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ES2675301T3 - Heteroarilamidas como inhibidores de la agregación de proteínas - Google Patents

Heteroarilamidas como inhibidores de la agregación de proteínas Download PDF

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ES2675301T3
ES2675301T3 ES15705417.2T ES15705417T ES2675301T3 ES 2675301 T3 ES2675301 T3 ES 2675301T3 ES 15705417 T ES15705417 T ES 15705417T ES 2675301 T3 ES2675301 T3 ES 2675301T3
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asyn
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English (en)
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Emily M. Stocking
Wolfgang Wrasidlo
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UCB Biopharma SRL
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Abstract

Compuesto que es:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
moléculas mal plegadas o agregadas a la membrana plasmática o a las membranas de los orgánulos (p. ej. las mitocondrias o los lisosomas) podría interferir en la transcripción de proteínas, la autofagia, las funciones mitocondriales y la formación de poros. A título de ejemplo, la SYN neurotóxica se agrega e interactúa con los lípidos de las membranas celulares, por una parte específica de la región c-terminal de la proteína sinucleína. 5 Los compuestos que se unen a esta región pueden inhibir las interacciones proteína-proteína o proteína-lípido, y por tanto pueden utilizarse para bloquear la oligomerización neurotóxica de la SYN u otras proteínas y las interacciones con las membranas. En el segundo proceso, la proteína agregada se libera de la subunidad anclada y se propaga a células adyacentes. Esta propagación célula a célula de los agregados de proteínas tóxicos podría ser la base del avance anatómico de la enfermedad neurodegenerativa y del empeoramiento de
10 los síntomas. Los medicamentos micromoleculares que interactúan con las proteínas diana podrían limitar la liberación y/o la propagación, y por tanto reducir, los efectos neurotóxicos de las proteínas agregadas.
[0008] En las publicaciones PCT n.os WO2011/084642, WO2013/148365, WO2013/134371, y en la solicitud PCT n.º PCT/US2013/050719 se describen compuestos que son inhibidores de la agregación de proteínas.
[0009] Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de la agregación de proteínas con propiedades 15 farmacéuticas deseables. Se ha descubierto en el contexto de la presente invención que determinados compuestos de heteroarilamida tienen una actividad moduladora en la agregación de proteínas.
En el documento WO 2010/142801 A1 (Katholieke Universiteit Leuven; 16 de diciembre de 2010) se describen determinados compuestos de la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
imagen2
En el documento WO 2011/084642 A1 (Neuropore Therapies, Inc.; 14 julio 2011) se describen determinados compuestos de la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento y/o prevención de sinucleopatías.
imagen3
Sumario de la invención [0010] Un primer aspecto de la invención es un compuesto que es:
imagen4
30
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0011] En una forma de realización, el compuesto es:
35
imagen5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0012] En una forma de realización, el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
imagen6
[0013] Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende:
(a) al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto; y
10 (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0014] Un tercer aspecto de la invención es un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto o una composición farmacéutica del segundo aspecto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica relacionada con la agregación de proteínas.
[0015] En una forma de realización, la enfermedad o afección médica es la enfermedad de Alzheimer, la
15 enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), la enfermedad de Parkinson con demencia, la atrofia multisistémica, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington, cáncer, melanoma, o una enfermedad inflamatoria.
[0016] En una forma de realización, la enfermedad o afección médica es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de
20 cuerpos de Lewy), la enfermedad de Parkinson con demencia, la atrofia multisistémica, la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad de Huntington.
[0017] En una forma de realización, la enfermedad o afección médica es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad con cuerpos de Lewy, o la atrofia multisistémica.
[0018 En una forma de realización, la enfermedad o afección médica es cáncer o melanoma.
25 [0019] Un cuarto aspecto de la invención es un método de interferir con la acumulación de agregados de proteínas o péptidos en una célula, o de prevenir, ralentizar, revertir, o inhibir la agregación de proteínas o péptidos en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto o una composición farmacéutica del segundo aspecto, donde el contacto se realiza in vitro o ex vivo.
30 Descripción
[0020] En el presente documento se describe una entidad química de la siguiente Fórmula (I):
imagen7
imagen8
Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta edición, Wiley-Interscience, 2001.
[0035] La nomenclatura utilizada en el presente documento para nombrar los compuestos de la invención se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura por lo general se ha derivado mediante la 5 utilización del software AutoNom disponible en el mercado (MDL, San Leandro, Calif.), versión 12.0.2.
[0036] Se considera que determinadas características, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de las diferentes formas de realización, también pueden proporcionarse combinadas en una única forma de realización. Por el contrario, varias características, que, para mayor concisión, se describen en el contexto de una única forma de realización, también pueden proporcionarse de manera separada o en cualquier 10 subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las formas de realización correspondientes a los grupos químicos representados por las variables están específicamente abarcados por la presente invención y expuestos en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones estuviese expuesta de manera individual y explícita, en la medida que dichas combinaciones abarcan los compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse, y analizarse para la actividad
15 biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos indicados en las formas de realización que describen dichas variables también están abarcados específicamente y se dan a conocer en el presente documento como si todas y cada una de dichas subcombinaciones de grupos químicos estuviese expuesta en el presente documento de manera individual y explícita.
Formas de realización representativas
20 [0037] En algunas formas de realización de la Fórmula (I), R1 es H, fluoro, cloro, bromo, metilp, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo. En otras formas de realización, R1 es H o fluoro. En otras formas de realización, R1 es H. En otras formas de realización, R1 es fluoro.
[0038 En algunas formas de realización, R2 es H, -CF3, o es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec
25 butilo, o tert-butilo, cada uno sustituido o no sustituido con fluoro, cloro, bromo o -CF3. En otras formas de realización, R2 es H. En otras formas de realización, R2 es -CF3 o es C1-4alquilo opcionalmente sustituido con halo o -CF3. En otras formas de realización, R2 es C3-4alquilo, no sustituido o sustituido con fluoro o -CF3. En otras formas de realización, R2 es butilo. En otras formas de realización, R2 es propilo sustituido con -CF3.
[0039] En algunas formas de realización, R2 está en la configuración estereoquímica de «R». En otras formas de
30 realización, R2 está en la configuración estereoquímica de «S». En otras formas de realización, los compuestos de la Fórmula (I) son mezclas estereoquímicas en la posición R2. En todavía otras formas de realización, R2 está considerablemente en la configuración estereoquímica de «R» o de «S».
[0040] En algunas formas de realización, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros con dos o tres átomos de anillo heteroatómico. En otras formas de realización, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros con dos átomos de
35 anillo heteroatómico no adyacentes. En todavía otras formas de realización, A es tiazol, tiadiazol, oxazol, imidazol o triazol. En todavía otras formas de realización, A es tiazol o tiadiazol. En todavía otras formas de realización, A es tiazol.
