RS54332B9 - Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALSKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate ariloazol-2-il-cijanoetilamina opšte formule (I):

naznačene time što R R W, KS, I, Z i a imaju značenje definisano u<3>, R

<4>,

<5>, R

<6>, R

<7>, P, Q, V,

opisu pronalaska, njihovom sastavu i u postupcima njihovog dobijanja i primene u svrhe pesticida.

OSNOVA PREDMETNOG PRONALASKA

[0002] Kontrola parazita, naročito endoparazita koji parazitiraju životinje, primenom aktivnih materija koje sadrže cijanoetilamino grupe, opisana je u mnogim patentima i patentnim prijavama, kao što su Patentne publikacije Br. WO 2003/104202, WO 2004/024704 (U.S. Patent Br.7,084,280), WO 2005/121075 i WO 2006/043654, kao i u EP 953565 (U.S. Patent 6,239,077) i EP 1445251.

[0003] Međutim, ni jedna od pretodno navedenih publikacija ne opisuje jedinjenja formule (I) koja poseduju aktivnost pesticida, naročito aktivnost u kontroli endoparazitskih štetočina koje parazitiraju u ili na životinjama ili ektoparazitskih štetočina koje parazitiraju na životinjama.

CILJ I SAŽETAK PREDMETNOG PRONALASKA

[0004] Pronalazak obezbeđuje nove derivate arilo-azol-2-il-cijanoetilamina opšte formule (I): P je C-R ili N;

<1>

Q je C-R N;

<2>ili

V je C-R

<8>ili N;

W je C-R

<9>ili N;

KS je C-R ili N;

<10>

I je C-R

<11>ili N;

R R R R dan od drugog, vodonik, amino,<1>,

<2>, R

<8>,

<9>, R

<10>i

<11>su zajedno ili nezavisno je

amido, cijano, nitro nitro, halogen, alkil, alkenil, alkinil, cicloalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, fenoksi, alkoksialkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino, alkilkarbonilamino, alkilaminoalkoksi, dialkil-aminoalkoksi, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, aminoalkil, foril, HO nesups

<2>C-, alkil-O

<2>C-, tituisani ili supstituisani aril ili nesupstituisani ili supstituisani fenoksi, naznačeni time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, hitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil;

R R R su zajedno ili nezavisno jedan od drugog, vodonik, halogen, alkil,<3>,

<4>i

<5>

hidroksialkil, alkiltioalkil, haloalkil, alkiloksialkil, alkilsulfinilalkil, alkil-sulfonilalkil, alkilsulfoniloksialkil; nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, naznačeno time da supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog, i da su izabrani iz grupe koju sačinjavaju halogen ili alkil; nesupstituisani ili supstitusani fenil, gde supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog, i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino; ili

R R zajedno sa C atomom za koji su prikačeni formiraju cikloalkilni prsten;<4>i

<5>

R je vodonik, alkil, alkoksialkil, alkilkarbonil, alkiltiokarbonil ili nesupstitusani ili<6>

supstitusani benzil, naznačeno time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani su iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino;

R je vodonik, alkil, alkoksialkil, alkilkarbonil, alkiltiokarbonil ili supstituisani ili<7>

nesupstituisani fenil, naznačeno time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, fenil, fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino; nesupstituisani ili supstitusani hetaril, naznačeno time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani su iz grupe koji sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino;

ili nesupstitusani ili supstitusani naftil ili kvinolil, naznačeno time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani su iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino;

Z je direktna veza C(O), C(S) ili S(O)

<p>;

A je 1, 2 ili 3;

P je 0, 1 ili 2.

[0005] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi pesticidna jedinjenja iz porodice ariloazol-2-il-cijanoetilamina, kao i postupke njihove proizvodnje.

[0006] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi pesticidne kompozicije i postupke primene pesticida ariloazol-2-il-cijanoetilamina, naznačene time da se pesticidi lako podnose od strane toplokrvnih životinja, riba i biljaka, uključujući posebno, endo- i ektoparazite sisara, riba i ptica.

[0007] Naredni cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenja sa visokom aktivnošću i visokom bezbednošću prema korisnicima i sredini, jedinjenja koja se dobijaju optimizacijom hemijskih, fizičkih i bioloških svojstava, kao što su rastvorljivost, tačka topljenja, stabilnost, električni i sterični parametri i slično.

[0008] Za potrebe ove patentne prijave, ukoliko nije drugačije naznačeno u opisu, naredni izrazi definisani su na sledeći način:

(1) Alkil označava linearni i razgranati lanac atoma ugljenika; pozivanja na pojedinačne alkil grupe važe za linearni lanac (na primer, butil = n-butil). U jednom obliku izvođenja, broj atoma ugljenika u alkilu je 1-20, a u drugom obliku izvođenja je broj atoma ugljenika 1-8; a u narednom obliku izvođenja, broj atoma ugljenika u alkil u je 1-4. Predviđeni su i drugi rasponi brojeva atoma ugljenika, zavisno od položaja alkilnog dela u molekulu;

(2) Alkenil se odnosi kako na linearni, tako i na razgranati lanac koji poseduje najmanje jednu C-C dvogubu vezu. U jednom obliku izvođenja pronalaska, broj dvogubih veza u alkenilu je 1-3, u narednom obliku izvođenja, broj dvogubih veza u alkenilu je jedan. U jednom obliku izvođenja, broj atoma ugljenika u alkenilu je 2-20, u narednom obliku izvođenja, broj atoma ugljenika u alkenilu je 2-8, a u još jednom obliku izvođenja, broj atoma ugljenika u alkenilu je 2-4. Predviđeni su i drugi opsezi brojeva dvogubih veza i atoma ugljenika, zavisno od položaja alkenilskog dela u molekulu;

(3) Alkinil se odnosi kako na linearni, tako i na razgranati lanac ugljenika koji sadrži najmanje jednu C-C trogubu vezu. U jednom obliku izvođenja, broj trogubih veza u alkinilu je 1-3; u narednom obliku izvođenja, broj trogubih veza u alkinilu je jedan. U još jednom obliku izvođenja, broj atoma ugljenika u alkinilu je 2-20, u drugom obliku izvođenja, broj atoma ugljenika u alkinilu je 2-8; i u narednom obliku izvođenja, broj atoma ugljenika u alkinilu je 2-4. Predviđeni su i drugi opsezi brojeva C-C trogubih veza i brojeva atoma ugljenika, zavisno od položaja alkenilskog dela u molekulu;

(4) Aril se odnosi na C omatičnu strukturu. U jednom obliku izvođenja, ciklična<6>-C

<10>ar

struktura je fenil ili naftil; u narednom obliku izvođenja pronalaska, ciklična struktura je fenil. Arilo se odnosi na aril supstituisan na dve susedne pozicije.

(5) Alkoksi se odnosi na –O-alkil, naznačen time što je alkil kao što je opisano pod (1);

(6) Alkanoil se odnosi na formil (-C(=O)H) i –C(=O)-alkil, naznačen time što je alkil kao što je opisano pod (1);

(7) Alkanoiloksi odnosi se na –O-C(=O)-alkil, naznačen time što je alkanoil kao što je opisano pod (6);

(8) Alkanoilamino odnosi se na –NH o je alkanoil kao što je<2>-C(=O)-alkil, naznačen time št

opisano pod (6) i amino (NH definisan pod (1);

<2>) deo može biti supstitusan alkilom, koji je

(9) Aminokarbonil se odnosi na –NH (NH

<2>C(=O), naznačen time da amino

<2>) deo može biti supstituisan nekim alkilom, opisanim pod (1):

(10) Alkoksikarbonil se odnosi na –C(=O)-O-alkil, naznačen time što je alkoksi, kao što je opisano pod (5);

(11) Alkanoil se odnosi na –C(=O)-alkenil, naznačen time što je alkenil opisan pod (2);

(12) Alkinoil se odnosi na –C(=O)-alkinil, naznačen time što je alkinil opisan pod (3);

(13) Aroil se odnosi na –C(=O)-aril, naznačen time što aril ima prethodno opisano značenje; (14) Ciklo kao prefiks (na primer, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil) odnosi se na zasićenu ili nezasićenu cikličnu prstenastu strukturu koja poseduje od tri do osam atoma ugljenika u prstenu, a čiji je domen odvojen i drugačiji od onoga koji je obuhvaćen opisom arila. U jednom obliku izvođenja, ciklo se odnosi na veličinu prstena od 4-7 atoma ugljenika; u narednom obliku izvođenja ciklo se odnosi na veličinu prstena od 3-4 ugljenikova atoma. Obuhvaćeni su i drugi opsezi brojeva atoma, zavisno od položaja ciklične strukture u molekulu.

(15) Halogen označava atom fluoria, hlora, broma ili joda. Oznaka “halo” (na primer, kao što je ilustrovano u primeru haloalkil) odnosi se na sve stepene supstitucija, od pojedinačne supstitucije do perhalo supstitucije (na primer, kao što je ilustrovano u primeru sa metil kao hlorometil (-H trihlorometil (-CCl

<2>Cl), dihlorometil (-HCl

<2>),

<3>));

(16) Heteroprsten, heterociklično ili heterociklo, odnosi se na potpuno zasićenu ili nezasićenu aromatičnu (na primer,”hetaril”) cikličnu grupu, na primer, četvoročlani do sedmočlani monociklični prtsen, sedmočlani do jedanaestočlani biciklični prsten ili desetočlani do petnaestočlani triciklični prstenasti sistem, koji poseduje najmanje jedan heteroatom u prstenu sa najmanje jednim atomom ugljenika. Svaki prsten heterociklične grupe sa heteroatomom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana iz grupe koju sačinjavaju atom azota, kiseonika i/ili sumpora, gde heteroatomi azota ili sumpora mogu opciono biti oksidovani, dok atom azota može opciono biti kvaternizovan. Heterociklična grupa može biti prikačena za neki heteroatom ili za atom ugljenika iz prstena ili za neki ciklični molekul.

[0009] Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, milifolinil, tiamilifolinil, tiamilifolinil sulfoksid, tiamilifolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.

[0010] Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, kvinuklidinil, kvinolinil, tetra-hidroizokvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, kvinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidro-izoindolil, dihidrokvinazolinil (kao što su 3,4-dihidro-4-okso-kvinazolinil), tetrahidro-kvinolinil i slično.

[0011] Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slične.

[0012] Ukoliko nije drugačije naznačeno ili očigledno iz konteksta, “aktivni agens” ili “terapeutski agens” u značenju koje je primenjeno u ovoj specifikaciji, označava jedinjenja arilo-azol-2-il-cijanoetilamina predmetnog pronalaska.

[0013] Jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju i racemične smeše, specifične stereoizomere i tautomere ovih jedinjenja. Sledeći aspekt pronalaska je so ovih jedinjenja.

[0014] Naredni aspekt pronalska su čvrste forme jedinjenja obuhvaćenih pronalaskom, koje se sastoje od kristalnih formi izabranih iz grupe koju sačinjavaju pojedinačni kristali, nanokristali, ko-kristali, molekulski kompleksi, hidrati, anhidrati, rastvori, desolvati, klatrati i inkluzioni kompleksi i ne-kristalne forme izabrane iz grupe koju sačinjavaju ne-kristalna stakla i ne-kristalne amorfne forme.

[0015] Dalje je posebno naznačeno da pronalazak nema nameru da svojim domenom obuhvati bilo koji pretodno opisani proizvod, postupak dobijanja ili psotupak primene proizvoda, a koji se poklapa sa pisanim opisom ili zahtevima USPTO (35 U.S.C.112, prvi pasus) ili EPO (Član 83 EPC), pa stoga prijavilac zadržava pravo i ovim se odriče svih pretodno opisanih proizvoda, postupaka dobijanja tih proizvoda i postupaka primene tih proizvoda.

[0016] Posebno se naglašava da u ovoj patentnoj prijavi i naročito u zahtevima i/ili tekstu, izrazi kao što su “sadrži”, “sadržano”, “sadržati” i slični imaju značenja koja im se pripisuju u U.S. patentnom pravu;

[0017] Ovi izrazi, na primer, mogu označavati “obuhvataju”, obuhvaćeni”, “obuhvatati” i slično; i izrazi, kao što su “sastojati se suštinski od” ili “sastoji se suštinski od” imaju značenje koje im pripada u U.S. patentnom pravu.

[0018] U.S. patentno pravo dozvoljava da se neki elementi ne citiraju eksplicitno, ali isključuje one elemente koji se nalaze u pretodnom stanju tehnike ili koji utiču na osnovne ili nove karakteristike pronalaska.

[0019] Ovi i drugi oblici izvođenja pronalaska opisani su, obuhvaćeni su ili proizilaze iz narednog Detaljnog opisa.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0020] Prvi aspekt pronalaska obezbeđuje nove derivate arilazol-2-il-cijanoetilamina formule (I):

naznačene time što je

P je C-R

<1>ili N;

Q je C-R

<2>ili N;

V je C-R ili N

<8>;

W je C-R ili N;

<9>

KS je C-R

<10>ili N;

I je C-R ili N

<11>;

R R R edno ili nezavisno jedan od drugog, vodonik, amino,<1>,

<2>,

<8>, R

<9>, R

<10>i R

<11>su zaj

amido, cijano, nitro, halogen, alkil, alkenil, alkinil,cikloalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, fenoksi, alkoksialkoksi, cikloalkilooki, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino, alkilkarbonilamino, alkilaminoalkoksi, dialkilaminoalkoksi, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, aminoalkil, foril, HO , alkil-O tuisani aril ili

<2>C-

<2>C-, nesupstituisani ili supsti nesupstituisani ili supstituisani fenoksi, naznačeni time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil;

R R i R li nezavisno jedan

<3>,

<4 5>su zajedno i od drugog, vodonik, halogen, alkil, hidroksialkil, alkiltioalkil, haloalkil, alkiloksialkil, alkilsulfinilalkil, alkilsulfonilalkil, alkilsulfoniloksialkil; nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, naznačen time da supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog, i da su izabrani iz grupe koju sačinjavaju halogen ili alkil; nesupstituisani ili supstitusani fenil, gde supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino; ili

R zajedno sa C atomom za koji su prikačeni formiraju cikloalkilni prsten;<4>i R

<5>

R je vodonik, alkil, alkoksialkil, alkilkarbonil, alkiltiokarbonil ili nesupstitusani ili<6>

supstitusani benzil, naznačen time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani su iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino;

R alkil, alkilkarbonil, alkiltiokarbonil ili supstituisani ili<7>je vodonik, alkil, alkoksi

nesupstituisani fenil, naznačen time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, fenil, fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino; nesupstituisani ili supstitusani hetaril, naznačen time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koji sačinjavaju cijno, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino;

ili nesupstituisani ili supstituisani naftil ili kvinolil, naznačeni time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani su iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino;

Z je direktna veza C(O), C(S) ili S(O)

<p>;

A je 1, 2 ili 3;

P je 0, 1 ili 2.

[0021] U jednom obliku izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje nove derivate ariloazol-2-il-cijanoamina formule (I), naznačene time što je

P je C-R

<1>ili N;

Q je C-R

<2>ili N;

V je C-R li N;

<8>i

W je C-R ili N;

<9>

KS je C-R

<10>ili N;

I je C-R ili

<11>N;

R R R , vodonik, amino,<1>,

<2>, R

<8>, R

<9>, R

<10>i

<11>su bilo zajedno ili nezavisno jedan od drugog

amido, cijano, nitro, halogen, C

<1>-C

<6>-alkil, C

<2>-C

<6>-alkenil, C

<2>-C

<6>-akinil, C

<3>-C

<7>-cikloalkil, hidroksi-C C lkil, halo-C halo-C io, C<1>-<6>-a

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-

<C6>-alkiltio,

<1>-C

<6>-alkiltio arilt

<1>-C<6>-alkoksi, fenoksi, C

<1>-C

<6>-alkoksi-C

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<3>-C

<7>-cikloalkiloksi, halo-C

<1>-C

<6>-alkoksi, C<1>-C alkilkarbonil, halo-C

<6>-<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C<1>-C alkilsulfonil, C

<1>-C

<6>alkilamino, di(C

<1>-C

<6>-alkil)amino, C

<1>-C

<6>-alkilkarboksilamino, C<1>-C<6>-alkilamino-C ksi, di-C

<1>-C

<6>-alko

<1>-C

<6>-alkilamino-C

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6>-alkilamino-C

<1>-C

<6>-alkil, di- C kilamino-C

<1>-C

<6>-al

<1>-C

<6>-alkil, amino-C

<1>-C

<6>-alkil, formil, HO

<2>C-, C

<1>-C

<6>-alkil-O<2>C-, nesupstituisani ili supstituisani aril ili nesupstituisani ili supstituisani fenoksi, naznačeni time

da supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju

cijano, nitro, halogen, C

<1>-C

<6>-alkil, halo-C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-alkiltio, ariltio, C koksi, halo-C ilkarbonil, C<1>-C

<6>-al

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, halo-C

<1>-C

<6>-alk

<1>-C<6>-alkilsulfinil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>alkilsulfonil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil;

R , R bilo zajedno ili nezavisno jedan od drugog jesu vodonik, halogen, C

<3 4>i R

<5 1>-C

<6>-alkil, hidroksi-C -C l, C

<1 6>-alki

<1>-C

<6>-alkiltio-C

<1>-C

<6>-alkil, halo-C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkoksi-C

<1>-C

<6>-alkil, C -C ulfinil-C lkilsulfonil-C -C

<1 6>-alkils

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkil, C

<1 6>-alkilsulfoniloksi-C<1>-C<6>-alkil; nesupstituisani ili supstituisani C značeni time da sup

<3>-C

<7>-cikloalkil, na stituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju halogen i C

<1>-C

<6>-alkil; nesupstituisani ili supstituisani fenil, naznačeni time da supstituenti mogu biti nezavisni jedan

od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C

<1>-C

<6>-alkil, halo-C<1>-C<6>-alkil, C lo-C -C

<1>-C

<6>- alkiltio, ha

<1>-C

<6>-alkiltio, ariltio, C

<1 6>-alkoksi, halo-C

<1>-C

<6>-alkoksi, C<1>-C<6>-alkilkarbonil, halo-C bonil, C

<1>-C

<6>-alkilkar

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C<1>-C<6>-alkilsulfonil,halo-C nil, C amino, di(C o; ili

<1>-C

<6>-alkilsulfo

<1>-C

<6>-alkil

<1>-C

<6>-alkil)amin

R i R dno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju cikloalkilni<4 5>zaje

prsten;

R e vodonik, C ilkarbonil, C C<6>j

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkoksi- C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alk

<1>-<6>-alkiltiokarbon ili nesupstituisani ili supstituisani benzil, naznačen time da supstituenti mogu

biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C -alkil, halo-C riltio, C

<6 1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-alkiltio, a

<1>-C

<6>-alkoksi, halo-C<1>-C oksi, C alkilkarbonil, halo-C finil, halo-C<6>-alk

<1>-C

<6>-

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C

<1>-C

<6>-alkilsul

<1>-C<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C

<1>-C

<6>-alkilamino, di(C<1>-C<6>-alkil)amino;

R e vodonik, C , C<7>j

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkoksi-C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil

<1>-C<6>-alkiltiokarbonil ili nesuptituisani ili supstituisani fenil, naznačeni time da supstituenti mogu

biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C -alkil, halo-C C -alkil, fenil, fenoksi, C ltio, C<6 1>-<6 1>-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-alkiltio, ari

<1>-C<6>-alkoksi, halo-C -alkilkarbonil, halo-C

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6 1>-C

<6>-alkilkarbonil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C ilsulfinil, C alo-C onil C

<1>-C

<6>-alk

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, h

<1>-C

<6>-alkilsulf

<1>-C

<6>-alkilamino, di(C<1>-

1

hetaril, naznačeni time da supstituenti mogu<6>-alkil)amino; nesupstituisani ili supstituisani

biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C lkil, halo-C -alkil, C C

<6>-a

<1>-C

<6 1>- C

<6>-alkiltio, halo-

<1>-C

<6>-alkiltio, ariltio, C

<1>-C

<6>-alkoksi, halo-C<1>-C ksi, C lkilkarbonil, C

<6>-alko

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, halo-C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C<1>-C<6>-alkilsulfinil, C (C no; ili nesupstituisani<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C

<1>-C

<6>- alkilamino, di

<1>-C

<6>-alkil)ami

ili supstituisani kvinolil, naznačen time da supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i

izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C lo-C C<1>-C

<6>-alkil, ha

<1>-C

<6>-alkil,

<1>-C<6>-alkiltio, halo-C C halo-C ilkarbonil,

<1>-C

<6>-alkiltio, ariltio,

<1>-C

<6>-alkoksi,

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6>-alk halo-C il, C

<1>-C

<6>-alkilkarbon

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C<1>-C lamino, di(C alkil)amino;

<6>-alki

<1>-C

<6>-Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)

<p>;

a je 1, 2 ili 3; i

p je 0, 1 ili 2.

[0022] U narednom obliku izvođenja prvog aspekta pronalaska, ranije pomenuta jedinjenja

formule (I) su jedinjenja naznačena time što je:

P i Q su N;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R R

<3>,

<4>i R

<6>su H;

R8, R9, R10 i R11 jesu bilo zajedno ili nezavisno jedan od drugog, vodonik, amino,

amido, cijano,

nitro, halogen, C lkil, C droksi-C

<1>-C

<6>-a

<2>-C

<6>-alkenil, C

<2>-C

<6>-akinil, C

<3>-C

<7>-cikloalkil, hi

<1>-C

<6>-alkil, halo-C lo-C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkiltio, ha

<1>-C

<6>-alkiltio ariltio, C

<1>-C

<6>-alkoksi, fenoksi, C<1>-C<6>-alkoksi-C si, C -C cikloalkiloksi, halo-C l, halo-C<1>-C

<6>-alkok

<3 7>-

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6>-alkilkarboni

<1>-C -alkilkarbonil, C halo-C

<6 1>-C

<6>-alkilsulfinil,

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C<1>-C<6>-alkilamino, di(C alkil)amino, C -<1>-C

<6>-

<1>-C

<6>-alkilkarboksilamino, C

<1>-C

<6>-alkilamino-C<1>-C<6>alkoksi, di-C kilamino-C

<1>-C

<6>-al

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6>-alkilamino-C

<1>-C

<6>-alkil, di-C<1>-C<6>-alkilamino-C -C formil, HO nesupstituisani<1>-C

<6>-alkil, amino-C

<1 6>-alkil,

<2>C-, C

<1>-C

<6>-alkil-O

<2>C-,

ili supstituisani aril ili nesupstituisani ili supstituisani fenoksi, naznačeni time da supstituenti

mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C il, C

<1>-C

<6>-alkil, halo-C

<1>-C

<6>-alk

<1>-C

<6>- alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-alkiltio, ariltio, C<1>-C<6>-alkoksi, halo-C -C , C -C

<1 6>-alkoksi

<1 6>-alkilkarbonil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C lfinil, C alkilsulfonil;

<1>-C

<6>-alkilsu

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, halo-C

<1>-C

<6>-

R je metil ili C

<5 1>-C

<3>-alkil;

R nik, C il, C

<7>je vodo

<1>-C

<6>-alk

<1>-C

<6>-alkoksi-C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C<1>-C<6>-alkiltiokarbonil ili nesupstituisani ili supstituisani fenil, naznačen time što supstituenti mogu

biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C -alkil, halo-C oksi, C -alkiltio, halo-C tio, C<6 1>- C

<6>-alkil, fenil, fen

<1>-C

<6 1>-C

<6>-alkiltio, aril

<1>-C<6>-alkoksi, halo-C lkoksi, C alo-C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, h

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C -alkilsulfinil, C alo-C kilamino, di(C<1>-C

<6 1>-C

<6>-alkilsulfonil, h

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C

<1>-C

<6>-al

<1>-C l)amino; nesupstituisani ili supstituisani hetaril, naznačen time da supstituenti mogu<6>-alki

biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C l, halo-C io, C

<6>-alki

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>- C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-alkiltio, arilt

<1>-C

<6>-alkoksi, halo-C<1>-C koksi, C l, C sulfinil, halo-C<6>-al

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilkarboni

<1>-C

<6>-alkil

<1>-C<6>-alkilsulfinil, C C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C

<1>-<6>- alkilamino, di(C

<1>-C

<6>-alkil)amino;

ili

nesupstituisani ili supstituisani naftil ili kvinolil, naznačeni time da supstituenti mogu biti

nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen C<1>-C<6>-alkil, halo-C -C ltio, C

<1 6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-alkiltio, ari

<1>-C

<6>-alkoksi, halo-C<1>-C<6>-alkoksi, C C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil,

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C<1>-C<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C

<1>-C

<6>-alkilamino, di(C

<1>-C

<6>-alkil)amino;

Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)

<p>;

a je 1;

p je 0 ili 1.

[0023] U narednom obliku izvođenja prvog aspekta pronalaska, jedinjenja formule (I) su

jedinjenja naznačena time što:

P i Q su N;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R R ezavisno jedan od drugog, vodonik, amino, amido,<8>,

<9>, R

<10>, R

<11>jesu zajedno ili n

cijano, nitro, halogen, C

<1>-C

<6>-alkil, C

<2>-<C6->alkenil, C

<2>-C

<6>-akinil, C

<3>-C

<7>-cikloalkil, hidroksi-C<1>halo-C

<6>-alkil, halo-C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkiltio,

<1>-C

<6>-alkiltio ariltio, C

<1>-C

<6>-alkoksi, fenoksi, C ikloalkiloksi, halo-C ksi, C

<1>-C ksi-C , C C

<6>-alko

<1>-C

<6>-alkoksi

<3>-<7>-c

<1>-C

<6>-alko

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, halo-C alkilkarbonil, C inil, halo-C C<1>-C

<6>-<1>-C

<6>-alkilsulf

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil,

<1>-C -alkilamino, di(C

<6 1>-C

<6>-alkil)amino, C

<1>-C

<6>-alkilkarboksilamino, C

<1>-C

<6>-alkilamino-C<1>-C<6>-alkoksi, di-C lkilamino-C C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-

<6>-alkilamino-C

<1>-C

<6>-alkil, di-C<1>-C<6>-alkilamino-C mino-C sani<1>-C

<6>-alkil, a

<1>-C

<6>-alkil, formil, HO

<2>C-, C

<1>-C

<6>-alkil-O

<2>C-, nesupstitui ili supstituisani fenoksi, naznačen time da su supstituenti nezavisno jedan od drugog izabrani

iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C halo-C C

<1>-C

<6>-alkil,

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-<6>- alkiltio, halo-C C kiltio, ariltio, C ksi, halo-C

<1>-<6>-al

<1>-C

<6>-alko

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, halo-C<1>-C -alkilkarbonil, C sulfinil, halo-C

<6 1>-C

<6>-alkil

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, halo-C<1>-C<6>-alkilsulfonil;

R R i R označavaju vodonik;

<3>,

<4 6>

R je metil ili C

<5 1>-C

<3>-alkil;

R vodonik, C -C l, C

<7>je

<1 6>-alki

<1>-C

<6>-alkoksi-C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C<1>-C<6>-alkiltiokarbonil ili supstituisani ili nesupstituisani fenil, naznačen time što supstituenti mogu

biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koja sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C , halo-C ksi, C halo-C riltio, C<6>-alkil

<1>-C

<6>-alkil, fenil, feno

<1>-C

<6>-alkiltio,

<1>-C

<6>-alkiltio, a

<1>-C<6>-alkoksi, halo-C lkilkarbonil, halo-C

<1>-C

<6>- alkoksi, C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C<1>-C<6>-alkilsulfinil, halo-C kilsulfonil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>-al

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C<1>-C<6>-alkilamino, di(C l)amino; nesupstituisani ili supstituisani hetaril, naznačen time da<1>-C

<6>-alki

supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i da su izabrani iz grupe koju sačinjavaju

cijano, nitro, halogen, C1-C C

<6>-alkil, halo-C

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>- C

<6>-alkiltio, halo-<1>-C

<6>-alkiltio, ariltio, C lo-C ksi, C nil, halo-C

<1>-C

<6>-alkoksi, ha

<1>-C

<6>-alko

<1>-C

<6>-alkilkarbo

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C

<1>-C

<6>-alkilamino, di(C<1>-C<6>-alkil)amino;

Z je C(O); i

a je 1.

[0024] U narednom obliku izvođenja prvog aspekta pronalaska, jedinjenja pomenute formule

(I) su jedinjenja, naznačena time što:

P i Q su N;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

1

I je C-R

<11>;

R , R lo zajedno ili nezavisno jedan od drugog, vodonik, amino, amido,<8 9>, R

<10>i R

<11>su bi

cijano, nitro, halogen, C , C hidroksi-C<1>-C

<6>-alkil

<2>-C

<6>-alkenil, C

<2>-C

<6>-akinil, C

<3>-C

<7>-cikloalkil,

<1>-C alkil, halo-C C ariltio, C

<6>-<1>-<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-alkiltio

<1>-C

<6>-alkoksi, fenoksi, C -C koksi-C lkiloksi, halo-C oksi, C

<1 6>-al

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<3>-C

<7>-cikloa

<1>-C

<6>-alk

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, halo-C karbonil, C ilsulfinil, C

<1>-C

<6>-alkil

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C

<1>-C

<6>-alk

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C<1>-C di(C C

<6>-alkilamino,

<1>-C

<6>-alkil)amino,

<1>-C

<6>-alkilkarboksilamino, C

<1>-C

<6>-alkilamino-C<1>-C<6>-alkoksi, di-C lkilamino-C di-C<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C

<1>-C

<6>-alkil,

<1>-C<6>-alkilamino-C , amino-C alkil-O

<1>-C

<6>-alkil

<1>-C

<6>-alkil, formil, HO

<2>C-, C

<1>-C

<6>-<2>C-, nesupstituisani ili suptituisani aril ili nesupstituisani ili suptituisani fenoksi, naznačeni time da supstituenti

mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro,

halogen, C halo-C iltio, halo-C alkiltio, ariltio, C<1>-C

<6>-alkil,

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>- alk

<1>-C

<6>-<1>-C<6>-alkoksi, halo-C lo-C

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, ha

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C alkilsulfinil, C lfonil, halo-C

<1>-C

<6>-<1>-C

<6>-alkilsu

<1>-C

<6>-alkilsulfonil;

R R

<3>,

<4>i R

<6>označavaju H;

R metil;

<5>je

R tuisani ili supstituisani fenil, naznačen time da supstituenti mogu biti<7>je nesupti

nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C<6>-alkil, halo-C l, C lkiltio, ariltio, C

<1>-C

<6>-alki

<1>-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkoksi, halo-C<1>-C<6>-alkoksi, C -alkilkarbonil, halo-C

<1>-C

<6 1>-C

<8>-alkilkarbonil, C

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C<1>-C<6>-alkilsulfinil, C lkilamino, di(C mino; nesupstituisani ili<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkil)a

supstituisani hetaril, naznačen time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i

izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C C

<1>-C

<6>-alkil, halo-C

<1>-<6>-alkil, C<1>-C<6>-alkiltio, halo-C ltio, ariltio, C oksi, halo-C -C i, C

<1>-C

<6>-alki

<1>-C

<6>-alk

<1 6>-alkoks

<1>-C

<6>-alkilkarbonil, halo-C rbonil, C sulfinil, C

<1>-C

<8>-alkilka

<1>-C

<6>-alkilsulfinil, halo-C

<1>-C

<6>-alkil

<1>-C

<6>-alkilsulfonil, C<1>-C alkilamino, di(C

<6>-<1>-C

<6>-alkil)amino;

Z je C(O); i

a je 1.

[0025] U narednom obliku izvođenja prvog aspekta pronalaska, jedinjenja prethodne formule

(I) su jedinjena, naznačena time što:

P i Q su N;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R R

<3>,

<4>i R

<6>označava vodonik;

R5 je vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkiltioalkil, alkiloksialkil ili alkilsulfonil-

oksialkil;

R7 označava nesupstituisani fenil ili fenil supstituisani jednim ili više supstituenata

izabranih iz grupe koju sačinjavaju alkil, haloalkil, fenil, feniloksi, alkoksi, haloalkoksi,

alkiltio, haloalkiltio, haloalkilsulfinil i haloalkilsulfonil;

R R , R bilo zajedno ili nezavisno jedno od drugog, označavaju vodonik,<8>,

<9 10>i R

<11>

halogen, alkil, haloalkil, cijano, alkoksi, haloalkoksi, alkenil, alkilamino, hidroksialkil, formil,

alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, aminoalkil, HO ormil ili nesupst

<2>C-, alkil-O

<2>C-, f ituisani ili supstituisani fenil, naznačen time što su supstituenti alkil ili haloalkil;

Z je C(O); i

a je 1.

[0026] U još jednom obliku izvođenja prvog aspekta pronalaska, jedinjenja fiormule (I) su

jedinjenja naznačena time što:

P i Q označavaju N;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R , R R

<3 4>i

<6>označavaju vodonik;

R je vodonik, C -C C il, hidroksi-C

<5 1 6>-alkil, halo-

<1>-C

<6>-alk

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkiltio-C<1>-C<6>-alkil, C C

<1>-<6>-alkiloksi-C

<1>-C

<6>-alkil ili C

<1>-C

<6>-alkilsulfonil-oksi-C

<1>-C

<6>-alkil;

R označava nesupstituisani fenil ili fenil supstituisan jednim ili više supstituenata<7>

izabranih iz grupe koju sačinjavaju C loksi, C

<1>-C

<6>-alkil, halo-C

<1>-C

<6>-alkil, fenil, feni

<1>-C<6>-alkoksi, halo-C lkiltio, halo-C halo-<1>-C

<6>-alkoksi, C

<1>-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-alkilsulfinil i C C

<1>-<6>-alkilsulfonil;

R R , R u nezavisno jedan od drugog, vodonik, halogen, C

<8>,

<9 10>i R

<11>s

<1>-C

<6>-alkil, halo-C<1>-C -alkil, cijano, C o-C

<6 1>-C

<6>-alkoksi, hal

<1>-C

<6>-alkoksi, C

<2>-C

<6>-alkenil, C

<1>-C

<6>-alkilamino, hidroksi-C il, formil, C O supstituisani<1>-C

<6>-alk

<1>-C

<6>-alkilamino-C

<1>-C

<6>-alkil, H

<2>C-, C

<1>-C

<6>-alkil-O

<2>C- ili ne

ili supstituisani fenil, naznačen time da su supstituenti C lo-C

<1>-C

<6>-alkil ili ha

<1>-C

<6>-alkil;

1

Z je C(O); i

a je 1.

