp de cel puţin 1 oră după administrarea COMPUS 1. Toţi pacienţii sunt sfătuiţi să evite grepfrutul şi produsele pe bază de grepfrut.
Doza din COMPUSUL 2 administrată pacienţilor cu mutaţie IDH1 va fi de 500 mg (cu excepţia cazului în care există o reducere a dozei la 250 mg din cauza DLT-urilor. Doza de COMPUS 1 administrată pacienţilor cu o mutaţie IDH2 va depinde de cohorta de doze care este deschisă pentru înscriere atunci când pacientul se califică pentru studiu. Nivelurile dozelor sunt furnizate în 7. Nu va fi permisă nicio escaladare a dozei în interiorul pacientului în timpul tratamentului de inducţie sau de consolidare pentru COMPUS 1.
Pacienţii care continuă tratamentul de întreţinere după consolidare pot primi zilnic COMPOZIŢIA 1 sau COMPUSUL 2 timp de până la 1 an din ziua 1 a primului ciclu de inducţie. Pacienţii care primesc COMPUS 2 vor continua tratamentul la doza actuală. Pacienţii care primesc COMPUS 1 100 mg pot continua tratamentul la doza lor actuală sau pot avea o creştere a dozei la 200 mg dacă această doză a fost stabilită ca fiind sigură în inducţie şi consolidare. Escaladarea dozei intra-pacient la 200 mg în timpul menţinerii cu COMPUS 1 trebuie confirmată cu monitorul medical.
Pot fi explorate programe alternative de dozare pentru COMPOZIŢIA 1 sau COMPUSUL 2, inclusiv administrarea aceleiaşi doze zilnice totale folosind programe diferite în cohorte concomitente, după cum s-a convenit de către echipa de studiu clinic.
Tabelul 7. Nivelurile de doză pentru COMPUSUL 1
COMPUSUL 1 (mutaţie IDH2) Nivelul dozei Doza -1 50 mg 1 100 mg 2 200 mg
Tabelul 8. Nivelurile de doză pentru COMPUSUL 2
COMPUSUL 2 (mutaţia IDH1) Nivelul dozei Doza -1 250 mg 1 500 mg
Tabelul 9. Program de inducţie cu COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2
Tratament Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Zilele 4-7 Zilele 8-28a,b Citarabină IV 200 mg/m2 c X X X X daunorubicină IV 60 mg/m2; sau idarubicină IV 12 mg/m2 c X X X Oral COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 X X X X X a. Pacienţii pot fi supuşi unui al doilea ciclu de inducţie conform practicii instituţionale (de exemplu, repetarea ciclului 7+3 sau 7+3 cu doze atenuate sau program, cum ar fi 5 + 2 citarabină, daunorubicină/idarubicină) începând după aspirarea/biopsia de măduvă osoasă din ziua 14 (dacă se efectuează) şi nu mai târziu de 35 de zile de la ziua 1 a primei inducţii. b. Pacienţii trebuie să ia COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 în toate zilele ciclului (ciclurilor) de inducţie (de exemplu până în ultima zi a ciclului, dacă ciclul de inducţie este mai lung de 28 de zile). c. Se pot face ajustări ale dozelor de citarabină, daunorubicină şi/sau idarubicină, aşa cum este indicat în informaţiile de prescriere.
Tabelul 10. Program de consolidare cu COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2
Tratament Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5 Zilele 6-28a Citarabină IVb; sau mitoxantronă 10 mg/m2 şi etopozidă 100 mg/m2 c,d X X X X X Oral COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 X X X X X X a. Pentru fiecare ciclu de consolidare este permisă o fereastră de 28 până la 42 de zile. Pacienţii trebuie să ia Compus 1 sau Compus 2 în toate zilele ciclului (ciclurilor) de consolidare (adică până în ultima zi a ciclului dacă ciclul de consolidare este mai lung de 28 de zile). b. Citarabina se va administra la sau între doze de 1 g/m2 şi 1,5 g/m2 IV q12h, Zilele 1-3. Pacienţii cu risc citogenetic favorabil pot primi doze mai mari de citarabină la sau între doze de 2-3 g/m2 IV q12h, Zilele 1-3 sau Zilele 1, 3 şi 5. Pacienţii pot primi până la 4 cicluri de consolidare cu citarabină. c. Mitoxantrona 10 mg/m2 şi etopozida 100 mg/m2 pot fi alese ca regim de consolidare, conform practicii instituţionale. d. Se pot face ajustări ale dozelor de citarabină, mitoxantronă şi/sau etopozid, conform informaţiilor de prescriere.
