[go: up one dir, main page]

SA516371579B1 - مركبات أميد أريل غير متجانس كمثبطات لتكدس البروتين - Google Patents

مركبات أميد أريل غير متجانس كمثبطات لتكدس البروتين Download PDF

Info

Publication number
SA516371579B1
SA516371579B1 SA516371579A SA516371579A SA516371579B1 SA 516371579 B1 SA516371579 B1 SA 516371579B1 SA 516371579 A SA516371579 A SA 516371579A SA 516371579 A SA516371579 A SA 516371579A SA 516371579 B1 SA516371579 B1 SA 516371579B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
disease
compound
mmol
asyn
rrr
Prior art date
Application number
SA516371579A
Other languages
English (en)
Inventor
إم.ستكونج إيميلي
وراسيدلو ولفجانج
Original Assignee
نيوروبور ثيرابيز.إنك.
يو سي بي بيوفارما اس بيه ار ال
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52484559&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA516371579(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نيوروبور ثيرابيز.إنك., يو سي بي بيوفارما اس بيه ار ال filed Critical نيوروبور ثيرابيز.إنك.
Publication of SA516371579B1 publication Critical patent/SA516371579B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات أميد أريل غير متجانس heteroaryl amide معينة، تركيبات صيدلانية تحتوي عليها، وطرق لاستخدامها، بما في ذلك طرق الوقاية من، عكس، إبطاء، أو تثبيط تكدس البروتين، وطرق لعلاج أمراض مرتبطة بتكدس البروتين، بما في ذلك أمراض تنكس عصبي مثل مرض باركنسون Parkinson's ، مرض ألزهايمر Alzheimer's ، مرض جسم لوي Lewy bodie، مرض باركنسون Parkinson's مع عته dementia ، الخرف الجبهي الصدغي fronto-temporal dementia ، مرض هنتنجتون، التصلب الجانبي الضموري amyotrophic lateral sclerosis ، ضمور عديد الأنظمة multiple system atrophy ، السرطان cancer و الميلانوما melanoma. شكل2.

Description

— \ — مركبات أميد أريل غير متجانس كمثبطات لتكدس البروتين ‎Heteroaryl amides as inhibitors of protein aggregation‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات أميد أريل غير متجانسة ‎heteroaryl amide‏ معينة؛ تركيبات
صيدلانية تحتوي ‎dele‏ وطرق لاستخدامهاء؛ بما في ذلك طرق ‎cue aid‏ إبطاء؛ أو تثبيط
تكدس البروتين ‎protein aggregation‏ ؛ وطرق ‎zd‏ الأمراض المرتبطة بتكدس البروتين؛ ‎la‏ ‏© فى ذلك أمراض التنكس العصبى 161006960618178 مثل داء باركنسون 10050075:وط؛
مرض الزهايمر ‎Alzheimer's‏ مرض جسم ليوي | ‎ela Lewy body‏ باركنسون
مع خرف ‎dementia‏ ؛ الخرف ‎gall‏ الصدغي ‎fronto-temporal‏ amyotrophic ‏مرض هنتنجتون 100710910075 التصلب الجانبي الضموري‎ « dementia
‎lateral sclerosis‏ ¢ وضمور عديد الأنظمة ‎multiple system atrophy‏ « والسرطان ‎.cancer ٠‏
‏تؤثر اضطرابات الضمور العصبى للأشخاص المعمرين ‎Jia‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏
‎(AD) disease‏ مرض باركينسون ‎ally (PD) Parkinson’s disease‏ الجبهي
‏الصدعي ‎(FTD) fronto-temporal dementia‏ على ما يزيد عن ‎Yo‏ مليون شخص في
‏الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي بمفردهما وتتراوح بين أعلى مسببات الموت لكبار العمر. تمثل ‎Vo‏ السمة الشائعة بين الاضطرابات العصبية المذكورة التكدس المزمن للبروتينات فى تكدسات عصبية
‏سامة ‎aggregates‏ 06101016. يتميز كل مرض بمجموعات عصبية محددة تتسبب فى
‏إحداث؛ تكدسات البروتين المحددة المتدخلة؛ والسمات المعملية التي تنتج من الضمور العصبي
‎.neuronal degeneration
‏تقترح الدراسات بأن المراحل الأولية للتكدس البروتيني تتدخل بالطفرة أو التعديل الذي يكون مرحلي ‎٠‏ الاحق (أي؛ المعالجة بالنيتروسيل ‎nitrosilation‏ ؛ الأكسدة ‎(oxidation‏ للبروتين المستهدف؛
‏والتي من ثم تنتهج هيئة غير طبيعية تسهل من التفاعلات البينية مع البروتينات التي بها خلل
ا
بطيها مماثل. يُصطلح على البروتينات الشاذة التي تتكدس لتشكل ثنائي وحدات؛ ثلاثي ‎(hang‏ ‏وعديد وحدات عالي الفئة؛ "أوليجوميرات قابلة للذويان ‎soluble oligomers‏ "» والذي يمكن أن يضر بالوظيفة متشابك. بشكل إضافي؛ يمكن من ثم أن تثبت التكدسات في غشاء الخلية وتشكل أوليجومرات كروية ‎globular oligomers‏ (والتي بدورها يمكن أن تشكل مسام في الغشاء) و/أو ‎٠‏ لتيفية ‎protofibrils ask‏ أو أتيفية ‎fibrils‏ يمكن أن تعمل ‎baal‏ غير القابلة للذويان» الكبيرة
المذكورة في صورة خزانات للأوليجوميرات الحيوية النشطة ‎.bioactive oligomers‏ تدعم الخطوط المختلفة من الأدلة فكرة أن التكدس المتقدم لتكدسات البروتين تتدخل بشكل سببي في توليد أمراض الضمور العصبي. يمكن أن يتكدس عدد من البروتينات الأخرى في أمخاخ المرضى الذين يعانون من الضمور العصبي ؛ ‎Jie‏ ألفا- ساينوسلين ‎alpha-synuclein‏ « ‎٠‏ بروتين ‎(Tau (All‏ و10043 . يرتبط القصور الإدراكي لهؤلاء المرضى بشكل قريب من الفقد التشابكي في القشرة الجديدة والأنظمة الطرفية ويمكن أن تساهم المستويات المتزايدة من تكدسات البروتين في هذا الفقد التشابكي. يركز الكثير من البحص على تفاصيل الآليات التي يساهم من خلالها تكدس ألفا- ساينوسلين ونواتج ‎gall‏ من البروتينات المنتجة لشبيه النشا الأخرى ‎(APP)amyloid precursor proteins‏ الأخرى في التضرر التشابكي والضمور العصبي. ‎Vo‏ تدعم الدراسات العديدة فرضية أن تكوين التكدسات الصغيرة؛ المعروفة كذلك باسم الأوليجوميرات 65 مم يلعب دوراً رئيسياً في التسمم العصبي. يمكن أن يتم تنظيم أوليجوميرات الببتيد ‎peptide oligomers‏ المذكورة ثنائي وحدات؛ ثلاثي وحدات؛ ‎el)‏ الوحدات؛ خماسي الوحدات؛ ومصفوفات ذات فئة مرتفعة أخرى والتي يمكن أن تشكل البنيات الحلقية. تعد المستويات المرتفعة من هذه الأوليجوميرات تنبؤية بالخرف والفقد التشابكي في المرضى. ولأن الدليل يشير إلى ‎٠‏ الأوليجوميرات ‎Yay‏ من اللْبّيفيات المنتجة لغيرها الأصغر تعد من الأنواع السامة؛ المركبات التي تستهدف عمليات التكدس المبكرة المذكورة بأسلوب محدد يمكن أن تكون مفيدة في صورة علاجات
جديدة ل ‎AD (PD‏ وظروف ذات صلة. تنطوي أمراض الضمور العصبي المتنوعة على تكدس التكدسات المعتمدة على البروتين السامة عصبياً. في مرض باركينسون ذاتي الاعتلال ‎«(IPD) idiopathic Parkinson’s disease‏ © الخرف ‎dementia‏ بأجسام ‎«(LBD)Lewy bodies‏ مرض باركينسون بخرف ‎Parkinson’s‏
يه ‎«(PDD)disease with dementia‏ وضمور النظام المتعدد ‎multiple system atrophy‏ ‎(MSA)‏ تتكون التكدسات العصبية السمية من ‎—a‏ ساينوسلين ‎(SYN) a-synuclein‏ والتي تمثل بروتين متشابك يعد داخل الخلايا في ظل الظروف العادية. في ‎FTD‏ والتصلب العرضي بسبب الضمور العضلي ‎«(ALS) amyotrophic lateral sclerosis‏ تنشاً التكدسات العصبية © السمية من البروتينات داخل الخلايا الأخرى ‎(TDP-43 tau Jie‏ أو 5001. لأمراض معينة؛ ‎(AD (fie‏ تكدسات ‎SYN‏ بالبروتين الأولي ‎el)‏ بروتين ‎(AD‏ في مرض 1100109400 تشكل التكدسات من منتجات القطع من بروتينات ‎Hit‏ ‏تسبب تكدس »- الساينوسلين في السرطان؛ ‎danas‏ في ‎WA‏ السرطان الميلانيني. ‎Pan etal.,‏ ‎One 2012, 7(9), e45183‏ 05ا0. بالتالي؛ يمكن أن تثبت المركبات التي تثبط من هذا ‎٠‏ التكدس فائدة في معالجة أنواع السرطان المختلفة؛ المتضمنة الورم الميلانيني ‎melanoma‏ . تشترك اثنتين من الآليات في عمليات التكدس البروتيني المذكورة. في الأولى؛ تتثبت البروتينات التي تم الإخلال بطيها و/أو المتكدسة بالبنيات الغشائية بالخلية المتنوعة. يمكن أن يتدخل ارتباط الجزيئات التي تم الإخلال بطيها أو المتكدسة بغشاء البلازما أو أغشية الأعضاء الخلوية (أي؛ المُتكٌيِرات أو الجسيمات الحالة) مع استنساخ البروتين؛ الالتقام الذاتي؛ الوظيفة المتقدرية؛ وتكوين ‎٠‏ المسام. على سبيل المثال؛ تتكدس ‎SYN‏ السامة عصبياً وتتفاعل مع الشحوم في أغشية الخلية بواسطة بروتين نوعي للمنطقة بالطرف © من بروتين الساينوسلين. يمكن أن تثبط المركبات التي ترتبط بهذه المنطقة التفاعلات البينية من البروتين للبروتين أو البروتين للشحوم وبالتالي يمكن استخدامها للمعالجة بالأوليجومير السامة عصبياً ل ‎SYN‏ أو البروتينات الأخرى وتفاعلاتها مع الأغشية. في العملية الثانية؛ يتم إطلاق البروتين المتكدس من الوحدة الفرعية المثبتة وتنتشر إلى ‎YS‏ الخلايا المجاورة. يمكن من ثم أن يمثل الانتشار من الخلية إلى الخلية للتكدسات البروتينية السامة أساساً للتقدم التشريحي للضمور العصبي وتفاقم سوء الأعراض. يمكن أن تقيد العقاقير ذات الجزيئات الصغيرة التي تتفاعل مع البروتينات المستهدفة إطلاق و/أو الانتشار» وبالتالي تقلل من التأثيرات العصبية السامة للبروتينات المتكدسة. يتم وصف المركبات التي تكون عبارة عن مثبطات لتكدس البروتين في المنشورات وأرقامها ‎١1 Yo‏ تنكل ‎1١3‏ / متام 77/1/77 وطلب الدولي رقم .09/14/7017
‎Qo _‏ _ تظل هناك حاجة إلى مثبطات لتكدس البروتين ذات الخصائص الصيدلانية المرغوب فيها. تم ‎ala)‏ مركبات أميد أريل غير متجانسة ‎heteroaryl amide‏ معينة في سياق هذا الاختراع تتمتع بنشاط تعديل تكدس البروتين. الوصف العام للاختراع في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بكيان كيميائي وفقا للصيغة التالية (!): ‎R! R3‏ ‎Ww» aN‏ فج << ‎V4‏ ‎HN ١ re I‏ إ 0( 1 تكون عبارة عن ‎H‏ هالو ‎halo‏ 01-4 ألكيل ‎alkyl‏ « أو ‎«CF3‏ ‏2 تكون عبارة عن ‎«—CF3 H‏ أو 01-4 ألكيل ليس بها استبدال أو بها استبدال بهالو أو - ‎¢«CF3 0٠‏ ه تكون عبارة عن حلقة ‎dof‏ غير متجانسة ‎heteroaryl ring‏ بها د-ذرات؛ 7 تكون غير موجودة أو تكون عبارة عن 61-4 ألكيلين ‎alkylene‏ ؛ ‎R45 R3‏ مأخوذة معا إلى جاتب ذرة النيتروجين ‎nitrogen‏ التى ترتبط بها مُشكّلة حلقة سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎heterocycloalkyl ring‏ أحادية الحلقات 1:6ا000007/0؛ ليس بها استبدال ‎Vo‏ أو بها استبدال 2 4- ‎C1‏ ألكيل؛ أو حيث 7 تكون عبارة عن 01-4 ألكيلين» ‎R3‏ وا مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها ‎R3‏ مُشكّلة حلقة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقات» و4» تكون عبارة عن ‎H‏ ‏أو 4- 01ألكيل؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا. ا
_ h —_
في نماذج معينة؛ المركب وفقا للصيغة )1( يكون ‎Ble‏ عن مركب منتقى من تلك الأنواع
الموصوفة أو الموضحة فى الوصف التفصيلى أدناه .
في جانب ‎dla)‏ يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل وفقا
للصيغة )1( أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا. يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية وفقا للاختراع © كذلك على سواغ مقبول صيدلانيا. يكون الاختراع ‎Lad‏ عبارة عن مركب وفقا للصيغة )1( أو ملح
. ‏مقبول صبيدلانيا للاستخدام كدواء‎ die
في جانب ‎AT‏ يتم توجيه الاختراع إلى طريقة لعلاج مرض تنكس عصبي أو حالة مرتبطة بتكدس
بروتين أو ببتيد تشتمل على إعطاء إلى خاضع في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة من مركب
واحد على الأقل وفقا للصيغة )1( أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا.
‎٠‏ في جانب ‎al‏ يتم توجيه الاختراع إلى طريقة لعلاج مرض أو ‎Als‏ طبية مرتبطة بتكدس بروتين أو ‎cay‏ تشتمل على إعطاء إلى خاضع في ‎dala‏ إلى هذا العلاج كمية فعالة من مركب واحد على الأقل وفقا للصيغة )1( أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا. يتم توجيه الاختراع أيضا عند استخدام مركب وفقا للصيغة (ا) في تحضير دواء لعلاج هذه الأمراض والحالات الطبية؛ واستخدام هذه المركبات والأملاح لعلاج هذه الأمراض والحالات الطبية.
‎٠‏ لا يزال في جانب ‎AT‏ يتعلق الاختراع بطريقة للتداخل مع تكدس البروتين أو نواتج تكدس الببتيد فى خلية؛ أو منع؛ إبطاء» ‎(Se‏ أو تثبيط تكدس بروتين أو ببتيد فى خلية؛ تشتمل على ملامسة لخلية مع كمية فعالة من مركب واحد على الأقل ‎Wy‏ للصيغة )1( أو ملح منه؛ و/أو مع تركيبة صيدلانية واحدة على الأقل وفقا للاختراع» حيث تكون الملامسة في المعمل؛ خارج الجسم الحي؛ أو داخل الجسم الحى.
‎Yo‏ سوف تظهر النماذج والسمات والمزايا الإضافية وفقا للاختراع من الوصف التفصيلي ‎Sl‏ ومن خلال تطبيق الاختراع. لغرض الايجازء يتم تضمين كشوفات المنشورات المستشهد بها في هذه المواصفة؛ بما في ذلك براءات الاختراع؛ في هذا الطلب كمرجع.
