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TWI883565B - 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合 - Google Patents

用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合 Download PDF

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TWI883565B
TWI883565B TW112137346A TW112137346A TWI883565B TW I883565 B TWI883565 B TW I883565B TW 112137346 A TW112137346 A TW 112137346A TW 112137346 A TW112137346 A TW 112137346A TW I883565 B TWI883565 B TW I883565B
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placebo
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TW112137346A
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亞可斯 加伯 茲貝爾
達娜 安 肯尼迪
瑪麗亞 德芮莎 克勒
珊卓 金 米區
豐 王
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美商輝瑞大藥廠
日商安斯泰來製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於他拉唑帕尼(talazoparib)或其醫藥學上可接受之鹽與恩雜魯胺(enzalutamide)或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其係用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌；及延長其存活期之方法。

Description

用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
前列腺癌為男性中癌症死亡之第二大主要原因。雄性激素受體(AR)信號傳導軸為前列腺癌生長之主要驅動因素，其已作為去勢及其他全身性療法之目標。晚期前列腺癌之初始治療可涉及減少由身體(主要係睪丸)產生之雄性激素的量。此可藉由以手術方式移除兩個睾丸(雙側睾丸切除術)或經由使用雄性激素剝奪療法，諸如促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑藥物來實現，該等療法可減少睪固酮之天然產生(有時稱為「化學去勢」)。然而，儘管睪固酮已達到去勢水平，但一部分腫瘤仍會發展，此時該疾病被視為具有去勢抵抗性。去勢抵抗性前列腺癌代表前列腺癌進展中之致命轉變，其中大部分患者最終死於該疾病。
認為抗雄性激素藉由多種不同機制抑制雄性激素活性。批准用於治療去勢抵抗性前列腺癌之抗雄性激素的一個實例為乙酸阿比特龍(abiraterone acetate) (以Zytiga TM出售)，其為類固醇CY17A1抑制劑。一種特定類型的抗雄性激素為雄性激素受體抑制劑，亦稱為雄性激素受體信號傳導抑制劑或雄性激素受體拮抗劑，認為其與內源性配體，即雄性激素，就雄性激素受體展開競爭。當拮抗劑與雄性激素受體結合時，認為在受體自身中誘發構形變化，從而阻礙關鍵雄性激素調節之基因的轉錄，且因此抑制雄性激素本身(諸如睪固酮及二氫睪固酮)之生物效應。
化合物恩雜魯胺(enzalutamide)為非類固醇雄性激素受體抑制劑，其為4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1-咪唑啶基]-2-氟-N-甲基-苯甲醯胺(亦稱為4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-亞硫基咪唑啶-1-基}-2-氟- N-甲基苯甲醯胺或亦稱為「RD162'」及「MDV3100」)且具有以下結構： 恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽揭示於PCT/US2006/011417中，PCT/US2006/011417於2006年11月23日公開為WO 2006/124118，其內容以引用之方式包括於本文中。
恩雜魯胺(以Xtandi®出售)經批准用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(「mCRPC」)。然而，對於一些個體，其癌症將復發或個體可能產生治療抵抗性。迄今為止，尚未完全理解此類抵抗性之基礎機制。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)參與細胞中天然存在之去氧核糖核酸(DNA)修復的過程。已證實PARP抑制為藉由誘導合成致死性來對抗與雙股DNA修復基因中之突變相關之腫瘤的有效治療策略(Sonnenblick, A.等人, Nat. Rev. Clin. Oncol, 2015, 12(1), 27-4)。在直接或間接參與同源重組修復(HRR)之DNA損傷反應(DDR)基因中，PARP抑制對於具有純合缺失或有害改變或其兩者之細胞具有合成致死性(Lord, CJ,等人, Science, 2017; 355: 1152-1158)。
他拉唑帕尼(talazoparib)為有效的經口可用的PARP抑制劑，其對攜帶損害去氧核糖核酸(DNA)修復之基因突變的人類癌細胞株具有細胞毒性，此種效應被稱為合成致死性，且藉由捕捉DNA上之PARP蛋白而阻止DNA修復、複製及轉錄。
化合物他拉唑帕尼為PARP抑制劑，其為(8 S,9 R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2 H-吡啶并[4,3,2- de]呔𠯤-3(7 H)-酮及(8 S,9 R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3 H-吡啶并[4,3,2- de]呔𠯤-3-酮」 (亦稱為「PF-06944076」、「MDV3800」及「BMN673」)且具有以下結構： 他拉唑帕尼 國際公開案第WO 2010/017055號及第WO 2012/054698號中揭示他拉唑帕尼及其醫藥學上可接受之鹽，包括甲苯磺酸鹽。國際公開案第WO 2011/097602號、第WO 2015/069851號及第WO 2016/019125號中描述製備他拉唑帕尼及其醫藥學上可接受之鹽，包括甲苯磺酸鹽之額外方法。國際公開案第WO 2011/097334號及第WO 2017/075091號中揭示使用他拉唑帕尼及其醫藥學上可接受之鹽，包括甲苯磺酸鹽治療癌症之額外方法。國際公開案第WO2019/075032號及第WO 2022/200982號中揭示使用他拉唑帕尼及其醫藥學上可接受之鹽，包括甲苯磺酸鹽之組合治療。
TALZENNA ®(他拉唑帕尼) (0.25 mg及1 mg膠囊)已在包括美國及歐盟(European Union)在內的若干國家獲得批准，且在其他國家被批准或正在審查(預期將獲得批准)用於治療患有有害或疑似有害gBRCAm HER2-陰性局部晚期或轉移性乳癌的成人患者。額外膠囊強度0.5 mg及0.75 mg已在美國獲得批准。他拉唑帕尼已在具有DDR變化之轉移性去勢抵抗性前列腺癌中展示活性，該等DDR變化直接地或間接地與HRR相關(de Bono等人, Lancet Oncol. 2021年9月;22(9):1250-1264)。正在研究他拉唑帕尼作為單一藥劑及與其他藥劑組合用於各種人類癌症。
仍需要經改良之用於治療癌症，尤其用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的療法。咸信本發明之組合具有一或多種優點，諸如與單獨使用任一治療劑之治療相比，存活期(包括放射線攝影無進展存活期及總存活期)延長；與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之患者相比，存活期(包括放射線攝影無進展存活期及總存活期)延長；與單獨使用任一治療劑之治療相比功效更大；有可能實現經改良之給藥時程；有可能克服抵抗性機制及其類似優點。
本發明部分提供在組合療法中投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其係用於延長患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體的存活期。提供此概述係為了以簡化形式介紹概念之選擇，該等概念在下文詳細說明中進一步描述。此概述既不意欲鑑別所主張之標的物的關鍵特徵或基本特徵，亦不意欲獨立使用來幫助確定所主張之標的物之範疇。
根據本發明之實施例1，提供一種延長患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體之存活期的方法，其包含：1)每日一次向個體經口投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，及2)每日一次向個體經口投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之實施例2，提供一種治療有需要之個體中之轉移性去勢抵抗性前列腺癌的方法，其包含：1)每日一次向個體經口投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽；及2)每日一次向個體經口投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽會延長個體之存活期。
根據本發明之實施例3，提供他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的組合，其係用於延長患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體的存活期，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次向個體經口投與，且恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次向個體經口投與。
根據本發明之實施例4，提供他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的組合，其係用於治療患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次向個體經口投與，且恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次向個體經口投與，且此外其中投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽會延長個體之存活期。
下文描述本發明之實施例，其中為方便起見，實施例1、2、3及4 (E1、E2、E3及E4)與上文所提供之實施例一致。
應理解，前述一般說明及以下詳細說明均僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之本發明。
藉由參考以下對本發明之實施例及其中所包括之實例的詳細說明可更容易理解本發明。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不意欲為限制性的。 E1    一種延長患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體之存活期的方法，如上文所定義。 E2    一種治療有需要之個體中之轉移性去勢抵抗性前列腺癌之方法，其中該治療延長該個體之存活期，如上文所定義。 E3    一種用於延長患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體之存活期的組合，如上文所定義。 E4    一種用於治療患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體的組合，其中投與該組合會延長該個體之存活期，如上文所定義。 E5    如實施例1至4中任一項所使用之方法或組合，其中該轉移性去勢抵抗性前列腺癌為具有或不具有同源重組修復(HRR)基因突變之轉移性去勢抵抗性前列腺癌。 E6    如實施例1至5中任一項所使用之方法或組合，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係同時投與。 E7    如實施例1至6中任一項所使用之方法或組合，其中該個體尚未接受：1)針對非轉移性去勢抵抗性前列腺癌或轉移性去勢抵抗性前列腺癌之全身性癌症治療；2)用雄性激素受體信號傳導抑制劑、PARP抑制劑、環磷醯胺或米托蒽醌(mitoxantrone)治療前列腺癌；或3) 距今6個月內用基於鉑之化學療法治療或距今6個月內接受基於鉑之療法後的任何疾病進展史。 E8    如實施例7所使用之方法或組合，其中該個體尚未接受針對非轉移性去勢抵抗性前列腺癌或轉移性去勢抵抗性前列腺癌之全身性癌症治療。 E9    如實施例7所使用之方法或組合，其中該個體尚未用雄性激素受體信號傳導抑制劑、PARP抑制劑、環磷醯胺或米托蒽醌治療前列腺癌。 E10  如實施例7所使用之方法或組合，其中該個體尚未用雄性激素受體信號傳導抑制劑治療。 E11  如實施例7、9或10中任一項所使用之方法或組合，其中該雄性激素受體信號傳導抑制劑為第二代雄性激素受體抑制劑。 E12  如實施例11所使用之方法或組合，其中該第二代雄性激素受體抑制劑為恩雜魯胺、阿帕魯胺(apalutamide)、達洛魯胺(darolutamide)或乙酸阿貝拉龍(aberatirone acetate)。 E13  如實施例12所使用之方法或組合，其中該第二代雄性激素受體抑制劑為恩雜魯胺、阿帕魯胺或達洛魯胺。 E14  如實施例7所使用之方法或組合，其中該個體在距今6個月內未接受用基於鉑之化學療法治療或在距今6個月內不存在接受基於鉑之療法後的任何疾病進展史。 E15  如實施例1至14中任一項所使用之方法或組合，其中該個體正同時接受促性腺激素釋放激素類似物或已接受雙側睾丸切除術。 E16  如實施例15所使用之方法或組合，其中該個體另外接受促性腺激素釋放激素類似物。 E17  如實施例15或16所使用之方法或組合，其中該促性腺激素釋放激素類似物為促性腺激素釋放激素促效劑。 E18  如實施例15或16所使用之方法或組合，其中該促性腺激素釋放激素類似物為促性腺激素釋放激素拮抗劑。 E19  如實施例15所使用之方法或組合，其中該個體已接受雙側睾丸切除術。 E20  如實施例1至19中任一項所使用之方法或組合，其中該個體患有如以下中之一或多者所定義之進行性疾病：1)前列腺特異性抗原進展，其由3次連續評估中最少2次上升的前列腺特異性抗原值定義，其中各評估之間的間隔為至少7天；2)軟組織疾病進展，其由RECIST 1.1.定義；及3)骨疾病進展，其由前列腺癌臨床試驗工作組3 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3)定義，其中在全身放射性核種骨掃描時出現2個或更多個新轉移性骨病灶。 E21  如實施例1至20中任一項所使用之方法或組合，其中該個體之東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀態≤1。 E22  如實施例1至21中任一項所使用之方法或組合，其中該個體未針對DNA損傷反應(DDR)突變狀態而經選擇。 E23  如實施例1至22中任一項所使用之方法或組合，其中存活期為放射線攝影無進展存活期。 E24  如實施例23所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，放射線攝影無進展存活期延長。 E25  如實施例23所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之個體相比，放射線攝影無進展存活期延長。 E26  如實施例1至22中任一項所使用之方法或組合，其中存活期為總存活期。 E27  如實施例26所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，總存活期延長。 E28  如實施例26所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之個體相比，總存活期延長。 E29  如實施例1至22中任一項所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，存活期中之疾病進展或死亡之風險顯著降低。 E30  如實施例1至22中任一項所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之個體相比，存活期中之疾病進展或死亡之風險顯著降低。 E31  如實施例29所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，疾病進展或死亡之風險顯著降低係降低37%。 