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ES2769377T3 - Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo - Google Patents

Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo Download PDF

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ES2769377T3
ES2769377T3 ES05808357T ES05808357T ES2769377T3 ES 2769377 T3 ES2769377 T3 ES 2769377T3 ES 05808357 T ES05808357 T ES 05808357T ES 05808357 T ES05808357 T ES 05808357T ES 2769377 T3 ES2769377 T3 ES 2769377T3
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ES
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alkyl
methyl
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mmol
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ES05808357T
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English (en)
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Byoung-Kwon Chun
Peiyuan Wang
Jinfa Du
Suguna Rachakonda
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Original Assignee
Gilead Pharmasset LLC
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Abstract

2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-D-ribono-g-lactona de la siguiente fórmula general (49B) y su L-isómero (49B-L): **Fórmula** en donde R3 y R5 pueden ser independientemente H, CH3, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 2-metilbenzoilo, para-fenilbenzoilo, -C(O)-R (donde R es un C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, o una C6-C20 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato; preferiblemente acetilo, benzoilo, pivaloilo, 4-nitrobenzoilo, 3-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 3-clorobenzoilo, 2-clorobenzoilo), bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo, trialquilosililo, t-butilo-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, THP, MOM o MEM; o, alternativamente, R3 y R5 están unidos a través de -SiR2-O-SiR2- o - SiR2-, en donde R es CH3, etilo, n-Pr o i-Pr.

Description

DESCRIPCIÓN
Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente descripción proporciona (i) procesos para preparar derivados de 2-desoxi-2-fluoro-2-metilo-D-ribonolactona, (ii) conversión de lactonas intermedias en nucleósidos con potente actividad anti-VHC, y sus análogos, y (iii) métodos para preparar los nucleósidos anti-VHC que contienen los nucleósidos 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilo-p-D-ribofuranosilo a partir de un preformado, preferiblemente de origen natural, nucleósido
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La infección por VHC ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y tiene efectos trágicos en los pacientes infectados. Actualmente no existe un tratamiento efectivo para esta infección y los únicos medicamentos disponibles para el tratamiento de la hepatitis C crónica son diversas formas de interferón alfa (IFN-a), solo o en combinación con ribavirina. Sin embargo, el valor terapéutico de estos tratamientos se ha visto comprometido en gran medida debido a los efectos adversos, lo que destaca la necesidad de desarrollar opciones adicionales para el tratamiento.
[0003] El VHC es un virus pequeño envuelto en la familia Flaviviridae, con un genoma de ARN monocatenario positivo de ~ 9,6 kb dentro de la nucleocápside. El genoma contiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una poliproteína de poco más de 3.000 aminoácidos, que se escinde para generar las proteínas virales maduras estructurales y no estructurales. ORF está flanqueado por 5' y 3' regiones no traducidas (NTR) de unos pocos cientos de nucleótidos de longitud, que son importantes para la traducción y replicación de ARN. La poliproteína traducida contiene el núcleo estructural (C) y las proteínas de la envoltura (E1, E2, p7) en el N-término, seguido de las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Las proteínas estructurales maduras se generan a través de la escisión por la peptidasa señal del huésped. La unión entre NS2 y NS3 se escinde autocatalíticamente por la proteasa NS2/NS3, mientras que las cuatro uniones restantes se escinden por el dominio de serina proteasa N-terminal de NS3 complejado con NS4A. La proteína NS3 también contiene la actividad helicasa dependiente de NTP que desenrolla el ARN dúplex durante la replicación. La proteína NS5B posee actividad de ARN polimerasa dependiente de ARN (RDRP), que es esencial para la replicación viral. A diferencia del VHB o el VIH, no hay ADN involucrado en la replicación del VHC.
[0004] La publicación de patente de Estados Unidos (US 2005/0009737 A1) da a conocer que la 1-(2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-p-D-ribofuranosilo)citosina (14) es un agente anti-HCV potente y selectivo. Los procedimientos sintéticos previamente conocidos (Esquemas 1-3) para este compuesto son bastante ineficientes, con rendimientos generales muy bajos y no son susceptibles de modificación a gran escala.
Esquema 1 Esquema 3
Figure imgf000004_0001
Reactivos: a) SOCI2/CH3CI, reflujo; b) NaOEt/EtOH/ reflujo; c) TIPSDSCh/piridina; d) CrO3/Ac2O/piridina, ta; e) MeLi/Et2O, -78°C; f) MeMgBr/Et2O, -50°C; g) TBAF/THF; h) Ac2O/pi; i) DAST/Tolueno; j) NH3/MeOH; k) 1N NaOH/THF/60°C
[0005] Métodos previamente conocidos para la preparación de (2'Rj-2'-desoxi-2'-fIuoro-2'-C-nucIeósidos de metilo y sus análogos, de D-xilosa, citidina o uridina, emplearon DAST o Deoxofluor® para la reacción clave de fluoración. Sin embargo, DAST y Deoxofluor® son caros, peligrosos para la síntesis industrial y a menudo proporcionan resultados poco confiables. Por lo tanto, estos trifluoruros de alquilaminosulfuro no son adecuados para la producción industrial.
[0006] Como parte de un esfuerzo para encontrar mejores condiciones de fluoración, se ha descubierto que la apertura de un sulfato de cíclico con agentes de fluoración de trifluoruro no alquilaminosulfur es una manera excelente para sintetizar el nucleósido anti-HCV, (2’R)-2’-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina. Además, se descubrió que esta nueva ruta sintética se puede adoptar a otros nucleósidos, incluido el nucleósido anti-VHC, D-2-desoxi-2-fluorocitidina (Devos, et al, patente de EE.UU. 6,660.721), nucleósidos anti-VHB, D y L-2’,3'-didehidro-2’,3'-didesoxi-2'-fluoronucleósidos (Schinazi, et al, Patente de Estados Unidos 6.348.587) (I y II, Figura 3) así como otros nucleósidos sustituidos en 2’ tales como D- y L-FMAU (Su, et al., J Med. Chem, 1986, 29, 151-154; Chu, et al., Patente de Estados Unidos 6.512.107).
[0007] Lo que se necesita es un proceso nuevo y rentable para la síntesis de nucleósidos que tienen actividad contra el VHC 2-C-alquilo-2-desoxi-2-D-ribopiranosilo-sustituido.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0008] La invención se define por la reivindicación adjunta. La presente descripción se refiere a diversos intermedios y métodos sintéticos para la preparación de compuestos de fórmulas generales [I] y [II],
Figure imgf000004_0002
en donde
X es halógeno (F, Cl, Br),
Y es N o CH,
Z es halógeno, OH, OR ', SH, SR', NH2 , NHR' o R'
R2 es alquilo de C1-C3 , vinilo o etinilo;
R3' y R5' pueden ser iguales o diferentes H, alquilo, aralquilo, acilo, acetal cíclico como 2',3'-O-isopropilideno o 2',3-obencilideno, o 2',3'-carbonato cíclico.
R2, R4 y R5 son independientemente H, halógeno que incluye F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', N3 , NH2 , NHR', NR'2 , NHC(O)OR', alquilo inferior de C1-C6 , alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6 tal como CF3 y CH2CH2F, alquenilo inferior de C2-C6 tal como CH = CH2 , alquenilo halogenado (F, Cl, Br, I) inferior de C2-C6 tal como CH = CHCl, CH = CHBr y CH = CHI, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C = CH, alquinilo halogenado (F, Cl, Br, I) inferior de C2-C6 , alcoxi inferior de C1-C6 como CH2OH y CH2CH2OH, alcoxi halogenado de C1-C6 (F, Cl, Br, I) inferior, CO2H, CO2R', CONH2 , CONHR', CONR'2 , CH = CHCO2H, CH = CHCO2R'; y, R' es un alquilo opcionalmente sustituido o acilo de C1-C12 (particularmente cuando el alquilo es un resto de aminoácido), cicloalquilo, alquinilo opcionalmente sustituido de C2-C6 , alquenilo inferior opcionalmente sustituido de C2-C6 , o acilo opcionalmente sustituido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0009] Actualmente no están disponibles medios preventivos contra Flaviviridae, incluyendo virus de hepatitis C (VHC), virus del Dengue (DENV), el virus del Nilo Occidental (VNO) o el virus de la fiebre amarilla (VFA), la infección está disponible. Las únicas terapias aprobadas son para el tratamiento de la infección por VHC con alfa interferón solo o en combinación con el nucleósido ribavirina, pero el valor terapéutico de estos tratamientos se ha visto comprometido en gran medida debido a los efectos adversos. Recientemente se descubrió que un grupo de nucleósidos, incluida la 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina, exhibe una actividad potente y selectiva contra la replicación del VHC en un sistema replicón. Sin embargo, la dificultad de la síntesis química de este y nucleósidos análogos impide posteriores evaluaciones biofísicas, bioquímicas y farmacológicas obligatorias para el desarrollo de fármacos clínicos para el tratamiento de la infección por Flaviviridae.