[0027] U narednom obliku izvođenja prvog aspekta pronalaska, jedinjenja formule (I) su

jedinjenja naznačena time što:

P i Q su N;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R označavaju vodonik;

<3>, R

<4>i R

<6>

R je metil, etil, butil, H H<5 2>OH, H

<2>OH

<3>,

<2>SH

<3>, H

<2>OSO

<2>H

<3>;

R7 je fenil supstituisan butil, CF OCF SCF CF

<3>, fenil, fenoksi,

<3>,

<3>, SOCF

<3>, SO

<2 3>grupom; R svaki nezavisno jedan od drugog su vodonik, metil, H , H

<8>, R

<9>, R

<10>i R

<11 2>NH

<2 2>N(H<3>)<2>, vinil, H

<2>OH, H(OH)H

<2>OH, CO

<2>H, CO

<2>H

<3>, F-CF

<3>, F, Cl, Br, CF

<3>, OCF

<3>ili CN;

Z je C(O); i

a je 1.

[0028] U drugom aspektu pronalaska, jedinjenja formule (I) su jedinjenja naznačena time da:

P je N;

Q je C-R

<2>;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R je vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi ili alkil-<2>

aminoalkoksi, dialkil-aminoalkoksi;

R R R označavaju vodonik;

<3>,

<4>i

<6>

R je vodonik, alkil ili haloalkil;

<5>

R

<7>je nesupstituisani fenil fenil supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, haloalkilsulfinil i

haloalkilsulfonil;

R d drugog, vodonik, halogen, alkil,<8>, R

<9>, R

<10>i R

<11>su bilo zajedno ili nezavisno jedan o

haloalkil, nitro, amino, amido, alkil-O li alkilkarb

<2>C- i onil-amino;

Z je C(O); i

1

a je 1.

[0029] U narednomobliku izvođenja drugog aspekta pronalaska, jedinjenja formule (I) su

jedinjenja naznačena time da:

P je N;

Q je C-R

<2>;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R je vodonik, halogen, C alkil, halo-C

<2 1>-C

<6>-

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkoksi, halo-C

<1>-C

<6>-alkoksi, C ksi-C o-C

<1>-C

<6>-alko

<1>-C

<6>-alkoksi, ili C

<1>-C

<6>-alkilamin

<1>-C6-alkoksi;

R R značavaju vodonik;

<3>, R

<4>i

<6>o

R je vodonik, C li halo-C<5 1>-C

<6>-alkil i

<1>-C

<6>-alkil;

R je nesupstituisani fenil ili fenil supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz<7>

grupe koju sačinjavaju C lo-C C<1>-C

<6>-alkil, ha

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkoksi, halo-C

<1>-C

<6>-alkoksi,

<1>-C alkiltio, halo-C lkilsulfinil i halo-C alkilsulfonil;

<6>-<1>-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-a

<1>-C

<6>-R , R i R rugog, vodonik, halogen, C lo-C<8 9>, R

<10 11>su nezavisno jedan od d

<1>-C

<6>-alkil, ha<1>-C -alkil, nitro, amino, amido, C arbonil-amino;

<6 1>-C

<6>-alkil-O

<2>C- ili C

<1>-C

<6>-alkilk

Z je C(O); i

a je 1.

[0030] U još jednom obliku izvođenja drugog aspekta pronalaska, jedinjenja formule (I) su

jedinjenja naznačena time da:

P je N;

Q je C-R

<2>;

V je C-R

<8>;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R je vodonik, Cl, metil, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, O(H (H<2 2>)

<2>OH

<3>ili O<2>)<2>N(H<3>)<2>; R

<3>, R

<4>i R

<6>su vodonik;

R je metil;

<5>

R je fenil supstituisan OCF enoksi, ili SCF<7 3>, f

<3>grupom;

1

R i R su, vodonik, Cl, Br, C

<8>,

<9>, R

<10 11>nezavisno jedan od drugog

<1>-C

<6>-alkil, CF

<3>, nitro, amino, amido, CO

<2>H

<3>, ili NHCOH

<3>;

Z je C(O); i

a je 1.

[0031] U trećem aspektu pronalaska, jedinjenja formule (I) su jedinjenja naznačena time da:

P je N;

Q je C-R

<2>ili N;

V je N;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R je vodonik, halogen, alkil, alkoksi, ili haloalkoksi;

<2>

R R i R označavaju vodonik;

<3>,

<4 6>

R je vodonik, alkil ili haloalkil;

<5>

R je nesupstituisani fenil ili fenil supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz<7>

grupe koju sačinjavaju alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio,

haloalkilsulfinil i haloalkilsulfonil;

R R no ili nezavisno jedan od drugog jesu vodonik, halogen, alkil ili haloalkil;<9>,

<10>i R

<11>zajed

Z je C(O); i

a je 1.

[0032] U narednom obliku izvođenja trećeg aspekta pronalaska, jedinjenja formule (I) su

jedinjenja naznačena time da:

P je N;

Q je C-R

<2>ili N;

V je N;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R ;

<11>

R je vodonik, halogen, C ksi ili halo-C C<2 1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alko

<1>-<6>-alkoksi; R R označavaju vodonik;

<3>,

<4>i R

<6>

R je vodonik, C

<5 1>-C

<6>-alkil ili halo-C

<1>-C

<6>-alkil;

1

l supstituisan jednim ili više supstit

<7>je nesupstituisani fenil ili feni uenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju C halo-C

<1>-C

<6>-alkil,

<1>-C

<6>-alkil, C

<1>-C

<6>-alkoksi, halo-C

<1>-C

<6>-alkoksi, C<1>-C iltio, halo-C alkilsulfinil i halo-C

<6>-alkiltio, halo-C

<1>-C

<6>-alk

<1>-C

<6>-

<1>-C

<6>-alkilsulfonil;

R R nezavisno jedan od drugog su vodonik, halogen, C -C<9>, R

<10>i

<11 1>-C

<6>-alkil ili halo<1>-C kil;

<6>-al

Z je C(O); i

a je 1.

[0033] U narednom obliku izvođenja trećeg aspekta pronalaska, jedinjenja formule (I) su

jedinjenja naznačena time da:

P je N;

Q je C-R li N;

<2>i

V je N;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R je vodonik, Cl, Br, metoksi;

<2>

R , R označavaju vodonik;

<3 4>i R

<6>

R je metil;

<5>

R je fenil supstituisan OCF<7 3>ili SCF

<3>grupom;

R R i R su nezavisno jedan od drugog, vodonik, Cl, Br ili metil;

<9>,

<10 11>

Z je C(O); i

a je 1.

[0034] U četvrtom aspetku pronalaska, jedinjenja formule (I) su jedinjenja naznačena time

što:

P je N;

Q je C-R

<2>ili N;

V je C-R N;

<8>ili

W je C-R ;

<9>

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R je vodonik, Cl, Br, metil ili metoksi;

<2>

R , R i R označavaju H;

<3 4 6>

R etil;

<5>je m

1

FCF

<7>je fenil, opciono supstituisan OCF

<3>, SCF

<3>ili H

<3>grupom;

R l, CF ili CN;<8>, R

<9>, R

<10>i R

<11>nezavisno jedan od drugog su H, Cl, Br, meti

<3>

Z je C(O); i

a je 1.

[0035] U narednom obliku izvođenja četvrtog aspekta pronalaska, jedinjenja formule (I) su

jedinjenja naznačena time što:

P je N;

Q je C-R

<2>ili N;

V je C-R

<8>ili N;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R je vodonik, Cl, Br, metil ili metoksi;

<2>

R R označavaju H;

<3>,

<4>i R

<6>

R je metil;

<5>

R je fenil supstituisan OCF ili<7 3>, SCF

<3>HFCF

<3>grupom;

R je H, Cl, Br, F ili CN;

<8>

R je H, CI ili Br;

<9>

R je H, Cl, Br ili CF

<10 3>;

R je H, Cl, Br ili metil;

<11>

Z je C(O); i

a je 1.

[0036] U petom aspektu pronalaska, jedinjenja formule (I) su jedinjenja naznačena time što:

P je N;

Q je C-R

<2>ili N;

V je N;

W je C-R

<9>;

KS je C-R

<10>;

I je C-R

<11>;

R je vodonik, Cl, Br ili metoksi;

<2>

R , R R

<3 4>i

<6>označavaju H;

R je metil;

<5>

R je fenil supstituisan OCF SCF<7 3>ili

<3>;

2

<9>je H;

R je Cl ili Br;

<10>

R

<11>je H;

Z je C(O); i

a je 1.

Formulacije i način adminsitracije u farmaceutskoj/veterinarskoj primeni

[0037] Naredni aspekt pronalaska je uobličavanje pesticidne kompozicije koja sadrži jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamina obelodanjena ovim pronalaskom. Kompozicija predmetnog pronalaska može se formulisati u različitim oblicima, obuhvatajući, bez ograničenja, oralne formulacije, injektabilne formulacije i formulacije za površinksu, dermalnu ili subdermalnu primenu. Predviđena je primena ovih formulacija kod životinja kao što su , bez ograničenja, sisari, ptice i ribe. Sisari su na primer, bez ograničenja, ljudi, stoka, ovce, koze, lame, alpake, svinje, konji, majmuni, psi, mačke i druge farmske i domaće vrste sisara. Ptica su na primer, čurke, pilići, nojevi i druge farmske i domaće vrste ptica.

[0038] Kompozicija obelodanjena ovim pronalaskom može biti u formi pogodnoj za oralnu primenu, na primer, u vidu mamca (videti, na primer, U.S. Patent No. 4,564,631), dodataka ishrani, pastila, lozengi, žvaka, tableta, tvrdih ili mekih kapsula, emulzija, vodenih ili uljanih suspenzija, vodenih ili uljanih rastvora, formulacija za ispiranje usta, dispegovanih prašaka ili granula, premiksa, sirupa ili eliksira, enteričkih formulacija ili pasta. Kompozicije namenjene oralnoj primeni mogu se pripremiti saglasno postupcima za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koji su poznati u stanju tehnike, a takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koju sačinjavaju zaslađivači, gorke supstance, arome, boje i konzervansi, kako bi se obezbedili odgovarajući preparati pogodnog ukusa.

[0039] Tablete mogu sadržati aktivni sastojak u smeši sa ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim pomoćnim supstancama (ekscipijensima) pogodnim za proizvodnju tableta. Pomoćne materije mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granuliranje ili dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob ili alginična kiselina; vezujući agensi, na primer, skrob, želatin ili akacija, lubrikantni agensi, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk; tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim postupcima, kako bi se odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo efikasno delovanje tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, materijali sa pogodnim osobinama koji se mogu primeniti u ove svrhe, obuhvataju glicerol monostearat ili glicerol distearat.

Tablete se mogu obložiti primenom postupaka koji su opisani, na primer, u U.S. Patentnim prijavama Br.j 4,256,108; 4,166,452 i 4,265,874, kako bi se dobila osmotska terapeutska tableta za kontrolisano oslobođanje aktivne supstance.

[0040] Formulacije za oralnu primenu mogu biti tvrde želatinske kapsule, u kojim je aktivni sastojak pomešan sa nekim inertnim rastvaračem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom.

[0041] Kapsule mogu biti meke želatinske kapsule, naznačene time da je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili rastvaračem sa dobrim karakteristikama rastvaranja, kao što je propilen glikol, PEG i etanol, ili uljanim medijumom, na primer sa uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.

[0042] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti i u form emulzija ulje-u vodi ili voda-u ulju. Uljana faza može biti neko biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili ulje kikirikija ili neko mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili smeša ovih ulja. Pogodni emulzifikatilii mogu biti prirodni fosfatidi, na primer iz sojinog semena, lecitin i estri ili parcijalni estri dobijeni iz masnih kiselina anhidridi heksitola, na primer, sorbitan monoleat i kondenzacioni proizvodi navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe sadržati zaslađivače, gorke materije, arome, i/ili konzervanse.

[0043] U jednom obliku izvođenja formulacija, kompozicija saglasno predmetnom pronalaskom nalazi se u formi mikroemulzije. Mikroemulzije su su veoma pogodne kao tečni nosači. Mikroemulzije su četvorodelni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljanu fazu, površinski aktivnu materiju (surfaktant) i pomoćnu površinski aktivnu materiju (kosurfaktant). Oni su obično u formi prozirnih i izotropnih tečnosti.

[0044] Mikroemulzije su sačinjene od stabilnih disperzija i mikrokapljica vodene faze u uljanoj fazi ili obrnuto, od mikrokapljica uljane faze u vodenoj fazi. Veličina mikrokapljica je manja od 200 nm (1000 do 100000 nm za emulziju). Međusloj je sačinjen naizmenično od površinski aktivnih (SA) i pomoćnih površinski aktivnih molekula, koji, smanjenjem međuslojne tenzije, omogućavaju mikroemulziji da se spontano formira.

[0045] U jednom obliku izvođenja pronalaska, uljana faza može se sačiniti od mineralnog ili biljnog ulja, od nezasićenih poliglikozilovanih glicerida ili od triglicerida ili, alternativno, od smeše ovih jedinjenja. U jednom obliku izvođenja, trigliceridi uljane faze su trigliceridi srednje dugačkog lanca, na primer, C U naredom obliku

<8>-C

<10>kaprinski/kapratni trigliceridi.

izvođenja, udeo uljane faze predstavlja procentni zapreminski udeo, u opsegu od oko 2 do oko 15 %; od oko 7 do oko 10 %; i od oko 8 do oko 9 % v/v mikroemulzije.

[0046] Vodena faza, na primer, obuhvata vodu i derivate glikola, kao što su propilen glikol, etre glikola, polietilen glikole ili glicerol. U jednom obliku izvođenja, derivata glikola je izabran iz grupe koju sačinjavaju propilen glikol, dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monoetil etar i njihove smeše. Načelno, vodena faza čini udeo od oko 1 do oko 4 % v/v mikroemulzije.

[0047] Površinski aktivne materije u sastavu mikroemulzije obuhvataju dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monometil etar, poliglikozilovane C

<8>-C

<10>gliceride ili poliglicerol-6-dioleat. Osim ovih površinski aktivnih materija, pomoćne površinski aktivne materije obuhvataju kratkolančane alkohole, kao što su etanol i propanol.

[0048] Neka jedinjenja su zajednička trima pretodno opisanim komponentama, to jest, vodena faza, površinski aktivna materija i pomoćna površinski aktivna materija. Međutim, svaku od pojedinačnih komponenti moguće je zameniti drugim jedinjenjima, saglasno izboru iskusnog praktičara. U jednom obliku izvođenja, odnos pomoćne površinski aktivne materije prema površinski aktivnoj materiji kretaće se od oko 1/7 do oko 1/2. U narednom obliku izvođenja količina površinski aktivne materije, biće oko 25 do oko 75 % v/v, i oko 10 do 55 % v/v pomoćne površinski aktivne materije u sastavu mikroemulzije.

[0049] Uljane suspenzije mogu biti formulisane rastvaranjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, u ulju kikirikija, susama ili kokosovom ulju, ili u nekom mineralnom ulju, kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati agense za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači mogu biti saharoza, saharin ili aspartam, gorke supstance i arome se mogu dodati kako bi se poboljšao ukus oralnih preparata. Ovakve kompozicije mogu biti konzervirane dodavanjem nekih antioksidanasa, kao što je askorbinska kiselina, ili nekog drugog poznatog konzervansa.

[0050] Vodene suspenzije mogu sadržati aktivni materijal u smeši sa pomoćnim materijama pogodnim za prooizvodnju vodenih suspenzija. Pomoćne materije koje se dodaju suspenzijama su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, tragakant ili guma akacije; dispergujući agensi ili ovlaživači mogu biti prirodni fosfatitdi, na primer, lecitin ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen stearat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer, heptadekaetilen-oksicetanol ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilensilibitol monooleat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina

2

i anhidrida heksitola, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene supsenzije mogu sadržati jedan ili više konzervanasa, na primer, etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, zatim jednu ili više boja, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača i/ili gorkih supstanci, kao što su one pretodno pomenute.

[0051] Diseprzabilni praškovi i granule pogodne za pripremu vodenih suspenzija dodavanjem vode, obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa disperzivnim agensom ili ovlaživačem, suspendujućim agensom i jednim ili više konzervanasa. Primeri pogodnih disperzabilnih agenasa ili ovlaživača i suspendujućih agenasa su pretodno pomenuti. Dodatne pomoćne materije na primer, zaslađivači, gorke materije, arome i boje mogu takođe biti prisutne.

[0052] Sirupi i eliksiri mogu se formulisati dodavanjem zaslađivača, na primer, glicerola, propilen glikola, sorbitola ili saharoze. Ovakve formulacije mogu sadržati i lekovite supstance, konzervanse, aromu(e) i/ili boje.

[0053] U narednom obliku izvođenja pronalaska, kompozicija može biti u formi paste. Primeri izvođenja pasti obuhvataju, bez ograničenja, one koji su opisani u U.S. Patentima Br., 6,787,342 i 7,001,889. Osim jedinjenja ariloazol-2-il-cijano-etilamina iz predmetnog pronalaska, paste mogu sadržati siliku; modifikatore viskoznosti; nosače, opcioni apsorbent i opciono, boju, stabilizator, površinski aktivnu materiju ili konzervans.

[0054] Postupak dobijanja formulacije u obliku paste sastoji se od sledećih koraka:

a) rastvaranja ili despergovanja ariloazol-2-il-cijano-etilamina, mešanjem u nosaču;

b) dodavanja silike nosaču u kojem je rastvoren ariloazol-2-il-cijanoetilamin i mešanja silike sve dok se ne rastvorii;

c) mirovanja prelaznog proizvoda dobijenog u koraku b) da bi se iz smeše oslobodio vazduh unešenem mešanjem tokom faze b); i

d) dodavanja modifikatora viskoznosti prelaznom proizvodu i mešanja, kako bi se dobila ujednačena pasta.

[0055] Pretodno opisani postupci su ilustrativni, i neograničavajući. Na primer, korak (a) može biti poslednji korak. U jednom obliku izvođenja, formulacija je pasta koja sadrži ariloazol-2-il cijanoetilamin, siliku, modifikator viskoznosti, apsorbent, boju; i hidrofilni nosač, koji može biti triacetin, monoglicerid, diglicerid ili triglicerid.

[0056] Paste takođe mogu sadržati, bez ograničenja, modifikator viskoznosti izabran iz grupe koju sačinjavaju PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamin, trietanolamin, glicerol, propilen glikol, polioksietilen (20) sorbitan monooleat (polisilibat 80 ili Tween 80) i polioksamere (na primer, Pluronic L 81); neki apsorbant izabran iz grupe koju sačinjavaju magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, skrob, celuloza i njeni derivati; i boju, izabranu iz grupe koju sačinjavaju titanijum dioksid, gvožđe oksid i FD&C Blue#1 Aluminium Lake.

[0057] Kompozicija može biti u formi sterilnog rastvora za injekcije ili u formi uljane suspenzije na bazi maslinovog ulja. Ovakva suspenzija može biti formulisana saglasno postupcima poznatim u stanju tehnike, primenom agenasa za dispergovanje ili ovlaživača i prethodno pomenutih agenasa za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparati mogu biti sterilni rastvori za injekcije ili suspenzije u ne-toksičnom parenteralno-prihvatljivom rastvaraču, na primer, u vidu rastvora u 1,3-butandiolu. Voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvori natrijum hlorida mogu se primeniti kao prihvatljivi nosači i rastvarači. Kao korastvarači mogu se primeniti etanol, propilen glikol, glicerol formal ili polietilen glikol. Kao konzervansi mogu se primeniti fenol ili benzil alkohol. Uz to, kao rastvarači ili medijumi za suspendovanje mogu se kovencionalno primeniti sterilna, fiksirana ulja. Za ove potrebe može se koristiti svako blago fiksirano ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Uz to, za pripremu injektabilnih preparata mogu se koristiti i masne kiseline, kao što je oleinska kiselina.

[0058] Površinske, dermalne i subdermalne formulacije obuhvataju emulzije, kreme, masti, gelove, paste, praškove, šampone, formulacije za polivanje, formulacije spremne za primenu, rastvore za primenu ili suspenzije, preparate za umakanje i preparate u spreju. Površinska primena jedinjenja predmetnog pronalaska ili kompozicije koja sadrži najmanje jedno jedinjenje predmetnog pronalaska uz ostale aktivne sastojke, površinska primena ili primena polivanjem, omogućavaju da se jedinjenje predmetnog pronalaska apsorbuje kroz kožu, čime se postiže sistemski nivo ovog jedinjenja, koje se distribuira preko lojnih žlezda ili preko površine kože, čime se postiže efektivni nivo u krznu. Kada se jedinjenje distribuira putem lojnih žlezda, one mogu funkcionisati kao rezervoar, i tako omogućiti dugotrajniji efekat (i do nekoliko meseci). Formulacije za površinsku primenu tipično se primenjuju na ograničeni deo tela životinje. U jednom obliku izvođenja, ograničeni deo tela je deo između ramena. U jednom obliku izvođenja ograničeni deo tela je u vidu zamišljene trake koja se pruža između glave i repa životinje.

[0059] Formulacije za polivanje su opisane u U.S. Patentu Br. 6,010,710. Pogodno je da formulacija za polivanje bude formulacija na bazi ulja i da sadrži razblaživač ili nosač, kao i rastvarač (na primer, neki organski rastvarač) aktivnog sastojka, ukoliko rastvarač nije pogodan da bude razblaživač.

2

[0060] Organski rastvarači pogodni za primenu u okviru pronalaska obuhvataju, bez ograničenja, sledeće rastvarače: acetiltributiril citrat, estre masnih kiselina, kao što su, dimetil estar, di-izobutil adipat, aceton, acetonitril, benzil-alkohol, butil-diglikol, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, dipropilen glicol n-butil etar, etanol, izopropanol, metanol, etilenglikol monoetil etar, etilen glikol monometil eter, monometil-acetamid, dipropilen glikol monometil eter, tečni polioksietilen glikole, propilen glikol, 2-pirolidon (na primer, N-metilpirolidon), dietilen glikol monoetil etar, etilen glikol i dietil-ftalat, ili smešu najmanje dva navedena rastvarača.

[0061] Kao nosač ili razblaživač koji se mogu primeniti u pronalasku, moguće je pomenuti biljna ulja, kao što su, bez ograničenja, ulje soje, ulje kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, ulje pamuka, maslinovo ulje, ulje semena grožđa, suncokretovo ulje, kokosovo ulje i td; mineralna ulja, kao što su, bez ograničenja, petrolatum, parafin, silikon i td; alifatični ili ciklični heterougljovodonici ili alternativno, na primer, trigliceridi srednje dužine lanca (C<8>do C jednom obliku izvođenja pronalaska, mogu se dodati i omekšivači i/ili sredstva za<12>). U

razmazivanje, i/ili sredstva za formiranje tankog sloja. Jedan oblik izvođenja omekšivača i/ili sredstva za razmazivanje i /ili sredstva za formiranje tankog filma su agensi izabrani iz grupe koju sačinjavaju:

(a) polivinil-pirolidon, polivinil alkoholi,kopolimeri vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikoli, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovani estri sorbitana; lecitin, natrijum karboksimetilceluloza, silikonsko ulje, polidiorgano-siloksanska ulja (kao što su polidimetil-siloksanska ulja (PDMS)), na primer, ona koja sadrže silanolske funkcionalne grupe, ili 45V2 ulje,

(b) anjonske površinski aktivne materije, kao što su alkalni stearati, natrijum-, kalijum- ili amonijum stearati; kalcium stearat, trietanolamin stearat; natrijum abijetat; alkilni sulfati (na primer, natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat); natrijum dodecilbenzenesulfonat, natrijum dioktilsulfosukcinat; masne kiseline (dobijene na primer, iz kokosovog ulja), (c) katjonske površinski aktivne materije, kao što su vodo-rastvorljive kvaternerne soli amonijuma formule N<+>R’R"R"’R"’R””, u kojima R radikali predstavljaju opciono hidroksilovane ugljovodinične radikale, dok je I anjon neke jake kiseline, kao što su halidi, sulfatni i sulfonatni anjoni; katjonska površinski aktivna materija koje se može primeniti je cetil-trimetilamonijum bromid;

2

(d) soli amina formule N<+>HR’R"R"’, u kojima su R radikali opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je među katjonskim površinski aktivnim materijama koje se mogu primeniti,

(e) nejonske površinski aktivne materije, kao što su estri sorbitana, koje su opciono polioksietilenovane (na primer, polisilibat 80), polioksietilenovani alkil etri; polioksipropilovani alkoholi masnih kiselina, kao što je polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivativati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani alkoholi masnih kiselina, polioksietilenovane masne kiseline, kopolimer etilen oksida i propilen oksid,

(f) amfoterične površinski aktivne materije, kao što su supstituisana laurilova jedinjenja betaina; ili

(g) smeša najmanje dva navedena agensa.

[0062] Rastvarač će biti korišćen zavisno od koncentracije jedinjenja ariloazol-2-ilcijanoamina i njegove rastvorljivosti u tom rastvaraču. Cilj je da se postigne najmanja moguća zapremina rastvarača. Razliku do 100% činiće nosač.

[0063] U jednom obliku izvođenja količine omekšivača, omeškivač se koristi u proporciji u opsegu od 0.1 do 50% i od 0.25 do 5 % zapremine.

[0064] U jednom obliku izvođenja pronalaska, kompozicija može biti u formi rastvora spremnog za upotrebu, kao što je opisano u U.S. Patentu Br. 6,395,765. Osim jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoamina, rastvori spremni za upotrebu mogu sadržati inhibitor kristalizacije, neki organski rastvarač i organski ko-rastvarač.

[0065] U jednom obliku izvođenja, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji koja je izabrana u opsegu od 1 do 20 % (w/v) i od 5 do 15 %. U narednom obliku izvođenja, količina inhibitora kristalizacije određuje se na osnovu testa kojim se 0.3 ml rastvora koji sadrži 10 % (w/v) jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoamina u tečnom nosaču i 10 % inhibitora, nanosi na staklenu pločicu na 20°C i ostavi se da stoji 24 h. Nakon tog vremena pločica se posmatra golim okom. Pogodni inhibitori su oni čije dodavanje dovodi do nastanka manjeg broja kristala (na primer, manje od 10 kristala) ili uopšte ne dovode do nastanka kristala.

[0066] Organski rastvarač ima dielektričnu konstantu u rasponu vrednosti od 10 do 35 i od 20 do 30, pri čemu sadržaj ovog organskog rastvarača u ukupnoj količini kompozicije predstavlja komplement do 100 % kompozicije; i organski ko-rastvarač ima tačku ključanja manju od 100°C i manju od 80° i poseduje dielektričnu konstantu u rasponu od 10 do 40 i od 20 do 30; ovaj ko-rastvarač može biti prisutan u kompoziciji u težinskom odnosu sa organskim

2

rastvaračem (w/w) od 1/15 do 1/2. Rastvarač je isparljiv, tako da deluje u smislu podsticanja sušenja i meša se sa vodom i/ili sa organskim rastvaračem.

[0067] Formulacija takođe sadrži neki antioksidans čija je uloga da inhibira oksidaciju na vazduhu, pri čemu je ovaj agens prisutan u proporciji koja se kreće u rasponu od 0.005 do 1 % (w/v) i od 0.01 do 0.05 %.

[0068] Inhibitilii kristalizacije koji se mogu primeniti u pronalasku obuhvataju, bez ograničenja:

(a) polivinil-pirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikol, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenilovane estre sorbitola; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; ili derivate akrila, kao što su metakrilati i ostale; (b) anjonske površinski aktivne materije, kao što su alkalni stearati (na primer, natrijum-, kalijum- ili amonijum-stearat); kalcium-stearat ili trietanolamin-stearat; natrijum-abijetat; alkil-sulfate, koji obuhvataju bez ograničenja, natrijum lauril-sulfat i natrijum cetil-sulfat; natrijum dodecil-benzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (na primer, kokosovo ulje);

(c) katjonske površinski aktivne materije, kao što su hidrosolubilne kvaternerne amonijumove soli formule N<+>R’R"R"’R""I-, u kojima su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali, dok je I<->anjon jake kiseline, kao što je halidni, sulfatni i sulfonatni anion; jedan od katjonskih površinski aktivnih materija je cetil-trimetilamonijum bromid;

(d) soli amina formule N<+>HR’R"R"’, u kojima su R radikali identični ili različiti, opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali; jedna od katjonskih površinski aktivnih materija koja se može primeniti je oktadecilamin hlorovodnik;

(e) ne-jonske površinski aktivne materije, kao što su opciono polioksietilenovani estri sorbitana, na primer, Polisorbate 80, ili polioksietilenovani alkilni etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani alkoholi masnih kiselina, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida;

(f) amfoterične površinski aktivne materije, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili

(g) smeša najmanje dva pretodno navedena jedinjenja u (a)-(f).

U jednom obliku izvođenja, biće primenjeno dva inhibitora kristalizacije. Ovakvi parovi obuhvataju, na primer, kombinaciju agensa za formiranje tankog sloja polimernog tipa i

2

površinski aktivnog agensa. Ovi agensi biće izabrani iz grupe koju sačinjavaju jedinjenja koja su pretodno pomenuta kao inhibitori kristalizacije.

[0069] U jednom obliku izvođenja, agens za formiranje tankog sloja je polimernog tipa, a obuhvata bez ograničenja, različite vrste plivinil-pirolidona, polivinil alkohola i kopolimere vinil-acetata i vinilpirolidona.

[0070] U jednom obliku izvođenja, površinski aktvina materija obuhvata bez ograničenja, one materijale koji su sastavljeni od nejonskih površinski aktivnih materija; u narednom obliku izvođenja površinski aktivni agens je polioksietilenovani estar sorbitana, a u još jednom obliku izvođenja, agens obuhvata različite vrste polisorbata, na primer, Polisorbate 80.

[0071] U narednom obliku izvođenja pronalaska, agens za formiranje tankog sloja i površinski aktivni agens mogu biti prisutni u sličnim ili istovetnim količinama, unutar limita ukupne količine inhibitora kristalizacije koji je pretodno pomenut.

[0072] Par inhibitora kristalizacije tako osigurava odsustvo kristalizacije na krznu i održavanje estetskog izgleda kože ili krzna, koji nisu lepljivi ili lepljivog izgleda, uprkos visokoj koncentraciji aktivne materije.

[0073] U jednom obliku izvođenja, antioksidacioni agensi su agensi poznati u stanju tehnike, a koji obuhvataju, bez ograničenja, butilovane hidroksianizole, butilovane hidroksitoluene, askorbinsku kiseline, natrijum-metabisulfit, propilgalat, natrijum-tiosulfat ili smešu ne više od dva navedena jedinjenja.

[0074] Adjuvansi koji se mogu primeniti u formulaciji su oni koji se koriste u stanju tehnike, a koji se nabavljaju komercijalno ili se dobijaju primenom poznatih postupaka. Koncentrovane kompozicije se, načelno, pripremaju jednostavnim mešanjem pomenutih sastojaka; posebno je pogodno da se na početku pomeša aktivni sastojak u glavnom rastvaraču, a zatim da se dodaju ostali sastojci i adjuvansi.

[0075] Ukupna primenjena zapremina može biti od oko 0.3 do oko 1 ml. U jednom obliku izvođenja, zapremina je oko 0.5 ml za mačke i oko 0.3 do 3 ml za pse, zavisno od težine životinje.

[0076] U narednom obliku izvođenja pronalaska, primena formulacija za lokalnu primenu saglasno predmetnom pronalasku može da omogući dugotrajan efekat širokog spektra efikasnosti, kada se rastvor primenjuje na sisarima ili pticama. Formulacije za lokalnu primeni omogućavaju površinsku aplikaciju koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za povremenu lokalnu primenu kod životinja, posebno u oblasti između ramena životinje (rastvor za lokalnu primenu).

2

[0077] U formulacijama za lokalnu primenu, nosač može biti tečni nosač, kao što je opisano u U.S. Patentu Br. 6,426,333, koji u jednom obliku izvođenja formulacija za lokalnu primenu sadrži rastvarač i ko-rastvarač, naznačeno time što je rastvarač izabran iz grupe koji sačinjavaju aceton, acetionitril, benzil alkohol, butil-diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dopropilen-glikol n-butil etar, etano, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečni polioksietilen glikole, propilen-glikol, 2-pirolidon (na primer, N-metilpirolidon), dietilen glikol monoetil etar, etilen-glikol, dietil ftalat, estre masnih kiselina, kao što su dietil estri ili diizobutil adipat i smeše najmanje dva navedena rastvarača, dok je ko-rastvarač izabran iz grupe koju sačinjavaju apsolutni etanol, izopropanol ili metanol.

[0078] Tečni nosač može opciono sadržati inhibitor kristalizacije izabran iz grupe koju sačinjavaju anjonske površinski aktivne materije, katjonske površinski aktivne materije, nejonske površinski aktivne materije, soli amina, amfoterične površinski aktivne materije ili polivinilpirolidon, polivinil alkohol, kopolimeri vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikoli, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovani estri sorbitana, lecitin, natrijum-karboksimetilceluloza i derivati akrila ili smeša inhibitora kristalizacije.

[0079] Formulacije za lokalnu primenu mogu se dobiti rastvaranjem aktivnih sastojaka u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom nosaču. Alternativno, formulacije za lokalnu primenu mogu se pripremiti iu vidu kapsula za primenu terapeutskog agensa po površini životinje. Ove formulacije će se razlikovati zavisno od mase terapeutskog agensa i životinje domaćina koju treba tretirati, težine i tipa infekcije i telesne mase domaćina.

[0080] Dozne forme mogu sadržati od 0.5 mg do 5 g aktivnog sastojka. U jednom obliku izvođenja, dozna forma sadrži od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, tipično oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 800 mg ili oko 1000 mg.

[0081] U jednom obliku izvođenja pronalaska, aktivni sastojak je prisutan u formulaciji u koncentraciji od oko 0.05 do 10% w/v. U narednom obliku izvođenja, aktivni sastojak je prisutan u formulaciji u koncentraciji od oko 0.1 do 2% w/v. U još jednom obliku izvođenja pronalaska, aktivni sastojak je prisutan u koncentraciji od 0.25 do 1.5 % w/v. U još jednom obliku izvođenja pronalaska, aktivni sastojak je prisutan u formulaciji u koncentraciji od oko 1 % w/v.

[0082] Naredni oblik izvođenja pronalaska usmeren je na postupak tretiranja endoparazitskih infekcija sisara, koji se sastoji od primene efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0083] U jednom obliku izvođenja tretmana endoparazitskih infekcija, parazit je izabran iz grupe koju, bez ograničenja, sačinjavaju, Anaplocefala (Anoplocefala), Ancilostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Habertia, Cooperia, Ciatostomum, Cilicociclus, Cilicodontoforus, Cilicostefanus, Craterostomum,Dictiocaulus, Dipetalonema, Dipilidium, Dirofilaria, Dracunculus, Ehinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonhus, Metastrongilus, Moniezia, Necator,Nematodirus, Nippostrongilus, Oesofagostumum, Onhocerca,Ostertagia, Oksiuris, Paracaris, Shistosoma, Strongilus, Taenia, Toksocara, Strongiloides, Toksascaris,Trihinella, Trihuris, Trihostrongilus, Triodontoforous, Uncinaria, Wuhereria, ili kombinacija ovih parazita.

