ES2714578T3

ES2714578T3 - Compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, procedimiento de fabricación y procedimiento de utilización de los mismos

Info

Publication number: ES2714578T3
Application number: ES16156007T
Authority: ES
Inventors: Mark David Soll; Hir De Fallois Loic Patrick Le; Scot Kevin Huber; Hyoung Ik Lee; Douglas Edward Wilkinson; Robert Toms Jacobs
Original assignee: Aventis Agriculture SA; Merial Inc
Current assignee: Aventis Agriculture SA; Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 2007-05-15
Filing date: 2008-05-12
Publication date: 2019-05-29
Anticipated expiration: 2028-05-12
Also published as: TW200848023A; CY1118346T1; EA016912B1; BRPI0811635B1; JP2010527368A; WO2008144275A1; KR101472649B1; RS54332B1; HK1141026A1; ES2549377T3; RS54332B9; JP5562840B2; HK1258915A1; DK3088384T3; HRP20190408T1; SG169989A1; HRP20201340T1; BR122018010599B1; AR066571A1; PL3428148T3

Abstract

Composición parasiticida en forma de una formulación inyectable, comprendiendo dicha composición un compuesto de ariloazol-2-il-cianoetilamina de la fórmula (I):**Fórmula** en la que: P es C-R1 o N; Q es C-R2 o N; V es C-R8 o N; W es C-R9 o N; X es C-R10 o N; Y es C-R11 o N; R1, R2, R8, R9, R10 y R11, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, formilo, HO2C-, alquilo-O2C-, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi sustituido o no sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo; R3, R4 y R5, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en halógeno y alquilo; fenilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; o R4 y R5 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; R7 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo alquilamino, di(alquil)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; o naftilo o quinolilo no sustituidos o sustituidos, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p; a es 1, 2 o 3; p es 0, 1 o 2; y sales del mismo.

Description

DESCRIPCION

Compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, procedimiento de fabricacion y procedimiento de utilizacion de los mismos

INCORPORACION POR REFERENCIA

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos No. de Serie 60/930,485, presentada el 15 de mayo de 2007.

CAMPO DE LA INVENCION

La presente descripción se refiere a nuevos derivados de ariloazol-2-il-cianoetilamino de formula (I):

en la que, R3, R4, R5, R⁶, R7, P, Q, V, W, X, Y, Z, y a son como se define en la descripción, a composiciones de los mismos, a procedimientos para su preparacion y sus usos como pesticidas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

El control de parasitos, en particular los endoparasitos que parasitan animales, por medio de material activo que tienen un grupo cianoetilamino ha sido descrito por muchas patentes o solicitudes de patente, tales como las publicaciones de patente internacional WO 2004/024704 (Patente de Estados Unidos 7.084.280), WO 2005/044784, WO 2005/121075 y WO 2006/043654, as! como en el documento EP 953565 (Patente de Estados Unidos 6.239.077) y EP 1445251 y WO2003/104202

Sin embargo ninguna de las publicaciones anteriores describe que los compuestos de formula (I) poseen actividad como plaguicidas, en particular para el control de plagas de endoparasitos en o sobre animales y plagas de ectoparasitos sobre animales.

OBJETIVOS Y CARACTERISTICAS DE LA INVENCION

La presente descripción proporciona derivados de arilo-azol-2-il-cianoetilamino de la formula (I):

P es C-R¹o N;

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹o N;

X es C-R¹⁰o N;

Y es C-R¹¹o N;

R¹, R², R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, formilo, HO²C-, alquilo-O²C-, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi sustituido o no sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo;

R³, R⁴y R⁵, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en halogeno y alquilo; fenilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independientes uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo , alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; o R⁴y R⁵junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; R⁷es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo alquilamino, di(alquil)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; o naftilo o quinolilo no sustituidos o sustituidos, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y se seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino;

Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p;

a es 1 , 2 o 3;

p es 0, 1 o 2.

La presente descripción proporciona nuevos compuestos plaguicidas de la familia de ariloazol-2-il-cianoetilamino junto con procedimientos para su preparacion.

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar composiciones plaguicidas y procedimientos plaguicidas de uso del plaguicida ariloazol-2-il-cianoetilamino en el campo de control de plagas que son bien tolerados por especies de sangre caliente, peces y plantas, incluyendo, en particular, para el control de endo- y ectoparasitos que parasitan mamlferos, peces y aves.

La presente descripción proporciona compuestos con alta actividad y una mayor seguridad para el usuario y el medio ambiente, que se obtienen mediante la optimizacion de las propiedades qulmicas, flsicas y biologicas, tales como la solubilidad, punto de fusion, estabilidad, parametros electronicos y estericos, y similares.

Para los fines de esta solicitud, a menos que se indique lo contrario en la memoria descriptiva, los siguientes terminos tienen las definiciones citadas a continuacion:

(1) Alquilo se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas; las referencias a grupos alquilo individuales son especlficas para la cadena lineal (por ejemplo, butilo = n-butilo). En una realización de alquilo, el numero de átomos de carbono es 1 a 20, en otra realización de alquilo, el numero de átomos de carbono es 1-8 átomos de carbono y en otra realización adicional de alquilo, el numero de átomos de carbono es de 1-4 átomos de carbono. Otros intervalos de numero de átomos de carbono tambien se contemplan en funcion de la ubicacion del grupo alquilo en la molecula;

(2) Alquenilo se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En una realización de alquenilo, el numero de dobles enlaces es de 1-3, en otra realización de alquenilo, el numero de dobles enlaces es uno. En una realización de alquenilo, el numero de átomos de carbono es 2-20, en otra realización de alquenilo, el numero de átomos de carbono es 2-8 y en otra realización de alquenilo, el numero de átomos de carbono es 2-4. Otros intervalos de dobles enlaces carbono-carbono y numero de carbonos se contemplan tambien en funcion de la ubicacion del grupo alquenilo en la molecula;

(3) Alquinilo se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realización de alquinilo, el numero de triples enlaces es 1-3; en otra realización de alquinilo, el numero de triples enlaces es uno. En una realización de alquinilo, el numero de átomos de carbono es 2 20, en otra realización de alquinilo, el numero de átomos de carbono es 2-8 y en otra realización de alquinilo, el numero de átomos de carbono es 2-4. Otros intervalos de dobles enlaces carbono-carbono y numero de carbonos se contemplan tambien en funcion de la ubicacion del grupo alquenilo en la molecula;

(4) Arilo se refiere a una estructura de anillo aromático C⁶-C¹⁰. En una realización de arilo, el grupo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y fenilciclopropilo; en otra realización de arilo, el grupo es fenilo. Arilo se refiere a un arilo sustituido en dos sitios adyacentes.

(5) Alcoxi se refiere a -O-alquilo, en el que el alquilo es como se define en (1);

(6) Alcanoilo se refiere a formilo (-C(=O)H) y -C(=O)-alquilo, en el que alquilo es como se define en (1);

(7) Alcanoiloxi se refiere a -OC(=O)-alquilo, en el que alcanoilo es como se define en (6);

(8) Alcanoilamino se refiere a - NH²-C(=O)-alquilo, en el que alcanoilo es como se define en (6) y el grupo amino (NH²) puede estar sustituido por alquilo tal como se define en (1);

(9) Aminocarbonilo se refiere a -NH²-C(=O), en el que el grupo amino (NH²) puede estar sustituido por alquilo tal como se define en (1);

(10) Alcoxicarbonilo se refiere a -C(=O)-O-alquilo, en el que alcoxi es tal como se define en (5);

(11) Alquenoilo se refiere a -C(=O)-alquenilo, en el que alquenilo es tal como se define en (2);

(12) Alquinoilo se refiere a -C(=O)-alquinilo, en el que alquinilo es tal como se define en (3);

(13) Arollo se refiere a -C(=O)-arilo, en el que arilo es tal como se define anteriormente;

(14) Ciclo como prefijo (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo) se refiere a una estructura de anillo clclico saturado o insaturado que tiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, el alcance del cual pretende estar separado y distinto de la definicion de arilo anteriormente. En una realización de ciclo, el intervalo de tamanos de anillo es de 4-7 átomos de carbono; en otra realización de ciclo, el intervalo de tamanos de anillo es 3-4. Otros intervalos de numero de carbonos tambien se contemplan dependiendo de la ubicacion del grupo ciclo en la molecula;

(15) Halogeno significa los átomos de fluor, cloro, bromo y yodo. La designacion de "halo" (por ejemplo, como se ilustra en el termino haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sola sustitucion a una sustitucion perhalo (por ejemplo, como se ilustra con metilo como clorometilo (-CH²O), diclorometilo (-CHCL), triclorometilo (-CCb));

(16) Heterociclo, heteroclclico o heterociclo se refieren a grupos clclicos totalmente saturados o insaturados, incluyendo grupos aromáticos (es decir, "hetarilo"), por ejemplo, sistemas anulares monoclclicos de 4 a 7 miembros, biclclicos de 7 a 11 miembros, o triclclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heteroclclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrogeno, átomos de oxlgeno y/o átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heteroclclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema de anillos.

Los grupos heteroclclicos monoclclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido, sulfona tiamorfolinilo, 1,3- dioxolano y tetrahidro-1, 1 -dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, y similares.

Los grupos heteroclclicos biclclicos de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4- oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.

Los grupos heteroclclicos triclclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

A menos que se indique especlficamente lo contrario o sea aparente por el contexto, "agente activo" o "principio activo" o "agente terapeutico", tal como se usa en esta memoria descriptiva, significa un compuesto de arilo-azol-2-ilcianoetilamino de la invention.

Los compuestos de la descripción pretenden abarcar mezclas racemicas, estereoisomeros especlficos y formas tautomeras del compuesto. Otro aspecto de la invencion es una forma de sal del compuesto de la invencion.

Otro aspecto de la descripción son formas en estado solido de los compuestos de la invencion que consisten en formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en cristales individuales, nanocristales, cocristales, complejos moleculares, hidratos, anhidratos, solvatos, desolvatos, clatratos y complejos de inclusion y formas no cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en vidrio no cristalino y formas amorfas no cristalinas.

Cabe senalar que en esta descripción y en particular en las reivindicaciones y/o parrafos, terminos tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y similares pueden tener el significado que se le atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos; por ejemplo, que puede significar "incluye", "incluido", "que incluye", y similares; y que terminos tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en" tendran el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos, por ejemplo, permiten elementos no citados expllcitamente, pero excluyen los elementos que se encuentran en la tecnica anterior o que afectan a una caracterlstica basica o novedosa de la invencion.

Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y estan abarcadas por la misma.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La presente descripción proporciona derivados de ariloazol-2-il-cianoetilamino de la formula (I):

P es C-R¹o N;

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹o N;

X es C-R¹⁰o N;

Y es C-R¹¹o N;

R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; R⁷es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo alquilamino, di(alquil)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; o naftilo o quinolilo no sustituidos o sustituidos, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino;

Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p;

a es 1 , 2 o 3; y

p es 0, 1 o 2.

En un aspecto de la presente descripción se proporciona un nuevo derivados ariloazol-2-il-cianoetilamino de la formula (I), en la que

P es C-R¹o N;

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹o N;

X es C-R¹⁰o N;

Y es C-R¹¹o N;

R¹, R², R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷, hidroxialquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil Ci-C6-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, fenoxi, alcoxi Ci-C6-alcoxi C¹-C⁶, cicloalquiloxi C³-C⁷, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino, alquil C¹-C⁶-carboxilamino, alquil C¹-C⁶-amino-alcoxi

C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, aminoalquilo C¹-C⁶, formilo, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi sustituido o no sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo

que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C6 sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

R³, R⁴y R⁵, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, hidroxialquilo C¹-C6, alquil C¹-C⁶-tioalquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-sulfinilalqu C¹-C⁶-sulfonilalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-sulfoniloxialquilo C¹-C⁶; cicloalquilo C³-C⁷no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en halogeno y alquilo C¹-C⁶; fenilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independientes uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo , alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino; o

R⁴y R⁵junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-tiocarbonilo o bencilo

no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C6)amino;

R⁷es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-tiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse

del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, fenilo, fenoxi, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C6)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de

otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil

C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino; o naftilo o quinolilo no sustituidos o sustituidos, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y se seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p;

a es 1 , 2 o 3; y

p es 0, 1 o 2.

En otro aspecto de la presente descripción, los compuestos de formula (I) anterior son compuestos en los que:

P y Q son N;

V es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R³, R⁴y R6 son H;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷, hidroxialquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alqui tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, fenoxi, alcoxi C¹-C⁶-alcoxi C¹-C⁶, cicloalquiloxi C³-C⁷, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino, alquil C¹-C⁶-carboxilamino, alquil C¹-C⁶-amino-alcoxi C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, aminoalquilo

C¹-C⁶, formilo, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi sustituido o no sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en

ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

R⁵es metilo o alquilo C¹-C³;

del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, fenilo, fenoxi, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹C6)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino; o naftilo o quinolilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y se seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p;

a es 1;

p es 0 o 1.

En otro aspecto de la presente descripción, los compuestos de formula (I) anterior son compuestos en los que: P y Q son N;

V es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷, hidroxialquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, fenoxi, alcoxi C¹-C⁶-alcoxi C¹-C⁶, cicloalquiloxi C³-C⁷, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino, alquil C¹-C⁶-carboxilamino, alquil C¹-C⁶-amino-alcoxi C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, aminoalquilo C¹-C⁶, formilo, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi sustituido o no sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

R³, R⁴y R6 son H;

R⁵es metilo o alquilo C¹-C³;

R⁷es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-tiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, fenilo, fenoxi, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C6)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

Z es C(O); y

a es 1.

En aun otro aspecto de la presente descripción, los compuestos de formula (I) anterior son compuestos en los que: P y Q son N;

V es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil Ci-C6-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfi nilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

Z es C(O); y

a es 1.

En aun otro aspecto de la presente descripción, los compuestos de formula (I) anterior son compuestos en los que:

V es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxialquilo, o alquilsulfoniloxialquilo;

R⁷es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, fenilo, feniloxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo y haloalquilsulfonilo;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquilamino, hidroxialquilo, formilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo,

HO²C-, alquilo-O²C-, formilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los susituyentes son alquilo o haloalquilo;

Z es C(O); y

a es 1.

V es C-R8;

W es C-R9;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, hidroxialquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tioalquilo C¹-C⁶, alqui oxialquilo C¹-C⁶, o alquil C¹-C⁶-sulfoniloxialquilo C¹-C⁶;

R⁷es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en

alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, fenilo, feniloxi, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo y haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo

C¹-C⁶, ciano, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquil C¹-C⁶-amino, hidroxialquilo C¹-C⁶, formilo, alquil

C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los susituyentes

son alquilo C¹-C⁶o haloalquilo C¹-C⁶;

Z es C(O); y

a es 1.

P y Q son N;

V es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo, etilo, butilo, CH²OH, CH²OCH³, CH²SCH³, CH²OSO²CH³;

R⁷es un fenilo sustituido con butilo, CF³, fenilo, fenoxi, OCF³, SCF³, SOCF³, SO²CF³;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es hidrógeno, metilo, CH²NH², CH²N(CH3)2, vinilo, CH²OH, CH(OH)CH²OH, CO²H, CO²CH³, Ph-CF3, F, Cl, Br, CF³, OCF³o CN;

Z es C (O); y

a es 1.

P es N;

Q es C-R²;

V es C-R8;

W es C-R9;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, o alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo;

R⁷es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo y haloalquilsulfonilo;

R8, Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, nitro, amino, amido, alquil-O²C- o alquilcarbonilamino;

Z es C(O); y

a es 1.

En aun otro aspecto de la presente descripción los compuestos de formula (I) anterior son compuestos en los que: P es N;

Q es C-R²;

V es C-R8;

W es C-Rg;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alcoxi C¹-C⁶, o alquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, o haloalquilo C¹-C⁶;

R⁷es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo y haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

R8, Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, nitro, amino, amido, alquilo C¹-C⁶-O²C- o alquil C¹-C⁶-carbonilamino;

Z es C (O); y

a es 1.

En aun otro aspecto de la presente descripción, los compuestos de formula (I) anterior son compuestos en los que: P es N;

Q es C-R²;

V es C-R8;

W es C-Rg;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, O (CH²) ²OCH³, o O(CH²) 2N(CH3) ²;

R³, R4 y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido por OCF³, fenoxi, o SCF³;

R8, Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es hidrógeno, Cl, Br, alquilo C¹-C⁶, CF³, nitro, amino, amido, CO²CH³, o NHCOCH³;

Z es C(O); y

a es 1.

Q es C-R²o N;

V es N;

W es C-Rg;

X es CR¹⁰;

Y es CR¹¹;

R²es hidrógeno, halogeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi o;

R³, R4 y R6 son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo;

Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo, o haloalquilo;

Z es C (O); y

a es 1.

Q es C-R²o N;

V es N;

W es C-Rg;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, o haloalcoxi C¹-C⁶;

R³, R4 y R6 son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, o haloalquilo C¹-C⁶;

g

R⁷es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶,haloalquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo y haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, o haloalquilo C¹-C6;

Z es C (O); y

a es 1.

Q es C-R²o N;

V es N;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br, metoxi;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido por OCF³o SCF³;

R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es hidrógeno, Cl, Br o metilo;

Z es C(O); y

a es 1.

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br, metilo o metoxi;

R³, R⁴y R6 es H;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo opcionalmente sustituido con OCF³, SCF³o CHFCF³;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es H, Cl, Br, metilo, CF³o CN;

Z es C(O); y

a es 1.

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br, metilo o metoxi;

R³, R4 y R6 es H;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido con OCF³, SCF³o CHFCF³;

R8 es H, Cl, Br, F o CN;

R⁹es H, Cl o Br;

R¹⁰es H, Cl, Br o CF³;

R¹¹es H, Cl, Br o metilo;

Z es C(O); y

a es 1.

Q es C-R²o N;

V es N;

W es C-R9;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br, o metoxi;

R³, R4 y R6 es H;

R⁵es metilo;

R7 es fenilo sustituido con OCF3 o SCF3;

R9 es H;

R10 es Cl o Br;

R11 es H;

Z es C(O); y

a es 1.

Formulaciones y administracion para uso farmaceutico/veterinario

Otro aspecto de la presente descripción es la formation de composiciones parasiticidas que comprenden los compuestos de ariloazol-2-il-cianoetilamino de la descripción. La composition de la presente descripción tambien puede estar en una variedad de formas que incluyen, pero sin limitation, formulaciones orales, formulaciones inyectables, y formulaciones topicas, dermicas o subdermicas. Las formulaciones estan destinadas a ser administradas a un animal, que incluye, pero sin limitacion, mamlferos, aves y peces. Los ejemplos de mamlferos incluyen, pero sin limitacion, seres humanos, vacas, ovejas, cabras, llamas, alpacas, cerdos, caballos, burros, perros, gatos y otros mamlferos de ganado o domesticos. Los ejemplos de aves incluyen pavos, gallinas, avestruces y otras aves de ganado o domesticas.

La composicion de la presente descripción puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como cebos (vease, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.564.631), suplementos dieteticos, trociscos, pastillas, masticables, comprimidos, capsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones acuosas u oleosas, formulaciones por goteo oral, polvos o granulos dispersables, premezclas, jarabes o elixires, formulaciones entericas o pastas. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar.

Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables, no toxicos, que son adecuados para la fabrication de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulation y disgregantes, por ejemplo, almidon de malz, o acido alglnico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco, los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una action sostenida durante un perlodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien pueden recubrirse mediante la tecnica descrita en las patentes US No.

4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para liberation controlada. Las formulaciones para uso oral pueden ser capsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln.

Las capsulas tambien pueden ser capsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o disolventes miscibles, tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina llquida, o aceite de oliva.

Las composiciones de la presente descripción tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina llquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y productos de condensation de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitan de polioxietileno. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, y/o conservantes.

En una realization de la formulation, la composicion de la presente descripción esta en forma de una microemulsion. Las microemulsiones son adecuadas como vehlculo portador llquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cotensioactivo. Son llquidos translucidos e isotropicos.

Las microemulsiones se componen de dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase aceitosa o, por el contrario, de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamano de estas microgotas es menor de 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La pellcula interfacial esta compuesta por una alternancia de moleculas activas de superficie (SA) y coactivas de superficie que, mediante la reduction de la tension interfacial, permite que la microemulsion se forme espontaneamente.

En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede estar formada de aceites minerales o vegetales, de gliceridos poliglicosilados insaturados o de trigliceridos, o, alternativamente, de mezclas de tales compuestos. En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa comprende trigliceridos; en otra realización de la fase oleosa, los trigliceridos son trigliceridos de cadena media, por ejemplo triglicerido caprllico/caprico C8-C10. En otra realizacion, la fase oleosa representara un intervalo de % v/v seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%; de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%; y de aproximadamente 8 a aproximadamente 9% v/v de la microemulsion.

La fase acuosa incluye, por ejemplo, derivados de agua o glicol, tales como propilenglicol, eteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, dietilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol monoetil eter y mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representara una proporcion de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% v/v en la microemulsion.

Los tensioactivos para la microemulsion incluyen dietilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol monometil eter, gliceridos C8-C10 poliglicolizados o poliglicerilo-6 dioleato. Ademas de estos tensioactivos, los cotensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.

Algunos compuestos son comunes a los tres componentes mencionados anteriormente, es decir, fase acuosa, agente tensioactivo y cotensioactivo. Sin embargo, esta dentro de la capacidad del tecnico usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulacion. En una realización para la cantidad de tensioactivo/cotensioactivo, la proporcion de cotensioactivo con respecto a tensioactivo sera de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. En otra realización para la cantidad de cotensioactivo, habra de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% v/v de agente tensioactivo y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% v/v de cotensioactivo en la microemulsion.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina llquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetllico. Se pueden anadir agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo, agentes amargantes, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparacion oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante, tal como acido ascorbico, u otros conservantes conocidos.

Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspension, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensacion de un óxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de óxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensacion de óxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensacion de óxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan de polietileno. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes, y uno o mas agentes edulcorantes y/o agentes amargantes, tales como los expuestos anteriormente. Los polvos dispersables y granulos adecuados para preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspension se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, amargantes, aromatizantes y colorantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones tambien pueden contener un demulcente, un conservante, un agente o agentes aromatizantes y/o un agente o agentes colorantes.

En otra realización de la presente descripción, la composicion puede estar en forma de pasta. Los ejemplos de realizaciones en forma de pasta incluyen, pero sin limitacion, los descritos en las patentes de Estados Unidos Nos.

6.787.342 y 7.001.889. Ademas del compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino de la descripción, la pasta tambien puede contener sllice de pirolisis; un modificador de viscosidad; un portador; opcionalmente, un absorbente; y, opcionalmente, un colorante, estabilizador, agente tensioactivo, o conservante.

El procedimiento para preparar una formulacion en pasta comprende las etapas de:

(a) disolver o dispersar el compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino en el portador mediante mezcla;

(b) anadir la sllice de pirolisis al portador que contiene el compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino disuelto y mezclar hasta que la sliice se dispersa en el portador;

(c) permitir que el producto intermedio formado en (b) se estabilice durante un tiempo suficiente con el fin de permitir que el aire atrapado durante la etapa (b) se escape; y

(d) anadir el modificador de la viscosidad al intermedio con mezclado para producir una pasta uniforme.

Las etapas anteriores son ilustrativas, pero no limitantes. Por ejemplo, la etapa (a) puede ser la ultima etapa. En una realización de la formulacion, la formulacion es una pasta que contiene el compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino, sllice de pirolisis, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un portador hidrofilo que es triacetina, un monoglicerido, un diglicerido, o un triglicerido.

La pasta tambien puede incluir, pero sin limitacion, un modificador de la viscosidad seleccionado del grupo que consiste en PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monooleato de sorbitan polioxietilenado (20) (polisorbato 80 o Tween 80), y polioxameros (por ejemplo, Pluronic L 81); un absorbente seleccionado del grupo que consiste en carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidon, y celulosa y sus derivados; y un colorante seleccionado del grupo que consiste en óxido de hierro, dióxido de titanio, y laca de FD & C azul # 1 aluminio.

Las composiciones pueden estar en forma de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular según la tecnica conocida que utiliza agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan el agua, la solucion de Ringer y una solucion isotonica de cloruro sodico. Tambien se pueden usar codisolventes, tales como etanol, tambien se pueden utilizar propilenglicol, glicerol formal o polietilenglicoles. Pueden utilizarse conservantes, tales como fenol o alcohol bencllico.

Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como un medio disolvente o de suspension. Para este proposito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando, monogliceridos o digliceridos sinteticos. Ademas, se pueden usar acidos grasos, tales como acido oleico, en la preparacion de inyectables.

Las formulaciones topica, dermica y subdermica pueden incluir emulsiones, cremas, pomadas, geles, pastas, polvos, champus, formulaciones para verter, formulaciones listas para su uso, soluciones y suspensiones spot-on (aplicacion localizada), banos (“dips”) y aerosoles. La aplicacion topica de un compuesto de la invention o de una composition que incluye al menos un compuesto de la invencion entre el agente o agentes activos en la misma, un una composicion spot-on o para verter, puede permitir para el compuesto de la invencion se absorba por la piel para lograr niveles sistemicos, distribuidos a traves de las glandulas sebaceas o sobre la superficie de la piel logrando niveles por todo el pelaje. Cuando el compuesto se distribuye a traves de las glandulas sebaceas, pueden actuar como un deposito, mediante lo cual puede haber un efecto de larga duration (hasta varios meses). Las formulaciones spot-on se aplican habitualmente en una region localizada que se refiere a un area diferente del animal completo. En una realización de una region localizada, la ubicacion es entre los hombros. En otra realizacion de una region localizada es una tira, por ejemplo una tira de la cabeza a la cola del animal.

Las formulaciones para verter se describen en la patente de Estados Unidos No. 6.010.710. Las formulaciones para verter pueden ser ventajosamente oleosas, y generalmente comprenden un diluyente o vehlculo y tambien un disolvente (por ejemplo, un disolvente organico) para el principio activo si este ultimo no es soluble en el diluyente.

Los disolventes organicos que se pueden utilizar en la invencion incluyen, pero sin limitacion: citrato de acetiltributilo, esteres de acidos grasos, tales como el ester de dimetilo, adipato de diisobutilo, acetona, acetonitrilo, alcohol bencllico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil eter, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil eter, polioxitelienglicoles llquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona (por ejemplo, N-metil-pirrolidona), dietilenglicol monoetil eter, etilenglicol y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

Como vehlculo o diluyente, se pueden citar aceites vegetales, tales como, pero sin limitacion, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de malz, aceite de algodon, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, aceite de coco, etc.; aceites minerales, tales como, pero sin limitacion, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifaticos o clclicos o, alternativamente, por ejemplo, trigliceridos de cadena media (tales como C8 a C12). En otra realización de la invencion, se puede anadir un emoliente y/o agente de difusion y/o agente formador de pellculas. Una realización del emoliente y/o agente de difusion y/o agente formador de pellculas son aquellos agentes seleccionados del grupo que consiste en:

(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copollmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencllico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como, aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades silanol, o un aceite 45V2,

(b) tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio); dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; acidos grasos (por ejemplo, los derivados de aceite de coco),

(c) tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados e Y- es un anion de un acido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,

(d) sales de amina de formula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,

(e) agentes tensioactivos no ionicos, tales como esteres de sorbitan, que estan opcionalmente polioxietilenados (por ejemplo, polisorbato 80), eteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilado, tales como el polioxipropilen-estirol eter; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados, copollmeros de óxido de etileno y óxido de propileno,

(f) agentes tensioactivos anfoteros, tales como los compuestos de betalna sustituidos con laurilo; o

(g) una mezcla de al menos dos de estos agentes.

El disolvente se utilizara en proporcion con la concentracion del compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino y su solubilidad en este disolvente. Se trato de que el volumen fuera el mas bajo posible. El vehlculo compone la diferencia al 100%.

En una realización de la cantidad de emoliente, el emoliente se utiliza en una proporcion seleccionada del grupo que consiste en de 0,1 a 50% y 0,25 a 5%, en volumen.

En otra realización de la invencion, la composicion puede estar en forma de solucion lista para su uso como se describe en la patente US No. 6.395.765. Ademas del compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino, la solucion lista para su uso puede contener un inhibidor de la cristalizacion, un disolvente organico y un codisolvente organico.

En una realización de la cantidad de inhibidor de la cristalizacion, el inhibidor de la cristalizacion puede estar presente en una proporcion seleccionada del grupo que consiste en de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v) y de aproximadamente 5 a aproximadamente 15%. En otra realización de la cantidad de inhibidor de la cristalizacion, la cantidad corresponde a la prueba en la que 0,3 ml de una solucion que comprende 10% (p/v) del compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino en el portador llquido y el 10% del inhibidor se depositan sobre un portaobjetos de vidrio a 20°C y se deja reposar durante 24 horas. A continuacion, el portaobjetos se observa a ojo desnudo. Los inhibidores aceptables son aquellos cuyo adicion proporciona pocos (por ejemplo, menos de diez cristales) o ningun cristal.

El disolvente organico tiene una constante dielectrica de un intervalo seleccionado del grupo que consiste entre aproximadamente 10 y 35 y entre aproximadamente 20 y 30, representando el contenido de este disolvente organico en la composicion global el complemento hasta el 100% de la composicion; y teniendo el codisolvente organico un punto de ebullicion seleccionado entre los intervalos que consisten en de por debajo de 100°C, y por debajo de 80°C, y teniendo una constante dielectrica de un intervalo seleccionado del grupo que consiste entre aproximadamente 10 y 40 y entre aproximadamente 20 y 30; este codisolvente puede estar presente en la composicion en una proporcion en peso/peso de codisolvente organico/disolvente organico (P/P) de entre aproximadamente 1/15 y 1/2. El disolvente es volatil a fin de actuar como promotor del secado, y es miscible con agua y/o con el disolvente organico.

La formulacion tambien puede comprender un agente antioxidante destinado a inhibir la oxidacion en el aire, estando este agente presente en una proporcion seleccionada de un intervalo que consiste de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1% (p/v) y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05%.

Los inhibidores de la cristalizacion que son utiles para la descripción incluyen, pero sin limitacion:

(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencllico, manitol, glicerol, sorbitol o esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrllicos, tales como metacrilatos y otros;

(b) tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen, pero sin limitacion, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato sodico o dioctil sulfosuccinato de sodio; o acidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);

(c) tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes e Y- es un anion de un acido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,

(d) sales de amina de formula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,

(e) agentes tensioactivos no ionicos, tales como esteres de sorbitan opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo, polisorbato 80, o eteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados, o copollmeros de óxido de etileno y óxido de propileno,

(g) una mezcla de al menos dos de los compuestos indicados en (a)-(f) anteriores.

En una realización del inhibidor de la cristalizacion, se utilizara un par de inhibidores de la cristalizacion. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinacion de un agente formador de pellculas de tipo polimerico y de un agente activo de superficie. Estos agentes se seleccionaran entre los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalizacion.

En una realización de la agente formador de pellculas, los agentes son del tipo polimerico, que incluyen, pero sin limitacion, los diversos grados de polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, y copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.

En una realización de los agentes activos de superficie, los agentes incluyen, pero sin limitacion, los producidos a partir de tensioactivos no ionicos; en otra realización de los agentes activos de superficie, el agente es un ester de sorbitan polioxietilenado y en otra realización mas del agente activo de superficie, los agentes incluyen los diversos grados de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 80.

En otra realización de la invencion, el agente formador de pellculas y el agente activo de superficie pueden incorporarse en cantidades similares o identicas dentro del llmite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalizacion mencionadas en otros puntos.

El par as! constituido asegura, de una manera destacada, los objetivos de la ausencia de cristalizacion en el recubrimiento y del mantenimiento de la apariencia estetica de la piel humana o de la piel de animal, es decir sin tendencia a la adherencia o hacia un aspecto pegajoso, a pesar de la alta concentracion de material activo.

