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ES2725457T3 - Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados - Google Patents

Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados Download PDF

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ES2725457T3
ES2725457T3 ES16164767T ES16164767T ES2725457T3 ES 2725457 T3 ES2725457 T3 ES 2725457T3 ES 16164767 T ES16164767 T ES 16164767T ES 16164767 T ES16164767 T ES 16164767T ES 2725457 T3 ES2725457 T3 ES 2725457T3
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ES
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fluoride
compound
methyl
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ES16164767T
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English (en)
Inventor
Byoung-Kwon Chun
Peiyuan Wang
Jinfa Du
Suguna Rachakonda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Pharmasset LLC
Original Assignee
Gilead Pharmasset LLC
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Abstract

Un compuesto de fórmula 51B:**Fórmula** en donde, R1 es independientemente un alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; alternativamente, R1 es parte del grupo cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-), o trimetileno (-CH2CH2CH2-) formando ciclopentilo o ciclohexanilo, respectivamente; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, vinilo, halovinilo, etinilo, haloetinilo, alilo o haloalilo; R3 es alquilo C1-C6, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, vinilo, halovinilo, etinilo, haloetinilo, alilo o haloalilo; R4 es independientemente hidrógeno, arilo, aril alquilo o alquilo C1-C6; Nu es flúor; y M+ es tetraalquilamonio o catión metálico.

Description

DESCRIPCION
Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona (i) procesos para preparar derivados de 2-deoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona, (ii) conversión de lactonas intermedias en nucleósidos con actividad anti-VHC potente, y sus análogos, y (iii) métodos para preparar los nucleósidos anti-VHC que contienen los nucleósidos 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-p-D-ribofuranosilo a partir de un nucleósido preformado, preferiblemente de origen natural.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La infección por VHC ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y tiene efectos trágicos en los pacientes infectados. Actualmente no existe un tratamiento eficaz para esta infección y los únicos fármacos disponibles para el tratamiento de la hepatitis C crónica son varias formas de interferón alfa (IFN-a), ya sean solos o en combinación con ribavirina. Sin embargo, el valor terapéutico de estos tratamientos se ha visto comprometido en gran medida debido a los efectos adversos, lo que destaca la necesidad de desarrollar opciones adicionales para el tratamiento.
El VHC es un virus pequeño encapsulado en la Familia Flaviviridae, con un genoma de ARN de cadena sencilla positivo de ~9,6 kb dentro de la nucleocápside. El genoma contiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una poliproteína de poco más de 3.000 aminoácidos, que se escinde para generar las proteínas virales estructurales y no estructurales maduras. La ORF está flanqueada por las regiones no traducidas (NTR) 5' y 3' de unos pocos cientos de nucleótidos de longitud, que son importantes para la traducción y replicación del a Rn . La poliproteína traducida contiene el núcleo estructural (C) y las proteínas de envoltura (E1, E2, p7) en el extremo N-terminal, seguido de las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, Ns 5A, NS5B). Las proteínas estructurales maduras se generan a través de escisión por la peptidasa señal del huésped. La unión entre NS2 y NS3 se escinde autocatalíticamente por la proteasa NS2/NS3, mientras que las cuatro uniones restantes se escinden por el dominio de serina proteasa N-terminal de NS3 complejado con NS4A. La proteína NS3 también contiene la actividad helicasa dependiente de NTP que desenrolla el Ar N dúplex durante la replicación. La proteína NS5B posee actividad de ARN polimerasa dependiente de ARN (RDRP), que es esencial para la replicación viral. A diferencia del VHB o el VIH, no hay ADN involucrado en la replicación del VHC.
La Publicación de Patente de Estados Unidos (US 2005/0009737 A1) divulga que la 1-(2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-p-D-ribofuranosil)citosina (14) es un agente anti-VHC potente y selectivo. Los procedimientos sintéticos conocidos anteriormente (Esquemas 1-3) para este compuesto son bastante ineficientes, con rendimientos en general muy bajos y no son modificables a gran escala.
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,
Figure imgf000004_0001
Los métodos anteriormente conocidos para la preparación de nucleósidos de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilo, y sus análogos, de D-xilosa, citidina o uridina emplearon DAST o Deoxofluor® para la reacción de fluoración clave. Sin embargo, DAST y Deoxofluor® son caros, peligrosos para la síntesis industrial y a menudo ofrecen resultados poco confiables. Por lo tanto, estos trifluoruros de alquilaminosulfuro no son adecuados para la producción industrial.
Como parte de un esfuerzo por encontrar mejores condiciones de fluoración, se ha descubierto que la apertura de un sulfato cíclico con agentes fluorantes de trifluoruro no alquilaminosulfuro es una manera excelente de sintetizar el nucleósido anti-VHC, (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina. Además, se descubrió que esta nueva ruta sintética puede ser adoptada para otros nucleósidos, incluyendo el nucleósido anti-VHC, D-2-desoxi-2-fluorocitidina (Devos, et al, Patente de Estados Unidos 6.660.721), nucleósidos anti-VHB, D y L-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-nucleósidos (Schinazi, et al., Patente de Estados Unidos 6.348.587) (I y II, Figura 3), así como otros nucleósidos 2'-sustituidos como D y L-FMAU (Su, et al., J Med. Chem, 1986, 29, 151-154; Chu, et al., Patente de Estados Unidos 6.512.107).
Lo que se necesita es un proceso nuevo y rentable para la síntesis de nucleósidos de 2-C-alquil-2-desoxi-2-sustituidos-D-ribopiranosilo que tienen actividad contra el VHC.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invención como se divulga en la presente se refiere a varios productos intermedios y métodos sintéticos para la preparación de compuestos de las fórmulas generales [I] y [II].
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en donde
X es halógeno (F, Cl, Br),
YesNoCH,
Z es, halógeno, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR' o R'
R2 es alquilo de C1-C3, vinilo o etinilo;
R3' y R5' pueden ser iguales o diferentes H, alquilo, aralquilo, acilo, acetal cíclico, como 2',3'-O-isopropilideno o 2',3-O-bencilideno, o 2',3'- carbonato cíclico.
R2, R4 y R5 son independientemente H, halógeno incluyendo F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', N3, NH2, NHR', NR'2, NHC(O)O', alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1 -C6 como CF3 y CH2CH2F, alquenilo inferior de C2-C6 como CH=CH2, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, como CH=CHCl, CH=CHBr y CH=CHI, alquinilo inferior de C2-C6 como CeCH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6 como CH2OH y CH2CH2OH, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R'; y,
R' es un alquilo o acilo opcionalmente sustituido de C1 -C12 (particularmente cuando el alquilo es un residuo de aminoácido), cicloalquilo, alquinilo opcionalmente sustituido de C2-C6, alquenilo inferior opcionalmente sustituido de C2-C6, o acilo opcionalmente sustituido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Actualmente no hay disponibles medios preventivos contra infección por Flaviviridae, incluyendo el virus de la hepatitis C (VHC), el virus del dengue (DENV), el virus del Nilo Occidental (WNV) o el virus de la fiebre amarilla (YFV). Las únicas terapias aprobadas son para el tratamiento de la infección por VHC con interferón alfa solo o en combinación con el nucleósido ribavirina, pero el valor terapéutico de estos tratamientos se ha visto comprometido en gran medida debido a los efectos adversos. Se ha descubierto recientemente que un grupo de nucleósidos, que incluye 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina, muestra una actividad potente y selectiva contra la replicación del VHC en un sistema de replicón. Sin embargo, la dificultad de la síntesis química de este y otros nucleósidos análogos impiden las evaluaciones biofísicas, bioquímicas, farmacológicas adicionales obligatorias para el desarrollo de fármacos clínicos para el tratamiento de la infección por Flaviviridae.
La presente invención proporciona una preparación eficaz de nucleósidos y productos intermedios que contienen la fracción 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribofuranosilo.
Definiciones
El término "independientemente" se usa en la presente para indicar que la variable, que se aplica independientemente, varía independientemente de una aplicación a otra. Por tanto, en un compuesto como RaXYRa, en el que Ra es "independientemente carbono o nitrógeno", ambos Ra pueden ser carbono, ambos Ra pueden ser nitrógeno, o un Ra puede ser carbono y el otro Ra nitrógeno.
Como se usa en la presente, los términos "enantioméricamente puro" o "enantioméricamente enriquecido" se refieren a una composición de nucleósidos que comprende por lo menos aproximadamente el 95%, y preferiblemente aproximadamente el 97%, 98%, 99% o 100% de un único enantiómero de ese nucleósido.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" se refiere a una composición de nucleósidos que incluye por lo menos el 85 o el 90% en peso, preferiblemente del 95% al 98% en peso, e incluso más preferiblemente del 99% al 100% en peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. En una realización preferida, en los métodos y compuestos de esta invención, los compuestos están sustancialmente libres de enantiómeros.