[0084] U narednom obliku izvođenja, parazit je Haemonhus contortus, Ostertagia circumcincta, Trihostrongilus aksei, Trihostrongilus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus i kombinacije ovih parazita.

[0085] Naredni oblik izvođenja predmetnog pronalaska usmeren je na postupak tretiranja ektoparazitskih infekcija sisara, koji se sastoji od primene efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0086] U jednom obliku izvođenja terapije ektoparazitske infekcije, parazit je izabran iz grupe koju, bez ograničenja, sačinjavaju buve, krpelji, grinje, komarci, muve, vaši, buve i njihova kombinacija.

Formulacije i primena u agrohemiji

[0087] Jedinjenja formule (I) ili njihove soli mogu se primeniti kao takve ili formi svojih preparata (formulacija), u kombinaciji sa drugim pesticidnim aktivnim supstancama, kao što su na primer, insekticidi, atraktanti, sterilanti, akaricidi, nematicidi, herbicidi, fungicidi, kao i sa zaštitinim agensima, fertilizatorima, i/ili regulatorima rasta, na primer u vidu pre-miksa ili mešavina spremna za upotrebu.

[0088] Insekticidi obuhvataju, primera radi, estre fosforne kiseline, karbamate, estre karboksilne kiseline, hlorinovane ugljovodonike, fenil-uree, supstance koje nastaju radom mikroorganizama.

[0089] Primeri insekticida koji opciono mogu biti u smeši, obuhvataju, bez ograničenja:

estre fosforne kiseline, kao što su azinfos-etil, azinfos-metil, α-1(4-hlorofenil)-4-(O-etil, S-propil)fosforiloksi-pirazol, hlorpirifos, kumafos, demeton, demeton-S-metil, diazinon,

1

dihlorvos, dimetoat, etoat, etoprofos, etrimfos, fenitrotion, fention, heptenofas, paration, paration-metil, fosalon, poksim, pirimifos-etil, pirimifos-metil, profenofos, protiofos, sulfprofos, triazofos i trihlorfon;

karbamati, kao što je aldikarb, bendiokarb, α-2-(1-metilpropil)-fenil metilkarbamat, butokarboksim, butoksikarboksim, karbaril, karbofuran, karbosulfan, kloetokarb, izoprokarb, metomil, oksamil, pirimikarb, promekarb, propoksur i tiodikarb;

organosilikonska jedinjenja (na primer, dimetil(fenil)silil-metil 3-fenoksibenzil estri, kao što je dimetil(4-etoksifenil)-silimetil 3-fenoksibenzil etar) ili (dimetilfenil)-silil-metil 2-fenoksi-6-piridil-metil estri, kao što je, na primer, dimetil(9-etoksi-fenil)-sililmetil 2-fenoksi-6-piridilmetil estar ili [(fenil)-3-(3-fenoksifenil)-propil](dimetil)-silan, kao što je na primer, (4-etoksifen-il)-[3-(4-fluoro-3-fenoksifenil-propil]dimetil silan, silanfluofen;

piretroidi (koji poseduju i repelantna svojstva u odnosu na komarce), kao što su aletrin, alfametrin, bioresmetrin, bifentrin, cikloprotrin, ciflutirin, dekametrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, alfa-cijano-3-fenil-2-metilbenzil 2,2-dimetil-3-(2-hloro-2-trifluorometilvinil)ciklopropan karboksilat, fenpropatrin, fenflutrin, fenvalerat, flucitrinat, flumetrin, fluvalinat, permetrin, rezmetrin i tralometrin;

nitroimini i nitrometileni, kao što je 1-[(6-hloro-3-piridinil)-metil]-4,5-dihidro-N-nitro-1H-imidazol-2-amin (imidakloprid), N-[(6-hloro-3-piridil)-metil]-N<2>-cijano-N<1>-metillacetamid (NI-25);

abamektin, AC 303, 630 (hlorfenapir), acefat, akrinatrin, alanikarb, aldoksikarb, aldrin, amitraz, azametifos,

Bacillus turingiensis, fosmet, fosfamidon, fosfin, praletrin, propafos, propetamfos, protoat, piraklofos, piretrin, piridaben, piridafention, piriproksifen, kvinalfos, RH-7988, rotenon, natrijum fluorid, natrijum heksafluorosilikat, sulfotep, sulfuril fluorid, katranska ulja, teflubenzuron, teflutrin, temefos, terbufos, tetrahlorvinfos, tetrametrin, O-2-terc-butilpirimidin-5-il-o-izopropilfosforotiat, tiociklam, tiofanoks, tiometon, tralometrin, triflumuron, trimetakarb, vamidotion, Verticillium Lacanii, KSMC, ksililkarb, benfurakarb, bensultap, bifentrin, bioaletrin, MERbioaletrin (S)-ciklopentenil izomer, bromofos, bromofos-etil, buprofezin, kadusafos, kalcium polisulfid, karbofenotion, kartap, kvinometionat, hlordan, hlorfenvinfos, hlorfluazuron, hlormefos, hloropikrin, hlorpirifos, cijanofos, beta-ciflutrin, alfacipermetrin, ciofenotrin, ciromazine, dazomet, DDT, demeton-S-metilsulfon, diafentiuron, dialifos, dikrotofos, diflubenzuron, dinoseb, deoksabenzofos, diazakarb, dizulfoton, DNOC, empentrin, endosulfan, EPN, esfenvalerat, etiofenkarb, etion, etofenproks, fenobukarb,

2

fenoksikarb, fensulfotion, fipronil, flucikloksuron, flufenproks, flufenoksuron, fonofos, formetanat, formotion, fosmetilan, furatiokarb, heptahlor, heksaflumuron, hidrametilnon, cijanovodonik, hidropren, IPSP, izazofos, isofenfos, izoprotiolan, izoksation, iodfenfos, kadetrin, lindan, malation, mekarbam, mefosfolan, merkurous hlorid, metam, metartizium, anizoplia, metakrifos, metamidofos, metidation, metiokarb, metopren, metoksihlor, metil izotiocijanat, metolkarb, mevinfos, monokrotofos, naled, Neodiprion NPV, nikotin, ometoat, oksidemeton-metil, pentahlorofenol, petrolejska ulja, fenotrin, fentoat, forate.

[0090] Drugi insekticidi koji se opciono mogu mešati u sastav formulacije, obuhvataju klasu jedinjenja opisanu u U.S. Patentu Br.7,001,903.

[0091] Fungicidi koji se po potrebi mogu mešati obuhvataju bez ograničenja:

(1) Triazole, kao što su, bez ograničenja:

azakonazol, propikonazol, tebukonazol, ciprokonazol, metkonazol, amitrol, azociklotin, BAS 480F, bitertanol, difenokonazol, fenbukonazol, fenhlorazol, fenetanil, flukvinkonazol, flusilazol, flutriafol, imibenkonazol, izozofos, miklobutanil, paklobutrazol, (±)-cis-1-(4-hlorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-cikloheptanol, tetrakonazol, triadimefon, triadimenol, triapentenol, triflumizol, tritikonazol, unikonazol i njihove soli metala i kiseli adukti.

(2) Imidazole, kao što su, bez ograničenja:

imazalil, pefurazoat, prohloraz, triflumizol, 2-(1-tert-butil)-1-(2-hlorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol, tiazolekarboksanilidi, kao što su 2’,6’-dibromo-2-metil-4-trifluorometoksi-4’-trifluorometil-1,3-tiazol-5-karboksanilid, 1-imidazolil-1-(4’-hlorofenoksi)-3,3-dimetilbutan-2-on i njehove soli metali i adukti kiselina.

(3) "Metil (E)-2-fenil-3-metksiakrilatna" jedinjenja, kao što su bez ograničenja:

metil (E)-2-[2-[6-(2-cijanofenoksi)pirimidin-4-iloksi]fenil]3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[6-(2-tioamido-fenoksi)pirimidin-4-iloksi]fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[6-(2-fluorofenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-fenil]-3-metoksiakrilat, metil-(E)-2-[2-[6-(2,6-difluorofenoksi)pirimidin-4-iloksi]fenil]-3-metoksi akrilat, metil (E)-2-[2-[3-(pirimidin-2-iloksi)fenoksi]fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[3-(5-metil pirimidin-2-iloksi)-fenoksi]fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[3-(fenil-sulfoniloksi)fenoksi] fenil-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[3-(4-nitrofenoksi)fenoksi]fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-fenoksifenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-(3,5-dimetil-benzoil)pirol-1-il]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-(3-metoksifenoksi)fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2[2-(2-fenileten-1-il)-fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-(3,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]-3-metoksiakrilate, metil (E)-2-(2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi) fenoksi) fenil)-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-(2-[3-(alfa-hidroksibenzil) fenoksi]fenil)-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-(2-(4-fenoksipiridin-2-iloksi)fenil)-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-(3-n-propiloksifenoksi)fenil]3-metoksi-akrilat, metil (E)-2-[2-(3-izopropiloksifenoksi) fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[3-(2-fluorofenoksi)-fenoksi]-fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-(3-etoksifenoksi)fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-(4-terc-butil-piridin-2-iloksi)fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[3-(3-cijanofenoksi)fenoksi] fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[(3-metilpiridin-2-iloksimetil)fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[6-(2-metilfenoksi) pirimidin-4-iloksi]fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-(5-bromo-piridin-2-iloksimetil)fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-(3-(3-jodopiridin-2-iloksi)fenoksi)fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-[2-[6-(2-hloropiridin-3-iloksi)pirimidin-4-iloksi]fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E),(E)-2-[2-(5,6-di-metilpirazin-2-ilmetiloksiminometil)fenil]-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-{2-[6-(6-metilpiridin-2-iloksi)pirimidin-4-iloksi]-fenil}-3-metoksiakrilat, metil (E),(E)-2-{2-(3-metoksifenil)metiloksiminometil]-fenil}-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-{2-(6-(2-azidofenoksi)-pirimidin-4-iloksi]fenil}-3-metoksiakrilat, metil (E),(E)-2-{2-[6-fenil-pirimidin-4-il)-metiloksiminometil]fenil}-3-metoksiakrilat, metil (E),(E)-2-{2-[(4-hlorofenil)-metiloksimino-metil]-fenil}-3-metoksiakrilat, metil (E)-2-{2-[6-(2-n-propilfenoksi)-1,3,5-trijazin-4-iloksi]fenil}-3-metoksi-akrilat i metil (E),(E)-2-{2-[(3-nitrofenil)metiloksiminometil]fenil}-3-metoksiakrilat;

(4) Inhibitore dehidrogenaze ćilibarne kiseline, kao što su, bez ograničenja:

(a) fenfuram, furkarbanil, ciklafluramid, furmecikloks, sidvaks, metsulfovaks, pirokarbolid, oksikarboksin, širlan, mebenil (mepronil), benodanil, flutolanil (Moncut);

(b) derivate naftalena, kao što su terbinafin, naftifin, butenafin, 3-hloro-7-(2-aza-2,7,7-trimetil-okt-3-en-5-in);

(c) sulfenamidi, kao što su, dihlofluanid, tolilfluanid, folpet, fluorfolpet; kaptan, kaptofol; (d) benz-imidazoli, kao što su, karbendazim, benomil, furatiokarb, fuberidazol, tiofonatmetil, tiabendazole i njihove soli;

(e) derivati morfolina, kao što su, fenpropimorf, falimorf, dimetomorf, dodemorf, aldimorf, fenpropidin i njihovi arilsulfonate, kao što su, na primer, p-toluenesulfonska kiselina i p-dodecilfenil-sulfonska kiselina;

(f) ditiokarbamati, kufraneb, ferbam, mankoper, mankozeb, maneb, metam, metiram, tiram zeneb, ziram;

(g) benzotiazoli, kao što je 2-merkaptobenzotiazol;

(h) benzamidi, kao što je 2,6-dihloro-N-(4-trifluorometilbenzil)-benzamid;

4

(i) jedinjenja bora, kao što je borna kiselina, njeni estri i boraks;

(j) formaldehid i jedinjenja koja oslobađaju formaldehid, kao što su benzil alkohol mono-(poli)-hemiformal, oksazolidin, heksa-hidro-S-triazini, N-metilolhloroacetamid, paraformaldehid, nitropirin, oksolinčna kiselina, tekloftalam;

(k) tris-N-(cikloheksil-diazenijumdioksi)-aluminium, N-(ciklo-heksil-diazenijumdioksi)-tributiltin ili kalijumove soli, bis-N-(cikloheksildiazenijumdioksi)-bakar, N-metilizotiazolin-3-on, 5-hloro-N-metilizotiazolin-3-on, 4,5-dihloro-N-oktilizotiazolin-3-on, N-oktil-izotiazolin-3-on, 4,5-trimetilene-izotiazolinon, 4,5-benzoizotiazolinon, N-metilolhloroacetam ide;

(l) aldehidi, kao što je cinamaldehid, formaldehid, glutaraldehid, β-promo-cinamaldehid; (m) tiocijanati, kao što su, tiocijanatometiltiobenzotiazol, metilenbistiocijanat, i slični;

(n) kvatererna amonijumova jedinjenja, kao što su, benzildimetil-tetradecilamonijum hlorid, benzildimetil-dodecilamonium hlorid, didecildimetil-amonium hlorid;

(o) derivati joda, kao što su, dijodometil p-tolil sulfon, 3-jodo-2-propinil alkohol, 4-hlorofenil-3-jodopropargil formal, 3-bromo-2,3-dijodo-2-propenil etilkarbamat, 2,3,3-trijodoallil alkohol, 3-bromo-2,3-dijodo-2-propenil alkohol, 3-jodo-2-propinil nbutilkarbamat, 3-jodo-2-propinil n-heksilkarbamat, 3-jodo-2-propinil cikloheksil-karbamat, 3-jodo-2-propinil fenilkarbamat;

(p) derivati fenola, kao što su tribromofenol, tetrahlorofenol, 3-metil-4-hlorofenol, 3,5-dimetil-4-hlorofenol, fenoksietanol, dihlorofen, o-fenilfenol, m-fenilfenol, p-fenilfenol, 2-benzil-4-hlorofenol i njihove soli alkalnih metala i zemljanih alkalnih metala;

(q) mikrobicidi sa aktiviranom halogenom grupom, kao što su hloroacetamid, bronopol, bronidoks, tektamer, kao što su 2-bromo-2-nitro-1,3-propanediol, 2-bromo-4’-hidroksiacetofenon, 2,2-dibromo-3-nitril-propionamid, 1,2-dibromo-2,4-dicijanobutan, βbromo-β-nitrostiren;

(r) piridini, kao što su 1-hidroksi-2-piridinetion (i njihove soli Na, Fe, Mn, Zn salts), tetrahloro-4-metilsulfonilpiridin, pirimetanol, mepanipirim, dipirition, 1-hidroksi-4-metil-6-(2,4,4-trimetil pentil)-2(1H)-piridin;

(s) sapuni metala, kao što je kalaj-naftenat, bakar-naftenat, cink-naftenat, kalaj-oktoat, bakar -oktoat, cink-oktoat, kalaj-2-etilheksanoat, bakar-2-etilheksanoat, cink-2-etilheksanoat, kalaj -oleat, bakar-oleat, cink-oleat, kalaj-fosfat, bakar-fosfat, cink-fosfat, kalaj-benzoat, bakarbenzoat i cink-benzoat;

(t) soli metala, kao što su, bakar hidroksikarbonat, natrijum dihromat, kalijum dihromat, kalijum hromat, bakar-sulfat, bakar-hlorid, bakar-borat, cink-fluorosilikat, bakar-fluorosilikat, i njihove smeše sa fiksativima;

(u) oksidi, kao što su tributiltin-oksid, Cu

<2>O, CuO, ZnO;

(v) dialkilditiokarbamati, kao što su Na i Zn soli dialkil-ditiokarbamata, tetrametiltiuram disulfid, kalijum N-metil-ditiokarbamat;

(w) nitrili, kao što su, 2,4,5,6-tetrahloroizoftalodinitril, di-natrijumcijano-ditioimidokarbamat;

(ks) kvinolini, kao što je 8-hidroksikvinolin, i njihove soli bakra;

(i) mukohlorna kiselina, 5-hidroksi-2(5H)-furanon;

(z) 4,5-dihloroditiazolinon, 4,5-benzoditiazolinon, 4,5-trimetilenditiazolinon, 4,5-dihloro-(3H)-1,2-ditiol-3-on, 3,5-dimetil-tetrahidro-1,3,5-tiadiazin-2-tion, N-(2-p-hlorobenzoiletil)-heksaminijum hlorid, kalijum N-hidroksimetil-N’-metil-ditiokarbamat, hlorid 2-okso-2-(4-hidroksi-fenil)-acetohidroksimične kiseline, fenil-(2-hloro-cijano-vinil)sulfon, fenil-(1,2-dihloro-2-cijano-vinil)sulfon; i

(aa) zeoliti sa Ag-, Zn- ili Cu, sami ili u okviru polimernih aktivnih jedinjenja, ili

(bb) smeše jednog ili više navedenih fungicida.

Herbicidi koji su poznati u stručnoj literaturi i koji se mogu pomenuti u kontekstu ovog pronalaska, odnosno, koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima formule (I), su, primera radi, sledeće aktivne supstance (Napomena: jedinjenja su označena ili svojim uobičajenim imenima saglasno Internacionalnoj organizaciji za standardizaciju (ISO) ili su označena svojim hemijskih imenima, zajedno sa uobičajenim kodnim brojem):

acetohlor; acifluorfen(-natrijum); aklonifen; AKH 7088, to jest, [[[1-[5-[2-hloro-4-(trifluorometil)fenoksi]-2-nitrofenil]-2-metoksietiliden]amino]oksi]sirćetna kiselina i njeni metil estri; alahlor; aloksidim(-natrijum); ametrin; amikarbazon, amidohlor, amidosulfuron; amitrol; AMS, to jest, amonjium sulfamat; anilofos; azulam; atrazin; azafenidin; azimsulfuron (DPKS-A8947); aziprotrin; barban; BAS 516 H, to jest, 5-fluoro-2-fenil-4H-3,1-benzoksazin-4-on; beflubutamid; benazolin(-etil); benfluralin; benfurezat; bensulfuron(-metil); benzulid; bentazon(-natrijum); benzobiciklon; benzofenap; benzofluor; benzoilprop(-etil); benzotiazuron; bialafos (bilanafos); bifenoks; bispiribak(-natrijum); bromacil; bromobutid; bromofenoksim; bromoksinil; bromuron; buminafos; buzoksinon; butahlor; butafenacil; butamifos; butenahlor; butidazol; butralin; butroksidim; butilat; kafenstrol (H-900); karbetamid; karfentrazon(-etil); kaloksidim, CDAA, to jest, 2-hloro-N,N-di-2-propenilacetamid; CDEC, to jest, 2-hloroallil dietilditiokarbamat; hlometoksifen; hloramben; hlorazifop-butil; hlorbromuron; hlorbufam; hlorfenak; hlorflurenol-metil; hloridazon; hlorimuron(-etil); hlornitrofen; hlorotoluron; hloroksuron; hlorprofam; hlorsulfuron; hlortaldimetil; hlortiamid; hlortoluron, cinidon(-metil ili-etil), cinmetilin; cinosulfuron; kletodim; klefoksidim, klodinafop i njegovi estarski derivati (na primer, klodinafop-propargil); klomazon; klomeprop; kloproksidim; klopiralid; klopirasulfuron(-metil); kloranzulam(-metil); kumiluron (JC 940); cijanazin; cikloat; ciklosulfamuron (AC 104); cikloksidim; cikluron; cihalofop i njegovi estarski derivati (na primer, butil-estar, DEH-112); ciperkvuat; ciprazin; ciprazol; daimuron; 2,4-D; 2,4-DB; dalapon; dazomet, desmedifam; desmetrin; di-alate; dikamba; dihlobenil; dihlorprop(-P); diklofop i njegovi estri, kao što je diklofop-metil; diklozulam, dietatil(-etil); difenoksuron; difenzokvat; diflufenikan; diflufenzopir; dimefuron; dimepiperat; dimetahlor; dimetametrin; dimetenamid (SAN-582H); dimetenamid(-P); dimetazon, dimetipin; dimeksiflam, dimetrasulfuron, dinitramin; dinozeb; dinoterb; difenamid; dipropetrin; dikvat; ditiopir; diuron; DNOC; eglinazin-etil; EL 77, to jest, 5-cijano-1-(1,1-dimetil-etil)-N-metil-1H-pirazole-4-karboksamid; endotal; epoprodan, EPTC; esprokarb; etalfluralin; etametsulfuron-metil; etidimuron; etiozin; etofumezat; etoksifen i njegovi estri (na primer, etil ester, HC-252), etoksisulfuron, etobenzanid (HW 52); F5231, to jest, N-[2-hloro-4-fluoro-5-[4-(3-fluoropropil)-4,5-dihidro-5-okso-1H-tetrazol-1-il]-fenil]etanesulfonamid; fenoprop; fenoksan, fenoksaprop i fenoksaprop-P i njegovi estri, na primer, fenoksaprop-P-etil i fenoksaprop-etil; fenoksidim; fentrazamid; fenuron; flamprop(-metil ili –izopropil ili -izopropil-L); flazasulfuron; florazulam; fluazifop i fluazifop-P i njihobi estri, na primer, fluazifop-butil i fluazifop-P-butil; fluazolat, flukarbazon(-natrijum); fluhloralin; flufenacet (FOE 5043), flufenpir, flumetzulam; flumeturon; flumiklorak(-pentil); flumioksazin (S-482); flumipropin; fluometuron; fluorohloridon, fluorodifen; fluoroglikofen(-etil); flupoksam (KNW-739); flupropacil (UBIC-4243); fluproanat, flupirsulfuron(-metil, ili -natrijum); flurenol(-butil); fluridon; flurohloridon; fluroksipir(-meptil); flurprimidol, flurtamon; flutiacet(-metil); flutiamid (poznat i kao flufenacet); fomezafen; foramsulfuron; fozamin; furilazol (MON 13900), furiloksifen; glufozinat(-amonijum); glifozat(-izopropilamonijum); halosafen; halosulfuron(-metil) i njegovi estri (na primer, metil estar, NC-319); haloksifop i njegovi estri; haloksifop-P (= R-haloksifop) i njegovi estri; HC-252 (difenileter), heksazinon; imazametabenz(-metil); imazametapir; imazamoks; imazapik, imazapir; imazakvin i soli, kao što su amonijumove soli; imazetametapir; imazetapir, imazosulfuron; indanofan; jodosulfuron-(metil)-(natrijum), ioksinil; izokarbamid; izopropalin; izoproturon; izouron; izoksaben; izoksahlortol; izoksaflutol; izoksapirifop; karbutilat; laktofen; lenacil; linuron; MCPA; MCPB; mekoprop; mefenacet; mefluidid; mezosulfuron(-metil); mezotrion; metam, metamifop, metamitron; metazahlor; metabenztiazuron; metazol; metoksifenon; metil-dimron; metobenzuron, metobromuron; (S)metolahlor; metozulam (KSRD 511); metoksuron; metribuzin; metsulfuron-metil; MK-616; molinat; monalid; monokarbamid dihidrogensulfat; monolinuron; monuron; MT 128, to jest, 6-hloro-N-(3-hloro-2-propenil)-5-metil-N-fenil-3-piridazinamin; MT 5950, to jest, N-[3-hloro-4-(1-metiletil)-fenil]-2-metilpentanamid; naproanilid; napropamid; naptalam; NC 310, to jest, 4-(2,4-dihlorobenzoil)-1-metil-5-benziloksipirazol; neburon; nikosulfuron; nipiraklofen; nitralin; nitrofen; nitrofluorfen; norflurazon; orbenkarb; orizalin; oksadiargil (RP-020630); oksadiazon; oksasulfuron; oksaziklomefon; oksifluorfen; parakvat; pebulat; pelargonska kiselina; pendimetalin; penoksulam; pentanohlor, pentoksazon; perfluidon; petoksamid, fenizofam; fenmedifam; pikloram; pikolinafen; piperofos; piributikarb; pirifenop-butil; pretilahlor; primisulfuron(-metil); prokarbazon(-natrijum); prociazin; prodiamin; profluazol, profluralin; proglinazin(-etil); prometon; prometrin; propahlor; propanil; propakviizafop; propazin; profam; propizohlor; propoksikarbazon(-natrijum), propizamid; prosulfalin; prosulfokarb; prosulfuron (CGA-152005); prinahlor; piraklonil, piraflufen(-etil); pirazolinat; pirazon; pirazosulfuron(-etil); pirazoksifen; piribenzoksim; piributikarb; piridafol; piridat; piriftalid, pirimidobak(-metil); piritiobak(-natrijum) (KIH-2031); piroksofop i njegovi estri (na primer, propargil estar); kvinklorak; kvinmerak; kvinoklamin, kvinofop i njegovi derivati, kvizalofop i kvizalofop-P i njegovi estarski derivati, na primer, kvizalofop-etil; kvizalofop-P-tefuril i -etil; renriduron; rimsufuron (DPKS-E 9636); S 275, to jest, 2-[4-hloro-2-fluoro-5-(2-propiniloksi)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol; sekbumeton; setoksidim; siduron; simazin; simetrin; SN 106279, to jest, 2-[[7-[2-hloro-4-(trifluorometil)fenoksi]-2-naftalenil]oksi]propanska kiselina i njeni metil estri; sulkotrion; sulfentrazon (FMC-97285, F-6285); sulfazuron; sulfometuron(-metil); sulfozat (ICI-A0224); sulfosulfuron; TCA; tebutam (GCP-5544); tebutiuron; tepraloksidim; terbacil; terbukarb; terbuhlor; terbumeton; terbutilazin; terbutrin; TFH 450, to jest, N,N-dietil-3-[(2-etil-6-metilfenil)sulfonil]-1H-1,2,4-triazol-1-karboksamid; tenilhlor (NSK-850); tiafluamid; tiazafluron; tiazopir (Mon-13200); tidiazimin (SN-24085); tifensulfuron(-metil); tiobenkarb; tiokarbazil; tralkoksidim; tri-alat; triazulfuron; triaziflam; triazofenamid; tribenuron(-metil); 2,3,6-trihlorobenzoična kiselina (2,3,6-TBA), triklopir; tridifan; trietazin; trifloksisulfuron(-natrijum), trifluralin; triflusulfuron i estri (na primer, metil estri, DPKS-66037); trimeturon; tritosulfuron; tsitodef; vernolat; WL 110547, to jest, 5-fenoksi-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol; UBH-509; D-489; LS 82-556; KPP-300; NC-324; NC-330; KH-218; DPKS-N8189; SC-0774; DOWCO-535; DK-8910; V-53482; PP-600; MBH-001; KIH-9201; ET-751; KIH-6127; KIH-2023 i KIH5996.

[0092] Odgovarajuća herbicidna zaštitna jedinjenja obuhvataju, bez ograničenja, benoksalor, klokvintocet, ciometrinil, ciprosulfamid, dihlormid, diciklonon, dietolat, fenhlorazol, fenklorim, flurazol, fluksofenim, furilazol, izoksadifen, mefenpir, mefenat, anhidrid naftalinske kiseline i oksabetrinil. Komponente koje se mogu primeniti kao aktivne supstance u smešama saglasno pronalasku, su na primer, poznata aktivna jedinjenja koja se zasnivaju na inhibiciji, na primer, acetolaktat sintaze, karboksilaze acetil-koenzima A, PS I, PS II, HPPDO, fitoen desaturaze, protoporfirinogen oksidaze, glutamin sintetaze, biosinteze celuloze, 5-enolpiruvil-šikimat-3-fosfat sintetaze. Ova jedinjenja, kao i druga jedinjenja koja se mogu primeniti, a čiji mehanizam delovanja nije u potpunosti poznat opisana su na primer, u publikaciji Weed Researh 26, 441-445 (1986), ili The Pesticide Manual, 12. izdanje, 2000 (ovde pomenuto skraćenicom "PM"), izdavač The British Crop Protection Council and the Royal Soc. of Chemistry (editors), kao i u literaturi koja je pomenuta u ovim publikacijama.

[0093] Jedinjenja formule (I) mogu se formulisati na različite načine, zavisno od preovlađujućih bioloških i/ili hemijsko/fizičkim parametara. Primeri mogućih i pogodnih formulacija su: kvašljivi praškovi (WP), hidrosolubilni praškovi (SP), hidrosolubilni koncentrati, emulzifikovani koncentrati (EC), emulzije (EW), kao što su emulzije tipa ulje-uvodi i voda-u-ulju, rasprskavajući rastvori, suspenzioni koncentrati (SC), disperzije na uljanoj ili vodenoj bazi, rastvori koji se rastvaraju u ulju, suspenzije u kapsuli (CS), prahovi (DP), proizvodi za tretiranje semena, granule za primenu na zemljištu, granule (GR) u formi mikrogranula, sprejne granule, obložene granule i apsorpcione granule, hidrodisperzabilne granule (WG), hidrosolubilne granule (SG), ULV formulacije, mikrokapsule i voskovi.

[0094] Čvrste forme jedinjenja formule (I) mogu se dobiti postupcima poznatim u stanju tehnike, na primer, Byrn i sar, “Solid-State Chemistry of Drugs”, 2. izdanje, SSCI Inc. (1999); Glusker i sar. “Crystal Structure Analysis – A Primer” 2- izdanje, Oxford University Press, (1985).

[0095] Pretodno pomenute formulacije mogu se dobiti na način koji je poznat po sebi, na primer, mešanjem aktivnog jedinjenja sa najmanje jednim rastvaračem ili razblaživačem, emulzifikatorom, dispergantom i/ili materijom za vezivanje ili fiksativom, hidrorepelantom i opciono, u prisustvu jednog ili više agenasa za isušivanje (desikant), UV stabilizatora, boja, pigmenata ili drugih pomoćnih materijala.

[0096] Pojedinačni tipovi formulacija načelno su poznati i opisani, na primer, u; Winnacker-Kühler, "Chemische Technologie" [Chemical Tehnology], Volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4. izdanje, 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.I., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3. izdanje, 1979, G. Goodwin Ltd. London.

[0097] Neophodna pomoćna jedinjenja, kao što su inertni materijali, površinski aktivne materije, rastvarači i drugi tipovi aditiva takođe su poznati i opisani, na primer, u: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2. izdanje, Darland Books, Caldwell N.J.; H.V. Olfen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2. izdanje, J. Wilei & Sons, N.I.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2. izdanje, Interscience, N.I. 1963; McCutheon’s "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley i Wood, "Enciclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.I. 1964; Shönfeldt, "Grenzflähenaktive Ätilenoksidaddukte" [Surface-active etilene okside adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kühler, "Chemische Technologie" [Chemical Tehnology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munih, 4. izdanje, 1986.

[0098] Kvašljivi praškovi su preparati koje se uniformno rastvaraju u vodi i koje, osim jedinjenja formule (I), takođe sadrže jonske i/ili nejonske površinski aktivne materije (ovlaživače, dispergante), na primer, polioksietilovane alkil-fenole, polioksietilovane alkohole masnih kiselina, polioksietilovane amine masnih kiseline, poliglikol etar sulfate alkohola masnih kiseline, alkanesulfonate ili alkilbenzenesulfonate, natrijum lignosulfonat, natrijum 2,2’-dinaftilmetan-6,6’-disulfonat, natrijum dibutilnaftalen-sulfonat ili druge natrijum oleoilmetilltaurinate, uz razblaživač i neku inertnu supstancu. Za dobijanje kvašljivih praškova, jedinjenja formule (I) se sitno melju primenom konvencionalnih mlinova, kao što su kladivni, kompresorski ili vazdušni mlin, a zatim se mešaju sa pomoćnim materijama, bilo istovremeno ili sukcesivno.

[0099] Emulzifikovani koncentrati mogu se dobiti rastvaranjem jedinjenja formule (I) u nekom organskom rastvaraču, na primer, u butanolu, cikloheksanu, dimetilformamidu, ksilenu ili nekom drugom aromatičnom ili ugljovodoničnom rastvaraču sa visokom tačkom ključanja ili u smeši ovih rastvarača, uz dodavanje jedne ili više površinski aktivnih materija (emulzifikatora). Emulzifikatori koji se mogu primeniti u ovom kontekstu su, na primer, kalciumove soli alkilarilsulfonske kiseline, kao što je kalcium dodecilbenzensulfonat, ili neki

4

nejonski emulizifikator, kao što su poliglikol estri masne kiseline, alkilaril poliglikol etri, poliglikol estri alkohola masnih kiselina, kondenzati propilen-oksida/etilen-oksida, alkil polietri, estri sorbitana, kao što je sorbitan estar masne kiseline ili polioksietilen sorbitan estri, kao što su polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina.

[0100] Praškovi se dobijaju mlevenjem aktivne susptance u prisustvu fino usitnjene čvrste supstance, na primer, talka ili prirodnih glina, kao što je kaolin, bentonit ili pirofilit ili dijatomit (dijatomaceozna zemlja).

[0101] Suspenzioni koncentrati mogu se pripremiti na bazi vode ili na bazi ulja. Oni se pripremaju vlažnim mlevenjem, primenom komercijalnih kugličnih mlinova i, kada je potrebno, na primer, u slučaju pripreme drugih tipova formulacija, dodavanjem površinski aktivnih materija, kao što su one prethodno pomenute.

[0102] Emulzije, ulje-u-vodi (EW), mogu se dobiti pomoću mešalica, koloidnih mlinova i/ili statičkih smeša uz primenu vodenog organskog rastvarača, i, kada je potrebno, uz dodavanje površinski aktivnih materija koje su pretodno pomenute u primerima dobijanja drugih tipova formulacija.

[0103] Granule se mogu dobiti bilo raspršivanjem jedinjenja formule (I) na adsorptivni, granulisani inertni materijal ili nanošenjem koncentrata aktivne supstance na površinu nosača, kao što je pesak, kaolinit, ili na granulisani inertni materijal, primenom vezujućih supstanci, na primer, polivinil alkohola, natrijum poliakrilata ili alternativno, mineralnih ulja. Pogodne aktivne supstance mogu se granulisati na način uobičajen za proizvodnju feritilizacionih granula, ukoliko je poželjno da smeša sadrži fertilizatore.

[0104] Granule rastvorljive u vodi dobijaju se, po pravilu, primenom uobičajenih postupaka, kao što je sušenje raspršivanjem, granulacijom pomoću reaktora sa fluidizovanim slojem, disk-granulacijom, mešanjem u mikserima sa visokim brojem obrtaja i istiskivanjem bez čvrstog inertnog materijala. Za dobijanje diska, fluidizovanog sloja, istisnutih ili sprej granula, videti, na primer, postupke opisane u: "Spray-Drying Handbook" 3. izdanje 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, strana 147 i naredne.; "Perry’s Chemical Engineer’s Handbook", 5 izdanje, McGraw-Hill, New York 1973, strane.8-57.