[0041] En algunas formas de realización, Y está ausente. En otras formas de realización, Y es -CH2-, -CH2CH3-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -CH((CH2)2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH3)CH2-,
40 CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)(CH2)2-, o CH2CH(CH3)CH2-. En otras formas de realización, Y es -CH2-, -CH2CH2-, o -CH(CH3)-. En todavía otras formas de realización, Y es -CH2CH2-.
[0042] En algunas formas de realización, R3 y R4 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están conectados y forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico, no sustituido o sustituido con C1-4alquilo. En otras formas de realización, R3 y R4 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están conectados y forman 45 azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, o 1,1-dioxo-tiomorfolina, cada una no sustituida o sustituida con C1-4alquilo. En otras formas de realización, R3 y R4 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están conectados y forman piperazina, morfolina o pirrolidina, cada una no sustituida o sustituida con C1-4alquilo. En algunas formas de realización, R3 y R4 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están conectados y forman piperazina o morfolina, cada una no sustituida o sustituida con C1-4alquilo. En algunas
50 formas de realización, R3 y R4 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están conectados y forman piperazina, no sustituida o sustituida con C1-4alquilo. En todavía otras formas de realización, R3 y R4 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están conectados y forman piperazina o 4-metilpiperazina.
[0043] En otras formas de realización, donde Y es C1-4alquileno, R3 y Y se toman conjuntamente con el nitrógeno al que R3 está conectado y forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico, y R4 es H o C1-4alquilo. En otras
55 formas de realización, Y y R3 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que R3 está conectado y forman pirrolidina o piperidina. En otras formas de realización, R4 es H o metilo.
[0044] En algunas formas de realización, R1 es H, R2 es H o C1-4alquilo (o es H, o es C3-4alquilo), A es tiazol, Y está ausente o es etileno (o está ausente, o es etileno), y R3 y R4 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están conectados forman N-metilpiperazina.
[0045] En otras formas de realización, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Ej.
Estructura Nombre químico
1
imagen9 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1il)tiazol-5-carboxamida
2
imagen10 N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5carboxamida
3
imagen11 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5carboxamida
4
imagen12 N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiazol5-carboxamida
5
imagen13 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1il)etil)tiazol-5-carboxamida
6
imagen14 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1il)oxazol-5-carboxamida
7
imagen15 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
8
imagen16 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-4H1,2,4-triazol-3-carboxamida
Ej.
Estructura Nombre químico
9
imagen17 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1Himidazol-5-carboxamida
10
imagen18 N-(1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(2morfolinoetil)tiazol-5-carboxamida
11
imagen19 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-morfolinotiazol-5carboxamida
12
imagen20 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)tiazol-5carboxamida
13
imagen21 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(2-morfolinoetil)tiazol-5carboxamida
14
imagen22 N-(1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-metilpiperazin1-il)tiazol-5-carboxamida
15
imagen23 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-N-metil-2-(4-metilpiperazin1-il)tiazol-5-carboxamida
16
imagen24 N-(1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-metilpiperazin1-il)tiazol-5-carboxamida
Ej.
Estructura Nombre químico
17
imagen25 N-(1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
18
imagen26 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6,6,6-trifluoro-1-(1H-indol-3il)hexan-2-il)tiazol-5-carboxamida
19
imagen27 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-5-morfolino-1,3,4-tiadiazol-2carboxamida
20
imagen28 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)etil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
21
imagen29 N-(1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)hexan-2-il)-5-(2-(4metilpiperazin-1-il)etil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
22
imagen30 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol5-carboxamida
23
imagen31 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-5-(pirrolidin-1-il)-1,3,4tiadiazol-2-carboxamida
24
imagen32 N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-N-metil-5-(4-metilpiperazin1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
imagen33
imagen34
5
imagen35
[0050] El término «halógeno» representa el cloro, flúor, bromo o yodo. El término «halo» representa cloro, fluoro, bromo o yodo.
[0051] El término «oxo» representa un oxígeno carbonilo. Por ejemplo, un ciclopentilo sustituido con oxo es 10 ciclopentanona.
[0052] Los expertos en la materia reconocerán que las especies listadas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
[0053] El término «sustituido» se refiere a que el grupo o fracción especificada tiene uno o más sustituyentes. El
15 término «no sustituido» se refiere a que el grupo especificado no tiene ningún sustituyente. El término «opcionalmente sustituido» se refiere a que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término «sustituido» se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución ocurra en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema.
[0054] Cualquier fórmula representada en el presente documento pretende representar un compuesto de esa
20 fórmula estructural, así como determinadas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula proporcionada en el presente documento pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. Asimismo, cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pretende referirse también a un hidrato, solvato, o polimorfo de dicho compuesto, o una mezcla de los mismos.
25 [0055] Cualquier fórmula proporcionada en el presente documento también pretende representar formas de los compuestos sin marcar, así como formas marcadas isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente poseen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado. Entre los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos que se describen en el presente
30 documento se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y125I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), las técnicas de detección o de imagen [como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT)] que
35 incluyen ensayos sobre la distribución de los fármacos o los sustratos en los tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede preferirse particularmente para estudios con PET o con SPECT. Se pueden llevar a cabo estudios con PET o con SPECT según se ha descrito, por ejemplo, en Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development," NeuroRx 2005, 2(2), 226-236, y en las referencias
40 citadas en ese documento. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio (es decir, 2H) podría ofrecer determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento de la vida media in vivo o una necesidad de una dosis reducida. Los compuestos marcados isotópicamente que se describen en el presente documento y los profármacos de estos pueden prepararse por lo general llevando a cabo los procedimientos expuestos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones
45 descritas a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácil de conseguir por un reactivo no marcado isotópicamente.
[0056] La nomenclatura «Ci-j» con j > i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, pretende hacer referencia a las formas de realización para las que cada uno de los elementos de carbono, de i a j, incluidos i y j, se obtiene de manera independiente. A título de ejemplo, el término C1-3 hace referencia
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Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Hardwood Academic Publishers, 1991).
Composiciones farmacéuticas 5 [0064] Para fines de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica, sino que es biológicamente adecuada para su administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos 10 descritos en el presente documento y son compatibles con el ingrediente activo. Entre los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen estabilizadores, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de carga, emulsionantes o agentes que modifiquen el sabor. En las formas de realización preferidas, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar empleando 15 técnicas para su composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la materia.
[0065] También se contemplan composiciones estériles, incluidas las composiciones que estén en consonancia con las normas nacionales y locales que rijan dichas composiciones.