E32  如實施例29所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，疾病進展或死亡之風險顯著降低係至少降低37%。 E33  如實施例30所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之個體相比，疾病進展或死亡之風險顯著降低係降低37%。 E34  如實施例30所使用之方法或組合，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之個體相比，疾病進展或死亡之風險顯著降低係至少降低37%。 E35  如實施例1至34中任一項所使用之方法或組合，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約0.1 mg、約0.25 mg、約0.35 mg或約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼之劑量投與。 E36  如實施例35所使用之方法或組合，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約0.1 mg他拉唑帕尼游離鹼之劑量投與。 E37  如實施例35所使用之方法或組合，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約0.25 mg他拉唑帕尼游離鹼之劑量投與。 E38  如實施例35所使用之方法或組合，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約0.35 mg他拉唑帕尼游離鹼之劑量投與。 E39  如實施例38所使用之方法或組合，其中該個體患有中度腎損傷。 E40  如實施例35所使用之方法或組合，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼之劑量投與。 E41  如實施例1至40中任一項所使用之方法或組合，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽為他拉唑帕尼甲苯磺酸鹽。 E42  如實施例1至41中任一項所使用之方法或組合，其中恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約160 mg恩雜魯胺游離鹼之劑量投與。 E43  如實施例42所使用之方法或組合，其中若恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽與強效CYP2C8抑制劑同時給藥，則減少恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量。 E44  如實施例42所使用之方法或組合，其中恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量減少至每日一次80 mg。 E45  如實施例42所使用之方法或組合，其中若該恩雜魯胺與CYP3A4誘導劑同時給藥，則增加恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量。 E46  如實施例42所使用之方法或組合，其中恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量增加至每日240 mg。 E47  如實施例1至46中任一項所使用之方法或組合，其中恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽為游離鹼。 E48  如實施例1至47中任一項所使用之方法或組合，其中該方法包含投與另一抗癌劑。 E49  如實施例48所使用之方法或組合，其中該另一抗癌劑係選自由以下組成之群：抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增殖劑。 E50  如前述實施例中任一項所使用之方法或組合，其中該個體為人類。 E51  如實施例50所使用之方法或組合，其中該人類為成人。
本文所描述之各實施例均可與本文所描述之任何其他實施例組合，該任何其他實施例及與其組合之一或多個實施例之間不存在矛盾。
定義除非本文中另外定義，否則關於本發明所用之科學及技術術語具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。
本文所描述之發明可在不存在本文未特定揭示之任何要素的情況下適當地實施。
如本文所用，除非另有指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個參考物。舉例而言，「一」取代基包括一或多個取代基。
如本文所用，當用於修飾以數值方式定義之參數(例如他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之劑量)時，術語「約」意謂參數可相對於該參數之規定數值向下或向上變化多達10%。舉例而言，約5 mg之劑量意謂5 mg ± 10%，亦即，該劑量可在4.5 mg與5.5 mg之間變化。
如本文所用，包括(但不限於) 「藥劑」、「組合物」、「化合物」、「藥物」、「藥品」及「治療劑」的術語可互換使用以指代包括於本發明之方法及用途中之化合物，諸如抗雄性激素、雄性激素受體信號傳導抑制劑、雄性激素剝奪療法、他拉唑帕尼及恩雜魯胺。
出於本發明之目的，「一或多種DDR突變」、「一或多種DDR變化」、「一或多種HRR突變」、「一或多種HRR變化」及「一或多種HRR基因變化」係指直接地或間接參與同源重組修復(HRR)之基因中的變化/突變。儘管不如片語「DNA損傷反應」一樣具有科學依據，但通常應理解，「DDR」亦可稱為「DNA損傷修復」或「DNA修復」。「DDR-缺陷」係指與去氧核糖核酸(DNA)損傷修復中之缺陷相關的基因突變。「DDR-缺陷患者群體」或「HRR-缺陷患者群體」為具有與去氧核糖核酸(DNA)損傷修復中之缺陷相關的基因突變的患者群體。DDR為經演進以修復受損DNA之路徑網。此等路徑包括錯配修復、鹼基切除修復及同源重組修復(HRR)等。鑒於HRR在修復雙股DNA斷裂方面具有高保真度，因此HRR對於維持基因體完整性尤其重要。PARP之抑制引起單股DNA斷裂之積聚及由PARP捕捉引起之DNA應激，最終導致雙股DNA斷裂。因此，PARP抑制劑對HRR缺陷之癌細胞具有選擇性致死作用，此為合成致死性之實例，合成致死性係一種機制，其中單獨的一種基因或基因產物之功能缺陷之作用極小，但與第二基因或基因產物之功能缺陷組合時具有毒性。DDR-HRR基因包括(但不限於) ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2及RAD51C。同源重組修復中之缺陷可使用下一代定序(NGS)測定。
出於本發明之目的，「放射線攝影」及「基於成像」可互換使用。舉例而言，「放射線攝影」進展與「基於成像」之進展相同；放射線攝影PFS與基於成像之PFS (ibPFS)相同；且rPFS與ibPFS相同。
如本文所用，mCRPC之「全身性療法」為用於控制mCRPC之藥物或治療劑。藥品或藥物稱為全身性療法，因為其在整個身體中循環以攻擊位於體內任何位置的癌細胞。
抗雄性激素如本文所用，術語「抗雄性激素(anti-androgen)」及「抗雄性激素(anti-androgens)」係指阻止雄性激素(例如睪固酮及二氫睪固酮(DHT)及其類似物)介導其在體內之生物效應的化合物。抗雄性激素可藉由諸如以下激素作用機制中之一或多者起作用：阻斷及/或抑制及/或調節雄性激素受體(AR)；抑制雄性激素產生；遏制雄性激素產生；降解AR、抑制核易位、抑制AR與核DNA之結合；及其類似機制。抗雄性激素包括(但不限於)類固醇雄性激素受體抑制劑(例如乙酸環丙孕酮、螺內酯、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、奧生多龍(oxendolone)及乙酸奧沙特隆(osaterone acetate))、非類固醇雄性激素受體抑制劑(例如恩雜魯胺、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)、托匹魯胺(topilutamide)、阿帕魯胺及達洛魯胺)、雄性激素合成抑制劑、雄性激素受體降解劑及其類似物。抗雄性激素包括雄性激素受體抑制劑或雄性激素受體信號傳導抑制劑，此等術語可互換使用。雄性激素受體抑制劑可藉由熟習此項技術者已知之方法測定，例如使用活體外分析及/或細胞配體結合分析及/或基因表現分析，諸如Tran C.等人, Science, 2009, 324, 787-790中所揭示之分析。
第一代雄性激素受體信號傳導抑制劑包括比卡魯胺、尼魯米特或氟他胺。
第二代雄性激素受體信號傳導抑制劑包括恩雜魯胺、阿帕魯胺及達洛魯胺。
另一第二代雄性激素受體信號傳導抑制劑為阿比特龍或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，諸如乙酸阿比特龍(以Zytiga TM出售)，其為一種類固醇CY17A1抑制劑，揭示於美國專利案第US 5,604,213號中，該專利案公開於1997年2月18日，其內容以引用之方式併入本文中。此第二代AR抑制劑阻止雄性激素生物合成。
雄性激素受體抑制劑之實例為N-去甲基恩雜魯胺： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，亦稱為4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基]-2-氟苯甲醯胺；或MII；其揭示於PCT/US2010/025283中，PCT/US2010/025283於2010年9月2日公開為WO 2010/099238，其內容以引用之方式包括於本文中。
雄性激素受體抑制劑之實例為阿帕魯胺(以ERLEADA ®出售)： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，亦稱為ARN-509；或4-{7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3,4]辛-5基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺；其揭示於PCT/US2007/007485中，PCT/US2007/007485於2007年11月8日公開為WO 2007/126765，其內容以引用之方式包括於本文中。在一個實施例中，適用於本發明之雄性激素受體抑制劑為阿帕魯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之藥理學活性代謝物。
雄性激素受體抑制劑之實例為達洛魯胺(以NUBEQA ®出售)： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，亦稱為N-[(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基]-5-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺，其揭示於PCT/FI2010/000065中，PCT/FI2010/000065於2011年5月5日公開為WO 2011/051540，其內容以引用之方式包括於本文中。
雄性激素受體抑制劑之實例為比卡魯胺： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以Casodex ®出售，其揭示於美國專利案第US 4,636,505號中，該專利案於1987年1月13日公開，其內容以引用之方式包括於本文中。
雄性激素受體抑制劑之實例為尼魯米特(以Nilandron ®出售)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
雄性激素受體抑制劑之實例為氟他胺(以Eulexin ®出售)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
除非另外指示，否則本文所提及之所有抗雄性激素及雄性激素受體抑制劑包括提及其鹽、溶劑合物、水合物及複合物，以及其鹽之溶劑合物、水合物及複合物，包括其同質異晶物、立體異構物及經同位素標記之形式。
雄性激素剝奪療法雄性激素剝奪療法(亦稱為ADT)使用手術或藥品以降低由睾丸產生之雄性激素的水平。
手術ADT之實例為雙側睾丸切除術。
藥用ADT之實例包括促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑、LHRH拮抗劑、促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑及GnRH拮抗劑。
藥用雄性激素剝奪療法之其他實例包括亮丙立德(leuprolide) (亦稱為亮丙瑞林(leuprorelin)，例如Lupron或Eligardor Viadur及其類似物)；布舍瑞林(buserelin) (例如Suprefact)；戈那瑞林(gonadorelin)；戈舍瑞林(goserelin) (例如Zoladex)；組胺瑞林(histrelin) (例如Vantas)；那法瑞林(nafarelin)；曲普瑞林(triptorelin) (例如Trelstar)；德舍瑞林(deslorelin)；夫替瑞林(fertirelin)；阿巴瑞克(abarelix) (例如Plenaxis)；西曲瑞克(cetrorelix)；地加瑞克(degarelix) (例如Firmagon)；加尼瑞克(ganirelix)；奧紮瑞克(ozarelix)；惡拉戈利(elagolix) (例如Orilissa)；瑞盧戈利(relugolix)；及林紮戈利(linzagolix)。
鹽術語「醫藥學上可接受之鹽」內所涵蓋之鹽係指本發明之化合物，其通常藉由使游離鹼或游離酸分別與適合之有機酸或無機酸或適合之有機鹼或無機鹼反應來製備，以提供適用於向個體或患者投與之本發明之化合物的鹽。
適合之酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽(tartrate)、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸及羥萘甲酸鹽。
適合之鹼鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括(但不限於)鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。
亦可形成酸與鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合之鹽的綜述，參見Paulekun, G. S.等人, Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection Based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem. 2007; 50(26), 6665-6672。
投與及給藥如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用，以指任何動物，包括哺乳動物。根據本發明之哺乳動物包括犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動物、兔類動物、靈長類動物、人類以及類似動物。在一個實施例中，人類為適合之個體。在一個實施例中，「個體」或「患者」為成人。
根據本發明之組合的「個體」或「患者」可在接受療法的同時進行成像以評估其對治療之反應。反應準則，尤其實體腫瘤反應評測準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1版(RECIST 1.1)經標準化且可在不同時間點用於對反應進行分類，諸如完全反應(CR)、部分反應(PR)、穩定疾病(SD)或疾病進展。在試驗層級，所有患者之類別反應被彙總為基於影像之試驗終點。
根據本發明之組合的「個體」或「患者」可具有：1)經組織學或細胞學證實的不具有小細胞或印戒細胞特徵之前列腺之腺癌；2)無症狀或輕度症狀的轉移性去勢抵抗性前列腺癌；3) DNA損傷修復(DDR)缺陷，其係藉由下一代定序(NGS)生物標記突變組進行集中評估，該突變集合含有可能對PARP抑制敏感的DDR基因；4)以手術方式或以藥物方式去勢，其中篩檢時血清睪固酮≤50 ng/dL (≤1.73 nmol/L)；5)對於未經受雙側睾丸切除術之患者，正在用促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑進行雄性激素剝奪療法；6)骨掃描時所記錄的骨轉移性疾病或CT/MRI掃描時所記錄的軟組織轉移性疾病；7)在藥物或手術去勢之情況下，進入研究時的進行性疾病，其由以下三個準則中之一或多者定義：i)前列腺特異性抗原(PSA)進展，其由3次評估中最少兩次上升的PSA值定義，其中各評估之間的間隔為至少7天；ii)軟組織疾病進展，其由RECIST 1.1定義；及iii)骨疾病進展，其由前列腺癌臨床試驗工作組3 (PCWG3)定義，其中在全身放射性核種骨掃描時出現2個或更多個新轉移性骨病灶；8)正在使用雙膦酸鹽或地舒單抗(denosumab)；9)東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態≤1；及10)由研究者所評估，預期壽命≥12個月。