El término "alquilo", como se usa en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada saturada de típicamente C1 a C10, e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo, y similares. El término incluye grupos alquilo tanto sustituidos como no sustituidos. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste de hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato. Uno o más de los átomos de hidrógeno unidos al átomo de carbono en el alquilo pueden reemplazarse por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, flúor o cloro o ambos, como trifluorometilo, difluorometilo, fluoroclorometilo y similares. La cadena de hidrocarburo también puede estar interrumpida por un heteroátomo, como N, O o S.
El término "alquilo inferior", como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado saturado C1 a C4, que incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas como se ha definido anteriormente. A menos que se indique específicamente lo contrario en esta solicitud, cuando el alquilo es una fracción adecuada, se prefiere el alquilo inferior. De manera similar, cuando el alquilo o alquilo inferior es una fracción adecuada, se prefiere alquilo no sustituido o alquilo inferior.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que tiene 3-8 átomos de carbono, preferiblemente, 3-6 átomos de carbono como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo también puede estar sustituido en el anillo por un grupo alquilo como ciclopropilmetilo y similares.
Los términos "alquilamino" o "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente.
El término "protegido", como se usa en la presente y, a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para prevenir su reacción adicional o con otros fines. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos no limitativos incluyen: C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, CH3, CH2-alquilo, CH2-alquenilo, CH2Ph, CH2-arilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo y 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
El término "arilo", como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo, y preferiblemente fenilo. El término incluye tanto fracciones sustituidas como no sustituidas. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo, pero no limitado a, hidroxilo, halo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea no protegido, o protegido como sea necesario, como saben los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.
Los términos "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, como por ejemplo, bencilo.
El término "halo", como se usa en la presente, incluye cloro, bromo, yodo y flúor.
El término "éster de acilo" o "éster ligado a O" se refiere a un éster de ácido carboxílico de fórmula C(O)R' en el que la freacción no carbonilo del grupo éster, R', es un alquilo lineal o ramificado, o cicloalquilo o alquilo inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo como fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4, ésteres de sulfonato como alquilo o aralquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo, dimetil-t-butil sililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres incluyen óptimamente un grupo fenilo.
El término "acilo" se refiere a un grupo de la fórmula R"C(O)-, en donde R" es un alquilo lineal o ramificado, o cicloalquilo, aminoácido, arilo incluyendo fenilo, alquilarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo como fenoximetilo; o alquilo sustituido (incluyendo alquilo inferior), arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, fluoro, yodo, alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4, ésteres de sulfonato como alquilo o aralquil sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el mono, di o trifosfato éster, tritilo o monometoxi-tritilo, bencilo sustituido, alcarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoxietilo, ariloxialquilo como fenoxietilo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. En particular, los grupos acilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, ciclopropil carboxi, propionilo, butirilo, isobutirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neo-heptanoilo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2fenilacetilo, difenilacetilo, a-metoxi-a-trifluorometilfenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-bencenocetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2fenilacetilo, tirmetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, metoxiacetilo, 2-tiofenacetilo, clorosulfonilacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, terc-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoro-heptanoilo, perfluoro-heptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, 7-clorododecafluoroheptanoilo, 7-cloro-dodecafluoro-heptanoilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, nona-fluoro-3,6-dioxa-heptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxaheptanoilo, perfluoroheptanoilo, metoxibenzoilo, metil 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxilo, 3,6-dicloro-2-metoxi-benzoilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoilo, 2-bromo-propionilo, omega-aminocaprilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-benceno-carboxilo, O-acetilmandelilo, pivaloil acetilo, 1-adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridindicarboxilo, ciclopropanocarboxilo, ciclobutano-carboxilo, perfluorociclohexil carboxilo, 4-metilbenzoilo, clorometil isoxazolil carbonilo, perfluorociclohexil carboxilo, crotonilo, 1-metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1 -pirrolidincarbonilo, 4-fenilbenzoilo. Cuando se usa el término acilo, se entiende que es una divulgación específica e independiente de acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neo-heptanoilo, fenilacetilo, difenilacetilo, ct-trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, 2-tiofenacetilo, terc-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, metoxibenzoilo, 2-bromo-propionilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-benceno-carboxilo, pivaloil acetilo, 1-adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridindicarboxilo, ciclopropano-carboxilo, ciclobutanocarboxilo, 4-metilbenzoilo, crotonilo, 1-metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 4-fenilbenzoilo.
El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que R", definido anteriormente, es alquilo inferior.
El término "nucleobase natural" y "nucleobase modificada" se refieren a las bases "purina" o "pirimidina" como se define a continuación.
El término base de "purina" o "pirimidina" incluye, pero no está limitado a, adenina, N6 -alquilpurinas, N6-acilpurinas (eNdonde el acilo es C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo), N6 -benzilpurina, N6 -halopurina, N6-vinilpurina, N6-purina acetilénica, N6-acil purina, N6-hidroxialquil purina, N6-alcilaminopurina, N6-tioalcil purina, N2-alquylpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirimida, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-benzilpyrimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidina acetilénica, C5-acil pirimidina, N4-acetilcitosina, N4 -benzoilcitosina, N4-alquil pirimidina, C5-hidroxialquil purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-yodopirimidina, C6-yodo-pirimidina, C5-Br-vinil pirimidina, C6-Br-vinil pirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, N2 -alquilpurinas, N2 -alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero no están limitadas a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos de oxígeno y nitrógeno funcionales en la base pueden protegerse como sea necesario o se desee. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo y f-butildifenlsililo, tritilo, grupos alquilo y grupos acilo como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
El término "aminoácido" incluye aminoácidos a, p, y o 8 de origen natural y sintético, e incluye, pero no está limitado a, aminoácidos encontrados en proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una realización preferida, el aminoácido está en la configuración L. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoininilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p-isoleucinilo, p-prolinilo, p-fenilalaninilo, p-triptofanilo, pmetioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treininilo, p-cisteinilo, p-tirosinilo, p-asparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoilo, pglutaroilo, p-lisinilo, p-argininilo o p-histidinilo. Cuando se usa el término aminoácido, se considera que es una divulgación específica e independiente de cada uno de los ésteres de a, p y o 8 glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L.
El término "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se usa a lo largo de la especificación para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (como un éster, un éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto que, tras la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos como potasio y sodio, metales alcalinotérreos como calcio y magnesio, entre otros numerosos ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser sales de adición de ácido cuando se forman con un átomo de nitrógeno. Tales sales se derivan de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables como clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, tartárico y similares. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo, hidroliza u oxida, en el huésped para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en una fracción funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que pueden ser oxidados, reducidos, aminados, desaminados, hidroxilados, deshidroxilados, hidrolizados, deshidrolizados, alquilados, desalquilados, adiados, desacilados, fosforilados, desfosforilados para producir el compuesto activo.
Los solicitantes han desarrollado un proceso novedoso, práctico y eficiente para la síntesis de derivados de 2-C-alquil-2-desoxi-2-sustituida-D-ribofuranosa, los productos intermedios clave para 14 (Esquema 1) y derivados y análogos de los mismos usando o sin usar catalizadores quirales. El paso clave en la síntesis de 14 es la conversión asimétrica de 41 a 42 usando catalizadores quirales (Esquema 4). La síntesis divulgada anteriormente de 42 requirió catalizadores de AD de Sharpless, como dihidroquinidina (DHQD) y derivados. La presente divulgación como se divulga en la presente se refiere a la preparación estereoselectiva de 41 a 42 usando osmio, osmato o permanganato sin catalizadores quirales. Los solicitantes en la presente invención también desarrollan un proceso práctico y eficiente para la síntesis de 49 a 42 usando la apertura nucleófila del sulfato cíclico 50 (Esquema 6) de manera altamente estereoespecífica y regioselectiva. El procedimiento representado en los Esquemas 4, 5 y 6 es el método de elección actual para la síntesis preparativa de 14 y derivados relacionados.
