ES2816600T3

ES2816600T3 - Sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina

Info

Publication number: ES2816600T3
Application number: ES11777005T
Authority: ES
Inventors: Bing Wang; Daniel Chu; Yongbo Liu; Shichun Peng
Original assignee: Medivation Technologies LLC
Current assignee: Medivation Technologies LLC
Priority date: 2010-10-21
Filing date: 2011-10-20
Publication date: 2021-04-05
Anticipated expiration: 2031-10-20
Also published as: HUE051535T2; IL225789A0; CA2814581A1; SI2630146T1; CN103282365B; JP2017061526A; AU2017201564B2; EP2630146A1; EP2630146B1; TWI643858B; AU2011317040A1; IL225789B; PL2630146T3; CA2814581C; US8735392B2; KR20140009181A; JP2024150772A; ZA201302810B; US20120129865A1; TW201713656A

Abstract

Una sal mono-tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2Hpirido[ 4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona, en la que la sal está en una forma cristalina sustancialmente pura, y en la que la sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos a 2θ grados de ángulo ± 0,2 2θ grados de ángulo seleccionados del grupo que consiste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1, y en la que sustancialmente pura significa que la sal contiene menos del 10 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes.

Description

DESCRIPCIÓN

Sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona cr¡stal¡na

Campo técnico

Esta sol¡c¡tud se ref¡ere a formas de sal tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8.9- d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona, ¡ncluyendo formas cr¡stal¡nas; métodos para preparar (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona y formas de sal tos¡lato de la m¡sma; y compos¡c¡ones farmacéut¡cas que comprenden una forma de sal tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona cr¡stal¡na.

Antecedentes

Las enz¡mas de la fam¡l¡a de proteínas de la pol¡(ADP-r¡bosa)pol¡merasa (PARP) part¡c¡pan en var¡as func¡ones celulares, ¡nclu¡da la as¡stenc¡a en la reparac¡ón del daño del ADN. La ¡nh¡b¡c¡ón de la act¡v¡dad de PARP es un enfoque terapéut¡co prometedor para el tratam¡ento de c¡ertos cánceres. Var¡os ¡nh¡b¡dores de PARP se encuentran en fases clín¡cas y preclín¡cas como fármacos cand¡datos para tratam¡entos de cáncer de ovar¡o, mama, colorrectal, próstata y otros cánceres. Una clase de ¡nh¡b¡dores de PARP descr¡ta en la Pub. de EE.UU. N.° 2010/0035883 ¡ncluye (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona. Los estud¡os preclín¡cos ¡nd¡can que este compuesto puede ser una terap¡a út¡l para algunos pac¡entes con cáncer.

La Publ¡cac¡ón de EE.UU. N.° 2010/0035883 proporc¡ona una síntes¡s de 5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1.2.4- tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona y la resoluc¡ón qu¡ral de su enant¡ómero (8S,9R). Véase, por ejemplo, el documento U.S. 2010/0035883, Ejemplos 94 y 155. En el documento WO 2011/097602 se descr¡ben métodos ad¡c¡onales para preparar el compuesto. Para mover un cand¡dato a fármaco tal como (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona a un producto farmacéut¡co v¡able, puede ser ¡importante comprender s¡ el cand¡dato a fármaco t¡ene formas pol¡morfas, así como la estab¡l¡dad relat¡va y las ¡nterconvers¡ones de estas formas en las cond¡c¡ones que probablemente se encontrarán en la producc¡ón a gran escala, transporte, almacenamiento y preparac¡ón prev¡a al uso. La capac¡dad de controlar y produc¡r un pol¡morfo estable con un proceso de fabr¡cac¡ón sól¡do puede ser clave para la aprobac¡ón regulator¡a y el market¡ng. Se buscan procesos de producc¡ón a gran escala para 5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona de alta pureza, lo que se ve obstacul¡zado por el hecho de que no se conocen los parámetros que afectan a la estab¡l¡dad de este compuesto y no están d¡spon¡bles formas pol¡mórf¡cas del compuesto.

Breve sumario

La ¡nvenc¡ón proporc¡ona una sal mono-tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8.9- d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona, en la que la sal está en una forma cr¡stal¡na sustanc¡almente pura, en la que la sal presenta un patrón de d¡fracc¡ón de polvo de rayos X que comprende al menos tres p¡cos a 20 grados de ángulo ± 0,220 grados de ángulo selecc¡onados del grupo que cons¡ste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1, y en la que sustanc¡almente pura s¡gn¡f¡ca que la sal cont¡ene menos del 10 % en peso de una o más formas cr¡stal¡nas d¡ferentes.

Tamb¡én se descr¡ben formas sól¡das de una sal tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona, ¡ncluyendo formas cr¡stal¡nas, formas amorfas, o mezclas de las m¡smas.

Tamb¡én se descr¡ben métodos para s¡ntet¡zar (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona en una forma de base l¡bre ("base l¡bre").

Tamb¡én se descr¡be un método para preparar una sal tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1.2.4- tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona. La sal tos¡lato puede prepararse a part¡r de una suspens¡ón en tetrah¡drofurano (THF).

En otro aspecto, la ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una sal mono-tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona, en la que la sal está en una forma cr¡stal¡na sustanc¡almente pura, y en la que la sal presenta un patrón de d¡fracc¡ón de polvo de rayos X que comprende al menos tres p¡cos a 20 grados de ángulo ± 0,2 20 grados de ángulo selecc¡onados del grupo que cons¡ste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1, y en la que sustanc¡almente pura s¡gn¡f¡ca que la sal cont¡ene menos del 10 % en peso de una o más formas cr¡stal¡nas d¡ferentes, y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.

En otro aspecto, la invención proporciona una sal mono-tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, en la que la sal está en una forma cristalina sustancialmente pura, y en la que la sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos a 20 grados de ángulo ± 0,220 grados de ángulo seleccionados del grupo que consiste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1, y en la que sustancialmente pura significa que la sal contiene menos del 10 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes, o una composición farmacéutica que comprende la sal y el excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar el cáncer, o un síntoma del mismo.

Descripción de los dibujos

La figura 1 proporciona una superposición de cinco ejemplos de patrones de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina.

La figura 2a proporciona un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 8, de la preparación de acetona-THF.

La figura 2b proporciona un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 8, de la preparación de acetona-THF.

La figura 3a proporciona un gráfico DSC de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 5, de la preparación de DCM-ACN.

La figura 3b proporciona un gráfico TGA de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 5, de la preparación de DCM-ACN.

La figura 4a proporciona un gráfico DSC de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 6, de la preparación de acetona.

La figura 4b proporciona un gráfico TGA de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 6, de la preparación de acetona.

La figura 5a proporciona un gráfico DSC de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 7, de la preparación de THF.

La figura 5b proporciona un gráfico TGA de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 7, de la preparación de THF.

La figura 6 proporciona un espectrograma de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina.

La figura 7a proporciona un gráfico DSC de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina.

La figura 7b proporciona un gráfico TGA de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina.

La figura 8 representa un espectrograma de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 8, de la preparación de acetona-THF.

La figura 9 proporciona un gráfico de isoterma de sorción dinámica de vapor de un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina, 8, de la preparación de acetona-THF.

La figura 10a proporciona datos para un ensayo de citotoxicidad de agente único para la base libre en tres líneas celulares de linfoma de células del manto a 1000 células/pocillo.

La figura 10b proporciona datos para un ensayo de citotoxicidad de agente único para la base libre en tres líneas celulares de linfoma de células del manto a 5000 células/pocillo.

La figura 11a proporciona datos para un ensayo de citotoxicidad de agente único para la base libre en dos líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello.

La figura 11b proporciona datos para un ensayo de citotoxicidad de agente único para la base libre en la línea celular de cáncer de cabeza y cuello PE/CA-PJ34.

La figura 12 proporciona un espectro de 13C RMN en estado sólido para un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona.

Descripción detallada

La (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona es un fármaco candidato prometedor para el tratamiento de cánceres incluyendo, por ejemplo, leucemia (incluida leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica), síndrome mielodisplásico, cáncer de colon, tumores asociados al VEB (incluido linterna de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, linternas en pacientes con sida, tumores de músculo liso en pacientes con sida, enfermedad de Hodgkin, linterna no Hodgkin, enfermedad linfoproliferativa en pacientes inmunodeprimidos, leiomiosarcomas en pacientes inmunodeprimidos, cáncer gástrico VEB+, cáncer de mama VEB+, linfoma de linfocitos T), cánceres de endometrio (incluidos carcinomas y sarcomas), tumor estromal gastrointestinal, gliomas, glioblastoma, linfoma (incluido linfoma de células del manto), melanoma, mama (incluyendo metastásico, BRCA positivo y BRCA negativo), ovario (incluido avanzado, seroso de alto grado, sensible al platino, resistente al platino, refractario al platino y BRCA negativo), cuello del útero, páncreas (incluido BRCA negativo), peritoneal, próstata (incluido BRCA negativo, metastásico y resistente a la castración), cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC), cáncer de pulmón (incluido carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma microcítico de pulmón), carcinomas colorrectales, carcinosarcoma uterino, tumores sólidos (tales como aquellos de la vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, cáncer de órgano endocrino no pancreático (tiroides), cabeza y cuello), y tumores hematológicos.

En el presente documento se proporcionan métodos para producir el compuesto, incluyendo una forma de sal tosilato del compuesto. Los métodos proporcionados en el presente documento proporcionan, por ejemplo, recuperaciones mejoradas de producto y/o menos etapas de procesamiento, susceptibles de producción a gran escala del compuesto, en comparación con las síntesis informadas previamente de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en su forma de base libre (véase, por ejemplo, el documento US 2010/0035883). En una realización, como se demuestra en los ejemplos que siguen a continuación, una sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se ha preparado en una forma cristalina que tiene una estabilidad superior a la de otras formas sólidas asociadas con la base libre y otras sales del compuesto, o que tiene otras propiedades beneficiosas. Los ejemplos proporcionados en el presente documento demuestran que se pueden usar ciertos disolventes diferentes para formar un polimorfo de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona.

Terminología

Para facilitar la comprensión de la divulgación expuesta en el presente documento, a continuación se definen varios términos. Generalmente, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología descritos en el presente documento son los ya conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento generalmente tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación.

Abreviaturas

continuación

Como se usa en el presente documento, una referencia a "(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona" o a su fórmula,

a menos que se ¡nd¡que de otro modo o se aclare en el contexto en el que se usa la referenc¡a, será una referenc¡a a la forma de base l¡bre del compuesto.

Se entenderá que una sal tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona comprende un cat¡ón de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (por ejemplo, en una real¡zac¡ón, protonado en una pos¡c¡ón atóm¡ca, o en otras real¡zac¡ones, protonado en más de una pos¡c¡ón atóm¡ca) y un an¡ón de ác¡do ptoluenosulfón¡co, en el que el an¡ón se denom¡na en el presente documento "tos¡lato". Las formas sól¡das de sal tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona comprenderán una relac¡ón molar de cat¡ón con respecto a an¡ón de aprox¡madamente 1:1.

Como se usan en el presente documento, y a menos que se ¡nd¡que de otro modo, los térm¡nos "aprox¡madamente" y "en torno a", cuando se usan en relac¡ón con dos¡s, cant¡dades o porcentaje en peso de los ¡ngred¡entes de una compos¡c¡ón o forma de dos¡f¡cac¡ón, s¡gn¡f¡can una dos¡s, cant¡dad, o porcentaje en peso que los expertos en la técn¡ca reconocen que proporc¡ona un efecto farmacológ¡co equ¡valente al obten¡do a part¡r de la dos¡s, cant¡dad, o porcentaje en peso espec¡f¡cados. Específicamente, los térm¡nos "aprox¡madamente" y "en torno a", cuando se usan en este contexto, contemplan una dos¡s, cant¡dad o porcentaje en peso dentro del 15 %, dentro del 10 %, dentro del 5 %, dentro del 4 %, dentro del 3 %, dentro del 2 %, dentro del 1 % o dentro del 0,5 % de la dos¡s, cant¡dad, o porcentaje en peso espec¡f¡cados.