[0010] La presente descripción proporciona una preparación eficaz de nucleósidos y compuestos intermedios que contienen el resto de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-D-ribofuranosilo.
Definiciones
[0011] El término "independientemente" se usa aquí para indicar que la variable, que se aplica de forma independiente, varía independientemente de aplicación a aplicación. Por lo tanto, en un compuesto como RaXYRa, en el que Ra es "independientemente carbono o nitrógeno", ambos Ra pueden ser carbono, ambos Ra pueden ser nitrógeno o uno Ra puede ser carbono y el otro nitrógeno Ra.
[0012] Como se usa en este documento, los términos "enantioméricamente puro" o "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una composición de nucleósido que comprende al menos aproximadamente 95%, y preferiblemente aproximadamente 97%, 98%, 99% o 100% de un único enantiómero de ese nucleósido.
[0013] Tal como se utiliza aquí, el término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" se refiere a una composición de nucleósido que incluye al menos 85 o 90% en peso, preferiblemente 95% a 98% en peso, y aún más preferiblemente del 99% al 100% en peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. En una realización preferida, en los métodos y compuestos de esta invención, los compuestos están sustancialmente libres de enantiómeros.
[0014] El término "alquilo", como se usa aquí, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada de típicamente C1 a C10, e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, f-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo y similares. El término incluye grupos alquilo sustituidos y no sustituidos. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato. Uno o más de los átomos de hidrógeno unidos al átomo de carbono en el alquilo pueden reemplazarse por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo flúor o cloro o ambos, tales como trifluorometilo, difluorometilo, fluoroclorometilo y similares. El hidrocarburo de cadena también puede estar interrumpido por un heteroátomo, tal como N, O o S.
[0015] El término "alquilo inferior", como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo C1 a C4 saturado lineal o ramificado, incluidas las formas sustituidas y no sustituidas como se definió anteriormente. A menos que se indique específicamente lo contrario en esta solicitud, cuando el alquilo es un resto adecuado, se prefiere el alquilo inferior. De manera similar, cuando alquilo o alquilo inferior es un resto adecuado, se prefiere alquilo no sustituido o alquilo inferior.
[0016] El término "cicloalquilo", como se usa aquí, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado que tiene 3-8 átomos de carbono, preferiblemente, 3-6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo también puede estar sustituido en el anillo con un grupo alquilo, tal como ciclopropilmetilo y similares.
[0017] Los términos "alquilamino" o "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes de alquilo o arilo, respectivamente.
[0018] El término "protegido", como se usa en el presente documento y a menos que se defina lo contrario, se refiere a un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno, o fósforo para evitar su reacción adicional o para otros fines. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. Ejemplos no limitantes incluyen: C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, CH3 , CH2-alquilo, CH2-alquenilo, CH2Ph, CH2-arilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, y 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
[0019] El término "arilo", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, se refiere a fenilo, bifenilo, o naftilo, y preferiblemente fenilo. El término incluye restos tanto sustituidos como no sustituidos. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo, pero sin limitación, hidroxilo, halo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea sin protección, o protegido según sea necesario, como lo conocen los expertos en la materia, por ejemplo, como se enseña en TW Greene y PGM Wuts, " Protecting Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.
[0020] Los términos "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, como por ejemplo, bencilo.
[0021] El término "halo", como se usa en el presente documento, incluye cloro, bromo, yodo y fluoro.
[0022] El término "éster de acilo" o "éster de O-ligado" se refiere a un éster de ácido carboxílico de la fórmula C(O)R' en el que el resto no carbonilo del grupo éster, R', es un alquilo lineal o ramificado, o cicloalquilo o alquilo inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (F, Cl, Br, I), C1 a C4 alquilo o C1 a C4 alcoxi, ésteres de sulfonato tales como alquilo o aralquilo sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (p. ej. dimetilo-t-butilo sililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres incluyen óptimamente un grupo fenilo.
[0023] El término "acilo" se refiere a un grupo de la fórmula R "C(O)-, en donde R" es un alquilo lineal o ramificado, o cicloalquilo, amino ácido, arilo incluyendo fenilo, alquilarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo; o alquilo sustituido (incluyendo alquilo inferior), arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, fluoro, yodo, C1 a C4 alquilo o C1 a C4 alcoxi, ésteres de sulfonato tales como alquilo o aralquilo sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el mono, éster di o trifosfato, tritilo o monometoxi-tritilo, bencilo sustituido, alcarilo, aralquilo que incluye bencilo, alcoxialquilo que incluye metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. En particular, grupos acilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, ciclopropilo carboxi, propionilo, butirilo, isobutirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neo-heptanoilo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2-fenilacetilo, difenilacetilo, a-metoxi-atrifluorometilo-fenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-bencenoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, metoxiacetilo, 2-tiofenoacetilo, clorosulfoniloacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, terc-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoro-heptanoilo, perfluoro-heptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoílo, 7-clorododecafluoro-heptanoilo, 7-clorododecafluoro-heptanoilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, nona-fluoro-3,6-dioxa-heptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxaheptanoilo, perfluoroheptanoilo, metoxibenzoilo, metilo 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxilo, 3,6-dicloro-2-metoxi-benzoilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzoilo, 2-bromo-propionilo, omega-aminocaprilo, decanoilo, N-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentilo-propionilo, 1-benceno-carboxilo, O-acetilmandeilo, pivaloílo-acetilo, 1-adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridinadicarboxilo, ciclopropano-carboxilo, ciclobutano-carboxilo, perfluorociclo-metilo-carboxilo, 4-metilo-carboxilo, perfluorociclo-metilo-carboxilo, 4-metilbenciclo-metilo-carboxilo clorometilo isoxazolilo carbonilo, perfluorociclohexilo carboxilo, crotonilo, 1-metilo-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1 -pirrolidincarbonilo, 4-fenilbenzoilo. Cuando se usa el término acilo, se pretende que sea una descripción específica e independiente de acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neoheptanoilo, fenilacetilo, difenilacetilo, ct-trifluoro-fenilacetilo, bromoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, 2-tiofenoacetilo, terc-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, metoxibenzoílo, 2-bromo-propionilo, decanoilo, N-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentilo-propionilo, 1-bencenocarboxilo, pivaloílo acetilo, 1-adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridinadicarboxilo, ciclopropanocarboxilo, ciclobutano-carboxilo, 4-metilbenzoilo, crotonilo, 1-metilo-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 4-fenilbenzoilo.
[0024] El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que R" se ha definido anteriormente, es alquilo inferior.
[0025] El término 'base nucleico base nucleica natural' y 'modificado' se refiere a bases de “purina” o "pirimidina" tal como se definen a continuación.
[0026] El término base "purina" o "pirimidina" incluye, pero no se limita a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en el que acilo es C(O) (alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo), N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, N6-purina acetilénica, N6-acilo purina, N6-hidroxialquilo purina, N6-alcilaminopurina, N6-tioalquilo purina, N2-alquilpurinas, N2-alquilo-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2-y/o 4-mercaptopyrmidine, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidina acetilénica, C5-pirimidina acilo, N4-acetilocitosina, N4-benzoilcitosina, N4-pirimidina alquilo, C5-hidroxialquilo purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-yodopirimidina, C6-lodopirimidina, C5-Br-vinilpirimidina, C6-Br-vinilpirimidina, C5-nitropirimidina, C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquilo-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la base se pueden proteger según sea necesario o deseado. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo y f-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo y grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y ptoluenosulfonilo.
[0027] El término "amino ácido" incluye amino ácidos de origen natural y sintético a , p y o 8, e incluye, pero está no limitado a, los aminoácidos encontrados en las proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una realización preferida, el aminoácido está en la configuración L. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptófano, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoílo, glutaílo, histinaílo, glutaroílo, histinaílo, glutaroilo, histinaílo, glutaroilina p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p-isoleucinilo, pprolinilo, p-fenilalaninilo, p-estriptofanoílo, p-metioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p-tirosinilo, pasparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoilo, p-glutaroilo, p-lisinilo, p-argininilo o p-histidinilo. Cuando se utiliza el término aminoácido, se considera una descripción específica e independiente de cada uno de los ésteres de glicina a, p, y o 6, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L.
[0028] El término "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se usa en el rendimiento de la memoria descriptiva para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (tal como un éster, éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto que, tras la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos como calcio y magnesio, entre muchos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser sales de adición de ácido cuando se forman con un átomo de nitrógeno. Dichas sales se derivan de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, tartárico y similares. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo, hidrolizado u oxidado, en el huésped para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en un resto funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que pueden ser oxidados, reducidos, aminados, desaminados, hidroxilados, deshidroxilados, hidrolizados, deshidrolizados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados para producir el compuesto activo.