En una realización de los agentes antioxidantes, los agentes son los convencionales en la tecnica e incluyen, pero sin limitacion, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido ascorbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no mas de dos de los mismos.

Los adyuvantes de formulacion mencionados anteriormente son bien conocidos por el tecnico en la materia y se pueden obtener comercialmente o por medio de tecnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente mediante la simple mezcla de los constituyentes definidos anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y a continuacion se agregan los otros ingredientes o adyuvantes.

El volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1 ml. En una realización para el volumen, el volumen es del orden de aproximadamente 0,5 ml, para los gatos y del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml para los perros, en funcion del peso del animal.

En otra realización de la descripción, la aplicacion de una formulacion spot-on de acuerdo con la presente invencion tambien puede proporcionar una eficacia de larga duracion y de amplio espectro cuando se aplica la solucion al mamlfero o ave. Las formulaciones spot-on se proporcionan para la administration topica de una solucion concentrada, suspension, microemulsion o emulsion para aplicacion intermitente en un lugar localizado en el animal, por lo general entre los dos hombros (solucion del tipo Spot-On).

Para las formulaciones spot-on, el portador puede ser un vehlculo portador llquido tal como se describe en la patente de Estados Unidos No. 6.426.333, que en una realización de la formulacion spot-on comprende un disolvente y un codisolvente, en la que el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, alcohol bencllico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil eter, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil eter, polioxietilenglicoles llquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona (por ejemplo, N-metil-pirrolidona), dietilenglicol monoetil eter, etilenglicol, ftalato de dietilo, esteres de acidos grasos, tales como el ester dietllico o adipato de diisobutilo, y una mezcla de al menos dos de estos disolventes y el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol absoluto, isopropanol o metanol.

El vehlculo portador llquido puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalizacion seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo anionico, un tensioactivo cationico, un tensioactivo no ionico, una sal de amina, un tensioactivo anfotero o polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copollmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencllico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, y derivados acrllicos, o una mezcla de estos inhibidores de la cristalizacion.

Las formulaciones spot-on se pueden preparar disolviendo los principios activos en el vehlculo farmaceuticamente o veterinario aceptable. Alternativamente, la formulacion spot-on se puede preparar mediante la encapsulation del principio activo para dejar un residuo del agente terapeutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variaran con respecto al peso del agente terapeutico en la combinacion dependiendo de la especie de animal huesped a tratar, la gravedad y tipo de infeccion y el peso corporal del huesped.

Las formas de dosificacion pueden contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de un agente activo. En una realización de la forma de dosificacion, la dosis es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un agente activo, tlpicamente de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 1.000 mg.

En una realización de la invencion, el agente activo esta presente en la formulacion a una concentracion de aproximadamente 0,05 a 10% peso/volumen. En otra realización de la invencion, el agente activo esta presente en la formulacion como una concentracion de aproximadamente 0,1 a 2% peso/volumen. En aun otra realizacion de la invencion, el agente activo esta presente en la formulacion como una concentracion de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,5% peso/volumen. En aun otra realización de la invencion, el agente activo esta presente en la formulacion como una concentracion de aproximadamente 1% peso/volumen.

Otra realización de la invencion esta dirigida a una composicion parasiticida para utilizar en el tratamiento de una infeccion endoparasitaria en un mamlfero con necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad eficaz de las composiciones de la invencion.

En una realización para el tratamiento de la infeccion endoparasitaria es que los helmintos se seleccionan del grupo que consiste en, pero sin limitacion, Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorous, Uncinaria, Wuchereria, y combinaciones de los mismos.

En otra realización de la invencion, el helminto es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus y combinaciones de los mismos.

Otra realización de la invencion esta dirigida a una composicion para utilizar en el tratamiento de una infeccion endoparasitaria en un mamlfero con necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad eficaz de las composiciones de la invencion.

En una realización para el tratamiento de infeccion ectoparasitaria, los infectados se seleccionan del grupo que consiste en, pero sin limitacion, pulgas, garrapatas, acaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardas y combinaciones de los mismos.

Formulaciones y administracion para uso aaroaufmico

Los compuestos de la formula (I) o sus sales se pueden emplear como tales o en forma de sus preparaciones (formulaciones) como combinaciones con otras sustancias activas como plaguicidas, tales como, por ejemplo, insecticidas, atrayentes, esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas, y con antldotos, fertilizantes y/o reguladores del crecimiento, por ejemplo como una mezcla previa/mezcla acabada.

Los insecticidas incluyen, por ejemplo, esteres de acido fosforico, carbamatos, esteres de acidos carboxllicos, hidrocarburos clorados, fenilureas, sustancias preparadas por microorganismos.

Los ejemplos de insecticidas que opcionalmente se pueden mezclar incluyen pero sin limitacion:

esteres de acido fosforico, tales como azinfos-etilo, azinfos-metilo, a-1(4-clorofenil)-4-(O-etil, S-propil)fosforiloxipirazol, clorpirifos, cumafos, demeton, demeton-S-metilo, diazinon, diclorvos, dimetoato, etoato, etoprofos, etrimfos, fenitrotion, fention, heptenofas, paration, paration-metilo, fosalona, pPoxim, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, profenofos, protiofos, sulfprofos, triazofos y triclorfon;

carbamatos, tales como aldicarb, bendiocarb, metilcarbamato de a-2-(1-metilpropil)fenilo, butocarboxim, butoxicarboxim, carbaril, carbofurano, carbosulfan, cloetocarb, isoprocarb, metomilo, oxamilo, pirimicarb, promecarb, propoxur y tiodicarb;

compuestos organicos de silicio (por ejemplo, dimetil(fenil)silil-metil 3-fenoxibencil eteres, tales como dimetil-(4-etoxifenil)-sililmetil 3-fenoxibencil eter) o (dimetilfenil)-silil-metil 2-fenoxi-6-piridilmetil eteres, tales como, por ejemplo, dimetil-(9-etoxi-fenil)-sililmetil 2-fenoxi-6-piridilmetil eter o [(fenil)-3-(3-fenoxifenil)-propil[(dimetil)-silanos, tal como, por ejemplo, (4-etoxifen-il)-[3-(4-fluoro-3-fenoxifenil-propil]dimetil-silano, silafluofeno;

piretroides (que tambien son utiles por sus propiedades repelentes, por ejemplo, contra los mosquitos), tales como aletrina, alfametrina, bioresmetrina, bifentrina, cicloprotrina, ciflutirina, decametrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, alfa-ciano-3-fenil-2-metilbencil 2,2-dimetil-3-(2-cloro-2-trifluorometilvinil)ciclopropano-carboxilato, fenpropatrina, fenflutrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato, permetrina, resmetrina y tralometrina; nitroiminas y nitrometilenos, tales como 1-[(6-cloro-3-piridinil)-metil]-4,5-dihidro-N-nitro-1H-imidazol-2-amina (imidacloprid), N-[(6-cloro-3-piridil)-metil]-N2-ciano-N1-metilacetamida (NI-25);

abamectina, AC 303, 630 (clorofenapir), acefato, acrinatrina, alanicarb, aldoxicarb, aldrln, amitraz, azametifos, Bacillus thuringiensis, fosmet, fosfamidon, fosfina, praletrina, propafos, propetamfos, protoato, piraclofos, piretrinas, piridaben, piridafention, piriproxifen, quinalfos, RH-7988, rotenona, fluoruro de sodio, hexafluorosilicato de sodio, sulfotep, fluoruro de sulfurilo, aceites de alquitran, teflubenzuron, teflutrina, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tetrametrina, O-2-terc-butil-pirimidin-5-il-o-isopropilfosforotiato, tiociclam, tiofanox, tiometon, tralometrina, triflumuron, trimetacarb, vamidotion, Verticillium Lacanii, XMC, xililcarb, benfuracarb, bensultap, bifentrina, bioaletrina, isomero de MERbioaletrina (S)-ciclopentenilo, bromofos, bromofos-etilo, buprofezin, cadusafos, polisulfuro de calcio, carbofenotion, cartap, quinometionato, clordano, clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, cloropicrina, clorpirifos, cianofos, beta-ciflutrina, alfacipermetrina, ciofenotrina, ciromazina, dazomet, DDT, demeton-S-metilsulfona, diafentiuron, dialifos, dicrotofos, diflubenzuron, dinoseb, deoxabenzofos, diazacarb, disulfotonsulfona, DNOC, empentrina, endosulfan, EPN, esfenvalerato, etiofencarb, etion, etofenprox, fenobucarb, fenoxicarb, fensulfotion, fipronil, flucicloxuron, flufenprox, flufenoxuron, fonofos, formetanato, formotion, fosmetilan, furatiocarb, heptacloro, hexaflumuron, hidrametilnon, cianuro de hidrógeno, hidropreno, IPSP, isazofos, isofenfos, isoprotiolano, isoxation, iodfenphos, cadetrina, lindano, malation, mecarbam, mefosfolan, cloruro de mercurio, metam, metartizio, anisopliae, metacrifos, metamidofos, metidation, metiocarb, metopreno, metoxicloro, isotiocianato de metilo, metolcarb, mevinfos, monocrotofos, naled, Neodiprion sertifer NPV, nicotina, ometoato, oxidemeton-metilo, pentaclorofenol, aceites de petroleo, fenotrin, fentoato, forato.

Otros insecticidas que opcionalmente se pueden mezclar tambien pueden ser de la clase de los compuestos descritos por la patente de Estados Unidos 7.001.903.

Los fungicidas que opcionalmente se pueden mezclar incluyen, pero sin limitacion:

(1) Triazoles, que incluyen, pero sin limitacion:

azaconazol, propiconazol, tebuconazol, ciproconazol, metconazol, amitrol, azociclotina, BAS 480F, bitertanol, difenoconazol, fenbuconazol, fenclorazol, fenetanilo, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, imibenconazol, isozofos, miclobutanil, paclobutrazol, (±)-cis-1-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-cicloheptanol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triapentenol, triflumizol, triticonazol, uniconazol y sus sales metalicas y aductos de acido.

(2) Imidazoles que incluyen, pero no se limitan a: imazalilo, pefurazoato, procloraz, triflumizol, 2-(1-terc-butil)-1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol, tiazolcarboxanilidas tales como 2',6'-dibromo-2-metil-4-trifluoremetoxi-4'-trifluorometil-1,3-tiazol-5-carboxanilida, 1-imidazolil-1-(4'-clorofenoxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona y sus sales metalicas y aductos de acidos.

(3) Compuestos de “(E)-2-fenil-3-metoxiacrilato de metilo” que incluyen, pero no se limitan a: (E)-2-[2-[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil]3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[6-(2-tioamidofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[6-(2-fluorofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[6-(2,6-difluorofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[3-(pirimidin-2-iloxi)fenoxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[3-(5-metilpirimidin-2-iloxi)-fenoxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[3-(fenilsulfoniloxi)fenoxi]fenil-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[3-(4-nitrofenoxi)fenoxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-fenoxifenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(3,5-dimetil-benzoil)pirrol-1-il]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(3-metoxifenoxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2[2-(2-fenileentonces-1-il)-fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(3,5-diclorofenoxi)piridin-3-il]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-(2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi)fenil)-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-(2-[3-(alfa-hidroxibencil)fenoxi]fenil)-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-(2-(4-fenoxipiridin-2-iloxi)fenil)-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(3-n-propiloxifenoxi)fenil]3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(3-isopropiloxifenoxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[3-(2-fluorofenoxi)fenoxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(3-etoxifenoxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(4-terc-butil-piridin-2-iloxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[3-(3-cianofenoxi)fenoxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[(3-metilpiridin-2-iloximetil)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[6-(2-metilfenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(5-bromo-piridin-2-iloximetil)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-(3-(3-yodopiridin-2-iloxi)fenoxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-[2-[6-(2-cloropiridin-3-iloxi)pirimidin-4-iloxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E),(E)-2-[2-(5,6-di-metilpirazin-2-ilmetiloximinometil)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-{2-[6-(6-meti l pi ridin-2-il oxi)pi ri m idin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo, (E),(E)-2-{2-(3-metoxifenil)metiloximinometil]-fenil}-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-(2-(6-(2-azidofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo, (E),(E)-2-{2-[6-fenilpi rimidi n-4-il)-metiloximinometil]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo, (E),(E)-2-{2-[(4-clorofenil)-metiloximinometil]-fenil}-3-metoxiacrilato de metilo, (E)-2-{2-[6-(2-n-propilfenoxi)-1,3,5-triazin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo y (E),(E)-2-{2-[(3-nitrofenil)metiloximinometil]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo;

(4) Inhibidores de succinato deshidrogenasa que incluyen pero no se limitan a:

(a) fenfuram, furcarbanilo, ciclafluramid, furmeciclox, seedvax, metsulfovax, pirocarbolid, oxicarboxina, shirlan, mebenilo (mepronilo), benodanilo, flutolanilo (Moncut);

(b) derivados de naftaleno tales como terbinafina, naftifina, butenafina, 3-cloro-7-(2-aza-2,7,7-trimetil-oct-3-en-5-ina); (c) sulfenamidas tales como diclofluanida, tolilfluanida, folpet, fluorfolpet; captan, captofol;

(d) bencimidazoles tales como carbendazim, benomilo, furatiocarb, fuberidazol, tiofonat-metilo, tiabendazol o sus sales;

(e) derivados de morfolina tales como fenpropimorf, falimorf, dimetomorf, dodemorf, aldimorf, fenpropidina y sus arilsulfonatos tales como, por ejemplo, acido p-toluenosulfonico y acido p-dodecilfenil-sulfonico;

(f) ditiocarbamatos, cufraneb, ferbam, mancobre, mancozeb, maneb, metam, metiram, tiram zeneb, ziram; (g) benzotiazoles tales como 2-mercaptobenzotiazol;

(h) benzamidas tales como 2,6-dicloro-N-(4-trifluorometilbencil)-benzamida;

(i) compuestos de boro tales como acido borico, esteres boricos, borax;

(j) formaldehldo y compuestos liberadores de formaldehido tales como mono-(poli)-hemiformal de alcohol bencllico, oxazolidina, hexa-hidro-S-triazinas, N-metilolcloroacetamida, paraformaldehldo, nitropirina, acido oxollnico, tecloftalam;

(k) tris-N-(ciclohexildiazeniodioxi)-aluminio, N-(ciclo-hexildiazeniodioxi)-tributilestano o sales de K, bis-N-(ciclohexildiazeniodioxi)-cobre, N-metilisotiazolin-3-ona, 5-cloro-N-metilisotiazolin-3-ona, 4,5-dicloro-N-octilisotiazolin-3-ona, N-octil-isotiazolin-3-ona, 4,5-trimetilen-isotiazolinona, 4,5-benzoisotiazolinona, N-metilolcloroacetamida; (^l) aldehldos tales como cinamaldehldo, formaldehldo, glutaraldehldo, p-bromocinamaldehldo;

(m) tiocianatos tales como tiocianatometiltiobenzotiazol, metilenbistiocianato y similares;

(n) compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de bencildimetiltetradecilamonio, cloruro de bencildimetildodecilamonio, cloruro de didecildimetilamonio;

(o) derivados de yodo tales como diyodometil-p-tolilsulfona, alcohol 3-yodo-2-propinllico, 4-clorofenil-3-yodopropargilformal, etilcarbamato de 3-bromo-2,3-diyodo-2-propenilo, alcohol 2,3,3-triyodoalllico, alcohol 3-bromo-2,3-diyodo-2-propenllico, n-butilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, n-hexilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, ciclohexilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, fenilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo;

(p) derivados de fenol tales como tribromofenol, tetraclorofenol, 3-metil-4-clorofenol, 3,5-dimetil-4-clorofenol, fenoxietanol, diclorofeno, o-fenilfenol, m-fenilfenol, p-fenilfenol, 2-bencil-4-clorofenol y sus sales de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos;

(q) microbicidas que tienen un grupo halogeno activado tales como cloroacetamida, bronopol, bronidox, Tectamer, tal como 2-bromo-2-nitro-1,3-propanodiol, 2-bromo-4'-hidroxiacetofenona, 2,2-dibromo-3-nitrilo-propionamida, 1,2-dibromo-2,4-dicianobutano, p-bromo-p-nitroestireno;

(r) piridinas tales como 1 -hidroxi-2-piridinationa (y sus sales de Na, Fe, Mn, Zn), tetracloro-4-metilsulfonilpiridina, pirimetanol, mepanipirim, dipirition, 1-hidroxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2(H)-piridina;

(s) jabones metalicos tales como naftenato de estano, naftenato de cobre, naftenato de cinc, octoato de estano, octoato de cobre, octoato de cinc, 2-etilhexanoato de estano, 2-etilhexanoato de cobre, 2-etilhexanoato de cinc, oleato de estano, oleato de cobre, oleato de cinc, fosfato de estano, fosfato de cobre, fosfato de cinc, benzoato de estano, benzoato de cobre y benzoato de cinc;

(t) sales metalicas tales como hidroxicarbonato de cobre, dicromato de sodio, dicromato de potasio, cromato de potasio, sulfato de cobre, cloruro de cobre, borato de cobre, fluorosilicato de cinc, fluorosilicato de cobre y mezclas con fijadores;

(u) óxidos tales como óxido de tributilestano, Cu²O, CuO, ZnO;

(v) dialquilditiocarbamatos tales como sales de Na y Zn de dialquilditiocarbamatos, disulfuro de tetrametiltiuram, N-metil-ditiocarbamato de potasio;

(w) nitrilos tales como 2,4,5,6-tetracloroisoftalodinitrilo, ciano-ditioimidocarbamato de disodio;

(x) quinolinas tales como 8-hidroxiquinolina y sus sales de Cu;

(y) acid mucoclorico, 5-hidroxi-2(5H)-furanona;

(z) 4,5-dicloroditiazolinona, 4,5-benzoditiazolinona, 4,5-trimetilenditiazolinona, 4,5-dicloro-(3H)-1,2-ditiol-3-ona, 3,5-dimetil-tetrahidro-1,3,5-tiadiazin-2-tiona, cloruro de N-(2-p-clorobenzoiletil)-hexaminio, N-hidroximetil-N'-metilditiocarbamato de potasio, cloruro de acido 2-oxo-2-(4-hidroxi-fenil)acetohidroxlmico, fenil-(2-cloro-cianovinil)sulfona, fenil-(1,2-dicloro-2-ciano-vinil)sulfona; y

(aa) zeolitas que contienen Ag, Zn o Cu, solas o encerradas en compuestos activos polimericos, o

(bb) mezclas de mas de uno de los fungicidas anteriormente mencionados.

Los herbicidas que son conocidos de la bibliografla y que pueden mencionarse, que pueden combinarse con los compuestos de formula (I), son, por ejemplo, las siguientes sustancias activas (Nota: los compuestos se designan tanto por el nombre comu snegún la Organizacion internacional de normalizacion (ISO) como usando el nombre qulmico, si es apropiado, junto con un numero de código habitual):

acetocloro; acifluorfen (-sodio); aclonifen; AKH 7088, es decir, acido [[[1-[5-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-2-nitrofenil]-2-metoxietiliden]amino]oxi]acetico y su ester metllico; alacloro; aloxidim (-sodio); ametrina; amicarbazona, amidocloro, amidosulfuron; amitrol; AMS, es decir, sulfamato de amonio; anilofos; asulam; atrazina; azafenidina; azimsulfuron (DPX-A8947); aziprotrina; barban; BAS516 H, es decir, 5-fluoro-2-fenil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; beflubutamida; benazolin (-etilo); benfluralina; benfuresato; bensulfuron(-metilo); bensulida; bentazona (-sodio); benzobiciclon; benzofenap; benzofluor; benzoilprop(-etilo); benztiazuron; bialafos (bilanafos); bifenox; bispiribac (-sodio); bromacilo; bromobutida; bromofenoxim; bromoxinilo; bromuron; buminafos; busoxinona; butacloro; butafenacilo; butamifos; butenacloro; butidazol; butralina; butroxidim; butilato; cafenstrol; (CH-900); carbetamida; carfentrazona (-etilo); caloxidim, CDAA, es decir, 2-cloro-N,N-di-2-propenilacetamida; CDEC, es decir, dietilditiocarbamato de 2-cloroalilo; clometoxifeno; clorambeno; clorazifop-butilo; clorbromuron; clorbufam; clorfenac; clorflurenol-metilo; cloridazon; clorimuron(-etilo); clornitrofeno; clorotoluron; cloroxuron; clorprofam; clorsulfuron; clortal-dimetilo; clortiamid; clortoluron, cinidon(-metilo o -etilo), cinmetilina; cinosulfuron; cletodim; clefoxidim, clodinafop y sus derivados de ester (por ejemplo, clodinafop-propargilo); clomazona; clomeprop; cloproxidim; clopiralid; clopirasulfuron(-metilo); cloransulam(-metilo); cumiluron (JC 940); cianazina; cicloato; ciclosulfamuron (AC 104); cicloxidim; cicluron; cihalofop y sus derivados de ester (por ejemplo, ester butllico, DEH-112); ciperquat; ciprazina; ciprazol; daimuron; 2,4-D; 2,4-DB; dalapon; dazomet, desmedifam; desmetrina; di-alato; dicamba; diclobenilo; diclorprop(-P); diclofop y sus esteres tales como diclofop-metilo; diclosulam, dietatil(-etil); difenoxuron; difenzoquat; diflufenican; diflufenzopir; dimefuron; dimepiperato; dimetaclor; dimetametrina; dimetenamid (SAN582H); dimetenamid(-P); dimetazona, dimetipin; dimexiflam, dimetrasulfuron, dinitramina; dinoseb; dinoterb; difenamid; dipropetrina; diquat; ditiopir; diuron; DNOC; eglinazina-etilo; EL 77, es decir, 5-ciano-1-(1,1-dimetiletil)-N-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; endotal; epoprodan, EPTC; esprocarb; etalfluralin; etametsulfuron-metilo; etidimuron; etiozin; etofumesato; etoxifeno y sus esteres (por ejemplo ester etllico, HC-252), etoxisulfuron, etobenzanid (HW 52); F5231, es decir, N-[2-cloro-4-fluoro-5-[4-(3-fluoropropil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il]-feniljetanosulfonamida; fenoprop; fenoxan, fenoxaprop y fenoxaprop-P y sus esteres, por ejemplo, fenoxaprop-P-etilo y fenoxaprop-etilo; fenoxidim; fentrazamida; fenuron; flamprop(-metilo o -isopropilo o -isopropil-L); flazasulfuron; florasulam; fluazifop y fluazifop-P y sus esteres, por ejemplo fluazifop-butilo y fluazifop-P-butilo; fluazolato, flucarbazona(-sodio); flucloralin; flufenacet (FOE 5043), flufenpir, flumetsulam; flumeturon; flumiclorac(-pentilo); flumioxazin (S-482); flumipropin; fluometuron; fluorocloridona, fluorodifeno; fluoroglicofeno(-etilo); flupoxam (KNW-739); flupropacilo (UBIC-4243); fluproanato, flupirsulfuron(-metilo, o -sodio); flurenol(-butilo); fluridona; flurocloridona; fluroxipir(-meptilo); flurprimidol, flurtamona; flutiacet(-metilo); flutiamida (tambien conocida como flufenacet); fomesafen; foramsulfuron; fosamina; furilazol (MON 13900), furiloxifeno; glufosinato(-amonio); glifosato(-isopropilamonio); halosafeno; halosulfuron(-metilo) y sus esteres (por ejemplo, el ester metllico, NC-319); haloxifop y sus esteres; haloxifop-P (= R-haloxifop) y sus esteres; HC-252 (eter difenllico), hexazinona; imazametabenz(-metilo); imazametapir; imazamox; imazapic, imazapir; imazaquin y sales tales como las sales de amonio; imazetametapir; imazetapir, imazosulfuron; indanofan; yodosulfuron-(metilo)-(sodio), ioxinilo; isocarbamid; isopropalina; isoproturon; isouron; isoxabeno; isoxaclortol; isoxaflutol; isoxapirifop; karbutilato; lactofeno; lenacilo; linuron; MCPA; MCPB; mecoprop; mefenacet; mefluidid; mesosulfuron(-metilo); mesotriona; metam, metamifop, metamitron; metazaclor; metabenztiazuron; metazol; metoxifenona; metildimron; metobenzuron, metobromuron; (S-)metolaclor; metosulam (XRD 511); metoxuron; metribuzin; metsulfuron-metilo; MK-616; molinato; monalida; monocarbamida dihidrógenosulfato; monolinuron; monuron; MT 128, es decir, 6-cloro-N-(3-cloro-2-propenil)-5-metil-N-fenil-3-piridazinamina; MT 5950, es decir, N-[3-cloro-4-(1-metiletil)-fenil]-2-metilpentanamida; naproanilida; napropamida; naptalam; NC 310, es decir, 4-(2,4-diclorobenzoil)-1-metil-5-benciloxipirazol; neburon; nicosulfuron; nipiraclofeno; nitralina; nitrofeno; nitrofluorfeno; norflurazon; orbencarb; orizalina; oxadiargilo (RP-020630); oxadiazona; oxasulfuron; oxaziclomefona; oxifluorfeno; paraquat; pebulato; acido pelargonico; pendimetalin; penoxulam; pentanoclor, pentoxazona; perfluidona; petoxamid, fenisofam; fenmedifam; picloram; picolinafeno; piperofos; piributicarb; pirifenop-butilo; pretilaclor; primisulfuron(-metilo); procarbazona(-sodio); prociazina; prodiamina; profluazol, profluralin; proglinazina(-etilo); prometon; prometrina; propaclor; propanilo; propaquizafop; propazina; profam; propisoclor; propoxicarbazona(-sodio), propizamida; prosulfalin; prosulfocarb; prosulfuron (C^gA-152005); prinaclor; piraclonilo, piraflufeno(-etilo); pirazolinato; pirazon; pirazosulfuron(-etilo); pirazoxifeno; piribenzoxim; piributicarb; piridafol; piridato; piriftalid, pirimidobac(-metilo); piritiobac(-sodio) (KIH-2031); piroxofop y sus esteres (por ejemplo, ester propargllico); quinclorac; quinmerac; quinoclamina, quinofop y sus derivados de ester, quizalofop y quizalofop-P y sus derivados de ester, por ejemplo, quizalofop-etilo; quizalofop-P-tefurilo y -etilo; renriduron; rimsulfuron (DPX-E 9636); S 275, es decir, 2-[4-cloro-2-fluoro-5-(2-propiniloxi)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol; secbumeton; setoxidim; siduron; simazina; simetrina; SN 106279, es decir, acido 2-[[7-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-2-naftalenil]oxi]propanoico y su ester metllico; sulcotriona; sulfentrazona (FMC-97285, F-6285); sulfazuron; sulfometuron(-metilo); sulfosato (ICI-A0224); sulfosulfuron; TCA; tebutam (GCP-5544); tebutiuron; tepraloxidim; terbacilo; terbucarb; terbuclor; terbumeton; terbutilazina; terbutrina; TFH 450, es decir, N,N-dietil-3-[(2-etil-6-metilfenil)sulfonil]-1H-1,2,4-triazol-1-carboxamida; tenilclor (NSK-850); tiafluamida; tiazafluron; tiazopir (Mon-13200); tidiazimin (SN-24085); tifensulfuron(-metilo); tiobencarb; tiocarbazilo; tralcoxidim; tri-alato; triasulfuron; triaziflam; triazofenamida; tribenuron(-metilo); acido 2,3,6-triclorobenzoico (2,3,6-TBA), triclopir; tridifano; trietazina; trifloxisulfuron(-sodio), trifluralina; triflusulfuron y esteres (por ejemplo, ester metllico, DPX-66037); trimeturon; tritosulfuron; tsitodef; vernolato; WL 110547, es decir, 5-fenoxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol; U^bH-509; D-489; LS 82-556; KPP-300; NC-324; NC-330; KH-218; DPX-N8189; SC-0774; DOWCO-535; DK-8910; V-53482; PP-600; MBH-001; KIH-9201; ET-751; KIH-6127; KIH-2023 y KIH5996.

Protectores de herbicidas apropiados incluyen, pero no se limitan a, benoxacor, cloquintocet, ciometrinilo, ciprosulfamida, diclormid, diciclonon, dietolato, fenclorazol, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifen, mefenpir, mefenato, anhldrido naftalico y oxabetrinilo. Los componentes que pueden emplearse para las sustancias ac stievgaúsn la invencion en formulaciones mixtas, por ejemplo, compuestos activos conocidos que se basan en una inhibicion de, por ejemplo, acetolactato sintasa, acetil-coenzima A carboxilasa, PS I, PS II, HPPDO, fitoeno desaturasa, protoporfirinogeno oxidasa, glutamina sintetasa, bioslntesis de celulosa, 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato sintetasa. Tales compuestos, y tambien otros compuestos que pueden emplearse, cuyo mecanismo de accion es hasta un grado desconocido o diferente, se describen, por ejemplo, en Weed Research 26, 441-445 (1986), o “The Pesticide Manual”, 12a edicion 2000 (tambien abreviado mas adelante en el presente documento “PM”), The British Crop Protection Council and the Royal Soc. of Chemistry (editores) y bibliografla citada en su interior.

Los compuestos de formula (I) pueden formularse de diversas formas, dependiendo de los parametros biologicos y/o quimicoflsicos prevalecientes. Ejemplos de posibles formulaciones que son adecuadas son: polvos humectables (WP), polvos solubles en agua (SP), concentrados solubles en agua, concentrados emulsionables (EC), emulsiones (EW) tales como emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, disoluciones pulverizables, concentrados en suspension (SC), dispersiones basadas en aceite o agua, disoluciones que son miscibles con aceite, suspensiones en capsula (CS), polvos (DP), productos de revestimiento de semillas, granulos para aplicacion por difusion y a la tierra, granulos (GR) en forma de microgranulos, granulos en espray, granulos recubiertos y granulos de adsorcion, granulos dispersables en agua (WG), granulos solubles en agua (SG), formulaciones ULV, microcapsulas y ceras.

Las formas de estado solido de los compuestos de formula (I) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, Byrn et al, "Solid-State Chemistry of Drugs", segunda edicion, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis - A Primer", segunda edicion, Oxford University Press, (1985).

Las formulaciones mencionadas pueden prepararse de un modo por si conocido, por ejemplo, mezclando los compuestos activos con al menos un disolvente o diluyente, emulsionante, dispersante y/o aglutinante o fijador, repelente de agua y opcionalmente uno o mas de un desecante, estabilizador de UV, un colorante, un pigmento y otros auxiliares de procesamiento.

Estos tipos de formulacion individuales son conocidos en principio y se describen, por ejemplo, en: Winnacker-Kuchler, “Chemische Technologie” [Tecnologla qulmica], volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a edicion 1986; Wade van Valkenburg, “Pesticide Formulations”, Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, “Spray Drying Handbook”, ³a ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.

Los auxiliares de formulacion necesarios tales como materiales inertes, tensioactivos, disolventes y otros aditivos tambien son conocidos y se describen, por ejemplo, en: Watkins, “Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers”, 2a ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, “Introduction to Clay Colloid Chemistry”, 2a ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, “Solvents Guide”, 2a ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's “Detergents and Emulsifiers Annual”, MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley y Wood, “Encyclopedia of Surface Active Agents”, Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, “Grenzflachenaktive Athilenoxidaddukte” [Aductos de óxido de etileno tensioactivos], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, “Chemische Technologie” [Tecnologla qulmica], volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, ⁴a ed. 1986.

