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JP2010527368A - アリーロアゾール−２−イルシアノエチルアミノ化合物、これらの製造方法及び使用方法 - Google Patents

アリーロアゾール−２−イルシアノエチルアミノ化合物、これらの製造方法及び使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は式(I):
【化１】
Figure 2010527368

（式中、R3、R4、R5、R6、R7、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びａは明細書に定義されたとおりである）
の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体、これらの組成物、それらの調製方法及び殺虫剤としてのそれらの使用に関する。

Description

この出願は2007年５月15日に出願された、米国仮特許出願第60/930,485号の優先権を主張する。
その中に、又はそれらの手続き中に引用されたあらゆる先の出願及びあらゆる書類 (“出願引用書類”) 及び出願引用書類中に引用又は参考にされたあらゆる種類、並びに本明細書中に引用又は参考にされたあらゆる書類 (“本明細書に引用された書類”)、及び本明細書に引用された書類に引用又は参考にされたあらゆる書類は、本明細書又は本明細書に参考として含まれたあらゆる書類に言及されたあらゆる製品についてのあらゆる製造業者らの指示、記載、製品仕様書、及び製品シートと一緒に、本明細書に参考として含まれ、本発明の実施に使用されてもよい。
この出願におけるあらゆる書類の引用又は同定は、このような書類が本発明の先行技術として利用できるという許可ではない。
本発明は式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体、それらの組成物、それらの調製方法及び殺虫剤としてのそれらの使用に関する。
Figure 2010527368
式中、R3、R4、R5、R6、R7、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びａは明細書に定義されたとおりである。
シアノエチルアミノ基を有する活性物質による、動物に寄生する寄生虫、特に内部寄生虫の防除が多くの特許又は特許出願、例えば、国際特許公開番号WO 2004/024704 (米国特許第7,084,280号)、WO 2005/044784 、WO 2005/121075 及びWO 2006/043654 だけでなく、EP 953565 (米国特許第6,239,077号) 及びEP 1445251により記載されていた。
しかしながら、以上の刊行物のいずれもが、式(I)の化合物が特に動物中の内寄生性有害生物及び動物の外寄生性有害生物を防除するための殺虫剤としての活性を有することを記載していない。
本発明は式(I)の新規アリーロ-アゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。
Figure 2010527368
式中、
ＰはC-R1 又はＮであり、
ＱはC-R2又はＮであり、
ＶはC-R8又はＮであり、
ＷはC-R9又はＮであり、
ＸはC-R10又はＮであり、
ＹはC-R11又はＮであり、
R1、R2、R8、R9、R10 及びR11 は一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO2C-、アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR5 は一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル; 未置換もしくは置換シクロアルキル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びアルキルからなる群から選ばれる）;未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R6は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジルであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれ、
R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノからなる群から選ばれる）; 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
Ｚは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O)pであり、
ａは１、２又は３であり、
ｐは０、１又は２である。
本発明の目的はアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノファミリーの新規殺虫剤化合物をそれらの調製方法と一緒に提供することである。
本発明の第二の目的は温血種、魚及び植物により良く寛容される有害生物防除（特に哺乳類、魚及び鳥に寄生する内部寄生虫及び外部寄生虫の防除を含む）の分野における殺虫剤アリーロ-2-イル-シアノエチルアミノの殺虫剤組成物及び使用の殺虫方法を提供することである。
本発明の別の目的は高活性並びにユーザー及び環境への改良された安全性を有する化合物を提供することであり、これらは化学的性質、物理的性質及び生物学的性質、例えば、溶解性、融点、安定性、電気的パラメーター及び立体的パラメーター等の最適化により得られる。
この出願の目的のために、明細書に特にことわらない限り、下記の用語は以下に言及される定義を有する。
(1) アルキルは炭素直鎖及び炭素分岐鎖の両方を表す。個々のアルキル基への言及は直鎖について特別である（例えば、ブチル = n-ブチル）。アルキルの一実施態様において、炭素原子の数が1-20であり、アルキルの別の実施態様において、炭素原子の数が1-8個の炭素原子であり、またアルキルの更に別の実施態様において、炭素原子の数が1-4個の炭素原子である。また、炭素原子のその他の範囲がその分子のアルキル部分の位置に応じて意図されている。
(2) アルケニルは少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する炭素直鎖及び炭素分岐鎖の両方を表す。アルケニルの一実施態様において、二重結合の数が1-3個であり、アルケニルの別の実施態様において、二重結合の数が１個である。アルケニルの一実施態様において、炭素原子の数が2-20個であり、アルケニルの別の実施態様において、炭素原子の数が2-8個であり、またアルケニルの更に別の実施態様において、炭素原子の数が2-4個である。また、炭素-炭素二重結合及び炭素数のその他の範囲がその分子のアルケニル部分の位置に応じて意図されている。
(3) アルキニルは少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する炭素直鎖及び炭素分岐鎖の両方を表す。アルキニルの一実施態様において、三重結合の数が1-3個であり、アルキニルの別の実施態様において、三重結合の数が１個である。アルキニルの一実施態様において、炭素原子の数が2-20個であり、アルキニルの別の実施態様において、炭素原子の数が2-8個であり、またアルキニルの更に別の実施態様において、炭素原子の数が2-4個である。また、炭素-炭素三重結合及び炭素数のその他の範囲がその分子のアルキニル部分の位置に応じて意図されている。
(4) アリールはC6-C10芳香族環構造を表す。アリールの一実施態様において、その部分がフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルであり、アリールの別の実施態様において、その部分がフェニルである。アリーロは二つの隣接部位で置換されたアリールを表す。
(5) アルコキシは-O-アルキル（アルキルは (1)に定義されたとおりである）を表す。
(6) アルカノイルはホルミル (-C(=O)H) 及び-C(=O)-アルキル（アルキルは (1)に定義されたとおりである）を表す。
(7) アルカノイルオキシは-O-C(=O)-アルキル（アルカノイルは (6)に定義されたとおりである）を表す。
(8) アルカノイルアミノは-NH2-C(=O)-アルキル（アルカノイルは (6)に定義されたとおりである）を表し、そのアミノ (NH2) 部分は (1)に定義されたアルキルにより置換し得る。
(9) アミノカルボニルは-NH2-C(=O)を表し、そのアミノ (NH2) 部分は (1)に定義されたアルキルにより置換し得る。
(10) アルコキシカルボニルは-C(=O)-O-アルキル（アルコキシは (5)に定義されたとおりである）を表す。
(11) アルケノイルは-C(=O)-アルケニル（アルケニルは (2)に定義されたとおりである）を表す。
(12) アルキノイルは-C(=O)-アルキニル（アルキニルは (3)に定義されたとおりである）を表す。
(13) アロイルは-C(=O)-アリール（アリールは先に定義されたとおりである）を表す。
(14) 接頭辞としてのシクロ (例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル) は環中に３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和環状環構造を表し、その範囲は上記アリールの定義とは別であり、区別することが意図されている。シクロの一実施態様において、環サイズの範囲は4-7個の炭素原子であり、シクロの別の実施態様において、環サイズの範囲は3-4個である。また、炭素原子のその他の範囲がその分子のシクロ部分の位置に応じて意図されている。
(15) ハロゲンは原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。“ハロ”の表示 (例えば、ハロアルキルという用語に示されるような) は単一置換からペルハロ置換までの置換のあらゆる程度(例えば、クロロメチル (-CH2Cl)、ジクロロメチル (-CHCl2)、トリクロロメチル (-CCl3)としてのメチルで示されるような)を表す。
(16) 複素環、複素環の、又はヘテロシクロは芳香族 (即ち、“hetアリール”) 環式基を含む、完全飽和又は不飽和環式基、例えば、４〜７員単環式、７〜11員二環式、又は10〜15員三環式の環系を表し、これらは少なくとも１個の炭素原子を含む環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む複素環基の夫々の環は窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子から選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有してもよく、その場合、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は必要により酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は必要により四級化されていてもよい。複素環基はその環又は環系のあらゆるヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよい。
例示の単環式複素環基として、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
例示の二環式複素環基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル又はフロ[2,3-b]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル (例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
例示の三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
特に明記されず、又は状況により明らかではない限り、この明細書に使用される“活性剤”もしくは“活性成分”又は“治療薬”は、本発明のアリーロ-アゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を意味する。
本発明の化合物はその化合物のラセミ混合物、特定の立体異性体及び互変異性体形態を含むことが意図されている。本発明の別の局面は本発明の化合物の塩形態である。
本発明の別の局面は単結晶、ナノ結晶、共晶、分子錯体、水和物、無水物、溶媒和物、脱溶媒和物、クラスレート及び包接錯体からなる群から選ばれた結晶形態並びに非結晶性ガラス及び非結晶性無定形形態からなる群から選ばれた非結晶性形態からなる本発明の化合物の固体状態の形態である。
本発明は本発明の範囲内に既に開示された生成物、その生成物の製造方法又はその生成物の使用方法を含まないことを意図していることが更に注目され、これはUSPTO (35 U.S.C. 112, 第一パラグラフ)又はEPO (EPCの83条)の記述要件及び可能要件を満足し、その結果、出願人はその権利を保有し、既に記載された生成物、その生成物の製造方法又はその生成物の使用方法の放棄を開示する。
この開示、特に特許請求の範囲及び／又はパラグラフにおいて、“含む(comprises)”、“含まれる”、“含んでいる”等の如き用語は米国特許法でそれに帰属される意味を有することができ、例えば、それらは“含む(includes)”、“含まれる”、“含んでいる”等を意味することができ、また“実質的にからなっている”及び“実質的にからなる”の如き用語は米国特許法でそれらに帰属される意味を有し、例えば、それらが明らかに記載されていない要素を許すが、先行技術に見られ、又は本発明の基本的もしくは新規な特徴に影響する要素を排除することが注目される。
これらの実施態様及びその他の実施態様が下記の詳細な説明により開示され、又はそれから明らかであり、またそれにより含まれる。
発明の詳細な説明
本発明の第一の局面は式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。
Figure 2010527368
式中、
ＰはC-R1 又はＮであり、
ＱはC-R2又はＮであり、
ＶはC-R8又はＮであり、
ＷはC-R9又はＮであり、
ＸはC-R10又はＮであり、
ＹはC-R11又はＮであり、
R1、R2、R8、R9、R10 及びR11 は一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO2C-、アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR5 は一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル;未置換もしくは置換シクロアルキル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びアルキルからなる群から選ばれる）;未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R6は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジルであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれ、
R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノからなる群から選ばれる）; 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
Ｚは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O)pであり、
ａは１、２又は３であり、かつ
ｐは０、１又は２である。
本発明の第一の局面の一実施態様は
ＰがC-R1 又はＮであり、
ＱがC-R2 又はＮであり、
ＶがC-R8 又はＮであり、
ＷがC-R9 又はＮであり、
ＸがC-R10 又はＮであり、
ＹがC-R11 又はＮであり、
R1、R2 、R8、R9、R10 及びR11が一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6 アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール、又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基が夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6 アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR5が一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルフィニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキル; 未置換もしくは置換C3-C7-シクロアルキル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びC1-C6-アルキルからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、又は
R4 及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
R6が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
R7が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
Ｚが直接結合、C(O)、C(S) 又はS(O)pであり、
ａが１、２又は３であり、かつ
ｐが０、１又は２である、式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。
本発明の第一の局面の別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
Ｐ及びＱがＮであり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R3、R4及びR6 がＨであり、
R8、R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジC1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり、
R7が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
Ｚが直接結合、C(O)、C(S) 又はS(O)pであり、
ａが１であり、
ｐが０又は１である、化合物である。
本発明の第一の局面の更に別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
Ｐ及びＱがＮであり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R8、R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR6 がＨであり、
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり、
R7が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第一の局面の更に別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
Ｐ及びＱがＮであり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R8、R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3、R4及びR6 がＨであり、
R5がメチルであり、
R7が未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第一の局面の更に別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
Ｐ及びＱがＮであり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R3、R4及びR6 が水素であり、
R5が水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルスルホニルオキシアルキルであり、
R7が未置換フェニル又はアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、HO2C-、アルキル-O2C-、ホルミル又は未置換もしくは置換フェニル（その置換基はアルキル又はハロアルキルである）であり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第一の局面の更に別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
Ｐ及びＱがＮであり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキル、又はC1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキルであり、
R7が未置換フェニル又はC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェニルオキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルキルアミノ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ホルミル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-又は未置換もしくは置換フェニル（その置換基はC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルである）であり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第一の局面の更に別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
Ｐ及びＱがＮであり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R3、R4及びR6 が水素であり、
R5 がメチル、エチル、ブチル、CH2OH、CH2OCH3、CH2SCH3、CH2OSO2CH3であり、
R7がブチル、CF3、フェニル、フェノキシ、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3で置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、メチル、CH2NH2、CH2N(CH3)2、ビニル、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CO2H、CO2CH3、Ph-CF3、Ｆ、Cl、Br、CF3、OCF3 又はCNであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第二の局面において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2であり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、又はアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシであり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
R7が未置換フェニル又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10及びR11 が夫々一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アルキル-O2C-又はアルキルカルボニルアミノであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第二の局面の別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2であり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、又はC1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシであり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり、
R7が未置換フェニル又はC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10及びR11 が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ニトロ、アミノ、アミド、C1-C6-アルキル-O2C-又はC1-C6-アルキルカルボニルアミノであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第二の局面の更に別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2であり、
ＶがC-R8であり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、O(CH2)2OCH3、又はO(CH2)2N(CH3)2であり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3、フェノキシ、又はSCF3により置換されたフェニルであり、
R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、Cl、Br、C1-C6-アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、アミド、CO2CH3、又はNHCOCH3であり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第三の局面において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2又はＮであり、
ＶがＮであり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
R7が未置換フェニル又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R9、R10 及びR11 が一緒に、又は互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第三の局面の別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2又はＮであり、
ＶがＮであり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり、
R3、R4及びR6が水素であり、
R5が水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり、
R7が未置換フェニル又はC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
R9、R10及びR11 が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第三の局面の更に別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2 又はＮであり、
ＶがＮであり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり、
R3、R4及びR6 が水素であり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3又はSCF3により置換されたフェニルであり、
R9、R10及びR11が夫々、互いに独立に水素、Cl、Br又はメチルであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第四の局面において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2 又はＮであり、
ＶがC-R8又はＮであり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり、
R3、R4及びR6がＨであり、
R5がメチルであり、
R7が必要によりOCF3、SCF3又はCHFCF3で置換されていてもよいフェニルであり、
R8、R9、R10及びR11が夫々、互いに独立にＨ、Cl、Br、メチル、CF3 又はCNであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第四の局面の別の実施態様において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2 又はＮであり、
ＶがC-R8 又はＮであり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり、
R3、R4及びR6がＨであり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3、SCF3又はCHFCF3で置換されたフェニルであり、
R8がＨ、Cl、Br、Ｆ又はCNであり、
R9がＨ、Cl又はBrであり、
R10がＨ、Cl、Br又はCF3であり、
R11がＨ、Cl、Br又はメチルであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
本発明の第五の局面において、上記式(I)の化合物は
ＰがＮであり、
ＱがC-R2又はＮであり、
ＶがＮであり、
ＷがC-R9であり、
ＸがC-R10であり、
ＹがC-R11であり、
R2が水素、Cl、Br又はメトキシであり、
R3、R4及びR6がＨであり、
R5がメチルであり、
R7がOCF3又はSCF3で置換されたフェニルであり、
R9がＨであり、
R10がCl又はBrであり、
R11がＨであり、
ＺがC(O)であり、かつ
ａが１である、化合物である。
医薬／獣医薬上の使用のための製剤及び投与
本発明の別の局面は本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を含む殺虫剤組成物の生成である。本発明の組成物はまた経口製剤、注射製剤、及び局所製剤、皮膚製剤又は皮下製剤を含むが、これらに限定されない種々の形態であってもよい。製剤は哺乳類、鳥及び魚を含むが、これらに限定されない動物に投与されることが意図されている。哺乳類の例として、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及びその他の家畜又は家庭の哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。鳥の例として、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及びその他の家畜又は家庭の鳥が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、例えば、餌（例えば、米国特許第4,564,631号を参照のこと）、食事サプリメント、トローチ、ロゼンジ、噛みもの、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、エマルション、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、経口水薬製剤、分散性粉末もしくは顆粒、プレミックス、シロップもしくはエリキシル剤、腸製剤又はペーストとして、経口使用に適した形態であってもよい。経口使用に意図される組成物は医薬組成物の製造のために当業界で知られているあらゆる方法に従って調製されてもよく、このような組成物は医薬上優れ、かつ嗜好性の製剤を提供するために甘味料、にがみ剤、風味料、着色剤及び防腐剤からなる群から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい。
錠剤は錠剤の製造に適している無毒性の、医薬上許される賦形剤と混合して活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、又はアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよく、錠剤は被覆されなくてもよく、又はそれらは胃腸道中の崩壊及び吸収を遅延するのに知られている技術により被覆されてもよく、それにより一層長い期間にわたって持続作用を与えてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが使用されてもよい。それらはまた制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号及び同第4,265,874号（参考として本明細書に含まれる）に記載された技術により被覆されてもよい。
経口使用のための製剤は硬質ゼラチンカプセルであってもよく、その場合、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される。
カプセルはまた軟質ゼラチンカプセルであってもよく、その場合、活性成分が水又は混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、PEG及びエタノール、又は油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される。
本発明の組成物はまた水中油エマルション又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン或いはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は天然産ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションはまた甘味料、にがみ剤、風味料、及び／又は防腐剤を含んでもよい。
製剤の一実施態様において、本発明の組成物はミクロエマルションの形態である。ミクロエマルションは液体担体ビヒクルとして良く適している。ミクロエマルションは水相、油相、表面活性剤及び補助表面活性剤を含む四成分系である。それらは半透明かつ等方性の液体である。
ミクロエマルションは油相中の水相の微小液滴又はその逆に水相中の油相の微小液滴の安定な分散液を含む。これらのミクロエマルションのサイズは200nm未満（エマルションについて1000〜100,000nm）である。その界面フィルムは交互の表面活性(SA)分子及び補助表面活性(Co-SA)分子を含み、これらは界面張力を低下することによりミクロエマルションが自然に生成されることを可能にする。
油相の一実施態様において、油相は鉱油もしくは植物油、不飽和ポリグリコシル化グリセリド又はトリグリセリド、或いはまたこのような化合物の混合物から生成し得る。油相の一実施態様において、油相はトリグリセリドを含み、油相の別の実施態様において、トリグリセリドは中間鎖トリグリセリド、例えば、C8-C10 カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。油相の別の実施態様において、油相はミクロエマルションの約２〜約15％v/v、約７〜約10％v/v、及び約８〜約９％v/vからなる群から選ばれた％v/v範囲に相当するであろう。
水相は、例えば、水又はグリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコールもしくはグリセロールを含む。グリコール誘導体の一実施態様において、グリコールはプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。一般に、水相はミクロエマルション中約１〜約４％v/vの比率に相当するであろう。
ミクロエマルションのための表面活性剤として、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコリル化C8-C10 グリセリド又はポリグリセリル-6ジオレエートが挙げられる。これらの表面活性剤に加えて、補助表面活性剤として、短鎖アルコール、例えば、エタノール及びプロパノールが挙げられる。
幾つかの化合物が先に説明された３成分、即ち、水相、表面活性剤及び補助表面活性剤に共通である。しかしながら、同じ製剤の夫々の成分について異なる化合物を使用することは専門家の熟練レベル内に良くある。表面活性剤／補助表面活性剤の量についての一実施態様において、補助表面活性剤対表面活性剤の比は約1/7から約1/2までであろう。補助表面活性剤の量についての別の実施態様において、ミクロエマルション中に約25〜約75％v/vの表面活性剤及び約10〜約55％v/vの補助表面活性剤があるであろう。
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン中に懸濁させることにより製剤化されるであろう。油性懸濁液は増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味料、例えば、蔗糖、サッカリン又はアスパルテーム、にがみ剤、及び風味料が嗜好性経口製剤を与えるために添加されてもよい。これらの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、又はその他の既知防腐剤の添加により保存されてもよい。