‎Vv —_‏ _ شرح مختصر للرسومات الشكل ‎١‏ يبين نتائج المثال الحيوي “. في الشكل ‎of)‏ المحور 7 (0/1ا) يمثل نسبة شدة إشارة طيف الترابط ‎SI‏ الفردي النووي غير المتجانس ‎(HSQC)‏ ل ‎ASYN‏ (متوسط الوحدات البنائية ‎(YTS‏ في وجود )1( أو غياب ‎(lo)‏ الأغشية الدهنية. في الشكل ١ب؛‏ تم تخطيط متوسط نسبة ‎flo ©‏ من الوحدات البنائية 3-23 ‎AS ASYN‏ على تركيز المثال ‎١‏ المضاف. الشكل ¥ يبين تحديد كمية الصور المجهرية للإلكترون لألوجومرات ‎ASYN‏ في غياب ووجود المثال ‎٠‏ على النحو الموصوف في المثال الحيوي 4 . الشكل 9 يبين تأثير المثال ‎١‏ على تكدس ‎ASYN‏ في أورام الخلايا البدائية العصبية 8103 التي تعبر عن ‎ASYN‏ بشري مرقم ب ‎«GFP‏ على النحو الموصوف فى المثال الحيوي 0. ‎٠‏ الشكل ؛ يبين نتائج المثال الحيوي ١أ‏ وتأثيرات المثال ‎١‏ عند إعطاء جرعة ‎١‏ مجم/كجم وه مجم/كجم على الفئران المتحورة وراثيًا في نموذج ‎Round Beam Task‏ الشكل © يبين نتائج تحليل بقعة نقطة وفقا للمثال الحيوي ١آ‏ لمواد تجانس الدماغ المخية وقرن أمون باستخدام جسم مضاد 1 1 ‎A‏ ‏الشكل 1 يبين نتائج المثال الحيوي 7ب وتأثيرات المثال ‎١‏ على الترقيم المناعي ل 851/11 في ‎Vo‏ الأجسام المضادة لخلية اللبد العصبي القشرية والعصبونية لدى الفئران المتحورة وراثيًا ‎ASYN‏ من السلالة ‎.6١‏ الشكل 11 يعكس ذاع ‎alll‏ العصبي ‎AASYN‏ والشكل 7ب يعكس ذراع جسم الخلية العصبونية وفقا للدراسة. الشكل ‎١7‏ يبين نتائج المثال الحيوي 7ب وتأثيرات المثال ‎١‏ على الترقيم المناعي لمرقمات ذات ‎da‏ بالضمور العصبى ‎la‏ في ذلك تيروسين هيدروكسيلاز (الشكل ‎NeuN (IV‏ (الشكل ‎«(BY‏ ‎Yo‏ ودروتين حمضي لبيفي دبقي ‎GFAP)‏ ؛ الشكل لاج . الشكل ‎A‏ يبين نتائج المثال الحيوي 7ب وتأثيرات المثال ‎١‏ على الضعف الحسي الحركي لدى ‎pall‏ المتحورة وراثيًا ‎ASYN‏ من السلالة ‎6١‏ باستخدام اختبار ‎Round Beam Motor‏ ‎.Performance‏ ‎AEA‏
_ A —_
الشكل 9 يبين نتائج المثال الحيوي ‎IV‏ وتأثيرات المثال ‎١‏ على عدات بلعات برازية لدى الفئران المتحورة وراثيًا ‎ASYN‏ من السلالة ‎SY‏ ‏الشكل ‎٠١‏ يبين نتائج المثال الحيوي ١ب‏ وتأثيرات المثال ‎١‏ على المستويات القلبية من ‎ASYN‏ ‏لدى ‎of all‏ المتحورة ‎ASYN Gilg‏ من السلالة ‎SY‏
© الشكل ‎١١‏ يبين نتائج المثال الحيوي ١ج‏ وتأثيرات المثال ‎١‏ على النسبة المئوية لمساحات التصوير باستخدام ‎ASYN-GFP‏ فى شبكية العين لدى ‎(hdl)‏ المتحورة ‎PDNGT8 Gils‏ الشكل ‎١١‏ يبين نتائج المثال الحيوي ١ج‏ وتأثيرات المثال ‎١‏ على ترقيم ‎GFP‏ الطرفي المحيط بالأوعية والعصب لدى الفئران المتحورة وراثيًا ‎PDNGT78‏ ‏الوصف التفصيلى:
‎٠‏ قبل أن يتم وصف الاختراع الحالي بصورة إضافية؛ يتم إدراك أن هذا الاختراع لا يقتصر على نماذج محددة موصوفة؛ على النحو الذي يمكن؛ بالطبع؛ أن يتنوع. يتم ‎Lad‏ إدراك أن المصطلحات المستخدمة في هذا الطلب تكون لغرض ‎Chay‏ نماذج محددة ‎aid‏ ولا يُعتزم أن تكون مقيدة؛ حيث سيكون نطاق الاختراع الحالي مقيد فقط بواسطة عناصر الحماية المرفقة. ما لم يتم تحديد خاف ذلك؛ جميع المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة في هذا الطلب لها نفس
‎٠‏ المعنى على النحو المفهوم بصورة مشتركة من قبل أحد اللذين يتمتعون بمهارة عادية في المجال الذي ينتمي له هذا الاختراع. يتم تضمين جميع براءات الاختراع؛» الطلبات؛ الطلبات المطبوعة والمنشورات الأخرى المشار إليها في هذا الطلب كمرجع في مجملها. إذا كان تعريف منصوص عليه في هذا القسم عكس أو بخلاف ذلك على النقيض من تعريف منصوص عليه في براءة اختراع» طلب؛ أو منشور ‎AT‏ يتم تضمينه في هذا الطلب كمرجع؛ يسود التعريف المنصوص عليه على النحو المستخدم في هذا الطلب وفى عناصر الحماية ‎dial‏ الصور الفردية ‎an "a‏ ‎the‏ تتضمن الإشارات إلى الجمع ما لم يفرض السياق بوضوح خلاف ذلك. تمت أيضا ملاحظة أن عناصر الحماية ‎So‏ صياغتها لاستثناء أي عنصر اختياري. بالمثل» يُعتزم أن يقوم هذا البيان
‎AEA
كقاعدة سابقة لاستخدام هذا المصطلح الحصري "بمفرده؛” 'فقط" وما شابه في اتصال مع سرد عناصر عنصر الحماية؛ أو استخدام حد 'سلبي". على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ المصطلحات "بما في ذلك؛" 'تحتوي ‎daddy i de‏ على" يتم استخدامها بمعناها المفتوح غير المقيد. © لتقديم وصف أكثر دقة؛ بعض التعبيرات الكمية المعطاة في هذا الطلب لا تكون متناسبة مع المصطلح "حوالي". يتم إدراك ‎(of‏ سواء تم استخدام المصطلح "حوالي" صراحة أم لا كل كمية معطاة في هذا الطلب يُقصد بها الإشارة إلى القيمة الفعلية المعطاة؛ وئقصد بها أيضا الإشارة إلى التقريب إلى هذه القيمة المعطاة التي يمكن الاستدلال عليها بشكل معقول بناء على المهارة العادية في المجال؛ بما في ذلك المكافئات والتقريبات نتيجة للظروف التجريبية و/أو ظروف القياس لهذه ‎٠‏ القيمة المعطاة. كلما تم إعطاء نتيجة كنسبة مئوية؛ تشير هذه النتيجة إلى ‎ABS‏ الكيان الذي يتم إعطاء النتيجة له نسبة إلى الحد الأقصى لكمية نفس الكيان الذي يمكن الحصول عليه في ظل الظروف المتكافئة المحددة. تشير التركيزات التي يتم إعطائها كنسب متوية إلى نسب كتلية؛ ما لم يتم تحديد ذلك بصورة مختلفة. ما لم يتم تحديد خاف ذلك؛ جميع المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة في هذا الطلب لها نفس ‎٠‏ المعنى على النحو المفهوم بصورة مشتركة من قبل أحد اللذين يتمتعون بمهارة عادية في المجال الذي ينتمي له هذا الاختراع. على الرغم من أن أية طرق ومواد مشابهة أو مكافئة لتلك الموصوفة في هذا الطلب يمكن استخدامها كذلك في تطبيق أو اختبار الاختراع الحالي؛ يتم الآن وصف الطرق والمواد المفضلة. يتم تضمين جميع المنشورات المذكورة في هذا الطلب في هذا الطلب كمرجع للكشف عن ووصف الطرق و/أو المواد في اتصال مع المنشورات التي تم الاستشهاد بها. ‎ale ‏باستثناء على النحو الملحوظ بخلاف ذلك؛ يتم تنفيذ طرق وتقنيات النماذج الحالية بصفة‎ - ٠ ‏وفقا للطرق التقليدية المعروفة جيدا في المجال وعلى النحو الموصوف في المراجع المختلفة العامة‎ ‏والأكثر تحديدا التي يتم الاستشهاد بها ومناقشتها طوال المواصفة الحالية. انظرء على سبيل‎
Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford «Juli
University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March,
“yam
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and .Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001 يتم توضيح التسمية الاصطلاحية المستخدمة في هذا الطلب لتسمية المركبات الحالية في الأمثلة في هذا الطلب. تم اشتقاق هذه التسمية الاصطلاحية بصفة ‎dele‏ باستخدام برنامج ‎AutoNOm‏
AY, ‏نسخة‎ «(MDL, San Leandro, Calif.),) ‏المتوفر تجاريا‎ يمكن إدراك أن سمات معينة وفقا للاختراع؛ التي يتم وصفهاء للتوضيح» في سياق النماذج المنفصلة؛ يمكن أيضا تقديمها في توليفة في نموذج فردي. على العكس؛ السمات المختلفة وفقا للاختراع؛ التي يتم وصفهاء للايجاز» في سياق نموذج فردي؛ يمكن أيضا تقديمها بصورة منفصلة أو في آية توليفة فرعية مناسبة. جميع التوليفات وفقا للنماذج التي تخص المجموعات الكيميائية ‎٠‏ الممثلة بواسطة المتغيرات يتم تضمينها تحديدا بواسطة الاختراع الحالي ويتم الكشف عنها في هذا الطلب كما لو تم الكشف عن كل توليفة على حدة ‎dala‏ بالقدر التي تتضمن هذه التوليفات المركبات التي تكون عبارة عن مركبات مستقرة (أي؛ المركبات التي يمكن ‎debe‏ تمييزهاء واختبارها للنشاط الحيوي). بالإضافة إلى ذلك؛ يتم تضمين جميع التوليفات الفرعية من المجموعات الكيميائية المدرجة في النماذج التي تصف هذه المتغيرات ‎Lad‏ تحديدا بواسطة الاختراع الحالي ‎Ve‏ وبتم الكشف عنها في هذا الطلب كما لو تم الكشف عن كل توليفة فرعية من المجموعات الكيميائية على حدة وصراحة في هذا الطلب. النماذج التمثيلية في بعض النماذج وفقا للصيغة ‎RT (I)‏ تكون عبارة عن ‎(H‏ فلورو ‎fluoro‏ ؛ كلورو ‎chloro‏ « برومو ‎bromo‏ ؛ ميثيل ‎methyl‏ ؛ ايثيل ‎ethyl‏ ؛ بروييل ‎propyl‏ « أيزو ‎isopropyl Jug»‏ « ‎٠‏ بيوتيل ‎butyl‏ « أيزو بيوتيل ‎isobutyl‏ » ©560-بيوتيل ‎sec-butyl‏ ء أو +-بيوتيل ‎tert-butyl‏ في نماذج ‎RI coil‏ تكون عبارة عن هيدروجين ‎١1 ( hydrogen‏ ) أو فلورو ‎fluoro‏ نماذج ‎RI (gal‏ تكون عبارة عن ‎(8H‏ نماذج ‎(eal‏ 1+ تكون عبارة عن فلورو. في بعض النماذج» ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎H‏ 073-؛ أو تكون ‎Ble‏ عن ‎«di eine‏ بروبيل؛ أيزو بروبيل؛ بيوتيل؛ أيزو بيوتيل» ©56-بيوتيل؛ أو ‎edit‏ كل منها ليس بها استبدال أو بها
-١١-
GH ‏تكون عبارة عن‎ 42 «gal ‏في نماذج‎ —CF3 ‏استبدال بفلورو ؛ كلورو ؛ برومو ¢ أو‎ ‏تكون عبارة عن 053- أو تكون عبارة عن 01-4ألكيل بها استبدال اختياريا‎ R2 (gal ‏نماذج‎ ‏تكون عبارة عن 63-4ألكيل؛ ليس بها استبدال أو بها‎ R2 ‏في نماذج أخرى؛‎ —CF3 ‏بهالو أو‎
R2 ‏تكون عبارة عن بيوتيل. في نماذج أخرى؛‎ R2 «gal ‏استبدال بفلورو أو 0173-. في نماذج‎ —CF3 ‏تكون عبارة عن بروبيل بها استبدال ب‎ © في بعض النماذج؛ تكون ‎R2‏ في الهيئة الكيميائية الفراغية ‎BR‏ نماذج أخرى؛ تكون 42 في الهيئة الكيميائية الفراغية "5". في نماذج ‎(gal‏ المركبات وفقا للصيغة (ا) تكون عبارة عن خلائط كيميائية فراغية عند الموضع 62). لا يزال في نماذج أخرى» 42 تكون عبارة عن بصورة جوهرية ا" أو بصورة جوهرية هيئة كيميائية فراغية '5". ‎٠‏ في بعض النماذج؛ ‎A‏ تكون عبارة عن حلقة ‎bff‏ غير متجانسة بها ‎hie‏ مع اثنين أو ثلاث ذرات حلقية لذرة غير متجانسة. في نماذج ‎(eal‏ 8 تكون عبارة عن حلقة أريل غير متجانسة بها ‎iO‏ مع ذرتي حلقيتين ‎HY‏ غير متجانسة غير متجاورتين. لا يزال في نماذج ‎A cal‏ تكون عبارة عن ثيازول ‎thiazole‏ ؛ ثيا داي آزول ‎thiadiazole‏ ؛ أوكسازول ‎oxazole‏ » ايميدازول ‎imidazole‏ « أو تريازول ‎triazole‏ . لا يزال في نماذج ‎A «gal‏ تكون ‎Ble‏ عن ثيازول أو ثيا ‎thiazole ‏تكون عبارة عن ثيازول‎ A ‏آزول. لا يزال في نماذج أخرى»‎ gh Vo - 2-0012 ‏تكون عبارة عن‎ 7 (gal ‏في بعض النماذج؛ 7 تكون غير موجودة. في نماذج‎ - ‏-4ر602)-‎ ~C(CH3)2- ‏-3ر602)-‎ (CH(CH3)- (CH2CH2~- ~CH(CH2CH3)CH2~ «~CH(CH(CH3)2)- «CH((CH2)2CH3)- -—CH2CH(CH3)CH2- ‏أو‎ ~CH(CH3)(CH2)2- —CH(CH3)CH(CH3)- « ‎Y (gal zd ٠‏ تكون عبارة عن ‎(-=CH2CH2- —CH2-‏ أو ‎.CH(CH3)-‏ لا يزال في نماذج أخرى» ‎١‏ تكون عبارة عن ‎CH2CH2-‏ . في بعض النماذج» ‎RAH R3‏ تكون عبارة عن مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها مُشكّلة حلقة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقات؛ ليس بها استبدال أو بها استبدال ب 01-4ألكيل. في نماذج ‎R3 (gal‏ و44 مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها
-؟١-‏ مُشكّلة ‎azetidine pal‏ ؛ بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ¢ ببربدين ‎piperidine‏ « أزيبين ‎azepine‏ ‏؛ ببرازين ‎piperazine‏ » مورفولين ‎morpholine‏ « ثيو مورفولين ‎thiomorpholine‏ « أو ١١-داي‏ أوكسو-ثيو مورفولين ‎Wie JS 1,1-dioxo-thiomorpholine‏ ليس بها استبدال أو بها استبدال ب 01-4 ألكيل. في نماذج أخرى» ‎R3‏ و44 مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ‎Lay‏ بها مُشكّلة ببرازين ‎piperazine‏ + مورفولين ‎morpholine‏ أو بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ¢ كل منها ليس بها استبدال أو بها استبدال ب 61-4 ألكيل. في نماذج أخرى؛ ‎R3‏ ‎Ra‏ مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها مُشكّلة ببرازين ‎piperazine‏ أو مورفولين ‎morpholine‏ ؛ كل ‎Wie‏ ليس بها استبدال أو بها استبدال ب 01-4ألكيل. في نماذج ‎RA R3 (gal‏ مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها مُشكّلة ببرازين؛ ليس بها ‎٠‏ استبدال أو بها استبدال ب 61-4 ألكيل. لا يزال في نماذج ‎R45 R3 coal‏ مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها مُشكّلة ببرازين أو 4 -ميثيل-ببرازين - ال4-0081 ‎.piperazine‏ ‏في نماذج أخرى؛ حيث 7 تكون عبارة عن 1-4 ألكيلين» ‎R3‏ و7 تكون مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها ‎R3‏ مُشكّلة حلقة سيكلو ألكيل غير متجانسة أحادية الحلقات ‎Yo‏ وص ‎R4 4 « monocyclic heterocycloalkyl‏ تكون عبارة عن ‎H‏ أو 01-4 ألكيل ‎٠‏ في نماذج أخرى» ‎Y‏ و83 مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها ‎R3‏ مُشكّلة بيروليدين أو ببريدين. في نماذج ‎(aT‏ 44 تكون عبارة عن ‎H‏ أو ميثيل. في بعض النماذج؛ ‎RL‏ تكون عبارة عن ‎H‏ 42 تكون عبارة عن ‎STH‏ 01-4 ألكيل (أو تكون عبارة عن ‎H‏ أو تكون عبارة عن 03-4)ألكيل)؛ ‎A‏ تكون عبارة عن ثيازول؛ 7 تكون غير ‎٠‏ موجودة أو تكون عبارة عن ايثيلين ‎ethylene‏ (أو تكون غير موجودة؛ أو تكون ‎Ble‏ عن ايثيلين)» ‎R35‏ و4 مأخوذة معا إلى جانب ذرة النيتروجين التي ترتبط بها مُشكّلة ‎Jae N‏ ببرازين ‎.methylpiperazine‏ ‏في نماذج ‎(gal‏ المركب ‎Wy‏ للصيغة (ا) يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من:
N—(1-(1H-Indol-3-
N yhhexan-2-yl)-2-(4~ A ‏ا ايلا‎ : : 5 ١٠ methylpiperazin-1- l ١
HN 0 yl)thiazole-5- carboxamide
N—(2-(1H-Indol-3- yl)ethyl)-2—-(4- N i i PL Mn" ‏لا‎ ‎methylpiperazin—1- ] N Ss ‏ل نا‎ ‏-2016-5فنطا(الا‎ HN ° carboxamide
N—(1-(1H-Indol-3- yhhexan-2-yl)-2- \ ) ) N A ‏م(‎ ‎(piperazin—1- | ‏و‎ ‎HN 0 yl)thiazole-5- carboxamide
N—(2-(1H-Indol-3- yl)ethyl)-2-(2-(4- TI thoi in—1- Cy N ST . methylpiperazin AY 5 NT yl)ethyljthiazole-5- carboxamide
N-(1-(1H-Indol-3~ PhS 2 lh -2-yh-2-(2- N — yl)hexan yh) ( XN | 5 LN (4-methylpiperazin—1- not
_ \ ¢ — yl)ethyl)thiazole-5- carboxamide
N-(1-(1H-Indol-3- hh -2-711-2-)4- N ee LO methylpiperazin—1- ¢ ] 1 ; yl)oxazole-5- carboxamide
N-(1-(1H-Indol-3-
Hh —7—v\-5—(4— WN yl)hexan-2-yl)-5-(4 ‏صلل‎ ‎thylpi in—1-vl\— y methylpiperazin—1-yl) < I 1,3,4-thiadiazole-2- carboxamide
N-(1-(1H-Indol-3-
Y\hexan—-2-y\-5-(4- NN yl) ‏صل )-5-زالا‎ thylpi in—1-vl\— N A methylpiperazin—1-yl) < 1 4H-1,2,4~triazole-3- carboxamide
N-(1-(1H-Indol-3- hh -2-711-2-)4- N ‏ل )ا ل‎ thylpi in—1-vl\— N methylpiperazin—1-yl) < 1 1H-imidazole-5- carboxamide ot
_ \ ‏اج‎ ‎N-(1-(5-Fluoro-1H- ‎5 ‎indol-3~-yl)hexan-2- N
NAY yh-2-(2- As a Va
HN 0 ‏نا‎ ‎morpholinoethyljthiazol ‎e—5-carboxamide ‎N—(1-(1H-Indol-3- 1
H ‏يلا‎ ١ yhhexan-2-yl)-2- N 8 ١ ‏مر‎ 0 morpholinothiazole-5- HN 0 carboxamide
N-(1-(1H-indol-3- ‏-جدلزيد-‎ N yhhexan-2-yl)-2 LL =e . 5 (pyrrolidin—1- | VY
HN 0 yhthiazole-5- carboxamide
N-(1-(1H-indol-3- . N yhhexan-2-yl)-2-(2- {A ‏ير‎ ‎| NP VY morpholinoethyljthiazol HN 0 e—5-carboxamide
N—(1-(5-fluoro-1H- indol-3~-yl)hexan-2- F
N yl -2-)4- H | Son ١ —- (-2- ‏يال ض‎ methylpiperazin—1- HN 0 yhthiazole-5- carboxamide ‏ان‎
N-(1-(1H-indol-3- yh)hexan-2-yl)-N- N ٠ ١ ‏يلا‎ ١ methyl-2-(4- N s NT 0 methylpiperazin—1- HN 0 yl)thiazole-5- carboxamide
N-(1-(6—fluoro-1H- indol-3-yl)hexan—2- N
F H Nor! ‏ا‎ ‏-4)-2-(الا‎ ' {AO 0 methylpiperazin—1- HN 0 yl)thiazole-5- carboxamide
N-(1-(5,6-difluoro- 1H-indol-3-yl)hexan- F
N
2-yl)-2-(4- | F HSN ‏ا‎ ‎)-2 {AO methylpiperazin—1- HN 0 yl)thiazole-5- carboxamide 2-(4-methylpiperazin- 1-y1)-N-(6,6,6- N
H Yon ١ trifluoro—1-(1H-indol- ] N s NT
YA
3-yl)hexan-2- HN © yl)thiazole~5- CFs carboxamide not
N-(1-(1H-indol-3- -N yhhexan-2-yl)-5- ‏ا ا‎ morpholino-1,3,4- | 5 ‏ما‎ 4
HN 0 thiadiazole—2- carboxamide
N-(1-(1H-indol-3- yl)hexan-2-yl)-5-(2~ Shay — . . 5 4—-methylpiperazin—1- N _ ( ylpip N | 1 UN 0 yl)ethyl)-1,3,4- thiadiazole—2- carboxamide
N-(1-(5-fluoro-1H- indol-3-yl)hexan—2- | ‏ع‎ ‎\-5-(2—(4 TL ‏د زالا‎ -)2 )4- ١-5-2 ‏ا‎ ‏-1-داعقاعم :م لطاع‎ ١ ‏يأ‎ 0 A Y) yl)ethyl)-1,3,4- thiadiazole—2- carboxamide
N-(1-(1H-indol-3-
N yl)hexan—2-yl)-2-(1- iA ~h- methylpiperidin—4- | 5 YY
HN 0 yl)thiazole-5- carboxamide
_ \ A—
N-(1-(1H-indol-3- -N yl)hexan—2-yl)-5- : 30 rrolidin—1-yl)- i" © 4 HN 0 1,3,4-thiadiazole-2- carboxamide
N-(1-(1H-indol-3- yl)hexan—2-yl)-N- thyl-5-(4 | NT methyl-5-(4- ‏ل‎ ‏ما 5 0 ا‎ Y¢ methylpiperazin—1-yl)- HN 1,3,4-thiadiazole-2- carboxamide
N-(1-(1H-indol-3- yhhexan-2-yl)-5-(1- : N-N
N ro hal —_— methylpiperidin ‏-(الإ-4-‎ 0
HN 0 1,3,4-thiadiazole-2- carboxamide
N-(1-(1H-indol-3-
N — mera N Ad ‏سيم‎ ‎methyl-1,4-diazepan- ] \ J 0 ‎HN 0‏ ‎1-yl)thiazole-5-‏ ‎carboxamide‏ ‏وأملاح منه مقبولة صيدلانيا . في نماذج ‎(AT‏ المركب وفقا للصيغة (ا) يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من: ‎CEA‏
‎q —_‏ \ _ ‎(S)~-N-(1-(1H-Indol-‏ ‎3-yl)hexan-2-yl)-2- N /\‏ يل ‎prevan-2-)‏ ‏لل | ‎(4-methylpiperazin—1-‏ ‎HN 0‏ ‎yl)thiazole-5-‏ ‎carboxamide‏ ‎(R)-N-(1-(1H-Indol-‏ ‎3-yl)hexan-2-yl)-2- N /\‏ يل ‎prevan-2-)‏ ‎(4-methylpiperazin—1- II: YA‏ ‎HN 0‏ ‎yl)thiazole-5- L‏ ‎carboxamide‏ ‏في بعض النماذج؛ المركب وفقا للصيغة )1( يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من الأمثلة ‎-١‏ ‎oO)‏ وأملاح منه مقبولة صيدلانيا. في نماذج ‎Al‏ يكون المركب ‎Ble‏ عن صورة ملح هيدروكلوريد. في نماذج أخرى؛ يكون المركب عبارة عن المثال ‎YY‏ أو ‎YA‏ أو ملح منه مقبول © صيدلانيا. في ‎By R2 (al pila‏ للصيغة ‎(I)‏ تكون في الهيئة الكيميائية الفراغية ‎stereochemical configuration‏ (5). في ‎zi‏ أخرى؛ ‎R2‏ وفقا للصيغة (ا) تكون في الهيئة الكيميائية الفراغية ‎(R)‏ ‏التعريفات الكيميائية المصطلح ‎"alkyl JST‏ يشير إلى مجموعة ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو خطية بها من ‎١‏ إلى ‎١" ٠‏ ذرة كربون في السلسلة. أمثلة على مجموعات الألكيل تتضمن ميثيل ‎(Me) methyl‏ ؛ ايثيل ‎n—propyl ليبورب-٠ «(Et) ethyl‏ « أيزو بروبيل ‎isopropyl‏ ؛ بيوتيل ‎butyl‏ ؛ أيزو بيوتيل ‎isobutyl‏ ؛ 566-بيوتيل ‎sec-butyl‏ ؛ +-بيوتيل ‎«(tBu) tert-butyl‏ بنتيل ‎pentyl‏ ؛ أيزو بنتيل ‎hexyl Juss « tert-pentyl (wt « isopentyl‏ ؛ أيزو هكسيل ‎isohexyl‏ ¢ ‎10tY‏
=« \ — ومجموعات يمكن اعتبارها في ضوءٍ المهارة العادية في المجال والتوجيهات الواردة في هذا الطلب مكافئة أى من الأمثلة المذكورة آنفا. المصطلح "أريل غير متجانسة ‎"heteroaryl‏ يشير إلى حلقة غير متجانسة عطربة أحادية الحلقات ‎refers to a monocyclic‏ ؛ ملتحمة ثنائية الحلقات ‎fused bicyclic‏ ؛ أو ملتحمة © متعددة الحلقات ‎fused polycyclic aromatic heterocycle‏ (بنية حلقية بها ذرات حلقية منتقاه من ذرات كربون ‎carbon atoms‏ وصولا إلى ‎aul‏ ذرات غير متجانسة منتقاه من نيتروجين ‎nitrogen‏ ؛ أكسجين 07 ؛ وكبريت ‎(sulfur‏ بها من ؟ إلى ‎١١‏ ذرات حلقية لكل حلقة غير متجانسة. الأمثلة التوضيحية على مجموعات أريل غير متجانسة تتضمن الهيئات التالية؛ فى صورة شقوق مرتبطة بصورة ملائمة: ‎MH‏ . ; ‎gO ON‏ لق امه ال ا اللا ‎o. mos.‏ ا # 8 دة ا # ‎TER VS‏ لا ‎UA‏ م 88# ا #_ ةط ‎AR‏ به ‎OE‏ ‎eed Ned‏ دقلا :قا .با ‎ha‏ ال ا ‎FF‏ ‎H H : N nN .‏ 5 ‎IE 3‏ ا ‎PLN AM JC‏ دكأ بحي ‎p=» N.