[0066] Las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en solventes o portadores farmacéuticos 20 adecuados, o en forma de pastillas, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, sobres, grageas, gránulos, polvos, polvos para su reconstitución, o cápsulas junto con portadores sólidos según los métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas galénicas. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar por una vía de administración adecuada, como por vía oral, parenteral, rectal, nasal, tópica, ocular, o por inhalación. Preferentemente, las composiciones se
25 formulan para su administración intravenosa u oral.
[0067] Para su administración oral, los compuestos se pueden proporcionar en forma sólida, como en un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión, o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos se pueden formular para producir una dosis de, p. ej., desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 mg/kg al día, o desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 20 mg/kg al día, o 30 desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg al día. Otras dosis incluyen desde aproximadamente 0,1 mg al día hasta 1 g al día, desde aproximadamente 1 mg al día hasta aproximadamente 10 mg al día, desde aproximadamente 10 mg al día hasta aproximadamente 50 mg al día, desde aproximadamente 50 mg al día hasta aproximadamente 250 mg al día, o desde aproximadamente 250 mg al día a 1 g al día. Los comprimidos orales pueden incluir el/los ingrediente(s) activo(s) mezclado(s) con excipientes farmacéuticamente 35 aceptables compatibles, tales como diluyentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Los productos inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Entre los ejemplos de excipientes orales líquidos se incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinil-pirrolidona
40 (PVP), el almidón glicolato sódico, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son ejemplos de agentes desintegrantes. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.
45 [0068] Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el o los ingrediente(s) activo(s) se puede(n) mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, un aceite como el aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol.
50 [0069] Los líquidos para la administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o se pueden liofilizar o presentar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales composiciones líquidas pueden contener de manera opcional: excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes suspensores (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares);
55 vehículos no acuosos, p. ej., aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
[0070] Las composiciones de la invención se pueden formular para su administración rectal en forma de supositorio. Para su uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o
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metanamina), SDZ-220-581 (ácido (S)-.alfa.-amino-5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenilo]-3-propiónico), memantina (Namenda/Exiba) y 1,3,3,5,5-pentametilciclohexano-1-amina (Neramexana) tarenflurbil (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (un derivado de la 8-hidroxiquinoleína), 1-(2-(2-naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida o derivados de la misma, isproniclina, ácido (35 aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2-amina (isproniclina), 1decanaminio, N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octil-, sal interna (zt-1), salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, 10 ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenámicos), derivados del la pirazolidina, oxicams, inhibidores de COX-2, sulfonanilidas, ácidos grasos esenciales, y Minozac (hidrato de diclorhidrato de
15 2-(4-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)pirimidina), o una combinación de los mismos.
[0084] Entre los agentes de combinación potenciales utilizados para las terapias de cáncer se pueden incluir, por ejemplo, inhibidores de la proteína y el lípido quinasa (p. ej., PI3K, B-raf, BCR/ABL), potenciadores de la radioterapia, ligadores de microtúbulos (p. ej., taxol, vinblastina), inhibidores del metabolismo celular, intercaladores de ADN, inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., doxorrubicina), y agentes alquilantes de ADN.
20 Ensayos
[0085] Los compuestos descritos en el presente documento se pueden utilizar en aplicaciones de investigación, incluidos sistemas experimentales in vitro, in vivo o ex vivo. Los sistemas experimentales pueden incluir, sin
25 carácter limitativo, muestras de células, muestras de tejidos, componentes celulares o mezclas de componentes celulares, órganos enteros o incompletos, u organismos. Entre las aplicaciones de investigación se incluyen, sin carácter limitativo, su uso como reactivos de ensayo, la elucidación de rutas bioquímicas, o la evaluación de los efectos de otros agentes en el sistema experimental en presencia o ausencia de uno o más compuestos descritos en el presente documento.
30 [0086] Los compuestos que se describen en el presente documento se pueden utilizar también en ensayos bioquímicos. En algunas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento se puede incubar con una muestra de tejido o de célula de un sujeto para evaluar la respuesta potencial del sujeto ante la administración del compuesto, o para determinar qué compuesto descrito en el presente documento produce el efecto óptimo en un sujeto específico o en un conjunto de sujetos. Un tal ensayo implicaría (a) obtener una
35 muestra celular o una muestra de tejido de un sujeto en el que se pueda analizar la modulación de uno o más biomarcadores; (b) administrar uno o más compuestos descritos en el presente documento a una muestra celular
o a una muestra de tejido; y (c) determinar la cantidad de modulación de uno o más biomarcadores tras la administración del compuesto, en comparación con el estado del biomarcador antes de la administración del compuesto. De forma opcional, tras la etapa (c), el ensayo implicaría una etapa adicional (d) seleccionar un
40 compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada a la agregación de proteínas con base en la cantidad de modulación determinada en la etapa (c).
Síntesis química
[0087] A continuación, se describirán ejemplos de las entidades químicas útiles en los métodos descritos en el
45 presente documento haciendo referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general que figuran más adelante y los ejemplos específicos que se indican a continuación. Los expertos reconocerán que, para obtener los diferentes compuestos del presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de forma que los sustituyentes deseados en última instancia sean transportados a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para obtener el producto deseado. De forma
50 alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda transportarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones que se muestran en los siguientes esquemas pueden llevarse a cabo en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los
55 esquemas generales se realiza preferentemente a una temperatura desde aproximadamente 0 ℃ hasta la temperatura de reflujo del solvente orgánico utilizado. A menos que se especifique lo contrario, las variables se definen como anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Los compuestos marcados isotópicamente según se describen en el presente documento se preparan de acuerdo con los métodos descritos a continuación, utilizando materiales de partida marcados de forma adecuada. Por lo general, dichos materiales se encuentran
60 disponibles a través de proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.
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[0106] Se añadió una solución de NaOH (4,1 g, 102 mmol) en H2O (100 ml) gota a gota a una solución de compuesto 2A (20 g, 84,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 100 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 10 °C durante 1
h. La mezcla se neutralizó con HCl (6 M) y se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar el compuesto 2B (17,7 g, 100 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H).
Paso 2.
[0107]
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[0108] Se añadió 1,1-Carbonil-diimidazol (2,06 g, 12,75 mmol) a una mezcla del compuesto 2B (2,6 g, 12,5 mmol) en THF (16 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y a continuación se trató con trietilamina (TEA, 2,53 g, 25 mmol) y compuesto 2C (2g, 12,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura
15 ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con 1M de HCl (2x) y salmuera, y después se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar el compuesto 2D (4,41 g, >100 %) como un sólido de color amarillo.
[0109] Paso 3. A una mezcla de compuesto 2D (1 g, 5,7 mmol) y K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmol) en CH3CN (3 l) se le añadió N-metilpiperazina (0,6 g, 5,7 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h a 80 ºC en atmósfera de N2. Se 20 añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (5x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillo (0,8 g), que se lavó con éter de metilo terciario butilo (5 ml) para dar el Ejemplo 2 (0,3 g, 29 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 8,37 (m, 1H), 7,78 (s, 1H,), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,48-3,44 (m, 6H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42-2,39 (m, 2H),
25 2,22 (s, 3H). MS: (M+H+): 370.