E squem a 4
Figure imgf000008_0001
Reactivo; (a) CHtCh rt* 12h <b) AD-mix-P »1:1 *-Bu0H-H20 , MeSOaNHi, 0 °C, 24 h;úr (bf>:dihidroxüación estereoselectiva sin catalizadores quirales; (c) BzCI/Py, rt; (d) DAST/THF, rt; (e) M eCN/H20/C F3C 02H, 80-90 °C; (£> destilación azeotrópicai; (g) BzC 1/Py/CH 2C r t
Esquema 5
Figure imgf000009_0001
Reactivo: (a) SOCI2¡ E t3W, CHj QIj . (b) TEMPO-NaOCi, (c) TEAF (d) HC1 (e> AcO H o DOWSX-H (f> B iC VPy; fe) LÍAKOBU-O3H; (h)Ac20 ; (libases suiladas/condicion de Vorbruggem; ( j) NHVTvíeOH
I. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS
(i) Síntesis del sulfito cíclico (Illa) y sulfato cíclico (IlIb)
Esta invención se refiere al proceso para la preparación de los 2-F-nucleósidos y otros nucleósidos 2’-sustituidos de la fórmula general IB y IB-L- mediante el uso de la apertura nucleófila del sulfito cíclico, Illa (X=SO), sulfato, IIIb (X=SO2), de fórmula, III de manera altamente estereoespecífica y regioselectiva, a través de las lactonas de fórmula, IV.
Figure imgf000010_0001
En donde la fórmula IB, IB-L, III, IV tiene las siguientes especificaciones:
R1 es independientemente un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido; alternativamente R1 es una parte de alquileno cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-), o trimetileno (-CH2CH2CH2-) que forma un grupo pentilo cíclico o hexanilo cíclico;
R2 es hidrógeno, un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo pero no limitado a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, incluyendo pero no limitado a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo pero no limitado a vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente sustituido incluyendo pero no limitado a haloetnilo (FCeC), opcionalmente sustituido con alilo, incluyendo pero no limitado a haloalilo (FHC=CH-CH2-);
R3 es un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo pero no limitado a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo incluyendo pero no limitado a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente substituido incluyendo, pero no limitado a haloetnilo (FCec ), alilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC=CH-CH2-); R4 es independientemente hidrógeno, arilo incluyendo, pero no limitado a fenilo, alquilo arilo incluyendo, pero no limitado a, bencilo, alquilo inferior incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, propilo;
Nu es F;
X es SO2, SO, o CO; y
B es una nucleobase natural o modificada.
En unarealización, lafórmula, IB es:
Figure imgf000010_0002
en donde,
R2 es hidrógeno, un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero no limitado a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo incluyendo, pero no limitado a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloetnilo (FCeC), opcionalmente sustituido con alilo incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC=CH-CH2-);
R3 es un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero no limitado a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo incluyendo, pero no limitado a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente substituido, incluyendo, pero no limitado a haloetnilo (FCeC), alilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC=CH-CH2-); B es una nucleobase natural o modificada.
La presente divulgación como se divulga en la presente se refiere a procesos para la síntesis de un compuesto, éster de ácido 2-alquil-4,5-di-O-protegido-2,3-dihidroxi-pentanoico de la siguiente fórmula general 42B, que es el producto Intermedio importante en la síntesis de nucleósidos anti-VHC de fórmulas generales [I] y [II] (a continuación).
Figure imgf000011_0001
en donde R', R"= isopropilideno, bencilideno o ciclohexilideno o un similar, o una parte de grupo cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-), o trimetileno (-CH2CH2CH2-) que forma un grupo ciclopentilo o ciclohexanilo, respectivamente; R' y R" pueden ser independientemente alquilo inferior de C1 -C6, o arilo de C6 -C20), bencilo y otro bencilo opcionalmente sustituido, trialquilsililo, f-butil-dialquilsilo, f-butildifenilsililo, TIPDS, THP, MOM, MEM y otros grupos protectores de éter opcionalmente; o H, acetilo, benzoílo y otro acilo opcionalmente sustituido (R' y R" son -C(O)-R, en donde R puede ser alquilo inferior de C1-C6, o arilo de C6-C20, bencilo u otro bencilo opcionalmente sustituido);
R1, R2 son independientemente hidrógeno, arilo (C6-C20) y un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo incluyendo fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente sustituido incluyendo haloetnilo (FCeC), alilo opcionalmente sustituido incluyendo haloalilo (FHC=CH-CH2-); y
R3 es independientemente hidrógeno, arilo incluyendo fenilo, aril alquilo incluyendo, pero no limitado a, bencilo, alquilo inferior (C1-6) incluyendo metilo, etilo, o propilo.
La invención, como se divulga en la presente, se refiere a procesos para elaborar compuestos de la siguiente fórmula general 49B, que se preparan a partir de derivados de éster de ácido 2-alquil-4,5-di-0-protegido-2,3-dihidroxi-pentanoico de fórmula general [42B].
Figure imgf000011_0002
en donde R3 y R5 pueden ser independientemente H, CH3, Ac, Bz, pivaloilo o 4-nitrobenzoilo, 3-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 3-clorobenzoilo, 2-clorobenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 2-metilbenzoilo, para-fenilbenzoilo y otro acilo opcionalmente sustituido (R3 y R5 son -C(O)-R, R puede ser independientemente alquilo inferior de C1-C6, o arilo de C6-C20), bencilo, 4-metoxibencilo y otro bencilo opcionalmente sustituido (R3 y R5 pueden ser, independientemente, arilo de C6-C20), tritilo, trialquilsililo, f-butil-dialquilsilo, f-butildifenilsililo, TIPDS, THP, MOM, MEM y otros opcionalmente grupos protectores de éter (R3 y R5 pueden ser independientemente alquilo de C1-C10), o R3 y R5 están enlazados a través de -SiR2-O-SiR2- o -SiR2-, en donde R es un grupo alquilo inferior como Me, Et, n-Pr o APr.
Figure imgf000012_0001
en donde
X es F,
YesNoCH,
Z es, halógeno, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR' o R'
R2' es alquilo de C1-C3, vinilo o etinilo
R3' y R5' pueden ser iguales o diferentes H, alquilo, aralquilo, acilo, acetal cíclico como 2',3'-O-isopropilideno o 2' 3-O-bencilideno, o 2',3'-carbonato cíclico.
R2, R4, R5 y R6 son independientemente H, halógeno, incluyendo F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', N3, NH2, n Hr ', NR", NHC(O)OR', alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6 como CF3 y CH2CH2F, alquenilo inferior de C2-C6 como CH=CH2, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6 como CH=CHCl, CH=CHBr y CH=CHI, alquinilo inferior de C2-C6 como CeCH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6 como CH2OH y CH2CH2OH, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R'; y,
R' y R" son iguales o diferentes y son alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido (particularmente cuando el alquilo es un residuo de aminoácido), cicloalquilo, alquinilo opcionalmente sustituido de C2-C6, alquenilo inferior de C2-C6 opcionalmente sustituido, o acilo opcionalmente sustituido.
La reacción del éster de sulfato cíclico 50 (Esquema 6) con fluoruro de tetraetilamonio o fluoruro de tetrametilamonio 51 (Esquema 6) generó cuantitativamente el sulfato fluorado, de manera altamente estereoespecífica y regioselectiva. Después de la ciclación catalizada por ácido, se obtuvo la 2'-fluoro-2-C-metil-yribonolactona, 53 en alto rendimiento. La presente invención se basa en este descubrimiento y proporciona un proceso para la preparación de los nucleósidos 2'-desoxi-2'-sustituidos, I y II, usando las reacciones descritas en la presente.
El éster etílico del ácido (2S,3R,4R)-4,5-O-alquilideno-2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidroxi-2-metil-pentanoico (42B), puede prepararse mediante dihidroxilación asimétrica (AD) o dihidroxilación estereoselectiva del producto de Wittig 41 con o sin catalizadores quirales. El producto de Wittig 41, a su vez, puede prepararse fácilmente a partir del gliceraldehído protegido (R) (Esquemas 7, 8), donde R1 es independientemente un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido o R1 es una parte del grupo cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-) o trimetileno (-CH2CH2CH2-) que forma un grupo ciclopentilo o ciclohexanilo, respectivamente. R2 es hidrógeno, un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero no limitado a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo incluyendo, pero no limitado a fiuorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloetnilo (FCeC), alilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC=CH-CH2-); R3 es un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero no limitado a, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo incluyendo, pero no limitado a fiuorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a, vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloetnilo (FCeC), alilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC=CH-CH2-); y R4 es acilo incluyendo, pero no limitado a acetilo, benzoilo, arilalquilo incluyendo pero no limitado a bencilo, alquilo inferior (C1-10) incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, propilo, CH2R donde R es hidrógeno, alquilo inferior (C1-10) incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, propilo.