N WN‏ ‎DY‏ ا ا ذل ا انل ‎RAO‏ ‎AN‏ داعا ان 8 اكت .ا آذ ابر ان انار ب لدان = ‎i) i pa = 2 hs‏ > 8 اح م ‎EE‏ ‎Cr)‏ لني ‎Crs Cy Cp, Cp‏ ‎SF LT TNT‏ نابا لعفم د ‎Loh‏ ‎CO‏ اعد ‎Co, CY‏ ‎oe iN N i 20” . We no and a 7 } \‏ المصطلح "هالوجين ‎halogen‏ ' يمثل كلور ‎chlorine‏ « فلور ‎fluorine‏ ؛ بروم ‎bromine‏ « أو يود ‎iodine‏ المصطلح "هالو" يمثل كلوروء فلوروء ‎gag yp‏ ¢ أو يودو. المصطلح "أوكسو 0*0 " يمثل كربونيل أكسجين ‎carbonyl oxygen‏ على سبيل المثال؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ بها استبدال بأوكسو تكون عبارة عن سيكلو بنتانون ‎.cyclopentanone‏ ‎Yo‏ سوف يدرك هؤلاء المتمرسين فى المجال أن ‎f‏ لأنواع المدرجة أو الموضحة أعلاه لا تكون مستنفدق وأن الأنواع الإضافية ضمن نطاق هذه المصطلحات المحددة يمكن أن تكون منتقاه أيضا. المصطلح "بها استبدال” يعني أن المجموعة المحددة أو الشق المحدد يحمل واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. المصطلح "ليس بها استبدال" يعني أن المجموعة المحددة لا تحمل ‎not‏
—vy- ‏مجموعات الاستبدال. المصطلح "بها استبدال اختياريا" يعني أن المجموعة المحددة ليس بها‎ ‏استبدال أو بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. حيث المصطلح "بها استبدال” يتم‎ ‏استخدامه لوصف نظام هيكلي؛ يُقصد بالاستبدال الحدوث عند أي موضع بسرعة مسموح بها على‎ ‏النظام.‎ ‎Gils ‏أية صيغة مصورة في هذا الطلب يُعتزم أن تمثل مركب وفقا لهذه الصيغ البنائية إلى‎ © ‏صيغة معطاة في هذا الطلب يُعتزم أن تتضمن‎ (Ua ‏التنويعات والأشكال المعينة. على سبيل‎ « enantiomeric ‏أو واحدة أو أكثر من الأيزومرات المتشاكلة‎ « racemic form ‏صورة راسيمية‎ ‏؛ أو خليط من ذلك.‎ geometric isomers ‏أو الهندسية‎ «diastereomeric ‏مزدوجة التجاسم‎ ‏؛‎ hydrate ‏بصورة إضافية؛ أية صيغة معطاة في هذا الطلب يُعتزم أن تشير أيضا إلى هيدرات‎ ‏لهذا المركب؛ أو خليط من ذلك.‎ polymorph ‏ذوابة 501/816 ؛ أو صورة متعددة الشكل البلوري‎ ٠ ‏يُعتزم أيضا أن تمثل أية صيغة معطاة في هذا الطلب صور غير مرقمة إلى جانب الصور المعلمة‎ ‏بالنظائر من المركبات. تتمتع المركبات المعلمة بالنظائر ببنيات مصورة بواسطة الصيغ المعطاة‎ ‏في هذا الطلب باستثناء أن واحدة أو أكثر من الذرات يتم استبدالها بأحد الذرات التي بها كتلة ذرية‎ ‏منتقاه أو عدد كتلي. أمثلة على النظائر التي يمكن تضمينها في المركبات وفقا للاختراع تتضمن‎ 007/0817 ‏أكسجين‎ ¢ nitrogen ‏تيتروجين‎ « carbon OS ‏؛‎ hydrogen ‏نظائر هيدروجين‎ Ve : Ji ‏؛‎ iodine ‏؛ ويود‎ chlorine ‏؛ كلور‎ fluorine ‏فلور‎ « phosphorous ‏فوسفور‎ ‎360 18- 355 320 31 ‏70ل‎ «180 «15N ‏30ل 40ل‎ (11C 3H 2H ‏وا125؛ على الترتيب. تكون هذه المركبات المرقمة بالنظائر مفيدة في الدراسات الأيضية (بصورة‎ ‏تقنيات‎ (3H ‏أو‎ 2H ‏مفضلة مع ©14)؛ دراسات حركيات التفاعل (مع؛ على سبيل المثال‎ positron 600155600 | ‏الكشف أو التصوير [مثل تصوير مقطعي لانبعاث بوزيترون‎ ٠ single-photon ‏أو تصوير مقطعي محوسب لاتبعاث فوتون-فردي‎ (PET) tomography ‏بما في ذلك اختبارات توزيع العقار أو‎ [(SPECT) emission computed tomography ‏يمكن أن يكون مركب‎ chant ‏نسيج الركيزة؛ أو لدى المرضى اللذين يخضعون للعلاج الاشعاعي.‎
PET ‏يمكن إجراء دراسات‎ SPECT ‏أو‎ PET ‏مفضل تحديدا لدراسات‎ 11C ‏أو‎ 18F ‏مرقم ب‎
Brooks, D.J., “Positron ‏على النحو الموصوف» على سبيل المثال» بواسطة‎ SPECT, Yo
وا
Computed Tomography in ‏انبعاث‎ Tomography and Single-Photon ‏انبعاث‎
Central Nervous System Drug Development,” NeuroRx 2005, 2(2), 226- 236 والمراجع المستشهد بها فيه. بالإضافة إلى ذلك؛ الاستبدال بنظائر أثقل مثل الأوتيروم ‎deuterium‏ (أي؛ ‎(2H‏ يمكن أن يمنح مزايا علاجية معينة ناتجة من استقرار أيضي ‎OST‏ على © سبيل المثال العمر النصفي المتزايد داخل الجسم الحي أو متطلبات الجرعة المنخفضة. يمكن ‏تحضير المركبات المعلمة بنظائر هذا الاختراع والعقاقير الأولية من ذلك بصفة ‎dale‏ بواسطة تنفيذ ‏الإجراءات التي تم الكشف عنها في المخططات أو في الأمثلة والمستحضرات الموصوفة أدناه ‏بواسطة استبدال كاشف ‎alae‏ بالنظائر متوفر بسهولة لكاشف غير معلم بالنظائر. ‏التسمية الاصطلاحية ‎"Ci‏ مع [ > أ عند استخدامها في هذا الطلب لفئة من مجموعات ‎Ys‏ الاستبدال؛ تعني الإشارة إلى النماذج وفقا لهذا الاختراع التي يتم لها تحقيق كل واحدة من عدد ‏ذرات الكريون؛ من أ إلى ‎Lar]‏ في ذلك أ و[ بصورة مستقلة. على سبيل المثال؛ المصطلح ‎C1-3‏ ‏يشير بصورة مستقلة إلى النماذج التي بها ذرة كربون واحدة ؛ النماذج التي بها ذرتي كربون ؛ ‏والنماذج التي بها ثلاث ذرات كربون . ‏أية مجموعة استبدال ثنائية مشار إليها في هذا الطلب يكون المقصود بها أن تشمل امكانيات ‎Jaa ‏الارتباط المختلفة عندما يتم السماح لأكثر من واحد من هذه الامكانيات. على سبيل‎ _ ١ ‏تشير في هذا الطلب إلى مجموعة‎ BF A ‏حيث‎ —A-B- ‏الإشارة إلى مجموعة استبدال ثنائية‎ ‏مرتبطة بعضو ثاني به استبدال؛‎ By ‏مرتبطة بعضو أول به استبدال‎ A ‏الاستبدال الثنائية هذه مع‎ ‏مرتبطة بالعضو الثاني الذي به استبدال‎ A ‏إلى مجموعة الاستبدال الثنائية هذه مع‎ Lad ‏وتشير‎ ‏و8 مرتبطة بالعضو الأول الذي به استبدال.‎ ‎٠‏ يتضمن الاختراع أيضا أملاح مقبولة صيدلانيا من المركبات الممثلة بواسطة صيغة )1( بصورة مفضلة من تلك الموصوفة أعلاه ومن المركبات المحددة التوضيحية في هذا الطلب؛ وتركيبات صيدلانية تشتمل على هذه الأملاح» وطرق استخدام هذه الأملاح. ‎mld‏ مقبول صيدلانيا" يُعتزم أن يعني ملح من حمض أو قاعدة حرة لمركب ممثل في هذا الطلب يكون غير ‎ala‏ يمكن تحمله من التاحية الحيوية؛ أو بخلاف ذلك مناسب من الناحية الحيوية
اس للإعطاء إلى الخاضع. انظرء بصفة عامة ‎.M.
Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,”‏ ‎Pharm.
Sci., 1977, 66, 1-9‏ .ل. الأملاح المقبولة صيدلانيا المفضلة تكون عبارة عن تلك التي تكون فعالة دوائيا ومناسبة للتلامس مع أنسجة الخاضعين بدون سمية زائدة؛ تهيج؛ أو استجابة للحساسية. يمكن أن يتمتع مركب موصوف في هذا الطلب بمجموعة حمضية بدرجة ‎AES ©‏ مجموعة قاعدية بدرجة كافية؛ كلا نوعي المجموعات الوظيفية؛ أو أكثر من واحدة من كل نوع» وبالتبعية يتفاعل مع عدد من القواعد غير العضوية أو العضوية؛ والأحماض غير العضوية والعضوية؛ لتشكيل ملح مقبول صيدلانيا. أمثلة على أملاح مقبولة صيدلانيا تتضمن كبريتات ‎sulfates‏ ¢ بيروكبريتات ‎pyrosulfates‏ « ثنائي كبريتات 5150118165 ؛ كبريتيت ‎sulfites‏ .+ ثنائي كبريتيت 015017165 « فوسفات ‎phosphates ٠‏ ء أحادي هيدروجين-فوسفات ‎monohydrogen—phosphates‏ + ثنائي هيدروجين فوسفات ‎ dihydrogenphosphates‏ + ميتافوسفات ‎metaphosphates‏ « بيروفوسفات ‎pyrophosphates‏ ؛ كلوريدات ‎chlorides‏ ؛ بروميدات ‎bromides‏ ؛ يوديدات ‎iodides‏ + أسيتات ‎acetates‏ « بروبيونات ‎propionates‏ « ديكانوات ‎decanoates‏ « كابريلات ‎caprylates‏ ؛ أكريلات ‎acrylates‏ « فورمات 100118165 + أيزو بيوتيرات ‎isobutyrates ١٠‏ ؛ كابروات 680108165 « هبتانوات 16018008165 « بروبيولات ‎propiolates‏ ‏)+ أوكسالات ‎oxalates‏ « مالونات 0181008165 « .سكسينات 5000108165 ¢ سوبيرات ‎suberates‏ ؛ سيباكات 566803165 ؛ فيومارات ‎fumarates‏ ؛ ماليات 718168165 « بيوتين- ‎٠4‏ -دايوات ‎hexyne-1,6-dioates تاوياد-١6-نيسكه + butyne-1,4-dioates‏ « بنزوات 5802081658 0 ؛ كلورو بنزوات 00100660208165 0 « ميثيل بنزوات ‎gis (gla « methylbenzoates ٠‏ بنزوات 010100560208165 .+ هيدروكسي بنزوات ‎hydroxybenzoates‏ « ميثوكسي بنزوات ‎phthalates «yi methoxybenzoates‏ « سلفونات ‎sulfonates‏ « ميثيل سلفونات ‎methylsulfonates‏ « بروييل سلفونات ‎propylsulfonates‏ « بيسيلات ‎besylates‏ ¢ زايلين سلفونات ‎Xylenesulfonates‏ « نافثالين ‎-١-‏ | سلفونات ‎naphthalene—]1-sulfonates‏ « تافتثالين-؟*- سلفونات ‎naphthalene-2-sulfonates ٠٠‏ « فينيل أسيتات ‎phenylacetates‏ « فينيل بروبيونات
"١ ‏لاكتات‎ ¢ citrates ‏سيترات‎ ¢ phenylbutyrates ‏فينيل بيوتيرات‎ « phenylpropionates ‏طرطرات‎ ¢ glycolates ‏جليكولات‎ ¢ hydroxybutyrates ‏-هيدروكسي بيوتيرات‎ 7 « lactates ‏المقبولة صيدلانيا‎ GAY) ‏يتم إيجاد قوائم من الأملاح‎ .Mandelates ‏ومانديلات‎ « tartrates
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing ‏في‎ ‎.Company, Easton, Pa., 1985 ٠ ‏بالنسبة لمركب وفقا للصيغة )1( يحتوي على نيتروجين قاعدي؛ يمكن تحضير ملح مقبول صيدلانيا‎ ‏مع حمض‎ Ball ‏علاج القاعدة‎ (Jha) ‏بواسطة أية طريقة مناسبة متوفرة في المجال؛ على سبيل‎ ‏؛ حمض‎ hydrochloric acid ‏؛ مثل حمض هيدروكلوريك‎ inorganic acid ‏غير عضوي‎ ‏حمض سلفاميك‎ ¢ sulfuric acid ‏حمض كبربتيك‎ « hydrobromic acid ‏هيدرويروميك‎ ‏؛ حمض فوسفوربك‎ boric acid ‏؛ حمض بوربك‎ nitric acid ‏؛ حمض نيتريك‎ sulfamic 8610 ٠ ‏؛‎ acetic acid ‏؛ وما شابه؛ أو مع حمض عضوي؛ مثل حمض أسيتيك‎ phosphoric acid ‏؛ حمض‎ propionic acid ‏حمض بروبيونيك‎ « phenylacetic acid ‏حمض فينيل أسيتيك‎ « ascorbic acid ‏؛ حمض أسكوربيك‎ lactic acid ‏؛ حمض لاكتيك‎ stearic acid ‏ستياريك‎ ‏؛ حمض‎ hydroxymaleic acid ‏؛ حمض هيدروكسي مالييك‎ 008066 acid ‏حمض مالييك‎ 816:6 ‏حمض فاليريك‎ ¢ succinic acid ‏؛ حمض سكسينيك‎ isethionic acid ‏إيسيثيونيك‎ ١٠ ‏؛ حمض بيروفيك‎ Malonic acid ‏حمض مالونيك‎ « fumaric acid ‏؛ حمض فيوماريك‎ acid ‏حمض‎ ¢ glycolic acid ‏حمض جليكوليك‎ ¢« oxalic acid ‏حمض أوكساليك‎ » pyruvic acid « palmitic acid ‏حمض بالميتيك‎ ¢ Oleic acid ‏حمض أولييك‎ ¢ salicylic acid ‏ساليسيليك‎ ‏حمض‎ Jie pyranosidyl acid ‏حمض بيرانوسيديل‎ lauric acid ‏حمض لاوريك‎ ‏؛ حمض ألفا-‎ galacturonic acid ‏أو حمض جالاكتورونيك‎ glucuronic acid ‏جلوكورونيك‎ ٠ ‏حمض سيتربك‎ « mandelic acid ‏؛ مثل حمض ماندليك‎ alpha-hydroxy acid ‏هيدروكسي‎ ‏حمض‎ Jie ‏؛‎ amino acid ‏؛ حمض أميني‎ tartaric acid ‏؛ أو حمض طرطريك‎ citric acid amino acid ‏عطري‎ aes ‏»؛‎ glutamic acid ‏أو حمض جلوتاميك‎ aspartic acid ‏أسبارتيك‎ ‎acetoxybenzoic acid ‏؛ ١-حمض أسيتوكسي بنزوبك‎ benzoic acid eligi ‏مثل حمض‎ ٠ ‏حمض سلفونيك‎ » 011080016 acid ‏أو حمض سيناميك‎ « Naphthoic acid lili ‏ء حمض‎ 8
Yoo ‏حمض 0-تولوين‎ « laurylsulfonic acid ‏حمض لاوريل سلفونيك‎ Jie « sulfonic acid ‏أو‎ « methanesulfonic acid ‏حمض ميثان سلفونيك‎ ¢ toluenesulfonic acid ‏سلفونيك‎ ‎.« ethanesulfonic acid ‏حمض ايثان سلفونيك‎ ‏وخليط‎ AT ‏حمض‎ gly ‏أو أي خليط ملائم من الأحماض مثل تلك معطاة كأمثلة في هذا الطلب»؛‎ ‏من ذلك تعتبر بمثابة مكافئات أو مواد مقبولة في ضوءٍ المستوى العادي من المهارة في هذه‎ © ‏التقنية.‎ ‏يتعلق الاختراع أيضا بالعقاقير الأولية المقبولة صيدلانيا من المركبات وفقا للصيغة (ا)؛ وطرق‎ ‏منتجة‎ ale ‏أولي" يعني‎ lie" ‏المعالجة باستخدام هذه العقاقير الأولية المقبولة صيدلانيا. المصطلح‎ ‏لمركب معين والتيء بعد الإعطاء إلى خاضع؛ تنتج المركب داخل الجسم الحي عن طريق عملية‎ ‏كيميائية أو فسيولوجية مثل الانحلال بالتفاعل مع مذيب أو الانقسام الانزيمي؛ أو في ظل الظروف‎ ٠ ‏الفسيولوجية (على سبيل المثال؛ يتم تحويل عقار أولي أصبح برقم هيدروجيني فسيولوجي إلى‎ ‏المركب وفقا للصيغة (ا)). "عقار أولي مقبول صيدلانيا" يمثل عقار أولي يكون غير سام؛ يمكن‎ ‏تحمله من الناحية الحيوية؛ ويخلاف ذلك مناسب من الناحية الحيوية للإعطاء إلى الخاضع. يتم‎ ‏وصف الإجراءات التوضيحية للاختيار وتحضير مشتقات العقار الأولي المناسبة؛ على سبيل‎ “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 5 ‏المثالء في‎ ٠ ‏نشطة صيدلانيا من المركبات وفقا للصيغة (ا)؛‎ gad ‏بنواتج‎ Lad ‏يتعلق الاختراع الحالي‎ ‏واستخدامات نواتج الأيض هذه في الطرق وفقا للاختراع. "ناتج أيض نشط صيدلانيا” يعني منتج‎ ‏نشط دوائيا من التأيض في هيكل مركب وفقا للصيغة (ا) أو ملح من ذلك. يمكن تحديد العقاقبر‎ ‏الأولية ونواتج الأيض النشطة لمركب باستخدام تقنيات روتينية معروفة أو متوفرة في المجال.‎
Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; ‏انظرء على سبيل المثال»‎ Yo
Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev.
Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331;
Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen,
Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development .(Krogsgaard-larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991) Yo
Cy ‏التركيبات الصيدلانية‎ ‏لأغراض المعالجة؛ التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على المركبات الموصوفة في هذا‎ dull ‏الطلب يمكن أن تشتمل كذلك على واحدة أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانيا. يكون سواغ‎ ‏مقبول صيدلانيا عبارة عن مادة تكون غير سامة ويخلاف ذلك مناسبة من الناحية الحيوية‎ ‏للإعطاء إلى خاضع. تسهل هذه السواغات إعطاء المركبات الموصوفة في هذا الطلب وتكون‎ © ‏متوافقة مع المكون النشط. أمثلة على السواغات المقبولة صيدلانيا تتضمن مثبتات»؛ مواد مزلقة؛‎ ‏عوامل تلوين» عوامل‎ cay) ‏مواد خافضة للتوتر السطحي؛ مواد مخففة؛ مضادات أكسدة؛ مواد‎ ‏إضفاء حجم؛ عوامل استحلاب؛ أو عوامل تعديل مذاق. في النماذج المفضلة؛ تكون التركيبات‎ ‏الصيدلانية وفقا للاختراع عبارة عن تركيبات معقمة. يمكن تحضير التركيبات الصيدلانية باستخدام‎ ‏أساليب تكوين المركبات المعروفة أو التي تصبح متاحة لهؤلاء المتمرسين في المجال.‎ ٠ ‏يتم تضمين التركيبات المعقمة أيضا بواسطة الاختراع؛ بما في ذلك التركيبات التي تكون متوافقة مع‎ ‏اللوائح الوطنية والمحلية التي تحكم هذه التركيبات.‎ ‏يمكن صياغة التركيبات الصيدلانية والمركبات الموصوفة في هذا الطلب كمحاليل؛ مستحلبات؛‎ ‏أقراص» أقراص‎ (pag ‏معلقات؛ أو مشتتات في مذيبات أو مواد حاملة صيدلانية مناسبة؛ أو‎ ‏استحلاب؛ تحاميل؛ أكياس؛ ملبسات؛ حبيبات؛ مساحيق؛ مساحيق لإعادة التكوين؛ أو كبسولات‎ ١٠ ‏إلى جانب المواد الحاملة الصلبة وفقا للطرق التقليدية المعروفة في المجال لتحضير صورة الجرعة‎ ‏عن‎ Jie ‏المختلفة. يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية وفقا للاختراع بواسطة مسار إعطاء مناسب؛‎ ‏عن طريق‎ «Yl ‏عن طريق‎ cain) ‏عن غير طريق القناة الهضمية؛ عن طريق‎ dll ‏طريق‎ ‏أو بواسطة الاستنشاق. بصورة مفضلة؛ تتم صياغة‎ (ual) ‏الإعطاء الموضعي؛ أو مسارات‎ ‏التركيبات للإعطاء في الوريد أو عن طريق الفم.‎ ٠ ‏بالنسبة للإعطاء عن طريق الفم؛ يمكن تقديم المركبات الاختراع في صورة صلبة؛ مثل قرص أو‎ ‏صياغة‎ (Ko ill ‏كبسولة؛ أو كمحلول؛ مستحلب؛ أو معلق. لتحضير التركيبات عن طريق‎ ov ‏من حوالي 0.01 إلى حوالي‎ (Jud ‏على سبيل‎ ce ‏المركبات وفقا للاختراع لإنتاج جرعة‎ ‏إلى‎ ١.١ ‏مجم/كجم يومياء أو من حوالي‎ ٠١ ‏مجم/كجم يومياء أو من حوالي 005 إلى حوالي‎
—yy— ‏جرام يومياء‎ ١ ‏مجم/كجم يوميا. الجرعات الإضافية تتضمن من حوالي )+ مجم إلى‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏من‎ them ‏مجم‎ 5٠ ‏مجم إلى حوالي‎ ٠١ ‏مجم يومياء من حوالي‎ ٠١ ‏مجم إلى حوالي‎ ١ ‏من حوالي‎ ‏يوميا. يمكن‎ aba ١ ‏مجم إلى‎ You ‏مجم يومياء أو من حوالي‎ YOu ‏مجم إلى حوالي‎ 5٠ ‏حوالي‎ ‏أن تتضمن أقراص عن طريق الفم المكونات النشطة المختلطة مع السواغات المقبولة صيدلانيا‎ ‏المتوافقة مثل المواد المخففة؛ عوامل التفتيت» عوامل الربط» عوامل التزليق» عوامل التحلية؛ عوامل‎ 5 ‏إكساب النكهة؛ عوامل التلوين والعوامل الحافظة. مواد الملء الخاملة المناسبة تتضمن كريونات‎ ‏؛ فوسفات الصوديوم والكالسيوم‎ sodium and calcium carbonate ‏الصوديوم والكالسيوم‎ ‏؛‎ sugar Ku ‏؛‎ starch ‏نشا‎ « lactose ‏؛ لاكتوز‎ sodium and calcium phosphate magnesium ‏ستيارات الماغنسيوم‎ «methyl cellulose ‏ميثيل سيليلوز‎ « glucose ‏جلوكوز‎
‎٠‏ | 5168816 ؛ مانيتول ‎mannitol‏ « سوربيتول ‎sorbitol‏ « وما شابه. السواغات الدهنية التمثيلية عن طريق الفم تتضمن ايثانول ‎ethanol‏ ؛ جليسيرول ‎glycerol‏ ؛ ماء؛ وما شابه. نشاء بولي فينيل-بيروليدون ‎(PVP) polyvinyl-pyrrolidone‏ جليكولات نشا الصوديوم ‎sodium‏ ‎starch glycolate‏ ¢ سيليلوز دقيق البللورات ‎Microcrystalline cellulose‏ « وحمض ألجينيك ‎alginic acid‏ تمثل عوامل تفتيت تمثيلية. عوامل الريط يمكن أن تتضمن نشا وجيلاتين
‎magnesium ‏8100ا986. يمكن أن يكون عامل التشحيم؛ إن وجد؛ عبارة عن ستيارات الماغنسيوم‎ ٠ ‏إذا كانت هناك رغبة في ذلك؛‎ . tale ‏أو التلك‎ « stearic acid ‏حمض ستياريك‎ « stearate ‏أو‎ glyceryl monostearate ‏أحادي ستيارات الجليسيريل‎ Jie ‏يمكن تغليف الأقراص بمادة‎ ‏لتأخير الامتصاص في القناة الهضمية؛ أو‎ glyceryl distearate ‏ثنائي ستيارات الجليسيريل‎ ‏تغليفها بغلاف معوي.‎ (Sa
‎٠٠‏ كبسولات بالنسبة للإعطاء عن طريق الفم تتضمن كبسولات الجيلاتين الصلبة والرخوة. لتحضير كبسولات الجيلاتين الصلبة؛ يمكن خلط مكون نشط (مكونات نشطة) مع مادة مخففة صلبة؛ شبه صلبة؛ أو سائلة. يمكن تحضير كبسولات الجيلاتين الرخوة بواسطة خلط المكون النشط بالماء؛ ‎Jie cu)‏ زبت الفول السوداني أو زيت الزبتون؛ بارافين سائل؛ خليط من أحادي وثنائي جليسيريد
‎mono and di-glycerides‏ لأحماض دهنية ‎fatty acids‏ ذات سلسلة قصيرة؛ بولي ايثيلين
‎.propylene glycol ‏أو بروييلين جليكول‎ «t+ polyethylene glycol ‏جليكول‎ Yo
‎ot
—¥A- ‏؛ محاليل‎ suspensions ‏يمكن أن تكون السوائل للإعطاء عن طريق الفم في صورة معلقات‎ ‏؛ أو شراب؛ أو يمكن أن تكون مجفدة أو ممثلة كمنتج‎ emulsions ‏مستحلبات‎ ¢ solutions ‏جاف لإعادة التكوين بالماء أو ناقل آخر مناسب قبل الاستخدام. يمكن أن تحتوي هذه التركيبات‎ ‏سبيل المثال؛‎ (Jo) ‏عوامل التعليق‎ Jie ‏الدهنية اختياريا على: السواغات المقبولة صيدلانيا‎ sodium ‏؛ الصوديوم ألجينات‎ methyl cellulose ‏ميثيل سيليلوز‎ « sorbitol ‏سوربيتول‎ © ‏؛ كربوكسي ميثيل‎ hydroxyethylcellulose ‏؛ جيلاتين» هيدروكسي ايثيل سيليلوز‎ 46 aluminum stearate gel ‏جل ستيارات الألومنيوم‎ » carboxymethylcellulose ‏سيليلوز‎ ‏وما شابه)؛ النواقل غير المائية؛ على سبيل المثال؛ الزيت (على سبيل المثال؛ زيت اللوز أو زيت‎ ‏؛ أو‎ ethyl alcohol Ji} ‏؛ كحول‎ propylene glycol ‏جوز الهند المجزاً)؛ بروبيلين جليكول‎ propyl ‏الماء؛ المواد الحافظة (على سبيل المثال؛ ميثيل أو بروييل 0-هيدروكسي بنزوات -م‎ ٠ ¢ lecithin ‏لستين‎ Jie ‏عوامل ترطيب‎ ¢(sorbic acid ‏أو حمض سوربيك‎ hydroxybenzoate .coloring agents ‏إكساب نكهة أو تلوين‎ alge cell ‏إذا كانت هناك رغبة في‎ « ‏يمكن صياغة التركيبات المبتكرة للإعطاء عن طريق المستقيم كتحميلة. للاستخدام عن غير طريق‎ ‏الهضمية؛ بما في ذلك في الوريد؛ داخل العضل؛ داخل الصفاق؛ داخل الأنف؛ أو مسارات‎ sll ‏تحت الجلد؛ يمكن توفير عوامل الاختراع في محاليل أو معلقات مائية معقمة؛ منظمة إلى رقم‎ Vo ‏هيدروجيني مناسب وتساوي التوتر أو في زيت مقبول عن غير طريق القناة الهضمية. النواقل‎ sodium chloride ‏وكلوريد الصوديوم‎ Ringer's solution jan, ‏تتضمن محلول‎ dill ‏الأمبولات أو وسائل الحقن‎ Jie ‏متساوي التوتر. يمكن تقديم هذه الصور في صورة جرعة وحدة‎ ‏قنينات يمكن منها سحب الجرعة المناسبة؛ أو في‎ Jie ‏القابلة للإزالة» في صور متعددة الجرعة‎ ‏صورة صلبة أو قبل التركيز يمكن استخدامها لتحضير صيغة قابلة للحقن. تتراوح جرعات التسريب‎ ٠ ‏ميكروجرام/كيلوجرام/دقيقة من العامل الممزوج مع ناقل‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏التوضيحية من حوالي‎ ‏صيدلاني على مدار فترة زمنية تتراوح من عدة دقائق إلى عدة أيام.‎ ‏الاستنشاق» أو عن طريق الفم؛ يمكن إعطاء التركيبات المبتكرة‎ (al) ‏الإعطاء عن طريق‎ dually carrier ‏صيغة رش تحتوي أيضا على مادة حاملة‎ (Jud ‏صيدلانية باستخدام» على سبيل‎ ‏مناسبة.‎ Yo yao ‏بالنسبة للاستخدامات الموضعية؛ تتم صياغة المركبات وفقا للاختراع الحالي بصورة مفضلة في‎ ‏صورة كريمات أو مراهم أو ناقل مشابه مناسب للإعطاء الموضعي. بالنسبة للإعطاء الموضعي؛‎ 761٠١ ‏إلى حوالي‎ 960,١ ‏يمكن خلط المركبات المبتكرة مع ناقل صيدلاني بتركيز يتراوح من حوالي‎ ‏من العقار إلى الناقل. طريقة أخرى لإعطاء العوامل وفقا للاختراع يمكن أن تستخدم صيغة رقعة‎ ‏لاصقة لتفعيل الإعطاء عبر الجلد.‎ © ‏تشمل على كل من‎ Malad ‏أو‎ Al ‏على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ المصطلحات‎ ‏'وقائية” و'علاجية". يكون المقصود من المعالجة "لوقائية" الإشارة إلى تأجيل تطور‎ dalle ‏أحد أعراض المرضء أو الحالة الطبية؛ كبت الأعراض التي يمكن أن تظهرء أو تقليل‎ all ‏مخاطر تطور أو إعادة حدوث مرض أو عرض. المعالجة "العلاجية' تتضمن تقليل شدة أو كبت‎
‎٠‏ تدهور مرض ‎sage‏ عرض؛ أو حالة. بالتالي؛ تتضمن المعالجة تحسين أو منع تدهور أعراض مرض موجود؛ منع الأعراض الإضافية من الحدوث؛ تحسين أو منع أسباب الأعراض النظامية الضمنية؛ تثبيط الاضطراب أو المرض؛ على سبيل المثال؛ إيقاف تطور الاضطراب أو المرض؛ تخفيف الاضطراب أو ‎pall‏ الذي يسبب تدهور الاضطراب أو المرض» تخفيف ‎Alls‏ ناتجة بسبب المرض أو الاضطراب؛ أو ايقاف أعراض المرض أو الاضطراب.
‎١‏ المصطلح "خاضع” يشير إلى مريض ثديي في حاجة إلى هذا العلاج» ‎Jie‏ إنسان بشري. أمراض التنكس العصبي التمثيلية لتي يتم تمييزها بواسطة تكدس البروتين تتضمن مرض الزهايمر» داء باركنسون؛ الخرف ‎gall‏ الصدغي؛ خرف مع أجسام ليوي (مرض جسم ليوي)؛ داء باركنسون مع خرف؛ ضمور عديد الأنظمة؛ التصلب الجانبي الضموري؛ ومرض هنتنجتون؛ إلى جانب أنواع السرطان والأمراض الالتهابية .
‎-] ‏©-سينوكلين»‎ Leg ‏في أحد الجوانب» المركبات والتركيبات الصيدلانية وفقا للاختراع تستهدف‎ ٠ ‏بالتالي؛ يمكن استخدام هذه المركبات‎ AU ‏و/أو نواتج تكدس بروتين‎ «amyloid ‏نشواني‎ ‏إبطاء؛ أو تثبيط تكدس »©-سينوكلين» ]-نشواني» و/أو‎ (Se (pial ‏والتركيبات الصيدلانية‎ ‏ويتم استخدامها في الطرق وفقا للاختراع لعلاج الأمراض العصبية التنكسية المتعلقة‎ tau ‏بروتينات‎ ‏]-نشواني؛‎ » synuclein ‏تكدس »-سينوكلين‎ Jie ‏ب أو الناتجة عن تكدس؛ على سبيل المثال؛‎
ل و/أو بروتينات 800). بصورة مفضلة؛ تستهدف الطرق وفقا للاختراع أمراض التنكس العصبي مرتبطة بتكدس »©-سينوكلين» ]-نشواني؛ و/أو ‎tau‏ بروتين. في النماذج المفضلة؛ تستهدف طرق المعالجة داء باركنسون»؛ مرض ‎alll‏ مرض جسم ليوي؛ أو ضمور عديد الأنظمة. في نماذج أخرى؛ تستهدف الطرق السرطان أو الورم الميلانيني. يتم أيضا استخدام المركبات؛ تركيبات؛ © وطريقة وفقا للاختراع الحالي لتخفيف الآثار الضارة التي تلي تكدس ‎Jie compl)‏ موت الخلية العصبية. في بعض الجوانب؛ يتم استخدام المركبات؛ تركيبات؛ وطرق وفقا للاختراع لاستهداف تكدس 0- سينوكلين ‎(SYN) synuclein‏ في جوانب بديلة؛ يتم استخدام المركبات؛ تركيبات» وطرق وفقا للاختراع لاستهداف تكدس ‎AB‏ ‎٠‏ في الطرق التثبيطية وفقا للاختراع؛ 'كمية فعالة' تعني كمية فعالة لتقليل؛ إبطاء تقدم؛ أو عكس تكدس بروتين أو ببتيد. يمكن إجراء قياس كمية التكدس بواسطة طرق تحليلية روتينية مثل تلك الموصوفة أدناه. يكون هذا التضمين مفيد في مجموعة متنوعة من الإعدادات؛ ‎le‏ في ذلك الاختبارات في المعمل. في هذه الطرق؛ تكون الخلية بصورة مفضلة عبارة عن خلية عصبية. في الطرق المعالجة وفقا للاختراع؛ 'كمية فعالة” تعني كمية أو جرعة كافية للوصول بصفة عامة ‎Ve‏ تقريبا إلى الفائدة العلاجية المرغوب فيها لدى الخاضعين اللذين يكونون بحاجة إلى هذا العلاج. يمكن تصاعد كميات أو جرعات فعالة من المركبات وفقا للاختراع بواسطة الطرق التقليدية؛ ‎Jie‏ ‏نمذجة؛ تصاعد الجرعة؛ أو التجارب الاكلينيكية؛ مع الأخذ في الاعتبار العوامل الروتينية؛ على سبيل المثال» طريقة أو مسار الإعطاء أو توصيل العقار» الحركيات الدوائية للعامل» الشدة وطريقة العدوى؛ الحالة الصحية للخاضع الحالة؛ والوزن؛ وحكم الطبيب المعالج. تكون جرعة تمثيلية في ‎٠‏ النطاق الذي يتراوح من حوالي ‎١‏ ميكروجرام إلى ¥ مجم من العامل النشط لكل كيلوجرام من وزن جسم الخاضع في ‎canal)‏ بصورة مفضلة حوالي 0.05 إلى ‎٠٠١‏ مجم/كجم/اليوم؛ أو حوالي ‎١‏ إلى ‎To‏ مجم/كجم/اليوم» أو حوالي ‎١١‏ إلى ‎٠١‏ مجم/كجم//اليوم. في نماذج بديلة تكون جرعة تمثيلية في النطاق الذي يتراوح من حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ‎١‏ جرام في اليوم» أو حوالي ‎-١ 5565-١‏ ‎00m) Vea) (You‏ .28-ء.؛ أو 56”- © مجم في اليوم. يمكن إعطاء الجرعة ‎Yo‏ الإجمالية في وحدات جرعة فردية أو مقسمة ‎eo)‏ سبيل المثال» ‎(TID BID‏ 910).
و بمجرد حدوث تحسن في المرض المصاب به المريض؛ ‎(Ka‏ ضبط الجرعة للمعالجة الوقائية أو التحفظية. على سبيل المثال؛ يمكن تقليل تحديد الجرعة أو تكرار الإعطاء؛ أو كلاهماء كدالة على الأعراض؛ إلى مستوى يتم عنده الحفاظ على التأثير العلاجي أو الوقائي المرغوب فيه. بالطبع؛ إذا تم تخفيف الأعراض إلى مستوى مناسب؛ ‎(Sa‏ أن تتوقف المعالجة. مع ذلك؛ يمكن أن يحتاج © المرضىء إلى المعالجة المتقطعة على المدى الطويل عند إعادة حدوث أي من الأعراض. يمكن أن يحتاج المرضى أيضا إلى المعالجة المزمنة على المدى الطويل. توليفات العقار يمكن استخدام المركبات المبتكرة الموصوفة في هذا الطلب في التركيبات الصيدلانية أو الطرق في توليفة مع واحدة أو أكثر من المكونات النشطة الإضافية في علاج اضطرابات التنكس العصبي. ‎٠‏ المكونات النشطة الإضافية كذلك لاستخدامات السرطان تتضمن ‎clade‏ السرطان أو عوامل الأخرى التي تخفف من التأثيرات السلبية للعوامل العلاجية الكيميائية للسرطان. يمكن أن تعمل هذه التوليفات على ‎sab)‏ الكفاءة. تحسن أعراض المرض الأخرى؛ تقليل واحدة أو أكثر من الآثار الجانبية» أو تقليل الجرعة المطلوبة من مركب ابتكاري. ‎(Kar‏ إعطاء المكونات النشطة الإضافية في تركيبة صيدلانية منفصلة من مركب وفقا للاختراع الحالي أو يمكن تضمينها مع مركب وفقا ‎٠‏ للاختراع الحالي في تركيبة صيدلانية فردية. يمكن إعطاء المكونات النشطة الإضافية بالتزامن مع؛ قبل؛ أو بعد إعطاء مركب وفقا للاختراع الحالي. العوامل المشتركة تتضمن المكونات النشطة الإضافية التي تكون عبارة عن تلك المعروفة أو التي تم اكتشاف أنها فعالة في علاج اضطرابات التنكس العصبي؛ بما في ذلك تلك النشطة ضد هدف آخر مرتبط بالمرض» مثل بدون حصرء أ) المركبات التي ‎ang‏ الطي على نحو سيء (مثل ‎٠‏ العقاقير التي تقلل إنتاج هذه البروتينات؛ التي تزيد من تصفيتها أو التي تغير تكدسها و/أو انتشارها)؛ ب) المركبات التي تعالج أعراض هذه الاضطرابات (على سبيل ‎(Jia‏ علاجات تحل محل الدوبامين)؛ وج) العقاقير التي تقوم بوظيفة عوامل الحماية العصبية بواسطة الآليات المتممة (على سبيل المثال؛ تلك التي تستهدف الالتهام الذاتي؛ تلك التي تكون عبارة عن مضادات أكسدة؛ وتلك التي تعمل بواسطة الآليات الأخرى ‎Jie‏ مضادات أدينوسين ‎(A2A‏
دو
على سبيل ‎Jia)‏ يمكن أن تشتمل التركيبات والصيغ وفقا للاختراع» إلى جاتب طرق المعالجة؛
كذلك على العقاقير أو المستحضرات الدوائية الأخرى؛ على سبيل ‎(Jil‏ العوامل النشطة الأخرى
المفيدة لعلاج أو تلطيف مرض عصبي تنكسي متعلق ب أو ناتج بواسطة تكدس البروتين» على
سبيل ‎(JB‏ سينوكلين» بيتا-نشواني و/أو تكدس بروتين ‎dal‏ على سبيل ‎Jad‏ مرض
© باركنسون» مرض الزهايمر ‎(AD)‏ مرض جسم ليوي ‎(LBD)‏ وضمور عديد الأنظمة ‎(MSA)‏ أو
الأعراض أو الحالات ذات الصلة. على سبيل المثال» يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية وفقا
للاختراع بصورة إضافية على واحد أو أكثر من هذه العوامل النشطة؛ ويمكن أن تشتمل طرق
المعالجة بصورة إضافية على إعطاء كمية فعالة من واحد أو أكثر من هذه العوامل النشطة. في
نماذج معينة؛ يمكن أن تكون العوامل النشطة الإضافية عبارة عن مضادات حيوية (على سبيل
‎٠‏ المثال؛ ببتيدات أو بروتينات مضادة للبكتيريا أو كابحة للجراثيم)» على سبيل ‎(Jil‏ تلك الفعالة
‏ضد بكتيريا موجبة أو سالبة الجرام؛ الموائع؛ سيتوكينات؛ عوامل التنظيم المناعي؛ العوامل المضادة
‏للإلتهابات؛ عوامل التنشيط المتممة؛ ‎Jie‏ ببتيدات أو بروتينات تشتمل على نطاقات تشبه الكولاجين
‏أو نطاقات تشبه فبرينوجين (على سبيل المثال؛ فيكولين)؛ نطاقات ربط كريوهيدرات؛ وما شابه
‏وتوليفات من ذلك. العوامل النشطة الإضافية تتضمن تلك المفيدة في هذه التركيبات والطرق التي
‎Vo‏ تتضمن عقاقير معالجة بالدويامين | ‎«dopamine‏ مثبطات كاتيكول -(0©-ميثتيل ترانسفيراز
‎((COMT)catechol-O-methyl transferase‏ مثبطات أكسيداز أحادي الأمين
‎clas 010080106 oxidase‏ الإدراك ‎Ji)‏ مثبطات ‎did‏ كولين استيراز
‎acetylcholinesterase‏ أو _ ‎(memantine guile‏ مضادات مستقبل أدينوسين
‎2A adenosine‏ مثبطات بيتا-سيكريتاز ‎beta-secretase‏ ؛ أو مثبطات جاما-سيكربتاز
‎.gamma-secretase ٠‏ في نماذج محددة؛ يمكن دمج مركب واحد على الأقل وفقا للاختراع
‏الحالي في تركيبة صيدلانية أو طريقة للمعالجة مع واحد أو أكثر من العقاقير المنتقاه من
‏المجموعة التي تتكون من: تاكرين ‎tacrine‏ (كوجنكس ‎(Cognex‏ دونيبيزيل ‎donepezil‏
‏(أرسيبت ‎(Aricept‏ ريفاستيجمين 17850900106 (اكسيلون ‎(Exelon‏ جالانتامين
‏9818018006 (يمينيل ‎((Reminyl‏ فيسوستيجمين ‎«physostigmine‏ نيوستيجمين
‎neostigmine ©‏ ؛ اكويزيل ‎(CP-118954) Icopezil‏ 7 2#-داي هيدرو - 7؟-[7-[١-‏ (فينيل
‏ميثيل)-؛ -ببربدينيل]ايثيل]-116-بيرولو-[2-45- . ]-7١٠-بنزيسوكسازول-7-أون‏ . ماليات)
pp 5,7-dihydro-3-[2-[I-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-6H-pyrrolo—[4,5- - ‏ميثوكسي‎ glo ‏(عقحزلت‎ YYVeYA-ER ‏2-6602:508201-6-0028,-ز حا‎ maleate)
TAK=) ‏بنزيل)ببريدين هيدروكلوريد)؛ زانابنزيل‎ ورولف-7(-١-‎ ليثيم]لي-"7-)نونادنا-١-ورولف-"‎ ‏هيدرو -١1ا-١-بنز أزببين-‎ mY ergo) [dm ‏-(فينيل ميثيل)ببريدين-؛‎ ١1-7 ‏؛‎ 7 (4-[(5,6—dimethoxy—-2-fluoro-Il-indanon)-2- ‏فيومارات)‎ نايورب-١-)لي-+‎ © ylJmethyl-I-(3-fluorobenzyl)pipe- ridine hydrochloride), zanapezil (TAK- 147; 3-[I-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- -( ¢T-588) Metrifonate ‏ميتريفونات‎ « benzazepin— 8-yl)-1-propane fumarate) 2- ‏ميثيل أمينو)ايثوكسي]ميثيل] بنزو [0]ثيوفين -*-ميثانول هيدروكلوريد)‎ 513) = Y]I-. Wl. —R—( (dimethylamino)ethoxy]methyl] benzol[b]thiophene-5-methanol ٠ (N= ‏(ل1-؛ -أسيتيل-١-ببرازينيل)-م0-فلورو بنزاميد-هيدرات)‎ FK-960 hydrochloride) -N) TCH-346 « (4-acetyl-l-piperazinyl)-p-fluorobenzamide-hydrate) (N-methyl-N-2- ‏-ميثان أمين)‎ ٠١ ‏؟-بيروبينيل داي بنز [طاء]]أوكسيبين-‎ -١[- ‏ميثيل‎ ‏ألفا-‎ -)5(( SDZ-220-581 « pyropinyldibenz[b,floxepine—10-methanamine) ((S)—alpha—amino— ‏أمينو-©-(فوسفونو ميثيل)-[١٠١٠'-باي فينيل]-١7-حمض بروبيونيك)‎ Yo memantine ‏ميمانتين‎ «5—(phosphonomethyl)—[l,I'-biphenyl]-3-propionic acid) نيمأ-١-ناسكه ‏و6565 ١٠١-بنتاميثيل سيكلو‎ (Namenda/Exiba) ¢(Flurizan) ‏تاريتفلورييل‎ ¢(Neramexane) pentamethylcyclohexan-I-amine « clioquinol ‏كليو كوينول‎ ¢(Alzhemed) tramiprosate ‏تراميبروسات‎ ‎- ‏؛‎ -)ليثيا)ليثفان-7(-7(-١‎ ((hydroxyquinilone ‏(مشتق 8-هيدروكسي كوبينيلون‎ PBT-2 Y.