[0029] Los solicitantes han desarrollado un nuevo procedimiento práctico y eficiente para la síntesis de derivados de 2-C-alquilo 2-desoxi-2-sustituidos-D-ribofuranosa, los intermedios clave a 14 (Esquema 1) y derivados y análogos de los mismos usando o sin usar catalizadores quirales. El paso clave en la síntesis de 14 es la conversión asimétrica de 41 a 42 usando catalizadores quirales (Esquema 4). La síntesis descrita anteriormente de 42 requiere catalizadores Sharpless AD, tales como dihidroquinidina (DHQD) y derivados. La presente descripción se refiere a la preparación estereoselectiva de 41 a 42 usando osmio, osmato o permanganato sin catalizadores quirales. Los solicitantes en esta presente invención también desarrollan un proceso práctico y eficiente para la síntesis de 49 a partir de 42 usando la abertura nucleofílica del sulfato cíclico 50 (Esquema 6) de manera altamente estereoespecífica y regioselectiva. El procedimiento representado en los Esquemas 4, 5 y 6 es el método de elección actual para la síntesis preparativa de 14 y derivados relacionados.
Esquema 4
Figure imgf000008_0001
Reactivo: (a) CH2CI2, ta, 12h (b) AD-mezcla-p, 1:1 f-BuOH-l-hO, MeSO2NH2, 0 °C, 24 h; o (b ): deshidroxilacion estereoselectiva sin catalizadores quirales; (c) BzCl/Py, ta; (d) DAST/THF, ta; (e) MeCN/H2O/CF3CO2H, 80-90 °C; (f) destilación azeotrópica; (g) BzCl/py/CH2Cl2, ta.
Esquema 5
Figure imgf000008_0002
Reactivo: (a) HCl/EtOH (b) BzCl/Py (c) DAST
Esquema 6
Figure imgf000009_0001
Reactivo: (a) SOCI2, Et3N, CH2CI2: (b) TEMPO-NaOCI, (c) TEAF (d) HCl (e) AcOH o Dowex-H+ (f) BzCl/Py; (g) LiAI(Obu-t)3H; (h) Ac2O; bases sililadas/condición de Vorbruggen; (j) NH3/MeOH
I. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS
(i) Síntesis del sulfito cíclico (Illa) y sulfato cíclico (IlIb)
[0030] Esta descripción se refiere al procedimiento para la preparación de los 2'-F-nucleósidos y otros 2'-nucleósidos sustituido de la fórmula general IB y IB-L- mediante el uso de la apertura nucleófila del sulfito cíclico, IIIa (X = SO), sulfato, IIIb (X = SO2), de la fórmula, III de manera altamente estereoespecífica y regioselectiva, a través de las lactonas de la fórmula, IV.
Figure imgf000009_0002
[0031] en donde la fórmula IB, IB-L, III, IV tiene las siguientes especificaciones:
R1 es independientemente un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido; alternativamente, R1 es una parte de alquileno cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-) o trimetileno (-CH2CH2CH2-) formando un grupo pentilo cíclico o hexanilo cíclico;
R2, R3 son independientemente hidrógeno, un alquilo inferior (C1-C6) que incluye, pero no se limita a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo que incluye, pero no se limita a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido que incluye, pero no se limitan a vinilo, halovinilo (F-CH = C), etinilo opcionalmente substituido, incluyendo, pero no limitado a haloetinilo (FC = C), opcionalmente sustituido alilo incluyendo, pero no limitado a haloalilo (Fh C = CH-CH2-);
R4 es independientemente hidrógeno, arilo incluyendo, pero no limitado a fenilo, arilo alquilo, incluyendo, pero no limitado a, bencilo, alquilo inferior, incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, propilo. Nu es F;
X es SO2, SO, o CO; y
B es una base nucleica natural o modificada.
[0032] En una realización, la fórmula, IB es:
Figure imgf000010_0001
en donde,
R2, R3 son independientemente hidrógeno, un alquilo inferior (C1-C6), incluyendo, pero no limitado a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, incluyendo, pero no limitado a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a vinilo, halovinilo (F-CH = C), etililo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloetinilo (FC = C), alilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC = CH-CH2-);
B es una base nucleica natural o modificada.
[0033] La presente divulgación se refiere a procedimientos para la síntesis de un compuesto, 2-alquilo-4,5-di-O-protegido-2,3-dihidroxi-ácido pentanoico éster de la siguiente fórmula general 42B, que es el intermediario importante en la síntesis de nucleósidos anti-VHC de fórmulas generales [I] y [II] (a continuación).
Figure imgf000010_0002
en donde R', R” = isopropilideno, bencilideno o ciclohexilideno o similar, o una parte del grupo cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-), o trimetileno (-CH2CH2CH2-) formando un grupo ciclopentilo o ciclohexanilo, respectivamente; R' y R” pueden ser independientemente alquilo inferior de C1-C6 o arilo de C6-C20), bencilo y otros bencilo opcionalmente sustituido, trialquilsililo, t-butilo-dialquilsilo, t-butildifenilsililo, TIPDS, THP, MOM, MEM y otros grupos protectores opcionalmente de éter; o H, acetilo, benzoilo y otra acilo opcionalmente sustituido (R' y son -C(O)-R, en el que R puede ser alquilo inferior de C1-C6, o arilo de C6-C20, bencilo u otro bencilo opcionalmente sustituido);
R1, R2 son independientemente hidrógeno, arilo (C6-C20) y un alquilo inferior (C1-C6) que incluye metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo que incluye fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido que incluye vinilo, halovinilo (F-CH = C), etinilo opcionalmente sustituido incluyendo haloetinilo (FC = C), opcionalmente sustituido alilo incluyendo haloalilo (FHC = CH-CH2-); y R3 es independientemente hidrógeno, arilo incluyendo fenilo, arilo alquilo, incluyendo, pero no limitado a, bencilo, alquilo inferior (C1-6) incluyendo metilo, etilo, o propilo.
[0034] La invención como se describe en el presente documento también se refiere a compuestos de la siguiente fórmula general 49B, que se prepara a partir de derivados de éster de 2-alquilo-4,5-di-O-protegidos-2,3-dihidroxi-ácido pentanoico de general fórmula [42B].
Figure imgf000011_0001
en donde R3 y R5 pueden ser independientemente H, CH3, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 2-metilbenzoilo, parafenilbenzoilo y -C(O)-R, donde R es un alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, o un arilo C6-C20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato; preferiblemente acetilo, benzoilo, pivaloilo, 4-nitrobenzoilo, 3-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 3-clorobenzoilo, 2-clorobenzoilo, bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo, trialquilsililo, t-butilo-dialquilsilo, t-butildifenilsililo, THP, MOM, MEM; o, alternativamente, R3 y R5 están unidos a través de -SiR2-O-SiR2- o -SiR2-, en donde R es Me, Et, N-Pr o i-Pr.
Figure imgf000011_0002
en donde
X es F,
Y es N o CH,
Z es halógeno, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR' o R'
R2' es alquilo de C1-C3, vinilo o etinilo
R3' y R5' pueden ser iguales o diferentes H, alquilo, aralquilo, acilo, acetal cíclico como 2',3'-O-isopropilideno o 2',3-Obencilideno, o 2',3'-cíclico carbonato.
R2, R4, R5 y R6 son independientemente H, halógeno que incluye F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', N3, NH2, NHR', NR”, NHC(O)OR', alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, como CF3 y CH2CH2F,alquenilo inferior de C2-C6 como CH = CH2, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6 como CH = CHCl, CH = CHBr y CH = CHI, alquinilo inferior de C2-C6 como C = CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6 como CH2OH y CH2CH2OH, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R'; y,
R' y R" son iguales o diferentes y son alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido (particularmente cuando el alquilo es un resto de aminoácido), cicloalquilo, alquinilo opcionalmente sustituido de C2-C6, inferior opcionalmente sustituido alquenilo de C2-C6, o acilo opcionalmente sustituido.
[0035] La reacción del éster de sulfato cíclico, 50 (Esquema 6) con fluoruro de tetraetilamonio o fluoruro de tetrametilamonio 51 (Esquema 6) generaron cuantitativamente el sulfato fluorado, en altamente estereoespecífica y regioselectiva manera. Después de la ciclación catalizada por ácido se obtiene el 2'-fluoro-2-C-metilo-y-ribonolactona, 53 con alto rendimiento.
[0036] La presente descripción se basa en este descubrimiento y proporciona un proceso para la preparación de la 2' -deoxinucleósidos 2'-sustituidos, I y II, usando las reacciones descritas en la presente memoria.