Uopšteno govoreći, agrohemijski preparati sadrže od 0.1 do 99% i od 0.1 do 95 % mase jedinjenja formule (I).

[0105] Koncentracija jedinjenja formule (I) u kvašljivim praškovima je, od oko 10 do 90 % prema masi, a ostatak do 100 % čine komponente koje tipično ulaze u sastav ovakvih formulacija. U slučaju emulzifikovanih koncentrata, koncentracija jedinjenja formule (I) može se naći u opsegu od 1 % do 90 % i od 5 % do do 80 % prema masi. Sadržaj jedninjenja formule (I) u formulacijama u obliku praha obično se kreće u opsegu od 1% do 30 masenih % i od 5 % do 20 % masenih procenata jedinjenja formule (I). Sadržaj jedinjenja formule (I) u rastvorima za raspršivanje, kreće se u opsegu od 0.05 % do 80 masenih % i od 2 % do 50 masenih %. U slučaju hidrosolubilnih granula, sadržaj jedinjenja formule (I) zavisi delimično od toga da li se jedinjenje formule (I) nalazi u tečnoj ili u čvrstoj formi, kao i od izbora pomoćnih materija, filera i slično. Sadržaj jedinjenja formule (I) u hidrosolubilnim granulama, kreće se, na primer, od 1 do 95 masenih % i od 10 do 80 masenih %.

[0106] Osim toga, formulacije jedinjenja formule (I) sadrže, kada je to potrebno, adhezivne materije, ovlaživače, disperzante, emulzifikatore, penetrante, konzervanse, antifriz agense, rastvarače, filere, nosače, boje, agense protiv nastanka penjenja, inhibitore isparavanja, regulatore pH i viskoznosti, koje će se uobičajeno mogu naći u različitim tipovima formulacija.

[0107] Smeše saglasno pronalasku mogu se primeniti preko zemljišta, preventivno ili nakon javljanja potrebe. Smeše saglasno pronalasku mogu se primeniti preko lišća. Smeše saglasno pronalasku mogu se primeniti u vidu posipa za seme. Takođe je moguća primena smeša saglasno pronalasku putem sistema za irigaciju, na primer, sistema za navodnjavanje.

Ostali aktivni agensi za farmaceutsku/veterinarsku primenu

[0108] U sastav kompozicije predmetnog pronalaska mogu se uključiti i drugi farmaceutski, pesticidni ili veterinarski aktivni sastojci, koji obuhvataju bez ograničenja, paraziticide, kao što su akaricidi, antelminitici, endektocidi i insekticidi. Antiparazitski agensi mogu da obuhvate i ektoparaziticide i endoparaziticidne agense. Veterinarski farmaceutski agensi dobro su poznati u stanju tehnike (na primer, Plumb’ Veterinar Drug Handbook, 5. izdanje. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili Te Merck Veterinariy Manual, 9. izdanje (januar 2005)) i uključuju, bez ograničenja, akarbozu, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetnu kiselinu, acetohidroksamičnu kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil HCl, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin HCl, amikacin sulfat, aminokaproičnu kiselinu, aminopentamid hidrogensulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron HCl, amitraz, amitriptilin HCl, amlodipin besilat, amonijum hlorid, amonium molibdenat, amoksicillin, amoksicillin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B lipidni, ampicillin, amprolijum HCl, antacide (oralne), antivenin, apomorfion HCl, apramicin sulfat, ascorbinsku kiselinu, asparaginasu, aspiring, atenolol, atipamezol HCl, atrakurijum besilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril HCl, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin HCl, buspiron HCl, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin lososa, kalcitrol, soli kalcijuma, kaptopril, karbenicillin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, natrijum cefazolin, cefiksim, natrijum cefoperazon, natrijum cefotaksim, cefotetan dinatrijum, cefoksitin natrijum, cefpodoksime

proksetil, ceftazidim, natrijum ceftiofur, ceftiofur HCl, natrijum ceftiakson, cefaleksin, cefalosporine, cefapirin, aktivni ugalj, hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /- klidinium bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin HCl, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol HCl, klindamicin, klofazimin, klomipramin HCl, klaonazepam, klonidin, natrijum kloprostenol, dikalijum-klorazepat, klorsulon, kloksacillin, kodein-fosfat, kolhicin, korticotropin (ACT), kosintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin HCl, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, natrijum dalteparin, danazol, natrijum dantrolen, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, dezmopresin acetat, desoksikortikosteron pivalat, detomidin HCl, deksametazon, dekspantenol, dektsraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralno), dihlorfenamid, dihlorvos, natrijum diklofenak, dikloksacillin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin HCl, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem HCl, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin HCl, disopiramid fosfat, dobutamin HCl, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin HCl, doramektin, doksapram HCl, doksepin HCl, doksorubicin HCl, doksiciklin, kalcijum edetat dinatrijum.kalcium EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, natrijum enoksaparin, enrofloksacin, efedrin-sulfat, adreanlin (epinefrin), epojetin/eritropojetin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, ezmolol HCl, estradiol cipionat, etakrinska kiselina/ natrijum etacrinat, etanol (alkohol), natrijum etidronat, etodolak, etomidat, agensi za eutanaziju w/pentobarbital, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fenbendazol, fentanil, gvožđe sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furozemid, gabapentin, gemcitabin HCL, gentamicin

4

sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glucokorticoidni agensi, glukosamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralno), glikopirolat, gonadorelin, grizeofulvin, guaifenezin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (oksiglobin®), heparin, hetaskrob, natrijum hijaluronat, hidrazalin HCl, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartartarat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, natrijum impenemcilastatin, imipramin, inamrinon lactat, insulin, interferon α-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekakuana (sirup), natrijum jopodat, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol HCl, izotretinoin, izoksuprin HCl, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin HCl, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, lactuloza, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain HCl, linkomicin HCl, liotironin natrijum, lizinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin HCl, meklizin HCl, meklofenamična kiselina, medetomidin HCl, trigliceridi srednje dužine lanca, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarzomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin HCl, merkaptopurin, meropenem, metformin HCl, metadon HCl, metazolamid, metenamin mandetat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, natrijum metoheksital, metotreksat, metoksifluran, metilen plavo, metilfenidat, metilprednisolon, metoklopramid HCl, metoprolol, metronidaksol, meksiletin HCl, mibolerlon, midazolam HCl milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin HCl, mizoprostol, mitotan, mitoksantron HCl, morantel tartqrat, morfin sulfat, moksidektin, nalokson HCl, mandrolon dekanoat, naproksen, opijatni agonisti analgetici, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, natrijum nitropruzid, nizatidin, natrijum novobiocin, nistatin, oktreotid acetat, natrijum olsalazin, omeprozol, ondansetron, opijatni antidijarealni lekovi, orbifloksacin, natrijum oksacillin, oksazepam, oksfendazol, oksibutinin hlorid, oksimorfon HCl, oksitretraciklin, oksitocin, dinatrijum pamidronat, pancreplipaza, pankuronium bromid, paromomicin sulfat, parozetin HCl, pencilamin, penicilin, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, natrijum pentobarbital, natrijum polisulfat pentozan, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin HCl, feilbutazon, fenilefrin HCL, fenipropanolamin HCl, natrijum fenitoin, feromoni, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin HCL, piroksikam, polisulfonovani glikosaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazikvantel, prazosin HCl, prednisolon/prednison, primidon, prokainamid HCl, prokarbazin HCl, prohlorperazin, propantelin bromid, injekcija propionibacterium acnes, propofol, propranolol HCl, protamin sulfat, pseudoefedrin HCl, psilium hidrofilni muciloid, pirantel pamoat, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin HCl, kvinidin, ranitidin HCl, rifampin, s-adenosil-metionin (SAMe), fiziološki/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin HCL/I-deprenil, sertralin HCl, sevelamer HCl, sevofluran, silimarin/mlečni čkalj, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol HCl, spektinomicin HCl, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, natrijum sulfahlorpiridazin, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazole/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin HCl, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin HCl, tiabendazol, natrijum tiacetarsamid, tiamin HCl, tioguanin, natrijum tiopental, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin HCl/zolazepam HCl, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid HCl, tolazolin HCl, telfenamična kiselina, topiramat, tramadol HCl, trimcinolon acetonid, trientin HCl, trilostan, trimepraksin tartarat w/prednisolon, tripelenamin HCl, tilosin, urdoziol, valproična kiselina, vanadijum, vankomicin HCl, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil HCl, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, natrijum varfarin, ksilazin HCl, johimbin HCl, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonizamid i njihove smeše.

[0109] U jednom obliku izvođenja pronalaska, za kombinovanje sa jedinjenjima ariloazol-2-il-cijanoamina pogodna su i druga arilpirazolska jedinjenja poznata u satnju tehnike, kao što su fenilpirazoli, kao što je prethodno pomenuto u Osnovama predmetnog pronalaska (na primer, fipronil, piriprol). Primeri ovakvih arilpirazolskih jedinjenja obuhvataju, bez ograničenja, jedinjenja opisana u U.S. Patentima Br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 i 6,998,131 – koja su sva dodeljena Merial, Ltd., Duluth, GA).

[0110] U narednom obliku izvođenja pronalaska, kompozicijama saglasno predmetnom pronalasku moguće je dodati nodulisporičnu kiselinu i njene derivate (jedna klasa poznatih, nedavno otkrivenih akaricidnih, antelmintičnih, anti-parazitskih i insekticidnih agenasa). Ova jedinjenja se primenjuju i tretiranju i preventivi infekcija ljudi i životinja, a opisana su u, primera radi, U.S. Patentima No. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu sadržati jedan ili više poznatih derivata nodulisporične kiseline, uključujući i njene izomere, kao što su oni opisani u prethodno citiranoj literaturi i poznati u stanju tehnike.

[0111] U narednom obliku izvođenja pronalaska, kompozicijama se mogu dodati jedan ili više laktona, koji ispoljavaju akaricidni, antemintični, i insekticidni efekat.

4

[0112] Makrociklični laktoni takođe obuhvataju, bez ograničenja, avermektine, kao što su abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin i milbemicine, kao što su milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Takođe su obuhvaćeni 5-okso i 5-oksim derivati pomenutih avermektina i milbemicina. Primeri kombinovanja arilpirazolskih jedinjenja sa makrocikličnim laktonima obuhvataju, bez ograničenja, one opisane u U.S. Patentima br. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 i 6,998,131 – među kojima su svi pripisana Merial, Ltd., Duluth, GA.

[0113] Makrolitička laktonska jedinjenja poznata su u stanju tehnike i mogu se komercijalno nabaviti ili se mogu dobiti postupcima sinteze koji su poznati u stanju tehnike. Pronalazak se poziva na široko dostupnu tehničku i komercijalnu literaturu. Za avermektine, ivermektin i abamektin, odgovarajuće reference su, primera radi, "Ivermectin and Abamectin", 1989, bi M.H. Fisher i H. Mrozik, William C. Campbell, u izdanju Springer Verlag., "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, od autora J. Vercruysse i RS Rew, u izdanju CABI Publishing, ili Albers-Shönberg i sar. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Hem. Soc., 103, 4216-4221. Za dobijanje doramektina moguće je konsultovati, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Za dobijanje milbemicina, odgovarajuće reference su, inter alia, Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemicins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. i sar., 1983, “Synthesis of Milbemicins from Avermectins”, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, U.S. Patent br.4,134,973 i EP 0677 054.

[0114] Makrociklični laktoni su prirodni proizvodi ili su njihovi polu-sintetički derivati. Strukture avermektina i milbemicina veoma su slične, usled prisustva 16-točlanog makrocikličnog laktonskog prstena; milbemicinima nedostaje glikozidni ostatak koji se nalazi na avermektinu. Prirodni avermektin opisan je u U.S. Patentu br. 4,310,519 od Albers-Shönberg i sar., dok su 22,23-dihidro avermektinska jedinjenja obelodanjena kod Habala i sar., U.S. Patent br.4,199,569. Pomenuće se i Kitano, U.S. Patent br.4,468,390, Beuvri i sar., U.S. Patent br.5,824,653, EP 0007 812 A1, U.K. Patentna specifikacija 1390 336, EP 0002 916, i Ancare New Zealand Patent br. 237 086, inter alia. Prirodno-postojeći milbemicini opisani su Aoki i sar., U.S. Patent br. 3,950,360, kao i u različitim referencama citiranim u "The Merck Indeks" 12. izdanje, S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u publikaciji "International Nonproprietary Names for Farmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, str. 263- 286, (2003). Polusintetički derivati ovih klasa jedinjenja su poznati u stanju tehnike i obelodanjeni su, na primer, u U.S. Patent br. 5,077,308, U.S. Patent br. 4,859,657, U.S. Patent br.

4

4,427,663, U.S. Patent br. 4,310,519, U.S. Patent br. 4,199,569, U.S. Patent br. 5,055,596, U.S. Patent br.4,973,711, U.S. Patent br.4,978,677, U.S. Patent br.4,920,148 i EP 0667054.

[0115] Unarednom obliku izvođenja pronalaska, kompozicijama saglasno predmetnom pronalasku moguće je dodati jedinjenja iz klase akaricida i insekticida, koja je poznata pod imenom regulatori rasta insekata (IGRs). Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi poznata su profesionalcima u oblasti, a predstavljena su širokim opsegom različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju tako što ostvaruju uticaj na rast insekatskih štetočina. Regulatori rasta insekata opisani su na primer, u U.S. Patent br. 3,748,356; U.S. Patent br. 3,818,047; U.S. Patent br. 4,225,598; U.S. Patent br. 4,798,837; U.S. Patent br. 4,751,225, EP 0179 022 ili U.K. 2 140 010, kao i u U.S. Patent br. 6,096,329 i 6,685,954 (oba pripisana Merial Ltd., Duluth, GA). Primeri IGR pogodnih za kombinovanje u sastavu kompozicija predmetnog pronalaska, obuhvataju, bez ograničenja, metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroide, formamidine i 1-(2, 6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenilureu.

[0116] Antelmintici koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima predmetnog pronalaska kako bi se dobila kompozicija, obuhvataju benzendisulfonamidna jedinjenja, kao što je, bez ograničenja, klorsulon; ili neki cestodalni agens, kao što su, bez ograničenja, prazikvantel, pirantel ili morantel.

[0117] Paraziticidni agens koji se može kombinovati sa jedinjenjem predmetnog pronalaska kako bi se dobila kompozicija, obuhvata biološki aktivni peptid, ili protein, kao što su, bez ograničenja, depsipeptidi, koji deluju na nervno-mišićnu vezu, stimulišući presinaptičke receptore koji pripadaju porodici sekretinskih receptora, što dovodi do paralize i smrti parazita. U jednom obliku izvođenja, izabrani depsipetid je emodepsid.

[0118] Insekticid koji se može kombinovati sa jedinjenjem predmetnog pronalaska kako bi se dobila kompozicija može biti spinozin (na primer, spinosad) ili supstituisani derivat piridilmetila, kao što je imidakloprid. Agensi ove klase opisani su prethodno u, na primer, U.S. Patent br.4,742,060 ili u EP 0892 060. Od iskustva i odluke profesionalca zavisi koje će konkretno jedinjenje biti primenjeno u formulaciji u cilju tretiranja specifične infekcije. Za endoparazite, paraziticidi koji će se koristiti za kombinovanje obuhvataju, bez ograničenja, pirantel, morantel, benzimidazole (uključujući albendazol, kambendazol, tiabendazol, fenbendazol, febantel, oksfendazol, oksibendazol, triclabendazol mebendazol i netobimin), levamisol, klosantel, rafoksanid, nitroksinil, disofenol i paraherkvamid. Za ektoparazite, insekticidi koji se mogu kombinovati, obuhvataju, bez ogranićenja, piretoide, organofosfate i

4

neonikotinoide, kao što je imidakloprid, kao i jedinjenja, kao što su metaflumizon, amitraz i antagonist rijanodinskog receptora.

[0119] Kada je to potrebno, antelmintik, paraziticidni i insekticidni agens mogu se izabrati iz grupe koju sačinjavaju prethodno opisana jedinjenja, koja su pogodna za agrohemijsku primenu. Uopšteno, dodatni pesticid uključuje se u dozi između 0.1 mg i 10 mg. U jednom obliku izvođenja pronalaska, dodatni pesticid se uključuje u dozi između 1 mg i 10 mg. U narednom obliku izvođenja pronalaska, dodatni pesticid se uključuje u dozi od oko 5 do 200 mg/kg mase životinje. U još jednom obliku izvođenja pronalaska, dodatni pesticid se uključuje u dozi od oko 0.1 do 10 mg/kg telesne mase životinje. U narednom obliku izvođenja pronalaska, dodatni pesticidni agens se uključuje u dozi od 0.5 do 50 mg/kg.

[0120] Težinski odnosi jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamina i dodatnog pesticidnog agensa kreću se u opsegu od, na primer, 5/1 do 10,000/1. Stručna osoba je sposobna da odredi odgovarajući odnos jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamina i dodatnog pesticidnog agensa, zavisno od domaćina koji se tretira.

[0121] Sledeći aspekt pronalaska odnosi se na postupak proizvodnje jedinjenja ariloazol-2-ilcijanoetilamina predmetnog pronalaska.

PRIMERI

[0122] Sve temperature su date u Celzijusovim stepenima; sobna temperatura označava temperaturu između 20 i 25°C. Reagensi su nabavljeni komercijalno ili su dobijeni primenom postupaka opisanih u literaturi.

DCM = dihlormetan

THF = tetrahidrofuran

MeOH = metanol

EtOH = etanol

EA = etil acetat

DMF = dimethilformamid

AcOH = sirćetna kiselina

TFA = trifluorsirćetna kiselina

TEA = trietilamin

DIEA = diizopropiletilamin

[0123] Registrovani su spektri pomoću protonske i fluorne magnetne rezonance (1H NMR, odnosno, 19F NMR) na spektrometru Varian INOVA NMR [400 MHz (1H) ili 500 MHz (1H) i 377 MHz (19F)]. Svi spektri su snimljeni u naznačenom rastvaraču. Hemijsko

4

pomeranje predstavljeno je u jedinicama ppm u odnosu na tetrametilsilan (TMS), koji se koristi kao interni standard sa rezidualnim vrhom signala odgovarajućeg rastvarača za 1H NMR. Konstanta međuprotonskog kuplovanja je izražena u Hertz (Hz).

[0124] LC-MS spektri su dobijeni na instrumentu Thermofinnigan AQA MS ESI, uz upotrebu Phenomenex Aqua 5 µm C18 125A 50 x 4.60 mm kolone i linearnog gradijenta od 55 % metanol: 1% acetonitrila u vodi do 100% metanol tokom 3 minute. Rastvor 100 % metanola je držan 2 minuta. Alternativno, LCMS spektri su snimljeni na Agilent 1200SL HPLC hromatografu, opremljenom 6130 masenim spektrometrom sa elektrosprej jonizacijom; hromatografski podaci su dobijeni primenom Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 mm, kolone sa česticama veličine 2.2 µm i gradijentom metanola u vodi od 15 % do 95 % metanola, tokom 2.2 minutes, pod protokom od 1.5 mL/min; ispiranje 95 % metanolom primenjeno je na kraju gradijenta tokom 0.8 minuta; i vodena i metanolska moblina faze sadržale su 0.1 % mravlju kiselinu.

OPŠTI SINTETSKI POSTUPCI

[0125] Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti primenom ili adaptacijom poznatih postupaka (odnosno, postupaka ranije korišćenih ili opisanih u hemijskoj literaturi).

Primera radi, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti postupcima, pri kojima jedinjenje formule (II) reaguje sa jedinjenjem formule (III), naznačene time da su R P, Q, V, W,

<3>, R

<4>, R

<5>, R

<6>, R

<7>,

X, Y, Z, i a kao što je to prethodno definisano za jedinjenje formule (I), a T je odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metanesulfonil, trifluorometanesulfonil, toluenesulfonil i slično.

4

Reakcija se načelno odvija u prisustvu neke baze u rastvaraču.

[0126] Baza koja se može koristiti u ovoj reakciji obuhvata, na primer, bez ograničenja, neorganske baze, kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat i slično, kao i organske baze, kao što su dimetilaminopiridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-7-undekan i slične.

[0127] Rastvarač koji može primeniti u reakciji obuhvata, bez ograničenja, etre, kao što je diethiletar, tetrahidrofuran i slične, halogenovane ugljovodonike, kao što su metilenhlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slične.

[0128] Reakciona temperatura se obično nalazi u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od -20°C do 80°C, dok je reakciono vreme obično u opsegu od 1 do 72 sata.

[0129] Nakon završetka reakcije, jedinjena formule (I) mogu se izolovati primenom konvencionalnih postupaka, kao što su dodavanje reakcione smeše u vodu, ekstrakcija organskim rastvaračem, koncentrovanje ekstrakta i slično. Izolovano jedinjenje formule (I) može se prečistiti hromatografijom, rekristalizacijom i slično, kada je potrebno.

[0130] Jedinjenja formule (Ia) mogu se dobiti primenom ili adaptacijom poznatih postupaka formiranja amida (odnosno, postupaka prethodno korišćenih ili opisanih u hemijskoj literaturi .

Poznati su postupci za formiranje amidne veze između aminskog derivata, kao što su α-amino nitrili formule (II) i između karboksilne kiseline, uz primenu kuplujućih agenasa. Razvijene su procedure u kojima se kao kuplujući agensi amida koriste reagensi kao što su karbodiimidi. Ovi karbodiimidi obuhvataju, na primer, dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hlorovodonik (EDC) i slične. Kao katalizatori, mogu se koristiti 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) i njegovi derivati. Sažetak ovih metoda može se naći u "Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, VCH Publishers (1989) strane 972-972. Pregled ovih transformacija takođe je dostupan u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, autora Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), strane 1431-1434.

[0131] Druga opšta reakcija za dobijanje amida jeste tretman acil-halida aminima. Ova transformacija je dobro poznata stručnjaku, a pregled sličnih transformcija dostupan je u"March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", autora Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1427-1429.

[0132] Derivati α-amino nitrila formule (II) mogu se dobiti u jednom koraku, tretiranjem karbonilnih jedinjenja opšte formule (IV) pogodnim izvorom cijanida, kao što je natrijum cijanid, kalijum cijanid, trimetilsilil cijanid i slično, aminima opšte formule R

<6>-NH

<2>kao što su amonijak, metil amin i slično, i načelno, u prisustvu amonijumovih soli, kao što je amonijum hlorid i slično. Stručnjaku je ova transformacija poznata pod imenom Strekerova sinteza (videti na primer, strana 1391 u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007).

[0133] Karbonilna jedinjenja formule (IV)mogu se dobiti tretiranjem NH-arylo-azola, opšte formule (V), jedinjenjem opšte formule (VI), naznačene time što R

<1>, R

<2>, R

<3>, R

<4>, R

<5>, R

<7>, P, Q, V, W, X, Y, a, m i n, imaju značenje koje je prethodno opisano za jedinjenja formule (I), dok je T odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metanesulfonil, trifluorometanesulfonl, toluenesulfonil i slično.

1

Reakcija se načelno odvija u prisustvu neke baze u rastvaraču.

[0134] Baza koje se može koristiti u ovoj reakciji može biti, bez ograničenja, neka neorganska baza, kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat i slične ili organskih baza, kao što je dimetilaminopiridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-7-undekan i slične.

Kao rastvarač u ovoj reakciji može se koristiti, bez ograničenja, aceton, etri, kao što su dietiletar, tetrahidrofuran i slični, halogenovani ugljovodonici, kao što su metilen-hlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slični.

[0135] Reakciona temperatura se obično podešava u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu -20°C do 80°C, dok je reakciono vreme u rasponu od 1 do 72 sata. Nakon završetka reakcije, jedinjenje formule (IV) može se izolovati primenom konvencionalnih postupaka, kao što je dodavanje reakcione smeše vodi, ekstrakcija pomoću organskog rastvarača, koncentrovanje ekstrakta i slično. Izolovano jedinjenje formule (IV) može se prečistiti postupcima kao što je hromatografija, rekristalizacija i slično, ako je to potrebno.

[0136] Jedinjenja 2H-NH-arilo-azoli formule (Va), (formula (V) sa P=N), načelno su predstavljena u vidu svojih tautomernih struktura 1H-NH-arilo-azola (Vb). Konkretno, 2H-benzotriazol formule (Vc) i 2H-indazol formule (Ve), načelno su predstavljeni kao svoje alternativne tautomerne forme, 1H-benzotriazol formule (Vd) ili (Ve), odnosno, 1H-indazol formule (Vg).

[0137] Razmatranja o tautomerizmu heterocikličnih jedinjenja mogu se naći u "The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry Supplement 1", urednici: José Elguero, Claude Marzin, Alan R. Katritzky i Paolo Linda, Academic Press Publishers, (1976).

2

[0138] Kada su karbonilna jedinjenja formule (IVa) dobijena tretiranjem 1H-NH-arilo-azola opšte formule (Va) jedinjenjem opšte formule (VI), uobičajeno se dobijao regioizomer karbonilnih jedinjenja formule (IVb). Ova jedinjenja se mogu izdvojiti od željenih karbonilnih jedinjenja formule (IVa) primenom standardnih postupaka prečišćavanja koji su poznati stručnim osobama, kao što su, bez ograničenja, hromatografija na tečnom sloju ili na reverzno-faznoj koloni ili kristalizacija.

[0139] Ova 1H-NH-arilo-azolska jedinjenja opšte formule (Va), koja nisu komercijalno dostupna, mogu se dobiti primenom ili adaptacijom poznatih postupaka (odnosno, postupaka koji su ovde korišćeni ili opisani u hemijskoj literaturi).

[0140] Primera radi, opšti postupak pripreme 1H-benzotriazola formule (Vd) ili (Ve), naznačenog time što su R je prethodno opisano za jedinjenja<1>, R

<2>, V, W, X, Y, m i n, kao što

formule (I), može se naći u publikaciji Organic Synthesis, Coll. Vol. 3, str.106 (1955) i u Journal of Heterocyclic Chemistry, volumen 22, (1985), str. 1165-1167. Halogenovanje 1H-benzotriazola formule (Vd) ili (Ve) može se postići prilagođavanjem postupaka opisanih u literaturi, kao što su postupci opisani od strane R. H. Wiley i K. F. Hussung, u Journal of the American Chemical Society, (1957), strane 4395-4400 i od strane K. Kopanska i sar. u Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 13 (2005), str. 3601, kao i u Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 12 (2004), strane 2617-2624.

[0141] Opšti postupak pripreme 1H-indazola formule (Vg), naznačene time što su R

<1>, R<2>, V, W, X, Y, m i n, kao što je prethodno opisano za jedinjenja formule (I) opisan je u literaturi od strane R. A. Bartsch i II-Woo Yang, u Journal ofHeterocyclic Chemistry, volumen 21, (1984), str. 1063-1164 i nedavno od strane istraživačke grupe Valérie Collot i Sylvain Rault-a, u Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, volumen 11 (2001), strane 1153-1156 i u volumenu 17 (2007), strane 3177-3180.

[0142] U jednom obliku izvođenja pronalaska, karbonilna jedinjenja formule (IVa), naznačena time što Q označava alkoksi-metilen (Q=COR li metilen (Q=CH), dobijena su<13>) i

oksidacijom alkohola formule (VIIa).

[0143] Ova transformacija je dobro poznata stručnjacima, a sažetak postupka može se naći u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, str. 604-614. Može se postići, primera radi, primenom dimetilsufoksidnog reagensa, kao što je oksalilhlorid sa dimetilsufoksidom na niskoj temperaturi, a stručnjak će ovaj postupak prepoznati kao Swernovu oksidaciju. Takođe se može postići reakcijom nitroksil-radikala, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksil slobodnog radikala (TEMPO) i sličnih agenasa sa hipervalentnim jodnim reagensom, kao što je tzv. Dess-Martin perjodni reagens (videti, na primer, strane 1715-1728, "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones" u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)). Rastvarači koji se mogu koristiti u reakciji obuhvataju, bez ograničenja, na primer, dietiletar, tetrahidrofuran i slične, halogenovane ugljovodonike, kao što su metilen-hlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slične. Reakciona temperatura obično se nalazi u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od -78°C do 50°C, a reakciono vreme je obično u rasponu od 1 do 72 sata.

[0144] U narednom obliku izvođenja pronalaska, slobodni alkoholi formule (VIIa), naznačeni time što Q označava alkoksimetilen (Q=C-OR

<13>) ili metilen (Q=CH), formiraju se raskidanjem protektivne grupe na odgovarajućem alkoholu formule (VIIIa), naznačenom time što je R idroksil protektivna grupa. Hidroksilne protektivne grupe koje se mogu<12>neka h

4

primeniti u reakciji obuhvataju, bez ograničenja, etre, kao što su para-metoksibenzil etar i silil-etre, kao što je terc-butil-dimetilsilil etar, (videti, na primer, "Protection for the hydroxyl group" strane 16-299, u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", ur. Peter G. M. Wuts i Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)).

[0145] U narednom obliku izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (VIIIb) dobijaju se tretiranjem jedinjenja formule (IXa) alkoholom formule R kao što su,<1>-OH i nekom bazom,

bez ograničenja, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid i slične.

[0146] Sinteza 3-alkoksi-2-supstituisanih 2H-indazola opisana je u hemijskoj literaturi, kao što je u Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2687-2689 ("N,N-Bond-Forming Heterocyclization: Synthesis of 3-Alkoxy-2H-indazoles" od autora A.D. Mills, M. Z. Nazer, M. J. Haddadin i M. J. Kurth), kao i u Journal of Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 171-177 ("Synthesis of a Library of 2-Alkil-3-alkiloxy-2H-indazole-6-carboxamides" , autora A.D. Mills, P. Maloney, E. Hassanein, M. J. Haddadin i M. J. Kurth). Međutim, ni jedna od prethodno navedenih publikacija ne opisuje sintezu jedinjenja formule (Vlllb).

[0147] U narednom obliku izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (VIIIc) formiraju se heterociklizacijom jedinjenja formule (IXa), kada se ova tretiraju u prisustvu redukujućeg agensa, kao što je cink.

[0148] Sinteza 2-supstitusanih 2H-indazola od 2-nitrobenzilaminskih derivata opisana je u hemijskoj literaturi, kao što je u Synlett, 2007, 16, 2509-2512 ("A Novel and Efficient Synthesis of 2-Aryl-2H-indazoles via SnCl of 2-Nitrobenzylamines" ,

<2>-Mediated Cyclization

autora Da-Qing Shi i sar.), u Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973, 3, 319-324 ("Pyrazolopyridines. Part II. Preparation of 3-Supstituisani 2-Aryl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridines. Acid-catalysed Cyclisation of 2-Arylamino-methyl-3-nitropyridines", autora H. E. Foster i J. Hurst) i u Tetrahedron, 1998, 54, 3197-3206 ("2-Supstituisani Indazoles from Electrogenerated Ortho-nitrosobenzylamines", autora B.A. Frontana-Uribe i C. Moinet). Međutim, ni jedna od prethodno navedenih publikacija ne opisuje sintezu jedinjenja formule (VIIIc).

[0149] U narednom obliku izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (VIIId) dobijaju se reakcijom aldehida formule (Xa) i jedinjenja formule (XI), u prisustvu redukujućeg agensa, kao što je, bez ograničenja, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, L-selctride® (litijum tri-sec-butil(hidrido)borat), dekaboran i slični.

[0150] U ovoj reakciji mogu se koristiti rastvarači, kao što su, bez ograničenja, etri, na primer, dietiletar, tetrahidrofuran i slični, halogenovani ugljovodonici, na primer, metilenhlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slični. Reakciona temperatura je obično u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od 0°C do 80°C, a vreme reakcije je obično između 1 i 72 sata.

[0151] Jedinjenje formule (IXa) može se dobiti tretiranjem aldehida formule (X) jedinjenjima opšte formule (XI) i redukujućim agensom, kao što je, bez ograničenja, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, L-selectride® (litijum tri-sek-butil(hidrido)borat), dekaboran i slični.

[0152] Ova transformacija je dobro poznata iskusnim stručnjacima pod imenom reduktivna aminacija, a sažetak ovog postupka može se naći u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, str. 421-425. U ovoj reakciji moug se koristiti rastvarači, kao što su, bez ograničenja, etri, na primer, dietiletar, tetrahidrofuran i slični, halogenovani ugljovodonici, kao što su metilen-hlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slični. Reakciona temperatura je obično u opsegu -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od 0°C do 80°C i vreme reakcije je uobičajeno između 1 i 72 sata.

[0153] Alternativno, jedinjenja formule (IXa) mogu se dobiti tretiranjem jedinjenja formule (XI) jedinjenjima formule (XII), gde je T odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metansulfonil, trifluorometansulfonil, toluensulfonl i slično.

[0154] Kada nisu komercijalno dostupni, aldehidi formule (IXa) mogu se dobiti oksidativnim raskidanjem alkenskog dela jedinjenja formule (XIII), naznačene time što su R

<14>i R<15>nezavisno izabrani između C nila i C

<1>-C

<4>-alkilkarbo

<1>-C

<4>alkila:

[0155] Ova transformacija je poznata stručnjacima i može se izvesti na primer, ozonom, kalijum permanganatom ili natrijum metaperjodatom. Postupak se, opciono, može sprovesti u rastvaraču, kao što je metilen-hlorid, dietiletar, hloroform, na temperaturi koja se kreće od -100 do 100°C. Sažetak ovih postupaka može se naći u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, str.595-596.

[0156] Alkeni formule (XIII), naznačene time što su R R nezavisn

<14>i

<15>o izabrani između C

<1>-C alkilkarbonila i C njenja formule<4 1>-C

<4>alkila, mogu se dobiti reakcijom kuplovanja jedi

(XIV), naznačene time što je R fluorometanesulfonil i slično, sa<16>atom halogena ili tri

jedinjenjem formule (XV), naznačene time što je M trialkiltin, borna kiselina ili estar borne kiseline, i u prisustvu paladijuma kao katalizatora.

[0157] Ova transformacija jedinjenja formule (XV), naznačene time da je M trialkiltin, poznata je stručnjacima pod imenom Stilova reakcija (Stilovo kuplovanje). Opis ovih postupaka može se naći u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) str. 792-795.

[0158] U ovoj reakciji koriste se rastvarači, kao što su, bez ograničenja, etri, na primer, tetrahidrofuran, dioksan i slični, halogenovani ugljovodonici, kao što je 1,2-dihloroetan i slični, aromatični rastvarači, kao što su benzen, toluen, ksilen i slični. Reakciona temperatura se obično kreće u opsegu od 0°C do 200°C, poželjno u opsegu od 20°C do 120°C, a trajanje reakcije je najčešće u rasponu od 1 do 72 sata.