Los polvos humectables son preparaciones que son uniformemente dispersables en agua y que, ademas de los compuestos de formula (I), tambien comprenden tensioactivos ionicos y/o no ionicos (humectantes, dispersantes), por ejemplo, alquilfenoles polioxietilados, alcoholes grasos polioxietilados, aminas grasas polioxietiladas, etersulfatos de poliglicol de alcoholes grasos, alcanosulfonatos o alquilbencenosulfonatos, lignosulfonato de sodio, 2,2'-dinaftilmetano-6,6'-disulfonato de sodio, dibutilnaftalenosulfonato de sodio o cualquier oleoilmetiltaurinato de sodio, ademas de un diluyente o sustancia inerte. Para preparar los polvos humectables, los compuestos de formula (I) se muelen, por ejemplo, finamente en aparatos convencionales tales como molinos de martillos, molinos sopladores y molinos de chorro de aire y se mezclan con los auxiliares de formulacion, tanto concomitantemente como despues. Se preparan concentrados emulsionables, por ejemplo, disolviendo los compuestos de formula (I) en un disolvente organico, por ejemplo butanol, ciclohexanona, dimetilformamida, xileno o mas compuestos aromáticos de mayor punto de ebullicion o hidrocarburos o mezclas de estos, con adicion de uno o mas tensioactivos ionicos y/o no ionicos (emulsionantes). Los emulsionantes que pueden usarse son, por ejemplo: sales de calcio de acidos alquilarilsulfonicos tales como dodecilbencenosulfonato de calcio o emulsionantes no ionicos tales como esteres poliglicolicos de acidos grasos, eteres alquilarilpoliglicolicos, eteres poliglicolicos de alcoholes grasos, condensados de óxido de propileno/óxido de etileno, poli(eteres de alquilo), esteres de sorbitano tales como esteres de acidos grasos de sorbitano o esteres de sorbitano polioxietilenados tales como esteres de acidos grasos de sorbitano polioxietilenados.

Se obtienen polvos moliendo la sustancia activa con sustancias solidas finamente divididas, por ejemplo, talco o arcillas naturales tales como caolln, bentonita o pirofilita, o tierra de diatomeas.

Los concentrados en suspension pueden basarse en agua o en aceite. Pueden prepararse, por ejemplo, por molienda en humedo por medio de molinos de perlas comercialmente disponibles, si es apropiado, con adicion de tensioactivos, como ya se ha mencionado anteriormente, por ejemplo, en el caso de los otros tipos de formulacion. Pueden prepararse emulsiones, por ejemplo, emulsiones de aceite en agua (EW), por ejemplo, por medio de agitadores, molinos coloidales y/o mezclas estaticas usando disolventes organicos acuosos y, si es apropiado, tensioactivos, como ya se ha mencionado anteriormente, por ejemplo, en el caso de los otros tipos de formulacion. Pueden prepararse granulos tanto pulverizando los compuestos de formula (I) sobre material inerte granulado adsorbente como aplicando concentrados de sustancia activa sobre la superficie de vehlculos tales como arena, caolinitas o de material inerte granulado, por medio de aglutinantes, por ejemplo poli(alcohol vinllico), poli(acrilato de sodio) o alternativamente aceites minerales. Tambien pueden granularse sustancias activas adecuadas en el modo que es convencional para la produccion de granulos de fertilizante, si se desea en una mezcla con fertilizantes. Se preparan granulos dispersables en agua, como regla, por los procedimientos habituales tales como secado por pulverizacion, granulacion en lecho fluidizado, granulacion en disco, mezcla en mezcladoras de alta velocidad y extrusion sin material inerte solido. Para preparar los granulos en disco, lecho fluidizado, extrusora y pulverizacion veanse, por ejemplo, los procedimientos en “Spray-Drying Handbook” ³a ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, “Agglomeration”, Chemical and Engineering 1967, paginas 147 y siguientes; “Perry's Chemical Engineer's Handbook”, ⁵a ed., McGraw-Hill, New York 1973, pag. 8-57. En general, las preparaciones agroqulmicas comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 99% en peso y de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 95% en peso de compuestos de formula (I).

La concentracion de compuestos de formula (I) en polvos humectables es, por ejemplo, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90% en peso, estando el resto hasta el 100% en peso compuesto por componentes de formulacion habituales. En el caso de concentrados emulsionables, la concentracion de compuestos de formula (I) puede ascender a intervalos seleccionados del grupo que consiste en de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 90% y de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 80% en peso. Las formulaciones en forma de polvos normalmente comprenden en el intervalo seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 30% en peso de compuestos de formula (I) y de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20% en peso de compuestos de formula (I). Para disoluciones pulverizables comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 80% en peso de compuestos de formula (I) y de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 50% en peso de compuestos de formula (I). En el caso de los granulos dispersables en agua el contenido de compuestos de formula (I) depende en parte de si los compuestos de formula (I) estan en forma llquida o solida y de que auxiliares de granulacion, cargas y similares estan siendo usados. Los granulos dispersables en agua, por ejemplo, comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 95% y entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 80% en peso.

Ademas, las formulaciones de compuestos de formula (I) mencionadas comprenden, si es apropiado, los adhesivos, humectantes, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelantes, disolventes, cargas, vehlculos, colorantes, antiespumantes, inhibidores de la evaporacion, reguladores del pH y reguladores de la viscosidad que son convencionales en cada caso.

Las mezc slaesgún la presente descripción pueden aplicarse por la tierra tanto pre-emergentemente como postemergentemente. Las mezclas según la invencion tambien pueden aplicarse por la hoja. Las mezclas la según invention pueden emplearse para el revestimiento de semillas. Tambien es posible aplicar las mezclas la según invencion por un sistema de irrigation, por ejemplo, por el agua para irrigation.

Otros agentes activos para uso farmaceutico/veterinario

Tambien se pueden anadir a las composiciones de la invencion principios activos farmaceuticos, plaguicidas o veterinarios adicionales que incluyen, pero no se limitan a, parasiticidas, que incluyen, acaricidas, antihelmlnticos, endectocidas e insecticidas. Los agentes antiparaslticos pueden incluir tanto agentes ectoparaslticos como endoparaslticos. Los agentes farmaceuticos veterinarios son muy conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9a edicion, (enero de 2005)) e incluyen, pero no se limitan a, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sodio, acido acetico, acido acetohidroxamico, acetilcistelna, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo HCl, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina HCl, sulfato de amikacina, acido aminocaproico, hidrógenosulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona HCl, amitraz, amitriptilina HCl, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B basada en llpidos, ampicilina, amprolio HCl, antiacidos (orales), antldoto, apomorfiona HCl, sulfato de apramicina, acido ascorbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol HCl, besilato de atracurio, atropina, auranofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituricos, benazeprilo HCl, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina HCl, buspirona HCl, busulfano, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmon, calcitrol, sales de calcio, captoprilo, carbenicilina indanil sodica, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sodica, cefixima, cefoperazona sodica, cefotaxima sodica, cefotetan disodico, cefoxitina sodica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sodico, ceftiofur HCl, ceftiaxona sodica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbon (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido /-bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina HCl, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina corionica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clembuterol HCl, clindamicina, clofazimina, clomipramina HCl, claonazepam, clonidina, cloprostenol sodico, clorazepato dipotasico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codelna, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina HCl, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sodica, danazol, dantroleno sodico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina HCl, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenac sodico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina HCl, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem HCl, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfóxido de dimetilo, trometamina de dinoprost, difenilhidramina HCl, fosfato de disopiramida, dobutamina HCl, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina HCl, doramectina, doxapram HCl, doxepina HCl, doxorubicina HCl, doxiciclina, edetato de calcio disodico, EDTA calcico, cloruro de edrofonio, enalaprilo/enalaprilato, enoxaparina sodica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol HCl, cipionato de estradiol, acido etacrlnico/etacrinato sodico, etanol (alcohol), etidronato sodico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, acidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, meglumina de flunixin, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina HCl, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes de glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (Oxyglobin®), heparina, hetastarch, hialuronato sodico, hidrazalina HCl, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sodica, imipramina, lactato de inaminona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), yoduro (sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sodico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol HCl, isotretinolna, isoxsuprina HCl, itraconazol, ivermectina, caolln/pectina, ketamina HCl, ketoconazol, ketoprofeno, trometamina de ketorolac, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sodica, lidocalna HCl, lincomicina HCl, liotironina sodica, lisinoprilo, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina HCl, meclizina HCl, acido meclofenamico, medetomidina HCl, trigliceridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, la melatonina, meloxican, melfalan, meperidina HCl, mercaptopurina, meropenem, metformina HCl, metadona HCl, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sodico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida HCl, metoprolol, metronidaxol, mexiletina HCl, mibolerlona, midazolam HCl, milbemicina oxima, aceite mineral, minociclina HCl, misoprostol, mitotano, mitoxantrona HCl, tartrato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona HCl, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgesicos de agonistas narcoticos (opiaceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantolna, nitroglicerina, nitroprusiato sodico, nizatidina, novobiocina sodica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sodica, omeprozol, ondansetron, antidiarreicos opiaceos, orbifloxacina, oxacilina sodica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona HCl, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disodico, pancreolipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina HCl, pencilamina, penicilinas de información general, penicilina G, penicilina V potasica, pentazocina, pentobarbital sodico, pentosano polisulfato sodico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina HCl, fenilbutazona, fenilefrina HCl, fenilpropanolamina HCl, fenitolna sodica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendan, piperazina, pirlimicina HCL, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina HCl, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida HCl, procarbazina HCl, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyeccion de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol HCl, sulfato de protamina, pseudoefedrina HCl, muciloide hidrofilo de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina HCl, quinidina, ranitidina HCl, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmotico, selamectina, selegilina HCl/1-deprenilo, sertralina HCl, sevelamer HCl, sevoflurano, silimarina/cardo mariano, bicarbonato sodico, poliestireno sulfonato sodico, estibogluconato sodico, sulfato sodico, tiosulfato sodico, somatotropina, sotalol HCl, espectinomicina HCl, espironolactona, estanozolol, estreptocinasa, estreptozocina, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina sodica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina HCl, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina HCl, tiabendazol, tiacetarsamida sodica, tiamina HCl, tioguanina, tiopental sodico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disodica, tiletamina HCl HCl/zolazepam, tilmicosina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida HCl, tolazolina HCl, acido telfenamico, topiramato, tramadol HCl, triamcinolona acetonido, trientina HCl, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelennamina HCl, tilosina, urdosiol, acido valproico, vanadio, vancomicina HCl, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo HCl, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sodica, xilazina HCl, yohimbina HCl, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de cinc/sulfato de cinc, zonisamida y mezclas de los mismos.

En una realización de la invencion, otros compuestos de arilpirazol, tales como fenilpirazoles, tal como se describe anteriormente en los antecedentes, (por ejemplo, fipronilo, piriprol) son conocidos en la tecnica y son adecuados para combinacion con los compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino la invencion. Ejemplos de tales compuestos de arilpirazol incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de Estados Unidos N° 6.001.384; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 y 6.998.131, cada uno asignado a Merial. Ltd., Duluth, GA).

En otra realización de la invencion, se pueden anadir a las composiciones de la invencion acido nodulisporico y sus derivados (una clase conocida de agentes acaricidas, antihelmlnticos, antiparasitarios e insecticidas). Estos compuestos se utilizan para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos No. 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786. La composicion puede incluir uno o mas de los derivados de acido nodulisporico conocidos en la tecnica, incluyendo todos los estereoisomeros, tales como los descritos en la bibliografla citada anteriormente.

En otra realización de la invencion, se pueden anadir a las composiciones de la invencion una o mas lactonas macroclclicas, que actuan como un acaricida, un agente antihelmlntico y un insecticida.

Las lactonas macroclclicas tambien incluyen, pero no se limitan a, avermectinas tales como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina y milbemicinas tales como milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. Se incluyen los derivados de 5oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas. Ejemplos de combinaciones de pesticidas activos con lactonas macrociclicas incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en las patentes de Estados Unidos No.

6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 y 6.998.131, cada una asignada a Merial, Ltd., Duluth, GA.

Los compuestos de lactonas macrociclicas se conocen en la tecnica y pueden obtenerse comercialmente o por tecnicas de sintesis conocidas en la tecnica. Se hace referencia a la bibliografia tecnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, irvermectina y abamectina puede hacerse referencia, por ejemplo, al trabajo “Ivermectin and Abamectin”, 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg y col. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216 4221. Para doramectina puede consultarse “Veterinary Parasitology”, vol. 49, n° 1, julio de 1993, 5-15. Para milbemicinas puede hacerse referencia, entre otros, a Davies H.G. y col., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. y col., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, patente de Estados Unidos No. 4.134.973 y EP 0677054.

Las lactonas macrociclicas son productos tanto naturales como derivados semi-sinteticos de las mismas. La estructura de las avermectinas y milbemicinas estan estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo de lactona macrociclico de 16 miembros complejo; las milbemicinas carecen del resto glucosidico de las avermectinas. Las avermectinas de producto natural se desvelan en la patente de Estados Unidos n° 4.310.519 a Albers-Schonberg y col., y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se desvelan en Chabala y col., patente de Estados Unidos n° 4.199.569. Tambien se hace mencion a Kitano, patente de Estados Unidos n° 4.468.390, Beuvry y col., patente de Estados Unidos n° 5.824.653, EP 0007812 A1, memoria descriptiva de patente de RU 1390336, documento EP 0002916, y la patente de Nueva Zelanda a Ancare n° 237086, entre otras. Las milbemicinas que se producen naturalmente se describen en Aoki y col., patente de Estados Unidos n° 3.950.360, ademas de en las diversas referencias citadas en “The Merck Index” 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). La latidectina se describe en “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (ⁱNⁿ)”, WHO Drug Information, vol. 17, n° 4, pag. 263- 286 (2003). Los derivados semisinteticos de estas clases de compuestos son muy conocidos en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n° 5.077.308, la patente de Estados Unidos n° 4.859.657, la patente de Estados Unidos n° 4.963.582, la patente de Estados Unidos n° 4.855.317, la patente de Estados Unidos n° 4.871.719, la patente de Estados Unidos n° 4.874.749, la patente de Estados Unidos n° 4.427.663, la patente de Estados Unidos n° 4.310.519, la patente de Estados Unidos n° 4.199.569, la patente de Estados Unidos n° 5.055.596, la patente de Estados Unidos n° 4.973.711, la patente de Estados Unidos n° 4.978.677, la patente de Estados Unidos n°. 4.920.148 y el documento EP 0667054.

En otra realización de la invencion, la clase de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de insectos (RCI) tambien puede anadirse a las composiciones de la invencion. Los compuestos que pertenecen a este grupo son muy conocidos para el medico y representan una amplia gama de diferentes clases quimicas. Estos compuestos actuan todos interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n° 3.748.356; la patente de Estados Unidos n° 3.818.047; la patente de Estados Unidos n° 4.225.598; la patente de Estados Unidos n° 4.798.837; la patente de Estados Unidos n° 4.751.225, los documentos EP 0179022 o U.K. 2140010, ademas de las patentes de Estados Unidos n° 6.096.329 y 6.685.954 (ambas asignadas a Merial Ltd., Duluth, GA). Ejemplos de RCI adecuados para su uso incluyen, pero no se limitan a, metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroides, formamidinas y 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilurea.

Un agente antihelmintico que puede combinarse con el compuesto de la invencion para formar una composicion puede ser un compuesto de bencenodisulfonamida que incluye, pero no se limita a, clorsulon; o un agente cestodal que incluye, pero no se limita a, praziquantel, pirantel o morantel.

Un agente antiparasitico que puede combinarse con el compuesto de la invencion para formar una composicion puede ser un peptido biologicamente activo o proteina que incluye, pero no se limita a, depsipeptidos, que actuan en la union neuromuscular estimulando receptores presinapticos que pertenecen a la familia de los receptores de secretina que producen la paralisis y muerte de parasitos. En una realización del depsipeptido, el depsipeptido es emodepsido.

Un agente insecticida que puede combinarse con el compuesto de la invencion para formar una composicion puede ser una espinosina (por ejemplo, espinosad) o un compuesto derivado de piridilmetilo sustituido tal como imidacloprid. Agentes de esta clase se describen anteriormente y, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n° 4.742.060 o en el documento EP 0 892 060, ambos de los cuales se incorporan en el presente documento por referencia. Estara perfectamente dentro del nivel de habilidad del medico decidir que compuesto individual puede usarse en la formulacion inventiva para tratar una infeccion particular de un insecto. Para endoparasitos, los parasiticidas que se pueden combinar incluyen, pero sin limitacion, pirantel, morantel, benzimidazoles (incluyendo albendazol, cambendazol, tiabendazol, fenbendazol, febantel, oxfendazol, oxibendazol, mebendazol triclabendazol y netobimina), levamisol, closantel, rafoxanide, nitroxinil, disophenol y parahercuamida. Para ectoparasitos, los insecticidas que se pueden combinar tambien incluyen, pero sin limitacion, piretroides, organofosfatos y neonicotinoides, tales como imidacloprid, as! como compuestos tales como antagonistas de receptor de metaflumizona, amitraz y rianodina.

Cuando corresponda, el agente antihelmlntico, antiparasltico e insecticida tambien puede seleccionarse del grupo de compuestos descrito anteriormente como adecuado para uso agroqulmico. En general, el agente pesticida adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 10 mg. En una realización de la invention, el agente pesticida adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 1 pg y aproximadamente 10 mg. En otra realización de la invencion, el agente pesticida adicional se incluye en una dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 pg/kg de peso de animal. En otra realización mas de la invencion, el agente pesticida adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg de peso de animal. En otra realización mas de la invencion, el agente pesticida adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,5 y 50 mg/kg.

Las proporciones, en peso, del compuesto de benzotriazol-2-il-acetamidonitrilo y el agente pesticida adicional estan, por ejemplo, entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 10.000/1. Sin embargo, un experto en la materia podrla seleccionar la relation apropiada de compuesto de benzotriazol-2-il-acetamidonitrilo y agente pesticida adicional para el huesped previsto y el uso del mismo.

Otro aspecto de la presente descripción es el procedimiento de preparation de los compuestos de ariloazol-2-ilcianoetilamino de la invencion.

EJEMPLOS

Todas las temperaturas se expresan en grados Centlgrados; temperatura ambiente significa de 20 a 25°C. Los reactivos se adquirieron de fuentes comerciales o se prepararon siguiendo procedimientos de la bibliografla.

DCM = diclorometano

THF = tetrahidrofurano

MeOH = metanol

EtOH = etanol

EA = acetato de etilo

DMF = dimetilformamida

AcOH = acido acetico

TFA = acido trifluoroacetico

TEA = trietilamina

DIEA = diisopropiletilamina

Los espectros de resonancia magnetica de proton y fluor (respectivamente 1H RMN y 19F RMN) se registraron en un espectrometro Varian INOVA RMN [400 MHz (1H) o 500 MHz (1H) y 377 MHz (19F)]. Todos los espectros se determinaron en los disolventes indicados. Los desplazamientos qulmicos se indican en ppm de campo bajo de tetrametilsilano (TMS), referenciado al pico de proton residual del pico del disolvente respectivo para 1H RMN. Las constantes de acoplamiento interprotonico se indican en Hertz (Hz).

Los espectros LC-MS se obtuvieron utilizando un instrumento Thermofinnigan AQA MS ESI, utilizando una columna Phenomenex Aqua 5 micras C18125A 50 x 4,60 mm y un gradiente lineal de 55% de metanol:1% de acetonitrilo en agua a 100% de metanol durante 3 minutos. El 100% de metanol se mantuvo durante 2 minutos. Alternativamente, se obtuvieron espectros LCMS utilizando un Agilent 1200SL HPLC equipado con un espectrometro de masas 6130 que operaba con ionization por electrospray; los datos cromatograficos se obtuvieron utilizando un Shimadzu de Shim-pack XR-ODS, 3,0 x 30 mm, columna de tamano de partlcula de 2,2 micras y un gradiente de agua:metanol de 15% de metanol a 95% de metanol en 2,2 minutos bajo un flujo de 1,5 ml/min; se aplico un mantenimiento a 95% de metanol al final del gradiente durante 0,8 minutos; y las dos fases moviles de agua y metanol contenlan acido formico al 0,1%.

PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES

Los compuestos de formula (I) se pueden preparar mediante la aplicacion o adaptation de procedimientos conocidos (es decir, procedimientos usados hasta ahora o descritos en la bibliografla qulmica).

Por ejemplo, los compuestos de formula (I) pueden obtenerse mediante un procedimiento en el que el compuesto (II) se hace reaccionar con el compuesto (III), en los que R3, R4, R5, R⁶, R7, P, Q, V, W, X, Y, Z y A son como se han definido anteriormente para los compuestos de formula (I) y T es un grupo saliente, tal como un atomo de halogeno, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, toluenosulfonilo y similares.

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La reaccion se lleva a cabo generalmente en presencia de una base en un disolvente.

La base a utilizar en esta reaccion incluye, por ejemplo, pero sin limitacion, bases inorganicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, bases organicas, tales como dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno y similares. El disolvente a utilizar en la reaccion incluye, por ejemplo, pero sin limitacion, eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares.

La temperatura de reaccion esta habitualmente en el intervalo de -78°C a 150°C, preferiblemente en el intervalo de -20°C a 80°C y el tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 72 horas.

Despues de completar la reaccion, los compuestos de formula (I) pueden aislarse mediante el empleo de procedimientos convencionales, tales como la adicion de la mezcla de reaccion a agua, extraccion con un disolvente organico, concentracion del extracto y similares. El compuesto aislado de formula (I) se puede purificar mediante una tecnica, tal como cromatografla, recristalizacion y similares, si es necesario.

Los compuestos de formula (Ia) se pueden preparar mediante la aplicacion o adaptacion de procedimientos conocidos de formacion de amida (es decir, procedimientos usados hasta ahora o descritos en la bibliografla qulmica).

Existen muchos procedimientos disponibles para la formacion de enlaces amida entre un derivado de amina, tal como los derivados de a-aminonitrilo de formula (II) y un acido carboxllico con el uso de agentes de acoplamiento. Se han desarrollado procedimientos que utilizan reactivos, tales como carbodiimidas como agentes de acoplamiento de amida. Estas carbodiimidas incluyen, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y similares. Tambien se han utilizado catalizadores, tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y derivados del mismo. Un resumen de estos procedimientos se encuentra en "Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, VCH Publishers (1989) pp. 972-972. Una vision general de estas transformaciones tambien esta disponible en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures (sexta edicion)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1431-1434.

Otra reaccion general para la preparacion de amidas es el tratamiento de haluros de acilo con amina. Dicha transformacion es bien conocida por los expertos en la tecnica y esta disponible una descripción general de tales transformaciones en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures (sexta edicion)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Editores, (2007), pp 1427-1429.

Los derivados de a-aminonitrilo de formula (II) se pueden preparar en una etapa mediante el tratamiento de compuestos de carbonilo de la formula general (IV) con una fuente de cianuro adecuada, tal como cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de trimetilsililo y similares, con aminas de formula general R6-NH2, tales como amonlaco, metilamina y similares, y generalmente en presencia de sal de amonio, tal como cloruro de amonio y similares. Los expertos en la materia reconoceran esto como la slntesis de Strecker (vease, por ejemplo la pagina 1391 en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures (sexta edicion)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007).

Los compuestos de carbonilo de la formula (IV) se pueden preparar mediante el tratamiento de un NH-arilo-azol de formula general (V) con el compuesto de formula general (VI) en la que, R1, R2, R3, R4, R5, R7, P, Q, V, W, X, Y, A, m y n son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I) y T es un grupo saliente, tal como un atomo de halogeno, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, toluenosulfonilo y similares.

La base a utilizar en esta reaccion incluye, por ejemplo, pero sin limitacion, bases inorganicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, bases organicas, tales como dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno y similares.

El disolvente a utilizar en la reaccion incluye, por ejemplo, pero sin limitacion, eteres, tales como eter dietllico, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares.

La temperatura de reaccion esta habitualmente en el intervalo de -78°C a 150°C, preferiblemente en el intervalo de -20°C a 80°C y el tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 72 horas. Despues de completar la reaccion, los compuestos de formula (IV) pueden aislarse mediante el empleo de procedimientos convencionales, tales como la adicion de la mezcla de reaccion a agua, extraccion con un disolvente organico, concentracion del extracto y similares. El compuesto aislado de formula (IV) se puede purificar mediante una tecnica, tal como cromatografla, recristalizacion y similares, si es necesario.

El 2H-NH-arilo-azol de formula (Va), (formula (V) con P=N), generalmente se representa como su estructura tautomerica 1H-NH-arilo-azol (Vb). Especlficamente, 2H-benzotriazol de formula (Vc) y 2H-indazol de formula (Ve) generalmente se representan como sus formas tautomeras alternativas, respectivamente 1H-benzotriazol de las formulas (Vd) o (Ve) y 1H-indazol de formula (Vg).

Una discusion sobre tautomerla del heterociclos se puede encontrar en "The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry Supplement 1", eds. Jose Elguero, Claude Marzin, Alan R. Katritzky y Paolo Linda, Academic Press Publishers, (1976).

Cuando los compuestos de carbonilo de la formula (IVa) se prepararon mediante tratamiento de un IH-NH-arilo-azol de formula general (Va) con el compuesto de formula general (VI), tambien se obtuvieron habitualmente compuestos de carbonilo regioisomeros de formula (IVb). Estos se podrlan separar de compuestos de carbonilo deseados de formula (IVa) mediante una tecnica estandar de purificacion conocida por los expertos en la tecnica tales como, pero sin limitacion, cromatografla llquida utilizando columna de sllice de fase normal o fase inversa y cristalizacion.

Los compuestos IH-NH-arilo-azol de formula general (Va) no disponibles comercialmente se pueden preparar mediante la aplicacion o adaptacion de procedimientos conocidos (es decir, procedimientos usados hasta ahora o descritos en la bibliografla qulmica).

Por ejemplo, un procedimiento general de preparacion de IH-benzotriazol de formula (Vd) o (Ve), en la que, Ri , R2, V, W, X, Y, m y n son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I) se puede encontrar en Organic Synthesis, Coll. Vol. 3, p.106 (1955) y en Journal of Heterocyclic Chemistry, volumen 22, (1985), pag. 1165 1167. La halogenacion de IH-benzotriazol de formula (Vd) o (Ve) se puede lograr mediante la adaptacion de procedimientos descritos en la bibliografla, tales como los descritos por R.H. Wiley y K.F. Hussung en Journal of the American Chemical Society, (1957), paginas 4395-4400 y por K. Kopanska et al. en Bioorganic and Medicinal Chemistry, volumen 13 (2005) pagina 3601 y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, volumen 12 (2004), paginas 2617-2624.

Se describio un procedimiento general de preparacion de IH-indazol de formula (Vg), en la que, R1, R2, V, W, X, Y, m y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de formula (I) en la bibliografla por R.A. Bartsch y II-Woo Yang en Journal of Heterocyclic Chemistry, volumen 21, (1984), pag. 1.063-1.164 y recientemente por el equipo de Valerie Collot y Silvain Rault en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, volumen 11 (2001), paginas 1153-1156 y el volumen 17 (2007), paginas 3177-3180.

En una realización de la descripción, los compuestos de carbonilo de la formula (IVa), en la que Q es alcoximetileno (Q=C-OR¹³) o metileno (Q=CH), se forman por oxidacion de los compuestos de alcohol de formula (VIIa).

Dicha transformation es bien conocida por los expertos en la tecnica, un resumen de tales procedimientos se encuentra en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pag. 604-614. Por ejemplo, se puede realizar con reactivos basados en dimetilsulfóxido, tales como la reaction de cloruro de oxalilo con dimetilsulfóxido a baja temperatura, los expertos en la tecnica lo reconoceran como la oxidacion de Swern. Tambien puede realizarse mediante radical nitroxilo, radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO) y reactivos relacionados y con reactivos de yodo hipervalentes, tales como el llamado reactivo de peryodinano Dess-Martin (vease, por ejemplo las paginas 1715-1728 "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones” en "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure (sexta edicion)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)). El disolvente a utilizar en la reaccion incluye, por ejemplo, pero sin limitacion, eteres, tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares. La temperatura de reaccion esta habitualmente en el intervalo de -78°C a 150°C, preferiblemente en el intervalo de -78°C a 50°C y el tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 72 horas.

En otra realization de la descripción, los compuestos de alcohol libres de formula (Vila), en la que Q es alcoximetileno (Q=C-OR¹³) o metileno (Q=CH), se forman mediante la escision de un grupo protector en los correspondientes compuestos de alcohol protegidos de formula (Villa), en la que R12 es un grupo protector de hidroxilo. El grupo protector de hidroxilo para utilizar en la reaccion incluye, por ejemplo, pero sin limitacion, eteres, tales como para-metoxibencil eter, y silil eteres, tales como terc-butildimetil silil eter, (vease, por ejemplo "Protection for the hydroxil group" paginas 16-299 en "Protective Groups in Organic Synthesis (Cuarta Edicion)", eds. Peter G.M. Wuts y Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)).

En otra realización de la descripción, los compuestos de formula (VIlib) se forman mediante tratamiento de compuestos de formula (IXa) con el alcohol de formula R13-OH y una base, tal como, pero sin limitacion, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y similares.

La sintesis de 2H-indazoles 3-alcoxi-2-sustituidos se ha descrito en la bibliografia quimica, tal como en Journal of Organic Chemistry, 2006, 71,2687-2689 ("N,N-Bond-Forming Heterocyclization: Synthesis of 3-Alkoxy-2H-indazoles" por A.D. Mills, M.Z. Nazer, M.J. Haddadin y M.J. Kurth) y en Journal of Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 171-177 ("Synthesis of a Library of 2-Alkil-3-alkiloxy-2H-indazol-6-carboxamidas" por A.D. Mills, P. Maloney, E. Hassanein, M.J. Haddadin y M.J. Kurth). Sin embargo, ninguna de las publicaciones anteriores describe la sintesis del compuesto de formula (VI lib).

En otra realización de la descripción, los compuestos de formula (Vlllc) se forman mediante heterociclacion de compuestos de formula (lXa) cuando se tratan con un agente reductor, tal como zinc.

La sintesis de 2H-indazoles 2-sustituidos a partir de derivados de 2-nitrobencilaminas se ha descrito en la bibliografia quimica, tal como en Synlett, 2007, 16, 2509-2512 ("A Novel and Efficient Synthesis of 2-aril-2H-indazoles via SnCl2.mediated cyclization of 2-Nitrobenzilamines" por Da-Qing Shi et al), en Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973, 3, 319-324 ("Pirazolopiridines. Part ll. Preparation of 3-Substituted 2-Aril-2H-pirazolo[4,3-b]piridines. Acid-catalysed Cyclisation of 2-Arilamino-metil-3-nitropiridines" por H.E. Foster y J. Hurst) y en Tetrahedron, 1998, 54, 3197-3206 ("2-Substituted indazoles from Electrogenerated Ortho-nitrosobenzilamines" por B.A. Frontana-Uribe y C. Moinet). Sin embargo, ninguna de las publicaciones anteriores describe la sintesis del compuesto de formula (Vlllc).

En otra realization de la descripción, los compuestos de formula (Vllld) se forman por reaction de aldehidos de

formula (Xa) con compuestos de formula (XI) en presencia de un agente reductor, tal como, pero sin limitation,

cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, L-selectride® (tri-secbutil(hidruro)borato de litio), decaborano y similares.

El disolvente a utilizar en la reaction incluye, por ejemplo, pero sin limitation, eteres, tales como eter dietilico,

tetrahidrofurano y similares, hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y

similares. La temperatura de reaction esta habitualmente en el intervalo de -78°C a 150°C, preferiblemente en el

intervalo de 0°C a 80°C y el tiempo de reaction esta normalmente en el intervalo de 1 a 72 horas.

Los compuestos de formula (IXa) se pueden preparar mediante tratamiento de los aldehidos de formula (X) con

compuestos de formula (XI) y un agente reductor, tal como, pero sin limitation, cianoborohidruro de sodio,

borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, L-selectride® (tri-sec-butil(hidruro)borato de litio), decaborano y

similares.

Dicha transformation es bien conocida por los expertos en la tecnica y se conoce como aminacion reductora, un

resumen de tales procedimientos se encuentra en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers,

(1989), R.C. Larock, pag 421-425. El disolvente a utilizar en la reaction incluye, por ejemplo, pero sin limitation,

eteres, tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno,

cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares. La temperatura de reaction esta habitualmente en el intervalo de -78°C a

150°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a 80°C y el tiempo de reaction esta normalmente en el intervalo de 1 a

72 horas.