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含んでもよい。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチン、もしくはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた一種以上の防腐剤、例えば、安息香酸エチル、もしくは安息香酸n-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、一種以上の着色剤、一種以上の風味料、及び一種以上の甘味料及び／又はにがみ剤、例えば、先に示されたものを含んでもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合した活性成分を与える。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上記されたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、にがみ剤、風味料及び着色剤がまた存在してもよい。
シロップ及びエリキシル剤は甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖で製剤化されてもよい。このような製剤はまた粘滑薬、防腐剤、一種以上の風味料及び／又は一種以上の着色剤を含んでもよい。
本発明の別の実施態様において、組成物はペースト形態であってもよい。ペースト形態の実施態様の例として、米国特許第6,787,342号及び同第7,001,889号（これらの夫々が参考として本明細書に含まれる）に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のアリーロアゾール-2-イルシアノエチルアミノ化合物に加えて、ペーストはまたヒュームドシリカ、粘度改質剤、担体、必要により、吸収剤、そして必要により、着色剤、安定剤、表面活性剤、又は防腐剤を含み得る。
ペースト製剤の調製方法は
(a)アリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物を混合により担体に溶解又は分散する工程、
(b) ヒュームドシリカが担体中に分散されるまで、そのシリカを溶解されたアリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物を含む担体に添加し、混合する工程、
(c) (b) で生成された中間体を工程(b)中に閉じ込められた空気が逃げることを可能にするために充分な時間にわたって沈降させる工程、及び
(d) 粘度改質剤を中間体に混合しながら添加して一様なペーストを生成する工程を含む。
上記工程は例示であるが、限定ではない。例えば、工程(a) が最後の工程であってもよい。
製剤の一実施態様において、製剤はアリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物、ヒュームドシリカ、粘度改質剤、吸収剤、着色剤及び親水性担体（これはトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである）を含むペーストである。
ペーストはまたPEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80又はトゥイーン80）、及びポリオキサマー（例えば、プルロニックL81）からなる群から選ばれた粘度改質剤；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、澱粉、並びにセルロース及びその誘導体からなる群から選ばれた吸収剤；並びに二酸化チタン、鉄酸化物、及びFD&C ブルー#1 アルミニウムレーキからなる群から選ばれた着色剤を含んでもよいが、これらに限定されない。
組成物は無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は上記された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射可能な製剤はまた無毒性の非経口に許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る許されるビヒクル及び溶媒の中に、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコールの如き補助溶媒がまた使用されてもよい。フェノール又はベンジルアルコールの如き防腐剤が使用されてもよい。加えて、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸の如き脂肪酸が注射液の調製に用途がある。
局所製剤、皮膚製剤及び皮下製剤はエマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、ポア-オン製剤、直ぐに使用できる製剤、スポット-オン溶液及び懸濁液、浸液及びスプレーを含み得る。本発明の化合物又は一種以上の活性薬剤の中に少なくとも一種の本発明の化合物を含む組成物、スポット-オン又はポア-オン組成物の局所適用は、本発明の化合物が皮膚に吸収されて全身レベルに達し、皮脂腺中に、又は皮膚の表面に分布されてヘアーコート中のレベルに達することを可能にし得る。組成物が皮脂腺中に分布される場合、それらは溜めとして作用することができ、それにより長く持続する（数ヶ月まで）効果があり得る。スポット-オン製剤は典型的に局在化領域（これは全動物以外の領域を表す）に適用される。局在化領域の一実施態様において、その場所は肩の間にある。局在化領域の別の実施態様において、それは横紋、例えば、動物の頭部から尾部までの横紋である。
ポア-オン製剤は米国特許第6,010,710号（本明細書に参考として含まれる）に記載されている。ポア-オン製剤は有利には油性であってもよく、一般に希釈剤又はビヒクルそしてまた活性成分（これが希釈剤に可溶性ではない場合）のための溶媒（例えば、有機溶媒）を含む。
本発明に使用し得る有機溶媒として、アセチルトリブチルシトレート、脂肪酸エステル、例えば、そのジメチルエステル、ジイソブチルアジペート、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン（例えば、N-メチルピロリドン）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール及びジエチルフタレート、又はこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿油、オリーブ油、ブドウ種油、ヒマワリ油、ヤシ油等（これらに限定されない）；鉱油、例えば、ペトロラタム、パラフィン、シリコーン等（これらに限定されない）；脂肪族又は環状炭化水素或いはまた、例えば、中間鎖（例えば、C8〜C12）トリグリセリドが挙げられる。本発明の別の実施態様において、皮膚軟化薬及び／又は拡散剤及び／又はフィルム形成剤が添加し得る。皮膚軟化薬及び／又は拡散剤及び／又はフィルム形成剤の一実施態様は
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油（例えば、ポリジメチルシロキサン(PDMS)油）、例えば、シラノール官能基を含むもの、又は45V2 油、
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアレート、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルフェート（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸（例えば、ヤシ油から誘導されたもの、
(c) カチオン表面活性剤、例えば、式N+R’R"R"’R"", Y- （式中、基Ｒは必要によりヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、かつY- は強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミドが使用し得るカチオン表面活性剤の中にある、
(d) N+ HR’R"R’" （式中、基Ｒは必要によりヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の中にある、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンエステル（これらは必要によりポリオキシエチレン化されていてもよい）（例えば、ポリソルベート80）、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えば、ポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) これらの薬剤の少なくとも二種の混合物
からなる群から選ばれた薬剤である。
溶媒はアリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物の濃度及びこの溶媒中のその溶解性に比例して使用されるであろう。最低の可能な容積を有することが求められるであろう。ビヒクルは100％までの差を構成する。
皮膚軟化薬の一実施態様において、皮膚軟化薬は0.1〜50％及び0.25〜５％（容積基準）からなる群から選ばれた比率で使用される。
本発明の別の実施態様において、組成物は米国特許第6,395,765号（本明細書に参考として含まれる）に記載されているような直ぐに使用できる溶液の形態であってもよい。アリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物に加えて、直ぐに使用できる溶液は結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機補助溶媒を含み得る。
結晶化抑制剤の量の一実施態様において、結晶化抑制剤は約１〜約20％ (w/v) 及び約５〜約15％からなる群から選ばれた比率で存在し得る。結晶化抑制剤の量の別の実施態様において、その量は液体担体中10% (w/v)のアリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物及び10％のその抑制剤を含む溶液0.3mlが20℃でガラススライドに付着され、24時間放置される試験に合致する。次いでスライドが裸眼で観察される。許される抑制剤はその添加が少ない結晶（10個未満の結晶）を与え、又は結晶を与えないものである。
有機溶媒は約10〜35及び約20〜30からなる群から選ばれた範囲の誘電定数を有し、全組成物中のこの有機溶媒の含量は組成物の100％までの補足に相当し、また有機補助溶媒は100℃以下、及び80℃以下からなる範囲から選ばれた沸点を有し、かつ約10〜40及び約20〜30からなる群から選ばれた範囲の誘電定数を有し、この補助溶媒は約1/15〜1/2の有機補助溶媒／有機溶媒の質量／質量(W/W)比で組成物中に存在してもよい。溶媒は乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、かつ水及び／又は有機溶媒と混和性である。
製剤はまた空気中の酸化を抑制することを意図される酸化防止剤を含むことができ、この薬剤は約0.005〜約１％ (w/v) 及び約0.01〜約0.05％からなる範囲から選ばれた比率で存在する。
本発明に有益である結晶化抑制剤として、
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；或いはアクリル誘導体、例えば、メタクリレートその他、
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム）；ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルフェート（ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；或いは脂肪酸（例えば、ヤシ油）、
(c) カチオン表面活性剤、例えば、式N+R’R"R"’R"", Y- （式中、基Ｒは同じ又は異なる必要によりヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、かつY- は強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミドが使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(d) N+ HR’R"R’" （式中、基Ｒは同じ又は異なる必要によりヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンの必要によりポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えば、ポリソルベート80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) 先に(a)-(f)にリストされた化合物の少なくとも二種の混合物
が挙げられるが、これらに限定されない。結晶化抑制剤の一実施態様において、結晶化抑制剤の対が使用されるであろう。このような対として、例えば、ポリマー型のフィルム形成剤と表面活性剤の組み合わせが挙げられる。これらの薬剤は結晶化抑制剤として上記された化合物から選ばれるであろう。
フィルム形成剤の一実施態様において、薬剤はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーの種々のグレードを含むが、これらに限定されないポリマー型のものである。
表面活性剤の一実施態様において、薬剤として、ノニオン表面活性剤からつくられたものが挙げられるが、これらに限定されず、表面活性剤の別の実施態様において、薬剤はソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、また表面活性剤の更に別の実施態様において、薬剤として、ポリソルベートの種々のグレード、例えば、ポリソルベート80が挙げられる。
本発明の別の実施態様において、フィルム形成剤と表面活性剤がいずれかに記載された結晶化抑制剤の合計量の制限内の同様又は同じ量で混入し得る。
こうして構成された対は、注目に値する方法で、活性物質の高濃度にもかかわらず、コートについての結晶化の不在及び皮膚又は毛皮の化粧外観の維持、即ち、粘着又は粘着性外観の傾向のないことの目的を確実にする。
酸化防止剤の一実施態様において、薬剤は当業界で通常のものであり、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピルガレート、チオ硫酸ナトリウム又はそれらの二種以下の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
先に説明された製剤化アジュバントはこの業界の専門家に公知であり、商業上又は既知技術により得られてもよい。これらの濃縮された組成物は先に特定された成分の簡単な混合により一般に調製され、有利には、出発点が活性物質を主溶媒中で混合することであり、次いでその他の成分又はアジュバントが添加される。
適用される容量は約0.3〜約1mlのオーダであってもよい。容量についての一実施態様において、容量は動物の体重に応じて、ネコについて約0.5mlのオーダであり、またイヌについて約0.3〜約3mlのオーダである。
本発明の別の実施態様において、本発明のスポット-オン製剤の適用はまたその溶液が哺乳類又は鳥に適用される場合に長く持続し、かつ広いスペクトルの効力を与え得る。スポット-オン製剤は一般に二つの肩の間の、動物のスポットへの間欠適用のための濃縮された溶液、懸濁液、ミクロエマルション又はエマルションの局所投与を与える（スポット-オン型の溶液）。
スポット-オン製剤について、担体は米国特許第6,426,333号（本明細書に参考として含まれる）に記載されたような液体担体ビヒクルであってもよく、これはスポット-オン製剤の一実施態様において溶媒及び補助溶媒を含み、その溶媒はアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン（例えば、N-メチルピロリドン）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、ジエチルフタレート脂肪酸エステル、例えば、そのジエチルエステル又はジイソブチルアジペート、及びこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物からなる群から選ばれ、また補助溶媒は無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群から選ばれる。
液体担体ビヒクルは必要によりアニオン表面活性剤、カチオン表面活性剤、ノニオン表面活性剤、アミン塩、両性表面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びアクリル誘導体、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物からなる群から選ばれた結晶化抑制剤を含み得る。
スポット-オン製剤は活性成分を医薬上又は獣医薬上許されるビヒクルに溶解することにより調製されてもよい。また、スポット-オン製剤は治療薬の残渣を動物の表面に残すための活性成分のカプセル化により調製し得る。これらの製剤は治療すべきホスト動物の種、感染症の重度及び型並びにホストの体重に応じて組み合わせ中の治療薬の質量に関して変化するであろう。
投薬形態は活性剤約0.5mgから約5gまでを含んでもよい。投薬形態の一実施態様において、用量は活性剤約1mgから約500mgまで、典型的には約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgである。
本発明の一実施態様において、活性剤は約0.05〜10％質量／容積の濃度で製剤中に存在する。本発明の別の実施態様において、活性剤は約0.1〜２％質量／容積の濃度として製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性剤は約0.25〜約1.5％質量／容積の濃度として製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性剤は約１％質量／容積の濃度として製剤中に存在する。
本発明の別の実施態様は有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする内部寄生虫感染症の治療を要する哺乳類のその感染症の治療方法に関する。
内部寄生虫感染の治療のための一実施態様において、ぜん虫がアナプロセファラ（裸頭条虫属）、こう虫属、アネカトル(Anecator)、アスカリス、ブルギア、ブノストマム、カピラリア、カベルティア、クーペリア、シアトストムム、シリコシクラス、シリコドントホルス、シリコステファヌス、クラテロストマム、ディクチオカウルス、ジペタロネーマ、ジピリジウム、ディロフィラリア、ドラクンクルス、エキノコックス、エンテロビウス、ファスキオラ、フィラロイデス、ハブロネマ、ヘモンクス、メタストロンジルス、モニエジア、ネカトール、ネマトジルス、ニッポストロンギルス、エソファゴストム、オンコセルカ、オステルタジア、オキシリウス、パラカリス、シストソーマ、ストロンギルス、テニア、トキソカラ、ストロンギロイデス、トキサスカリス、トリキネラ、トリチュリス、トリコストロンギルス、トリオドントフォラウス(Triodontophorous)、ウンシナリア、ウケレリア、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様において、ぜん虫が緬羊胃虫、オステルタギア・サーカムシンクタ、トリコストロンギルス・アクセイ、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス、クーペリア・クルチセイ、ネマトディルス・バトゥス及びこれらの組み合わせである。
本発明の別の実施態様は有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする外部寄生虫感染症の治療を要する哺乳類のその感染症の治療方法に関する。
外部寄生虫感染症の治療のための一実施態様において、感染させられるものがノミ類、マダニ類、ダニ類、蚊、ハエ、シラミ、クロバエ及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれるが、これらに限定されない。
農業化学上の使用のための製剤及び投与
式(I)の化合物又はそれらの塩はそのまま使用でき、又はその他の殺虫活性物質、例えば、殺虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、除草剤、殺菌剤、また安全化剤、肥料及び／又は成長調節剤との組み合わせとして、例えば、プレミックス／レディミックスとしてそれらの製剤の形態で使用し得る。
殺虫剤として、例えば、リン酸エステル、カルバメート、カルボン酸エステル、塩素化炭化水素、フェニル尿素、微生物により調製された物質が挙げられる。
必要により混合されてもよい殺虫剤の例として、リン酸エステル、例えば、アジンフォス-エチル、アジンフォス-メチル、α-1(4-クロロフェニル)-4-(O-エチル, S-プロピル)ホスホリルオキシ-ピラゾール、クロルピリフォス、コウマフォス、デメトン、デメトン-S-メチル、ジアジノン、ジクロルボス、ジメトエート、エトエート、エトプロフォス、エトリムフォス、フェニトロチオン、フェンチオン、ヘプテノファス、パラチオン、パラチオン-メチル、ホサロン、ポキシム、ピリミフォス-エチル、ピリミフォス-メチル、プロフェノフォス、プロチオフォス、スルフプロフォス、トリアゾフォス及びトリクロルフォン；
カルバメート、例えば、アルジカルブ、ベンジオカルブ、α-2-(1-メチルプロピル)-フェニルメチルカルバメート、ブトカルボキシム、ブトキシカルボキシム、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、クロエトカルブ、イソプロカルブ、メトミル、オキサミル、ピリミカルブ、プロメカルブ、プロポキサー及びチオジカルブ；
オルガノシリコン化合物（例えば、ジメチル(フェニル)シリル-メチル 3-フェノキシベンジルエーテル、例えば、ジメチル-(4-エトキシフェニル)-シリルメチル 3-フェノキシベンジルエーテル） 又は(ジメチルフェニル)-シリル-メチル 2-フェノキシ-6-ピリジルメチルエーテル、例えば、ジメチル-(9-エトキシ-フェニル)-シリルメチル 2-フェノキシ-6-ピリジルメチルエーテル又は [(フェニル)-3-(3-フェノキシフェニル)-プロピル[(ジメチル)-シラン、例えば、(4-エトキシフェニル)-[3-(4-フルオロ-3-フェノキシフェニル-プロピル)ジメチル-シラン、シラフルオフェン；
ピレスロイド（これらはまた、例えば、蚊に対する、それらの忌避特性のために有益である）、例えば、アレスリン、アルファメスリン、バイオレスメスリン、バイフェンスリン、シクロプロスリン、シフルチリン、デカメスリン、シハロスリン、シペルメスリン、デルタメスリン、アルファ-シアノ-3-フェニル-2-メチルベンジル 2,2-ジメチル-3-(2-クロロ-2-トリフルオロ-メチルビニル)シクロプロパン-カルボキシレート、フェンプロパスリン、フェンフルスリン、フェンバレレート、フルシスリネート、フルメスリン、フルバリネート、ペルメスリン、レスメスリン及びトラロメスリン；
ニトロイミン及びニトロメチレン、例えば、1-[(6-クロロ-3-ピリジニル)-メチル]-4,5-ジヒドロ-N-ニトロ-1H-イミダゾール-2-アミン (イミダクロプリド)、N-[(6-クロロ-3-ピリジル)-メチル]-N2-シアノ-N1-メチルアセトアミド (NI-25)；
アバメクチン、AC 303, 630 (クロルフェナピル)、アセフェート、アクリナスリン、アラニカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アミトラツ、アザメチフォス、バシルス・スリンギエンシス、フォスメット、フォスファミドン、フォスフィン、プラレスリン、プロパフォス、プロペタムフォス、プロソエート、ピラクロフォス、ピレンスリンズ、ピリダベン、ピリダフェンチオン、ピリプロキシフェン、キナルフォス、RH-7988、ロテノン、フッ化ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、スルホテップ、フッ化スルフリル、タールオイル、テフルベンズロン、テフルスリン、テメフォス、テルブフォス、テトラクロルビンフォス、テトラメスリン、O-2-tert-ブチル-ピリミジン-5-イル-o-イソプロピルホスホロチエート、チオシクラム、チオファノックス、チオメトン、トラロメスリン、トリフルムロン、トリメタカルブ、バミドチオン、ベルチシリウム・ラカニ、XMC、キシリルカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ビフェンスリン、バイオアレスリン、MERバイオアレスリン(S)-シクロペンテニル異性体、ブロモフォス、ブロモフォス-エチル、ブプロフェジン、カヅサフォス、多硫化カルシウム、カルボフェノチオン、カルタップ、キノメチオネート、クロルダン、クロルフェンビンフォス、クロルフルアズロン、クロルメフォス、クロロピクリン、クロルピリフォス、シアノフォス、ベータ-シフルスリン、アルファシペルメスリン、シオフェノスリン、シロマジン、ダゾメット、DDT、デメトン-S-メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリフォス、ジクロトフォス、ジフルベンズロン、ジノセブ、デオキサベンゾフォス、ジアザカルブ、ジスルフォトン、DNOC、エムペンスリン、エンドスルファン、EPN、エスフェンバレレート、エチオフェンカルブ、エチオン、エトフェンプロクス、フェノブカルブ、フェノキシカルブ、フェンスルホチオン、フィプロニル、フルシクロクスロン、フルフェンプロクス、フルフェノクスロン、フォノフォス、ホルメタネート、ホルモチオン、フォスメチラン、フラチオカルブ、ヘプタクロル、ヘキサフルムロン、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、IPSP、イサゾフォス、イソフェンフォス、イソプロチオラン、イソキサチオン、イオドフェンフォス、カデスリン、リンダン、マラチオン、メカルバム、メフォスフォラン、塩化第一水銀、メタム、メタルチジウム、アニソプリエ、メタクリフォス、メタミドフォス、メチダチオン、メチオカルブ、メトプレン、メトキシクロル、メチルイソチオシアネート、メトルカルブ、メビンフォス、モノクロトフォス、ナレド、ネオジプリオン・セルチファーNPV、ニコチン、オメトエート、オキシデメトン-メチル、ペンタクロロフェノール、石油、フェノスリン、フェンソエート、フォレートが挙げられるが、これらに限定されない。
必要により添加されてもよいその他の殺虫剤はまた米国特許第7,001,903号により記載された化合物のクラスからのものであってもよい。
必要により添加されてもよい殺菌剤として、
(1) アザコナゾール、プロピコナゾール、テブコナゾール、シプロコナゾール、メトコナゾール、アミトロール、アゾシクロチン、BAS 480F、ビテルタノール、ジフェノコナゾール、フェンブコナゾール、フェンクロラゾール、フェネタニル、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアフォル、イミベンコナゾール、イソゾフォス、ミクロブタニル、パクロブトラゾール、(±)-シス-1-(4-クロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-シクロヘプタノール、テトラコナゾール、トリアジメフォン、トリアジメノール、トリアペンテノール、トリフルミゾール、トリチコナゾール、ユニコナゾール並びにそれらの金属塩及び酸付加物を含むが、これらに限定されないトリアゾール、
(2) イマザリル、ペフラゾエート、プロクロラズ、トリフルミゾール、2-(1-tert-ブチル)-1-(2-クロロフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オール、チアゾールカルボキサニリド、例えば、2’,6’-ジブロモ-2-メチル-4-トリフルオロメトキシ-4’-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサニリド、1-イミダゾリル-1-(4’-クロロフェノキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン並びにそれらの金属塩及び酸付加物を含むが、これらに限定されないイミダゾール、
(3) メチル (E)-2-[2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2-チオアミドフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(5-メチルピリミジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(フェニル-スルホニルオキシ)フェノキシ]フェニル-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(4-ニトロフェノキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-フェノキシフェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3,5-ジメチル-ベンゾイル)ピロール-1-イル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2[2-(2-フェニルエテン-1-イル)-フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-(2-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ)フェニル)-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-(2-[3-(アルファ-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]フェニル)-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-(2-(4-フェノキシピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-n-プロピルオキシフェノキシ)フェニル]3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-イソプロピルオキシフェノキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(2-フルオロフェノキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-エトキシフェノキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(4-tert-ブチル-ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[3-(3-シアノフェノキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[(3-メチルピリジン-2-イルオキシメチル)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシメチル)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-(3-(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)フェノキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-[2-[6-(2-クロロピリジン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E),(E)-2-[2-(5,6-ジメチルピラジン-2-イルメチルオキシイミノメチル)フェニル]-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-{2-[6-(6-メチルピリジン-2-イルオキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E),(E)-2-{2-(3-メトキシフェニル)メチルオキシイミノメチル}-フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-{2-(6-(2-アジドフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E),(E)-2-{2-[6-フェニルピリミジン-4-イル]-メチルオキシイミノメチル}フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E),(E)-2-{2-[(4-クロロフェニル)-メチルオキシイミノメチル]-フェニル}-3-メトキシアクリレート、
メチル (E)-2-{2-[6-(2-n-プロピルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-4-イルオキシ]フェニル}-3-メトキシアクリレート、及び
メチル (E),(E)-2-{2-[(3-ニトロフェニル)メチルオキシイミノメチル]フェニル}-3-メトキシアクリレートを含むが、これらに限定されない“メチル (E)-2-フェニル-3-メトキシアクリレート”化合物、
(4)
(a) フェンフラム、フルカルバニル、シクラフルラミド、フルメシクロクス、シードバクス、メトスルホバクス、ピロカルボリド、オキシカルボキシン、シルラン、メベニル(メプロニル)、ベノダニル、フルトラニル(モンクト);
(b) ナフタレン誘導体、例えば、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、3-クロロ-7-(2-アザ-2,7,7-トリメチル-オクト-3-エン-5-イン);
(c)スルフェンアミド、例えば、ジクロフルアニド、トリルフルアニド、フォルペット、フルオルフォルペット、カプタン、カプトフォール;
(d) ベンゾイミダゾール、例えば、カルベンダジム、ベノミル、フラチオカルブ、フベリダゾール、チオフォナトメチル、チアベンダゾール又はそれらの塩;
(e) モルホリン誘導体、例えば、フェンプロピモルフ、ファリモルフ、ジメトモルフ、ドデモルフ、アルジモルフ、フェンプロピジン並びにそれらのアリールスルホン酸塩、例えば、p-トルエンスルホン酸塩及びp-ドデシルフェニル-スルホン酸;
(f) ジチオカルバメート、クフラネブ、フェルバム、マンコッパー、マンコゼブ、マネブ、メタム、メチラム、チラムゼネブ、ジラム;
(g) ベンゾチアゾール、例えば、2-メルカプトベンゾチアゾール;
(h) ベンズアミド、例えば、2,6-ジクロロ-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-ベンズアミド;
(i) ホウ素化合物、例えば、ホウ酸、ホウ酸エステル、ボラックス;
(j) ホルムアルデヒド及びホルムアルデヒド放出化合物、例えば、ベンジルアルコールモノ-(ポリ)-ヘミホルマール、オキサゾリジン、ヘキサ-ヒドロ-S-トリアジン、N-メチロールクロロアセトアミド、パラホルムアルデヒド、ニトロピリン、オキソリン酸、テクロフタラム;
(k) トリス-N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)-アルミニウム、N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)-トリ-ブチルスズ又はＫ塩、ビス-N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)-銅、N-メチルイソチアゾリン-3-オン、5-クロロ-N-メチルイソチアゾリン-3-オン、4,5-ジクロロ-N-オクチルイソチアゾリン-3-オン、N-オクチル-イソチアゾリン-3-オン、4,5-トリメチレン-イソチアゾリノン、4,5-ベンゾイソチアゾリノン、N-メチロールクロロアセトアミド;
(l) アルデヒド、例えば、シンナムアルデヒド、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、β-ブロモ-シンナムアルデヒド;
(m) チオシアネート、例えば、チオシアネートメチルチオベンゾチアゾール、メチレンビスチオシアネート等;
(n) 四級アンモニウム化合物、例えば、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド;
(o) ヨウ素誘導体、例えば、ジヨードメチル p-トリルスルホン、3-ヨード-2-プロピニルアルコール、4-クロロフェニル-3-ヨードプロパルギルホルマール、3-ブロモ-2,3-ジヨード-2-プロペニルエチルカルバメート、2,3,3-トリヨードアリルアルコール、3-ブロモ-2,3-ジヨード-2-プロペニルアルコール、3-ヨード-2-プロピニル n-ブチルカルバメート、3-ヨード-2-プロピニル n-ヘキシルカルバメート、3-ヨード-2-プロピニル シクロヘキシル-カルバメート、3-ヨード-2-プロピニル フェニルカルバメート;
(p) フェノール誘導体、例えば、トリブロモフェノール、テトラクロロフェノール、3-メチル-4-クロロフェノール、3,5-ジメチル-4-クロロフェノール、フェノキシエタノール、ジクロロフェン、o-フェニルフェノール、m-フェニルフェノール、p-フェニルフェノール、2-ベンジル-4-クロロフェノール並びにそれらのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩;
(q) 活性化ハロゲン基を有する殺菌薬、例えば、クロロアセトアミド、ブロノポール、ブロニドックス、テクタマー、例えば、2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール、2-ブロモ-4’-ヒドロキシアセトフェノン、2,2-ジブロモ-3-ニトリル-プロピオンアミド、1,2-ジブロモ-2,4-ジシアノブタン、β-ブロモ-β-ニトロスチレン;