Numărul estimat de pacienţi
Un total de aproximativ 72 de pacienţi la care se poate evalua DLT (aproximativ 12 pacienţi necesari la fiecare nivel de doză de COMPUS 1 sau COMPUS 2 pentru fiecare tip de terapie de inducţie 7+3) vor fi înrolaţi în acest studiu. Luând în considerare un abandon de până la 20% în timpul perioadei de evaluare DLT, acest studiu va înrola până la un total de aproximativ 90 de pacienţi. Pacienţi suplimentari pot fi înrolaţi într-un nivel de doză pentru a înlocui pacienţii care nu pot fi evaluaţi din cauza DLT, pentru a completa cohortele de consolidare sau pentru a explora în continuare siguranţa, PK, PK/PD sau activitatea clinică preliminară.
Criterii de includere
Pacienţii sunt eligibili pentru includerea în studiu dacă îndeplinesc următoarele criterii:
≥18 ani;
LMA netratată anterior (de novo sau secundară) definită conform criteriilor OMS, cu excepţia LMA [LMA cu t(15;17)], cu mutaţie genetică IDH1 şi/sau IDH2 documentată local, programată pentru terapie de inducţie urmată de terapie de consolidare. LMA secundară este definită ca fiind LMA apărută după sindroame mielodisplazice (SMD) sau tulburări hematologice antecedente (AHD) sau LMA apărută după expunerea la leziuni genotoxice, inclusiv radiaţii şi/sau chimioterapie. Este posibil ca pacienţii să fi fost trataţi anterior cu agenţi hipometilici (HMA) pentru SMD;
ECOG PS de la 0 la 2;
Funcţie hepatică adecvată, evidenţiată prin:
bilirubină totală serică ≤1,5 × ULN, cu excepţia cazului în care se consideră că aceasta se datorează bolii Gilbert, unei mutaţii genetice în UGT1A1 (numai pentru pacienţii care vor primi COMPUS 1) sau implicării leucemice, după aprobarea monitorului medical;
aspartat aminotransferază (AST), alanin aminotransferază (ALT) şi fosfatază alcalină (ALP) ≤3,0 × ULN, cu excepţia cazului în care se consideră că este vorba de o implicare leucemică, cu aprobarea monitorului medical;
funcţie renală adecvată, evidenţiată prin creatinină serică ≤2,0 × ULN sau clearance-ul creatininei > 40 ml/min pe baza ratei de filtrare glomerulară Cockroft-Gault (GFR);
să fie de acord cu prelevarea de probe de sânge şi de măduvă osoasă în serie;
să îndeplinească toate criteriile necesare pentru utilizarea sigură şi adecvată a agenţilor de inducţie şi de consolidare implicaţi în acest studiu;
să fie capabili să înţeleagă şi să fie dispuşi să semneze un formular de consimţământ în cunoştinţă de cauză. Un reprezentant legal autorizat poate da consimţământul în numele unui subiect care, în caz contrar, nu este în măsură să îşi dea consimţământul în cunoştinţă de cauză, dacă acest lucru este acceptat şi aprobat de Comitetul de evaluare instituţională (IRB)/Comitetul independent de etică (IEC) al instituţiei;
subiecţii de sex feminin cu potenţial reproductiv trebuie să fie de acord să se supună unui test de sarcină sub supraveghere medicală înainte de începerea tratamentului de studiu. Primul test de sarcină va fi efectuat la screening (în termen de 7 zile înainte de prima administrare a medicamentului de studiu). Un test de sarcină trebuie efectuat, de asemenea, în ziua primei administrări a medicamentului de studiu şi confirmat negativ înainte de administrare, precum şi înainte de administrarea în ziua 1 a tuturor ciclurilor ulterioare;
subiecţii de sex feminin cu potenţial reproductiv trebuie să aibă un test seric de sarcină negativ în termen de 7 zile înainte de începerea tratamentului. Subiecţii cu potenţial reproductiv sunt definiţi ca fiind femei mature din punct de vedere sexual care nu au suferit o histerectomie, ooforectomie bilaterală sau ocluzie tubară sau care nu au fost în postmenopauză naturală timp de cel puţin 24 de luni consecutive. Femeile cu potenţial reproductiv, precum şi bărbaţii fertili şi partenerele lor care sunt femei cu potenţial reproductiv trebuie să fie de acord să se abţină de la relaţii sexuale sau să utilizeze două forme de contracepţie extrem de eficiente din momentul acordării consimţământului informat, în timpul studiului şi timp de 90 de zile (femei şi bărbaţi) după ultima doză de COMPUS 1 sau COMPUS 2. Un exemplu de contracepţie foarte eficientă este definită ca fiind contraceptive hormonale orale, injectabile, plasturi, dispozitive intrauterine, metoda cu dublă barieră (de exemplu, prezervative sintetice, diafragmă sau capsa cervicală cu spumă, cremă sau gel spermicid) sau sterilizarea partenerului masculin.