Alternativamente, los compuestos de formula (IXa) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de

formula (XI) con compuestos de formula (XII), en los que T es un grupo saliente, tal como un atomo de halogeno,

metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, toluenosulfonilo y similares.

Cuando no estan disponibles comercialmente, los aidehldos de formula (IXa) se pueden preparar mediante escision oxidativa del grupo alqueno del compuesto de formula (XIII), en la que R14 y R15 se seleccionan independientemente entre alquilcarbonilo C1-C4 y alquilo C1-C4.

Dicha transformacion es bien conocida por los expertos en la tecnica y se puede realizar por ejemplo, con ozono, permanganato de potasio y metaperyodato de sodio. El proceso puede llevarse a cabo opcionalmente en un disolvente, tal como cloruro de metileno, eter dietllico, cloroformo y generalmente a temperaturas entre aproximadamente -100 y aproximadamente 100°C. Un resumen de estos procedimientos se encuentra en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pag. 595-596.

Los compuestos de alqueno de formula (XIII), en la que R14 y R15 se seleccionan independientemente entre alquilcarbonilo C1-C4 y alquilo C1-C4, pueden prepararse a partir de reacciones de acoplamiento del compuesto de formula (XIV), en la que R16 es un atomo de halogeno o trifluorometanosulfonilo y similares, con un compuesto de formula (XV), en la que M se trialquilestano, acido boronico o ester de boronato y un catalizador de paladio.

Dicha transformacion utilizando el compuesto de formula (XV), en la que M es trialquilestano, es conocida por los expertos en la tecnica, tal como el acoplamiento de Stille. Una descripción de estos procedimientos se encuentra en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure (sexta edicion)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pag. 792-795.

El disolvente a utilizar en la reaccion incluye, por ejemplo, pero sin limitacion, eteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares, hidrocarburo halogenado, tal como 1,2-dicloroetano y similares, un disolvente aromático, tal como benceno, tolueno, xileno y similares. La temperatura de reaccion esta normalmente en el intervalo de 0°C a 200°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 120°C y el tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 72 horas.

Los compuestos de formula (XIVa), en la que R¹⁶es un atomo de halogeno, se pueden preparar a partir de compuestos de formula (XV) a traves de la formacion de sal de diazonio a partir de la anilina correspondiente y el tratamiento con haluros cuprosos.

Dicha transformacion es conocida por los expertos en la tecnica como la reaccion Sandmyer (ver, por ejemplo, "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure (Sexta Edicion)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Editores, (2007) pag. 984-985).

Los compuestos de formula (II); en la que V es nitrogeno o C-R8, R¹⁰es halogeno y R²y R¹¹son, ya sea juntos o independientemente uno del otro, halogeno o hidrógeno; pueden conseguirse mediante halogenacion del compuesto precursor correspondiente de formula (Ig) utilizando un agente de halogenacion electrofilo conocido en la tecnica, tal como, pero sin limitacion, N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, Selectfluor® [1- clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis-(tetrafluoroborato)] y similares.

Los compuestos de formula (Ig), en la que p es 1 o 2 se puede lograr mediante la oxidacion del compuesto precursor correspondiente de formula (If) utilizando oxidantes convencionales conocidos en la tecnica.

Se entendera por las personas expertas en la tecnica que, dentro de los aspectos de los procesos descritos anteriormente, se puede variar el orden de las etapas sinteticas empleadas y dependera entre otras cosas de factores, tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de intermedios clave y la estrategia del grupo protector a adoptar (si lo hay) (vease, por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis (Cuarta Edicion)", eds. Peter G.M. Wuts y Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)). Claramente, tales factores tambien influiran en la eleccion de los reactivos para su uso en dichas etapas sinteticas.

Los compuestos de los Ejemplos 1 a 10 y 52 a 58 se prepararon de acuerdo con el esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-Ra; W = C-Rg; X = C-R10; Y = C-R11;

Q=P=N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = metilo, butilo o CH2OH; R⁶= H

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 1. N-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1 -ciano-1 -metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.001)

Se anadio cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (0,34 g) a una solucion de 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (0,3 g) en DCM seco mezclado con TEA (0,27 ml). La mezcla de reaccion se agito 48 horas a temperatura ambiente. El gel de silice se anadio a la mezcla de reaccion y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto bruto resultante cargado en gel de silice se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco (0,3 g, 54%). Rf = 0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 424. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,74 (s, 3H), 5,39-5,49 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 9,1, 0,6 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H) y 8,92 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,09 (s, 3F).

El material de partida, 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se preparo de la siguiente manera:

a. Se agito una mezcla de 5-cloro-fH-benzotriazol (8 g), cloroacetona (6,5 ml), carbonato potasico (9,5 g) y yoduro de potasio (0,5 g) en acetona (90 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona como un aceite claro [1,8 g, 16%, Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano)]. Tambien se aislaron los otros dos regioisomeros, 1-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-2-propanona [3,8 g, 35%, Rf = 0,45 (1:1 EA/heptano)] y 1-(5-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-2-propanona [3,2 g, 29%, Rf = 0,35 (1:1 EA/heptano)].

b. Se cargo amoniaco en metanol (50 ml) a -78°C durante 5 min. La solucion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y despues se trato con cianuro de sodio (0,7 g), cloruro de amonio (0,9 g) y 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona (2,25 g). La mezcla de reaccion se agito durante 6 dias a temperatura ambiente antes de ser concentrada bajo presion reducida. El residuo se recogio en acetato de etilo, se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol 2-il)-2-metilpropionitrilo como un solido amarillo claro (2,0 g, 79%). Rf = 0,25 (1:1 EA/heptano).

EJEMPLO 2. N-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilbenzamida (compuesto No.

1.002)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,12 g, 71%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 408. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,40-5,52 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,88-7,93 (m, 2H ), 7,99 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H) y 9,04 (s, 1 H).

EJEMPLO 3. N-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.003)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (1,4 g, 75%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 440. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,74 (s, 3H), 5,39-5,50 (m, 2H), 7,48 (dd, 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,85-7,92 (m, 4H), 8,01 (dd, 9,1, 0,7 Hz, 1 H), 8,13 (dd, 1,9, 0,6 Hz, 1H) y 9,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,93 (s, 3F).

EJEMPLO 4. N-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No. 1.032) Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso cloruro de 4-fenoxibenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (57 mg, 65%). MS (ES): M/Z [M H] = 432. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,74 (s, 3H), 5,40-5,46 (m, 2H), 7,04-7,16 (m, 4H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,82-7,88 (m, 2H), 7,99-8,05 (m, 1H), 8,12-8,15 (m, ¹H,) y 8,74 (s, 1H). El cloruro de 4-fenoxibenzoilo se preparo haciendo reaccionar el acido 4-fenoxibenzoico con cloruro de oxalilo.

EJEMPLO 5. N-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.004)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,1 g, 51 %). Rf = 0,55 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 390. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,39-5,49 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (br d, J = 7,5 Hz, 4H) y 8,93 (s, 1 H). El 2-amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [1,9 g, 97%, Rf = 0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 1H-benzotriazol.

EJEMPLO 6. N-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.

1.005)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 5, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,12 g, 59%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 406. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,39-5,50 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 2H), 7,85-7,95 (m, 6H) y 9,01 (s, 1H).

EJEMPLO 7. N-[1-ciano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.006)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)propionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,09 g, 45%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 404. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,73 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,34-5,43 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 7,97 (m, 2H) y 8,91 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,08 (s, 3F).

El 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)propionitrilo [2,1 g, 92%, Rf = 0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-metil-1H-benzotriazol.

EJEMPLO 8. N-[1-ciano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.007)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il) propionitrilo, descrito en el Ejemplo 7, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,12 g, 57%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 420. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,73 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,34-5,44 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84-7,94 (m, 4H) y 8,91 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,94 (s, 3F).

EJEMPLO 9. N-[2-(5-cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.040)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (90 mg), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (125 mg, 79%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 438. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,73 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,38 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (s, 1H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,08 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [2,1 g, 92%, Rf = 0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 6-cloro-5-metil-1H-benzotriazol.

EJEMPLO 10. N-[2-(5-cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.041)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (90 mg, descrito en el Ejemplo 9) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,1 ml), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (152 mg, 93%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 454. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,73 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,38 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 13,4 Hz, 1 H ), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (s, 1 H) y 9,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,93 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 11 a 51 se prepararon de acuerdo con el esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-R⁸; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;

Q=P=N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 11. W-[1-ciano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.008)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)propionitrilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (65 mg, 26%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 458. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,76 (s, 3H), 5,47-5,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H) y 8,91 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,17 (s, 3F) y -57,09 (s, 3F).

El 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)propionitrilo [1,2 g, 69%, Rf = 0,35 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-trifluorometil-'/H-benzotriazol, que se preparo de la siguiente manera:

a. Se hidrógeno una mezcla de 2-nitro-4-trifluorometilanilina (12 g) y paladio sobre carbon activado (0,6 g) en metanol con una atmosfera de hidrógeno bajo agitacion a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro a presion reducida para dar un residuo. A continuacion, este residuo se disolvio en acido acetico (100 ml) y agua (15 ml) y se enfrio hasta 0°C antes de la adicion de acido clorhldrico (4 ml) y una solucion de nitrito de sodio (4,4 g) en agua (10 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante dos horas y a continuacion se diluyo con agua. El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se seco para obtener un solido blanquecino (8,0 g, 73%).

EJEMPLO 12. W-[1-ciano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.009)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)propionitrilo, descrito en el ejemplo 11, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,16 g, 61%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 474. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,88 (s, 3H), 5,39 (dd, J = 112,8, 13,7 Hz, 2H), 7,38 (br s, 1 H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75-7,88 (m, 4H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H) y 8,25 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLORFORMO-d): -63,01 (s, 3F) y - 42,23 (s, 3F).

EJEMPLO_____ 13. W-[1-ciano-2-(5,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.010)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un blanco solido (72 mg, 28%), Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 458. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,74 (s, 3H), 5,41-5,51 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,43 (s, 2H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,10 (s, 3F).

El 2-Amino-3-(5,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [0,35 g, 79%, Rf = 0,25 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5,6-dicloro-IH-benzotriazol, que se preparo de la siguiente manera:

a. Se disolvio 4,5-diclorobenceno-1,2-diamina (4,8 g) en acido acetico (45 ml) y agua (15 ml) y se enfrio hasta 0°C antes de la adicion de acido clorhidrico (2 ml) y una solucion de nitrito de sodio (2,8 g) en agua (15 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se diluyo con agua. El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se seco. El producto en bruto resultante se disolvio en etanol caliente. Cualquier solido residual se separo por filtracion y se dejo enfriar el filtrado. La adicion de agua formo un solido que se filtro, se lavo con agua y se seco para dar un solido de color canela (2,8 g, 55%).

EJEMPLO____ 14. N-[1-ciano-2-(5,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.011)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el ejemplo 13, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (90 mg, 34%). MS (ES): M/Z [M H] = 474. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,74 (s, 3H), 5,41-5,51 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 4H), 8,41 (s, 2H) y 9,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,94 (s, 3F).

EJEMPLO_____ 15. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.012)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un blanco solido (83 mg, 33%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 458. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,75 (s, 3H), 5,40-5,55 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H) y 8,87 (s, 1H).

19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,19 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [0,35 g, 63%, Rf = 0,35 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5,7-dicloro-IH-benzotriazol. El 5,7-dicloro-1H-benzotriazol (11 g, 99%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 2,4-dicloro-6-nitroanilina (12 g).

EJEMPLO____ 16. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.013)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el ejemplo 15, y 4-cloruro de trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (50 mg, 20%). Rf = 0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 475. RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,75 (s, 3H), 5,40-5,56 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,79-7,95 (m, 4H), 8,10 (m, 1H) y 8,95 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,05 (s, 3F).

EJEMPLO 17. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]bifenil-4-carboxamida (compuesto No.

1.046)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el ejemplo 15, y cloruro de 4-bifenilcarbonilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (32 mg). MS (ES): M/Z [M H] = 450. RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,78 (s, 3H), 5,45 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1H) , 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H) y 8,83 (s, 1H).

EJEMPLO 18. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-terc-butilbenzamida (compuesto No.

1.053)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el ejemplo 15, y cloruro de 4-terc-butilbenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (80 mg). ^mS (ES): M/Z [M H] = 430. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,30 (s, 9H), 1,75 (s, 3H), 5,47 (q, J = 17,8 Hz, 2H), 5,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70-7,76 (m, 3H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H) y 8,70 (s, 1H).

EJEMPLO____ 19. N-[2-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.014)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso 2-amino-3-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,66 g, 82%). Rf = 0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 492. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,77 (s, 3H), 5,46 5,67 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89-7,96 (m, 2H), 8,56 (s, 1H) y 8,87 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,07 (s, 3F) y -57,15 (s, 3F). El 2-amino-3-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [1,7 g, 89%, Rf = 0,35 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 7-cloro-5-trifluorometil-1H-benzotriazol. El 7-cloro-5-trifluorometil-1H-benzotriazol (4,6 g, 99%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 4-amino-3-cloro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g).

EJEMPLO_____20. N-[2-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.015)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 19, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,45 g, 90%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 508. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,77 (s, 3H), 5,49-5,65 (m, 2H), 7,84 7,93 (m, 5H), 8,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H) y 8,95 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,09 (s, 3F) y -42,03 (s, 3F).

EJEMPLO 21. N-[1-ciano-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.016)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso 2-amino-3-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,25 g, 45%). Rf = 0,45 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 415. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 5,46-5,59 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,89-7,96 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,77 (m, 1H) y 8,93 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,11 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [0,85 g, 75%, Rf = 0,15 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento de similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-ciano-1H-benzotriazol. El 5-ciano-1H-benzotriazol (5,7 g, 65%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (10 g).

EJEMPLO 22. N-[1-ciano-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto 1.017)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso 2-amino-3-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 21, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,46 g, 81%). Rf = 0,45 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 431.

1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 5,46-5,59 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 8,9, 1,3 Hz, 1H), 7,84-7,93 (m, 4H ), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H) y 9,01 (br s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,93 (s, 3F).

EJEMPLO 23. N-[2-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.018)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-bis (trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,41 g, 88%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 526. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,79 (s, 3H), 5,61 (dd, J = 55,9, 13,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) y 8,98 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F) y -61,59 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [1,5 g, 77%, Rf = 0,3 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5,7-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol. El 5,7-bis(trifluorometil)-1H-benzotriazol (5,2 g, 99%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13, parte a, excepto que partiendo de 3,5-bis(trifluorometil)-1,2-fenilendiamina (5 g).

EJEMPLO 24. N-[2-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.019)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-bis (trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 23, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (0,40 g, 83%). Rf = 0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 542. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,79 (s, 3H), 5,62 (dd, J = 60,6, 13,3 Hz, 2H), 7,76-7,97 (m, 4H), 8,13 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H) y 8,97 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F) y -42,10 (s, 3F).

EJEMPLO 25. N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.020)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,36 g, 72%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 468. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,74 (s, 3H), 5,44 (dd, J = 26,8, 13,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,91-7,96 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 9,1, 0,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,7, 0,5 Hz, 1H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,09 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [1,7 g, 93%, Rf = 0,35 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento de similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-bromo-1H-benzotriazol. El 5-bromo-1H-benzotriazol se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13, parte a, excepto que partiendo de 4-bromo benceno-1,2-diamino.

EJEMPLO_____ 26. N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.021)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 25, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,45 g, 87%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 484.

1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,74 (s, 3H), 5,36-5,53 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,84-7,92 (m, 4H), 7,95 (dd, J = 9,1, 0,5 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 1,7, 0,6 Hz, 1 H) y 9,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,93 (s, 3F).

EJEMPLO 27. N-[-2-(6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.033)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (192 mg, 55%). MS (ES): M/Z [M H] = 438. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,74 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,35-5,51 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88-7,95 (m, 3H) y 8,84 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,12 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (0,4 g, 67%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-cloro-7-metil-1H-benzotriazol. El 5-cloro-7-metil-1H-benzotriazol (4,35 g, 97%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 4-cloro-2-metil-6-nitroanilina (5 g).

EJEMPLO 28. N-[2-(6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.034)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 27, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (233 mg, 64%). MS (ES): M/Z [M H] = 454. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,74 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,44 (dd, J = 57,5, 13,3 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,79-7,99 (m, 5H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,01 (s, 3F).

EJEMPLO 29. N-[2-(6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No. 1.039)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 27) y cloruro de 4-fenoxibenzoilo (0,067 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (90 mg, 84%). ^mS (ES): M/Z [M H] = 446. RMN: (400 M^{h z}, DMSO-d6): 1,73 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,38 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,08 (t, 8,25 Hz, 4H), 7,23 (t, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,45 (t, 2 H), 7,84 (d, 8,79 Hz, 2 H), 7,91 (m, 1 H) y 8,68 (s, 1H).

El cloruro de 4-fenoxibenzoilo se preparo haciendo reaccionar el acido 4-fenoxibenzoico con cloruro de oxalilo.

EJEMPLO 30. N-[1-ciano-1-metil-2-(5-trifluorometoxi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.035)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso 2-amino-3-(5-trifluorometoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (100 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (140 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M H] = 474. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,44 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,93 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 9,9 Hz) y 8,89 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,42 (s, 3F) y -57,11 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-trifluorometoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (0,24 g) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-trifluorometoxi-1H-benzotriazol (3,2 g). El 5-trifluorometoxi-IH-benzotriazol (3,4 g, 74%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 2-nitro-4-trifluorometoxianilina (5 g).

EJEMPLO 31. N-[1-ciano-1-metil-2-(5-trifluorometoxi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.036)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-trifluorometoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 30) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,12 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (142 mg, ^{8 3}%). MS (ES): M/Z [M H] = 490. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,75 (s, 3H), 5,48 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 5,52 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 4H), 8,05 (br s, 1 H), 8,12 (d, 1H, J = 9,3 Hz) y 8,98 (br s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -57,43 (s, 3F) y -41,96 (s, 3F).

EJEMPLO 32. N-[2-(6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.037)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-4-trifluorometil-²H-benzotriazol-²-il)-²-metilpropionitrilo ^{( 1 00}mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (148 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M H] = 492. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,77 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,46 (d, 13,2 Hz, 1H), 5,60 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,49 (d , 8,0 Hz, 2H), 7,89 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) y 8,85 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,51 (s, 3F) y -57,16 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (0,82 g) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-cloro-7-trifluorometil-tH-benzotriazol (2,5 g). El 5-cloro-7-trifluorometil-1H-benzotriazol (2,5 g, 55%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 2-amino-5-cloro-3-nitrobenzotrifluoruro (5 g).

EJEMPLO_____33. N-[2-(6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.038)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 32) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,12 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (142 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M H] = 508. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,77 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,46 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,82-7,88 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) y 8,93 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,05 (s, 3F) y -61,51 (s, 3F).

EJEMPLO 34. N-[2-(6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No. 1.042)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 32) y cloruro de 4-fenoxibenzoilo (0,10 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (95 mg, 58%). Rf = 0,75 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 500. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,47 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,4-7,12 (m, 4H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) y 8,69 (s, 1H).

19F ^rMⁿ(376 MHz, DMSO-d6): -61,41 (s, 3F). El cloruro de 4-fenoxibenzoilo se preparo haciendo reaccionar el acido 4-fenoxibenzoico con cloruro de oxalilo.

EJEMPLO 35. N-[2-(4-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.043)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso 2-amino-3-(4-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (100 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (142 mg, 80%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 424. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,77 (s, 3H), 5,43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5,54 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 7,91-7,97 (m, 3H) y 8,90 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): - 57,12 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (0,3 g) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo a partir de 7-cloro-1H-benzotriazol (1,0 g). Se preparo el 7-cloro-1H-benzotriazol (1,0 g, 23%) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 3-cloro-2-nitroanilina (5 g).

EJEMPLO 36. N-[2-(4-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.044)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 35) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,1 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (130 mg, 70%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 440. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,43 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,75-7,95 (m, 5H) y 8,97 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,98 (s, 3F).

EJEMPLO 37. N-[2-(4-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No.

1.045)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 35) y cloruro de 4-fenoxibenzoil (0,10 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (70 mg, 38%). Rf = 0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 432. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,43 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,4-7,10 (m, 4H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H) y 8,73 (s, 1 H). El cloruro de 4-fenoxibenzoilo se preparo haciendo reaccionar el acido 4-fenoxibenzoico con cloruro de oxalilo.

EJEMPLO 38. N-[2-(4-Bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.060)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (1,0 g), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (1,5 g, 90%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 502. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 7,51 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,86 (d, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,20 (d, 1,6 Hz, 1 H) y 8,88 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 7-bromo-5-cloro-1H-benzotriazol. El 7-bromo-5-cloro-1H-benzotriazol (7,6 g, 99%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13, parte a, excepto que partiendo de 3-bromo-5-cloro-1,2-diaminobenceno que se preparo de la siguiente manera:

a. Se calento una mezcla de 4-cloro-2-nitroanilina (10 g) y N-bromosuccinimida (11,3 g) en acetonitrilo (200 ml) a 70°C durante la noche. La mezcla se concentro a presion reducida y despues se vertio en agua y se dejo agitar a temperatura ambiente durante una hora. El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se seco. El producto bruto resultante cargado en gel de sllice se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar 2-bromo-4-cloro-6-nitroanilina como un solido amarillo (11,5 g, 79%). Rf = 0,6 (3: 7 EA/heptano).

b. A una suspension agitada rapidamente de polvo de hierro (1,1 g) en etanol (10 ml) se anadio acido clorhldrico concentrado (2,5 ml) y la mezcla se calento a 65°C. Despues de 4 horas, se anadio una solucion acuosa al 25% de cloruro de amonio (4 ml), seguido de la adicion lenta de una solucion de 2-bromo-4-cloro-6-nitroanilina (1 g) en etanol. Despues de 3 horas, la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se anadio el agente de filtrado Celite® directamente a la mezcla. La suspension se filtro a traves de un tapon del agente de filtrado Celite®. El filtrado se concentro bajo presion reducida, se disolvio en acetato de etilo y se filtro a traves de un tapon de un agente de filtrado Celite®. La solucion filtrada se trato con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar 3 bromo-5-cloro-1,2-diaminobenceno como un solido blanquecino (0,86 g, 98%) Rf = 0,25. (3: 7 EA/heptano).

EJEMPLO 39. N-[1-ciano-1-metil-2-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.064)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) propionitrilo (150 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (210 mg, 87%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 492. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,76 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 7,47 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,69 (dd, 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,81-8,04 (m, 3H) y 8,83 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

El 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)propionitrilo [1,3 g, Rf = 0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 4,5,7-tricloro-1H-benzotriazol. El 4,5,7-tricloro-IH-benzotriazol (4 g, 85%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 2-nitro-3,4,6-tricloroanilina (6,1 g) que se preparo de la siguiente manera:

a. Se disolvio 2,4,5-tricloroanilina (10 g) en anhldrido acetico (50 ml) y se agito durante la noche a temperatura ambiente. El solido resultante se filtro y se seco al aire para dar N-(2,4,5-triclorofenil)acetamida en forma de un solido blanco (12 g, 99%). Rf = 0,5 (1:1 EA/heptano).

b. A una solucion de N-(2,4,5-triclorofenil)acetamida (12 g) en acido sulfurico concentrado (50 ml) a 0°C, se anadio gota a gota, acido nltrico concentrado (8 ml). Despues de completar la adicion, la mezcla se dejo calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Despues de 5 horas, la mezcla se vertio en agua con hielo (200 ml). El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se cristalizo en una mezcla de agua y etanol. El solido resultante se filtro y se seco para dar N-(2-nitro-3,4,6-triclorofenil)acetamida como un solido gris (12 g, 99%).

c. Se calento a reflujo durante la noche una solucion de N-(2-nitro-3,4,6-triclorofenil)acetamida (7 g) en dioxano y acido clorhldrico concentrado (70 ml). La mezcla se concentro a presion reducida para eliminar el dioxano, se diluyo con agua (150 ml), se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar 2-nitro-3,4,6-tricloroanilina como un solido gris (6,1 g, cuantitativo). Rf = 0,6 (3: 7 EA/heptano).

EJEMPLO 40. N-[1-ciano-1-metil-2-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.065)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)propionitrilo (150 mg, descrito en el Ejemplo 39) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,1 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (200 mg, 80%). Rf = 0,55 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 508. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 5,45 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,83-7,92 (m, 4H), 7,94 (s, 1H) y 8,91 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

EJEMPLO 41. N-[1-ciano-1-metil-2-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-(1,2,2,2-tetrafluoro etil)benzamida (compuesto No. 1.069)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)propionitrilo (35 mg, se describe en el Ejemplo 39) y cloruro de 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzollo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido (6,2 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M H] = 508. RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d):1,90 (s, 3H), 5,20 (d, 13,8 Hz, 1 H), 5,53 (d, 13,8 Hz, 1H), 5,69 (dq, 44,3 Hz, 5,9 Hz, 1H ), 7,54 (br s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (d, 8,1 Hz, 2H) y 7,98 (d, 8,2 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -197,6--197,1 (m, 1 F), -79,0 (q, 5,9 Hz, 3F).

El cloruro de 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoilo se preparo de la siguiente manera:

a. A una solucion de ester metllico del acido 4-formilbenzoico (4 g) en THF (40 ml), se anadio una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio (1 molar en THF, 2,4 ml), seguido por una solucion de (trifluorometil)trimetilsilano (2 molar THF, 13,4 ml). Se anadio agua para interrumpir la reaccion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) benzoato de metilo (4,5 g, 78%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 3,86 (s, 3H), 5,30 (m, 1H), 7,01 (d, 5,7 Hz, 1H), 7,65 (d, 8,2 Hz, 2H), 8,00 (d , 8,4 Hz, 2H) .19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -77.0 (d, 7,3 Hz, 3F).

b. A una solucion enfriada de 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzoato de metilo (0,94 g) en DCM (9 ml) se anadio trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,2 ml). La mezcla se dejo calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con mas DCM. La fase organica se lavo con agua y solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetilo)benzoato de metilo (0,94 g, 99%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 3,88 (s, 3H), 6,52 (m, 1H), 7,69 (d, 8,2 Hz, 2H), 8,09 (d, 8,1 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -197,9 (m, 1 F), -78,0 (m, 3F)

c. Se agito a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetilo)benzoato de metilo (190 mg) e hidróxido de litio (19 mg) en metanol y agua. La mezcla se hizo ligeramente acida con una solucion de acido clorhldrico 6 N, y despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar acido 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetilo)benzoico (86 mg, 48%). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 6,50 (m, 1H), 7,65 (d, 8,2 Hz, 2H), 8,07 (d, 8,0 Hz, 2H), 13,43 (br s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -199,0--196,4 (m, 1F), -78,0 (m, 3F)

d. Se anadio cloruro de oxalilo (0,13 ml) a acido 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetilo)benzoico (96 mg) en DCM (5 ml) y dimetilformamida (0,2 ml). Despues de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida para proporcionar cloruro de 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoilo.

EJEMPLO 42. N-[2-(4-cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.070)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (50 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (87 mg, 88%). MS (ES): M/Z [M H] = 454. 1H RMN: (400 MHz, DICLOROMETANO-d2): 1,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,11 (d, 13,9 Hz, 1H), 5,35 (d, 13,9 Hz, 1H), 7,05 (d , 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H) y 7,93 (d, 8,8 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, DICLOROMETANO-d2): -58,5 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4-cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 7-cloro-5-metoxi-1H-benzotriazol. El 7-cloro-5-metoxi-1H-benzotriazol (0,8 g) se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13, parte a, excepto que partiendo de 3-cloro-1,2-diamino-5-metoxibenceno. El 3-cloro-1,2-diamino-5-metoxibenceno (1,88 g, 75%) se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38, parte a y b, excepto que partiendo de 4-metoxi-2-nitroanilina (16,8 g) y N-clorosuccinimida (15 g) en la parte A para producir 6-cloro-4-metoxi-2-nitroanilina (2,9 g, 14%) que se utiliza en la parte b.

EJEMPLO 43. N-[2-(4-cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.071)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (50 mg, descrito en el Ejemplo 42) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,04 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (45 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M H] = 470. 1H RMN: (400 MHz, DICLOROMETANO-d2): 1,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,11 (d, 13,9 Hz, 1H), 5,36 (d, 13,9 Hz, 1H), 7,05 (d , 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (d, 8,2 Hz, 2H) y 7,92 (d, 8,6 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, DICLOROMETANO-d2): -42.8 (s, 3F).

EJEMPLO 44. N-[1-ciano-2-(5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.072)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso 2-amino-3-(5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (150 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (190 mg, 70%). Rf = 0,35 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 420. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,73 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,32 (d, 13,4 Hz, 1H), 5,37 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,10 (dd , 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,82 (dd, 9,3, 0,4 Hz, 1H), 7,95 (d, 8,9 Hz, 2H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-metoxi-1H-benzotriazol que se prepare de la siguiente manera:

a. A una solucion de clorhidrato de 1,2-diamino-4-metoxibenceno (2 g) en acetonitrilo (20 ml) se anadio gota a gota terc-butilnitrito (1,35 ml) a 0°C. Despues de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida hasta un residuo solido, que despues se disolvio en agua. La solucion acuosa se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para dar 5-metoxi-1H-benzotriazol como un solido blanquecino (1,2 g, 85%). MS (ES): M/Z [M H] = 150.

EJEMPLO_____ 45. N-[1-ciano-2-(5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.073)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (120 mg, descrito en el Ejemplo 44) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,16 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (150 mg, 66%). Rf = 0,3 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 436. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,73 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,32 (d, 13,4 Hz, 1H), 5,38 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,10 (dd , 9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, 9,2, 0,4 Hz, 1H), 7,87 (d, 8,6 Hz, 2H), 7,92 (d, 8,6 Hz, 2H) y 9,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,9 (s, 3F).

EJEMPLO 46. N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.090)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5,7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (90 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (65 mg, 44%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 476. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3 H), 5,47 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,58 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,50 (d, 8,1 Hz, 2H) , 7,70 - 8,10 (m, 3H) y 8,86 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -127,6 (d, 5,9 Hz, 1F) y -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5,7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [1,3 g, Rf = 0,2 (1:1 EA/heptano)] se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5,7-dicloro-4-fluoro-1H-benzotriazol. El 5,7-dicloro-4-fluoro-1H-benzotriazol (4 g, 85%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 4,6-dicloro-3-fluoro-2-nitroanilina. La 4,6-dicloro-3-fluoro-2-nitroanilina (6,1 g) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 39, parte a, b y c, excepto que partiendo de 2,4-dicloro-5-fluoroanilina (10 g).

EJEMPLO 47. N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.091)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5,7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (90 mg, descrito en el Ejemplo 46) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,06 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (95 mg, 62%). Rf = 0,55 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 492. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 5,47 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,60 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,58 - 8,22 (m, 5H) y 8,94 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -127,6 (d, 5,3 Hz, 1 F) y -42,0 (s, 3F).

EJEMPLO 48. N-[2-(5-cloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.092)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (120 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (85 mg, 41%). Rf = 0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 452. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,74 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,35 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,52 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,25 (d, 0,6 Hz, 1H), 7,51 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,91 (d, 8,8 Hz, 2H) y 8,78 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,2 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [1,3 g, Rf = 0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-cloro-4,7-dimetil-1H-benzotriazol. El 5-cloro-4,7-dimetil-1H-benzotriazol (4 g, 85%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 4-cloro-3,6-dimetil-2 -nitroanilina. La 4-cloro-3,6-dimetil-2-nitroanilina (6,1 g) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 39, parte a, b y c, excepto que partiendo de 4-cloro-2,5-dimetilanilina (10 g).

EJEMPLO 49. N-[2-(5-cloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.093)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (120 mg, descrito en el Ejemplo 48) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,09 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (180 mg, 85%). Rf = 0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 468. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,74 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 5,34 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,54 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,24 (d, 0,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,93 (m, 4H) y 8,86 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,1 (s, 3F).