Como se usan en el presente documento, y a menos que se ¡nd¡que de otro modo, los térm¡nos "aprox¡madamente" y "en torno a", cuando se usan en relac¡ón con un valor numér¡co o ¡ntervalo de valores que se proporc¡ona para descr¡b¡r una forma sól¡da particular, por ejemplo, una temperatura específica o ¡ntervalo de temperatura, tal como, por ejemplo, la que descr¡be una fus¡ón, desh¡dratac¡ón, desolvatac¡ón o trans¡c¡ón vitrea; un camb¡o de masa, tal como, por ejemplo, un camb¡o de masa en func¡ón de la temperatura o la humedad; un conten¡do de d¡solvente o agua, en térm¡nos de, por ejemplo, masa o un porcentaje; o una pos¡c¡ón de p¡co, tal como, por ejemplo, en el anál¡s¡s med¡ante, por ejemplo, 13C RMN, DSC, TGA y XRPD; ¡nd¡can que el valor o ¡ntervalo de valores puede desv¡arse en un grado que se cons¡dere razonable para un experto en la técn¡ca m¡entras s¡gue descr¡b¡endo la forma sól¡da particular. Específ¡camente, los térm¡nos "aprox¡madamente" y "en torno a", cuando se usan en este contexto, ¡nd¡can que el valor numér¡co o ¡ntervalo de valores puede var¡ar en un 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 % o un 0,1 % del valor o ¡ntervalo de valores enumerado m¡entras se s¡gue descr¡b¡endo la forma sól¡da particular.

El térm¡no "amorfa" o "forma amorfa" pretende refer¡rse a que la sustanc¡a, componente o producto en cuestión no es sustanc¡almente cr¡stal¡no según lo determ¡nado, por ejemplo, por XRPD o donde la sustanc¡a, componente o producto en cuestión, por ejemplo, no es b¡rrefr¡ngente cuando se m¡ra m¡croscóp¡camente. En ciertas real¡zac¡ones, una muestra que comprende una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas cristalinas.

El término "forma cristalina" o "forma de cristal" se refiere a una forma sólida cristalina de un compuesto químico, incluyendo, pero sin limitación, una forma cristalina monocomponente o de múltiples componentes, por ejemplo, un polimorfo de un compuesto; o un solvato, un hidrato, un clatrato, un cocristal, una sal de un compuesto, o un polimorfo del mismo. El término "formas cristalinas" y los términos relacionados en el presente documento se refieren a las diversas modificaciones cristalinas de una sustancia determinada, incluyendo, pero sin limitación, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristales y otros complejos moleculares, así como sales, solvatos de sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales y polimorfos de los mismos. Las formas cristalinas de una sustancia pueden obtenerse mediante varios métodos, como se conoce en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero sin limitación, recristalización por fusión, enfriamiento por fusión, recristalización con disolvente, recristalización en espacios confinados tales como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, recristalización en superficies o plantillas tales como, por ejemplo, en polímeros, recristalización en presencia de aditivos, tal como, por ejemplo, contramoléculas de co-cristales, desolvatación, deshidratación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor, sublimación, trituración y trituración de gotas de disolvente.

Las técnicas para caracterizar formas cristalinas y formas amorfas incluyen, pero sin limitación, TGA, DSC, XRPD, difractometría de rayos X de cristal único, espectroscopía vibracional, por ejemplo, espectroscopía IR y de Raman, RMN en estado sólido, microscopia óptica, microscopía óptica de etapa caliente, SEM, cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, PSA, análisis de superficie, estudios de solubilidad y estudios de disolución.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, el término "hidrato" significa un compuesto o sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, el término "solvato" significa un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de disolvente a un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal del mismo. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, hemihidratos, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares). Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona pueden ser cristalinos o no cristalinos.

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, disolvente o material de encapsulación. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con tejidos u órganos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

El término "polimorfo" o "forma polimórfica" se refiere a una de dos o más formas cristalinas que comprenden la misma molécula, moléculas o iones. Diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calor de fusión, solubilidades, velocidades de disolución, y/o espectros vibracionales como resultado de la disposición o conformación de las moléculas o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas que presentan los polimorfos pueden afectar a los parámetros farmacéuticos, tales como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad, la densidad (importante en la formulación y la fabricación del producto), y la velocidad de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de manera que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando está compuesta por un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo), cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan durante el almacenamiento ya que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable), o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles de descomponerse a alta humedad). Como resultado de las diferencias en solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden dar como resultado una falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas de una forma cristalina pueden ser importantes en el procesamiento; por ejemplo, es más probable que un polimorfo forme solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar sin impurezas (por ejemplo, la forma de partícula y la distribución del tamaño pueden ser diferentes entre polimorfos).

Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente pura" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona estereoméricamente pura que está sustancialmente libre de los otros estereoisómeros incluyendo, por ejemplo, (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona. En ciertas realizaciones, un compuesto estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente el 80 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 por ciento en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 por ciento en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 97 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 por ciento en peso de los otros estereoisómeros, o más de aproximadamente el 99 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. En ciertas realizaciones, el término (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona "estereoméricamente pura" significa que el compuesto está constituido aproximadamente por un 100 % en peso de este estereoisómero particular. Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de estereoisómeros combinados del compuesto.

Como se usa en el presente documento, una forma cristalina o amorfa que es "pura", es decir, sustancialmente libre de otras formas cristalinas o amorfas, contiene menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso de una o más formas cristalinas o amorfas diferentes, menos de aproximadamente el 5 por ciento en peso de una o más formas cristalinas o amorfas diferentes, menos de aproximadamente el 3 por ciento en peso de una o más formas cristalinas o amorfas diferentes, menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de una o más formas cristalinas o amorfas diferentes, o menos de aproximadamente el 0,5 por ciento en peso de una o más formas cristalinas o amorfas diferentes. En ciertos contextos, como se usa en el presente documento, (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona "sustancialmente pura", o una sal o solvato de la misma puede significar libre de otros compuestos químicos, por ejemplo, precursores sin reaccionar y productos secundarios que podrían estar presentes en el proceso de preparación de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona. En otros contextos, como se usa en el presente documento, una forma sólida "sustancialmente pura" (por ejemplo, forma cristalina o forma amorfa) de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, o una sal o solvato de la misma, puede significar libre de otras formas sólidas de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona o sales o solvatos de la misma. Como tal, (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona "sustancialmente pura" puede comprender, en ciertas realizaciones, menos de aproximadamente el 10 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 %, o el 0,1 % en peso de una o más formas cristalinas y formas amorfas diferentes del compuesto y/u otros compuestos químicos. En ciertas realizaciones, una forma sólida que es sustancialmente pura está sustancialmente libre de una o más formas cristalinas, formas amorfas diferentes particulares, y/u otros compuestos químicos.

El término "sujeto" se refiere a un animal, incluyendo, pero sin limitación, un primate (por ejemplo, ser humano), mono, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.

Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" pretenden incluir aliviar o abrogar un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección; o ralentizar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más de sus síntomas. A menudo, los efectos beneficiosos que un sujeto obtiene de un agente terapéutico no dan como resultado una cura completa de la enfermedad, trastorno o afección.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas del trastorno, la enfermedad o la afección que se está tratando. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica que busca un investigador, veterinario, médico o clínico, por ejemplo, para inhibir la actividad de PARP in vivo, para inhibir el crecimiento y/o la proliferación de células cancerosas y/o disminuir el número de células cancerosas.

Como se usa en el presente documento, el término "vol" significa una relación peso/volumen de reactivos sólidos con respecto a disolventes líquidos. Por ejemplo, 250 g de una sustancia sólida en 10 vol de un disolvente significa que la sustancia se disuelve en 10 x 250 ml, o 2,5 l, de disolvente.

Realizaciones

La presente invención proporciona una sal mono-tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, en la que la sal está en una forma cristalina sustancialmente pura, y en la que la sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos a 20 grados de ángulo ± 0,220 grados de ángulo seleccionados del grupo que consiste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1, y en la que sustancialmente pura significa que la sal contiene menos del 10 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes.

En algunas realizaciones, la forma cristalina está sin solvatar. En otras realizaciones, la forma cristalina es un solvato. Por ejemplo, una forma de solvato cristalino puede ser un hidrato. También se describe una sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en una forma amorfa. También se describe una forma sólida (por ejemplo, una forma cristalina, una forma amorfa, o una mezcla de formas) de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofeml)-9-(1-metil-1H-1,2,4-tnazol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-pmdo[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, o una sal o solvato de la misma (por ejemplo, una sal proporcionada en otra parte del presente documento). También se describe una forma amorfa de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofeml)-9-(1-metil-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]1talaz¡n-3(7H)-ona, o una sal o solvato de la misma.

La forma de sal cristalina mono-tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofeml)-9-(1-metiMH-1,2,4-tnazol-5-N)-8,9-dihidro^H-pirido^^^-de] ftalazin-3(7H)-ona de la invención es sustancialmente pura, en la que sustancialmente pura significa que la sal contiene menos del 10 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes. Por ejemplo, en diversas realizaciones, la pureza de la sal tosilato cristalina es de al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 %, al menos aproximadamente el 99,2 %, al menos aproximadamente el 99,5 %, al menos aproximadamente el 99,6 %, al menos aproximadamente el 99,7 %, al menos aproximadamente el 99,8 % en peso de una forma monocristalina, el resto del peso total puede ser otras formas cristalinas o amorfas y/u otros compuestos. En una realización, la sal tosilato cristalina es esencialmente una forma cristalina monocomponente o un polimorfo único. En otra realización, la sal tosilato cristalina es una forma cristalina de múltiples componentes que comprende una primera forma cristalina y al menos una forma cristalina y/o amorfa distinta de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-t âzol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-pmdo[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la forma cristalina está sustancialmente libre de una forma amorfa de (8S,9R)-5-fluoro^-^-fluorofenil^^l-m etiM H-l^^-triazol^-N^^-dihidro^H-pindo^^^-deftalazin-B^H^ona.

A menos que se especifique de otro modo, cuando un pico de XRPD se expresa en 20 grados de ángulo, debe entenderse que se usa radiación de cobre Kal. En algunas realizaciones, el valor de 20 grados de ángulo proporcionado en el presente documento puede variar en una extensión de aproximadamente ± 0,2 °0, mientras sigue describiendo el mismo pico de XRPD.

En la 13C RMN en estado sólido, las posiciones pico pueden variar según factores tales como la relación señal-ruido, el ancho del pico, la temperatura, la velocidad de giro, la eficiencia de desacoplamiento, el ajuste del ángulo mágico, los procedimientos y parámetros de procesamiento de datos, y el software del algoritmo de selección de picos. Además, la posición pico es relativa al procedimiento de referencia del desplazamiento químico. Se pueden usar varios estándares de referencia de desplazamiento químico diferentes y no necesariamente darán los mismos resultados. Esto puede conducir a posiciones pico que son diferentes en varias ppm. Sin embargo, típicamente todos los picos tendrán un cambio sistemático de posición en la misma dirección si se utilizó un patrón de referencia diferente o si el analista usó un valor diferente para la posición pico de referencia del mismo patrón. En algunas realizaciones, los valores de ppm en la 13C RMN en estado sólido proporcionados en el presente documento pueden variar en una extensión de aproximadamente ± 0,2 ppm, describiendo aún al mismo tiempo el mismo pico.

En ciertas realizaciones, se proporciona una sal cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofeml)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol^-il^^-dihidro^H-pirido^B^-de^alazin-B^H^ona que tiene un patrón XRPD que comprende uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o más de diez; o al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o al menos siete) picos característicos seleccionados de picos expresados en valores d (A) de acuerdo con una cualquiera de las Tablas 9, 11, 13, 15, 17 y 25. En otra realización, la sal cristalina es una sal tosilato que tiene uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o más de diez; o al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete) picos XRPD seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de acuerdo con una cualquiera de las Tablas 9, 11, 13, 15, 17 y 25.

En ciertas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD sustancialmente como se proporciona en las figuras 1, 6, u 8.

En ciertas realizaciones, la sal tosilato cristalina proporcionada en el presente documento tiene un patrón XRPD que comprende uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o más de diez; o al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete) picos XRPD seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 15. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,79, 5,86, 4,90, 4,42, 4,35, 3,93, y 3,70. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,79; 5,86; 4,90; 4,65; 4,42; 4,35; 4,13; 3,93; y 3,70. En ciertas realizaciones, el patrón XR^pD de la sal tosilato cristalina comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,79; 5,86; 4,98; 4,90; 4,79; 4,65; 4,42; 4,35; 4,13; 3,93; 3,70; y 3,58. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD de la sal tosilato cristalina comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) comprenden 11,79; 7,07; 6,13; 5,86; 5,10; 4,98; 4,90; 4,79; 4,65; 4,42; 4,35; 4,13; 4,08; 3,93; 3,85; 3,70; 3,58; 3,31; y 2,99. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,49, 15,10, 18,10, 20,06, 20,40, 22,61, y 24,01. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,49, 15,10, 18,10, 19,08, 20,06, 20,40, 21,49, 22,61, y 24,01. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,49, 15,10, 17,78, 18,10, 18,49, 19.08, 20,06, 20,40, 21,49, 22,61, 24,01, y 24,84. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,49, 12,50, 14,44, 15,10, 17,38, 17,78, 18,10, 18,49, 19,08, 20,06, 20,40, 21,49, 21,76, 22,61, 23,05, 24,01, 24,84, 26,93, y 29,82.