根據本發明之組合的「個體」或「患者」可未針對DNA損傷反應(DDR)突變狀態而經選擇或可互換地，未針對HRR基因變化狀態而經選擇。「未針對DDR突變狀態而經選擇」及「未針對HRR基因變化狀態而經選擇」意謂未基於DDR突變狀態或HRR基因變化狀態而選擇個體進行治療。換言之，與DDR突變狀態或HRR基因變化狀態無關，所有患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體均適合於用本發明之組合治療。
如本文所用，術語「癌症」係指或描述患者或個體中之生理病狀，其通常以不受調控之細胞生長為特徵。「癌症」係指由異常細胞生長引起的任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。術語「轉移性」在與癌症相關時包括(但不限於)自起始之位置擴散至身體其他部分之癌症、初始原發癌在緩解後復發及第二原發癌，該第二原發癌係具有先前癌症史之個體中的與該先前癌症之類型不同的新原發癌。熟習此項技術者將能夠識別及診斷患者中之轉移性癌症。
如本文所用，「治療(treat)」或「治療(treating)」轉移性癌症(諸如mCRPC)意謂向患有癌症或經診斷患有癌症之個體或患者投與根據本發明之組合療法以達成至少一種積極的治療效果，諸如減少癌細胞之數量；減小腫瘤大小；降低癌細胞浸潤至周邊器官之速率；或降低腫瘤轉移或腫瘤生長之速率；逆轉、緩解、抑制該術語適用之病症或病狀之進展或預防該病症或病狀或此類病症或病狀之一或多種症狀。除非另有指示，否則如本文所用，術語「治療(treatment)」或「療法」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」的治療行為。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減小(或破壞)贅生性或癌性細胞之增殖；抑制癌轉移或贅生性細胞；使腫瘤大小縮小或減小；緩解癌症；減少由癌症引起的症狀；提高罹患癌症之患者的生活品質；減少治療癌症所需之其他藥品的劑量；延緩癌症之進展；治癒癌症；克服癌症之一或多種抵抗性機制；及/或延長癌症患者的存活期。可以多種方式量測癌症中之積極的治療效果(參見例如W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009))。
在一個實施例中，由本發明之組合達成之治療為延長個體之存活期。
在一個實施例中，存活期之延長係藉由以下中之任一者來量測：無進展存活期(PFS)、放射線攝影PFS (rPFS)及總存活期(OS)。PFS、rPFS及OS為用於量測用本發明之組合治療的患者之存活期之延長的臨床上有意義終點。PFS為在治療疾病(諸如癌症)期間及之後，患者與該疾病共存但病情未惡化的時長。OS為自診斷之日或開始治療疾病(諸如癌症)起，經診斷患有該疾病之患者存活的時長。在臨床試驗中，量測PFS及OS為觀察新治療如何起作用的方式。出於本文所描述之臨床試驗的目的，rPFS係指自隨機分組之日至藉由盲態獨立中央審查(Blinded Independent Central Review；BICR)，根據實體腫瘤反應評測準則1.1版(RECIST 1.1)確定在軟組織中或根據前列腺癌臨床試驗工作組(PCWG3)規範確定在骨骼中(在後續確認後)出現放射線攝影進展之首例客觀證據或死亡(以先發生者為準)的時間。出於本文所描述之臨床試驗的目的，OS係指自隨機分組之日至由於任何原因死亡的時間。
在一個實施例中，與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，無進展存活期延長。在一個實施例中，與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，無進展存活期延長。出於本發明之目的，用安慰劑治療意謂患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之患者未用他拉唑帕尼治療。
在一個實施例中，與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，放射線攝影無進展存活期延長。在一個實施例中，與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，放射線攝影無進展存活期延長。出於本發明之目的，用安慰劑治療意謂患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之患者未用他拉唑帕尼治療。
供使用且用於治療個體之「量」係指以單次或多次劑量、單獨或與一或多種其他藥劑組合之形式，在個體中引起持續任何時間(短暫、中等或長期)的可偵測反應、任何可量測或可偵測之程度或持續任何時間(例如數小時、數天、數月、數年、緩解或治癒)的所需結果或客觀或主觀益處時的量。此等量通常可有效地以可量測之程度改善疾病或疾病之一種、多種或所有副作用/症狀、後果或併發症，但減少或抑制疾病之進展或惡化或提供疾病之穩定性(亦即，不惡化)狀態亦可考慮為令人滿意的結果。術語「治療有效量」亦意謂單獨或與一或多種其他藥劑組合之藥劑的量，其在向個體投與後能夠有效產生所需治療效果，例如阻止癌性腫瘤之生長或引起癌性腫瘤縮小。關於癌症之治療，治療有效量係指具有以下效果之量：(1)減小腫瘤大小，(2)抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)腫瘤轉移出現，(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲，及/或(4)在一定程度上緩解(或較佳消除)一或多種與癌症相關之病徵或症狀。劑量及投藥方案之治療或藥理學有效性亦可表徵為誘導、增強、維持或延長患有此等特定腫瘤之患者之疾病控制及/或總存活期的能力，其可量測為出現疾病進展前的時間之延長。
如本文所用，術語「改善」係指特定疾病之症狀或臨床病徵特徵之程度、嚴重性、發生率及/或可能性的任何降低。「症狀」係指疾病或個體病狀之任何主觀證據。
在一個實施例中，向個體投與的他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽之量或每日劑量等效於每日一次約0.1 mg至約1 mg他拉唑帕尼游離鹼。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以等效於每日一次約0.1 mg他拉唑帕尼游離鹼至每日一次約0.25 mg他拉唑帕尼游離鹼、至每日一次約0.35 mg他拉唑帕尼游離鹼、至每日一次約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼、至每日一次約0.75 mg他拉唑帕尼游離鹼或至每日一次約1 mg他拉唑帕尼游離鹼的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以等效於每日一次約0.1 mg他拉唑帕尼游離鹼至每日一次約0.25 mg他拉唑帕尼游離鹼、至每日一次約0.35 mg他拉唑帕尼游離鹼或至每日一次約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以等效於每日一次約0.1 mg他拉唑帕尼游離鹼的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以等效於每日一次約0.25 mg他拉唑帕尼游離鹼的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以等效於每日一次約0.35 mg他拉唑帕尼游離鹼的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以等效於每日一次約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以等效於每日一次約0.75 mg他拉唑帕尼游離鹼的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以等效於每日一次約1 mg他拉唑帕尼游離鹼的每日劑量投與。
在一個實施例中，向個體投與的他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽之量或每日劑量為每日一次約0.1 mg至約1 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以每日一次約0.1 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物至每日一次約0.25 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物、至每日一次約0.35 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物、至每日一次約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物、至每日一次約0.75 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物或至每日一次約1 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以每日一次約0.1 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物至每日一次約0.25 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物、至每日一次約0.35 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物或至每日一次約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以每日一次約0.1 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以每日一次約0.25 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以每日一次約0.35 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以每日一次約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以每日一次約0.75 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物的每日劑量投與。在一個實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽且較佳其甲苯磺酸鹽係以每日一次約1 mg他拉唑帕尼游離鹼或等效物的每日劑量投與。
本文所提供之劑量係指游離鹼形式之他拉唑帕尼之劑量，或以所投與之他拉唑帕尼鹽形式之游離鹼當量計算。舉例而言，他拉唑帕尼之劑量或量，諸如0.25、0.35 mg或0.5 mg，係指游離鹼當量。
在一個實施例中，恩雜魯胺係根據XTANDI ©US批准之標籤以每日一次160 mg之每日劑量給藥。一般熟習此項技術者可根據完整XTANDI ©處方資訊容易地確定恩雜魯胺之劑量調整，諸如若恩雜魯胺與強效CYP2C8抑制劑同時給藥，則恩雜魯胺之劑量應根據完整處方資訊減少，諸如減少至每日一次80 mg；或者，若恩雜魯胺與CYP3A4誘導劑同時給藥，則恩雜魯胺之劑量應根據完整處方資訊增加，諸如增加至每日240 mg。
在一個較佳實施例中，恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以每日一次約160 mg之每日劑量投與。本文所提供之劑量係指游離鹼形式之恩雜魯胺之劑量，或以所投與之恩雜魯胺鹽形式之游離鹼當量計算。舉例而言，恩雜魯胺之劑量或量，諸如160 mg，係指游離鹼或等效物。
他拉唑帕尼之推薦劑量為每日一次經口投與0.5 mg，與每日一次經口投與160 mg恩雜魯胺組合，直至出現疾病進展或不可接受的毒性為止。可調整此給藥方案以得到最佳治療反應。舉例而言，可根據治療情況之緊急狀態所指示而按比例減少或增加劑量。為控制不良反應，基於嚴重性及臨床表現來考慮在進行或不進行劑量減少之情況下中斷治療。0.35mg、0.25 mg及0.1 mg膠囊可供用於劑量減少。
對於患有mCRPC及中度腎損傷之患者(CLcr 30-59毫升/分鐘)，他拉唑帕尼之推薦劑量為每日一次0.35 mg與每日一次口服160 mg恩雜魯胺組合。對於患有重度腎損傷之患者(CLcr 15-29毫升/分鐘)，他拉唑帕尼之推薦劑量為每日一次0.25 mg與每日一次口服160 mg恩雜魯胺組合。
對於患有mCRPC之患者，當與某些P-gp抑制劑(諸如艾妥可那唑(itraconazole)、胺碘酮、卡維地洛(carvedilol)、克拉黴素(clarithromycin)、艾妥可那唑及維拉帕米(verapamil))共同投與時，將他拉唑帕尼劑量減少至每日一次0.35 mg，與每日一次口服160 mg恩雜魯胺組合。當中斷P-gp抑制劑時，將他拉唑帕尼劑量(P-gp抑制劑之3至5個半衰期之後)增加至開始投與P-gp抑制劑之前所使用之劑量。
本發明之化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，使得化合物進入胃腸道，或可採用使得化合物直接自口中進入血流的頰內或舌下投與。
在一個較佳實施例中，他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量係經口投與。
在一個較佳實施例中，恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量係經口投與。
他拉唑帕尼或醫藥學上可接受之鹽可存在於包括醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物中。「醫藥學上可接受之賦形劑」係指可包括於本文所描述之組合物中、在生理上適用於醫藥用途且不會對個體引起顯著不良效果及治療效果的組分。術語「賦形劑」在本文中用於描述除本發明之一或多種化合物以外的任何成分。賦形劑之選擇將在很大程度上取決於諸如投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響以及劑型之性質的因素。
醫藥組合物中他拉唑帕尼或醫藥學上可接受之鹽的量可為本文所揭示之任何量。
本發明之方法、用途或組合之化合物可在投與之前調配。調配物將較佳適合於特定投與模式。此等化合物可用此項技術中已知的醫藥學上可接受之賦形劑調配且以此項技術中已知之多種劑型投與。適於經口投與的單位劑型或醫藥組合物包括(但不限於)錠劑；膠囊，諸如明膠膠囊；丸劑；散劑；顆粒劑；水性及非水性口服溶液及懸浮液，其被封裝於適合於細分為個別劑量的容器中。
在另一實施例中，視所用劑型及所用投與途徑而定，本文所描述之化合物或醫藥組合物的劑量可在範圍內變化。在另一實施例中，向個體投與的本文所描述之化合物或醫藥組合物的量可視熟習此項技術者已知之因素而定，包括化合物之生物活性及生物可利用性(例如化合物在體內之半衰期及穩定性)、化合物之化學特性(例如分子量、疏水性及溶解度)、投藥途徑及頻率以及其類似因素。此外，應理解，包含如本文所揭示之化合物的醫藥組合物之特定劑量可視多種因素而定，包括個體之身體狀況(例如年齡、性別、體重)及個體之醫療史(例如所服用之藥品、健康狀況、其他疾病或病症)。向個體投與之醫藥組合物之精確劑量可藉由熟習此項技術者(諸如藥理學家或麻醉師)已知之方法測定。
可視需要重複投藥或給藥方案以實現期望的癌細胞之減少或減弱。如本文所用，「連續給藥時程」為無劑量中斷(例如無停止治療之天數)的投與或給藥方案。重複28天治療週期且治療週期之間無劑量中斷為連續給藥時程之實例。在一個實施例中，本發明之組合之化合物可在連續給藥時程中投與。在一個實施例中，本發明之組合之化合物可在連續給藥時程中同時投與。
治療方法及用途本發明之方法及組合療法可用於治療mCRPC。本發明之方法及組合療法可用於在存在或不存在DDR突變或HRR基因變化之情況下治療mCRPC。
在一個實施例中，本發明提供一種延長患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體之存活期的方法，其包含：1)每日一次向個體經口投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，及2)每日一次向個體經口投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種延長患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之個體之存活期的方法，其包含：1)每日一次向個體經口投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽與2)每日一次向個體經口投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之組合。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體中之轉移性去勢抵抗性前列腺癌之方法，其包含：1)每日一次向個體經口投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽；及2)每日一次向個體經口投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽會延長個體之存活期。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體中之轉移性去勢抵抗性前列腺癌的方法，其包含：1)每日一次向個體經口投與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽與2)每日一次向個體經口投與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其中該組合延長個體之存活期。