EJEMPLO 50. N-[2-(5-Bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.094)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (120 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (130 mg, 68%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 500. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,40 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,54 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,45 (d, 5,7 Hz, 1H), 7,51 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, 8,7 Hz, 2H) y 8,82 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -122,4 (d, 5,3 Hz, 1 F) y -57,1 (s, 3F).

El 2-Amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [1,3 g, Rf = 0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-bromo-4-fluoro-7-metil-1H-benzotriazol. El 5-bromo-4-fluoro-7-metil-1H-benzotriazol (4 g, 85%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, excepto que partiendo de 4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilina. Se preparo la 4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilina (6,1 g) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 39, parte a, b y c, excepto que partiendo de 4-bromo-5-fluoro-2-metilanilina (10 g).

EJEMPLO 51. N-[2-(5-Bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamida (compuesto No. 1.095)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (120 mg, descrito en el Ejemplo 50) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,09 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (175 mg, 88%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 516. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 5,41 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,56 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, 5,9, 1,1 Hz, 1H), 7,85-7,90 (m, 4H), 8,90 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -122,4 (d, 5,3 Hz, 1F), -42,0 (s, 3F).

EJEMPLO 52. N-[2-(4-Bromo-5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.057)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-bromo-5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (48 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (43 mg, 56%). MS (ES): M/Z [M H] = 502. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,42 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 5,54 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) y 8,88 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): - 57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4-bromo-5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (48 mg) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 4-bromo-5-cloro-1H-benzotriazol (213 mg) que se preparo de la siguiente manera:

a. A una solucion de 5-cloro-1H-benzotriazol (1 g) y acetato de sodio (1 g) en acido acetico se anadio bromo (2 g). Despues de 10 dlas a temperatura ambiente, la mezcla se trato con una solucion de tiosulfato de sodio saturado, se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar un residuo que se purifico por cromatografla llquida semi-preparativa para proporcionar 4-bromo-5-cloro-1H-benzotriazol como un solido blanquecino (213 mg, 14%). MS (ES): M/Z [M H] = 232. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H) y 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

EJEMPLO 53. N-[2-(5-cloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.083)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (390 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (530 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M H] = 580. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3 H), 5,43 (d, 13,3 Hz, 1 H), 5,59 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,51 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,84 - 7,96 (m, 2H), 8,04 (s, 1H) y 8,83 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (440 mg) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-cloro-4,7-dibromo-1H-benzotriazol (4,2 g) que se preparo de la siguiente manera mediante la adaptacion de un procedimiento descrito en la bibliografla por K. Kopanska et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 13 (2005) pagina 3.601 y en Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 12 (2004), paginas 2.617-2.624:

a. A una solucion de 5-cloro-1H-benzotriazol (7,7 g) y sulfato de plata (19 g) en acido sulfurico (100 ml) se anadio lentamente bromo (15 ml). Despues de 2 dlas a temperatura ambiente, se anadio agua lentamente a la mezcla enfriada y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dlas. El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se trituro con acetato de etilo. El filtrado organica se recogio y se trato con una solucion saturada de bisulfito de sodio, una solucion saturada de bicarbonato de sodio, a continuacion con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro a traves de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentro a presion reducida para dar 5-cloro-4,7-dibromo-1H-benzotriazol como un solido (11,2 g, 71%) MS (ES): M/Z [M H] = 310 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 8,0 (s, 1H).

EJEMPLO 54. N-[2-(5-cloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.085)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (44 mg, descrito en el Ejemplo 53) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (15 mg, 22%). MS (ES): M/Z [MH] = 594. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,43 (d, 13,4 Hz, 1H), 5,61 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,88 (q, 8,5 Hz, 4H), 8,04 (s, 1H) y 8,91 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F).

EJEMPLO 55. N-[2-(4-Bromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.086)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (260 mg). MS (ES): M/Z [M H] = 536. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 5,44 (d, 13,2 Hz, 1H), 5,59 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,51 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,84 - 7,99 (m, 3H) y 8,83 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 4-bromo-5,7-dicloro-1H-benzotriazol que se preparo junto con 4,6-dibromo-5,7-dicloro-1H-benzotriazol utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 53 excepto que se utilizo 5, 7-dicloro-1H-benzotriazol descrito en el Ejemplo 15.

EJEMPLO 56. N-[2-(4-Bromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.087)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (110 mg, descrito en el Ejemplo 55). MS (ES): M/Z [M H] = 552. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,44 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,60 (d, 13,7 Hz, 1H), 7,75 - 8,04 (m, 5H) y 8,91 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F).

EJEMPLO 57. W-[1-ciano-2-(4,6-dibromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.088)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (130 mg). MS (ES): M/Z [M H] = 614. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,45 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,59 (d, 13,4 Hz, 1H), 7,51 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,91 (d, 8,8 Hz, 2H) y 8,82 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 4,6-dibromo-5,7-dicloro-7H-benzotriazol que se preparo junto con 4-bromo-5,7-dicloro-7H-benzotriazol descrito en el Ejemplo 55 utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 53 excepto que se utilizo 5,7-dicloro-7H-benzotriazol descrito en el Ejemplo 15.

EJEMPLO 58. N-[1-ciano-2-(4,6-dibromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamida (compuesto No. 1.089)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 57, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (100 mg). MS (E^s): ^m/^z[M H] = 630. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,45 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,60 (d, 13,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,92 (m, 4H) y 8,90 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 59 y 60 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH=CH²;

Q = P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 59. N-[2-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.075)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (2,3 g), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (3,2 g, 80%). Rf = 0,45 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 450. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,41 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,51 (dd, 11,2, 1,2 Hz, 1H), 5,55 (d, 13,4 Hz, 1 H), 6,45 (dd, 17,7, 1,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, 17,6, 11,3 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,93 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, 1.8 Hz, 1 H), y 8,87 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo [2,3 g, 97%, Rf = 0,3 (1:1 EA/heptano)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-propaona. La 1-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona (4 g, 85%) se preparo de la siguiente manera:

a. Se calentaron 1-(4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona (3 g), tributilvinilestaho (3,5 g) y bis/tri-tbutilfosfina)paladio (0,5 g) en tolueno (20 ml) a 50°C durante la noche. La mezcla se concentro a presion reducida, se recogio en acetato de etilo y se filtro a traves de un tapon de Celite®. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar 1-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona como un solido blanco (2,2 g, 90%) Rf = 0,5 (1:1 EA/heptano). La 1-(4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a, excepto que partiendo de 7-bromo-5-cloro-7H-benzotriazol descrito en el Ejemplo 38, parte a y b.

EJEMPLO 60. N-[2-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.076)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (50 mg), descrito en el Ejemplo 59 anterior, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,05 ml), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (65 mg, 73%). Rf = 0,5 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 466. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,41 (d, 13,4 Hz, 1H), 5,50 (d, 11,5 Hz, 1H), 5,57 (d, 13,4 Hz, 1H), 6,45 (d, 17,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, 17,6, 11,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1 H), 7,84 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, 8,3 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H) y 8,96 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 61 a 67 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-R11;

R11 = CO2H, CO2Me, CH²N(CH³)², CH2OH, CH(OH)CH2OH, CHFCH2F

Q = P = N;

R3 = R⁴= H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-OCF³

EJEMPLO 61. N-[2-(6-cloro-4-(1,2-dihidroxietil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.077)

A una solucion de N-[2-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (0,25 g) en 5 ml de una mezcla de THF y agua (10 a 1), se anadio peryodato de sodio (0,24 g, 2,1 equivalentes) y una solucion al 4% de tetróxido de osmio en agua (17 mL, 5% molar). Despues de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con una solucion al 10% de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo como una mezcla solida blanca de diastereoisomeros (110 mg, 40%). Rf = 0,35 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 484. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6y. 1,74 - 1,75 (d, 3H), 3,40 - 3,56 (m, 1H), 3,67 - 3,82 (m, 1H), 4,78 (dt, 17,3, 6,0 Hz, 1H ), 5,01 - 5,12 (m, 1H), 5,35 - 5,43 (m, 1H), 5,43 - 5,51 (m, 1 H), 5,61 (d, 4,8 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (d, 7,9 Hz, 2H), 7,93 (dd, 8,7, 3,8 Hz, 2H), 7,98 (t, 2,1 Hz, 1H) y 8,92 (d, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

EJEMPLO 62. N-[2-(6-cloro-4-(1,2-difluoroetil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.078)

A una solucion de N-[2-(6-cloro-4-(1,2-dihidroxietil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (50 mg) en DCM (3 ml), se anadio Deoxofluor® [trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre] (0,07 ml). Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo como una mezcla solida blanca de diastereoisomeros (35 mg, 69%) Rf = 0,7. (1:1 EA/heptano) MS (E^s): M/Z [M H] = 488. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,88 - 1,89 (d, 3H), 4,71 - 5,00 (m, 2H), 5,19 (dd, 13,7, 4,5 Hz, 1H), 5,47 (t, 13,9 Hz, 1H), 5,99 - 6,25 (m, 1H), 7,20 (d, 18,7 Hz, 1H), 7,33 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,86 (d, 8,7 Hz, 2H) y 7,90 (s, 1H) 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d) -192,2 (s, 1F), -58,1 (s, 3F) y 3,1 (br s, 1F).

EJEMPLO 63. N-[2-(6-cloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.079)

Una solucion de N-[2-(6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (0,29 g) en 35 ml de una mezcla 3 a 1 de DCM y metanol se trato con gas ozono durante 15 minutos. Despues de agitar una hora a -78°C, la mezcla se purgo 10 minutos con oxlgeno y despues se inactivo con sulfuro de dimetilo seguido de una solucion al 10% de tiosulfato de sodio, a continuacion se diluyo con DCM (100 ml). La mezcla se separo, y la capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,23 g, 79%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 452. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,58 (s, 3H), 5,24 (d, 13,8 Hz, 1 H), 5,47 (d, 13,8 Hz, 1H), 7,37 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,94 (br. s, 1H), 8,00 (d, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,22 (d, 1,9 Hz, 1H) y 10,34 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

EJEMPLO 64. N-[2-(6-cloro-4-dimetilaminometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.080)

A una solucion de N-[2-(6-cloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (0,18 g) en metanol (3 ml) se anadio una solucion metanolica 2 molar de dimetilamina (0,24 ml). Despues de una hora de agitacion a temperatura ambiente, se anadio decaborano (15 mg) y la mezcla de agito durante una hora mas antes de concentrarse bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (100 mg, 52%). Rf = 0,2 (3:1 EA/heptano). MS (ES): ^m/^z[M H] = 481. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,81 (s, 3H), 2,31 (s, 6 H), 3,75 (d, 13,5 Hz, 1H), 3,92 (d, 13,5 Hz, 1H), 5,12 (d , 13,8 Hz, 1H), 5,52 (d, 13,7 Hz, 1H), 7,32 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,81 (d, 1,7 Hz, 1H) y 7,95 (br. d, 8,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

EJEMPLO_____65. N-[2-(6-cloro-4-hidroximetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.081)

A una solucion de N-[2-(6-cloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (150 mg) en etanol (2 ml) enfriado en un bano de hielo se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,22 g). Despues de 6 horas a temperatura ambiente, se anadio mas triacetoxiborohidruro de sodio (0,29 g) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (100 mg, 67%). Rf = 0,4 (3:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 454. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,87 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 5,15 (d, 13,8 Hz, 1H), 5,43 (d, 13,8 Hz, 1H), 7,33 (d, 8.8 Hz, 2H), 7,43 (dt, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (d, 1,8 Hz, 1H) y 7,88 (d, 8,8 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): - 58,1 (s, 3F).

EJEMPLO 66. Acido 6-cloro-2-[2-ciano-2-({[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-carboxflico (compuesto No. 1.082)

A una solucion de N-[2-(6-cloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (1,5 g) en una mezcla de THF (25 ml),) t-butanol (10 ml) y 2-metil-2-buteno, se anadio gota a gota una solucion de hipoclorito de sodio (0,9 g) y dihidrógenofosfato de sodio (1,15 g) en agua (20 ml. Despues de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida, se diluyo con agua (50 ml) y se acidifico hasta pH 2 con HCl normal. El solido blanco se filtro y se lavo con agua y se seco a vacio para dar el compuesto del titulo (1,35 g, 87%). MS (ES): M/Z [M H] = 468. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3 H), 5,48 - 5,64 (m, 2 H), 7,43 (d, 8,2 Hz, 2 H), 7,83 (d, 2,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, 8,8 Hz, 2 H), 8,23 (d, 1,8 Hz, 0 H) y 9,41 (br. s., 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

EJEMPLO 67. 6-cloro-2-[2-ciano-2-({[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-carboxilato de metilo (compuesto No. 1.084)

Se anadio una solucion en eter 2 molar de trimetilsilildiazometano a acido 6-cloro-2-[2-ciano-2-({[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-carboxilico (100 mg) disuelto en una mezcla diez a 1 de THF y metanol (2 ml). Despues de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (42 mg, 40%). MS (ES): M/Z [M H] = 482. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 5,44 (d, 13,3 Hz, 1 H), 5,58 (d, 13,3 Hz, 1 H) , 7,50 (d, 8,1 Hz, 2 H), 7,92 (d, 8,8 Hz, 2 H), 8,02 (d, 1,9 Hz, 1 H), 8,52 (d, 1,9 Hz, 1 H) y 8,87 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

La preparacion del acido 6-cloro-2-[2-ciano-2-({[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-carboxilico se describe en el Ejemplo 66 anterior.

El compuesto del Ejemplo 68 se preparo de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

Producto final

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH2NH2;

Q = P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; Re = H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO_____68. N-[2-(4-aminometil-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.074)

A una solucion de ester de terc-butilo del acido {6-cloro-2-[2-ciano-2-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-2H-benzotriazol-4-ilmetil}carbamico (100 mg) en DCM (2 ml) se anadio yoduro de trimetilsililo (0,05 ml). Despues de 20 minutos, la mezcla se inactivo con metanol y se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en acetato de etilo, se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del fitulo como un solido blanco (70 mg, 87%). Rf = 0,2 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 453. 1 H RMN: (500 MHz, CLOROFORMO-d): 1,86 (s, 3H), 4,21 (d, 3,4 Hz, 2H), 5,16 (d, 13,7 Hz, 1H), 5,43 (d, 13,8 Hz, 1H), 7,30 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1 H), 7,75 (d, 1,5 Hz, 1H) y 7,88 (d, 8,7 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): - 57,1 (s, 3F).

El material de partida ester terc-butilo del acido {6-cloro-2-[2-ciano-2-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-2H-benzotriazol-4-ilmetil}carbamico [0,25 g, 60%, MS (ES): M/Z [M H] = 553)] se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 excepto que partiendo de ester terc-butilo del acido [2-(2-amino-2-ciano-2-metiletil)-6-cloro-2H-benzotriazol-4-ilmetil]carbamico (0,28 g) que se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo del ester terc-butilo del acido [6-cloro-2-(2-oxopropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]carbamico (0,4 g) que se preparo de la siguiente manera:

a. Se calentaron 1-(4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona (3,5 g), cianuro de zinc (2,8 g), polvo de zinc (0,4 g) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0,62 g) en dimetilacetamida desgasificada (60 ml) a 60°C. Despues de agitar dos horas, la mezcla se diluyo con agua. Se formo un residuo solido y se filtro, se lavo con agua y se recogio en acetato de etilo. La capa organica se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar 6-cloro-2-(2-oxopropil)-2H-benzotriazol-4-carbonitrilo como un solido blanco (2 g, 70%). Rf = 0,55 (1:1 EA/heptano). Se preparo 1-(4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a, excepto que partiendo de 7-bromo-5-cloro-7H-benzotriazol descrito en el Ejemplo 38, parte a y b.

b. A una solucion de 6-cloro-2-(2-oxopropil)-2H-benzotriazol-4-carbonitrilo en metanol (160 ml) a 0°C se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo (7,6 g) y cloruro de mquel hexahidratado (0,4 g) seguido por la adicion lenta durante 1,5 horas de borohidruro de sodio (5.2). Despues de agitar una hora mas, la mezcla se trato con dietilentriamina (1,8 ml), se concentro bajo presion reducida, se recogio en acetato de etilo y se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo marron (5,6 g) que contema ester terc-butilo del acido [6-cloro-2-(2-hidroxipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-carbamico y el analogo des-halogeno de ester terc-butilo del acido [2-(2-hidroxipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-carbamico. Este residuo se llevo directamente a la siguiente etapa sin purificacion adicional. c. A una solucion de cloruro de oxalilo (0,8 ml) en DCM (20 ml) se anadio gota a gota a - 78°C en atmosfera de nitrogeno una solucion de DMSO (1,2 ml) en DCM (10 ml). Despues de agitar 10 minutos, se anadio gota a gota en atmosfera de nitrogeno una solucion del residuo en bruto que contema 6-cloro-2-(2-hidroxipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]carbamato de terc-butilo (1,45 g) en DCM (5 ml). Despues de agitar 30 minutos, se anadio TEA (5 ml) bajo nitrogeno y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar ester terc-butilo del acido [6-cloro-2-(2-oxopropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-carbamico como un solido amarillo (0,4 g, 30%). Rf = 0,45 (1:1 EA/heptano). 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,47 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 4,71 (d, 5,3 Hz, 2H), 5,21, (br s, 1H.), 5,50 (s, 2H), 7,30 (d, 0,8 Hz, 1H) y 7,78 (d, 1,3 Hz, 1H).

Los compuestos de los Ejemplos 69-74 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-H; W = C-Rg; X = C-H; Y = C-R11;

Q = P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 69. W-[1-ciano-2-(4-ciano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.054)

Se calentaron N-[2-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (100 mg, descrita en el ejemplo 19), cianuro de zinc (50 mg), polvo de zinc (10 mg), 2-di-t-butilfosfino-1, 1 ’-binaftilo (40 mg) y trifluoroacetato de paladio (34 mg) bajo nitrogeno en dimetilacetamida desgasificada (1 ml) a 100°C durante la noche. La mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (62 mg, 63%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 483. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,77 (s, 3H), 5,56 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,66 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,49 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, 8,6 Hz, 2H), 8,59 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H) y 9,02 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,0 (s, 3F) y -57,1 (s, 3F).

EJEMPLO_____70. N-[1-ciano-2-(4-ciano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.055)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69, excepto que se utilizo N-[2-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (100 mg, descrita en el Ejemplo 20), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (52 mg, 53%). Rf = 0,5 (1:1 EA/heptano). MS (^eS): M/Z [M H] = 499. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,77 (s, 3H), 5,57 (d, 13,2 Hz, 1H), 5,67 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,84 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,90 (d, 8,4 Hz, 2H), 8,60 (d, 1,1 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H) y 9,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F) y -61,0 (s, 3F).

EJEMPLO 71. N-[1-ciano-2-(6-ciano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.056)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69, excepto que se utilizo N-[2-(6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (100 mg, descrita en el Ejemplo 32), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (44 mg, 45%). Rf = 0,55 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 483. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,78 (s, 3H), 5,53 (d, 13,2 Hz, 1H), 5,68 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,48 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,89 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) y 9,18 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,7 (s, 3F) y -57,2 (s, 3F).

EJEMPLO 72. N-[1-ciano-2-(6-ciano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamida (compuesto No. 1.066)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69, excepto que se utilizo N-[2-(6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (590 mg, descrito en el Ejemplo 33), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (320 mg, 55%). Rf = 0,5 (1:1 EA/heptano). MS (^eS): M/Z [M H] = 499. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,78 (s, 3 H), 5,53 (d, 13,2 Hz, 1H), 5,69 (d, 13,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,91 (m, 4H), 8,31 (s, 1H), 8,94 (s, 1H) y 9,18 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,1 (s, 3F) y -61,7 (s, 3F).

EJEMPLO 73. N-[2-(6-cloro-4-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.067)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69, excepto que se utilizo N-[2-(4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (100 mg) descrito en el Ejemplo 38 y bis(tri-tbutilfosfina)paladio (20 mg) como catalizador de paladio sin ligando de fosfina adicional y calentando la mezcla de reaccion a 60°C durante una hora; se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (70 mg, 79%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 449. RMN: (400 MHz, DICLOROMETANO-d2): 1,87 (s, 3H), 5,28 (d, 13,7 Hz, 1H), 5,52 (d, 13,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,43 (m, 3H), 7,85 (d, 1,8 Hz, 1 H), 7,87 - 7,95 (m, 2H) y 8,20 (d, 1,7 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, DICLOROMETANO-d2): -58,5 (s, 3F).

EJEMPLO_______ 74. N-{2-[6-cloro-4-(4-trifluorometilfenil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.068)

Se agito a temperatura ambiente durante 3 dias N-[2-(4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (120 mg), descrita en el Ejemplo 38, bis(tri-t-butilfosfina)paladio (20 mg), bis(dibencilidenacetona)paladio (20 mg), fluoruro de potasio (42 mg) y acido 4-trifluorometilfenil boronico (45 mg) en THF. La mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar una mezcla uno a uno del compuesto del titulo y el material de partida [110 mg, Rf = 0,3 (3: 7 EA/heptano)]. Esta mezcla se purifico adicionalmente mediante cromatografia liquida semi-preparativa (metanol/agua) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido puro (35 mg, 26%). MS (ES): M/Z [M H] = 568. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,74 (s, 3H), 1,84 (s, 1 H), 5,39 (d, 13,3 Hz, 1H), 5,64 (d, 13,3 Hz, 1 H), 7,41 ( d, 8,0 Hz, 2 H), 7,60 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, 8,9 Hz, 2H), 8,12 (d, 8,1 Hz, 2 H) y 8,23 (d, 1,8 Hz, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,8 (s, 3F) y -57,3 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 75 a 84 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-Rs ; W = C-Rg; X = C-R10; Y = C-R11;

Q = P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R; R = S(O)nCF³; n = 0, 1, ⁰2

EJEMPLO 75. W-[1-ciano-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamida (compuesto No. 1.022)

Se anadio acido 3-cloroperbenzoico (77% puro, 0,13 g) a 0°C a una solucion en DCM de N-[1-ciano-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (0,11 g, descrita en el Ejemplo 22). La mezcla de reaccion se agito 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y a continuacion se lavo con solucion de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (60 mg, 53%). MS (ES): M/Z [M H] = 447. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,77 (s, 3H), 5,44-5,65 (m, 2H), 7,76 (d, 8,8 Hz, 1 H), 8,2-8,7 (m, 4H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1H) y 9,10 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -74,20 (s, 3F).

EJEMPLO 76. W-[2-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinil benzamida (compuesto No. 1.023)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75, excepto que se utilize N-[1-ciano-1-metil-2-(4-cloro-6-trifluorometilbenzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometiltiobenzamida, descrita en el Ejemplo 20, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (60 mg, 53%). MS (ES): M/Z [M H] = 524. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,78 (s, 3H), 5,46-5,56 (m, 2H), 7,94 (d, 1H, 0.7 Hz), 8,1-8,7 (m, 4H), 8,56 (d, 0,8 Hz, 1H) y 9,02 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -74,27 (s, 3F) y -61,08 (s, 3F).

EJEMPLO 77. W-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamida (compuesto No. 1.024)

Se anadio acido 3-cloroperbenzoico (77% puro, 0,57 g) a 0°C a una solucion en DCM de N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (0,3 g, descrita en el Ejemplo 16). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con solucion de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (100 mg, 32%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 490. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 5,39-5,60 (m, 2H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99-8,08 (m, 4H), 8,18 (dd, 1,5, 0,9 Hz, 1H), 9,04 y (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -74,24 (s, 3F).

EJEMPLO 78. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No. 1.025)

El residuo en bruto descrito en el Experimento 77 que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) tambien proporciono el compuesto del titulo de sulfona como un solido blanco (100 mg, 31%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 506. RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 5,51 (dd, 60,1, 13,4 Hz, 1H), 7,73 (d, 1,6 Hz, 1H), 8,12 - 8,17 (m, 2H), 8,19 (d, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (d, 8,4 Hz, 2H) y 9,19 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -78,70 (s, 3F).

EJEMPLO 79. W-[1-ciano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No. 1.026)

Se anadio acido 3-cloroperbenzoico (60 mg) a 0°C a una solucion en DCM de N-[1-ciano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrita en el Ejemplo 11). La mezcla de reaccion se agito 48 horas a temperatura ambiente y a continuacion se anadio mas acido 3-cloroperbenzoico (60 mg) y la mezcla de reaccion se agito 48 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con solucion de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (42 mg, 79%). Rf = 0,5 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 506. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d):1,90 (s, 3H), 5,40 (dd, J = 120,3, 13,8 Hz, 2H), 7,38 (br s, 1H), 7,66 (dd, J = 9,1, 1,5 Hz, 1H), 8,7 - 8,14 (m, 2H), 8,16 - 8,23 (m, 2H) y 8,26 (br s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -78,33 (s, 3F) y -63,04 (s, 3F).

EJEMPLO 80. N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No. 1.027)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 79, excepto que se utilizo N-[1-ciano-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg , descrito en el Ejemplo 22), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (35 mg, 65%). Rf = 0,4 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 463. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,76 (s, 3H), 5,44-5,65 (m, 2H), 7,77 (d, 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, 8,6 Hz, 2H), 8,19 (d, 8,8 Hz, 1 H), 8,32 (d, 8,4 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H) y 9,26 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -78,67 (s, 3F).

EJEMPLO 81. N-[2-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonil benzamida (compuesto No. 1.028)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 77, excepto que se utilizo N-[2-(4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrita en el Ejemplo 20) y un exceso de 6 veces de acido 3-cloroperbenzoico (77% puro, 130 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (35 mg, 66%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 540. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,78 (s, 3H), 5,59 (dd, J = 58,3, 13,3 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,16 (d, 8,58 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H) y 9,17 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -78,73 (s, 3F) y -61,08 (s, 3F).

EJEMPLO 82. N-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No. 1.029)

Se anadieron peryodato de sodio (200 mg) y cloruro de rutenio (10 mg) a una solucion de N-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (100 mg, descrita en el Ejemplo 6), en una mezcla de acetonitriloagua (2:1). La mezcla de reaccion se agito 48 horas, despues de lo cual la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion de bicarbonato de sodio acuoso saturado. El filtrado organico se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (50 mg, 46%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 438. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,39-5,53 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H) y 9,25 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -78,66 (s, 3F).

EJEMPLO 83. N-[1-ciano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No. 1.030)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 79, excepto que se utilizo N-[1-ciano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il) etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrito en el Ejemplo 8), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (40 mg, 37%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M H] = 452. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,73 (s, 3H), 5,34-5,47 (m, 2H), 7,30 (dd, 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,83 ( d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H) y 9,24 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -78,67 (s, 3F).

EJEMPLO 84. N-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No. 1.031)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 79, excepto que se utilizo N-[(2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrita en el Ejemplo 3), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (120 mg, 45%). Rf = 0,6 (1:1 EA/heptano). MS (E^s): M/Z [M H] = 472.

1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 5,41-5,52 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,14-8,32 (m, 4H) y 9,25 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -78,67 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 85-88 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;

Q = P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R; R = OCF3 o SCF3

EJEMPLO_____ 85. W-{1-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cianopropilo}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.047)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2 -[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) metil] butironitrilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 438. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d):1,29 (t, 7,4 Hz, 3H), 1,72 - 1,94 (m, 14,4, 7,4 Hz, 1 H), 2,29 (m, 14,3, 7,4 Hz, 1 H), 5,23 (d, 13,9 Hz, 1 H), 5,47 (d, 13,8 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,40 (dd, 9,1, 1,8 Hz, 1H) , 7,82 (d, 9,1 Hz, 1H), 7,85 (d, 8,7 Hz, 2H) y 7,87 (d, 1,2 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58.1 (s, 3F).

El 2-amino-2-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-butanona que se preparo de la siguiente manera:

a. Se anadio una solucion de 5-cloro-7H-benzotriazol (1,53 g) en THF a 0°C a una mezcla de azodicarboxilato de diisopropilo (2 ml), trifenilfosfina (2,9 g) y alcohol alllico (1,4 ml) en THF. Despues de agitar una hora a 0°C, la mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 2-alil-5-cloro-2H-benzotriazol (1,02 g, 53%). Tambien se recupero una mezcla de 1 -alil-5-cloro-1H-benzotriazol y 1-alil-6-cloro-1H-benzotriazol (0,9 g, 47%). Alternativamente, se obtuvo 2-alil-5-cloro-2H-benzotriazol [4,87 g, 25%, Rf = 0,4 (1:3 EA/heptano)] utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a, excepto que se utilizo 3-bromopropeno. Del mismo modo, tambien se recupero una mezcla de 1 -alil-5-cloro-1H-benzotriazol y 1-alil-6-cloro-1H-benzotriazol [10,81 g, 56%, Rf = 0,2 (1:3 EA/heptano)].

b. Se trato 2-alil-5-cloro-2H-benzotriazol disuelto en una mezcla de DCM y metanol con gas ozono durante 30 minutos. Despues de agitar una hora a -78°C, la mezcla se purgo 10 minutos con oxlgeno y despues se inactivo con sulfuro de dimetilo, seguido de una solucion al 10% de tiosulfato de sodio y se diluyo con DCM (100 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar cuantitativamente 2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metoxietanol.

c. A una solucion de 2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metoxietanol (300 mg) en THF se anadio una solucion 2 molar de reactivo de Grignard bromuro de etil magnesio (1,6 ml) a -78 °C en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se dejo calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con una solucion saturada de cloruro de amonio, seguido de sulfato de magnesio. Los solidos resultantes se separaron por filtracion y la capa organica se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-butanol (107 mg). Rf = 0,7 (2:1 EA/heptano).

d. Se hizo reaccionar 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-butanol en DCM con peryodinano de Dess-Martin. Despues de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-butanona.

EJEMPLO_____86. N-{1-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cianopropilo}-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.048)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitrilo, descrito en el Ejemplo 85, y cloruro de 4-trifluorometilbenzollo, se aislo el compuesto del tltulo en forma de un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 454. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,29 (t, 7,4 Hz, 3 H), 1,77 - 1,94 (m, 14,4, 7,4, 7,4, 7,3 Hz, 1 H), 2,16 - 2,36 (m, 14,4, 7,4, 7,4, 7,3 Hz, 1 H), 5,23 (d, 13,9 Hz, 1 H), 5,47 (d, 13,8 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,39 (dd, 9,1, 1,9 Hz, 1 H), 7,73 - 7,79 (m, 2 H), 7,79 - 7,85 (m, 3 H) y 7,87 (dd, 1,8, 0,7 Hz, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F).

EJEMPLO 87. N-{1-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-3-metilbutil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.049)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-[(5-cloro-2H-benzatriazol-2-il)metil]-4-metilpentanonitrilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 466. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,11 (d, 6,4 Hz, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H), 1,79 - 1,90 (m, 1H), 2,05 -2,21 (m, 2H), 5,27 (d, 13,8 Hz, 1H), 5,48 (d, 13,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,39 (dd, 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,86 (m, 3H) y 7,87 (d, 1,8 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-2-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-4-metilpentanonitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-2-pentanona. La 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-2-pentanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 85, parte a a d, excepto que se uso el reactivo de Grignard bromuro de isopropil magnesio en la parte c.

EJEMPLO 88. N-{1-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-3-metilbutil}-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.050)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-4-metilpentanonitrilo descrito en el Ejemplo 87 y cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,11 (d, 6,5 Hz, 3H), 1,15 (d, 6,4 Hz, 3H), 1,78 - 1,91 (m, 1H), 2,06 - 2,21 (m, 2H), 5,27 (d, 13,8 Hz, 1H), 5,49 (d, 13,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,40 (dd, 9,1, 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 2H), 7,80 - 7,86 (m, 3 H) y 7,87 (dd, 1,8, 0,5 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 89 y 90 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

Producto final

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;

Q = P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = t-butilo; Ra = H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 89. N-{1-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.051)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitrilo, se aislo el derivado de bis-amida N-{1-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometoxi-N-(4-trifluorometoxibenzoil)-benzamida en lugar del compuesto del tltulo. MS (ES): M/Z [M H] = 654. El tratamiento posterior con hidróxido de litio en metanol y la purificacion mediante cromatografla (SiO2, heptano/EA) proporciono el compuesto del tltulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 466. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 0,17 (s, 9H), 5,34 (d, 14,1 Hz, 1H), 5,51 (d, 14,1 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,35 (d , 8,0 Hz, 2H), 7,38 (dd, 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, 9,1, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, 1,8, 0,6 Hz, 1H) y 7,89 (d, 8,8 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-2-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que se utilizo 1-cloro-3,3-dimetil-2-butanona en lugar de cloroacetona en la parte a.