[0037] (2S, 3R, 4R)-4,5-O-alquilideno-2-dimetilo-2, 3, 4, 5-tetrahidroxi-2-metilo-ácido pentanoico etilo éster (42B), puede prepararse por dihidroxilación asimétrica (AD) o dihidroxilación estereoselectiva del producto Wittig 41 con o sin catalizadores quirales. El producto Wittig 41, a su vez, puede prepararse fácilmente a partir del glicerraldehído (R) protegido (Esquemas 7, 8), donde R1 es independientemente un alquilo inferior (C1-C6) que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, opcionalmente sustituido fenilo, bencilo opcionalmente sustituido. O R1 es una parte del grupo cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-) o trimetileno (-CH2CH2CH2-) formando un grupo ciclopentilo o ciclohexanilo, respectivamente. R2, R3 son independientemente hidrógeno, un alquilo inferior (C1-C6) que incluye, pero no se limita a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo que incluye, pero no se limita a fiuorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido que incluye, pero no se limitan a vinilo, halovinilo (F-CH = C), etinilo opcionalmente substituido, incluyendo, pero no limitado a haloetinilo (FC = C), opcionalmente sustituido alilo incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC = CH-CH2-); y R4 es acilo que incluye, pero no se limita a acetilo, benzoilo, arilalquilo que incluye pero no se limita a bencilo, alquilo inferior (C1-10) que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, CH2R donde R es hidrógeno, alquilo inferior (C1-10) que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo.
Esquema 7
Figure imgf000012_0001
[0038] El diol (42B) se puede convertir en el sulfito cíclico (IlIa) por tratamiento con cloruro de tionilo (SOCb) en presencia de alquilamina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina, que luego se pueden oxidar usando los oxidantes seleccionados de un primer grupo que consiste en RuCl3, KMnO4 y TEMPO o una combinación del primer grupo y uno del segundo grupo que consiste en NaIO4, KIO4, HIO4, mCPBA, NaOCl y oxona. El disolvente de esta etapa se selecciona de uno o más del grupo que consiste en cloroformo, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, benceno y tolueno, solos o en combinación con agua. (Gao Y y col. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539, Berridge y col. J. Org. Chem. 1990, 55, 1211-1217). También es posible que el diol se convierta directamente en sulfato cíclico (Vb) por tratamiento con cloruro de sulfurilo o sulfurilo diimidazol. Por otro lado, el diol 42B puede convertirse en carbonato cíclico (lllc) mediante tratamiento con carbonilo diimidazol o dimetilóxido de carbonilo (Esquema 8) (Chang, et al Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219-3222).
Esquema 8
Figure imgf000012_0002
(ii) Síntesis de 2-desoxi-D-ribono-y-lactona sustituida, 53B
[0039] El sulfato cíclico (IIIb, Esquema 8) puede convertirse en el éster de sulfato fluorado de la fórmula, 51B (Esquema 9), con alto rendimiento y con alta regioselectividad y estereoespecificidad, por tratamiento con fluoruro de tetraalquilamonio que incluye, pero no se limita a fluoruro de tetrametilamonio (TMAF), fluoruro de tetraetilamonio (TEAF), o fluoruro de tetrabutilammomnio (TBAF), o difluoruro de tris(dimetilamino) azufre (trimetilsililo) (TAS-F) (Fuentes J, et al Tetrahedron lett. 1998, 39, 7149-7152) en un disolvente prótico polar como acetona, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo (Esquema 9). Los fluoruros metálicos como el fluoruro de plata (AgF), el fluoruro de potasio (KF), el fluoruro de cesio (CsF) o el fluoruro de rubidio (RbF) se pueden usar solos o con una cantidad catalítica de fluoruro de tetraalquilamonio, éter corona, diglime o polietilenglicol. u otro catalizador de transferencia de fase.
[0040] El sulfato cíclico (IIIb) se puede convertir en otros sulfatos 2-sustituidos de la fórmula 51B por tratamiento con NaBH4, cloruro de tetraalquilamonio, bromuro de tetraalquilamonio, NaN3 o LiN3, NH4OR, NH4SCN, CF3Itetraquis(dimetilamino)-etileno (TDAE) y nitrato de tetraalquilamonio (Gao et al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538­ 7539), KCN, LiCu(R)2 donde R es metilo, etilo, etilenilo o etinilo. De manera similar, el sulfito cíclico (IlIa) se puede convertir en el éster sustituido 52B (Chang et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219-3222). Entonces compuestos de la fórmula 51B y 52B se pueden convertir a las lactonas sustituidas de la fórmula 53B por tratamiento con un disolvente orgánico que contiene inH2O ácido tal como metanol, etanol o acetonitrilo.
[0041] En la Fórmula 53B, R2, R3 es independientemente hidrógeno, un alquilo inferior (C1-C6), incluyendo, pero no limitado a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, incluyendo, pero no limitado a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido que incluye, pero no se limita a vinilo, halovinilo (F-CH = C), etililo opcionalmente sustituido que incluye, pero no se limita a haloetinilo (FC = C), alilo opcionalmente sustituido que incluye, pero no se limita a haloalilo (f Hc = CH-CH2-). Nu es halógeno (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR o NR2 donde R es acilo incluyendo, pero no limitado a acetilo, benzoilo, arilalquilo incluyendo pero no limitado a bencilo, alquilo inferior (C1-10) que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, CH2R donde R es hidrógeno, alquilo inferior (C1-10) que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo.
Esquema 9
Figure imgf000013_0001
[0042] 53B se puede proteger selectivamente con agentes de protección apropiados a las lactonas 5-protegidas de la fórmula 53C con una base apropiada en un solvente apropiado. El grupo protector incluye, pero no se limita a lo siguiente: tritilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, benciloximetilo, benzoilo, toluoilo, 4-fenilo benzoilo, 2-, 3- o 4-nitrobenzoilo, 2-, 3-, o 4-clorobenzoilo, otro benzoilo sustituido. La base incluye, pero no se limita a lo siguiente: imidazol, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano. El disolvente incluye, pero no se limita a lo siguiente: piridina, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano.
Esquema 10
Figure imgf000013_0002
[0043] Alternativamente, la lactona 53B puede estar completamente protegida con agentes de protección adecuados con una base adecuada en un disolvente apropiado. El grupo protector (R5, R6) incluye, pero no se limita a los siguientes: metoximetilo, metoxietilo, benciloximetilo, etoximetilo, tritilo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, acilo incluyendo acetilo, pivaloilo, benzoilo, tolzoilo, tolzoilo 4-fenilbenzoilo, 2-, 3- o 4-nitrobenzoilo, 2-, 3- o 4-clorobenzoilo, otro benzoilo sustituido. La base incluye, pero no se limita a la siguiente lista: imidazol, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. El disolvente incluye, pero no se limita a piridina, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (Esquema 10).
(iv) p-glicosilación dirigida por complejación
[0044]
Esquema 10a
R
Figure imgf000014_0002
L = grupo saliente (mayor)
base
Figure imgf000014_0003
sililada
forma beta
Figure imgf000014_0001
mayor
544
[0045] El acoplamiento de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-ribofuranósido (54 : Nu = F, R3 = Me, R5 = R6 = pivaloílo) con W4-benzoilcitosina sililada en presencia de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) en CHCb dio una mezcla de a/p-anómeros con una proporción de 2/1 a favor del isómero a . Sin embargo, el anómero p se obtuvo como producto principal (a/p = 1/4,9) en la misma reacción catalizada por SnCl4 en condiciones similares. Se proponen posibles mecanismos en el Esquema 10A (R5 y R6 son grupos protectores de O que pueden ser acilo o sililo o alquilo o aralquilo con C1-20). El tratamiento de 54 con W4-benzoilcitosina sililada en presencia de TMSOTf en CHCb formó una oxonio intermedio 54-i. La base sililada podría atacar 54-1 desde el lado superior para dar el p-anómero 55B o desde abajo para proporcionar el a-anómero 55B-alfa. Debido a la estereoimpedimento en el lado superior causada por el grupo 2-metilo, la base sililada atacó el Intermedio 54-i principalmente desde el fondo (lado menos estereoimpedido) para proporcionar una mezcla de anómeros a/p con una relación de 2/1 a favor de a-anómero. Mientras que el tratamiento de 54 con W4-benzoilcitosina sililada en presencia de SnCl4, un complejo de 54-ii se formó en lugar de oxonio 54-i. La W4-benzoilcitosina sililada atacó 54-ii desde el lado ascendente menos impedido por el estereo para dar una mezcla de anómeros a/p con una proporción de 1/5 a favor del anómero p.