Criterii de excludere
Pacienţii sunt excluşi din studiu dacă îndeplinesc oricare dintre următoarele criterii:
chimioterapie anterioară pentru LMA. Hidroxiureea este permisă pentru controlul blastelor leucemice periferice la subiecţii cu leucocitoză (număr de globule albe [WBC] > 30.000/µL);
să ia medicamente cu ferestre terapeutice înguste, cu excepţia cazului în care pot fi transferate la alte medicamente înainte de înscriere sau dacă medicamentele pot fi monitorizate corespunzător în timpul studiului;
administrarea de inductori sau inhibitori puternici cunoscuţi ai citocromului P450 (CYP) 3A4;
care iau medicamente cu substrat sensibil la transportorul glicoproteinei-P (P-gp) sau al proteinei de rezistenţă a cancerului de sân (BCRP), cu excepţia cazului în care acestea pot fi transferate la alte medicamente în ≥5 timp de înjumătăţire înainte de administrarea COMPUSULUI 1 sau COMPUSULUI 2 sau dacă medicamentele pot fi monitorizate corespunzător în timpul studiului;
gravidă sau care alăptează;
infecţie activă necontrolată sau infecţie fungică invazivă necontrolată (cultură de sânge sau de ţesut pozitivă). Este permisă o infecţie controlată cu un tratament antibiotic/anti-fungicid aprobat sau atent monitorizat;
Antecedente de tumori maligne, altele decât SMD sau LMA, cu excepţia cazului în care subiectul nu a suferit de această boală timp de ≥1 an înainte de începerea tratamentului de studiu. Cu toate acestea, sunt permişi subiecţii cu următoarele antecedente/condiţii curente:
carcinomul bazal sau cu celule scuamoase al pielii;
carcinom în situ al colului uterin;
carcinom în situ al sânului;
descoperirea histologică accidentală a cancerului de prostată;
boală cardiacă activă semnificativă în ultimele 6 luni înainte de începerea tratamentului studiului, inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă de clasa III sau IV din cadrul New York Heart Association (NYHA); infarct miocardic, angină instabilă şi/sau accident vascular cerebral; sau FEVS <40% prin ecocardiografie (ECHO) sau scanare cu achiziţie multi-porţi (multi-gated) (MUGA) obţinută în ultimele 28 de zile înainte de începerea tratamentului studiului;
Interval QTc utilizând formula lui Fridericia (QTcF) ≥450 msec sau alţi factori care cresc riscul de prelungire a intervalului QT sau de evenimente aritmice (de exemplu, insuficienţă cardiacă, hipokaliemie, antecedente familiale de sindrom de interval QT lung). Blocul de ramură a fasciculului şi intervalul QTc prelungit sunt permise cu aprobarea monitorului medical;
administrarea de medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, cu excepţia cazului în care acestea pot fi transferate la alte medicamente în ≥5 timp de înjumătăţire înainte de administrare (Dacă nu este disponibil un medicament echivalent, QTc va fi monitorizat îndeaproape);
infecţie cunoscută cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) sau hepatita B sau C activă;
disfagie, sindromul intestinului scurt, gastropareză sau alte afecţiuni care limitează ingestia sau absorbţia gastrointestinală a medicamentelor administrate pe cale orală;
simptome clinice care sugerează o leucemie activă a sistemului nervos central (SNC) sau o leucemie cunoscută a SNC. Evaluarea lichidului cefalorahidian (LCR) în timpul screeningului este necesară numai dacă există o suspiciune clinică de implicare a SNC în leucemie în timpul screeningului;
complicaţii severe imediate ale leucemiei, care pun viaţa în pericol, cum ar fi hemoragia necontrolată, pneumonia cu hipoxie sau şoc şi/sau coagulare intravasculară diseminată.
orice altă afecţiune medicală sau psihologică considerată de către investigator ca fiind susceptibilă de a interfera cu capacitatea pacientului de a-şi da consimţământul în cunoştinţă de cauză sau de a participa la studiu.
Durata tratamentului şi sfârşitul studiului
Durata tratamentului
Tratamentul zilnic cu COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 va începe în prima zi a tratamentului de inducţie. Toţi pacienţii vor primi 1 ciclu de terapie de inducţie. Un al doilea ciclu de inducţie este permis pentru pacienţi, la discreţia investigatorului. După terapia de inducţie, pacienţii care ating CR sau CRi (inclusiv CRp) vor primi terapie de consolidare.
Pacienţii care obţin o CR sau o CRi (inclusiv CRp) şi care primesc atât terapie de inducţie, cât şi de consolidare, pot continua să primească COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2 cu un singur agent după terapia de consolidare până la recidivă, apariţia unei toxicităţi inacceptabile sau HSCT, timp de până la 1 an din ziua 1 a primului ciclu de inducţie.