除非另有指示，否則如本文所用，術語「組合」意謂在足夠緊密時間內投與以影響個體之治療的藥劑之組合。本發明之組合可同時(亦即，同步)或依序投與。「組合」之實例包括(但不限於)「同時投藥」、「共同投藥」、「同步投藥」、「依序投藥」及「同步投與」本發明之組合可在同一調配物中共同投與。本發明之組合可在單獨調配物中同時(亦即，同步)投與。可依序投與本發明之組合，亦即，首先投與他拉唑帕尼，隨後在特定時段(諸如一小時)之後投與恩雜魯胺；或首先投與恩雜魯胺，隨後在特定時段(諸如一小時)之後投與他拉唑帕尼。本發明之組合較佳同時投與。
在一個實施例中，本發明提供他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的組合，其係用於在治療個體中之轉移性去勢抵抗性前列腺癌中延長總存活期。
在另一態樣中，本發明係關於他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽及恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以在治療個體中之轉移性去勢抵抗性前列腺癌中延長總存活期的藥劑。
在一個實施例中，向尚未接受以下之個體投與組合療法：1)針對非轉移性去勢抵抗性前列腺癌或轉移性去勢抵抗性前列腺癌之先前全身性癌症治療；2)先前用雄性激素受體信號傳導抑制劑、PARP抑制劑、環磷醯胺或米托蒽醌治療前列腺癌；或3)用基於鉑之化學療法進行的先前治療之最後一次給藥距今不滿6個月或接受基於鉑之療法的最後一次給藥後6個月內之任何疾病進展史。
其他治療劑在一個實施例中，本發明之方法及組合療法可另外包含投與另一抗癌劑，諸如抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增殖劑。在一些此類實施例中，抗腫瘤劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒性劑、抗激素、雄性激素剝奪療法及抗雄激素。
在一個實施例中，本發明之方法及組合療法可另外包含投與另一活性劑，其中該另一活性劑為雄性激素剝奪療法。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑、LHRH拮抗劑、促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑或GnRH拮抗劑。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為GnRH促效劑或GnRH拮抗劑。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為GnRH促效劑。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為GnRH拮抗劑。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為LHRH促效劑或LHRH拮抗劑。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為LHRH促效劑。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為LHRH拮抗劑。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法係選自由以下組成之群：亮丙立德(亦稱為亮丙瑞林，例如Lupron或Eligardor Viadur及其類似物)；布舍瑞林(例如Suprefact)；戈那瑞林；戈舍瑞林(例如Zoladex)；組胺瑞林(例如Vantas)；那法瑞林；曲普瑞林(例如Trelstar)；德舍瑞林；夫替瑞林；阿巴瑞克(例如Plenaxis)；西曲瑞克；地加瑞克(例如Firmagon)；加尼瑞克；奧紮瑞克；惡拉戈利(例如Orilissa)；瑞盧戈利；及林紮戈利。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法係選自由以下組成之群：亮丙立德；布舍瑞林；戈那瑞林；戈舍瑞林；組胺瑞林；那法瑞林；曲普瑞林；德舍瑞林；夫替瑞林；阿巴瑞克；西曲瑞克；地加瑞克；加尼瑞克；奧紮瑞克；惡拉戈利；瑞盧戈利；及林紮戈利。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法係選自由以下組成之群：亮丙立德、戈舍瑞林及地加瑞克。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為亮丙立德。在一些實施例中，亮丙立德係以每月約7.5 mg，或每三個月約22.5 mg，或每四個月約30 mg之劑量肌肉內投與。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為亮丙立德。在一些實施例中，亮丙立德係以每月約7.5 mg，或每三個月約22.5 mg，或每四個月約30 mg，或每六個月約45 mg，或每12個月約65 mg之劑量皮下投與。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為戈舍瑞林。在一些實施例中，戈舍瑞林係以每月約3.6 mg或每三個月約10.8 mg之劑量皮下投與。
在一個實施例中，雄性激素剝奪療法為地加瑞克。在一些實施例中，地加瑞克係以約240 mg之初始劑量，繼而每月約80 mg之維持劑量肌肉內投與，該初始劑量可視情況分成若干較小劑量，例如2個約120 mg之劑量。
在本發明之方法及組合療法的一個實施例中，方案包括另一活性劑，其中該另一活性劑為依託泊苷(etoposide)。在一些實施例中，依託泊苷係根據經批准之標籤靜脈內投與，例如在第1天至第5天以每日一次50至100 mg/m 2之劑量；或在第1天、第3天及第5天以每日一次5至100 mg/m 2之劑量。在一個實例中，依託泊苷可在各21天週期中之第1天、第2天及第3天以80至120 mg/m 2之劑量投與持續1、2、3、4、5或6個週期。
實例 研究設計此為一項針對mCRPC患者的國際、3期、隨機、雙盲、兩部分研究TALAPRO-2 (NCT03395197)。
第1部分為開放標籤及非隨機的，且評估他拉唑帕尼(Tala)與恩雜魯胺(Enza)之組合的安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。招募十九名mCRPC患者以確定在第2部分中他拉唑帕尼與恩雜魯胺之組合的適當起始劑量。第2部分中之起始劑量為0.5毫克/天(mg QD)之他拉唑帕尼/安慰劑與160毫克/天之恩雜魯胺之組合。在篩檢時，患有中度腎損傷之患者的他拉唑帕尼/安慰劑起始劑量減少至0.35毫克/天。
第2部分為隨機、雙盲及安慰劑對照的，且評估他拉唑帕尼與恩雜魯胺之組合相比於安慰劑與恩雜魯胺之組合的功效及安全性。患者以1:1隨機分組以接受他拉唑帕尼或匹配安慰劑與開放標籤恩雜魯胺之組合。根據先前新穎激素療法或基於紫杉烷(taxane-based)之化學療法(例如針對去勢敏感性前列腺癌(是/否)及DDR突變狀態(亦稱為同源重組修復基因變化狀態(缺陷相對於非缺陷/未知))之阿比特龍、奧特羅那(orteronel)或多西他賽(docetaxel))對隨機分組進行分層。由研究者指定分層因素，且在隨機分組之前記錄於互動式網路反應系統(IWRS)中且用於主要功效終點之分層分析。然而，由於IWRS將非缺陷及未知狀態分組，因此亦進行基於源自臨床資料庫之同源重組修復基因變化狀態的二次分層分析且用於鑑別非缺陷亞群。
在第1部分中，用於鑑別DDR基因之變化的基因體篩檢對於患者而言係視情況選用的，但對於第2部分中之隨機分組係必需的。使用基於下一代定序(NGS)之基因集合測試，藉由測試可能對PARP抑制敏感的既定DDR基因中是否存在突變來確定突變狀態。在隨機分組之前，患者同意提供實體腫瘤組織(新鮮或存檔)及/或基於血液之樣品，使用FoundationOne®及/或FoundationOneLiquid® CDx前瞻性地評估直接或間接參與同源重組修復之DNA損傷反應基因( BRCA1、 BRCA2、 PALB2、 ATM、 ATR、 CHEK2、 FANCA、 RAD51C、 NBN、 MLH1、 MRE11A、 CDK12)的變化狀態。在805名入選患者中，可自804名(99.9%)患者獲得用於指導性分層之腫瘤組織，其中114名(14.2%)患者亦進行可用於循環腫瘤DNA (ctDNA)的基於血液之測試。僅一名患者基於ctDNA結果入選。對於探索性分析，使用FoundationOneLiquid® CDx對可用的基於血液之樣品(未在中國收集)進行回顧性測試，以確定具有未知之前瞻性評估狀態的患者之狀態。
持續進行研究治療(包括恩雜魯胺)直至由(BICR) (第2部分)或局部審查(第1部分)確定出現基於放射線攝影/成像之進展(除非在研究者看來，患者此時仍受益)，或出現導致永久中斷之不良事件，或患者決定中斷治療或死亡。
在第2部分中存在兩個患者群組：首先係全體參與者群組，然後係DDR-缺陷群組。此實例中提供研究之第2部分中的未針對HRR基因變化而經選擇之全體參與者群組(例如具有或不具有腫瘤HRR基因變化之患者)的結果。DDR-缺陷群組仍正在研究中。
納入準則：1. 經組織學或細胞學證實的不具有小細胞或印戒細胞特徵之前列腺之腺癌。 2. 無症狀或輕度症狀的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC) (BPI-SF問題#3之評分必須＜4)。 3. 僅限第2部分之入選(視情況存在於第1部分中)：DDR突變狀態之評估。 4. 除非當地法規或倫理委員會決定禁止，否則同意採集唾液樣品以用於生殖系比較物(對於第1部分中之患者係視情況選用的)。 5. 以手術方式或以藥物方式去勢，其中篩檢時血清睪固酮≤50 ng/dL (≤1.73 nmol/L)。 6. 骨掃描時所記錄的骨轉移性疾病或CT/MRI掃描時所記錄的軟組織轉移性疾病。 7. 在藥物或手術去勢之情況下，進入研究時的進行性疾病，由以下3個準則(僅前列腺特異性抗原或基於成像)中之一或多者定義： a. 前列腺特異性抗原(PSA)進展，其由3次連續評估中最少2次上升的PSA值定義，其中各評估之間的間隔為至少7天。 b. 軟組織疾病進展，其由RECIST 1.1定義。 c. 骨疾病進展，其由前列腺癌臨床試驗工作組3 (PCWG3)定義，其中在全身放射性核種骨掃描時出現2個或更多個新轉移性骨病灶。 8. 允許在第1天(第1部分)或隨機分組(第2部分)之前使用雙膦酸鹽或地舒單抗，但並非強制的。 9. 東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態≤ 1。 10. 由研究者所評估，預期壽命≥12個月。 11. 能夠吞咽研究藥物且對研究藥物或賦形劑不具有已知不耐受性。 12. 必須同意自研究藥物之第一次給藥之時間至研究治療之最後一次給藥後4個月期間與配偶發生性行為時使用保險套。亦必須同意自研究治療之第一次給藥之時間至研究治療之最後一次給藥後4個月期間，在與具有生育潛能之非懷孕女性配偶發生性行為時，具有生育潛能之女性配偶使用額外的高效避孕形式。 13. 必須同意在研究藥物之第一次給藥至研究藥物之最後一次給藥後4個月期間不供給精子。 14. 個人簽署且註明日期之知情同意書文件(及適當時之分子預篩檢同意書)之證據，表明已告知患者[或法律上可接受之代表/法定監護人]研究之所有相關態樣。 15. 願意且能夠遵守預定的訪視、治療計劃、實驗室測試及其他研究程序。
排除準則：1. 先前在非轉移性CRPC及mCRPC疾病狀態下起始任何全身性癌症治療。 2. 轉移證據僅為主動脈分叉下方腺病的患者。 3. 先前用第二代雄性激素受體抑制劑(恩雜魯胺、阿帕魯胺及達洛魯胺)、PARP抑制劑、環磷醯胺或米托蒽醌治療前列腺癌。 4. 在第1天(第1部分)或隨機分組(第2部分)之前6個月(自最後一次給藥)內用基於鉑之化學療法進行之先前治療，或6個月(自最後一次給藥)內接受基於鉑之療法後的任何疾病進展史。 5. 若曾用細胞毒性化學療法、包括西普魯塞T (sipuleucel T)之生物療法或去勢敏感性前列腺癌中所接受之放射性核種療法，但在第1天(第1部分)或隨機分組(第2部分)之前28天中斷，則不排除在外。 6. 在去勢敏感之情況下，先前使用過多西他賽及阿比特龍或奧特羅不排除在外。 7. 在第1天(第1部分)或隨機分組(第2部分)之前4週內用任何研究性藥劑進行治療。 8. 在第1天(第1部分)或隨機分組(第2部分)之前28天內，先前用類鴉片(opioid)治療與原發性前列腺癌或轉移相關之疼痛。 9. 當前在第1天(第1部分)或隨機分組(第2部分)之前7天內使用強效P-gp抑制劑。 10. 在第1天(第1部分)或隨機分組(第2部分)之前2週內進行重大手術(由研究者定義)，或在隨機分組(第2部分)之前3週內使用姑息性局部放射療法。 11. 臨床上顯著之心血管疾病。 12. 出現由任何以下實驗室異常所定義之顯著腎功能異常： a. 腎：根據MDRD方程式(可經由www.mdrd.com獲得)，eGFR＜30毫升/分鐘/1.73 m2。 13. 僅入選第1部分之患者：篩檢時中度腎損傷(eGFR 30-59毫升/分鐘/1.73 m2)。 14. 實驗室篩檢時出現由任何以下實驗室異常所定義之顯著肝功能異常： a. 總血清膽紅素＞正常上限(ULN)之1.5倍(對於確定患有吉伯特氏症候群(Gilbert syndrome)或間接膽紅素濃度表明肝外升高源的患者，＞3倍ULN)。 b. 天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸胺基轉移酶(ALT)＞2.5倍ULN (若肝功能異常係由肝轉移所致，則＞5倍ULN)。 c. 白蛋白＜2.8 g/dL。 15. 絕對嗜中性白血球計數＜1500/µL，血小板＜100,000/µL或血紅蛋白＜9 g/dL (在篩檢時獲得血液學值之前14天內可能未接受過生長因子或輸血)。 16. 已知或疑似腦轉移或活動性軟腦膜疾病。 17. 有症狀或即將發生的脊髓壓迫症或馬尾症候群(cauda equina syndrome)。 18. 有任何骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病或先前惡性腫瘤之病史，以下情況中之任一者除外： a. 原位癌或非黑色素瘤皮膚癌。 b. 在隨機分組之前≥3年內有任何先前惡性腫瘤，無論處於幾期，均無後續復發或進展之證據。 c. 在隨機分組之前＜3年內有0期或1期癌症，在研究者看來具有復發或進展之可能性極小。 19. 影響吸收之胃腸道病症。 20. 在研究期間及研究產品之最後一次給藥之後4個月內，不願意或無法使用高效避孕方法的有生殖能力的男性個體。 21. 直接參與進行研究之研究者現場工作人員及其家庭成員、由研究者以其他方式監督之現場工作人員或直接參與進行研究之Pfizer雇員患者，包括其家庭成員。 22. 可能會干擾參與研究之能力、增加與研究參與或研究產品投藥相關之風險，或可能干擾研究結果之解釋且根據研究者之判斷，將使患者不適於參與此研究的其他急性或慢性醫學(併發疾病、感染或共生病症)或精神病狀，包括近期(過去一年內)或主動的自殺意念或行為或的實驗室異常。 23. 癲癇或任何可易患癲癇之病狀(例如先前皮質中風、明顯腦外傷)之病史。此外，隨機分組(第2部分)之前12個月內有意識喪失或短暫性缺血性發作史。
統計分析 ：大約750名患者入選全體參與者群組。對於全體參與者群體中之主要比較，333個ibPFS事件(基於BICR)實現85%功效，從而使用1側分層對數秩測試在0.0125之顯著性水平下偵測到危險比為0.696 (為將I型總誤差維持在等於或低於1側0.025，將BICR的ibPFS之α值在所有參與者[群組1]與即將出現的經分子選擇的群組2之間平均分配；各群組之1側α值為0.0125)。
僅在ibPFS展示統計顯著改良時，才在階層式逐步程序中測試總存活期以保留總I型誤差。其他終點未針對多重性進行調整。
ibPFS之樣品量及功效之計算包括以下假設：對於全體參與者群體，安慰劑+恩雜魯胺組之中位ibPFS將為16個月，且他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位ibPFS為23個月；大約15%的全體參與者群體將攜帶同源重組修復基因變化。
使用分層對數秩測試來比較治療組之間的事件發生時間(time-to-event)終點。危險比及相關95% 2側信賴區間(CI)係藉由Cox比例危險模型來估計。中位事件發生時間終點係藉由卡本-麥爾方法(Kaplan-Meier method)估計且95% CI係基於布魯克邁爾-克勞利方法(Brookmeyer-Crowley method)。缺失或部分日期按照方案所規定進行估算。未估算其他缺失資料。