En ciertas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 15. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 5,9, 4,9, 4,42, 4,35, 3,9, y 3,7. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8; 5,9; 4,9; 4,7; 4,42; 4,35; 4,1; 3,9; y 3,7. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) comprenden aproximadamente 11,8; 5,9; 5,0; 4,9; 4,8; 4,7; 4,42; 4,35; 4,1; 3,9; 3,70; y 3,58. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) comprenden aproximadamente 11,8; 7,1; 6,1; 5,9; 5,1; 5,0; 4,9; 4,8; 4,7; 4,42; 4,35; 4,1; 4,1; 3,9; 3,9; 3,7; 3,6; 3,3; y 3,0. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6, y 24,0. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 15,1, 18,1, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, y 24,0. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 15,1, 17,8, 18,1, 18,5, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, 24,0, y 24,8. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 12,5, 14,4, 15,1, 17,4, 17,8, 18,1, 18,5, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 21,8, 22,6, 23,1, 24,0, 24,8, 26.9, y 29,8.

En ciertas realizaciones, la sal tosilato cristalina comprende picos XRPD a 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 9. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,42, 15,01, 17,70, 18,01, 18,47, 18.98, 19,98, 20,33, 21,41, 22,58, 23,95, y 24,76. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,42, 15,01, 18,01, 19.98, 20,33, 22,58, y 23,95. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,42, 15,01, 17,70, 18,01, 19,98, 20,33, 21,41, 22,58, 23,95, y 24,76. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,90, 5,90, 5,01, 4,92, 4,44, 4,37, 4,15, 3.93, 3,71, y 3,59. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,90, 5,90, 5,01, 4,92, 4,80, 4,67, 4,44, 4,37, 4,15, 3.93, 3,71, y 3,59. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,90, 5,90, 4,92, 4,44, 4,37, 3,93, y 3,71.

En ciertas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 9. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4, 15,0, 17,7, 18,0, 18,5, 19,0, 20,0, 20,3, 21,4, 22,6, 24,0, y 24,8. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4, 15,0, 18,0, 20,0, 20,3, 22,6, y 24,0. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4; 15,0; 17,7; 18,0; 20,0; 20,3; 21,4; 22,6; 24,0; y 24,8. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,9, 5,9, 5,0, 4,9, 4,44, 4,37, 4,1, 3,9, 3,7, y 3,6. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,9, 5,9, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,44, 4,37, 4,1, 3,9, 3,7, y 3.6. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina comprende picos XRPD a valores d (A) de aproximadamente 11.9, 5,9, 4,9, 4,44, 4,37, 3,9, y 3,7.

En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 11. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,42, 15,02, 17,38, 17,74, 18,03, 18,54, 19,02, 20,08, 20,39, 21,44, 22,63, 24,00, y 24,83. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,42, 15,02, 18,03, 20,08, 20,39, 22,63, y 24,00. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,91, 5,89, 5,10, 5,00, 4,92, 4,78, 4,66, 4,42, 4,35, 4,14, 3,93, 3,71, y 3,58. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,91, 5,89, 4,92, 4,42, 4,35, 3,93, y 3,71.

En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 11. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4, 15,0, 17,3, 17,7, 18,0, 18,5, 19,0, 20,1, 20,4, 21,4, 22,6, 24,0, y 24,8. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4, 15,0, 18,0, 20,1, 20,4, 22,6, y 24,0. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,9, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,42, 4,35, 4,1, 3,9, 3,7, y 3,6. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,9, 5,9, 4,9, 4,42, 4,35, 3,9, y 3.7.

En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 13. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,46, 12,47, 14,45, 15,09, 17,40, 17,74, 18,11, 18,53, 19,05, 20,09, 20,43, 21,46, 22,63, 23,10, 24,03, 24,85, y 26,96. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,46, 14,45, 15,09, 17,74, 18,11, 18,53, 19,05, 20,09, 20,43, 21,46, 22,63, 24,03, 24,85, y 26,96. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,46, 15.09, 18,11,20,09, 20,43, 22,63, y 24,03. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,84, 7,09, 6,13, 5,87, 5,09, 5,00, 4,89, 4,78, 4,66, 4,42, 4,34, 4,13, 4,08, 3,93, 3,85, 3,70, 3,58, 3,30, 2,99, y 2,86. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,84, 6,13, 5,87, 5,09, 5,00, 4,89, 4,78, 4,42, 4,34, 4,13, 3,93, 3,70, 3,58, y 3,30. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,84, 5,87, 4,89, 4,42, 4,34, 3,93, y 3,70.

En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 13. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 12,5, 14,5, 15,1, 17,4, 17,7, 18,1, 18,5, 19,0, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, 23,1, 24,0, 24,9, y 27,0. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 14,5, 15,1, 17,7, 18,1, 18,5, 19,0, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, 24,0, 24,9, y 27.0, En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6, y 24,0. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 7,1, 6,1, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,13, 4,08, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,0, y 2,9. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 6,1, 5,9, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,1, 3,9, 3,7, 3,6, y 3,3. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9, y 3,7.

En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 17. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,50, 12,51, 14,48, 15,12, 17,38, 17,78, 18,17, 18,58, 19,11,20,09, 20,54, 21,54, 21,86, 22,65, 23,19, 24,08, 24,86, 26,98, 29,97, 30,44, 30,84, 32,07, 32,49, y 37,56. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,50, 15,12, 17,38, 17,78, 18,17, 18,58, 19,11, 20,09, 20,54, 21,54, 21,86, 22,65, 23,19, 24,08, 24,86, y 26,98. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,50, 15,12, 18,17, 20,09, 20,54, 22,65, y 24,08. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,78, 7,07, 6,11, 5,85, 5,10, 4,98, 4,88, 4,77, 4,64, 4,42, 4,32, 4,12, 4,06, 3,92, 3,83, 3,69, 3,57, 3,30, 2,98, 2,93, 2,78, 2,75, 2,39. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,78, 5,85, 5,10, 4,98, 4,88, 4,77, 4,64, 4,42, 4,32, 4,12, 4,06, 3,92, 3,83, 3,69, 3,57, y 3,30. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,78, 5,85, 4,88, 4,42, 4,32, 3,92, y 3,69.

En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo o valores d (A) según se proporciona en la Tabla 17. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 12,5, 14,5, 15,1, 17,4, 17,8, 18,2, 18,6, 19,1, 20,1, 20,5, 21,5, 21,9, 22,6, 23,2, 24,1, 24,9, 27.0, 30,0, 30,4, 30,8, 32,1, 32,5, y 37,6. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 15,1, 17,4, 17,8, 18,2, 18,6, 19.1, 20,1, 20,5, 21,5, 21,9, 22,6, 23,2, 24,1, 24,9, y 27,0. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 15,1, 18.2, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 7,1, 6,1, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,12, 4,06, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,0, 2,9, 2,78, 2,75, 2,4. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,12, 4,06, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, y 3,3. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9, y 3,7.

En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD sustancialmente como se proporciona en la figura 6. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con 20 grados de ángulo según se proporciona en la Tabla 25. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con ± aproximadamente 0,220 grados de ángulo de aproximadamente 7,51, 14,47, 15,14, 17,41, 18,12, 18,53, 19,07, 20,09, 20,46, 21,48, 21,81, 24,05, 24,83, y 29,81. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con ± aproximadamente 0,220 grados de ángulo de aproximadamente 7,51, 14,47, 15,14, 20.09, 21,48, y 24,05. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con ± aproximadamente 0,220 grados de ángulo de aproximadamente 7,51, 15,14, 18,12, 20.09, 20,46, 22,65, y 24,05. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con ± aproximadamente 0,220 grados de ángulo de aproximadamente 7,51, 20,09, y 24.05. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con ± aproximadamente 0,220 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 14,5, 15,1, 17,4, 18,1, 18,5, 19,1, 20,1,20,46, 21,48, 21,8, 24,1, 24,8, y 29,8. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con ± aproximadamente 0,220 grados de ángulo de aproximadamente 7.5, 14,5, 15,1, 20,1, 21,5, y 24,1. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con ± aproximadamente 0,220 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 15,1, 18.1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con ± aproximadamente 0,220 grados de ángulo de aproximadamente 7,5, 20,1, y 24,1. En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) según se proporciona en la Tabla 25. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 6,1, 5,9, 5.1, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,1, 4,1, 3,7, 3,6, y 3,0. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 6,1, 5,9, 4,4, 4,1, y 3,7. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9, y 3,7. En otras realizaciones, la sal tosilato cristalina tiene un patrón XRPD que comprende uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de picos con valores d (A) de aproximadamente 11,8, 4,4, y 3,7.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal tosilato cristalina presenta un espectro de 13C RMN correspondiente sustancialmente al espectro en la figura 12 o presenta un espectro con picos correspondientes sustancialmente a aquellos en la Tabla 28. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal tosilato cristalina presenta un espectro 13C RMN con uno o más picos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete picos) seleccionados de aproximadamente ± 0,2 ppm a aproximadamente 166,9, 164,3, 162,2, 160,6, 151,8, 149,4, 143,2, 140,2, 139,1, 136,0, 131,8, 129,4, 128,6, 127,7, 123,9, 116,8, 115,1, 112,2, 105,2, 100,3, 58,5, 45,3, 37,4, y 23,9. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal tosilato cristalina presenta un espectro de 13C RMN con picos aproximadamente ± 0,2 ppm a aproximadamente 151,8, 149,4, 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 116,8, 115,1, 112,2, 105,2, 100,3, 58,5, 45,3, 37,4, y 23,9. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal tosilato cristalina presenta un espectro de 13C RMN con picos aproximadamente ± 0,2 ppm a aproximadamente 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2, 100,3, 58,5, 45,3, 37,4, y 23,9. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal tosilato cristalina presenta un espectro de 13C RMN con picos aproximadamente ± 0,2 ppm a aproximadamente 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2, y 100,3.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal cristalina tiene un pico XRPD a 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4, 15,1, 17,4, 17,8, 18,1, 18,5, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, 24,0, 24,8, y 27,0. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal cristalina tiene un pico XRPD a 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4, 15.1, 18,1, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, y 24,0. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal cristalina tiene un pico XRPD a 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4, 15,1, 20,1, 20,4, 22,6, 24,0, y 24,8. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal cristalina tiene un pico XRPD a 20 grados de ángulo de aproximadamente 7,4, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6, y 24,0.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos a valores d (A) de aproximadamente 11,9, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,1, 3,9, 3,7, 3,6, y 3,3. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos a valores d (A) de aproximadamente 11,9, 5,9, 4,9, 4,6, 4,4, 4,3, 4,1, 3,9, y 3,7. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos a valores d (A) de aproximadamente 11,9, 5,9, 4,4, 4,3, 3,9, 3,7, y 3,6. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal cristalina tiene un pico XRPD a valores d (A) de aproximadamente 11,9, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9, y 3,7.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el tosilato (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalino es un polimorfo cristalino que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos a 20 grados de ángulo ± 0,220 grados de ángulo seleccionados del grupo que consiste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1 y al menos uno de un espectro de 13C RMN en estado sólido con picos a 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2, y 100,3 ppm ± 0,2 ppm; y un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos expresados en valores d (A): 11,9, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9, y 3,7.

En algunas realizaciones, la sal tosilato cristalina presenta un único pico endotérmico en calorimetría diferencial de barrido entre la temperatura ambiente y aproximadamente 350 °C, en el que el máximo pico endotérmico único se produce entre aproximadamente 320 °C a aproximadamente 335 °C. En ciertas realizaciones, el máximo pico endotérmico único se produce de entre aproximadamente 330 °C a aproximadamente 335 °C. En algunas realizaciones, el máximo pico endotérmico único se produce de aproximadamente 333 °C a aproximadamente 334 °C.

En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento no tiene una endotermia observable de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 250 °C según se determina por DSC. En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento tiene un termograma DSC que comprende una endotermia con un máximo entre aproximadamente 320 °C y aproximadamente 335 °C, entre 330 °C y aproximadamente 335 °C, o entre aproximadamente 333 °C y aproximadamente 334 °C. En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento tiene un termograma DSC correspondiente sustancialmente a la termografía Ds C de la figura 2a, 3a, 4a, 5a, o 7a.

En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento tiene un gráfico de isoterma DVS correspondiente sustancialmente al gráfico de isoterma DVS de la figura 9. En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento no presenta un cambio de peso significativo (por ejemplo, menos de aproximadamente el 0,05 % en peso, menos de aproximadamente el 0,1 % en peso, menos de aproximadamente el 0,15 % en peso, o menos de aproximadamente el 0,2 % en peso) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de humedad relativa.