Ejemplo 3: N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (Referencia)
[0110]
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Paso 1.
[0111]
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[0112] Se añadió 1,1-Carbonil-diimidazol (4,04 g, 24,96 mmol) a una mezcla del compuesto 2B (5,19 g, 24,96 mmol) en THF (40 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se trató con TEA (7,56 g, 74,88 mmol) y el compuesto 1D (5,4 g, 24,96 mmol). Tras 12 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con 1 M de HCl (2x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para
dar el compuesto 3A (7,74 g, 76 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 3,0-2,97 (m, 1H), 1,75-1,50 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 4H), 2,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS: (M+H+): 406, 408.
Paso 2.
[0113]
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10 [0114] A una mezcla del compuesto 3 A (2 g, 5,7 mmol) y K2CO3 (1,77 g, 12,8 mmol) en CH3CN (12 ml) se le añadió el compuesto 3B (0,92 g, 4,9 mmol). Tras 12 h a 80 °C en atmósfera de N2, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna (10 a 67 % de EtOAc/éter de petróleo) para dar el 15 compuesto 3C (2 g, 79 %) como un sólido de color amarillo. El compuesto se utilizó directamente en el siguiente paso sin caracterización.
[0115] Paso 3. Una solución del compuesto 3C (1 g, 2,0 mmol) en metanol (10 ml) se trató con HCl (10 ml), 4 M en metanol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se eliminó el solvento y el residuo se virtió en agua helada (20 ml), se ajustó el pH a 9 con NaHCO3, y se extrajo con EtOAc, (2x). Las fases orgánicas combinadas 20 se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillo (0,45 g). La purificación mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/DCM/MeOH 50/50/0 a 0/90/10) proporcionó el Ejemplo 3 (0,32 g, 39 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,46-4,38 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 4H), 3,06-2,96 (m, 6H), 2,05 (s, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,48-1,32 (m,
25 5H), 0,90-0,86 (m, 3H). MS: (M+H+): 412.
Ejemplo 4: N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiazol-5-carboxamida. (Referencia)
[0116]
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Paso 1.
[0117]
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35 [0118] Se agitó una mezcla de compuesto 4A (50 g, 0,5 mol) y paraformaldehído (50 g) en un tubo sellado a 140 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (50 % de DCM/EtOAc) para proporcionar el compuesto 4B (27 g, 41 %) como un aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,91-3,98 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 2H). 40 Paso 2.
[0119]
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[0120] A una solución del compuesto 4B (27 g, 0,2 mmol) en THF (100 ml) se le añadió una solución de NaOH (16,7 g, 0,4 mol) en agua (100 ml) a 0 °C. Tras agitar durante 10 min, se añadió cloruro de 4-metilbenzeno-15 sulfonil (59,5 g, 0,3 mol) en porciones. Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante un total de 2 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 4C (32 g, 54 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (2H, d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (1H, d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 8 Hz,
10 2H), 2,45 (s, 3H).
Paso 3.
[0121]
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15 [0122] A una solución del compuesto 4C (32 g, 0,11 mol) en acetonitrilo (300 ml) se le añadió N-metilpiperazina (16,9 g, 0,16 mol) y Cs2CO3 (55 g, 0,16 mol). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche, y después se filtró la mezcla y se concentró el filtrado, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH = 10:1)
20 para dar el compuesto 4D (14 g, 47 %) como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 4H), 2,50 (s, 4H), 2,31 (s, 3H).
Paso 4. 25 [0123]
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[0124] A una solución del compuesto 4D (14 g, 66 mmol) en THF anhídro (70 mL) se le añadió gota a gota n-BuLi (32 ml, 80 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, después se añadió 30 clorocarbonato de metilo (7,52 g, 80 mmol) gota a gota a la solución a la misma temperatura. La mezcla se agitó durante 4 h, calentándose hasta la temperatura ambiente durante ese proceso. La mezcla se diluyó con NH4Cl saturado acuoso (50 ml), se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar el compuesto 4E (14 g, 78 %). Este producto crudo se puede utilizar directamente en el siguiente paso sin purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77
35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,49 (s, 4H), 2,17 (s, 3H).
Paso 5.
[0125]
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[0126] A una solución del compuesto 4E (14 g, 52 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió una solución de NaOH (3,12 ml, 78 mmol) en agua (39 ml). Tras 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se lavó con EtOAc (30 ml). La fase acuosa se ajustó a pH = 5-6 con 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para dar el compuesto 4F como un sólido de color naranja (12 g, 92 %). Este producto crudo se puede utilizar directamente en el siguiente paso sin purificación posterior.
[0127] Paso 6. Una solución del compuesto 4F (0,8 g, 3,1 mmol) en DCM (2 ml) y THF (10 ml) se trató con
5 yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama, 1,0 g, 3,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 1,5 g, 16 mmol) y después se agitó durante 10 min. A continuación, la mezcla se trató con 2-(1H-indol-3il)etanamina (0,5 g, 3,1 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Shimadzu LC-8A,
10 Gemini C-18, 12-42 % de CH3CN en 0,04 % de NH4OH acuoso durante 20 min a 80 ml/min) para proporcionar el Ejemplo 4 (200 mg, 16 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,81 (1H, s, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,99 (br s, 1H), 3,77 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 2,32 (s, 3H).
15 Ejemplo 5: N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etiltiazol-5-carboxamida. (Referencia)
[0128]
imagen52
[0129] Una solución del compuesto 4F (1,2 g, 5 mmol) en DCM (2 ml) y THF (10 ml) se trató con el reactivo de
20 Mukaiyama (1,65 g, 6,5 mmol) y DIPEA (1,9 g, 20 mmol) y se agitó después durante 10 min. La mezcla se trató a continuación con el compuesto 1D (1,2 g, 5 mmol) y se agitó a 50 °C durante 3 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 m), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa (Shimadzu LC-8A, Gemini C-18, 5-55 % de CH3CN en 0,04 % de NH4OH acuoso durante 20 min a 80 ml/ min)
25 proporcionó el Ejemplo 5 (250 mg, 14 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,13-7,14 (m, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,41-4,45 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 1H), 3,05-3,09 (m, 1H), 2,74-2,77 (m, 1H), 2,58 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,49-1,54 (m, 1H), 1,34-1,39 (m, 4H), 0,89 (t, J = 4 Hz, 3H).
30 Ejemplo 6: N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)oxazol-5-carboxamida. (Referencia)
[0130]
imagen53
Paso 1.
