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MXPA06001738A - Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3. - Google Patents

Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3.

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MXPA06001738A
MXPA06001738A MXPA06001738A MXPA06001738A MXPA06001738A MX PA06001738 A MXPA06001738 A MX PA06001738A MX PA06001738 A MXPA06001738 A MX PA06001738A MX PA06001738 A MXPA06001738 A MX PA06001738A MX PA06001738 A MXPA06001738 A MX PA06001738A
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MX
Mexico
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methyl
phenyl
piperidin
amide
benzyl
Prior art date
Application number
MXPA06001738A
Other languages
English (en)
Inventor
Morten Bang N Rgaard
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
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Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de ciclopropilo de la formula (I) y la sal de los mismos. Estos compuestos son antagonistas del receptor NK3 y, por lo tanto, pueden ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades en las que esta implicado el receptor NK3, por ejemplo los trastornos psicoticos (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE CICLOPROPILO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NK3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con novedosos compuestos que son antagonistas del receptor NK3 y, por tal motivo, son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que está implicado el receptor NK3.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Tres taquicininas , la Sustancia P (SP) , neurocinina A (NKA) y neurocinina B (N B) están ampliamente distribuidas en la totalidad de los sistemas nerviosos periférico y central. Los efectos biológicos de estos neuropéptidos son mediados fundamentalmente por la unión a los tres receptores de neurocinina NKl, NK2 y NK3, y la posterior activación de los mismos. Se considera que la sustancia P es el ligando endógeno para el receptor NKl del mismo modo que NKA y NKB para los receptores NK2 y NK3, respectivamente. Sin embargo, los datos recientes indican que existe una reactividad cruzada dentro del sistema de taquicininas, que puede ser de importancia fisiológica, ya que tanto NKA como NKB pueden unirse potentemente, y activar, al receptor NK1 (para una reseña, véase Maggi, CA y otros: Trends Pharmacol Sci. 1997, 18, p351-5) . Los tres subtipos de receptores pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a la proteina G y han sido clonados en diversas especies, incluyendo ratones, ratas y humanos (Nakanishi S: Annu Rev Neurosci. 1991, 14, pl23-36) . Los tres receptores de taquicinina se expresan tanto centralmente como en la periferia. El receptor NK3 se expresa principalmente centralmente en regiones que incluyen la corteza, el estriado, la sustancia negra compacta, el área ventral tegmental, el hipotálamo, la amígdala y el hipocampo (Stroessl AJ y otros: Brain Res. 1990, 534, pl-7, Koutcherov Y y otros: Neuroreport . 2000, 11, p3127-31) . En la periferia, el receptor NK3 se expresa en regiones que incluyen el colon, el riñon, los pulmones y la vejiga urinaria (Regoli D y otros: Trends Pharmacol Sci. 1988 Ago; 9(8): 290-5, Kamali F: Curr Opin Investig Drugs. 2001 Jul; 2(7): 950-6). Centralmente, el receptor NK3 se expresa en las neuronas colinérgicas (Chen LW y otros: Neuroscience. 2001: 103(2): 413-22), noradrenérgicas (referencias dentro de Oury-Donat F y otros: J Pharmacol Exp Ther. 1995, 274, pl48-54) y dopaminérgicas (Keegan KD y otros: Br. J. Pharmacol. 1992, 105, p3-5) . De conformidad con estos resultados, se ha informado que la activación del receptor NK3 está implicada en la regulación de diversos transmisores de monoaminas, por ejemplo dopamina y acetilcolina (Marco N y otros: Neuropeptides . 1998, 32, p481~8, Stoessl AJ y otros: Brain Res. 1990, 517, plll-6) , noradrenalina (Jung M y otros: Neuroscience. 1996, 74, p403-14) y serotonina (Stoessl AJ y otros: Brain Res. 1990, 517, plll-6) . La regulación de los sistemas de monoaminas mediada por el receptor NK3 es la confirmación de que el receptor NK3 está implicado en diversas funciones que incluyen la memoria, el aprendizaje, el procesamiento critico y el control de la conducta (Yip J y otros: Br J Pharmacol. 1997, 122, p715-25, Ding YQ y otros: J Comp Neurol. 1996, 364, p290-310, Mileusnic D y otros: Neurobiol Aging. 1999, 20, pl9-35) y que es el blanco de diversos trastornos psicológicos y neurológicos (Edmonds-Alt X y otros: Can J Physiol Pharmacol. 2002, 80, p482-8, Kamali F, Curr Opin Investig Drugs . 2001, 2, p950-6, Langlois X y otros: J Pharmacol Exp Ther. 2001, 299, p712-7). Por cierto, se ha informado que el receptor NK3 está implicado en la modulación de la ansiedad (Ribeiro SJ y otros: Neuropeptides. 1999, 33, pl81-8). Asimismo, se ha dado a conocer que el antagonista del receptor NK3 SR142801 tiene efecto contra la esquizofrenia, especialmente en los síntomas positivos. SR142801 ha sido descrito, por ejemplo, en EP 673928. A continuación se esboza la estructura de SR142801 (Kamali F: Curr Opin Investig Drugs . 2001, Jul; 2(7): 950-6).
In vivo, se ha dado a conocer que la activación en la parte central del receptor NK3 media en la hipertensión y la taquicardia (Nagashima ? et al: Brain Res. 487, 1989, p392-396, Takano Y y otros: Brain Res. 1990, 528, p231-7, Picard P y otros: Br J Pharmacol. 1994, 112, p2 0-9) en tanto que la activación del receptor NK3 en la periferia media en la hipotensión y la bradicardia (Couture R y otros: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1989, 340, p 547-57) . Otros estudios in vivo han indicado que la activación del receptor NK3 reduce la absorción de agua, sal y alcohol (Massi M y otros: Brain Res Bull. 1991 26 pl55-60, Massi M y otros: Neurosci Lett . 1988, 92, p341-6 and Ciccocioppo R y otros: Brain Res Bull. 1994, 33, p71-7) que, junto con la localización del receptor NK3 en las neuronas del MCH confirman un rol del receptor NK3 en la regulación de la ingesta de alimentos (Griffond B y otros: J Chem Neuroanat. 1997, 12, pl83-9) . Más estudios in vivo han demostrado que el receptor NK3 está implicado en el control renal de la homeostasis del agua y los electrólitos (Yuan YD : Br J Pharmacol . 1997, 120, p785-96) . Se ha informado que la activación del receptor NK3 inhibe la secreción de ácido gástrico (Improta G y otros: Peptides. 1991, 12, p!433-4) , induce la disquinesia oral (Liminga U y otros: Pharmacol Biochem Behav. 1991, 38, p617-20) y el edema (Inoue H y otros: Inflamm Res. 1996, 45, p316-23) . Se ha anunciado que la activación in vitro del NK3 tiene efecto proconvulsivo (Maubach KA y otros: Neuroscience. 1998, 83, pl047-62) y media en la hiperexcitabilidad en la lesión isquémica (Stumm R y otros: J Neurosci. 2001, 21, p798-811) . Se ha demostrado que los antagonistas no peptidicos de alta afinidad selectivos del receptor NK3 son antinocicépticos (Fioramonti J y otros: Neurogastroenterol Motil. 2003, 15, p363-9, Couture R y otros: Life Sci. 2000, 66, p51-65r Julia V y otros: Gastroenterology . 1999, 116, pll24-31, Coudore-Civiale MA: European Journal of Pharmacology 1998, 361, pl75-184) y analgésicos (Houghton AK y otros: Neuropharmacology . 2000, 39r pl33-40) . Además, los estudios demuestran un efecto constante de un antagonista del receptor NK3 contra el dolor visceral, lo que alienta la prevención de la constipación (Mayer EA y otros: Gastroenterology. 1999, 116, pl250-2, Julia V y otros: Gastroenterology. 1999 116 pll24-31) . Del mismo modo, se afirma que la inhibición del receptor NK3 previene la inflamación intestinal, lo que subraya el efecto contra la enfermedad inflamatoria intestinal (Mazelin L y otros: Life Sci. 1998, 63, p293-304), la tos, la hipersensibilidad de las vías respiratorias, la hipersensibilidad microvascular y la reducción de la broncoconstricción (Daoui S y otros: Acá J Respir Crit Care Med. 1998, 158, p42-8, Rumsey WL y otros: J Pharmacol Exp Ther. 2001, 298, p307-15, Daoui S y otros: Pulm Pharmacol Ther. 1997 10 p261-70) . La inhibición del receptor N 3 como estrategia terapéutica para la enfermedad de Parkinson ha sido documentada en varios informes (Arenas E: J Neurosci. 1991, 11, p2332-8, Kemel ML y otros: J Neurosci. 2002, 22, pl929-36) . En consecuencia, los estudios pre-clinicos , in vivo e in vitro confirman que los antagonistas del receptor N 3 son de importancia para el tratamiento o la prevención de diversos trastornos que incluyen: esquizofrenia, depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson, dolor, convulsiones, tos, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular, broncoconstricción, inflamación intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, hipertensión, desequilibrios en la homeostasis del agua y los electrólitos, isquemia, edema y extravasación de plasma.
Por ende, hay una necesidad de antagonistas del receptor NK3. Los inventores de la presente han encontrado ahora dichos compuestos con una fuerte afinidad por el receptor NK3. Varias solicitudes de patente se relacionan con compuestos descritos como antagonistas del receptor NK, por ejemplo EP 474561, EP 512901 y WO 03/051869. Específicamente, algunas solicitudes de patente se relacionan con compuestos descritos como antagonistas del receptor NK3, por ejemplo WO 9710211, US 5434158 y EP 673928. US 5750549 describe derivados de ciclopentano como antagonistas del receptor NK1. Todos los compuestos de la presente invención son derivados de ciclopropilo . Como se describe a continuación, algunas solicitudes de patente se relacionan con diferentes derivados de ciclopropano . Sin embargo, ninguna de estas solicitudes de patente se relaciona con el receptor NK3 ni otros de los receptores NK. JP 03056415 describe derivados de ciclopropano de la siguiente fórmula: para el tratamiento de la isquemia cerebral. ¦ EP 68999 describe derivados de ciclopropano siguiente fórmula para el tratamiento de la depresión.
SINTESIS DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención consiste en presentar compuestos que son antagonistas en el receptor NK3. Algunos de los compuestos pueden tener afinidad asimismo por el receptor NKl y/o NK2. En consecuencia, en un aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto que tiene la fórmula general I : en la cual los sustituyentes son como se los define en la presente, o una sal del mismo, en especial una sal por adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, del mismo. La invención presenta específicamente el isómero (1S,2R) de dichos compuestos.
Más aún, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I según lo definido en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En consecuencia, la invención presenta un compuesto de la fórmula I de acuerdo con lo definido en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en medicina. La invención presenta asimismo el uso de un compuesto de la fórmula I según lo definido en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo formado por esquizofrenia, trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson, dolor, convulsiones, tos, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular, broncoconstricción, inflamación intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, hipertensión, desequilibrios en la homeostasis del agua y los electrólitos, isquemia, edema y extravasación de plasma . Asimismo, la invención presenta también un método para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo formado por: esquizofrenia, trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson, dolor, convulsiones, tos, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular, broncoconstricción, inflamación intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, hipertensión, desequilibrios en la homeostasis del agua y los electrólitos, isquemia, edema y extravasación de plasma, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I según lo definido en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo . La expresión "alqu (en/in) ilo Ci-V significa un grupo alquilo ¾-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6- El término "alquilo C1- 5 " se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado con uno a seis átomos de carbono inclusive, entre los que se incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-l-propilo. El término "alquenilo C2- " designa a aquellos grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, y que contienen un doble enlace, incluyendo, aunque sin limitarse a etenilo, propenilo, y butenilo.
El término "alquinilo C2-6" designa a aquellos grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, y que contienen un triple enlace, incluyendo, aunque sin limitarse a etinilo, propinilo y butinilo. La expresión "cicloalqu (en) ilo C3-8 " se refiere a un grupo cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8 . El término "cicloalquilo C3-8 " designa a un carbociclo monocíclico o biciclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, incluyendo, aunque sin limitarse a ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. El término "cicloalquenilo C3_s" designa a un carbociclo monociclico o biciclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono y un doble enlace, incluyendo, aunque sin limitarse a ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc . En la expresión "cicloalqu (en) ÍI-C3-8-alqu (en/in) ilo-Ci_6" , los términos "cicloalqu ( en) ilo C3-.8" y alqu (en/in) ilo-Ci-6" son somo se los definiera anteriormente . El término "alqu (en/in) iloxi Ci_s" se refiere a grupos de la fórmula alqu (en/in) ilo Ci-6-0-, donde alqu (en/in) ilo 0?-6 es como se lo definiera anteriormente. Los términos "alqu (en/in) il-Ci-6-carbonilo", "alqu (en/in) il-Ci-S-aminocarbonilo" y "di- (alquil-Ci_6) -aminocarbonilo" se refieren a grupos de la fórmula alqu (en/in) il-Ci_6-C0-, alqu (en/in) il-Ci_6-NH-CO- y alqu (en/in) il) 2Ci-6-N-CO-r respectivamente, donde alqu (en/in) ilo-Ci-6 es como se lo definiera anteriormente. En las expresiones "alqu (en/in) il-Ci_6-amino" , "di- (alquil~Ci-6) -amino", "alqu (en/in) il-Cx-g-tio", "halo-alqu(en/in) ilo-Ci_6", "halo-alqu (en/in) il-Ci_6-sulfonilo", "halo-alqu (en/in) il-Ci_6-sulfañilo", "alqu (en/in) il-Ci_6-sulfonilo" y "alqu (en/in) il-Ci-g-sulfañilo", etc., los términos "alqu ( en/in) ilo-Ci-6" y "halo" son somo se los definiera anteriormente. En el presente contexto, "acilo" se refiere a un grupo formilo, alqu ( en/in) il-Ci-6-carbonilo, arilcarbonilor aril-alqu (en/in) il-Ci-ecarbonilo, cicloalqu (en) il-C3- 8carbonilo o cicloalqu (en) il-C3_salqu (en/in) il-Ci_6carbonilo, donde alqu (eno/ino) -C1-5 y cicloalqu (en) ÍI0-C3-B son somo se los definiera anteriormente y arilo es como se lo define más adelante. El término "tioacilo" es el correspondiente grupo acilo, en el cual se reemplaza el grupo carbonilo con un grupo tiocarbonilo . El término "arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático tal como fenilo o naftilo, en especial fenilo, e incluye tanto grupos aromáticos carbociclicos sustituidos como no sustituidos. Por consiguiente, el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista de sustituyentes que se define más adelante. En consecuencia, el término arilo empleado en este contexto se refiere a un grupo aromático carbociclico opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo o naftilo, de tal manera que dicho grupo aromático esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista de sustituyentes expuesta más adelante, por ejemplo alquilo Ci~6 o halógeno. El arilo es preferentemente mono- o biciclico. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene por lo menos un átomo de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N. En el presente contexto, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterociclico mono- o biciclico que incluye, aunque sin limitarse a indolilo, tienilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridilo y furanilo, en particular pirimidilo, indolilo, y tienilo. El término heteroarilo utilizado en este contexto incluye tanto heteroarilo sustituido como no sustituido. Por consiguiente, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista de sustituyentes definida a continuación, por ejemplo alquilo Ci~6 o halógeno.
El término "heteroarilo monociclico" utilizado en este contexto se refiere a sistemas aromáticos de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 5 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre 0, S o N. En consecuencia, el término "heteroarilo" se refiere a anillos monociclicos de 5 miembros tales como los siguientes, aunque sin limitarse a estos: líí-tetrazolilo, 3íf-l, 2, 3-oxatiazolilo, 3H-1, 2 , 4-oxatiazolilo, 3H-1,2,5-oxatiazolilo, 1, 3, 2-oxatiazolilo, 1 , 3 , 4-oxatiazolilo, 1.4.2-oxatiazolilo, 3E-1, 2 , 4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1 , 4 , 2-dioxazolilo, 3H-1, 2, 3-ditiazolilo, 3H-1 , 2, 4-ditiazolilo, 1, 3 , 2-ditiazolilo, 1, 4, 2-ditiazolilo, 1.2.3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1.3.4-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1.2.5-tiadiazolilo, 1,3, -tiadiazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 1H-1, 2, 4-triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, IH-imidazolilo, 127-pirazolilo, lH-pirrolilo, furanilo, tienilo, IH-pentazol . Además, el término "heteroarilo" se refiere a anillos monociclicos de 6 miembros tales como, aunque sin limitarse a, 1, 2, 3-oxatiazinilo, 1, 2, 4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 4JT-1, 3, 5-oxatiazinilo, 1, 4 , 2-oxatiazinilo, 1, 4, 3-oxatiazinilo, 1, 2, 3-dioxazinilo, 1, 2, 4-dioxazinilo, 4JÍ-1, 3, 2-dioxazinilo, 4H-1, 3, 5-dioxazinilo, 1,4,2-dioxazinilo, 2H-1 , 5 , 2-dioxazinilo, 1, 2, 3-ditiazinilo, 1,2, 4-ditiazinilo, 4H-1, 3, 2-ditiazinilo, 4#-l, 3, 5-ditiazinilo, 1, 4, 2-ditiazinilo, 25-1,5,2-ditiazinilo, 2H-1, 2, 3-oxadiazinilo, 2H-1, 2, 4-oxadiazinilo, 2H-1, 2, 5-oxadiazinilo, 2H-1 , 2 , 6-oxadiazinilo, 2H-1,3,4-oxadiazinilo, 2H-1, 3, 5-oxadiazinilo, 2H-1 , 2 , 3-tiadiazinilo, 2J?-1,2, 4-tiadiazinilo, 2H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 2#-l,2,6-tiadiazinilo, 2H-1, 3, -tiadiazinilo, 2H-1, 3, 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1 , 2 , 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 2H-1 , 3-oxazinilo, 2H-1, 4-oxazinilo, 2H-1, 2-tiazinilo, 2.H-1, 3-tiazinilo, 2H-1, 4-tiazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, 2H-piranilo, 2i2~tiinilo. Por último, el término "heteroarilo" se refiere asimismo a anillos biciclicos tales como, aunque sin limitarse a, 3H-1 , 2 , 3-benzoxatiazolilo, 1,3,2-benzodioxazolilo, 3H-1, 2, 3-benzoditiazolilo, 1,3,2-benzoditiazolilo, benzfurazanilo, 1, 2, 3-benzoxadiazolilo, 1, 2, 3-benzotiadiazolilo, 2, 1, 3-benzotiadiazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1, 2-bencisoxazolilo, 2, 1-bencisoxazolilo, benzoxazolilo, 1 , 2-bencisotiazolilo, 2, 1-bencisotiazolilo, benzotiazolilo, líf-bencimidazolilo, lií-indazolilo, 3fí-l,2-benzoxatiolilo, 1, 3-benzoxatiolilo, 3?G-2 , 1-benzoxatiolilo, 3H-lr 2-benzodioxolilo, 1 , 3-benzodicxolilo, 3fí-l,2-benzoditiolilo, 1, 3-benzoditiolilo, lif-indolilo, 2H-isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 1-benzotienilo, 2-benzotienilo, 1H-2, 1-benzoxazinilo, 1H-2, 3-benzoxazinilo, 2H-1, 2-benzcxazinilo, 2H-1, 3-benzoxazinilo, 2H-1, 4-benzoxazinilo, 2E-3 , 1-benzoxazinilo, 1H-2,1-benzotiazinilo, 1H-2 , 3-benzotiazinilo, 2H-1,2-benzotiazinilo, 2H-1 , 3-benzotiazinilo, 2H-1,4-benzotiazinilo, 2H-3 , 1-benzotiazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, quinolilo, ??-2-benzopiranilo, 2H-l-benzopiranilo, 1H-2-benzotiopiranilo o 2H-l-benzotiopiranilo . La expresión "lista de sustituyentes" se refiere a los sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-6 (por ejemplo metilo) , alquilamino Ci_6, di- (alquil C!-6)amino, alquilcarbonilo Ci_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci_6, di- (alquil-Ci-e) aminocarbonilo, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsuifonilo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, alquil-Cx-scarbonilamino y alquilcarbonil-Ci_s-alquilamino-Ci_6" . El término "tratamiento" utilizado en este contexto con respecto a una enfermedad o trastorno incluye además la prevención, según el caso.