En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento tiene un termograma TGA correspondiente sustancialmente a la termografía TGA de la figura 2b, 3b, 4b, 5b, o 7b. En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento tiene un termograma TGA que no presenta una pérdida de peso significativa (por ejemplo, menos de aproximadamente el 0,05 % en peso, menos de aproximadamente el 0,1 % en peso, menos de aproximadamente el 0,5 % en peso, menos de aproximadamente el 1 % en peso, menos de aproximadamente el 5 % en peso, menos de aproximadamente el 10 % en peso, menos de aproximadamente el 15 % en peso, menos de aproximadamente el 20 % en peso, o menos de aproximadamente el 25 % en peso) cuando se calentó de aproximadamente temperatura ambiente a una temperatura de aproximadamente 200 °C, aproximadamente 210 °C, aproximadamente 220 °C, aproximadamente 230 °C, aproximadamente 240 °C, aproximadamente 250 °C, aproximadamente 260 °C, aproximadamente 270 °C, aproximadamente 280 °C, aproximadamente 290 °C, aproximadamente 300 °C, aproximadamente 310 °C, aproximadamente 320 °C, o más de aproximadamente 320 °C. En diversas realizaciones, la sal tosilato cristalina proporcionada en el presente documento tiene una pérdida de peso de no más de aproximadamente el 1 %, no más de aproximadamente el 0,5 %, o no más de aproximadamente el 0,1 % en un termograma termogravimétrico entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 200 °C.

En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento está sin solvatar. En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-met¡MH-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento es anhidra. En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡MH-1,2,4-triazol-5-¡l)-8,9-d¡hidro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento es térmicamente estable. En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-met¡MH-1,2,4-tr¡azol-5-il)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento no es higroscópica.

En ciertas realizaciones, una sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-met¡MH-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como se proporciona en el presente documento presenta características deseables para la preparación, procesamiento y/o almacenamiento de una composición farmacéutica o producto farmacéutico que comprende la sal tosilato cristalina de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-met¡l-1H-1.2.4- tr¡azol-5-il)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona.

También se describe un método para sintetizar (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-dih¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona. El Esquema A proporciona una descripción ejemplar del método sintético. El método comprende 3 etapas, el primero de los cuales es poner en contacto 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1.2.4- triazol-5-il)acet¡l)-3-n¡trobenzoato de metilo, es decir,

con 4-fluorobenzaldehído en una mezcla que comprende uno o más disolventes de la etapa (a) y cloruro de titanio (MI) para preparar un primer intermedio (b en el Esquema A). El uno o más disolventes de la etapa (a) pueden seleccionarse de THF y MeOH, por ejemplo, en una relación volumen-volumen de 6 partes de THF con respecto a 1 parte de MeOH. Puede añadirse cloruro de titanio (III) a la primera mezcla de reacción de 0 °C a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción que comprende 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-¡l)acet¡l)-3-n¡trobenzoato de metilo, uno o más disolventes de la etapa (a), y cloruro de titanio (III) pueden agitarse a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C.

La segunda etapa (etapa (b)) del método sintético proporcionado es aislar por separación quiral un enantiómero (c) del primer intermedio (b). La resolución quiral del primer intermedio (b) en sus enantiómeros se puede realizar mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante métodos cromatográficos tales como cromatografía líquida de alto rendimiento y cromatografía de fluidos supercríticos. El enantiómero mostrado como c en el Esquema A se puede aislar en la segunda etapa del método sintético.

La tercera etapa (etapa (c)) del método sintético comprende poner en contacto el enantiómero aislado (c) del primer intermedio (b) con uno o más disolventes de la etapa (c) e hidrazina monohidrato para elaborar (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona. El uno o más disolventes de la etapa (c) pueden seleccionarse independientemente de metanol, etanol y acetonitrilo. El disolvente de la etapa (c) puede ser metanol. El disolvente de la etapa (c) puede ser etanol. El disolvente de la etapa (c) puede ser acetonitrilo. Típicamente, la tercera etapa puede realizarse a temperatura ambiente, lo que permite que la reacción transcurra durante una noche.

Como alternativa, el intermedio b se trata con un disolvente, tal como metanol, etanol, o acetonitrilo, e hidrazina monohidrato para elaborar 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona que, a continuación, se resuelve por resolución quiral en (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona. La resolución quiral puede realizarse mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, por ejemplo, mediante métodos cromatográficos tales como cromatografía líquida de alta resolución, cromatografía de fluidos supercríticos, y simulación de cromatografía de lecho móvil.

También se describe un método para preparar sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona. El método de preparación de la sal tosilato proporcionado en el presente documento es adecuado para la producción a gran escala de la sal tosilato y puede cumplir los requisitos de GMP.

El método preparativo puede comprender poner en contacto la base libre de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en uno o más disolventes con ácido ptoluenosulfónico y eliminar el uno o más disolventes para elaborar la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona. La base libre puede obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento para sintetizar (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona.

En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en uno o más disolventes seleccionados independientemente de THF, acetona, metanol, acetonitrilo, y DCM. En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en una mezcla de metanol y acetonitrilo. En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en una mezcla de DCM y acetonitrilo. En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en una mezcla de acetona y THF. En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en acetona. En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en THF. En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en uno o más disolventes seleccionados independientemente de THF, acetona, metanol, acetonitrilo, y DCM, y calentarse antes de añadir TsOH. En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en una mezcla de acetona y THF, y calentarse antes de añadir TsOH. La base libre puede suspenderse en un disolvente que consiste esencialmente en THF. En el método preparativo para la forma de sal tosilato, la base libre puede suspenderse o disolverse en THF y calentarse antes de añadir TsOH.

En el método descrito en el presente documento, puede disolverse o suspenderse ácido p-toluenosulfónico en uno o más disolventes y, a continuación, se añade a la base libre que se suspende o se disuelve en un segundo conjunto de uno o más disolventes. En el método descrito en el presente documento, la base libre puede disolverse o suspenderse en uno o más disolventes y, a continuación se añade al ácido p-toluenosulfónico que se suspende o se disuelve en un segundo conjunto de uno o más disolventes.

En el método descrito en el presente documento, (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona puede ponerse en contacto con ácido p-toluenosulfónico a una temperatura elevada. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, TsOH y la base libre pueden ponerse en contacto a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 70 °C. Típicamente, la base libre tiene una temperatura de aproximadamente 20 °C a 55 °C cuando se pone en contacto con el TsOH. La base libre puede ponerse en contacto con TsOH cuando la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 70 °C, o de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 58 °C. El disolvente puede eliminarse y la sal puede secarse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Después de poner en contacto la base libre con el TsOH, la solución/suspensión resultante se puede dejar reposar en condiciones suficientes para precipitar una forma cristalina y la forma cristalina se aísla. Las condiciones suficientes para precipitar la forma cristalina incluyen enfriamiento. Las condiciones suficientes para precipitar la forma cristalina pueden incluir enfriamiento a 25 °C o más frío.

Además de los métodos proporcionados en el presente documento, las formas sólidas de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona proporcionadas en el presente documento tamb¡én pueden prepararse usando técn¡cas conoc¡das en la técn¡ca, ¡ncluyendo, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, enfr¡am¡ento por fus¡ón, enfr¡am¡ento ráp¡do por fus¡ón, l¡of¡l¡zac¡ón, secado por pulver¡zac¡ón, secado en rod¡llos, l¡of¡l¡zac¡ón, ¡nact¡vac¡ón que enfría la fus¡ón, evaporac¡ón ráp¡da de d¡solvente, evaporac¡ón lenta de d¡solvente, recr¡stal¡zac¡ón con d¡solvente, recr¡stal¡zac¡ón de la suspens¡ón, cr¡stal¡zac¡ón por fus¡ón, desolvatac¡ón, subl¡mac¡ón, recr¡stal¡zac¡ón en espac¡os reduc¡dos (por ejemplo, en nanoporos o cap¡lares), recr¡stal¡zac¡ón en superf¡c¡es o plant¡llas (por ejemplo, en polímeros), recr¡stal¡zac¡ón en presenc¡a de ad¡t¡vos (por ejemplo, contramoléculas de cocr¡stales), desh¡dratac¡ón, enfr¡am¡ento ráp¡do, enfr¡am¡ento lento, d¡fus¡ón de vapor, tr¡turac¡ón, cr¡otr¡turac¡ón, tr¡turac¡ón de gotas de d¡solvente, prec¡p¡tac¡ón ¡nduc¡da por m¡croondas, prec¡p¡tac¡ón ¡nduc¡da por ultrason¡dos, prec¡p¡tac¡ón ¡nduc¡da por láser, y prec¡p¡tac¡ón de un flu¡do supercrít¡co.

Tamb¡én se descr¡be un método para preparar sal tos¡lato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona que comprende

etapa (1): en presenc¡a de uno o más d¡solventes de la etapa 1 selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de THF, acetona, metanol, aceton¡tr¡lo, y DCM, poner en contacto (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona con ác¡do p-toluenosulfón¡co a una temperatura elevada;

etapa (2): dejar en reposo en cond¡c¡ones suf¡c¡entes para prec¡p¡tar la forma cr¡stal¡na; y

etapa (3): a¡slar la forma cr¡stal¡na.

La temperatura elevada puede ser de aprox¡madamente 30 °C a aprox¡madamente 70 °C. El uno o más d¡solventes de la etapa 1 pueden selecc¡onarse ¡ndepend¡entemente de metanol y aceton¡tr¡lo. El uno o más d¡solventes de la etapa 1 pueden selecc¡onarse ¡ndepend¡entemente de DCM y aceton¡tr¡lo. El uno o más d¡solventes de la etapa 1 pueden selecc¡onarse ¡ndepend¡entemente de acetona y THF.

El d¡solvente de la etapa 1 puede ser acetona. El d¡solvente de la etapa 1 puede ser THF. Las cond¡c¡ones suf¡c¡entes para prec¡p¡tar la forma cr¡stal¡na ¡ncluyen enfr¡am¡ento. Las cond¡c¡ones suf¡c¡entes para prec¡p¡tar la forma cr¡stal¡na pueden ¡nclu¡r enfr¡am¡ento a 25 °C o más frío. El método puede comprender además

etapa (a): poner en contacto

con 4 fluorobenzaldehído en una mezcla que comprende uno o más d¡solventes de la etapa (a) y cloruro de t¡tan¡o (III) para elaborar un pr¡mer ¡ntermed¡o;

etapa (b): a¡slar por separac¡ón qu¡ral un enant¡ómero del pr¡mer ¡ntermed¡o; y

etapa (c): poner en contacto el enant¡ómero a¡slado del pr¡mer ¡ntermed¡o con h¡draz¡na monoh¡drato en uno o más d¡solventes de la etapa (c) para elaborar (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona. El enant¡ómero a¡slado del pr¡mer ¡ntermed¡o puede ponerse en contacto con h¡draz¡na monoh¡drato en uno o más d¡solventes de la etapa (c) selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de metanol, etanol y aceton¡tr¡lo. El uno o más d¡solventes de la etapa (a) pueden selecc¡onarse ¡ndepend¡entemente de THF y metanol. El método puede comprender además

etapa (x): poner en contacto

con h¡draz¡na monoh¡drato en uno o más d¡solventes de la etapa x para produc¡r 5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona; y

etapa (y): aislar (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡MH-1,2,4-tnazol-5-il)-8,9-d¡h¡dro-2H-pmdo[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona por separación quiral. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el uno o más disolventes de la etapa (x) se seleccionan independientemente de metanol, etanol y acetonitrilo.

En ciertas realizaciones, se proporciona una sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofeml)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol^-il^^-dihidro^H-pirido^B^-deftalazin-B^H^ona preparada de acuerdo con los métodos descritos en los párrafos anteriores, o como se describe sustancialmente en los siguientes ejemplos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona una sal tosilato de ^S ^R ^-fluo ro^-^ -flu o ro fen il^^ l-m e tiM H -l^^ -tnazo l^-N )^^-dihidro^H-pirido^B^-de] ftalazin-3(7H)-ona cristalizada a partir de un disolvente que consiste esencialmente en tetrahidrofurano (THF).

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal tosilato presenta menos del 2 % de pérdida de peso térmico a o por debajo de una temperatura de aproximadamente 280 °C por TGA.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la sal tosilato presenta un valor de pérdida de histéresis menor de aproximadamente el 1 % en DVS a 25 °C del 0 % de HR al 95 % de HR.

Composiciones, incluidas las composiciones farmacéuticas

También se describen composiciones que comprenden o consisten esencialmente en sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro^-^-fluorofem l^^l-m etiM H-l^^-triazol^-N^^-dihidro^H-pindo^B^-defíalazin-B^H^ona sustancialmente pura, en otra realización en una forma cristalina de la misma como se proporciona en el presente documento.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal mono-tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-t âzol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡^do[4,3,2-de]1talaz¡n-3(7H)-ona, en la que la sal está en una forma cristalina sustancialmente pura, y en la que la sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos a 20 grados de ángulo ± 0,220 grados de ángulo seleccionados del grupo que consiste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1, y en la que sustancialmente pura significa que la sal contiene menos del 10 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La elección del excipiente, en gran medida, depende de factores, tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad del principio activo, y la naturaleza de la forma de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar en formas de dosificación unitaria o formas de dosificación múltiple. Las formas de dosificación unitaria, como se usan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para su administración a sujetos humanos y animales y envasadas individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-t âzol-5-¡l)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,B,2-de]ftalazin-B(7H)-ona suficiente para producir un efecto terapéutico deseado, en asociación con los vehículos o excipientes farmacéuticos requeridos. Los ejemplos de formas de dosificación unitaria incluyen ampollas, jeringas y comprimidos y cápsulas envasados individualmente. Las formas de dosificación unitaria se pueden administrar en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas envasadas en un único recipiente para administrarse en forma de dosificación unitaria segregada. Los ejemplos de formas de dosificación múltiple incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas, o frascos de pintas o galones.