HSCT
Subiecţii care obţin un răspuns adecvat şi sunt eligibili pentru a fi supuşi HSCT pot trece la HSCT după întreruperea tratamentului cu COMPUSUL 1 sau COMPUSUL 2. Pacienţii care au HSCT vor fi întrerupţi din studiu şi vor fi urmăriţi pentru supravieţuire.
Monitorizare supravieţuire
După ce pacienţii vor întrerupe tratamentul studiului, vor fi contactaţi la aproximativ fiecare 3 luni pentru a colecta date de supravieţuire timp de până la 1 an de la momentul ultimului pacient înrolat.
Sfârşitul studiului
Sfârşitul studiului (ultima vizită a ultimului pacient) este definit ca fiind momentul în care toţi pacienţii fie au finalizat urmărirea supravieţuirii timp de 1 an, fie au murit, au întrerupt studiul, au fost pierduţi la urmărire sau şi-au retras consimţământul înainte de finalizarea perioadei de urmărire de 1 an.
Metode statistice
Analizele statistice vor fi în principal descriptive. Datele studiului vor fi rezumate în ceea ce priveşte dispoziţia, caracteristicile demografice şi de bază, siguranţa, parametrii de siguranţă, PK, PD şi activitatea clinică. Datele categoriale vor fi rezumate prin distribuţii de frecvenţă (numărul şi procentele de pacienţi), iar datele continue vor fi rezumate prin statistici descriptive (medie, deviaţie standard, mediană, minim şi maxim). Toate datele vor fi prezentate în liste pe pacienţi. Toate rezumatele, listele, figurile şi analizele vor fi realizate pe nivel de doză/plan de tratament.
Datele studiului vor fi analizate şi raportate în raportul primar al studiului clinic (CSR) pe baza datelor tuturor pacienţilor până în momentul în care toţi pacienţii au finalizat terapia de inducţie şi terapia de consolidare, dacă este cazul sau au întrerupt tratamentul studiului. Orice date suplimentare pentru pacienţii care continuă să primească tratamentul de studiu sau care sunt în urmărire pentru supravieţuire după data limită de transmitere a datelor pentru CSR-ul primar vor fi raportate după ce toţi pacienţii au întrerupt studiul.
Siguranţa va fi evaluată prin incidenţa reacţiilor adverse, gravitatea şi tipul de reacţii adverse, precum şi prin semnele vitale ale pacientului, scorurile de performanţă ECOG, rezultatele de laborator clinic, ECG şi datele LVEF, expunerea la medicament şi modificările. Siguranţa va fi rezumată cu ajutorul statisticilor descriptive în funcţie de nivelul/schema de doză şi total.
Se vor utiliza statistici descriptive pentru a rezuma parametrii PK pentru fiecare nivel de doză şi, dacă este cazul, pentru întreaga populaţie. Relaţiile dintre doză şi atât concentraţia maximă (Cmax), cât şi aria de sub curba concentraţiei în timp (ASC) vor fi explorate grafic pentru a verifica proporţionalitatea cu doza.
Statisticile descriptive vor fi utilizate pentru a rezuma parametrii PD ai inhibiţiei 2-HG pentru fiecare cohortă de doze şi, dacă este cazul, pentru întreaga populaţie. Se va evalua relaţia PK/PD a COMPUSULUI 1 sau COMPUSULUI 2 şi inhibiţia 2-HG.
Răspunsul la tratament va fi evaluat de către investigatorii de la faţa locului folosind criteriile IWG pentru LMA. Răspunsul obiectiv este definit ca incluzând toate răspunsurile de CR, CRi (include CRp), PR şi MLFS. Răspunsurile la fiecare punct de timp şi cel mai bun răspuns vor fi enumerate pentru fiecare pacient; se va rezuma cea mai bună rată de răspuns global şi ORR şi se vor calcula intervalele de încredere (IC) bilaterale de 95% privind ratele de răspuns. Timpul până la răspuns/remisiune va fi, de asemenea, enumerat şi rezumat, dacă este cazul.
Rezultatele în timp până la eveniment, inclusiv DOR, EFS şi OS, vor fi evaluate folosind metodele Kaplan-Meier, dacă este cazul. Dacă este cazul, se vor produce estimări mediane, la 3 luni, la 6 luni şi la 1 an cu IC de 95% asociate.