[0046] El compuesto 54 puede prepararse a partir de la lactona protegida de la fórmula, 49B, que puede reducirse con DIBALh o hidruro de tri-ferc-butoxialuminio de litio y otro agente reductor de hidruro al lactol, que luego puede convertirse en el acilato por acilación con haluro de acilo, o anhídrido de acilo, en presencia de una base apropiada en un disolvente apropiado. El haluro de acilo o el anhídrido de acilo incluye, pero no se limita a la siguiente lista: cloruro acético, cloruro de benzoilo opcionalmente sustituido, anhídrido acético, anhídrido de benzoilo opcionalmente sustituido. La base incluye, pero no se limita a lo siguiente: imidazol, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. El solvente incluye, pero no se limita a la siguiente lista: piridina, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano.
(v) Síntesis de los L-nucleósidos, IB-L
[0047] Los procedimientos para la serie D de la fórmula I y II pueden ser utilizados para la preparación de los L-nucleósidos de la fórmula, iB-L a partir de los (S)-gliceraldehídos (esquema 11).
Esquema 11
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(vi) Síntesis de 2-alquilo-4,5-di-O-protegido-2, 3-dihidroxi-ácido pentanoico
[0048] Actualmente, el procedimiento más preferible para la síntesis de nucleósidos de las estructuras generales I y II es la preparación de un derivado del resto 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-D-ribofuranosilo de I y II como se muestra en el Esquema 4, Esquema 5 y Esquema 6, arriba a través de (i) síntesis de los derivados intermedios de éster de 2-alquilo-4,5-di-O-protegido-2,3-dihidroxi-ácido pentanoico de estructura general I, (ii) conversión de 42B en la 2-desoxi-2-fluoro-2- C-metilo-D-ribono-Y-latona 3,5-protegida de la estructura general 49B, y (iii) conversión de 49B en nucleósidos de purina y pirimidina de general estructuras de I y II. El paso clave en el Esquema 4 es la dihidroxilación catalizada por osmio estereoselectiva del intermedio olefínico 41 en 42 en presencia del costoso catalizador Sharpless AD. En lugar del catalizador Sharpless, si se usan otros compuestos quirales como la L-quinidina, la reacción también se realiza sin problemas dando el 42 deseado. Kishi et al. han propuesto que en la dihidroxilación OSO4 de los derivados de alcohol alílico (ésteres, éteres, acetales o cetales), el curso principal de reacción se produzca en la cara del enlace olefínico opuesto al del grupo hidroxilo o alcoxilo preexistente, (Tetrahedron Lett, 1983, 24, 3943). Algunos ejemplos se muestran en el Esquema 12 (Tetrahedron Lett, 1983, 24, 3947). En todos los casos, el producto principal surgió de la adición de OSO4 desde el lado anti del oxígeno en el carbono secundario vecino. Sin embargo, la estereoselectividad no es lo suficientemente alta para la síntesis preparativa.
Esquema 12
Figure imgf000015_0002
[0049] Alentados por la regla de Kishi, que presenta que la estereoquímica se formula como derivada del enfoque preferencial de tetróxido de osmio a ocurrir en la cara del enlace olefínico opuesto al del grupo hidroxilo o alcoxilo preexistente, se llevaron a cabo dihidroxilaciones de 41 en las condiciones originales pero sin ningún catalizador quiral, incluido el catalizador Sharpless AD. La dihidroxilación de 41 usando el sistema Ke3Fe(CN)6/K2OsO2 (OH)4/K2CO3 sin catalizadores quirales da al producto con un rendimiento del 77%, producto que es una mezcla 5:1 de isómeros con el predominante el isómero deseado es el 42. La reacción de olefina 41 con OSO4 usando N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) como oxidante sin catalizadores quirales dio una mezcla 5:1 de 42 y su isómero con un rendimiento del 79%. Lo más sorprendente es que cuando el hidroperóxido de t-butilo (TBHP) se usa como oxidante en presencia de una cantidad catalítica de OSO4 en acetona y acetato de amonio como tampón (la combinación de reactivos se usó en la síntesis de alditoles por Masamune y Sharpless (J. Org. Chem, 1982, 47, 1373)), el producto cristalino aislado es el 42 deseado prácticamente puro. Por lo tanto, este procedimiento es muy superior a los métodos OSO4/NMO y Fe(CN)63-. A una escala de 10 mmolar, el diol 42 deseado se forma exclusivamente y se aísla con un rendimiento del 87%. No se detectó contaminación por el otro isómero en este producto mediante análisis vigorosos de 1H RMN.
[0050] Es bien sabido que en la oxidación de OSO4 el Intermedio es el osmato V cíclico (abajo) (Criegee, Liebigs Ann. Chem., 1936, 522, 75). La dihidroxilación cis de olefinas con permanganato de potasio en medios alcalinos se conoce desde hace bastante tiempo (Robinson y Robinson, J. Chem. Soc., 1925, 127, 1628), y esta reacción parece proceder a través de un éster cíclico VI. Por lo tanto, se han realizado intentos de dihidroxilación de permanganato.
Figure imgf000016_0001
[0051] Los informes anteriores han indicado que dihidroxilación de permanganato de olefinas en condiciones ácidas o neutras causan sobre-oxidación de los productos de diol iniciales con producción concomitante de cetonas y carboxilatos. Solo en condiciones alcalinas se puede desacelerar la oxidación adicional de los productos de diol. Al ser 41 un éster carboxílico, la reacción no puede realizarse en álcali acuoso. Hazra y col. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 1667) describe la dihidroxilación exitosa de olefinas altamente sustituidas a los dioles correspondientes usando permanganato de tetradeciltrimetilamonio (TDTAP) en una mezcla de t-BuOH, diclorometano y agua en presencia de 0,1 equivalentes de KOH. La aplicación de este método a la dihidroxilación de 41 da como resultado la formación rápida (dentro de 10 minutos a temperatura ambiente) de una mezcla de 42 y su diastereómero en una relación de 8:1, que se aísla con un rendimiento del 71%. La oxidación ocurre mucho más rápido en reacciones similares sin KOH, pero el rendimiento de 42 no mejora.
[0052] Mukaiyama et al. (Chem. Lett., 1983, 173) describieron la dihidroxilación de olefinas con KMnO4 y 18-corona-6 éter en diclorometano a -40° C. Los intentos de dihidroxilación de 41 en condiciones de Mukaiyama pero a diferentes temperaturas ofrecen una mezcla 6:1 de 42 y su diastereómero con un rendimiento del 50% a -40° C y la misma mezcla con un rendimiento del 94% a -10° C.
[0053] Sorprendentemente, en contraste con la enseñanza de la técnica anterior que describe que la oxidación de un doble enlace con KMnO4 avanza a través de diol en donde el diol resultante se oxida rápidamente aún más sin la presencia de base, diol 42 se encontró que aislable cuando el 41 correspondiente se trata con KMnO4 sin álcali añadido y éter corona. En t-butanol puro, la oxidación no se produce incluso a temperatura ambiente durante dos días. La adición de agua a la mezcla promueve la reacción. Se ha encontrado que la mayor cantidad de agua en los medios de reacción más rápida procederá la reacción con una mala selectividad de 42 producción; cuanto menos agua, más lenta es la reacción pero mejora la selectividad. En cualquier caso, el rendimiento es bastante pobre debido a una mayor oxidación.
[0054] Lo más sorprendente, y en contradicción con la técnica anterior, el tratamiento de 41 con KMnO4 se encuentra en acetona para dar una mezcla 10:1 en un rendimiento cuantitativo, el 42 deseado siendo el componente principal. Se encuentra que la estereoselectividad mejora al realizar la reacción en una mezcla de acetona y piridina.
[0055] Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a la comprensión de la invención. Esta sección no pretende, y no debe interpretarse, limitar de ninguna manera la invención establecida en la reivindicación que sigue a continuación.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
(2S, 3R, 4R)-4,5-O-isopropilideno-2,3-O-sulfurilo-2,3,4,5-tetrahidroxi-2-metilo-ácido pentanoico éster etílico (IlIb, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3)
[0056] A una solución de (2S, 3R, 4R)-4,5-O-isopropiliden-2, 3,4, 5-tetrahidroxi-2-éster etílico del ácido metilpentanoico (R1 = CH3 , R2 = H, R3 = CH3) (2,0 g, 8,06 mmol) en cloruro de metileno anhidro (40 ml) que contiene trietilamina (3,4 ml) se añadió a 0° C de cloruro de tionilo (0,88 ml, 12,08 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos, se diluyó con éter frío (100 ml), se lavó con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2), se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar un residuo (IIIa, R1 = CH3 , R2 = H, R3 = CH3 ) que se disolvió en acetonitrilo-tetraclorometano (10:10 ml). A la solución obtenida se añadió a temperatura ambiente peryodato de sodio (2,58 g, 12,06 mmol), tricloruro de rutenio (16 mg, 0,077 mmol) y agua (14 ml) posteriormente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, éter diluido (100 ml), se lavó con agua (50 ml x 2), solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2), se secó con sulfato de sodio, se concentró y se coevaporó con tolueno (30 ml x 3) hasta un residuo almibarado, el sulfato IlIb (2,23 g, 89%) que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (CDCb) 8 (ppm) 5,04 (d, 1H, J = 9,6 Hz, H-3), 4,37 (m, 1H, H-4), 4,29 (q, 2H, J = 7,6 Hz, CH2CH3 ), 4,17 (dd, 1H, J = 5,6, 9,6 Hz, H-5), 4,05 (dd, 1H, J = 3,2, 9,6 Hz, H-5'), 1,8 (s, 3H, CH3-2 ), 1,38 (s, 3H, (CH3) 2 C), 1,32 (t, 3H, J = 6,8Hz, CH2CH3), 1,31 (s, 3H, (CH3)2C).