Cantidades de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-t âzol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-pirido[4,B,2-de]ftalazin-B(7H)-ona en formas de dosificación unitaria pueden ser, por ejemplo, de aproximadamente 5 |jg a aproximadamente 1500 |jg, de aproximadamente 20 |jg a aproximadamente 1250 |jg, de aproximadamente 25 jig a aproximadamente 1000 jig, o de aproximadamente 25 jig a aproximadamente 250 jig. En algunas realizaciones, la cantidad de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,B,2-de]ftalazin-B(7H)-ona en una forma de dosificación unitaria comprende (en la que lo siguiente no incluye la masa aportada por la porción de tosilato de la sal) de aproximadamente 5 jig a aproximadamente 30 jg, de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 60 jg, de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 100 jg, de aproximadamente 120 jg a aproximadamente 250 jg, de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 112 jg, o de aproximadamente 25 jg a aproximadamente 250 jg de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona. En ciertas realizaciones, la cantidad de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡^do[4,3,2-de]1talaz¡n-3(7H)-ona es de aproximadamente 10 jg, aproximadamente 20 jg, aproximadamente 25 jg, aproximadamente 30 jg, aproximadamente 50 jg, aproximadamente 75 jg, aproximadamente 100 jg, aproximadamente 150 jg, aproximadamente 200 jg, aproximadamente 250 jg, o aproximadamente 1000 jg.

Formas de dosificación oral. En cierta realización, la composición farmacéutica, como se proporciona en el presente documento, se formula para administración oral a un sujeto. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero sin limitación, comprimidos, comprimidos masticables, comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de principios activos y pueden prepararse por métodos farmacéuticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Por ejemplo, las formas de dosificación oral proporcionadas en el presente documento se pueden preparar combinando sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, en una realización en una forma cristalina de la misma como se proporciona en el presente documento (en lo sucesivo en el presente documento, el "principio activo"), una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas habituales acuosas o no acuosas. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después conformando el producto en la presentación deseada si es necesario. Se pueden usar desintegrantes o lubricantes en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención. La producción de composiciones farmacéuticas o formas de dosificación de acuerdo con la presente invención puede requerir, además de los ingredientes del fármaco terapéutico, excipientes o aditivos que incluyen, pero sin limitación, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromas, agentes edulcorantes y similares o mezclas de los mismos. Mediante la incorporación de estos y otros aditivos, se pueden preparar una diversidad de formas de dosificación (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, trociscos y similares). Estos incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura, comprimidos oblongos, comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos con recubrimiento entérico (por ejemplo, para retrasar la acción), comprimidos múltiples comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos para solución, comprimidos efervescentes, comprimidos bucales y sublinguales, trociscos y similares. La forma de dosis o la formulación de dosificación se puede formar mediante métodos bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y ^{1 8}a eds., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980 y 1990). Véase también U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1985).

Otras formas de dosificación. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento se puede formular en formas de dosificación parenteral. Pueden administrarse formas de dosificación parenteral a los pacientes por diversas rutas, incluyendo, pero sin limitación, subcutánea, intravenosa (incluida la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración evita típicamente las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son, en algunas realizaciones, estériles o pueden esterilizarse antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero sin limitación, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenteral proporcionadas en el presente documento se conocen bien por los expertos en la técnica.

Todavía en otras realizaciones, la composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento se puede formular en una forma de dosificación transdérmica, tópica o mucosal. Las formas de dosificación transdérmicas, tópicas y mucosales proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, soluciones oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, pomadas, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y ^{1 8}a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación transdérmica, tópicas y mucosales incorporadas por esta divulgación se conocen bien por los expertos en la técnica farmacéutica, y dependen del tejido particular al que se aplicará una determinada composición farmacéutica o forma de dosificación.

Métodos de tratamiento

En el presente documento se proporcionan métodos para el tratamiento de una enfermedad o afección, o síntoma de la misma, como se explica a continuación.

Se proporciona en el presente documento un uso de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para el tratamiento de una enfermedad o afección, o síntoma de las mismas, en un sujeto.

La invención proporciona una sal mono-tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, en la que la sal está en una forma cristalina sustancialmente pura, y en la que la sal presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos a 20 grados de ángulo ± 0,220 grados de ángulo seleccionados del grupo que consiste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1, y en la que sustancialmente pura significa que la sal contiene menos del 10 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes, para su uso en un método para tratar un cáncer, o síntoma del mismo.

Algunas o cualquiera de las realizaciones proporcionan una sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método de potenciación de la terapia citotóxica del cáncer en un sujeto con necesidad reconocida de dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente aceptable de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona en el presente documento una sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método para el tratamiento de un cáncer, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona junto con radiación ionizante y/o uno o más agentes quimioterapéuticos. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se administra simultáneamente con radiación ionizante y/o uno o más agentes quimioterapéuticos. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se administra secuencialmente con radiación ionizante y/o uno o más agentes quimioterapéuticos. Los expertos en la técnica conocen la radiación ionizante y agentes quimioterapéuticos.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el agente o agentes terapéuticos son un agente alquilante, tal como metanosulfonato de metilo (MMS), temozolomida y dacarbazina (DTIC); un inhibidor de topoisomerasa-1 tal como Topotecán, Irinotecán, Rubitecán, Exatecán, Lurtotecán, Gimetecán, Diflomotecán (homocamptotecinas), no silatecanos 7-sustituidos, las 7-silil camptotecinas (BNP 1350), SN38, NK012 (un nanodispositivo de liberación de SN-38 construido uniendo covalentemente SN-38 al copolímero de bloque PEG-PGlu, seguido de autoensamblaje de copolímeros de bloque anfílicos en medio acuoso), y XR 11576/MLN 576; alemtuzumab; trióxido de arsénico; asparaginasa (pegilada o no); bevacizumab; cetuximab; compuestos a base de platino, tal como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, y tetranitrato de triplatino; cladribina; daunorrubicina; doxorrubicina; idarrubicina; fludarabina; 5-fluorouracilo; gemtuzumab; metotrexato; Paclitaxel™; taxol; temozolomida; tioguanina; terapias hormonales tales como un antiestrógeno, un antiandrógeno y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina; interferones tales como interferón alfa; mostazas nitrogenadas tales como busulfán, melfalán y mecloretamina; retinoides tales como tretinoína; inhibidores de la tirosina cinasa tales como gefinitinib e imatinib; un inhibidor del proteasoma tal como bortezomib; o agentes para tratar los signos o síntomas inducidos por dicha terapia, incluyendo alopurinol, filgrastim, granisetrón/ondansetrón/palonosetrón y dronabinol.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona una sal tosilato (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método para el tratamiento de un cáncer, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona junto con un inhibidor de topoisomerasa. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el inhibidor de topoisomerasa es SN38, irinotecán, o NK012. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el inhibidor de topoisomerasa es irinotecán. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el cáncer es cáncer de mama.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona una sal tosilato (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método para el tratamiento de un cáncer, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8.9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona junto con un platino. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el platino es cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, o tetranitrato de triplatino. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el inhibidor de topoisomerasa es cisplatino. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el cáncer es cáncer de mama.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona una sal tosilato (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método para el tratamiento de un cáncer, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8.9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona junto con temozolomida. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el cáncer es cáncer colorrectal.

En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método de tratamiento de un cáncer deficiente en la ruta de reparación de rotura de doble cadena de ADN (DSB) dependiente de la recombinación homóloga (HR), cuyo método incluye administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H1,2,4-triazol-5-il)-8,9-d¡h¡dro-2H-p¡rido[4,3,2-de]ftalazm-3(7H)-ona. En ciertas realizaciones, el cáncer incluye una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o abrogada para reparar la DSB del ADN por HR en relación con las células normales. En algunas realizaciones, las células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2. En algunas realizaciones, las células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento implican el tratamiento de un individuo que es heterocigoto para una mutación en un gen que codifica un componente de la ruta de reparación de DSB del ADN dependiente de la HR. En cierta realización, el individuo es heterocigoto para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2.

En ciertas realizaciones, el cáncer a tratar comprende células deficientes en homólogo fosfatasa y tensina (PTEN) (por ejemplo, células en las que PTEN está mutado o su expresión es mínima o está ausente). En ciertas realizaciones, el cáncer a tratar comprende células con una mutación del gen PTEN. Los cánceres ejemplares asociados con la deficiencia de PTEN pueden incluir, por ejemplo, glioblastoma, cánceres de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de mama.

En ciertas realizaciones, el cáncer a tratar es uno resultante de una mutación de activación de la ruta de señalización de Wnt ("cánceres mediados por Wnt"). Se entenderá que por "mutación de activación de la ruta de señalización de Wnt" se pretende incluir, por ejemplo, mutaciones oncogénicas en genes que conducen a la acumulación de pcatenina en células cancerosas, mutaciones de ganancia de función en el gen CTNNB1 (que codifica p-catenina), mutaciones en el gen supresor de tumor APC o mutaciones en el gen AXIN2. Se cree, por ejemplo, y sin pretender limitarse a ninguna teoría o mecanismo, que el tratamiento útil de un cáncer mediado por Wnt puede obtenerse mediante la inhibición de la tanquirasa, una enzima que tiene actividad de poli(ADP-ribosa)polimerasa. Los cánceres mediados por Wnt ejemplares que se pueden tratar de acuerdo con los métodos proporcionados en el presente documento incluyen, por ejemplo, cáncer de vejiga, fibromatosis de mama, cáncer de cuello del útero, cáncer colorrectal, carcinoma de colon, tumor desmoide, adenocarcinoma de esófago, poliposis adenomatosa familiar, pólipos de glándula fúndica, carcinoma gástrico, adenoma gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, angiofibroma nasofaríngeo juvenil, linfoma no Hodgkin, adenocarcinoma de pulmón, meduloblastoma, melanoma, carcinoma de ovario, cáncer de páncreas (incluyendo, por ejemplo, carcinoma pseudopapilar sólido no ductal y de células acinares no ductales), pancreoblastoma, pilomatricomas, cáncer de próstata, adenocarcinoma de intestino delgado, sarcoma sinovial, carcinoma de tiroides, cáncer de cuello del útero, cáncer de endometrio uterino y tumor de Wilm.

En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de vejiga, cáncer de mama (incluyendo metastásico, BRCA positivo y BRCA negativo), cáncer de cuello del útero, cáncer de colon, cáncer colorrectal, tumores asociados al VEB (incluido linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, linfomas en pacientes con sida, tumores de músculo liso en pacientes con sida, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, enfermedad linfoproliferativa en pacientes inmunodeprimidos, leiomiosarcomas en pacientes inmunodeprimidos, cáncer gástrico VEB+, cáncer de mama VEB+, linfoma de linfocitos T), cánceres de endometrio (incluidos carcinomas y sarcomas), tumor estromal gastrointestinal, gliomas, glioblastoma (incluyendo, por ejemplo, glioblastoma multiforme y astrocitoma anaplásico), cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC), cáncer de riñón, leucemia (incluida leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica), cáncer de pulmón (incluido carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma microcítico de pulmón), linfoma (incluido linfoma de células del manto), meduloblastoma, melanoma, meningioma, síndrome mielodisplásico, cáncer de ovario (incluyendo avanzado, seroso de alto grado, sensible al platino, resistente al platino, refractario al platino y BRCA negativo), cáncer de páncreas (incluido BRCA negativo), cáncer peritoneal, cáncer de próstata (incluido BRCA negativo, metastásico y resistente a la castración), cáncer renal, cáncer de tiroides, carcinosarcoma uterino, o cáncer del útero.

También se describe una sal tosilato de ^S ^R ^-fluo ro^-^ -flu o ro fen ip^ l-m e tiM H -l^^-tr ia zo l^ -il^^ -d ih id ro -2H-pindo[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección, o síntoma de las mismas, asociada con una deficiencia de PTEN, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto con la enfermedad o afección asociada con una deficiencia de PTEN una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal tosilato de ^S ^R ^-fluoro^-^-fluoro fen ip^l-m etiM H -l^^-triazo l^-il^^-d ih idro-iH -p irido^B^-defta laz in -B ^H ^ona. Las enfermedades y afecciones ejemplares asociadas con una deficiencia de PTEN incluyen, por ejemplo, síndrome de Cowden, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, enfermedad de Lhermitte-Duclos, síndrome de Proteus, síndrome tipo Proteus, o síndrome del tumor hamartoma.