患者群體 ：用於評估功效終點以及患者特徵的主要群體為意向治療(ITT)群體。此群體包括所有經隨機分組之患者，其中根據隨機分組指定治療分配，與患者是否接受研究治療無關。
安全性分析群體係由接受研究治療(他拉唑帕尼/安慰劑或恩雜魯胺)之至少一次給藥的所有患者組成且係基於所接受之實際治療。此群體為用於評估安全性之主要群體。
在2019年1月07日與2020年9月17日之間，入選總共805名患者且將其隨機分配至全體參與者群組(402名分配至他拉唑帕尼+恩雜魯胺組且403名分配至安慰劑+恩雜魯胺組，意向治療群體)。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中之398名患者及安慰劑+恩雜魯胺組中之401名患者接受研究治療(全體參與者安全性群體)。資料截止日期為2022年8月16日。
患者治療期配置概述於下表1中。 表 1 . 研究治療期之患者配置 ( 安全性群體 )
治療期 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =398 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 401 )
他拉唑帕尼 / 安慰劑 * ： 397 (99.7%) 400 (99.8%)
進行中 152 (38.2%) 120 (29.9%)
中斷 245 (61.6%) 280 (69.8%)
不良事件 69 (17.3%) 43 (10.7%)
死亡 8 (2.0%)** 10 (2.5%)
失訪 0 1 (0.2%)
進行性疾病 76 (19.1%) 123 (30.7%)
偏離方案 0 1 (0.2%)
患者退出 29 (7.3%) 30 (7.5%)
不再符合合格準則 1 (0.3%) 0
健康狀態之整體惡化 44 (11.1%) 46 (11.5%)
不再有臨床益處 14 (3.5%) 21 (5.2%)
其他 4 (1.0%) 5 (1.2%)
恩雜魯胺： 397 (99.7%) 400 (99.8%)
進行中 170 (42.7%) 124 (30.9%)
中斷 227 (57.0%) 276 (68.8%)
不良事件 37 (9.3%) 36 (9.0%)
死亡 8 (2.0%) 11 (2.7%)
失訪 0 1 (0.2%)
進行性疾病 84 (21.1%) 123 (30.7%)
患者退出 30 (7.5%) 31 (7.7%)
不再符合合格準則 1 (0.3%) 0
健康狀態之整體惡化 48 (12.1%) 47 (11.7%)
不再有臨床益處 15 (3.8%) 22 (5.5%)
其他 4 (1.0%) 5 (1.2%)
*此等資料中排除兩名(各治療組中有一名)接受恩雜魯胺但未接受他拉唑帕尼/安慰劑之患者。 **錯誤地報導一名患者因死亡而中斷。患者在同一天由於相同不良事件而中斷他拉唑帕尼及恩雜魯胺。
基線人口統計/疾病特徵係均衡的。患者之代表性資料展示於表2中。 表 2 . 研究參與者之代表性 資料
類別
處於研究中之疾病 轉移性去勢抵抗性前列腺癌
與以下相關之特殊考慮因素：
年齡 盛行率隨著年齡增長而大幅度增加，其中＞65歲之男性的發病率最高
人種或種族 與白種人男性相比，非洲裔美國男性之前列腺癌的發病率及死亡率更高
地理 在全世界，在各國家之間前列腺癌發病率及死亡率差異很大，其中2020年歐洲的死亡率為7.8至13.7/100,000，北美為8.3，且亞洲一些國家的死亡率最低(東亞為4.6/100,000)
先前治療 許多患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性已接受先前用雄性激素剝奪療法加激素療法(諸如阿比特龍或恩雜魯胺，可能與多西他賽組合)治療去勢敏感性疾病
基因變化 據報導，超過20%之患有轉移性前列腺癌之男性的DNA損傷修復基因發生變化，此等基因直接或間接參與同源重組修復，最常見的為 BRCA2(約10%)
此試驗之總體代表性資料 本發明之試驗中男性之年齡分佈與所預期的相符，其中大部分患者年齡為＞65歲。經歷隨機分組之黑種人或非裔美國患者之比例較小(2.0%)。入選的男性來自不同地理位置，包括北美(15%)、歐洲/英國(38%)、亞洲(中國及日本占30%)及世界其他地區(17%)。超過一半的男性先前接受過抗雄性激素療法，其中約20%先前接受過多西他賽。在20.7%之患者中報導DNA損傷修復基因之變化，與先前報導一致
表3展示基線患者人口統計及疾病特徵(全體參與者意向治療群體)，其在各治療組之間係均衡的。 表 3 . 基線患者人口統計及疾病特徵 ( 全體參與者意向治療群體 )
特徵 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =402 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 403 )
中位年齡(範圍)-歲 71 (66-76) 71 (65-76)
人種
白種人 243 (60.4) 255 (63.3)
黑種人或非裔美國人 11 (2.7) 5 (1.2)
亞洲 127 (31.6) 120 (29.8)
多種族 0 1 (0.2)
其他* 2 (0.5) 1 (0.2)
未報導 19 (4.7) 21 (5.2)
腎損傷†
正常或輕度 344 (85.6) 347 (86.1)
中度 42 (10.4) 41 (10.2)
中位基線血清PSA (範圍)- µg/L 18.2 (6.9-59.4) 16.2 (6.4-53.4)
中位基線循環腫瘤細胞計數(範圍)-每7.5 mL血液中之細胞數 1 (0-7) 1 (0-6)
格里森評分(Gleason score)**
＜8 117 (29.1) 113 (28.0)
≥8 281 (69.9) 283 (70.2)
初步診斷時之初始M期†
M0 172 (42.8) 185 (45.9)
M1 204 (50.7) 193 (47.9)
MX 22 (5.5) 22 (5.5)
疾病部位
骨(包括具有軟組織組分) 349 (86.8) 342 (84.9)
淋巴結 147 (36.6) 167 (41.4)
內臟(肺) 45 (11.2) 61 (15.1)
內臟(肝臟) 12 (3.0) 16 (4.0)
其他軟組織 37 (9.2) 33 (8.2)
ECOG體能狀態
0 259 (64.4) 271 (67.2)
1 143 (35.6) 132 (32.8)
基線時之雄性激素剝奪療法
雙側睾丸切除術 24 (6.0) 27 (6.7)
雄性激素剝奪療法 378 (94.0) 376 (93.3)
先前基於紫杉烷之化學療法(多西他賽)*** 86 (21.4) 93 (23.1)
先前用新穎激素藥劑治療 23 (5.7) 27 (6.7)
阿比特龍§ 21 (5.2) 25 (6.2)
用於前瞻性同源重組修復基因變化測試之組織來源
腫瘤組織 345 (85.8) 345 (85.6)
腫瘤組織及血液(ctDNA) 57 (14.2) 57 (14.1)
僅血液(ctDNA) 0 1 (0.2)
基線時藉由IWRS獲得之同源重組修復基因變化狀態(用於前瞻性分層)
缺陷 85 (21.1) 84 (20.8)
非缺陷或未知¶ 317 (78.9) 319 (79.2)
源自臨床資料庫之同源重組修復基因變化狀態
缺陷 85 (21.1) 82 (20.3)
非缺陷 207 (51.5) 219 (54.3)
未知¶ 110 (27.4) 102 (25.3)
BRCA1 / 2 變化 27 (6.7) 32 (7.9)
除非另有指示，否則資料為數值(%)。 *美洲印第安人、阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋島民。 **剩餘患者未報導。 ***所有患者均接受多西他賽。 §各治療組中之其餘兩名患者接受奧特羅那。 ¶同源重組修復基因變化狀態之前瞻性「未知」狀態主要反映由於樣品品質或純度之限制而導致FoundationOne®測試之技術失敗。 ctDNA表示循環腫瘤DNA，ECOG表示東部腫瘤協作組，IWRS表示互動式網路反應系統且PSA表示前列腺特異性抗原。
99.9%的患者之生物標記狀態係藉由組織而前瞻性地知曉。在805名患者中，804名具有可供用於同源重組修復基因狀態之前瞻性測試的組織(1名患者僅具有ctDNA結果)。表4展示用於評估之腫瘤DNA之來源及基線HRR基因狀態。 表 4 . 用於評估之腫瘤 DNA 之來源及基線同源重組修復基因狀態
用於前瞻性 HRR 基因變化測試之組織來源， n (%) 他拉唑帕尼加恩雜魯胺 (N=402) 安慰劑加恩雜魯胺 (N=403)
腫瘤組織 347 (86.3) 347 (86.1)
腫瘤組織及血液(循環腫瘤DNA) 57 (14.2) 57 (14.1)
僅血液(循環腫瘤DNA) 0 1 (0.2)
除非另有指示，否則資料為數值(%)。
藉由前瞻性測試，426 (52.9%)名患者未偵測到同源重組修復基因變化(非缺陷)，167 (20.7%)名患者偵測到變化(缺陷)，且212 (26.3%)名患者具有未知變化狀態(表3)。在他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中之6.7% (n=27)患者中偵測到 BRCA改變，且在安慰劑+恩雜魯胺組中之7.9% (n=32)患者中偵測到 BRCA改變。表5包括同源重組修復基因變化之概述且展示HRR基因變化在治療組之間係均衡的。探索性分析，包括用於解析前瞻性未知患者之狀態的回顧性ctDNA結果，發現547 (68.0%)名患者處於非缺陷變化狀態，214 (26.6%)名患者處於缺陷狀態，且44 (5.5%)名患者處於未知狀態。除非另有說明，否則所有結果均基於IWRS。 表 5 . 同源重組修復基因變化之概述 ( 全體參與者意向治療群體 )
基因變化 他拉唑帕尼加恩雜魯胺 (N=402) 安慰劑加恩雜魯胺 (N=403)
相應基因中具有一或多種變化之參與者的數量，數值(%) 85 (21.1) 82 (20.3)
CDK12 23 (5.7) 29 (7.2)
BRCA2 23 (5.7) 28 (6.9)
ATM 23 (5.7) 14 (3.5)
CHEK2 6 (1.5) 5 (1.2)
BRCA1 5 (1.2) 4 (1.0)
MLH1 4 (1.0) 1 (0.2)
NBN 4 (1.0) 1 (0.2)
PALB2 3 (0.7) 2 (0.5)
ATR 0 3 (0.7)
FANCA 1 (0.2) 4 (1.0)
MRE11A 1 (0.2) 1 (0.2)
RAD51C 1 (0.2) 1 (0.2)
兩個或更多個基因中具有一或多種變化之參與者的數量，數值(%) 7 (1.7) 10 (2.5)
ATM/BRCA2 1 (0.2) 2 (0.5)
ATM/CDK12 0 2 (0.5)
ATM/MLH1 1 (0.2) 0
ATR/BRCA2 0 1 (0.2)
ATR/BRCA2/CDK12 0 1 (0.2)
BRCA1/BRCA2/PALB2 1 (0.2) 0
BRCA1/MRE11A/PALB2 1 (0.2) 0
BRCA2/CDK12 1 (0.2) 1 (0.2)
BRCA2/CHEK2 0 1 (0.2)
BRCA2/MLH1 0 1 (0.2)
BRCA2/NBN 0 1 (0.2)
CDK12/CHEK2 1 (0.2) 0
CDK12/MLH1 1 (0.2) 0
關鍵功效結果及支持性發現 ：根據RECIST 1.1及PCWG3，主要終點為BICR評估之rPFS，亦稱為BICR之ibPFS。基於截止於2022年8月16日的資料，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中事件之數量為151/402，且安慰劑+恩雜魯胺組中事件之數量為191/403。對於他拉唑帕尼+恩雜魯胺組及安慰劑+恩雜魯胺組，rPFS之中位隨訪時間分別為24.9個月及24.6個月。所觀測到的主要終點之分層危險比(他拉唑帕尼+恩雜魯胺相對於安慰劑+恩雜魯胺)為0.627 (95% CI：[0.506, 0.777]；單側P值＜0.0001；雙側P值＜0.0001)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位rPFS不可估計(NE)/未達到(NR) (95% CI：[27.5, NE/未達到])個月，相比之下，安慰劑+恩雜魯胺組為21.9個月(95% CI：[16.6, 25.1])。與安慰劑加恩雜魯胺相比，用他拉唑帕尼加恩雜魯胺治療引起基於成像之進展(盲態獨立中央審查)或死亡之風險降低或減少37%。
研究者評估之rPFS為次要功效終點。所觀測到的次要終點之分層危險比(他拉唑帕尼+恩雜魯胺相對於安慰劑+恩雜魯胺)為0.637 (95% CI：[0.501, 0.811]；單側P值：0.0001)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位rPFS為NE (95% CI：[30.4, NE])個月，而安慰劑+恩雜魯胺組之中位rPFS為30.3個月(95% CI：[24.3, NE])。
OS為α保護之關鍵次要終點；然而，OS資料係不成熟的(成熟度31%)。基於截止於2022年8月16日的資料，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中事件之數量為123/402，且安慰劑+恩雜魯胺組中事件之數量為129/402。觀測到總共252例死亡(他拉唑帕尼+恩雜魯胺中有123 [30.6%]例死亡，相比之下，安慰劑+恩雜魯胺中有129 [32.0%]例死亡)。基於截止於2022年8月16日的資料，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位隨訪時間為28.0個月，且安慰劑+恩雜魯胺組之中位隨訪時間為27.1個月。根據預先指定的奧-弗萊明(O'Brien-Fleming) α-支出函數對OS進行中期分析。基於252例死亡，所觀測到的OS之分層危險比(他拉唑帕尼+恩雜魯胺相對於安慰劑+恩雜魯胺)為0.888 (95% CI：[0.693, 1.138]；p=0.35)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位OS為36.4個月(95% CI：[33.5, NE/未達到])，且安慰劑+恩雜魯胺組之中位OS為NE/未達到(95% CI：[33.7, NE/未達到])個月。中期OS結果並未越過預先指定之奧-弗萊明功效邊界。
基於截止於2023年3月28日的資料，觀測到總共330例死亡(他拉唑帕尼+恩雜魯胺中有156 [38.8%]例死亡，相比之下，安慰劑+恩雜魯胺有175 [43.25]例死亡)。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位隨訪時間為35.8個月，且安慰劑+恩雜魯胺組之中位隨訪時間為34.6個月。所觀測到的OS之分層危險比為0.837 (95% CI：[0.674, 1.040]；單側P值：0.00537)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位OS為NE (95% CI：[37.3, NE])且安慰劑+恩雜魯胺組之中位OS為38.2個月(95% CI：[34.1, 43.1])。OS結果並未越過預先指定之奧-弗萊明功效邊界。
客觀反應率(ORR)為次要終點，且其定義為根據RECIST 1.1，由BICR確認在基線時具有可量測軟組織疾病之患者中具有CR或PR類型之最佳總體確認軟組織反應之患者的比例。由BICR所評估之客觀反應率分別為他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中之61.7% (74/120個事件；95% CI：[52.4, 70.4])及安慰劑+恩雜魯胺組中之43.9% (58/132；95% CI：[35.3, 52.8])。兩個組之間的客觀反應率差值為17.7% (95% CI：[5.6, 29.9]；單側標稱p值：0.0025)。此外，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組及安慰劑+恩雜魯胺組之CR率分別為37.5% (45/120)及18.2% (24/132)。較高完全反應(CR)率表明他拉唑帕尼加恩雜魯胺治療之協同作用。
PSA反應亦為次要終點，且其定義為自基線PSA下降至少50%且由至少3週之後的第二連續值確認。相應地，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之PSA反應率為83.6% (95% CI：[79.6, 87.1])，且安慰劑+恩雜魯胺組之PSA反應率為72.1% (95% CI：[67.4, 76.5])。PSA反應之差值為11.5% (95% CI：[5.8, 17.2]；單側P值＜0.0001)。
出現PSA進展之時間為次要終點且其係自隨機分組至第一次出現PSA進展之時間，其定義為增加≥25%且絕對增加比最低點高≥2 μg/L。所觀測到的出現PSA進展之時間的分層危險比(他拉唑帕尼+恩雜魯胺相對於安慰劑+恩雜魯胺)為0.715 (95% CI：[0.577, 0.886]；單側P值：0.0010)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位出現PSA進展之時間為26.7個月(95% CI：[21.2, 30.4])，且安慰劑+恩雜魯胺組之中位出現PSA進展之時間為17.5個月(95% CI：[14.1, 20.8])。用他拉唑帕尼加恩雜魯胺治療延長了出現PSA進展之時間。