În anumite exemple de realizare, pacienţii cu LMA trataţi cu COMPUSUL 1 şi cu terapia de inducţie şi consolidare a LMA, de exemplu, în cadrul protocolului clinic prevăzut în prezentul document, vor prezenta un răspuns la tratament. În anumite exemple de realizare, răspunsul la tratament este un răspuns complet (CR), o stare morfologică fără leucemie (MLFS), o remisiune morfologică completă cu recuperare incompletă a neutrofilelor (CRi), o remisiune morfologică completă cu recuperare incompletă a trombocitelor (CRp) sau o remisiune parţială (PR), conform criteriilor de răspuns la LMA modificate de IWG (Cheson şi colaboratorii J Clin Oncol 2003;21(24):4642-9). În unele exemple de realizare, răspunsul la tratament este o îmbunătăţire hematologică. În anumite exemple de realizare, pacienţii cu LMA trataţi cu COMPUSUL 1 şi cu terapia de inducţie şi de consolidare a LMA în metodele prevăzute în prezenta documentaţie vor prezenta o îmbunătăţire a supravieţuirii fără evenimente (EFS), a duratei răspunsului (DOR), a timpului până la răspuns (TTR) şi/sau a supravieţuirii globale (OS).
După ce am descris astfel mai multe aspecte ale mai multor exemple de realizare, se apreciază că cei pricepuţi în domeniu vor găsi cu uşurinţă diverse modificări şi îmbunătăţiri. Astfel de modificări, modificări şi îmbunătăţiri sunt destinate să facă parte din această dezvăluire.
În consecinţă, descrierea şi desenele de mai sus sunt prezentate doar cu titlu de exemplu.

Claims (11)

1. Inhibitor mutant al izocitrat dehidrogenazei 1 (IDH1) pentru utilizare într-o metodă de tratare a leucemiei mielogene acute (LMA), care conţine administrarea la un subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un inhibitor al izocitrat dehidrogenazei 1 (IDH1) şi a) un regim de terapie de inducţie care constă într-o combinaţie de citarabină şi daunorubicină sau o combinaţie de citarabină şi idarubicină; şi b) un regim de terapie de consolidare constând în citarabină; în care inhibitorul IDH1 mutant este (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirolidin-2-carboxamida (COMPUSUL 2), având următoarea formulă:
sau o sare, un solvat, un tautomer, un tautomer, un stereoizomer, un izotopolog sau un polimorf ai acestuia, acceptabili din punct de vedere farmaceutic şi se administrează atât cu terapia de inducţie, cât şi cu terapia de consolidare şi în care LMA este caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1.
2. Inhibitor al izocitrat dehidrogenazei 1 (IDH1) pentru utilizare într-o metodă conform revendicării 1, în care doza de citarabină utilizată ca terapie de inducţie este cuprinsă între aproximativ 100 mg/m2/zi şi aproximativ 500 mg/m2/zi.
3. Inhibitor al izocitrat dehidrogenazei 1 (IDH1) pentru utilizare într-o metodă conform revendicării 2, în care doza de citarabină este cuprinsă între aproximativ 150 mg/m2/zi şi aproximativ 300 mg/m2/zi, de preferinţă în care doza de citarabină este de aproximativ 200 mg/m2/zi.
4. Inhibitor al izocitrat dehidrogenazei 1 (IDH1) pentru utilizare într-o metodă conform revendicării 1, în care doza de citarabină utilizată ca terapie de consolidare este cuprinsă între aproximativ 1 g/m2/zi şi aproximativ 10 g/m2/zi, de preferinţă în care doza de citarabină este cuprinsă între aproximativ 1 g/m2/zi şi aproximativ 5 g/m2/zi, mai ales în care doza de citarabină este de 1 g/m2/zi sau de 1,5 g/m2/zi sau de 2 g/m2/zi sau de 3 g/m2/zi.
5. Inhibitor al izocitrat dehidrogenazei 1 (IDH1) pentru utilizare într-o metodă conform revendicării 1, în care daunorubicina se administrează într-o doză cuprinsă între aproximativ 10 mg/m2/zi şi aproximativ 300 mg/m2/zi, de preferinţă în care daunorubicina se administrează într-o doză cuprinsă între aproximativ 30 mg/m2/zi şi aproximativ 150 mg/m2/zi, mai preferabil în care daunorubicina se administrează într-o doză de aproximativ 60 mg/m2/zi.
6. Inhibitor al izocitrat dehidrogenazei 1 (IDH1) pentru utilizare într-o metodă conform revendicării 1, în care idarubicina se administrează într-o doză cuprinsă între aproximativ 1 mg/m2/zi şi aproximativ 25 mg/m2/zi, de preferinţă în care idarubicina se administrează într-o doză cuprinsă între aproximativ 3 mg/m2/zi şi aproximativ 15 mg/m2/zi, mai preferabil în care idarubicina se administrează într-o doză de aproximativ 12 mg/m2/zi.
7. Inhibitor IDH1 pentru utilizare într-o metodă conform revendicării 1, în care regimul de terapie de inducţie constă într-o combinaţie de citarabină şi daunorubicină, în care citarabina se administrează timp de 7 zile şi daunorubicina se administrează timp de 3 zile.