[0131]
imagen54
[0132] A una solución de compuesto 6A (15,0 g, 106 mmol) en THF (150 ml) se le añadió gota a gota hexametil 40 disilazida de litio (178 ml), 170 mmol) a -60 °C. La solución se agitó a -50 °C, durante 1 h. A continuación, se añadió hexacloroetano (37,8 g, 160 mmol) a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12
h. La reacción se detuvo mediante una solución acuosa de NH4Cl saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío y el residuo se purificó con
cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 6B (10 g, 56 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Paso 2.
[0133]
imagen55
[0134] Una mezcla de compuesto 6B (5,5 g, 31,3 mmol), N-metilpiperazina (9,4 g, 94 mmol), y K2CO3 (17,3 g,
10 125,2 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se calentó a reflujo a 80 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 6C (7 g, 94 %) como un aceite de color marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,48 (q, J = 4,8 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
15 Paso 3.
[0135]
imagen56
20 [0136] Una mezcla de compuesto 6C (2,0 g, 8,4 mmol) y NaOH (0,33 g, 8,4 mmol) en THF (10 ml) y H2O (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 6D (3,0 g, crudo) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ 7,26 (s, 1H), 3,51 (s, 4H), 2,49 (s, 4H), 2,23 (s, 3H).
[0137] Paso 4. Una mezcla de compuesto 6D (2,0 g, 9,5 mmol), compuesto 1D (1,64 g, 7,6 mmol), 1-etil-3-(3
25 dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, 3,63 g, 19 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 2,57 g, 19 mmol), y TEA (1,92 g, 19 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3x), salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (2 a 10 % de MeOH/DCM) para proporcionar el Ejemplo 6 (220 mg, 6 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz CDCl3) δ 8,16 (s,
30 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,49 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,66-1,51 (m, 1H), 1,51-1,49 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 4H), 0,90 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 7: N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida. (Referencia) 35
[0138]
imagen57
Paso 1. 40 [0139]
imagen58
[0140] Se agitó una solución de compuesto 7A (60 g, 0,313 mol), K2CO3 (130 g, 0,94 mol), y metilpiperazina en DMF (300 ml) a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se virtió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase
5 orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar el compuesto 7B (58,5 g, 73 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,37-4,4 (m, 2H), 3,60-3,71 (m, 4H), 2,472,60 (m, 4H), 2,34 (s, 3H),1,35-1,47 (m, 3H).
Paso 2. 10
[0141]
imagen59
[0142] A una solución de compuesto 7B (5,0 g, 19,53 mmol) en THF (30 ml) se le añadió 1 N de NaOH acuoso
15 (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró para eliminar el THF, y se ajustó a pH 8 con 1 N de HCl acuoso, y a continuación se liofilizó para proporcionar en crudo el ácido 7C (5,25 g, 100 %) como un sólido amarillo (incluido NaCl), que se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 3,68 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,57 (s, 3H).
[0143] Paso 3. A una solución de compuesto 7C (450 mg, 2 mmol) en DMF (15 ml) y DCM (5 ml) se le añadió
20 EDC (400 mg, 2 mmol) y HOBt (310 mg, 2 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. El compuesto 1D (500 mg, 2 mmol) se añadió a 0 °C. La mezcla se agitó durante toda la noche a 40 °C. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/DCM/MeOH 50/50/0 a 0/10/1) y recristalización (MeOH) para proporcionar el Ejemplo 7 (230 g, 15 %, 2 lotes) como un sólido
25 amarillento. RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,50 (s, 4H), 2,99-2,84 (m, 2H), 2,42 (s, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,57 (s, 2H), 1,25-1,21 (m, 4H), 0,80 (s, 3H).
Ejemplo 8: N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan-2-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide. (Referencia)
30 [0144]
imagen60
Paso 1.
[0145]
imagen61
[0146] A una mezcla agitada de compuesto 8A (4,5 g, 35 mmol) en 1 M de ácido sulfúrico (70 ml, 70 mmol) se le 40 añadió una solución de nitrito de sodio (2,41 g, 52,5 mmol) en agua (20 ml) gota a gota a 0 °C, seguida de más agua (35 ml). Tras 25 min, se añadió una solución de KBr (8,33 g, 70 mmol) y bromuro de cobre(I) (4,51 g, 10,5
mmol) en agua (35 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 3 h y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron hasta secarse para proporcionar el compuesto 8B (2,9 g, 43 %) como un sólido blanco. ES-API hallado: 191,9, 189,9.
Paso 2.
[0147]
imagen62
10 [0148] A una solución de compuesto 8B (2,9 g, 15 mmol) en una mezcla de DCM (5 ml) y THF (15 ml) se le añadió reactivo de Mukaiyama (5 g, 19,5 mmol) y DIPEA (5,8 ml). Tras agitar durante 10 min, se añadió 1-(1Hindol-3-il)hexan-2-amina 1D (3,3 g, 15 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (20:1 DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto
15 8C (2,7 g, 47 %) como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (br s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,96 (br s, 1H), 4,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 1,61 (br s, 1H), 1,39-1,46 (m, 1H), 1,19-1,28 (m, 4H), 0,78 (s, 3H).
[0149] Paso 3. Una mezcla de compuesto 8C (778 mg, 2 mmol) y N-metilpiperazina (1 g, 10 mmol) se agitó en un tubo sellado a 120 °C durante toda la noche. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y se filtró el sólido precipitado.
20 El filtrado se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó mediante TLC preparativa (10:1 DCM/MeOH) para proporcionar el Ejemplo 8 (184 mg, 18 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (br s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-7,00 (m, 3H), 4,32 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,42 (s, 4H), 2,28-2,29 (m, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,41-1,46 (m, 1H), 1,22-1,33 (m, 4H), 0,79 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
25 Ejemplo 9: N-(1-(1H-indol-3-il)hexan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamida. (Referencia)
[0150]
imagen63
Paso 1.
[0151]
imagen64
35
[0152] A una solución de imidazol 9A (20 g, 294 mmol) en THF (200 ml) y TEA (40 g, 400 mmol) se le añadió cloruro de dimetilsulfamoil (55 g, 383 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se virtió en 300 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). 40 La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y después se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto 9B (42 g, 89 %) como un aceite incoloro, que se solidificó tras permanecer a
temperatura ambiente durante 1 h. El material sólido se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 2,82 (s, 6H).
Paso 2.
[0153]
imagen65
[0154] A una solución de compuesto 9B (10 g, 57 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadió n-BuLi (27,3 ml,
10 68 mmol) gota a gota a -78 °C. La solución se agitó a esta temperatura durante 30 min. A continuación, se añadió perbromometano (20,5 g, 62,7 mmol) a -78 °C y se permitió que la mezcla aumentase hasta la temperatura ambiente durante un período de 3 h, seguido por una agitación continua a temperatura ambiente (25 °C) durante toda la noche. La mezcla se diluyó con NH4Cl saturado acuoso (50 ml) y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron, y el
15 residuo se purificó mediante MPLC (hexano/DCM 1:1) para dar el compuesto 9C (8,4 g, 57 %) como un aceite ligero. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,01 (s, 6H).