(r) ピリジン、例えば、1-ヒドロキシ-2-ピリジンチオン (及びそれらのNa、Fe、Mn、Zn塩)、テトラクロロ-4-メチルスルホニルピリジン、ピリメタノール、メパニピリム、ジピリチオン、1-ヒドロキシ-4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-2(1H)-ピリジン;
(s) 金属石鹸、例えば、スズナフテネート、銅ナフテネート、亜鉛ナフテネート、スズオクトエート、銅オクトエート、亜鉛オクトエート、スズ2-エチルヘキサノエート、銅2-エチルヘキサノエート、亜鉛2-エチルヘキサノエート、スズオレエート、銅オレエート、亜鉛オレエート、スズホスフェート、銅ホスフェート、亜鉛ホスフェート、スズベンゾエート、銅ベンゾエート及び亜鉛ベンゾエート;
(t) 金属塩、例えば、ヒドロキシ炭酸銅、二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウム、クロム酸カリウム、硫酸銅、塩化銅、ホウ酸銅、フルオロケイ酸亜鉛、フルオロケイ酸銅、及び定着剤との混合物;
(u) 酸化物、例えば、トリブチルスズオキサイド、Cu2O、CuO、ZnO;
(v) ジアルキルジチオカルバメート、例えば、ジアルキルジチオカルバメートのNa塩及びZn塩、テトラメチルチウラムジスルフィド、カリウムN-メチル-ジチオカルバメート;
(w) ニトリル、例えば、2,4,5,6-テトラクロロイソフタロジニトリル、二ナトリウムシアノ-ジチオイミド-カルバメート;
(x) キノリン、例えば、8-ヒドロキシキノリン、及びそれらのCu塩;
(y) ムコクロロ酸、5-ヒドロキシ-2(5H)-フラノン;
(z) 4,5-ジクロロジチアアゾリノン、4,5-ベンゾジチアゾリノン、4,5-トリメチレンジチアゾリノン、4,5-ジクロロ-(3H)-1,2-ジチオール-3-オン、3,5-ジメチル-テトラヒドロ-1,3,5-チアジアジン-2-チオン、N-(2-p-クロロベンゾイルエチル)-ヘキサミニウムクロリド、カリウムN-ヒドロキシメチル-N’-メチル-ジチオカルバメート、2-オキソ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)アセトヒドロキシム酸クロリド、フェニル-(2-クロロ-シアノ-ビニル)スルホン、フェニル-(1,2-ジクロロ-2-シアノ-ビニル)スルホン; 及び
(aa) Ag-、Zn-又は Cu-含有ゼオライト（単独又はポリマー活性化合物中に封入）、又は
(bb) 上記殺菌剤の一種よりも多くの混合物
を含むが、これらに限定されないスクシネートデヒドロゲナーゼインヒビター
が挙げられるが、これらに限定されない。
文献から知られており、また挙げることができ、式(I)の化合物と組み合わされる除草剤は、例えば、下記の活性物質である（注：これらの化合物は標準化のための国際組織(ISO)による普通名称により、又は適当な場合には通例のコード番号と一緒に化学名を使用して表示される）。
アセトクロル; アシフルオルフェン(-ナトリウム); アクロニフェン; AKH 7088、即ち、[[[1-[5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-ニトロフェニル]-2-メトキシエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸及びそのメチルエステル; アラクロル; アルロキシジム(-ナトリウム); アメトリン; アミカルバゾン、アミドクロル、アミドスルフロン; アミトロール; AMS、即ち、スルファミン酸アンモニウム; アニロフォス; アスラム; アトラジン; アザフェニジン; アジスルフロン(DPX-A8947); アジプロトリン; バーバン; BAS 516 H、即ち、5-フルオロ-2-フェニル-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン; ベフルブタミド; ベナゾリン(-エチル); ベンフルラリン; ベンフレセート; ベンスルフロン (-メチル); ベンスリド; ベンタゾン(-ナトリウム); ベンゾビシクロン; ベンゾフェナプ; ベンゾフルオル; ベンゾイルプロプ(-エチル); ベンズチアズロン; ビアラフォス(ビラナフォス); ビフェノクス; ビスピリバク(-ナトリウム); ブロマシル; ブロモブチド; ブロモフェノキシム; ブロモキシニル; ブロムロン; ブミナフォス; ブソキシノン; ブタクロル; ブタフェナシル; ブタミフォス; ブテナクロル; ブチダゾール; ブトラリン; ブトロキシジム; ブチレート; カフェンストロール(CH-900); カルベタミド; カルフェントラゾン(-エチル);カロキシジム、CDAA、即ち、2-クロロ-N,N-ジ-2-プロペニルアセトアミド; CDEC、即ち、2-クロロアリル ジエチルジチオカルバメート; クロメトキシフェン; クロラムベン; クロラジフォプ-ブチル; クロルブロムロン; クロルブファム; クロルフェナク; クロルフルレノール-メチル; クロリダゾン;
クロリムロン (-エチル); クロルニトロフェン; クロロトルロン; クロロクスロン; クロルプロファム; クロルスルフロン; クロルタール-ジメチル; クロルチアミド; クロルトルロン、シニドン(-メチル又は-エチル)、シンメチリン; シノスルフロン; クレトジム; クレフォキシジム、クロジナフォプ及びそのエステル誘導体(例えば、クロジナフォプ-プロパルギル); クロマゾン; クロメプロプ; クロプロキシジム; クロピラリド; クロピラスルフロン(-メチル); クロランスラム(-メチル); クミルロン(JC 940); シアナジン; シクロエート; シクロスルファムロン(AC 104); シクロキシジム; シクルロン; シハロフォプ及びそのエステル誘導体(例えば、ブチル-エステル、DEH-112); シペルクォート; シプラジン; シプラゾール; ダイムロン; 2,4-D; 2,4-DB; ダラポン; ダゾメット、デスメジファム; デスメトリン;ジ-アラート; ジカムバ; ジクロベニル; ジクロルプロプ (-P); ジクロフォプ及びそのエステル、例えば、ジクロフォプ-メチル; ジクロスラム、ジエタチル(-エチル); ジフェノクスロン; ジフェンゾクォート; ジフルフェニカン; ジフルフェンゾピル; ジメフロン; ジメピペレート; ジメタクロル; ジメタメトリン; ジメテナミド(SAN-582H); ジメテナミド (-P); ジメタゾン、ジメチピン; ジメキシフラム、ジメトラスルフロン、ジニトラミン; ジノセブ; ジノテルブ;
ジフェナミド; ジプロペトリン; ジクォート;ジチオピル; ジウロン; DNOC; エグリナジン-エチル; EL 77、即ち、5-シアノ-1-(1,1-ジメチルエチル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド; エンドタール; エポプロダン、EPTC; エスプロカルブ; エタルフルラリン; エタメトスルフロン-メチル; エチジムロン; エチオジン; エトフメセート; エトキシフェン及びそのエステル(例えば、エチルエステル、HC-252)、エトキシスルフロン、エトベンザニド(HW 52); F5231、即ち、N-[2-クロロ-4-フルオロ-5-[4-(3-フルオロプロピル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-テトラゾール-1-イル]-フェニル]エタンスルホンアミド; フェノプロプ; フェノキサン、フェノキサプロプ及びフェノキサプロプ-P並びにそれらのエステル、例えば、フェノキサプロプ-P-エチル及びフェノキサプロプ-エチル; フェノキシジム; フェントラザミド; フェヌロン; フラムプロプ(-メチルもしくは-イソプロピル又は-イソプロピル-L); フラザスルフロン; フロラスラム; フルアジフォプ及びフルアジフォプ-P並びにそれらのエステル、例えば、フルアジフォプ-ブチル及びフルアジフォプ-P-ブチル; フルアゾレート、フルカルバゾン(-ナトリウム); フルクロラリン; フルフェナセット(FOE 5043)、フルフェンピル、フルメトスラム; フルメツロン; フルミクロラック(-ペンチル); フルミオキサジン(S-482); フルミプロピン; フルオメツロン; フルオロクロリドン、フルオロジフェン; フルオログリコフェン(-エチル); フルポキサム(KNW-739); フルプロパシル(UBIC-4243); フルプロアネート、フルピルスルフロン(-メチル、又は-ナトリウム); フルレノール(-ブチル); フルリドン; フルロクロリドン; フルロキシピル(-メプチル); フルルピリミドール、フルルタモン; フルチアセット(-メチル); フルチアミド (また、フルフェナセットとして知られている); フォメサフェン; フォラムスルフロン; フォサミン; フリラゾール(MON 13900)、フリルオキシフェン; グルフォシネート(-アンモニウム); グリフォセート(-イソプロピルアンモニウム); ハロサフェン; ハロスルフロン(-メチル) 及びそのエステル(例えば、そのメチルエステル、NC-319); ハロキシフォプ及びそのエステル;ハロキシフォプ-P (=R-ハロキシフォプ) 及びそのエステル; HC-252 (ジフェニルエーテル)、ヘキサジノン; イマザメタベンズ(-メチル); イマザメタピル; イマザモクス; イパザピック、イミザピル; イマザキン及び塩、例えば、そのアンモニウム塩; イマゼタメタピル; イマゼタピル、イマゾスルフロン; インダノファン; ヨードスルフロン-(メチル)-(ナトリウム)、イオキシニル; イソカルバミド; イソプロパリン; イソプロツロン; イソウロン; イソキサベン; イソキサクロルトール; イソキサフルトール;
イソキサピリフォプ; カルブチレート; ラクトフェン; レナシル; リヌロン; MCPA; MCPB; メコプロプ; メフェナセット; メフルイジド; メソスルフロン(-メチル); メソトリオン; メタム、メタミフォプ、メタミトロン; メタザクロル; メタベンズチアズロン; メタゾール; メトキシフェノン; メチルジムロン; メトベンズロン、メトブロムロン; (S-)メトラクロル; メトスラム(XRD 511); メトクスロン; メトリブジン; メトスルフロン-メチル; MK-616; モリネート; モナリド; モノカルバミド二硫酸水素塩; モノリヌロン; モヌロン; MT 128、即ち、6-クロロ-N-(3-クロロ-2-プロペニル)-5-メチル-N-フェニル-3-ピリダジンアミン; MT 5950、即ち、N-[3-クロロ-4-(1-メチルエチル)-フェニル]-2-メチルペンタンアミド; ナプロアニリド; ナプロパミド; ナプタラム; NC 310、即ち、4-(2,4-ジクロロベンゾイル)-1-メチル-5-ベンジルオキシピラゾール; ネブロン; ニコスルフロン; ニピラクロフェン; ニトラリン; ニトロフェン; ニトロフルオルフェン; ノルフルラゾン; オルベンカルブ; オリザリン; オキサジアルギル(RP-020630); オキサジアゾン; オキサスルフロン; オキサジクロメフォン; オキシフルオルフェン; パラクォート; ペブレート; ペラルゴン酸; ペンジメタリン; ペノクスラム; ペンタノクロル、ペントキサゾン; ペルフルイドン; ペトキサミド、フェニソファム; フェンメジファム; ピクロラム; ピコリナフェン; ピペロフォス; ピリブチカルブ; ピリフェノプ-ブチル; プレチラクロル; プリミスルフロン(-メチル); プロカルバゾン(-ナトリウム); プロシアジン; プロジアミン; プロフルアゾール、プロフルラリン;
プログリナジン(-エチル); プロメトン; プロメトリン; プロパクロル; プロパニル; プロパキザフォプ; プロパジン; プロファム; プロピソクロル; プロポキシカルバゾン (-ナトリウム)、プロピザミド; プロスルファリン; プロスルフォカルブ; プロスルフロン(CGA-152005); プリナクロル; ピラクロニル、ピラフルフェン(-エチル); ピラゾリネート; ピラゾン; ピラゾスルフロン(-エチル); ピラゾキシフェン; ピリベンゾキシム; ピリブチカルブ; ピリダフォール; ピリデート; ピリフタリド、ピリミドバック (-メチル); ピリチオバック(-ナトリウム) (KIH-2031); ピロキソフォップ及びそのエステル(例えば、プロパルギルエステル); キンクロラック; キンメラック; キノクラミン、キノフォップ及びそのエステル誘導体、キザロフォップ及びキザロフォップ-P並びにそれらのエステル誘導体、例えば、キザロフォップ-エチル; キザロフォップ-P-テフリル及び-エチル; レンリヅロン; リムスルフロン(DPX-E 9636); S 275、即ち、2-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-プロピニルオキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール; セクブメトン;セトキシジム; シヅロン; シマジン; シメトリン; SN 106279、即ち、2-[[7-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-ナフタレニル]オキシ]プロパン酸及びそのメチルエステル; スルコトリオン; スルフェントラゾン(FMC-97285、F-6285); スルファズロン; スルフォメツロン (-メチル); スルフォセート(ICI-A0224); スルフォスルフロン; TCA; テブタム(GCP-5544); テブチウロン; テプラロキシジム; テルバシル; テルブカルブ; テルブクロル; テルブメトン; テルブチラジン; テルブトリン; TFH 450、即ち、N,N-ジエチル-3-[(2-エチル-6-メチルフェニル)スルホニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-カルボキサミド; テニルクロル(NSK-850); チアフルアミド; チアザフルロン; チアゾピル(Mon-13200); チジアジミン(SN-24085); チフェンスルフロン(-メチル); チオベンカルブ; チオカルバジル; トラルコキシジム; トリアレート; トリアスルフロン; トリアジフラム; トリアゾフェナミド; トリベヌロン (-メチル); 2,3,6-トリクロロ安息香酸(2,3,6-TBA)、トリクロピル; トリジファン; トリエタジン; トリフロキシスルフロン(-ナトリウム)、トリフルラリン; トリフルスルフロン及びエステル(例えば、メチルエステル、DPX-66037); トリメツロン; トリトスルフロン; トシドデフ、ベルノレート; WL 110547、即ち、5-フェノキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール; UBH-509; D-489; LS 82-556; KPP-300; NC-324; NC-330; KH-218; DPX-N8189; SC-0774; DOWCO-535; DK-8910; V-53482; PP-600; MBH-001; KIH-9201; ET-751; KIH-6127; KIH-2023 及びKIH5996。
適当な除草剤安定化剤として、ベノキサコル、クロキントセット、シオメトリニル、シプロスルファミド、ジクロルミド、ジシクロノン、ジエトレート、フェンクロラゾール、フェンクロリム、フルラゾール、フルキソフェニム、フリラゾール、イソキサジフェン、メフェンピル、メフェネート、無水ナフタル酸及びオキサベトリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
混合製剤中に本発明の活性物質のために使用し得る成分として、例えば、アセトラクテートシンターゼ、アセチル-コエンザイムＡカルボキシラーゼ、PS I、PS II、HPPDO、フィトエンデサチュラーゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、グルタミンシンセターゼ、セルロース生合成、5-エノールピルビルシキメート-3-ホスフェートシンセターゼの抑制に基づく既知活性化合物が挙げられる。このような化合物、そしてまた使用し得るその他の化合物（これらの作用のメカニズムは未知の程度又は異なる程度である）が、例えば、Weed Research 26, 441-445 (1986)、又は“殺虫剤マニュアル”, 第12編 2000 (以下、また“PM”と略記される)、The British Crop Protection Council 及び the Royal Soc. of Chemistry (編集者ら) 並びにこれらの中に引用された文献に記載されている。
式(I)の化合物は一般の生物学的かつ／又は物理化学的パラメーターに応じて、種々の方法で製剤化し得る。好適である可能な製剤の例は湿潤性粉末(WP)、水溶性粉末(SP)、水溶性濃厚物、乳化性濃厚物 (EC)、エマルション (EW) 、例えば、水中油エマルション及び油中水エマルション、噴霧性溶液、懸濁濃厚物 (SC)、油又は水をベースとする分散液、油と混和性である溶液、カプセル懸濁液 (CS)、ダスト (DP)、種子粉衣製品、ブロードキャスチング及び土壌適用のための顆粒、微小顆粒の形態の顆粒 (GR) 、噴霧顆粒、被覆顆粒及び吸着顆粒、水分散性顆粒 (WG)、水溶性顆粒 (SG)、ULV 製剤、マイクロカプセル及びワックスである。
式(I)の化合物の固体状態の形態は当業界で知られている方法、例えば、Byrnら, “薬物の固体状態化学”,第２編, SSCI Inc., (1999); Glusker ら, “結晶構造分析- プライマー”,第２編, Oxford University Press, (1985)により調製し得る。
挙げられた製剤はそれ自体知られている様式で、例えば、活性化合物を少なくとも一種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び／又はバインダーもしくは定着剤、撥水剤そして必要により一種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、顔料及びその他の加工助剤と混合することにより調製し得る。
これらの個々の製剤型は一般に知られており、例えば、Winnacker-Kuchler, “Chemische Technologie” [化学技術], 7巻, C. Hauser Verlag, Munich, 第４編1986; Wade van Valkenburg, “殺虫剤製剤”, Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, “噴霧乾燥ハンドブック”, 第３編. 1979, G. Goodwin Ltd. Londonに記載されている。
必要な製剤化助剤、例えば、不活性物質、表面活性剤、溶媒及びその他の添加剤がまた知られており、例えば、Watkins, “殺虫剤ダスト希釈剤及び担体のハンドブック”, 第２編, Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, “クレーコロイド化学への導入”,第２編, J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, “溶媒ガイド”,第２編, Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon’s “洗剤及び乳化剤年報”, MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley 及びWood, “表面活性剤の事典”, Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, “Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte” [表面活性エチレンオキサイド付加物], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, “Chemische Technologie” [化学技術], 7巻, C. Hauser Verlag, Munich, 第４編,1986に記載されている。
湿潤性粉末は水中に一様に分散可能であり、式(I)の化合物の他に、希釈剤又は不活性物質に加えて、またイオン表面活性剤及び／又はノニオン表面活性剤（湿潤剤、分散剤）、例えば、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ポリオキシエチル化脂肪アミン、脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルフェート、アルカンスルホネート又はアルキルベンゼンスルホネート、ナトリウムリグノスルホネート、ナトリウム2,2’-ジナフチルメタン-6,6’-ジスルホネート、ナトリウムジブチルナフタレンスルホネート又はナトリウムオレイルメチルタウリネートを含む製剤である。湿潤性粉末を調製するために、式(I)の化合物が、例えば、通常の装置、例えば、ハンマーミル、ブロワーミル及び空気ジェットミル中で微細に粉砕され、製剤助剤と、同時又はその後に混合される。
乳化性濃厚物は、例えば、一種以上のイオン表面活性剤及び／又はノニオン表面活性剤（乳化剤）を添加して、式(I)の化合物を有機溶媒、例えば、ブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、キシレン又は他の高沸点芳香族化合物もしくは炭化水素又はこれらの混合物に溶解することにより調製される。使用し得る乳化剤は、例えば、アルキルアリールスルホン酸のカルシウム塩、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム又はノニオン乳化剤、例えば、脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、プロピレンオキサイド／エチレンオキサイド縮合物、アルキルポリエーテル、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
ダストは活性物質を微細固体物質、例えば、タルク又は天然クレー、例えば、カオリン、ベントナイトもしくはピロフィライト、又はケイソウ土とともに粉砕することにより得られる。
懸濁濃厚物は水又は油をベースとしてもよい。それらは、例えば、適当な場合に、表面活性剤（それらは、例えば、その他の製剤型の場合に既に上記されたとうりである）を添加して、市販のビードミルにより湿式粉砕することにより調製し得る。
エマルション、例えば、水中油エマルション (EW)は、例えば、水性有機溶媒そして、適当な場合には、表面活性剤（それらは、例えば、その他の製剤型の場合に既に上記されたとうりである）を使用して撹拌機、コロイドミル及び／又は静的混合により調製し得る。
顆粒は式(I)の化合物を吸着性の、顆粒化不活性物質に噴霧することにより、又は活性物質濃厚物を担体、例えば、砂、カオリナイトもしくは顆粒化不活性物質の表面に、バインダー、例えば、ポリビニルアルコール、ナトリウムポリアクリレート又は鉱油により適用することにより調製し得る。好適な活性物質はまた所望により肥料との混合物中で、肥料顆粒の製造に通常である様式で造粒し得る。
水分散性顆粒は、原則として、通例の方法、例えば、噴霧乾燥、流動床造粒、ディスク造粒、高速ミキサー中の混合及び固体不活性物質を用いない押出により調製される。ディスク顆粒、流動床顆粒、押出機顆粒及び噴霧顆粒を調製するために、例えば、“噴霧乾燥ハンドブック” 第３編,1979, G. Goodwin Ltd., London；J.E. Browning, “Agglomeration”, Chemical and Engineering 1967, 147頁以下; “ペリーの化学工学ハンドブック”, 第５編, McGraw-Hill, New York 1973, 8-57頁中の方法を参照のこと。
一般に、農業化学製剤は約0.1〜約99質量％及び約0.1〜約95質量％からなる群から選ばれた範囲の式(I)の化合物を含む。
湿潤性粉末中の式(I)の化合物の濃度は、例えば、約10〜約90質量％であり、100質量％までの残部は通例の製剤成分を含む。乳化性濃厚物の場合には、式(I)の化合物の濃度は約１質量％〜約90質量％及び約５質量％〜約80質量％からなる群から選ばれた範囲の量であり得る。ダストの形態の製剤は通常約１質量％〜約30質量％の式(I)の化合物及び約５質量％〜約20質量％の式(I)の化合物からなる群から選ばれた範囲を含む。噴霧可能な溶液について、約0.05質量％〜約80質量％の式(I)の化合物及び約２質量％〜約50質量％の式(I)の化合物からなる群から選ばれた範囲を含む。水分散性顆粒の場合には、式(I)の化合物の含量は式(I)の化合物が液体又は固体形態であるか、そして造粒助剤、充填剤等が使用されているのかに一部依存する。水分散性顆粒は、例えば、約１質量％〜約95質量％及び約10質量％〜約80質量％からなる群から選ばれた範囲を含む。
加えて、挙げられた式(I)の化合物の製剤は、適当な場合には、接着剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、防腐剤、凍結防止剤、溶媒、充填剤、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調節剤及び粘度調節剤（これらは夫々の場合に通常である）を含む。
本発明の混合物は出芽前又は出芽後に土壌により適用し得る。本発明の混合物はまた葉により適用し得る。本発明の混合物は種子粉衣のために使用し得る。本発明の混合物を灌漑系、例えば、灌漑のための水により適用することがまた可能である。
医薬／獣医薬上の使用のためのその他の活性薬剤
付加的な医薬成分、殺虫剤成分又は獣医薬上活性な成分（殺ダニ剤、抗ぜん虫剤、内外部寄生虫殺虫剤を含む殺寄生生物薬及び殺虫剤が挙げられるが、これらに限定されない）がまた本発明の組成物に添加されてもよい。抗寄生虫薬は殺外部寄生虫薬及び殺内部寄生虫薬の両方を含み得る。獣医薬物質は当業界で公知であり (例えば、Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 第５編, 編集者Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 又はThe Merck Veterinary Manual, 第９編, (2005年１月)を参照のこと) 、アカルボース、アセプロマジンマレエート、アセトアミノフェン、アセトアゾールアミド、アセトアゾールアミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロバー、アルベンダゾール、アルブテロールスルフェート、アルフェンタニルHCl、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジンHCl、アミカシンスルフェート、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロンHCl、アミトラツ、アミトリプチリンHCl、アムロジピンベシレート、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラネートカリウム、アンホテリシンＢデスオキシコレート、アンホテリシンＢ脂質ベース、アンピシリン、アンプロリウムHCl、制酸薬（経口）、アンチベニン、アポモルフィオンHCl、アプラマイシンスルフェート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾールHCl、アトラクリウムベシレート、アトロピンスルフェート、オーノフィン、オーロチオグルコース、アザペロン、
アザチオプリン、アジトロマイシン、バクロフェン、バルビツエート、ベナゼプリルHCl、ベータメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、ビスマスサブサリチレート、ブレオマイシンスルフェート、ボルデノンウンデシレネート、臭化物、ブロモクリプチンメシレート、ブデノシド、ブプレノルフィンHCl、ブスピロンHCl、ブスルファン、ブトルファノールタートレート、カベルゴリン、カルシトニンサーモン、カルシトール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セルチオフルナトリウム、セフチオフルHCl、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭（活性化）、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/- クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミンマレエート、クロルプロマジンHCl、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、コリオゴナドトロピン (HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマレート、クレンブテロールHCl、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミンHCl、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼペート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインホスフェート、コルチシン、コルチコトロピン (ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジンHCl、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキネート、デフェロキサミンメシレート、デラコキシブ、デスロレリンアセテート、デスモプレシンアセテート、デスオキシコルチコステロンピバレート、デトミジンHCl、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラアゾキサン、デキストラン、
ジアゼパム、ジアゾキシド（経口）、ジクロルフェナミド、ジクロルボス、ジクロフェナックナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンシトレート、ジエチルスチルベストロール (DES)、ジフロキサシンHCl、ジゴキシン、ジヒドロタチステロール (DHT)、ジルチアゼムHCl、ジメンヒドリネート、ダイマーカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミンHCl、ジソピラミドホスフェート、ドブタミンHCl、ドクセート/DSS、ドラセトロンメシレート、ドムペリドン、ドーパミンHCl、ドラメクチン、ドキサプラムHCl、ドキセピンHCl、ドキソルビシンHCl、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムEDTA、エドロフォニウムクロリド、エナラプリル／エナラプリラート、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリンスルフェート、エピネフリン、エポエチン／エリスロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロールHCl、エストラジオールシピオネート、エタクリン酸／エタクリン酸ナトリウム、エタノール (アルコール)、エチドロネートナトリウム、エトドラック、エトミデート、安楽死剤w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸 (必須/オメガ)、フェルバメート、フェンベンダゾール、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、フルドロコルチゾンアセテート、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル (5-FU)、フルオキセチン、フルチカゾンプロピオネート、フルボキサミンマレエート、
フォメピゾール (4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビンHCL、ゲンタマイシンスルフェート、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド剤、グルコサミン／コンドロイチンスルフェート、グルタミン、グリブリド、グリセリン（経口）、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200 (オキシグロビン（登録商標）)、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリンHCl、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドンビタートレート、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イフォスファミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピネート、イムペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノンラクテート、インスリン、インターフェロンアルファ-2a (ヒト組換え体)、ヨウ化物（ナトリウム／カリウム）、トコン（シロップ）、イポデートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノールHCl、イソトレチノイン、イソクスプリンHCl、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン／ペクチン、ケタミンHCl、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカインHCl、リンコマイシンHCl、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン (CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミンHCl、メクリジンHCl、メクロフェナム酸、メデトミジンHCl、中間鎖トリグリセリド、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジンHCl、メルカプトプリン、メロペネム、メトフォルミンHCl、メタドンHCl、メタゾラミド、メテナミンマンデレート／ヒップレート、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキセート、メトキシフルラン、
メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メトクロプラミドHCl、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチンHCl、ミボレルロン、ミダゾラムHCl、ミルベマイシンオキシム、鉱油、ミノサイクリンHCl、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロンHCl、モランテルタートレート、モルヒネスルフェート、モキシデクチン、ナロキソンHCl、マンドロロンデカノエート、ナプロキセン、麻酔性（オピエート）アゴニスト鎮静薬、ネオマイシンスルフェート、ネオスチグミン、ニアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルッシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ニスタチン、オクトレオチドアセテート、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート下痢止め薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オクスフェンダゾール、オキシブチニンクロリド、オキシモルフォンHCl、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロネート二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、パンクロニウムブロミド、パロモマイシンスルフェート、パロゼチンHCl、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリスルフェートナトリウム、ペントキシフィリン、ペルゴリドメシレート、フェノバルビタール、フェノキシベンズアミンHCl、フェニルブタゾン、フェニルエフリンHCL、フェニルプロパノールアミンHCl、フェニトインナトリウム、フェロモン、