EJEMPLO 2
Sal de tetrabutilamonio de éster etílico del (2R, 3S,4R)-2-fluoro-4,5-0-isopropilideno-2-metilo-3-sulfooxi-3,4,5-ácido trihidroxipentanoico (51B, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3, Nu = F, M = tetrabutilamonio)
[0057] Método 1: A una solución del sulfato del Ejemplo 1 (628 mg, 2,02 mmol) en tetrahidrofurano anhidro IIIb se añadió a 0° C fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, secado con tamices moleculares 4Á) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos, se añadieron otros 2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, se secó con tamices moleculares de 4 Á, 3 ml), y luego la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, luego se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc) para dar el sulfato fluorado, como un jarabe (350 mg, 38%). 1H RMN (CDCb) 8 (ppm) 4,66 (dd, 1H, J = 9,6, 25,6 Hz, H-3), 4,48 (dd, 1H, J = 5,2, 8,8 Hz, H-4), 4,20, 4,07 (2m, 4H, H-5, OCH2CH3 ), 3,21 (m, 8H, N(CH2CH2CH2CH3) 4), 1,69 (d, 3H, J = 22,4 Hz, CH3-2 ), 1,59 (m, 8H, N(CH2CH2CH2CH3) 4), 1,39 (m, 8H, CH2CH2 CH2CH3M, 1,27-1,25 (m, 9H, OCH2CH3 , (CH3)2C), 0,96 (t, 12H, J = 6,8 Hz, CH2CH2CH2CH3K
[0058] Método 2: A una solución del sulfato cíclico IIIb (480 mg, 1,55 mmol) en tetrahidrofurano anhidro se añadió a 0° C de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano, se neutralizó con HF-piridina, 3,1 ml) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 39 horas, se concentró y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cb:MeOH = 10:1) para el sulfato fluorado como un jarabe (280 mg, 39%).
EJEMPLO 3
2-Desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-D-ribono-y -latona (53B, R2 = H, R3 = CH3, Nu = F)
[0059] Mezcla A del producto del Ejemplo 2 (170 mg, 0,370 mmol), ácido trifluoroacético (0,8 ml) y agua (2 ml) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a 80° C durante 1,5 horas, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua (10 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La capa acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos: acetato de etilo = 1:1 a CH2Cl2 : MeOH = 20:1) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (60 mg, 100%). 1H RMN (CDCb) 5 (ppm) 6,06 (d, 1H, J = 6,8 Hz, HO-3), 5,16 (t, 1H, J = 4,8 Hz, HO-5), 4,26 (m, 1H, H-4), 3,98 (ddd, 1H, J = 7,2, 8,0, 23,2 Hz, H-3), 3,78 (ddd, 1H, J = 2,0, 5,2, 12,8 Hz, H-5), 3,55 (ddd, 1H, J = 4,4, 5,6, 12,4 Hz, H-5'), 1,48 (d, 3H, J = 24 Hz, CH3 -2); 13C RMN (CDCb) 5 (ppm) 171,2 (d, J = 21,2 Hz, C-1), 92,5 (d, J = 177,5 Hz, C-2), 83,37 (C-4), 70,2 (d, J = 15,9 Hz, C-3), 59,0 (C-5), 17,1 (d, J = 25,0 Hz, CH3-C-2 ).
EJEMPLO 4
3,5-Di-O-benzoílo-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-D-ribono-y -latona (49B, R2 - H, R3 = CH3, R5 = Bz, R6 = Bz, Nu = F).
[0060] El compuesto del Ejemplo 3 (60 mg, 0,16 mmol) se disolvió en piridina anhidra (1 ml) y se añadió cloruro de benzoílo (0,3 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió agua (1 ml), se agitó durante 20 minutos, se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua (2 ml) y 1 M HCl (2 ml x 3) y secado con sulfato de sodio. Tras la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos: acetato de etilo = 10:1) para dar 3,5-di-O-benzoílo-2-desoxi-2-fluoro-D-ribono-Y-latona como un sólido blanco (118 mg, 87%). 1H RMN (CDCb) 5 (ppm) 8,08 (m, 2H, aromático), 7,99 (m, 2 H, aromático), 7,63 (m, 1H, aromático), 7,58 (m, 1H, aromático), 7,49 (m, 2H, aromático), 7,43 (m, 2H, aromático), 5,51 (dd, 1H, J = 7,2, 17,6 Hz, H-3), 5,00 (m, 1H, H-4), 4,78 (dd, 1H, J = 3,6, 12,8 Hz, H-5), 4,59 (dd, 1H, J = 5,2, 12,8 Hz, H-5'), 1,75 (d, 3H, J = 23,6 Hz, CH3-2 )
EJEMPLO 5
Sal de tetraetilamonio de (2R, 3S,4R)-4,5-dihidroxi-2-fluoro-4,5-0-isopropilideno-2-metilo-3-sulfoxi-ácido pentanoico éster etílico (51B, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3, Nu = F, M+ = tetraetilamonio)
[0061] Método 1. A una solución del sulfato de IlIb (Esquema 9) (1,96 g, 6,32 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) se añadió a 0° C hidrato de fluoruro de tetraetilamonio (1,39 g, 9,13 mmol) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos, se concentró y se evaporó conjuntamente con tolueno para dar un semisólido (51b) (3,35 g, crudo, la RMN de protón mostró prácticamente un producto). 1H RMN (CDCb) ó (ppm) 4,61 (dd, 1H, J = 9,2, 25,6 Hz, H-3), 4,51 (dd, 1H, J = 5,2, 9,2 Hz, H-4), 4,23-4,05 (m, 4H, H-5, OCH2CH3), 3,32 (q, 8H, J = 7,2 Hz, N(CH2CHa) 4), 1,69 (d, 3H, J = 23,2 Hz, CHa-2), 1,31-1,24 (m, 21H, OCH2CH3, (CH3)2C, N(CH2CH3)4.
[0062] Método 2: A una solución del sulfato de IlIb (148 mg, 0,477 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se agregó a 0° C de fluoruro de tetraetilamonio hidrato (107 mg, 0,717 mmol) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas, se concentró y se evaporó conjuntamente con tolueno para dar un semisólido (257 mg, crudo, la RMN de protón mostró prácticamente un producto)
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
Preparación de 1-(2-desoxi-2-fluoro-2-metilo-3,5-O-3,5 dipivaloílo-ribofuranosilo-N4-benzoilcitosina (11b, R5 = R6 = pivaloilo, R2 = H, R3 = Me).
[0063] A una solución de 49B, (Esquema 6) (Nu = F, R2 -H, R3 = Me, R5 = R6 = pivaloilo, 3,44 g, 10,36 mmol) en THF (70 ml) se añadió LiAl (t-BuO)3H (13,47 mmol, 1 M en THF, 13,47 ml) a -20° C a -10° C y la solución resultante se agitó a -10° C a -15° C durante 2 h. A la solución se le añadió un LiAl adicional (t-BuO)3H (1,35 ml, 1,35 mmol) y la solución se agitó a -10°C durante 1 hora. Se añadió agua helada (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml), y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó para dar lactol bruto que se disolvió en CH2Cl2 (50 ml). A la solución se añadió Et3N (31,08 mmol, 4,24 ml), 4-dimetilaminopiridina (1 mmol, 122 mg) y cloruro de trimetilacetilo (20,7 mmol, 2,55 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. EtOAc (200 ml) se añadió, y la solución orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó (Na2SO4). Se eliminó el disolvente y el residuo se evaporó conjuntamente con tolueno (2x20 ml) para dar un intermedio bruto (5, 6,74 g) para la siguiente reacción de acoplamiento sin purificación.