[0159] Jedinjenja formule (XIVa), naznačene time da je R

<16>atom halogena, mogu se dobiti od jedinjenja formule (XV), transformacijom diazonijumske soli, od odgovarajućeg anilina i tretiranjem halidima bakra.

[0160] Ova transformacija poznata je stručnjacima pod imenom Sandmajerova reakcija (videti, na primer, "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp.984-985).

[0161] Jedinjenja formule (Ii); naznačene time što je V azot ili C-R

<8>, R

<10>je halogen i R

<2>i R<11>su zajedno ili nezavisno jedan od drugog, halogen ili vodonik; mogu se dobiti halogenovanjem odgovarajućeg prekursorskog jedinjenja formule (Ig), primenom elektrofilnog halogenijućeg agensa poznatog u stanju tehnike, kao što je, bez ograničenja, N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid, N-hlorosukcinimid, Selectfluor® [1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis-(tetrafluoroborat)] i slični.

[0162] Jedinjenja formule (Ig), naznačene time što p ima vrednost 1 ili 2, mogu se opciono dobiti oksidacijom odgovarajućeg prekursorskog jedinjenja formule (If), primenom konvencionalnih oksidanata poznatih u stanju tehnike.

[0163] U vezi sa prethodno opisanim postupcima, stručnjaku je poznato da primenjeni redosled sintetskih koraka može da varira zavisno od, između ostalog, faktora kao što su priroda drugih funkcionalnih grupa prisutnih u određenom supstratu, dostupnost ključnih intermedijera i izabrane strategije protektivnih grupa (ukoliko ih ima) (videti, na primer, "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", urednici: Peter G. M. Wuts i Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)). Jasno je da ovi faktori utiču na izbor reagenasa u naznačenim koracima sinteze.

[0164] Jedinjenja iz Primera 1 do 10 i 52 do 58, dobijena su saglasno opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-R W = C-R -R

<8>;

<9>; X = C

<10>; Y = C-R

<11>;

Q = P = N;

R = R metil H

<3 4>= H; a = 1; R

<5>= , butil ili CH

<2>OH; R

<6>=

Z = C(O); R

<7>= p-fenil-R

. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.001)

[0165] Jedinjenje 4-trifluorometoksibenzoil hlorid (0.34 g) dodato je rastvoru 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrila (0.3 g) u suvom DCM pomešanom sa TEA (0.27 mL). Reakciona smeša mešana je 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat silika gel i rastvarač je uparen pod niskim pritiskom. Rezultujući sirovi proizvod nanešen na silika gel, prečišćen je hromatografijom (SiO heptan/EA), kako bi se

<2>, dobilo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (0.3 g, 54%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F). Polazni materijal, 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, dobijen je na sledeći način:

a. Smeša 5-hloro-1H-benzotriazola (8 g), hloroacetona (6.5 mL), kalijum karbonata (9.5 g) i kalijum jodida (0.5 g) mešana je u acetonu (90 mL), na sobnoj temperaturi tokom 48 časova. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO bio 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-<2>, heptan/EA), kako bi se do

2-il)-propan-2-on, u obliku bistrog ulja [1.8 g, 16%, Rf =0.6 (1:1 EA/heptan)]. Izolovana su dva druga regioizomera, 1-(6-hloro-1H-benzotriazol-1-il)-propan-2-on [3.8 g, 35%, Rf =0.45 (1:1 EA/heptan)] i 1-(5-hloro-1H-benzotriazol-1-il)-propan-2-on [3.2 g, 29%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)].

b. Amonijak je dodat metanolu (50 mL) i držan na -78°C tokom 5 min. Rastvor je ostavljen da se ugreje na sobnoj temperaturi, a zatim je tretiran natrijum-cijanidom (0.7 g), amonijumhloridom (0.9 g) i 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-onom (2.25 g). Reakciona smeša je mešana tokom 6 dana na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod niskim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, profiltriran i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO ptan/EA) kako bi se dobio 2-<2>, he

amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, u vidu svetlo-žute čvrste supstance (2.0 g, 79%). Rf =0.25 (1:1 EA/heptan).

PRIMER 2. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje Br. 1.002)

[0166] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 4-trifluorometilbenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (0.12 g, 71%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=408. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.99 (brd, J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =0.6Hz, 1 H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1 H) i 9.04 (s, 1H).

1

PRIMER 3. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid

(jedinjenje Br 1.003)

[0167] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (1.4 g, 75%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.7 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) i 9.01 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).

PRIMER 4. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.032)

[0168] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 4-fenoksibenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (57 mg, 65%). MS (ES): M/Z [M+H]=432.1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.40-5.46 (m, 2H), 7,04-7.16 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H,) i 8.74 (s, 1H).

4-Fenoksibenzoil hlorid dobijen je reakcijom 4-fenoksibenzojeve kiseline i oksalil hlorida. PRIMER 5. N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.004)

[0169] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metipropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (0.1 g, 51%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=390.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.94 (br d, J =7.5 Hz, 4H) i 8.93 (s, 1H).

Jedinjenje 2-Amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.9 g, 97%, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1H-benzotriazol.

PRIMER 6. N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.005)

[0170] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 5, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.12 g, 59%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=406. 1H NMR:

2

(400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 6H) i 9.01 (s, 1H).

PRIMER 7. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.006)

[0171] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele čvrste supstance (0.09 g, 45%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=404.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H) i 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F).

[0172] Jedinjenje 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-metil-1H-benzotriazol.

PRIMER 8. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje 1.007)

[0173] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril, opisan u Primeru 7, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (0.12 g, 57%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 4H) i 8.91 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F).

PRIMER 9. N-[2-(5-Hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.040)

[0174] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (125 mg, 79%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=438.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) i 8.92 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F).

[0175] 2-Amino-3-(5-hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 6-hloro-5-metil-1H-benzotriazol.

PRIMER 10. N-[2-(5-Hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.041)

[0176] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg, opisan u Primeru 9) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.1 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (152 mg, 93%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).

[0177] Jedinjenja iz Primera 11 do 51 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-R R

<8>; W = C-R

<9>; X = C-R

<10>; Y = C-

<11>;

Q = P = N;

R

<3>= R = H; a = 1; R CH

<4 5>=

<3>; R

<6>= H;

Z = C(O); R nil-R

<7>= p-fe

PRIMER 11. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.008)

[0178] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril, izolovano je naznačeno

4

jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 26%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=458.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47-5.57 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J =9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.20 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H) i 8.91 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.17 (s, 3F) i -57.09 (s, 3F).

Jedinjenje 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril [1.2 g, 69%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-trifluorometil-1H-benzotriazol, koji je pripremljen na sledeći način:

a. Smeša 2-nitro-4-trifluorometilanilina (12 g) i aktiviranog paladijuma na uglju (0.6 g) u metanolu, hidrogenisana je atmosferi vodonika mešanjem na sobnoj temperaturi, tokom jednog sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastuće od dijatomaceozne zemlje, a filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (100 mL) i vodi (15 mL) i ohlađen na 0°C, nakon čega je dodata hlorovodonična kiselina (4 mL) i rastvor natrijum nitrila (4.4 g) u vodi (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata, a zatim je razblažena vodom. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena, čime je dobijena beličasta, čvrsta supstanca (8.0 g, 73%).

PRIMER 12. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.009)

[0179] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril, opisan u Primeru 11, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.16 g, 61%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.88 (s, 3H), 5.39 (dd, J =112.8, 13.7 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.65 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) i 8.25 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -63.01 (s, 3F) and-42.23 (s, 3F).

PRIMER 13. N-[1-Cijano-2-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.010)

[0180] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (72 mg, 28%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=458.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (br s, 2H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.10 (s, 3F).

Jedinjenje 2-amino-3-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [0.35 g, 79%, Rf =0.25 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličinim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,6-dihloro-1H-benzotriazol, koji je dobijen na sledeći način:

a. 4,5-Dihlorobenzen-1,2-diamin (4.8 g) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (45 mL) i vodi (15 mL) i ohlađen je na 0°C, a zatim je dodata hlorovodonična kiselina (2 mL) i rastvor natrijum nitrita (2.8 g)u vodi (15 mL). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim je razblažena vodom. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena. Ovaj sirovi proizvod je odfiltriran i filtrat je ostavljen da se ohladi. Dodavanjem vode dobijena je čvrsta supstanca, koja je profiltrirana, isprana vodom i osušena, čime je dobijena tamna, čvrsta supstanca (2.8 g, 55%).

PRIMER 14. N-[1-Cijano-2-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.011)

[0181] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 13 i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (90 mg, 34%). MS (ES): M/Z [M+H]=474.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.41 (br s, 2H) i 9.00 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F).

PRIMER 15. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.012)

[0182] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (83 mg, 33%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=458.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.55 (m, 2H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J =1.6 Hz, 1H) i 8.87 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.19 (s, 3F).

[0183] Jedinjenje 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [0.35 g, 63%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Prrimeru 1, deo a i deo b, osim što je korišćen 5,7-dihloro-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5,7-dihloro-1H-benzotriazol (11 g, 99%) je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2,4-dihloro-6-nitroanilin (12 g).

PRIMER 16. N-(1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.013)

[0184] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisanog u Primeru 15, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (50 mg, 20%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=475. NMR: (400 MHz, DMSOd6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79-7.95 (m, 4H), 8.10 (m, 1H) i 8.95 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F).

PRIMER 17. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]bifenil-4-karboksamid (jedinjenje Br. 1.046)

[0185] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 15, i 4-bifenil karbonil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (32 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=450. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H) i 8.83(s, 1H).

PRIMER 18. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-tercbutilbenzamid (jedinjenje Br. 1.053)

[0186] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 15, i 4-tercbutilbenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (80 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=430. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.30 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 5.47 (q, J =17.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J =1.5 Hz, 1H) i 8.70 (br s, 1H).

PRIMER 19. N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.014)

[0187] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.66 g, 82%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.46-5.67 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.56 (br s, 1H) id 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.07 (s, 3F) i -57.15 (s, 3F).

Jedinjenje 2-amino-3-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.7 g, 89%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-hloro-5-trifluorometil-1H-benzotriazol. Jedinjenje 7-hloro-5-trifluorometil-1H-benzotriazol (4.6 g, 99%) je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-amino-3-hloro-5-nitrobenzotrifluorid (5 g).

PRIMER 20. N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.015)

[0188] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 19, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.45 g, 90%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=508. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.49-5.65 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 5H), 8.56 (d, J =1.1 Hz, 1H) i 8.95 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.09 (s, 3F) and -42.03 (s, 3F). PRIMER 21. N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. No 1.016)

[0189] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.25 g, 45%). Rf =0.45 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=415.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.17 (dd, J =8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.11 (s, 3F).

[0190] Jedinjenje 2-amino-3-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [0.85 g, 75%, Rf =0.15 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-cijano-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5-cijano-1H-benzotriazol (5.7 g, 65%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-amino-3-nitrobenzonitril (10 g).

PRIMER 22. N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.017)

[0191] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primer 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 21, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.46 g, 81%). Rf =0.45 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=431. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J =8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.18 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H) i 9.01 (br s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).

PRIMER 23. N-[2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.018)

[0192] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (0.41 g, 88%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=526.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.61 (dd, J =55.9, 13.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) i 8.98 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F) i -61.59 (s, 3F).

[0193] Jedinjenje 2-amino-3-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.5 g, 77%, Rf =0.3 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličinim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,7-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol. Jedinjenje 5,7-bis(trifluorometil)-1H-benzotriazol (5.2 g, 99%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3,5- bis(trifluorometil)-1,2-fenilenediamin (5 g).

PRIMER 24. N-[2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.019)

[0194] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 23, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.40 g, 83%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=542. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.62 (dd, J =60.6, 13.3 Hz, 2H), 7.76-7.97 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) i 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F) i -42.10 (s, 3F).

PRIMER 25. N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.020)

[0195] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (0.36 g, 72%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=468.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.44 (dd, J =26.8, 13.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.96 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.5 Hz, 1H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F).

[0196] Jedinjenje 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.7 g, 93%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-bromo-1H-benzotriazol.

5-bromo-1H-benzotriazol je dobijen postupkom koji je sličan onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-1,2-diamino benzen.

PRIMER 26. N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.021)

[0197] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 25, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.45 g, 87%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.36-5.53 (m, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.95 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1 H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).

PRIMER 27. N-[-2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.033)

[0198] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (192 mg, 55%). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.35-5.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H) i 8.84 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F).

[0199] Jedinjenje 2-amino-3-(6-hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (0.4 g, 67%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-7-metil-1H-benzotriazol.

Jedinjenje 5-hloro-7-metil-1H-benzotriazol (4.35 g, 97%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-hloro-2-metil-6-nitroanilin (5 g).

PRIMER 28. N-[2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.034)

[0200] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 27, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (233 mg, 64%). MS (ES): M/Z [M+H]=454. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.44 (dd, J =57.5, 13.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.79-7.99 (m, 5H) i 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.01 (s, 3F).

PRIMER 29. N-[2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.039)

[0201] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg, opisan u Primeru 27) i 4-fenoksibenzoil hlorid (0.067 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (90 mg, 84%). MS (ES): M/Z [M+H]=446. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.25 Hz, 4H), 7.23 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.91 (m, 1 H) i 8.68 (s, 1H).

Jedinjenje 4-fenoksibenzoil hlorid dobijeno je reakcijom 4-fenoksibenzojeve kiseline i oksalil hlorida.

PRIMER 30. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.035)

[0202] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (140 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J =13.4Hz, 1 H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.06 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.9 Hz) i 8.89 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.42 (s, 3F) i -57.11 (s, 3F).

[0203] Jedinjenje 2-amino-3-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (0.24 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-trifluorometoksi-1H-benzotriazol (3.2 g). Jedinjenje 5-trifluorometoksi-1H-benzotriazol (3.4 g, 74%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-nitro-4-trifluorometoksianilin (5 g).

PRIMER 31. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltio-benzamid (jedinjenje Br. 1.036)

1

[0204] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 30) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.12 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (142 mg, 83%). MS (ES): M/Z [M+H]=490.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.75 (s, 3H), 5.48 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.47 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.3 Hz) i 8.98 (br s, 1H).

19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -57.43 (s, 3F) i -41.96 (s, 3F).

PRIMER 32. N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.037)

[0205] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (148 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.4Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) i 8.85 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.51 (s, 3F) i -57.16 (s, 3F).

[0206] Jedinjenje 2-amino-3-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (0.82 g) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-7-trifluorometil-1H-benzotriazol (2.5 g). Jedinjenje 5-hloro-7-trifluorometil-1H-benzotriazol (2.5 g, 55%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-hloro-3-nitrobenzotrifluorid (5 g).

PRIMER 33. N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.038)

[0207] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 32) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.12 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (142 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F) i -61.51 (s, 3F).

PRIMER 34. N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.042)

2

[0208] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 32) i 4-fenoksibenzoil hlorid (0.10 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (95 mg, 58%). Rf =0.75 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=500. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) i 8.69 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.41 (s, 3F).

Jedinjenje 4-fenoksibenzoil hlorid dobijeno je reakcijom 4-fenoksibenzojeve kiseline sa oksalil- hloridom.

PRIMER 35. N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.043)

[0209] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (142 mg, 80%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.50 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =6.8 Hz, 1 H), 7.91-7.97 (m, 3H) i 8.90 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6):-57.12 (s, 3F).

[0210] Jedinjenje 2-amino-3-(4-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (0.3 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-hloro-1H-benzotriazol (1.0 g). Jedinjenje 7-hloro-1H-benzotriazol (1.0 g, 23%) je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3-hloro-2-nitroanilin (5 g).

PRIMER 36. N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.044)

[0211] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 35) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.1 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (130 mg, 70%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=440. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.75-7.95 (m, 5H) i 8.97 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.98 (s, 3F).

PRIMER 37: N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.045)

[0212] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 35) i 4-fenoksibenzoil hlorid (0.10 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (70 mg, 38%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=432. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1 H) i 8.73 (s, 1H).

Jedinjenje 4-fenoksibenzoil hlorid dobijeno je reakcijom 4-fenoksibenzojeve kiseline sa oksalil-hloridom.

PRIMER 38. N-[2-(4-Bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.060)

[0213] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (1.0 g), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (1.5 g, 90%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=502.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H) i 8.88 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0214] Jedinjenje 2-amino-3-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijeno postupkom sličinim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol. Jedinjenje 7-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol (7.6 g, 99%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3-bromo-5-hloro-1,2-diaminobenzen, koji je dobijen na sledeći način:

a. Smeša 4-hloro-2-nitroanilinina (10 g) i N-bromosukcinimida (11.3 g) u acetonitrilu (200 mL) ugrejana je tokom noći na 70°C. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a zatim je usuta u vodu i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena. Rezultujući sirovi proizvod nanet je na silika gel i prečišćen hromatografijom (SiO , heptan/EA), kako bi se dobio 2-bromo-4-

<2>

hloro-6-nitroanilin, u vidu žute, čvrste supstance (11.5 g, 79%). Rf =0.6 (3:7 EA/heptan). b. Suspenziji praha gvožđa (1.1 g) u etanolu (10 mL) dodata je, uz veoma brzo mešanje, koncentrovana hlorovodonična kiselina (2.5 ml) i smeša je ugrejana na 65°C. Nakon 4 sata dodat je 25 % vodeni rastvor amonijum-hlorida (4 mL), a nakon toga je lagano dodat rastvor 2-bromo-4-hloro-6-nitroanilina (1 g) u etanolu. Nakon 3 sata, smeša je ostavljena da se ohladi

4

na sobnu temperaturu a zatim je u smešu direktno dodat Celite® filterski agens. Ova suspenzija je profiltrirana kroz Celite® filter. Filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, rastvoren je u etil-acetatu i profiltriran jastuče od Celite®. Profiltrirani rastvor tretiran je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ispran je slanim rastvorom, osušen je u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastao 3-bromo-5-hloro-1,2-diaminobenzen, u vidu beličaste, čvrste supstance (0.86 g, 98%). Rf =0.25 (3:7 EA/heptan).

PRIMER 39. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 1.064)

[0215] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril (150 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (210 mg, 87 %). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=492.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H) i 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0216] Jedinjenje 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4,5,7-trihloro-1H-benzotriazol. Jedinjenje 4,5,7-trihloro-1H-benzotriazol (4 g, 85%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-nitro-3,4,6-trihloroanilin (6.1 g), koji je pripremljen na sledeći način:

a. Jedinjenje 2,4,5-trihloroanilin (10 g) je rastvoreno u sirćetnom anhidridu (50 mL) i mešano je tokom noći na sobnoj temperaturi. Rezultujuća čvrsta supstanca je profiltrirana i osušena na vazduhu, čime je nastao N-(2,4,5-trihlorofenil)acetamid, u vidu beličaste, čvrste supstance (12 g, 99%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan).

b. Rastvoru of N-(2,4,5-trihlorofenil)acetamida (12 g) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (50 mL) na 0°C, dodata je, kap po kap, koncentrovana azotna kiselina (8 mL). Nakon završenog dodavanja, smeša je ostavljena da se sporo ohladi na sobnoj temperaturi. Nakon 5 sati, smeša je usuta u ledenu vodu (200 mL). Rezultujuća čvrsta supstanca je profiltrirana, isprana vodom i kristalizovana iz smeše vode i etanola. Rezultujuća čvrsta supstanca je profiltrirana i osušena, čime je nastao N-(2-nitro-3,4,6-trihlorofenil)-acetamid, u vidu sivkaste, čvrste supstance (12 g, 99%).

c. Rastvor N-(2-nitro-3,4,6-trihlorofenil)acetamida (7 g) u dioksanu i koncentrovane hlorovodonične kiseline (70 mL), ugrejan je na refluksu tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom kako bi se uklonio dioksan, razblažena je vodom (150 mL), neutralizovana je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana je etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena je u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao 2-nitro-3,4,6-trihloroanilin, u vidu sivkaste, čvrste supstance (6.1 g, kvantitativno). Rf =0.6 (3:7 EA/heptan).

PRIMER 40. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.065)

[0217] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril (150 mg, opisan u Primeru 39) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.1 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (200 mg, 80%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.94 (s, 1H) i 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

PRIMER 41. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil) benzamide (jedinjenje Br. 1.069)

[0218] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril (35 mg, opisan u Primeru 39) i 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance (6.2 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, HLOROFORMd): 1.90 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.69 (dq, J=44.3 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H) i 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -197.6 - -197.1 (m, 1F), -790 (q, J=5.9 Hz, 3F).

Jedinjenje 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoil hlorid dobijeno je na sledeći način:

a. Rastvoru metil-estra 4-formilbenzojeve kiseline (4 g) u THF (40 mL), dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorida (jednomolarni u THF, 2.4 mL), a zatim i rastvor (trifluorometil)trimetilsilana (dvomolarni u THF,13.4 mL). Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana je i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO ptan/EA), kako bi se dobio metil 4-(2,2,2-<2>, he

trifluoro-1-hidroksietil)benzoat (4.5 g, 78%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -77.0 (d, J=7.3 Hz, 3F).

b. Rashlađenom rastvoru metil 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzoata (0.94 g) u DCM (9 mL) dodat je (dietilamino)sulmpor trifluorid (1.2 mL). Smeša je ostavljena na sobnoj temperaturu tokom noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana dodavanjem DCM. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana je i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, kako bi se dobio metil 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoat (0.94 g, 99%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -197.9 (m, 1 F), -78.0 (m, 3F)

c. Smeša metil 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoata (190 mg) i litijum hidroksida (19 mg) u metanolu i vodi, mešana je na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je blago zakišeljena dodavanjem 6-normalnog rastvora hlorovodonične kiseline, a zatim je ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, da bi se dobila 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzojeva kiselina (86 mg, 48%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 6.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 13.43 (br. s., 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -199.0 - -196.4 (m, 1F), -78.0 (m, 3F)

d. Oksalil hlorid (0.13 mL) je dodat rastvoru 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzojeve kiseline (96 mg) u DCM (5 mL) i dimetil formamidu (0.2 mL). Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, kako bi se dobio 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoil hlorid.

PRIMER 42. N-[2-(4-Hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.070)

[0219] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (87 mg, 88%). MS (ES): M/Z [M+H]=454.

1H NMR: (400 MHz, DICHLOROMETAN-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H) i 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DIHLOROMETAN-d2): -58.5 (s, 3F).

[0220] Jedinjenje 2-amino-3-(4-hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-hloro-5-metoksi-1H-benzotriazol. Jedinjenje 7-hloro-5-metoksi-1H-benzotriazol (0.8 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3-hloro-1,2-diamino-5-metoksibenzen. Jedinjenje 3-hloro-1,2-diamino-5-metoksibenzen (1.88 g, 75%) je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 38, deo a i deo b, osim što su kao polazni materijali korišćeni 4-metoksi-2-nitroanilin (16.8 g) i N-hlorosukcinimid (15 g) u delu a, kako bi se dobio 6-hloro-4-metoksi-2-nitroanilin (2.9 g, 14%), koji je zatim korišćen u delu b.

PRIMER 43. N-[2-(4-Hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.071)

[0221] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg, opisan u Primeru 42) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.04 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (45 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=470.1H NMR: (400 MHz, DIHLORMETAN-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H) and 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DIHLOROMETAN-d2): -42.8 (s, 3F).

PRIMER 44. N-[1-Cijano-2-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.072)

[0222] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (150 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (190 mg, 70%). Rf =0.35 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=420.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=9.3, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0223] Jedinjenje 2-amino-3-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-metoksi-1H-benzotriazol, koji je pripremljen na sledeći način: a. Rastvoru 1,2-diamino-4-metoksibenzen hidrohlorida (2 g) u acetonitrilu (20 mL) dodat je, kap po kap, terc-butilnitrit (1.35 mL) na 0°C. Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je dobijen čvrsti ostatak, koji je zatim rastvoren u vodu. Vodeni rastvor je neutralisan dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan je etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana je i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, kako bi se 5-metoksi-1H-benzotriazol, u vidu beličaste, čvrste supstance (1.2 g, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=150.

PRIMER 45. N-[1-Cijano-2-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.073)

[0224] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg, opisan u Primeru 44) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.16 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (150 mg, 66%). Rf=0.3 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=436. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H) i 9.00 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).

PRIMER 46. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.090)

[0225] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 44%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3 H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 - 8.10 (m, 3H) i 8.86 (s, 1H).

19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.9 Hz, 1F) i -57.1 (s, 3F).

[0226] Jedinjenje 2-amino-3-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka slučnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,7-dihloro-4-fluoro-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5,7-dihloro-4-fluoro-1H-benzotriazol (4 g, 85%) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4,6-dihloro-3-fluoro-2-nitroanilin. Jedinjenje 4,6-hloro-3-fluoro-2-nitroanilin (6.1 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 39, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 2,4-dihloro-5-fluoroanilin (10 g).

PRIMER 47. N-(1-Cijano-2-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.091)

[0227] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg, opisan u Primeru 46) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.06 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (95 mg, 62%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=492. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.58 - 8.22 (m, 5H) i 8.94 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.3 Hz, 1F) i -42.0 (s, 3F).

PRIMER 48. N-[2-(5-Hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.092)

[0228] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (85 mg, 41%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=452.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.35 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.78 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.2 (s, 3F).

[0229] Jedinjenje 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-4,7-dimetil-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5-hloro-4,7-dimetil-1H-benzotriazol (4 g, 85%) dobijeno je primenom postupka sličnom onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-hloro-3,6-dimetil-2-nitroanilin. Jedinjenje 4-hloro-3,6-dimetil-2-nitroanilin (6.1 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 39, deo a, deo b i deo c, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-hloro-2,5-dimetilanilin (10 g).

PRIMER 49. N-[2-(5-Hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.093)

[0230] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg, opisan u Primeru 48) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.09 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (180 mg, 85%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=468. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.34 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 4H) i 8.86 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F).

PRIMER 50. N-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.094)

[0231] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg), izolovano je naznačeno jedninjenje u vidu bele, čvrste supstance (130 mg, 68%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=500.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F) and -57.1 (s, 3F).

[0232] Jedinjenje 2-amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-bromo-4-fluoro-7-metil-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5-bromo-4-fluoro-7-metil-1H-benzotriazol (4 g, 85%) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilin. Jedinjenje 4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilin (6.1 g) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 39, deo a, deo b i deo c, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-5-fluoro-2-metilanilin (10 g).

PRIMER 51. N-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil- tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.095)

[0233] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg, opisan u Primeru 50) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.09 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (175 mg, 88%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=516. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 4H), 8.90 (s, 1H).

19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F), -42.0 (s, 3F).

PRIMER 52. N-[2-(4-Bromo-5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.057)

1

[0234] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-bromo-5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (48 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (43 mg, 56%). MS (ES): M/Z [M+H]=502.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) i 8.88 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): - 57.1 (s, 3F).

[0235] Jedinjenje 2-amino-3-(4-bromo-5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (48 mg) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol (213 mg), koji je pripremljen na sledeći način:

a. Rastvoru 5-hloro-1H-benzotriazola (1 g) i natrijum acetata (1g) u sirćetnoj kiselini, dodat je brom (2 g). Nakon 10 dana na sobnoj temperaturi, smeša je tretirana zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata, neutralizovana je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana je etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena u prisustvu natrijum sulfata, filtrirana je i filtrat koncentrovan pod niskim pritiskom čime je dobijen ostatak koji prečišćen semi-preparativnom hromatografijom na tečnom sloju, kako bi se dobio 4-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol, u vidu beličaste čvrste supstance (213 mg, 14%). MS (ES): M/Z [M+H]=232.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 7.91 (d, J =8.7 Hz, 1H).

PRIMER 53. N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.083)

[0236] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (390 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (530 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=580. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 5.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) i 8.83 (s, 1H).

19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0237] Jedinjenje 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (440 mg) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-4,7-dibromo-1H-benzotriazol (4.2 g), koji je pripremljen na sledeći način, adaptiranjem postupka opisanog u literaturi od strane K. Kopanska i saradnika, u Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 13 (2005), strana 3601, kao i u Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 12 (2004), strane 2617-2624:

2

a. Rastvoru 5-hloro-1H-benzotriazola (7.7 g) i srebro sulfata (19 g) u sumpornoj kiselini (100 mL), polako je dodat brom (15 mL). Nakon 2 dana na sobnoj temperaturi, ohlađenoj smeši je sporo dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom sledeća 3 dana. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana je vodom i usitnjena je etil acetatom. Organski filtrat je prikupljen i tretiran zasićenim rastvorom natrijum bisulfita, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i konačno vodom, osušen je u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata i filtriran kroz jastuče od Celite®. Filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, kako bi se dobio 5-hloro-4,7-dibromo-1H-benzotriazol, u vidu čvrste supstance (11.2 g, 71%). MS (ES): M/Z [M+H]=310.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.0 (s, 1H).

PRIMER 54. N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.085)

[0238] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (44 mg, opisan u Primeru 53) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (15 mg, 22%). MS (ES): M/Z [M-H]=594. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.5 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H) i 8.91 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

PRIMER 55. N-[2-(4-Bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.086)

[0239] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (260 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=536.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.99 (m, 3H) i 8.83 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0240] Jedinjenje 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-5,7-dihloro-1H-benzotriazol, koji je pripremljen zajedno sa 4,6-dibromo-5,7-dihloro-1H-benzotriazolom, primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 53, osim što je korišćen 5,7-dihloro-1 H-benzotriazol, opisan u Primeru 15.

PRIMER 56. N-[2-(4-Bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.087)

[0241] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (110 mg, opisan u Primeru 55). MS (ES): M/Z [M+H]=552. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.75 - 8.04 (m, 5H) i 8.91 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

PRIMER 57. N-[1-Cijano-2-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluoro-metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.088)

[0242] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (130 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=614.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0243] Jedinjenje 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4,6-dibromo-5,7-dihloro-1H-benzotriazol, koji je dobijen zajedno sa 4-bromo-5,7-dihloro-1H-benzotriazolom, opisanim u Primeru 55, primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 53, osim što je korišćen 5,7-dihloro-1H-benzotriazol, opisan u Primeru 15.

PRIMER 58. N-[1-Cijano-2-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometil- tiobenzamid (jedinjenje No 1.089)

[0244] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 57, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=630. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H) i 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

[0245] Jedinjenja iz Primera 59 i 60 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

4

Finalni proizvod

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH=CH

<2>;

Q = P = N;

R = R H; a = 1; R

<3 4>=

<5>= CH

<3>; R

<6>= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

PRIMER 59. N-[2-(6-Hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.075)

[0246] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (2.3 g), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (3.2 g, 80%). Rf =0.45 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.51 (dd, J=11.2, 1.2 Hz, 1 H), 5.55 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=17.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), i 8.87 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0247] Jedinjenje 2-amino-3-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [2.3 g, 97%, Rf =0.3 (1:1 EA/heptan)] dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on. Jedinjenje 1-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on (4 g, 85%) dobijeno je na sledeći način:

a. Jedinjenje 1-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on (3 g), tributilviniltin (3.5g) i bis(tri-t-butilfosphin)paladijum (0.5 g), ugrejani su u toluenu (20 mL) na 50°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, ekstrahovana etil acetatom i filtrirana kroz jastuče od Celite®. Filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO ako bi se dobio 1-(6-hloro-4-vinil-2H-<2>, heptan/EA), k

benzotriazol-2-il)-propan-2-on u vidu bele, čvrste supstance (2.2 g, 90%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). Jedinjenje 1-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol, opisan u Primeru 38, deo a i deo b.

PRIMER 60. N-[2-(6-Hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.076)

[0248] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg), opisan u prethodnom Primeru 59 i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.05 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 73%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=466. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H) i 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

[0249] Jedinjenja iz Primera 61 do 67, dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-R

<11>;

R = CO CO CH(OH)CH CHFCH<11 2>H,

<2>Me, CH

<2>N(CH

<3>)

<2>, CH

<2>OH,

<2>OH,

<2>F

Q = P = N;

R R 1; R H;

<3>=

<4>= H; a =

<5>= CH

<3>; R

<6>=

Z = C(O); R

<7>= p-fenil-OCF

<3>

PRIMER 61. N-{2-[6-Hloro-4-(1,2-dihidroksietil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.077)

[0250] Rastvoru N-[2-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (0.25 g) u 5 mL smeše THF i vode (10 prema 1), dodat je natrijum-perjodat (0.24 g, 2.1 ekvivalenta) i 4% rastvor osmijum-tetroksida u vodi (17 mL, 5 mola %). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena dodavanjem 10 % rastvora natrijum tiosulfata, ekstrahovana je etil-acetatom i isprana je vodom. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO vidu<2>, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u bele, čvrste smeše diastereoizomera (110 mg, 40%). Rf =0.35 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74-1.75 (d, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.78 (dt, J=17.3, 6.0 Hz, 1H), 5.01 - 5.12 (m, 1 H), 5.35 - 5.43 (m, 1 H), 5.43 - 5.51 (m, 1 H), 5.61 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J=2.1 Hz, 1H) i 8.92 (d, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

PRIMER 62. N-{2-[6-hloro-4-(1,2-difluoroetil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.078)

[0251] Rastvoru N-{2-[6-hloro-4-(1,2-dihidroksietil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil)-4-trifluorometoksibenzamida (50 mg) u DCM (3 mL), dodat je Deoxofluor™ [Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid] (0.07 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO ptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele čvrste smeše<2>, he

dijstereoizomera (35 mg, 69%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=488. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.88 - 1.89 (d, 3H), 4.71 - 5.00 (m, 2H), 5.19 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J=13.9 Hz, 1H), 5.99 - 6.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=18.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H) and 7.90 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -192.2 (s, 1F), -58.1 (s, 3F) i 3.1 (br. s., 1F)

PRIMER 63. N-[2-(6-hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.079)

[0252] Rastvor N-[2-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi- benzamida (0.29 g) u 35 mL, 3 prema 1, smeše DCM i metanola, tretiran je ozonom 15 minuta. Nakon mešanja tokom jednog sata na -78°C, smeša je očišćena kiseonikom, a rekacija je zaustavljena dimetil sulfidom i 10 % rastvorom natrijum tiosulfata i smeša je zatim razblažena u DCM (100 mL). Smeša je razdvojena i organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu<2>,

bele, čvrste supstance (0.23 g, 79%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=452.

1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.58 (s, 3H), 5.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br. s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.9 Hz, 1H) i 10.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

PRIMER 64. N-[2-(6-hloro-4-dimetilaminometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.080)

[0253] Rastvoru N-[2-(6-hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (0.18 g) u metanolu (3 mL), dodat je dvomolarni rastvor dimetilamina u metanolu (0.24 mL). Nakon jednog sata na sobnoj temperaturi, dodat je dekaboran (15 mg) i smeša je mešana još jedan sat, a zatim je koncentrovana pod niskim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO eptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno<2>, h

jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 52%). Rf =0.2 (3:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.81 (s, 3H), 2.31 (s, 6 H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H) i 7.95 (br. d, J=8.7 Hz, 3H).