EJEMPLO 90. W-{1-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.052)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitrilo, descrito en el Ejemplo 89, y cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se aislo el derivado de bis-amida W-{1-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltio-N-(4-trifluorometoxibenzoil)-benzamida en lugar del compuesto del tftulo. MS (ES): M/Z [M H] = 686. El tratamiento posterior con hidróxido de litio en metanol y la purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano/EA) proporcionaron el compuesto del tftulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 482. 1 H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,17 (s, 9H), 5,35 (d, 14,1 Hz, 1 H), 5,51 (d, 14,1 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,38 (dd, 9,1, 1,9 Hz, 1 H), 7,75 - 7,82 (m, 3H), 7,84 (dd, 1,8, 0,6 Hz, 1H) y 7,85 - 7,91 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 91 y 92 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-H; W = C-Cl; C-H; Y = C-H;

Q = P = N;

R3 = R⁴= H; a = 1; R5 = CH2OH; Re = H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 91. W-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(hidroximetil) etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.058)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(hidroximetil)propionitrilo,se aislo el derivado ester 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-cianopropflico del acido 4-trifluorometoxibenzoico en lugar del compuesto del tftulo. Este ester se hizo reaccionar con mas cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo, posteriormente se trato con hidróxido de litio en metanol y se purifico por cromatograffa (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tftulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 440.

1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 3,27 (t, 7,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, 11,9, 7,3 Hz, 1H), 4,30 (dd, 11,9, 5,9 Hz, 1H), 5,43 (d, 13.9 Hz, 1H), 5,48 (, 14,0 Hz, 1H), 7,33 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,43 (dd, 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,82 - 7,89 (m, 3H) y 7,90 (dd, 1,8, 0,6 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(hidroximetil)propionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona que se preparo de la siguiente manera (el grupo protector terc-butildimetilsililo se elimino bajo las condiciones de reaccion de Strecker):

a. A una solucion de 2-alil-5-cloro-2H-benzotriazol (5,2 g), descrito en el Ejemplo 85 parte A, en una mezcla 10 a 1 de THF y agua (45 ml), se anadio una solucion al 50% de 4-metilmorfolina-N-óxido en agua (7 ml), seguido de una solucion al 4% de tetróxido de osmio en agua (2 ml). Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con una solucion al 10% de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar 3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1,2-propandiol (4,8 g, 79%) que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

b. A una solucion de 3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1,2-propandiol (1,09 g) en DCM a 0°C se le anadio imidazol (0,65 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0,8 g). Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con DCM, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 1-(tercbutildimetilsililoxi)-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanol (1,5 g, 85%). Rf = 0,55. (1:1 EA/heptano)

c. Se hizo reaccionar 1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanol (1,5 g) en DCM (20 ml) con peryodinano de Dess-Martin (2,1 g). Despues de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar 1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-propanona (1,2 g).

EJEMPLO 92. W-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(hidroximetil)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.059)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(hidroximetil)propionitrilo, descrito en el Ejemplo 91, y cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se aislo el derivado ester 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-cianopropilico del acido 4-trifluorometilbenzoico en lugar del compuesto del titulo. Este ester se hizo reaccionar con mas cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, posteriormente se trato con hidróxido de litio en metanol y se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del titulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 456. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 3,31 (br s, 1H), 3,94 (d, 11,8 Hz, 1H), 4,31 (d, 11,7 Hz, 1H), 5,43 (d, 14,0 Hz, 1H ), 5,49 (d, 13,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,84-7,87 (m, 3H) y 7,90 (dd, 1,8, 0,6 Hz, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 93 a 95 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;

Q = P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = C^X'Me; R6 = H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R; R = OCF3 o SCF3

EJEMPLO 93. N-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(metiltiometilo)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.061)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metiltiometil)propionitrilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 470. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 2,41 (s, 3H), 3,07 (d, 14,7 Hz, 1H), 3,52 (d, 14,6 Hz, 1H), 5,47 (dd, 2H), 7,34 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,41 (dd, 9,1, 1,8 Hz, 2H) y 7.79 - 7,94 (m, 5 H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metiltiometilo)propionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio) -2-propanona que se preparo de la siguiente manera:

a. A una solucion de 2-alil-5-cloro-2H-benzotriazol (5,0 g), decrito en el Ejemplo 85, parte A, en DCM (50 ml), se anadio acido meta-cloroperbenzoico (8,5 g, 55% de pureza). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se filtro a traves de un tapon de alumina basica. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar 5-cloro-2-oxiranilmetil-2H-benzotriazol (0,7 g). Rf = 0,55 (2:1 EA/heptano).

b. A una solucion de 5-cloro-2-oxiranilmetil-2H-benzotriazol (306 mg) en metanol (5 ml) se anadio tiometóxido de sodio (307 mg). Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)-2-propanol que se utilizo directamente en la siguiente etapa de oxidacion.

c. Se hizo reaccionar 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)-2-propanol en DCM (5 ml) con peryodinano de Dess-Martin (720 mg). Despues de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)-2-propanona (149 mg, 40% en dos etapas).

EJEMPLO 94. W-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(metoximetil)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.062)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metoximetil)propionitrilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 454. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 3,52 (s, 3H), 3,71 (d, 9,8 Hz, 1H), 4,12 (d, 9,7 Hz, 1H), 5,37 - 5,47 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40 (dd, 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H) y 7,81 - 7,90 (m, 4H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metoximetil)propionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-metoxi-2-propanona. La 1-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-metoxi-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 93, parte a a c, excepto que se utilizo metóxido de sodio en la parte b.

EJEMPLO 95. W-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(metanosulfonilmetil)etil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 1.063)

A una solucion de W-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(metiltiometil)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (36 mg) en una mezcla de ^dC^my TFA se anadieron 3 gotas de peróxido de hidrógeno (30% peso en agua). Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tltulo como un solido. MS (ES): M/Z [M H] = 502. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 3,03 (s, 3 H), 4,13 (d, 5,0 Hz, 1H), 4,20 (d, 5,1 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 7,43 ( dd, 9,1, 1,9 Hz, H), 7,50 (d, 8,7, 0,8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,81 - 7,90 (m, 2H), 7,91 - 8,00 (m, 2H), 8,05 (dd , 1,9, 0,6 Hz, 1H) y 8,29 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 96 a 104 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-Ra; W = C-Rg; C-R10; Y = C-R11;

Q = C-R2; P = N;

R3 = R⁴= H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 96. N-[1-ciano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.

2.001)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propionitrilo (62 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (100 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M H] = 434. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3H), 5,21 (q, J = 13,7 Hz, 2H), 7,53 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, 9,5 Hz, 1 H), 7,97 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,01 (dd, 2,2 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,94 (d, 2,0 Hz, 1 H) y 8,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il) propionitrilo (444 mg) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo del 5-nitro-1H-indazol disponible comercialmente (7 g), medio equivalente molar de carbonato de potasio (3,1 g), un equivalente de yoduro de potasio (9,2 g) y calentando la mezcla de reaccion a reflujo en acetona para aislar la 1-(5-nitro-2H-indazol-2-il)-2-propanona deseada (890 mg, 9,5%), junto con 1-(5-nitro-1H-indazol-1-il)-2-propanona en la parte a.

EJEMPLO 97. N-[1-ciano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.

2.002)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propionitrilo (62 mg, descrito en el Ejemplo 96) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (96 mg, 84%). MS (ES): M/Z [M H] = 450. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3H), 5,22 (q, 2H), 7,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 7,92 - 7,97 (m, 2H), 8,00 - 8,05 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H) y 9,07 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,9 (s, 3F).

EJEMPLO 98. N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.003)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (60 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (80 mg, 78%). MS (ES): M/Z [M H] = 457. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,70 (s, 3H), 5,11 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 7,51 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,89 (d, 1,6 Hz , 1H), 7,97 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H) y 8,95 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5,7-dicloro-1H-indazol (3 g) y calentando la mezcla de reaccion a reflujo en acetona para aislar la 1-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-2-propanona deseada (1,7 g, 44%), junto con 1-(5,7-dicloro-1H-indazol-1-il)-2-propanona (1,2 g, 30%) en la parte a.

El 5,7-dicloro-1H-indazol se preparo de la siguiente manera mediante la adaptation de los procedimientos descritos en la bibliografla para la preparation de indazoles sustituidos en el anillo de seis miembros. Vease, por ejemplo, R.A. Bartsch, et al. J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063 y P. Schumann et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1153.

a. A una suspension de 2,4-dicloro-6-metilanilina (5 g) en una mezcla de acido clorhldrico (7,5 ml) y agua (7,5 ml), se anadio lentamente a 0°C una solution de nitrito de sodio (2 g) en una cantidad minima de agua. Despues de que desaparecieron todos los materiales de partida solidos para producir una mezcla de color amarillo; se anadio una solucion de tetrafluoroborato de sodio (4,4 g) en agua (10 ml). Despues de agitar 45 minutos a 0°C, los solidos que se formaron se filtraron, se lavaron con metanol frlo, se lavo con eter dietllico y se secaron a vaclo para dar tetrafluoroborato de 2,4-dicloro-6-metilbencenodiazonio (5,7 g).

b. Se agito una mezcla de tetrafluoroborato de 2,4-dicloro-6-metilbencenodiazonio (5,5 g), 18-corona-6 (271 mg) y acetato de potasio (4 g) en cloroformo (60 ml) durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla en bruto resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar 5,7-dicloro-1H-indazol en forma de un solido marron palido (3 g).

EJEMPLO 99. N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.005)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)propionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 98 ) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (80 mg, 76%). MS (ES): M/Z [M H] = 473. 1H RMN: (400 MHz, DMSO- d6): 1,70 (s, 3H), 5,11 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 3H) , 7,95 (d, 2H), 8,54 (s, 1 H) y 9,03 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F).

EJEMPLO 100. N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No. 2.004)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)propionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 98) y cloruro de 4-fenoxibenzollo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (90 mg, 87%). MS (ES): M/Z [M H] = 465. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,71 (s, 3H), 5,12 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,04 - 7,13 (m, 4H), 7,23 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7,41 - 7,51 (m, 3H), 7,85 - 7,92 (m, 3H), 8,52 (s, 1 H) y 8,80 (s, 1 H).

EJEMPLO____ 101. N-[2-(5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.006)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (58 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (73 mg, 72%). MS (ES): M/Z [M H] = 437. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,19 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,03 (s , 1H), 7,52 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, 0,8 Hz, 1H), 7,97 (d, 8,7 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H) y 8,89 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5-cloro-7-metil-1H-indazol (6,9 g) y calentando la mezcla de reaccion a reflujo en acetona durante 1,5 dlas para proporcionar 1-(5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-2-propanona (1,9 g) en la parte a.

El 5-cloro-7-metil-1H-indazol se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 98, parte a y b, excepto que partiendo de 4-cloro-2,6-dimetilanilina (5 g).

EJEMPLO____ 102. N-[2-(5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.007)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il)propionitrilo (58 mg, descrito en el Ejemplo 101) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (77 mg, 73%). MS (ES): M/Z [M H] = 453. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,66 ( s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,37 (s, 1H) y 8,97 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F).

EJEMPLO 103. N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.010)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5,7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (40 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (60 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M H] = 471. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,82 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,98 (d, 1H), 5,08 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H) y 9,09 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5,7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, excepto que partiendo de 5,7-dicloro-3-metil-tH-indazol (400 mg) y calentando la mezcla de reaccion a reflujo en acetona para proporcionar 1-(5,7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-propanona (140 mg) en la parte a.

El 5,7-dicloro-3-metil-tH-indazol se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 98, parte a y b, excepto que partiendo de 2,4-dicloro-6-etilanilina (2,9 g) que se preparo por cloracion de 6-etilanilina (10 g) con N-clorosuccinimida (22 g) en acetonitrilo (80 ml).

EJEMPLO 104. N-[2-(5,7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.011)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(5,7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propionitrilo (40 mg, descrito en el Ejemplo 103) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (64 mg, 92%). MS (ES): M/Z [M H] = 487. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,83 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 7,45 (dd, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,91 (dd, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, 8,4 Hz, 2H) y 9,16 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 105 a 131 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-Rs; C-Rg; C-R10; Y = C-R11;

^q= C-R2; P = N;

R2 = O-alquilo C1-C4, O-alquilo Ci -C4-O-alquilo C1-C4, O-Ci-C4-NH-alquilo C1-C4, O-Ci-C4-N(alquilo Ci-C⁴)²;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 105. W-[2-(6-cloro-3-metoxi-2tf-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.008)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (40 mg), se aislo el compuesto del tftulo como un solido blanco (60 mg, 88%). MS (ES): M/Z [M H] = 453. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6):1,71 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,76 (d, 1H), 4,88 (d, 1 H), 6,87 (dd, 9,0, 1,7 Hz, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 3H), 7,89 (d, 9,1 Hz, 1 H), 7,97 (d, 8,8 Hz, 2H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (475 mg, 93%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona (462 mg) que se preparo de la siguiente manera:

a. A una solucion de 4-cloro-2-nitrobenzaldehfdo (4 g) en dioxano (35 ml), se anadio 2-(terc-butildimetilsilaniloxi) propilamina (6,1 g, 1,5 equivalentes) en metanol (15 ml), seguido de acido acetico (1,9 ml) en metanol (15 ml). Despues de agitacion durante la noche a temperatura ambiente, se anadio una solucion molar de cianoborohidruro de sodio en THF (22 ml). Despues de 30 minutos, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatograffa (SiO2, heptano/EA) para proporcionar [2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-(4-cloro-2-nitrobencil)amina (5,9 g, 77%). La 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propilamina se obtuvo por reaccion de 1-amino-2-propanol con cloruro de 2-terc-butildimetilsililo e imidazol en dCm durante dos horas a temperatura ambiente seguido por un tratamiento acuoso.

b. Se anadio hidróxido de potasio (0,72 g) a una solucion agitada de [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(4-cloro-2-nitrobencil)amina (3 g) en metanol (30 ml). Despues de agitacion durante la noche a 60°C, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatograffa (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6- cloro-3-metoxi-2H-indazol (2,2 g, 87%).

c. A una solucion de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-3-metoxi-2H-indazol (1 g) en THF (35 ml) se anadio una solucion de fluoruro de terc-butilamonio (1M en THF, 3 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar cuantitativamente 1-(6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanol como un solido (0,85 g ).

d. Se anadio una solucion de sulfóxido de dimetilo (1 ml) en DCM a -78°C a una solucion de cloruro de oxalilo (0,6 ml) en DCM. Despues de agitar durante 30 minutos a -78°C, se anadio una solucion de 1-(6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanol (0,85 g) en DCM. Despues de agitar durante 30 minutos a -78°C, se anadio diisopropiletilamina (3,4 ml) y despues de 30 minutos adicionales, la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de concentrarse bajo presion reducida. El residuo de la mezcla de reaccion se recogio en una mezcla de acetato de etilo y solucion acuosa saturada de cloruro sodico. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 1-(6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona como un solido (0,46 g, 55%).

Alternativamente, la [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(4-cloro-2-nitrobencil)amina, descrita en la parte a, se preparo de la siguiente manera:

e. A una suspension de 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propilamina (9 equivalentes) en THF se anadio lentamente cloruro de 4-cloro-2-nitrobencilo en THF bajo agitacion vigorosa. Despues de agitacion durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se trituro en eter dietllico y se filtro. Las fracciones de eter se recogieron y se concentraron a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(4-cloro-2-nitrobencil)amina .

EJEMPLO 106. N-[2-(6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.009)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (40 mg, descrito en el Ejemplo 105) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (65 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M H] = 469. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,71 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,76 (d, 1H), 4,89 (d, 1 H), 6,87 (dd, 9,0, 1,7 Hz , 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,86 -7.91 (m, 3H), 7,97 (d, 2H) y 9,01 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,9 (s, 3F).

EJEMPLO 107. N-[2-(5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.012)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (57 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (84 mg, 86%). MS (ES): M/Z [M H] = 453. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,70 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 4,77 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 7,16 (dd, 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, 9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) y 8.92 (s , 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (114 mg, 73%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona (140 mg). La 1-(5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 5-cloro-2-nitrobenzaldehldo (2 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,4 g) en la parte a para dar [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(5-cloro-2-nitrobencil)amina (2,2 g, 56%).

EJEMPLO 108. N-[2-(5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.013)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (57 mg, descrito en el Ejemplo 107) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (96 mg, 95%). MS (ES): M/Z [M H] = 469. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,70 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,77 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 7,16 (d, 9,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, 9,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 - 8,01 (m, 3H) y 9,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,9 (s, 3F).

EJEMPLO_____109. N-[2-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.014)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (52 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (85 mg, 97%). MS (ES): M/Z [M H] = 467. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,27 (t, 7,0 Hz, 3H), 1,71 (s, 3H), 4,52 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 7,16 (dd, 9,3, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz , 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H) y 8,91 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (104 mg, 72%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona (131 mg). La 1-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 5-cloro-2-nitrobenzaldehldo (2 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,4 g) en la parte A y se utilizo etanol en lugar de metanol en la parte b.

EJEMPLO____ 110. N-[2-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.015)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (52 mg, descrito en el Ejemplo 109) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (83 mg, 93%). MS (ES): M/Z [M H] = 483. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,26 (t, 7,0 Hz, 3H), 1,71 (s, 3H), 4,52 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 7,16 (dd, 9,3, 1,9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,89 (m, 3H), 7,96 (d, 8,8 Hz, 2H) y 8,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

EJEMPLO 111. N-[1-ciano-2-(3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.

2.016)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (52 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (140 mg, 77%). MS (ES): M/Z [M H] = 419. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,77 (d, 1 H), 4,90 (d, 1H), 6,88 (d, J = 1,2 Hz , 1 H), 7,19 (d, 6,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H ), 8.00 (d, J = 8,7 Hz, 2H) y 8,95 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(3-metoxi-2H-il-indazol-2)-2-metilpropionitrilo (130 mg, 83%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona (138 mg). La 1-(3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que partiendo de 2-nitrobenzaldehldo (2,5 g) en la parte a.

EJEMPLO 112. N-{2-[6-cloro-3-(2-metoxietoxi)-2H-indazol-2-il]-1-ciano-1-metiletil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.017)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-[6-cloro-3-(2-metoxietoxi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitrilo (60 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (41 mg, 43%). MS (ES): M/Z [M H] = 497. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,70 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,61 (dd, 5,2, 3,7 Hz, 2H), 4,58 (dd, 4,9, 3,9 Hz, 2H) , 4,79 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 6,90 (dd, 9,0, 1,8 Hz, 1 H), 7,53-7,55 (m, 3H), 7,82 (d, 9.1 Hz, 1 H), 7,98 ( d, 2H) y 8,93 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-[6-cloro-3-(2-metoxietoxi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitrilo (60 mg, 61%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-[6-cloro-3-(2-metoxietoxi)-2H-indazol-2-il]-2-propanona (90 mg). La 1-[6-cloro-3-(2-metoxietoxi)-2H-indazol-2-il]-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 2-metoxietanol en lugar de metanol en la parte b.

EJEMPLO 113. N-{2-[6-cloro-3-(2-dimetilaminoetoxi)-2H-indazol-2-il]-1-ciano-1-metiletil}-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No.2.018)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-[(2-dimetilaminoetoxi)-2H-indazol-2-il-3- 6-cloro]-2-metilpropionitrilo (60 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (44 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M H] = 510. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,90 (s, 3H), 2,43 (s, 6H), 2,85 (dd, J = 5,8, 4,8 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 6,9, 4,8 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,69 (ddd, 10,3, 5,7, 4,9 Hz, 1 H), 4,80 (ddd, 10,2, 6,9, 4,7 Hz, 1H), 4,90 ( d, 14,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, 8,0 Hz, 2H), 7.47 (dd, 1,6, 0,6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, 9,0, 0,6 Hz, 1H) y 9,00 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-[6-cloro-3-(2-dimetilaminoetoxi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitrilo (127 mg, 78%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-[6-cloro-3-(2-dimetilaminoetoxi)-2H-indazol-2-il]-2-propanona (150 mg). La 1-[6-cloro-3-(2-dimetilaminoetoxi)-2H-indazol-2-il]-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 2-dimetilaminoetanol en lugar de metanol en la parte b.

EJEMPLO 114. N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.020)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5,7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (196 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (147 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M H] = 487. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,96 (s, 3H), 4,42 (s, 3H), 4,53 (d, 14,2 Hz, 1H), 4,88 (d, 14,2 Hz, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 - 8,10 (m, 2H) y 9,13 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(5,7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(5,7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona. Se prepare la 1-(4,6-dicloro -3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 3,5-dicloro-2-nitrobenzaldehldo (2,1 g) y decaborano (0,41 g) en la parte a para dar [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(3,5-dicloro-2-nitrobencil)amina (1,2 g, 32%). El 3,5-dicloro-2-nitrobenzaldehldo (2,2 g, 79%) se prepare por nitracion de 3,5-diclorobenzaldehldo (2,2 g) en una mezcla de acido nltrico (1,5 ml) y acido sulfurico (8 ml) a 0°C durante 30 minutos.

EJEMPLO 115. N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.019)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(5,7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (181 mg, descrito en el Ejemplo 114) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (161 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M H] = 503. 1 H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,96 (s, 3H), 4,42 (s, 3H), 4,53 (d, 14,2 Hz, 1H), 4,88 (d, 14,2 Hz, 1H), 7,35 (d , 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, 1,7 Hz, 1 H), 7,75 (d, 8,2 Hz, 2H), 8,02 - 8,09 (m, 2H) y 9,21 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,4 (s, 3F).

EJEMPLO 116. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.021)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (30 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (45 mg, 92%). MS (ES): M/Z [M H] = 487. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,17 (d, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, 8,7 Hz, 2H) y 8,95 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (60 mg, 32%) se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona (170 mg). Se prepare la 1-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 2,4-dicloro-6-nitrobenzaldehido (1 g) en la parte A para dar [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(2,4-dicloro-6-nitrobencil)amina (0,6 g, 37%). El 2,4-dicloro-6-nitrobenzaldehldo se prepare de la siguiente manera:

a. A una solucion de 1,3-dicloro-5-nitrobenceno (7,7 g) y cloroformo (4 ml) en una mezcla de THF y DMF (1:1,5, 100 ml), se anadio lentamente a -78°C una solucion molar de hexametildisilazano de sodio (NaHMDS) en THF (7,7 ml). Despues de agitar durante 30 minutos, la reaccion se inactivo a -78°C con una solucion metanolica de acido clorhldrico y se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentre bajo presion reducida para dar un residuo que contenla un 70% de 1,5-dicloro-2-diclorometil-3-nitrobenceno.

b. Se calento a reflujo durante 14 horas una mezcla de 1,5-dicloro-2-diclorometil-3-nitrobenceno (5,8 g, 70% de pureza) y dicloruro de cinc en acido formico (85%). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar un residuo que se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar 2,4-dicloro-6-nitrobenzaldehldo como un solido (2,9 g, 87% de pureza).

1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 7,76 (d, 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, 1,9 Hz, 1H) y 10,32 (s, 1H).

EJEMPLO 117. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.022)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (30 mg, descrito en el Ejemplo 116) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (42 mg, 83%). MS (ES): M/Z [M H] = 503. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,75 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,94 (d, 6,5 Hz, 2H), 7,17 (d, 1,2 Hz, 1 H), 7,62 ( d, 1,1 Hz, 1H), 7,86 -7.91 (m, 2H), 7,93 - 7,99 (m, 2H) y 9,03 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,9 (s, 3F).

EJEMPLO 118. N-[2-(6-Bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.023)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (50 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (73 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M H] = 497. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,71 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,76 (d, 1 H), 4,88 (d, 1 H), 6,97 (dd, 9,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) y 8.92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

[El 2 -amino-3-(6-bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona. La 1-(6-bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 4-bromo-2-nitrobenzaldehldo (5,1 g) y decaborano (0,81 g) en la parte A para dar [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(4-bromo-2-nitrobencil)amina (3,4 g).

EJEMPLO 119. N-[2-(6-Bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.024)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (50 mg, descrito en el Ejemplo 118) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (80 mg, 96%). MS (ES): M/Z [M H] = 513. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,71 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,77 (d, 1H), 4,89 (d, 1 H), 6,97 (dd, 9,1, 1,5 Hz , 1 H), 7,68 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7,94 - 7,99 (m, 2H) y 9.00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -41,9 (s, 3F).

EJEMPLO 120. N-[1-ciano-2-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.025)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (50 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (62 mg, 77%). MS (ES): M/Z [M H] = 487. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3H), 4,23 (s, 3H), 4,85 (d, 1 H), 4,97 (d, 1 H), 7,08 (dd, 9,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -61,8 (s, 3F) y -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il) 2-propanona. La 1-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-propanona se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 2-nitro-4-(trifluorometil) benzaldehldo (1 g) en la parte A para dar [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-[2-nitro-4-(trifluorometil)bencil]amina (0,6 g, 33%).

EJEMPLO 121. N N-[1-ciano-2-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamida (compuesto No.2.026)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (50 mg, descrito en el Ejemplo 120) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (66 mg, 78%). MS (ES): M/Z [M H] = 503. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3H), 4,24 (s, 3H), 4,84 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 13,9 Hz, 1H ), 7,08 (dd, 9,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 - 7,99 (m, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H) y 8,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): - 42,0 (s, 3F) y -61,8 (s, 3F).

EJEMPLO_____122. N-[2-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.027)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (113 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (95 mg, 50%). MS (ES): M/Z [M H] = 467. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,58 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 4,50 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,81 (m, 2H ), 4,83 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, 1.1 Hz, 1H), 7,62 (d, 9,1 Hz, 1H), 7,89 - 8,02 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (221 mg, 95%) se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) 2-propanona (210 mg). La 1-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) 2-propanona se prepare utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 4-cloro-2-nitrobenzaldehldo (21,7 g) y decaborano (4,2 g) en la parte a y se utilizo etanol en lugar de metanol en la parte b.

EJEMPLO____ 123. N-[2-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.028)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (108 mg, descrito en el Ejemplo 122) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (96 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M H] = 483. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,59 (t, 7,0 Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 4,50 (d, 14,2 Hz, 1 H), 4,63 - 4,81 (m, 2H), 4,83 (d, 14,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, 9,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, 9,0 Hz, 1H); 7,79 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,90 - 7,99 (m, 2H) y 9,15 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F).

EJEMPLO 124. N-[2-(6-cloro-3-propoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.029)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-propoxiindazol-2H 2-il)-2-metilpropionitrilo (103 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (104 mg, 54%). MS (ES): M/Z [M H] = 481. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,14 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,92 -2,03 (m, 2H), 4,51 (d, 14,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,69 (m, 2H), 4,81 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 6,91 (dd, 9,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = ⁸,⁸, 0,8 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 1,7, 0,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,1, 0,6 Hz, 1H), 7,90 - 8,01 (m, 2H) y 9,10 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58.1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-3-propoxi-indazol-2H 2-il)-2-metilpropionitrilo (207 mg, 92%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-3-propoxi-indazol-2H-2- il)-2-propanona (205 mg). Se preparo la 1-(6-cloro-3-propoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 4-cloro-2-nitrobenzaldehldo (21,7 g) y decaborano (4,2 g) en la parte a y se utilizo n-propanol en lugar de metanol en la parte b.

EJEMPLO 125. N-[2-(6-cloro-3-propoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.2.030)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-propoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (104 mg, descrito en el Ejemplo 124) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco ^{( 88}mg, ^{4 6}%). MS (^eS): M/Z [M H] = 497. 1 H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,14 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,92 - 2,04 (m, 2H), 4,51 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,56 - 4,70 (m, 2H), 4,82 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, 9,1, 0,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, 8,3 Hz, 2H), 7,91 - 7,99 (m, 2H) y 9,17 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F).

EJEMPLO 126. N-[2-(6-cloro-3-butoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.031)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-butoxiindazol-2H 2-il)-2-metilpropionitrilo ^{( 88}mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (60 mg, 43%). MS (ES): M/Z [M H] = 495. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,51 - 1,65 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,89 - 1,98 (m, 2H), 4,51 (d, 14,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,73 (m, 2H), 4,81 (d, 14,2 Hz, 1 H), 6,91 (dd, 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, 8,0 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,62 (dd, 9,1, 0,5 Hz, 1H), 7,91 - 8,00 (m, 2H) y 9,09 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58.1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-3-butoxi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo ^{( 88}mg) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-3-butoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona (79 mg). Se preparo 1-(6-cloro-3-butoxi-2H-indazol-2-il)-2-propanona utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 4-cloro-2-nitrobenzaldehldo (21,7 g) y decaborano (4,2 g) en la parte a y se utilizo n-butanol en lugar de metanol en la parte b.

EJEMPLO 127. 2-[2-ciano-2-metil-2-(4-trifluorometoxibenzoilamino)etil]-3-metoxi-2H-indazol-6-carboxilato de metilo (compuesto No. 2.032)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-(2-amino-2-ciano-2-metiletil)-3- metoxi-2H-indazol-6-carboxilato de metilo ^{( 88}mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (126 mg, ^{8 6}%). MS (ES): M/Z [M H] = 477. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 4,83 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 7,37 ( d, 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, 8,3 Hz, 2H), 7.93 - 8.03 (m, 3H), 8,07 (s, 1 H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-(2-amino-2-ciano-2-metiletil)- -3-metoxi-2H-indazol-6-carboxilato de metilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 3-metoxi-2-(2-oxo-propil)-2H-indazol-⁶-carboxilato de metilo. El 1-metil-3-metoxi-2-(2-oxo-propil)-2H-indazol-6-carboxilato de metilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 4-formil-3-nitrobenzoato de metilo (2 g) en la parte a para producir 4-{[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propilamino]metil}-3-nitrobenzoato de metilo (2,83 g, 77%). En la etapa de ciclacion basica en la parte B, se aislo el 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-3-metoxi-2H-indazol-6-carboxilato de metilo deseado (230 mg) junto con acido 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-3-hidroxi-2H-indazol-6-carboxllico (781 mg).

EJEMPLO 128. N-[1-ciano-2-(3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.033)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (63 mg), se aislo el compuesto del tftulo como un solido blanco (84 mg, 79%). MS (ES): M/Z [M H] = 464. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,73 (s, 3H), 4,25 (s, 3H), 4,88 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,53 (d, 8,3 Hz, 2H) , 7,61 (dd, 9,3, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) y 8,93 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-2-propanona. Se preparo la 1-(3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-2-propanona utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 2,4-dinitrobenzaldehndo (2 g) en la parte a para dar [2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-(2,4-dinitrobencil)amina (2,6 g, 64%).

EJEMPLO 129. W-[2-(6-Amino-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1 -ciano-1 -metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.034)

Se agito a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 2,5 horas una mezcla de N-[1-ciano-2-(3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (30 mg) descrito en el Ejemplo 128 y paladio sobre carbon vegetal en metanol (2 ml). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de Celite® y se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatograffa (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco (18 mg, 64% ) MS (ES): M/Z [M H] = 434 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,88 (s, 3H), 4,38 (s, 3H), 4,41 (d, 1 H ), 4,72 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 6,48 (dd, 9,0, 1,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, 8,8 Hz, 2H) y 9,43 (s, 1H) 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,0 (s, 3F).