También se describe una sal tosilato de ^S ^R ^-fluo ro^-^ -flu o ro fen ip^ l-m e tiM H -l^^-tr ia zo l^ -il^^ -d ih id ro -2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método para tratar enfermedades inflamatorias incluyendo, pero sin limitación, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveítis en un sujeto con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente aceptable de la sal tosilato de ^S ^R ^-flu o ro ^-^ -flu o ro fe n ip ^ l-m e tiM H -l^^ -tn a zo l^ -il)^^ -dihidro-iH-pirido^B^-deftalazin-B^H^ona.

También se describe una sal tosilato de ^S ^R ^-fluo ro^-^ -flu o ro fen ip^ l-m e tiM H -l^^-tr ia zo l^ -il^^ -d ih id ro -2H-pindo[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método para tratar enfermedades o trastornos inmunitarios tales como artritis reumatoide y choque séptico en un sujeto con necesidad reconocida de dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente aceptable de la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona.

También se describe una sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona para su uso en un método para tratar enfermedades degenerativas incluyendo, pero sin limitación, diabetes y enfermedad de Parkinson en un sujeto en necesidad reconocida de dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente aceptable de la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona.

En ciertas realizaciones de este uso, la cantidad precisa de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona administrada depende del estado de salud, peso, y similares del paciente. En algunas realizaciones, se considera apropiado que el cuidador determine dichas cantidades terapéuticamente eficaces mediante experimentación de rutina (por ejemplo, un ensayo clínico de aumento de dosis). En ciertas realizaciones, cuando se usan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, de la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el criterio juicio del médico tratante.

En ciertas realizaciones del uso proporcionado en el presente documento, incluidas las proporcionadas anteriormente, la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona puede administrarse en forma sólida. En algunas realizaciones, la sal se administra en forma cristalina.

En ciertas realizaciones del uso proporcionado en el presente documento, la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se administra al sujeto en un régimen de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses o aproximadamente 6 meses. En algunas realizaciones, la sal de tosilato se administra diariamente en el régimen. En otras realizaciones, la sal de tosilato se administra durante 2, 3 o 4 días a la semana, intercalada o seguida de días del régimen semanal en los que no se administra la sal de tosilato.

En ciertos casos, la afección de un paciente no mejora o no mejora significativamente después de la administración de la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona, incluyendo en forma cristalina, y, a discreción del médico, la administración del compuesto se administra opcionalmente de forma crónica, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, que incluye a lo largo de la vida del paciente para mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.

En ciertos casos en los que el estado del paciente mejora o no mejora sustancialmente, a discreción del médico, la administración del principio activo se administra opcionalmente de forma continua; como alternativa, la dosis de fármaco que se administra se reduce opcionalmente temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto periodo de tiempo (es decir, un "descanso del fármaco"). En ciertas realizaciones, la duración del descanso del fármaco varía entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 2o días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, o 365 días.

En ciertas realizaciones, la cantidad de la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona que corresponde a una cantidad eficaz varía dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la enfermedad o afección y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped que necesita tratamiento. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz se determina, no obstante, de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección que se está tratando, y el sujeto o huésped que se está tratando. En ciertas realizaciones, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos están en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8000 |jg al día, en una realización específica de aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 jg al día. En ciertas realizaciones, la cantidad de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona a administrar está entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 5000 jg, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 1500 jg, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 1000 jg, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 500 jg, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 250 jg, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 200 jg, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 150 jg, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 100 jg, entre aproximadamente 25 jg y aproximadamente 2500 jg, entre aproximadamente 25 jg y aproximadamente 1000 jg, entre aproximadamente 25 jg y aproximadamente 250 jg, entre aproximadamente 25 jg y aproximadamente 150 jg, o entre aproximadamente 25 jg y aproximadamente 75 jg. En diversas realizaciones, la dosis deseada se presenta convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un periodo corto de tiempo) o en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.

En ciertas realizaciones, las dosificaciones diarias apropiadas para la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona descritas en el presente documento son de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 pg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, la dosificación diaria es de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3,0 pg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, una dosificación diaria indicada en el sujeto más grande, incluyendo, pero sin limitación, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente de aproximadamente 25 a aproximadamente 8000 pg, convenientemente administrada en dosis divididas, incluyendo, pero sin limitación, hasta a cuatro veces al día o en forma de liberación prolongada. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden las descritas anteriormente. Los intervalos anteriores son meramente sugerentes, ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y no son infrecuentes desviaciones considerables de estos valores recomendados. En ciertas realizaciones, las dosificaciones se alteran dependiendo de una serie de variables, no limitadas a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando, y el criterio del médico.

Ejemplos

Métodos y procedimientos. Los reactivos y disolventes usadosa continuación se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., EE.UU.). Los análisis químicos de rutina se realizaron usando RMN, MS y HPLC. Los picos de RMN significativos se representan en tablas por desplazamiento químico y se marcan con multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; s a, singlete ancho) y el número de protones. Los datos de espectrometría de masas se proporcionan en relación con la masa del ión precursor, M. Los datos de HPLC se proporcionan como porcentaje de pureza.

A menos que se indique de otro modo, los patrones XRPD se adquirieron en un difractómetro Bruker D8 Advance (Bruker AXS Inc., Madison, WI, EE.UU.). Las muestras se aplanaron suavemente sobre un portamuestras de inserción de silicio de fondo cero. Se utilizó un rango de barrido continuo 20 de 4° a 40° con una fuente de radiación de Cu Ka (A 1,54056 A) y una potencia de generador de 40 kV y 40 mA. Se utilizó un tamaño de etapa de 20 de 0,05 grados/etapa con un tiempo de etapa de 1 segundo/etapa. Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente y a humedad ambiental. El error estándar fue de aproximadamente 0,2 20 grados de ángulo. La lista completa de picos identificados en el patrón XRPD, o un subconjunto del mismo, puede ser suficiente para caracterizar el polimorfo o polimorfos obtenidos.

A menos que se indique de otro modo, los termogramas DSC se adquirieron usando un calorímetro de barrido diferencial Q2000 de TA Instruments (New Castle, DE, EE.UU.). La muestra se pesó directamente en una bandeja DSC de aluminio. La bandeja se selló aplicando presión a mano y empujando cada parte de la bandeja juntas (también conocida como configuración de tapa suelta). Excepto en lo que se indica más adelante, la temperatura se elevó de 25,00 °C a 400,00 °C a 10,00 °C/minuto. En las figuras de DSC, los eventos exotérmicos se representan en dirección ascendente.

A menos que se indique de otro modo, los termogramas TGA se adquirieron usando un analizador termogravimétrico TA Instruments Q500 (New Castle, DE, EE.UU.). Las muestras se pesaron en la bandeja. Excepto en lo que se indica más adelante, la temperatura se elevó de 25,00 °C a 400,00 °C a 10,00 °C/minuto.

A menos que se indique de otro modo, los DVS se adquirieron usando procedimientos estándar en un modelo DVS ADVANTAGE 1 de Surface Measurement Systems Ltd. (Alperton, Middlesex, Reino Unido). Se realizó una isoterma de desorción por adsorción de humedad como se describe a continuación. El ciclo de isoterma estándar es un ciclo que comienza de un 0 % de HR a un 95 % de HR a intervalos del 5 %, seguido de un secado a un 0 % de HR en intervalos del 5 % de HR.

Síntesis ejemplar de (8S, 9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-il)-8.9-dihidro-2H-pirido[4.3.2-delftalazin-3(7H)-ona

Este ejemplo proporciona un proceso representativo para la preparación de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona de acuerdo con un aspecto de la divulgación. La síntesis se describe en el Esquema A.

Preparación de b. A una suspensión de a (5 g, 15,5 mmol, 1 equiv.) y 4-fluorobenzaldehído 2 (3,6 g, 29 mmol, 1,87 equiv.) en una mezcla de disolvente THF (30 ml) y MeOH (5 ml) se le añadió gota a gota cloruro de titanio (III) (solución al 20 % p/p en ácido clorhídrico 2 N) (80 ml, 6 equiv.) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 30-50 °C durante 2 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (160 ml), la solución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (50 ml x 3) y NaHSO3 acuoso (100 ml x 3), se secaron por Na2SO4, se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillo, y el sólido en bruto se lavó con éter de petróleo (120 ml). Después del secado al vacío, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,9 g, rendimiento: 95 %, Pureza: 97 %). ^lC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCls-d) 8 (ppm): 3,58 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,16-4,19 (d, J2=13,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 5,37-5,40 (d, J2=13,2 Hz, 1H), 6,47-6,53 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,80 (s, 1H). El compuesto b también se preparó siguiendo una versión modificada del procedimiento anterior en el que las capas orgánicas combinadas lavadas se concentraron a 1-2 vol, y después se añadieron 6 vol de heptano, tras lo cual se repitió el lavado, la concentración y la adición de heptano. Después, la solución se concentró a 1-2 vol y se añadieron 6 vol de MTBE. Esta mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró para dar un sólido de color amarillo claro (92 % de rendimiento, 98 % de pureza).

Preparación de c. La separación quiral de b para obtener c se logró mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). La muestra se preparó usando metanol como disolvente (b: 45 mg/ml), se calentó a 40-50 °C y se filtró antes de la inyección. Se empleó una columna CHIRALPAK IC, 250*30 mm (D.I.), y una fase móvil de CO²/metanol (80/20) con un caudal de 65 g/minuto. La temperatura de la columna se mantuvo a 35 °C. La fracción deseada salió de la columna como el primer pico con un tiempo de retención de 2,3 minutos y otro enantiómero con un tiempo de retención de 4,3 minutos. La detección UV fue a 254 nm. La recuperación de c fue de aproximadamente el 92 % con >98 % de e.e.

(8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de1 ftalazin-3(7H)-ona. A una solución de c en metanol se le añadió hidrazina monohidrato, y la mezcla se agitó a 25 °C durante 10 h. Después, la mezcla se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. En ciertos casos en los que, en lugar de usar metanol, se usó acetonitrilo (10 vol) con 3 equivalentes de hidrazina monohidrato, la reacción puso terminar en 5 horas a 35 °C. Los rendimientos fueron de aproximadamente el 77 % al 80 % después de estos procedimientos.

Preparación y comparación de las formas de sal y base libre de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-piridoí4,3,2-delftalazin-3(7H)-ona

El siguiente ejemplo proporciona la preparación y la caracterización de los polimorfos de sal y base libre de (8S.9R)-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-pir¡do[4,3,2-de]ftalaz¡n-3(7H)-ona. Se ha demostrado que las propiedades de una sal tosilato son superiores a las de otras formas de sal y base libre de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona. Estas propiedades mejoradas incluyen, pero sin limitación, la presencia de una forma monocristalina, no solvatación, alto punto de fusión, no higroscopicidad, y/o estabilidad térmica.

Las formas de sal de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se prepararon tratando el compuesto en una condición dada con un ácido. Las formas de sal, n.° 1-18, se identifican en la Tabla 1 a continuación, en las que el ácido usado para tratar la (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se proporcionan en la columna "Ácido", y las condiciones utilizadas durante el tratamiento se proporcionan en la columna "Condición". Los polimorfos de (8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona de base libre se prepararon a partir de soluciones preparadas con diferentes disolventes. Las caracterizaciones de formas de base libre, n.° 19-24, se resumen en la Tabla 2 y los párrafos que hacen referencia a la Tabla 2.

Se emplearon microscopía y otras mediciones de laboratorio estándar para caracterizar formas sólidas, temperaturas de fusión, solvatación y/o hidratación, y otras propiedades fisicoquímicas (incluyendo, pero sin limitación, solubilidad, PKa, y Log P), de las formas de sal y polimorfos de base libre.

TABLA 1: Formas de sales de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido

- - -

continuación

TABLA 2: Disolventes en la preparación de polimorfos de (8S.9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1.2.4-

Sal HCl. 1: Microscopia: cristalino en gran medida. Resultados basados en microscopía. XRPD (Tabla 3), DSC (Tabla 4) y TGA (Tabla 5) sugieren que esta sal de HCl se encuentra en formas mixtas cristalinas y amorfas y posiblemente solvatadas.