パレンテラルホスフェート、フィトナジオン／ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシンHCL、ピロキシカム、ポリ硫酸グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、プラリドキシムクロリド、プラジクォンテル、プラゾシンHCl、プレドニソロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミドHCl、プロカルバジンHCl、プロクロルペラジン、プロパンテリンブロミド、プロピオニバクテリウムアクネ注射液、プロポフォール、プロプラノロールHCl、プロタミンスルフェート、シュードエフェドリンHCl、プシリウム親水性ムシロイド、ピランテルパモエート、ピリドスチグミンブロミド、ピリラミンマレエート、ピリメタミン、キナクリンHCl、キニジン、ラニチジンHCl、リファムピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、食塩水／高浸透圧性下剤、セラメクチン、セレギリンHCL/l-デプレニル、セルトラリンHCl、セベラマーHCl、セボフルラン、シリマリン／ミルクシストル、重炭酸ナトリウム、ナトリウムポリスチレンスルホネート、ナトリウムスチボグルコネート、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロールHCl、スペクチノマイシンHCl、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スクシマー、スクシニルコリンクロリド、スクラルフェート、スフェンタニルシトレート、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメトロプリム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン／オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリンHCl、テルブタリンスルフェート、テストステロン、テトラサイクリンHCl、チアベンダゾール、チアセタルサミドナトリウム、チアミンHCl、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテーパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミンHCl/ゾラゼパムHCl、チルモクシン、チオプロニン、トブラマイシンスルフェート、トカイニドHCl、トラゾリンHCl、テルフェナム酸、トピラメート、トラマドールHCl、トリムシノロンアセトニド、トリエンチンHCl、トリロスタン、トリメプラキシンタートレートw/プレドニソロン、トリペレナミンHCl、チロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシンHCl、バソプレシン、ベクロニウムブロミド、ベラパミルHCl、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジンHCl、ヨヒムビンHCl、ザフィルルカスト、ジドブジン (AZT)、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、ゾニサミド及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一実施態様において、その他のアリールピラゾール化合物、例えば、背景技術に記載されたようなフェニルピラゾール（例えば、フィプロニル、ピリプロール）が当業界で知られており、本発明のアリーロアゾール-2-イル シアノエチルアミノ化合物との組み合わせに適している。このようなアリールピラゾール化合物の例として、米国特許第6,001,384号、同第6,010,710号、同第6,083,519号、同第6,096,329号、同第6,174,540号、同第6,685,954号及び同第6,998,131号（夫々がMerial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている）に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様において、ノズリスポル酸及びその誘導体（既知の殺ダニ剤、殺ぜん虫剤、殺寄生生物剤及び殺虫剤のクラス）が本発明の組成物に添加し得る。これらの化合物はヒト及び動物の感染症を治療又は予防するのに使用され、例えば、米国特許第5,399,582号、同第5,962,499号、同第6,221,894号及び同第6,399,786号に記載されている。組成物は一種以上の当業界で知られているノズリスポル酸誘導体（あらゆる立体異性体を含む）、例えば、先に引用された文献に記載されたものを含み得る。
本発明の別の実施態様において、一種以上の大環状ラクトン（これらは殺ダニ剤、殺ぜん虫剤、及び殺虫剤として作用する）が、本発明の組成物に添加し得る。
大環状ラクトンとして、アベメクチン、例えば、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エピロメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びミルベマイシン、例えば、ミルベメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン及びネマデクチンがまた挙げられるが、これらに限定されない。前記アベルメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ誘導体及び5-オキシム誘導体がまた挙げられる。アリールピラゾール化合物と大環状ラクトンの組み合わせの例として、米国特許第6,426,333号、同第6,482,425号、同第6,962,713号及び同第6,998,131号（夫々がMerial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている）に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
大環状ラクトン化合物は当業界で知られており、商業上又は当業界で知られている合成技術により得られる。広く利用できる技術文献及び市販の文献が参考にされる。アベルメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについて、例えば、研究“イベルメクチン及びアバメクチン”, 1989, M.H. Fischer 及びH. Mrozik, William C. Campbell著, Springer Verlag発行, “抗寄生虫治療における大環状ラクトン”, 2002, J Vercruysse 及びRS Rew著 CABI Publishing 発行又はAlbers-Schonbergら(1981), “アベルメクチン構造決定”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221が参考になるかもしれない。ドラメクチンについて、“獣医寄生生物学”, 49巻, 1号, 1993年７月, 5-15 が参考になるかもしれない。ミルベマイシンについて、とりわけ、Davies H.G.ら, 1986, “アベルメクチン及びミルベマイシン”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121、Mrozik H.ら, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054が参考になるかもしれない。
大環状ラクトンは天然産物であり、又はこれらの半合成誘導体である。アベルメクチン及びミルベマイシンの構造は、例えば、錯体16員大環状ラクトン環を共有することにより密接に関連しており、ミルベマイシンはアベルメクチンのグリコシド部分を欠いている。天然産物アベルメクチンがAlbers-Schonberg らの米国特許第4,310,519号に開示されており、22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物がChabala らの米国特許第4,199,569号に開示されている。また、とりわけ、Kitanoの米国特許第4,468,390号、Beuvry らの米国特許5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びAncare のニュージーランド特許第237 086号が挙げられる。天然産ミルベマイシンがAoki らの米国特許第3,950,360号だけでなく、“The Merck Index”第12編, S. Budavari編集, Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用された種々の文献に記載されている。ラチデクチンが“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, 17巻, 4号, 263- 286頁, (2003)に記載されている。これらのクラスの化合物の半合成誘導体が当業界で公知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、同第4,859,657号、同第4,963,582号、同第4,855,317号、同第4,871,719号、同第4,874,749号、同第4,427,663号、同第4,310,519号、同第4,199,569号、同第5,055,596号、同第4,973,711号、同第4,978,677号、同第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。
本発明の別の実施態様において、昆虫成長調節剤 (IGR) として知られている殺ダニ剤又は殺虫剤のクラスがまた本発明の組成物に添加し得る。このグループに属する化合物が専門家に公知であり、広範囲の異なる化学クラスに相当する。これらの化合物は全て昆虫有害生物の発達又は成長に干渉することにより作用する。昆虫成長調節剤が、例えば、米国特許第3,748,356号、同第3,818,047号、同第4,225,598号、同第4,798,837号、同第4,751,225号、EP 0 179 022 又はU.K. 2 140 010 だけでなく、米国特許第6,096,329号及び同第6,685,954号 (両方ともMerial Ltd., Duluth, GAに譲渡されている)に記載されている。使用に適しているIGRの例として、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイド、ホルムアミジン及び1-(2, 6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わされて組成物を生成し得る殺ぜん虫剤はベンゼンジスルホンアミド化合物（クロルスロンが挙げられるが、これに限定されない）、又は殺多節類剤(cestodal)剤（プラジクアンテル、ピランテル又はモランテルが挙げられるが、これらに限定されない）であってもよい。
本発明の化合物と組み合わされて組成物を生成し得る殺寄生生物剤は生物活性ペプチド又はタンパク質（デプシペプチドが挙げられるが、これらに限定されない）であってもよく、これらは神経筋接合部でセクレチン受容体ファミリーに属する前シナプス受容体を刺激して寄生生物の麻痺及び死滅を生じることにより作用する。デプシペプチドの一実施態様において、デプシペプチドがエモデプシドである。
本発明の化合物と組み合わされて組成物を生成し得る殺虫剤はスピノシン (例えば、スピノサッド)又は置換ピリジルメチル誘導体化合物、例えば、イミダクロプリドであってもよい。このクラスの薬剤が上記されており、また、例えば、米国特許第4,742,060 号又はEP 0 892 060に記載されている。どの個々の化合物が本発明の製剤中に使用されて昆虫の特別な感染を治療するのかを決めるのは専門家の熟練レベル内に良くあるであろう。内部寄生生物について、組み合わされる殺寄生生物剤として、ピランテル、モランテル、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、カムベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、フェバンテル、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、トリクラベンダゾール、メベンダゾール及びネトビミンを含む）、レバミソール、クロサンテル、ラフォキサニド、ニトロキシニル、ジソフェノール及びパラヘルクアミドが挙げられるが、これらに限定されない。外部寄生生物について、組み合わされる殺虫剤として、ピレソイド、オルガノホスフェート及びネオニコチノイド、例えば、イミダクロプリドだけでなく、メタフルミゾン、アミトラッツ及びリアノジン受容体アンタゴニストの如き化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
適当な場合、殺ぜん虫剤、殺寄生生物剤及び殺虫剤がまた農業化学上の使用に適していると上記された化合物の群から選ばれてもよい。一般に、付加的な殺有害生物剤は約0.1μg〜約10mgの用量で含まれる。本発明の一実施態様において、付加的な殺有害生物剤は約１μg〜約10mgの用量で含まれる。本発明の別の実施態様において、付加的な殺有害生物剤は動物の体重1kg当り約５μg〜約200μgの用量で含まれる。本発明の更に別の実施態様において、付加的な殺有害生物剤は動物の体重1kg当り約0.1mgg〜約10mgの用量で含まれる。本発明の別の実施態様において、付加的な殺有害生物剤は約0.5〜50mg/kgの用量で含まれる。
アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と付加的な殺有害生物剤の比率（質量基準）は、例えば、約5/1 〜約10,000/1である。しかしながら、当業者は意図されるホスト及びその使用についてアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と付加的な殺有害生物剤の適切な比を選ぶことができるであろう。
本発明の別の局面は本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の製造方法である。
全ての温度を摂氏温度で示す。室温は20〜25℃を意味する。試薬を商用源から購入し、又は下記の文献操作に従って調製した。
DCM = ジクロロメタン
THF = テトラヒドロフラン
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
EA = 酢酸エチル
DMF = ジメチルホルムアミド
AcOH = 酢酸
TFA = トリフルオロ酢酸
TEA = トリエチルアミン
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
プロトン磁気共鳴及びフッ素磁気共鳴（夫々1H NMR及び19F NMR） スペクトルをバリアンINOVA NMR スペクトロメータ[400 MHz (1H) 又は500 MHz (1H) 及び377 MHz (19F)]で記録した。全てのスペクトルを示された溶媒中で測定した。化学シフトを1H NMRについて夫々の溶媒ピークの残留プロトンピークを基準として、テトラメチルシラン(TMS)の下の磁場で報告する（単位：ppm）。プロトン間カップリング定数をヘルツ(Hz)で報告する。
Thermofinnigan AQA MS ESI 装置を使用し、Phenomenex Aqua 5 ミクロンC18 125A 50 x 4.60 mm カラム及び３分間にわたって水中55% メタノール: 1%アセトニトリルから100% メタノールまでの線形勾配を使用して、LC-MSスペクトルを得た。100% メタノールを２分間維持した。また、電子噴霧イオン化で操作する6130質量スペクトロメータを備えたAgilent 1200SL HPLCを使用してLCMSデータを得、1.5 mL/分の流量のもとにShimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 mm, 2.2 ミクロンの粒子サイズカラム及び2.2分間で15% メタノールから95% メタノールまでの水：メタノール勾配を使用してクロマトグラフィーデータを得、95% メタノールでのホールドを0.8分間にわたって勾配の終了時に適用し、水及びメタノール移動相の両方が0.1% ギ酸を含んでいた。
一般合成操作
式(I)の化合物を既知の方法（即ち、従来使用され、又は化学文献に記載された方法）の適用又は適応により調製し得る。
Figure 2010527368
例えば、式(I)の化合物は化合物(II)が化合物(III)（式中、R3、R4、R5、R6、R7、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びａは式(I)の化合物について先に定義されたとおりであり、かつＴは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等である）と反応させられる方法により得られる。
Figure 2010527368
その反応は一般に溶媒中で塩基の存在下で行なわれる。
この反応に使用される塩基として、例えば、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基、例えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]-7-ウンデセン等が挙げられるが、これらに限定されない。
その反応に使用される溶媒として、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
反応温度は通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-20℃〜80℃の範囲であり、また反応時間は通常１〜72時間の範囲である。
反応の完結後に、式(I)の化合物が通常の方法、例えば、反応混合物を水に添加し、有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮すること等により単離し得る。式(I)の単離された化合物が必要によりクロマトグラフィー、再結晶等の如き技術により精製し得る。
式(Ia)の化合物はアミド生成の既知の方法 (即ち、従来使用され、又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応により調製し得る。
Figure 2010527368
多くの操作がカップリング剤の使用により式(II)のアミン誘導体、例えば、α-アミノ ニトリル誘導体とカルボン酸の間のアミド結合を形成するのに利用できる。アミドカップリング剤としてカルボジイミドの如き試薬を使用する操作が開発されていた。これらのカルボジイミドとして、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC) 等が挙げられる。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT) 及びその誘導体の如き触媒がまた使用されていた。このような方法の要約が“包括的有機変換”, R.C. Larock, VCH Publishers (1989) 972-972頁に見られる。このような変換の総説がまた“マーチの最新有機化学: 反応、メカニズム、及び構造(第６編)”, Michael B. Smith 及びJerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), 1431-1434頁で入手し得る。
アミドの調製のための別の一般反応はアミンによるアシルハライドの処理である。このような変換は当業者に公知であり、このような変換の総説が“マーチの最新有機化学: 反応、メカニズム、及び構造 (第６編)”, Michael B. Smith 及びJerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), 1427-1429頁で入手し得る。
式(II)のα-アミノニトリル誘導体は一般式R6-NH2 のアミン、例えば、アンモニア、メチルアミン等とともに一般にアンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウム等の存在下で好適なシアン化物源、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリルによる一般式(IV)のカルボニル化合物の処理により一工程で調製し得る。当業者はこれをStrecker 合成(例えば、“マーチの最新有機化学: 反応、メカニズム、及び構造 (第６編)”, Michael B. Smith 及びJerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)の1391頁を参照のこと)と認めるであろう。
Figure 2010527368
式(IV)のカルボニル化合物は一般式(VI)の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ａ、ｍ及びｎは式(I)の化合物について先に定義されたとおりであり、かつＴは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等である）による一般式(V)のNH-アリーロ-アゾールの処理により調製し得る。
Figure 2010527368
その反応は一般に溶媒中で塩基の存在下で行なわれる。
この反応に使用される塩基として、例えば、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基、例えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]-7-ウンデセン等が挙げられるが、これらに限定されない。
その反応に使用される溶媒として、例えば、アセトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
反応温度は通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-20℃〜80℃の範囲であり、また反応時間は通常１〜72時間の範囲である。
反応の完結後に、式(IV)の化合物が通常の方法、例えば、反応混合物を水に添加し、有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮すること等により単離し得る。式(IV)の単離された化合物が必要によりクロマトグラフィー、再結晶等の如き技術により精製し得る。
式(Va) (P=Nを有する式(V))の2H-NH-アリーロ-アゾールは、一般にそれらの互変異性体構造1H-NH-アリーロ-アゾール (Vb)として代表される。詳しくは、式(Vc)の2H-ベンゾトリアゾール及び式(Ve)の2H-インダゾールが一般にそれらの別の互変異性体、それぞれ式(Vd)の1H-ベンゾトリアゾール又は式(Vg)の1H-インダゾールとして代表される。
複素環の互変異性についての説明が“複素環の互変異性、複素環化学の進歩、補遺1”, 編集者Jose Elguero、Claude Marzin、Alan R. Katritzky 及びPaolo Linda, Academic Press Publishers, (1976)に見られる。
Figure 2010527368
式(IVa)のカルボニル化合物が一般式(VI)の化合物による一般式(Va)の1H-NH-アリーロ-アゾールの処理により調製された場合、式(IVb)の位置異性体カルボニル化合物がまた通常得られた。これらは当業者により知られている精製の通常の技術（例えば、通常の相又は逆相シリカカラムを使用する液体クロマトグラフィー及び結晶化が挙げられるが、これらに限定されない）により式(IVa)の所望のカルボニル化合物から分離し得た。
Figure 2010527368
市販されていない一般式(Va)の1H-NH-アリーロ-アゾール化合物は既知の方法（即ち、従来使用され、又は化学文献に記載された方法）の適用又は適応により調製し得る。
例えば、式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾール（式中、R1、R2、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは式(I)の化合物について先に定義されたとおりである）の調製の一般方法はOrganic Synthesis, Coll. 3巻, 106頁 (1955) 及びJournal of Heterocyclic Chemistry, 22巻, (1985), 1165-1167頁に見られる。式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾールのハロゲン化は文献に記載された操作、例えば、R. H. Wiley 及びK. F. Hussung 著Journal of the American Chemical Society, (1957), 4395-4400頁並びにK. Kopanska ら著Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13巻 (2005) 3601頁 及びBioorganic & Medicinal Chemistry, 12巻 (2004), 2617-2624頁に記載された操作を適応することにより達成し得る。
式(Vg)の1H-インダゾール（式中、R1、R2、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは式(I)の化合物について先に定義されたとおりである）の調製の一般方法は文献R. A. Bartsch 及びIl-Woo Yang 著Journal of Heterocyclic Chemistry, 21巻, (1984), 1063-1164頁そして最近Valerie Collot 及びSylvain Raultのチーム著Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11巻 (2001), 1153-1156頁及び17巻 (2007), 3177-3180頁に報告された。
本発明の一実施態様において、式(IVa)のカルボニル化合物（式中、Ｑはアルコキシメチレン(Q=C-OR13)又はメチレン(Q=CH)である）は式(VIIa)のアルコール化合物の酸化により生成される。
Figure 2010527368
このような変換は当業者に公知であり、このような方法の要約が“包括的有機変換”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, 604-614頁に見られる。例えば、それがジメチルホルムアミドをベースとする試薬で実現でき、例えば、塩化オキサリルを低温でジメチルスルホキシドと反応させることで実現でき、当業者はこれをSwern 酸化と認めるであろう。それはまたニトロキシル基、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル遊離基 (TEMPO) 及び関連試薬により、かつ多価ヨウ素試薬、例えば、所謂Dess-Martin ペルヨージナン試薬 (例えば、“マーチの最新有機化学: 反応、メカニズム、及び構造 (第６編)”, Michael B. Smith 及びJerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)中の1715-1728頁, “アルコールからアルデヒド及びケトンへの酸化又は脱水素化”を参照のこと)を用いて実現し得る。その反応に使用される溶媒として、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。反応温度は通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-78℃〜50℃の範囲であり、また反応時間は通常１〜72時間の範囲である。
本発明の別の実施態様において、式(VIIa)の遊離アルコール化合物（式中、Ｑはアルコキシメチレン(Q=C-OR13) 又はメチレン(Q=CH)である）が、式(VIIIa)の相当する保護されたアルコール化合物（式中、R12 はヒドロキシル保護基である）の保護基の開裂により生成される。反応に使用されるヒドロキシル保護基として、例えば、エーテル、例えば、パラ-メトキシベンジルエーテル、及びシリルエーテル、例えば、tert-ブチルジメチルシリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない(例えば、“有機合成における保護基 (第４編)”, 編集者Peter G. M. Wuts 及びTheodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007) の16-299頁の“ヒドロキシル基の保護”を参照のこと)。
Figure 2010527368
本発明の別の実施態様において、式 (VIIIb) の化合物は(IXa) の化合物を式R13-OH のアルコール及び塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム（これらに限定されない）等で処理することにより生成される。
Figure 2010527368
3-アルコキシ-2-置換2H-インダゾールの合成が化学文献、例えば、Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2687-2689 (“N,N-結合形成複素環化: 3-アルコキシ-2H-インダゾールの合成” A.D. Mills, M. Z. Nazer, M. J. Haddadin 及びM. J. Kurth著) 及びJournal of Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 171-177 (“2-アルキル-3-アルキルオキシ-2H-インダゾール-6-カルボキサミドのライブラリーの合成” A.D. Mills, P. Maloney, E. Hassanein, M. J. Haddadin 及びM. J. Kurth著)に記載されていた。しかしながら、上記刊行物のいずれもが式(VIIIb)の化合物の合成を記載していない。
本発明の別の実施態様において、式(VIIIc) の化合物が亜鉛の如き還元剤で処理された場合に式(IXa)の化合物の複素環化により生成される。
Figure 2010527368
2-ニトロベンジルアミン誘導体からの2-置換 2H-インダゾールの合成が化学文献、例えば、Synlett, 2007, 16, 2509-2512 (Da-Qing Shi ら著“2-ニトロベンジルアミンのSnCl2-媒介環化による2-アリール-2H-インダゾールの新規かつ有効な合成”)、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973, 3, 319-324 (H. E. Foster 及びJ. Hurst著“ピラゾロピリジン パートII. 3-置換 2-アリール-2H-ピラゾロ [4,3-b]ピリジンの調製 2-アリールアミノ-メチル-3-ニトロピリジンの酸触媒環化”) 及びTetrahedron, 1998, 54, 3197-3206 (B.A. Frontana-Uribe 及びC. Moinet 著“電気生成オルト-ニトロソベンジルアミンからの2-置換インダゾール”)に記載されていた。しかしながら、上記刊行物のいずれもが式(VIIIc)の化合物の合成を記載していない。
本発明の別の実施態様において、式(VIIId) の化合物が式(Xa)のアルデヒドを還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、L-セレクチド（登録商標） (トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン（これらに限定されない）等の存在下で式(XI)の化合物と反応させることにより生成される。
Figure 2010527368
その反応に使用される溶媒として、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。反応温度は通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは０℃〜80℃の範囲であり、また反応時間は通常１〜72時間の範囲である。
式(IXa) の化合物は式(X)のアルデヒドを式(XI)の化合物及び還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、L-セレクチド（登録商標） (トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン（これらに限定されない）等で処理することにより調製し得る。
Figure 2010527368
このような変換は当業者に公知であり、還元アミン化として知られており、このような方法の要約が“包括的有機変換”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, 421-425頁に見られる。その反応に使用される溶媒として、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。反応温度は通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは０℃〜80℃の範囲であり、また反応時間は通常１〜72時間の範囲である。
また、式(IXa) の化合物は式(XI)の化合物を式(XII) の化合物（式中、Ｔは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等である）で処理することにより調製し得る。
Figure 2010527368
市販されていない場合、式(IXa) のアルデヒドは式(XIII)の化合物（式中、R14 及びR15は独立にC1-C4 アルキルカルボニル及びC1-C4 アルキルから選ばれる）のアルケン部分の酸化開裂により調製し得る。
Figure 2010527368
このような変換は当業者に公知であり、例えば、オゾン、過マンガン酸カリウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムで実現し得る。その方法は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、クロロホルム中で一般に約-100℃〜約100℃の温度で行なわれてもよい。このような方法の要約が“包括的有機変換”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, 595-596頁に見られる。
式(XIII)のアルケン化合物（式中、R14及びR15 は独立にC1-C4 アルキルカルボニル及びC1-C4 アルキルから選ばれる）は、式(XIV)の化合物（式中、R16 はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル等である）と式(XV)の化合物（式中、Ｍはトリアルキルスズ、ボロン酸又はボロン酸エステルである）、及びパラジウム触媒のカップリング反応から調製し得る。
Figure 2010527368
式(XV)の化合物（式中、Ｍはトリアルキルスズである）を使用するこのような変換は、Stille カップリングとして当業者に知られている。このような方法の記載が “マーチの最新有機化学: 反応、メカニズム、及び構造(第６編)”, Michael B. Smith 及びJerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) 792-795頁に見られる。
その反応に使用される溶媒として、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、ハロゲン化炭化水素、例えば、1,2-ジクロロエタン等、芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられるが、これらに限定されない。反応温度は通常０℃〜200℃の範囲、好ましくは20℃〜120℃の範囲であり、また反応時間は通常１〜72時間の範囲である。
式(XIVa)の化合物（式中、R16はハロゲン原子である）は、式(XV)の化合物から相当するアニリンからのジアゾニウム塩の生成及びハロゲン化第一銅による処理により調製し得る。
Figure 2010527368
このような変換はサンドマイヤー反応として当業者に知られている (例えば、“マーチの最新有機化学: 反応、メカニズム、及び構造(第６編)”, Michael B. Smith 及びJerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)984-985頁を参照のこと)。
式(Ii)の化合物（式中、Ｖは窒素又はC-R8であり、R10 はハロゲンであり、かつR2 及びR11 は一緒に、又は互いに独立に、ハロゲン又は水素である）は、当業界で知られている求電子ハロゲン化剤、例えば、N-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、セレクトフルオー（登録商標）[1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ [2.2.2]オクタンビス-(テトラフルオロボレート)]（これらに限定されない）等を使用して式(Ig)の相当する前駆体化合物のハロゲン化により得られる。
Figure 2010527368
式(Ig)の化合物（式中、ｐは１又は２である）は当業界で知られている通常の酸化剤を使用して式(If)の相当する前駆体化合物の酸化により得られる。
Figure 2010527368
上記方法の局面内で、使用される合成工程の順序が変えられてもよく、とりわけ、特別な基質中に存在するその他の官能基の性質、主要中間体の入手可能性、及び採用される保護基戦略（もしあれば）（例えば、“有機合成における保護基 (第４編)”, 編集者Peter G、M. Wuts及びTheodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)を参照のこと）の如き因子に依存することが当業者により認められるであろう。明らかに、このような因子はまた前記合成工程中の使用についての試薬の選択に影響するであろう。
実施例１〜10及び52〜58の化合物を一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = メチル、ブチル又はCH2OH; R6 = H
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例1. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.001)
4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド (0.34 g) をTEA (0.27 mL)と混合された乾燥DCM中の2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.3 g) の溶液に添加した。その反応混合物を室温で48時間撹拌した。シリカゲルを反応混合物に添加し、溶媒を減圧で蒸発させた。シリカゲルに装填された得られる粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体 (0.3 g, 54%)として得た。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 及び8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F).