I-(2-(2-Naphthyl)ethyl)=4— ‏(7-تراي فلورو ميثيل فينيل)-٠» 776 7-تترا هيدرو بيريدين‎ «Huperzine A « (3-trifluoromethylphenyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridine ‏أو مشتقات من ذلك؛ أيزويرونيكلين‎ leuprolide ديلوربويل‎ posatirelin ‏بوساتيربلين‎ ‎(3—aminopropyl)(n— ‏(7-أمينو بروييل)(7-بيوتيل) فوسفينيك حمض‎ « 150100161108 ‏بروبوكسي‎ وزيأ-*(-”(-*-ليثيم-١ل‎ (SGS-742) « butyl)phosphinic acid Ye
و بيربدينيل))- 4 -بنتين ‎Y=‏ -أمين (أيزوبرونيكلين) ‎N-methyl-5-(3-(5-‏ ‎«isopropoxypyridinyl))-4-penten-2-amine (ispronicline)‏ ١-ديكانامينيوم‏ ‎decanaminium‏ « ل١-(‏ 7 -هيدروكسي - 7-سلفويروبيل) -ل١-ميثيل-ل١-أوكتيل-‏ -2)-لا ,-1 ‎«hydroxy—-3-sulfopropyl)-N-methyl-N-octyl-‏ ملح داخلي (2-1)؛ ساليسيلات ‎salicylates ©‏ ؛ اسبيرين ‎aspirin‏ ء أموكسيبرين ‎@amoxiprin‏ « بينوريلات ‎benorilate‏ .؛ كولين ساليسيلات الماغنسيوم ‎choline magnesium salicylate‏ » ثنائي الفلونيزال ‎diflunisal‏ « فايسل أمين ‎faislamine‏ « ميثيل ساليسيلات ‎methyl salicylate‏ « ساليسيلات الماغنسيوم ‎magnesium salicylate‏ ¢ ساليسيل ساليسيلات ‎salicyl salicylate‏ ¢ ديكلوفيناك ‎«diclofenac‏ أسيكلوفيناك ‎aceclofenac‏ « أسيميتاسين ‎acemetacin‏ « برومفيناك ‎bromfenac | ٠‏ + إيتودولاك 61000186 ¢ إندوميتاسين ‎ indometacin‏ + نابوميتون ‎nabumetone‏ « سوليتداك ‎sulindac‏ « تولميتين 10101600 » ‎ibuprofen (pd pneu‏ « كاريروفين ‎carprofen‏ ؛ فينبوفين ‎fenbufen‏ ؛ فينويروفين ‎fenoprofen‏ ؛ فلوربيبروفين 10/0000 + كيتويروفين ‎ketoprofen‏ ؛ كيتورولاك ‎ketorolac‏ « لوكسويروفين 007 ؛ نابروكسين ‎Naproxen‏ ¢ حمض تيابروفينيك ‎tiaprofenic acid‏ ؛ سويروفين ‎suprofen Vo‏ ؛ حمض ميفيناميك ‎mefenamic acid‏ ¢ حمض ميكلوفيناميك 716061016781716 ‎acid‏ ؛ ‎Jud‏ بيوتازون ‎phenylbutazone‏ » أزابرويازون ‎azapropazone‏ « ميتاميزول ‎metamizole‏ « أوكسي فينبوتازون ‎oxyphenbutazone‏ » سلفينبرازون ‎sulfinprazone‏ ؛ بيروكسيكام ‎piroxicam‏ ؛ لورنوكسيكام ‎dlornoxicam‏ ميلوكسيكام ‎meloxicam‏ « تينوكسيكام 00 + سيليكوكسيب ‎«celecoxib‏ ايتوريكوكسيب ‎etoricoxib‏ ؛ لوميراكوكسيب ‎lumiracoxib ٠‏ ؛ باريكوكسيب ‎parecoxib‏ .؛ روفيكوكسيب ‎«rofecoxib‏ فالديكوكسيب ‎valdecoxib‏ ؛ نيميسوليد ‎nimesulide‏ ¢ أحماض أريل ألكانويك ‎-١ « arylalkanoic acids‏ أحماض ‎byl‏ بروبيونيك ‎arylpropionic acids‏ (بروفينات ‎((profens‏ لا١-‏ أحماض ‎dul‏ ‏أنثرانيليك (أحماض فيناميك) ‎«lide «N-arylanthranilic acids (fenamic acids)‏ بيرازوليدين ‎pyrazolidine‏ أوكسيكامات ‎oxicams‏ ¢ مثبطات ‎(COX-2‏ سلفون أنيليدات ‎sulphonanilides Yo‏ ؛ الأحماض الدهنية الأساسية ‎essential fatty acids‏ ؛ ومينوزاك (7- (4 -(4 -ميثيل- ‎١‏ -فينيل بيريدازين- ؟-يل)ببرازين- ‎١‏ -يل)بيريميدين هيدروكلوريد هيدرات)
—yvo-
Minozac (2-(4-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)piperazin—I- ‏أو توليفة من ذلك.‎ «yl)pyrimidine dihydrochloride hydrate) ‏المشتركة المحتملة لعلاجات السرطان يمكن أن تتضمنء على سبيل المثال؛ بروتين‎ algal ‏محسنات المعالجة‎ «(BCR/ABL ‏8-181؛‎ (PI3K ‏ومثبطات كيناز شحمية (على سبيل المثال؛‎ ‏؛‎ taxol ‏سبيل المثال» تاكسول‎ Ae)microtubule binders ‏بالإشعاع؛ مواد ريط أنبوبية دقيقة‎ 0 ‏وسائل اقحام؛‎ DNA topoisomerase ‏مثبطات تأيض الخلية‎ «(vinblastine ‏فينبلاستين‎ ‎«(doxorubicin ‏سبيل المثال» دوكسوروبيسين‎ Je) topoisomerase ‏متبطات توبوأيزوميراز‎ .DNA alkylating ‏وعوامل ألكلة‎ ‏الاختبارات‎ ‏يمكن استخدام المركبات الموصوفة في هذا الطلب في طلبات البحث؛ بما في ذلك الأنظمة‎ Ve ‏التجريبية في المعمل؛ داخل الجسم الحي؛ أو خارج الجسم الحي. يمكن أن تتضمن الأنظمة‎ ‏التجريبية؛ بدون حصرء عينات الخلية؛ عينات نسيج؛ مكونات خلية أو خلائط من مكونات الخلية؛‎ ‏الأعضاء الكلية أو الجزئية؛ أو الكائنات الحية. طلبات البحث تتضمن؛ بدون حصرء الاستخدام‎ ‏كواشف الاختبار» توضيح المسارات الحيوية؛ أو تقييم تأثيرات العوامل الأخرى على النحو‎ Jie ‏التجرببي في وجود أو غياب واحد أو أكثر من المركبات الموصوفة في هذا الطلب.‎ ٠ ‏المركبات الموصوفة في هذا الطلب يمكن استخدامها كذلك في الاختبارات الحيوية الكيميائية. في‎ ‏بعض النماذج؛ يمكن حضانة مركب موصوف في هذا الطلب باستخدام عينة نسيج أو خلية من‎ ‏أو لتحديد أي مركب موصوف في هذا‎ (Sal ‏خاضع لتقييم الاستجابة المحتملة للخاضع لإعطاء‎ ‏الطلب ينتج التأثير الأمثل لدى خاضع معين أو مجموعة من الخاضعين. يمكن أن ينطوي مثل‎ ‏نسيج من خاضع يمكن فيها اختبار‎ due ‏هذا الاختبار على (أ) الحصول على عينة خلية أو‎ ٠ ‏تضمين واحد أو أكثر من المرقمات الحيوية؛ (ب) إعطاء واحد أو أكثر من المركبات الموصوفة‎ ‏النسيج؛ و(ج) تحديد كمية تضمين واحد أو أكثر من‎ due ‏في هذا الطلب إلى عينة الخلية أو‎
Lyin) ‏المرقمات الحيوية بعد إعطاء المركب؛ مقارنة بحالة المرقم الحيوي قبل إعطاء المركب.‎ ‏بعد الخطوة (ج)؛ سوف ينطوي الاختبار على خطوة إضافية (د) اختيار مركب للاستخدام في‎
Cy
علاج مرض أو حالة طبية مرتبطة بتكدس البروتين بناء على كمية تضمين محددة في الخطوة
(ج).
التصنيع الكيميائي
سيتم الآن وصف الكيانات الكيميائية التمثيلية المفيدة في طرق الاختراع بالإشارة إلى مخططات
© التخليق التوضيحية لتحضيرها العام في هذا الطلب والأمثلة المحددة التي تلي. سيدرك ذوي الخبرة
‎cad]‏ للحصول على المركبات المختلفة الموصوفة أدناه؛ يمكن أن يتم بشكل مناسب اختيار المواد
‏البادئة بحيث أنه سيتم حمل مجموعات الاستبدال المرغوية بشكل ‎lhe‏ من خلال مخطط التفاعل
‏مع أو دون حماية كما هو ملائم للحصول على المنتج المرغوب.
‏بشكل بديل؛ سيكون من الضروري أو المرغوب ‎alain‏ محل مجموعة الاستبدال المرغوية بشكل ‎٠‏ مطلق؛ مجموعة مناسبة يمكن حملها خلال مخطط التفاعل واستبدالها حسب ما هو مناسب
‏بمجموعة الاستبدال المرغوية. علاوة على ذلك؛ سيدرك الشخص الماهر بالمجال أن التحويلات
‏الموضحة في المخططات أدناه يمكن إجراؤها بأي ترتيب متوافق مع القدرة الوظيفية للمجموعات
‏المثبتة على مادة حاملة المعينة. يتم بشكل مفضل إجراء كل تفاعل من التفاعلات الموصوفة في
‏المخططات العامة في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر م إلى درجة ‎Bla‏ الإرجاع للمذيب العضوي المستخدم.
‏ما لم يتم تحديد ما هو خلاف ذلك؛ تكون المتغيرات كما هي محددة أعلاه بالإشارة إلى الصيغة
‏(ا). تكون هذه المواد متوفرة بصفة ‎dale‏ من الموردين التجاربين للكواشف الكيميائية المرقمة
‏اشعاعيا.
‏المخطط أ
‎3 ‏سيا اا 5 با‎ . 0 A2 H I ‏اليل‎ Re HN I we T ‏1م‎ 0 Ye
— 7 اذ يتم تحضير المركبات وفقا للصيغة )1( على النحو المبين في المخطط أ. تكون مشتقات أمينو- ايثيل اندول ‎Al Amino—ethyl indole‏ متوفرة تجاريا أو يتم تحضيرها وفقا للمخطط ب. يتم اقتران المركبات ‎Al‏ مع مركبات أسيل منشط 2 حيث ‎X‏ تمثل؛ على سبيل ‎-OH «Jud‏ أو — ‎(Cl‏ في ظل حالات تكوين الأميد القياسية لإنتاج المركبات وفقا للصيغة )1( © المخطط ب 1 260 )1 حبذ | ممع (2 باه ‎Amination \ 7 !| NH.‏ لها ‎iN HN R?‏ 1م ‎B1‏ ‏على النحو المبين في المخطط ب؛ يتم تحضير اندولات ‎Al indoles‏ بها استبدال من ميثيل- اندولات ‎methyl-indoles‏ 81 بواسطة أسيلة يليها معالجة اختزالية بالأمين ‎reductive‏ ‎.amination‏ ‎٠‏ المخطط ج ‎A-Hal‏ يه م رادا 6 ‎RO,C-A-NR3R* — HO,C-A-NR3R*‏ حجن ‎RO,C-A-Hal‏ م ‎A-CO,R‏ ‎C3 084‏ 02 يتم تحضير المركبات ‎C4‏ الحلقية غير المتجانسة ‎lad‏ للمخطط 3 المركبات المعينة ‎C 1 A‏ 028 -ه (حيث ‎R‏ تكون عبارة عن ‎STH‏ 01-4ألكيل)» و2© تكون متوفرة تجاريا. في بعض النماذج؛ تتم ‎halogenated dials‏ حلقات غير متجانسة ‎A‏ لتشكيل مركبات هالو 01؛ ‎mag‏ ‎١‏ ذلك تتم أسيلتها لتشكيل مركبات 62 ذات وظيفة بيس. في نماذج أخرى؛ تتم هلجنة المركبات ‎A=‏ ‎CO2R‏ لتشكيل المركبات 62. الاقتران مع أمينات 11104384 في ظل ظروف اقتران الأميد القياسية يقدم المركبات 03. التحلل المائي للاسترات ‎C3‏ ينتج أحماض أمينية ‎amino acids‏ ‎(Ka «C4‏ استخدامها فى تفاعلات الاقتران على النحو المبين فى المخطط أ. المخطط د ادن
‎A —‏ اذ ‎Activation R?‏ )1 ‎CH,0), 2) Amination‏ 4ج ~ ‎Ne N‏ ——_- 1ل حص ‎A—CHj (CH0h‏ ‎HNRR* D3‏ 02 01 3 ‎CICO,R R® R‏ ‎HOC ~~ N ‘R*‏ جو 4ج - ‎ROL ~~ N‏ —_ ‎D4 D5‏ على النحو المبين في المخطط ‎oo‏ يتم تناظر المركبات الحلقية غير المتجانسة ميثيل ‎DI‏ مع؛ على سبيل المثال؛ بارافورمالدهيد ‎«paraformaldehyde‏ لتقديم مركبات هيدروكسي ايثيل ‎hydroxyethyl D2‏ تنشيط مجموعة الهيدروكسيل ‎(Jie hydroxyl‏ على سبيل المثال؛ ‎alla‏ ‎halide | ٠‏ أو توسيلات ‎tosylate‏ ؛ والإزاحة مع 118143544 ينتج مركبات أمينية 03. أسيلة النظام الحلقيى غير المتجانس تعطي استرات ‎(D4‏ والتحلل المائي ينتج أحماض أمينية ‎amino‏ ‎.D5 acids‏ الأمثلة يتم تقديم الأمثلة التالية للتوضيح ولكن لا تحد من الاختراع. سوف يدرك أحد الماهرين في المجال ‎٠‏ أنه يمكن تعديل التفاعلات والمخططات التخليقية التالية بواسطة اختيار المواد البادئة والكواشف المناسبة من أجل الوصول إلى المركبات الأخرى وفقا للصيغة )1( المثال ‎:١‏ ل -(١-(11١-اندول‏ - ١-يل)هكسان ‎Y=‏ -يل)- 7-( 4 -ميثيل ببرازين - ‎١‏ -يل )ثيازول -*- كربوكساميد ‎N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan—-2-yl)-2—-(4-methylpiperazin—1-yljthiazole—‏ ‎.5-carboxamide ٠‏ ‎١‏ / لا ‎H‏ ‏لح ‎N‏ ‏ما ‎Sl‏ ] ‎HN 0‏ الخطوة ‎.١‏
RP
IS 3 ‏ا‎ O
Cry NN AAS ‎1A 1B 16‏ إلى محلول من المركب ١أ‏ (1 جرام» 5,8؛ ملي مول) في ؟١٠-داي‏ كلورو ايثان -1,2 ‎Av) ila dichloroethane‏ ملي لتر) تمت إضافة ‎YAY) AICI3‏ جرام» ‎١١7.4‏ ملي مول) عند ‎٠‏ درجة ‎Augie‏ تمت تدفئة الخليط إلى ‎To‏ درجة مئوية وتقليبه لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم تبريد © الخليط إلى ‎٠‏ درجة مئوية؛ وتمت إضافة المركب ١ب ‎50٠١7 aba TY)‏ ملي مول) قطرة قطرة. تم تقليب الخليط عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ‎$A‏ ساعة. تم ‎Cua‏ خليط التفاعل في ماء مثلج ‎shay‏ ‏واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان ‎DCM)‏ ثلاث مرات ‎(XT)‏ تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي ‎(XY)‏ تم تجفيفها فوق 2182504 وتركيزها. تمت تنقية الوحدة البنائية بواسطة العمود ‎١ :7١(‏ إيثر بترولي/1086) لإعطاء المركب ١ج‏ (8,؛ جرام؛ 9659) كمادة صلبة ‎٠‏ بلون أصفر. 8.0 = ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.16 (br s, 1H), 7.39 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t J =‏ ‎Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.54-‏ 7.2 ‎1.63 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ‏الخطوة ؟.‎ 0 NH
AAS ACONH,, NaBH3C) yy
MeOH
HN NH; ‎16 10 vo ‏ملي لتر) تمت إضافة‎ V0) MeOH ‏خليط من المركب ١ج )£4 جرام؛ 77,7 ملي مول) في‎ ‏ملي مول). تم‎ £67 aba Y,A) NaBH3CN ‏جرام» 4,1 ملي مول)‎ T,Y2) ‏4ه‎ ‎101) DCM ‏ساعة. تم تركيز الخليط» وتمت إذابة الوحدة البنائية في‎ YE ‏ارتجاع الخليط لمدة‎ ‏تم تجفيفها فوق 80182504 وتركيزها لإعطاء المركب‎ (XY) ‏ملي لتر)؛ تم غسلها بمحلول ملحي‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ‏كمادة صلبة بلون أصفر.‎ )965+0 cabin 7,4( د١ ‏الخام‎ ٠ 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03- ‎not
—¢ «= 7.18 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.01-3.03 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14.0, 4.0
Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H), 1.18-1.50 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). .7 ‏الخطوة‎ ‎0 ner
NT ‏يه‎ OD ‏)»ب + حصن ين‎ © 0 2
NT ‏ع‎ 1F 16 1 تم تقليب خليط من المركب ١ه ‎٠٠00 aba TY)‏ ملي مول)ء ل١-ميثيل‏ ببرازين ‎N-‏ ‎٠١( methylpiperazine‏ جرام» ‎٠١١‏ ملي مول)» 5 ‎K2CO3‏ (7,4 جرام»؛ 5,5 ملي مول) في أسيتو نيتريل ‎Ve)‏ ملي لتر) عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تركيز الخليط وتخفيفه ب ‎H20‏ واستخلاصه باستخدام ‎(XY) EtOAC‏ تم تجفيف الطبقات العضوبة المدمجة وبعد ذلك تم 1 H NMR (400 ‏كمادة صلبة بلون بني.‎ (% Yeo< ‏جرام؛‎ Y ©) ‏أ تركيزها لإعطاء المركب از‎
MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.85 (s, 1H), 4.28 ‏و)‎ J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6
Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N Re ‏ف‎ N ‏لهل‎ Na
NaOH ys 0 a - ys 0 16 1H . 4 ‏الخطوة‎ ‎٠‏ خليط من المركب ١ز ‎Yr)‏ جرام» ‎AY‏ ملي مول) في ‎Yo) THE‏ ملي لتر) تمت إضافة محلول من ‎aha ٠,7( NaOH‏ 77,7 ملي مول) في ‎H20‏ )£4 ملي لتر). تم تقليب الخليط لمدة ؛ 7 ‎dela‏ عند ‎Av‏ درجة مثوية. تم تركيز الخليط لإزالة ‎THE‏ واستخلاصه باستخدام 0-80011. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها لإعطاء المركب ١ح ‎٠,78(‏ جرام» 90617,7) كمادة صلبة بلون أبيض. ‎1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 7.55 (s, 1H), 3.49-3.52 (m, 4H),‏ ‎2.53-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). ٠ ‎ot
—gy—
الخطوة ©. إلى خليط من المركب ١ح ‎5,١ aba VY)‏ ملي مول) في ‎CH2CI2‏ )04 ملي لتر) ‎THF‏ )© ملي لتر) تمت إضافة المركب ١د‏ (؟ ‎Ard aba‏ ملي مول)؛ يليه بنزو تريازول-١-‏ يل-أوكسي تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎benzotriazol-1-yl-‏ ‎(PyBOP) oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate‏ ذا جرام؛ ‎1,١7 ©‏ ملي مول) ‎V1) DIPEA‏ جرام؛ ‎٠٠.4‏ ملي مول). بعد ‎VE‏ ساعة عند ‎Yo‏ درجة ‎Lge‏ ‏تحت ‎YN‏ تم تخفيف الخليط باستخدام ‎H20‏ )£4 ملي لتر) واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ (7*). تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق ‎(Na2S04‏ تم تركيزهاء؛ وتمت تنقية الوحدة البنائية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎Shimadzu LC-8A HPLC)‏ تحضيري» عمود ‎C18‏ (8)2دننا؛ 9667-7 أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ في ‎NH4OAcC‏ على مدار ‎٠١‏ دقيقة عند ‎Av‏ ملي ‎Vs‏ لتر/ دقيقة) لإعطاء المثال ‎7١7 cane VT) ١‏ 96) كمادة صلبة بلون أبيض. 400) ‎1H NMR‏ ‎MHz, CDCI3) 6 8.23 (s, 1H), 7.39 (1H, s), 7.38 ) J = 7.2 Hz, 1H), 7.22‏ ‎(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.21 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.50 (d, J = 8.4‏ ‎Hz, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 3.56 )6 J = 5.2 Hz, 4H), 3.0-3.1 (m, 2H),‏ ‎J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.26-1.60 (m, 6H), 0.88 (t, J =‏ ) 2.52
(M+1+): 426.2.%7.2 Hz, 3H). LCMS: 100 ٠
تخليق بديل إلى خليط من المركب ؟أ )£40 ‎+,9A cabin‏ مول» انظر أدناه) 5 ‎YE) K2CO3‏ جرام 7,5 مول) في ‎CH3CN‏ (© لتر) تمت إضافة المركب ١و ‎VAY)‏ جرام» 1,97 مول). تم تقليب الخليط لمدة ‎VY‏ ساعة عند ‎Av‏ درجة مئوية تحت جو ‎N2‏ تم تخفيف الخليط باستخدام الماء )£ ‎Ye‏ لتر) واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ (4 لتر ‎(FX‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق 4 وتركيزها. تم ‎Jue‏ الوحدة البنائية باستخدام ‎jul ١ :١‏ بترولي ‎petroleum ether‏ /ايثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ لإعطاء المثال ‎aba Yoo) ١‏ 9644) كمادة صلبة ‎Osh‏ أبيض. تمت إضافة ؛ مولار من ‎HOI‏ في ايثيل أسيتات (5؟7 ملي لتر) إلى محلول من المثال ‎Yoo) ١‏ جرام» ‎١,49‏ مول) في ‎DCM‏ ( لتر). تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم ‎Yo‏ تركيز المذيب؛ وتم ‎sale]‏ تبلر الوحدة البناثية من ميثيل +-بيوتيل إيثر ‎methyl t-butyl ether‏
— \ ¢ — ‎١(‏ لتر). تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح وتم تجفيفها تحت ضغط منخفض عند 560 درجة ‎Lge‏ لإعطاء ملح ‎HCI‏ وفقا للمثال ‎ARI ) ١‏ جرام؛ ‎ay‏ %( المثال | 7: لح-( 7-(11١-اندول-‏ ؟-يل)ايثيل)- 7-(4 -ميثيل ببرازين-١-يل)ثيازول-*-‏ كربوكساميد ه ‎N—(2—-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-2-(4-methylpiperazin—1-yl)thiazole-5-‏ ‎.carboxamide‏ ‏7 لا ‎H‏ ‎N —‏ ‎Coy AS,‏ ‎HN 0‏ الخطوة ‎.١‏ ‎$s COOEt NaOH s-/COOH‏ ‎wT‏ حي ‎oT‏ ‎N THF N‏ ‎2A 2B‏ ‎٠‏ تمت إضافة محلول من ‎5,١( NaOH‏ جرام» ‎٠١"‏ ملي مول) في ‎٠٠١( H20‏ ملى لتر) قطرة قطرة إلى محلول من المركب ‎Yo) TY‏ جرام» ‎ALY‏ ملي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎٠٠١ (THF) tetrahydrofuran‏ ملي لتر) عند ‎٠‏ درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند ‎٠١‏ درجة متوية لمدة ‎١‏ ساعة. تمت معادلة الخليط باستخدام ‎HOI‏ )1 مولار) واستخلاصه باستخدام 06ح ‎(XY)‏ تم غسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي؛ تم تجفيفها فوق ‎«Na2S04‏ ‎Yo‏ وتركيزها لإعطاء المركب ‎١ Y,Y) ov‏ جرام؛ ‎١١‏ %( كمادة صلبة بلون أصفر. ‎H NMR‏ 1 ‎MHz, DMSO-d6) 6 8.21 (s, 1H).‏ 400( الخطوة ‎LY‏ ‏مجح ‎N‏ . ‎COOH N 2C‏ ‎LT TEE Cp A‏ ‎CDI, THF \ J‏ ل ‎N 2D‏ 28 ‎Not‏