TABLA 3: Difracción de polvo de rayos X: Picos seleccionados de 1*

ngulo, °2 valor d, A dad rel

6.083 14.5174 76

12.259 7.21408 40.8

18.471 4.79966 22.1

21.609 4.10925 29.1

22.068 4.02473 24.6

22.392 3.96718 23.4

22.952 3.87167 100

25.765

3.45499

29.8

continuación

TABLA 4: Resultados de la calorimetría diferencial de barrido de 1

Aumento de 10,00 °C/min a 300,00 °C

Inicio, °C Máximo, °C Parada, °C Área, J/g

40,28 79,83 120 43,97

195,43 216,86 225,21 105,1

248,11

253,55

256,2

35,39

TABLA 5: Resultados del análisis termogravimétrico de 1

Aumento de 10,00 °C/min a 300,00 °C

Temperatura de partida = 25,7 °C

Temperatura, °C Cambio de peso, %

12 14

Sal mesilato, 3: Microscopia: cristalina y amorfa mixta. Punto de fusión: 179-184 °C mediante el aparato de punto de fusión. Resultados basados en microscopía, XRPD (Tabla 6), DSC (Tabla 7) y TGA (Tabla 8) sugieren que esta sal mesilato está en formas mixtas y posiblemente solvatadas.

TABLA 6: Difracción de polvo de rayos X: Picos seleccionados de 3*

ngulo, °2 valor d, A In n i ad rel iv

5,418 16,299 100

10,212 8,65532 20

16,526 5,35996 24

18,641 4,7561 40

19,176 4,62469 25,9

22,486

3,95078

26,9

27,956 3,18897 30,7

* No se informan picos con intensidad relativa de menos del 20 %

TABLA 7: Resultados de la calorimetría diferencial de barrido de 3

Aumento de 10,00 °C/min a 300,00 °C

Inicio, °C Máximo, °C Parada, °C Área, J/g

25,9 66,91 152,71 167

173,02 178,7 186,83 32,12

193,88 205,29 234,02 47,6

240,14

250,24

255,91

34,84

TABLA 8: Resultados del análisis termogravimétrico de 3

Aumento de 10,00 °C/min a 300,00 °C

Temperatura de partida = 25,64 °C

Temperatura, °C Cambio de peso, %

2,33

2,584

2,829

Temperatura, °C Cambio de peso, %

205 3,42

continuación

Sal tosilato, 4, de metanol-acetonitrilo: Se disolvió (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (190 mg, 0,5 mmol) en MeOH (2 ml) y CH³CN (2 ml) a 50 °C. A continuación, se añadió TsOH (190 mg, 1 mmol), disuelto en una mezcla de MeOH (2 ml) y CH³CN (2 ml). Después de 30 segundos, un sólido de color blanco precipitó en la solución, y la solución se dejó enfriar a 25 °C. La agitación continuó a 25 °C durante aproximadamente 2 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con CH³CN (2 ml), y se secó al vacío a 45 °C durante 3 días. Se elaboraron tres preparaciones con rendimientos del 47 %, 56 % y del 56 %, con resultados similares según lo determinado por microscopía, XRPD, DSC y TGA (aumento de 10,00 °C/min a 300,00 °C). Los resultados proporcionados en el presente documento son de una de estas preparaciones. Microscopia: cristalina. Resultados basados en microscopía, XRPD (Tabla 9) y DSC (Tabla 10) sugieren que esta sal tosilato es sustancialmente una forma monocristalina.

TABLA 9: Difracción de polvo de rayos X: Picos seleccionados de 4*

lo, °20 valor d, A Intensidad relativa, %

7,420 11,90485 00,0

15,007 5,89882 12,1

17,702 5,00619 10,4

18,011 4,92105 16,8

18,466 4,80095 8,2

18,980 4,67196 9,3

19,981 4,44018 37,8

20,328 4,36515 20,8

21,408 4,14726 10,6

22,580 3,93464 18,0

23,952

3,71229

23,2

24,755 3,59370 13,0

* No se informan picos con intensidad relativa de menos del 8 %

TABLA 10: Resultados de la calorimetría diferencial de barrido de 4

Aumento de 10,00 °C/min a 400,00 °C

Inicio de endotermia, °C Máximo, °C Parada, °C Área, J/g

333,93 340,84 155,2

Sal tosilato, 5, de diclorometano-acetonitrilo: Se suspendió (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,316 mmol) en CH²Ch (5 ml) y CH³CN (5 ml) a 40 °C, después se añadió TsOH (66 mg, 0,348 mmol), después de la adición, la solución estaba transparente. Después de 5 segundos, un sólido de color blanco se precipitó en la solución, continuó en agitación a 25 °C durante 1 h, se filtró para obtener el sólido cristalino de color blanco, el sólido se lavó con CH3CN (2 ml), y se secó al vacío a 45 °C durante 3 días. Microscopia: Birrefringente, cristalina. Resultados basados en microscopía, XRPD (Tabla 11), DSC (Tabla 12a y la figura 3a), y TGA (Tabla 12b y la figura 3b) sugieren que esta sal tosilato es sustancialmente una forma monocristalina.

TABLA 11: Difr i n r X: Pi l i n *

continuación

TABLA 12a: Resultados de la calorimetría diferencial de barrido de 5

Aumento de 10,00 °C/min a 400,00 °C

Inicio de endotermia, °C Máximo, °C Parada, °C Área, J/g

340,46 134,6

TABLA 12 : R l T A

Sal tosilato, 6, de acetona: Se suspendió (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,316 mmol) en acetona (15 ml) a 25 °C. Después del calentamiento a 60 °C, la mezcla se volvió transparente y la temperatura se redujo a 45 °C. Después, se añadió TsOH (70 mg, 0,35 mmol), y después de 30 segundos, un sólido de color blanco precipitó en la solución que se dejó enfriar a 25 °C. La agitación se continuó a 25 °C durante 1 h. El sólido cristalino de color blanco se recogió por filtración, se lavó con acetona (8 ml), y se secó al vacío a 45 °C durante 3 días. Microscopia: Birrefringente, cristalina. Resultados basados en microscopía, XRPD (Tabla 13), DSC (Tabla 14a y la figura 4a), y TGA (Tabla 14b y la figura 4b) sugieren que esta sal tosilato es sustancialmente una forma monocristalina.

TABLA 13: Difracción de polvo de rayos X: Picos seleccionados de 6*

Ángulo, °20 valor d, A Intensidad relativa, %

7,461 11,83921 100

12,474 7,09046 10,2

14,447 6,12594 23,7

15,092 5,86557 27,3

17,4 5,09252 19,6

17,741 4,99533 17,9

18,11 4,89433 29,4

18,529 4,78464 15,8

19,045 4,65619 22,1

20,092 4,41595 100

20,425 4,34457 38,1

21,464 4,13667 22,7

21,772 4,0787 22,4

22,626 3,92672 22,4

23,101 3,84709 12,9

24,03 3,70042 78,7

24,851 3,5799 17,2

26,96 3,30456 12

29,82

2,99375

13,6

31,304 2,85511 10,5

* No se informan picos con intensidad relativa de menos del 10 %

TABLA 14 : R l l l rim rí if r n i l rri 6

TABLA 14 : R l T A

Sal tosilato, 7, de THF: Se suspendió (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,3l6 mmol) en THF (6 ml) a 25 °C. Después del calentamiento a reflujo, la mezcla se volvió transparente y la temperatura se redujo a 45 °C. Después, se añadió TsOH (66 mg, 0,35 mmol), y después de 1,5 min, un sólido de color blanco precipitó en la solución que se dejó enfriar a 25 °C. La agitación se continuó a 25 °C durante 30 min. El sólido cristalino de color blanco se recogió por filtración, se lavó con CH²Cl²(10 ml), y se secó al vacío a 45 °C durante 3 días. Microscopia: Birrefringente, cristalina. Resultados basados en microscopía, XRPD (Tabla 15), DSC (Tabla 16a y la figura 5a), y TGA (Tabla 16b y la figura 5b) sugieren que esta sal tosilato es sustancialmente una forma monocristalina.

TABLA 15: Difracción de polvo de rayos X: Picos seleccionados de 7*

continuación

Sal tosilato, 8, de acetona-THF: Se suspendió (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (400 mg, 1,05 mmol) en una mezcla de acetona (27 ml) y THF (13 ml) a 25 °C, después del calentamiento a reflujo, la mezcla de reacción se volvió transparente. A continuación, se añadió TsOH (220 mg, 1,16 mmol), después de 30 segundos, un sólido de color blanco se precipitó en la solución, continuó en agitación a 25 °C durante 30 min, se filtró para obtener el sólido cristalino de color blanco, que se lavó con una mezcla de acetona (10 ml) y 1,4-dioxano (4 ml), y se secó al vacío a 45 °C durante 3 días. Microscopia: Birrefringente, cristalina. Resultados basados en microscopía, XRPD (Tabla 17 y la figura 8), DSC (Tabla 18a y la figura 2a), y TGA (Tabla 18b y la figura 2b) sugieren que esta sal tosilato es sustancialmente una forma monocristalina. Se realizó un DVA en este polimorfo y mostró una ganancia en peso del 0,1574 % del 0 %-95 % de HR (figura 8).

8*

TABLA 18a: Resultados de la calorimetría diferencial de barrido de 8

Aumento de 10,00 °C/min a 400,00 °C

Inicio de endotermia, °C Máximo, °C Parada, °C Área, J/g

334,1 252,6

continuación

Los picos XRPD de preparaciones de las formas de sal tosilato cristalinas 4, 5, 6, 7, y 8 son similares. La superposición de gráficos XRPD para 5, 6, 7, y 8 se muestra en la figura 1. Cada forma de sal tosilato 4, 5, 6, 7, y 8 tenía un pico endotérmico único por encima de 300 °C como se determina por DSC, mientras que otras formas de sal y base libre tenían picos endotérmicos muy por debajo de 300 °C. Estos resultados indican que existe un polimorfo relativamente estable individual para la sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona.

Sal isetiónica, 11, 12 y 13, de THF: Microscopia: cristalina. Los resultados de DSC no son consistentes entre 11, 12 y 13, aunque las tres preparaciones tenían al menos 2, a veces 3, picos endotérmicos, incluido un pico endotérmico amplio por debajo de 150 °C y una endotermia brusca en la proximidad de 272 °C a 282 °C. A diferencia de las sales tosilato descritas anteriormente, que no mostraron ningún cambio de peso por debajo de 200 °C por TGA, la sal isetiónica 11 tuvo una pérdida de peso del 5,72 % a 134,8 °C y la sal isetiónica 12 mostró una pérdida de peso del 7,034 % a 139,06 °C. Los resultados obtenidos con las sales isetiónicas sugieren que esta forma de sal existe en más de una forma.

Sal fosfato, 16, 17 y 18: Los resultados de microscopía, XRPD y DSC fueron consistentes con la presencia de formas cristalinas y amorfas mixtas en cada una de las tres preparaciones de sal fosfato.

Base libre, 19, de acetona: Los resultados de microscopía, XRPD y DSC fueron consistentes con una mezcla de formas.

_ libre 19*

TABLA 20: Re l l l rim rí if r n i l rri e base libre 19

TABLA 21: R l l n li i rm r vim ri l li r 1

Base libre, 20, de MeOH/EtOAc: La microscopía mostró una forma cristalina birrefringente; los resultados de XRPD y DSC fueron consistentes con una mezcla de formas.

libre 20*

, , ,

* No se informan picos con intensidad relativa de menos del 14 %

TABLA 23: Re l l l rim rí if r n i l rri e base libre 20

TABLA 24: R l l n li i rm r vim ri l li r 2

Forma de base libre 21, de acetonitrilo: Se observó una mezcla de formas cristalinas y amorfas. DSC: endotermia amplia con máxima cercana a 133,05 °C, exotermia máxima cercana a 209,21 °C y endotermia brusca con máxima a 253,85 °C. TGA: La pérdida de peso, a 142,46 °C fue del 3,7 %, y a 256,48 °C fue del 4,259 %. Los valores d en angstroms (A) para los picos, superiores al 19 % de intensidad relativa, resueltos por XRPD fueron los siguientes: 16,58486; 11,49904; 6,33021; y 6,01178.

Forma de base libre 22, de metanol: Se observó una mezcla de formas cristalina y amorfa con propiedades similares a las de la forma de base libre 20.

Forma de base libre 23, de isopropanol: El material producido era amorfo.

Forma de base libre 24, de DMS/etanol: Se observó una mezcla de formas cristalinas y amorfas. DSC: picos de endotermia: 52,20 °Cmáx (12,54 J/g); 202,63 °Cmáx (120,9 J/g); 249,34 °Cmáx (40,65 J/g). TGA: ambiente a 120 °C, 0,9388 % de pérdida de peso; a 223,8 °C, 17,47 % de pérdida de peso.

Estos resultados demuestran que las formas cristalinas de la base libre de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se pueden preparar a partir de ciertos disolventes, sin embargo, se encontró que estas preparaciones no eran formas monocristalinas que tuvieran una estabilidad equivalente a la de una forma de sal tosilato cristalina proporcionada en el presente documento.

Preparación ejemplar de sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-il)-8.9-dihidro-2H-piridoí4,3.2-delftalazin-3(7H)-ona

Lo siguiente ilustra un proceso adecuado para la producción a gran escala de GMP de la sal mono-tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como una forma monocristalina.