Figure imgf000013_0001
El diol (42B) puede convertirse en sulfito cíclico (Illa) mediantetratamiento con cloruro detionilo (SOCI2) en presencia de alquilamina, como trietilamina, diisopropil etilamina, o piridina, que luego puede oxidarse usando los oxidantes seleccionados de un primer grupo que consiste de RuCl3, KMNO4 y TEMPO o una combinación del primer grupo y uno del segundo grupo que consiste de NaIO4, KIO4, HIO4, mCPBA, NaOCl, y oxona. El solvente de este paso se selecciona de uno o más del grupo que consiste de cloroformo, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, benceno y tolueno, solo o en combinación con agua. (Gao Y et al J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539, Berridge et al J. Org. Chem. 1990, 55, 1211-1217). También es posible que el diol se convierta directamente en sulfato cíclico (Vb) mediante tratamiento con cloruro de sulfurilo o sulfuril diimidazol. Por otro lado, el diol 42B puede convertirse en carbonato cíclico (IIIc) por tratamiento con carbonil diimidazol o carbonil dimetóxido (Esquema 8) (Chang, et al Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219-3222).
Figure imgf000013_0002
(ii) Síntesis de 2-desoxi-D-ribono-Y-latona sustituida, 53B
El sulfato cíclico (IIIb, Esquema 8) puede convertirse en el éster de sulfato fluorado de fórmula, 51B (Esquema 9), con alto rendimiento y con alta regioselectividad y estereoespecificidad, mediante tratamiento con fluoruro de tetraalquilamonio incluye, pero no limitado a, fluoruro de tetrametilamonio. (TMAF), fluoruro de tetraetilamonio (TEAF), o fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), o (trimetilsilil)difluoruro de tris(dimehilamino)sulfuro (TAS-F) (Fuentes J, et al Tetrahedron lett. 1998, 39, 7149-7152) un solvente polar prótico como acetona, tetrahidrofurano, M,M-dimetilformamida o acetonitrilo (Esquema 9). Los fluoruros metálicos como el fluoruro de plata (AgF), el fluoruro de potasio (KF), el fluoruro de cesio (CsF), o el fluoruro de rubidio (RbF) pueden usarse solos o con una cantidad catalítica de fluoruro de tetraalquilamonio, corona-éter, diglima, o polietilenglicol, u otro catalizador de transferencia de fase.
El sulfato cíclico (IIIb) puede convertirse en otros sulfatos 2-sustituidos de la fórmula 51B por tratamiento con NaBH4, cloruro de tetraalquilamonio, bromuro de tetraalquilamonio, NaN3 o LiN3, NH4OR, NH4SCN, CF3I-tetrakis(dimetilamino)-etileno (TDAE) y nitrato de tetraalquilamonio (Gao et al J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538­ 7539), KCN, LiCu(R)2 donde R es metilo, etilo, etilenilo o etnilo. De manera similar, el ciclicsulfito (IIIa) puede convertirse en el éster sustituido 52B (Chang et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219-3222). Luego los compuestos de fórmula 51B y 52B pueden convertirse en las lactonas sustituidas de la fórmula 53B por tratamiento con un ácido en un solvente orgánico que contiene H2O como metanol, etanol o acetonitrilo.
En la Fórmula 53B, R2 es independientemente hidrógeno, un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero no limitado a metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo incluyendo pero no limitado a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo pero no limitado a vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente substituido, incluyendo, pero no limitado a haloetnilo (FCeC), alilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC=CH-CH2-) y R3 es un alquilo inferior (C1-C6) incluyendo, pero no limitado a, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo incluyendo, pero no limitado a fluorometilo, etilo, propilo, etenilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a vinilo, halovinilo (F-CH=C), etnilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloetnilo (FCeC), alilo opcionalmente sustituido incluyendo, pero no limitado a haloalilo (FHC=CH-CH2-). Nu es F.
Figure imgf000014_0001
(Mi) La protección del D-ribono-Y-latona, 53B
53B puede protegerse selectivamente con agentes de protección apropiados para las lactonas 5-protegidas de la fórmula 53C con una base apropiada en un solvente apropiado. El grupo protector incluye, pero no está limitado a lo siguiente: tritilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, benciloximetilo, benzoilo, toluoilo, 4-fenil benzoilo, 2-, 3- o 4-nitrobenzoilo, 2-, 3-, o 4-clorobenzoilo, otro benzoilo sustituido. La base incluye, pero no está limitada a lo siguiente: imidazol, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano. El solvente incluye, pero no está limitado a lo siguiente: piridina, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano.
Figure imgf000014_0002
Alternativamente, la lactona 53B puede protegerse completamente con agentes de protección apropiados con una base apropiada en un solvente apropiado. El grupo protector (R5, R6) incluye, pero no está limitado a lo siguiente: metoximetilo, metoxietilo, benciloximetilo, etoximetilo, tritilo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, acilo, incluyendo acetilo, pivaloilo, benzoilo, toluoilo, 4-fenil benzoilo, 2-, 3-, o 4-nitrobenzoilo, 2-, 3- o 4-clorobenzoilo, otro benzoilo sustituido. La base incluye, pero no está limitada a la lista siguiente: imidazol, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. El solvente incluye, pero no está limitado a piridina, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (Esquema 10).
(iv) p-glicosilación dirigida a la complejación
Esquema 10a
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R . Rb = grupo protector 55-alfa
L = grupo saliente (principal)
base
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sililada
forma beta
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principal
El acoplamiento de 2-desoxi-2-fluoro-2- C-metil-ribofuranósido (54: Nu=F, R3=Me, R5=R6=pivaloilo) con N4-benzoilcytosina sililada en presencia de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) en CHCU dio una mezcla de anómeros alfa/p con una proporción de 2/1 a favor de a-isómero. Sin embargo, el anómero p se obtuvo como un producto principal (a/p=1/4,9) en la misma reacción catalizada por SnCU bajo condiciones similares. En el Esquema 10A se proponen posibles mecanismos (R5 y R6 son grupos protectores de O que pueden ser acilo o sililo o alquilo o aralquilo con C1-20). El tratamiento de 54 con N4-benzoilcitosina sililada en presencia de TMSOTf en CHCU formó una producto intermedio de oxonio 54-i. La base sililada podría atacar 54-1 desde el lado superior para dar el anómero p 55B o desde la parte inferior para proporcionar el anómero a 55B-alfa. Debido a la estereoimpedancia en el lado superior provocada por el grupo 2-metilo, la base sililada atacó al intermedio 54-i principalmente desde la parte inferior (lado menos estereoimpedido) para proporcionar una mezcla de anómeros a/p con una proporción de 2/1 a favor de a-anómero. Mientras que el tratamiento de 54 con N4-benzoilcitosina sililada en presencia de SnCU, se formó un complejo 54-ii en lugar de oxonio 54-i. La N4-benzoilcitosina sililada atacó 54-ii desde el lado superior menos estereoimpedidopara dar una mezcla de anómeros a/p con una proporción de 1/5 a favor de p-anómero.
El compuesto 54 puede elaborarse a partir de la lactona protegida de la fórmula, 49B, que puede reduciraw con DIBAL-H o hidruro de tri-ferc-butoxialuminio de litio y otro agente reductor de hidruro al lactol, que luego puede convertirse en o el acilato por acilación con haluro de acilo o anhídrido de acilo, en presencia de una base apropiada en un solvente apropiado. El haluro de acilo o anhídrido de acilo incluye, pero no está limitado a la lista siguiente: cloruro acético, cloruro de benzoilo opcionalmente sustituido, anhídrido acético, anhídrido de benzoilo opcionalmente sustituido. La base incluye, pero no está limitada a lo siguiente: imidazol, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. El solvente incluye, pero no está limitado a la siguiente lista: piridina, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano.
(v) Síntesis de los L-nucleósidos, IB-L
Los procesos para la serie D de la fórmula I y II se pueden usar para la preparación de los L-nucleósidos de la fórmula, IB-L de los (S)-gliceraldehidos (Esquema 11).
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Actualmente, el procedimiento más preferible para la síntesis de nucleósidos de las estructuras generales I y II es la preparación de un derivado de la fracción 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribofuranosilo de I y II como se muestra en el Esquema 4, el Esquema 5 y el Esquema 6 , a través de (i) la síntesis del producto intermedio, derivados del éster del ácido 2-alquil-4,5-di-0-protegido-2,3-dihidroxi-pentanoico de estructura general I, (ii) conversión de 42B en 2-desoxi-2-fiuoro-2-C-metil-D-ribono-y-latona 3,5-protegida de estructura general 49B, y (iii) conversión de 49B en nucleósidos de purina y pirimidina de estructuras generales de I y II. El paso clave en el Esquema 4 es la dihidroxilación catalizada por osmio estereoselectiva del producto intermedio olefínico 41 en 42 en presencia del caro catalizador de Sharpless AD. En lugar del catalizador de Sharpless, si se usan otros compuestos quirales, como la L-quinidina, la reacción también se realiza sin problemas dando el 42 deseado. Kishi et al. han propuesto que en la dihidroxilación de OsO4 de los derivados del alcohol alílico (ésteres, éteres, acetales o cetales), el curso principal de la reacción se produciría en la cara del enlace olefínico opuesto al del grupo hidroxilo o alcoxilo preexistente, (Tetrahedron Lett, 1983, 24, 3943). Algunos ejemplos se muestran en el Esquema 12 (Tetrahedron Lett, 1983, 24, 3947). En todos los casos, el producto principal surgió de la adición de OSO4 del lado anti del oxígeno en el carbono secundario colindante. Sin embargo, la estereoselectividad no es lo suficientemente alta para la síntesis preparativa.