8. Inhibitor IDH1 pentru utilizare în metoda conform revendicării 1, în care regimul de terapie de inducţie constă într-o combinaţie de citarabină şi idarubicină, în care citarabina se administrează timp de 7 zile, iar idarubicina se administrează timp de 3 zile.
9. Inhibitor IDH1 pentru utilizare într-o metodă conform oricăreia dintre revendicările 1-8, în care doza din COMPUSUL 2 este de aproximativ 20 până la 2000 mg/zi sau în care doza din COMPUSUL 2 este de aproximativ 50 până la 500 mg/zi sau în care doza din COMPUSUL 2 este de aproximativ 50 mg/zi sau în care doza din COMPUSUL 2 este de aproximativ 75 mg/zi sau în care doza din COMPUSUL 2 este de aproximativ 100 mg/zi.
10. Inhibitor IDH1 pentru utilizare într-o metodă conform oricăreia dintre revendicările 1-8, în care doza din COMPUSUL 2 este de aproximativ 500 mg/zi.
11. Inhibitor IDH1 pentru utilizare într-o metodă conform oricăreia dintre revendicările 1-10, în care LMA este selectată dintre LMA recent diagnosticată, LMA netratată, LMA care apare în urma unui sindrom mielodisplastic, LMA care apare în urma unei tulburări hematologice anterioare şi LMA care apare după expunerea la un prejudiciu genotoxic.
MDE20180819T 2015-10-15 2016-10-14 Terapie combinată care conține ivosidenib, citarabină și daunorubicina sau idarubicina pentru tratarea leucemiei acute mielogene MD3362065T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562242267P 2015-10-15 2015-10-15
US201562255253P 2015-11-13 2015-11-13
PCT/US2016/057036 WO2017066566A1 (en) 2015-10-15 2016-10-14 Combination therapy for treating malignancies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3362065T2 true MD3362065T2 (ro) 2024-08-31

Family

ID=58518371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180819T MD3362065T2 (ro) 2015-10-15 2016-10-14 Terapie combinată care conține ivosidenib, citarabină și daunorubicina sau idarubicina pentru tratarea leucemiei acute mielogene

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11419859B2 (ro)
EP (2) EP4403173A3 (ro)
JP (2) JP6871920B2 (ro)
KR (2) KR20250126877A (ro)
CN (1) CN108472291A (ro)
AU (1) AU2016338552B2 (ro)
BR (1) BR112018007671B1 (ro)
CA (2) CA3216701A1 (ro)
DK (1) DK3362065T3 (ro)
ES (1) ES2981538T3 (ro)
FI (1) FI3362065T3 (ro)
HR (1) HRP20240817T1 (ro)
HU (1) HUE067449T2 (ro)
IL (1) IL258684B2 (ro)
LT (1) LT3362065T (ro)
MA (2) MA71411A (ro)
MD (1) MD3362065T2 (ro)
MX (1) MX390531B (ro)
PL (1) PL3362065T3 (ro)
PT (1) PT3362065T (ro)
RS (1) RS65668B1 (ro)
SG (2) SG10202111439SA (ro)
SI (1) SI3362065T1 (ro)
SM (1) SMT202400238T1 (ro)
UA (1) UA123401C2 (ro)
WO (1) WO2017066566A1 (ro)
ZA (1) ZA201803162B (ro)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2942072C (en) 2014-03-14 2022-07-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and use of (s)-1-(2-chlorophenyl)-2-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)-2-oxoethyl)-1-( 4-cyanopyridin-2-yl)-n-( 5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
MA71411A (fr) 2015-10-15 2025-04-30 Les Laboratoires Servier Polythérapie pour le traitement de tumeurs malignes
DK3362066T3 (da) 2015-10-15 2021-11-22 Les Laboratoires Servier Sas Kombinationsterapi til behandling af maligniteter
US12282014B2 (en) 2015-11-19 2025-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of identifying compounds that interfere with ERG-driven misguidance of BAF complexes in TMPRSS2-ERG driven prostate cancers
JP7263669B2 (ja) 2017-06-12 2023-04-25 レ ラボラトワール セルヴィエ 併用療法を用いて脳腫瘍を処置する方法
KR20250130443A (ko) * 2017-06-12 2025-09-01 르 라보레또레 쎄르비에르 병용 요법을 사용한 뇌 종양 치료 방법
JP2021512166A (ja) 2018-01-30 2021-05-13 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッドＦｏｇｈｏｒｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 化合物及びその使用
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020092915A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
JP7561195B2 (ja) 2020-01-29 2024-10-03 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物及びその使用
US12383555B2 (en) 2020-05-20 2025-08-12 Foghorn Therapeutics Inc. Methods of treating cancers
WO2024216136A1 (en) * 2023-04-13 2024-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. Combination therapy for the treatment of hematological cancers

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
DE1252822B (ro) 1963-02-15
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
BE793501A (fr) 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (ro) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP0385237B1 (en) 1989-03-03 1994-06-29 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
AU665238B2 (en) 1992-02-28 1995-12-21 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0912519A1 (en) 1996-05-20 1999-05-06 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
EP0945446A4 (en) 1996-11-14 1999-12-08 Nissan Chemical Ind Ltd CYANOETHYLMELAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
AU1939999A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
AU9064598A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Harald Groger Precusors for pna-monomers