اسه تمت إضافة ٠١١-كريونيل-داي‏ ايميدازول ‎cal» Y,+1) 1,1-Carbonyl-diimidazole‏ ‎١,78‏ ملي مول) إلى خليط من المركب "ب (7,1 ‎VY,0 aba‏ ملي مول) في ‎VT) THF‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ويعد ذلك تمت معالجته باستخدام تراي ايثيل أمين ‎YO cabin 3,57 (TEA) triethylamine‏ ملي مول) والمركب "١ج‏ )¥ جرام؛ ‎١, 0‏ ملي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎(ETOAC‏ تم غسله باستخدام ‎١‏ مولار من ‎(XY) HOE‏ ومحلول ملحي؛ بعد ذلك تم تجفيفه فوق 0182504 وتركيزه لإعطاء المركب ؟د ))8,£ ‎)916٠00> aha‏ كمادة صلبة بلون أصفر. الخطوة ؟. إلى خليط من المركب ‎١( af‏ جرام؛ ‎5,١‏ ملي مول) 5 ‎٠.١( K2CO3‏ جرام» 7,7 ملي ‎٠‏ مول) في ‎CH3CN‏ )1 ملي لتر) تمت إضافة ل١-ميثيل‏ ببرازين ‎N-methylpiperazine‏ )1,+ جرام» 5,7 ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ‎VY‏ ساعة عند ‎Av‏ درجة مئوية تحت جو ‎NZ‏ تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎DCM‏ (5). تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق 8182504 وتركيزها لإعطاء مادة صلبة بلون أصفر ‎+A)‏ جرام)؛ التي تم غسلها باستخدام ميثيل بيوتيل إيثر )© ملي لتر) لإعطاء المثال ‎١‏ )7+ جرام؛ 9679) كمادة صلبة بلون أبيض. ‎1H NMR )400 MHz, DMSO-d6) 6 8.37 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J ٠‏ ‎Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.16 (s,‏ 7.6 = ‎1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 ) J = 7.4 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m,‏ ‎6H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). MS:‏ ‎(M+H+): 370.‏ ‎٠٠‏ المثال ¥: ل1-( ‎١‏ -(11١-اندول‏ - ؟-يل)هكسان - 7-يل)- 7-(ببرازين - ‎١‏ -يل )ثيازول- ‎٠‏ - كربوكساميد ‎N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan-2-yl)-2—(piperazin—-1-yl)thiazole-5-‏ ‎.carboxamide‏ ‎ot‏
— ¢ ¢ —
H ١ ‏يضلا‎ ‎N ‎{AO \_ NH
HN 0 .١ ‏الخطوة‎ ‎Oy N
HN- NH; 4A ‏,علا‎ ‎Dada 1D | 5 _— 2 IN ‏ض‎ CDI, THF 8 28 3A oe YET Gla 5.0 8)]1,1-Carbonyl-diimidazole ‏-داي ايميدازول‎ لينوبرك-١١‎ £0) THE ‏ملي مول) في‎ Y£,97 aha 009) ‏مول) تمت إضافة إلى خليط من المركب "ب‎ © ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تمت معالجته باستخدام‎ ١ ‏ملي لتر). تم تقليب الخليط لمدة‎ ١١ ‏ملي مول). بعد‎ YET aa 0,8) د١ ‏ملي مول) والمركب‎ YEA aba V,01) TEA ١ ‏تم غسله بالتتابع باستخدام‎ ETOAC ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الخليط باستخدام‎
V,YE) TF ‏ومحلول ملحي؛ تم تجفيفه فوق 8182504 وتركيزه لإعطاء المركب‎ (XY) HCI ‏مولار‎ ‎1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) § 8.36 (d, ‏جرام؛ 9677) كمادة صلبة بلون أصفر.‎ ٠ 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 ) J = 7.2 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.0-2.97 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (M+H+): 406, 408. .١ ‏الخطوة‎ ١٠ 7
N ‏ماد‎ N-—Boc N ١ ‏مل حلا #ق بهل ب‎ ١ 5 K,COs, MeCN | ‏ما‎ ‎N 0 N 0
H H
3A 36 ‏بدا‎
م إلى خليط من المركب ‎IV‏ )¥ جرام»؛ 5,7 ملي مول) ‎١,8 ala 1,YY) K2CO35‏ ملي مول) في ‎VY) CH3CN‏ ملي لتر) تمت إضافة المركب ‎aba »,97( OF‏ 4.؛ ملي مول). بعد ‎١١‏ ‏ساعة عند 80 درجة مئوية تحت جو ‎(N2‏ تمت إضافة الماء ‎Yo)‏ ملي لتر) وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎(XT) EtOAC‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق ‎(Na2S04‏ تم © تركيزهاء وتنقيتها بواسطة عمود كروماتوجراف ‎٠١(‏ إلى 96769 10/6 /إيثر بتروني ‎petroleum‏ ‎(ether‏ لإعطاء المركب 7ج (؟ ‎(aha‏ 9679) كمادة صلبة بلون أصفر. تم استخدام هذا المركب مباشرة في الخطوة التالية بدون تمييز. الخطوة ‎TF‏ تمت معالجة محلول من المركب 7 ‎١(‏ جرام» ‎Tov‏ ملي ‎(Use‏ في ميثانول ‎V+) methanol‏ ملي لتر) باستخدام ‎٠١( HOI‏ ملي لترء ؛ مولار في ميثانول). بعد التقليب ‎٠‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ تمت إزالة المذيب وتم صبٌ الوحدة البنائية في ماء مثلج ‎YY)‏ ملي ‎(a)‏ تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى 59 باستخدام ‎(NaHCO3‏ واستخلاصه باستخدام ‎(XY) EtOAC‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق 182504 وتركيزها لإعطاء ‎dla silk‏ بلون أصفر (45, ‎(ha‏ التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ‎Sul)‏ ‎2/٠ MeOH/DCM/ JI, 1‏ إلى ‎)٠١/0/٠‏ أعطت المثال 7 ‎FY)‏ ,+ جرام؛ 9674) كمادة ‎Vo‏ صلبة بلون أبيض. = ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.16 (s, 1H), 7.64 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J =‏ 7.6 ‎Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H),‏ 7.6 ‎(m, 4H), 3.06-2.96 (m, 6H), 2.05 (s, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H),‏ 3.58-3.49 ‎(m, 5H), 0.90-0.86 (m, 3H). MS: (M+H+): 412.‏ 1.48-1.32 ‎٠٠‏ المثال 4: ل1-(7-(11-اندول - 7-يل )ايغيل)- 7-( 49-7 -ميثيل ببرازين- ‎١‏ -يل)ايثيل)ثيازول - ‎٠‏ - كربوكساميد ‎N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-2-(2-(4-methylpiperazin—1-yl)ethyljthiazole-‏ ‎.5—carboxamide‏ ‎ot‏
— أ ¢ — ‎N‏ ‎H ) >‏ ل ‎Cy N Ae‏ نما 0 ‎HN‏ ‏الخطوة ‎.١‏ ‎(CHO), 5‏ 5 يه نك آم + - ‎4A 4B‏ تم تقليب خليط من المركب أ (0© ‎aba‏ 0,+ مول) وبارافورمالدهيد ‎paraformaldehyde‏ ‎(aha 50(‏ في أنبوب محكم الغلق عند ‎١460‏ درجة مثئوية ‎Vos‏ ساعات. تمت تثقية خليط التفاعل بواسطة عمود كروماتوجراف )+ 9065 /ا10/86/100) لإعطاء المركب ب ‎YY)‏ جرام؛ )¢ 96) كزيت أصفر فاتح. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.62 (s, 1H), 7.16 (s,‏ ‎1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H).‏ أ الخطوة ]5 ‎TsCl, NaOH S‏ 5 + جيه ‎HO 7 J TsO 7 J‏ ‎4B 4C‏ إلى محلول من المركب كب ‎alia YY)‏ 6.7 ملى مول) في ‎٠٠١( THE‏ ملى لتر) تمت إضافة محلول من ‎Y) NaOH‏ 11 جرام؛ ع مول) فى الماء ) ‎Yoo‏ ملى ‎(A‏ عند ‎٠‏ درجة مثوية. بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق » تمت إضافة ¢ -ميثيل بنزين ‎١٠-‏ -سلفونيل كلوريد ‎4-methylbenzene—-]1-sulfonyl chloride Yo‏ )04,0 جرام» ‎YF‏ مول) ‎ex‏ جزء. تم السماح ‎8a‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليب إجمالي يبلغ ‎١‏ ساعة. تم استخلاص الخليط باستخدام 10/86 ‎(XT)‏ تم ‎Jue‏ الطور العضوي بمحلول ملحي؛ تم تجفيفه فوق 4 ...تم تركيزه»؛ وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف (هكسان ‎:١ = EtOAc] hexane‏ ‎)١‏ لإعطاء المركب 4ج ‎of aba YY)‏ %( كزيت عديم اللون. ‎IH NMR (400 MHz,‏ ‎ot‏
— ¢ ‏لا‎ ‎CDCI3) 6 7.75 (2H, d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (1H, d, J = 4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.80 (t,
J = 8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). .7 ‏الخطوة‎ ‎١ NH ~ 7 —N N 5 ‎J‏ — ل لمم ‎4C 4D o ‏ملي‎ Tov) acetonitrile ‏مول) في أسيتو نيتريل‎ 001١ ‏جرام؛‎ VY) 28 ‏إلى محلول من المركب‎ (dss 816 aba 11,9( N-methylpiperazine ‏ببرازين‎ din N ‏لتر) تمت إضافة‎ ‏جرام؛ 71 مول).‎ 2 °) Cs2C03 ‏تم تقليب الخليط عند 60 درجة مثوية طوال الليل؛ بعد ذلك تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج‎ ‏أ الترشيح؛ ثمت تنفية الوحدة البنائية بواسطة عمود كروماتوجراف ‎١ Ye = MeOH/DCM)‏ ( لإعطاء المركب كد ‎ala VE)‏ 9؛ 96) ‎cK‏ أصفر فاتح. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 ‎Hz, 1H), 3.21 ) J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.31 (s, 3H). ‎Vo ‎. 5 ‏الخطوة‎ ‏0 1 بحر ‎—N N 5 0607-07 5 0‏ ‎ST‏ وموس ب نا“ ‎4E‏ ما ‎4D‏ ‏إلى محلول من المركب د )£ 1 جرام؛ 6 ملي مول) في ‎THE‏ لامائي ‎Vo)‏ ملي لتر) تمت إضافة ‎YY) n-Buli‏ ملي لترء ‎Av‏ ملي مول) قطرة قطرة عند ‎YAS‏ درجة مثوية. تم تقليب tA
V,07) ‏دقيقة؛ بعد ذلك تمت إضافة ميثيل كريون كلوريدات‎ Vo ‏الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة‎ ‏ملي مول) قطرة قطرة إلى المحلول عند نفس درجة الحرارة. تم تقليب الخليط لمدة ؟‎ Av aba
NHAC ‏ساعات؛ التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة أثناء هذا الزمن. تم تخفيف الخليط باستخدام‎ ‏مشبع )00 ملي لتر)؛ استخلاصه باستخدام 0/6]؛ تم غسله بمحلول ملحي؛ تم تجفيفه‎ Jl ‏يمكن استخدام هذا المنتج‎ .)96 VA ‏جرام؛‎ VE) af ‏فوق 0182504 وتركيزه لإعطاء المركب‎ © 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ‏الخام مباشرة في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية.‎ 8.26 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.49 (s, 4H), 2.17 (s, 3H). .© ‏الخطوة‎ ‎i NaOH i 7 8 5
OT TT OT
4E 4F ٠١ ‏ملي لتر) تمت إضافة‎ ٠٠١( MeOH ‏ملي مول) في‎ OF ‏جرام»‎ VE) ‏إلى محلول من المركب 4ه‎ ‏ملي مول) في الماء (9؟ ملي لتر). بعد ¥ ساعات‎ YA «i ‏ملي‎ V1 Y) NaOH ‏محلول من‎ ‏ملي لتر). تم ضبط‎ Tr) 10/86 ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز الخليط وغسله باستخدام‎
EtOAC ‏واستخلاصه باستخدام‎ 110١ ‏ع‎ ١ ‏الطور المائي إلى رقم هيدروجيني = 1-0 باستخدام‎ ‏الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي؛ تم تجفيفها فوق 8182504 وتركيزها‎ Jue ‏(؟©). تم‎ ‏يمكن استخدام هذا المنتج‎ (BAY aha VY) ‏لإعطاء المركب ؛و كمادة صلبة بلون برتقالي‎
AE ‏الخام مباشرة في الخطوة التالية بدون مزيد من‎
THF 5 ‏ملي لتر)‎ Y) DCM ‏ملي مول) في‎ 7,١ aba + A) ‏الخطوة 7. محلول من المركب ؛و‎ 2-chloro—1- ‏ملي لتر) تمت معالجته باستخدام ١7-كلورو-١-ميثيل-بيريدينيوم يوديد‎ ٠١( —NNy ‏ملي مول)‎ YA cas ٠١ (Mukaiyama ‏(كاشف‎ methyl-pyridinium iodide Ye ‏ملي‎ ١١ aha ٠,١ (DIPEA)N,N-diisopropylethylamine ‏داي أيزو بروييل ايثيل أمين‎ -11(-7 ‏دقائق. تمت بعد ذلك معالجة الخليط باستخدام‎ ٠١ ‏مول) ويعد ذلك تم التقليب لمدة‎ ‏ملي مول) وتم‎ 7,١ ‏جرام»‎ ,*( 2-(1H-indol-3-yl)ethanamine ‏اندول -7-يل)ايثان أمين‎
تقليب الخليط عند ‎٠‏ © درجة مثوية لمدة ؟ ساعات. تم ترشيح الرسابة الناتجة وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت إذابة الوحدة البنائية في ايثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ ؛ تم غسلها بالماء ‎٠١(‏ ملي لتر) ومحلول ملحي ‎Vv)‏ ملي ‎(Al‏ تم تجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وتركيزها. تمت تنقية الوحدة البنائية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (/0-8ا ‎-١١ «Gemini 0-18 Shimadzu‏ ‎CH3CN 9647 ©‏ في 960,04 ‎NH4OH‏ مائي على مدار ‎٠١0‏ دقيقة عند ‎Av‏ ملي لتر/دقيقة) لإعطاء المثال ؛ ‎VT came Yoo)‏ 96) كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎CDCI3) § 8.10 (s, 1H), 7.81 (1H, 5, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d,‏ ‎J =8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 3.77‏ ‎J = 6.2 Hz, 2H), 3.16 ) J = 7.1 Hz, 3H), 3.10 ) J = 6.6 Hz, 2H),‏ ,4( ‎(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (br 5, 4H), 2.49 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H). ٠‏ 2.75 المتال ‎re‏ ل/-(١-(11١-اندول-‏ ؟-يل) هكسان ‎die) =) (dr Yo‏ ببرازين-١-‏ يل)ايثيل)ثيازول- *- كريوكساميد ‎N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan-2-yl)-2-(2-(4-methylpiperazin—1-‏ ‎.yl)ethyl)thiazole-5-carboxamide‏ ‎Lrg et‏ ما 0 ‎HN‏ ‎Vo‏ ‏محلول من المركب ؛و ‎٠,7(‏ جرام؛ © ملي مول) في ‎Y) DCM‏ ملي لتر) 5 ‎٠١( THF‏ ملي لتر) تمت معالجته باستخدام كاشف ‎١ 10) Mukaiyama‏ جرام؛ 1,0 ملي مول) ‎١ ,3( DIPEA‏ جرام؛ ‎٠١‏ ملي مول) وبعد ذلك تم التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت بعد ذلك معالجة الخليط باستخدام المركب ١د‏ (, ‎(aa‏ © ملي مول) وتم تقليبه عند ‎٠‏ © درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. تم ترشيح ‎٠‏ الرسابة الناتجة وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت إذابة الوحدة البنائية في ايثيل أسيتات ‎7١( ethyl acetate‏ ملي لتر)؛ تم غسلها بالماء ‎٠١(‏ ملي لتر) ومحلول ملحي ‎٠١(‏ ملي ‎(A‏ ‏تم تجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وتركيزها. التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎Shimadzu LC-)‏ ل
وه ‎(Gemini C-18 (8A‏ صا -ق١؟؛؟ ‎CH3CN‏ في ¢.,.% ‎Sle NH40H‏ على مدار ‎٠١‏ ‏دقيقة عند ‎Av‏ ملي لتر/ دقيقة) أعطت المثال © ‎You)‏ مجم؛ ‎VE‏ %( كمادة صلبة بلون أبيض. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8‏ ‎Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H),‏ ‎(br 5, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, ©‏ 5.13 ‎1H), 2.74-2.77 (m, 1H), 2.58 (br 5, 4H), 2.49 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H),‏ ‎(m, 1H), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.34-1.39 (m, 4H), 0.89 (t, J =‏ 1.63-1.70 ‎Hz, 3H).‏ 4 المثال 6: ل1-(١-(11١-اندول‏ - 7-يل) هكسان - 7-يل)- ‎£)=Y‏ -ميثيل ببرازين-١-يل)أوكسازول-‏ ‎٠‏ #-كريوكساميد ‎N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan—-2-yl)-2—-(4-methylpiperazin—1-yljoxazole—‏ ‎.5—carboxamide‏ ‎{Le‏ ‎gr‏ ‏الخطوة ‎.١‏ ‏0 0 ‎Oy os ra oO om‏ ‎6A 8 68 Vo‏ 7 إلى محلول من المركب ‎Vo,0) TT‏ جرام؛ ‎٠١6‏ ملي مول) في ‎V0 0) THE‏ ملي لتر) تمت إضافة قطرة قطرة ليثيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد ‎YVA) lithium hexamethyl disilazide‏ ملي لترء ‎١٠‏ ملي مول) عند ‎Tem‏ درجة مثوية. تم تقليب المحلول عند - ‎٠‏ © درجة مثئوية لمدة ‎١‏ ساعة. بعد ذلك تمت إضافة هكسا كلورو ايثان ‎YV,A) hexachloroethane‏ جرام» ‎٠٠3١‏ ملي مول) ‎٠‏ إلى المحلول. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم إخماد التفاعل بواسطة بدا
— \ جم محلول ‎NHAC‏ مائي مشبع )00 ملي لتر) واستخلاصه باستخدام 10/6 )00 ملي لتر). تم فصل الطبقة العضوية؛ تم تجفيفها فوق 8182504 تم تركيزها تحت وسط مفرغ وتمت تنقية الوحدة البنائية باستخدام عمود كروماتوجراف لإعطاء المركب ١1ب‏ ) ‎٠١‏ جرام؛ ‎on‏ %( كزيت عديم 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ل‎ 7.71 (s, 1H), 3.39 )0, J = 7.2 Hz, ‏اللون.‎ 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ٠
LY ‏الخطوة‎ ‎/ ‎0 HN_N= J Va or —_— > cl OEt ON 0 0
RY A
68 66 تم تسخين خليط من المركب تب )0,0 جرام» ‎7٠١3‏ ملي ‎(se‏ !١-ميثيل‏ ببرازين ‎N=‏ ‎methylpiperazine‏ )¢,4 جرام» 54 ملى مول)؛ 5 ‎١5,7 aa ١7,7( K2CO3‏ ملي مول) ‎٠‏ في أسيتو نيتريل ‎Av) acetonitrile‏ ملي لتر) عند ارتجاع عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ¥ ساعة. ‏تم تخفيف الخليط باستخدام ‎١120‏ واستخلاصه باستخدام 10/6. تم فصل الطبقة العضوية؛ تم ‏تجفيفها فوق ‎(Na2S04‏ وتركيزها تحت وسط مفرغ لإعطاء المركب ١ج ‎cabin V)‏ 4 969) كزيت ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ل‎ 7.52 (s, 1H), 4.32 (a, J = 7.2 Hz, 2H), ‏بني.‎ ‎3.66 ) J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 (q, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (t, ‏ل‎ - 7.2 12, 3H). ٠ ‏الخطوة ¥ ‎N ‎JE NaOH A ‏مهو‎ ‎7 6 20, THF ©
NJ 2 ‏ءار‎ ‎66 60 ‏تم تقليب خليط من المركب ‎zl‏ ) م جرام؛ عم ملى مول) , ‎٠ YY) NaOH‏ جرام؛ ‎Ag‏ ملى ‏مول) فى ‎Ye ) THF‏ ملى لتر) و20 ) ‎Ye‏ ملى ‎(A‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم ‎٠‏ تركيز الخليط تحت وسط مفرغ لإعطاء المركب ١د ‎Viv)‏ جرام؛ خام) كمادة صلبة بلون أصفر.