在其他次要終點中一致地觀測到他拉唑帕尼加恩雜魯胺之益處。如表6中所示，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中之出現PSA進展之時間、後續細胞毒性化學療法之使用及後續抗腫瘤療法之使用均顯著延長。 表 6 . 次要功效終點 ( 全體參與者意向治療群體 )
他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =402 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 403 ) 危險比 (95% CI) P 值 ( 雙側 )
最佳總體反應*-數值(%)
完全反應 45 (37.5) 24 (18.2)
部分反應 29 (24.2) 34 (25.8)
穩定疾病 36 (30.0) 38 (28.8)
進行性疾病 7 (5.8) 30 (22.7)
不可評估 3 (2.5) 6 (4.5)
客觀反應*-數值(%) [95% CI] 74 (61.7) [52.4-70.4] 58 (43.9) [35.3-52.8] 0.005
中位反應持續時間**-月[95% CI] 20.4 [16.1-未達到] 19.8 [12.9-未達到]
PSA反應≥50%***-數值(%) [95% CI] 331 (83.6) [79.6-87.1] 284 (72.1) [67.4-76.5] 0.001
PSA進展
具有進展之患者-數值(%) 164 (40.8) 177 (43.9)
中位出現進展之時間-個月[95% CI] 26.7 [21.2-30.4] 17.5 [14.1-20.8] 0.72 [0.58-0.89] 0.002
後續細胞毒性化學療法之使用
使用之患者-數值(%) 83 (20.6) 139 (34.5)
中位使用時間-月[95% CI] 未達到[37.0-未達到] 未達到[32.3-未達到] 0.49 [0.38-0.65] ＜0.001
後續抗腫瘤療法之使用
使用之患者-數值(%) 114 (28.4) 176 (43.7)
中位使用時間-月 未達到[37.0-未達到] 28.3 [23.5-未達到] 0.54 [0.42-0.68] ＜0.001
後續有症狀的骨骼事件
具有事件之患者-數值(%) 91 (22.6) 93 (23.1)
中位第一次事件發生之時間-月 未達到[未達到] 未達到[未達到] 0.88 [0.66-1.18] 0.41
PFS2****
具有事件之患者-數值(%) 126 (31.3) 143 (35.5)
中位PFS2-月 36.4 [33.5-未達到] 35.3 [28.6-未達到] 0.77 [0.61-0.98] 0.04
*僅包括根據盲態獨立中央審查在基線時患有可量測疾病之患者：他拉唑帕尼加恩雜魯胺(N=120)；安慰劑加恩雜魯胺(N=132)。 **僅包括具有確認的完全反應或部分反應之患者：他拉唑帕尼加恩雜魯胺(N=74)；安慰劑加恩雜魯胺(N=58)。 ***具有基線PSA值及至少一個基線後PSA值之患者數量：他拉唑帕尼加恩雜魯胺(N=396)；安慰劑加恩雜魯胺(N=394)。 **** 基於研究者評估之無進展存活期2 (PFS2)(自隨機分組至記錄的第一後續抗腫瘤療法後之進展或任何原因導致死亡(以先發生者為準)的日期的時間)。
藉由前瞻性腫瘤組織測試，他拉唑帕尼加恩雜魯胺降低了同源重組修復缺陷、非缺陷或未知狀態及非缺陷狀態子群中出現進展或死亡之風險。
在根據同源重組修復基因變化狀態進行的子群分析中，在具有缺陷狀態之患者中，ibPFS之HR為0.46 (95% CI，0.30-0.70；P＜0.001)，且在具有非缺陷或未知狀態之患者中，ibPFS之HR為0.70 (95% CI，0.54-0.89；P=0.004)，與安慰劑加恩雜魯胺相比，有利於他拉唑帕尼加恩雜魯胺。對於具有缺陷狀態之患者，基於他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之85名患者中之37例事件，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位ibPFS為27.9個月(95% CI：[16.6-NE/NR])，相比之下，基於安慰劑+恩雜魯胺組之84名患者中之49例事件，安慰劑+恩雜魯胺組之中位ibPFS為16.4個月(95% CI：[10.9-24.6])。對於具有非缺陷或未知狀態之患者，基於他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之317名患者中之114例事件，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位ibPFS為NR (95% CI：[27.5-NE/NR])個月，相比之下，基於安慰劑+恩雜魯胺組之319名患者中之142例事件，安慰劑+恩雜魯胺組之中位ibPFS為22.5個月(95% CI：[19.1-30.5])個月。無論HRR狀態如何，發現進展或死亡之風險皆出現臨床上有意義的降低。
在藉由前瞻性腫瘤組織測試對僅具有HRR非缺陷狀態之患者進行的探索性子群分析中，與安慰劑加恩雜魯胺相比，他拉唑帕尼加恩雜魯胺使基於成像之進展或死亡的風險降低34%(HR 0.66；95% CI，0.49-0.91；P=0.009)。對於藉由前瞻性腫瘤組織測試未偵測到HRR基因變化之患者，基於他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之198名患者中之70例事件，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之根據BICR的中位ibPFS為NR (95% CI：[25.8-NE/NR])個月，相比之下，基於安慰劑+恩雜魯胺組之214名患者中之96例事件，安慰劑+恩雜魯胺組之根據BICR的中位ibPFS為22.1個月(95% CI：[16.6-NE/NR])個月。
在探索性子群分析中，腫瘤具有 BRCA變化之患者的基於成像之進展或死亡的風險降低77% (HR 0.23；95% CI，0.10-0.53；P＜0.001)，且彼等具有非 BRCA同源重組修復基因變化之患者的風險降低34% (HR 0.66；95% CI，0.39-1.12；P=0.12)。在不具有BRCA變化或具有未知狀態之患者中，風險降低31% (HR 0.69；95% CI，0.55-0.86；P=0.001)。
另外，在全體參與者群組內，對於根據IWRS之DDR-缺陷患者，所觀測到的BICR評估之rPFS的分層危險比(他拉唑帕尼+恩雜魯胺相對於安慰劑+恩雜魯胺)為0.457 (95% CI；[0.297, 0.702]；單側P值：0.0001)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位rPFS為27.9 (95% CI：[16.6, NE])個月，相比之下，安慰劑+恩雜魯胺組之中位rPFS為16.4個月(95% CI：[10.9, 24.6])個月。基於截止於2023年3月28日的資料，在全體參與者群組內，對於根據IWRS之DDR-缺陷患者，所觀測到的OS之分層危險比為0.569 (95% CI；[0.355, 0.912]；單側P值：0.0088)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位OS為41.9個月(95% CI：[36.4, NE])，相比之下，安慰劑+恩雜魯胺組之中位OS為31.1個月(95% CI：[26.1, NE])。
對於根據IWRS之DDR-非缺陷/未知患者，所觀測到的BICR評估之rPFS的分層危險比(他拉唑帕尼+恩雜魯胺相對於安慰劑+恩雜魯胺)為0.697 (95% CI：[0.544, 0.892]；P=0.004)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位rPFS為NE (95% CI：[27.5, NE])，相比之下，安慰劑+恩雜魯胺組之中位rPFS為22.5個月(95% CI：[19.1, 30.5])個月。基於截止於2023年3月28日的資料，對於根據IWRS之DDR-非缺陷/未知患者，所觀測到的OS之分層危險比為0.930 (95% CI：[0.729, 1.188]；單側P值：0.2808)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位OS為NE (95% CI：[37.0, NE])，相比之下，安慰劑+恩雜魯胺組之中位OS為38.7個月(95% CI：[35.0, NE])。
另外，對於全體參與者群組內之BRCA突變患者，所觀測到的OS之分層危險比為0.558 (95% CI [0.263, 1.187]；單側P值：0.0622)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位OS為41.9個月(95% CI：[24.9, NE])，而安慰劑+恩雜魯胺組之中位OS為26.1個月(95% CI：[15.2, NE])。
對於全體參與者群組內之非BRCA突變DDR-缺陷患者，所觀測到的OS之分層危險比為0.594 (95% CI：[0.322, 1.094]；單側P值：0.0454)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺組，而安慰劑+恩雜魯胺組為38.2個月(95% CI：[29.0, NE])。
對於全體參與者群組內之非BRCA突變患者，所觀測到的OS之分層危險比為0.874 (95% CI：[0.696, 1.097]；單側P值：0.1225)，有利於他拉唑帕尼+恩雜魯胺。他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之中位OS為NE (95% CI：[37.3, NE])，而安慰劑+恩雜魯胺組之中位OS為38.7個月(95% CI：[35.0, 45.3])。
根據缺陷或非缺陷/未知同源重組修復基因變化狀態之次要終點的結果在表7中。針對前列腺癌之所選後續全身性療法的概述展示於表8中。 表 7 . 根據同源重組修復狀態之次要功效結果之概述 ( 全體參與者意向治療群體 )*
同源重組修復 - 缺陷 同源重組修復 - 非缺陷 / 未知
他拉唑帕尼加恩雜魯胺 (N=85) 安慰劑加恩雜魯胺 (N=84) 他拉唑帕尼加恩雜魯胺 (N=317) 安慰劑加恩雜魯胺 (N=319)
客觀反應
患有可量測之疾病的患者-N 33 26 87 106
最佳總體反應-數值(%)
完全反應 19 (57.6) 5 (19.2) 26 (29.9) 19 (17.9)
部分反應 7 (21.2) 7 (26.9) 22 (25.3) 27 (25.5)
穩定疾病 7 (21.2) 8 (30.8) 29 (33.3) 30 (28.3)
進行性疾病 0 4 (15.4) 7 (8.0) 26 (24.5)
不可評估 0 2 (7.7) 3 (3.4) 4 (3.8)
客觀反應-數值(%) [95% CI] 78.8 [61.1-91.0] 46.2 [26.6-66.6] 55.2 [44.1-65.9] 43.4 [33.8-53.4]
雙側P值 0.01 0.10
反應持續時間
具有事件之患者-N 14 7 23 23
中位數-月[95% CI] 18.4 [10.1-未達到] 14.8 [6.3-25.8] 24.0 [20.2-未達到] 23.5 [15.7-未達到]
PSA反應≥50%
可評估之患者-N 84 83 312 311
反應-數值(%) [95% CI] 76 (90.5) [82.1-95.8] 51 (61.4) [50.1-71.9] 255 (81.7) [77.0-85.9] 233 (74.9) [69.7-79.6]
雙側P值 ＜0.001 0.04
PSA進展
具有事件之患者-N 38 42 126 135
中位出現進展之時間-個月[95% CI] 26.7 [13.8-未達到] 11.1 [9.2-19.3] 26.6 [21.2-34.1] 19.2 [15.7-24.8]
危險比[95% CI] 0.53 [0.34-0.82] 0.78 [0.62-1.00]
雙側P值 0.004 0.05
後續細胞毒性化學療法之使用
使用之患者-N 24 24 59 115
中位使用時間-月[95% CI] 未達到[未達到] 未達到[28.7-未達到] 未達到[37.0-未達到] 未達到[30.4-未達到]
危險比[95% CI] 0.71 (0.40-1.26) 0.44 (0.32-0.61)
雙側P值 0.24 ＜0.001
後續抗腫瘤療法之使用
使用之患者-N 27 35 87 141
中位使用時間-月[95% CI] 未達到[未達到] 28.7 [16.7-未達到] 未達到[37.0-未達到] 28.3 [23.5-未達到]
危險比[95% CI] 0.54 (0.32-0.89) 0.54 (0.41-0.70)
雙側P值 0.01 ＜0.001
後續有症狀的骨骼事件
具有事件之患者-N 19 19 72 74
中位出現第一次事件之時間-月[95% CI] 未達到[33.9-未達到] 未達到[未達到] 未達到[未達到] 未達到[未達到]
危險比[95% CI] 0.72 (0.38-1.37) 0.93 (0.67-1.29)
雙側P值 0.32 0.67
PFS2*
具有事件之患者-N 21 34 105 109
中位出現第一次事件之時間-月[95% CI] 36.4 [36.4-未達到] 30.8 [24.1-未達到] 未達到[31.6-未達到] 35.3 [28.6-未達到]
危險比[95% CI] 0.47 (0.27-0.81) 0.88 (0.67-1.14)
雙側P值 0.006 0.33
*基於研究者評估之PFS2 (自隨機分組至記錄的第一後續抗腫瘤療法後之進展或任何原因導致死亡(以先發生者為準)的日期的時間)。 表 8 . 針對前列腺癌之所選後續抗腫瘤全身性療法的概述 ( 全體參與者安全性群體 )
他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =398 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 401 )
採用任何基線後抗腫瘤療法之患者 114 (29%) 176 (44%)
採用以下基線後抗腫瘤療法中之任一者且具有證實的總存活益處的患者 102 (26%) 160 (40%)
細胞毒性化學療法 90 (23%) 153 (38%)
多西他賽 66 (17%) 107 (27%)
卡巴他賽(Cabazitaxel) 24 (6%) 46 (11%)
細胞免疫療法 1 (＜1%) 0
西普魯塞-T 1 (＜1%) 0
第二代雄性激素受體抑制劑 0 3 (＜1%)
阿帕魯胺 0 3 (＜1%)
雄性激素生物合成抑制劑 29 (7%) 49 (12%)
阿比特龍 29 (7%) 49 (12%)
單藥劑PARP抑制劑療法 3 (＜1%) 11 (3%)
奧拉帕尼(Olaparib) 3 (＜1%) 11 (3%)
放射性藥物 13 (3%) 27 (7%)
鎦* 2 (＜1%) 8 (2%)
鐳** 11 (3%) 19 (5%)
除非另外指出，否則資料為n (%) * 包括鎦(177 Lu)比匹博肽特拉歇坦(vipivotide tetraxetan)、鎦(Lu 177)及鎦-177。 **包括鐳、鐳223及二氯化鐳(Ra 223)。
在表9中，在預定之子群中，發現他拉唑帕尼加恩雜魯胺之一致治療效果。所有患者之HR係基於根據隨機分層因子分層之Cox模型。對於所有子群，HR係基於非分層Cox模型，其中治療作為唯一共變數。 表 9 . 藉由 BICR 進行的 ibPFS 之子群分析
子群 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 安慰劑 + 恩雜魯胺 HR (95% CI) 雙 側 P 值
總計 151/402 191/403 0.63 (0.51-0.78) ＜0.001
年齡-歲 ≥70 93/240 109/240 0.67 (0.51-0.89) 0.005
＜70 58/162 82/163 0.61 (0.44-0.86) 0.004
地理區域 亞洲 37/124 41/117 0.73 (0.47-1.14) 0.16
EU/UK 52/150 73/155 0.59 (0.41-0.84) 0.004
北美洲 30/59 37/63 0.70 (0.43-1.13) 0.14
世界其他地區 32/69 40/68 0.64 (0.40-1.02) 0.06
ECOG PS 0 100/259 130/271 0.67 (0.51-0.86) 0.002
1 51/143 61/132 0.62 (0.43-0.90) 0.01
格里森評分 ＜8 34/117 49/113 0.60 (0.39-0.93) 0.02
＞8 115/281 137/283 0.67 (0.52-0.86) 0.001
診斷時之分期 M0 64/172 92/185 0.61 (0.44-0.84) 0.002
M1 86/226 98/215 0.69 (0.51-0.92) 0.01