Variación 1: A una solución de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (12,4 g) en THF (40 vol) se le añadió lentamente una solución de TsOH (1,05 equiv.) en THF (5 vol) a 50 °C~54 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos más a esta temperatura. Después, la mezcla se concentró a 3~5 vol por destilación a 30 °C-40 °C a presión reducida (vacío: -0,07 MPa~-0,08 MPa). Se consiguió una mayor eliminación del disolvente THF añadiendo acetona (20 vol) y después por destilación hasta 3~5 vol a presión reducida, que se repitió tres veces. La mezcla se enfrió a 5 °C y se filtró bajo protección de nitrógeno. El sólido se secó a 60 °C durante 17 horas. Dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (16,0 g, 89 % de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,29 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,97-5,06 (m, 2H), 6,91-6,94 (dd, J1=2, J2=10,8 Hz, 1H), 7,06-7,19 (m, 5H), 7,19-7,51 (m, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 10,32 (s a, 1H), 12,36 (s, 1H).

Variación 2: A una solución de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (0,24 kg) en THF (40 vol) se le añadió lentamente una solución de TsOH (1,05 equiv.) en THF (5 vol) a 50 °C~54 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos más a esta temperatura. Después, la mezcla se concentró a 3~5 vol por destilación a 30 °C-40 °C a presión reducida (vacío: -0,07 MPa~-0,08 MPa). Se consiguió una mayor eliminación del disolvente THF añadiendo acetona (20 vol) y después por destilación hasta 3~5 vol a presión reducida, que se repitió tres veces. Después de la eliminación del disolvente THF y la destilación, la mezcla se suspendió de nuevo con 12 vol de acetona durante 14-15 horas a 50 °C~54 °C. Después, la mezcla se enfrió a 5 °C y se filtró bajo protección de nitrógeno. El sólido se secó a 60 °C durante 17 horas. Dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (0,31 kg, 91,7 % de rendimiento, 99,65 % de pureza). Cuando se sometió a 1H-RMN, la relación de integración uno a uno de N-metilo a 3,67 ppm de la base libre y el metilo a 2,29 ppm de ácido toluenosulfónico sugiere una formación de sal mono-tosilato.

Cuando se sometió a DVS a 25 °C, la sal de tosilato producida mediante el uso de las etapas descritas en la Variación 2 mostró una ganancia de peso insignificante (menos del 1 %) de la sal de tosilato ya que la humedad aumentó del 0 % al 95 %, lo que sugiere que no es higroscópica. (Véase la Tabla 29).

El patrón XRPD en la figura 6 se recogió con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD PW3040 usando un haz incidente de radiación de Cu producido usando una fuente de enfoque fino y largo Optix. Se utilizó un espejo multicapa graduado elípticamente para enfocar los rayos X de Cu Ka (1,54059 A) a través del espécimen y sobre el detector. Antes del análisis, se analizó un espécimen de silicio (NIST SRM 640d) para verificar que la posición observada del pico de Si 111 es consistente con la posición certificada por NIST. Se intercaló un espécimen de la muestra entre películas de 3 pm de espesor y se analizó en geometría de transmisión. Para minimizar el fondo generado por el aire, se utilizó un filo de cuchillo antidispersión con parada de haz, de extensión corta y antidispersión. Se utilizaron rendijas de Soller (0,02 * 0,02 radianes) para los haces incidente y difractado para minimizar el ensanchamiento de la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un detector sensible a la posición de exploración (X'Celerator) ubicado a 240 mm del espécimen y el software Data Collector v.

2.2b. Los parámetros de adquisición de datos de XRPD son: modo de transmisión, ajustes del tubo de rayos X de 45 kV y 40 mA, rango de exploración de 1,00-39,99 °20, tamaño de etapa de 0,017 °20, 1939 segundos de tiempo de recolección, 1,2°/minuto de velocidad de exploración, 1^° de rendija de divergencia, y tiempo de revolución de la muestra de 1,0 segundo. La lista completa de picos identificados en el patrón XRPD, o un subconjunto del mismo, puede ser suficiente para caracterizar el polimorfo o polimorfos obtenidos. Los resultados proporcionados para XRPD (Tabla 25) son para una sal tosilato preparada usando las etapas descritas en la Variación 2. Los datos en la Tabla 25 son del espectrograma XRPD proporcionado en la figura 6.

Se realizaron análisis DSC en las sales de tosilato preparadas usando la variación 1 y la variación 2 anteriores y se observaron resultados similares.

Se adquirió un termograma DSC para la sal de tosilato preparado usando las etapas descritas en la Variación 2 usando un calorímetro de barrido diferencial 1 Mettler Toledo. La temperatura se elevó de 25 °C a 400 °C a 10 °C/minuto. En la figura de DSC, los eventos exotérmicos se representan en dirección ascendente. Los datos de la Tabla 26 son del gráfico DSC proporcionado en la figura 7a. El termograma muestra un inicio de fusión muy brusco, y una exotermia después de completarse la fusión indica que la fusión se produce con descomposición. El valor inicial plano antes de alcanzar el inicio de la fusión indica que no hay transiciones térmicas antes de la fusión, lo que sugiere que no hay formación de solvatos ni transformación de una forma cristalina a otra.

Se adquirió un termograma TGA para la sal tosilato preparada usando las etapas descritas en la Variación 2 usando un analizador termogravimétrico/calorímetro de barrido diferencial Mettler Toledo 1. La temperatura se elevó de 25 °C a 400 °C a 10 °C/minuto. El gráfico TGA se muestra en la figura 7b. La traza muestra un valor inicial estable hasta el inicio de la fusión y la descomposición. Esto indica que hay poco o ningún disolvente residual o agua absorbida presente en el producto cristalino, y que el producto es estable al calor, antes del inicio de la descomposición en el punto de fusión.

El espectro de RMN de giro del ángulo mágico de polarización cruzada (CP/MAS) 13C en estado sólido para la sal tosilato preparada usando las etapas descritas en la Variación 2 se adquirió a 25 °C en un espectrómetro Varian umYINOVA-400 (frecuencias de Larmor: 13C = 100,543 MHz, 1H = 399,787 MHz). La muestra se empaquetó en un rotor de circonio tipo PENCIL de 4 mm y se hizo girar a 12 kHz en el ángulo mágico. El espectro se adquirió con desacoplamiento de 1H de alta potencia SPINAL-64 modulado en fase durante el tiempo de adquisición utilizando un ancho de pulso de 1H de 2,6 |js (90°), un tiempo de contacto de polarización cruzada de amplitud en aumento de 5 ms, un tiempo de adquisición de 30 ms, un retardo de 20 segundos entre exploraciones, un ancho espectral de ~45 kHz con 2799 puntos de datos, y 400 exploraciones añadidas conjuntamente. El decaimiento de inducción libre (FID) se procesó utilizando el software Varian/Agilent VNMR 6.1C con 65536 puntos y un factor de ensanchamiento de línea exponencial de 10 Hz para mejorar la relación señal-ruido. Los primeros tres puntos de datos del FID se predijeron utilizando el algoritmo de predicción lineal VNMR para producir un valor inicial plano. Los desplazamientos químicos de los picos espectrales se referenciaron externamente a la resonancia de carbonil carbono de la glicina a 176,5 ppm. La lista completa de picos identificados en el espectro de 13C RMN, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el polimorfo o polimorfos obtenidos. Los datos de la Tabla 28 son del espectro proporcionado en la figura 12.

TABLA 25: XRPD: Picos seleccionados de sal tosilato preparada a partir de un proceso a gran escala*

Ángulo, °20 (±0,220) valor d, A Intensidad relativa, %

722 12242 ± 4

TABLA 26: Re o a gran escala

TABLA 28: Resultados de la 13C RMN en estado sólido de la sal tosilato preparada a partir de un proceso a gran l

TABLA 29: Resultados de la isoterma DVS de la sal tosilato preparada a partir de un proceso a gran escala

Ejemplos biológicos

Ejemplo 1: Ensayo de citotoxicidad de agente único en línea celular de linfoma de células del manto

Se cultivó la línea celular de linfoma de células del manto Granta-519 en MEM de Dulbecco (4,5 g/l de glucosa) que contenía FBS al 10 %, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. La línea celular de linfoma de células del manto Jeko-1 se cultivó en RPMI1640 que contenía FBS al l0 %, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. La línea celular de linfoma de células del manto Z138 se cultivó en IMDM que contenía suero de caballo al 10 %, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Todas las líneas celulares se mantuvieron en una incubadora a 37 °C con CO²al 5 % hasta que estuvieron listas para el ensayo. Se sembraron células Granta-519, Jeko-1 y Z138 a 1000 o 5000 células/pocillo en placas de 96 pocillos. Las células se incubaron durante una noche a 37 °C antes de tratarlas con su correspondiente medio de crecimiento que contenía base libre en DMSO al 0,1 % a diversas concentraciones que variaban de 1000 nM a 0,32 nM. Se usó DMSO al 0,1 % como tratamiento simulado o control. Después de 4 días de incubación, se midió la supervivencia celular mediante CellTiter Glo (Promega) y se calculó la fracción de supervivencia celular con respecto al control. Se usó el software GraphPad Prism5 para representar los datos y calcular los valores de CI⁵⁰. Véanse las figuras 10a y 10b.

Tabla 28: CI⁵⁰nM ara ensa os de 4 días

Ejemplo 2: Ensayo de citotoxicidad de agente único en líneas celulares de tumor de cabeza y cuello

Se cultivaron células HSC-3 y HSC-4 de carcinoma escamoso oral en MEM FBS al 10 %. Se cultivó CAL 27 de carcinoma escamoso oral en DMEM FBS al 10 %. Se cultivó la línea de células escamosas basaloides PE/CA-PJ34 (clon 12) en IMDM FBS al 10 %. Todas las líneas celulares se mantuvieron en sus correspondientes medios de crecimiento que contenían 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina en una incubadora a 37 °C con CO²al 5 % hasta que estuvieron listas para el ensayo. De acuerdo con la velocidad de crecimiento de la línea celular individual, las células se sembraron a diferentes densidades como se indica en cada gráfico en placas de 96 pocillos en el momento del ensayo. Las células se incubaron durante una noche a 37 °C antes de tratarlas con su correspondiente medio de crecimiento que contenía base libre en DMSO al 0,1 % a diversas concentraciones que variaban de 5000 nM a 0,064 nM. Se usó DMSO al 0,1 % como tratamiento simulado o control. El medio y el compuesto se repusieron cada 5 días. Después de la incubación durante 7, 10, 11 o 13 días (como se indica en cada gráfico), se midió la supervivencia celular mediante CellTiter Glo (Promega) y se calculó la fracción de supervivencia celular con respecto al control. Se usó el software GraphPad Prism5 para representar los datos y calcular los valores de CI⁵⁰. Véanse las figuras 11a y 11b.

Tabla 29: CI50 nM

Se espera que a los expertos en la técnica se les ocurran modificaciones y variaciones en la materia objeto expuesta en los ejemplos ilustrativos anteriores. Solo las limitaciones que aparecen en las reivindicaciones adjuntas deben imponerse a cualquier invención reivindicada.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una sal mono-tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofeml)-9-(1-metil-1H-1,2,4-tnazol-5-¡l)-8,9-d¡h¡dro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona, en la que la sal está en una forma cristalina sustancialmente pura, y en la que la sal presenta

un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos a 20 grados de ángulo ± 0,220 grados de ángulo seleccionados del grupo que consiste en 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6, y 24,1, y en la que sustancialmente pura significa que la sal contiene menos del 10 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes.

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal presenta un espectro de 13C RMN en estado sólido con picos a 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2, y 100,3 ppm ± 0,2 ppm.

3. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la forma cristalina tiene una pureza de al menos aproximadamente el 99,5 %.

4. La sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la forma cristalina está sustancialmente libre de una forma amorfa de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)-8,9-d¡l^¡dro-2H-pmdo[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, o una sal o solvato de la misma.

5. Una composición farmacéutica que comprende una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la composición se formula para administración oral a un sujeto.

7. La sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6 para su uso en un método para tratar un cáncer, o un síntoma del mismo.

8. La sal o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la sal se prepara para su administración en una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,3 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 3,0 pg/kg de peso corporal al día.

9. La sal o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en la que el cáncer es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello del útero, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, cáncer gástrico VEB+, cáncer de endometrio, tumor estromal gastrointestinal, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer renal, carcinoma de pulmón microcítico, cáncer de tiroides, o cáncer de útero.

10. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que sustancialmente pura significa que contiene menos del 5 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes.

11. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que sustancialmente pura significa que contiene menos del 3 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes.

12. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que sustancialmente pura significa que contiene menos del 1 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes.

13. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que sustancialmente pura significa que contiene menos del 0,5 % en peso de una o más formas cristalinas diferentes.