Compuestos de la invención y sales de los mismos La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I, que son antagonistas en el receptor NK3. Por lo tanto, estos productos pueden ser de utilidad en el tratamiento de ciertas enfermedades tales como, por ejemplo, esquizofrenia, trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, o enfermedad de Parkinson. En un aspecto, la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, (i) o una sal de los mismos, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, en los cuales P^-R5 son independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo-Ci-6 (por ejemplo alquilo Ci~6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-e, como por ejemplo metilo) , cicloalqu (en) ilo-C3_a (por ejemplo cicloalquilo C3_8) , cicloalqu (en) il-C3_B-alqu (en/in) ilo-Ci-6 (por ejemplo cicloalquil-Cs-s-alquilo-Cx-e) , amino, alqu (en/in) ilamino-Ci_6 (por ejemplo, alquilamino Ci-6) , di- (alqu (en/in) il-Ci-6) amino (por ejemplo di- (alquil Ca-6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo-Ci-6 (por ejemplo alquilcarbonilo ¾-6) , aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo-Ci-g (por ejemplo alquilaminocarbonilo Ci-6) , di- (alqu (en/in) il-Ci-6) -aminocarbonilo (por ejemplo di- (alquil-Ci-g) aminocarbonilo) , hidroxi, alqu (en/in) iloxi Cj_6 (por ejemplo alcoxi C1-5; tal como metoxi) , alqu (en/in) iltio-Ci-6 (por ejemplo, alquiltio Ci-6 tal como metiltio) , halo-alqu (en/in) ilo-Ci-6 (por ejemplo haloalquilo Cis, tal como trifluorometilo) , halo-alqu (en/in) ilsulfonilo-Ci-g (por ejemplo trifluorometilsulfonilo) , halo-alqu (en/in) ilsulfanilo-Ci_6 (por ejemplo trifluorometilsulfañilo) y alqu (en/in) ilsulfonilo-Ci-6 (por ejemplo alquilsulfonilo Ci_ 6) ; R6 es seleccionado entre hidrógeno, halo-alqu (en/in) ilo-Ci-6 (por ejemplo trifluorometilo) , alqu (en/in) ilo-Ci_6 (por ejemplo, alquilo Ci-g tal como metilo, alquenilo 2-6, o alquinilo C2-6; , cicloalqu (en) ilo-C3-8 (por ejemplo cicloalquilo C3-8) y cicloalqu (en) il-C3-.8-alqu (en/in) ilo-Ci_6 (por ejemplo, cicloalquil-C3_8-alquilo-Ci-e) ; R7 es un arilo o heteroarilo; o bien R7 es un grupo aril-CR8R9-, donde R8 y R9 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alqu (en/in) ilo-Ci-6, (por ejemplo, alquilo Cx~s, alquenilo C2-e o alquinilo C2-6 tal como metilo), cicloalqu (en) ilo-C3_8 (por ejemplo c±cloalquilo-C3-8) y cicloalqu (en) il-C3-B-alqu (en/in) ilo-Ci-6 (por ejemplo cicloalquil-C3-8-alquilo-Ci-6) n representa 0 1, ó 2; Q es seleccionado entre (i)-(vii), donde la flecha indica el punto de unión: donde R es un arilo opcionalmente sustituido; donde R es seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo-Ci_6 (por ejemplo trifluorometilsulfonilo) , alqu (en/in) ilsulfonilo-Ci_6 (por ejemplo alquilsulfonilo Ci-s) , arilsulfonilo, arilacilo, alqu (en/in) ilcarbonilo-Ci-6 (por ejemplo alquilcarbonilo Ci_ ß), aminocarbonilo, alqu (en/in) il-Cx-gaminoarbonilo (por ejemplo, alquilaminocarbonilo Ci-g) y di-alqu (en/in) ilaminocarbonilo-Ci_6 (por ejemplo di- (alquil-Ci-6) aminocarbonilo) ; donde R12 es un arilo opcionalmente sustituido; donde R13 es hidrógeno, hidroxi, ciano o amino, o uno de los siguientes grupos : -NH-alqu (en/in) ilo-Ci-6 (por ejemplo -NHalquilo Ci_6, -NHalquenilo C2-6 o -NHalquinilo C2-6, como por ejemplo metilo) ; -N (alqu (en/in) ilo-Ci_6) 2 (por ejemplo, -N (alquilo Ci-6) 2) ) -NR14COR15, donde R14 es hidrógeno o alqu (en/in) ilo-Ci-e y R15 es alqu (en/in) ilo-Ci_6 o cicloalqu (en) Ü0-C3-8 ; -NR16COCONR17R18, donde R16 es hidrógeno o alqu (en/in) ilo-Cx-e y R17 y R18 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alqu (en/in) ilo-C]_6 (por ejemplo, alquilo Ci-6') o cicloalquilo-C3-8; o bien R17 y R18, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos (es decir, no sustituidos o sustituidos) con un alqu (en/in) ilo-Ci_6 - -NR19CONR20R21, donde R1B es hidrógeno o alqu (en/in) ilo-C!-6 y R20 y R21 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alqu (en/in) ilo-Ci_6 o cicloalquilo-C3-8 ; o bien R20 y R21, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos (es decir, no sustituidos o sustituidos) con un alqu (en/in) ilo-Ci- 6 ; -NR22S02R23, donde R22 es hidrógeno o alqu (en/in) ilo-Cx-6 o cicloalquilo-C3-8 y R23 es amino, alqu (en/in) ilo-Ci-6 o cicloalquilo-C3-8 ; -COR24, donde R24 de alqu (en/in) ilo-Ci_6 o cicloalquilo-C3_8 ; -CONR25R26, donde R25 y R26 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alqu (en/in) ilo-Ci_6 y cicloalquilo-C3-8 , o bien R25 y R26 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos (es decir, no sustituidos o sustituidos) con un alqu (en/in) ilo-Ci_6, especialmente alquilo ??-?,· donde X, Y y Z son seleccionados independientemente entre un enlace; 0; NR27; CR28R29 y S(0)m, donde m es 0, 1 ó 2; donde R27 es seleccionado entre hidrógeno, alqu (en/in) ilo-Ci_6 (como por ejemplo alquilo ¾-6, alquenilo C2~6 o alquinilo C2-6) t cicloalquilo-C3_8, cicloalquil-C3-8-alquilo Ci-6, trifluorometilo, acilo, tioacilo y trifluorometilsulfonilo; o bien R27 es un grupo R30SO2-, R30OCO- o R30SCO-, donde R30 es alqu ( en/in) ilo-Ci-g (como por ejemplo alquilo Ci~6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6) , cicloalquilo-C3-s, o cicloalquil-C3-.8-alquilo Ci-6; o R27 es un grupo R31R32 CO- o R31R32NCS-, en el cual R31 y R32 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alqu (en/in) ilo-Cx-6 (como por ejemplo alquilo Ci~ 6, alquenilo C2-6f O alquinilo C2~6) , cicloalquilo-C3-8, cicloalquil-C3-8-alquilo Ci-6 y arilo, donde dicho arilo está opcionalmente sustituido (es decir, no sustituido o sustituido), por ejemplo con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo i~6 o halógeno; o donde R31 y R32, junto con el átomo de N al cual están ligados, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o perhidroazepinilo; donde R28 y R29 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo tal como flúor, alqu (en/in) ilo-Ci-6 (como por ejemplo alquilo Ci~e, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-e) r cicloalquilo-C3-8 y cicloalquil-C3_8-alquilo Ci-6; donde R33-R36 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo-Ci_6 (como por ejemplo alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2_e) ¡ cicloalquilo-C3_8, cicloalquil-C3_8-alquilo, amino, alquilamino Ci~s, di- (alquil ??-e) amino, alquilcarbonilo Ci-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ca-g, di- (alquil Ci-6) aminocarbonilo, alcoxi Ci~ 6 r alquiltio Cx~er halo-alqu (en/in) ilo-Ci-6, preferentemente trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo Ci~6; donde R37-R38 son ambos hidrógeno o bien están fusionados entre si en una cadena de etileno CH2-CH2-formando un aza-biciclo [3.2.1] octan-ilo; donde R39-R41 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y la lista de sustituyentes definidos en la presente; con la condición de que no más de uno de X, Y y Z pueda ser un enlace, y con la condición de que dos grupos adyacentes X, Y o Z no puedan ser seleccionados al mismo tiempo entre 0 y S.
Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de F^-R5 están dentro del alcance de la presente invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: Rx-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci-5, cicloalguilo C3-.8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-6, alquiloxi Cx-?, alquiltio Ci-6 y trifluorometilo; R1-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo Ci~e; R^R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, Cl, F, ciano, metilo, metoxi, metiltio, y trifluorometilo; Rx-R5 son hidrógeno; R1-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y halógeno; R1-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, cloro y flúor; R1-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y cloro; Rx-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y flúor; R2 es cloro y R3 es hidrógeno, R2 y R3 son cloro, R2 es flúor y R3 es hidrógeno o R2 y R3 es flúor, donde el resto de R1-R5 pueden ser, por ejemplo, hidrógeno, o pueden estar sustituidos también de la lista antes citada; por lo menos uno de R1-R5 es F o Cl, como por ejemplo un compuesto de la presente invención en el cual R3 es F o Cl; R-'-'-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y ciano; R-^R5 son independientemente seleccionados entre H y alqu (en/in) ilo ¾-6; R^R5 son independientemente seleccionados entre H y alquilo Ci-6, tal como metilo o etilo; í^-R5 son independientemente seleccionados entre H y alqu (en/in) iloxi Ci-6, preferentemente alcoxi 1-5, tal como metoxi; R1-^ son independientemente seleccionados entre H y alquiltio Ca-6, tal como metiltio; R^R5 son independientemente seleccionados entre H y trifluorometilo; por lo menos 3 de R1-R5 son hidrógeno, por ejemplo 3, 4 o todos los R^'-R5 son hidrógeno; 1 de Rx-R5 está sustituido, por ejemplo en las posiciones R2 o R3, por ejemplo con un halógeno (por ejemplo, F o Cl) , alquilo 0?-6 (por ejemplo metilo), alcoxi Ci-6 (por ejemplo metoxi), en tanto que el resto de R1-R5 son hidrógeno; 2 de R1-R5 están sustituidos, por ejemplo en las posiciones R2 y R3, por ejemplo independientemente seleccionados del grupo formado por un halógeno (por ejemplo F o Cl) , alquilo Ci-e (por ejemplo metilo) , alcoxi Ci~6 (por ejemplo metoxi) , en tanto que el resto de R1-R5 son hidrógeno. Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R6 están dentro del alcance de la presente invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R6 es seleccionado entre hidrógeno, halo-alquilo 0?-6, alquilo Ca-6f cicloalquilo C3_ 8, y cicloalquil C3_8-alquilo Ci-6; R6 es seleccionado entre hidrógeno y alqu (en/in) ilo Ci-6; R5 es hidrógeno; R6 es alquilo Ci-6; R6 es metilo; R6 es etilo.
Cuando R7 es arilo o heteroarilo, se entiende que el arilo y heteroarilo son como se definen en la presente y pueden ser seleccionados entre éstos. La invención se relaciona, en un aspecto, con compuestos de la fórmula (I) en los cuales R7 es un arilo de acuerdo con lo definido en la presente. Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R', en las cuales R7 es un arilo, están dentro del alcance de la presente invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R7 es un fenilo no sustituido; R7 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo mono o disustituido, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes definidos en la presente y que incluyen, por ejemplo, halógeno y alquilo Ci~e; R7 es un fenilo no sustituido y R6 es hidrógeno; R7 es un fenilo no sustituido y R6 es metilo. Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R7, en las cuales R7 es un grupo aril-CR8R9-, están dentro del alcance de la presente invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R8 y R9 son independientemente seleccionados entre hidrógeno , alquilo Ci-e, cicloalquilo C3_8 y cicloalquil C3-.8-alquilo 0?-6; R8 y R9 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo 0?-6; R8 y R9 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y metilo; 8 y R9 son hidrógeno; R8 es hidrógeno y R9 es metilo; R8 y R9 son metilo. Se entiende que, en el caso en que R7 es "aril-CR8R9", el arilo de aril-CR8R9- es como se define en la presente, es decir que puede tener, por ejemplo, una o más de las siguientes características : el arilo es monocíclico o bicíclico; el arilo no está sustituido; el arilo es fenilo; el arilo es naftaleno, el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes , preferentemente seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo Ca-6, alquenilo C2-s, alquinilo C2- , cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-6, amino, alquilamino ??-6, di- (alquil Ci- 6 ) amino, alquilcarbonilo I-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-e, di- (alquil-Ci-6) aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci_6, alquilcarbonil-Ci-e-alquilamino-Cx-e alcoxí Ci-6 (por ejemplo metoxi) , alquiltio-Ci_6, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y trifluorometilsulfonilo; el arilo, por ejemplo fenilo, es un fenilo opcionalmente sustituido; el arilo, por ejemplo fenilo, está mono- o polisustituido, por ejemplo disustituido, por ejemplo con un halógeno tal como flúor o cloro, y/o por ejemplo, con un alcoxi Ci_6 (por ejemplo metoxi) .
En una modalidad preferida, R7 es un aril-CR8R9-seleccionado entre bencilo o bencilo sustituido, por ejemplo bencilo sustituido con halógeno, por ejemplo 4-halobencilo, tal como 4-fluorobencilo, o 2-halobencilo, tal como 2-clorobencilo, o 3, 4-dicloro-bencilamida, 3,4-dimetoxi-bencilamida-metil-l-fenil-etilo, metil-1- (4-metoxifenil) etilo, o naftalen-l-ilmetilo . Modalidades adicionales de la invención se relacionan con los compuestos de la fórmula I en donde R6 es hidrógeno o metilo. Otros aspectos de la invención se relacionan con los compuestos de la fórmula I en los cuales Q es (i) . Un aspecto de la invención se relaciona con las modalidades de la invención en las que Q es (i) y el arilo de R10 es seleccionado entre los arilos definidos en este documento. En otras modalidades, la invención se relaciona con un compuesto o sal de la invención en el cual Q es (ii) . De preferencia, R11 es seleccionado entre un arilo opcionalmente sustituido (es decir, sustituido o no) o bencilo opcionalmente sustituido (es decir, sustituido o no) , trifluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo Ci-6, arilsulfonilo, arilacilo, alquilcarbonilo is, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci_6 y di (alquil Ci-6) aminocarbonilo) , donde dicho arilo es seleccionado entre los arilos definidos en la presente. El bencilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista de sustituyentes definidos en la presente. En otras modalidades, la invención se relaciona con un compuesto o sal de la presente invención, en el cual Q es (iii) . Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R12 están dentro del alcance de la invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R12 es un arilo de acuerdo con lo definido en la presente; R12 es fenilo no sustituido; R12 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo mono o disustituido, preferentemente seleccionado de la lista de sustituyentes definidos en la presente; el arilo, por ejemplo fenilo, de R12 está sustituido con uno o más, por ejemplo, uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno y trifluorometilo; el arilo, por ejemplo, el fenilo, de R12 está sustituido con por lo menos un cloro o por lo menos un flúor y por lo menos un trifluorometilo; el arilo, por ejemplo fenilo, de R12, está sustituido con un Cl y un trifluorometilo; R12 es 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo . Las siguientes modalidades de los compuestos de la invención, en las cuales Q es (iii) también están dentro del alcance de la invención: R12 es un arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un halógeno y aminoacilo y R es hidrógeno; R es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes , por ejemplo mono- o disustituido, seleccionados entre un halógeno y aminoacilo y R13 es hidrógeno . En una modalidad, cuando Q es (iii) , el grupo R13 es hidroxi . En una modalidad preferida, R12 es 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo y R13 es hidroxi. En otras modalidades de (iii) , R13 es -NR14COR15, donde R14 y R15 son somo se los define en la presente. Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R13 están dentro del alcance de la invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R14 es hidrógeno; R1 es metilo; R15 es metilo; R14 es hidrógeno o alquilo Ci-6 y R15 es alquilo Ci~6 o cicloalquilo C3_B; R14 es H o CH3; R15 es CH3; R14 es hidrógeno y R15 es metilo; R14 y R15 son metilo. En otras modalidades de (iii) , el R13 es NR15COCONR17R18 , donde R16, R17 y R18 son somo se los define en la presente. Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R13 están también dentro del alcance de la invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R16 es hidrógeno o alquilo Ci~-6 y donde R17 y R18 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo Ci-e y cicloalquilo C3-8; R16 es hidrógeno o alquilo Cx-6 y donde R17 y R18, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con un alquilo C1-5, por ejemplo metilo; R16, R17 y R18 son hidrógeno (es decir, oxalamida, -NHCOCONH2 ) ; R16.es alquilo Ci-6, R1 y R18 son hidrógeno (es decir, iV-alquil Ci-6-oxalamida) ; R17 y R18 son hidrógeno y Ri8 es alquilo Ci-6 (es decir, iV-alquil Ci-6-N-oxalamida) ; R16 y R17 son alquilo Ci~6 y R18 es hidrógeno (es decir, N7-alquil Ci-6-.V-alquil C!-6-oxalamida) ; R16 es hidrógeno y R17 y R18 son alquilo ? -?, por ejemplo metilo (es decir, N' ,Nr-di (alquil C1- 5 ) -N-oxalamida) ; R16 es hidrógeno y R17 y R18 son metilo; R16, R17 y R18 son alquilo ¾-6 (es decir, ?',?'-di (alquil C1- 5 ) -N-alquil Ci-6-oxalamida ) . En otras modalidades de (iii) el R13 es -NR19CONR20R21, donde R19, R20 y R21 son como se los define en la presente. Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R13 están también dentro del alcance de la invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R19, R20 y R21 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1- 6 y cicloalquilo C3-8; R19, R20 y R21 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo Ci-6 R19' R20 y R21 son hidrógeno; R19 es alquilo Ci-6 y R20 y R21 son hidrógeno; R19 y R20 son hidrógeno y R21 es un alquilo Ci-6 R19y R20 son independientemente seleccionaos entre un alquilo Ci~6 y R es H, R19 es H, y R20 y R21 son independientemente seleccionados entre alquilo C^-s; o bien R19, R20 y R21 son independientemente seleccionados entre alquilo Ci~6; R19 es H y R20 y R21 son independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, Me, Et, Bu, e i-Pr. En otras modalidades de (iii) el R13 es -NR22S02R23, donde R22 y R23 son como se los define en la presente. . Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R13 están también dentro del alcance de la presente invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R22 es hidrógeno o un alquilo Ci~6 o cicloalquilo C3_e y R23 es amino, alquilo ??-6 o cicloalquilo C3_8; R22 es hidrógeno y R23 es un alquilo i~s, por ejemplo metilo (es decir, ?7- (alquilsulfonamida Ci_6) o R22 y R23 son independientemente seleccionados entre un alquilo Ci~er por ejemplo metilo, es decir W-alquil Ci-6 (alquilsulfonamida Ci_5) ; R22 es hidrógeno; R23 es metilo; R22 y R23 son metilo; R22 es hidrógeno y R23 es metilo. En otras modalidades de (iii) el R13 es -COR24, donde R24 es como se lo define en la presente. Las siguientes modalidades de R13 están asimismo dentro del alcance de la presente invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R24 es un alquilo Cx-6, R24 es metilo. En otras modalidades de (iii) el R13 es -CONR25R26, donde R25y R25 son como se los define en la presente. Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R13 están también dentro del alcance de la invención, en especial en el caso de los compuestos o sales de los mismos: R25 y R26 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo 0?-6 y cicloalquilo C3_8; R25 y R25 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y metilo; R25 y R26 son hidrógeno; R25 y R2S son metilo; R25 es metilo y R26 es hidrógeno; R25 y R26, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con un alquilo Ci~e, en una modalidad preferida, el piperidinilo, el piperazinilo y el morfolinilo no están sustituidos; R25 y R26, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, donde el piperidinilo está opcionalmente sustituido con un alquilo Ci-6, aunque es preferible que el piperidinilo no esté sustituido. En otras modalidades, la invención se relaciona con un compuesto o sal de acuerdo con la invención, donde Q es (vii) según lo descrito anteriormente.
Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de (vii) están dentro del alcance de la presente invención: Y es un enlace y X y Z son independientemente seleccionados entre 0, NR27 y CR28R29 y S(0)m, siempre que X y Z no sean seleccionados al mismo tiempo entre O y S; Y es un enlace y X y Z son independientemente seleccionados entre CR28R29 y NR27/ X es CR28R29. y es un enlace y z es NR27; X es CR28R29, Y es un enlace y Z es O; X es 0, Y es un enlace y Z es CR28R29; R28 y R29 son hidrógeno; R27 es un acilo, por ejemplo alquilcarbonilo Ci-6; Z es NR27, donde R27 es alquilcarbonilo Ci-s, por ejemplo -C0CH3; X es CR28R29 donde R28 y R29 son hidrógeno, Y es un enlace, y Z es -NR27, donde dicho R27 es -C0CH3; R27 es seleccionado del grupo formado por R30SO2-, R30OCO- y R30SCO~; R27 es R30SO2-; R30 es alquilo Ci-6, por ejemplo metilo; X es CR28R29, Y es un enlace y Z es -NR27, preferentemente R28 y R29 son hidrógeno; R27 es el grupo R31R32NCO- o R30R31NCS-; Y es un enlace, R33-R36 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y halógeno, por ejemplo cloro o flúor; todos los R33-R36 son hidrógeno; tanto R37 como 38 son hidrógeno; R37-R38 están fusionados entre si en una cadena de etileno CH2-CH2 que forma un aza-biciclo [3.2.1] octan-ilo expuesto en la siguiente figura.
En otras modalidades del Compuesto (I) , Q es (iv) . Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de (iv) están dentro del alcance de la presente invención: R39 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno y halógeno; R39 es hidrógeno en todas las posiciones, es decir que el correspondiente grupo fenilo no está sustituido; el grupo fenilo correspondiente está sustituido sólo en una o dos posiciones con un sustituyente R39 seleccionado de la lista de "sustituyentes" definidos en la presente, por ejemplo un halógeno. En otras modalidades del compuesto (I) , Q es (v) . Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de (v) están dentro del alcance de la invención: R40 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno y halógeno; R40 es hidrógeno en todas las posiciones, es decir que el correspondiente grupo fenilo no está sustituido; el grupo fenilo correspondiente está sustituido sólo en una o dos posiciones con un sustituyente R40 seleccionado de la lista de "sustituyentes" definidos en la presente, por ejemplo un halógeno. En otras modalidades del compuesto (I) , Q es (vi) . Para ilustrar mejor la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de (vi) están dentro del alcance de la invención: R41 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno y halógeno; R41 es hidrógeno en todas las posiciones, es decir que el correspondiente grupo bencilo no está sustituido; el grupo bencilo correspondiente está sustituido sólo en una o dos posiciones con un sustituyente R41 seleccionado de la lista de "sustituyentes" definidos en la presente, por ejemplo con un halógeno. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y se pretende que todo isómero óptico (es decir, enantiómeros o diastereoisómeros ) separados, isómeros ópticos puros o parcialmente purificados y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, es decir, una mezcla de estereoisómeros, estén incluidas en el alcance de la invención . Los compuestos de la fórmula general I existen en forma de isómeros ópticos de los mismos y dichos isómeros ópticos también están abarcados por la invención. Específicamente, los compuestos de la invención que poseen la estereoquímica absoluta (1S,2R) están dentro de la invención, ya sea como enantiómeros o como mezclas que contienen compuestos de la invención que poseen la estereoquímica absoluta (1S,2R). En consecuencia, un aspecto importante de la invención consiste en un compuesto o una sal de la invención descrita en la presente, donde el compuesto de la fórmula I es el isómero (1S,2R), es decir el compuesto con la configuración absoluta expuesta en la fórmula IA.
(IA) El compuesto de la invención de la fórmula I o la sal del mismo puede ser parte de una mezcla racémica que comprende el isómero (1S,2R), es decir el compuesto ilustrado en la fórmula IA, o puede estar presente en forma de enantiómero, es decir sin los otros 3 estereoisómeros .
La invención se relaciona, en otra modalidad, con un compuesto de la fórmula I, compuesto que es el isómero (IR, 2R) . La invención se relaciona, en otra modalidad, con un compuesto de la fórmula I, compuesto que es el isómero (IR, 2S) . La invención se relaciona, en otra modalidad, con un compuesto de la fórmula I, compuesto que es el isómero (1S,2S) . En este contexto, se comprende que cuando se especifica la forma enantiomérica, entonces el compuesto en una modalidad preferida se encuentra en exceso enantiomérico . En consecuencia, una modalidad de la invención se relaciona con un compuesto de la invención que tiene un exceso enantiomérico de al menos 60% (60% de exceso enantiomérico significa que la proporción de Va a su enantiómero es de 80:20 en la mezcla en cuestión), al menos 70%, al menos 80%, el menos 85%, al menos 90%, al menos 96%, preferentemente al menos 98%. La expresión "mezcla de estereoisómeros que comprenden el isómero (1S,2R) de la fórmula 1" implica que, en otras modalidades, el compuesto de la invención, es decir, el producto puede ser cualquiera de las siguientes mezclas de estereoisómeros: un isómero (1S,2R) y un isómero (IR, 2R) de la fórmula 1; un isómero (1S,2R) y un isómero (IR, 2S) de la fórmula 1; un isómero (1S,2R) y un isómero (1S,2R) de la fórmula 1; un isómero (1S,2R) y un isómero (1S,2S) de la fórmula 1; un isómero (1S,2R) y un isómero (IR, 2R) de la fórmula 1, es decir, que consiste en 2, 3 ó 4 de los estereoisómeros correspondientes. Las formas racémicas se pueden resolver en las antipodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diastereoisoméricas de las mismas con un ácido óptimamente activo, y la liberación del compuesto aminico ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antipodas ópticas se basa en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención se pueden resolver asimismo en sus antípodas ópticas, por ejemplo mediante cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención se pueden resolver además mediante la formación de derivados diastereoisoméricos . Se pueden utilizar otros métodos para la resolución de los isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Dichos métodos incluyen los descritos por Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers , Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981) . También se pueden preparar compuestos ópticamente activos partiendo de materiales de partida ópticamente activos. Más aún, cuando hay un enlace doble o un sistema de anillos parcial o completamente saturado en la molécula, se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualquier isómero geométrico, como los isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos, se consideren incluidos en el alcance de la invención. Del mismo modo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. Se pretenden que éstos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquier forma tautomérica que los compuestos puedan formar estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. En otras modalidades de la fórmula I, el compuesto de la invención es uno de los siguientes: 1. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil ) -ciclopropancarboxilico ; 2. Bencil-metil-amida del ácido 2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 3. Bencil-metil-amida del ácido 2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3~il~3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 4. Bencil-metil-amida del ácido 2- [l-acetil-5 fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 5. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido 2 [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 6. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido 2 [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 1 -piperidin-11 -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 7. Bencil-metil-amida del ácido l-fenil-2-[4 fenil-4- (piperidin-l-carbonil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 8. Bencil-metil-amida del ácido 2-[l metansulfonil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 9. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4-acetil-4 fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 10. Bencil-metil-amida del ácido 2- [4- (4-cloro 3-trifluorometil-fenil ) -4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 11. Bencil-metil-amida del ácido 2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 12. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -1- ( 4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 13. Bencil-metil-amida del ácido l-(4-cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 14. Bencil-metil-amida del ácido 2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- ( 4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 15. Bencil-metil-amida del ácido 2- ( 4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 16. Bencil-metil-amida del ácido 2-[l-acetil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-11 -il-metil] -1- ( 4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 17. Bencil-metil-amida del ácido 2- [l-acetil-5-fluoroespiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-11 -il-metil] -1- ( 4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 18. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido 2-(4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 19. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido 2-[4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-difluoro-fenil ) -ciclopropancarboxilico; 20. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido 2-[l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 '-piperidin-1' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 21. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 22. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico ; 23. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin- 1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 24. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2- [4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 25. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 26. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido ' 2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 27. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3, 3' - (8 '-aza-biciclo [3.2.1] octan-8 ' -il) ] -1- ( -clorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 28. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- ( 4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 29. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [1-acetil-espiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 1 -piperidin-11 -il-metil] -1- ( 4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 30. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida. del ácido 2 [l-acetil-5-fluoroespiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( -clorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 31. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 1 (4-fluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 32. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [l-acetil-5-fluoroespiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 33. -Metil-amida del ácido 1- (3, 4-difluoro fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 34. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [l-acetil-5-fluoro-espiro[2, 3-dihidro-lH-indol-3, 3' - (8 '-aza-biciclo [3.2. l]octan-8 ' -il) ] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 35. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [1-aceti1-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 36. Bencil-metil-amida del ácido l-(3,4 diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico ; 37. Bencil-metil-amida del ácido 2- ( -acetil-4 fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, -diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 38. Metil- ( [S] -1-fenil-etil ) amida del ácido 2 [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1. ' -il-metil] -1- ( 4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 39. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido 2- (4 acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 40. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido 1 (3, 4-diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 41. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido 2 [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 42. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 1 fenil-2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 43. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 1 (4-cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 44. ( -Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 45. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4 acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 46. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido l-(4 cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 47. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2- [4 (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico ; 48. (2-Clorobencil) -metil-amida del ácido 2-[l acetil-5-fluoroespiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3f 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 49. · (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2- [4-(acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (4-fluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico ; 50. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2- [4-(acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico;. 51. ( 2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 52. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 1- (3, 4-diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 53. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 54. (2-Clorobencil) -metil-amida del ácido 2--[l-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 55. Bencil-metil-amida del ácido l-(3,4-diclorofenil) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; y 56. (1-Metil-l-fenil-etil) -amida del ácido 2-(4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 57. Bencil-etil-amida del ácido 2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 58. Bencil-metil-amida - ( [R] -1-fenil-etil) amida del ácido 2- ( 4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, -diclorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 59. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 60. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4- Acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; y 61. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 62. Metil- ( [R] 1-fenil-etil) -amida del ácido 1S,2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 63. Metil- ( [R] -1-fenil-etil ) -amida del ácido 2- [4- (acetil-metil-arrtino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 64. Metil- ( [R] -1-fenil-etil) amida del ácido 2- [1-acetil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin- 1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 65. Metil- ( [R]-l-fenil-etil) amida del ácido 2 [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 66. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4 acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 67. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido 1 (3, 4-diclorofenil ) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 68. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido 2 [l-acetil-5-fluoro-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 69. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 1 fenil-2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 70. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 71. ( -Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [1-metansulfonil-espiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( 4-fluorofenil) — ciclopropancarboxilico; 72. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 73. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 74. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 75. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 76. ( -Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 77. Metil- ( [S] 1-fenil-etil) -amida del ácido 1 ( 4-fluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidir.-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 78. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4 acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- ( 4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 79. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-[l acetil-espiro [2, 3-di idro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( -clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 80. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-(4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 81. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido l-(4-fluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 82. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-(4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 83. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 1- (3, 4-difluorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 84. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-[l acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 85. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-[l acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 86. 3, -Dicloro-bencilamida del ácido l-(3,4 diclorofenil) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 87. 3, 4-Dimetoxi-bencilamida del ácido l-(3,4 diclorofenil) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 88. Fenilamida del ácido 2- ( 4-acetilamino-4' fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, -diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 89. (1-Metil-l-fenil-etil) -amida del ácido 2- (4 acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 90. Bencil-metil-amida del ácido l-fenil-2-[4 (3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxílico; 91. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 (4-bencil-piperazin-l-ilmetil) -1- ( -clorofenil) -ciclopropancarboxílico; 92. 4-Fluorobencil-metil-amida del ácido l-(4 clorofenil) -2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxílico; 93. Bencil-metil-amida del ácido 2-(4-bencil piperazin-l-ilmetíl) -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxílico; 94. Bencil-metil-amida del ácido 2-(4-bencil piperazin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxílico; 95. Bencil-metil-amida del ácido l-(4 clorofenil) -2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxílico; 96. 4-Fluorobencil-metil-amida del ácido 1-fenil-2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilitietil] -ciclopropancarboxílico; 97. Bencil amida del ácido 2- ( 4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil ) -ciclopropancarboxilico; 98. (2-Fluoro-bencil) -amida del ácido 2-[l-acetil-5-fluoro-espiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 99. Metil- [1- (4-metoxifenil) -etil] -amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 100. (2-Clorobencil) amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil). -1- (3, 4-dicloro~ fenil) -ciclopropancarboxilico; 101. (3, 4-Diclorobencil) amida del ácido 2-(4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 102. Metil-fenil-amida del ácido 2-(4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 103. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxilico; 104. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 ( 4-acetilamino- -fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-p-tolil-ciclopropancarboxílico; 105. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4 acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -1-m-tolil-ciclopropancarboxilico; 106. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 ( -acetilamino- -fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-m-tolil-ciclopropancarboxilico; 107. ( -Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 ( 4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxilico; 108. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4 acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- ( -metoxi-fenil) -ciclopropancarboxilico; 109. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4 acetilamino- -fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-p-tolil-ciclopropancarboxilico; 110. Bencil-metil-amida del ácido 2- (4 acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -1- (3-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxilico; 111. ( -Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 1 fenil-2- ( -fenil-4-ureido-piperidin-l-ilmetil ) -ciclopropancarboxilico; 112. -Bencil-metil-amida del ácido l-(3,4-diclorofenil) -2- ( 4-fenil-4-ureido-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxílico; 113. ( 4-Fluorobencil) -metil-amida del ácido 1-fenil-2- [4- (3-metil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxílico; 114. Bencil-metil-amida del ácido 2- [4- (3-metil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 115. N- (l-{2- [ ( -Fluoro-bencil) -metil-carbamoil] - 2-fenil-ciclopropilmetil } -4-fenil-piperidin-4-il) -oxalamida; 116. N- (l-{2- [bencil-metil-carbamoil] -2- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropilmetil}-4-fenil-piperidin-4-il) -oxalamida; 117. - (4-Fluorobencil) -metil-amida del ácido 1-fenil-2- ( 4-metansulfonilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxílico; 118. -Bencil-metil-amida del ácido 2- (4-metansulfonilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 119. Ester metílico del ácido { 1- [2- ( ( -fluoro-bencil) -metil-carbamoil) -2-fenil-ciclopropilmetil] -4-fenil-piperidin-4-il }-carbámico; 120. Ester metílico del ácido (l-{2-bencil-metil-carbamoil] -2- (3, 4-diclorofenil) ~cíclopropilmetil}-4-fenil-piperidin-4-il) -carbámico; 121. Bencil-metil-amida del ácido 1- (3, 4-dicloro fenil) -2- [4- (3, 3-dimetil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxílico; 122. (4-Fluorobencil) -metil-amida del ácido 1 fenil-2- [4- (3, 3-dimetil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxílico; 123. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 124. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [3- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 125. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 [4- (2-acetilamino-5-fluorofenil) -piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 126. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dimetilfenil) -ciclopropancarboxílico; 127. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2 (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4- diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 128. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2-(4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 129. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido 2-(4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 130. Metil-naftalen-l-ilmetil-amida del ácido 1-(3, 4-diclorofenil ) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 131. Metil-naftalen-l-ilmetil-amida del ácido 1- (3, 4-diclorofenil] -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -ciclopropancarboxilico; 132. Metil-naftalen-l-ilmetil-amida del ácido 1- (3, 4-diclorofenil) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; o una sal del mismo, tal como una sal farmacéuticamente aceptable . En una modalidad aún más preferida de la fórmula I, el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos: la. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 2a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4-(Acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 3a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3r 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 4a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( 3 , 4-diclo ofenil) -ciclopropancarboxilico; 5a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 '-piperidin-11 -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 6a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 7a. Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)-1-fenil-2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 8a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-metansulfonil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 9a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 10a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4-( 4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil ] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; lia. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 12a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-1-ílmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 13a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 14a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -l-_(4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 15a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- ( 4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 16a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-11 -il-metil] -1- ( 4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 17a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( -clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 18a. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, -difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 19a. Metil-( fS] -1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-1-ilmetil] -1- (3, -difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 20a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 21a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 22a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-1-ilmetil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 23a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , ' -piperidin-11 -il-metil] -1-fenil-cí lopropancarboxilico; 24a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 25a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2-[l-acetil-5-fluoroespiro[2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarb'oxílico; 26a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-1-ilmetil] -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 27a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3, 3 ' - ( 8 ' -aza-biciclo [3.2.1] octan-8 ' -il) ] -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxílico; 28a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil ) -ciclopropancarboxilico; 29a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( 4-clorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 30a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 31a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-fluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 32a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespir [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 33a. -Metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-difluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 34a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3, 3 ' - (8 ' -aza-biciclo [3.2.1] octan-8 ' -il) ] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 35a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3r 4-fluorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 36a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 37a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 38a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3~dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( 4-fluorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 39a. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-(3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 40a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) - (1S, 2R) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -2- [4-fenil-4-(piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 41a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 42a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -l-fenil-2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico ; 43a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 44a. ( -Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 45a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil ) -ciclopropancarboxilico ; 46a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico ; 47a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 48a. (2-Clorobencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 1 -piperidin-l ' -il-metil] -1- ( -clorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 49a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (aceril-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- ( 4-fluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 50a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 51a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2- ( 4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 52a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -1- (3, 4-diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 53a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 54a. (2-Clorobencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 55a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-diclorofenil) -2- ( 4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 56a. ( 1-Metil-l-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 57a. Bencil-etil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 58a. Bencil-metil-amida- ( [R] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- ( 4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 59a. Bencil-metil-amida del ácido (IR, 2S) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 60a. Bencil-metil-amida del ácido (IR, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; y 61a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2S) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 62a. Metil- ( [R] 1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-(3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 63a. Metil- ( [R] -1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 64a. Metil- ( [R] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( 3 , 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 65a. Metil- ( [R] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 66a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 67a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, -diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 68a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3 , 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 69a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -l-fenil-2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 70a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 71a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-metansulfonil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( -fluorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 72a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-1-ilmetil] -1- ( 4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 73a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 74a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 75a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2- (4-Acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 76a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 77a. Metil- ( [S] 1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-fluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 78a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 79a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 80a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 81a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-fluoro-fenil) -2- [ 4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 82a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 83a. (2-Cloro-bencil) -raetil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-difluorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidín-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 84a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 85a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 86a. 3 , 4-dicloro-bencilamida del ácido (1S,2R)-1- (3, 4-Diclorofenil ) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico ; 87a. 3 , 4-Dimetoxi-bencilamida del ácido (1S,2R)- 1- (3, 4-diclorofenil ) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico ; 88a. Fenilamida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 89a. (1-Metil-l-fenil-etil) -amida del ácido (1S,2R) -2- ( 4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 90a. Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)-1-Fenil-2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 91a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- ( 4-bencil-piperazin-l-ilmetil) -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 92a. 4-Fluorobencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-clorofenil) -2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 93a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-bencil-piperazin-l-ilmetil ) -1- ( -clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 94a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-bencil-piperazin-l-ilmetil ) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 95a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-clorofenil) -2- [4- ( 3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 96a. 4-Fluorobencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -l-fenil-2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 97a. Bencil amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-Acetilamino-4-feníl-piperidin-l-ilmetil ) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 98a. (2-Fluoro-bencil) -amida del ácido (lS,2R)-2- [l-acetil-5-fluoro-espiro[2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 99a. Metil- [1- (4-metoxifenil) -etil] -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 100a. (2-Clorobencil) amida del ácido ( 1S, 2R) -2- ( 4-acetilaiuino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 101a. (3, 4-Diclorobencil) amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmet.il) -1- (3, -dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 102a. Metil-fenil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 103a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-metoxi-fenil ) -ciclopropancarboxilico ; 104a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-p-tolil-ciclopropancarboxilico ; 105a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-m-tolil-ciclopropancarboxilico ; 106a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-m-tolil-ciclopropancarboxilico; 107a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxilico; 108a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxilico; 109a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-p-tolil-ciclopropancarboxilico; 110a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxilico; Illa. ( -Fluoro-bencil ) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1-fenil-2- ( -fenil-4-ureido-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 112a. -Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)-1- (3, 4-diclorofenil ) -2- ( 4-fenil-4-ureido-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 113a. (4-Fluorobencil ) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1-fenil-2- [4- (3-metil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 114a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- [4- (3-metil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil ) -ciclopropancarboxilico ; 115a. (ls, 2R) -N- ( 1- { 2- [ (4-Fluoro-bencil) -metil-carbamoil] -2-fenil-ciclopropilmetil } -4-fenil-piperidin-4-il) -oxalamida; 116a. (1S,2R) -N- (l-{2- [Bencil-metil-carbamoil] -2- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropilmetil } -4-fenil-piperidin-4-il) -oxalamida; 117a. - (4-Fluorobencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -l-fenil-2- ( 4-metansulfonilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil ) -ciclopropancarboxilico; 118a. -Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)- 2- (4-metansulfonilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 119a. Ester metílico del ácido (1S, 2R) -{1- [2- ( (4-fluoro-bencil) -metil-carbamoil) -2-fenil-ciclopropilmetil] -4-fenil-piperidin-4-il } -carbámico; 120a. Ester metílico del ácido (1S, 2R) - (l-{ 2-bencil-metil-carbamoil] -2- (3, -diclorofenil) -ciclopropilmetil } -4-fenil-piperidin-4-il ) -carbámico; 121a. Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)-1- (3, 4-dicloro-fenil) -2- [.4- (3, 3-dimetil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 122a. (4-Fluorobencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1-fenil-2- [4- (3, 3-dimetil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 123a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l~il) -etil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 124a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2- [3- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 125a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (2-acetilamino-5-fluorofenil) -piperidin-1-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 126a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dimetilfenil) -ciclopropancarboxilico; 127a. ( 4-Fluoro-bencil ) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil ] -ciclopropancarboxilico; 128a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-clorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 129a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (ÍS, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico ; 130a. Metil-naftalen-1-ilmetil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, -diclorofenil) -2- (4-fenil-piperidin-1-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 131a. Metil-naftalen-l-ilmetil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-diclorofenil) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-11 -il-metil] -ciclopropancarboxilico; 132a. Metil-naftalen-l-ilmetil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, -diclorofenil) -2- ( -acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico o una sal de los mismos, tal como una sal farmacéuticamente aceptable . En otras modalidades de la fórmula I, el compuesto es cualquiera de los siguientes: 5b. Metil- (1-fenil-etil) amida del ácido 2-[l-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 6b. Metil- (1-fenil-etil) amida del ácido 2-[l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 19b. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido 2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3,4-difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 20b. Metil- (1-fenil-etil) amida del ácido 2-[l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 38b. Metil- (1-fenil-etil) amida del ácido 2-[l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( 4-fluorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 40b. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido l-(3,4-diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 41b. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido 2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 58b. Bencil-metil-amida- (1-fenil-etil) amida del ácido 2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico 62b. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido 1S,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 63b. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido 2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; · 64b. Metil- (1-fenil-etil) amida del ácido 2-[l-acetil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil ) -ciclopropancarboxilico; 65b. Metil- (1-fenil-etil) amida del ácido 2-[l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, -diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 67b. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido l-(3,4-diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 68b. Metil- (1-fenil-etil) amida del ácido 2-[l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-di idro-lH-indol-3-il-3 , 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 77b. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido l-(4-fluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; o una sal de los mismos, tal como una sal farmacéuticamente aceptable. También se encuentra dentro de la invención un compuesto seleccionado del grupo formado por 5b,- 6b, 19b, 20b, 38b, 40b, 41b, 58b, 62b, 63b, 64b, 65b, 67b, 68b, 77b que es el isómero (1S,2R), es decir, que tiene la configuración absoluta ilustrada en la fórmula IA; o una sal del mismo, tal como una sal farmacéuticamente aceptable . Otros aspectos de la invención se relacionan con un compuesto de la invención, de la fórmula I, que es el isómero (1R,2R) (es decir, a diferencia de la fórmula IA, que es el isómero (1S,2R). Otros aspectos de la invención se relacionan con un compuesto de la invención, de la fórmula I, que es el isómero (1S,2S) (es decir, a diferencia de la fórmula IA, que es el isómero (1S,2R). Otros aspectos de la invención se relacionan con un compuesto de la invención, de la fórmula I, que es el isómero (1R,2S) (es decir, a diferencia de la fórmula IA, que es el isómero (1S,2R). La presente invención comprende asimismo las sales de los compuestos de la invención, típicamente las sales farmacéuticamente aceptables. Entre dichas sales se incluyen las sales por adición de ácido, farmacéuticamente aceptables, las sales metálicas, las sales de amonio y amonio alquilado farmacéuticamente aceptables. Entre las sales por adición de ácido se cuentan las sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Entre los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados se incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares . Entre los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados se cuentan los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metansulfónico, maleico, mélico, malónico, mandélico, oxálico, picrico, pirúvico, salic lico, succinico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicilico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, ácidos p-toluensulfónicos, ácidos teofilinacéticos , asi como también las 8-haloteofilinas , por ejemplo 8-bromoteofilina y similares. Entre otros ejemplos de sales por adición de ácido inorgánico u orgánico f rmacéuticamente aceptables se incluyen las- sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se incorpora a la presente como referencia. Entre los ejemplos de sales metálicas se cuentan las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y demás. Entre los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado se incluyen las sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, ter-butil-, tetrametilamonio y demás. También se pretende incluir como sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables los hidratos, que los presentes compuestos puedan formar. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas asi como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y demás. En general, en el contexto de la presente invención, se considera gue las formas solvatadas son equivalentes a las no solvatadas. La invención abarca asimismo los profármacos de los presentes compuestos, que al ser administrados sufren la conversión química debido a procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicamente activas. En general, dichos profármacos son derivados funcionales de los compuestos de la fórmula general (I) , que se pueden convertir fácilmente in vivo al compuesto necesario de la fórmula (I) . Se describen los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La invención abarca asimismo los metabolitos activos de los presentes compuestos. Los compuestos de la presente invención (incluyendo las sales de los mismos) son antagonistas del receptor NK3 con afinidad de unión por el NK3 humano (¾) de 5 µ? o menos, típicamente de 1 µ? o menos, y preferentemente de 200 nM o menos según determinación, por ejemplo, por el método descrito en el Ejemplo 20. Otro objetivo de la presente invención consiste en presentar compuestos, incluyendo las sales de los mismos, con actividades tales que tengan uno o más de los siguientes parámetros mejorados: solubilidad, estabilidad metabólica y biodisponibilidad, en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
Uso Farmacéutico Como se mencionara anteriormente, los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor NK3 y, por consiguiente, pueden ser ventajosos para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en el que está implicado el receptor NK3. Los compuestos de la invención y la sal de los mismos pueden ser aplicables para el tratamiento, incluyendo la prevención, de la esquizofrenia, trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson, dolor, convulsiones, tos, asma, hipersensibilidad de las vias respiratorias, hipersensibilidad microvascula , broncoconstricción, inflamación intestinal, .enfermedad inflamatoria intestinal, hipertensión, desequilibrios en la homeostasis del agua y los electrólitos, isquemia, edema y extravasación de plasma. En una modalidad preferida, se pueden utilizar los compuestos de la invención y las sales de los mismos como antipsicóticos . Por consiguiente, un compuesto de la presente invención puede ser provechoso para el tratamiento de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central. En otras modalidades , el compuesto de la invención o sal del mismo puede tener asimismo cierta actividad de NK1 y/o NK2 además de actividad de NK3 según lo descrito en esta solicitud. En consecuencia, el compuesto de la invención o sal del mismo puede ser de utilidad, además, para el tratamiento, incluyendo la prevención, de enfermedades en las que está implicado el receptor NK1 y/o el receptor NK2, especialmente la emesis, depresión o ansiedad. En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de la invención o sales del mismo para usar como medicamento . La presente invención se relaciona asimismo con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o sales del mismo y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender cualquiera de las modalidades de la fórmula I descritas en la presente. La presente invención se relaciona asimismo con el uso de un compuesto de la invención o una sal del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el cual es conveniente un antagonista del receptor NK, en especial un antagonista del receptor NK3. El medicamento puede comprender cualquiera de las modalidades de la fórmula I descritas en la presente . Específicamente, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la invención o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades indicadas en la presente, incluyendo trastornos psicóticos, en especial la esquizofrenia. En un aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la invención o una sal del mismo en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia . Además, la invención se relaciona también con el uso de un compuesto de la invención o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión o la ansiedad. La presente invención se relaciona asimismo con el uso de un compuesto de la invención o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson. Más aún, la invención se relaciona también con el uso de un compuesto de la invención o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las convulsiones .
Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson, dolor, convulsiones, tos, asma, hipersensibilidad de las vias respiratorias, hipersensibilidad microvascular, broncoconstricción, inflamación intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, hipertensión, desequilibrios en la homeostasis del agua y los electrólitos, isquemia, edema y extravasación de plasma en el cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En general, la invención se relaciona además con el uso de un compuesto de la invención o una sal del mismo para , la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de estas enfermedades/trastornos. Los compuestos de la presente invención o las sales de los mismos pueden ser administrados solos o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea en una sola o en múltiples dosis. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser formuladas con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como con cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas específicamente para la administración por cualquier vía adecuada, tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) , prefiriéndose la vía oral. Se apreciará que la vía preferida dependerá del estado general y edad del sujeto a tratar, de la naturaleza del trastorno a tratar y del ingrediente activo elegido. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, pildoras, pastillas, polvos y gránulos. En caso de ser apropiado, se las puede preparar con revestimientos tales como revestimientos entéricos o se las puede formular de manera de producir la liberación controlada del ingrediente activo, como por ejemplo la liberación sostenida o prolongada de acuerdo con métodos muy conocidos en la técnica . Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas, así como polvos estériles para reconstituir formando soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de usar. También se contemplan, como incluidas en el alcance de la presente invención, las formulaciones inyectables de depósito. Entre otras formas de administración adecuadas se incluyen supositorios, aerosoles, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc. En una modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de la invención es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, los compuestos de la invención son administrados en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg. La dosis diaria total está habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 - 500 mg . Una dosis típica está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dia y más preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dia, administrada en una o más dosis, como por ejemplo de 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y del modo de administración, el sexo, edad, peso y estado general del sujeto en tratamiento, de la naturaleza y la gravedad del trastorno tratado y de cualquier enfermedad concomitante que se hubiere de tratar, asi como de otros factores evidentes para los expertos en la materia. Las formulaciones se pueden presentar, convenientemente, en forma de dosis unitarias por métodos conocidos por las personas capacitadas en el medio. Una forma de dosificación unitaria tipica para la administración oral una o más veces por dia, como por ejemplo de 1 a 3 veces por dia, puede contener de 0.01 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 500 mg, y más preferentemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg. En el caso de las vias parenterales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las dosis típicas son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral. Los compuestos de la presente invención se utilizan generalmente como sustancia libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo es una sal por adición de ácido de un compuesto que tiene el uso de una base libre. Cuando un compuesto de la invención contiene una base libre, dichas sales se preparan en forma convencional tratando una solución o suspensión de una base libre de la invención con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos son los citados anteriormente. En el caso de la administración parenteral, se pueden emplear soluciones del compuesto de la invención en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso,- vitamina E acuosa o aceite de sésamo o cacahuate. Dichas soluciones acuosas deben contener el amortiguador adecuado, en caso de ser necesario, y en primer lugar se debe convertir en isotónico el diluyente con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal . Todos los medios acuosos estériles empleados pueden ser obtenidos fácilmente por técnicas estándar conocidas por las personas capacitadas en la materia. Entre los vehículos farmacéuticos adecuados se incluyen los diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y diversos solventes orgánicos. Entre los ejemplos de vehículos sólidos se cuentan la lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres alquilicos inferiores de celulosa. Entre los ejemplos de vehículos líquidos se cuentan jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, fosfolípidos , ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Del mismo modo, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocida en el medio, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación del compuesto de la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar entonces, con facilidad, en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las rutas de administración citadas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria por métodos conocidos en la técnica farmacéutica. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y además puede contener un excipiente adecuado. Por añadidura, las formulaciones para disposición oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. En caso de utilizar un vehículo sólido para la administración oral, la preparación puede presentarse en comprimidos, estar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos o puede estar en forma de pastilla o tableta. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente, aunque habitualmente es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución en líquido acuoso o no acuoso. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar por los métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo: se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con los adyuvantes y/o diluyentes corrientes y seguidamente comprimiendo la mezcla en una máquina de comprimidos convencional. Entre los ejemplos de adyuvantes o diluyentes se incluyen: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y demás. Se pueden utilizar otros adyuvantes o aditivos cualesquiera, empleados habitualmente para ese fin, como por ejemplo colorantes, saborizantes, conservadores, etc., siempre que sea compatible con los ingredientes activos. Se pueden preparar soluciones' para inyecciones disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajusfando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y envasándola en ampollas o frascos adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado, utilizado convencionalmente en la técnica, como agentes de tonicidad, conservadores, antioxidantes, etc. Entre los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención se incluyen los siguientes: 1) Comprimidos con un contenido de 5.0 mg de un compuesto de la invención calculado en forma de base libre: Compuesto 5.0 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2.4 mg Celulosa microcristalina 19.2 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 2.4 mg Estearato de magnesio 0.84 mg 2) Comprimidos con un contenido de 0.5 mg de un compuesto de la invención calculado en forma de base libre: Compuesto 0.5 mg Lactosa 46.9 mg Almidón de maíz 23.5 mg Povidona 1.8 mg Celulosa microcristalina 14.4 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 1.8 mg Estearato de magnesio 0.63 mg 3) Jarabe que contiene por mililitro: Compuesto 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerol 50 mg Metilparabeno 1 mg Propilparabeno 0.1 mg Etanol 0.005 mi Sabor 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua hasta 1 mi 4) Solución inyectable que contiene, por mililitro: Compuesto 0.5 mg Sorbitol 5.1 mg Ácido acético 0.05 mg Sacarina sódi 0.5 mg Agua hasta 1 mi Métodos de Preparación de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de la siguiente manera: Método 1 Alquilación de una amina de la fórmula III con un derivado alquilante de la fórmula II: en la cual F^-R36, n y Q son somo se los definiera en la presente y L es un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato; Método 2 - Alquilación reductiva de una amina de la fórmula III con un reactivo de la fórmula IV: donde R^R36 , n y Q son somo se los definiera en la presente y E es un aldehido o un ácido carboxilico activado; Método 3 - Reacción de una amina de la fórmula VI con un éster metílico de la fórmula VII mediante el uso de un catalizador de ácido de Lewis: (VI) (VII) donde Rx-R36 , n y Q son somo se los definiera en la presente, Método 4 - Reacción de una amina de la fórmula VI con un ácido de la fórmula VIII mediante el uso de un reactivo activador o un reactivo de acoplamiento : (VI) (Vil!) donde R1-]^36 , n y Q son somo se los definiera en la presente, Método 5 - Reducción de una amina de la fórmula IX: donde R^'-R36 , n y Q son somo se los definiera en la presente, tras lo cual se aisla el compuesto de la fórmula I en forma de base libre o sal por adición de ácido, farmacéuticamente aceptable del mismo.
La alquilacion de acuerdo con el método 1 se realiza convenientemente en un solvente orgánico tal como un alcohol o cetona de punto de ebullición adecuado, preferentemente en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) a temperatura de reflujo. Por otro lado, la alquilacion se puede llevar a cabo a una temperatura fija, que sea diferente del punto de ebullición, en uno de los solventes mencionados o en dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) o en N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) , preferentemente en presencia de una base. Los derivados de alquilacion de la fórmula II con n=0 han sido descritos en la literatura o se los puede preparar de manera análoga, por ejemplo, a la de Shuto y otros, J. Org. Chem. 1996, 61, 915 and Ronsisvalle y otros Biorg. Med. Chem. 2000, 8, 1503 and Bonnaud y otros, J. Med. Chem. 1987, 30, 318. Los derivados de alquilacion de la fórmula II con n=l y n=2 se pueden preparar a partir de los derivados de alquilacion de la fórmula II con n=0 por métodos estándares de alargamiento de cadena, por ejemplo por sustitución de un bromuro de la fórmula II con n=0 con cianuro, seguida por hidrólisis, reducción al alcohol y conversión a un grupo saliente L para dar origen a los derivados de alquilacion de la fórmula II con n=l . Como corresponde, los derivados de alquilacion de la fórmula II con n=2 se pueden preparar mediante la sustitución de un bromuro de la fórmula II con n=0 con un derivado de éster malónico, seguida por hidrólisis, descarboxilación, reducción al alcohol y conversión a un grupo saliente L. Los métodos estándares de alargamiento de cadena han sido descritos en obras corrientes tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; u Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, es decir en condiciones de reacción como las conocidas y adecuadas para esos tipos de reacciones. Las aminas de la fórmula III se pueden obtener en el comercio o se las puede preparar por métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo por Marxer y otros J. Org. Chem. 1975, 40, 1427, por Parham y otros J. Org. Chem. 1976, 41, 2628 y por Bauer y otros J. Med. Chem. 1976, 19, 1315, Maligres y otros Tetraiiedron 1997, 53, 10983, así como por Cheng y otros Tet. Lett. 1997, 38, 1497, Chen, Meng-Hsin; Abraham, John A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5233-5234 y por Slade, P.D. y otros J. Med. Chem. 1998, 41, 1218-1235 o de acuerdo con lo descrito en los métodos empleados en los ejemplos o métodos análogos. La alquilación reductiva de acuerdo con el método 2 se realiza según los métodos estándares en la literatura. Se pueden preparar aldehidos o ácidos de la fórmula IV por métodos análogos a los descritos, por ejemplo, por Shuto y otros J. Org. Chem. 1996, 61, 915 y Shuto y otros J. Med. Che . 1996,38, 2964 así como Shuto y otros- J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, 2002, 1199 y Bonnaud y otros J. Med. Chem. 1987, 30, 318. La reacción se puede llevar a cabo en dos pasos, por ejemplo acoplamiento de aminas de la fórmula III con un reactivo de la fórmula IV por métodos estándares por medio del cloruro de ácido carboxílico, ésteres activados o mediante el uso de ácidos carboxílicos en combinación con un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, seguido por la reducción de la amina así obtenida con hidruro de aluminio y litio o alano. Por otro lado, la reacción se puede llevar a cabo en un paso, por afinación reductiva de un aldehido de la fórmula IV con una amina de la fórmula III de acuerdo con los métodos descritos en los trabajos corrientes, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, es decir en condiciones de reacción como las conocidas y adecuadas para dichas reacciones. La acilación de la amina VI, en el método 3, con un éster de la fórmula VII se puede llevar a cabo por métodos análogos, a los descritos en la literatura, por ejemplo por Lesimple y otros Synthesis 1991, 306. Las aminas de la fórmula VI se pueden adquirir en el comercio o se las puede preparar por métodos conocidos en la literatura de acuerdo con los métodos descritos en los trabajos estándares tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, es decir en condiciones de reacción como las conocidas y adecuadas para dichas reacciones y los ésteres de la fórmula VII se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo por Shuto y otros J. Org. Chem. 1996, 61, 915 y Ronsisvalle y otros Biorg. Med. Chem. 2000, 8, 1503 y Bonnaud y otros J. Med. Chem. 1987, 30, 318. La acilación de la amina VI, en el método 4, con un ácido de la fórmula VIII se puede realizar mediante métodos estándares vía el cloruro de ácido carboxilico, ésteres activados o mediante el uso de ácidos carboxilicos en combinación con un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-loxitris (dimetilamino) fosfonio de acuerdo con lo descrito en las obras estándares, por ejemplo Bodanszky "The practice of peptide synthesis", 1994 Springer verlag Berlín, ISBN 3-540-57505-7 y Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York. El ácido de la fórmula VIII se puede preparar mediante hidrólisis básica estándar del éster descrito en el método 3 y en los Ejemplos. La reducción de la amina IX en el método 5 se puede realizar por métodos estándares, por ejemplo hidrogenado utilizando un aparato Parr (temperatura ambiente, 3 atm, H2) y agregando un catalizador, por ejemplo un catalizador de Crabtree ( [hexafluorofosfato de (1 , 5-ciclooctadien) (piridin) (triciclohexilfosfina) iridio (I)]), paladio u óxido de platino. La amina de la fórmula IX se puede preparar por el mismo procedimiento descrito en el método 2, utilizando un compuesto oxo-alquenilo de la fórmula X, que se puede preparar mediante una reacción de wittig entre un aldehido de la fórmula IVa y un reactivo de wittig derivado de bromuro de (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) trifenilfosfonio en presencia de una base adecuada.