出発物質、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを以下のように調製した。
a. 5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (8 g)、クロロアセトン (6.5 mL)、炭酸カリウム(9.5 g) 及びヨウ化カリウム(0.5 g) の混合物をアセトン (90 mL) 中で室温で48時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを透明な油[1.8 g, 16%, Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン)]として得た。その２種のその他の位置異性体をまた単離した： 1-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オン [3.8 g, 35%, Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン)] 及び 1-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オン [3.2 g, 29%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)]。
b. アンモニアを-78℃で５分間にわたってメタノール (50 mL) に仕込んだ。その溶液を室温に温め、次いでシアン化ナトリウム(0.7 g)、塩化アンモニウム(0.9g) 及び1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (2.25 g)で処理した。その反応混合物を室温で６日間撹拌し、その後に減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを明黄色の固体 (2.0 g, 79%)として得た。. Rf =0.25 (1:1 EA/ヘプタン)
実施例2. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド (化合物No 1.002)
4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.12 g, 71%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=408. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.99 (br d, J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =0.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 及び9.04 (s, 1H).
実施例 3. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.003)
4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (1.4 g, 75%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 及び9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
実施例4. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物No 1.032)
4-フェノキシベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (57 mg, 65%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=432. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.40-5.46 (m, 2H), 7,04-7.16 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H,) 及び8.74 (s, 1H).
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させることにより4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例5. N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.004)
2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.1 g, 51%)として単離した。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=390. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.94 (br d, J =7.5 Hz, 4H) 及び8.93 (s, 1H).
1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートa及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.9 g, 97%, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。
実施例6. N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.005)
実施例５に記載された2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.12 g, 59%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=406. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 6H) 及び9.01 (s, 1H).
実施例7. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.006)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.09 g, 45%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=404. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H) 及び8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F).
5-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。
実施例8. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.007)
実施例７に記載された2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.12 g, 57%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 4H) 及び8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F).
実施例9. N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.040)
2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (125 mg, 79%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 及び8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F).
6-クロロ-5-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。
実施例10. N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.041)
2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg, 実施例９に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.1mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (152 mg, 93%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 及び9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
実施例11〜51の化合物を一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例11. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.008)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (65 mg, 26%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47-5.57 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J =9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.20 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H) 及び8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.17 (s, 3F) 及び -57.09 (s, 3F).
5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル [1.2 g, 69%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製し、その出発物質を以下のように調製した。
a. メタノール中の2-ニトロ-4-トリフルオロメチルアニリン (12 g) 及び活性化パラジウム／木炭 (0.6 g) の混合物を室温で１時間にわたって撹拌下で１気圧の水素で水素化した。その反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。次いでこの残渣を酢酸(100 mL) 及び水(15 mL)に溶解し、０℃に冷却し、その後に塩酸 (4 mL) 及び水（10mL）中の亜硝酸ナトリウム(4.4 g)の溶液を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈した。得られる固体を濾過し、水洗し、乾燥させてオフホワイトの固体(8.0 g, 73%)を得た。
実施例12. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.009)
実施例11に記載された2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.16 g, 61%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.88 (s, 3H), 5.39 (dd, J =112.8, 13.7 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.65 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) 及び8.25 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -63.01 (s, 3F) 及び-42.23 (s, 3F).
実施例13. N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.010)
2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(72 mg, 28%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (br s, 2H) 及び8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.10 (s, 3F).
5,6-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [0.35 g, 79%, Rf =0.25 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製し、その出発物質を以下のように調製した。
a. 4,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン (4.8 g) を酢酸(45 mL) 及び水(15 mL) に溶解し、０℃に冷却し、その後に塩酸(2 mL) 及び水（15mL）中の亜硝酸ナトリウム (2.8 g)の溶液を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水で希釈した。得られる固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。得られる粗生成物を熱エタノールに溶解した。残留固体を濾別し、濾液を冷却した。水を添加して固体を生成し、これを濾過し、水洗し、乾燥させて黄褐色の固体(2.8 g, 55%)を得た。
実施例14. N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.011)
実施例13に記載された2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(90 mg, 34%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.41 (br s, 2H) 及び9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F).
実施例15. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.012)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(83 mg, 33%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.55 (m, 2H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J =1.6 Hz, 1H) 及び8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.19 (s, 3F).
5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [0.35 g, 63%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。2,4-ジクロロ-6-ニトロアニリン（12g）から出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾール (11 g, 99%) を調製した。
実施例16. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.013)
実施例15に記載された2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(50 mg, 20%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=475. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79-7.95 (m, 4H), 8.10 (m, 1H) 及び8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F).
実施例17. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド (化合物No 1.046)
実施例15に記載された2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-ビフェニルカルボニルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(32 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=450. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H) 及び8.83 (s, 1H).
実施例 18. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-tert-ブチルベンズアミド (化合物No 1.053)
実施例15に記載された2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-tert-ブチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(80 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=430. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.30 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 5.47 (q, J =17.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J =1.5 Hz, 1H) 及び 8.70 (br s, 1H).
実施例 19. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.014)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.66 g, 82%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.46-5.67 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.56 (br s, 1H) 及び 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.07 (s, 3F) 及び -57.15 (s, 3F).
7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.7 g, 89%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-アミノ-3-クロロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド（5g）から出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール (4.6 g, 99%) を調製した。
実施例 20. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.015)
実施例19に記載された2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.45 g, 90%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=508. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.49-5.65 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 5H), 8.56 (d, J =1.1 Hz, 1H) 及び 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.09 (s, 3F) 及び -42.03 (s, 3F).
実施例 21. N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.016)
2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.25 g, 45%)として単離した。Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=415. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.17 (dd, J =8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.11 (s, 3F).
5-シアノ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [0.85 g, 75%, Rf =0.15 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル（10g）から出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5-シアノ-1H-ベンゾトリアゾール (5.7 g, 65%) を調製した。
実施例 22. N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.017)
実施例21に記載された2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.46 g, 81%)として単離した。Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=431. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J =8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.18 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H) 及び 9.01 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
実施例 23. N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.018)
2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.41 g, 88%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=526. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.61 (dd, J =55.9, 13.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) 及び 8.98 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F) 及び-61.59 (s, 3F).
5,7-ビス（トリフルオロメチル）-2H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.5 g, 77%, Rf =0.3 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。3,5-ビス（トリフルオロメチル）-1,2-フェニレンジアミン（5g）から出発した以外は、実施例13、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾトリアゾール (5.2 g, 99%) を調製した。
実施例 24. N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.019)
実施例23に記載された2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.40 g, 83%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=542. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.62 (dd, J =60.6, 13.3 Hz, 2H), 7.76-7.97 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) 及び 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F) 及び -42.10 (s, 3F).
実施例 25. N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.020)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(0.36 g, 72%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.44 (dd, J =26.8, 13.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.96 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.5 Hz, 1H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F).
5-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.7 g, 93%, Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼンから出発した以外は、実施例13、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾールを調製した。
実施例 26. N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.021)
実施例25に記載された2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (0.45 g, 87%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.36-5.53 (m, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.95 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
実施例 27. N-[-2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.033)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(192 mg, 55%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.35-5.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H) 及び 8.84 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F).
5-クロロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.4 g, 67%) を調製した。4-クロロ-2-メチル-6-ニトロアニリン(5g)から出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール (4.35 g, 97%) を調製した。
実施例 28. N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.034)
実施例27に記載された2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(233 mg, 64%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.44 (dd, J =57.5, 13.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.79-7.99 (m, 5H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.01 (s, 3F).
実施例 29. N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物No 1.039)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (60 mg、実施例27に記載された) 及び4-フェノキシベンゾイルクロリド（0.067mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(90 mg, 84%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=446. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.25 Hz, 4H), 7.23 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.91 (m, 1H) 及び 8.68 (s, 1H).
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させることにより4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例 30. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.035)
2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(140 mg, 85%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.06 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.9 Hz) 及び 8.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.42 (s, 3F) 及び -57.11 (s, 3F).
5-トリフルオロメトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(3.2g)から出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.24 g) を調製した。2-ニトロ-4-トリフルオロメトキシアニリン(5g)から出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5-トリフルオロメトキシ-1H-ベンゾトリアゾール (3.4 g, 74%) を調製した。
実施例 31. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.036)
2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例30に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.12mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(142 mg, 83%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=490. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.75 (s, 3H), 5.48 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.47 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.3 Hz) 及び 8.98 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -57.43 (s, 3F) 及び -41.96 (s, 3F).
実施例 32. N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.037)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(148 mg, 91%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) 及び 8.85 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.51 (s, 3F) 及び -57.16 (s, 3F).
5-クロロ-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール(2.5g)から出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.82 g) を調製した。2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド(5g)から出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール (2.5 g, 55%) を調製した。
実施例 33. N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.038)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例32に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.12mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(142 mg, 85%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F) 及び -61.51 (s, 3F).
実施例 34. N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物No 1.042)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例32に記載された) 及び4-フェノキシベンゾイルクロリド（0.10mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(95 mg, 58%)として単離した。Rf =0.75 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=500. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) 及び 8.69 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.41 (s, 3F).
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させることにより4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例 35. N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.043)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(142 mg, 80%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.50 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H) 及び 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F).
7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1.0g)から出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.3 g) を調製した。3-クロロ-2-ニトロアニリン(5g)から出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (1.0 g, 23%) を調製した。
実施例 36. N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.044)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例35に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.1mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(130 mg, 70%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=440. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.75-7.95 (m, 5H) 及び 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.98 (s, 3F).
実施例 37. N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物No 1.045)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (100 mg、実施例35に記載される) 及び4-フェノキシベンゾイルクロリド（0.10mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(70 mg, 38%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=432. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1H) 及び 8.73 (s, 1H).
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させることにより4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例 38. N-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.060)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (1.0 g)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(1.5 g, 90%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H) 及び 8.88 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。3-ブロモ-5-クロロ-1,2-ジアミノベンゼン（それを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例13、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (7.6 g, 99%) を調製した。
a. アセトニトリル（200mL）中の4-クロロ-2-ニトロアニリン (10 g) 及び N-ブロモスクシンイミド (11.3 g) の混合物を70℃で一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮し、次いで水に注ぎ、室温で１時間撹拌した。得られる固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。シリカゲルに装填された得られる粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロアニリンを黄色の固体(11.5 g, 79%)として得た。Rf =0.6 (3:7 EA/ヘプタン).
b. エタノール（10mL）中の鉄粉末（1.1g）の迅速に撹拌された懸濁液に、濃塩酸 (2.5 ml) を添加し、その混合物を65℃で加熱した。４時間後、塩化アンモニウムの25％水溶液を添加し（4mL）、続いてエタノール中の2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロアニリン (1 g) の溶液を徐々に添加した。３時間後、その混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）濾過剤をその混合物に直接添加した。その懸濁液をセライト（登録商標）濾過剤の栓により濾過した。濾液を減圧で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、セライト（登録商標）濾過剤の栓により濾過した。濾過された溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して3-ブロモ-5-クロロ-1,2-ジアミノベンゼンをオフホワイトの固体(0.86 g, 98%)として得た。Rf =0.25 (3:7 EA/ヘプタン)
実施例 39. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.064)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル (150 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (210 mg, 87%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H) 及び 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
4,5,7-トリクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリン（6.1g）（それを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、4,5,7-トリクロロ-1H-ベンゾトリアゾール(4 g, 85%) を調製した。
a. 2,4,5-トリクロロアニリン (10 g) を無水酢酸(50 mL) に溶解し、室温で一夜撹拌した。得られる固体を濾過し、空気乾燥してN-(2,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミドをオフホワイトの固体(12 g, 99%)として得た。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン).
b. ０℃の濃硫酸（50mL）中のN-(2,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミド(12 g) の溶液に、濃硝酸 (8 mL)を滴下して添加した。添加が完結した後、その混合物を室温に徐々に温めた。５時間後、その混合物を氷水(200 mL)に注いだ。得られる固体を濾過し、水洗し、水とエタノールの混合物から結晶化した。得られる固体を濾過し、乾燥させてN-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロフェニル)-アセトアミドを灰色の固体(12 g, 99%)として得た。
c. ジオキサン及び濃塩酸（70mL）中のN-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロフェニル)アセトアミド(7 g) の溶液を一夜にわたって加熱、還流した。その混合物を減圧で濃縮してジオキサンを除去し、水(150 mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリンを灰色の固体(6.1 g, 定量的)として得た。Rf =0.6 (3:7 EA/ヘプタン).
実施例 40. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.065)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル (150 mg、実施例39に記載された)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.1mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(200 mg, 80%)として単離した。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.94 (s, 1H) 及び 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 41. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]- 4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンズアミド (化合物No 1.069)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル (35 mg、実施例39に記載された)及び4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体(6.2 mg, 11%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.90 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.69 (dq, J=44.3 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H) 及び 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -197.6 - -197.1 (m, 1F), -79.0 (q, J=5.9 Hz, 3F)
4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを以下のように調製した。
a. THF（40mL）中の4-ホルミル安息香酸メチルエステル (4 g)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(THF中１モル、2.4 mL)、続いて(トリフルオロメチル)トリメチルシランの溶液(THF中２モル、13.4 mL)を添加した。水を添加してその反応を停止し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製してメチル 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゾエート(4.5 g, 78%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -77.0 (d, J=7.3 Hz, 3F).
b. DCM（9mL）中のメチル4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンゾエート(0.94 g) の冷却溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1.2 mL)を添加した。その混合物を一夜にわたって室温に徐々に温めた。水を添加し、その混合物を多くのDCMで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮してメチル 4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾエート(0.94 g, 99%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -197.9 (m, 1 F), -78.0 (m, 3F)
c. メタノール及び水中のメチル 4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾエート(190 mg) 及び水酸化リチウム(19 mg) の混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を６規定の塩酸の溶液でわずかに酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸 (86 mg, 48%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 6.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 13.43 (br. s., 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -199.0 - -196.4 (m, 1F), -78.0 (m, 3F)
d. 塩化オキサリル(0.13 mL) をDCM（5mL）及びジメチルホルムアミド（0.2mL）中の4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸 (96 mg)に添加した。室温で４時間後に、その混合物を減圧で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを得た。
実施例 42. N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.070)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(87 mg, 88%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, ジクロロメタン-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H) 及び 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, ジクロロメタン-d2): -58.5 (s, 3F).
7-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。3-クロロ-1,2-ジアミノ-5-メトキシベンゼンから出発した以外は、実施例13、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、7-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール (0.8 g) を調製した。パートａで4-メトキシ-2-ニトロアニリン（16.8g）及びN-クロロスクシンイミド（15g）から出発してパートｂで使用される6-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン（2.9g、14％）を得た以外は、実施例38、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、3-クロロ-1,2-ジアミノ-5-メトキシベンゼン (1.88 g, 75%) を調製した。
実施例 43. N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.071)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg、実施例42に記載された) 及び 4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.04mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(45 mg, 51%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, ジクロロメタン-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H) 及び 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, ジクロロメタン-d2): -42.8 (s, 3F).
実施例 44. N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.072)
2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (150 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(190 mg, 70%)として単離した。Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=9.3, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール（それを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
a. アセトニトリル（20mL）中の1,2-ジアミノ-4-メトキシベンゼン塩酸塩(2 g) の溶液に、０℃で亜硝酸tert-ブチル (1.35 mL) を滴下して添加した。室温で４時間後に、その混合物を減圧で濃縮して固体残渣を得、次いでこれを水に溶解した。その水溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールをオフホワイトの固体(1.2 g, 85%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=150.
実施例 45. N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.073)
2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg、実施例44に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.16mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(150 mg, 66%)として単離した。Rf =0.3 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=436. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 46. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.090)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(65 mg, 44%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3 H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 - 8.10 (m, 3H) 及び 8.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.9 Hz, 1F) 及び -57.1 (s, 3F).
5,7-ジクロロ-4-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4,6-ジクロロ-3-フルオロ-2-ニトロ-アニリンから出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5,7-ジクロロ-4-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾール(4 g, 85%) を調製した。2,4-ジクロロ-5-フルオロアニリン(10g)から出発した以外は、実施例39、パートａ、ｂ及びｃに記載された操作と同様の操作を使用して、4,6-ジクロロ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン (6.1 g) を調製した。
実施例 47. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.091)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg、実施例46に記載された)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.06mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(95 mg, 62%)として単離した。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=492. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.58 - 8.22 (m, 5H) 及び 8.94 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.3 Hz, 1F) 及び -42.0 (s, 3F).
実施例 48. N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.092)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(85 mg, 41%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.35 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) 及び 8.78 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.2 (s, 3F).
5-クロロ-4,7-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-クロロ-3,6-ジメチル-2-ニトロアニリンから出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-4,7-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール (4 g, 85%) を調製した。4-クロロ-2,5-ジメチルアニリン(10g)から出発した以外は、実施例39、パートａ、ｂ及びｃに記載された操作と同様の操作を使用して、4-クロロ-3,6-ジメチル-2-ニトロアニリン (6.1 g) を調製した。
実施例 49. N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.093)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg、実施例48に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.09mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(180 mg, 85%)として単離した。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=468. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.34 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 4H) 及び 8.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F).
実施例 50. N-[2-( 5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.094)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(130 mg, 68%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン) MS (ES): M/Z [M+H]=500. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H) 及び 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F) 及び -57.1 (s, 3F).
5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。4-ブロモ-3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロアニリンから出発した以外は、実施例11、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール (4 g, 85%) を調製した。4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリン(10g)から出発した以外は、実施例39、パートａ、ｂ及びｃに記載された操作と同様の操作を使用して、4-ブロモ-3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロアニリン (6.1 g) を調製した。
実施例 51. N-[2-( 5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.095)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (120 mg、実施例50に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.09 mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(175 mg, 88%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=516. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 4H), 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F), -42.0 (s, 3F).
実施例 52. N-[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.057)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (48 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(43 mg, 56%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) 及び 8.88 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
4-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(213mg)（それを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (48 mg) を調製した。
a. 酢酸中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (1 g) 及び酢酸ナトリウム(1g)の溶液に、臭素(2 g)を添加した。室温で10日後に、その混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これを半分取液体クロマトグラフィーにより精製して4-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールをオフホワイトの固体(213 mg, 14%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=232. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 7.58 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 7.91 (d, J =8.7 Hz, 1H).
実施例 53. N-[2-( 5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.083)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (390 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(530 mg, 90%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=580. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 5.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) 及び 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5-クロロ-4,7-ジブロモ-1H-ベンゾトリアゾール(4.2g)（それを以下のように文献K. Kopanska ら著Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13巻 (2005) 3601頁及びBioorganic & Medicinal Chemistry, 12巻 (2004), 2617-2624頁に記載された操作を採用することにより調製した）から出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (440 mg) を調製した。
a. 硫酸（100mL）中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (7.7 g) 及び硫酸銀(19 g) の溶液に、臭素（15mL）を徐々に添加した。室温で２日後に、水をその冷却された混合物に徐々に添加し、その混合物を室温で３日間撹拌した。得られる固体を濾過し、水洗し、酢酸エチルですり砕いた。有機濾液を集め、重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで水で処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト（登録商標）のパッドにより濾過した。濾液を減圧で濃縮して5-クロロ-4,7-ジブロモ-1H-ベンゾトリアゾールを固体(11.2 g, 71%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=310. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.0 (s, 1H).
実施例 54. N-[2-( 5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.085)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (44 mg、実施例53に記載された) 及び 4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(15 mg, 22%)として単離した。MS (ES): M/Z [M-H]=594. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.5 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H) 及び 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 55. N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.086)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(260 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=536. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.99 (m, 3H) 及び 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
4-ブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾール（実施例15に記載された5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールを使用した以外は、実施例53に記載された操作と同様の操作を使用して、それを4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールとともに調製した）から出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
実施例 56. N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.087)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(110 mg、実施例55に記載された)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=552. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.75 - 8.04 (m, 5H) 及び 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 57. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.088)
2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(130 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=614. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) 及び 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾール（実施例15に記載された5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールを使用した以外は、実施例53に記載された操作と同様の操作を使用して、それを4-ブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールとともに調製した）から出発した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
実施例 58. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.089)
実施例57に記載された2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(100 mg)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=630. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H) 及び 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例59及び60の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH=CH2;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 59. N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.075)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (2.3 g)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(3.2 g, 80%)として単離した。Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=17.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 及び 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル [2.3 g, 97%, Rf =0.3 (1:1 EA/ヘプタン)] を調製した。1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (4 g, 85%) を以下のように調製した。
a. 1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (3 g)、トリブチルビニルスズ(3.5g) 及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (0.5 g) をトルエン (20 mL) 中で50℃で一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、セライト（登録商標）の栓により濾過した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを白色の固体(2.2 g, 90%)として得た。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。実施例38、パートａ及びｂに記載された7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを調製した。
実施例 60. N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.076)
先の実施例59に記載された2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド（0.05 mL）を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(65 mg, 73%)として単離した。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=466. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H) 及び 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例61〜67の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-R11;
R11 = CO2H, CO2Me, CH2N(CH3)2, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CHFCH2F
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-OCF3
実施例 61. N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.077)
THF及び水の混合物（10対１）5mL中のN-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (0.25 g)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.24 g、2.1 当量) 及び水中４％の四酸化オスミウムの溶液(17 mL, 5 モル%)を添加した。室温で２時間後に、その混合物をチオ硫酸ナトリウムの10％溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物をジアステレオ異性体の白色の固体混合物 (110 mg, 40%)として得た。Rf =0.35 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74-1.75 (d, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.78 (dt, J=17.3, 6.0 Hz, 1H), 5.01 - 5.12 (m, 1H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 5.43 - 5.51 (m, 1H), 5.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J=2.1 Hz, 1H) 及び 8.92 (d, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例 62. N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジフルオロエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.078)
DCM（3mL）中のN-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (50 mg) の溶液に、デオキソフルオーTM [ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド] (0.07 mL)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物をジアステレオ異性体の白色の固体混合物(35 mg, 69%)として得た。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=488. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.88 - 1.89 (d, 3H), 4.71 - 5.00 (m, 2H), 5.19 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J=13.9 Hz, 1H), 5.99 - 6.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=18.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H) 及び 7.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -192.2 (s, 1F), -58.1 (s, 3F) 及び 3.1 (br. s., 1F).