19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

PRIMER 65. N-[2-(6-hloro-4-hidroksimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. No 1.081)

[0254] Rastvoru N-[2-(6-hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (150 mg) u etanolu (2 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.22 g). Nakon 6 sati na sobnoj temperaturi, dosuta je dodatna količina natrijum triacetoksiborohidrida (0.29 g) i smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena vodom, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO dobilo<2>, heptan/EA), kako bi se naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 67%). Rf =0.4 (3:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H) i 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d):-58.1 (s, 3F).

PRIMER 66. 6-Hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilna kiselina (jedinjenja Br. 1.082)

[0255] Rastvoru N-[2-(6-hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (1.5 g) u smeši THF (25 mL), t-butanola (10 mL) i 2-metil-2-butena dodat je, kap po kap, rastvor natrijum-hipohlorita (0.9 g) i natrijum divodonik fosfata (1.15g) u vodi (20 mL). Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, razblažena vodom (50 mL) i zakišeljena do pH 2 dodavanjem jednonormalne hlorovodonične kiseline. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom i osušena pod vakuumom, čime je dobijeno naznačeno jedinjenje (1.35 g, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3 H), 5.48 - 5.64 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 0 H) i 9.41 (br. s., 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

PRIMER 67. Metil 6-hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}-amino)propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilat (jedinjenje Br. 1.084)

[0256] Dvomolarni etarski rastvor trimetilsilildiazometana dodat je u rastvor 6-hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilne kiseline (100 mg), rastvorene u smeši (10 prema 1) THF-a u metanolu (2 mL). Smeša je ostavljena tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO

<2>, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (42 mg, 40%). MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3 H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H) i 8.87 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0257] Dobijanje 6-hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilne kiseline opisano je u prethodnom Primeru 66.

[0258] Jedinjenje iz Primera 68 dobijeno je saglasno sledećoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH NH

<2 2>;

Q = P = N;

R R H; a = 1; R = H;

<3>=

<4>=

<5>= CH

<3>; R

<6>

Z = C(O); R il-R

<7>= p-fen

PRIMER 68. N-[2-(4-aminometil-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.074)

[0259] Rastvoru terc-butil estra {6-hloro-2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)-etil]-2H-benzotriazol-4-il-metil}-karbaminske kiseline (100 mg) u DCM (2 mL) dodat je trimetilsilil jodid (0.05 mL). Nakon 20 minuta, reakcija je završena metanolom i smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastalo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (70 mg, 87%). Rf =0.2 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (500 MHz, HLOROFORM-d): 1.86 (s, 3H), 4.21 (d, J=3.4 Hz, 2H), 5.16 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H) i 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): - 57.1 (s, 3F).

[0260] Polazni materijal, terc-butil estar {6-hloro-2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)-etil]-2H-benzotriazol-4-ilmetil}-karbaminske kiseline [0.25 g, 60%, MS (ES): M/Z [M+H]=553)] dobijen je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je kao polazni materijal korišćen terc-butil estar [2-(2-amino-2-cijano-2-metiletil)-6-hloro-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline (0.28 g), koji je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen terc-butil estar [6-hloro-2-(2-oksopropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline (0.4 g), koji je pripremljen na sledeći način:

a. Jedinjenje 1-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on (3.5 g), cink-cijanid (2.8 g), cinkov prašak (0.4 g) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (0.62 g), ugrejani su u degaziranom dimetilacetamidu (60 mL) na 60°C. Nakon dva sata mešanja, smeša je razblažena vodom. Formirani čvrsti ostatak je flitriran, ispran vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO EA), kako bi se dobio 6-hloro-2-(2-oksopropil)-2H-benzotriazol-4-karbonitril, u<2>, heptan/

vidu bele, čvrste supstance (2 g, 70%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). Jedinjenje 1-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol, opisan u Primeru 38, deo a i deo b.

b. Rastvoru 6-hloro-2-(2-oksopropil)-2H-benzotriazol-4-karbonitrila u metanolu (160 mL) na 0°C dodat je di-terc-butil dikarbonat (7.6 g) i nikl-hlorid heksahidrat (0.4 g), a zatim je tokom 1.5 sata sporo dodavan natrijum borohidrid (5.2). Nakon mešanja tokom narednog sata, smeša je tretirana dietilentriaminom (1.8 mL), koncentrovana je pod niskim pritiskom, ekstrahovana je etil acetatom i isprana je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastao braon ostatak (5.6 g) koji je sadržao terc-butil estar [6-hloro-2-(2-hidroksipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline, dehalogenovani analog terc-butil estra [2-(2-hidroksipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline. Ovaj ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku, bez dodatnog prečišćavanja.

c. Rastvoru oksalil-hlorida (0.8 mL) u DCM (20 mL) dodat je, kap po kap, na - 78°C u atmosferi azota, rastvor DMSO (1.2 mL) u DCM (10 mL). Nakon 10 minuta mešanja, rastvor sirovog ostatka, koji je sadržao terc-butil estar 6-hloro-2-(2-hidroksipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline (1.45 g) u DCM (5 mL), dodat je kap po kap, u atmosferi azota. Nakom 30 minuta mešanja, dodat je TEA (5 mL) u atmosferi azota i smeša je

1

ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO i se dobio terc-butil estar [6-<2>, heptan/EA), kako b

hloro-2-(2-oksopropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline, u vidu žute, čvrste supstance (0.4 g, 30%). Rf =0.45 (1:1 EA/heptan). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.21 (br. s., 1H), 5.50 (s, 2H), 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H) i 7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H).

[0261] Jedinjenja iz Primera 69 do 74 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-H; W = C-R C-H; Y = C-R

<9>; X =

<11>;

Q = P = N;

R = R R CH

<3 4>= H; a = 1;

<5>=

<3>; R

<6>= H;

Z = C(O); R p-fenil-R

<7>=

PRIMER 69. N-[1-Cijano-2-(4-cijano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.054)

[0262] N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamid (100 mg, opisan u Primeru 19), cink cijanid (50 mg), cinkov prašak (10 mg), 2-di-t-butilfosfino-1,1’-binaftil (40 mg) i paladijum trifluoroacetat (34 mg), ugrejani su u atmosferi azota u degaziranom dimetilacetamidu (1 mL) na 100°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO<2>, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (62 mg, 63%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.59 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H) i 9.02 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.0 (s, 3F) i -57.1 (s, 3F).

PRIMER 70. N-[1-Cijano-2-(4-cijano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometil tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.055)

2

[0263] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 69, osim što je korišćen N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (100 mg, opisan u Primeru 20), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (52 mg, 53%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.57 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1 H) i 9.01 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F) i -61.0 (s, 3F).

PRIMER 71. N-[1-Cijano-2-(6-cijano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.056)

[0264] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 69, osim što je korišćen N-[2-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (100 mg, opisan u Primeru 32), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (44 mg, 45%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1 H) i 9.18 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.7 (s, 3F) i -57.2 (s, 3F).

PRIMER 72. N-(1-Cijano-2-(6-cijano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometil- tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.066)

[0265] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 69, osim što je korišćen N-[2-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (590 mg, opisan u Primeru 33), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (320 mg, 55%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3 H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) i 9.18 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F) i -61.7 (s, 3F).

PRIMER 73. N-[2-(6-hloro-4-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.067)

[0266] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 69, osim što je korišćen N-[2-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (100 mg, opisan u Primeru 38) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (20 mg), kao paladijumski katalizator, bez dodatnog fosfinskog liganda i grejanjem reakcione smeše na 60°C tokom jednog sata, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (70 mg, 79%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=449. NMR: (400 MHz, DIHLOROMETAN-d2): 1.87 (s, 3H), 5.28 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H) and 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H).

19F NMR (376 MHz, DIHLOROMETAN-d2): -58.5 (s, 3F).

PRIMER 74. N-{2-[6-hloro-4-(4-trifluorometilfenil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-tri-fluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.068)

[0267] N-[2-(4-Bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (120 mg, opisan u Primeru 38), bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (20 mg), bis(dibenzilidenaceton)paladijum (20 mg), kalijum-fluorid (42 mg) i 4-trifluorometilfenil-borna kiselina (45 mg) u THF, mešani su na sobnoj temperaturi 3 dana. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO<2>, heptan/EA), kako bi se dobila smeša naznačenog jedinjenja i polaznog materijala [110 mg, Rf =0.3 (3:7 EA/heptan)]. Smeša je dalje prečišćena semi-preparativnom hromatografijom na tečnom sloju (metanol/voda), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu čiste čvrste supstance (35 mg, 26%). MS (ES): M/Z [M+H]=568. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 1 H), 5.39 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H) i 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F) i -57.3 (s, 3F).

[0268] Jedinjenja iz primera 75 do 84 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-R = C-R R Y = C-R

<8>; W

<9>; X = C-<10>;

<11>;

Q=P=N;

R = R R

<3 4>= H; a = 1; R

<5>= CH

<3>;

<6>= H;

Z = C(O); R S(O) = 0, 1, ili 2

<7>= p-fenil-R; R =

<n>CF3; n

PRIMER 75. N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamid (jedinjenje Br. 1.022)

[0269] Jedinjenje 3-hloroperbenzojeva kiselina (77 % čista, 0.13 g) dodato je na 0°C rastvoru N-[1-cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (0.11 g, opisan u Primeru 22) u DCM. Reakciona smeša je mešana 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem DCM, zatim je isprana zasićenim vodenim

4

rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO ), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu<2>, heptan/EA

bele, čvrste supstance (60 mg, 53%). MS (ES): M/Z [M+H]=447. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 8.02-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H) i 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.20 (s, 3F).

PRIMER 76. N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-sulfinilbenzamid (jedinjenje Br. 1.023)

[0270] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 75, osim što je korišćen N-[1-cijano-1-metil-2-(4-hloro-6-trifluorometilbenzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometiltiobenzamid, opisan u Primeru 20, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 53%). MS (ES): M/Z [M+H]=524. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.46-5.56 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J =0.7 Hz), 8.01-8.07 (m, 4H), 8.56 (d, J =0.8 Hz, 1H)and 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6): -74.27 (s, 3F) i -61.08 (s, 3F).

PRIMER 77. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinil benzamid (jedinjenje Br. 1.024)

[0271] Jedinjenje 3-hloroperbenzojeva kiselina (77 % čistoće, 0.57 g) dodato je na 0°C, rastvoru [1-cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (0.3 g, opisan u Primeru 16) u DCM. Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem DCM, isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, filtrirana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO , heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele,

<2>

čvrste supstance (100 mg, 32%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=490. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.39-5.60 (m, 2H), 7.74 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 8.18 (dd, J =1.5, 0.9 Hz, 1 H) i 9.04 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.24 (s, 3F).

PRIMER 78. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonil benzamid (jedinjenje Br. 1.025)

[0272] Iz sirovog ostatka opisanog u Primeru 77, koji je prečišćen hromatografijom (SiO<2>, heptan/EA) takođe je nastalo sulfonsko jedinjenje naznačeno u naslovu, u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 31%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=506. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.51 (dd, J =60.1, 13.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) i 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.70 (s, 3F).

PRIMER 79. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonil benzamid (jedinjenje Br. 1.026)

[0273] 3-Hloroperbenzojeva kiselina (60 mg) dodata je na 0°C, rastvoru N-[1-cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiiobenzamida (50 mg, opisan u Primeru 11) u DCM. Reakciona smeša je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je dodato još 3-hloroperbenzojeve kiseline (60 mg) i reakciona smeša je mešana dodatnih 48 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena dodavanjem DCM, isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatograijom (SiO ko bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu<2>, heptan/EA), ka

bele, čvrste supstance (42 mg, 79%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=506.

1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 5.40 (dd, J =120.3, 13.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.66 (dd, J =9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H) i 8.26 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -78.33 (s, 3F) i -63.04 (s, 3F).

PRIMER 80. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.027)

[0274] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 79, osim što je korišćen N-[1-cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (50 mg, opisan u Primeru 22), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (35 mg, 65%). Rf =0.4 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=463. 1H NMR: (400 MHz, DMSOd6): 1.76 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.77 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H) i 9.26 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).

PRIMER 81. N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-sulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.028)

[0275] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 77, osim što je korišćen N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (50 mg, opisan u Primeru 20) i 3-hloroperbenzojeva kiselina (77 % čistoće, 130 mg) u šestostrukom suvišku, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (35 mg, 66%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=540. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.59 (dd, J =58.3, 13.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.58 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H) i 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.73 (s, 3F) i -61.08 (s, 3F).

PRIMER 82. N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.029)

[0276] Natrijum perjodat (200 mg) i rutenijum hlorid (10 mg) dodati su rastvoru N-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (100 mg, opisan u Primeru 6), u smeši acetonitrila i vode (2:1). Reakciona smeša je mešana 48 sati, nakon čega je smeša razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski filtrat je osušen u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO<2>, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (50 mg, 46%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.95 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) i 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.66 (s, 3F).

PRIMER 83. N-(1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.030)

[0277] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 79, osim što je korišćen N-[1-cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (50 mg, opisan u Primeru 8), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (40 mg, 37%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1 H NMR: (400 MHz, DMSOd6): 1.73 (s, 3H), 5.34-5.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H) i 9.24 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).

PRIMER 84. N-[2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.031)

[0278] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 79, osim što je korišćen N-[2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (50 mg, opisan u Primeru 3), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (120 mg, 45%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, DMSOd6): 1.75 (s, 3H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.14-8.32 (m, 4H) and 9.25 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).

[0279] Jedinjenja iz Primera 85 do 88 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;

Q=P=N;

R = R H; a = 1; R

<3 4>=

<6>= H;

Z = C(O); R li SCF

<7>= p-fenil-R; R = OCF

<3>i

<3>

PRIMER 85. N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijanopropil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.047)

[0280] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, J=14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0281] 2-Amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)butan-2-on, koji je dobijen na sledeći način:

a. Rastvor 5-hloro-1H-benzotriazola (1.53 g) u THF dodat je na 0°C smeši azodikarboksilatdiizopropila (2 mL), trifenil fosfina (2.9 g) i alil-alkohola (1.4 mL) u THF. Nakon mešanja tokom jednog sata na 0°C, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO heptan/EA), kako bi se dobio 2-alil-5-hloro-

<2>,

2H-benzotriazol (1.02 g, 53%). Takođe je dobijena smeša 1-alil-5-hloro-1H-benzotriazola i 1-alil-6-hloro-1H-benzotriazola (0.9 g, 47%). Alternativno, primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3-bromopropen, dobijen je 2-alil-5-hloro-2H-benzotriazol [4.87 g, 25%, Rf =0:4 (1:3 EA/heptan)]. Slično tome, dobijena je i smeša 1-alil-5-hloro-1H-benzotriazola i 1-alil-6-hloro-1H-benzotriazola [10.81 g, 56%, Rf =0.2 (1:3 EA/heptan)].

b. 2-Alil-5-hloro-2H-benzotriazol rastvoren u smeši DCM i metanola, tretiran je ozonom tokom 30 minuta. Nakon mešanja od jednog sata na -78°C, smeša je pročišćena 10 minuta pod kiseonikom, a reakcija je završena dodavanjem dimetil sulfida i 10% rastvora natrijum tiosulfata i smeša je razblažena dodavanjem DCM (100 mL). Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastao 2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metoksietanol.

c. Rastvoru 2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metoksietanola (300 mg) u THF, dodat je dvomolarni rastvor etilmagnezijum-bromidnog Grignard reagensa (1.6 mL) na -78°C, u atmosferi azota, i smeša je ostavljena da se polako ugreje na sobnoj temperaturu. Reakcija je završena zasićenim rastvorom amonijum hlorida, a zatim i magnezijum sulfata. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i organska faza je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO io 1-(5-hloro-2H-<2>, heptan/EA), kako bi se dob

benzotriazol-2-il)butan-2-ol (107 mg). Rf =0.7 (2:1 EA/heptan).

d. 1-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)butan-2-ol u DCM tretiran je Dess-Martinovim perjodinanom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom i prečišćena hromatografijom (SiO

<2>, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)butan-2-on.

PRIMER 86. N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijanopropil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.048)

[0282] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitril opisan u Primeru 85 i 4-trifluorometilbenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 3 H) i 7.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).

PRIMER 87. N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-3-metilbutil}-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 1.049)

[0283] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-4-metilpentan-nitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.05 -2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H) i 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0284] 2-Amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-4-metilpentan-nitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-4-metilpentan-2-on. Jedinjenje 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-4-metilpentan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 85, deo a do d, osim što je kao polazni materijal korišćen izopropil-magnezijum-bromidni Grignard reagens, u delu c.

PRIMER 88. N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-3-metilbutil}-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.050)

[0285] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-4-metilpentan-nitril, opisan u Primeru 87 i 4-trifluorometilbenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.78 -1.91 (m, 1H), 2.06 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.86 (m, 3 H) i 7.87 (dd, J=1.8, 0.5 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORMd): -42.2 (s, 3F).

[0286] Jedinjenja iz Primera 89 i 90 dobijena su saglasno sledećoj reakcionoj shemi:

1

Finalni proizvod

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;

Q = P = N;

R R til; R

<3>= R = H; a = 1;

<4 5>= t-bu

<6>= H;

Z = C(O); R p-fenil-R

<7>=

PRIMER 89. N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.051)

[0287] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitril, umesto naznačenog jedinjenja izolovan je derivat bis-amida, N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluoro-metoksi-N-(4-trifluorometoksi-benzoil)benzamid,. MS (ES): M/Z [M+H]=654. Naredni tretman litijum hidroksidom u metanolu i prečišćavanje hromatografijom (SiO heptan/EA) dovelo je do nastanka naznačenog jedinjenja u vidu<2>,

čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=466.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): .17 (s, 9H), 5.34 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) i 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0288] 2-Amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitril dobijen je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je umesto hloroacetona u delu a, kao polazni materijal korišćen 1-hloro-3,3-dimetilbutan-2-on.

PRIMER 90. N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.052)

1 1

[0289] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitril, opisan u Primeru 89 i 4-trifluorometilbenzoil hlorid, umesto naznačenog jedinjenja izolovan je bis-amidni derivat, N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltio-N-(4-trifluorometiltiobenzoil)-benzamid. MS (ES): M/Z [M+H]=686. Naredni tretman litijum hidroksidom u metanolu i prečišćavanje hromatografijom (SiO velo je do<2>, heptan/EA), do nastanka naznačenog jedinjenja u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.17 (s, 9H), 5.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 3H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) i 7.85 - 7.91 (m, 2H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).

[0290] Jedinjenja iz Primera 91 i 92 dobijena su na osnovu sledeće opšte reakcione sheme:

Finalni proizvod

V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;

Q = P = N;

R = R = 1; R

<3 4>= H; a

<5>= CH

<2>OH; R

<6>= H;

Z = C(O); R7 = p-fenil-R

PRIMER 91. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(hidroksimetil)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje 1.058)

[0291] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(hidroksimetil)propionitril, umesto naznačenog jedinjenja izolovan je estarski derivat 4-trifluorometoksi-benzojeve kiseline, 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-cijanopropil estar. Ovom estru dodata je nova količina 4-trifluorometoksibenzoil hlorida, zatim je tretiran litijum hidroksidom u metanolu i prečišćen hromatografijom (SiO ptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu čvrste<2>, he

1 2

supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.48 (, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 3H) i 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0292] 2-Amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(hidroksimetil)propionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(terc-butildimetilsililoksi)-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on, koji je dobijen na sledeći način (terc-butildimetilsilil protektivna grupa je uklonjena pod uslovima Streckerove reakcije):

a. Rastvoru 2-alil-5-hloro-2H-benzotriazola (5.2 g), opisanom Primeru 85, deo a, u 10 : 1 smeši THF i vode (45 mL), dodat je 50 % rastvor 4-metilmorfolin-N-oksida u vodi (7 mL), a zatim i 4 % rastvor osmijum tetroksida u vodi (2 mL). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reakcija je završena dodavanjem 10 % rastvora natrijum-tiosulfata, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen u prisustvu magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastao 3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-1,2-diol (4.8 g, 79%), koji je u sledećom koraku korišćen bez dodatnog prečišćavanja. b. Rastvoru 3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-1,2-diola (1.09 g) u DCM na 0°C, dodat je imidazol (0.65 g) i terc-butildimetilsilil hlorid (0.8g). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena dodavanjem DCM, isprana je vodom, osušena u prisustvu magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO ko bi se dobio 1-(terc-<2>, heptan/EA), ka

butildimetilsilil-oksi)-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-ol (1.5 g, 85%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan).

c. 1-(tert-butildimetilsililoksi)-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-ol (1.5 g) u DCM (20 mL) je reagovao sa Dess-Martinovim perjodinanom (2.1 g). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom i prečišćena je hromatografijom (SiO bi se dobio 1-(terc-butildimetilsililoksi)-3-(5-hloro-<2>, heptan/EA), kako

2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on (1.2 g).

PRIMER 92. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(hidroksimetil)etil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.059)

[0293] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol 2-il)-2-(hidroksimetil)propionitril, opisan u Primeru 91, i

1

4-trifluorometilbenzoil hlorid, umesto naznačenog jedinjenja izolovan je estarski derivat 4-trifluorometilbenzojeve kiseline, 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-cijanopropil estar. Ovaj estar je reagovao sa dodatnom količinom 4-trifluorometilbenzoil hlorida, zatim je tretiran litijum hidroksidom u metanolu i prečišćen je hromatografijom (SiO

<2>, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=456.

1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.31 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 -7.87 (m, 3H) i 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H).

19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).

[0294] Jedinjenja iz Primera 93 do 95 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V=C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;

Q=P=N;

R = R R

<3 4>= H; a = 1;

<5>= CH

<2>X’Me; R

<6>= H;

Z = C(O); R = p- R = OCF

<7>fenil-R;

<3>ili SCF

<3>

PRIMER 93. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metiltiometil)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.061)

[0295] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metiltiometil)propionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.41 (s, 3H), 3.07 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 2H) i 7.79 - 7.94 (m, 5 H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

1 4

[0296] 2-Amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metiltiometil)propionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)propan-2-on, koji je dobijen na sledeći način:

a. Rastvoru 2-alil-5-hloro-2H-benzotriazola (5.0 g), opisan u Primeru 85, deo a, u DCM (50 mL), dodata je meta-hloroperbenzojeva kiselina (8.5 g, 55% čistoće). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, smeša je filtrirana kroz jastuče od baznog aluminijumoksida. Filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO ko bi se dobio 5-hloro-2-oksiranilmetil-2H-<2>, heptan/EA), ka

benzotriazol (0.7 g). Rf =0.55 (2:1 EA/heptan).

b. Rastvoru 5-hloro-2-oksiranilmetil-2H-benzotriazola (306 mg) u metanolu (5 mL), dodat je natrijum tiometoksid (307 mg). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen u prisustvu magnezijum sulfata, filtriran i koncentrisan pod niskim pritiskom, čije nastao 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)propan-2-ol, koji je direktno korišćen u sledećem oksidacionom koraku. c. 1-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)propan-2-ol u DCM (5 mL) reagovao je sa Dess-Martin-ovim perjodinanom (720 mg). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je kconcentrovana pod niskim pritiskom i prečišćena je hromatografijom (SiO eptan/EA), kako bi se dobio 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)propan-2-on<2>, h

(149 mg, 40 % u dva koraka).

PRIMER 94. N-(2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metoksimetil)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.062)

[0297] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metoksimetil)propionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.52 (s, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.47 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H) i 7.81 - 7.90 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0298] 2-Amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metoksimetil)propionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-metoksipropan-2-on. Jedinjenje 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-metoksi propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog

1

onome koji je opisan u Primeru 93, deo a do c, osim što je kao polazni materijal korišćen natrijum metoksid u delu b.

PRIMER 95. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metansulfonilmetil)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.063)

[0299] Rastvoru N-[2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metiltiometil)etil]-4-trifluorometoksi-benzamidima (36 mg) u smeši DCM i TFA, dodate su 3 kapi vodonik peroksida (30% delova u vodi). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom čime je nastalo naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.03 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, H), 7.50 (d, J=8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H) i 8.29 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0300] Jedinjenja iz Primera 96 do 104 su dobijena saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-R C-R = C-R C-R

<8>; W =

<9>; X

<10>; Y =

<11>;

Q = C-R P = N;

<2>;

R 1; R CH

<3>= R

<4>= H; a =

<5>=

<3>; R

<6>= H;

Z = C(O); R R

<7>= p-fenil-PRIMER 96. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.001)

1

[0301] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propionitril (62 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3H), 5.21 (q, J =13.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J =2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1 H) i 8.99 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0302] 2-Amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propionitril (444 mg) dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen komercijalno dostupan 5-nitro-1H-indazol (7 g), polumolarni ekvivalent kalijum karbonata (3.1 g), jedan ekvivalent kalijum jodida (9.2 g) i grejanjem reakcione smeše do refluksa u acetonu, kako bi se izolovao željeno jedinjenje, 1-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (890 mg, 9.5%), zajedno sa 1-(5-nitro-1H-indazol-1-il)propan-2-onom, u delu a.

PRIMER 97. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.002)

[0303] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propionitril (62 mg, opisan u Primeru 96) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (96 mg, 84%). MS (ES): M/Z [M+H]=450.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 5.22 (q, 2H), 7.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 8.00 -8.05 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (d, J =1.9 Hz, 1H) i 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).

PRIMER 98. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.003)

[0304] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (80 mg, 78%). MS (ES): M/Z [M+H]=457.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 7.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1 H) i 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0305] 2-Amino-3-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,7-dihloro-1H-indazol (3 g) i grejanjem reakcione smeše do refluksa u

1

acetonu, kako bi se izolovao 1-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (1.7 g, 44%), zajedno sa 1-(5,7-dihloro-1H-indazol-1-il)propan-2-onom (1.2 g, 30%), u delu a.

[0306] 5,7-Dihloro-1H-indazol dobijen je kao što sledi, adaptiranjem postupaka za dobijanje indazola, supstituisanih na šestočlanom prstenu, a koji su opisani u literaturi. Videti, na primer, R. A. Bartsch i sar. J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063 i P. Schumann i sar., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1153.

a. Suspenziji 2,4-dihloro-6-metilanilina (5 g) u smeši hlorovodonične kiseline (7.5 mL) i vode (7.5 mL), polako je dodat na 0°C rastvor natrijum nitrita (2 g) u minimalnoj količini vode. Nakon što se sav polazni materijal rastvorio dobijena je smeša žute boje; dodat je rastvor natrijum tetrafluoroborata (4.4 g) u vodi (10 mL). Nakon mešanja 45 minuta at 0°C, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana je ohlađenim metanolom, isprana je zatim dietil etrom i osušena pod vakuumom, čime je nastao 2,4-dihloro-6-metilbenzendiazonium tetrafluoroborat (5.7 g).

b. Smeša 2,4-dihloro-6-metilbenzendiazonium tetrafluoroborata (5.5 g), 18-kruna-6 (271 mg) i kalijum acetata (4 g) mešana je u hloroformu (60 mL) tokom 1.5 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća čvrsta supstanca je ekstrahovana etil acetatom, isprana slanim rastvorom, osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao 5,7-dihloro-1H-indazol, u vidu svetlo-braon čvrste supstance (3 g).

PRIMER 99. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.005)

[0307] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (60 mg, opisan u Primeru 98) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (80 mg, 76%). MS (ES): M/Z [M+H]=473.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.54 (s, 1 H) and 9.03 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

PRIMER 100. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.004)

[0308] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (60 mg, opisan u Primeru 98) 4-fenoksibenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (90 mg, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=465. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 5.12 (d,

1

1H), 5.21 (d, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 4H), 7.23 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.85 -7.92 (m, 3H), 8.52 (s, 1H) i 8.80 (s, 1H).

PRIMER 101. N-[2-(5-Hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.006)

[0309] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (58 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (73 mg, 72%). MS (ES): M/Z [M+H]=437.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.19 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H)i 8.89 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0310] 2-Amino-3-(5-hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-7-metil-1H-indazol (6.9 g) i grejanjem reakcione smeše do refluksa u acetonu tokom 1.5 dana, čime se dobija 1-(5-hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)propan-2-on (1.9 g) u delu a.

[0311] 5-Hloro-7-metil-1H-indazol dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 98, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-hloro-2,6-dimetilanilin (5 g).

PRIMER 102. N-[2-(5-Hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.007)

[0312] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)propionitril (58 mg, opisan u Primeru 101) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (77 mg, 73%). MS (ES): M/Z [M+H]=453.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.37 (s, 1H) i 8.97 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

PRIMER 103. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.010)

[0313] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (40 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=471.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.08 (d, J =13.7

1

Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H) i 9.09 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0314] 2-Amino-3-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,7-dihloro-3-metil-1H-indazol (400 mg) i grejanjem reakcione smeše do refluksa u acetonu, čime se dobija 1-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propan-2-on (140 mg) u delu a.

[0315] 5,7-Dihloro-3-metil-1H-indazol je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 98, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 2,4-dihloro-6-etilanilin (2.9 g), koji je dobijen hlorinovanjem 6-etilanilina (10 g), N-hlorosukcinimidom (22 g) u acetonitrilu (80 mL).

PRIMER 104. N-[2-(5,7-Dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (compound No 2.011)

[0316] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propionitril (40 mg, opisan u Primeru 103) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (64 mg, 92%). MS (ES): M/Z [M+H]=487.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.83 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 7.45 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H) i 9.16 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

[0317] Jedinjenja iz Primera 105 do 131 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

11

Finalni proizvod

V = C-R = C-R = C-R Y = C-R

<8>; W

<9>; X

<10>;

<11>;

Q = C-R

<2>; P = N;

R O-C O-C l-O-C C -C

<2>=

<1>-C

<4>-alkil,

<1>-C

<4>-alki

<1>-C

<4>-alkil, O-

<1>-C

<4>-NH-C

<1>-C

<4>-alkil, O

<1>-C

<4>-N(C<1>-C<4>-alkil) ;

<2>

R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;

Z = C(O); R

<7>= p-fenil-R

PRIMER 105. N-(2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.008)

[0318] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (40 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 88%). MS (ES): M/Z [M+H]=453.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 3H), 7.89 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0319] 2-Amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (475 mg, 93%) dobijen je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (462 mg), koji je dobijen na sledeći način:

a. Rastvoru 4-hloro-2-nitrobenzaldehida (4 g) u dioksanu (35 mL), dodat je 2-(tercbutildimetilsilaniloksi) propilamin (6.1 g, 1.5 ekvivalent) u metanolu (15 mL), a zatim je dodata sirćetna kiselina (1.9 mL) u metanolu (15 mL). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, dodat je jednomolarni rastvor natrijum cijanoborohidrida u THF (22 mL). Nakon 30 minuta, reakcija je zaustavljena vodom i smeša je ekstrahovana etil-acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je dobijen ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amin (5.9 g, 77%). Jedinjenje 2-(tert-butildimetilsilaniloksi)propilamin dobijeno je reakcijom 1-aminopropan-2-ola sa 2-terc-butildimetilsilil hloridom i imidazolom u DCM, tokom dva sata na sobnoj temperaturi, nakon čega je smeša isprana vodom.

b. Kalijum hidroksid (0.72 g) je dodat u rastvor [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amina (3 g) u metanolu (30 mL), uz stalno mešanje. Nakon mešanja tokom noći na 60°C, reakcija je završena vodom, a reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO e dobio 2-[2-(terc-<2>, heptan/EA), kako bi s butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-3-metoksi-2H-indazol (2.2 g, 87%).

c. Rastvoru 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-3-metoksi-2H-indazola (1 g) u THF (35 mL), dodat je rastvor terc-butilamonijum fluorida (1M in THF, 3 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata, reakcija je zaustavljena vodom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je kvantitativno dobijen 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-propan-2-ol, u vidu čvrste suptance (0.85 g).

d. Rastvor dimetil sulfoksida (1 mL) u DCM dodat je na -78°C rastvoru oksalil hlorida (0.6 mL) u DCM. Nakon mešanja tokom 30 minuta na -78°C, dodat je rastvor 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-propan-2-ola (0.85 g) u DCM. Nakon mešanja 30 minuta na -78°C, dodat je diizopropiletilamin (3.4 mL), a nakon dodatnih 30 minuta reakciona smeša je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu tokom 1.5 sata, pre nego što je koncentrovana pod niskim pritiskom. Ostatak reakcione smeše je rastvoren u smeši etil acetata i slanog rastvora. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO A), kako bi se dobio 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-<2>, heptan/E

propan-2-on, u vidu čvrste supstance (0.46 g, 55%).

Alternativno, [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amin, opisan u delu a, dobijen je na sledeći način:

e. Suspenziji 2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propilamina (9 ekvivalenata) u THF, sporo je dodat 4-hloro-2-nitrobenzil hlorid u THF, uz snažno mućkanje. Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak, koji je usitnjen u detil etru i filtriran. Etarska frakcija je prikupljena i koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO i se dobio<2>, heptan/EA), kako b

[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amin.

PRIMER 106. N-[2-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.009)

[0320] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (40 mg, opisan u Primeru 105) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=469.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 3H), 7.97 (d, 2H) i 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).

PRIMER 107. N-[2-(5-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.012)

[0321] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (57 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (84 mg, 86%). MS (ES): M/Z [M+H]=453.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.77 (d, 1 H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0322] 2-Amino-3-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (114 mg, 73%) dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (140 mg). Jedinjenje 1-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što su kao polazni materijal

11

korišćen 5-hloro-2-nitrobenzaldehid (2 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (3.4 g) u delu a, čime je nastao [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(5-hloro-2-nitrobenzil)amin (2.2 g, 56%).

PRIMER 108. N-[2-(5-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.013)

[0323] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (57 mg, opisan u Primeru 107) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (96 mg, 95%). MS (ES): M/Z [M+H]=469.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.92 - 8.01 (m, 3H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).

PRIMER 109. N-[2-(5-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.014)

[0324] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (52 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (85 mg, 97 %). MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =6.9 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 8.91 (s, 1H).

19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0325] 2-Amino-3-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (104 mg, 72%) dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (131 mg). Jedinjenje 1-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što su kao polazni materijali korišćeni 5-hloro-2-nitrobenzaldehid (2 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (3.4 g) u delu a, i upotrebom etanola umesto metanola, u delu b.

PRIMER 110. N-[2-(5-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.015)

[0326] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (52 mg, opisan u Primeru 109) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (83 mg, 93%). MS (ES): M/Z [M+H]=483.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.26 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =7.0 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.93 (d, 1 H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1 H), 7.85-7.89 (m, 3H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 8.99 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

PRIMER 111. N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.016)

[0327] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (52 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (140 mg, 77 %). MS (ES): M/Z [M+H]=419. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.88 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.7 Hz, 2H) i 8.95 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0328] 2-Amino-3-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (130 mg, 83%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (138 mg). Jedinjenje 1-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 2-nitrobenzaldehid (2.5 g).