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
CA2338665C (en) 1998-08-06 2011-01-18 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
EP1187825A1 (en) 1999-06-07 2002-03-20 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
IL148243A0 (en) 1999-08-27 2002-09-12 Sugen Inc Trifluoromethyl sulfonyl and trifluoromethyl sulfonamido compounds and pharmaceutical compositions containing the same
DE60040676D1 (de) 1999-09-17 2008-12-11 Millennium Pharm Inc BENZAMIDE UND ÄHNLICHE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
CA2401778C (en) 2000-02-29 2010-12-21 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1301484A2 (en) 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
JP4113323B2 (ja) 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
US20030095958A1 (en) 2001-04-27 2003-05-22 Bhisetti Govinda R. Inhibitors of bace
CA2445653A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ATE485281T1 (de) 2001-08-17 2010-11-15 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
WO2004009562A1 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004083610A (ja) 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
ES2373947T3 (es) 2002-12-16 2012-02-10 Genmab A/S Anticuerpos monoclonales humanos contra interleucina 8 (il-8).
BRPI0406667A (pt) 2003-01-10 2005-12-20 Threshold Pharmaceuticals Inc Método para o tratamento de câncer, e, formulação terapeuticamente aceitável de 2-dg
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
AR045731A1 (es) 2003-08-06 2005-11-09 Vertex Pharma Compuestos de aminotriazol utiles como inhibidores de quinasas de proteinas
WO2005035507A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
KR20070007055A (ko) 2003-12-24 2007-01-12 사이오스 인코퍼레이티드 Ｔｇｆ-베타 억제제를 이용한 악성 신경교종의 치료법
JP2005264016A (ja) 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
KR20070107061A (ko) 2005-01-25 2007-11-06 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
EP1871877A2 (en) 2005-04-11 2008-01-02 Savient Pharmaceuticals, Inc. A variant form of urate oxidase and use thereof
JP5904569B2 (ja) 2005-06-08 2016-04-13 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 癌治療を受けている患者の同定、判定および処置のための方法
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
JP5226513B2 (ja) 2005-08-26 2013-07-03 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピラジン誘導体及びその使用
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US20080109846A1 (en) 2006-10-23 2008-05-08 Ewertz C Christian System and method for audiovisual content playback
WO2008052190A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Flynn Gary A Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
JP2010511727A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン
CA2671502C (en) 2006-12-08 2017-01-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
JP5622393B2 (ja) 2006-12-15 2014-11-12 アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
BRPI0810921A2 (pt) 2007-04-30 2014-10-29 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composições contendo tais derivados e métodos de tratamento de câncer e doenças autoimunes usando tais compostos
CA2683152A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
PL2176231T3 (pl) 2007-07-20 2017-04-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy
KR20100038108A (ko) 2007-07-25 2010-04-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리아진 키나제 억제제
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2199282A4 (en) 2007-10-10 2011-04-27 Takeda Pharmaceutical amide
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
US8846628B2 (en) 2008-05-15 2014-09-30 Celgene Corporation Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
EP2607498B1 (en) 2008-09-03 2017-05-03 The Johns Hopkins University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
US20100273808A1 (en) 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
RU2535217C2 (ru) 2009-02-06 2014-12-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производные аминопиразина и лекарственные средства
EP2406389B1 (en) * 2009-03-13 2019-05-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2010259002B2 (en) 2009-06-08 2014-03-20 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
KR20120026611A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헷지호그 신호전달의 피리딜-트리아진 억제제
US20120202818A1 (en) 2009-06-09 2012-08-09 California Capital Equity, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
CA2944788C (en) 2009-06-29 2023-08-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compounds, and compositions thereof, which modulate pyruvate kinase m2, and methods of making same
WO2011005210A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Knee joint device and method
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
IN2012DN03312A (ro) 2009-10-22 2015-10-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
WO2011123618A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying a candidate compound