EJEMPLO 130. W-[2-(6-acetilamino-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.035)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo N-[2-(6-amino-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (23 mg, descrito en el Ejemplo 129) y cloruro de acetilo, se aislo el compuesto del tftulo como un solido blanco (8 mg, 32%). MS (ES): M/Z [M H] = 476. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,71 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 4,71 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 6,88 (dd, 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, 9,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,99 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H) y 9,89 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

EJEMPLO 131. 2-[2-ciano-2-metil-2-(4-trifluorometoxibenzoilamino)etil]-3-metoxi-2H-indazol-6-carboxamida de metilo (compuesto No.2.036)

Se agito una solucion de 2-[2-ciano-2-metil-2-(4-trifluorometoxibenzoilamino) etil]-3-metoxi-2H-indazol-6-carboxilato de metilo (50 mg, descrito en el Ejemplo 127) en metanol (3 ml) con hidróxido de amonio (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 8 dfas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatograffa (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco (3 mg). MS (ES): M/Z [M H] = 462. 1H RMN: (400 MHz, METANOL-d4):1,81 (s, 3H), 4,32 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 5,08 (d, 14,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, 9,0, 1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H) y 7,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, METANOL-d4): -59,8 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 132 a 137 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-Ra; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;

Q = C-H; P = N;

R3 = R⁴= H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 132. N-[2-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.

2.037)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (20 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (34 mg, 93%). MS (ES): M/Z [M H] = 423. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,95 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 7,11 (dd, 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,90 (d, 8,7 Hz, 2H), 8,17 (s, 1 H) y 8,49 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): - 58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (54 mg, 79%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-2-propanona (68 mg). La 1-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte c y d, excepto que partiendo de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-2H-indazol que se preparo de la siguiente manera:

a. Se calento a 60°C durante 24 horas una mezcla de [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(4-cloro-2-nitrobencil)amina (4,6 g, descrita en el Ejemplo 105 parte a), y cinc (2 g) en etanol (95%, 20 ml) y una gota de acido acetico. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de Celite® y se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-2H-indazol en forma de un solido blanco (0,9 g, 22%), junto con material de partida recuperado (2,2 g, 48%).

EJEMPLO 133. N-[2-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.

2.038)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (20 mg, descrito en el Ejemplo 132) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (37 mg, 98%). MS (ES): M/Z [M H] = 439. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,95 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 7,12 (dd, 9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, 9,0 , 1H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H) y 8,58 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F).

EJEMPLO 134. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.040)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (20 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (31 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M H] = 457. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,96 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 7,15 (d, 1,3 Hz, 1H), 7,34 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H) y 8,22 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (88 mg, 54%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-2-propanona (146 mg). La 1-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte c y d, excepto que partiendo de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-4,6-dicloro-2H-indazol que se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132 parte a, excepto que partiendo de [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(2,4-dicloro-6 nitrobencilo)amina descrita en el Ejemplo 116.

EJEMPLO 135. N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.041)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (20 mg, descrito en el Ejemplo 134) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (34 mg, 97%). MS (ES): M/Z [M H] = 473. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,96 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 7,15 (d, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,22 (s, 1H) y 8,32 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F).

EJEMPLO 136. N-[1-ciano-1-metil-2-(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.048)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il)propionitrilo (60 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (34 mg, 35%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,70 (s, 3 H), 5,12 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,47 (s, 1 H), 7,52 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il)propionitrilo (0,16 g, 60%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il)-2-propanona (0,25 g). La 1-(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte c y d, excepto que partiendo de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-4,6,7-tricloro-2H-indazol (1,4 g, 69%) que se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132 parte a, excepto que partiendo de [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(2-nitro-3,4,6-triclorobencilo)amina (2,2 g). La [2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-(2-nitro-3,4,6-triclorobencilo)amina (2,2 g, 44%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte A, excepto que partiendo de 2-nitro-3,4,6-triclorobenzaldehido (3 g) que se preparo de la siguiente manera:

a. A una mezcla de 2-nitro-3,4,6-tricloroanilina (57 g), descrita en el Ejemplo 39 parte a a c, y bromuro de cobre (II) (105 g) en acetonitrilo (1 l), se anadio nitrito de terc-butilo (90%, 37 ml) y la mezcla se calento a 60°C durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro en un tapon de Celite®, se enjuago con acetato de etilo y los filtrados se concentraron a presion reducida para producir un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar 2-bromo-3-nitro-1,4,5-triclorobenceno (53 g, 74%) Rf = 0,8 (1:4 EA/heptano).

b. Se calentaron 2-bromo-3-nitro-1,4,5-triclorobenceno (53 g), tributilvinilestano (58 ml, 62 g) y [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (14 g), en tolueno (400 ml) a 100°C durante 24 horas. La mezcla se concentro a presion reducida, se recogio en acetato de etilo (1 L) y se trato con una solucion saturada de fluoruro de potasio (300 ml) durante la noche. La mezcla se filtro a traves de un tapon de Celite®, la capa organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 3-nitro-1,2,5-tricloro-4-vinilbenceno como un solido blanco (34 g, 78%). Rf = 0,75. (1:4 EA/heptano).

c. Se trato una solucion de 3-nitro-1,4,5-tricloro-2-vinilbenceno (27 g) en una mezcla de DCM y metanol (3:1, 300 ml) con gas ozono durante 2 horas a -78°C. La mezcla se purgo 10 minutos con oxigeno y despues se inactivo con sulfuro de dimetilo (2 ml) a -78°C. La mezcla se dejo calentar a 0°C, se trato con una solucion al 10% de tiosulfato de sodio (200 ml), despues se diluyo con mas DCM. La capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para dar 2-nitro-3,4,6-triclorobenzaldehido como un solido blanco (20 g, 74%). Rf = 0,5 (3:8 EA/heptano). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 8,44 (s, 1 H) y 10,17 (s, 1H).

EJEMPLO 137. N-[1-ciano-1-metil-2-(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.049)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il)propionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 136) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (40 mg, 40%). Rf = 0,65 (1:1 EA/heptano). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,70 (s, 3 H), 5,11 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,47 (s, 1 H), 7,79 - 7,80 (m, 4H ), 8,73 (s, 1H) y 9,00 (s, 1H).

19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): - 42,0 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 138 a 144 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = C-Rs ; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;

^q= C-R2; P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 138. N-[1-ciano-1-metil-2-(3,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.039)

Se calento a 60°C durante la noche una mezcla de N-[2-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (25 mg, descrito en el Ejemplo 132), y N-clorosuccinimida (50 mg) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo (22 mg, 75%) con 70% de pureza junto con 30% de otro isomero. MS (ES): M/Z [M H] = 491. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,96 (s, 3 H), 4,81 (d, 14,3 Hz, 1H), 5,06 (d, 14,3 Hz, 1H), 7,25 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, 8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,51 (d, 8,9 Hz, 1H), 8,05 (d, 8,9 Hz, 2H) y 8,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

EJEMPLO 139. N-[2-(3-Bromo-6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.042)

Se calento a 60°C durante 3,5 horas una mezcla de N-[2-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (25 mg, descrito en el Ejemplo 132), y N- bromosuccinimida (10 mg) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo (12,5 mg, 42%). MS (ES): M/Z [M H] = 501. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,90 (s, 3 H), 4,82 (d, 14,3 Hz, 1H), 5,05 (d, 14,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, 9.0, 1,6 Hz, 1H ), 7,34 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, 0,9 Hz, 1H), 7,93 (d, 8,8 Hz, 2H) y 8,71 (s, 1H).

19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): - 58,1 (s, 3F).

EJEMPLO 140. N-[2-(7-Bromo-6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.043)

A partir de la misma mezcla de reaccion descrita en el Ejemplo 139 se aislo tambien el compuesto del tltulo (5 mg, 17%). MS (ES): M/Z [M H] = 501. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,99 (s, 3 H), 4,87 (s, 2H), 7,22 (d, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, 8,9 Hz, 1H), 8,04 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,31 (s, 1 H) y 8,75 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

EJEMPLO 141. N-[1-ciano-2-(3,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.044)

Se calento a 60°C durante 3,5 horas una mezcla de N-[2-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (50 mg, descrita en el Ejemplo 132), y N-clorosuccinimida (16 mg) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo (46 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M H] = 457. 1 H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,92 (s, 3 H), 4,80 (d, 14,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, 14,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, 9.0, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,93 (d, 8,7 Hz, 2H) y 8,65 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

EJEMPLO 142. N-[1-ciano-2-(6,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.045)

A partir de la misma mezcla de reaccion descrita en el Ejemplo 141 se aislo tambien el compuesto del tltulo (6 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M H] = 457. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,99 (s, 3 H), 4,87 (s, 2H), 7,22 (d, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, 8,9 Hz, 1H), 8,02 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H) y 8,81 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

EJEMPLO 143. N-[1-ciano-2-(3,7-dibromo-4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.046)

Se calento a 60°C durante la noche una mezcla de N-[2-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida, descrita en el Ejemplo 134, y el exceso de N-bromosuccinimida en acetonitrilo. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para proporcionar el compuesto del tltulo (13 mg). MS (ES): M/Z [M H] = 613. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,97 (s, 3 H), 4,75 (br s, 1 H.), 4,88 (d, 14,3 Hz, 1H), 5,14 (d, 14,3 Hz, 1H), 7,31 (d, 8,3 Hz, 2H), 8,05 (d, 8,8 Hz, 2H) y 8,65 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

EJEMPLO 144. N-[2-(7-Bromo-6,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-cyana-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.047)

A partir de la misma mezcla de reaccion descrita en el Ejemplo 143 se aislo tambien el compuesto del tltulo (18 mg). MS (ES): M/Z [M Na] = 557. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 2,00 (s, 3 H), 4,84 - 4,93 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,31 (d, 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, 8.8 Hz, 2H), 8,35 (s, 1 H) y 8,57 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El compuesto del Ejemplo 145 se preparo de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

EJEMPLO_____145. W-[2-(6-cloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No.2.050)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo (33 mg), se aislo el compuesto del tftulo como un solido blanco (31 mg, 52%). 1 H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,98 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 4,69 (d, 1 H), 4,83 (d, 1H), 7,05 (dd, 8,9, 1,6 Hz , 1H), 7,34 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H) y 9,19 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitrilo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1 -(6-cloro-3-metil-2H-indazol-2-il) 2-propanona. Se preparo la 1-(6-cloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-propanona utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte c y d, excepto que partiendo de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-3-metil-2H-indazol que se preparo de la siguiente manera:

a. A una solucion de diisopropilamina (0,31 ml) en THF (3 ml) se anadio una solucion de n-butil litio (1,6 molar en hexanos, 1,26 ml) a -78°C. Despues de agitar 30 minutos a - 78°C, se anadio una solucion de 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-2H-indazol (469 g), descrito en el Ejemplo 132 parte A, en THF (3 ml) y la mezcla se dejo calentar a -30°C durante una hora. Se anadio yoduro de metilo (0,126 ml) a -30°C y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y despues se calento a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatograffa (SiO2, heptano/EA) para dar una mezcla (1,3:1, 408 mg) del 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-3-metil-2H-indazol deseado y material de partida 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-2H-indazol.

Los compuestos de los Ejemplos 146 a 149 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;

Q = C-R2; P = N;

R3 = R⁴= H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 146. N-[2-(6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No.3.001)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (15 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (24 mg, 82%). MS (ES): M/Z [M H] = 454. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,91 (s, 3H), 4,52 (d, 14,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 3H), 4,85 (d, 14,2 Hz, 1H), 7,33 (d, 8.2 Hz, 2H), 7,77 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, 2,0 Hz, 1H) y 8,74 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (39 mg) se preparo cuantitativamente utilizando un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona (32 mg). La 1-(6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 5-cloro-3-nitropiridina-2-carboxaldehldo (1,2 g) y decaborano en la parte a para dar [2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-(5-cloro-3-nitropi ridi n-2-il-metil)amina (0,4 g, 17%). El 5-cloro-3-nitropi ridina-2-carboxaldehldo se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136, parte a a c, excepto que partiendo de 2-amino-5-cloro-3-nitropiridina en la parte a o utilizando la 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina comercialmente disponible en la parte b. Alternativamente, se llevo a cabo una escision oxidativa utilizando una solucion al 4% de tetróxido de osmio en agua (2 ml) y peryodato de sodio (1,2 g) en una mezcla de THF y agua (10:1, 20 ml) en la parte c en lugar de ozonolisis siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61 para dar 5-cloro-3-nitropiridina-2-carboxaldehldo (0,72 g, 72%) a partir de 5-cloro-3-nitro-2-vinilpiridina (1 g).

EJEMPLO 147. N-[2-(6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamida (compuesto No.3.002)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, 2-amino-3-(6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (15 mg, descrito en el Ejemplo 146) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (20 mg, 67%). MS (ES): M/Z [M H] = 470. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,92 (s, 3H), 4,53 (d, 14,2 Hz, 1H), 4,67 (s, 3H), 4,86 (d, 14,2 Hz, 1 H), 7,77 - 7,82 (m, 3H), 7,93 (d, 8,2 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H) y 8,82 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F).

EJEMPLO_____ 148. N-[2-(6-bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 3.007)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (20 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (21 mg, 66%). 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,93 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,51 (d, 14,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 3H), 4,85 (d, 14,2 Hz, 1H), 7,31 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,97 (d, 8,7 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H) y 9,03 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (20 mg) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona (117 mg). La 1-(6-bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte a a d, excepto que se utilizo 5-bromo-4-metil-3-nitropiridina-2-carboxaldehldo (5,5 g) en la parte a para dar [2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-(5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amina (6 g, 67%). Se preparo el 5-bromo-4-metil-3-nitro-piridina-2-carboxaldehldo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136 parte a a c excepto que partiendo de 2-amino-5-bromo-4-metil-3- nitropiridina (58,6 g) y utilizando yodo (64 g) en la parte A en lugar de bromuro de cobre para generar 5-bromo-2-yodo-4-metil-3-nitropiridina (28,7 g, 33%). Se llevo a cabo escision oxidativa utilizando una solucion al 4% de tetróxido de osmio en agua (3 ml) y peryodato de sodio (23,1 g) en una mezcla de THF y agua (10:1, 330 ml) en la parte c en lugar de ozonolisis siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61 para dar 5-bromo-4-metil-3-nitropiridina-2-carboxaldehldo (11,7 g, 59%) a partir de 5-bromo-4-metil-3-nitro-2-vinilpiridina (18,8 g). Se preparo la 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridina (120,2 g, 85%) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38 parte A, excepto que partiendo de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina (101,5 g).

EJEMPLO______ 149. N-[2-(6-cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 3.008)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (26 mg), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (17 mg, 38%). 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,93 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,51 (d, 14,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 3H), 4,86 (d, 14,2 Hz, 1H), 7,31 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, 8,7 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H) y 9,05 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (26 mg) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona (78 mg). La 1-(6-cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b] piridin-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d, excepto que se utilizo 5-cloro-4-metil-3-nitropiridina-2-carboxaldehfdo (1,3 g) en la parte a para dar [2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-(5-cloro-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amina (1,4 g, 57%). Se preparo el 5-cloro-4-metil-3-nitro-piridina-2-carboxaldehfdo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136 parte a a c, excepto que partiendo de 2-amino-5-cloro-4-metil-3-nitropiridina (32 g) en la parte A para generar 2-bromo-5-cloro-4-metil-3-nitropiridina (25,2 g, 59%). Se llevo a cabo una escision oxidativa utilizando una solucion al 4% de tetróxido de osmio en agua (1,5 ml) y peryodato de sodio (2,5 g) en una mezcla de THF y agua (10:1, 60 ml) en la parte c en lugar de ozonolisis siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61 para dar 5-cloro-4-metil-3-nitropiridina-2-carboxaldehfdo (1,3 g, 56%) a partir de 5-cloro-4-metil-3-nitro-2-vinilpiridina (2,3 g ). Se preparo la 2-amino-5-cloro-4-metil-3-nitropiridina (4,6 g, 75%) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38 parte a, excepto que partiendo de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina (5 g) y utilizando N-clorosuccinimida (5,8 g) en lugar de N-bromosuccinimida.

Los compuestos de los Ejemplos 150 a 152 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;

^q= C-R2; P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; Ra = H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 150. N-[2-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 3.009)

Utilizando un procedimiento adaptado a partir del descrito en el Ejemplo 1, utilizando 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (27 mg), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (5 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M H] = 482. 1 H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,97 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,32 (d, 8,3 Hz, 2H) , 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) y 8,61 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (33 mg) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b] piridin-2-il)-2-propanona (27 mg). La 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte c y d, excepto que partiendo de 2-[2 (terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina. La 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi) propil]-6- bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina se aislo (0,15 g, 9%), junto con 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-propanol (0,14 g, 12%) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132 parte a, excepto que se utilizo [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amina (1,9 g) descrita en el Ejemplo 148.

EJEMPLO 151. W-[2-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamida (compuesto No. 3.023)

Utilizando un procedimiento adaptado a partir del descrito en el Ejemplo 1, utilizando 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (56,7 mg, descrito en el Ejemplo 150) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (26 mg, 27%). MS (ES): M/Z [M H] = 498. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,97 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 7,77 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,61 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F).

EJEMPLO 152. W-[2-(6-cloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 3.010)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (32 mg), se aislo el compuesto del tltulo como un solido blanco (4 mg, 9%). 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d):1,97 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,83 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 7,32 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,39 (s, 1 H), 8,44 (s, 1H) y 8,51 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (33 mg) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b] piridin-2-il)-2-propanona (35 mg). La 1-(6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte c y d, excepto que partiendo de 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridina. La 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-7- metil-2H-pirazolo [4,3-b]piridina se aislo (0,13 g, 13%) junto con 1-(6-cloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il) -2-propanol (0,13 mg, 21%) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132 parte a, excepto que se utilizo [2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-(5-cloro-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amina (1,1 g) descrita en el Ejemplo 149.

Los compuestos de los Ejemplos 153 a 154 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;

Q = P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 153. W-[2-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 3.003)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo ^{( 60}mg), se aislo el compuesto del fftulo como un solido blanco (60 mg, 61%). Rf = 0,4 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [MH] = 481. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 5,41 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 7,52 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, ^{8 , 6}Hz, 2H) y 8,85 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (0,15 g, 55 %) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3] triazolo [4,5-b]piridin-2-il)-2-propanona (0,25 g) que se preparo de la siguiente manera:

a. A una mezcla de ²-metil-²-propen-¹-ol (1,4 ml) y trifenilfosfina (3,7 g) en THF (80 ml) se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 2,7 ml). Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio 6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-b]piridina (2,3 g) y la reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatograffa (SiO², heptano/EA) para dar 6-bromo-7-metil-2-(2-metil-alil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina. La 6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridina se preparo (2,4 g, 74%) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13 parte a, excepto que partiendo de 5-bromo-4-metilpiridina-2,3-diamina (3,5 g, 80%) que se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38 parte b, excepto que partiendo de 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridina (5 g) descrito en el Ejemplo 148.

b. A una solucion de 6-bromo-7-metil-2-(2-metil-alil)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-b] piridina (0,9 g) en una mezcla de THF y agua (8:1, 18 ml), se anadio peryodato de sodio (2 g) y una solucion al 4% de tetróxido de osmio en agua (2 ml, 5% en moles). Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con una solucion al 10% de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatograffa (SiO², heptano/EA) para proporcionar 1-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-propanona (0,3 g, 33%).

EJEMPLO_______ 154. W-[2-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No.3.004)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1,2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (90 mg, descrito en el Ejemplo 153) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del fftulo como un solido blanco (65 mg, 43%). Rf = 0,4 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [MH] = 497. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 5,40 (d, 1 H), 5,54 (d, 1H), 7.82- 7.94 (m, 4H) , ^{8 , 8 6}(s, 1 H) y 8,93 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -42,0 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 155 a 158 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;

Q = C-H; P = N;

Ra = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 155. N-[2-(6-cloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 3.005)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-cloro-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (1,1 g), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (1 g, 49%). MS (ES): M/Z [M H] = 424. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,95 (s, 3H), 4,86 (d, 14,0 Hz, 1H), 5,02 (d, 14,0 Hz, 1H), 7,33 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (dd, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H) y 8,55 (d, 2,1 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-cloro-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (1,1 g, 97%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-cloro-2H-pirazolo [4,3-b] piridin-2-il)-2-propanona (1 g). La 1-(6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il).2.propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d, excepto que partiendo de 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridina que se preparo de la siguiente manera:

a. A una solucion de 5-cloro-3-nitropiridina-2-carboxaldehido (1 g), descrito en el Ejemplo 146, en 1,2-dicloroetano (20 ml) se anadio polvo de tamies moleculares de 4A y 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propilamina (1,22 g), descrita en el Ejemplo 105 parte a. Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se anadieron a 0°C cianoborohidruro de sodio (0,4 g) y acido acetico (0,33 ml). Despues de agitar durante una hora a 0°C, la mezcla de reaccion se calento a 65°C durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de Celite® y se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para proporcionar 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-cloro-2H-pirazolo[4,3-b] piridina (0,6 g, 37%) MS (ES): M/Z [m H] = 3261H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): -0,37 (s, 3H), -0,09 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), 1,24 (d, 6,1 Hz, 3H), 4,21 - 4,31 (m, 1 H), 4,33 - 4,38 (m, 1 H), 4,40 - 4,47 (m, 1H), 8,00 (dd, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,22 (d, 0,7 Hz, 1H) y 8,48 (d, 2,1 Hz, 1 H).

EJEMPLO 156. N-[2-(6-cloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 3.006)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1,2-amino-3-(6-cloro-2H-pirazolo [4,3-b] pi ri di n-2-il)-2-metilpropionitrilo (35 mg, descrito en el Ejemplo 155) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (13 mg, 20%). MS (ES): M/Z [M H] = 440. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d):1,96 (s, 3H), 4,86 (d, 14,0 Hz, 1H), 5,01 (d, 14,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,83 (m, 2H), 7,83 - 7,92 (m, 2H), 8,02 (dd, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,43 (d, 0,7 Hz, 1H) y 8,56 (d, 2,1 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): - 42,2 (s, 3F).

EJEMPLO 157. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridiN-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 3.011)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizo 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (156 mg), se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (133 mg, 48%). MS (ES): M/Z [M H] = 468. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,93 (s, 3H), 4,84 (d, 14,0 Hz, 1H), 5,00 (d, 14,1 Hz, 1H), 7,31 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,82 -7,90 (m, 2H), 7,99 (s, 1 H), 8,20 (dd, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H) y 8,61 (d, 2,0 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F).

El 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrilo (416 mg, 80%) se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, excepto que partiendo de 1-(6-bromo-2H-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona (471 mg). La 1-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-propanona se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105, parte c y d, excepto que partiendo de 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (289 mg, 39%) que se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 155, excepto que partiendo de 5-bromo-3-nitropiridina-2-carboxaldehido (462 mg). El 5-bromo-3-nitropiridina-2-carboxaldehido se preparo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136, parte a a c, excepto que partiendo de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (50 g) y utilizando yodo (69,9 g) en la parte a en lugar de bromuro de cobre para generar 5-bromo-2-yodo-3-nitropiridina como un solido amarillo (27,4 g, 36%). Se llevo a cabo una escision oxidativa utilizando una solucion al 4% de tetróxido de osmio en agua (4 ml) y peryodato de sodio (6,7 g) en una mezcla de THF y agua (10:1, 390 ml) en la parte c en lugar de ozonolisis siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61 para dar 5-bromo-3-nitropiridina-2-carboxaldehido como un solido de color canela (3,8 g, 62%) a partir de 5-bromo-3-nitro-2-vinilpiridina (6 g).

EJEMPLO 158. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 3.012)

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo [4,3-b] piridiW-2-il)-2-metilpropionitrilo (223 mg, descrito en el Ejemplo 157) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aislo el compuesto del titulo como un solido blanco (145 mg, 38%). MS (ES): M/Z [M H] = 484. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,95 (s, 3H), 4,86 (d, 14,0 Hz, 1H), 5,01 (d, 14,1 Hz, 1H), 7,78 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,84 - 7,90 (m, 2H), 8,11 (s, 1 H), 8,22 (dd, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 8,42 (d, 0,8 Hz, 1 H) y 8,64 (d, 2,0 Hz, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F).

Los compuestos de los Ejemplos 159 a 160 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion general:

Producto final

V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;

^q= C-R2; P = N;

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R⁶= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

EJEMPLO 159. N-[1-ciano-2-(3,6-dicloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 3.017)

Se calento a 60°C durante la noche una mezcla de N-[2-(6-cloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (134 mg, descrita en el Ejemplo 155) y N-clorosuccinimida (51 mg) en acetonitrilo (3,5 ml). La mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (129 mg, 89%). MS (ES): M/Z [M H] = 458. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,78 (s, 3H), 5,10 - 5,20 (m, 2H), 7,53 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,43 (d, 2,0 Hz, 1H), 8,59 (d, 2,0 Hz, 1H) y 8,99 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

EJEMPLO 160. W-[2-(3-bromo-6-cloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxi benzamida (compuesto No. 3.019)

Se calento a 60°C durante la noche una mezcla de N-[2-(6-cloro-2H-pirazolo[4,3-b] piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (134 mg, descrita en el Ejemplo 155) y N-bromosuccinimida (68 mg) en acetonitrilo (3,5 ml). La mezcla se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografla (SiO2, heptano/EA) para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (125 mg, 80%). MS (^eS): M/Z [M H] = 502. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 1,78 (s, 3H), 5,10 - 5,22 (m, 2H), 7,52 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,43 (d, 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, 1,9 Hz, 1 H) y 9,00 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): -57,1 (s, 3F).

Tabla 1

(continuacion)

(continuation)

Los compuestos de formula general (Ic) que son de particular interes son:

N-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.001) N-[2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilbenzamida (compuesto No. 1.002) N-[2-(5-cloro-2H benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.003) N-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4 -trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.004)

N-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.005)

N-[1-ciano-1-metil- 2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il) etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.006) (compuesto No. 1.007)

N-[1-ciano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2- il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.008) N-[1-ciano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2- il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.009) N-[1-ciano-2-(5,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.010) N-[1-ciano- 2-(5,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.011) N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol -2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 1.012) N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4 -trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 1.013) N-[2-(4-Cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.014)

N-[2-(4-Cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.015)

N-[1-Ciano-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.016)

N-[1-Ciano-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.017)

N-[2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.018)

N-[2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.019)

N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.020)

N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.021) N-[1-Ciano-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamida (compuesto No 1.022) N-[2-(4-Cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamida (compuesto No 1.023)

N-[1-Ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamida (compuesto No 1.024) N-[1-Ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No 1.025) N-[1-Ciano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No 1.026) N-[1-Ciano-1-metil-2-(5-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No 1.027) N-[2-(4-Cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No 1.028)

N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No 1.029)

N-[1-Ciano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No 1.030) N-[2-(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto No 1.031) N-[2-(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No 1.032)

N-[-2-(6-Cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.033) N-[2-(6-Cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.034) N-[1-Ciano-1-metil-2-(5-trifluorometoxi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.035) N-[1-Ciano-1-metil-2-(5-trifluorometoxi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.036) N-[2-(6-Cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.037)

N-[2-(6-Cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.038)

N-[2-(6-Cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No 1.039)

N-[2-(5-Cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.040) N-[1-Ciano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.041)

N-[2-(6-Cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No 1.042) N-[2-(4-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.043)

N-[2-(4-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.044)

N-[2-(4-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No 1.045)

N-[1-Ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]bifenil-4-carboxamida (compuesto No 1.046)

N-{1-[(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cianopropil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.047)

N-{1-[(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cianopropil}-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.048) N-{1-[(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-3-metilbutil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.049) N-{1-[(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-3-metilbutil}-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.050) N-{1-[(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.051) N-{1-[(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-ciano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.052)

N-[1-Ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-tert-butilbenzamida (compuesto No 1.053)

N-[1-Ciano-2-(4-ciano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.054)

N-[1-Ciano-2-(4-ciano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.055)

N-[1-Ciano-2-(6-ciano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.056)

N-[2-(4-Bromo-5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.057) N-[2-(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(hidroximetil)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.058) N-[2-(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(hidroximetil)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.059) N-[2-(4-Bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.060) N-[2-(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(metiltiometil)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.061) N-[2-(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(metoximetil)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.062) N-[2-(5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-(metanosulfonilmetil)etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.063)

N-[1-Ciano-1-metil-2-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.064) N-[1-Ciano-1-metil-2-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.065) N-[1-Ciano-2-(6-ciano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.066)

N-[2-(6-Cloro-4-ciano-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.067) N-{2-[6-Cloro-4-(4-trifluorometilfenil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-ciano-1-metiletil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.068)

N-[1-Ciano-1-metil-2-(4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzamida (compuesto No 1.069)

N-[2-(4-Cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.070) N-[2-(4-Cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.071) N-[1-ciano-2-(5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.072)

N-[1-ciano-2-(5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.073) N-[2-(4-Aminometil-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.074)

N-[2-(6-Cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.075) N-[2-(6-Cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.076) N-{2-[6-Cloro-4-(1,2-dihidroxietil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-ciano-1-metil-etil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.077)

N-{2-[6-Cloro-4-(1,2-difluoroetil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-ciano-1-metil-etil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.078)

N-[2-(6-Cloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.079) N-[2-(6-Cloro-4-dimetilaminometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.080)

N-[2-(6-Cloro-4-hidroximetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.081)

Acido 6-Cloro-2-[2-ciano-2-({[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-carboxllico (compuesto No 1.082)

6-cloro-2-[2-ciano-2-({[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}-amino)propil]-2H-benzotriazol-4-carboxilato de metilo (compuesto No 1.084)

N-[2-(5-Cloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.085)

N-[2-(4-Bromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.086) N-[2-(4-Bromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il}-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.087)

N-[1-Ciano-2-(4,6-dibromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.088)

N-[1-Ciano-2-(4,6-dibromo-5,7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.089)

W-[1-Ciano-2-(5,7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.090) N-[1-Ciano-2-(5,7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.091) N-[2-(5-Cloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.092) N-[2-(5-Cloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.093) N-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 1.094)

W-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 1.095) .

Los numeros 1.001-1.095 se asignan a los compuestos anteriores para la identificacion y referencia en lo sucesivo.

Tabla 2

[continuacion)

Los compuestos de formula general (Id) que son de particular interes son:

N-[1-ciano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il) etil]-4-trifluorometoxibenzamida ( No compuesto 2.001)

N-[1-ciano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il) etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.002)

N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenza mediados e (compuesto No. 2.003) N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-2H-indazol -2-il)-1-metiletil]-4-fenoxibenzamida (compuesto No. 2.004)

N-[1-ciano-2-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4 -trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.005)

N-[2-(5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.006) N-[ 2-(5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.007) N-[2-(6-cloro-3-metoxi 2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metil etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.008) N-[2-(6-Cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.009) N-[1-Ciano-2-(5,7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.010) N-[2-(5,7-Dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.011) N-[2-(5-Cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.012) N-[2-(5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.013) N-[2-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.014) N-[2-(5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.015) N-[1-ciano-2-(3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 2.016)

N-{2-[6-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-2H-indazol-2-il]-1-ciano-1-metiletil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 2.017) N-{2-[6-Cloro-3-(2-dimetilaminoetoxi)-2H-indazol-2-il]-1-ciano-1-metiletil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 2.018)

N-[1-Ciano-2-(5,7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 2.019) N-[1-Ciano-2-(5,7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 2.020) N-[1-Ciano-2-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 2.021) N-[1-Ciano-2-(4,6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 2.022) N-[2-(6-Bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.023) N-[2-(6-Bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.024) N-[1-Ciano-2-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 2.025) N-[1-Ciano-2-(3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 2.026) N-[2-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.027) N-[2-(6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.028) N-[2-(6-cloro-3-propoxi-2H indazol-2-il)-1-ciano-1-metil etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.029) N-[2-(6-Cloro-3-propoxy-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 2.030) N-[2-(6-cloro-3-butoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.031) 2-[2 ciano-2-metil-2-(4-trifluorometoxibenzoilamino) etil]-3-metoxi-2H-indazol-6-carboxilato de metilo (compuesto No.