Esquem a 12
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Alentado por la regla de Kishi, que presenta que la estereoquímica se formula como resultado del enfoque preferencial del tetróxido de osmio que tiene lugar en la cara del enlace olefínico opuesto al del grupo hidroxilo o alcoxilo preexistente, se realizaron las dihidroxilaciones de 41 en las condiciones originales pero sin catalizadores quirales, incluyendo el catalizador AD de Sharpless. La dihidroxilación de 41 usando el sistema de Ke3Fe(CN)6/K2OsO2(OH)4/K2CO3 sin catalizadores quirales da el producto con un rendimiento del 77%, producto que es una mezcla 5:1 de isómeros con isómero predominante siendo el 42 deseado. La reacción de olefina 41 con OsO4 usando N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) como oxidante sin catalizadores quirales dio una mezcla 5:1 de 42 y su isómero con un rendimiento del 79%. Más sorprendente, cuando se usa t-butilhidroperóxido (TBHP) como oxidante en presencia de una cantidad catalítica de OSO4 en acetona y acetato de amonio como tampón (la combinación de reactivos se usó en la síntesis de alditoles por Masamune y Sharpless (J. Org. Chem, 1982, 47, 1373)), el producto cristalino aislado es el 42 deseado virtualmente puro. Por lo tanto, este procedimiento es muy superior a los métodos de OSO4/NMO y Fe(CN)63-. A una escala de 10 mmolar, el diol 42 deseado se forma exclusivamente y se aísla con un rendimiento del 87%. No se detectó contaminación por el otro isómero en este producto mediante análisis vigorosos de 1H NMR.
Es bien sabido que en la oxidación de OSO4 el producto intermedio es el osmato V cíclico (a continuación) (Criegee, Liebigs Ann. Chem., 1936, 522, 75). La c/s-hidroxilación de olefinas con permanganato de potasio en medio alcalino se conoce desde hace bastante tiempo (Robinson y Robinson, J. Chem. Soc., 1925, 127, 1628), y esta reacción parece proceder a través de un éster VI cíclico. Por tanto, se han realizado intentos de dihidroxilación de permanganato.
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Informes anteriores han indicado que la dihidroxilación de permanganato de olefinas en condiciones ácidas o neutrales provoca una sobre-oxidación de los productos diol iniciales con la producción concomitante de cetonas y carboxilatos. Solo en condiciones alcalinas puede desacelerarse la oxidación adicional de los productos diol. Como 41 es un éster carboxílico, la reacción no se puede hacer en álcali acuoso. Hazra et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 1667) describe la dihidroxilación con éxito de olefinas altamente sustituidas a los dioles correspondientes usando permanganato de tetradeciltrimetilamonio (TDTAP) en una mezcla de t-BuOH, diclorometano y agua en presencia de 0,1 equivalentes de KOH. La aplicación de este método a la dihidroxilación de 41 da como resultado la formación rápida (como máximo en 10 minutos a temperatura ambiente) de una mezcla de 42 y su diastereómero en una proporción de 8:1, que se aísla con un rendimiento del 71%. La oxidación tiene lugar mucho más rápido en reacciones similares sin KOH, pero el rendimiento de 42 no se mejora.
Mukaiyama et al. (Chem. Lett., 1983, 173) divulgaron la dihidroxilación de olefinas con KMnO4 y 18-corona-6 éter en diclorometano a -40° C. Los intentos de dihidroxilación de 41 en condiciones de Mukaiyama pero a diferentes temperaturas ofrecen una mezcla 6:1 de 42 y su diastereómero con un rendimiento del 50% a -40° C y la misma mezcla con un rendimiento del 94% a -10° C.
Sorprendentemente, al contrario de las enseñanzas del estado de la técnica que divulgan que la oxidación de un enlace doble con KMnO4 se produce a través de diol en donde el diol resultante se oxida rápidamente aún más sin la presencia de una base, se descubrió que el diol 42 era aislable cuando el 41 correspondiente se trata con KMnO4 sin álcali ni éter de corona añadidos. En el t- butanol puro, la oxidación no se produce incluso a condiciones de temperatura ambiente durante dos días. La adición de agua a la mezcla promueve la reacción. Se descubrió que mientras más agua haya en el medio de reacción, más rápido avanzará la reacción con una selectividad pobre de producción de 42; cuanto menos agua, más lenta es la reacción, pero mejor selectividad. En cualquier caso, el rendimiento es bastante pobre debido a la oxidación adicional.
Lo más sorprendente, y en contradicción con la técnica anterior, se descubrió que el tratamiento de 41 con KMnO4 en acetona da una mezcla 10:1 con rendimiento cuantitativo, siendo el 42 deseado el componente principal. Se descubrió que la estereoselectividad mejora realizando la reacción en una mezcla de acetona y piridina.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención. No se pretende que esta sección, y no debe interpretarse que, limite de ninguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuación.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Éster etílico del ácido (2S,3R,4R)-4,5-O-isopropilideno-2,3-O-sulfuril-2,3,4,5-tetrahidroxi-2-metil-pentanoico (IlIb, R1=CH3, R2=H, R3=CH3)
A una solución de éster etílico de ácido (2S,3R,4R)-4,5-O-isopropilideno-2,3,4,5-tetrahidroxi-2-metilpentanoico (R1=CH3, R2=H, R3=CH3) (2,0 g, 8,06 mmol) en cloruro de metileno anhidro (40 ml) que contenía trietilamina (3,4 ml) se añadió a 0° C cloruro de tionilo (0,88 ml, 12,08 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla de la reacción resultante se agitó a 0° C durante 10 min, se diluyó con éter frío (100 ml), se lavó con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2), se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar un residuo (Illa, R1=CH3, R2=H, R3=CH3) que se disolvió en acetonitrilo-tetraclorometano (10:10 ml). A la solución obtenida se le añadió a temperatura ambiente peryodato de sodio (2,58 g, 12,06 mmol), tricloruro de rutenio (16 mg, 0,077 mmol) y agua (14 ml) posteriormente. La mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se diluyó con éter (100 ml), se lavó con agua (50 ml x 2), solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2), se secó con sulfato de sodio, se concentró y se co-evaporó con tolueno (30 ml x 3) para obtener un residuo de jarabe, el sulfato IlIb (2,23 g, 89%) que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H NMR (CDCl3) 8 (ppm) 5.04 (d, 1H, J = 9.6 Hz, H-3), 4.37 (m, 1H, H-4), 4.29 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH 2CH3), 4.17 (dd, 1H, J = 5.6, 9.6 Hz, H-5), 4.05 (dd, 1H, J = 3.2, 9.6 Hz, H-5'), 1.8 (s, 3H,CH3-2), 1.38 (s, 3H, (CH 3)2C), 1.32 (t, 3H, J = 6.8Hz, CH2CH 3), 1.31 (s, 3H, (CH3)2C).
EJEMPLO 2
Sal de tetrabutilamonio del éster etílico de ácido (2R,3S,4R)-2-fluoro-4,5-O-isopropilideno-2-metil-3-sulfooxi-3,4,5-trihidroxipentanoico (51B, R1=CH3, R2=H, R3=CH3, Nu=F, M+=tetrabutilamonio)
Método 1: A una solución del sulfato IlIb del Ejemplo 1 (628 mg, 2,02 mmol) en tetrahidrofurano anhidro se añadió a 0°C fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, se secó con tamices moleculares 4Á) gota a gota durante 5 min. La mezcla de la reacción resultante se agitó a 0° C durante 20 minutos, se añadieron otros 2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano, secado con tamices moleculares de 4Á, 3 ml) y luego la mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 2 horas, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc) para dar al sulfato fluorado, como un jarabe (350 mg, 38%).1H NMR (CDCh ) 8 (ppm) 4.66 (dd, 1H, J = 9.6, 25.6 Hz, H-3), 4.48 (dd, 1H, J = 5.2, 8.8 Hz, H-4), 4.20, 4.07 (2m, 4H, H-5, OCH 2CH3), 3.21 (m, 8H, N(CH 2CH2CH2CH3W, 1.69 (d, 3H, J = 22.4 Hz, CH3-2 ), 1.59 (m, 8H, N(CH2CH 2CH2CH3M, 1.39 (m, 8H, CH2CH2CH 2CH3M, 1.27-1.25(m, 9H, OCH2CH 3, (CH 3)2C), 0.96 (t, 12H, J = 6.8 Hz, CH2CH2CH2CH 3)4.