[0064] Una suspensión de N4-benzoilcitosina (6,06 mmol, 1,30 g) y (NH4)2SO4 (30 mmg) en HMDS (16,7 ml) se calentó a reflujo durante 5 h, y la solución transparente se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (50 ml). A la solución se añadieron 54 en bruto (1,96 g, Esquema 6) y SnCL (1,42 ml, 12,12 mmol) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 24 h. y enfriado a 0° C. A la solución se añadió NaHCO3 (6,11 g, 72,72 mmol) y EtOAc (50 ml). A la mezcla se le añadió H2O (2 ml) lentamente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El sólido se eliminó por filtración. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó para dar jarabe como mezcla cruda de p/a-anómeros con una relación de 4/1 a favor del p-isómero . El producto bruto se disolvió en MeOH (1 ml) a 50° C. A la solución se le añadieron hexanos (10 ml). Se dejó que la mezcla permaneciera a temperatura ambiente durante 1 hora, luego a 0°C durante 2 horas. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos para dar el producto 55, Esquema 6 (323 mg, 20,3% de 49). Licor madre se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (20-50% de EtOAc en hexanos) para dar segunda cosecha de 55. H-RMN (CDCb): ó 8,82 (br s, 1H, NH), 8,10, 7,89, 7,62, 7,52 (m, 7H, H-5, H-6, 5Ph-H), 6,41 (d, J = 18,4Hz, 1H, H-1'), 5,10 (m, 1H, H-3'), 4,45 (d, J = 9,6Hz, 1H, H-4'), 4,36 (t, J = 2,8Hz, 2H, H-5'), 1,35 (d, J = 22,0Hz, 3H, Me), 1,29, 1,23 [ss, 18H, C (Me) 3].
EJEMPLO 7
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico etil éster ( 42)
N-óxido de 4-metilmorfolina como oxidante con catalizador de osmio.
[0065] A una solución agitada del compuesto 41 (214 mg, 0,1 mmol) en t-BuOH en atmósfera de argón se añadió una solución de N-óxido de 4-metilmorfolina (0,47 ml, solución al 50% en peso en H2O) y agua (0,2 ml). Se agrega una solución al 2,5% en peso de tetraóxido de osmio en alcohol terc-butílico (0,51 mL), y la mezcla se agita durante 5 h a temperatura ambiente en un baño de agua. La mezcla se evapora a vacío para dar un jarabe, que se destiló azeotrópicamente con H2O (3 x 10 ml) para eliminar 4-metilmorfolina. El residuo 21 se seca por adición y evaporación de EtOH (2 x 10 ml) para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar el producto deseado y su isómero (196 mg, 79%) como un sólido. La RMN de protón indica que la proporción del producto deseado a su isómero es de alrededor de 5:1. La recristalización de la mezcla a partir de hexanos/acetato de etilo da un producto puro (91 mg, 37,4% del material de partida) como un sólido cristalino. 1H RMN (DMSO-d6) ó 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1,24 (s, 3H, CH3), 1,25 (s, 3H, CH3), 1,28 (s, 3H, 2 -CH3), 3,67 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,85, 4,06 y 4,12 (m, 4 H), 4,97 (s, 1H, 2-OH, D2O intercambiable), 5,14 (d, J = 7,6 Hz, 2-OH, D2O intercambiable).
EJEMPLO 8
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico etilo éster ( 42) Ferricianuro de potasio como oxidante con catalizador de osmio.
[0066] Un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, se carga con 5 ml de alcohol terc-butílico, 5 ml de agua, y una mezcla de K3Fe(CN)6 (0,98 g), K2CO3 (0,41 g) y K2OsO2(OH)4 (3,2 mg). La agitación a temperatura ambiente produjo dos fases claras; la fase acuosa inferior aparece de color amarillo brillante. Se añade metanosulfonamida (95 mg) en este punto. La mezcla se enfría a 0°C, después de lo cual precipitan algunas sales, se añaden 214 mg (1 mmol) del compuesto 41 de una vez, y la suspensión heterogénea se agita vigorosamente a 0°C durante 24 h. A la mezcla se le añade sulfito de sodio sólido (1,5 g) mientras se agita a 0° C, y luego la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 30-60 min. Se agrega acetato de etilo (10 ml), y después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar el producto (190 mg, 77%) como un sólido, la RMN de protón indica que la relación del producto deseado a su isómero es de alrededor de 5:1. La recristalización de la mezcla con hexanos/acetato de etilo dio un producto de diol puro (102 mg, 41% del material de partida) como un sólido cristalino. El espectro de 1H RMN de este producto es idéntico al de una muestra auténtica.
EJEMPLO 9
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-propiónico etilo éster ( 42)
Hidroperóxido de t-butilo como oxidante a temperatura ambiente con catalizador de osmio.
[0067] Un matraz de 50 ml, equipado con agitador magnético, se cargó con 2 ml de acetona, 214 mg (1 mmol) del compuesto 41,65 mg de Et4NOAc^H2O, y 0,3 ml de terc-butilo hidroperóxido (5 ~ 6 M en decano). Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución clara de Et4NOAc, la solución resultante se enfría en un baño de hielo y se añaden 5 ml de OSO4 (2,5% en peso en t-BuOH) en una porción. La solución se vuelve inmediatamente marrón púrpura. Después de 1 h, el baño de hielo se retira y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 14 h. El resto del procedimiento se realiza exactamente de la misma manera que se describe anteriormente. Después de la cromatografía en columna instantánea, se obtienen 178 mg (72%) de producto como un sólido. En una 1H RMN expandida, se observa una pequeña protuberancia a 61,26 que indica la presencia de un isómero en menos del 4% en el producto.
EJEMPLO 10
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico etilo éster ( 42)
t-Butihidroperóxido como oxidante a 0° C con catalizador de osmio.
[0068] Un matraz de 250 ml, equipado con agitador magnético, se carga con 20 ml de acetona, 2,14 g (10 mmol) de compuesto 41, 650 mg de Et4NOAc^H2O, y 3 ml de terc-hidroperóxido de butilo (5 ~ 6 M en decano). Después de agitar a temperatura ambiente hasta que el Et4NOAc se haya disuelto, la solución resultante se enfría en un baño de hielo y se agregan 5 ml de OSO4 (2,5% en peso en t-BuOH) en una porción. La solución se vuelve inmediatamente marrón púrpura. La mezcla de reacción se agita luego a 0°C durante 6,5 h (controlada por TLC, hexanos: acetato de etilo = 4: 1, Rf = 0,18). Se agrega éter (40 ml) a 0°C y la mezcla resultante se trata con 5 ml de solución de NaHSO3 al 10% recién preparada en una porción. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación durante 1 h. EtOAc (100 ml) y H2O (50 ml) se añaden a la mezcla. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar el producto (2,16 g, 87%) como un sólido. No se detecta contaminación de un isómero en este producto mediante análisis vigorosos de 1H RMN.
EJEMPLO 11
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico etilo éster ( 42)
Permanganato de tetradecildimetilamonio (TDTAP) como oxidante.
[0069] A una solución agitada del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol), en t-BuOH (10 ml) y CH2Cl2 (2 ml) a temperatura ambiente se añade temperatura una solución de KOH (6 mg, 0,1 mmol) en agua seguido de TDTAP (0,420 g, 1,12 mmol) en pequeñas porciones durante un período de cinco minutos. La TLC después de 5 minutos mostró que la reacción se ha completado. La solución se apaga usando 10 ml de bisulfito de sodio saturado. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó (Na2SO4), se evaporó para dar un sólido blanco, que se disuelve adicionalmente en 5 ml de CH2Cl2, pasó a través de un tapón de gel de sílice cubierto con Celite, lavado con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se seca al vacío para dar un aceite viscoso (174 mg, 71% de rendimiento) como una mezcla 8: 1 cuyo isómero predominante es el compuesto del título.
EJEMPLO 12
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-propiónico etilo éster ( 42) Permanganato de potasio como oxidante con 18-corona-6 éter - A (a -40° C).
[0070] A una solución de compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en CH2CI2 (10 ml) y 18-corona-6-éter (37,5 mg, 0,1 mmol) se añade KMnO4 (158 mg, 1 mmol) en porciones a -40° C, y la mezcla se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Durante este tiempo la mezcla de reacción se vuelve marrón oscura. Una vez completada la reacción, la mezcla se apaga con una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml). La mezcla incolora resultante se filtra a través de una frita, y se extrajo el filtrado con acetato de etilo (2 X 25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un aceite viscoso que consiste en 10-20% de los sin reaccionar olefina material de partida a lo largo de con los dioles deseados y su isómero en una proporción de 6:1 (1H RMN). El material de partida de olefina puede eliminarse pasando a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice usando acetato de etilo al 5%: hexano. Una mezcla 6:1 de los dioles deseados se eluye de la columna con 20% de acetato de etilo/hexano, y se obtiene como un sólido blanco (200 mg ~ 80%) tras la evaporación del disolvente.