PRIMER 112. N-{2-[6-Hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.017)

[0329] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-[6-hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (41 mg, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (dd, J =5.2, 3.7 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=4.9, 3.9 Hz, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.82 (d, J =9.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, 2H) i 8.93 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0330] 2-Amino-3-[6-hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitril (60 mg, 61 %) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-[6-hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]propan-2-on (90 mg). Jedinjenje 1-[6-hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]propan-2-on je

11

dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je, u delu b, kao polazni materijal korišćen 2-metoksietanol umesto metanola.

PRIMER 113. N-{2-[6-Hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluoro-metoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.018)

[0331] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-[6-hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (44 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.85 (dd, J =5.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J =6.9, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J=10.3, 5.7, 4.9 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=10.2, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J=14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0332] 2-Amino-3-[6-hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitril (127mg, 78 %) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-[6-hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]propan-2-on (150 mg). Jedinjenje 1-[6-hloro-3-(2- dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]propan 2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je u delu b, kao polazni materijal, korišćen 2-dimetilaminoetanol, umesto metanola.

PRIMER 114. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.020)

[0333] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (196 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (147 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2H) i 9.13 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0334] 2-Amino-3-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što su u delu a, kao polazni materijali

11

korišćeni 3,5-dihloro-2-nitrobenzaldehid (2.1 g) i dekaboran (0.41 g), čime je nastao [2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-(3,5-dihloro-2-nitrobenzil)amin (1.2 g, 32%). Jedinjenje 3,5-dihloro-2-nitrobenzaldehid (2.2 g, 79%) je dobijeno nitracijom 3,5-dihlorobenzaldehida (2.2 g), u smeši azotne kiseline (1.5 mL) i sumporne kiseline (8 mL) na 0°C tokom 30 minuta. PRIMER 115. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio-benzamid (jedinjenje Br. 2.019)

[0335] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (181 mg, opisan u Primeru 114) i trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (161 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1 H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 2H) i 9.21 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.4 (s, 3F).

PRIMER 116. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 2.021)

[0336] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (30 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (45 mg, 92%). MS (ES): M/Z [M+H]=487.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 8.95 (s, 1H).

19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0337] 2-Amino-3-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg, 32%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (170 mg). Jedinjenje 1-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 2,4-dihloro-6-nitrobenzaldehid (1 g), da bi se dobio [2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-(2,4-dihloro-6-nitrobenzil)-amin (0.6 g, 37%). Jedinjenje 2,4-dihloro-6-nitrobenzaldehid je dobijeno na sledeći način:

a. Rastvoru 1,3-dihloro-5-nitrobenzena (7.7 g) i hloroforma (4 mL) u smeši THF i DMF (1:1.5, 100 mL), na -78°C sporo je dodavan jednomolarni rastvor natrijum heksametildisilazana (NaHMDS) u THF (7.7 mL). Nakon 30 minuta mešanja, reakcija je zaustavljena na -78°C, dodavanjem rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu i

11

ostavljanjem smeše da se ugreje na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, da bi se dobio ostatak koji je sadržao 70 % 1,5-dihloro-2-dihlorometil-3-nitrobenzena.

b. Smeša 1,5-dihloro-2-dihlorometil-3-nitrobenzena (5.8 g, 70 % čistoće) i cink-dihlorida u mravljoj kiselini (85 %) ugrejana je pod refluksom tokom 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u vodi i ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je osušena nad anhidridnim magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO e je nastao 2,4-dihloro-6-nitrobenzaldehid, u vidu<2>, heptane/EA), čim

čvrste supstance (2.9 g, 87% pure). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H) i 10.32 (s, 1H).

PRIMER 117. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.022)

[0338] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (30 mg, opisan u Primeru 116) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (42 mg, 83%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J =1.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.93 - 7.99 (m, 2H) i 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).

PRIMER 118. N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.023)

[0339] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (73 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.97 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0340] 2-Amino-3-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primeno postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(6-

11

bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, osim što su u delu a, kao polazni materijali korišćeni 4-bromo-2-nitrobenzaldehid (5.1 g) i dekaboran (0.81 g), kako bi se dobio [2-(tertbutildimetilsifaniloksi)propil]-(4-bromo-2-nitrobenzil)amin (3.4 g).

PRIMER 119. N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.024)

[0341] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg, opisan u Primeru 118) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (80 mg, 96%). MS (ES): M/Z [M+H]=513.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.89 (d, 1 H), 6.97 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).

PRIMER 120. N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 2.025)

[0342] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (62 mg, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.85 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F) i -57.1 (s, 3F).

[0343] 2-Amino-3-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je u delu a, korišćen 2-nitro-4-(trifluorometil)benzaldehid (1 g), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetil-silaniloksi)propil]-[2-nitro-4-(trifluorometil)benzil]amin (0.6 g, 33%).

PRIMER 121. N N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometil-tiobenzamid (jedinjenje Br. 2.026)

[0344] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg, opisan u

11

Primeru 120) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (66 mg, 78%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.84 (d, J =13.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J =13.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) i 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6):-42.0 (s, 3F) i -61.8 (s, 3F).

PRIMER 122. N-[2-(6-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid

(jedinjenje Br. 2.027)

[0345] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (113 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje vidu bele, čvrste supstance (95 mg, 50%). MS (ES): M/Z [M+H]=467.

1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.58 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J =14.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.89 - 8.02 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0346] 2-Amino-3-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (221 mg, 95%) je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (210 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 10, deo a do d, osim što su u delu a korišćeni 4-hloro-2-nitrobenzaldehid (21.7 g) i dekaboran (4.2 g), odnosno u delu b, etanol, umesto metanola. PRIMER 123. N-[2-(6-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid

(jedinjenje Br. 2.028)

[0347] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (108 mg, opisan u Primeru 122) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (96 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORMd): 1.59 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.63-4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J=14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.90 - 7.99 (m, 2H) i 9.15 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).

12

PRIMER 124. N-[2-(6-Hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.029)

[0348] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (103 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (104 mg, 54%). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.69 (m, 2H), 4.81 (d, J =14.1 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.90 - 8.01 (m, 2H) i 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0349] 2-Amino-3-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (207 mg, 92%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (205 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-propoksi -2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što su u delu a korišćeni 4-hloro-2-nitrobenzaldehid (21.7 g) i dekaboran (4.2 g), odnosno, u delu b, npropanol umesto metanola,.

PRIMER 125. N-[2-(6-Hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.030)

[0350] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (104 mg, opisan u Primeru 124) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (88 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORMd): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.70 (m, 2H), 4.82 (d, J =14.2 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.99 (m, 2H) i 9.17 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).

PRIMER 126. N-[2-(6-Hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.031)

[0351] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (88 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=495.

1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.04 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.51 - 1.65 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1 H), 4.57 - 4.73 (m, 2H), 4.81 (d, J=14.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J =1.1 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 2H) i 9.09 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0352] 2-Amino-3-(6-hloro-3-butoksi -2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (88 mg) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (79 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što su u delu a, korišćeni 4-hloro-2-nitrobenzaldehid (21.7 g) i dekaboran (4.2 g), odnosno, u delu b, n-butanol, umesto metanol.

PRIMER 127. Metil 2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat (jedinjenje Br. 2.032)

[0353] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen metil 2-(2-amino-2-cijano-2-metiletil)-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat (88 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (126 mg, 86%). MS (ES): M/Z [M+H]=477. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.37(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.93 - 8.03 (m, 3H), 8.07 (s, 1H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0354] Metil 2-(2-amino-2-cijano-2-metiletil)-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen metil 3-metoksi-2-(2-okso-propil)-2H-indazol-6-karboksilat. Jedinjenje 1-metil-3-metoksi-2-(2-okso-propil)-2H-indazol-6-karboksilat je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je u delu a, korišćen metil 4-formil-3-nitrobenzoat (2 g), da bi se dobio metil-4-{[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propilamino]-metil}-3-nitrobenzoat (2.83 g, 77%). U osnovnom koraku ciklizacije u delu b, izolovano je željeno jedinjenje, metil-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-propil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat (230 mg), zajedno sa 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-3-hidroksi-2H-indazol-6-karboksilnom kiselinom (781 mg). PRIMER 128. N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.033)

[0355] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (63 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (84 mg, 79%). MS (ES): M/Z [M+H]=464.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.88 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0356] 2-Amino-3-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je u delu a, korišćen 2,4-dinitrobenzaldehid (2 g), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(2,4-dinitrobenzil)amin (2.6 g, 64%).

PRIMER 129. N-[2-(6-amino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.034)

[0357] Smeša N-[1-cijano-2-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (30 mg), koji je opisan u Primeru 128 i paladijuma na uglju u metanolu (2 mL), mešana je na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika, tokom 2.5 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče od Celite® i koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO i se dobilo naznačeno<2>, heptan/EA), kako b

jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (18 mg, 64%). MS (ES): M/Z [M+H]=434.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.88 (s, 3H), 4.38 (s, 3H), 4.41 (d, 1H), 4.72 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J =1.2Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 9.43 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.0 (s, 3F).

PRIMER 130. N-[2-(6-acetilamino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.035)

[0358] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen N-[2-(6-amino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (23 mg, opisan u Primeru 129) i acetil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (8 mg, 32%). MS (ES): M/Z [M+H]=476.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.71 (d, 1 H), 4.82 (d, 1H), 6.88 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H) i 9.89 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSOd6): -57.1 (s, 3F).

PRIMER 131. Metil 2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksamid (jedinjenje Br. 2.036)

12

[0359] Rastvor metil-2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilata (50 mg, opisan u Primeru 127) u metanolu (3 mL), mešan je sa amonijum hidroksidom (1.5 mL) na sobnoj temperaturi tokom 8 dana. Reakciona smeša ke koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO

<2>, heptan/EA), kako bi nastalo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (3 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=462. 1 H NMR: (400 MHz, METANOL-d4): 1.81 (s, 3H), 4.32 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 5.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.9 Hz, 2H) i 7.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, METANOL-d4): -59.8 (s, 3F).

[0360] Jedinjenja iz Primera 132 do 137 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj

shemi:

Finalni proizvod

V = C-R -H; X = C-R = C-R

<8>; W = C

<10>; Y

<11>;

Q=C-H; P = N;

R R 1;R

<3>=

<4>=H;a=

<5>=CH

<3>; R

<6>=H;

Z = C(O); R R

<7>= p-fenil-PRIMER 132. N-[2-(6-Hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.037)

[0361] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (34 mg, 93%). MS (ES): M/Z [M+H]=423. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.11 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1 H) i 8.49 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d):-58.1 (s, 3F).

[0362] 2-Amino-3-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (54 mg, 79%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1 , deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (68 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-indazol, koji je pripremljen na sledeći način: a. Smeša [2-(tert-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amina (4.6 g, opisan u Primeru 105, deo a) i cinka (2 g) u etanolu (95%, 20 mL) i jedne kapi sirćetne kiseline, ugrejana je na 60°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče od Celite®-a i koncentrovana je pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO<2>, heptan/EA), kako bi se dobio 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-indazol, u vidu bele, čvrste supstance (0.9 g, 22%) zajedno sa polaznim materijalom (2.2 g, 48%).

PRIMER 133. N-[2-(6-Hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.038)

[0363] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg, opisan u Primeru 132) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (37 mg, 98%). MS (ES): M/Z [M+H]=439. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.12 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.0, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1 H) i 8.58 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).

PRIMER 134. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.040)

[0364] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (31 mg, 91 %). MS (ES): M/Z [M+H]=457.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.22 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0365] 2-Amino-3-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (88 mg, 54 %) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni

12

materijal korišćen 1-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (146 mg). Jedinjenje 1-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-4,6-dihloro-2H-indazol, koji je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 132, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-propil]-(2,4-dihloro-6-nitrobenzil)amin, opisan u Primeru 116.

PRIMER 135. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid

(jedinjenje Br. 2.041)

[0366] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg, opisan u Primeru 134) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (34 mg, 97%). MS (ES): M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.15 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.22 (s, 1H) i 8.32 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).

PRIMER 136. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid

(jedinjenje Br. 2.048)

[0367] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (34 mg, 35%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3 H), 5.12 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H) i 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0368] 2-Amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (0.16 g, 60%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (0.25 g). Jedinjenje 1-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-4,6,7-trihloro-2H-indazol (1.4 g, 69%), koji je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 132, deo a, osim što je kao

12

polazni materijal korišćen [2-(terc-butildimetilsilaniloksi) propil]-(2-nitro-3,4,6-trihlorobenzil)amin (2.2 g). Jedinjenje [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(2-nitro-3,4,6-trihlorobenzil)amin (2.2 g, 44 %) je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-nitro-3,4,6-trihlorobenzaldehid (3 g), koji je dobijen na sledeći način:

a. Smeši 2-nitro-3,4,6-trihloroanilina (57 g), koji je opisan u Primeru 39, deo a do c, i bakar (II) bromida (105 g) u acetonitrilu (1 L), dodat je terc-butil nitrit (90 %, 37 mL) i smeša je ugrejana na 60°C tokom noći. Smeša je filtrirana kroz jastuče od Celite®-a, isprana je etil acetatom i filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, dok je ostatak prečišćen hromatografijom (SiO

<2>, heptan/EA), kako bi se dobio 2-bromo-3-nitro-1,4,5-trihlorobenzen (53 g, 74%). Rf =0.8 (1:4 EA/heptan).

b. 2-Bromo-3-nitro-1,4,5-trihlorobenzen (53 g), tributil-viniltin (58 mL, 62 g) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihlorpaladijum (II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (14 g), ugrejan je u toluenu (400 mL) na 100°C tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, ekstrahovana etil acetatom (1 L) i tretirana zasićenim rastvorom klaijum fluorida (300 mL) tokom noći. Smeša je filtrirana kroz jastuče od Celite®-a, organski sloj je odvojen i osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO heptane/EA), kako bi se dobio 3-nitro-1,2,5-trihloro-4-<2>,

vinilbenzen, u vidu beličaste, čvrste supstance (34 g, 78 %). Rf =0.75 (1:4 EA/heptan). c. Rastvor 3-nitro-1,4,5-trihloro-2-vinilbenzena (27 g) u smeši DCM i metanola (3:1, 300 mL), tretiran je gasovoitom ozonom tokom 2 sata na -78°C. Smeša je pročišćena 10 minuta kiseonikom, a zatim je reakcija zaustavljena dimetil sulfidom (2 mL) na -78°C. Smeša je ostavljena da se ugreje na 0°C, tretirana je 10 % rastvorom natrijum tiosulfata (200 mL), a zatim je razblažena dodavanjem DCM. Organski sloj je prikupljen, osušen je u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO ko bi se dobio 2-nitro-3,4,6-trihlorobenzaldehid, u<2>, heptan/EA), ka

vidu bele, čvrste supstance (20 g, 74%). Rf =0.5 (3:8 EA/heptan). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (s, 1H) i 10.17 (s, 1H).

PRIMER 137. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.049)

[0369] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (60 mg, opisan u Primeru 136) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste

12

supstance (40 mg, 40%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3 H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.79 - 7.80 (m, 4H), 8.73 (s, 1H) i 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6):-42.0 (s, 3F).

[0370] Jedinjenja iz Primera 138 do 144 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

Finalni proizvod

V = C-R W = C-H; X = C-R -R

<8>;

<10>; Y = C

<11>;

Q = C-R ; P = N;

<2>

R =R ; R

<3 4>=H;a=1; R

<5>=CH

<3 6>=H;

Z = C(O); R p-fenil-R

<7>=

PRIMER 138. N-[1-Cijano-1-metil-2-(3,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.039)

[0371] Smeša N-[2-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (25 mg, opisan u Primeru 132), i N-hlorosukcinimida (50 mg) u acetonitrilu (2 mL), ugrejana je na 60°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO

<2>, heptan/EA) kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje (22 mg, 75%) od 70 % prečišćenosti, zajedno sa 30% drugog izomera. MS (ES): M/Z [M+H]=491. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3 H), 4.81 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

PRIMER 139. N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje No 2.042)

[0372] Smeši N-[2-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (25 mg, opisan u Primeru 132), i N-bromosukcinimida (10 mg) u acetonitrilu (1 mL), ugrejana je na 60°C tokom 3.5 sata. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena je vodom i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je prikupljen,

12

osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a nastali ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO o naznačeno<2>, heptan/EA), kako bi se dobil jedinjenje (12.5 mg, 42 %). MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.90 (s, 3 H), 4.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.71 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): - 58.1 (s, 3F).

PRIMER 140. N-[2-(7-Bromo-6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.043)

[0373] Iz iste reakcione smeše koja je opisana u Primeru 139, izolovano je i naznačeno jedinjenje (5 mg, 17%). MS (ES): M/Z [M+H]=501.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) i 8.75 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

PRIMER 141. N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.044)

[0374] Smeša N-[2-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (50 mg, opisan u Primeru 132), i N-hlorosukcinimida (16 mg) u acetonitrilu (1 mL), ugrejana je na 60°C tokom 3.5 sata. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena je vodom i ekstrahovana je etil acetatom. Prikupljen je organski sloj, osušen je u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO ), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje (46

<2>, heptan/EA

mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.92 (s, 3 H), 4.80 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 8.65 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

PRIMER 142. N-[1-Cijano-2-(6,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.045)

[0375] Iz iste rakcione smeše koja je opisana u Primeru 141, takođe je izolovano naznačeno jedinjenje (6 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=457.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H) i 8.81 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

12

PRIMER 143. N-[1-Cijano-2-(3,7-dibromo-4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 2.046)

[0376] Smeša N-[2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida, koji je opisan u Primeru 134, i suviška N-bromosukcinimida u acetonitrilu, ugrejana je na 60°C tokom noći. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena je vodom i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je prikupljen, osušen u prisustvu natrijum sulfida, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO ilo naznačeno jedinjenje (13

<2>, heptan/EA), kako bi se dob

mg). MS (ES): M/Z[M+H]=613.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.97 (s, 3 H), 4.75 (br. s, 1 H), 4.88 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.65 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

PRIMER 144. N-[2-(7-Bromo-6,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.047)

[0377] Iz iste reakcione smeše koja je opisana u Primeru 143, takođe je dobijeno naznačeno jedinjenje (18 mg). MS (ES): M/Z [M+Na]=557. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.00 (s, 3 H), 4.84 - 4.93 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H) i 8.57 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0378] Jedinjenje iz Primera 145 dobijeno je saglasno seldećoj opštoj reakcionoj shemi:

PRIMER 145. N-[2-(6-Hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.050)

[0379] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (33 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (31 mg, 52%). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 1.6

1

Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 9.19 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0380] 2-Amino-3-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je korišćen 1-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-3-metil-2H-indazol, koji je pripremljen na sledeći način:

a. Rastvoru di-izopropilamina (0.31 mL) u THF (3 mL) dodat je rastvor n-butil litijuma (1.6 molarni u heksanima, 1.26 ml) na -78°C. Nakon mešanja 30 minuta na - 78°C, smeši je dodat rastvor 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-indazola (469 g), koji je opisan u Primeru 132, deo a, u THF (3 mL) , i smeša je ostavljena da se ugreje do -30°C tokom jednog sata. Dodat je metil jodid (0.126 mL) na -30°C i smeša je ostavljena da se ugreje na sobnoj temperaturi, a zatim je ugrejana na 50°C tokom 24 sata. Reakcija je zaustavljena vodom, a smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je prikupljen, osušen u prisustvu magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO :1, 408 mg) željenog 2-[2-<2>, heptan/EA), kako bi se dobila smeša (1.3

(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-3-metil-2H-indazola i polaznog materijala, 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-indazola.

[0381] Jedinjenja iz Primera 146 do 149 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj

shemi:

Finalni proizvod

V = N; W = C-H; X = C-R

<10>; Y = C-R

<11>;

1 1

Q = C-R P = N;

<2>;

R R

<3>=R

<4>=H; a=1; R

<5>=CH

<3>;

<6>=H;

Z = C(O); R p-fenil-R

<7>=

PRIMER 146. N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.001)

[0382] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il-2-metilpropionitril (15 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (24 mg, 82 %). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.91 (s, 3H), 4.52 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=882 Hz, 2H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J =2.0 Hz, 1H) i 8.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0383] 2-Amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (39 mg) dobijen je kvantitativno, primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (32 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što su u delu a, korišćeni 5-hloro-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (1.2 g) i dekaboran, kako bi se dobio [2-(tert-butildimetilsilaniloksi)propil]-(5-hloro-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (0.4 g, 17%). Jedinjenje 5-hloro-3-nitropiridin-2-karboksaldehid dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 136, deo a do c, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-hloro-3-nitropiridin, ili korišćenjem, u delu b, komercijalno dostupnog 2-bromo-5-hloro-3-nitropiridina. Alternativno, moguće je, umesto ozonolize, u delu c sprovesti oksidativno raskidanje, primenom 4 % rastvora osmijum tetroksida u vodi (2 mL) i natrijum perjodata (1.2 g) u smeši THF i vode (10:1, 20 mL), primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 61, kako bi se dobio 5-hloro-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (0.72 g, 72%) od 5-hloro-3-nitro-2-vinilpiridina (1g).

PRIMER 147. N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metiltiobenzamid (jedinjenje Br. 3.002)

[0384] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što su korišćeni 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (15 mg, opisan u Primeru 146) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u

1 2

vidu bele, čvrste supstance (20 mg, 67%). MS (ES): M/Z [M+H]=470.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.92 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 3H), 4.86 (d, J=142 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J =1.9 Hz, 1H) i 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).

PRIMERU 148. N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.007)

[0385] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (21 mg, 66%).1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H) i 9.03 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0386] 2-Amino-3-(6-bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg) dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (117 mg). Jedinjenje 1-(6-bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je u delu a, korišćen 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (5.5 g), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (6 g, 67 %). Jedinjenje 5-bromo-4-metil-3-nitro-piridin-2-karboksaldehid je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 136, deo a do c, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridin (58.6 g) i u delu a, korišćenjem jodida (64 g), umesto bakar bromida, kako bi se dobio 5-bromo-2-jodo-4-metil-3-nitropiridin (28.7 g, 33%). Oksidativno raskidanje sprovedeno je primenom 4 % rastvora osmijum tetroksida u vodi (3 mL) i natrijum perjodata (23.1 g) u smeši THF i vode (10:1, 330 mL) u delu c, umesto ozonolize, nakon čega je sproveden postupak sličan onome koji je opisan u Primeru 61, kako bi se dobio 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (11.7 g, 59%) od 5-bromo-4-metil-3-nitro-2-vinilpiridina (18.8 g). Jedinjenje 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridin (120.2 g, 85%) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 38, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-4-metil-3-nitropiridin (101.5 g). PRIMER 149. N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.008)

1

[0387] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (26 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (17 mg, 38%).1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H) i 9.05 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0388] 2-Amino-3-(6-hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (26 mg) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materiajl korišćen 1-(6-hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (78 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo a do d, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 5-hloro-4-metil-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (1.3 g), čime je nastao [2-(tercbutildimetiisilaniloksi)propil]-(5-hloro-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (1.4 g, 57%). Jedinjenje 5-hloro-4-metil-3-nitro-piridin-2-karboksaldehid je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 136, deo a do c, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-hloro-4-metil-3-nitropiridin (32 g), kako bi se dobio 2-bromo-5-hloro-4-metil-3-nitropiridin (25.2 g, 59 %). Oksidativno razdvajanje obavljeno je umesto ozonolize, primenom 4 % rastvora osmijum tetroksida u vodi (1.5 mL) i natrijum perjodata (2.5 g) u smeši THF i vode (10:1, 60 mL), u delu c, sprovođenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 61, kako bi se dobio 5-hloro-4-metil-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (1.3 g, 56 %) od 5-hloro-4-metil-3-nitro-2-vinilpiridina (2.3 g). Jedinjenje 2-amino-5-hloro-4-metil-3-nitropiridin (4.6 g, 75%) je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 38, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-4-metil-3-nitropiridin (5 g) i korišćenjem N-hlorosukcinimida (5.8 g) umesto N-bromosukcinimida.

[0389] Jedinjenja iz Primera 150 do 152 dobijena su primenom sledeće opšte reakcione sheme:

1 4

Finalni proizvod

V = N; W = C-H; X = C-R Y = C-<10>; R

<11>;

Q = C-R = N;

<2>; P

R = R = 1; R = H;

<3 4>= H; a

<5>= CH

<3>; R

<6>

Z = C(O); R p-fenil-R

<7>=

PRIMER 150. N-[2-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.009)

[0390] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, korišćenjem 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (27 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (5 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=482.

1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) i 8.61 (s, 1H).

19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s,3F).

[0391] 2-Amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (33 mg) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (27 mg). Jedinjenje 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin. Jedinjenje 2-[2-(terc-butildi- metilsilaniloksi)propil]-6-

1

bromo-7 -metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.15 g, 9 %) je izolovano zajedno sa 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-olom (0.14 g, 12%), primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 132, deo a, osim što je korišćen [2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-(5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (1.9 g), opisan u Primeru 148.

PRIMER 151. N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metiltiobenzamid (jedinjenje Br. 3.023)

[0392] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, korišćenjem 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (56.7 mg, opisan u Primeru 150) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorida, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (26 mg, 27%). MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) and 8.61 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).

PRIMER 152. N-[2-(6-Hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro-metoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.010)

[0393] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (32 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (4 mg, 9 %). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) i 8.51 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0394] 2-Amino-3-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (33 mg) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (35 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 105, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin. Jedinjenje 2-[2-(terc-butildimetil- silaniloksi)propil]-6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.13 g, 13%) je izolovano zajedno sa 1-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-olom (0.13 mg, 21%), primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 132, deo a, osim što je korišćen [2-(terc-

1

butildimetilsilaniloksi)propil]-(5-hloro-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (1.1 g), opisan u Primeru 149.

[0395] Jedinjenja iz Primera 153 do 154 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj

Finalni proizvod

V = N; W = C-H; X = C-R C-R

<10>; Y =

<11>;

Q=P=N;

R =R R

<3 4>=H; a=1; R

<5>=CH

<3>;

<6>=H;

Z = C(O); R -fenil-R

<7>= p

PRIMER 153. N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-tri-fluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.003)

[0396] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 61%). Rf =0.4 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M-H]=481.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.41 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.6 Hz, 2H) i 8.85 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

[0397] 2-Amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (0.15 g, 55 %) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)propan-2-on (0.25 g), koji je dobijen na sledeći način:

a. Smeši 2-metil-2-propen-1-ola (1.4 mL) i trifenilfosfina (3.7 g) u THF (80 mL), dodat je, kap po kap, diizopropil azodikarboksilat (DIAD, 2.7 mL). Nakon mešanja tokom 15 minuta dodat je 6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin (2.3 g) i reakciona smeša je mešana

1

3 sata na sobnoj temperaturi. U smešu je sipana voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana je vodom. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran je i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO<2>, heptan/EA), kako bi se dobio 6-bromo-7-metil-2-(2-metil-allil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin. Jedinjenje 6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin (2.4 g, 74%) je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-bromo-4-metilpiridin-2,3-diamin (3.5 g, 80%), koji je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 38, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridin (5 g), opisan u Primeru 148.

b. Rastvoru 6-bromo-7-metil-2-(2-metil-allil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (0.9 g) u smeši THF i vode (8:1, 18 mL), dodat je natrijum perjodat (2 g) i 4 % rastvor osmijum tetroksida u vodi (2 mL, 5 mola %). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi, reakcija je završena 10 % rastvorom natrijum tiosulfata, smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana je vodom. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO

<2>, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)propan-2-on (0.3 g, 33%).

PRIMER 154. N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-tri-fluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 3.004)

[0398] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, korišćenjem 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (90 mg, opisan u Primeru 153) i 4-trifluoro-metiltio-benzoil hlorida, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 43%). Rf =0.4 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M-H]=497.

1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.82-7.94 (m, 4H), 8.86 (s, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).

[0399] Jedinjenja iz Primera 155 do 158 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:

1

Finalni proizvod

V = N; W = C-H; X = C-R

<10>; Y = C-R

<11>;

Q=C-H; P=N;

R =R a=1; R R

<3 4>=H;

<5>=CH

<3>;

<6>=H;

Z = C(O); R

<7>= p-fenil-R

PRIMER 155. N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 3.005)

[0400] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (1.1 g), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (1 g, 49%). MS (ES): M/Z [M+H]=424.

1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1 H), 8.42 (d, J =0.8 Hz, 1H) i 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0401] 2-Amino-3-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (1.1 g, 97%) je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (1 g). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin, koji je dobijen na sledeći način:

a. Rastvoru 5-hloro-3-nitropiridin-2-karboksaldehida (1 g), koji je opisan u Primeru 146, u 1,2-dihloroetanu (20 mL), dodat su molekulska sita u prahu od 4Å i 2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propilamin (1.22 g), opisan u Primeru 105, deo a. Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, dodati su natrijum cijanoborohidrid (0.4 g) i sirćetna kiselina (0.33 mL) na 0°C. Nakon mešanja tokom 1 sata na 0°C, reakciona smeša je ugrejana

1

do 65°C tokom noći. Reakciona smeša je profiltiirana kroz jastuče od Celite®-a i koncentrovana je pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO<2>, heptan/EA), kako bi se dobio 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi) propil]-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.6 g, 37 %). MS (ES): M/Z [M+H]=326. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): -0.37 (s, 3H), -0.09 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 4.21 -4.31 (m, 1 H), 4.33 - 4.38 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=0.7 Hz, 1H) i 8.48 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

PRIMER 156. N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 3.006)

[0402] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, korišćenjem, 2-amino-3-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (35 mg, opisan u Primeru 155) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorida, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (13 mg, 20%). MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 2H), 7.83 -7.92 (m, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1 H), 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H) i 8.56 (d, J=2.1 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d):-42.2 (s, 3F).

PRIMER 157. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 3.011)

[0403] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (156 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (133 mg, 48 %). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 4.84 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.99 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H) i 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

[0404] 2-Amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (416 mg, 80%) je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (471 mg). Jedinjenje 1-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 105, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (289 mg, 39%), koji je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 155, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-bromo-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (462

14

mg). Jedinjenje 5-bromo-3-nitropiridin-2-karboksaldehid je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 136, deo a do c, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-bromo-3-nitropiridin (50 g) i u delu a jekorišćen jodid (69.9 g), umesto bakar bromida, kako bi nastao 5-bromo-2-jodo-3-nitropiridin, u vidu žute, čvrste supstance (27.4 g, 36 %). U delu c, umesto ozonolize, praćenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 61, primenom 4 % rastvora osmijum tetroksida u vodi (4 mL) i natrijum perjodata (6.7 g) u smeši THF i vode (10:1, 390 mL), sprovedeno je oksidativno raskidanje, kako bi se dobio 5-bromo-3-nitropiridin-2-karboksaldehid, u vidu tamne, čvrste supstance (3.8 g, 62 %) od 5-bromo-3-nitro-2-vinilpiridina (6 g).

PRIMER 158. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 3.012)

[0405] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, korišćenjem 1, 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (223 mg opisan u Primeru 157) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorida, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance(145 mg, 38%). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.11 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=0.8 Hz, 1H) i 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).

[0406] Jedinjenja iz Primera 159 do 160 dobijena su saglasno sledećoj opštoj rakcionoj

Finalni proizvod

V = N; W = C-H; X = C-R Y = C-R

<10>;

<11>;

Q = C-R

<2>; P = N;

R = R H; a = 1; R R

<3 4>=

<5>= CH

<3>;

<6>= H;

Z = C(O); R

<7>= p-fenil-R

PRIMER 159. N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 3.017)

[0407] Smeša N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (134 mg, opisan u Primeru 155), i N-hlorosukcinimida (51 mg) u acetonitrilu (3.5 mL), ugrejana je na 60°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO

<2>, heptan/EA), čime je dobijeno naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (129 mg, 89 %). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.20 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H) i 8.99 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

PRIMER 160. N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.019)

[0408] Smeša N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (134 mg, opisan u Primeru 155) i N-bromosukcinimida (68 mg) u acetonitrilu (3.5 mL), ugrejana je na 60°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO se dobilo<2>, heptan/EA), kako bi naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (125 mg, 80 %). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.22 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1 H) i 9.00 (s, 1 H): 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).

Tabela 1.

<7>

.

<2 3>

14

<3 2>

14

.

<3>

[0409] Jedinjenja opšte formule (Ic) koja su od naročitog interesa su:

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.001)

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje Br.1.002)

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.003)

N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.

1.004)

N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.

1.005)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.006)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.007)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.008)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.009)

N-[1-Cijano-2-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.010)

N-[1-Cijano-2-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.011)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.012)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.013)

N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid je-dinjenje Br.1.014)

N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.015)

14

N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.016)

N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.017)

N-[2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.018)

N-[2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.019)

N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.020)

N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.021)

N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamid (jedinjenje Br.1.022)

N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamid (jedinjenje Br.1.023)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamid (jedinjenje Br.1.024)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br.1.025)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br.1.026)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br.1.027)

N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]4-trifluorometilsulfonil-benzamid (jedinjenje Br.1.028)

N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.029)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br.1.030)

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br.1.031)

14

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br.

1.032)

N-[-2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.033)

N-[2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.034)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.035)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.036)

N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.037)

N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.038)

N-[2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br.1.039)

N-[2-(5-Hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.040)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.041)

N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br.1.042)

N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.043)

N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.044)

N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br.

1.045)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]bifenil-4-karboksamid (jedinjenje Br.1.046)

N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijanopropil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.047)

14

N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijanopropil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.048)

N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-3-metilbutil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.049)

N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-3-metilbutil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.050)

N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.051)

N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.052)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-tert-butilbenzamid (jedinjenje Br. 1.053)

N-[1-Cijano-2-(4-cijano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.054)

N-[1-Cijano-2-(4-cijano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.055)

N-[1-Cijano-2-(6-cijano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.056)

N-[2-(4-Bromo-5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.057)

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(hidroksimetil)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.058)

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(hidroksimetil)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.059)

N-[2-(4-Bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.060)

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metiltiometil)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.061)

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metoksimetil)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.062)

N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metanesulfonilmetil)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.063)

14

N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.064)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.065)

N-[1-Cijano-2-(6-cijano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.066)

N-[2-(6-Hloro-4-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.067)

N-{2-[6-Hloro-4-(4-trifluorometilfenil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluorometoksi benz-amid (jedinjenje No 1.068)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzamid (jedinjenje Br.1.069)

N-[2-(4-Hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje No 1.070)

N-[2-(4-Hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.071)

N-[1-cijano-2-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.072)

N-[1-cijano-2-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.073)

N-[2-(4-Aminometil-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.074)

N-[2-(6-Hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.075)

N-[2-(6-Hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje, Br.1.076)

N-{2-[6-Hloro-4-(1,2-dihidroksietil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metil-etil}-4-trifluorometoksibenz-amid (jedinjenje Br.1.077)

N-{2-[6-Hloro-4-(1,2-difluoroetil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metil-etil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.078)

N-[2-(6-Hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.079)

1

N-[2-(6-Hloro-4-dimetilaminometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenz-amid (jedinjenje Br.1.080)

N-[2-(6-Hloro-4-hidroksimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.081)

6-Hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilna kiselina (jedinjenje Br.1.082)

Metil 6-hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}-amino)propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilat (jedinjenje Br.1.084)

N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.085)

N-[2-(4-Bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.086)

N-[2-(4-Bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il}-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.087)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.088)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.089)

N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.090)

N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.091)

N-[2-(5-Hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.092)

N-[2-(5-Hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.093)

N-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.1.094)

N-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.1.095)

[0410] Brojevi 1.001 do 1.095 pripisani su prethodno navedenim jedinjenjima radi identifikacije i pominjanja.