Método 2: A una solución del sulfato cíclico IlIb (480 mg, 1,55 mmol) en tetrahidrofurano anhidro se añadió a 0° C fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano, neutralizado con HF-piridina, 3,1 ml) gota a gota durante 5 min. La mezcla de la reacción resultante se agitó durante 39 horas, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Ch:MeOH=10:1) para el sulfato fluorado como un jarabe (280 mg, 39%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
2-Desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-Y-latona (53B, R2=H, R3=CH3, Nu=F)
Una mezcla del producto del Ejemplo 2 (170 mg, 0,370 mmol), ácido trifluoroacético (0,8 ml) y agua (2 ml) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a 80° C durante 1,5 horas, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua (10 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturada (10 ml). La capa acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:acetato de etilo=1:1 a CH2Cl2:MeOH=20:1) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (60 mg, 100%). 1H NMR (CDCh) 8 (ppm) 6.06 (d, 1H, J = 6.8 Hz, HO-3), 5.16 (t, 1H, J = 4.8 Hz, HO-5), 4.26 (m, 1H, H-4), 3.98 (ddd, 1H, J = 7.2, 8.0, 23.2 Hz, H-3), 3.78 (ddd, 1H, J = 2.0, 5.2, 12.8 Hz, H-5), 3.55 (ddd, 1H, J = 4.4, 5.6, 12.4 Hz, H-5'), 1.48 (d, 3H, J = 24 Hz, CH3-2 ); 13C NMR (CDCh) 8 (ppm) 171.2 (d, J = 21.2 Hz, C-1), 92.5 (d, J = 177.5 Hz, C-2), 83.37 (C-4), 70.2 (d, J = 15.9 Hz, C-3), 59.0 (C-5), 17.1 (d, J = 25.0 Hz, CH3-C-2 ).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
3,5-di-O-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-Y-lactona (49B, R2=H, R3=CH3, R5=Bz, R6=Bz, Nu=F) El compuesto del Ejemplo 3 (60 mg, 0,16 mmol) se disolvió en piridina anhidra (1 ml) y se añadió cloruro de enzima (0,3 ml). La mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió agua (1 ml), se agitó durante 20 minutos, se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua (2 ml) y HCl 1 M (2 ml x 3), y se secó con sulfato de sodio. Tras la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:acetato de etilo=10:1) para dar 3,5-di-O-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-D-ribono-Y-latona como un sólido blanco (118 mg, 87%). 1H NMR (CDCh ) 8 (ppm) 8.08 (m, 2H, aromático), 7.99 (m, 2 H, aromático), 7.63 (m, 1H, aromático), 7.58 (m, 1H, aromático), 7.49 (m, 2H, aromático), 7.43 (m, 2H, aromático), 5.51 (dd, 1H, J = 7.2, 17.6 Hz, H-3), 5.00 (m, 1H, H-4), 4.78 (dd, 1H, J = 3.6, 12.8 Hz, H-5), 4.59 (dd, 1H, J = 5.2, 12.8 Hz, H-5'), 1.75 (d, 3H, J = 23.6 Hz, CHs-2).
EJEMPLO 5
Sal de tetraetilamonio del éster etílico de ácido (2R,3S,4R)-4,5-dihidroxi-2-fluoro-4,5-O-isopropilideno-2-metil-3-sulfooxi-pentanoico (51B, R1=CH3, R2=H, R3=CH3, Nu=F, M += tetraetilamonio)
Método 1. A una solución del sulfato IlIb (Esquema 9) (1,96 g, 6,32 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) se añadió a 0° C hidrato de fluoruro de tetraetilamonio (1,39 g, 9,13 mmol) en una porción. La mezcla de la reacción resultante se agitó durante 30 min, se concentró y se co-evaporó con tolueno para dar un semisólido (51b) (3,35 g, bruto, la NMR de protones mostró virtualmente un producto). 1H NMR (CDCh ) 8 (ppm) 4.61 (dd, 1H, J = 9.2, 25.6 Hz, H-3), 4.51 (dd, 1H, J = 5.2, 9.2 Hz, H-4), 4.23-4.05 (m, 4H, H-5, OCH 2CH3), 3.32 (q, 8H, J = 7.2 Hz, N(CH 2CH3M, 1.69 (d, 3H, J = 23. 2 Hz, CHa-2), 1.31-1.24 (m, 21H, OCH2CH 3, (CH a)2C, N(CH2CH 3)4.
Método 2: A una solución del sulfato IIIb (148 mg, 0,477 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se añadió a 0° C hidrato de fluoruro de tetraetilamonio (107 mg, 0,717 mmol) en una porción. La mezcla de la reacción resultante se agitó durante 24 horas, se concentró y se co-evaporó con tolueno para dar un semisólido (257 mg, bruto, la NMR de protones mostró virtualmente un producto).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
Preparación de 1-(2-desoxi-2-fluoro-2-metil-3,5-O-3,5 dipivaloil-ribofuranosil-N4-benzoilcitosina (11b, R5=R6=pivaloilo, R2=H, R3=Me)
A una solución de 49B, (Esquema 6) (Nu=F, R2-H, R3=Me, R5=R6=pivaloilo, 3,44 g, 10,36 mmol) en THF (70 ml) se le añadió LiAl(t-BuO)3h (13,47 mmol, 1 M en THF, 13,47 ml) a de -20° C a-10° C y la solución resultante se agitó a de -10° C a-15° C durante 2 h. A la solución se le añadió un LiAl (t-BuO)3H adicional (1,35 ml, 1,35 mmol) y la solución se agitó a de -10° C durante 1 h. Se añadió agua con hielo (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAC(200 ml), y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El solvente se eliminó para dar lactol bruto que se disolvió en CH2Cl2 (50 ml). A la solución se añadieron Et3N (31,08 mmol, 4,24 ml), 4-dimetilaminopiridina (1 mmol, 122 mg) y cloruro de trimetilacetilo (20,7 mmol, 2,55 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió EtOAC (200 ml), y la solución orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó (Na2SO4). El solvente se eliminó y el residuo se co-evaporó con tolueno (2 x 20 ml) para dar un producto intermedio bruto (5, 6,74 g) para la siguiente reacción de acoplamiento sin purificación.
Una suspensión de N4-benzoilcitosina (6,06 mmol, 1,30 g) y (NH4)2SO4 (30 mmg) en HMDS (16,7 ml) se calentó a reflujo durante 5 h, y la solución transparente se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (50 ml). A la solución se añadió 54 bruto (1,96 g, Esquema 6) y SnCU (1,42 ml, 12,12 mmol) a temperatura ambiente. La solución se sometió a reflujo durante 24 h. y se enfrió a 0° C. A la solución se añadió NaHCO3 (6,11 g, 72,72 mmol) y EtOAC (50 ml). A la mezcla se le añadió H2O (2 ml) lentamente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El sólido se eliminó por filtración. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El solvente se eliminó para dar el jarabe como una mezcla bruta de anómeros p/a con una proporción de 4/1 a favor del isómero p. El producto bruto se disolvió en MeOH (1 ml) a 50° C. A la solución se le añadió hexanos (10 ml). Se dejó que la mezcla permaneciera a temperatura ambiente durante 1 h, luego a 0° C durante 2 h. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos para dar el producto 55, Esquema 6 (323 mg, 20,3% a partir de 49). La solución madre se concentró hasta la sequedad y se purificó por cromatografía en columna (20-50% de EtOAC en hexanos) para dar una segunda cosecha de 55. H-NMR (CDCls): 88.82 (br s, 1H, NH), 8.10, 7.89, 7.62, 7.52 (m, 7H, H-5, H-6, 5Ph-H), 6.41 (d, J = 18.4Hz, 1H, H-1'), 5.10 (m, 1H, H-3'), 4.45 (d, J = 9.6Hz, 1H, H-4'), 4.36 (t, J = 2.8Hz, 2H, H-5'), 1.35 (d, J = 22.0Hz, 3H, Me), 1.29, 1.23 [ss, 18H, C(Me)s].
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 )
N-óxido de 4-metilmorfolina como oxidante con catalizador de osmio.