Paso 3.
20 [0155]
imagen66
[0156] Una mezcla de compuesto 9C (10 g, 39 mmol) y N-metilpiperazina (12 g, 118 mmol) en dioxano (100 ml) se agitó a 90 °C durante toda la noche. La solución se virtió en agua y se extrajo con DCM (3x). Las fases 25 orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columnay (10:1 DCM/MeOH 10:1) para proporcionar el compuesto 9D (3,6 g, 34 %) como un sólido marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,43 (m, 8H), 2,97 (s, 3H), 2,91 (s, 6H).
Paso 4. 30
[0157]
imagen67
[0158] A una solución de compuesto 9D (3,6 g, 13 mmol) en THF anhidro (40 ml) se le añadió n-BuLi (6,3 ml, 16
35 mmol) gota a gota a -78 °C. La solución se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se añadió clorocarbonato de metilo (1,48 g, 16 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a -78 °C, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NH4Cl saturado acuoso (50 ml) y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (60:1 DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto 9E (1,5 g, 54 %) como
40 un aceite espeso de color marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 2,51 (m, 4H), 2,28 (s, 3H).
Paso 5.
imagen68
imagen69
[0166] A una solución de compuesto 10A (5,6 g, 28 mmol) en THF anhidro (56 ml) se le añadió n-BuLi (13,6 ml,
17 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se añadió
5 clorocarbonato de metilo (32 g, 17 mmol) gota a gota a la solución a -78 °C. La mezcla se agitó durante 3 h.
Durante este período, se dejó que la temperatura aumentase hasta la temperatura ambiente (25 °C). Se añadió
la solución acuosa de NH4Cl saturado (50 ml) para detener la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto 10B (4,0 g, 60 %).
Este producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, 10 CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,72-3,76 (m, 4H), 3,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,54 (s,
4H).
Paso 3.
15 [0167]
imagen70
[0168] A una solución de compuesto 10B (3 g, 11,7 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió NaOH (0,7 g, 17 mmol) en agua (9 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h. Se eliminó el MeOH al vacío y la solución se lavó con
20 EtOAc (30 ml). La fase de agua se ajustó a un pH = 5-6 con 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto 10C como un sólido naranja (3 g, 100 %). Este producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior.
25 Paso 4.
[0169]
imagen71
30 [0170] A una solución de compuesto 10D (3,5 g, 18 mmol) en CH2Cl2 (35 ml) se le añadió CDI (3,52 g, 21,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se añadió clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina (2,3 g, 26 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró para proporcionar el compuesto 10E (4,5 g, 100 %) como un aceite
35 marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,90-6,92 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,28 (s, 3H).
Paso 5.
40 [0171]
imagen72
imagen73
Comparador B:
[0184]
imagen74
imagen75
Tabla 1.
Ej.
IC50 (µM)*
Comp. A
>30§
Comp. B
6,35
1
3,33±1,9¥
2
3,55
3
0,27
4
5,9
5
1,3
6
0,39
7
0,37
8
0,77
9
8,5
27
0,4 ± 0,3§
28
0,7 ± 0,4§
*n= 1 a no ser que se indique otra cosa §n = 2 ¥n = 3 ± SEM
10 Ejemplo biológico 2: Ensayos farmacocinéticos in vivo
[0185] La farmacocinética y la distribución cerebral de los compuestos descritos en el presente documento se determinó en ratones macho C57BL/6 tras una única administración intravenosa o una dosis oral. Un grupo de
15 54 ratones macho se dividió en dos grupos de 27 ratones. Los animales del Grupo 1 (i.v.) y del Grupo 2 (p.o.) recibieron una dosis con los compuestos de ensayo de 10 mg/kg (i.v.) o 2 mg/kg (p.o.). Las muestras de sangre
se recogieron antes de la administración de la dosis y 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la dosis (i.v.), y antes de la administración de la dosis y 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, y 24 h después de la dosis (p.o.). Se recogió sangre de conjuntos de tres ratones en cada punto temporal en tubos de microcentrifugación marcados que contenían K2EDTA como anticoagulante. Las muestras de plasma se separaron mediante centrifugación de 5 sangre entera y se almacenaron por debajo de -70 °C hasta el bioanálisis. Tras recoger las muestras de sangre, los ratones se sometieron a eutanasia mediante asfixia con CO2 y el cerebro se recogió en los mismos puntos temporales. Tras la recogida, las muestras de cerebro se lavaron en tampón fosfato salino helado (pH 7,4), se secaron cuidadosamente en papel de filtro, se pesaron y se colocaron en tubos de polipropileno. Posteriormente, las muestras de cerebro se homogeneizaron utilizando tampón fosfato salino con pH 7,4 y el volumen total del
10 homogeneizado era tres veces superior al peso del cerebro. Las muestras se almacenaron a continuación por debajo de -70 °C hasta el bioanálisis. Todas las muestras se procesaron para su análisis mediante precipitación de proteínas utilizando acetonitrilo y se analizaron por el adecuado método LC/MS/MS (LLOQ: 1,01 ng/ml de plasma y cerebro). Los parámetros farmacocinéticos se calcularon por medio de la herramienta de análisis no compartimental de Phoenix WinNonlin (Versión 6.3).
15 [0186] Los datos obtenidos en el ensayo se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2.
Ej.