هن ‎IH NMR (400 MHz, D20) 0 7.26 (s, 1H), 3.51 (s, 4H), 2.49 (s, 4H),‏ ‎(s, 3H).‏ 2.23 الخطوة ؟. تم تقليب خليط من المركب 1د (7,0 جرام»؛ 4,0 ملي مول)؛ المركب ١د‏ )1,18 ‎١,6 aba‏ ملي مول)؛ ١-ايثيل-7-(7؟-داي‏ ميثيل أمينو بروبيل)كريو داي ايميد -3- الإ1-61 ‎EDC) (3-dimethylaminopropyl)carbodiimide ©‏ 7 جرام» ‎١5‏ ملي ‎(ds‏ )= هيدروكسي-بنزو تريازول ‎aha Y,0V 1080 1-hydroxy-benzotriazole‏ 19 ملي ‎1,4Y) TEA, (Usa‏ جرام» ‎٠9‏ ملي مول) في ‎Vo) DMF‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة ‎VY sad‏ ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام الماء واستخلاصه باستخدام ‎(EtOAC‏ تم فصل الطبقة العضوية؛ تم غسلها بالماء ‎(XT)‏ محلول ملحي؛ تم تجفيفها فوق 182504 وتركيزها ‎٠‏ تحت وسط مفرغ. تمت ‎Lan‏ الوحدة البنائية باستخدام عمود كروماتوجراف ‎96٠0 MY)‏ ‎(DCM/MeOH‏ لإعطاء المثال 76 ‎cane YY)‏ 9676) كمادة صلبة بلون أبيض. ‎IH NMR‏ ‎(s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H),‏ 8.16 لا ‎MHz CDCI3)‏ 400( ‎(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz,‏ 7.39 ‎1H), 7.08 (s, 1H), 5.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.49 (t, J = 4.4 Hz, 4H), ٠‏ 3.47 ‎(s, 3H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 4H),‏ 2.36 ‎(d, J = 7.2 Hz, 3H).‏ 0.90 المثال 7: ل]-(١-(11١-اندول‏ - ؟-يل) هكسان - ‎١‏ -يل)- ‎٠‏ -(4 -ميثيل ببرازين -١-يل)-4‏ 2 ‎Ve‏ ‏ثيا داي أزول- "-كريوكساميد ‎N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan—2-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3,4- ٠‏ 00806 11180122016-2-8. ,»ا ايل يا ب له ‎HN 0‏
-." جم الخطوة ‎.١‏ ‏هم[ ‎—N WH Q‏ 0 ‎N N‏ 5 نا 0 5 ‎Cr ~~‏ ~~ و00 ‎PCT DMF,‏ ‎7A 7B‏ تم تقليب محلول من المركب ‎To) IV‏ جرام» ‎0.7٠١١‏ مول)ء ‎YY) K2CO3‏ جرام»؛ 54 مول)؛ وميثيل ببرازين فى ‎Yo ) DMF‏ ملى ‎(A‏ عند 6 درجة مثئوية لمدة ؟ ساعات. تم صب خليط © التفاعل في الماء واستخلاصه باستخدام 0112012. تم غسل الطبقة العضوية بالماء»؛ تم تجفيفها فوق 282504 وتركيزها لإعطاء المركب ‎QV‏ (8,5© جرام؛ 9677) كمادة صلبة بلون أصفر. ‎(m, 2H), 3.60-3.71 (m, 4H),‏ 4.37-4.47ة ‎IH NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 4H), 2.34 (s, 3H),1.35-1.47 (m, 3H).‏ 2.47-2.60 الخطوة ‎LY‏ ‎Tw‏ ؟ ‎Js N= NaOH‏ لاح ملي > لس“ ص7 \ 0 / ‎N—N N~N‏ ‎Va‏ 76 78 إلى محلول من المركب لاب )0,0 ‎aha‏ 15,57 ملي مول) في ‎Vo) THE‏ ملي لتر) تمت إضافة ‎١‏ ع ‎To) Sle NaOH‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات. تم تركيز الخليط لإزالة ‎(THE‏ تم ضبطه إلى رقم هيدروجيني ‎A‏ باستخدام ‎١‏ ع ‎HCl‏ ‏ماثى؛ ويعد ذلك تم تجفيفه بالتجميد لإعطاء الحمض الخام لاج )° ‎2,١‏ جرام؛ ‎٠‏ %( كمادة ‎١٠‏ صلبة بلون أصفر ‎Ly)‏ في ذلك ‎(NaCl‏ الذي تم استخدامه للخطوة ‎dull‏ بدون أية تنقية. ‎IH‏ ‎(m, 4H), 2.91 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).‏ 3.68 ة ‎NMR (400 MHz, MeOD)‏ الخطوة ". إلى محلول من المركب لاج )£00 مجم؛ ¥ ملي مول) في ‎V2) DMF‏ ملي لتر) ‎DCM,‏ )° ملى ‎(A‏ ثمت إضافة ‎EDC‏ ) 6 مجم؛ ¥ ملى مول) ‎HOBt‏ ) 7 مجم؛ ‎Y‏ ‏مول) عند ‎٠‏ درجة متوية. تم تقليب الخليط عند ‎٠‏ درجة ‎gic‏ لمدة ‎٠١0‏ دقيقة. تمت إضافة ‎Yo‏ المركب اد ) ‎Y (pase Onn‏ ملى مول) عند ‎٠‏ درجة مثوية. تم تقليب الخليط طوال الليل عند ‎fe‏ ‎10tY‏
— جم درجة مثوية. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎H20‏ واستخلاصه باستخدام ‎LEtOAC‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 182504 وتركيزها لإعطاء المنتج الخام الذي تمت تتقيته بواسطة عمود كروماتوجراف (إيثر ‎0/5٠ MeOH/DCM/ tgs‏ 0/5 إلى +/+ ‎(V/V‏ وإعادة تبلر ‎(MeOH)‏ ‏لإعطاء المثال ‎YY) ١‏ جرام» 9615؛ ‎Y‏ دفعة) كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 0010.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, o‏ ‎1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.50 (s, 4H), 2.99-‏ 7.05-7.02 ‎(m, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.25-1.21 (m,‏ 2.84 ‎4H), 0.80 (s, 3H).‏ ‎“Hi—(dV-obe dhe £)—o— (dm Y- lala (Am F-dou-HY) =) -N A Jad ٠‏ 4 -تريازول ‎AE‏ -كريوكساميد ‎N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan—2-yl)-5-(4-methylpiperazin—1-yl)-4H-‏ ‎.1,2,4—triazole—3—carboxamide‏ ‎yo NN‏ / ‎A‏ ] ‎HN 0‏ ‎١٠‏ الخطوة ‎.١‏ ‎os Ng,‏ لاا فت ‎HoOC_ Moni,‏ ‎CuBr, KBr ~ Tr‏ 8 ~ ‎N—N N—N‏ ‎8A 8B‏ إلى خليط تم تقليبه من المركب ‎TA‏ )£0 جرام؛ 35 ملي مول) في ‎١‏ مولار من حمض كبربتيك 0 00016ا50(١_‏ ملي ‎Veal‏ ملي مول) تمت إضافة محلول من نيتريت الصوديوم ‎aha 7,41( sodium nitrite‏ *,7© ملي مول) في الماء ‎Yo)‏ ملي لتر) قطرة قطرة عند ‎٠‏ ‎Yo‏ درجة مثوية؛ يليه الماء الإضافي ‎Yo)‏ ملي لتر) ‎٠.‏ بعد ‎Yo‏ دقيقة؛ تمت إضافة محلول من ‎KBr‏ ‏ا
٠٠# ‏جرام‎ £,01) copper(l) bromide ‏ملي مول) ويروميد النحاس(ا)‎ Vo ‏جرام»‎ ALYY) ‏ساعات‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج عند‎ Vo) ‏ملي مول) في الماء‎ ‏وتم غسل المستخلصات المدمجة بمحلول‎ (XT) ‏وتم استخلاص الخليط باستخدام ايثيل أسيتات‎
CA ‏وتركيزها حتى الجفاف لإعطاء المركب‎ (Na2S04 ‏تم تجفيفها فوق‎ (al ‏ملي‎ Vr) ‏ملحي‎ ‎ES-API Found: 191.9, 189.9. ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ )96547 aha ‏(9,؟‎ ©
LY ‏الخطوة‎ ‏سحلا‎ N
H HN—, NH H oN
HoOC (Ns Br mm NA
Nt Mukaiyama reagent, DIPEA | I) H ‏ملي لتر)‎ ©) DOM ‏ملي مول) في خليط من‎ ١١ ‏إلى محلول من المركب هب (7,9 جرام؛‎
DIPEA 5 ‏ملي مول)‎ ١9,58 alia ©) Mukaiyama ‏ملي لتر) تمت إضافة كاشف‎ Vo) THF 4 -7 ‏دقائق؛ تمت إضافة ١-(11-اندول- ؟-يل)هكسان-‎ ٠١ ‏ملي لتر). بعد التقليب لمدة‎ 0A) ٠ ٠ ‏درجة مئوية لمدة‎ © ٠ ‏إلى الخليط. تم تقليب الخليط عند‎ (Use ‏ملي‎ ١5 ‏جرام؛‎ YY) DY ‏أمين‎ ‏وغسله باستخدام الماء. تم تجفيف الطور العضوي‎ DOM ‏ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام‎ ‏فوق 4 وتركيزها 3 وتمت تنفية الوحدة البنائية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل‎ ‏كمادة صلبة بلون‎ (%£Y ‏لإعطاء المركب /ج (7,. جرام؛‎ (MeOH/DCM ١ :7١( ‏السيليكا‎ ‏أصفر فاتح.‎ ١١ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.96 (br 5, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.96 (brs, 1H), 4.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 1.61 (br 5 1H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.19-1.28 (m, 4H), 0.78 (s, 3H).
N- ‏ملى مول) ول١-ميثيل ببرازين‎ Y (ade YYA) zA ‏تم تقليب خليط من المركب‎ Y ‏الخطوة‎ A) ‏درجة مئوية‎ ٠7١ ‏فى أنبوب محكم الغلق عند‎ (Use ‏ملى‎ ٠١ ‏جرام»‎ ١( methylpiperazine
‎h —_‏ جم طوال الليل. تمت إضافة ايثيل أسيتات ‎Yo)‏ ملي لتر) وتم ترشيح المادة الصلبة المترسبة. تم غسل ناتج الترشيح باستخدام الماء ومحلول ملحي. تم تجفيف المحلول فوق 0182504 تم تركيزهاء وتنقيتها بواسطة ‎TLC‏ تحضيري ‎(MeOH/DCM ١ :٠١(‏ لإعطاء ‎YAE) A JE)‏ مجم؛ ‎YA‏ %( كمادة صلبة بلون أصفر. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.43 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), o‏ ‎(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-‏ 7.26 ‎(m, 3H), 4.32 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.28-2.29 (m, 2H),‏ 7.00 ‎(s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.22-‏ 2.50 ‎(m, 4H), 0.79 (t, J = 8.0 Hz, 3H).‏ 1.33 ‎٠‏ المثال 4: لا-( ١-(11-اندول-‏ ؟-يل)هكسان - 7-يل)- 7-( 4 ‎“HY (dV obey die‏ ايميدازول -*-كريوكساميد ‎N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan—2-yl)-2-(4-methylpiperazin—-1-yl)-1H-‏ ‎.imidazole-5-carboxamide‏ ‏صل“ ‎H ١‏ ‎LAO‏ ‎HN 0‏ ‎١٠‏ الخطوة ‎.١‏ ‏\ ‏— ,0 0 6-5-1 ‎/~NH 0 N‏ ‎NA TEA, THF J)‏ ‎9A 89% 9B‏ إلى محلول من ايميدازول ‎٠0١( 14 imidazole‏ جرام» 744 ملي مول) في ‎Yoo) THE‏ ملي ‎TEA (A‏ ) 4 جرام؛ ف ملي مول) ثمت إضافة داي ميثيل سلفامويل كلوريد ‎dimethylsulfamoyl chloride‏ )00 جرام»؛ ‎TAY‏ ملي مول) ببطء عند ‎٠‏ درجة مئوية. تم ا
الاج تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صبّ خليط التفاعل في 9080 ملي لتر من الماء واستخلاصه باستخدام ايثيل أسيتات (7*). تم غسل المحلول باستخدام الماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيفه فوق ‎(Na2SO04‏ بعد ذلك تم تركيزه حتى الجفاف لإعطاء المركب قب ‎EY)‏ جرام؛ 4 ) كزيت عديم اللون؛ الذي تم تصليبه بعد الاستقرار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم © استخدام المادة الصلبة مباشرة في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎CDCI3) 6 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.82 (s, 6H).‏ الخطوة ‎LY‏ ‏سيلا يلا 0 م نا1.80 0 ‎I. / -©‏ السا اس — 0 ‎iN 2. CBr, NN‏ ‎J) NJ‏ 96 98 إلى محلول من المركب 8ب ‎٠١(‏ جرام» ‎oF‏ ملي مول) في ‎THE‏ لامائي ‎٠٠١(‏ ملي لتر) تمت ‎٠‏ إضافة ‎n-Buli‏ (7,31؟ ‎Le‏ لترء ‎TA‏ ملى مول) قطرة قطرة عند ‎YA=‏ درجة ‎Lge‏ تم تقليب المحلول عند درجة الحرارة هذه ‎Veo sad‏ دقيقة. تم _ بعد ذلك ‎Ala)‏ بير بروموميثان ‎٠١,*( 6‏ جرام» 17,7 ملي مول) عند -/لا درجة مثوية وتم السماح بارتفاع الخليط إلى درجة حرارة الغرفة على مدار فترة تبلغ ؟ ساعات يليه التقليب المستمر عند درجة حرارة الغرفة )0 "درجة ‎lsh (digi‏ الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎NHAC‏ مائي مشبع ‎(A or) Ve‏ واستخلاصه باستخدام ‎(XY) DCM‏ تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ‎«ake‏ تم تجفيفها فوق 182504 وتركيزهاء وتمت ‎dan‏ الوحدة ‎dill‏ بواسطة ‎MPLC‏ ‏(هكسان ‎)١ :١ DCM/ hexane‏ لإعطاء المركب 9ج ‎(%0Y ala AE)‏ كزيت خفيف. ‎IH‏ ‎(s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.01 (s, 6H).‏ 7.41 ة ‎NMR (400 MHz, CDCI3)‏ الخطوة ؟.
م جم \ \ ‎—N NH N‏ \ \ اس ‎N—‏ ‏0 ‎ON‏ ب لل م ‎dioxane NO‏ / 02 2 90 96 خليط من المركب 1ج ‎ala ٠١(‏ 4؟ ملي مول) ولا-ميثيل ببرازين ‎N-methylpiperazine‏ ‎VIA pha VY)‏ ملي مول) في دايوكسان ‎٠٠١( dioxane‏ ملى لتر) تم تقليب عند 960 ‎day‏ ‏متوية طوال الليل. تم ‎Gua‏ المحلول في الماء واستخلاصه باستخدام ‎(XT) DCM‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق 2804 ‎Na‏ وتركيزها وتمت تنفية الوحدة البنائية بواسطة عمود كروماتوجراف ‎)١ :٠١ MeOH/DCM ١ :٠١(‏ لإعطاء المركب 4د (1,؟ ‎VE ala‏ 96) كمادة صلبة بلون بني. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.43 (m, 8H),‏ ‎(s, 3H), 2.91 (s, 6H).‏ 2.97 أ الخطوة ع ما ‎—N‏ ‏0 2 0 ‎N Cl 0 NN‏ \/ ‎NM] n-BuLi, THF ~~ pL‏ ‎9D 9E‏ إلى محلول من المركب ١د‏ (1,؟ ‎١١ ala‏ ملي مول) في ‎SY THE‏ )£0 ملي لتر) تمت إضافة ‎n-Buli‏ (1,7 ملي لترء ‎١١‏ ملي مول) قطرة قطرة عند ‎YA‏ درجة متوية. تم تقليب المحلول عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎Too‏ دقيقة؛ ويعد ذلك تمت إضافة ميثيل كريون كلوريدات ‎),£A) methyl carbonochloridate Yo‏ جرام؛ ‎١١‏ ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات عند ‎YAS‏ درجة مثوية؛ وبعد ذلك تم السماح بتدفئته إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎NHACH‏ مائي مشبع )00 ملي ‎(A‏ واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ (07). تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق 2804 ‎Na‏ وتركيزها وتمت تنفية الوحدة البنائية بواسطة عمود كروماتوجراف (60: ‎(MeOH/DCM ١‏ لإعطاء المركب 4ه ‎aha V0)‏ 4 965) كزيت تقيل
‎q —‏ جم بني. ‎IH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.29 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (m,‏ ‎4H), 2.77 (s, 6H), 2.51 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).‏ الخطوة ©. محا ‎HCI /\ HN‏ | ا ‎—N N‏ سس ‎—N N‏ ‎N COOH‏ نما ‎oom‏ يا ‎9E SF‏ تم تقليب خليط من المركب 4ه )1,0 جرام؛ £0 ملي مول) وا10ا مركز )8,¥ ملي لتر) عند ‎٠‏ درجة مثوية طوال الليل. تم تركيز الخليط تحت وسط مفرغ والوحدة البنائية تمت معالجته باستخدام ‎٠١( MEOH‏ ملي لتر). تم تجميع المادة الصلبة باللون الأبيض المترسبة بالترشيح وتم تجفيفها تحت وسط مفرغ لإعطاء المركب 4و ‎Ave)‏ مجمء ‎(AE‏ كملح هيدروكلوريد ‎.hydrochloride‏ ‎1H NMR (400 MHz, D20O) § 7.53 (s, 1H), 4.09 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.67 Ye‏ ‎(t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.31 (t J = 12.4 Hz,‏ ‎2H), 2.97 (s, 3H).‏ الخطوة 27( محلول من المركب 1و ‎aba V,00)‏ © ملي مول) في ‎Y) DCM‏ ملي لتر) ‎٠١( THF‏ ملي _لتر) تمت إضافة كاشف ‎aba 1,15( Mukaiyama‏ 1,5 ملي مول) ‎٠‏ وظعطانا ‎٠١ cabs V9)‏ ملي مول). بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ تمت إضافة ‎-011(-١‏ ‏اندول - 7-يل)هكسان - 7-أمين ‎aya ,١( د١ 1-(1H-indol-3-yl)hexan-2-amine‏ © ملي مول) وتم تقليب الخليط عند ‎٠‏ © درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. تمت ‎dll)‏ المذيب تحت وسط مفرغ والوحدة البنائية تم تخفيف باستخدام ايثيل أسيتات وغسله باستخدام الماء ومحلول ملحي؛ تم تجفيفها فوق ‎(Na2S04‏ وتركيزها. تمت ‎dan‏ الوحدة البنائية مرتين بواسطة ‎TLC‏ تحضيري ‎(MeOH/DCM YoY ) Ye.‏ لإعطاء المثال 9 ) ‎Yoo‏ مجم؛ ‎(%AY‏ كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. ‎1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) & 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8‏ ‎Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98-6.94 (m,‏ ‎ot‏
— ‏أ‎ «= 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.70- 2.68 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H) 1.38- 1.28 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H). ‏-يل)- ؟- ( ؟ -مورفولينو‎ Y= ‏هكسان‎ (J Y= لودنا-١1١- ‏-فلورو‎ © (- ١ ‏ل(‎ A ‏المثال‎ ‏ايثيل)ثيازول-*-كريوكساميد‎ ©
N-(1-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)hexan-2-yl)-2-(2- .morpholinoethyljthiazole-5-carboxamide
E
N
H | N hay ‏اه‎ ‎١ N 6 .١ ‏الخطوة‎ ‎/ ٠“ 58 HN ‏م‎ / 8 s ‏م‎ 6" ‏نحم‎ >00, DMF NJ 4c 10A \ ‏في أسيتو نيتريل‎ (dee de 5,8 aha ITY) ‏تمت معالجة محلول من المركب ؛ج‎ ‏جرام» 15 ملي مول)‎ 2,7) morpholine ‏ملي لتر) باستخدام مورفولين‎ VYV) acetonitrile ‏طوال الليل. تم ترشيح‎ Logie ‏درجة‎ © ٠ ‏ملي مول) وتم تقليبه عند‎ TO ‏و052003 (7,1 جرام»‎ ‏الوحدة البنائية بواسطة عمود كروماتوجراف‎ Ad ‏الخليط» تم تركيز ناتج الترشيح؛ وتمت‎ ‏كزبت أصفر فاتح.‎ (BY ala 8,1( ٠١ ‏لإعطاء المركب‎ )١ :٠١ = MeOH/CH2CI2) ١٠ 1H NMR )400 MHz, MeOD) § 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6
Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.52 (m, 4H). .7 ‏الخطوة‎
-١١- s.__COOMe
Jd N 5 n-BuLi ‏ير‎ an T
NT ‏ممم‎ ANTM 10A 10B إلى محلول من المركب ‎YA aba 0,7) Ve‏ ملي مول) في ‎ALY THE‏ )07 ملي لتر) تمت إضافة نانا0-8 ‎١,1(‏ ملي ‎VY al‏ ملي مول) قطرة قطرة عند ‎YAS‏ درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎Vo‏ دقيقة ويعد ذلك تمت إضافة ميثيل كريون كلوريدات ‎VY aba ¥,Y) methyl carbonochloridate ©‏ ملي مول) قطرة قطرة إلى المحلول عند ‎VA=‏ ‏درجة مثئوية. تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعات. أثناء هذه ‎all‏ يتم السماح بارتفاع درجة الحرارة ‏إلى درجة حرارة الغرفة ‎YO)‏ درجة ‎(Logie‏ تمت إضافة محلول مائي من ‎NHAC‏ مشبع )00 ملي ‏لتر) لإخماد التفاعل. تم استخلاص الخليط باستخدام 10/86؛ تم غسله بمحلول ملحي؛ تم ‏تجفيفه فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ وتركيزه لإعطاء المركب ١٠ب‏ (5,0 جرام؛ ‎٠‏ 9610). تم استخدام هذا المنتج الخام مباشرة في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎1H NMR‏ ‎(400 MHz, CDCI3) ‏ل‎ 8.27 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 4H), 3.21 ‎) J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 ) J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H). ‏الخطوة 7. ‎s. COOMe ‏بوي‎ gs. COOH
OYA J OA J
10B 10C ‏00 إلى محلول من المركب ١٠ب‏ (؟ جرام» ‎١١١١7‏ ملي مول) في ‎Yo) MeOH‏ ملي لتر) تمت ‏إضافة ‎NaOH‏ (0ا,» جرام» ‎١١‏ ملي مول) في الماء )4 ملي لتر). تم تقليب الخليط عند ‎Vo‏ ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. ‎MEOH‏ تمت إزالة في وسط مفرغ وتم غسل المحلول باستخدام ‎HCl ‏ع‎ ١ ‏ملي لتر). تم ضبط طور الماء إلى رقم هيدروجيني = 1-5 باستخدام‎ V0) EtOAC ‏واستخلاصه باستخدام 10/86 )+0 ملي لتر ‎(FX‏ تم ‎due‏ الطور العضوي بمحلول ملحي؛ تم ‎٠‏ تمفيفه فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ وتركيزه حتى الجفاف لإعطاء المركب ١٠ج‏
— \ أ — كمادة صلبة بلون برتقالي (؟ جرام»؛ ‎ee‏ )%( تم استخدام هذا المنتج الخام مباشرة في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. الخطوة 5 . ‎COOH 2‏ ‎F -0‏ ‎CDI N‏ ‎ord Dow Seed >‏ ‎N DCM‏ ‎H N‏ ‎H‏ ‎10D 10E o‏ إلى محلول من المركب ١٠د ‎V0)‏ جرام» ‎YA‏ ملي مول) في ‎Yo) CH2CI2‏ ملي لتر) تمت إضافة ‎CDI‏ (7,57 جرام» ‎٠,8‏ ملى مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‎ayy dela‏ ذلك ‎dine @rON‏ هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد 0 ‎NO-‏ ‎V,Y) dimethylhydroxylamine hydrochloride‏ جرام» ‎YT‏ ملي مول) تمت إضافة إلى ‎٠‏ الخليط. تم تقليب الخليط لمدة ‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط باستخدام الماء ‎J Tr)‏ لتر) واستخلاصه باستخدام 10/6 ‎Leo)‏ لتر ‎(Y x‏ تم غسل الطور العضوي بمحلول ‎(ale‏ تم تجفيفه فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ ؛ تم تركيزها لإعطاء المركب ١٠ه‏ )0,£ ‎)96٠٠0 aha‏ كزيت بني. 8.33 لا ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(s, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.90-6.92 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73 (s,‏ ‎3H), 3.28 (s, 3H). ٠‏ الخطوة ©. 0 0 م 0-يم ‎n-BuLi F‏ بعص“ ‎F‏ ‏ا — / د د ‎10E 10F‏ ‎nog‏
ا
إلى محلول من المركب ١٠ه ‎Yo aba Too)‏ ملي مول) في ‎YY) ALY THF‏ ملي ‎(A‏ تمت
إضافة قطرة قطرة ‎n-BuLi‏ )£7 ملى لترء ‎9١‏ ملي مول) عند -8/ درجة مثوية. تم تقليب
الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎١( Sle HOI‏ مولارء ‎٠٠‏ ملي ‎(A‏
لإخماد التفاعل. تم استخلاص الخليط باستخدام 10/86؛ تم غسله بمحلول ‎ale‏ ¢ تم تجفيفه فوق
0 كبريتات الصوديوم وتركيزه لإعطاء المركب ١٠و ‎aba V0)‏ 9676). تم استخدام هذا المنتج الخام مباشرة في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. الخطوة 6. ‎NH,‏ 0 ‎AcONH,, NaBH;CN‏ ‎N N‏ ‎H H‏ ‎10F 10G‏
إلى محلول من ‎ACONH4‏ )£71 جرام» 0.1 مول) 5 ‎٠6 aba 4,0) NaBH3CN‏ مول) في ‎١8 ) MeOH Ye‏ ملى ‎79١ ) THF (A‏ ملى لتر) تمت إضافة المركب ‎٠‏ او )0,¥ جرام؛ ‎Vo‏ ملى
مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Yo sad‏ ساعة. تمت إزالة ‎MeOH‏ و ‎THF‏ في
وسط مفرغ وتمت إضافة 11811003 مشبع إلى الوحدة البنائية. تم استخلاص المحلول باستخدام
‎٠٠١( EtOAC‏ ملي لتر ‎.)١ x‏ تم غسل الطور العضوي بمحلول ملحي؛ تم تجفيفه فوق كبريتات
‏الصوديوم ‎sodium sulfate‏ وتركيزه لإعطاء المركب ‎٠‏ از ) 1 جرام؛ ‎Yeo‏ %( كزيت بني. تم ‎٠‏ استخدام هذا المنتج الخام مباشرة في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية.