A una solución agitada del compuesto 41 (214 mg, 0,1 mmol) en t-BuOH en atmósfera de argón se le añadió una solución de N-óxido de 4-metilmorfolina (0,47 ml, solución al 50% en peso en H2O) y agua (0,2 ml). Se añade una solución al 2,5% en peso de tetraóxido de osmio en alcohol terc-butílico (0,51 ml) y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en un baño de agua. La mezcla se evapora al vacío para dar un jarabe, que se destiló azeotrópicamente con H2O (3x10 ml) para eliminar la 4-metilmorfolina. El residuo se seca por adición y evaporación de EtOH (2x10 ml) para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAC al 20% en hexanos para proporcionar el producto deseado y su isómero (196 mg, 79%) como un sólido. La NMR de protones indica que la proporción del producto deseado a su isómero es de alrededor de 5:1. La recristalización de la mezcla de hexanos/acetato de etilo da un producto puro (91 mg, 37,4% del material de partida) como un sólido cristalino. 1H NMR (DMSO-d6) 81.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H, -OCH2 CH 3), 1.24 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 3H, CH3), 1.28 (s, 3H, 2 -CH3), 3.67 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.85, 4.06 and 4.12 (m, 4 H), 4.97 (s, 1H, 2-OH, D2O exchangeable), 5.14 (d, J= 7.6 Hz, 2-OH, D2O intercambiable).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Ferricianuro de potasio como oxidante con catalizador de osmio.
Un matraz de fondo redondo de 100 ml, equipado con un agitador magnético, se carga con 5 ml de alcohol terc-butílico, 5 ml de agua y una mezcla de K3Fe(CN)6 (0,98 g), K2CO3. (0,41 g) y K2OsO2(OH)4 (3,2 mg). La agitación a temperatura ambiente produjo dos fases transparentes; la fase acuosa inferior aparece amarilla brillante. Se añade metanosulfonamida (95 mg) en este punto. La mezcla se enfría a 0° C, con lo que precipitan algunas sales, se añaden 214 mg (1 mmol) del compuesto 41 de una vez, y la lechada heterogénea se agita vigorosamente a 0° C durante 24 h. A la mezcla se le añade sulfito de sodio sólido (1,5 g) mientras se agita a 0° C, y luego la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 30-60 minutos. Se añade acetato de etilo (10 ml) y, después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrae de nuevo con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4y se concentra hasta la sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAC al 20% en hexanos para proporcionar el producto (190 mg, 77%) como un sólido, La NMR de protones indica que la proporción del producto deseado a su isómero es de alrededor de 5:1. La recristalización de la mezcla con hexanos/acetato de etilo dio un producto diol puro (102 mg, 41% del material de partida) como un sólido cristalino. El espectro de 1H NMR de este producto es idéntico al de una muestra auténtica.
EJEMPLO DE REFERENCIA 9
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 )
t-butilhidroperóxido como oxidante a temperatura ambiente con catalizador de osmio.
Un matraz de 50 ml, equipado con agitador magnético, se carga con 2 ml de acetona, 214 mg (1 mmol) de compuesto 41, 65 mg de Et4NOAC^4H2O y 0,3 ml de hidroperóxido de terc-butilo (5 ~ 6 M en decano). Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución transparente de Et4NOAc, la solución resultante se enfría en un baño de hielo y se añaden 5 ml de OSO4 (2,5% en peso en t-BuOH) en una porción. La solución se vuelve inmediatamente púrpura parduzco. Después de 1 h, el baño de hielo se retira y la mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 14 h. El resto del procedimiento se hace exactamente de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Después de la cromatografía flash en columna, se obtienen 178 mg (72%) del producto como un sólido. En una 1H NMR expandida, se observa una pequeña protuberancia a 81,26 indicando la presencia de un isómero en menos de 4% en el producto.
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
Éster etílico del ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) t-butilhidroperóxido como oxidante a 0°C con catalizador de osmio.
Un matraz de 250 ml, equipado con agitador magnético, se cargó con 20 ml de acetona, 2,14 g (10 mmol) de compuesto 41, 650 mg de Et4NoaC^^O, y 3 ml dehidroperóxido de terc-butilo (5 ~ 6 M en decano). Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se disuelve el Et4NOAc, la solución resultante se enfría en un baño de hielo y se añaden 5 ml de OsO4 (2,5% en peso en t-BuOH) en una porción. La solución se vuelve inmediatamente púrpura parduzco. La mezcla de reacción se agita luego a 0° C durante 6,5 h (controlada por TLC, hexanos:acetato de etilo=4:1, Rf=0,18). Se añade éter (40 ml) a 0° C y la mezcla resultante se trata con 5 ml de solución de NaHSO3 al 10% recién preparada en una porción. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación durante 1 h. Se añaden EtOAC (100 ml) y H2O (50 ml) a la mezcla. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice flash con EtOAC al 20% en hexanos para proporcionar el producto (2,16 g, 87%) como un sólido. No se detecta contaminación de un isómero en este producto mediante análisis vigorosos de 1H NMR.
EJEMPLO DE REFERENCIA 11
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Permanganato de tetradeciltimetilamonio (TDTAP) como oxidante.
A una solución agitada del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol), en t-BuOH (10 ml) y CH2CI2 (2 ml) a temperatura ambiente, se añade una solución de KOH (6 mg, 0,1 mmol) en agua. seguido por TDTAP (0,420 g, 1,12 mmol) en porciones pequeñas durante un período de cinco minutos. La TLC después de 5 minutos mostró que la reacción se había completado. La solución se inactiva usando 10 ml de bisulfito de sodio saturado. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se extrae con acetato de etilo (3x15 ml), se seca (Na2SO4), se evapora para dar un sólido blanco, que se disuelve adicionalmente en 5 ml de CH2Cl2., se pasa a través de un tapón de gel de sílice cubierto con Celite, se lava con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se seca al vacío para dar un aceite viscoso (174 mg, rendimiento del 71%) como una mezcla 8:1 de la cual el isómero predominante es el compuesto del título.
EJEMPLO DE REFERENCIA 12
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Permanganato de potasio como oxidante con 18-Corona-6 éter-A (a- 40° C).
A una solución del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) y 18-corona-6-éter (37,5 mg, 0,1 mmol) se añade KMnO4 (158 mg, 1 mmol) en porciones a -40° C, y la mezcla se agita durante 2 h a la misma temperatura. Durante este tiempo la mezcla de reacción se vuelve marrón oscuro. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactiva con una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml). La mezcla incolora resultante se filtra a través de una frita y se extrae el filtrado con acetato de etilo (2 x 25 ml), se seca (Na2SO4) y se concentra para dar un aceite viscoso que consiste de un 10-20% de material de partida de olefina sin reaccionar con los dioles deseados y su isómero en una proporción de 6:1 (1H NMR). El material de partida de olefinas puede eliminarse pasando a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice con acetato de etilo:hexano al 5%. Una mezcla 6:1 de los dioles deseados se eluye de la columna con acetato de etilo/hexano al 20% y se obtiene como un sólido blanco (200 mg ~ 80%) tras la evaporación del solvente.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13
Éster etílico del ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Permanganato de potasio como oxidante con 18-Corona-6 éter - B (a -10° C).
A una solución del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añaden 37,5 mg (0,1 mmol) de 18-corona-6-éter, y la mezcla se enfría a -10° C. Se añade en porciones KMnO4 (237 mg, 1,5 mmol), y la mezcla se agita a -10° C durante 2 h. Durante este tiempo, la mezcla de la reacción se vuelve marrón oscuro, que se trata con una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml). La mezcla resultante se filtra a través de una frita y el filtrado se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml), se seca (Na2SO4) y se evapora para dar un sólido blanco (240 mg, 94,4%) que consiste del producto deseado y su isómero en una proporción de 6:1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Permanganato de potasio como oxidante en 1:9 H2O/t-BuOH.
A una solución del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en t-BuOH (9 ml) y H2O (1 ml) a 0° C se añade KMnO4 (237 mg, 1,5 mmol) en porciones y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2h. Se carga una cantidad adicional (79 mg, 0,5 mmol) de KMnO4 y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. Después de prepararla como se ha indicado anteriormente, se obtienen 128 mg (50%) de una mezcla de isómeros en una proporción de 8:1 como un sólido blanco en el que el componente principal es el producto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 15
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Permanganato de potasio como oxidante en 9:1 H2O/t-BuOH.
A una solución del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en H2O (9 ml) y t-BuOH (1 ml) a 0° C se le añade KMnO4 (237 mg, 1,5 mmol) en porciones y se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Durante este tiempo la mezcla se vuelve marrón oscuro. Se añade una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml) a la mezcla, que se filtra, y el filtrado se extrae con acetato de etilo (3x25 ml), se seca (Na2SO4) y se concentra para dar una mezcla 4:1 de isómeros de diol como un sólido blanco (128 mg, 50%), en la que el compuesto del título es el componente principal.