実施例 63. N-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.079)
DCMとメタノールの３対１混合物35mL中のN-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (0.29 g) の溶液を15分間にわたってオゾンガスで処理した。-78℃で１時間撹拌した後、その混合物を10分間にわたって酸素でパージし、次いでジメチル硫酸、続いてチオ硫酸ナトリウムの10％溶液で反応停止し、次いでDCM (100 mL)で希釈した。その混合物を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体 (0.23 g, 79%)として得た。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.58 (s, 3H), 5.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br. s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.9 Hz, 1H) 及び 10.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 64. N-[2-(6-クロロ-4-ジメチルアミノメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.080)
メタノール（3mL）中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (0.18 g) の溶液に、ジメチルアミンの２モルのメタノール溶液 (0.24 mL)を添加した。室温で１時間撹拌した後、デカルボランを添加し(15 mg) 、その混合物をもう１時間撹拌し、その後に減圧で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(100 mg, 52%)として得た。Rf =0.2 (3:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.81 (s, 3H), 2.31 (s, 6 H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H) 及び 7.95 (br. d, J=8.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 65. N-[2-(6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.081)
氷浴中で冷却されたエタノール（2mL）中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (150 mg) の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.22 g)を添加した。室温で６時間後に、それより多くのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.29 g) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(100 mg, 67%)として得た。Rf =0.4 (3:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H) 及び 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 66. 6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸 (化合物No 1.082)
THF (25 mL)、t-ブタノール (10 mL) 及び2-メチル-2-ブテンの混合物中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (1.5 g) の溶液に、水（20mL）中の次亜塩酸ナトリウム(0.9 g) 及びリン酸二水素ナトリウム(1.15g) の溶液を滴下して添加した。室温で４時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、水(50 mL) で希釈し、ノルマルHClでpH2に酸性にした。白色の固体を濾過し、水洗し、真空で乾燥させて標題化合物(1.35 g, 87%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3 H), 5.48 - 5.64 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 0 H) 及び 9.41 (br. s., 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例 67. メチル 6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}-アミノ)プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシレート (化合物No 1.084)
トリメチルシリルジアゾメタンの２モルのエーテル溶液をTHF及びメタノールの10対１混合物（2mL）に溶解された6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸(100 mg) に添加した。室温で一夜後に、その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(42 mg, 40%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 及び 8.87 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸の調製を先の実施例66に記載する。
実施例68の化合物を下記の反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH2NH2;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 68. N-[2-(4-アミノメチル-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.074)
DCM（2mL）中の{6-クロロ-2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル (100 mg)の溶液に、トリメチルシリルヨージド(0.05 mL)を添加した。20分後、その混合物をメタノールで反応停止し、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を白色の固体(70 mg, 87%)として得た。Rf =0.2 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (500 MHz, クロロホルム-d): 1.86 (s, 3H), 4.21 (d, J=3.4 Hz, 2H), 5.16 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H) 及び 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[2-(2-アミノ-2-シアノ-2-メチルエチル)-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.28 g)（以下のように調製された[6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して調製された）から出発した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して出発物質{6-クロロ-2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル [0.25 g, 60%, MS (ES): M/Z [M+H]=553]] を調製した。
a. 1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (3.5 g)、シアン化亜鉛(2.8 g)、亜鉛粉末(0.4 g) 及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0.62 g)を脱気したジメチルアセトアミド (60 mL) 中で60℃で加熱した。２時間撹拌した後、その混合物を水で希釈した。生成された固体残渣を濾過し、水洗し、酢酸エチルに吸収させた。有機層を濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボニトリルを白色の固体(2 g, 70%)として得た。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。実施例38、パートａ及びｂに記載された7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発した以外は、実施例１、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを調製した。
b. ０℃のメタノール（160mL）中の6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボニトリルの溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(7.6 g) 及び塩化ニッケル６水和物(0.4 g)を添加し、続いて1.5時間にわたってホウ水素化ナトリウム(5.2)を徐々に添加した。更に１時間撹拌した後、その混合物をジエチレントリアミン (1.8 mL)で処理し、減圧で濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して褐色の残渣 (5.6 g) を得、これは[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及びデス-ハロゲノ類似体[2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを含んでいた。この残渣を更に精製しないで次の工程に直接使った。
c. DCM（20mL）中の塩化オキサリル(0.8 mL) の溶液に、-78℃で窒素雰囲気下でDCM（10mL）中のDMSO (1.2 mL) の溶液を滴下して添加した。10分間撹拌した後、DCM（5mL）中の6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.45 g) を含む粗残渣の溶液を窒素雰囲気下で滴下して添加した。30分間撹拌した後、TEA (5 mL) を窒素雰囲気下で添加し、その混合物を室温に温めた。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して[6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体(0.4 g, 30%)として得た。Rf =0.45 (1:1 EA/ヘプタン). 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.21 (br. s., 1H), 5.50 (s, 2H), 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H) 及び 7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H).
実施例69〜74の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-H; W = C-R9; X = C-H; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 69. N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.054)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (100 mg、実施例19に記載された)、シアン化亜鉛 (50 mg)、亜鉛粉末 (10 mg)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-1,1’-ビナフチル (40 mg) 及びトリフルオロ酢酸パラジウム (34 mg)を脱気したジメチルアセトアミド (1 mL) 中で窒素雰囲気下で100℃で一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(62 mg, 63%)として得た。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.59 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H) 及び 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.0 (s, 3F) 及び -57.1 (s, 3F).
実施例 70. N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.055)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (100 mg、実施例20に記載された)を使用した以外は、実施例69に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(52 mg, 53%)として単離した。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.57 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H) 及び 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F) 及び -61.0 (s, 3F).
実施例 71. N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.056)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (100 mg、実施例32に記載された) を使用した以外は、実施例69に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(44 mg, 45%)として単離した。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) 及び 9.18 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.7 (s, 3F) 及び -57.2 (s, 3F).
実施例 72. N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.066)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (590 mg、実施例33に記載された) を使用した以外は、実施例69に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(320 mg, 55%)として単離した。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3 H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) 及び 9.18 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F) 及び -61.7 (s, 3F).
実施例 73. N-[2-(6-クロロ-4-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.067)
実施例38に記載されたN-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (100 mg)及びパラジウム触媒としてのビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (20 mg)を使用し、付加的なホスフィンリガンドを使用せず、その反応混合物を60℃で１時間加熱した以外は、実施例69に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(70 mg, 79%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=449. NMR: (400 MHz, ジクロロメタン-d2): 1.87 (s, 3H), 5.28 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H) 及び 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, ジクロロメタン-d2): -58.5 (s, 3F).
実施例 74. N-{2-[6-クロロ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No1.068)
THF中の実施例38に記載されたN-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (120 mg)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (20 mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (20 mg)、フッ化カリウム(42 mg) 及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (45 mg)を室温で３日間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA)により精製して標題化合物と出発物質の１対１混合物[110 mg, Rf =0.3 (3:7 EA/ヘプタン)]を得た。この混合物を更に半分取液体クロマトグラフィー(メタノール/水)により精製して標題化合物を純粋な固体(35 mg, 26%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=568. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 1 H), 5.39 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 及び 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F) 及び -57.3 (s, 3F).
実施例75〜84の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R; R = S(O)nCF3; n = 0, 1, 又は2
実施例 75. N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物No 1.022)
3-クロロ過安息香酸 (純度77%, 0.13 g) を０℃でN-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (0.11 g、実施例22に記載された)のDCM溶液に添加した。その反応混合物を室温で72時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(60 mg, 53%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=447. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H) 及び 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.20 (s, 3F).
実施例 76. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物 No1.023)
実施例20に記載されたN-[1-シアノ-1-メチル-2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミドを使用した以外は、実施例75に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (60 mg, 53%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=524. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.46-5.56 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J =0.7 Hz), 8.01-8.07 (m, 4H), 8.56 (d, J =0.8 Hz, 1H) 及び 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.27 (s, 3F) 及び -61.08 (s, 3F).
実施例 77. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物No 1.024)
3-クロロ過安息香酸 (純度77%, 0.57 g) を０℃でN-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (0.3 g、実施例16に記載された) のDCM溶液に添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体 (100 mg, 32%)として得た。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=490. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.39-5.60 (m, 2H), 7.74 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 8.18 (dd, J =1.5, 0.9 Hz, 1H), 及び 9.04 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.24 (s, 3F).
実施例 78. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.025)
クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA)により精製された実施例77に記載された粗残渣がまたスルホン標題化合物を白色の固体(100 mg, 31%)として与えた。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=506. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.51 (dd, J =60.1, 13.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) 及び 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.70 (s, 3F).
実施例 79. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.026)
3-クロロ過安息香酸 (60 mg)を０℃でN-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例11に記載された)のDCM溶液に添加した。その反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで更に多くの3-クロロ過安息香酸 (60 mg)を添加し、その反応混合物を室温で更に48時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(42 mg, 79%)として得た。Rf =0.5 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=506. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.90 (s, 3H), 5.40 (dd, J =120.3, 13.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.66 (dd, J =9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H) 及び 8.26 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -78.33 (s, 3F) 及び -63.04 (s, 3F).
実施例 80. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.027)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例22に記載された) を使用した以外は、実施例79に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(35 mg, 65%)として単離した。Rf =0.4 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=463. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.77 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H) 及び 9.26 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
実施例 81. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.028)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例20に記載された) 及び６倍過剰の3-クロロ過安息香酸 (純度77%, 130 mg) を使用した以外は、実施例77に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(35 mg, 66%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=540. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.59 (dd, J =58.3, 13.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.58 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H) 及び 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.73 (s, 3F) 及び -61.08 (s, 3F).
実施例 82. N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.029)
過ヨウ素酸ナトリウム (200 mg) 及び塩化ルテニウム (10 mg) をアセトニトリル-水(2:1)の混合物中のN-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (100 mg、実施例６に記載された)の溶液に添加した。その反応混合物を48時間撹拌し、その後にその混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(50 mg, 46%)として得た。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.95 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) 及び 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.66 (s, 3F).
実施例 83. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.030)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例８に記載された) を使用した以外は、実施例79に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(40 mg, 37%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 5.34-5.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H) 及び 9.24 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
実施例 84. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物No 1.031)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (50 mg、実施例３に記載された) を使用した以外は、実施例79に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(120 mg, 45%)として単離した。Rf =0.6 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.14-8.32 (m, 4H) 及び 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
実施例85〜88の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R; R = OCF3 又はSCF3
実施例 85. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.047)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, J=14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H) 及び 7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オン（それを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリルを調製した。
a. THF中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール (1.53 g)の溶液を０℃でTHF中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート (2 mL)、トリフェニルホスフィン (2.9 g) 及びアリルアルコール(1.4 mL) の混合物に添加した。０℃で１時間撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール (1.02 g, 53%)を得た。また、1-アリル-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール及び1-アリル-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールの混合物を回収した (0.9 g, 47%)。また、3-ブロモプロペンを使用した以外は、実施例１、パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール [4.87 g, 25%, Rf =0.4 (1:3 EA/ヘプタン)] を得た。同様にまた、1-アリル-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール及び1-アリル-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールの混合物を回収した[10.81 g, 56%, Rf =0.2 (1:3 EA/ヘプタン)]。
b. DCM及びメタノールの混合物に溶解された2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾールを30分間にわたってオゾンガスで処理した。-78℃で１時間撹拌した後、その混合物を酸素で10分間パージし、次いでジメチル硫酸、続いてチオ硫酸ナトリウムの10％溶液で反応停止し、DCM (100 mL)で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メトキシエタノールを定量的に得た。
c. THF中の2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メトキシエタノール (300 mg) の溶液に、-78℃で窒素雰囲気下でエチルマグネシウムブロミドグリニヤール試薬の２モル溶液(1.6 mL) を添加し、その混合物を室温に徐々に温めた。その混合物を塩化アンモニウム、続いて硫酸マグネシウムの飽和溶液で反応停止した。得られた固体を濾過し、有機層を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オール (107 mg)を得た。Rf =0.7 (2:1 EA/ヘプタン).
d. DCM中の1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オールをデス-マーチンペルヨージナンと反応させた。室温で撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA)により精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オンを得た。
実施例 86. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.048)
実施例85に記載された2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 3 H) 及び 7.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例 87. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.049)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H) 及び 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz,クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オンから出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリルを調製した。パートｃでイソプロピルマグネシウムブロミドグリニヤール試薬を使用した以外は、実施例85、パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オンを調製した。
実施例 88. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.050)
実施例87に記載された2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.86 (m, 3 H) 及び 7.87 (dd, J=1.8, 0.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例89及び90の化合物を下記の反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = t-ブチル; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 89. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.051)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、ビス-アミド誘導体N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシ-N-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)-ベンズアミドを標題化合物に代えて単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=654. その後にメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): .17 (s, 9H), 5.34 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) 及び 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
パートａでクロロアセトンに代えて1-クロロ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを使用した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリルを調製した。
実施例 90. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.052)
実施例89に記載された2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、ビス-アミド誘導体 N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオ-N-(4-トリフルオロメチルチオベンゾイル)-ベンズアミドを標題化合物に代えて単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=686. その後にメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.17 (s, 9H), 5.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 3H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) 及び 7.85 - 7.91 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例91及び92の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH2OH; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 91. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.058)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、エステル誘導体4-トリフルオロメトキシ安息香酸 2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-シアノプロピルエステルを標題化合物に代えて単離した。このエステルを更に多くの4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いてメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 3.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.48 (, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 3H) 及び 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン（これを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルを調製した（tert-ブチルジメチルシリル保護基をストレッカー反応条件下で除去した）。
a. THF及び水の10対１混合物（45mL）中の実施例85、パートａに記載された2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール (5.2 g)の溶液に、水（7mL）中の4-メチルモルホリン-N-オキサイドの50％溶液、続いて水（2mL）中の四酸化オスミウムの４％溶液を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物をチオ硫酸ナトリウムの10％溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-1,2-ジオール (4.8 g, 79%)を得、これを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
b. ０℃のDCM中の3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-1,2-ジオール (1.09 g)の溶液に、イミダゾール (0.65 g) 及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド (0.8g)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物をDCMで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オール (1.5 g, 85%)を得た。Rf =0.55 (1:1 EA/ヘプタン).
c. DCM（20mL）中の1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オール(1.5 g) をデス-マーチンペルヨージナン(2.1 g)と反応させた。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン (1.2 g)を得た。
実施例 92. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 1.059)
実施例91に記載された2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、エステル誘導体4-トリフルオロメチル安息香酸 2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-シアノプロピルエステルを標題化合物に代えて単離した。このエステルを更に多くの4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させ、続いてメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=456. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 3.31 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 -7.87 (m, 3H) 及び 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例93〜95の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH2X’Me; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R; R = OCF3 又はSCF3
実施例 93. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.061)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メチルチオメチル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 2.41 (s, 3H), 3.07 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 2H) 及び7.79 - 7.94 (m, 5 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オン（これを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メチルチオメチル)プロピオニトリルを調製した。
a. DCM（50mL）中の実施例85パートａに記載された2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール (5.0 g)の溶液に、メタ-クロロ過安息香酸 (8.5 g, 純度55%)を添加した。室温で24時間撹拌した後、その混合物を塩基性アルミナの栓により濾過した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して5-クロロ-2-オキシラニルメチル-2H-ベンゾトリアゾール (0.7 g)を得た。Rf =0.55 (2:1 EA/ヘプタン).
b. メタノール（5mL）中の5-クロロ-2-オキシラニルメチル-2H-ベンゾトリアゾール (306 mg) の溶液に、ナトリウムチオメトキシド (307 mg)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オールを得、これを次の酸化工程に直接使用した。
c. DCM（5mL）中の1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オールをデス-マーチンペルヨージナン(720 mg)と反応させた。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オン (149 mg, ２工程で40%)を得た。
実施例 94. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メトキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.062)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)プロピオニトリルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 3.52 (s, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.47 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H) 及び 7.81 - 7.90 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-メトキシプロパン-2-オンから出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)プロピオニトリルを調製した。工程ｂでナトリウムメトキシドを使用した以外は、実施例93、パートａ〜ｃに記載された操作と同様の操作を使用して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-メトキシプロパン-2-オンを調製した。
実施例 95. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メタンスルホニルメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 1.063)
DCM及びTHFの混合物中のN-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(36 mg)の溶液に、３滴の過酸化水素(水中30質量％)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮して標題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.03 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, H), 7.50 (d, J=8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H) 及び 8.29 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例96〜104の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 96. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.001)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (62 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(100 mg, 91%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 5.21 (q, J =13.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J =2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1H) 及び 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
市販の5-ニトロ-1H-インダゾール (7 g)、1/2モル当量の炭酸カリウム（3.1g）、１当量のヨウ化カリウム（9.2g）から出発し、その反応混合物をアセトン中で加熱、還流してパートａで1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-とともに所望の1-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (890 mg, 9.5%)を単離した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (444 mg) を調製した。
実施例 97. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.002)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (62 mg、実施例96に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体 (96 mg, 84%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 5.22 (q, 2H), 7.81 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 8.00 - 8.05 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (d, J =1.9 Hz, 1H) 及び 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 98. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.003)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (60 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(80 mg, 78%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 7.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1H) 及び 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5,7-ジクロロ-1H-インダゾール (3 g)から出発し、パートａでその反応混合物をアセトン中で加熱、還流して1-(5,7-ジクロロ-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-オン (1.2 g, 30%)とともに所望の1-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (1.7 g, 44%)を単離した以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
６員環にて置換されたインダゾールの調製についての文献に記載された操作を採用することにより5,7-ジクロロ-1H-インダゾールを調製した。例えば、R. A. Bartschら, J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063 及び P. Schumann ら, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1153を参照のこと。
a. 塩酸（7.5mL）及び水（7.5mL）の混合物中の2,4-ジクロロ-6-メチルアニリン(5 g) の懸濁液に、０℃で最小量の水中の亜硝酸ナトリウム（2g）の溶液を徐々に添加した。全ての固体の出発物質が消失して黄色の混合物を生じた後、水（10mL）中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム（4.4g）の溶液を添加した。０℃で45分間撹拌した後、生成した固体を濾過し、冷却したメタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて2,4-ジクロロ-6-メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート(5.7 g)を得た。
b. 2,4-ジクロロ-6-メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート (5.5 g)、18-クラウン-6 (271 mg) 及び酢酸カリウム (4 g)の混合物をクロロホルム(60 mL)中で室温で1.5時間撹拌した。得られる粗混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して5,7-ジクロロ-1H-インダゾールを淡褐色の固体(3 g)として得た。
実施例 99. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.005)
2-アミノ-2-メチル-3-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (60 mg、実施例98に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(80 mg, 76%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.54 (s, 1H) 及び 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 100. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物No 2.004)
2-アミノ-2-メチル-3-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (60 mg、実施例98に記載された) 及び4-フェノキシベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(90 mg, 87%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=465. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 5.12 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 4H), 7.23 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.85 - 7.92 (m, 3H), 8.52 (s, 1H) 及び 8.80 (s, 1H).
実施例 101. N-[2-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.006)
2-アミノ-3-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (58 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(73 mg, 72%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=437. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.19 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H) 及び 8.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5-クロロ-7-メチル-1H-インダゾール (6.9 g)から出発し、パートａでその反応混合物をアセトン中で1.5日間加熱、還流して1-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (1.9 g)を得た以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
4-クロロ-2,6-ジメチルアニリン (5 g)から出発した以外は、実施例98、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-7-メチル-1H-インダゾールを調製した。
実施例 102. N-[2-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.007)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (58 mg、実施例101に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(77 mg, 73%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.37 (s, 1H) 及び 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 103. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.010)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (40 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(60 mg, 90%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=471. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.08 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.00- 8.04 (m, 2H) 及び 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
5,7-ジクロロ-3-メチル-1H-インダゾール (400 mg)から出発し、パートａでその反応混合物をアセトン中で加熱、還流して1-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (140 mg)を得た以外は、実施例１、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
アセトニトリル（80mL）中のN-クロロスクシンイミド (22 g)による6-エチルアニリン (10 g)の塩素化により調製された2,4-ジクロロ-6-エチルアニリン (2.9 g)から出発した以外は、実施例98、パートａ及びｂに記載された操作と同様の操作を使用して、5,7-ジクロロ-3-メチル-1H-インダゾールを調製した。
実施例 104. N-[2-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.011)
2-アミノ-2-メチル-3-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (40 mg、実施例103に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(64 mg, 92%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.83 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 7.45 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H) 及び 9.16 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例105〜131の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R2 = O-C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル、O-C1-C4-NH-C1-C4-アルキル、O-C1-C4-N(C1-C4-アルキル)2;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 105. N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.008)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (40 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(60 mg, 88%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 3H), 7.89 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (462 mg)（これを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (475 mg, 93%) を調製した。
a. ジオキサン（35mL）中の4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (4 g)の溶液に、メタノール（15mL）中の2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン (6.1 g、1.5 当量) 、続いてメタノール（15mL）中の酢酸 (1.9 mL)を添加した。室温で一夜撹拌した後、THF中のシアノホウ水素化ナトリウムの１モル溶液 (22 mL)を添加した。30分後、その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミン (5.9 g, 77%)を得た。1-アミノプロパン-2-オールをDCM中で室温で２時間にわたって2-tert-ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールと反応させ、続いて水処理により2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミンを得た。
b. 水酸化カリウム (0.72 g) をメタノール（30mL）中の[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミン (3 g)の撹拌溶液に添加した。60℃で一夜撹拌した後、その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール (2.2 g, 87%)を得た。
c. THF（35mL）中の2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール (1 g)の溶液に、tert-ブチルアンモニウムフルオリドの溶液 (THF中1M, 3 mL)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-プロパン-2-オールを固体 (0.85 g)として定量的に得た。
d. DCM中のジメチルスルホキシドの溶液(1 mL) を-78℃でDCM中の塩化オキサリルの溶液(0.6 mL)に添加した。-78℃で30分間撹拌した後、DCM中の1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-プロパン-2-オール(0.85 g) の溶液を添加した。-78℃で30分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン (3.4 mL) を添加し、更に30分後に、その反応混合物を1.5時間にわたって室温に温め、その後に減圧で濃縮した。その反応混合物残渣を酢酸エチルと食塩水の混合物に吸収させた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを固体(0.46 g, 55%)として得た。
また、パートａに記載された [2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミンを以下のように調製した。
e. THF中の2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(9 当量) の懸濁液に、激しく撹拌しながらTHF中の4-クロロ-2-ニトロベンジルクロリドを徐々に添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテル中ですり砕き、濾過した。エーテル画分を集め、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミンを得た。
実施例 106. N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.009)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (40 mg、実施例105に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(65 mg, 91%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 3H), 7.97 (d, 2H) 及び 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 107. N-[2-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.012)
2-アミノ-3-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (57 mg) を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(84 mg, 86%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (140 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (114 mg, 73%) を調製した。パートａで5-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (2 g) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (3.4 g) を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-クロロ-2-ニトロベンジル)アミン (2.2 g, 56%)を得た以外は、実施例105、パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 108. N-[2-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.013)
2-アミノ-3-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (57 mg、実施例107に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(96 mg, 95%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.92 - 8.01 (m, 3H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 109. N-[2-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.014)
2-アミノ-3-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (52 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(85 mg, 97%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =6.9 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン(131 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (104 mg, 72%) を調製した。パートａで5-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (2 g) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3.4 g)を使用し、パートｂでメタノールに代えてエタノールを使用した以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 110. N-[2-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.015)
2-アミノ-3-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (52 mg、実施例109に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(83 mg, 93%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.26 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =7.0 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 3H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例 111. N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.016)
2-アミノ-3-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (52 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(140 mg, 77%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=419. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.88 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン(138 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (130 mg, 83%) を調製した。パートａで2-ニトロベンズアルデヒド (2.5 g)から出発した以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 112. N-{2-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.017)
2-アミノ-3-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルプロピオニトリル (60 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(41 mg, 43%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (dd, J =5.2, 3.7 Hz, 2H), 4.58 (dd, J =4.9, 3.9 Hz, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.82 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, 2H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]プロパン-2-オン(90 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルプロピオニトリル (60 mg, 61%) を調製した。パートｂでメタノールに代えて2-メトキシエタノールを使用した以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]プロパン-2-オンを調製した。
実施例 113. N-{2-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.018)
2-アミノ-3-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルプロピオニトリル (60 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(44 mg, 46%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.90 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.85 (dd, J =5.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J =6.9, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J=10.3, 5.7, 4.9 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=10.2, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]プロパン-2-オン (150 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルプロピオニトリル (127mg, 78%) を調製した。パートｂでメタノールに代えて2-ジメチルアミノエタノールを使用した以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]プロパン-2-オンを調製した
実施例 114. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.020)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (196 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(147 mg, 46%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2H) 及び 9.13 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。パートａで3,5-ジクロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (2.1 g) 及びデカボラン(0.41 g)を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(3,5-ジクロロ-2-ニトロベンジル)アミン (1.2 g, 32%)を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。3,5-ジクロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (2.2 g, 79%) を０℃で30分間にわたる硝酸（1.5mL）及び硫酸（8mL）の混合物中の3,5-ジクロロベンズアルデヒド (2.2 g)のニトロ化により調製した。
実施例 115. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.019)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (181 mg、実施例114に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(161 mg, 51%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 2H) 及び 9.21 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.4 (s, 3F).