Estabilidad en SGF Estabilidad del plasma Biodisponibilidadoral* Depuración de PK*(ml/min/kg) Proporción B:P*(IV/PO)
Comp. A
estable 35 % @ 60 min NC 71 NC/0,05
Comp. B
inestable 89 % @ 60 min 14 % 258 0,1/0,08
1
estable 100 % @ 120 min 53 % 81 2,0/0,4
4
estable 25 % @ 120 min 100 % 95 0,4/0,1
5
estable 100 % @ 120 min 79 % 24 0,18/0,05
10
ND ND 13 % 75** 0,8**/0,15
27
ND ND 57 % 37 1,4/0,3
28
ND ND 14 % 69 2,1/0,4
* a 10 mg/kg ** a 2 mg/kg NC = Compuesto no detectado (por debajo del límite de detección) ND = No determinado
Ejemplo biológico 3: Ensayo RMN para determinar el efecto de los compuestos de ensayo en la interacción de 20 alfa-sinucleína con membranas lipídicas
[0187] Para medir la interacción de los compuestos de ensayo con ASYN de longitud completa en presencia de
membranas lipídicas, se puede llevar a cabo un ensayo RMN. Las mediciones de RMN se pueden realizar en 20
mM de fosfato, pH = 7,4, 100 mM de NaCl en los espectrómetros Varian Direct Drive de 600 MHz y Varian Inova 25 de 800 MHz con un 10 % de D2O como solvente de cierre. Los espectros se procesaron utilizando NMRPipe
(véase F. Delaglio, S. Grzesiek, G. W. Vuister, G. Zhu, J. Pfeifer, A. Bax, J Biomol NMR 1995, 6, 277-293). Se
empleó α-sinucleína a 0,12 mM mientras se añadían liposomas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol
(POPG) a 0,8 mg/ml cuando estén presentes. Todos los espectros de correlación 1H-15N se grabaron con una
secuencia de pulsos SOFAST (véase P. Schanda, E. Kupce, B. Brutscher, J Biomol NMR 2005, 33, 199-211). La 30 asignación de la resonancia en condiciones casi fisiológicas se encontraba fácilmente disponible a partir de una
publicación anterior (BMRB ID 16300; véase J. N. Rao, Y. E. Kim, L. S. Park, T. S. Ulmer, J Mol Biol 2009, 390,
516-529). Para la titulación de ligandos, se añadió paso a paso el Ejemplo 1 a la mezcla de liposoma/ASYN. Los
espectros de correlación 15N-1H se grabaron para cada paso y las intensidades de señal se referenciaron a la
forma libre de ASYN mientras que constituyen los efectos de dilución. Para reducir el ruido en los datos
disponibles, la proporción de intensidad de las diversas posiciones de amida de ASYN se promedió en las dos regiones escogidas para que se correspondieran con los modos de unión SL1 y SL2 observados anteriormente (véase C. R. Bodner, A. S. Maltsev, C. M. Dobson, A. Bax, Biochemistry 2010, 49, 862-871).
[0188] Como se muestra en la Fig. 1, la intensidad de señal de ASYN en la espectroscopia de correlación
5 heteronuclear cuántica simple (HSQC) se atenuó cuando ASYN se integró en las membranas lipídicas. Esta atenuación inducida por lípidos de la señal de HSQC se revirtió mediante el Ejemplo 1, mostrando así la capacidad del compuesto de ensayo para interrumpir la asociación de ASYN con membranas lipídicas. La Fig. 1A muestra la atenuación de la señal en función de los residuos de ASYN en presencia de liposomas de POPG. El eje Y (I/Io) es la proporción de las intensidades de señal en espectroscopia de HSQC de ASYN en presencia
10 (I) o ausencia (Io) de membranas lipídicas. En la Fig. 1B, la media de la proporción I/Io de los residuos de ASYN 3-23 se representó en función de la concentración del Ejemplo 1 añadido. Esta representación muestra que el Ejemplo 1 invirtió la interacción de ASYN con liposomas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG) (0,8 mg/ml) de manera que dependa de la concentración. Se obtuvieron resultados similares al analizar los residuos de ASYN 66-76.
15 Ejemplo biológico 4: Efecto de los compuestos de ensayo sobre oligómeros anulares en membranas lipídicas
[0189] Se empleó microscopía electrónica para observar directamente el efecto de los compuestos de ensayo en la formación de oligómeros de ASYN en membranas lipídicas. Las redes formvar con la monocapa lipídica se contrarrestaron con una solución saturada de acetato de uranilo en 50 % de ETOH durante 25 minutos. Se 20 dejaron flotar las redes en una gota de 2 % de subnitrato de bismuto durante 10 min, y se aclararon de nuevo cuidadosamente con agua doblemente destilada tres veces y se dejaron secar completamente. Las redes se visualizaron utilizando un microscopio electrónico de transmisión Zeiss EM10. A partir de cada red de muestra, se obtuvieron 5-10 micrógrafos de electrón a un aumento de 10.000x y 5-10 imágenes a 40.000x. Los mejores negativos se escanearon y se analizaron con el programa ImageJ 1.43 para calcular el número de oligómeros
25 anulares por campo de poder mayor (100 x 100 nm) (Rasband, W.S., ImageJ, U. S. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE. UU., http://imagej.nih.gov/ij/, 1997-2014).
[0190] En este estudio, se constató que el Ejemplo 1 reducía drásticamente la acumulación de las formas oligoméricas anulares y de tipo anillo de ASYN en una membrana lipídica, mientras que los agregados pequeños no anulares se podían seguir observando. La Fig. 2A muestra las imágenes del microscopio electrónico de 30 oligómeros de ASYN formados en redes Formvar cubiertas de lípidos en ausencia y presencia del Ejemplo 1. La Fig. 2B es un gráfico que refleja la cuantificación de las imágenes del microscopio electrónico. El Ejemplo 1 redujo la cantidad de oligómeros de ASYN anulares detectados en las redes Formvar en concentraciones tan bajas como de 10 nM (medias ± SEM por 20 mediciones). El Ejemplo 1 consiguió estos efectos en concentraciones subestequiométricas en relación con ASYN. Estos hallazgos eran coherentes con los modelos
35 de dinámica molecular que muestran que el Ejemplo 1 estabiliza las conformaciones de ASYN que son menos propensas a formar oligómeros similares a anillos en las membranas lipídicas.
[0191] Estos resultados sugieren que el Ejemplo 1 interactúa con las formas oligoméricas y de unión a lípidos de ASYN de forma que reduce la afinidad de los oligómeros de ASYN con la membrana lipídica. El Ejemplo 1 fue capaz de interferir en la oligomerización de ASYN, en la unión de ASYN a las membranas lipídicas, y en la
40 formación de oligómeros anulares de tipo anillo («poros») en estas membranas. Estos resultados sugieren también que el Ejemplo 1 altera la agregación de ASYN e impide la formación de estructuras oligoméricas específicas que se cree que contribuyen a la neurotoxicidad de ASYN mal plegado y oligomerizado en la enfermedad de Parkinson.
Ejemplo biológico 5: Efecto de los compuestos de ensayo en la alfa-sinucleína en las células
45 [0192] Se estudió el efecto del Ejemplo 1 en la acumulación de ASYN en células de neuroblastoma B103 que sobreexpresan ASYN humano. Se utilizó un sistema de expresión lentiviral para expresas ASYN dirigido a GFP en estas células. Transcurridas cuarenta y ocho horas tras el inicio de la expresión, se añadió el vehículo o Ejemplo 1 (0,1 0 1,0 µM) durante 24 horas más. A continuación, se observó la cantidad de GFP-ASYN
50 acumulado. Como se muestra en la Fig. 3, el Ejemplo 1 redujo la intensidad de la fluorescencia de GFP en estas células a 1,0 µM (*p <0,05 frente al grupo de control del vehículo). Por consiguiente, se constató que el Ejemplo 1 reducía las concentraciones de ASYN-GFP en células que sobreexpresan ASYN.