Se ilustra mejor la invención aqui descrita por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS Métodos Generales Se determinaron los puntos de fusión en un aparato Büchi SMP-20 y no han sido corregidos. Se obtuvieron los datos analíticos de LC-MS en un instrumento PE Sciex API 150EX, equipado con fuente IonSpray y sistema de Shimadsu LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de LC (columna C18 de 4.6 x 30 mm con un tamaño de partícula de 3.5 µ??) fueron un gradiente de elución lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0.05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0.03) en 4 minutos a 2 ml/min. Se determinó la pureza por integración del paso de UV (254 nm) . Los tiempos de retención, Rt, están expresados en minutos. Se obtuvieron los espectros de masa mediante un método de exploración alternativo para dar la información de peso molecular. Se obtuvo el ion molecular, MH+, a bajo voltaje en el orificio (5-20V) y fragmentación a alto voltaje en el orificio (100-200V) . Se llevó a cabo la separación por LC-MS de preparación en el mismo instrumento. Las condiciones de LC (columna C18 de 20 x 50 mm con un tamaño de partícula de 5 µp?) fueron un gradiente de elución lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0.05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.03) en 7 minutos a 22.7 ml/min. Se realizó la recolección de fracciones por detección por MS de flujo dividido. Los espectros de RMN de 1H se registraron a 500.13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250.13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizó cloroformo deuterado (99.8 %D) o sulfóxido de dimetilo (99.9 %D) como solventes. Se utilizó TMS como estándar interno de referencia. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales de RMN: s=singulete, d=doblete, t=triplete, q=cuartete, qui=quintete, h=heptete, dd=doble doblete, dt=doble triplete, dq=doble cuartete, tt=tripíete de tripletes, m=multiplete. En general, se omiten las señales de RMN correspondientes a protones ácidos. En cuanto a la cromatografía en columna, se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla 230-400 de ASTM. Para la cromatografía de intercambio iónico (SCX, 1 g, Varían Mega Bond Elut®, se utilizó Chrompack No. cat. 220776) . Antes del uso, las columnas de SCX fueron preacondicionadas con una solución al 10 % de ácido acético en metanol (3 mi) . Se midió la pureza enantiomérica utilizando electroforesis capilar. La longitud capilar fue de 48.5 cm x 50 µp? I.D. a 30 °C usando una corriente fija de 80 µ?. Se utilizó el amortiguador de fosfato ácido de sodio 25 mM, pH 3.0 que contenía ß-ciclodextrina sulfatada al 4% (p/v) . Se dio la detección usando espectrómetro de UV a 192 nm. La concentración de la muestra fue de 500 µg/ml en metanol y se efectuó la inyección mediante presión a 50 mbar por 5 segundos. Por otro lado, se midió la pureza enantiomérica mediante HPLC quiral utilizando un sistema de cromatografía en fluido supercrítico ilson SF3, equipado con columnas quiralcel OD (4.6 mm x 25 cm para las corridas analíticas y 10 mm x 25 cm para las corridas preparatorias) . El tamaño de partícula en las columnas fue de 10 um. La columna se eluyó con dióxido de carbono - modificador (75:25). El modificador fue 2-propanol con dietilamina (0.5%) y ácido trifluoroacético (0.5%). El flujo fue de 18.9 ml/min. a 20 Mpa. Se activó la recolección de fracciones mediante detección de UV (210 nM) .
Preparación de los Intermediarios Ejemplo 1 Síntesis de 1- (3 , -difluorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona Se disolvió ácido (3, 4-difluorofenil) acético (52 g; 0,3 mol) en ?,-V-dimetilformamida (300 mi). Se agregó carbonato de potasio (61 g, 0,45 mol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente (ta) por espacio de 15 min. Se agregó bromuro de alílo (47 g, 0.39 mol) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente por espacio de 20 h. La mezcla fue. vertida en agua (250 mi) y extraída con éter dietílico (2X 300 mi) . Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (4 x 100 mi) , se las secó (sulfato de magnesio) y evaporó al vacío para dar 64 g del éster alílico del ácido (3 , 4-difluoro-fenil) acético en forma de aceite traslúcido. Se disolvió el éster alílico del ácido (3,4-difluoro-fenil) acético (64 g) en acetonitrilo (400 mi) y se agregó 4-acetamidobencensulfonil-azida (p-ABSA, 87 g, 0.36 mol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 15 min. A continuación se enfrió la mezcla a 0°C y se agregó 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU, 58.6 mi) por goteo a 0°C durante 30 min. Se dejó entibiar la mezcla a ta (temperatura ambiente) y se la agitó a ta por espacio de 4-20 h (hasta que la TLC demostró que se habla completado la reacción) . Se agregó cloruro de amonio saturado (500 mi) y se separó la fase orgánica de la fase acuosa. Se extrajo la fase acuosa con éter dietilico (3 x 200 mi) y se secaron las cuatro fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se las evaporó al vacio. Se extrajo el sólido asi obtenido con una mezcla 50:50 de éter dietilico/pentano (3 x 200 mi) . Las fases de éter combinadas fueron evaporadas al vacio (manteniendo la temperatura por debajo de 40°) y purificadas por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, eluyente : mezcla 10:90 de éter dietilico/pentano). Se combinaron las fracciones amarillas y se las evaporó al vacío (manteniendo la temperatura por debajo de 40°) para dar 70 g de éster alílico del ácido diazo- (3, 4-difluoro-fenil) acético. Se disolvió el éster alílico del ácido diazo- (3, 4-difluoro-fenil) acético (70 g) en diclorometano (1000 mi) y se lo agregó lentamente, en un lapso de 36 h, por medio de una bomba de jeringa (por otro lado se puede agregar por goteo por medio de un embudo de adición; 30 mi por hora) a una solución a reflujo de dimero de octanoato de rodio (II) (1.17 g, 1.5 mmol) en diclorometano (200 mi). Una vez agregada la totalidad del compuesto diazo, se mantuvo a la mezcla a reflujo durante 30 min. más, luego se la evaporó al vacio y cristalizó mediante la adición de ciclohexano (200 mi). Esto dio 30 g de cristalino. Se aislaron además 15 g de la solución madre mediante evaporación y cristalización repetidas para dar, en total, 45 g de 1- ( 3 , 4-difluoro-fenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona . De manera similar se prepararon los siguientes compuestos : 1- (3, -diclorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona 1- ( -clorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona 1- ( 4-flúorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona 1-fenil-3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona Ejemplo 2 Síntesis de (1S,5R) -1- (3, 4-Diclorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona Se agregó lentamente una solución de 3,4-diclorofenilacetonitrilo (62 g, 332 mmol) en benceno (250 mi) a una suspensión de amida sódica (28.1 g, 720 mmol) en benceno (250 mi) a 0°C bajo argón y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 h. A la mezcla asi obtenida, se agregó una solución de (R) -epiclorohidrina (30.1 g, 288 mmol] en benceno (250 mi) a 0°C durante 45 minutos y todo ello fue agitado a temperatura ambiente por espacio de 16 h. Una vez evaporado el solvente, se agregó EtOH (1250 mi) y NaOH 2 N (500 mi) al residuo, y la mezcla fue calentada a reflujo durante un lapso de 15 h y luego acidificada con HCl- 12 N a 0°C (el pH de la mezcla era de aproximadamente 1) . Se evaporó la mezcla asi obtenida, y se agregó AcOEt (900 mi) al residuo. Las sales insolubles fueron separadas por filtración, y el filtrado lavado con salmuera, secado (Na2S04) y evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt/heptano, 20:80) para dar el producto en forma de cristales anaranjados (31.2 g, 39 %) . pf °C [a] 20 D = -69.5 (c 1.0, MeOH) . RMN de ½ (500 MHz, DMSO-d5) 1.38 (1 H, dd) , 1.75 (1 H, dd, ) , 2.85 (1 H, ddd) , 4.25 (1 H, d) , 4.46 (1 H, dd), 7.45 (1 H, d) , 7.65 (1 H, d) , 7.75 (1 H, s) . De manera similar se prepararon los siguientes compuestos : (1S,5R) -1- (4-clorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona (28 g, 41%). pf °C. [a] 20 D = -66.1 (c 1.0, MeOH). RMN de ¾ (500 MHz, CDC13) 1.35 (1 H, dd) , 1.60 (1 H, dd, ), 2.55 (1 H, ddd), 4.25 (1 H, d) , 4.40 (1 H, dd) , 7.30-7.44 (5 H, m) (1S,5R) -1-fenil-3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona (36 g, 41%). pf 56-57 °C. [cc]20 D = -77.3 (c 1.0, MeOH) . RMN de aH (500 Hz, CDC13) 1.45 (1 H, dd) , 1.65 (1 H, dd, ), 2.55 (1 H, ddd) , 4.30 (1 H, d) , 4.45 (1 H, dd) , 7.30-7.44 (5 H, m) (1S,5R) -1- (4-fluorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona [<x]2o D = -63.9 - (c 1.0, MeOH) . (1S,5R) -1- (3, 4-difluorofenil-3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona [ ]20 D -55.7 (c 1.0, MeOH) . (1S,5R) -1- (4-metilfenil) -3-oxa-biciclo [ 3.1.0] hexan-2-ona (1S,5R) -1- (4-metoxifenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona (1S,5R) -1- (3-fluorofenil ) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona (1S,5R) -1- (3-chlorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona Ejemplo 3 Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2-hidroximetil-l-fenil-ciclopropancarboxilico A una solución de (lSf 5R) -1-fenil-3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona (10.5 g, 60.0 mmol) en CH2C12 (200 mi) se agregó A1C13 (16.0 g, 120 mmol) y luego se enfrió la mezcla a 0°C, tras lo cual se agregó lentamente bencil-metilamina (240 mmol, en forma de solución de bencil-metilamina 2.0 M en THF) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 24 h y luego se apagó la reacción con NH4C1 acuoso saturado. Tras la adición del CH2C12 y H20, se dividió la mezcla obtenida. Se lavó la capa orgánica con HC1 1 N y salmuera, se la secó (Na2S04) , evaporó y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt/hexano, 1:4) para dar la bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- idroximetil-l-fenil-ciclopropancarboxílico . De manera similar se prepararon los siguientes compuestos: Bencil-metilamida del ácido (1S , 2R) -1- ( 4-clorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxílico; Bencil-metilamida del ácido (1S,2R) -1- (4-fluorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxílico; Bencil-metilamida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-difluorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxílico; Bencil-metilamida del ácido ( 1S, 2R) -1- ( 3 , 4-diclorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxílico; Metil- (1-feniletil) -amida del ácido (lS,2R)-2-hidroximetil-l-fenil-ciclopropancarboxílico; Metil- (1-feniletil) -amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-clorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; Metil- (1-feniletil) -amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-fluorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; Metil- (1-feniletil) -amida del ácido (1S,2R)-1- (3, 4-difluorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; Metil- (1-feniletil) -amida del ácido (1S,2R)-1-(3, 4-diclorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; (4-Fluorobencil) -metilamida del ácido (lS,2R)-2-hidroximetil-l-fenil-ciclopropancarboxilico; (4-Fluorobencil) -metilamida del ácido (1S,2R)-1-(4-clorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; (4-Fluorobencil) -metilamida del ácido (1S,2R)-1-( 4-fluorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; (4-Fluorobencil) -metilamida del ácido (1S,2R)-1- (3, 4-difluorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; ( 4-Fluorobencil) -metilamida del ácido (1S,2R)-1-(3, -diclorofenil ) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; (2-Clorobencil) -metilamida del ácido (lS,2R)-2-hidroximetil-l-fenil-ciclopropancarboxilico,· (2-Clorobencil) -metilamida del ácido (1S,2R)-1- ( 4-clorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; (2-Clorobencil) -metilamida del ácido (1S,2R)-1- ( 4-fluorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; (2-Clorobencil) -metilamida del ácido (1S,2R)-1-(3, 4-difluorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico; (2-Clorobencil) -metilamida del ácido (1S,2R)-1-(3, 4-diclorofenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico .
Ejemplo 4 - Esteres de la fórmula VII Se disolvió (1S, 5R) -1- (3, 4-Diclorofenil) -3-oxa~ biciclo [3.1.0] hexan-2-ona (22.6 g) en 33 % de HBr/ácido acético glacial y se lo calentó a 80 °C por espacio de 5 h, se lo enfrió a TA y se lo vertió en 1300 mi de agua helada y se lo agitó a ta por espacio de 16 h. Se aisló el ácido precipitado por filtración, se lo redisolvió en tolueno (1000 mi) , se lo secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se lo evaporó al vacio para dar 30 g del intermediario ácido (lS,2R)-2-(bromometil)-l-(3,4-diclorofenil) ciclopropancarboxilico . Se disolvió el ácido (1S, 2R) -2- (bromometil) -1- (3, 4-diclorofenil) ciclopropancarboxilico (30 g) en tolueno anhidro (200 mi) y se agregó cloruro de tionilo (18 mi) por goteo en el curso de 15 minutos, tras lo cual la mezcla se mantuvo a reflujo durante 60 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 5°C y se agregó metanol (200 mi) y se dejó calentar la mezcla a ta y se la agitó a ta por espacio de 2 h. La mezcla fue evaporada al vacio, redisuelta en éter dietilico, lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (25 mi) , salmuera (25 mi) , secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada al vacio. Para dar el intermediario éster metilico del ácido (lS,2R)-2- (bromometil) -1- (3, 4-diclorofenil) ciclopropancarboxilico (27 g) . Se disolvió el éster metilico del ácido (lS,2R)-2- (bromometil) -1- (3, 4-diclorofenil) ciclopropancarboxilico (15 mmol) en acetonitrilo (50 mi) y se lo agregó a la mezcla una amina de la fórmula III (15 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (50 mi) y etil-diisopropilamina (30 mi) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 16 h, evaporada al vacio, captada en acetato de etilo (200 mi) y lavada sucesivamente con carbonato ácido de sodio saturado (50 mi) y salmuera (50 mi) , se la secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se la evaporó al vacio para dar el producto éster de la fórmula VII, crudo. Los ésteres de la fórmula VII fueron purificados, en general, mediante precipitación de la sal de oxalato de acetona. Se pudieron preparar otros ésteres de la fórmula VII por este método utilizando la (1S, 5R) -l-aril-3-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-2-ona apropiadamente sustituida y la amina de la fórmula III.
Ejemplo 5 Ácidos de la. fórmula VIII Se disolvió la sal de oxalato del éter metilico del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-1-ilmetil) -1- (3, -díclorofenil) ciclopropancarboxilico (10 mmol) en metanol (80 mi) y agua (20 mi) . Se agregó hidróxido de litio (50 mi) y se calentó la mezcla a reflujo por espacio de 2 h. La mezcla fue enfriada a ta y acidificada a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se aisló el producto precipitado, clorhidrato del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) ciclopropancarboxilico,. por filtración y se lo secó al vacío. Se pudieron preparar otros ácidos de la fórmula VIII mediante este método utilizando los ásteres apropiadamente sustituidos de la fórmula VII.
Ejemplo 6 Piperidinas de la fórmula III Se preparan los derivados HQ de espiropiperidina de la fórmula (vii) en la cual X es oxígeno, Z es CR27R28, Y es un enlace, es decir las espiro [isobenzofuran-1 (3H) , 4' -piperidinas] de acuerdo con los métodos descritos por Marxer y otros J. Org. Che . 1975, 40, 1427, por Parham y otros J. Org. Chem. 1976, 41, 2628 y por Bauer y otros J. Med. Chem. 1976, 29, 1315. De modo similar se prepararon los siguientes compuestos : 6-Fluoroespiro [isobenzofuran-1 (3H) , 1 -piperidina] , 6-trifluorometilespiro [isobenzofuran-1 (3ñ) , 41 -piperidina] , 6-fluoro-3-metilespiro [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] , 6-trifluorometil-3-metilespiro [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] , 5-metilespiro [isobenzofuran-1 ( 3H) , ' -piperidina] , 6-fluoro-3-isobutilespiro [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] , 6-fluoro-3-ciclohexilespiro [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] y 6-fluoro-3- (4-fluorofenil) espiro [ isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] . Los derivados HQ de espiropiperidina de la fórmula (vii) en los cuales X es CR27R28, Z es NR26, Y es un enlace, se preparan de acuerdo- con los métodos descritos por Maligres y otros Tetrahedron 1997, 53, 10983, y por Cheng y otros Tet. Lett. 1997, 38, 1497. De manera similar se prepararon los siguientes compuestos : l-Acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3,4' -piperidina] ; 1-Acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3, 4 ' -piperidina] ; l-Metansulfonil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3, 4 ' -piperidina] . Los derivados HQ de espiropiperidina de la fórmula (vii) en los cuales X es CR27R28, Z es oxigeno, Y es un enlace, es decir, las 2 , 3-dihidro-espiro (benzofuran-3, 4' -piperidinas) se preparan de acuerdo con los métodos descritos por Chen, Meng-Hsin; Abraham, John A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5233-5234 y Slade, P.D.y otros J. Med. Chem. 1998, 41, 1218-1235. De manera similar se prepararon los siguientes compuestos : 2, 3-Dihidro-5-fluoroespiro [benzofuran-3 , 4 ' -piperidina] y 2, 3-dihidro-5, 6-difluoroespiro [benzofuran-3 , 4 ' -piperidina] . Se introducen los sustituyentes R33-R36 aplicando compuestos de partida adecuadamente sustituidos a métodos análogos a los mencionados anteriormente.
Ejemplo 7 1- (ter-butoxicarbonil) -4-isocianato-4-fenil-piperidina Se agrega trietilamina (5.02 mi, 36.1 mmol) y difenilfosforil-azida (4.24 mi, 19.7 mmol) a una solución de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-fenil-4-piperidincarboxilico (5.0 g, 16.4 mmol) en DMF seca (50 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 h, y luego se la calienta a 60 °C durante 3 h. Se enfria ligeramente la mezcla y se la concentra al vacio. Se agrega agua (75 mi) al remanente, y luego se procede a la extracción con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se lavan las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (3 x 50 mi) , se las seca ( gS04) y se las evapora a sequedad. El producto crudo es purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-heptano (1:4). Esto produce 4.8 g (98 %) de la 1- (ter-butoxicarbonil) -4-isocianato-4-fenil-piperidina en forma de aceite traslúcido. LC/MS (m/z) 203.2 (M-boc+H+) ; tR = 3.64'min. RMN de ½ (CDC13) 1.49 (s, 9H) ; 1.92 (d amplio, 2H) ; 2.02 (dt, 2H) ; 3.15 (t amplio, 2H) ; 4.17 (s amplio, 2H) ; 7.26 (dd, 1H) ; 7.39 (dt, 2H) ; 7.44 (dd, 2H) .