実施例 116. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.021)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (30 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(45 mg, 92%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (170 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (60 mg, 32%) を調製した。パートａで2,4-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド (1 g)を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2,4-ジクロロ-6-ニトロベンジル)アミン (0.6 g, 37%)を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。2,4-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドを以下のように調製した。
a. THFとDMFの混合物（1:1.5、100mL）中の1,3-ジクロロ-5-ニトロベンゼン(7.7 g) 及びクロロホルム(4 mL) の溶液に、-78℃でTHF中のナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS) の１モル溶液(7.7 mL)を徐々に添加した。30分間撹拌した後、その反応を-78℃で塩酸のメタノール溶液で停止し、室温に温めた。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これは70％の1,5-ジクロロ-2-ジクロロメチル-3-ニトロベンゼンを含んでいた。
b. ギ酸（85％）中の1,5-ジクロロ-2-ジクロロメチル-3-ニトロベンゼン (5.8 g, 純度70%) 及び二塩化亜鉛の混合物を14時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2,4-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドを固体(2.9 g, 純度87%)として得た。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H) 及び 10.32 (s, 1H).
実施例 117. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.022)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (30 mg、実施例116に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(42 mg, 83%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.93 - 7.99 (m, 2H) 及び 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 118. N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.023)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(73 mg, 90%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.97 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。パートａで4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド (5.1 g) 及びデカボラン (0.81 g) を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-ブロモ-2-ニトロベンジル)アミン (3.4 g)を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 119. N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.024)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg、実施例118に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(80 mg, 96%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=513. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.97 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
実施例 120. N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.025)
2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(62 mg, 77%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.85 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F) 及び -57.1 (s, 3F).
1-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。パートａで2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (1 g)を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミン (0.6 g, 33%)を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 121. N N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.026)
2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (50 mg、実施例120に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(66 mg, 78%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.84 (d, J =13.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J =13.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) 及び 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F) 及び -61.8 (s, 3F).
実施例 122. N-[2-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.027)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (113 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(95 mg, 50%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.58 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J =14.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.89 - 8.02 (m, 2H) 及び 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (210 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (221 mg, 95%) を調製した。パートａで4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド(21.7 g) 及びデカボラン (4.2 g)を使用し、パートｂでメタノールに代えてエタノールを使用した以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 123. N-[2-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.028)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (108 mg、実施例122に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(96 mg, 51%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.59 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.90 - 7.99 (m, 2H) 及び 9.15 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例 124. N-[2-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.029)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (103 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(104 mg, 54%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.69 (m, 2H), 4.81 (d, J =14.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.90 - 8.01 (m, 2H) 及び 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (205 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (207 mg, 92%) を調製した。パートａで4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (21.7 g) 及びデカボラン (4.2 g) を使用し、パートｂでメタノールに代えてn-プロパノールを使用した以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 125. N-[2-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.030)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (104 mg、実施例124に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(88 mg, 46%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.70 (m, 2H), 4.82 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.99 (m, 2H) 及び 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例 126. N-[2-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.031)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (88 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(60 mg, 43%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=495. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.04 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.51 - 1.65 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.73 (m, 2H), 4.81 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 2H) 及び 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (79 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (88 mg) を調製した。パートａで4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド (21.7 g) 及びデカボラン (4.2 g) を使用し、パートｂでメタノールに代えてn-ブタノールを使用した以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 127. メチル 2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート (化合物No 2.032)
メチル 2-(2-アミノ-2-シアノ-2-メチルエチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート (88 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(126 mg, 86%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=477. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.37(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.93 - 8.03 (m, 3H), 8.07 (s, 1H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
メチル 3-メトキシ-2-(2-オキソ-プロピル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレートから出発した以外は、実施例、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、メチル 2-(2-アミノ-2-シアノ-2-メチルエチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレートを調製した。パートａでメチル 4-ホルミル-3-ニトロベンゾエート(2 g) を使用してメチル 4-{[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミノ]-メチル}-3-ニトロベンゾエート (2.83 g, 77%)を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して1-メチル-3-メトキシ-2-(2-オキソ-プロピル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレートを調製した。パートｂにおける塩基環化工程において、所望のメチル 2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(230 mg) を2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-3-ヒドロキシ-2H-インダゾール-6-カルボン酸 (781 mg)とともに単離した。
実施例 128. N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.033)
2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (63 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(84 mg, 79%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=464. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.88 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J =9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J =1.6 Hz, 1H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。パートａで2,4-ジニトロベンズアルデヒド(2 g) を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2,4-ジニトロベンジル)アミン(2.6 g, 64%) を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 129. N-[2-(6-アミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.034)
メタノール（2mL）中の実施例128に記載されたN-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (30 mg)及びパラジウム／木炭の混合物を室温で水素雰囲気下で2.5時間撹拌した。その反応混合物をセライト（登録商標）の栓により濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(18 mg, 64%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.88 (s, 3H), 4.38 (s, 3H), 4.41 (d, 1H), 4.72 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J =1.2Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 9.43 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.0 (s, 3F).
実施例 130. N-[2-(6-アセチルアミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.035)
N-[2-(6-アミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (23 mg、実施例129に記載された) 及び塩化アセチルを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(8 mg, 32%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 6.88 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H) 及び 9.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例 131. メチル 2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキサミド (化合物No 2.036)
メタノール（3mL）中のメチル 2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート (50 mg、実施例127に記載された)の溶液を室温で８日間にわたって水酸化アンモニウム(1.5 mL) とともに撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(3 mg)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=462. 1H NMR: (400 MHz, メタノール-d4): 1.81 (s, 3H), 4.32 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 5.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.9 Hz, 2H) 及び 7.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4):-59.8 (s, 3F).
実施例132〜137の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-H; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 132. N-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.037)
2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(20 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(34 mg, 93%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=423. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.11 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1 H) 及び 8.49 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (68 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(54 mg, 79%) を調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-インダゾール（これを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例105パートｃ及びｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
a. エタノール（95％、20mL）及び１滴の酢酸中の[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(4-クロロ-2-ニトロベンジル)アミン (4.6 g、実施例105パートａに記載された)、及び亜鉛(2 g) の混合物を24時間にわたって60℃に加熱した。その反応混合物をセライト（登録商標）の栓により濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-インダゾールを白色の固体(0.9 g, 22%) として得るとともに出発物質(2.2 g, 48%)を回収した。
実施例 133. N-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.038)
2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (20 mg、実施例132に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(37 mg, 98%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=439. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.12 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.0, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1 H) 及び 8.58 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例 134. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.040)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (20 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(31 mg, 91%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 8.22 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d):-58.1 (s, 3F).
1-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (146 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(88 mg, 54%) を調製した。実施例116に記載された[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2,4-ジクロロ-6-ニトロベンジル)アミンから出発した以外は、実施例132パートａに記載された操作と同様の操作を使用して調製された2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-4,6-ジクロロ-2H-インダゾールから出発した以外は、実施例105パートｃ及びｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
実施例 135. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.041)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (20 mg、実施例134に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(34 mg, 97%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.15 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.22 (s, 1H) 及び 8.32 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例 136. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.048)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (60 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(34 mg, 35%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3 H), 5.12 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オン (0.25 g)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-2-メチル-3-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (0.16 g, 60%) を調製した。[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロベンジル)アミン (2.2 g)から出発した以外は、実施例132パートａに記載された操作と同様の操作を使用して調製された2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール (1.4 g, 69%) から出発した以外は、実施例105パートｃ及びｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。2-ニトロ-3,4,6-トリクロロベンズアルデヒド (3 g)（これを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例105パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、 [2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロベンジル)アミン (2.2 g, 44%)を調製した。
a. アセトニトリル（1L）中の実施例39パートａ〜ｃに記載された2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリン (57 g)、及び臭化銅(II) (105 g)の混合物に、亜硝酸tert-ブチル(90%, 37 mL) を添加し、その混合物を一夜にわたって60℃に加熱した。その反応混合物をセライト（登録商標）の栓により濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-ブロモ-3-ニトロ-1,4,5-トリクロロベンゼン(53 g, 74%)を得た。Rf =0.8 (1:4 EA/ヘプタン).
b. 2-ブロモ-3-ニトロ-1,4,5-トリクロロベンゼン(53 g)、トリブチルビニルスズ (58 mL, 62 g) 及び [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (14 g) をトルエン(400 mL) 中で100℃で24時間加熱した。その混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチル（1L）に吸収させ、フッ化カリウムの飽和溶液(300 mL) で一夜処理した。その混合物をセライト（登録商標）の栓により濾過し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して3-ニトロ-1,2,5-トリクロロ-4-ビニルベンゼンをオフホワイトの固体(34 g, 78%)として得た。Rf =0.75 (1:4 EA/ヘプタン).
c. DCMとメタノールの混合物(3:1, 300 mL)中の3-ニトロ-1,4,5-トリクロロ-2-ビニルベンゼン(27 g) の溶液を-78℃で２時間にわたってオゾンガスで処理した。その混合物を酸素で10分間パージし、次いで-78℃でジメチル硫酸(2 mL) で反応停止した。その混合物を０℃に温め、チオ硫酸ナトリウムの10％溶液(200 mL) で処理し、次いで多くのDCMで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-ニトロ-3,4,6-トリクロロベンズアルデヒドを白色の固体(20 g, 74%)として得た。Rf =0.5 (3:8 EA/ヘプタン). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (s, 1H) 及び 10.17 (s, 1H).
実施例 137. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 2.049)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロピオニトリル (60 mg、実施例136に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(40 mg, 40%)として単離した。Rf =0.65 (1:1 EA/ヘプタン). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3 H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.79 - 7.80 (m, 4H), 8.73 (s, 1H) 及び 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例138〜144の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 138. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(3,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.039)
アセトニトリル（2mL）中のN-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (25 mg、実施例132に記載された)、及びN-クロロスクシンイミド(50 mg) の混合物を60℃に一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して30％の別の異性体とともに70％の純度を有する標題化合物(22 mg, 75%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=491. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3 H), 4.81 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 2H) 及び 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d):-58.1 (s, 3F).
実施例 139. N-[2-(3-ブロモ-6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.042)
アセトニトリル（1mL）中のN-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (25 mg、実施例132に記載された)、及びN-ブロモスクシンイミド(10 mg) の混合物を60℃に3.5時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物(12.5 mg, 42%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.90 (s, 3 H), 4.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H) 及び 8.71 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 140. N-[2-(7-ブロモ-6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.043)
また、実施例139に記載されたのと同じ反応混合物から、標題化合物(5 mg, 17%)を単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) 及び 8.75 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 141. N-[1-シアノ-2-(3,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.044)
アセトニトリル（1mL）中のN-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (50 mg、実施例132に記載された)、及びN-クロロスクシンイミド (16 mg) の混合物を60℃に3.5時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物(46 mg, 85%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.92 (s, 3 H), 4.80 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 2H) 及び 8.65 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 142. N-[1-シアノ-2-(6,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.045)
また、実施例141に記載されたのと同じ反応混合物から、標題化合物(6 mg, 11%)を単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H) 及び 8.81 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 143. N-[1-シアノ-2-(3,7-ジブロモ-4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.046)
アセトニトリル中の実施例134に記載されたN-[2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド、及び過剰のN-ブロモスクシンイミドの混合物を60℃に一夜加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物(13 mg)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=613. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.97 (s, 3 H), 4.75 (br. s, 1 H), 4.88 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H) 及び 8.65 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例 144. N-[2-(7-ブロモ-6,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.047)
また、実施例143に記載されたのと同じ反応混合物から、標題化合物(18 mg)を単離した。MS (ES): M/Z [M+Na]=557. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 2.00 (s, 3 H), 4.84 - 4.93 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H) 及び 8.57 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
実施例145の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
実施例 145. N-[2-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 2.050)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(33 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(31 mg, 52%)として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) 及び 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンから出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール（これを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例105パートｃに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
a. THF（3mL）中のジイソプロピルアミン(0.31 mL)の溶液に、n-ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.6モル、1.26 ml） を-78℃で添加した。-78℃で30分間撹拌した後、THF（3mL）中の実施例132パートａに記載された2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-インダゾール (469 g)の溶液を添加し、その混合物を１時間にわたって-30℃に温めた。ヨウ化メチル(0.126 mL) を-30℃で添加し、その混合物を室温に温め、次いで50℃に24時間加熱した。その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して所望の2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール及び出発物質2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-インダゾールの混合物(1.3:1, 408 mg)を得た。
実施例146〜149の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 146. N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.001)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(15 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(24 mg, 82%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.91 (s, 3H), 4.52 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J =2.0 Hz, 1H) 及び 8.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (32 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(39 mg) を定量的に調製した。パートａで5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(1.2 g) 及びデカボランを使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン (0.4 g, 17%)を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。パートａで2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロピリジンから出発し、又はパートｂで市販の2-ブロモ-5-クロロ-3-ニトロピリジンを使用した以外は、実施例136パートａ〜ｃに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒドを調製した。また、水（2mL）中の四酸化オスミウムの４％溶液及び過ヨウ素酸ナトリウム（1.2g）を使用する酸化開裂をパートｃで実施例61に記載された操作と同様の操作後のオゾン分解に代えてTHF 及び水の混合物(10:1, 20 mL)中で行なって5-クロロ-3-ニトロ-2-ビニルピリジン(1g) から5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(0.72 g, 72%) を得た。
実施例 147. N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 3.002)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (15 mg、実施例146に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(20 mg, 67%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.92 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J =1.9 Hz, 1H) 及び 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例 148. N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.007)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(20 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(21 mg, 66%)として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.93 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H) 及び 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(117 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(20 mg) を調製した。パートａで5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド (5.5 g)を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン(6 g, 67%)を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン (58.6 g)から出発し、パートａで臭化銅に代えてヨウ素（64g）を使用して5-ブロモ-2-ヨード-4-メチル-3-ニトロピリジン(28.7 g, 33%)を生成した以外は、実施例136パートａ〜ｃに記載された操作と同様の操作を使用して、5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2-カルボキシアルデヒドを調製した。水（3mL）中の四酸化オスミウムの４％溶液及び過ヨウ素酸ナトリウム（23.1g）を使用する酸化開裂をパートｃで実施例61に記載された操作と同様の操作後のオゾン分解に代えてTHF 及び水の混合物(10:1, 330 mL)中で行なって5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ビニルピリジン (18.8 g)から5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド (11.7 g, 59%)を得た。2-アミノ-4-メチル-3-ニトロピリジン (101.5 g)から出発した以外は、実施例38パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン (120.2 g, 85%) を調製した。
実施例 149. N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.008)
2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(26 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(17 mg, 38%)として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H) 及び 9.05 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(78 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(26 mg) を調製した。パートａで5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(1.3 g) を使用して[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン(1.4 g, 57%)を得た以外は、実施例105パートａ〜ｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。パートａで2-アミノ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(32 g) から出発して2-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン (25.2 g, 59%)を生成した以外は、実施例136パートａ〜ｃに記載された操作と同様の操作を使用して、5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2-カルボキシアルデヒドを調製した。水（1.5mL）中の四酸化オスミウムの４％溶液及び過ヨウ素酸ナトリウム（2.5g）を使用する酸化開裂をパートｃで実施例61に記載された操作と同様の操作後のオゾン分解に代えてTHF 及び水の混合物(10:1, 60 mL)中で行なって5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-2-ビニルピリジン (2.3 g)から5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド (1.3 g, 56%)を得た。2-アミノ-4-メチル-3-ニトロピリジン (5 g)から出発し、N-ブロモスクシンイミドに代えてN-クロロスクシンイミド (5.8 g)を使用した以外は、実施例38パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(4.6 g, 75%)を調製した。
実施例150〜152の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 150. N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.009)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(27 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作から適応された操作を使用して、標題化合物を白色の固体(5 mg, 11%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 及び 8.61 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (27 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(33 mg) を調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから出発した以外は、実施例105パートｃ及びｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。実施例148に記載された[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン (1.9 g)を使用した以外は、実施例132パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.15 g, 9%) を1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール (0.14 g, 12%) とともに単離した。
実施例 151. N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 3.023)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (56.7 mg、実施例150に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作から適応された操作を使用して、標題化合物を白色の固体(26 mg, 27%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) 及び 8.61 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.3 (s, 3F).
実施例 152. N-[2-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.010)
2-アミノ-3-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(32 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(4 mg, 9%)として単離した。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) 及び 8.51 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (35 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(33 mg) を調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから出発した以外は、実施例105パートｃ及びｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。実施例149に記載された[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-(5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-メチル)アミン (1.1 g)を使用した以外は、実施例132パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.13 g, 13%) を1-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(0.13 mg, 21%)とともに単離した。
実施例153〜154の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 153. N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.003)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(60 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(60 mg, 61%)として単離した。Rf =0.4 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M-H]=481. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.41 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.6 Hz, 2H) 及び 8.85 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (0.25 g)（これを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (0.15 g, 55%) を調製した。
a. THF（80mL）中の2-メチル-2-プロペン-1-オール(1.4 mL) 及びトリフェニルホスフィン(3.7 g) の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (DIAD, 2.7 mL)を滴下して添加した。15分間撹拌した後、6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(2.3 g) を添加し、その反応液を室温で３時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して6-ブロモ-7-メチル-2-(2-メチル-アリル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンを得た。実施例148に記載された2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロピリジン(5 g)から出発した以外は、実施例38パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して調製された5-ブロモ-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン(3.5 g, 80%)から出発した以外は、実施例13パートａに記載された操作と同様の操作を使用して、6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(2.4 g, 74%) を調製した。
b. THFと水の混合物（8:1、18mL）中の6-ブロモ-7-メチル-2-(2-メチル-アリル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(0.9 g) の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（2g）及び水中４％の四酸化オスミウム溶液(2 mL, 5 モル%)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物をチオ硫酸ナトリウムの10％溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して1-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン (0.3 g, 33%)を得た。
実施例 154. N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 3.004)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (90 mg、実施例153に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(65 mg, 43%)として単離した。Rf =0.4 (1:1 EA/ヘプタン). MS (ES): M/Z [M-H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.82- 7.94 (m, 4H), 8.86 (s, 1H) 及び 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
実施例155〜158の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-H; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 155. N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.005)
2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(1.1 g)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(1 g, 49%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1 H), 8.42 (d, J =0.8 Hz, 1H) 及び 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(1 g)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(1.1 g, 97%) を調製した。2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン（これを以下のように調製した）から出発した以外は、実施例105パートｃ及びｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。
a. 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の実施例146に記載された5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(1 g)の溶液に、４Åモレキュラーシーブ粉末及び実施例105パートａに記載された2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン (1.22 g) を添加した。室温で一夜撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム(0.4 g) 及び酢酸(0.33 mL) を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応混合物を65℃に一夜加熱した。その反応混合物をセライト（登録商標）の栓により濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.6 g, 37%)を得た。MS (ES): M/Z [M+H]=326. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): -0.37 (s, 3H), -0.09 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.33 - 4.38 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=0.7 Hz, 1H) 及び 8.48 (d, J=2.1 Hz, 1H).
実施例 156. N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 3.006)
2-アミノ-3-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (35 mg、実施例155に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(13 mg, 20%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1 H), 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H) 及び 8.56 (d, J=2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例 157. N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.011)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(156 mg)を使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(133 mg, 48%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.93 (s, 3H), 4.84 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.99 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H) 及び 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(471 mg)から出発した以外は、実施例１、パートｂに記載された操作と同様の操作を使用して、2-アミノ-3-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(416 mg, 80%) を調製した。5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒド(462 mg)から出発した以外は、実施例155に記載された操作と同様の操作を使用して調製された2-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(289 mg, 39%)から出発した以外は、実施例105パートｃ及びｄに記載された操作と同様の操作を使用して、1-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-オンを調製した。2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロピリジン(50 g) から出発し、パートａで臭化銅に代えてヨウ素（69.9g）を使用して5-ブロモ-2-ヨード-3-ニトロピリジンを黄色の固体(27.4 g, 36%) として生成した以外は、実施例136パートａ〜ｃに記載された操作と同様の操作を使用して、5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒドを調製した。水（4mL）中の四酸化オスミウムの４％溶液及び過ヨウ素酸ナトリウム（6.7g）を使用する酸化開裂をパートｃで実施例61に記載された操作と同様の操作後のオゾン分解に代えてTHFと水の混合物（10:1、390mL）中で行なって5-ブロモ-3-ニトロ-2-ビニルピリジン(6 g)から5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-カルボキシアルデヒドを黄褐色の固体(3.8 g, 62%)として得た。
実施例 158. N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物No 3.012)
2-アミノ-3-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル (223 mg、実施例157に記載された) 及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、標題化合物を白色の固体(145 mg, 38%)として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.11 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=0.8 Hz, 1H) 及び 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d): -42.2 (s, 3F).