進入時之進展 僅PSA 70/193 90/206 0.67 (0.49-0.92) 0.01
基於成像 64/150 69/138 0.67 (0.48-0.95) 0.02
基線PSA ＜中位數 60/195 93/208 0.59 (0.42-0.81) 0.001
≥中位數 91/206 97/194 0.67 (0.50-0.90) 0.006
轉移之部位 僅骨頭 52/169 63/154 0.59 (0.41-0.86) 0.005
僅軟組織 15/48 29/57 0.57 (0.30-0.107) 0.07
骨及軟組織 82/180 98/188 0.71 (0.53-0.95) 0.02
根據隨機分層之HRR狀態 缺陷 37/85 49/84 0.48 (0.31-0.74) 0.001
非缺陷/未知 114/317 142/319 0.69 (0.54-0.89) 0.004
先前阿比特龍或多西他賽* 是 42/109 58/110 0.56 (0.38-0.83) 0.004
否 109/293 133/293 0.68 (0.53-0.88) 0.003
BRCA1/2狀態及HRR基因變化狀態 BRCA1/2改變，HRR缺陷 8/27 22/32 0.23 (0.10-0.53) 0.0002
非 BRCA1/2改變，HRR缺陷 29/58 27/52 0.66 (0.39-1.12) 0.12
非 BRCA1/2改變或未知，意向治療 143/375 169/371 0.69 (0.55-0.86) 0.0011
前瞻性腫瘤測試 HRR-缺陷 36/83 47/80 0.45 (0.29-0.69) 0.0002
HRR-非缺陷 70/198 96/214 0.66 (0.49-0.91) 0.0092
HRR-未知 45/121 48/109 0.79 (0.52-1.18) 0.25
* a在各治療組中包括先前接受奧特羅那之兩名患者。
如表9中所示，所有入選患者(N=805)具有前瞻性腫瘤組織HRR測試結果。總體而言，在治療組之間且藉由HRR狀態，基線特徵係相對均衡的；然而，在較年輕組(年齡＜65歲)中，HRR+ (29.6%)患者多於HRR-/未知(19.3%)患者，且HRR+患者具有更具侵襲性疾病之證據。與安慰劑加恩雜魯胺相比，用他拉唑帕尼加恩雜魯胺治療可改善ORR且延長出現PSA進展之時間、開始細胞毒性化學療法之時間及PFS2，在HRR+及HRR-/未知子群中均可發現益處。
以下表10及表11展示基於以下定義之按基線特徵及按DDR子群之OS森林圖資料：前瞻性腫瘤組織及前瞻性ctDNA樣品；前瞻性樣品加回顧性ctDNA樣品；僅腫瘤組織樣品；及僅回顧性ctDNA樣品。 表 10 . 基線子群之 OS 分析
子群 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 安慰劑 + 恩雜魯胺 HR (95% CI) 1 側 P 值
敏感性分析 N (E) 中位數 ( 月 )
總計 402 (156) 403 (174) NE / 38.2 0.837 (0.674, 1.040) 0.0538
年齡-歲 ≥70 240 (104 240 (190) 37.6 / 33.9 0.779 (0.599, 1.1015) 0.0320
＜70 162 (52) 163 (55) NE / 45.3 0.955 (0.652, 1.397) 0.4054
地理區域 亞洲 124 (39) 117 (38) NE / 43.1 0.884 (0.566, 1.383) 0.2957
EU/GBR 150 (57) 155 (69) 41.9 / 38.2 0.799 (0.562, 1.135) 0.1043
北美洲 59 (32) 63 (37) 31.4 / 27.4 0.837 (0.521, 1.345) 0.2304
世界其他地區 69 (28) 68 (30) NE / 38.0 0.920 (0.549, 1.541) 0.3757
ECOG PS 0 259 (98) 271 (106) NE / 39.8 0.915 (0.695, 1.204) 0.2627
1 143 (58) 132 (68) NE / 31.1 0.719 (0.506, 1.021) 0.0318
格里森評分 ＜8 117 (43) 113 (46) NE / 38.4 0.907 (0.598, 1.375) 0.3233
＞8 281 (111) 283 (125) 41.9 / 38.0 0.827 (0.640, 1.068) 0.0724
診斷時之分期 M0 172 (64) 185 (78) 41.9 / 38.2 0.849 (0.610, 1.068) 0.1652
M1 226 (92) 215 (94) NE / 38.7 0.858 (0.643, 1.144) 0.1488
進入時之進展 僅PSA 193 (66) 206 (83) NE / 39.4 0.783 (0.566, 1.083) 0.0694
具有或不具有PSA進展之RP。 150 (71) 138 (73) 37.2 / 32.2 0.814 (0.587, 1.129) 0.1087
基線PSA ＜中位數 194 (58) 207 (65) NE / 43.1 0.930 (0.652, 1.325) 0.3434
≥中位數 207 (98) 195 (108) 33.0 / 27.9 0.750 (0.570, 0.986) 0.0194
轉移之部位 僅骨頭 168 (51) 154 (72) NE / 37.5 0.583 (0.407, 0.835) 0.0014
僅軟組織 48 (12) 57 (14) NE / NE 1.068 (0.492, 2.318) 0.5656
骨及軟組織 181 (91) 188 (88) 33.0 / 33.9 1.012 (0.754, 1.357) 0.5310
根據IWRS之DDR狀態 缺陷 85 (31) 54 (41) 41.9 / 31.1 0.585 (0.365, 0.936) 0.0119
非缺陷/未知 317 (125) 319 (133) NE / 38.7 0.926 (0.725, 1.182) 0.2691
根據IWRS先前使用紫杉烷或NHT 是 109 (46) 110 (50) 37.2 / 34.4 0.850 (0.569, 1.268) 0.2125
否 293 (110) 293 (124) NE / 38.7 0.843 (0.652, 1.090) 0.0956
表 11 . DDR 子群之 OS 分析
子群 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 安慰劑 + 恩雜魯胺 HR (95% CI) 1 側 P 值
子群 N (E) 中位數 ( 月 )
所有患者 402 (156) 403 (174) NE / 38.2 0.837 (0.674, 1.040) 0.0538
根據前瞻性腫瘤組織及血液之DDR-缺陷 85 (30) 82 (41) 41.9 / 30.8 0.530 (0.330, 0.854) 0.0040
根據前瞻性腫瘤組織及血液之非DDR-缺陷 207 (82) 219 (96) NE / 38.0 0.883 (0.657, 1.185) 0.2028
根據前瞻性腫瘤組織及血液之DDR-未知 110 (44) 102 (52) NE / 45.3 1.148 (0.739, 1.784) 0.7310
根據前瞻性加回顧性血漿之DDR-缺陷 107 (42) 107 (52) 41.9 / 34.4 0.678 (0.450, 1.021) 0.0305
根據前瞻性加回顧性血漿之非DDR-缺陷 270 (108) 277 (114) NE / 38.7 0.980 (0.753, 1.276 0.4413
根據前瞻性加回顧性血漿之DDR-未知 25 (6) 19 (8) NE / 30.5 0.471 (0.163, 1.363) 0.0776
根據前瞻性加回顧性血漿加唾液之DDR-缺陷 107 (42) 107 (52) 41.9 / 34.4 0.678 (0.450, 1.021) 0.0305
根據前瞻性加回顧性血漿加唾液之非DDR-缺陷 270 (108) 277 (114) NE / 38.7 0.980 (0.753, 1.276) 0.4413
根據前瞻性加回顧性血漿加唾液之DDR-未知 25 (6) 19 (8) NE / 30.5 0.471 (0.163, 1.363) 0.0776
根據腫瘤組織之DDR-缺陷 83 (29) 80 (40) 41.9 / 30.8 0.521 (0.321, 0.844) 0.0035
根據腫瘤組織之非DDR-缺陷 198 (78) 314 (96) NE / 37.5 0.847 (0.628, 1.142) 0.1375
根據腫瘤組織之DDR-未知 121 (49) 109 (38) NE / 45.3 1.240 (0.809, 1.900) 0.8383
根據ctDNA之DDR-缺陷 100 (39) 108 (57) NE / 31.1 0.665 (0.441, 1.001) 0.0245
根據ctDNA之非DDR-缺陷 241 (98) 239 (93) 41.9 / 43,1 1.039 (0.782, 1.381) 0.6051
根據ctDNA DDR-未知 61 (19) 56 (24) NE / 38.0 0.601 (0.332, 1.109) 0.0504
安全性 ：全面的安全性分析正在進行中。迄今為止，針對mCRPC之他拉唑帕尼與恩雜魯胺之組合的安全性概況總體上與各藥品已知安全概況一致。
安全性群體係由用至少一次劑量之研究治療劑治療之799名患者組成；398名患者用他拉唑帕尼+恩雜魯胺治療且401名患者用安慰劑+恩雜魯胺治療。
在他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中，他拉唑帕尼的中位治療持續時間為19.8個月且恩雜魯胺為22.2個月，且在安慰劑+恩雜魯胺中，安慰劑的中位治療持續時間為16.1個月且恩雜魯胺為16.6個月。在他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中，他拉唑帕尼之中位相對劑量強度為83.5%且恩雜魯胺為100%。
中位他拉唑帕尼治療持續時間為86週且中位安慰劑持續時間為70週。對於他拉唑帕尼+恩雜魯胺組，中位恩雜魯胺治療持續時間為97週，且對於安慰劑+恩雜魯胺組，中位恩雜魯胺治療持續時間為72週。參見下表12。 表 12 . 給藥暴露 ( 安全性群體 )
他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =398 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 401 )
他拉唑帕尼 / 安慰劑 397 400
中位治療持續時間(週) 86.00 69.86
所投與之中位平均每日劑量(毫克/天) 0.38 0.50
中位相對劑量強度(%) 83.54 100
恩雜魯胺 398 401
中位治療持續時間(週) 96.57 72
所投與之中位平均每日劑量(毫克/天) 159.79 160
中位相對劑量強度(%) 99.87 100
具有治療引發AE (TEAE)及嚴重不良事件(SAE)之患者的數量概述於表13中。治療引發定義為研究治療之第一次給藥至最後一次研究治療之最後一次給藥後28天或第一次使用任何新抗腫瘤療法之間的時間，以先發生者為準。 表 13 . 不良事件之概述 ( 全體參與者安全性群體 )
他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =398 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 401 )
所有級別 ≥ 3 級 所有級別 ≥ 3 級
任何不良事件 392 (98.5%) 299 (75.1) 379 (94.5%) 181 (45.1)
治療相關之不良事件 357 (89.7) 234 (58.8) 279 (69.6) 71 (17.7)
最高3級或4級AE 286 (71.9%) - 163 (40.6%) -
最高5級AE 13 (3.3%)* - 18 (4.5%)** -
治療相關之5級AE 0 - 2 (0.5) -
任何嚴重不良事件(SAE) 157 (39.4%) 145 (36.4) 107 (26.7%) 94 (23.4)
嚴重及治療相關之不良事件 78 (19.6) 68 (17.1) 12 (3.0) 11 (2.7)
由以下引起的導致永久停藥之不良事件：
僅他拉唑帕尼/安慰劑 39 (9.8%) - 8 (2.0%)
僅恩雜魯胺 6 (1.5%) - 3 (0.7%)
他拉唑帕尼/安慰劑及恩雜魯胺 37 (9.3%) - 41 (10.2%)
由以下引起的導致劑量減少之TEAE：
僅他拉唑帕尼/安慰劑 201 (50.5%) 21 (5.2%)
僅恩雜魯胺 44(11.1%) 24 (6.0%)
他拉唑帕尼/安慰劑及恩雜魯胺兩者之劑量減少 22 (5.5%) 8 (2.0%)
*無一例被視為與治療相關。 **兩例被視為與治療相關。
下表14中概述任一組中≥10%患者所經歷的任何級別(G)及起因的最常見治療引發AE，且根據他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中事件之發生率按降序排列。 表 14 . ≥ 10 % 患者中之 TEAE - 所有起因 ( 安全性群體 )
優先項 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =398 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 401 )
所有級別 ≥3級 所有級別 ≥3級
貧血 262 (65.8%) 185 (46.5%) 70 (17.5%) 17 (4.2%)
嗜中性白血球計數減少 142 (35.7%) 73 (18.3%) 28 (7.0%) 6 (1.5%)
疲乏 134 (33.7%) 16 (4.0%) 118 (29.4%) 8 (2.0%)
血小板計數減少(血小板減少症) 98 (24.6%) 29 (7.3%) 14 (3.5%) 4 (1.0%)
背痛 88 (22.1%) 10 (2.5%) 72 (18.0%) 4 (1.0%)
白血球計數減少(白血球減少症) 88 (22.1%) 25 (6.3%) 18 (4.5%) 0
食慾降低 86 (21.6%) 5 (1.3%) 63 (15.7%) 4 (1.0%)
噁心 82 (20.6%) 2 (0.5%) 50 (12.5%) 3 (0.7%)
便秘 72 (18.1%) 1 (0.3%) 68 (17.0%) 2 (0.5%)
摔倒 71 (17.8%) 9 (2.3%) 59 (14.7%) 8 (2.0%)
關節痛 58 (14.6%) 2 (0.5%) 79 (19.7%) 2 (0.5%)
無力 57 (14.3%) 11 (2.8%) 38 (9.5%) 3 (0.7%)
腹瀉 57 (14.3%) 1 (0.3%) 55 (13.7%) 0
高血壓 55 (13.8%) 21 (5.3%) 62 (15.5%) 30 (7.5%)
眩暈 48 (12.1%) 4 (1.0%) 23 (5.7%) 2 (0.5%)
熱潮紅 47 (11.8%) 0 53 (13.2%) 0
淋巴球計數減少(淋巴球減少症) 45 (11.3%) 20 (5.0%) 20 (5.0%) 4 (1.0%)
周邊水腫 42 (10.6%) 0 23 (5.7%) 0
呼吸困難 41 (10.3%) 2 (0.5%) 25 (6.2%) 1 (0.2%)
體重減輕 40 (10.1%) 2 (0.5%) 33 (8.2%) 3 (0.7%)
研究中觀測到最常見的SAE為貧血，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中有55 (13.8%)名患者出現貧血且安慰劑+恩雜魯胺組中有1 (0.2%)名患者出現貧血；血尿，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中與10 (2.5%)名患者出現血尿且安慰劑+恩雜魯胺組中有4 (1.0%)名患者出現血尿；及泌尿道感染，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中有9 (2.3%)名患者出現泌尿道感染且安慰劑+恩雜魯胺組中有3 (0.7%)名患者出現泌尿道感染。參見下表15。 表 15 . ≥ 2 % 患者中之 SAE - 所有起因 ( 安全性群體 )
優先項 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =398 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 401 )
貧血 55 (13.8%) 1 (0.2%)
血尿 10 (2.5%) 4 (1.0%)
泌尿道感染 9 (2.3%) 3 (0.7%)