EJEMPLO DE REFERENCIA 16
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Permanganato de potasio como oxidante en H2O a 0° C.
Una solución de KMnO4 (158 mg, 1,0 mmol) en H2O (10 ml) se añade al compuesto 41 (214 mg, 1 mmol), y la mezcla se agita a 0° C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactiva con una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml) y la mezcla se prepara como se ha indicado anteriormente. Un sólido blanco (80 mg, 32%) que se obtiene es una mezcla 4:1 de isómeros de diol en la que el compuesto del título es el componente predominante. EJEMPLO DE REFERENCIA 17
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Permanganato de potasio como oxidante en acetona.
A una solución del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en acetona (10 ml) se añade 37,5 mg, 0,1 mmol) y se enfría la mezcla de la reacción a 0° C. A esta solución fría se añade KMnO4 (237 mg, 1.5 mmol) en porciones, y la mezcla de la reacción se agita durante 2 h a la misma temperatura. Durante este tiempo la mezcla de reacción se vuelve marrón oscuro. La mezcla de la reacción se inactiva con una solución saturada de bisulfito de sodio (10 ml) donde la solución se vuelve incolora. La mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 25 ml), se seca y se evapora la mezcla para dar un sólido blanco (245 mg, 96.4%) en una proporción de 10:1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 18
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) Permanganato de potasio como oxidante en una mezcla de acetona y piridina.
A una solución del compuesto 41 (214 mg, 1 mmol) en una mezcla de acetona (9 ml) y piridina (1 ml) a 0° C se añade KMnO4 (158 mg, 1,0 mmol) y se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Después de preparar la mezcla de reacción como anteriormente, 164 mg (67%) de un sólido blanco que es un producto prácticamente puro. Los análisis vigorosos de 1H NMR revelan que el sólido blanco bruto contiene aproximadamente el 6% del diastereómero del compuesto del título.
EJEMPLO DE REFERENCIA 19
Éster etílico de ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico ( 42 ) en el sistema RuCl3/CeCl3/NaIO4
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética, se agita y se calienta suavemente una mezcla de NaIO4 (321 mg, 1,5 mmol) y CeCl3.7 H2O (37 mg, 0,1 mmol) en 0,45 ml de agua hasta que se forma una suspensión de color amarillo brillante. Después de enfriar a 0° C, se añaden EtOAC (1,25 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) y la suspensión se agita durante 2 minutos. Se añade una solución acuosa 0,1 M de RuCh (25 |jl) y la mezcla se agita durante 2 minutos. Se añade una solución del compuesto 41, (214 mg, 1 mmol) en EtOAC (0,25 ml) en una porción y la lechada resultante se agita a 0° C durante 1 hora. Se añade Na2SO4 sólido (0,5 g) seguido de EtOAC (3 ml). El sólido se separa por filtración y la torta del filtro se lava varias veces con EtOAc. Luego, el filtrado se lava con solución saturada de Na2SO3 y se seca la capa orgánica (Na2SO4) y se concentra hasta la sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAC al 20% en hexanos para proporcionar un jarabe (150 mg, 60%). La 1H NMR indica que la proporción del producto deseado a su isómero es de aproximadamente 1,6 :1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 20
Reducción y acilación del compuesto 49.
A una solución de 3,5-dibenzoil-2-fluoro-2-desoxi-2-metil-D-ribono-lactona (49, 23 g, 61,77 mmol, esquema 6 ) en THF anhidro (400 ml) se le añadió LiAl (‘-OBu^H (75 ml 1M en THF, 75,0 mmol) durante un período de 15 min a de -20 a -10° C y la solución resultante se agitó a la misma temperatura hasta que se consumió todo el material de partida. Después de 5 horas, quedó -10-20% de material de partida, por lo tanto, se añadieron 10 ml adicionales de LiAl(t-OBu3H (10 mmol) a la misma temperatura y se agitó durante una hora cuando la TLC indicó que se había consumido todo el material de partida. A esta mezcla de la reacción se añadieron DMAP (7,5 g) y AC2O (58,2 g, 616 mmol) y la solución se agitó a -10° C durante ~2-3 h. Tras completarse la reacción (como se indica por TLC), la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y 200 ml de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 150 ml), salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida y se coevaporó con tolueno (2 x 100 ml) para dar acetato bruto como un aceite marrón claro. Este aceite se pasó a través de un tapón de gel de sílice (50 g) y se lavó con acetato de etilo/hexanos al 20% hasta que se recuperó todo el acetato. El solvente se evaporó a presión reducida para dar el acetato deseado (54, 32 g) como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 21
1-(2-desoxi-2-fluoro-2-metil-3-5-O-dibenzoil-p-D-ribofuranosil)-N4-benzoilcitosina ( 55 )
A una suspensión de N4-benzoilcitosina (20,39 g, 94,74 mmol) en 400 ml de HMDS se añadió (NH4)2SO4 (250 mg) y se calentó a reflujo durante 4 h. El exceso de HMDS se eliminó a presión reducida. El residuo oleoso se disolvió en clorobenceno (1 l). A esta solución se le añadió una solución del acetato (25 g) en clorobenceno (250 ml) y SnC14 (190,4 mmol, 49 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, seguido de calentamiento a ~65° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C a la que se añadieron NaHCO3 (96 g, 1,14 mol) y acetato de etilo (500 ml) seguido de una adición cuidadosa de agua (20 ml). Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró al vacío, el residuo se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera (2 X 250 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido de color marrón amarillento pálido. Este se disolvió en MeOH (250 ml), se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, para dar el producto deseado (55, 8,0 g) en forma de un sólido blanquecino.
EJEMPLO DE REFERENCIA 22
1-(2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-p-D-ribofuranosil)átosina ( 14 )
Una suspensión de 55 del Ejemplo 21 (16,7 g, 30,8 mmol, esquema 6) se trató con amoníaco metanólico (750 ml, 7 M en MeOH) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró hasta la sequedad a presión reducida para dar un sólido amarillo pálido. Se añadió THF (400 ml) al sólido y se calentó a reflujo durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó con THF para dar 14 (6,7 g, 88%) como un polvo blanquecino.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula 51B:
Figure imgf000024_0001
en donde,
R1 es independientemente un alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; alternativamente, R1 es parte del grupo cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-), o trimetileno (-CH2CH2CH2-) formando ciclopentilo o ciclohexanilo, respectivamente;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, vinilo, halovinilo, etinilo, haloetinilo, alilo o haloalilo;
R3 es alquilo C1-C6, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, vinilo, halovinilo, etinilo, haloetinilo, alilo o haloalilo;
R4 es independientemente hidrógeno, arilo, aril alquilo o alquilo C1-C6;
Nu es flúor; y
M+ es tetraalquilamonio o catión metálico.
2. El compuesto de lareivindicación 1, en donde:
cada uno de R1 y R3 es metilo;
R2 es hidrógeno;
R4 es etilo;
Nu es F; y
M es tetraetilamonio.
3. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 51B de la reivindicación 1, que comprende: mezclar un compuesto de fórmula, IIIb:
Figure imgf000024_0002
con por lo menos una fuente de fluoruro seleccionada del grupo que consiste de fluoruro de tetrametilamonio (TMAF), fluoruro de tetraetilamonio (TEAF), fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), (trimetilsilil)difluoruro de tris(dimetilamino)sulfuro (TAS-F), fluoruro de plata (AgF), fluoruro de potasio (KF), fluoruro de cesio (CsF) y fluoruro de rubidio (RbF) y un catalizador de transferencia de fase en un solvente apropiado, con NaBH4, cloruro de tetraalquilamonio, bromuro de tetraalquilamonio, NaN3, UN3, NH4SCN, CF3I-tetrakis(dimetilamino)-etileno (TDAE), nitrato detetraalquilamonio, KCN, NH4OR, HNR donde R es alquilo Cr C6o acilo o LiCu(R)2 donde R es metilo, etilo, etilenilo o etinilo.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el solvente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, éter dietílico, diglima, polietilenglicol, DMSO, MeCN y dioxano.
5. Un compuesto de fórmula 52B:
Figure imgf000025_0001
en donde,
R1 es independientemente un alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; o R1 es una parte del grupo cíclico que incluye etileno (-CH2CH2-) formando ciclopentilo;
R2 es hidrógeno, un alquilo C1-C6, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, vinilo, halovinilo, etinilo, haloetinilo, alilo o haloalilo;
R3 es un alquilo C1-C6, hidroximetilo, metoximetilo, halometilo, vinilo, halovinilo, etinilo, haloetinilo, alilo o haloalilo;
R4 es independientemente hidrógeno, arilo, aril alquilo o alquilo C1-C6; y
Nu es flúor.
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