Ejemplo 8 Piperidinas de la fórmula III en las cuales Q es (iii) y R12 es fenilo y R13 es un grupo -NHCONR20R21 Se disolvió 1- (ter-butoxicarbonil) -4-isocianato- 4-fenil-piperidina (1 mmol) en THF anhidro y se agregó una amina HNR20R21 (1 mmol) . La mezcla fue agitada a ta por espacio de 16 h, evaporada al vacío y redisuelta en una mezcla 50:50 de diclorometano y ácido trifluoroacético (10 mi) y agitada a temperatura ambiente por espacio de 60 min.
La mezcla fue evaporada al vacio para dar el producto piperidina en forma de sal de ácido trifluoroacético .
Ejemplo 9 Piperidinas de la fórmula III en las cuales Q es (iü) y R12 es fenilo y R13 es H clorhidrato de N- (4-fluoro-2-piperidin-4-il-fenil) -acetamida Se disolvió 2-bromo-4-fluoro-acetanilida (3.00 g, 12.9 mmol) y ácido piridin-4-bórico (1.60 gr 12.9 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (70 mi) . Se agrega tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.89 g, 0.77 mmol) seguida por carbonato de sodio (4.10 g, 38.7 mmol) disuelto en agua (25 mi) . Se calienta la mezcla a reflujo por espacio de 3 horas, luego se la agita a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporan los solventes al vacío y luego se agrega acetato de etilo (50 mi) y amoniaco acuoso (dil.) al remanente. Se separan las fases y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavan las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (sat.), se las seca (MgS04) , filtra y concentra por medio de evaporación. Se purifica el- producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo :heptano: trietilamina (70:30:4) seguido por acetato de etilo : etanol : trietilamina (90:10:4) para producir 2.37 g (80 %) del compuesto del título en forma de aceite. LC/MS (m/z) 231.0 (M+H+] . RMN de ½ (CDCI3) : 2.03 (t, 3H) ; 6.99 (dd, 1H) ; 7.11 (dt, 1H) ; 7.28 (dd, 2H) ; 7.65 (b, 1H, NH) ; 7.87 (dd, 1H) ; 8.62 (dd, 2H) . Se disuelve N- ( 4-fluoro-2-piridin-4-il-fenil) -acetamida (2.37 gr 10.3 mmol) en rnetanol (40 ml) , luego se agrega óxido de platino (0.2 g, 0.88 mmol) y ácido acético glacial (10 ml) . Se hidrogena la mezcla en un aparato Parr (temperatura ambiente, 3 atm. de ¾) por espacio de 24 horas. Se retira el catalizador por filtración a través de celita y se concentra la mezcla al vacio. Se redisuelve el resto en acetato de etilo (40 ml) y se agrega una pequeña cantidad de agua (10 ml) . Se basifica la fase acuosa mediante la adición de NaOH 2 M y se separan las capas. Se extrae una vez más la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml) , luego se lavan las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (sat.), se las seca (MgSC>4 ) , filtra y concentra al vacio. Se prepara la sal de clorhidrato mediante la adición de HC1 etéreo a una solución del producto crudo en acetona. El material precipitado es separado por filtración y secado al vacio para producir 1.20 g (49 %) del compuesto del titulo en forma de material blanco cristalino. LC/MS {m/z) 237.0 (M+H+) . RMN de XH (DMSO-d6) : 1.82 (m, 4H) ; 2.07 (s, 3H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.03 (m, 1H) 3.36 (m, 2H) ; 7.00 (dd, 1H) ; 7.05 (dd, 1H) 7.28 (dd, 1H) ; 8.75-8.91 (d amplio, 1H, NH, HC1) ; 9.48 (s, 1H, NH) .
Ejemplo 10 (4-Fenil-piperidin-4-il) -piperidin-l-il-metanona Bajo una corriente de nitrógeno, se agrega ?,?'-carbonildiimidazol (3.62 g, 22.3 mmol) seguido por piperidina (3.7 c, 43.9 mmol) a una solución de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-fenil-4-piperidincarboxilico (3.40 g, 11.1 mmol) en THF anhidro (50 mi). Se calienta la mezcla a reflujo durante 18 h, luego se la enfria a temperatura ambiente y se la concentra por evaporación. Se vuelve a disolver el resto en acetato de etilo (150 mi) y se lo lava sucesivamente con NaHCÜ3 (50 mi, ac. sat.), HC1 diluido (50 mi) a pH 3, salmuera (50 mi), luego se lo seca (MgS04) y evapora a sequedad. Este intermediario es purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-heptano-trietilamina (40:50:10) para producir 1.01 g (24 %) de éster ter-butílico del ácido 4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-carboxílico en forma de sólido cristalino blanco. Esto se disuelve en una mezcla de MeOH (10 mi) y THF (10 mi), luego se agregan HC1 2 M en MeOH (50 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 2 h. Se agrega agua (20 mi) y se ajusta el pH a 12 mediante la adición de NaOH 2 M. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30 mi) . Se secan las fracciones orgánicas combinadas (MgS04) y se las concentra al vacio para dar 0.47 g (63 %) de (4-fenil-piperidin-4-il) -piperidin-l-il-metanona. LC/MS (m/z) 273.1 (M+H+) ; tR = 1.65 min .
Ejemplo 11 Piperidinas de la fórmula III en las cuales Q es (iii) y R12 es fenilo y R13 es un grupo -CONR25R2S Se prepararon estas piperidinas por el método empleado en el Ejemplo 9 utilizando la amina NHR25R26 apropiad .
Ejemplo 12 Piperidinas de la fórmula III en las cuales Q es (iii) y R12 es fenilo y R13 es un grupo -NR1COR15 Se disolvió l-bencil-4-fenil-piperidin-4-ilamina ( {Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996; 2307; Collect. Czech. Chem. Commun. 1987; 52, 2095; Synthesis 2000, 1709) (1 mmol) en una mezcla de acetonitrilo anhidro y etil-diisopropilamina (1 mmol) . Se agregó un cloruro de ácido C1COR15 (1 mmol) a 0°C y se agitó la mezcla a 0°C por espacio de 60 min. La mezcla fue evaporada al vacio, captada en acetato de etilo (50 mi) , lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado 25 mi) , salmuera (25 mi) , secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada al vacio. El producto crudo fue captado en etanol (50 mi), se agregó paladio sobre carbón al 5 % (50 mg) y se hidrogenó la mezcla durante un lapso de 24 h a 3 bar en un aparato de hidrogenación Parr. La mezcla fue filtrada y evaporada al vacio para dar las piperidinas finales.
Ejemplo 13 Piperidinas de la fórmula III en las cuales Q es (iii) y R12 es fenilo y R13 es un grupo - R16COCONR17R18 Se disolvió l-bencil-4-fenil-piperidin-4-ilamina [[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996; 2307; Collect. Czech.
Chem. Commun. 1987; 52, 2095; Synthesis 2000, 1709) (1 mmol) en una mezcla de acetonitrilo anhidro y etil-diisopropilamina (1 mmol). Se agregó un cloruro de ácido C1C0C0NR17R18 (1 mmol) a 0°C y se agitó la mezcla a 0°C por espacio de 60 min. La mezcla fue evaporada al vacio, captada en acetato de etilo (50 mi), lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (25 mi), salmuera (25 mi), secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada al vacio. El producto crudo fue captado en etanol (50 mi) , se agregó paladio sobre carbón al 5 % (50 mg) y se hidrogenó la mezcla durante un lapso de 24 h a 3 bar en un aparato de hidrogenación Parr. La mezcla fue filtrada y evaporada al vacio para dar las piperidinas finales . Ejemplo 1 . Piperidinas de la fórmula III en las cuales Q es (iii) y R12 es fenilo y R13 es un grupo - R2S02R23 Se disolvió l-bencil-4-fenil-piperidin-4-ilamina (Bioorg. Mad. Chem. ett. 1996; 2307; Collect. Czech. Chem. Commun. 1987; 52, 2095; Synthesis 2000, 1709) (1 mmol) en una mezcla de acetonitrilo anhidro y etil-diisopropilamina (1 mmol) . Se agregó un cloruro de ácido C1S02R23 (1 mmol) a 0°C y se agitó la mezcla a 0°C por espacio de 60 min. La mezcla fue evaporada al vacio, captada en acetato de etilo (50 mi), lavada con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (25 mi) , salmuera (25 mi) , secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada al vacio. El producto crudo fue captado en etanol (50' mi) , se agregó paladio sobre carbón al 5 % (5C mg) y se hidrogenó la mezcla durante un lapso de 24 h a 3 bar en un aparato de hidrogenación Parr. La mezcla fue filtrada y evaporada al vacio para dar las piperidinas finales.
Ejemplo 15 Reactivo aldehido de la fórmula IV: En el caso de n=0 : (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S , 2R) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -2-£ormil-ciclopropancarboxilico Se disuelve (4-fluoro-bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-dicloro-fenil ) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico (4.60 g, 12.0 mmol) en acetona (240-mi) y se agrega IBX (10.1 g, 36.1 mmol) (concentración de IBX, 0.15 M). Se calienta la mezcla a reflujo por espacio de 2 horas, luego se enfría a temperatura ambiente. Los sólidos son separados por filtración y concentrados al vacío. Se eluye el producto crudo a través de una columna corta de gel de sílice con acetato" de etilo :heptano (50:50). Se obtienen 3.57 g (78 %) del producto en forma de aceite amarillo claro sumamente viscoso. LC/MS (m/z) 380.0 (M+H+) .
En el caso de n=2 : (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2S) -1- (3 , -dicloro-fenil) -2- ( (E) -3-oxo-propenil) -ciclopropancarboxilico Se disuelve la mezcla de isómeros (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido ( 1S, 2S) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -2- ( (Z/E) -2- [1, 3] dioxolan-2-il-vinil) -ciclopropancarboxilico (845 mg, 1.88 mmol) en acetona (20 mi),, ácido p' -toluensulfónico (162 mgr 0.94 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas. Se retira el solvente por evaporación y se purifica la mezcla cruda por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:heptano (40:60) para obtener el producto deseado en forma de aceite. Rendimiento, 480 mg, 63 %) . LC/MS (m/z) 406.0 ( +H+) .
Ejemplo 16 Reactivos de alquilación de la fórmula II En el caso de n=0 : Se disolvió una amida del ácido (1S,2R) 2-hidroximetil-l-fenil-ciclopropancarboxilico sustituida adecuada (donde F^-R35 y n son somo se los definiera en la presente y preparada según lo descrito en el Ejemplo 3) (1 mmol) en diclorometano (20 mi) y se agregó tribromuro de fósforo (3 mmol) y la mezcla fue agitada a ta por espacio de 3 h. Se agregó agua (10 mi) y, después de agitar por espacio de 10 minutos, se aisló la fase de diclorometano, se la secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se la evaporó al vacio hasta dar un aceite traslúcido que fue utilizado inmediatamente sin más purificación.
En el caso de n=l : (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2S) -2- (2-cloro-etil) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico Se disuelve ( -fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, -dicloro-fenil) -2-hidroximetil-ciclopropancarboxilico (4.60 g, 12.0 mmol) en acetona (240 mi) y se agregó IBX (10.1 g, 36.1 mmol) (concentración de IBX 0.15 M). Se calienta la mezcla a reflujo por espacio de 2 horas, luego se enfria a temperatura ambiente. Los sólidos son separados por filtración y concentrados al vacio. Se eluye el producto crudo a través de una columna corta de gel de silice con acetato de etilo : heptano (50:50). Se obtienen 3.57 g (78 %) del producto en forma de aceite amarillo claro sumamente viscoso. LC/MS (m/z) 380.0 (M+H+) . Se suspende cloruro de clorometiltrifenilfosfonio (2.74 g, 7.89 mmol) en THF anhidro (30 mi) bajo Argón y se agrega KHMDS (1.57 g, 7.89 mmol) en porciones a 0°C. Se agita la mezcla a 0°C por espacio de 30 minutos, luego se la deja entibiar a temperatura ambiente. Se agrega (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -2-formil-ciclopropancarboxílico (1.0 g, 2.63 mmol) disuelta en THF anhidro (10 mi) por goteo y se agita la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 2.5 horas. Luego se vierte la mezcla de reacción en agua helada (30 mi) y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 mi) y se lavan las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (sat.), se las seca (MgS04) , filtra y concentra al vacío. Se purifica el producto crudo por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo :heptano (0:100) (50:50). Se aisla el producto en forma de mezcla de isómeros Z/E. Rendimiento, 630 mg (57 %) . LC/MS (m/z) 412.1 (M+H+) . ¦ Se disuelve la mezcla de isómeros de (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2S) -2- ( (Z/E) -2-cloro-vinil) -1- (3, -dicloro-fenil) -ciclopropancarboxílico (170 mg, 0.41 mmol) en diclorometano (10 mi). Se burbujea N2 a través de la solución por espacio de 15 minutos antes de agregar catalizador de Crabtree (66.4 mg, 0.082 mmol) , [ [hexafluorofosfato de 1,5-ciclooctadien) (piridin) triciclohexilfosfina) iridio (I)]). Se hidrogena la mezcla de reacción en un aparato Parr (temperatura ambiente, 3 atm. de ¾) por espacio de 4 horas. Se separa el solvente por evaporación y se somete al residuo a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo : heptano (20:80). Se aislan 91 mg (53 %) del compuesto del título en forma de aceite. LC/MS (m/z) 415.9 (M+H+) .
Ejemplo 17. (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S ,2S) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -2- ( (Z/E) -2- [1,3] dioxolan-2-il-vinil) -ciclopropancarboxilico Se suspende bromuro de (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) trifenilfosfonio (3.39 g, 7.89 mmol) en THF anhidro (50 mi) bajo argón y se agrega KHMDS (1.57 g, 7.89 mmol) en porciones a 0°C. Se agita la mezcla a 0°C por espacio de 30 minutos, luego se la deja entibiar a temperatura ambiente. Se agrega (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -2-formil-ciclopropancarboxílico (1.0 g, 2.63 mmol) disuelta en THF anhidro (10 mi) por goteo y se agita la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. Luego se vierte la mezcla de reacción en agua helada (30 mi) y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 30 mi) y se lavan las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (sat.), se las seca (MgS04) , filtra y concentra al vacio. Se purifica el producto crudo por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo : heptano (20:80) - (50:50). Se aisla el producto en forma de mezcla de isómeros Z/E. Rendimiento, 1.07 g (91 %) . LC/MS (m/z) 450.1 (M+H+) .
Ejemplo 18 (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2S) -2- [ (E) -3- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propenil] -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico Se agrega N- (4-fenil-piperidin-4-il) -acetamida (140 mg, 0.64 mmol) disuelta en etanol (3 mi) a la (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2S) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -2- ( (E) -3-oxo-propenil) -ciclopropancarboxilico disuelta en etanol (5 mi) , seguida por la adición por goteo de cianoborohidruro de sodio (1.0 M en THF, 1.97 mi, 1.97 mmol) a 0°C. Una vez completada la ádición, se mantiene a la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. Se apaga la reacción mediante la adición de bicarbonato de sodio (3 mi, sat.) y se separa el etanol por medio de evaporación. Se agrega ácetato de etilo (30 mi) al remanente. Se lava sucesivamente la fracción orgánica con bicarbonato de sodio (10 mi, sat.) y salmuera (10 mi, sat.), se seca (MgS04) y concentra al vacio. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo : etanol : trietilamina (95:0:5)) - (90:5:5) para producir el compuesto del título en forma de aceite. Rendimiento, 81 mg (27 %) . LC/MS (m/z) 610,3 (M+H+) .
Ejemplo 19 Preparación de los compuestos de la presente invención Se prepararon los compuestos de la presente invención por medio de uno de dos métodos generales: Método A: Alquilación de una piperidina de la fórmula III con un derivado alquilante de la fórmula II: En el caso de n=0 : Se disolvió una amida adecuadamente sustituida del ácido (1S, 2R) -2-hidroximetil-1-fenil-ciclopropancarboxílico (1 mmol) en diclorometano (20 mi) y se agregó tribromuro de fósforo (3 mmol) y se agitó la mezcla a ta por espacio de 3 h. Se agregó agua (10 mi) y, después de agitar durante 10 minutos, se aisló la fase de diclorometano, se la secó sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporó al vacío hasta obtener un aceite traslúcido que fue utilizado inmediatamente sin más purificación, disolviéndolo en acetonitrilo anhidro (10 mi) y agregándolo a una mezcla de una piperidina de la fórmula III (1 mmol), y etil diisopropilamina (1.3 mmol) en acetonitrilo (10 mi) y se calentó la mezcla a 85 °C por espacio de 3 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y evaporada al vacio. El producto fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (99:1) como eluyente, o bien por HPLC. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y evaporadas al vacío y se las caracterizó por HPLC-UV-ELSD-MS . El tiempo de retención medido por HPLC, la masa molecular medida y las purezas por UV y ELSD están consignados en la Tabla 1. En el caso de n=l : ( -fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2S) -2- [2- ( 4-acetilamino-4-fenil-piperidin-1-il) -etil] -1- (3, -dicloro-fenil) -ciclopropancarboxílico : Se disuelve ( 4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2S) -2- (2-cloro-etil) -1- (3, -dicloro-fenil) -ciclopropancarboxílico (91 mg, 0.22 mmol) en acetonitrilo (10 mi). Se agrega yoduro de potasio (73 mg, 0.44 mmol), carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmol) y clorhidrato de N- (4-fenil-piperidin-4-il) -acetamida (67 mg, 0.26 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo por espacio de 72 horas, luego se la enfría a temperatura ambiente y se la concentra al vacío. Se redisuelve el remanente en acetato de etilo (15 mi) , se lo lava con agua (10 mi) , salmuera (10 mi) , luego se lo seca sobre MgS0 se lo filtra y concentra hasta obtener un aceite. Se filtra el producto a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo :heptano: trietilamina (50:50:5) seguido por acetato de etilo: etanol: trietilamina (80:20:5) para producir 70 mg (54 %) del compuesto del título. LC/MS (m/z) 596.3 (M+H+) .
Método B: Reacción de una amina de la fórmula VI con un ácido de la fórmula VIII mediante el uso de un reactivo de activación o un reactivo de acoplamiento: Se disolvió el clorhidrato del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4- diclorofenil) -ciclopropancarboxílico (0.05 mmol) en DMF anhidro. Se agregó etil-diisopropilamina (0.15 mmol), bencilamina (0.075 mmol), dimetilaminopiridina (0.05 mmol) ¦ y BOP - (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) fosfonio 0.1 mmol) y la mezcla fue agitada a ta por espacio de 2 h. La mezcla de reacción fue evaporada al vacío y el producto purificado por HPLC. Se agruparon las fracciones que contenían el producto y se las evaporó al vacío y caracterizó por HPLC-UV-ELSD-MS . El tiempo de retención medido por HPLC, la masa molecular medida y las purezas por UV y ELSD están consignados en la Tabla 1.
Método C Reducción de una amina de la fórmula IX: En el caso de n=2 : (4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S , 2R) -2- [3- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil] -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico : Se disuelve la ( 4-fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2S) -2- [ (E) -3- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propenil] -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico (65 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (10 mi). Se burbujea N2 a través de la solución durante 15 minutos antes de agregar el catalizador de Crabtree (17.7 mg, 0.022 mmol, ( [hexafluorofosfato de (1,5-ciclooctadien) (piridin) (triciclohexilfosfina) iridio (I)]) . La mezcla de reacción es hidrogenada en un aparato Parr (temperatura ambiente, 3 atm. , de ¾) por espacio de 3 horas. Se separa el solvente por evaporación y se somete al residuo a cromatografía en gel de silice eluyendo con acetato de etilo : etanol : trietilamina (95:0:5) - (85:10:5). La evaporación de heptano produce el compuesto del titulo en forma de sólido blanco. Rendimiento 25 mg (38 %) . LC/MS (m/z) 610.3 (M+H+) . Se prepararon los siguientes compuestos mediante los métodos indicados en la tabla. Los datos analíticos están consignados en la tabla 1.