相應地，在他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中，在研究治療之最後一次給藥後28天內有14 (3.5%)例死亡，且在安慰劑+恩雜魯胺組中，在最後一次給藥後28天內有20 (5.0%)例死亡。
他拉唑帕尼+恩雜魯胺組及安慰劑+恩雜魯胺組中最常見的所有起因之治療引發不良事件展示於表16中。 表 16 . 最常見的所有起因之治療引發不良事件
他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N =398 ) 安慰劑 + 恩雜魯胺 ( N = 401 )
優先項 G1-2 (%) G3 (%) G4 (%) G1-2 (%) G3 (%) G4 (%)
貧血 19.3 43.2 3.3 13.2 4.2 =
嗜中性白血球減少症 17.3 17.1 1.3 5.5 1.0 0.5
疲乏 29.6 4.0 - 27.4 2.0 -
血小板減少症 17.3 5.0 2.3 2.5 0.7 0.2
白血球減少症 15.8 6.3 - 4.5 - -
背痛 19.6 2.5 - 17.0 1.0 -
食慾降低 20.4 1.3 - 14.7 1.0 -
噁心 20.1 0.5 11.7 0.7
在他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中最常見的所有起因之不良事件(≥30%之患者)為貧血、嗜中性白血球減少症及疲乏。
最常見的非血液學TEAE為疲乏(33.7%；4.0% G3)、背痛(22.1%；2.5% G3)及食慾降低(21.6%；1.3% G3)。
三種最常見的血液學所有起因之TEAE及相關劑量修改為貧血、嗜中性白血球減少症及血小板減少症。詳情提供於下表17中。 表 17 . 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺組中最常見的血液學所有起因之不良事件
他拉唑帕尼+恩雜魯胺(N=398) G1 (%) G2 (%) G3 (%) G4 (%) 任何G (%) G≥3中位發作時間/持續時間 (月，天) a 導致他拉唑帕尼劑量停止/減少/中斷(%) a
貧血 6.0 13.3 43.2 3.3 65.8 3.3/16 44.2/43.2/8.3
嗜中性白血球減少症 3.0 14.3 17.1 1.3 35.7 2.3/12 13.6/15.1/3.3
血小板減少症 10.3 7.0 5.0 2.3 24.6 2.3/19 7.8/5.5/0.5
a用於貧血、嗜中性白血球減少症及血小板減少症之集群術語。
在他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中，最常見的3至4級不良事件(≥10%之患者)為貧血(46.5%)及嗜中性白血球減少症(18.3%)。
為確保他拉唑帕尼在個別患者水平下之最佳給藥，方案不需要修改他拉唑帕尼之劑量直至貧血級別(G)≥3。第一次G≥3貧血之中位發作時間為3.3個月。3至4級貧血後，方案需要保持劑量，且隨後減少他拉唑帕尼之劑量。在基線處，49.0%患者具有G1-2貧血。根據方案，43.2%患者患有貧血，導致劑量減少(有或無輸血)；20.6%患者患有復發性G3-4貧血且8.3%患者由於貧血而中斷他拉唑帕尼。
與安慰劑+恩雜魯胺組相比，他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中由於不良事件而出現更多的劑量中斷及減少(表13)。與中斷安慰劑之劑量的94 (23.4%)名患者相比，300 (75.4%)名患者由於不良事件而中斷他拉唑帕尼之劑量。他拉唑帕尼劑量係由於223 (56.0%)名患者中之不良事件而減少，且安慰劑劑量係由於29 (7.2%)名患者中之不良事件而減少。導致他拉唑帕尼劑量減少的最常見不良事件為貧血(179 [45.0%]名患者)、嗜中性白血球減少症(62 [15.6%])、血小板減少症(23 [5.8%])及白血球減少症(9 [2.3%])。導致他拉唑帕尼劑量減少的三種最常見不良事件為貧血(43.2%)、嗜中性白血球減少症(15.1%)及血小板減少症(5.5%)。76 (19.1%)名患者中斷他拉唑帕尼，且49 (12.2%)名患者由於不良事件而中斷安慰劑。導致他拉唑帕尼中斷的最常見不良事件為貧血(33 [8.3%])及嗜中性白血球減少症(13 [3.3%])。由不良事件引起的恩雜魯胺之中斷率為10.8% (他拉唑帕尼+恩雜魯胺組)相對於11.0% (安慰劑+恩雜魯胺組)。 表 18 . 由不良事件引起之劑量修改的概述 ( 全體參與者安全性群體 )
他拉唑帕尼加恩雜魯胺 (N =398 ) 數值 (%) 安慰劑加恩雜魯胺 ( N = 401 ) 數值 (%)
劑量中斷
他拉唑帕尼/安慰劑 1 300 (75.4) 94 (23.4)
恩雜魯胺 2 196 (49.2) 85 (21.2)
劑量減少
他拉唑帕尼/安慰劑 3 223 (56.0) 29 (7.2)
恩雜魯胺 4 66 (16.6) 32 (8.0)
永久中斷
他拉唑帕尼/安慰劑 5 76 (19.1) 49 (12.2)
恩雜魯胺 6 43 (10.8) 44 (11.0)
1包括僅他拉唑帕尼/安慰劑之劑量中斷加他拉唑帕尼/安慰劑及恩雜魯胺兩者之中斷 2包括僅恩雜魯胺之劑量中斷加他拉唑帕尼/安慰劑及恩雜魯胺兩者之中斷 3包括僅他拉唑帕尼/安慰劑之劑量減少加他拉唑帕尼/安慰劑及恩雜魯胺兩者之減少 4包括僅恩雜魯胺之劑量減少加他拉唑帕尼/安慰劑及恩雜魯胺兩者之劑量減少 5包括僅他拉唑帕尼/安慰劑之永久中斷加他拉唑帕尼/安慰劑及恩雜魯胺兩者之中斷 6包括僅恩雜魯胺之永久中斷加他拉唑帕尼/安慰劑及恩雜魯胺兩者之中斷 表 19 . 由於貧血、 嗜中性白血球 減 少症 及血小板減少症引起之他拉唑帕尼之劑量修改及中斷的概述 ( 安全性群體 )
他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N=398)
停止 n (%) 減少 n (%) 中斷 n (%)
貧血 176 (44.2) 172 (43.2) 33 (8.3)
嗜中性白血球減少症 196 (49.2) 85 (21.2) 13 (3.3)
血小板減少症 31 (7.8) 22 (5.5) 2 (0.5)
在他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中，在安全性報導期期間有一例骨髓發育不良症候群，且在隨訪期期間有一例急性骨髓性白血病(安慰劑+恩雜魯胺組中不存在)。在他拉唑帕尼+恩雜魯胺組中報導有16 (4.0%)名患者出現靜脈栓塞及血栓事件，其中包括10 (2.5%)名患有肺栓塞之患者(9名患者≥3級)，且在安慰劑+恩雜魯胺組中報導有3 (0.7%)名患者出現靜脈栓塞及血栓事件，其均為≥3級肺栓塞。
他拉唑帕尼加恩雜魯胺之安全性概況與個別概況一致，且TEAE一般經由劑量修改及支持性措施來管理。0.5 mg QD他拉唑帕尼加160 mg QD恩雜魯胺一般可藉由他拉唑帕尼之劑量修改及/或標準支持性護理來管理。貧血為最常見的TEAE且導致8.3%之患者中斷他拉唑帕尼。表20展示用於治療貧血之支持性護理措施之概述。G≥3血液學AE通常在開始療法之後6個月內出現且為短暫的，且血紅蛋白水平之降低在治療早期最明顯，隨後血紅蛋白水平反彈。 表 20 . 用於治療貧血之支持性護理措施的概述 ( 安全性群體 )
支持性護理 他拉唑帕尼 + 恩雜魯胺 (N=398)
接受至少1種血液學支持性治療之患者 53 (13.1)
紅血球生成素刺激劑* 33 (8.3)
顆粒球刺激因子** 30 (7.5)
血小板刺激因子*** 6 (1.5)
所有值均展示為n (%)。以下藥品被視為血液學支持性治療且包括於表中： *依伯汀α (Epoetin alpha)、達貝汀α (darbepoetin alpha)、依伯汀θ、紅血球生成素、人類紅血球生成素、依伯汀ζ。 **非格司亭(Filgrastim)、來格司亭(lenograstim)、利培非格司(lipegfilgrastim)、顆粒球群落刺激因子、聚乙二醇化顆粒球群落刺激因子、顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子、非格司亭-sndz ***奧普瑞白介素(Oprelvekin)。
患者報導結果與安慰劑+恩雜魯胺組(25個月[95% CI, 22.9-30.4]，基於146例事件；HR 0.78 [95% CI, 0.62-0.99]；P=0.04)相比，基於138例事件之他拉唑帕尼+恩雜魯胺組之整體健康狀態/生活品質( GHS / QoL)出現確定臨床上有意義惡化之中位時間(30.8個月[95% CI，27-39.6])明顯更長。經歐洲癌症研究與治療組織(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)癌症特異性全球健康狀況調查表(EORTC QLQ-C30)評估，確定臨床上有意義惡化係定義為自基線下降≥10分，且隨後不存在自基線下降＜10分之觀測結果。他拉唑帕尼加恩雜魯胺顯著延長GHS/QoL之出現確定臨床上有意義惡化之時間。
整體健康狀態/生活品質之總體估計平均變化顯著優於安慰劑加恩雜魯胺(-2.5；95% CI，-4.6 - -0.5；P=0.014)。
結論全體參與者群組滿足其主要終點。他拉唑帕尼與恩雜魯胺之組合在轉移性mCRPC中顯示出臨床益處。在未針對DDR狀態而經選擇的mCRPC患者中，當與安慰劑與恩雜魯胺之組合相比時，他拉唑帕尼與恩雜魯胺之組合在統計學上顯著延長rPFS。在具有及不具有同源重組修復基因突變之男性中皆展示穩定、高度一致之功效。在全體參與者群體及預先指定子群中，與恩雜魯胺加安慰劑相比，他拉唑帕尼加恩雜魯胺產生臨床上有意義及統計學上顯著之益處。在次要終點中一致地觀測到益處。在接受他拉唑帕尼加恩雜魯胺的患有可量測疾病之患者中，完全反應率為安慰劑加恩雜魯胺之完全反應率的兩倍。TALAPRO-2試驗之全體參與者群體的初步分析結果支持在患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌且未針對同源重組修復基因變化而經選擇的患者中使用他拉唑帕尼加恩雜魯胺作為一線治療。
對於未以分子方式經選擇的患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之患者，與安慰劑加恩雜魯胺相比，一線他拉唑帕尼加恩雜魯胺將疾病進展或死亡之風險顯著降低37%。
本說明書中引用之所有公開案及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中。儘管已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但根據本發明之教示內容，對一般熟習此項技術者將顯而易見的是，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範疇的情況下對其進行某些改變及修改。

Claims (24)

  1. 一種他拉唑帕尼(talazoparib)或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療有需要之個體中之轉移性去勢抵抗性前列腺癌之藥物，其中該藥物進一步包含恩雜魯胺(enzalutamide)或其醫藥學上可接受之鹽，或該藥物與恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽組合使用，其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係用於每日一次向該個體經口投與；且恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係用於每日一次向該個體經口投與，且其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之投與及恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之投與延長該個體之存活期。
  2. 一種恩雜魯胺(enzalutamide)或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療有需要之個體中之轉移性去勢抵抗性前列腺癌之藥物，其中該藥物進一步包含他拉唑帕尼(talazoparib)或其醫藥學上可接受之鹽，或該藥物與他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽組合使用，其中恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係用於每日一次向該個體經口投與，且他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係用於每日一次向該個體經口投與，且其中他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之投與及恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之投與延長該個體之存活期。
  3. 如請求項1或請求項2之用途，其中該轉移性去勢抵抗性前列腺癌為具有或不具有同源重組修復(HRR)基因突變之轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
  4. 如請求項1或請求項2之用途，其中該個體尚未接受：1)針對非轉移性去勢抵抗性前列腺癌或轉移性去勢抵抗性前列腺癌之全身性癌症治療；2)用雄性激素受體信號傳導抑制劑、PARP抑制劑、環磷醯胺或米托蒽醌(mitoxantrone)治療前列腺癌；或3)距今6個月內用基於鉑之化學療法治療或距今6個月內接受基於鉑之療法後的任何疾病進展史。
  5. 如請求項1或請求項2之用途，其中該個體另外接受促性腺激素釋放激素類似物或已接受雙側睾丸切除術。
  6. 如請求項5之用途，其中該促性腺激素釋放激素類似物為促性腺激素釋放激素促效劑或促性腺激素釋放激素拮抗劑。
  7. 如請求項1或請求項2之用途，其中未針對DNA損傷反應(DDR)突變狀態來選擇該個體。
  8. 如請求項1或請求項2之用途，其中存活期為放射線攝影無進展存活期。
  9. 如請求項8之用途，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，放射線攝影無進展存活期延長。
  10. 如請求項1或請求項2之用途，其中存活期為總存活期。
  11. 如請求項10之用途，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，總存活期延長。
  12. 如請求項1或請求項2之用途，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，存活期中之疾病進展或死亡之風險顯著降低。
  13. 如請求項12之用途，其中與已接受恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽及安慰劑之個體相比，該疾病進展或死亡之風險顯著降低係至少降低37%。
  14. 如請求項1或請求項2之用途，其中該他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約0.1 mg、約0.25 mg、約0.35 mg或約0.5 mg他拉唑帕尼游離鹼之劑量投與。
  15. 如請求項14之用途，其中該他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約0.35 mg他拉唑帕尼游離鹼之劑量投與，且此外其中該個體患有中度腎損傷。
  16. 如請求項1或請求項2之用途，其中該他拉唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽為他拉唑帕尼甲苯磺酸鹽。
  17. 如請求項1或請求項2之用途，其中該恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於每日一次約160 mg恩雜魯胺游離鹼之劑量投與。
  18. 如請求項17之用途，其中若恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽與強效CYP2C8抑制劑同時給藥，則減少該恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量。
  19. 如請求項18之用途，其中該恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量減少至每日一次80 mg。
  20. 如請求項17之用途，其中若該恩雜魯胺與CYP3A4誘導劑同時給藥，則增加該恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量。
  21. 如請求項20之用途，其中該恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量增加至每日240 mg。
  22. 如請求項1或請求項2之用途，其中該恩雜魯胺或其醫藥學上可接受之鹽為游離鹼。
  23. 如請求項1或請求項2之用途，其中該個體為人類。
  24. 如請求項23之用途，其中該人類為成人。
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