Ejemplo biológico 6: Estudios de eficacia in vivo
55 [0193] La enfermedad de Parkinson (PD) se caracteriza por la acumulación aberrante de formas oligoméricas de alfa-sinucleína (ASYN). Existen hipótesis de que estas formas tóxicas de ASYN contribuyen al mal funcionamiento neuronal y a la muerte celular observada en PD y en otras sinucleinopatías, en parte, a pesar de la formación de estructuras porosas en membranas celulares. Los compuestos que se describen en el presente
documento se diseñaron para mejorar la patología y los síntomas asociados a la PD bloqueando de forma selectiva la formación y la acumulación de estas especies tóxicas de ASYN.
A) Modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Parkinson 5 [0194] El Ejemplo 1 se evaluó en un modelo de ratón transgénico de PD que sobreexpresaba la ASYN natural humana con el promotor Thy-1 (también denominado ratón transgénico de la línea 61 de ASYN), administrando el Ejemplo 1 aTant 0, 1, o 5 mg/kg (i.p.) una vez al día (cinco días por semana) durante tres meses y evaluando después el rendimiento sensomotriz, alteraciones bioquímicas y cambios neuropatológicos relevantes en la PD 10 en ASYN y sus proteínas asociadas.
[0195] Se utilizó el Round Beam Task para evaluar el deterioro sensomotriz, utilizando el número de resbalones como medida de resultado primaria (Fig. 4). Para confirmar la viabilidad del modelo de ratón transgénico, se analizaron ratones con ASYN transgénica y no transgénica, y el número de resbalones en los sujetos transgénicos tratados con el vehículo fue, desde el punto de vista estadístico, significativamente superior al del
15 grupo de control no transgénico tratado con el vehículo (****p<0.0001). Los ratones transgénicos tratados con el Ejemplo 1 con ambas dosis de prueba presentaron, desde el punto de vista estadístico, reducciones significativas en comparación con los ratones transgénicos tratados con el vehículo (#p <0,05 y ##p <0,01 frente a ratones con ASYN transgénico tratados con el vehículo).
[0196] El análisis de Western blot de homogenados cerebrales de corteza cerebral y de hipocampo manifestaron
20 reducciones significativas desde el punto de vista estadístico en los niveles de proteína ASYN transgénica. Se llevaron a cabo evaluaciones bioquímicas de proteínas oligoméricas utilizando métodos dot blot de anticuerpo A11 (incluyendo ASYN) en homogenados corticales. Se verificó el modelo de ratón transgénico, ya que la evaluación dot blot del anticuerpo A11 de oligómeros en homogenados corticales mostró un incremento estadísticamente significativo en el inmunomarcaje de A11 en la fracción citosólica de la corteza frontal en
25 ratones con ASYN transgénico tratados con el vehículo con respecto a los ratones de control no transgénicos tratados con el vehículo. El tratamiento con el Ejemplo 1 (5 mg/kg) dio como resultado un descenso estadísticamente significativo de los oligómeros en la fracción citosólica de la región de la corteza frontal de los ratones con respecto a los ratones con ASYN transgénico tratados con el vehículo (Fig. 5; ###p <0,001).
B) Modelos de ratón con ASYN transgénico de la línea 61
30 [0197] Estudios de inmunomarcaje previos llevados a cabo por Masliah y compañeros han mostrado incrementos estadísticamente significativos en el inmunomarcaje de ASYN en el neurópilo cortical en los ratones con ASYN transgénico de la línea 61 (Masliah E. et al., Science, 2000, 287(5456):1265-9). Estos hallazgos neuropatológicos se corroboraron en el presente estudio utilizando los métodos descritos por Masliah y compañeros. La
35 administración del Ejemplo 1 (en dosis de 1 y 5 mg/kg) produjo descensos estadísticamente significativos en los niveles de ASYN según lo determinado por los efectos en el inmunomarcaje de ASYN (figuras 6 y 7). Se produjo un incremento estadísticamente significativo en el inmunomarcaje de ASYN con el anticuerpo anti-alfa-sinucleína Millipore en el neurópilo cortical ( (****p <0,0001) (Fig. 6A) y en los cuerpos celulares neuronales de ratones con ASYN transgénica (**p <0,01) (Fig. 6B) en relación con los controles de vehículo/no transgénicos. La
40 administración del Ejemplo 1 (1 y 5 mg/kg) produjo descensos estadísticamente significativos en el inmunomarcaje de alfa-sinucleína en el neurópilo cortical (Figura 6A) (####p <0,0001 frente a ratones con ASYN transgénica tratados con el vehículo), así como un descenso no estadísticamente significativo en el nímero de cuerpos celulares neuronales inmunomarcados con ASYN a 5 mg/kg (Fig. 6B).
[0198] Asimismo, se observó una normalización de los marcadores asociados a la neurodegeneración, incluidas 45 la tirosina hidroxilasa, NeuN y GFAP.
[0199] Como se muestra en la Fig. 8, se estudió el efecto del Ejemplo 1 a 0,5 mg/kg y 1 mg/kg en el deterioro sensomotriz en ratones con ASYN transgénica de la Línea 61, utilizando el ensayo de rendimiento Round Beam Motor descrito anteriormente. Se observó un incremento estadísticamente significativo en el número de resbalones en ratones de control con ASYN transgénica tratados con el vehículo en comparación con los sujetos
50 de control no transgénicos tratados con el vehículo (****p <0,0001). A 1 mg/kg, el tratamiento del Ejemplo 1 produjo una mejora estadísticamente significativa (reducción de resbalones) en ratones con ASYN transgénica con respecto a ratones con ASYN transgénica tratados con el vehículo (##p <0,01). A 0,5 mg/kg, el Ejemplo 1 produjo un descenso no estadísticamente significativo de los resbalones.
[0200] En conjunto, estos resultados muestran que el Ejemplo 1 mejora significativamente los resultados
55 sensomotrices, bioquímicos y neuropatológicos en un modelo de ratón transgénico. Estos hallazgos confirmaron que la administración del Ejemplo 1 produce mejoras en las mediciones bioquímicas, neuropatológicas y de comportamiento en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Parkinson/Demencia con cuerpos de Lewy (PD/DLB).
imagen76

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que es:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    imagen3
    15
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Composición farmacéutica que comprende:
    20 (a) al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y
    (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o
    25 composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica relacionada con la agregación de proteínas.
  6. 6. Compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la enfermedad o afección médica es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), la
    30 enfermedad de Parkinson con demencia, la atrofia multisistémica, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington, cáncer, melanoma, o una enfermedad inflamatoria.
  7. 7. Compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la enfermedad o afección médica es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), la
    35 enfermedad de Parkinson con demencia, la atrofia multisistémica, la esclerosis lateral amiotrófica, o la enfermedad de Huntington.
    40
    imagen4
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