EJEMPLO 13
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico etilo éster ( 42) Permanganato de potasio como oxidante con 18-corona-6 éter - B (a -10° C).
[0071] A una solución de compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añade 37,5 mg (0,1 mmol) de 18-corona-6-éter, y la mezcla se enfría a -10° C. Se agrega KMnO4 (237 mg, 1,5 mmol) en porciones, y la mezcla se agita a -10° C durante 2 h. Durante este tiempo, la mezcla de reacción se vuelve marrón oscuro, que se trata con una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml). La mezcla resultante se filtra a través de una frita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporó para dar un sólido blanco (240 mg, 94,4%) que consiste en el producto deseado y su isómero en una proporción de 6:1.
EJEMPLO 14
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-propiónico etilo éster ( 42) Permanganato de potasio como oxidante en 1:9 H2O/t-BuOH.
[0072] A una solución de compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en t-BuOH (9 ml) y H2O (1 ml) a 0° C se añade KMnO4 (237 mg, 1,5 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Se carga una cantidad adicional (79 mg, 0,5 mmol) de KMnO4 y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. Después del tratamiento como se indicó anteriormente, se obtienen 128 mg (50%) de una mezcla de isómeros en una proporción de 8:1 como un sólido blanco en donde el componente principal es el producto deseado.
EJEMPLO 15
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico éster etílico ( 42) Permanganato de potasio como oxidante en 9:1 H2O/t-BuOH.
[0073] A una solución de compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en H2O (9 ml) y t-BuOH se añadió (1 ml) a 0° C KMnO4 (237 mg, 1,5 mmol) en porciones y agitado a la misma temperatura durante 30 minutos. Durante este tiempo la mezcla se vuelve marrón oscuro. Una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml) se añadió a la mezcla, que se filtró, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar una mezcla 4:1 de isómeros de diol como un sólido blanco (128 mg, 50%), en donde el compuesto del título es el componente principal.
EJEMPLO 16
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico etilo éster ( 42) Permanganato de potasio como oxidante en H2O a 0° C.
[0074] Una solución de KMnO4 (158 mg, 1,0 mmol) en H2O (10 ml) se añade al compuesto 41 (214 mg, 1 mmol), y la mezcla se agita a 0° C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga con una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml), y la mezcla se procesa como se indicó anteriormente. Un sólido blanco (80 mg, 32%) que se obtiene es una mezcla 4:1 de isómeros de diol en los que el compuesto del título es el componente predominante.
EJEMPLO 17
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico etilo éster ( 42)
Permanganato de potasio como oxidante en acetona.
[0075] Se agrega a una solución del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en acetona (10 ml) 37,5 mg, 0,1 mmol) y se enfría la mezcla de reacción a 0°C. A esta solución fría se agrega KMnO4 (237 mg, 1,5 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a la misma temperatura. Durante este tiempo la mezcla de reacción se vuelve marrón oscura. La mezcla de reacción se apaga con una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml) donde la solución se vuelve incolora. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 25 ml), se seca y se evapora la mezcla para dar un sólido blanco (245 mg, 96,4%) en una proporción de 10:1.
EJEMPLO 18
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-propiónico etilo éster ( 42)
Permanganato de potasio como oxidante en una mezcla de acetona y piridina.
[0076] A una solución de compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en una mezcla de acetona (9 ml) y piridina (1 ml) a 0° C se añadió KMnO4 (158 mg, 1,0 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora Después del tratamiento de la mezcla de reacción como anteriormente, 164 mg (67%) de un sólido blanco que es un producto prácticamente puro. Los análisis rigurosos de 1H RMN revelan que el sólido blanco crudo contiene aproximadamente el 6% del diastereomero del compuesto del título.
EJEMPLO 19
(2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetilo-[1,3]dioxolano-4-ilo]-2,3-dihidroxi-2-metilo-ácido propiónico etilo éster ( 42) en el sistema RuCl3/CeCl3/NaIO4
[0077] En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con barra de agitación magnética, una mezcla de NaIO4 (321 mg, 1,5 mmol) y CeCb. Se agita 7 H2O (37 mg, 0,1 mmol) en 0,45 ml de agua y se calienta suavemente hasta que se forma una suspensión amarilla brillante. Después de enfriar a 0°C, se añaden EtOAc (1,25 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) y la suspensión se agita durante 2 minutos. Se agrega una solución acuosa 0,1 M de RuCb (25 pl) y la mezcla se agita durante 2 minutos. Se agrega una solución del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en EtOAc (0,25 mL) en una porción y la suspensión resultante se agita a 0°C durante 1 hora. Na2SO4 sólido (0,5 g) se añade seguido por EtOAc (3 ml). El sólido se filtra y la torta del filtro se lava varias veces con EtOAc. A continuación, el filtrado se lava con solución saturada de solución Na2SO3 y la capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar un jarabe (150 mg, 60%). 1H RMN indica que la relación del producto deseado a su isómero es aproximadamente 1,6:1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 20
Reducción y acilación del compuesto 49
[0078] A una solución de 3,5-dibenzoílo-2-fluoro-2-desoxi-2-metilo-D-ribono-lactona (49, 23 g, 61,77 mmol, esquema 6) en THF anhidro (400 ml) se añadió LiAl (t-OBu)3H (75 ml 1 M en THF, 75,0 mmol) durante un período de 15 min a -20 a -10 °C y la solución resultante se agitó a la misma temperatura hasta que se haya consumido todo el material de partida. Después de 5 horas, se dejó -10-20% de material de partida, por lo tanto, se añadieron 10 ml adicionales de LiAl (t-OBu3gH (10 mmol) a la misma temperatura y se agitó durante una hora cuando la TLC indicó que se había consumido todo el material de partida. A esta mezcla de reacción se añadieron DMAP (7,5 g) y AC2O (58,2 g, 616 mmol) y la solución se agitó a -10°C durante ~ 2-3 h. Al finalizar la reacción (como se indica por TLC) La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y 200 ml de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3X150 ml), salmuera y se secó sobre anhidro. Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y se coevaporó con tolueno (2 x 100 ml) para dar acetato de crudo como un aceite marrón claro. Este aceite se pasó a través de un tapón de gel de sílice (50 g) y se lavó con acetato de etilo al 20%/hexanos hasta que se recuperó todo el acetato. El disolvente se evaporó a presión reducida hasta dar el acetato deseado (54, 32 g) como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 21
1-(2-desoxi-2-fluoro-2-metilo-3-5-0-dibenzoílo-,8-D-ribofuranosilo)-N4-benzoilcitosina ( 55)
[0079] A una suspensión de N4-benzoilcitosina (20,39 g, 94,74 mmol) en 400 ml de HMDS se añadió (NH4)2SO4 (250 mg) y se calentó a reflujo durante 4 h. El exceso de HMDS se eliminó a presión reducida. El residuo oleoso se disolvió en clorobenceno (1 l). A esta solución se le añadió una solución de acetato (25 g) en clorobenceno (250 ml) y SnCl4 (190,4 mmol, 49 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h seguido de calentamiento a ~ 65° C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C a la que se añadieron NaHCO3 (96 g, 1,14 mol) y acetato de etilo (500 ml) seguido por adición cuidadosa de agua (20 ml). Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró al vacío, el residuo se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera (2 x 250 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido marrón amarillento pálido. Esto se disolvió en MeOH (250 ml), se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, para dar el producto deseado (55, 8,0 g) como un sólido blanquecino.
EJEMPLO DE REFERENCIA 22
1-(2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-p-D-ribofuranosilo)citosina ( 14)
[0080] Una suspensión de 55 del Ejemplo 21 (16,7 g, 30,8 mmol, esquema 6) se trató con amoniaco metanólico (750 ml, 7 M en MeOH) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se concentró a sequedad a presión reducida para dar un sólido amarillo pálido. Se añadió THF (400 ml) al sólido y se calentó a reflujo durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó con THF para dar 14 (6,7 g, 88%) como un polvo blanquecino.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Una 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilo-D-ribono-Y-lactona de la siguiente fórmula general (49B) y su L-isómero (49B-L):
Figure imgf000023_0001
en donde R3 y R5 pueden ser independientemente H, CH3, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 2-metilbenzoilo, parafenilbenzoilo, -C(O)-R (donde R es un C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, o una C6-C20 arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato; preferiblemente acetilo, benzoilo, pivaloilo, 4-nitrobenzoilo, 3-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 3-clorobenzoilo, 2-clorobenzoilo), bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo, trialquilosililo, tbutilo-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, THP, MOM o MEM; o, alternativamente, R3 y R5 están unidos a través de -SiR2-O-SiR2- o - SiR2-, en donde R es CH3, etilo, n-Pr o i-Pr.
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