TA Pureza UV Pureza ELSD Método de Compuesto M+ff (%) (%) síntesis min. la 564.2 2.5 98.49 97.90 A 2a 578.5 2.7 41.8 99.2 A 3a 576.3 2.6 82.5 98.3 A 4a 594.3 2.6 98.17 98.59 A 5a 590.2 2.6 82.6 100 A 6a 608.5 2.8 96.65 99.48 A 7a 550.2 2.5 97.87 99.93 A 8a 544.2 2.4 82.38 99.91 A 9a 481.3 2.3 92.92 100 A 10a 557.1 2.6 75.95 99.33 A 12a 530.2 2.2 95.68 99.83 A 13a 584.3 2.5 97.25 99.47 A 14a 544.1 2.7 93.6 99.8 A 15a 515.2 2,4 72.36 99.83 A 16a 542.3 2.5 88.53 100 A 17a 560.3 2.4 98.21 99.95 A 18a 546.4 2.4 96.39 99.87 A 19a 560.3 2,3 90.62 100 A 20a 576.4 2.4 94.47 100 A 21a 514.2 2.4 99.42 99.84 A 22a 528.4 2.2 96.9 99.8 A 23a 526.4 2.3 75.77 99.95 A TA Pureza UV Pureza ELSD Método de Compuesto ?+?G (%) (%) síntesis min. 24a 575.1 2.2 97,43 99.74 A 25a 544.3 2.6 90.09 99.48 ' A 26a 562 2.3 96.58 99.84 A 27a 604.4 2.4 95.66 100 A 28a 533.1 2.5 99.44 100 A 29a 560.1 2.5 98.16 99.81 A 30a 578.2 2.4 97.01 99.87 A 31a 586.2 2.4 97.17 100 A 32a 562.2 2.6 91.69 99.36 A 33a 604.4 2.3 93.68 99.44 A 34a 606.5 2, 6 84.9 99.19 A 35a 580, 4 2.4 96.74 98.84 A 36a 618.2 2.4 92.3 99.95 A 37a 549.2 2.8 100 99.34 A 38a 558, 3 2.6 97.21 99.97 A 39a 578.3 2.4 99.62 98.43 A 40a 632.4 2.5 100 99.77 A 41a 592.2 2.9 99.11 98.91 A 42a 568.5 2.5 99.3 99.97 A 43a 602.3 2.5 87 99.68 A 44a 548.3 2.7 94.96 99.24 A 45a 564.1 2.5 96.864 98.061 A TA Pureza UV Pureza ELSD Método de Compuesto M+ít (%) (%) síntesis min. 46a 618.2 2.4 97.35 99.74 A 47a 580.4 2.8 93.59 98.34 A 48a 594.3 2.5 93.88 98.39 A 49a 562.2 2.5 98.65 99.69 A 50a 580.5 2.4 94.44 99.91 A 51a 598 2.4 92.14 99.97 A 52a 654,3 2.5 96.76 99.82 A 53a 614.1 2.8 92.98 98.17 A 54a 610.3 2.6 100 100 A 55a 2.6 99.79 99.89 B 56a 2.7 95.24 99.87 B 57a 614.1 2.79 100 99.96 A 58a 610.3 2.45 58.47 99.76 A 59a 2.51 A 60a 2.31 A 61a 2.31 A 62 a 579.7 2.5 58.47 99.76 A 63 a 593.1 2.8 43.8 99.7 A 64 a 591.6 2.6 93.8 99.6 A 65 a 609.5 2.6 96.3 99.7 A 66 a 496.4 2.1 97.5 100 A 67 a 632.6 2.9 98.56 99.24 A TA Pureza UV Pureza ELSD Método de Compuesto M+lT (%) (%) síntesis min. 68 a 608.4 2.6 99.22 99.37 A 69 a 568.3 2.5 79.36 99.97 A 70 a 499.3 2.4 96.75 99.88 A 71 a 580.1 2..4 72.93 99.12 A 72 a 546.4 2.3 72.08 99.94 A 73 a 517.2 2.4 99.56 99.88 A 74 a 544.2 2.3 95.31 99.94 A 75 a 535.2 2.4 87.78 98.21 A 76 a 561.9 2.3 85.12 99.62 A 77 a 582.5 2.6 98.18 99.36 A 78 a 549.3 2.6 95.56 99.92 A 79 a 576.3 2.4 99.76 99.77 A 80 a 548.3 2.3 ¦ 97.01 99.9 A 81 a 602.3 2.6 91.01 98.89 A 82 a 566.3 2.3 96.79 99.89 A 83 a 620.3 2.7 96.06 98.97 A 84 a 578.3 2.4 99.48 99.97 A 85 a 596.2 2.4 98.72 99.64 A 86 a 563 2.8 75.93 99.76 B 87 a 553.3 2.4 100 99.92 B 88 a 536.1 1.9 97.04 97.15 B 89 a 578.2 2.1 98.94 98.53 B TA Pureza UV Pureza ELSD Método de Compuesto M+H* (%) (%) síntesis min. 90 a 508.1 0.3 100 97.06 A 91 a 506.2 2.2 100 96.9 A 92 a 560.3 2.8 100 95.22 A 93 a 488.4 0.2 100 94.2 A 94 a 454.3 2.0 100 93.98 A 95 a 542.3 2.8 100 90.31 A 96 a 526.4 2.67 99.68 94.67 A 97 a 550.2 2.4 75.05 100 B 98 a 598.2 2.5 94.43 100 B 99 a 608.5 2.6 72 99.96 B 100 a 586.3 2.4 85.68 100 B 101 a 620.2 2.6 76.84 100 B 102 a 550.2 2.4 81.65 96.17 B 103 a 2.3 79.033 95.204 A 104 a 2.5 96.808 99.264 A 105 a 2.4 89.646 99.617 A 106 a 2.4 100 97.591 A 107 a 2.3 91.596 99.140 A 108 a 2.3 89.427 99.205 A 109 a 2.4 90.019 99.287 A 110 a 2.2 83.676 99.134 A 111 a 515.3 2.2 100.0 96.5 A TA Pureza UV Pureza ELSD Método de Compuesto M+íT e/o) (%) síntesis min. 112 a 565.1 2.5 8.8.545 92.457 A 113 a 529.3 2.2 93.664 99.867 A 114 a 581.2 2.5 96.751 99.232 B 115 a 543.3 2.3 95.946 98.700 B 116 a 593.1 2.6 95.664 99.544 A 117 a 550.2 2.4 80.435 98.991 A 118 a 602.2 2.6 85.679 99.662 A 119 a 530 2.5 86.245 98.629 A 120 a 580.4 2.6 79.450 99.148 A 121 a 593.2 2.6 78.272 98.414 A 122 a 543.3 2.4 98.860 98.734 A 123 a 596.3 2.4 77.0 99.2 A 124 a 610.3 2.5 82.4 98.8 C 125 a 600.2 2.5 73.000 98. 62 B 126 a 542.4 2.5 90.187 98.575 A 127 a 582.3 2.5 100 96.845 A 128 a 519.9 2.3 84.144 95.282 A 129 a 532.3 2.3 80.554 99.653 A 130 a 557.2 2.4 100 97.176 B 131 a 644.3 2.3 84.144 95.282 B 132 a 614.3 2.3 80.554 99.653 B Ejemplo 20 Ensayo de unión al receptor (Ki) El ensayo de unión se basa en métodos descritos con anterioridad (Chung FZ y otros: Mol Pharmacol. 1995 48 p711-6 y Sarau BM y otros: J Pharmacol Exp Ther. 1997 281 pl303-ll) .
Preparación de las Membranas: Se aislaron las membranas de células de riñon de hámster recién nacido (BHK) que expresaban en forma estable los receptores humanos NK1 o NK3 o células de ovario de hámster de China (CHO)- que expresaban en forma estable el receptor humano NK2. 24 Horas antes de la cosecha, las células BHK fueron tratadas con tricostatina A (TSA) para aumentar la expresión. Las células fueron lavadas dos veces con solución salina helada con amortiguador de fosfato sin Mg2+, Ca2+ ni bicarbonato de sodio (PBS) . Las células fueron raspadas en 10 mi de PBS y centrifugadas durante 3 min. a 4°C y 1500 g. Se descartó el sobrenadante y se resuspendió la pella en 10 mi de amortiguador Tris-HCl 15 mM, pH 7.5, que contenia MgCl2 2 mM, EDTA 0.34 mM, EGTA 1 mM (amortiguador A) y seguidamente se homogeneizó en Dounce. (En el caso de las membranas que contenían el receptor NK1 se incluyó un paso adicional con 5 min. de centrifugación a 4°C y 1500 g seguido por resuspensión de la pella en 10 mi de amortiguador A, a fin de enriquecer la preparación de las membranas) . La suspensión fue centrifugada durante 25 min. a 4°C y 40000 g. Se desechó el sobrenadante, se lavó la pella con 10 mi de amortiguador A y se centrifugó la suspensión durante 25 min. a 4°C y 40000 g. Se desechó el sobrenadante y se volvió a suspender la pella en Tris-HCl pH 7.5, 7.5 mM que contenía MgCl2 12.5 mM, EDTA 0.3 mM, EGTA 1 mM y sucrosa 250 nM, congelado en nitrógeno líquido y almacenado a -80°C.
Ensayo de Competencia de Unión En el caso del ensayo de unión al NK3, se incubaron las membranas con 125I-eledoisina 0.1 nM en amortiguador Tris pH 7.4, 50 mM, que contenía MnCl2 3 mM, 40 µg/ml de bacitracina, 2 µg/ml de quimostatina, fosforamidon 2 µ?, 4 µg/ml de leupeptina, 0.02 % de albúmina sérica bovina (BSA) y concentraciones seleccionadas de los compuestos, por espacio de 60 min. a 25°C. En el caso del ensayo de unión al NK1 y NK2, las membranas fueron incubadas con 125I-sustancia P 0.1 nM o 125I-NKA 0.1 nM, respectivamente, en amortiguador Tris pH 7.4, 50 mM que contenía MnCl2 3 mM y 0.02 % de BSA y concentraciones seleccionadas de los compuestos, por espacio de 60 min. a 25 °C. Se dio por finalizado el ensayo mediante filtración rápida a través de UniFiltros GF/C previamente remojados con BSA al 1 % (ensayo de enlace de NK3) o polietilenimina al 0.1 % (ensayos de unión a NK1 y NK2) utilizando un cosechador Tomtec. Los filtros fueron lavados tres veces con Tris pH 7.4 50 mM helado, secados y se le agregó centelleante antes del recuento en un contador de centelleo Wallac. Con cada compuesto, se determinó el valor CI50 (la concentración requerida para obtener el 50 % de inhibición del radioligando) a partir de las curvas de respuesta a la concentración y se lo utilizó para calcular la afinidad aparente Ki según la ecuación K±= CI50/ (1+L/Kd) , donde L es la concentración del radioligando. ¾ es la constante de disociación del radioligando y se la determinó a partir del experimento de unión a la saturación. Cuando se los analizó de acuerdo con lo anteriormente descrito, todos los compuestos la-56a tuvieron una afinidad aparente por N 3 (Ki) de menos de 50 nM, todos los compuestos 57a-64a tuvieron una afinidad aparente por NK3 (Ki) de menos de 1000 nM, todos los compuestos 65a-85a tuvieron una afinidad aparente por NK3 (Ki) de menos de 200 nM y todos los compuestos 86a-132a tuvieron una afinidad aparente por NK3 (Ki) de menos de 1000 nM.
Ejemplo 21 Ensayo del Lector de Placas de Imágenes Fluorométricas (FLIPR) : . Los compuestos fueron analizados para trazar un perfil de eficacia en ensayos FLIPR similares a los ensayos descritos por Jerman, JC y otros: Eur J Pharmacol. 2001, 414, p23-30. Se sembraron células BHK (referirse al Ejemplo 20) que expresaban en forma estable el receptor NK3 humano en 100 µ? de medio en placas de 96 pozos de base transparente y paredes negras (Costar) , buscando una confluencia de 95-100 % el día del ensayo. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el equipo de análisis de calcio (Molecular Devices) . En pocas palabras, se disolvió el reactivo de ensayo de calcio en amortiguador Hanks BSS (HBSS) , pH 7.4, que contenia Hepes 20 mM y probinicid 2.5 mM. Se agregó un volumen igual (100 µ?) de la solución de reactivo de ensayo de calcio a los pozos y las placas fueron incubadas durante 60 min. a 37 °C. Seguidamente se colocó a las placas en el FLIPR para examinar la fluorescencia . Se diluyeron los compuestos en amortiguador HBSS que contenía Hepes 20 mM con anterioridad al ensayo. Para analizar la actividad agonista, se agregaron 50 µ? del compuesto a los pozos y las placas fueron analizadas durante 3 minutos en el FLIPR. Para analizar la actividad antagonista, se agregaron 25 µ? del compuesto a los pozos y las placas fueron analizadas durante un período de 5 minutos. Seguidamente, se agregó a los pozos 25 µ? de una CE85 (concentración final) de NKB (aproximadamente 1 nM) previamente determinada según una curva de respuesta a la dosis con NKB. A continuación se leyeron las placas durante 3 minutos antes de concluir. Como controles, se agregó a determinados pozos de todas las placas sólo 100 nM del agonista del receptor NK3 NKB o 2 µ? del ionóforo del calcio ionomicina. Se determinó el aumento máximo de la fluorescencia sobre el fondo después de cada adición del ligando y se lo analizó. Se analizó a los compuestos la-7a, lla-21a, 23a, 25a, 27a-30a, 32a, 33a, 35a-39a, 42a, 44a, 45a, 51a-53a, 62a, 63a en el ensayo con FLIPR antes descrito y se inhibió la activación mediada por NKB del receptor NK3 expresado en las células BHK. Los resultados demostraron que los compuestos son antagonistas del receptor NK3.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula o una sal del mismo, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, donde R1-!*5 son independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo Ci_6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) il-C3-8-alqu (en/in) ilo-Ci-6, amino, alqu (en/in) ilamino Ci_6, di-(alqu (en/in) il-Ci-6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo Ca-6, aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo ??-ß, di-(alqu (en/in) il-Ci_6) -aminocarbonilo, hidroxi, alqu (en/in) iloxi Ci_6, alqu (en/in) iltio Ci-e, halo-alqu (en/in) ilo C1-6, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo C1-6, halo-alqu (en/in) ilsulfañilo C1-6 y alqu (en/in) ilsulfonilo Ci_6; R6 es seleccionado entre hidrógeno, halo-alqu (en/in) ilo C1-6, alqu (en/in) ilo 0?-6, cicloalqu (en) ilo C3_ e y cicloalqu (en) il-C3_8-alqu (en/in) ilo-Ci-6 R7 es un arilo o heteroarilo; o bien R7 es un grupo aril-CR8R9-, donde R8 y R9 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alqu (en/in) ilo Ci_6, cicloalqu (en) ilo C3_8 y cicloalqu (en) il-C3-8-alqu (en/in) ilo-Ci_6; n representa 0, 1, ó 2; Q es seleccionado entre (i)-(vii), donde la flecha indica el punto de unión: donde R es un arilo; donde R11 es seleccionado entre arilo o bencilo, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo Ci_6, alqu (en/in) ilsulfonilo Ci_ 6, arilsulfonilo, arilacilo, alqu (en/in) ilcarbonilo Ci-6, aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminoarbonilo Ci-e y di-(alqu (en) il-Ci_6) aminocarbonilo; donde R12 es un arilo; donde R13 es hidrógeno, hidroxi, ciano o amino, o uno de los siguientes grupos: , -NH-alqu (en/in) ilo Ci-6; -N (alqu (en/in) ilo Ci-6)2; -NR14COR15, donde R14 es hidrógeno o alqu (en/in) ilo Ci-5 y R15 es alqu (en/in) ilo Ci_6 o cicloalqu (en) ilo C3-8; -NR16COCONR17R18, donde R16 es hidrógeno o alqu (en/in) ilo Ci-g y R17 y R18 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alqu (en/in) ilo Ci_6 o cicloalquilo C3-e; o bien R17 y R18, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con un alqu (en/in) ilo-Ci_6; -NR19CONR20R21, donde R19 es hidrógeno o alqu (en/in) ilo Ci-6 y R20 y R21 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alqu (en/in) ilo Ci_6 o cicloalquilo C3-s ' o bien R20 y R21, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con un alqu (en/in) ilo Ci_s; -NR22S02R23, donde R22 es hidrógeno o alqu (en/in) ilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8 y R23 es amino, alqu (en/in) ilo Ci_s o cicloalquilo C3_8; -COR24, donde R24 de alqu (en/in) ilo o cicloalquilo C3-s; -C0NR25R26, donde R25 y R26 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alqu (en/in) ilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, o bien R25 y R26 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con un alquilo Ci-6; -NHCOOR42, donde R42 es alqu (en/in) ilo d-6 o cicloalqu (en) ilo C3-8; donde . X, Y, y Z son seleccionados independientemente de un enlace; O; NR27; CR28R29 y S(0)m, donde m es 0, 1 ó 2; donde R27 es seleccionado entre hidrógeno, alqu (en/in) ilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, cicloalquil-C3-8-alquilo-Ci-6, trifluorometilo, acilo, tioacilo y trifluorometilsulfonilo; o bien R27 es un grupo R30SO2-, R30OCO- o R30SCO-, donde R30 es alqu (en/in) ilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, o cicloalquil-C3-8-alquilo Ci-6; o R27 es un grupo R31R32NCO- o R31R32NCS-, en el cual R31 y R32 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alqu (en/in) ilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, cicloalquil-C3_8-alquilo-Ci-6 y arilo; o donde R31 y R32, junto con el átomo de N al cual están ligados, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o perhidroazepinilo; donde R28 y R29 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, flúor, alqu (en/in) ilo Ci_6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil-C3-8-alquilo-Ci-6; donde R33-R36 son independientemente seleccionados ' entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in.) ilo Ci_ 6, cicloalquilo C3-.8, cicloalquil-C3_8-alquilo, amino, alquilamino Ci-6, di- (alquil Ci-6) amino, alquilcarbonilo Ci-6, aminócarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-S, di- (alquil Ci-6) aminócarbonilo, alcoxi 0?-6, alquiltio i~6, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo donde R37-R38 son ambos' hidrógeno ¦ o bien están fusionados entre si en una cadena de etileno CH2-CH2-formando un aza-biciclo [3.2.1] octan-ilo; donde R39-R41 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y halógeno; con la condición de que no más de uno de X, Y y Z pueda ser un enlace, y con la condición de que dos grupos adyacentes X, Y o Z no puedan ser seleccionados al mismo tiempo entre 0 y S. 2. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual F^-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo Ci_6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) il-C3-.8-alqu (en/in) ilo-Ci-6, alqu (en/in) iloxi Ci_6, alqu (en/in) iltio Ci_6, y halo-alquilo-Ci-6, por ejemplo, trifluorometilo. 3. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1-R5 son hidrógeno. 4. Compuesto o sal de acuerdo con 1 reivindicación 1, en el cual R1-R5 son independientement seleccionados entre hidrógeno y halógeno. 5. Compuesto o sal' de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y cloro. 6. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual í^-R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y flúor. 7. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R2 es cloro y R3 es hidrógeno. 8. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R2 y R3 son cloro. 9. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual R2 es flúor y R3 es hidrógeno. 10. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual R2 y R3 son flúor. 11. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el cual R1, R4 y R5 son hidrógeno . 12. Compuesto .o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el cual R6 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8 y cicloalquil-C3-8-alquilo Ci-6. 13. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el cual R6 es seleccionado entre hidrógeno y alqu (en/in) ilo Ci~6. 14. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el cual R6 es hidrógeno. 15. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el cual R6 es un alquilo Ci~6. 16. Compuesto o sal de acuerdo la reivindicación 15, en el cual R6 es metilo. 17. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el cual R7 es el grupo [aril- CR8R9-] . 18. Compuesto o sal de acuerdo la reivindicación 17, en el cual R8 y R9 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil-C3_8-alquilo-Ci-6. 19. Compuesto o sal de ' acuerdo la reivindicación 17, en el cual R8 y R9 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo Ci~6. 20. Compuesto o sal de acuerdo la reivindicación 17, en el' cual R8 y Rs son independientemente seleccionados entre hidrógeno y metilo. 21. Compuesto o sal de acuerdo la reivindicación 17, en el cual R8 y R9 son hidrógeno. 22. Compuesto o sal de acuerdo la reivindicación 17, en el cual R8 es hidrógeno y R9 es metilo. 23. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el cual R7 es un arilo o un heteroarilo . 24. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-23, en el cual dicho arilo o heteroarilo es monocíclico o biciclico. 25. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-24, en el cual dicho arilo o heteroarilo no está sustituido. 26. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-24, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes . 27. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 26, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más . sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_B, cicloalquil-C3-8-alquilo-Ci_6, amino, alquilamino 0?-6, di- (alquil Ci-6) amino, alquilcarbonilo Ci~6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci~6, di- (alquil Ci-6) aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-6, alquilcarbonilo-Ci-5-alquilamino-Ci-6, alcoxi Ci~6, alquiltio Ci~e, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y trifluorometilsulfonilo . 28. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-27, en el cual R7 es el grupo aril-CR8R9- de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 17-22, y el arilo de dicho grupo aril-CR8R9- es como se lo definiera en cualquiera de las reivindicaciones 24-27. 29. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 28, en el cual dicho arilo es un fenilo opcionalmente sustituido. '30. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 28 ó 29, en el cual dicho arilo está mono- o polisustituido, por ejemplo disustituido, con un halógeno, por ejemplo flúor o cloro. 31. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual R7 es el grupo aril-CR8R9- y R7 es seleccionado entre bencilo o bencilo sustituido con halógeno, por ejemplo 4-halobencilo, tal como 4-fluorobencilo o 2-halobencilo tal como 2-clorobencilo. 32. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, en el cual Q es (i) . 33. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 32, en el cual R10 es un arilo de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 24-30. 34. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, en el cual Q es (ii) . 35. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 34, en el cual R11 es seleccionado entre un arilo opcionalmente sustituido o un bencilo opcionalmente sustituido, trifluorometilsulfoni'lo, alquilsulfonilo Ci-6, arilsulfonilo, arilacilo, alquilcarbonilo Ci_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci_s y di- (alquil Ci-6) aminocarbonilo . 35. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 34 ó 35, en el cual R11 es un arilo de acuerdo con lo definido en · 'cualquiera de las reivindicaciones 24-30. 37. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3 , en el cual R11 es un arilsulfonilo o un arilcarbonilo, donde la parte arilo de dicho arilsulfonilo o arilacilo es como se la definiera en cualquiera de las reivindicaciones 24-30. 38. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, ' en el cual Q es seleccionado entre (iii) -vii) . 39. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 38, en el cual Q es (iii) . 40. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 39, en el cual R12 és un arilo de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 24-30. 41. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 39, en el cual R12 es un fenilo. 42. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 39, en el cual R12 es un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes . 43. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 40 ó 42, en el cual dicho arilo de R12 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un halógeno y triiluorometilo. 44. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 39, en el cual R12 es 4~cloro-3-trifluorometil-fenilo . 45. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, en el cual R13 es seleccionado entre hidroxi, -NR14COR15, -NR16COCONR17R18, -NR19CONR20R21, -NR22S02R23, -COR24, y -CONR25R26. 46. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, en el cual R13 es hidroxi. 47. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 46, en el cual R12 es como se lo definiera en la reivindicación 44. 48. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, en el cual R13 es -NR14COR15. 49. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 48, en el- cual R14 es hidrógeno o alquilo Ci~ 6 Y R15 es alquilo Cx~e o cicloalquilo C3-.8. 50. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 48 ó 49, en el cual R14 es hidrógeno o metilo . 51. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48-50, en el cual R15 es metilo. 52. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 48, en el cual R14 es hidrógeno y R15 es metilo; o bien R14 y R15 son metilo. 53. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, en el cual R13 es -NR16COCONR17R18. 54. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 53, en el cual R16 es hidrógeno o alquilo Ci~ 6 y donde R17y R18 son independientemente seleccionaos entre hidrógeno, alquilo Ci-e y cicloalquilo C3-s. 55. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 53, en el cual R15 es hidrógeno o alquilo Ci-6 y donde R17 y R18, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con un alquilo Ci_6. 56. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 53, en el cual dichos R16, R17 y R18 son hidrógeno; R16 es alquilo Ci-6, y R17 y R18 son hidrógeno; R15 y R17 son hidrógeno y R18 es alquilo Cx-6; R16 y R17 son alquilo Ci-6 y Ris es hidrógeno; R16 es hidrógeno y R17 y R18 son alquilo Ci-6; o R16, R17 y R18 son alquilo Ci-6. 57. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, en el cual R13 es -NR19CONR20R21. 58. Compuesto o sal' de acuerdo con la reivindicación 57, en el cual R , R y R son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo Ci-6 Y cicloalquilo C3-8. 59. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 57, en el cual R19, R20 y R21 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo Cl~6 · 60. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 57, en el cual R19 es un alquilo Ci-6 y R20 y R21 son hidrógeno; R19 y R20 son hidrógeno y R21 es un alquilo Ci-6; R19 y R20 son independientemente seleccionados entre un alquilo ¾-6 y R21 es H; R19 es H, y R20 y R21 son independientemente seleccionados entre un alquilo Ci-5; o bien R1S, R20 y R21 son independientemente seleccionados de un alquilo Ci~ - 61. Compuesto o sal. de acuerdo con la reivindicación 59, en el cual R19, R20 y R21 son hidrógeno. 62. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57-60, en el cual R es H. 63. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57-60, en el cual R y R son independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, Me, Etr Bu e i-Pr. 64. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 63, en el cual R19 es H. 65. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, en el cual R13 es -NR22S02R23. 66. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 65, en el cual R22 es ¦ hidrógeno, un alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8 y R23 es amino, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8. 67. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 65 ó 66, en el cual R22 es hidrógeno y R23 es un alquilo Ci-6, o bien R22 y R23 son independientemente seleccionados de un alquilo Ci~6. 68. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 65-66, en el cual R22 es hidrógeno. 69. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones. 65-68, en el cual R23 es metilo. 70. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 65-67, en el cual R22 y R23 son metilo. 71. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 65-67, en el cual R22 es hidrógeno y R23 es metilo. 72. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, en el cual R13 es -COR24. 73. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 73, en el cual R24 es alquilo Ci~6. 74. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 72, en el cual R24 es metilo. 75. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, en el cual R13 es -CONR25R26. 76. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 75, en el cual R25 y R26 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo Ci-6 Y cicloalquilo C3-.8. 77. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 75, en el cual R25 y R26 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y metilo. 78. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 75, en el cual R25 y R26, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde dichos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con un alquilo Ci-e. 79. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 75, en el cual R25 y R26, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, donde dicho piperidinilo está opcionalmen e sustituido con un alquilo-Ci-6. 80. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, donde Q' es (vii) . 81. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 80, donde Y es un enlace y X y Z son independientemente - seleccionados entre O; NR 27 y CR28R2 y S(0)m, siempre que X y Z no sean seleccionados al mismo tiempo entre O y S. 82. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 80, donde Y es un enlace y dichos X y Z son independientemente seleccionados entre CR28R29 y NR27. 83. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 80, donde X es CR2BR29; Y es un enlace y Z es 84. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 83, donde R28 y R29 son hidrógeno. 85. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 81, donde X es CR28R29 y dichos R28 y R29 son hidrógeno . 86. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 80, donde X es CR28R29, Y es un enlace y Z es O. 87. Compuesto sal de acuerdo con la reivindicación 86, donde R29 son hidrógeno. 88. Compuesto sal' de acuerdo con la reivindicación 80, donde 3 0, Y es un enlace y Z es 89. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 88, donde R28 y R29 son hidrógeno. 90. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80-89, donde dicho R27 es un acilo. 91. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 90, donde dicho R27 es un alquilcarbonilo Ci_ 92. Compuesto sal de acuerdo con la reivindicación 83, donde Z es NR y dicho alquilcarbonilo Ci-s. 93. Compuesto sal de acuerdo con la reivindicación 92, donde dicho R es -COCH3 94. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 83, en el cual X es CR28R29, dichos R28 y R29 son hidrógeno; Y es un enlace y Z es -NR27, y dicho R27 es -COCH3. 95. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80-89, donde dicho R27 es seleccionado del grupo formado por R30SO2-, R30OCO- y R30SCO-. 96. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80-89, donde R27-es R30SO2. 97. Compuesto o sal de acuerdo con. la reivindicación 96, donde R30 es alquilo Ci-6. 98. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 96, donde R30 es metilo. 99. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 96-98, donde X es CR28R29, Y es un enlace y Z es NR . 100. Compuesto o sal de acuerdo reivindicación 99, donde R28 y R29 son hidrógeno. 101. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80-89, donde R es el grupo R31R32NCO- o R30R31NCS-, 102. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80-102, donde Y es un enlace. 103. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80-102, donde R33-R36 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y halógeno . 103a. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80-103, donde R37-R38 son hidrógeno en ambos casos. 104. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1-5 es como se lo definiera en cualquiera de las reivindicaciones 3-11, y R6 es como se lo definiera en la reivindicación 13. 105. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1"5 es como se lo definiera en cualquiera de las reivindicaciones 3-11, y R6 es como se lo definiera en la reivindicación 15, por ejemplo R6 es metilo . 106. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R6 es como se lo definiera en la reivindicación 14 ó 15, por ejemplo R6 es metilo y R7 es como se lo definiera en la reivindicación 31. 107. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 102-106, donde Q es (iii) y dicho R12 es como se lo definiera en la reivindicación 41. 108. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-107, donde n=0. 109. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de la fórmula I es el isómero (1S,2R), es decir dicho compuesto con la configuración absoluta ilustrada en la fórmula IA. 110. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-108, donde el compuesto de la fórmula I es una mezcla racémica que comprende el isómero (1S,2R) de acuerdo con lo definido en la reivindicación 109. 111. Compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-108, donde el compuesto de la fórmula I es ' una mezcla de estereoisómeros de dicho compuesto, mezcla que comprende el isómero (1S,2R) de acuerdo con lo definido en la' reivindicación 109. 112. Compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: la. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4- acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4- diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 2a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (Acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3,4- diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 3a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1- acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' - il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 4a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1- acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 41 - piperidin-11 -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -• ciclopropancarboxilico; 5a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil ) amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' - piperidin-11 -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) - ciclopropancarboxilico; 6a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 7a. Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)~1-fenil-2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 8a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-metansulfonil-espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 9a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 10a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; lia. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 12a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 13a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; · 14a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 15a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 16a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 17a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 18a. Metil- (1-fenil-etil ) -amida del ácido (1S,2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-(3, 4-difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 19a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, -difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 20a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S,2R) -2- fl-acetil-5-fluoroespiro[2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 21a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- ( 4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxílico; 22a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-1-ilmetil] -1- enil-ciclopropancarboxílico; 23a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxílico; 24a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2- [4- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil] -1-fenil-ciclopropancarboxílico; 25a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida . del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1-fenil-ciclopropancarboxílico; 26a. ( -Fluoro-bencil ) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-1-ilmetil] -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxílico; 27a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3, 3'- (8 '-aza-biciclo[3.2.1]octan-8 '-il) ] -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxílico; 28a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxílico; 29a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( 4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 30a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ('4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 31a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -1- (4-fluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 32a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( 4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 33a. -Metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-difluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 34a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2 3—dihidro—1H—indol— 3, 3 ' - (8 ' -aza-biciclo [3.2.1] octan-8 ' -il) ] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 35a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (.1S,2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 '-il-métil] -1- (3f 4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 36a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2 > -1- (3, 4-diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 37a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 38a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S,2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [ 2 , 3-dihidro-lH-indol-3r il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- ( -fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 39a. Metil- (1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-(3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 40a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) - (1S, 2R) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -2- [4-fenil-4-(piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 41a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-ámino) -4-fenil-piperidin-1-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 42a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido ( 1S, 2R) -1-fenil-2- [ 4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; '43a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -1- (4-cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 44a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 45a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 46a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (lSf 2R) -1- (4-cloro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 47a. (2-Cloro-bencil ) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (4-cloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 48a. (2-Clorobencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoroespiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 41 -piperidin-1 ' -il-metil] -1— (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 49a.. (2-Cloro-bencil ) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-1-ilmetil] -1- (4-fluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 50a. (2-Cloro-bencil ) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-difluoro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 51a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, -diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 52a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -1- (3, -diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 53a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 54a. (2-Clorobencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, -diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 55a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-diclorofenil) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 56a. (1- etil-l-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-(3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 57a. Bencil-etil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, -diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 58a. Bencil-metil-amida- ( [R] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-adetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 59a. Bencil-metil-amida del ácido (IR, 2S) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 60a. Bencil-metil-amida del ácido (IR, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; y 61a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2S) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 62a. Metil- ( [R] 1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4~fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-(3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 63a. Metil- ( [R] -1-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 64a. Metil- ( [R] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 65a. Metil- ( [R] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3~ il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 66a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 67a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) -amida del ácido (1S,2R) -1- (3, 4-diclorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 68a. Metil- ( [S] -1-fenil-etil) amida del ácido (1S,2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 69a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -l-fenil-2- [4-fenil-4- (piperidin-l-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 70a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- ( 4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 71a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-metansulfonil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 72a. ( -Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (acetil-metil-amino) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 73a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 74a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxílico; 75a. ( -Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2- (4-Acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4-difl orofenil) -ciclopropancarboxilico; ' 76a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 77a. Metil- ( [S] 1-fenil-etil) -amida del ácido (1S,2R) -1- (4-fluoro-fenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 78a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetil-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 79a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3r 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 80a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 81a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (,1S, 2R) -1- (4-fluoro-fenil) -2- [ 4-fenil-4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 82a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 83a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -1- (3, 4-difluorofenil) -2- [4-fenil-4- (piperidin-1- carbonil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 84a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [1-acetil-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' - piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, -difluorofenil) - ciclopropancarboxilico; , 85a. (2-Cloro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3- il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) - ciclopropancarboxilico; 86a. 3, -dicloro-bencilamida del ácido (1S,2R)-1- (3, 4-Diclorofenil) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) - ciclopropancarboxilico; 87a. 3, -Dimetoxi-bencilamida del ácido (1S,2R)- 1- (3, 4-diclorofenil) -2- ( 4-fenil-piperidin-l-ilmetil) - ciclopropancarboxilico; 88a. Fenilamida del ácido (1S, 2R) -2- (4- acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3,4- diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 89a. (1-Metil-l-fenil-etil) -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 90a. Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)-1-Fenil-2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 91a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-bencil-piperazin-l-ilmetil) -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 92a. 4-Fluorobencil-metil-amida del ácido (1S,2R) -1- (4-clorofenil) -2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 93a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-bencil-piperazin-l-ilmetil) -1- (4-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 94a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-bencil-piperazin-l-ilmetil) -1-fenil-ciclopropancarboxilico; 95a. Bencil-metil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (4-clorofenil) -2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 96a. 4-Fluorobencil-metil-amida del ácido' (1S, 2R) -1-fenil-2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-1-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 97a. Bencil amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-Acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 98a. (2-Fluoro-bencil) -amida del ácido (lS,2R)-2-[l-acetil-5-fluoro-espiro [2, 3-dihidro-lH-indol-3-il-3, 4 ' -piperidin-1 ' -il-metil] -1- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 99a. Metil-tl- ( 4-metoxifenil) -etil] -amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-1-ilmetil) -1- (3, -diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 100a. . (2-Clorobencil) amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 101a. (3, 4-Diclorobencil) amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 102a. Metil-fenil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropancarboxilico; 103a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxilico; 104a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-p-tolil-ciclopropancarboxilico; 105a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-m-tolil-ciclopropancarboxílico; 106a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-m-tolil-ciclopropancarboxílico; 107a. ( 4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico; 108a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico; 109a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-p-tolil-ciclopropancarboxílico; 110a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico; Illa. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1-fenil-2- (4-fenil-4--areido-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxílico; 112a. -Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)- 1- (3, 4-diclorofenil) -2- ( 4-fenil-4-ureido-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxílico; 113a. (4-Fluorobencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1-fenil-2- [4- (3-metil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxílico; 114a. Bencil-metil-amida del ácido (lS,2R)-2- [4- (3-metíl-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -1- (3,4-diclorofenil) -ciclopropancarboxílico; 115a. (lS,2R)-N-(l-{2-[ (4-Fluoro-bencil) -metil-carbamoil] -2-fenil-ciclopropilmetil } -4-fenil-piperidin-4-il) -oxalamida; 116a. (1S, 2R) -N- (l-{2- [Bencil-metil-carbamoil] -2- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropilmetil }-4-fenil-piperidin-4-il) -oxalamida; 117a. - (4-Fluorobencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -1-fenil-2- ( 4-metansulfonilamino-4-fenil-piperidin- 1-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 118a. -Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)- 2- (4-metansulfonilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 119a. Ester metílico del ácido (1S, 2R) -{1- [2- ( (4-fluoro-bencil) -metil-carbamoil) -2-fenil-ciclopropilmetil] -4-fenil-piperidin-4-il } -carbámico; 120a. Ester metílico del ácido (1S, 2R) - (l-{2-bencil-metil-carbamoil] -2- (3, -diclorofenil) -ciclopropilmetil } -4-fenil-piperidin-4-il) -carbámico; 121a. Bencil-metil-amida del ácido (1S,2R)-1- (3, 4-dicloro-fenil) -2- [4- (3, 3-dimetil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 122a. (4-Fluorobencil) -metil-amida del ácido (1S,2R) -l-fenil-2- [4- (3, 3-dimetil-ureido) -4-fenil-piperidin-l-ilmetil] -ciclopropancarboxilico; 123a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil] -1- (3, -diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 124a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [3- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 125a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- [4- (2-acetilamino-5-fluorofenil) -piperidin-1-ilmetil] -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 126a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1-(3, 4-dimetilfenil) -ciclopropancarboxilico; 127a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3, 4-diclorofenil) -ciclopropancarboxilico; 128a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-clorofenil) -ciclopropancarboxilico; 129a. (4-Fluoro-bencil) -metil-amida del ácido (1S, 2R) -2- (4-acetilamino-4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -1- (3-fluorofenil) -ciclopropancarboxilico; 130a. Metil-naftalen-l-ilmetil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-diclorofenil) -2- (4-fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; 131a. Metil-naftalen-l-ilmetil-amida del ácido (1S,2R)-1- (3, -diclorofenil) -2- [l-acetil-5-fluoro- espiro [2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il- metil] -ciclopropancarboxilico; 132a. Metil-naftalen-l-ilmetil-amida del ácido (1S, 2R) -1- (3, 4-diclorofenil) -2- ( -acetilamino-4-· fenil-piperidin-l-ilmetil) -ciclopropancarboxilico; o una sal del mismo. 113. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-112. 114. Uso de un compuesto de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-112 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo formado por: trastornos psicóticos, esquizofrenia, depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson, dolor, convulsiones, tos, asma, hipersensibilidad de las vias respiratorias, hipersensibilidad microvascular, broncoconstricción, inflamación intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, hipertensión, desequilibrios en la homeostasis del agua y los electrólitos, isquemia, edema, extravasación de plasma y obesidad. 115. Uso de un compuesto de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-112 o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia. 116. Uso de acuerdo con la reivindicación 115 para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia. 117. Uso de un compuesto de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-112 o una sal del mismo para la elaboración de una preparación farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.
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