実施例159〜160の化合物を下記の一般反応スキームに従って調製した。
Figure 2010527368
最終生成物
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R
実施例 159. N-[1-シアノ-2-(3,6-ジクロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.017)
アセトニトリル（3.5mL）中のN-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (134 mg、実施例155に記載された)、及びN-クロロスクシンイミド(51 mg) の混合物を60℃に一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(129 mg, 89%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.20 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H) 及び 8.99 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
実施例 160. N-[2-(3-ブロモ-6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物No 3.019)
アセトニトリル（3.5mL）中のN-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (134 mg、実施例155に記載された) 及びN-ブロモスクシンイミド(68 mg) の混合物を60℃に一夜加熱した。その混合物を減圧で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン/EA) により精製して標題化合物を白色の固体(125 mg, 80%)として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.22 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1H) 及び 9.00 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
Figure 2010527368
 V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = R6 =H; a = 1; R5 = CH3;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R

Figure 2010527368

Figure 2010527368

Figure 2010527368
特に重要である一般式(Ic)の化合物は下記のとおりである。
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.001)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド (化合物 No 1.002)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.003)
N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.004)
N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.005)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.006)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.007)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.008)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.009)
N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.010)
N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.011)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.012)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.013)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.014)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.015)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.016)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.017)
N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.018)
N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.019)
N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.020)
N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.021)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物 No 1.022)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物 No 1.023)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド (化合物 No 1.024)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.025)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.026)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.027)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.028)
N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.029)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.030)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド (化合物 No 1.031)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 1.032)
N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.033)
N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.034)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.035)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.036)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.037)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.038)
N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 1.039)
N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.040)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.041)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 1.042)
N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.043)
N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.044)
N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 1.045)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド (化合物 No 1.046)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.047)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.048)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.049)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.050)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.051)
N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.052)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-tert-ブチルベンズアミド (化合物 No 1.053)
N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.054)
N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.055)
N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.056)
N-[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.057)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.058)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.059)
N-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.060)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.061)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メトキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.062)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メタンスルホニルメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.063)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.064)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.065)
N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.066)
N-[2-(6-クロロ-4-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.067)
N-{2-[6-クロロ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.068)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンズアミド (化合物 No 1.069)
N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.070)
N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.071)
N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.072)
N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.073)
N-[2-(4-アミノメチル-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.074)
N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.075)
N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.076)
N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.077)
N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジフルオロエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.078)
N-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.079)
N-[2-(6-クロロ-4-ジメチルアミノメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.080)
N-[2-(6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.081)
6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸 (化合物 No 1.082)
メチル 6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}-アミノ)プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシレート (化合物 No 1.084)
N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.085)
N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.086)
N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.087)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.088)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.089)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.090)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.091)
N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.092)
N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.093)
N-[2-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 1.094)
N-[2-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 1.095)
番号1.001〜1.095を同定及び以下の言及のために上記化合物に指定する。
Figure 2010527368
 V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = R6 = H; a = 1; R5 = CH3;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R

Figure 2010527368

Figure 2010527368
特に重要である一般式(Id)の化合物は以下のとおりである。
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.001)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.002)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.003)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド (化合物 No 2.004)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.005)
N-[2-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.006)
N-[2-(5-クロロ-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.007)
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.008)
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.009)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.010)
N-[2-(5,7-ジクロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.011)
N-[2-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.012)
N-[2-(5-クロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.013)
N-[2-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.014)
N-[2-(5-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.015)
N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.016)
N-{2-[6-クロロ-3-(2-メトキシエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.017)
N-{2-[6-クロロ-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.018)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.019)
N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.020)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.021)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.022)
N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.023)
N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.024)
N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.025)
N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.026)
N-[2-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.027)
N-[2-(6-クロロ-3-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.028)
N-[2-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.029)
N-[2-(6-クロロ-3-プロポキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.030)
N-[2-(6-クロロ-3-ブトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.031)
メチル 2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート (化合物 No 2.032)
N-[1-シアノ-2-(3-メトキシ-6-ニトロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.033)
N-[2-(6-アミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.034)
N-[2-(6-アセチルアミノ-3-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.035)
メチル 2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボキサミド (化合物 No 2.036)
N-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.037)
N-[2-(6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.038)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(3,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.039)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.040)
N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.041)
N-[2-(3-ブロモ-6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.042)
N-[2-(7-ブロモ-6-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.043)
N-[1-シアノ-2-(3,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.044)
N-[1-シアノ-2-(6,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.045)
N-[1-シアノ-2-(3,7-ジブロモ-4,6-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.046)
N-[2-(7-ブロモ-6,7-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.047)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.048)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,6,7-トリクロロ-2H-インダゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 2.049)
N-[2-(6-クロロ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 2.050)
番号2.001 〜2.050 を同定及び以下の言及のために上記化合物について指定する。
Figure 2010527368
 V = N; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = R6 = H; a = 1; R5 = CH3;
Z = C(O); R7 = p-フェニル-R

Figure 2010527368
特に重要である一般式(Ie)の化合物は以下のとおりである。
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.001)
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.002)
N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.003)
N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.004)
N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.005)
N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.006)
N-[2-(6-ブロモ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.007)
N-[2-(6-クロロ-3-メトキシ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.008)
N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.009)
N-[2-(6-クロロ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.010)
N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.011)
N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.012)
N-[2-(6-ブロモ-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド (化合物 No 3.023)
N-[1-シアノ-2-(3,6-ジクロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.017)
N-[2-(3-ブロモ-6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド (化合物 No 3.019)
番号3.001 〜3.012、3.017、3.019 及び3.023 を同定及び以下の言及のために上記化合物について指定する。
使用の方法の実施例
方法A: 緬羊胃虫に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20のL1 緬羊胃虫幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタ・プレートのウェルに加えた。次いでミクロタイタ・プレートを27℃に保ち、そこでL1幼虫を発育させた。分析を４日目に行なってL3段階への成功裏の発育を測定した。DMSOに暴露されたが、試験化合物に暴露されなかった幼虫が対照として利用できた。化合物番号1.002、1.005、1.006、1.008、1.009、1.010、1.011、1.014、1.017、1.018、1.025、1.031、1.045、1.054、1.055、1.061、1.076、1.079、1.081、1.084、2.004、2.010、2.020、2.033、3.003 及び 3.004 は４日目の評価で0.15 ppm の試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた。化合物番号1.003、1.007、1.011、1.015、1.032、1.038、1.042、1.043、1.047、1.048、1.056、1.057、1.060、1.066、1.067、1.070、1.071、1.075、1.078、2.001、2.002、2.003、2.005、2.006、2.007、2.013、2.015、2.016、2.021、3.010 及び3.019 は４日目の評価で0.04 ppm の試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた。化合物番号1.001、1.012、1.020、1.021、1.033、1.034、1.037、1.039、1.044、1.085、1.089、1.091、1.092、1.093、2.012、2.014、2.027、2.028、2.039、3.005、3.007、3.008 及び3.017 は４日目の評価で0.01 ppm の試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた。化合物番号1.064、1.065、1.069、1.083、1.086、1.087、1.088、1.090、1.094、1.095、2.008、2.009、2.023、2.024、2.025、2.026、2.037、2.038、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、2.045、2.046、2.047、2.048、2.049、2.050、3.001、3.002、3.006、3.009、3.011、3.012 及び 3.023 は４日目の評価で0.0025 ppm の試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた。
方法B: モンゴリアン・ゲルビル（メリオネス・アングイクラタス）で緬羊胃虫に対する化合物の活性を生体内で試験するためのスクリーニング方法
生後少なくとも５週のモンゴリアン・ゲルビルを免疫抑制し、約1000の被鞘緬羊胃虫第三齢幼虫で人工的に感染させた。感染６日後に、モンゴリアン・ゲルビルを100mg/kgの用量でDMSO２部とポリエチレングリコール(PEG400)１部の混合物に溶解され、また10mg/kg及び1mg/kgの用量で純粋なポリエチレングリコール(PEG400)に溶解された、試験化合物で経口強制飼養により措置した。偽薬（DMSO２部及びPEG400１部又は純粋なPEG400）のみで措置されたスナネズミが対照として利用できた。９日目（措置３日後）に、スナネズミを安楽死させ、胃からの寄生虫の回収のために検視した。効力を対照グループからの虫の平均数と比較された夫々の試験グループにおける虫の数の平均減少率（％）として計算した。このスクリーンでは、線虫外寄生の大きい減少を、特に表１、２及び３からの、式(I)の化合物で達成した。化合物番号1.001、1.008、1.012、1.013 及び 1.014 は100mg/kgの用量で試験物品で経口強制飼養により措置されたモンゴリアン・ゲルビルで線虫外寄生の少なくとも95％の減少を与えた。化合物番号1.012、1.033、1.064、2.008、2.037、2.038、2.040、2.041、3.001 は10mg/kgの用量で線虫外寄生の少なくとも95％の減少を与えた。化合物番号1.094、2.048、3.001、3.007 及び 3.009は1mg/kgの用量で線虫外寄生の少なくとも95％の減少を与えた。化合物番号 3.005、3.006、3.011、3.012、3.017 及び 3.019は0.5mg/kgの用量で線虫外寄生の少なくとも95％の減少を与えた。
方法C: クテノセファリデス・フェリスに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
生後３〜５日のクテノセファリデス・フェリス成虫(50) を試験ケージに吸引した。一端で自己シール性可撓性フィルムで閉じられたセパレートガラスシリンダーを、ノミ類がフィルムに穴をあけ、ガラスシリンダーの内容物で給餌することができるような位置に試験ケージの上部に置いた。試験化合物をDMSOに溶解し、ウシ血液に加え、次いでこれをガラスシリンダーに入れた。DMSO措置血液が対照として利用できた。ノミ類を20-22℃、相対湿度40-60％に保つとともに、措置血液を37℃かつ相対湿度40-60％に保った。措置血液が６日間にわたって毎日変化され、その時間中に卵及び糞物質をノミ類ケージ中に蓄積させた。６日目に、夫々のケージの内容物を検査し、砂、粉砕キャットフード及び乾燥ウシ血液からなる幼虫食を含む皿に入れた。皿を11日間28℃かつ相対湿度82％に保った。次いでさなぎを篩分け、計量し、更に５日間にわたって制御条件に戻し、その後に成虫出現を評価した。次いでさなぎ重量及び成虫出現を対照と比較した。化合物番号1.012、1.013、1.020、1.034、1.064 及び 3.005 は100ppmの試験濃度でさなぎ重量の少なくとも80％減少を生じた。化合物番号2.048は25ppmの試験濃度でさなぎ重量の少なくとも80％減少を生じた。
方法D: トリコストロンギルス・コルブリフォルミスに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20のL1トリコストロンギルス・コルブリフォルミス幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタ・プレートのウェルに加えた。次いでミクロタイタ・プレートを27℃に保ち、そこでL1幼虫を発育させた。分析を４日目に行なってL3段階への成功裏の発育を測定した。DMSOに暴露されたが、試験化合物に暴露されなかった幼虫が対照として利用できた。化合物番号1.008、1.014、1.042、1.047、1.048、1.073、2.001、2.003 及び 2.020は４日目の評価で0.15ppmの試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた。化合物番号1.001、1.003、1.007、1.011、1.037、1.038、1.043、1.056、1.066、1.070、1.071、2.012 及び2.016は４日目の評価で0.04ppmの試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた。化合物番号1.012、1.020、1.021、1.033、1.034、1.039、1.064、1.065、2.008、2.009 及び3.005は４日目の評価で0.01ppmの試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた。化合物番号1.094、2.040、2.048、2.049、3.006、3.009、3.011 及び3.012は４日目の評価で0.0025ppmの試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた。
方法E: ヒツジで緬羊胃虫、オステルタギア・サーカムシンクタ、トリコストロンギルス・アクセイ、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス、クーペリア・クルチセイ及びネマトディルス・バトゥスに対する化合物の活性を生体内で試験するためのスクリーニング方法
ヒツジに-28日目にオステルタギア・サーカムシンクタ（動物当り約3,000の感染性L3）、-25日目に緬羊胃虫（動物当り約2,000の感染性L3）、-23日目にネマトディルス・バトゥス（動物当り約3,000の感染性L3）及びトリコストロンギルス・アクセイ（動物当り約3,000の感染性L3）、また-21日目にクーペリア・クルチセイ（動物当り約3,000の感染性L3）及びトリコストロンギルス・コルブリフォルミス（動物当り種当り約3,000の感染性L3）の感染性の第３期幼虫(L3)を経口で抗原投与した。接種スケジュールを、線虫が０日目に成虫期にあると予想されるように設計した。試験化合物を100mg/mLの濃度でDMSO/トウモロコシ油の混合物(1:1)に溶解した。全ての措置を０日目に１回経口投与した。15日目の犠牲時に、第四胃、小腸及び大腸（盲腸を含む）を除去した。線虫カウントを10％アリコート（第四胃及び小腸の内容物、第四胃の浸軟物）又は20％アリコート（大腸内容物）について行なった。全ての線虫を種当りの合計カウントについて回収の位置に基づいて種に特殊化又は帰属した（成虫の雌、第四期幼虫）。効力を対照グループから回収された虫の平均数と比較された夫々の試験グループにおける虫の平均数の減少率（％）として計算した。このスクリーンでは、線虫外寄生の有意な減少を、特に表１、２及び３からの、式(I)の化合物で達成した。化合物番号1.012 及び1.013 は30mg/kgの用量で線虫外寄生の少なくとも90％の減少を与えた。
加えて、化合物番号1.064、1.094、2.048、3.005、3.009 及び3.011 は１又は３mg/kg程度に低い用量で試験された線虫の一種以上の種に対して>90% の効力を与えた。例えば、化合物3.009 は3mg/kgの用量でトリコストロンギルスに対して>95% の効力を与え、また化合物番号1.064、1.094 及び2.048は3mg/kgの用量で緬羊胃虫、オステルタギア、及びトリコストロンギルスに対して>95% の効力を与え、また化合物番号3.005 及び3.011は1mg/kg程度に低い用量でこれらの寄生虫に対して95％より大きく有効であった。
方法F: ディロフィラリア・イミチス(Dirofilaria immitis)のミクロフィラリアに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
ディロフィラリア・イミチスの400〜600のミクロフィラリアをDMSO中に緩衝剤及び試験化合物を含むミクロタイタ・プレートのウェルに加えた。次いでミクロタイタ・プレートを５％のCO2を含む環境中で37℃に保った。評価を24時間の時点で行なってミクロフィラリアの生存を測定した。DMSOに暴露されたが、試験化合物に暴露されなかったミクロフィラリアが対照として利用できた。化合物番号1.003、1.012、1.013、1.064、1.086、1.087、1.090、1.094、2.043、2.046、2.047、2.048、2.049、3.005、3.006、3.009、3.011、3.012、3.017、3.019 及び3.023は50ppmの試験濃度で少なくとも90％の運動性抑制を生じた
こうして、本発明の種々の実施態様を詳しく記載したので、上記パラグラフにより特定された発明は先の記載に示された特別な詳細に限定されるべきではないことが理解されるべきである。何とならば、これらの多くの明らかな変化が本発明の精神又は範囲から逸脱しないで可能であるからである。

Claims (19)

  1. 式(I):
    Figure 2010527368
     のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン化合物及びその塩。
    ［式中、
    ＰはC-R1 又はＮであり、
    ＱはC-R2又はＮであり、
    ＶはC-R8又はＮであり、
    ＷはC-R9又はＮであり、
    ＸはC-R10又はＮであり、
    ＹはC-R11又はＮであり、
    R1、R2、R8、R9、R10 及びR11 は夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、HO2C-、アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
    R3、R4及びR5 は夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル; 未置換もしくは置換シクロアルキル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びアルキルからなる群から選ばれる）;未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、又は
    R4及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
    R6は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジルであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれ、
    R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノからなる群から選ばれる）; 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
    Ｚは直接結合、C(O)、 C(S)又は S(O)pであり、
    ａは１、２又は３であり、
    ｐは０、１又は２である］
  2. ＰがC-R1 又はＮであり、
    ＱがC-R2 又はＮであり、
    ＶがC-R8 又はＮであり、
    ＷがC-R9 又はＮであり、
    ＸがC-R10 又はＮであり、
    ＹがC-R11 又はＮであり、
    R1、R2 、R8、R9、R10 及びR11が夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基が夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6 アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
    R3、R4及びR5が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルフィニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキル; 未置換もしくは置換C3-C7-シクロアルキル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、ハロゲン及びC1-C6-アルキルからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、又は
    R4及びR5はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
    R6が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換ベンジル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
    R7が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 又は未置換もしくは置換ナフチルもしくはキノリル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
    Ｚが直接結合、C(O)、C(S) 又はS(O)pであり、
    ａが１、２又は３であり、
    ｐが０、１又は２である、請求項１記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン及びその塩。
  3. Ｐ及びＱがＮであり、
    ＶがC-R8であり、
    ＷがC-R9であり、
    ＸがC-R10であり、
    ＹがC-R11であり、
    R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-、未置換もしくは置換アリール又は未置換もしくは置換フェノキシであり、これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれ、
    R3、R4及びR6 がＨであり、
    R5がメチルであり、
    R7が未置換もしくは置換フェニル（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）; 未置換もしくは置換hetアリール（これらの置換基は夫々互いに独立であってもよく、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選ばれる）であり、
    ＺがC(O)であり、かつ
    ａが１である、請求項２記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン及びその塩。
  4. Ｐ及びＱがＮであり、
    ＶがC-R8であり、
    ＷがC-R9であり、
    ＸがC-R10であり、
    ＹがC-R11であり、
    R3、R4及びR6が水素であり、
    R5が水素、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキル、又はC1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキルであり、
    R7が未置換フェニル又はC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェニルオキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル及びハロ-C1-C6-アルキルスルホニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されたフェニルであり、
    R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルキルアミノ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ホルミル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、HO2C-、C1-C6-アルキル-O2C-又は未置換もしくは置換フェニル（その置換基はC1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルである）であり、
    ＺがC(O)であり、
    ａが１である、請求項１記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン及びその塩。
  5. Ｐ及びＱがＮであり、
    ＶがC-R8であり、
    ＷがC-R9であり、
    ＸがC-R10であり、
    ＹがC-R11であり、
    R3、R4及びR6 が水素であり、
    R5 がメチル、エチル、ブチル、CH2OH、CH2OCH3、CH2SCH3、CH2OSO2CH3であり、
    R7がブチル、CF3、フェニル、フェノキシ、OCF3、SCF3、SOCF3、SO2CF3で置換されたフェニルであり、
    R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、メチル、CH2NH2、CH2N(CH3)2、ビニル、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CO2H、CO2CH3、Ph-CF3、Ｆ、Cl、Br、CF3、OCF3 又はCNであり、
    ＺがC(O)であり、
    ａが１である、請求項１記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン及びその塩。
  6. ＰがＮであり、
    ＱがC-R2であり、
    ＶがC-R8であり、
    ＷがC-R9であり、
    ＸがC-R10であり、
    ＹがC-R11であり、
    R2が水素、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、O(CH2)2OCH3、又はO(CH2)2N(CH3)2であり、
    R3、R4及びR6が水素であり、
    R5がメチルであり、
    R7がOCF3、フェノキシ、又はSCF3により置換されたフェニルであり、
    R8、R9、R10 及びR11 が夫々、互いに独立に水素、Cl、Br、C1-C6-アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、アミド、CO2CH3、又はNHCOCH3であり、
    ＺがC(O)であり、
    ａが１である、請求項１記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン及びその塩。
  7. ＰがＮであり、
    ＱがC-R2 又はＮであり、
    ＶがＮであり、
    ＷがC-R9であり、
    ＸがC-R10であり、
    ＹがC-R11であり、
    R2が水素、Cl、Br、メトキシであり、
    R3、R4及びR6 が水素であり、
    R5がメチルであり、
    R7がOCF3又はSCF3により置換されたフェニルであり、
    R9、R10及びR11が夫々、互いに独立に水素、Cl、Br又はメチルであり、
    ＺがC(O)であり、かつ
    ａが１である、請求項１記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン及びその塩。
  8. 請求項１記載の化合物及び殺虫剤上許される担体を含むことを特徴とする殺虫剤組成物。
  9. 付加的な殺虫剤化合物を更に含む、請求項８記載の殺虫剤組成物。
  10. (i) 一般式(VI)の化合物による一般式(V)のNH-アリール-アゾールの処理により式(IV)のカルボニル化合物を得、
    Figure 2010527368
     （式中、R3、R4、R5、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びａは式(I)の化合物について先に定義されたとおりであり、かつＴは脱離基である）
    (ii)アンモニウム塩の存在下で一般式R6-NH2のアミンとともにシアン化物源による一般式(IV)のカルボニル化合物の処理により式(II)のα-アミノニトリル誘導体を得、
    Figure 2010527368
     （式中、R3、R4、R5、R6、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びａは式(I)の化合物について先に定義されたとおりである）
    そして
    (iii) 化合物(II)を溶媒中で塩基の存在下で化合物(III)と反応させる
    Figure 2010527368
     （式中、R3、R4、R5、R6、R7、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びａは式(I)の化合物について先に定義されたとおりであり、かつＴは脱離基である）
    ことを特徴とする、請求項１記載の式(I)の化合物の製造方法。
  11. 有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、内部寄生虫感染症の治療を要する哺乳類における該感染症の治療方法。
  12. 内部寄生虫感染症がアナプロセファラ（裸頭条虫属）、こう虫属、アネカトル、アスカリス、ブルギア、ブノストマム、カピラリア、カベルティア、クーペリア、シアトストムム、シリコシクラス、シリコドントホルス、シリコステファヌス、クラテロストマム、ディクチオカウルス、ジペタロネーマ、ジピリジウム、ディロフィラリア、ドラクンクルス、エキノコックス、エンテロビウス、ファスキオラ、フィラロイデス、ハブロネマ、ヘモンクス、メタストロンジルス、モニエジア、ネカトール、ネマトジルス、ニッポストロンギルス、エソファゴストム、オンコセルカ、オステルタジア、オキシリウス、パラカリス、シストソーマ、ストロンギルス、テニア、トキソカラ、ストロンギロイデス、トキサスカリス、トリキネラ、トリチュリス、トリコストロンギルス、トリオドントフォラウス、ウンシナリア、ウケレリア、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれたぜん虫によるものである、請求項１１記載の方法。
  13. ぜん虫が緬羊胃虫、オステルタギア・サーカムシンクタ、トリコストロンギルス・アクセイ、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス、クーペリア・クルチセイ、ネマトディルス・バトゥス及びこれらの組み合わせである、請求項１２記載の方法。
  14. ぜん虫が緬羊胃虫であり、かつ化合物が
    ＰがＮであり、
    ＱがC-R2 又はＮであり、
    ＶがC-R8 又はＮであり、
    ＷがC-R9であり、
    ＸがC-R10であり、
    ＹがC-R11であり、
    R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり、
    R3、R4 及びR6 がＨであり、
    R5がメチルであり、
    R7がOCF3、SCF3 又はCHFCF3で置換されたフェニルであり、
    R8がＨ、Cl、Br、Ｆ又はCNであり、
    R9がＨ、Cl又はBrであり、
    R10がＨ、Cl、Br又はCF3であり、
    R11がＨ、Cl、Br又はメチルであり、
    ＺがC(O)であり、かつ
    ａが１である、式(I)の化合物である、請求項１３記載の方法。
  15. ぜん虫が緬羊胃虫であり、かつ化合物が
    ＰがＮであり、
    ＱがC-R2 又はＮであり、
    ＶがＮであり、
    ＷがC-R9であり、
    ＸがC-R10であり、
    ＹがC-R11であり、
    R2が水素、Cl、Br又はメトキシであり、
    R3、R4 及びR6 がＨであり、
    R5がメチルであり、
    R7がOCF3又はSCF3で置換されたフェニルであり、
    R9がＨであり、
    R10がCl又はBrであり、
    R11がＨであり、
    ＺがC(O)であり、かつ
    ａが１である、式(I)の化合物である、請求項１３記載の方法。
  16. 有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、外部寄生虫感染症の治療を要する哺乳類における該感染症の治療方法。
  17. 外部寄生虫感染がノミ類、マダニ類、ダニ類、蚊、ハエ、シラミ、クロバエ及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項16記載の方法。
  18. 外部寄生虫感染がノミ類である、請求項１７記載の方法。
  19. (a)(i)式(V):
    Figure 2010527368
     の化合物を式(VI):
    Figure 2010527368
     の化合物と反応させて式(IV):
    Figure 2010527368
     の化合物を生成し、又は
    (a)(ii) 式(XVI):
    Figure 2010527368
     の化合物をNaNO2/酸; t-ブチルニトリル又はイソアミルニトリルと反応させて式 (XIV):
    Figure 2010527368
     の化合物を生成し、式(XIV)の化合物を式(XV):
    Figure 2010527368
     の化合物と反応させて式(XIII)
    Figure 2010527368
     の化合物を生成し、式(XIII)の化合物を酸化開裂にかけて式(X):
    Figure 2010527368
     の化合物を生成し、式(X)の化合物を式(XI):
    Figure 2010527368
     （式中、R12はヒドロキシ保護基である）
    の化合物と反応させて式(IXa):
    Figure 2010527368
     の化合物を生成し、
    式(IXa)の化合物を複素環化工程にかけて式(VIIIb):
    Figure 2010527368
     の化合物を生成し、
    式(VIII)の化合物をヒドロキシル保護基の脱保護にかけて式(VII):
    Figure 2010527368
     の化合物を生成し、そして
    式(VII)の化合物を酸化して式(IV)の化合物を生成し、
    (b) 式(IV)
    Figure 2010527368
     の化合物をR6-NH2 と反応させて式(II)
    Figure 2010527368
     の化合物を生成し、そして
    (c) 式(II)の化合物を塩基の存在下でT-Z-R7 と反応させて請求項１記載の化合物を生成することを特徴とする、請求項１記載のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン化合物の製造方法（式中、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、R3、R4、R5、R6、R7、Ｚ、及びａは請求項１に定義されたとおりである）。
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