1 1

.

<3 22>

12

1

.

<3>

[0411] Jedinjenja opšte formule (Id), koja su od posebnog interesa:

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.001)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.002)

N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.003)

N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br.

2.004)

N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.005)

N-[2-(5-Hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.006)

N-[2-(5-Hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.007)

N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.008)

N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.009)

N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.010)

N-[2-(5,7-Dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.011)

N-[2-(5-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.012)

N-[2-(5-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.013)

N-[2-(5-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.014)

N-[2-(5-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.015)

1 4

N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.016)

N-{2-[6-Hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluorometoksibenzamide (jedinjenje Br.2.017)

N-{2-[6-Hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluorometoksi-benz-amid (jedinjenje Br.2.018)

N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.019)

N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.020)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.021)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.022)

N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.023)

N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.024)

N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.025)

N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.026)

N-[2-(6-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.027)

N-[2-(6-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.028)

N-[2-(6-Hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.029)

N-[2-(6-Hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.030)

N-[2-(6-Hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.031)

1

Metil 2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazole-6-karboksilat (jedinjenje Br.2.032)

N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.033)

N-[2-(6-Amino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.034)

N-[2-(6-Acetilamino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.035)

Metil 2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksamid (jedinjenje Br.2.036)

N-[2-(6-Hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.037)

N-[2-(6-Hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.038)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(3,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.039)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.040)

N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.041)

N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.042)

N-[2-(7-Bromo-6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.043)

N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.044)

N-[1-Cijano-2-(6,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.045)

N-[1-Cijano-2-(3,7-dibromo-4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.046)

N-[2-(7-Bromo-6,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.047)

1

N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.048)

N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.2.049)

N-[2-(6-Hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.2.050)

[0412] Brojevi 2.001 do 2.050 pripisani su gore navedenim jedinjenjenima radi identifikacije i pominjanja.

.

<3>

1

.

<3>

[0413] Jedinjenja opšte formule (Ie), koja su od posednog interesa:

N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.3.001)

N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.3.002)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenz-amid (jedinjenje Br.3.003)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenz-amid (jedinjenje Br.3.004).

N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.3.005)

N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.3.006)

N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamid (jedinjenje Br.3.007)

N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamid (jedinjenje Br.3.008)

1

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.3.009)

N-[2-(6-Hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.3.010)

N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.3.011)

N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.3.012)

N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br.3.023)

N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.3.017)

N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br.3.019)

[0414] Brojevi 3.001 do 3.012, 3.017, 3019 i 3.023 pripisani su jedinjenjeima radi identifikacije i pominjanja.

PRIMERI POSTUPAKA PRIMENE POSTUPAK A: Postupak testiranja aktivnosti jedinjenja u delovanj protiv Haemonchus contortus.

[0415] Dvadeset L1 larvi Haemonchus contortus stavljeno je u bunariće mikrotitar ploče na koje su prethodno nanešeni hranljivi medijum i testirano jedinjenje rastvoreno u DMSO. Mikrotitar ploča je držana na 27°C, da bi se L1 larve razvile. Analiza je sprovedena nakon 4 dana, kako bi se odredila uspešnost razvića L1 larvi do stadijuma L3. Larve izložene DMSO bez testiranog jedinjenja služile su kao kontrole. Jedinjenja pod brojevima 1.002, 1.005, 1.006, 1.008, 1.009, 1.010, 1.011, 1.014, 1.017, 1.018, 1.025, 1.031, 1.045, 1.054, 1.055, 1.061, 1.076, 1.079, 1.081, 1.084, 2.004, 2.010, 2.020, 2.033, 3.003 i 3.004 izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti pri koncentraciji od 0.15 ppm, kada je procena vršena nakon 4 dana. Jedinjenja pod brojevima 1.003, 1.007, 1.011, 1.015, 1.032, 1.038, 1.042, 1.043, 1.047, 1.048, 1.056, 1.057, 1.060, 1.066, 1.067, 1.070, 1.071, 1.075, 1.078, 2.001, 2002, 2.003, 2.005, 2.006, 2.007, 2.013, 2.015, 2.016, 2.021, 3010 i 3.019 izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti pri test koncentraciji od 0.04 ppm, kada je procena vršena nakon 4 dana. Jedinjenja pod brojevima 1.001, 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.037, 1.039, 1.044, 1.085, 1.089, 1.091, 1.092, 1.093, 2.012, 2.014, 2.027, 2.028, 2.039,

1

3.005, 3.007, 3.008 i 3.017 izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti pri test koncentraciji od 0.01 ppm, kada je procena vršena nakon 4 dana. Jedinjenja pod brojevima 1.064, 1.065, 1.069, 1.083, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.094, 1.095, 2.008, 2.009, 2.023, 2.024, 2.025, 2.026, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 2.045, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 2.050, 3.001, 3.002, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012 i 3.023 izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti pri test koncentraciji od 0.0025 ppm, kada je procena vršena nakon 4 dana.

POSTUPAK B: Testiranje aktivnosti jedinjenja protv Haemonchus contortus u pustinjskom mišu (Meriones unguiculatus) in vivo.

[0416] Kod pustinjskih miševa starih najmanje pet nedelja, eksperimentalno je izazvana imunosupresija, nakon čega su inficirani sa oko 1000 neobloženih larvi Haemonchus contortus trećeg larvenog stadijuma. Šest dana nakon infekcije, životinje su oralno tretirane ispitivanim jedinjenjima, rastvorenim u smeši dva dela DMSO i 1 dela polietilen glikola (PEG400), u dozama od 100 mg/kg ili rastvorenim u čistom polietilen glikolu (PEG400) u dozama od 10 i 1 mg/kg. Životinje tretirane placebom (2 dela DMSO i 1 deo PEG400 ili čisti PEG400) služile su kao kontrole. Devetog dana (3 dana nakon tretmana) životinje su žrtvovane i izvršena je disekcija kako bi iz se želuca izolovali paraziti. Efikasnost tretmana izračunata je kao prosečan % smanjenja broja crva u svakoj testiranoj grupi u poređenju sa prosečnim brojem crva u kontrolnoj grupi. U ovom testiranju, najveće smanjenje prisustva nematoda postignuto je primenom jedinjenja formule (I), naročito, onih iz Tabela 1, 2 i 3. Jedinjenja pod brojevima 1.001, 1.008, 1.012, 1.013 i 1.014 izazvala su najmanje 95 % smanjenja prisustva nematoda kod pustinjskih miševa koji su oralno tretiranju testiranim jedinjenjima u dozim od 100 mg/kg. Jedinjenja označena brojevima 1.012, 1.033, 1.064, 2.008, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 3.001 izazvala su najmanje 95 % smanjenja prisustva nematoda u dozi od 10 mg/kg. Jedinjenja pod brojevima 1.094, 2.048, 3.001, 3.007 i 3.009, izazvala su najmanje 95 % smanjenja prisustva nematoda u dozi od 1 mg/kg. Jedinjenja pod brojevima 3.005, 3.006, 3.011, 3.012, 3.017 i 3.019, izazvala su najmanje 95 % smanjenja prisustva nematoda u dozi od 0.5 mg/kg.

POSTUPAK C: Testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Ctenocephalides felis.

[0417] Adultne jedinke Ctenocephalides felis (50) starosti 3 do 5 dana, aspirirane su u kaveze. Izdvojeni stakleni cilindar zatvoren na jednom kraju samolepljivim fleksibilnim slojem, postavljen je na vrh kaveza u položaju takvom da jedinke mogu da probiju fleksibilan sloj i da se hrane sadržajem staklenog cilindra. Testirana jedinjenja, rastvorena u DMSO, dodata su

1

goveđoj krvi, koja je zatim stavljena u stakleni cilindar. Krv tretirana DMSO, bez testiranih jedinjenja, korišćena je kao kontrola. Buve su držane na temperaturi 20-22°C, na 40-60 % relativne vlažnosti, dok je tretirana krv držana na 37°C i na 40-60 % relativne vlažnosti Treatirana krv je menjana dnevno tokom šest dana, a tokom istog perioda omogućena je akumulacija jaja i fekalnog materijala u kavezu za buve. Šestog dana, sadržaj svakog kaveza je pregledan i postavljen u posudu koja je sadržala hranu za larve, koja se sastojala od peska, mlevene hrane za mačke i osušene kravlje krvi. Posude su držane na 28°C i 82 % relativne vlažnosti, tokom 11 dana. Lutke su prosejane, izmerene i vraćene u kontrolisane uslove tokom narednih 5 dana, nakon kojih je procenjena pojava adultnih jedinki. Težina lutaka i pojava adultnih jedinki je upoređena sa kontrolom. Jedinjenja pod brojevima 1.012, 1.013, 1.020, 1.034, 1.064 i 3.005 izazvale su najmanje 80 % smanjenja mase stadijuma lutke pri testiranoj koncetraciji od 100 ppm. Jedinjenja pod brojevima 2.048 izazvala su najmanje 80 % smanjenja mase jedinki u stadijum lutke, pri testiranoj koncentraciji od 25 ppm.

POSTUPAK D: Testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Trichostrongylus colubriformis.

[0418] Dvadeset L1 larvi L1 Trichostrongylus colubriformis dodato je u bunariće mikrotitar ploče, koja je sadržala hranljivi medijum i testirano jedinjenje rastvoreno u DMSO. Mikrotitar ploče su držane na 27°C, a larvama je bilo dozvoljeno da dalje razviju. Analiza je sprovedena nakon 4 dana kako bi se odredila uspešnost razvića L1 larvi do larvenog stupnja L3. Larve izložene čistom DMSO, bez testiranog jedinjenja, korišćene su kao kontrole. Jedinjenja pod brojevima 1.008, 1.014, 1.042, 1.047, 1.048, 1.073, 2.001, 2.003 i 2.020, izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti pri testiranoj koncentraciji od 0.15 ppm nakon 4. dana procene. Jedinjenja pod brojevima 1.001, 1.003, 1.007, 1.011, 1.037, 1.038, 1.043, 1.056, 1.066, 1.070, 1.071, 2.012 i 2.016, proizvela su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti, pri koncentraciji od 0.04 ppm, kada je procena izvršena nakon 4 dana. Jedinjenja pod brojevima 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.039, 1.064, 1.065, 2,008, 2.009 i 3.005 izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti, pri testiranoj koncentraciji od 0.01 ppm, kada je procena izvršena nakon 4 dana. Jedinjenja pod brojevima 1.094, 2.040, 2.048, 2.049, 3.006, 3.009, 3.011 i 3.012 proizvela su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti pri koncentraciji od 0.0025 ppm, kada je procena izvršena nakon 4 dana.

POSTUPAK E: Testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei i Nematodirus battuskod ovaca in vivo.

1 1

[0419] Ovce su oralno inficirane larvama trećeg stadijuma (L3) parazita Ostertagia circumcincta (~ 3,000 infektivnih L3 po životinji) eksperimentalnog dana -28, Haemonchus contortus (~ 2,000 infektivnih L3 po životinji) eksperimentalnog dana -25, Nematodirus battus (~ 3,000 infektivnih L3 po životinji) i Trichostrongylus axei (~ 3,000 infektivnih L3 po životinji) eksperimentalnog dana -23 i Cooperia curticei (~ 3,000 infektivnih L3 po životinji) i Trichostrongylus colubriformis (~ 3,000 infektivnih L3 po vrsti po životinji) eksperimentalnog dana -21. Raspored inokulacije je dizajniran tako da nematode dostignu adultni stupanj nultog eksperimentalnog dana. Testirana jedinjenja su rastvorena u smeši DMSO/Com ulja (1:1) u koncentraciji od 100 mg/mL. Svi tretmani su plasirani oralno jednom i to na eksperimentalni dan 0. Nakon žrtvovanja koje je sprovedeno 15. eksperimentalnog dana, iz životinja su uklonjeni sirište (abomasum), tanko crevo i debelo crevo (zajedno crvuljkom). Brojanje nematoda izvršeno je na 10 % sadržaju (sirište, tanko crevo i tečnost sirišta) ili 20 % alikvotima sadržaja (debelo crevo). Sve nematode su precizno sistematizovane u vrste na osnovu izleganja (adulne ženke, larve četvrtog stepena) kako bi se izbrojao broj jedinki po vrsti. Efikasnost je izračunata na osnovu % smanjenja prosečnog broja crva u svakoj pojedinačnoj test grupi, u poređenju sa kontrolnom grupom. U ovom testiranju, značajno smanjenje broja nematoda utvrđeno je u prisustvu jedinjenja formule (I), naročito onih iz Tabela 1, 2 i 3. Jedinjenja pod brojevima 1.012 i 1.013 proizvela su najmanje 90 % smanjenja prisustva nematoda u dozi od 30 mg/kg.

[0420] Osim toga, jedinjenja pod brojevima 1.064, 1.094, 2.048, 3.005, 3.009 i 3.011 obezbeđuju > 90 % efikasnosti protiv jedne ili više vrsta testiranih nematoda, u niskim dozama, kao što su 1 ili 3 mg/kg. Primera radi, jedinjenje 3.009 obezbeđuje > 95 % efikasnosti u delovanju protiv Trichostrongylus u dozi od 3 mg/kg, dok jedinjenja pod brojevima 1.064, 1.094 i 2.048 obezbeđuju > 95 % efikasnosti protiv Haemonchus, Ostertagia, i Trichostrongylus u dozi od 3 mg/kg, dok jedinjenja pod brojevima 3.005 i 3.011 ispoljavaju više od 95 % efikasnosti protiv parazita pri niskim dozama, kao što je ona od 1 mg/kg.

POSTUPAK F: Testiranje aktivnosti jedinjenja u delovanju protiv mikrofilarija vrste Dirofilaria immitis.

[0421] Četristošezdeset mikrofilarija Dirofilaria immitis ubačeno je u bunariće na mikrotitar ploči, koji su već sadržali pufer i testirano jedinjenje rastvoreno u DMSO. Mikrotitar ploča je držana na 37°C u atmosferi sa 5 % CO Proce n 24 časa,

<2>. na efikasnosti sprovedena je nako utvrđivanjem stepena preživljavanja mikrofilarija. Mikrofilarije izložene samo delovanju

1 2

DMSO, bez testiranog jedinjenja služile su kao kontrola. Jedinjenja pod brojevima 1.003, 1.012, 1.013, 1.064, 1.086, 1.087, 1.090, 1.094, 2.043, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.017, 3.019 i 3.023 izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti, pri koncentraciji testiranog jedinjenja od 50 ppm.

1

Claims (20)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje ariloazol

   P je C-R ; <1>ili N Q je C-R <2>ili N; V je C-R <8>ili N; W je C-R N; <9>ili X je C-R <10>ili N; Y je C-R <11>ili N; R R i R itro,<1>, <2>, R <8>, R <9>, R <10 11>su nezavisno jedan od drugog, vodonik, amino, amido, cijano, n halogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, fenoksi, alkoksialkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino, alkilkarbonilamino, alkilaminoalkoksi, dialkilaminoalkoksi, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, aminoalkil, formil, HO -, alkil-O C-, nesupstituisani ili supstituisani aril ili nesupstituisani ili supstituisani<2>C <2> fenoksi, naznačeno time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil; R i R no jedan od drugog, vodonik halogen, alkil, hidroksialkil, alkiltioalkil,<3>, R <4 5>su nezavis haloalkil, alkiloksialkil, alkilsulfinilalkil, alkilsulfonilalkil, alkilsulfoniloksialkil; nesupstituisani ili supstitiusani cikloalkil, naznačen time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju halogen i alkil; nesupstituisani ili supstituisani fenil, naznačeno time da supstituenti mogu butu nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino; ili R R , zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni formiraju cikloalkilni prsten; <4>i <5> ilkarbonil, alkiltiokarbonil ili nesupst <6>je vodonik, alkil, alkoksialkil, alk ituisani ili supstituisani benzil, naznačeno time da supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino; R je vodonik, alkil, alkoksialkil, alkilkarbonil, alkiltiokarbonil ili supstituisani ili<7> nesupstituisani fenil, naznačeno time da supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, fenil, fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil alkilamino, di(alkil)amino; nesupstituisani ili supstituisani hetaril, naznačeno time da supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino; ili nesupstituisani ili supstituisani naftil ili kvinolil, naznačeni time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog ili izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino; Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O) <p>; a je 1, 2 ili 3; p je 0, 1 ili 2; i soli prethodno navedenih jedinjenja.
2. 2. Ariloazol-2-il-cijanoetilamin iz zahteva 1, naznačen time da P je C-R ili N; <1> Q je C-R N; <2>ili V jes C-R N; <8>ili W je C-R <9>ili N; X je C-R ili N; <10> Y je C-R <11>ili N; R R R R od drugog, vodonik, amino, amido, cijano, nitro,<1>, R <2>, R <8>, <9>, <10>ili <11>su nezavisno jedan halogen, C C <1>-<6>-alkil, C <2>-C <6>-alkenil, C <2>-C <6>-akinil, C <3>-C <7>-cikloalkil, hidroksi-C <1>-C <6>-alkil, halo- 1 alkoksi, halo-C koksi, C <1>-C <6>- al <1>-C <6>-alkilkarbonil, halo-C <1>-C <6>-alkilkarbonil, C<1>-C<6>-alkilsulfinil, halo-C il, halo-C <1>-C <6>-alkilsulfinil, C <1>-C <6>-alkilsulfon <1>-C <6>-alkilsulfonil C<1>-C<6>-alkilamino, di(C tuisani ili supstituisani hetaril, naznačen time da<1>-C <6>-alkil)amino; nesupsti supstituenti mogu biti nezavisni i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C , halo-C halo-C , halo-C<6>-alkil <1>-C <6>-alkil, C <1>- C <6>-alkiltio, <1>-C <6>-alkiltio, ariltio, C <1>-C <6>-alkoksi <1>-C lkoksi, C halo-C nil, C finil, halo-C<6>-a <1>-C <6>-alkilkarbonil, <1>-C <6>-alkilkarbo <1>-C <6>-alkilsul <1>-C<6>-alkilsulfinil, C lkilsulfonil, C di(C <1>-C <6>-a <1>-C <6>-alkilamino, <1>-C <6>-alkil)amino; ili nesupstituisani ili supstituisani naftil ili kvinolil, naznačeni time da supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C<1>-C<6>-alkil, halo-C l, C lkiltio, ariltio, C <1>-C <6>-alki <1>-C <6>-alkiltio, halo-C <1>-C <6>-a <1>-C <6>-alkoksi, halo-C<1>-C<6>-alkoksi, C o-C<1>-C <6>-alkilkarbonil, halo-C <1>-C <6>-alkilkarbonil, C <1>-C <6>-alkilsulfinil, hal <1>-C<6>-alkilsulfinil, C l, C kil)amino; <1>-C <6>-alkilsulfoni <1>-C <6>-alkilamino, di(C <1>-C <6>-al Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O) <p>; a je 1, 2 ili 3; p jes 0, 1 ili 2; i soli prethodno navedenih jedinjenja.
3. 3. Ariloazol-2-il-cijanoetilamin iz zahteva 2, naznačen time da P i Q je N; V je C-R <8>; W je C-R <9>; X je C-R <10>; Y je C-R <11>; R R su nezavisno jedan od drugog, vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen,<8>, <9>, R <10>i R <11> C alkil, C -C C i-C C alkil, halo-C<1>-C <6>-<2 6>-alkenil, <2>-C <6>-akinil, C <3>-C <7>-cikloalkil, hidroks <1>-<6>-<1>-C<6>-alkil, C ariltio, C <1>-C <6>-alkiltio, halo-C <1>-C <6>-alkiltio, <1>-C <6>-alkoksi, fenoksi, C <1>-C <6>-alkoksi-C<1>-C<6>-alkoksi, C halo-C <3>-C <7>-cikloalkiloksi, <1>-C <6>-alkoksi, C <1>-C <6>-alkilkarbonil, halo-C<1>-C<6>-alkilkarbonil, C lsulfinil, halo-C <1>-C <6>-alki <1>-C <6>-alkilsulfinil, C <1>-C <6>-alkilsulfonil, C<1>-C<6>-alkilamino, di(C C mino, C oksilamino, C <1>-<6>-alkil)a <1>-C <6>-alkilkarb <1>-C <6>-alkilamino-C<1>-C<6>-alkoksi, di-C C <1>-C <6>-alkilamino-C <1>-C <6>-alkoksi, <1>-C <6>-alkilamino-C <1>-C <6>-alkil, di-C<1>-C<6>-alkilamino-C -alkil, amino-C <1>-C <6 1>-C <8>-alkil, formil, HO <2>C-, C <1>-C <6>-alkil-O <2>C-, nesupstituisani ili supstituisani aril, ili nesupstituisani ili supstituisani fenoksi, naznačeni time što supstituenti 1 mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C -C iltio, halo-C <1>-C <6>-alkil, halo <1>-C <6>-alkil, C <1>-C <6>-alk <1>-C <6>-alkiltio, ariltio, C<1>-C<6>-alkoksi, halo-C alo-C <1>-C <6>-alkoksi, C <1>-C <6>-alkilkarbonil, h <1>-C <6>-alkilkarbonil, C <1>-C <6>-alkilsulfinil, halo-C lfinil, C , halo- C lkilsulfonil: <1>-C <6>- alkilsu <1>-C <6>-alkilsulfonil <1>-C <6>-a R R R su H; <3>, <4>i <6> R <5>je metil R is nesupstituisani ili supstituisani fenil, naznačen time što supstituenti mogu biti nezavisni<7> jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C halo-<1>-C <6>-alkil, C -C kil, C iltio, ariltio, C halo-C <1 6>-al <1>-C <6>-alkiltio, halo-C <1>-C <6>-alk <1>-C <6>-alkoksi, <1>-C <6>-alkoksi, C<1>-C kilkarbonil, halo-C <6>-al <1>-C <6>-alkilkarbonil, C <1>-C <6>-alkilsulfinil, halo-C <1>-C <6>-alkilsulfinil, C<1>-C<6>-alkilsulfonil, C alkil)amino; nesupstituisani ili supstituisani hetaril, <1>-C <6>-alkilamino, di(C <1>-C <6>- naznačen time što supstituenti mogu biti nezavisni jedan od drugog i izabrani iz grupe koju sačinjavaju cijano, nitro, halogen, C alo-C kiltio, halo-C <1>-C <6>-alkil, h <1>-C <6>-alkil, C <1>-C <6>-al <1>-C<6>-alkiltio, ariltio, C <1>-C <6>-alkoksi, halo-C <1>-C <6>-alkoksi, C <1>-C <6>-alkilkarbonil, halo-C<1>-C<6>-alkilkarbonil, C lo-C , C<1>-C <6>-alkilsulfinil, ha <1>-C <6>-alkilsulfinil, C <1>-C <6>-alkilsulfonil <1>-C<6>-alkilamino, di(C alkil)amino; <1>-C <6>-Z je C(O); i a je 1; i soli prethodno navedenih jedinjenja.
4. 4. Ariloazol-2-il-cijanoetilamin iz zahteva 1, naznačen time da P i Q su N; V je C-R <8>; W je C-R ; <9> X je C-R <10>; Y je C-R <11>; R , R i R čavaju vodonik; <3 4 6>ozna R je vodonik, C alo-C iltio-C<5 1>-C <6>-alkil, h <1>-C <6>-alkil, hidroksi-C <1>-C <6>-alkil, C <1>-C <6>-alk <1>-C <6>-alkil, C si-C foniloksi-C <1>-C <6>-alkilok <1>-C <6>-alkil, ili C <1>-C <6>-alkilsul <1>-C <6>-alkil; R nesupstituisani fenil ili fenil supstituisan jednim ili više s substituenata izabranih iz<7>je grupe koji sačinjavaju C il, halo-C , feniloksi, C <1>-C <6>-alk <1>-C <6>-alkil, fenil <1>-C <6>-alkoksi, halo-C<1>-C alkoksi, C alo-C lo-C<6>-<1>-C <6>-alkiltio, halo-C <1>-C <6>-alkiltio, h <1>-C <6>-alkilsulflnil i ha <1>-C<6>-alkilsulfonil; 1 R R nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, C o-C<8>, R <9>, <10>i <11>su <1>-C <6>-alkil, hal <1>-C<6>-alkil, cijano, C ksi, halo-C oksi-C<1>-C <6>-alko <1>-C <6>-alkoksi, C <1>-C <6>-alkenil, C <1>-C <6>-alkilamino, hidr <1>-C -alkil, formil, C -C O C supstituisani<6 1>-C <6>-alkilamino <1>-C <6>-alkil, H <2>C-, <1>-C <6>-alkil-O <2>C- ili ne ili supstituisani fenil, naznačen time što su supstituenti C alo-C <1>-C <6>-alkil ili h <1>-C <6>-alkil; Z je C(O); a je 1; i soli prethodno navedenih jedinjenja.
5. 5. Ariloazol-2-il-cijanoetilamin iz zahteva 1, naznačen time da P i Q su N; V je C-R <8>; W je C-R R <9>; KS je C-<10>; I je C-R <11>; R R označavaju vodonik; <3>, <4>i R <6> R je metil, etil, butil, H H <5 2>OH, H <2>OH <3>, H <2>SH <3>, <2>OSO <2>H <3>; R tituisan butilom, CF fenilom, fenoksi, OCF , SCF CF SO <7>je fenil sups <3>, <3 3>, SO <3>, <2>CF <3>; R R R su nezavisno jedan od drugog vodonik, metil, H vinil,<8>, R <9>, <10>i <11 2>NH <2>, H <2>N(H <3>) <2>, H , H(OH)H OH, CO Cl, Br, CF <2>OH <2 2>H, CO <2>H <3>, F-CF <3>, F, <3>, OCF <3>ili CN; Z je C(O); a je 1; i soli prethodno naznačenih jedinjenja.
6. 6. Ariloazol-2-il-cijanoetilamin iz zahteva 1, naznačen time da P je N; Q je C-R <2>; V je C-R <6>; W jeC-R <9>; X je C-R <10>; Y je C-R <11>; R je vodonik, Cl, metil, metoksi; etoksi, propoksi, butoksi, O(CH<2 2>) <2>OCH<3>, ili O(CH <2>) <2>N(CH <3>) <2>; R R donik; <3>, <4>i R <6>označavaju vo R je metil; <5> 1 <7>je fenil supstituisan OCF <3>, fenoksi ili SCF <3>grupom; R nezavisno jedan od drugog vodonik, Cl, Br, C , nitro, amino,<8>, R , R <9 10>i R <11>su <1>-C <6>-alkil; CF <3> amido, CO HCOCH <2>CH <3>, ili N <3>; Z je C(O); a je 1; i soli prethodno navedenih jedinjenja.
7. 7. Ariloazol-2-il-cijanoetilamin iz zahteva 1, naznačen time da P je N; Q je C-R ili N; <2> V je N; W je C-R <9>; X je C-R <10>; Y je C-R ; <11> R2 je vodonik, Cl, Br, metoksi; R , R i R čavaju vodonik; <3 4 8>ozna R je metil; <5> R je fenil supstituisan OCF SCF <7 3>ili <3>grupom; R , R i R od drugog, vodonik, Cl, <9 10 11>su nezavisno jedan Br ili metil; Z je C(O); i a je 1; i soli prethodno navedenih jedinjenja.
8. 8. Pesticidna kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 1 i neki pesticidno prihvatljivi nosač.
9. 9. Pesticidna kompozicija iz zahteva 8, koja dodatno sadrži neko pesticidno jedinjenje.
10. 10. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) iz zahteva 1, koji se sastoji od: (i) dobijanja karbonilnog jedinjenja formule (IV), tretiranjem NH-aril-azola opšte formule (V), nekim jedinjenjem opšte formule (VI) 1

    naznačene time da R R a, imaju značenje koje je opisano za<3>, R <4>, <5>, P, Q, V, W, X, Y, i jedinjenja formule (I), a T je odlazeća grupa; (ii) dobijanja α-amin-nitrilskog derivata opšte formule (II), tretiranjem karbonilnih jedinjenja opšte formule (IV) sa izvorom cijanidom i nekim aminom opšte formule R <6>-NH <2>u prisustvu amonijum soli:

    naznačene time da R R Q, V, W, X nja koja su opisana za<3>, R <4>, R <5>, <6>, P, , Y, i a imaju znače prethodno navedena jedinjenja formule (I); i (iii) reakcijom jedinjenja formule (II) i jedinjenja (III), u prisustvu baze u rastvaraču:

    naznačene time da R , R , V, W, X, Y, Z, i a, imaju značenja koja su opisana<3>, R <4>, R <5 6>, R <7>, P, Q za jedinjenja formule (I), a T je odlazeća grupa.
11. 11. Jedinjenje iz zahteva 1 za primenu u tretiranju endoparazitskih infekcija kod obolelih sisara. 1 1
12. 12. Jedinjenje iz zahteva 11, za primenu, naznačenu time da je endoparazitska infekcija, infekcija izazvana glistama, izabranim iz grupe koju sačinjavaju Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria,Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonclius, Metastrongylus, Moniezia, Necator,Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia. Oxyuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorous, Uncinaria, Wuchereria, ili njihove kombinacije.
13. 13. Jedinjenje iz zahteva 12, za primenu naznačenu time da je parazitska glista Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylusaxei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus ili kombinacija ovih parazita.
14. 14. Jedinjenje iz zahteva 13 za primenu naznačenu time da je parazitska glista Haemonchus contortus i da je jedinjenje, jedinjenje formule (I) naznačene time da: P je N; Q je C-R <2>ili N; V je C-R <8>ili N; W je C-R <9>; X je C-R ; <10> Y je C-R <11>; R vodonik, Cl, Br, metil ili metoksi; <2>je R i R su H; <3>, R <4 6> R je metil; <5> R enil supstituisan OCF CF <7>je f <3>, SCF <3>ili CHF <3>grupom R je H, Cl, Br, F ili CN; <8> R je H, Cl ili Br; <9> R H, Cl, Br ili CF3; <10>je R je H, Cl, Br ili metil; <11> Z je C(O); i a je 1. 1 2
15. 15. Jedinjenje iz zahteva 13, za primenu naznačenu time da je parazitska glista Haemonchus contortus i da je jedinjenje, jedinjenje formule (I) naznačeno time da: P je N; Q je C-R N; <2>ili V je N; W je C-R <9>; X je C-R <10>; Y je C-R <11>; R e vodonik, Cl, Br ili metoksi; <2>j R R <3>, <4>i R <6>su H; R metil; <5>je R fenil supstituisan OCF F <7>je <3>ili SC <3>grupom; R <8>je H; R e Cl ili Br; <10>j R je H; <11> Z je C(O); i a je 1.
16. 16. Jedinjenje iz zahteva 1 za tretiranje ektoparazitskih infekcija kod zaraženih sisara.
17. 17. Jedinjenje iz zahteva 16, za primenu u terapiji ektoparazitskih infekcija, kada je ektoparazit izabran iz grupe koju sačinjavaju buve, krpelji, grinje, komarci, mušice, vaške, muve ili njihova kombinacija.
18. 18. Jedinjenje iz zahteva 17, za primenu naznačenu time da je ektoparazitska infekcija izazvana buvama.
19. 19. Postupak dobijanja ariloazol-2-il-cijanoetilamina iz zahteva 1, koji se sastoji od: (a)(i) reakcije jedinjenja formule (V):

    1 sa jedinjenjem formule (VI), naznačene time da je T odlazeća grupa,

    kako bi nastalo jedinjenje formule (IV)

    ili (a)(ii) reakcijom jedinjenja formule (XVI):

    sa NaNO tilnitrilom ili izoamilnitrilom i bakar halidom, kako bi nastalo<2>/kiselina; t-bu jedinjenje formule (XIV); naznačeno time da je R neki atom halogena. <16>

    1 4 reakcijom jedinjenja formule (XIV) sa jedinjenjem formule (XV); naznačene time da je M trialkiltin, borna kiselina ili estar borne kiseline; R su nezavisn <14>i R <15>o izabrani između C<1>-C<4>alkilkarbonila i C <1>-C <4>alkila

    kako bi nastalo jedinjenje formule (XIII)

    izlaganjem jedinjenja formule (XIII) oksidativnom razlaganju, kako bi nastalo jedinjenje formule (X):

    reakcijom jedinjenja formule (X) sa jedinjenjem formule (XI): 1

    naznačene time da je R a hidroksi protektivna grupa; <12>nek kako bi nastalo jedinjenje formule (IXa):

    izlaganjem jedinjenja formule (IXa) reakciji heterociklizacije, kako bi nastalo jedinjenje formule (VIIIb):

    izlaganjem jedinjenja formule (VIII) deprotekciji hidroksil protektivne grupe, kako bi nastalo jedinjenje formule (VII):

    1 (VII), naznačeno time da Q jeste CH; i oksidacijom jedinjenja formule (VII), kako bi nastalo jedinjenje formule (IV); reagovanjem jedinjenja formule (IV)

    sa R o bi nastalo jedinjenje formule (II): i <6>-NH <2>, kak

    (c) reagovanjem jedinjenja formule (II) sa T-Z-R prisu aze, kako bi se dobilo<7>u stvu neke b jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno timeda P, Q, V, W, X, Y, R R R Z, i čenja koja su opisana <3>, <4>, R <5>, <6>, R <7>, a imaju zna u zahtevu 1.
20. 20. Ariloazol-2-il-cijanoetilaminsko jedinjenje iz zahteva 1, 2 i 7, izabrano iz grupe koju sačinjavaju: N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamid (jedinjenje No 3.001) N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio-benzamid (jedinjenje No 3.002) N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje No 3.003) N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-tiobenzamid (jedinjenje No 3.004) 1 N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje No 3.005) N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje No 3.006) N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro-metoksibenzamid (jedinjenje No 3.007) N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro-metoksibenzamid (jedinjenje No 3.008) N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]-piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamid (jedinjenje No 3.009) N-[2-(6-Hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamid (jedinjenje No 3.010) N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje No 3.011) N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje No 3.012). N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio-benzamid (jedinjenje No 3.023) N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje No 3.017) N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamid (jedinjenje No 3.019) Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1