2.032)

N-[1-ciano-2-(3-metoxi-6-nitro -2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.033) N-[2-(6-Amino-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano- 1-metil etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.034) N-[2-(6-Acetilamino-3-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 2.035) 2-[2-ciano-2-metil-2-(4-trifluorometoxibenzoilamino) etil]-3-metoxi-2H-indazol-6-carboxamida (compuesto No. 2.036) N-[2-(6 -cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.037)

N-[2-(6-cloro-2H-indazol-2-il)-1- ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.038)

N-[1-ciano-1-metil-2-(3,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil]-4- trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.039) N-[1-ciano-2-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.040)

N-[1-ciano 2-(4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.041)

N-[2-(3-Bromo-6-cloro-2H-indazol- 2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.042) N-[2-(7-Bromo-6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1 metiletil [-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.043) N-[1-ciano-2-(3,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metil etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.044)

N-[1-ciano-2-(6,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.045)

N-[1-Ciano-2-(3,7-dibromo-4,6-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 2.046) N-[2-(7-Bromo-6,7-dicloro-2H-indazol-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.047) N-[ 1-ciano-1-metil-2-(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.048) N-[1-ciano-1-metil-2 -(4,6,7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No. 2.049) N-[2-(6-cloro-3-metil-2H-indazol-2-il )-1-ciano-1-metil etil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No. 2.050)

Los numeros 2.001-2.050 se asignan a los compuestos anteriores para la identificacion y referencia en lo sucesivo.

Tabla 3

Los compuestos de formula general (le) que son de particular interes son:

N-[2-(6-Cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.001)

N-[2-(6-Cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.002)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.003)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.004).

N-[2-(6-Cloro-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.005) N-[2-(6-Cloro-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.006) N-[2-(6-Bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.007)

N-[2-(6-Cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.008)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.009)

N-[2-(6-Cloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.010)

N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.011) N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.012) N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil}-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.023)

N-[1-Ciano-2-(3,6-dicloro-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.017) N-[2-(3-Bromo-6-cloro-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.019).

Los numeros 3.001 a 3.012, 3.017, 3.019 y 3.023 se asignan a los compuestos anteriores para la identificacion y referencia en lo sucesivo.

EJEMPLOS DE PROCEDIMIENTOS DE USO

PROCEDIMIENTO A: Procedimiento de cribado para analizar la actividad de compuestos contra Haemonchus contortus.

Se anadieron veinte larvas L1 Haemonchus contortus a pocillos de una placa de microtitulacion que contenla un medio nutriente y el compuesto de prueba en DMSO. A continuacion, se mantuvo la placa de microtitulacion a 27°C, donde se permitio que se desarrollaran las larvas L1. Se realizo un analisis a 4 dlas para determinar el exito del desarrollo de la fase L3. Las larvas expuestas a DMSO y sin compuesto de prueba sirvieron como controles. Los compuestos de numero 1.002, 1.005, 1.006, 1.008, 1.009, 1.010, 1.011, 1.014, 1.017, 1.018, 1.025, 1.031, 1.045, 1.054, 1.055, 1.061, 1.076, 1.079, 1.081, 1.084, 2.004, 2.010, 2.020, 2.033, 3.003 y 3.004 produjeron al menos un 90% de inhibition de la motilidad a una concentration de prueba de 0,15 ppm en la evaluation de 4 dlas. Los compuestos de numero 1.003, 1.007, 1.011, 1.015, 1.032, 1.038, 1.042, 1.043, 1.047, 1.048, 1.056, 1.057, 1.060, 1.066, 1.067, 1.070, 1.071, 1.075, 1.078, 2.001, 2002, 2.003, 2.005, 2.006, 2.007, 2.013, 2.015, 2.016, 2.021, 3.010 y 3.019 produjeron al menos un 90% de inhibicion de la motilidad a una concentracion de prueba de 0,04 ppm en la evaluacion de 4 dlas. Los compuestos de numero 1.001, 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.037, 1.039, 1.044, 1.085, 1.089, 1.091, 1.092, 1.093, 2.012, 2.014, 2.027, 2.028, 2.039, 3.005, 3.007, 3.008 y 3.017 produjeron al menos un 90% de inhibicion de la motilidad a una concentracion de prueba de 0,01 ppm en la evaluacion de 4 dlas. Los compuestos de numero 1.064, 1.065, 1.069, 1.083, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.094, 1.095, 2.008, 2.009, 2.023, 2.024, 2.025, 2.026, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 2.045, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 2.050, 3.001, 3.002, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012 y 3.023 produjeron al menos un 90% de inhibicion de la motilidad a una concentracion de prueba de 0,0025 ppm en la evaluacion de 4 dlas.

PROCEDIMIENTO B: Procedimiento de cribado para analizar la actividad de los compuestos contra Haemonchus contortus in vivo en jerbo de Mongolia (M eriones unguiculatus).

Se inmunosuprimieron jerbos de Mongolia, de por lo menos cinco semanas de vida, y se infectaron artificialmente con aproximadamente 1000 larvas envainadas de Haemonchus contortus del tercer estadio. Seis dlas despues de la infection, los gerbos de Mongolia se trataron por sonda oral con los compuestos de prueba, se disolvieron en una mezcla de 2 partes de DMSO y 1 parte de polietilenglicol (PEG400), en dosis de 100 mg/kg y se disolvieron en polietilenglicol puro (PEG400 ) a dosis de 10 y 1 mg/kg. Los jerbos tratados solo con el placebo (2 partes de DMSO y 1 parte de PEG400 o PEG400 puro) sirvieron como controles. El dla 9 (3 dlas despues del tratamiento) los jerbos fueron sacrificados y sometidos a autopsia para la recuperation de los parasitos del estomago. La eficacia se calculo como el % de reduction promedio en el numero de gusanos en cada grupo de preba en comparacion con el numero promedio de gusanos del grupo de control. En este cribado, se logro una gran reduccion en la infestation por nematodos con compuestos de formula (I), especialmente de la Tabla 1, 2 y 3. Los compuestos de numero 1.001, 1.008, 1.012, 1.013 y 1.014 proporcionaron una reduccion de al menos el 95% en la infestacion de nematodos en jerbos de Mongolia tratados por sonda oral con el articulo de prueba a una dosis de 100 mg/kg. Los compuestos de numero 1.012, 1.033, 1.064, 2.008, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 3.001 proporcionaron una reduccion de al menos el 95% en la infestacion de nematodos a una dosis de 10 mg/kg. Los compuestos de numero 1.094, 2.048, 3.001, 3.007 y 3.009, proporcionaron una reduccion de al menos el 95% en la infestacion de nematodos a una dosis de 1 mg/kg. Los compuestos de numero 3.005, 3.006, 3.011, 3.012, 3.017 y 3.019, proporcionaron una reduccion de al menos el 95% en la infestacion a una dosis de 0,5 mg/kg

PROCEDIMIENTO C: Procedimiento de cribado para analizar la actividad de los compuestos contra C tenocephalides felis.

Se aspiraron Ctenocephalides felis adultos (50) de tres a cinco dias de edad en una jaula de pruebas. Se coloco un cilindro de vidrio separado cerrado en un extremo con una pelicula flexible de auto-sellado en la parte superior de la jaula de prueba en una posicion tal que las pulgas podian perforar la pelicula y se alimentaban del contenido del cilindro de vidrio. El compuesto de prueba se disolvio en DMSo y se anadio a sangre bovina que despues se coloco en el cilindro de vidrio. La sangre tratada con DMSO sirvio como control. Las pulgas se mantuvieron a 20-22°C, humedad relativa 40-60%, mientras que la sangre tratada se mantuvo a 37°C y una humedad relativa del 40-60%. La sangre tratada se cambio diariamente durante seis dias, durante cuyo tiempo, los huevos y la materia fecal se dejaron acumular en la jaula de pulgas. En el dia 6, se inspecciono el contenido de cada jaula y se coloco en un plato que contenia dieta de larva que consistia en arena, comida para gatos triturada y sangre de vaca seca. Los platos se mantuvieron a 28°C y 82% de humedad relativa durante 11 dias. Se tamizaron las pupas a continuacion, se pesaron y devolvieron a las condiciones controladas durante 5 dias, despues de lo cual se evaluo la aparicion de adultos. Los pesos de las pupas y la aparicion de adultos se compararon con los controles. Los compuestos de numero 1.012, 1.013, 1.020, 1.034, 1.064 y 3.005 proporcionaron una reduccion de al menos el 80% en peso pupal a una concentracion de prueba de 100 ppm. El compuesto de numero 2.048 produjo una reduccion de al menos en 80% en peso pupal a una concentracion de prueba de 25 ppm.

PROCEDIMIENTO D: procedimiento de cribado para analizar la actividad de los compuestos contra Trichostrongilus colubriform is.

Se anadieron veinte larvas L1 de Trichostrongilus colubriformis a los pocillos de una placa de microtitulacion que contenia un medio nutriente y el compuesto de prueba en DMSO. A continuacion, se mantuvo la placa de microtitulacion a 27°C, donde se les permitio a las larvas L1 desarrollarse. Se realizo un analisis a los 4 dias para determinar el exito del desarrollo a la fase L3. Las larvas expuestas a DMSO y sin compuesto de prueba sirvieron como control. Los compuestos de numero 1.008, 1.014, 1.042, 1.047, 1.048, 1.073, 2.001, 2.003 y 2.020, produjeron al menos un 90% de inhibicion de la motilidad a una concentracion de prueba de 0,15 ppm en la evaluacion de 4 dias. Los compuestos de numero 1.001, 1.003, 1.007, 1.011, 1.037, 1.038, 1.043, 1.056, 1.066, 1.070, 1.071, 2.012 y 2.016, produjeron al menos un 90% de inhibicion de la motilidad a una concentracion de prueba de 0,04 ppm en la evaluacion de 4 dias. Los compuestos de numero 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.039, 1.064, 1.065, 2.008, 2.009 y 3.005 produjeron al menos un 90% de inhibicion de la motilidad a una concentracion de prueba de 0,01 ppm en la evaluacion de 4 dias. Los compuestos de numero 1.094, 2.040, 2.048, 2.049, 3.006, 3.009, 3.011 y 3.012 produjeron al menos un 90% de inhibicion de la motilidad a una concentracion de prueba de 0,0025 ppm en la evaluacion de 4 dias.

PROCEDIMIENTO E: Procedimiento de cribado para analizar la actividad de los compuestos contra H aem onchus contortus, Ostertagia circum cincta, Trichostrongilus axei, Trichostrongilus colubriform is, Cooperia curticei y N em atodirus battus in vivo en ovejas.

Las ovejas fueron estimuladas oralmente con larvas infectantes en la tercera fase 0(L3) de Ostertagia circumcincta (~3.000 L3 infectantes por animal) en el dia -28, Haemonchus contortus (~2.000 L3 infectantes por animal) en el Dia - 25, Nematodirus battus (~3.000 L3 infectantes por animal) y Trichostrongilus axei (~3.000 L3 infectantes por animal) en el Dia -23 y Cooperia curticei (~3.000 L3 infectantes por animal) y Trichostrongilus colubriformis (~3.000 L3 infectantes por especie por animal) en el Dia -21. La programacion de la inoculacion fue disenada de modo que se esperaba que los nematodos estuvieran en la etapa adulta en el dia 0. Los compuestos de prueba se disolvieron en una mezcla de DMSO/aceite de maiz (1:1) a una concentracion de 100 mg/mL. Todos los tratamientos se administraron oralmente una vez en el dia 0. En el sacrificio en el dia 15, se extrajeron el abomaso, intestino delgado y el intestino grueso (incluyendo el ciego). Se realizo el recuento de nematodos en alicuotas al 10% (contenido del abomaso e intestino delgado, abomaso en remojo) o al 20% (contenido del intestino grueso). Todos los nematodos fueron especializados o asignados a las especies en base a la ubicacion de la recuperació (nhembras adultas, larvas de cuarta etapa) para un recuento total por especie. La eficacia se calculo como el % de reduccion en el numero promedio de gusanos en cada grupo de prueba en comparacion con el numero promedio de gusanos recuperados del grupo de control. En este cribado, se logro una reduccion significativa en la infestacion por nematodos con compuestos de formula (I), especialmente de la Tabla 1, 2 y 3. Los compuestos de numero 1.012 y 1.013 proporcionaron una reduccion de al menos el 90% en la infestacion por nematodos a una dosis de 30 mg/kg.

Ademas, los compuestos de numero 1.064, 1.094, 2.048, 3.005, 3.009 y 3.011 proporcionaron mas del 90% de eficacia contra una o mas especies de los nematodos ensayados, a dosis tan bajas como 1 o 3 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto 3.009 proporciono mas del 95% de eficacia contra Trichostrongilus a una dosis de 3 mg/kg y los compuestos de numero 1.064, 1.094 y 2.048 proporcionaron mas del 95% de eficacia contra Haemonchus, Ostertagia, y Trichostrongilus a una dosis de 3 mg/kg, y los compuestos de numero 3.005 y 3.011 eran mas del 95% eficaces contra estos parasitos a dosis tan bajas como 1 mg/kg.

PROCEDIMIENTO F: Procedimiento de cribado para analizar la actividad de los compuestos contra microfilarias de D irofilaria im m itis.

Se anadieron de cuatrocientas a seiscientas microfilarias de Dirofilaria immitis a pocillos de una placa de microtitulacion que contenla tampon y el compuesto de prueba en DMSO. A continuacion, se mantuvo la placa de microtitulacion a 37°C en un ambiente que contenla 5% de CO². Se realizo una evaluacion a las 24 horas para determinar la supervivencia de las microfilarias. Las microfilaria expuestas a DMSO y sin compuesto de prueba sirvieron como controles. Los compuestos de numero 1.003, 1.012, 1.013, 1.064, 1.086, 1.087, 1.090, 1.094, 2.043, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.017, 3.019 y 3.023 produjeron al menos un 90% de inhibition de la motilidad a una concentration de prueba de 50 ppm.

La presente descripción se describe adicionalmente mediante las siguientes clausulas numeradas.

1. Un compuesto de arilo-azol-2-il-cianoetilamina de la formula (I):

P es C-R¹o N;

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹o N;

X es C-R¹⁰o N;

Y es C-R¹¹o N;

R³, R⁴y R⁵, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en halogeno y alquilo; fenilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo , alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; o

R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; R⁷es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo alquilamino, di(alquil)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino;

o

naftilo o quinolilo no sustituidos o sustituidos, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino;

Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p;

a es 1, 2 o 3;

p es 0, 1 o 2; y sales del mismo.

2. La ariloazol-2-il-cianoetilamina de la clausula 1, en la que

P es C-R¹o N;

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹o N;

X es C-R¹⁰o N;

V es C-R¹¹o N;

R¹, R², R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷, hidroxialquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, fenoxi, alcoxi C¹-C⁶-alcoxi C¹-C⁶, cicloalquiloxi C³-C⁷, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino, alquil C¹-C⁶-carboxilamino, alquil C¹-C⁶-amino-alcoxi

C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, aminoalquilo C¹-C⁶, formilo, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi sustituido o no sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C6 sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

R³, R⁴y R⁵, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, hidroxialquilo C¹-C6, alquil C¹-C⁶-tioalquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-sulfinila C¹-C⁶-sulfonilalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-sulfoniloxialquilo C¹-C⁶; cicloalquilo C³-C⁷no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en halogeno y alquilo C¹-C⁶; fenilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo

C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C6-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C6-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino; o R⁴y R⁵junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-tiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C6)amino;

R⁷es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-tiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, fenilo, fenoxi, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C6)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil

C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

o

naftilo o quinolilo no sustituidos o sustituidos, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y se seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil

C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p;

a es 1, 2 o 3; y

p es 0, 1 o 2, y sales de la misma.

3. La ariloazol-2-il-cianoetilamina de la clausula 2, en la que

P y Q son N;

V es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷, hidroxialquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, fenoxi, alcoxi C¹-C⁶-alcoxi C¹-C⁶, cicloalquiloxi C³-C⁷, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino, alquil C¹-C⁶-carboxilamino, alquil C¹-C⁶-amino-alcoxi C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, aminoalquilo

C¹-C⁶, formilo, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi sustituido o no sustituido, en los

que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en

R³, R⁴y R6 son H;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-Ce-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse

del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-Ce-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

Z es C(O); y

a es 1; y sales de la misma.

4. La ariloazol-2-il-cianoetilamina de la clausula 1, en la que

P y Q son N;

V es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, hidroxialquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tioalquilo C¹-C⁶, alqui alquilo C¹-C⁶, o alquil C¹-C⁶-sulfoniloxialquilo C¹-C⁶;

R⁷es fenilo no sustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo

C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, fenilo, feniloxi, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, haloalquil

C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, o fenilo sustituido o no sustituido, en el que los sustituyentes

son alquilo C¹-C⁶o haloalquilo C¹-C⁶;

Z es C(O);

a es 1; y

sales de la misma.

5. La ariloazol-2-il-cianoetilamina de la clausula 1, en la que

P y Q son N;

V es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo, etilo, butilo, CH²OH, CH²OCH³, CH²SCH³, CH²OSO²CH³;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es hidrógeno, metilo, CH²NH², CH2N(CH3)2, vinilo, CH²OH, CH(OH)CH²OH, CO²H, CO²CH³, Ph-CF3, F, Cl, Br, CF³, OCF³o CN;

Z es C(O); y

a es 1, y

sales de la misma.

6. La ariloazol-2-il-cianoetilamina de la clausula 1, en la que

P es N;

Q es C-R²;

V es C-R8;

W es C-R9;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, O(CH2)2OCH3, o O(CH2)2N(CH3)2;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido por OCF³, fenoxi, o SCF³; R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es hidrógeno, Cl, Br, alquilo C¹-C⁶, CF³, nitro, amino, amido, CO²CH³, o NHCOCH³;

Z es C(O); y

a es 1, sales de la misma.

7. La ariloazol-2-il-cianoetilamina de la clausula 1, en la que

P es N;

Q es C-R²o N;

Y es N; W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br, metoxi;

R³, R4 y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido por OCF³, fenoxi, o SCF³;

R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es hidrógeno, Cl, Br, o metilo;

Z es C(O); y

a es 1; y

sales de la misma.

8. Una composicion plaguicida que comprende un compuesto de la clausula 1, y un portador aceptable como plaguicida.

9. La composicion plaguicida de la clausula 8, que comprende ademas un compuesto plaguicida adicional.

10. Un procedimiento de fabricacion de los compuestos de formula (I) de la clausula 1, que comprende:

(i) obtener los compuestos de carbonilo de la formula (IV) mediante tratamiento de un NH-aril-azol de formula general (V) con el compuesto de formula general (VI)

en la que, R3, R4, R5, P, Q, V, W, X, Y, y a son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I) y T es un grupo saliente;

(ii) obtener los derivados a-amino nitrilo de formula (II) mediante tratamiento de los compuestos de carbonilo de la formula general (IV) con una fuente de cianuro con aminas de formula general R6-NH2 en presencia de una sal de amonio:

en la que, R3, R4, R5, R⁶, P, Q, V, W, X, Y, y a son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I); y

(iii) hacer reaccionar el compuesto (II) con el compuesto (III) en presencia de una base en un disolvente:

en la que, R³, R⁴, R⁵, R6, R⁷, P, Q, V, W, X, Y, Z y a son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I) y T es un grupo saliente.

11. Un procedimiento de tratamiento de una infeccion endoparasitaria en un mamlfero con necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la clausula 1.

12. El procedimien stoegún la clausula 11, en el que la infeccion endoparasitaria es con un helminto seleccionado del grupo que consiste en Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorous, Uncinaria, Wuchereria, y combinaciones de los mismos.

13. El procedimient soegún la clausula 12, en el que el helminto es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus y combinaciones de los mismos.

14. El procedimien stoegún la clausula 13, en el que el helminto es Haemonchus contortus y el compuesto es un compuesto de formula (I) en la que:

P es N;

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br, metilo o metoxi;

R³, R⁴y R6 son H;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido con OCF³, SCF³o CHFCF³;

R8 es H, Cl, Br, F o CN;

R9 es H, Cl o Br;

R¹⁰es H, Cl, Br o CF³;

R¹¹es H, Cl, Br o metilo;

Z es C(O); y

a es 1.

15. El procedimien stoegún la clausula 13, en el que el helminto es Haemonchus contortus y el compuesto es un compuesto de formula (I) en la que:

P es N;

Q es C-R²o N;

V es N;

W es C-R9;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br, metilo o metoxi;

R³, R4 y R6 son H;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido con OCF³o SCF³;

R8 es H;

R¹⁰es Cl o Br;

R¹¹es H;

Z es C(O); y

a es 1.

16. Un procedimiento de tratamiento de una infeccion ectoparasitaria en un mamlfero con necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la clausula 1.

17. El procedimiento s,egún la clausula 16, en el que la infeccion ectoparasitaria se selecciona del grupo que consiste en pulgas, garrapatas, acaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardas y combinaciones de los mismos. 18. El procedimiento s,egún la clausula 17, en el que la infeccion ectoparasitaria es con pulgas.

19. Un procedimiento de fabricacion del compuesto de ariloazol-2-il-cianoetilamina de la clausula 1, que comprende: (a) (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (V):

con un compuesto de formula (VI):

para formar el compuesto de formula (IV):

o

(a)(ii) hacer reaccionar un compuesto de formula (XVI):

con NaNO2/acido; t-butilnitrilo o isoamilnitrilo para formar el compuesto de formula (XIV);

hacer reaccionar el compuesto de formula (XIV) con un compuesto de formula (XV);

para formar el compuesto de formula (XIII)

someter el compuesto de formula (XIII) a una escision oxidativa para formar el compuesto de formula (X):

hacer reaccionar el compuesto de formula (X) con un compuesto de formula (XI):

en el que R¹²es un grupo de protection de hidroxilo: para formar el compuesto de formula (IXa):

someter el compuesto de formula (IXa) a una etapa de heterociclacion para formar el compuesto de formula (Vlllb):

someter el compuesto de formula (VIII) a la desproteccion del grupo de proteccion de hidroxilo para formar el compuesto de formula (VII):

y oxidar el compuesto de formula (VII) para formar el compuesto de formula (IV);

(b) hacer reaccionar el compuesto de formula (IV)

con R6-NH2 para formar el compuesto de formula (II): y

(c) hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con T-Z-R7 en presencia de una base, para formar un compuesto, segun la reivindicac 1i,ón

en el que P, Q, V, W, X, Y, R3, R4, R5, Ra, R7, Z, y a son como se definen en la clausula 1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composition parasiticida en forma de una formulation inyectable, comprendiendo dicha composition un compuesto de ariloazol-2-il-cianoetilamina de la formula (I):

en la que:

P es C-R¹o N;

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R⁹o N;

X es C-R¹⁰o N;

Y es C-R¹¹o N;

R³, R⁴y R⁵, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en halogeno y alquilo; fenilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; o

R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; R⁷es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo alquilamino, di(alquil)amino; hetarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, di(alquil)amino; o

Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p;

a es 1, 2 o 3;

p es 0, 1 o 2; y sales del mismo.

2. Composition parasiticida, según la revindication 1, en la que

P es C-R¹o N;

Q es C-R²o N;

V es C-R8 o N;

W es C-R9 o N;

X es C-R¹⁰o N;

Y es C-R¹¹o N;

Ri, R², R8, Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C¹-C⁶, alquinilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷, hidroxialquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁸, fenoxi, alcoxi C¹-C⁶-alcoxi C¹-C⁶, cicloalquiloxi C³-C⁷, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-Ce-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino, alquil C¹-C⁶-carboxilamino, alquil C¹-C⁶-amino-alcoxi

R³, R⁴y R⁵, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, hidroxialquilo C¹-C6, alquil C¹-C⁶-tioalquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-sulfinilalqu C¹-C⁶-sulfonilalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-sulfoniloxialquilo C¹-C⁶; cicloalquilo C³-C⁷no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en halogeno y alquilo C¹-C⁶; fenilo no sustituido o sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo

C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C6-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C6-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C6-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino; o

R⁴y R⁵junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, alcoxi

C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-tiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-Ce-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino; o naftilo o quinolilo no sustituidos o sustituidos, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y se seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C6-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-Ce-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino;

Z es un enlace directo, C(O), C(S) o S(O)p;

a es 1, 2 o 3; y

p es 0, 1 o 2, y

sales del mismo.

3. Composicion parasiticida, según la reivindica 2,ci eónn la que

P y Q son cada uno N;

V es C-R8;

W es C-Rg;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R8, Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁷, hidroxialquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, fenoxi, alcoxi C¹-C⁶-alcoxi C¹-C⁶, cicloalquiloxi C³-C⁷, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, alquil C¹-C⁶-amino, di(alquil C¹-C⁶)amino, alquil C¹-C⁶-carboxilamino, alquil C¹-C⁶-amino-alcoxi C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, dialquil C¹-C⁶-aminoalquilo C¹-C⁶, aminoalquilo

C¹-C⁸, formilo, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi sustituido o no sustituido, en los que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹-C⁶-sulfinilo, haloalquil C¹-C⁶sulfinilo, alquil C¹-C⁶-sulfonilo, haloalquil C¹-C⁶-sulfonilo;

R³, R⁴y R6 son H;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-carbonilo, haloalquil C¹-C⁶-carbonilo, alquil C¹ C6-sulfinilo, haloalquil Ci-C6-sulfinilo, alquil Ci-C6-sulfonilo, alquil Ci-C6-amino, di(alquil Ci-C6)amino; heteroarilo no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden ser cada uno independiente uno de otro y seleccionarse del grupo que consiste en ciano, nitro, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquil Ci-C6-tio, haloalquil C¹-C⁶-tio, ariltio, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil Ci-C6-carbonilo, haloalquil Ci-C6-carbonilo, alquil Ci-C6-sulfi nilo, haloalquil Ci-C6-sulfinilo, alquil Ci-C6-sulfonilo, alquil Ci-C6-amino, di(alquil Ci-C6)amino;

Z es C(O); y

a es 1; y

sales del mismo.

4. Composicion parasiticida, según la reivindica 1c,i eónn la que

P y Q son cada uno N;

V es C-R8;

W es C-Rg;

X es C-R¹⁰;

V es C-R¹¹;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, hidroxialquilo C¹-C⁶, alquil Ci-C6-tioalquilo C¹-C⁶, alquiloxi C¹-C⁶-alquilo C¹-C⁶, o alquil Ci-C6-sulfoniloxialquilo C¹-C⁶;

R⁷es fenilo no sustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, fenilo, feniloxi, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquil Ci-C6-tio, haloalquil Ci-C6-tio, haloalquil Ci-C6-sulfinilo y haloalquil Ci-C6-sulfonilo;

R8, Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, ciano, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquenilo C¹-C⁶, alquil Ci-C6-amino, hidroxialquilo C¹-C⁶, formilo, alquil Ci-C6-aminoalquilo C¹-C⁶, HO²C-, alquilo C¹-C⁶-O²C-, o fenilo sustituido o no sustituido, en el que los sustituyentes son alquilo C¹-C⁶o haloalquilo C¹-C⁶;

Z es C(O);

a es 1; y

sales del mismo.

5. Composicion parasiticida, según la reivindic 1a,c einón la que

P y Q son cada uno N;

V es C-R8;

W es C-Rg;

X es C-R¹⁰;

V es C-R¹¹;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo, etilo, butilo, CH²OH, CH²OCH³, CH²SCH³o CH²OSO²CH³;

R⁷es un fenilo sustituido con butilo, CF³, fenilo, fenoxi, OCF³, SCF³, SOCF³o SO²CF³; R8, Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, es hidrógeno, metilo, CH²NH², CH2N(CH3)2, vinilo, CH²OH, CH(^oH)CH²OH, CO²H, CO²CH³, Ph-CF3, F, Cl, Br, CF³, OCF³o CN;

Z es C(O);

a es 1; y

sales del mismo.

6. Composicion parasiticida, según la reivindica 1c,i eónn la que

P es N;

Q es C-R²;

V es C-R8;

W es C-Rg;

X es C-R¹⁰;

V es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, O(CH2)2OCH3 o O(CH2)2N(CH3)2;

R³, R4 y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido por OCF³, fenoxi, o SCF³;

R8, Rg, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, Cl, Br, alquilo C¹-C⁶, CF³, nitro, amino, amido, CO²CH³, o NHCOCH³;

Z es C(O);

a es 1; y

sales del mismo.

7. Composicion parasiticida, según la reivindica 1c,i eónn la que

P es N;

Q es C-R²o N;

V es N;

W es C-Rg;

08

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br o metoxi;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo sustituido por OCF³o SCF³;

R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, Cl, Br o metilo;

Z es C(O); y

a es 1; y sales del mismo.

8. Composicion parasiticida, según la reivindica 1c,i eónn la que:

P es N;

Q es C-R²;

Y es C-R8;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶-alcoxi C¹-C⁶, o alquil C¹-C⁶-aminoalcoxi C¹-C⁶;

R³, R⁴y R6 son hidrógeno;

R5 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶o haloalquilo C¹-C⁶;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, nitro, amino, amido, alquilo C¹-C⁶-O²C- o alquil C¹-C⁶-carbonilamino;

Z es C (O); y

a es 1.

9. Composicion parasiticida, según la reivindic 1a,c einón la que:

P es N;

Q es C-R²o N;

Y es N;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R³, R4 y R6 son hidrógeno;

R5 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶o haloalquilo C¹-C⁶;

R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halogeno, alquilo C¹-C⁶o haloalquilo C¹-C6;

Z es C (O); y

a es 1.

10. Composicion parasiticida, según la reivindica 1,c eiónn la que:

P es N;

Q es C-R²o N;

Y es C-R8 o N;

W es C-R⁹;

X es C-R¹⁰;

Y es C-R¹¹;

R²es hidrógeno, Cl, Br, metilo o metoxi;

R³, R⁴y R6 son H;

R⁵es metilo;

R⁷es fenilo opcionalmente sustituido con OCF³, SCF³o CHFCF³;

R8, R⁹, R¹⁰y R¹¹, cualquiera, independientemente uno de otro, son H, Cl, Br, metilo, CF³o CN;

Z es C(O); y

a es 1.

11. Composicion parasiticida, según la reivindicac 1,ió enn la que el compuesto de ariloazol-2-il-cianoetilamina se selecciona entre:

N-[2-(6-Cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.001)

N-[2-(6-Cloro-3-metoxi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.002)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.003)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.004).

N-[2-(6-Cloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.005) N-[2-(6-Cloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.006) N-[2-(6-Bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.007)

N-[2-(6-Cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.008)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.009)

N-[2-(6-Cloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.010)

N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.011) N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.012) N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto No 3.023)

N-[1-Ciano-2-(3,6-dicloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.017) N-[2-(3-Bromo-6-cloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-ciano-1-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto No 3.019).

12. Composition parasiticida, cualqu sieergaún de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas un principio activo adicional.

13. Composicion parasiticida, cualqu sieergaún de las reivindicaciones anteriores, que esta en forma de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril.

14. Composicion parasiticida, cualquie sraeg dúen las reivindicaciones 1 a 12, que esta en forma de una solution inyectable esteril.

15. Composicion parasiticida, cualquie sraeg dúen las reivindicaciones anteriores, para utilizar en el tratamiento de una infection endoparasitaria en un mamlfero.

16. Composicion parasiticida para utilizar, r laeivindicación 15, s eengú lan que la infeccion endoparasitaria es con un helminto seleccionado del grupo que consiste en Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorous, Uncinaria, Wuchereria y combinaciones de los mismos.

17. Composicion parasiticida para utilizar, r leaivindicación s 1e5g,ún en la que el helminto es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus Battus y combinaciones de los mismos.

18. Composicion parasiticida, cualquier saeg dúen las reivindicaciones 1 a 14, para utilizar en el tratamiento de una infeccion ectoparasitaria en un mamlfero.

19. Composicion parasiticida para utilizar, la reivindicación 18, e sne lgaún que la infeccion ectoparasitaria es con un ectoparasito seleccionado del grupo que consiste en pulgas, garrapatas, acaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardas y combinaciones de los mismos.

20. Composicion parasiticida para utilizar, l raeivindicación 18, s eengú lna que la infeccion ectoparasitaria es con pulgas.