WO2011143160A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2012006506A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
EP2593425B1 (en) 2010-07-16 2018-10-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
ES2816600T3 (es) 2010-10-21 2021-04-05 Medivation Tech Llc Sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina
WO2012078288A2 (en) * 2010-11-08 2012-06-14 Washington University Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia
EP2646423A4 (en) 2010-11-29 2014-04-30 Galleon Pharmaceuticals Inc NOVEL COMPOUNDS AS RESPIRATORY STIMULANTS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS OR DISEASES
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2691391A4 (en) 2011-03-29 2014-09-10 Broad Inst Inc COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING DISORDERS MEDIATED BY ISOCITRATE DEHYDROGENASE
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
KR101873543B1 (ko) * 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
WO2012170284A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (idh1) gene expression
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013004332A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer
WO2013007708A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for treatment of liver cancer
US9167820B2 (en) 2011-07-22 2015-10-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
SG11201403878QA (en) 2012-01-06 2014-08-28 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
ES2698625T3 (es) 2012-01-19 2019-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
EP2824099A4 (en) 2012-03-09 2015-11-11 Carna Biosciences Inc NOVEL TRIAZINE DERIVATIVE
AU2013232379A1 (en) 2012-03-12 2014-09-25 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
HK1213798A1 (zh) 2012-10-15 2016-07-15 安吉奥斯医药品有限公司 治療性化合物和組合物
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127173A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
RS62178B1 (sr) 2014-03-14 2021-08-31 Les Laboratoires Servier Sas Farmaceutske kompozicije terapeutski aktivnih jedinjenja
CA2942072C (en) 2014-03-14 2022-07-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and use of (s)-1-(2-chlorophenyl)-2-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)-2-oxoethyl)-1-( 4-cyanopyridin-2-yl)-n-( 5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
SG10201912869WA (en) 2015-10-15 2020-02-27 Celgene Corp Combination therapy for treating malignancies
MA71411A (fr) 2015-10-15 2025-04-30 Les Laboratoires Servier Polythérapie pour le traitement de tumeurs malignes
DK3362066T3 (da) 2015-10-15 2021-11-22 Les Laboratoires Servier Sas Kombinationsterapi til behandling af maligniteter
MX380596B (es) 2015-12-04 2025-03-12 Agios Pharmaceuticals Inc Compuesto para usarse en el tratamiento de neoplasias malignas.
EP3419593B1 (en) 2016-02-26 2022-03-23 Celgene Corporation Enasidenib for use in the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukaemia
US10111882B2 (en) 2016-09-14 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI3362065T3 (fi) 2024-06-19
JP6871920B2 (ja) 2021-05-19
DK3362065T3 (da) 2024-06-17
IL258684B (en) 2022-12-01
KR20180061372A (ko) 2018-06-07
HUE067449T2 (hu) 2024-10-28
EP4403173A3 (en) 2024-10-09
IL258684B2 (en) 2023-04-01
PT3362065T (pt) 2024-06-21
SMT202400238T1 (it) 2024-07-09
AU2016338552B2 (en) 2022-04-28
WO2017066566A1 (en) 2017-04-20
US11419859B2 (en) 2022-08-23
MA42999B1 (fr) 2024-06-28
MA71411A (fr) 2025-04-30
CA3002067A1 (en) 2017-04-20
BR112018007671A2 (pt) 2018-11-06
MX390531B (es) 2025-03-20
UA123401C2 (uk) 2021-03-31
US20180303808A1 (en) 2018-10-25
KR20250126877A (ko) 2025-08-25
PL3362065T3 (pl) 2024-09-16
ES2981538T3 (es) 2024-10-09
JP2018534286A (ja) 2018-11-22
EP4403173A2 (en) 2024-07-24
ZA201803162B (en) 2023-12-20
AU2016338552A1 (en) 2018-05-31
CA3216701A1 (en) 2017-04-20
EP3362065A1 (en) 2018-08-22
SG10202111439SA (en) 2021-11-29
HRP20240817T1 (hr) 2024-09-27
MA42999A (fr) 2018-08-22
IL258684A (en) 2018-06-28
EP3362065A4 (en) 2019-06-19
RS65668B1 (sr) 2024-07-31
EP3362065B1 (en) 2024-04-03
SI3362065T1 (sl) 2024-08-30
BR112018007671B1 (pt) 2023-10-17
CA3002067C (en) 2023-11-28
JP2021119152A (ja) 2021-08-12
SG11201803088PA (en) 2018-05-30
CN108472291A (zh) 2018-08-31
LT3362065T (lt) 2024-07-25
MX2018004587A (es) 2018-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3362065T2 (ro) Terapie combinată care conține ivosidenib, citarabină și daunorubicina sau idarubicina pentru tratarea leucemiei acute mielogene
US20220000878A1 (en) Methods of treatment of malignancies
AU2016393870B2 (en) IDH1 inhibitors for the treatment of haematological malignancies and solid tumours
HK40114599A (en) Combination therapy for treating malignancies
EA039805B1 (ru) Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей
HK1258899B (en) Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
HK1258899A1 (en) Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
HK40002835B (en) Ivosidenib for use in the treatment of relapsed/refractory aml
HK40002835A (en) Ivosidenib for use in the treatment of relapsed/refractory aml