‏الخطوة لا إلى محلول من المركب ‎z Ye‏ (أ, ‎١‏ جرام؛ ‎A‏ ملي مول) في داي كلورو ميثان
‎Mukaiyama ‏تمت إضافة كاشف‎ (i Ae V1) ‏ملي لتر) و1117‎ 1.,4( dichloromethane
‎YY)‏ جرام» ‎AT‏ ملي مول) ‎DIPEAg‏ )1,7 جرام»؛ ‎TT‏ ملي مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة
‎$e die ‏ملى مول) وتم تقليب الخليط‎ TA ‏از ) لما جرام؛‎ ٠ ‏ثمت إضافة المركب‎ ٠. ‏دقائق‎ Yo ‏ساعة. تم ترشيح الرسابة الناتجة وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت‎ ١ ‏درجة متوية لمدة‎ ٠
‏إذابة الوحدة البنائية في ايثيل أسيتات ‎V0)‏ ملي لتر)؛ تم غسلها بالماء ‎٠١(‏ ملي لتر) ومحلول
‏ملحي ‎Vv)‏ ملي لتر)» تم تجفيفها فوق كبربتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ وتركيزها. تمت تنقية
EP
‏تحضيري» عمود‎ Shimadzu LC-8A HPLC) ‏تحضيري‎ HPLC ‏الوحدة البنائية بواسطة‎ ‏ملي مولار 1011411003 مائي على مدار‎ ٠١ ‏(008)2ا 9655-9675 أسيتو نيتريل في‎ 8 ‏مجمء 5,8 96) كمادة صلبة بلون‎ Yoo) ٠١ ‏ملي لتر/دقيقة) لإعطاء المثال‎ Av ‏دقيقة عند‎ ٠ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.38 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.16 (t, J ‏أبيض.‎ ‎= 4.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 5.80 (d, J = 8.8 Hz, © 1H), 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.42-1.44 (m, 1H), 1.22-1.31(m, 4H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 2alu€51 S-0— ‏؟-يل)هكسان - 7 -يل)- "-مورفولينو ثيازول‎ -لودنا-١11(-١(-1ل‎ :١١ ‏المثال‎ ‎.N=(1-(1H-Indol-3-yl)hexan-2-yl)-2-morpholinothiazole-5-carboxamide ٠
Ho] ‏ل‎ 2 erly C
HN 0 ‏ملي‎ 0.54 ils Ku ١7١( DIPEA 5 ‏ملي مول)‎ +189 cane Yoo) IV ‏إلى خليط من المركب‎ ‏ملي مول). تم تقليب‎ 0,49 ily Se ‏ملي لتر) تمت إضافة مورفولين (7؛‎ 7( THF ‏مول) في‎ ‏درجة مئوية في مفاعل بضغط أنبوب-© محكم الغلق. تمت‎ ١70 ‏الخليط لمدة 1,5 ساعة عند‎ ‏ساعة‎ ٠,5 ‏ملي مول) وتم تسخين الخليط لمدة‎ +E ‏إضافة مورفولين إضافي )£1 ميكرولترء‎ ٠ ‏بضغط أنبوب-© محكم الغلق. تم تركيز الخليط وتمت تنقية‎ Jolie ‏درجة مئوية في‎ ١760 ‏عند‎ ‎١١ ‏لإعطاء المركب المثال‎ (DCM/MeOH 965-١( ‏الوحدة البنائية بواسطة عمود كروماتوجراف‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.08 (brs, 1H), 7.64 (d, J .)9677 ‏مجي‎ ١؟(‎ = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s,1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.57 (d, J =8 ٠
Hz, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 5
اج ‎h‏ _ ‎Hz, 4H), 3.06 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H‏ ‎(m, 6H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H). ESMS+: 413.6 [M+1].‏ 1.26-1.64 ,) يمكن تحضير الأمثلة ‎771-١١‏ وفقا للطرق الموصوفة أعلاه. المثال ‎:7١7‏ (5)-ل-(1-(11١-اندول-‏ ؟-يل)هكسان ‎(dr Yo‏ 7-( 4 -ميثيل ببرازين-١-‏ © يل)ثيازول-*-كريوكساميد ‎(S)-N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan-2-yl)-2-(4-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)thiazole—5-carboxamide‏ ‏و ‏المثال ‎YA‏ (4ا)-ل!-(١-(11١-اندول-‏ 7-يل) هكسان - 7-يل)- 7-(4 -ميثيل ببرازين ‎-١-‏ ‎٠‏ يل)ثيازول-*-كريوكساميد ‎(R)=N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan—2-yl)-2—(4-methylpiperazin-1-‏ ‎.yl)thiazole—5-carboxamide‏ ‏حم ‎Ee) H i a) LI, H i N‏ ‎Ag? NN‏ اي ‎A‏ محر ذأ لين 0 \ ‎A‏ ‏تم فصل المتشاكلات على ‎SFC‏ تحضيري من 80 ‎THAR‏ باستخدام عمود ‎Chiralpak AD-H‏ ‎٠‏ (0*750؟ مم؛ © ميكرومولار 0أ). تمت إذابة المركب الراسيمي في ميثانول )00 مجم/ملي ‎(A‏ ‏وتم تحميل £0 مجم من المركب الراسيمي لكل عملية حقن. تم تحقيق الفصل باستخدام طور متنقل من 9646 7-برويانول (مادة إضافة: 960,05 ‎(NH3H20‏ في ‎CO2‏ بمعدل تدفق يبلغ ‎Ye‏ جرام/دقيقة وضغط ‎Se‏ للنظام يبلغ ‎Yeu‏ بار . تم الحفاظ على درجة حرارة العمود عند ‎Lge da at ٠‏ وتم الكشف عن القمم عند ‎١١١‏ نانومتر . بلغ إجمالي زمن التدوير 1 دقائق . ‎٠‏ المثال ‎YY‏ ‏ا
-١1- ((5)-ل-(١-(11١-اندول‏ - 7-يل) هكسان ‎Y=‏ -يل )- ؟-( 4 -ميثيل ببرازين-١-يل)ثيازول‏ -* - كربوكساميد) ‎((8)~N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan-2-yl)-2-(4-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)thiazole—5-carboxamide)‏ (%) 0) Y, VT ‏آحا:‎ ١ ‏مم؛ ؟ ميكرومولار 1): القمة‎ ١26,١ Xtimate C18) LCMS ه٠‎ ‏نانومولار)‎ Ad Dichrom Polaraizer) Optical rotation ‏؟؛ الدوران الضوئي‎ 1,7 :MS % ou, °) MeOH ٠6 «OJ-H) Chiral purity check 16 ‏حيري‎ sd) ١ 7- .)9617( oY ‏آحا:‎ ١ ‏القمة‎ ((%34,AY) 11 (RT) ‏القمة‎ (DEA -١-نيزاربب ‏7-يل) هكسان - ١-يل)- ؟-( 4 -ميثيلن‎ - لودنا-١11(-‎ ١ ‏((4)-ل-(‎ 8 JL ‎٠‏ يل)ثيازول-*-كريوكساميد) ‎((R)-N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan—2-yl)-2-(4-methylpiperazin—-1-‏ ‎yl)thiazole—5-carboxamide)‏ ‎C18) LCMS‏ عادص ‎١26,١‏ مم ؟ ميكرومولار ): القمة ‎٠١١ RT ١‏ ‎:MS (%aA,YY)‏ 1,7 . القمة ١١ح‏ ا: لاا ‎YY)‏ ات ‎¢£YVY,Y :MS‏ الدوران الضوئى ‎Chiral purity )... ‏جح‎ sd) ٠1٠0+ ‏تاتومولار)‎ oA (Dichrom Polaraizer) ٠
Y ‏القمة‎ (%e VA) 7,13 RT ١ ‏القمة‎ (DEA 96.2,. 5( MeOH %¢ + OJ-H) check (%39,AY) ‏ره‎ RT ‏في المعمل اختبار استقطاب التألق باستخدام شظية ألفا-سينوكلين ببتيد‎ :١ ‏المتال الحيوي‎ .(4F)alpha—-Synuclein Peptide Fragment ‎٠٠‏ يختبر اختبار استقطاب التألق ‎fluorescence polarization‏ قدرة المركبات على تثبيط التكدس الذاتي لشظايا ©-سينوكلين ببتيد ‎Peptide‏ 57/71101617. تمت حضانة الببتيدات ‎Peptides‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في وجود أو غياب مركبات الاختبار (بلغت تركيزات المركب ؟.؟؟ إلى ‎١,‏ ميكرومولار). تمت قراءة العينات على قارئ طبق ‎BMG Pherastar‏ بطريقة
— 7 أ — استقطاب التألق باستخدام الاستثارة عند 485 نانومتر وانبعاث عند ‎©7٠80‏ نانومتر. تم تحليل البيانات باستخدام برنامج توافق لوجستي مكون من ‎ao)‏ متغيرات ‎.(XLFit, IDBS Software)‏ تم تحضير ببتيد ‎CTGFVKKDQLGK) 4F‏ (متوالية بهوية رقم: ‎))١‏ بواسطة ‎American‏ ‎(Peptide‏ تم إعادة تشكيل عينات الببتيد الحديثة في ماء منقى عند © ملى مولار وتخفيفها في ‎ou °‏ ملي مولار ‎HEPES‏ رقم هيدروجيني 7 مع ‎Ou‏ ملي مولار ‎NaCl‏ إلى ‎Yeo‏ نانومولار تركيز نهائي. تمت إذابة المركبات الصلبة فى ‎٠١( DMSO‏ ملى مولار)؛ وبعد ذلك تم تخفيفها يتم تقديم بيانات المركبات التي تم اختبارها في الجدول ‎.١‏ تم أيضا اختبار مركبات المقارنة أ وب.
H ‏لا‎ 2
N
Corl 0 101 0Z>NH “ J ‏مقارن‎ ‏مر ل‎ ‏لها‎ LO ] 5 ‏ا‎ ‎0 ‎HN HN “Fo
HN
I ‏مقارن ب؛‎ Ye .١ ‏جدول‎ ‎١ | | ‏ا‎ 0 | 1 ‏بدا‎
EE
‏ما لم تتم ملاحظة خلاف ذلك‎ ١ =n*
Y=n§
SEM + ‏؟‎ =n¥ ‏الجسم الحى‎ Jala ‏الاختبارات الحركية‎ oY ‏المتال الحيوي‎ ‏تم تحديد الحركيات الدوائية والتوزيع فى الدماغ للمركبات الموصوفة فى هذا الطلب فى الفئران‎ ‏أو عن طريق الفم. تم‎ intravenous ‏الذكور 6/ا6578 بعد إعطاء جرعة فردية في الوربد‎ ‏للحيوانات في‎ deja ‏فأر. تم إعطاء‎ YY ‏تقسيم مجموعة من ؛* فأر ذكر إلى مجموعتين من‎ ١ ‏أو‎ (iV) ‏مجم/كجم‎ ٠١ ‏والمجموعة 7 (.0.0) بمركبات الاختبار بمقدار‎ )1.7.( ١ ‏المجموعة‎ ‏قل‎ YY ‏تم تجميع عينات الدم قبل الجرعة ودنحو ليف قاف فب‎ .(p.0.) ‏مجم/كجم‎ ‏و ¥ ساعة‎ AT oY ‏كك‎ v0 ‏دبي‎ ag de yall ‏وقبل‎ )أ.١ا/١(‎ de yall ‏بعد‎ dela ¥ ¢ ٠١ ‏في كل نقطة زمنية في أنابيب‎ Ol ‏بعد الجرعة (.0.0). تم تجميع الدم من مجموعات من ثلاثة‎ ‏تم فصل عينات البلازما‎ ٠ ‏كمضاد التخثر‎ K2EDTA ‏مرقمة ذات طرد مركزي دقيق تحتوي على‎
AEA
‎h q —_‏ _ بواسطة الطرد المركزي للدم بأكمله وتخزينها أدنى من ‎Vom‏ درجة مئوية حتى التحليل الحيوي. بعد تجميع عينات ‎call‏ تم القتل الرحيم للفئران بشكل إنساني بواسطة الاختتناق ب ‎CO2‏ وتم تجميع الدماغ في نفس النقاط الزمنية. بعد التجميع؛ تم غسل عينات الدماغ في محلول ملحي منظم بالفوسفات مبردٍ في الثلج (الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ 4,)؛ تجفيفها برفق على ورقة مرشح؛ تم أخذ © وزنها ووضعها في أنابيب بولي بروبيلين. تمت مجانسة عينات الدماغ الإضافية باستخدام محلول ملحي منظم بالفوسفات برقم هيدروجيني ‎١,46‏ وكان ‎lea)‏ مقدار مادة التجانس يبلغ ثلاثة أضعاف وزن الدماغ. تم بعد ذلك تخزين العينات أدنى من ‎Vom‏ درجة ‎Augie‏ حتى التحليل الحيوي. تمت ‎dallas‏ جميع العينات للتحليل بواسطة ترسيب البروتين باستخدام أسيتو نيتريل وتحليلها باستخدام طريقة ملائمة الغرض ‎٠,١٠ (LLOQ) MS/MS/LC‏ نانوجرام/ملى لتر ‎٠‏ للبلازما والدماغ). تم حساب المتغيرات الحركية باستخدام أداة تحليل غير احيازي من ‎Phoenix‏ ‎WinNonlin‏ (نسخة ¥ 1 يتم تقديم البيانات التي تم الحصول عليها من هذا الاختبار في الجدول 7. جدول ‎Y‏ ‏قابلية الإتاحة تصفية ‎ *PK‏ | نسبة الثبات فى ‎١‏ ثبات ‎*Re. g £ 0 .‏ مثال الحيوية عن (ملى ‎B . P‏ ‎SGF‏ البلازما : طريق الفم* .| لتر /دقيقة/كجم) | ‎(IV/PO)‏ ‎Yo‏ % مقارن ‎i‏ ثابت بنسبة ‎NC‏ ١لا‏ كنات ‎ve‏ ‎٠‏ دقيفة 4 96 مقارن ب ‎١‏ غير ثابت | بنسبة ¢ \% ‎٠١ Al ١ oA‏ ‎٠‏ دقيفة
‎١ «=‏ ‎١ LER]‏ % ‎١‏ ثابت بنسبة ‎Efe AN %oY Ye‏ دقائق ه % 2 ثابت بنسبة ‎qo 96٠ Ye‏ ا دقائق ‎١ LER]‏ % ‎[+A‏ ‏ثابت بنسبة ‎٠١‏ 96791 $ ,+ دقائق ‎oA‏ * *[ ‎96١١ ND ND ٠١‏ لا * * حي ‎٠ ١‏ ّ, | | / ' / ّ! * بمقدار ‎٠١‏ مجم/كجم ** بمقدار ¥ مجم/كجم ‎NC‏ = لم يتك الكشف عن المركب (أدنى من حد الكشف) ‎ND‏ = غير محدد © المثال الحيوي “: اختبار ‎NMR‏ لتأثير مركبات الاختبار على تفاعل ألفا-سينوكلين مع الأغشية الدهنية ‎Lipid Membranes‏ لقياس تفاعل مركبات الاختبار مع ‎ASYN‏ بطول كامل في وجود الأغشية الدهنية» تم ‎shal‏ ‏اختبار ‎.NMR‏ تم إجراء قياسات ‎NMR‏ فى ‎Yo‏ ملى مولار فوسفات رقم هيد روجينى- عا ‎Yeo‏ ‏ملى مولار ‎NaCl‏ على ‎٠00 Varian Direct Drive‏ ميجاهرتز ‎Varian Inova‏ م yy —
ميجاهرتز مقاييس طيف مع ‎96٠0‏ 020 كمذيب إغلاق. تمت ‎dallas‏ الأطياف باستخدام ‎NMRPipe‏ (انظر ‎F.
Delaglio, 5. Grzesiek, G.
W.
Vuister, 6. Zhu, J.
Pfeifer,‏ ‎L(A.
Bax, J Biomol NMR 1995, 6, 277-293‏ تم استخدام ©-سينوكلين بنحو ‎٠,١"‏ ‏ملي مولار بينما تمت إضافة ١-بالميتويل-‏ 7-أوليول -5-جليسيرو- 7-فوسفو جليسيرول -1 ‎alual-(POPG)palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol °‏ دهنية بنحو 8 مجم/ملي لتر إن وجدت. تم تسجيل جميع أطياف ترابط 11-1517 باستخدام تسلسل نبضي ‎SOFAST‏ (انظر ,20035 ‎P.
Schanda, E.
Kupce, 8. Brutscher, J Biomol NMR‏ 199-211 ,33). تم توفير تعيين رنين في الظروف الفيسيولوجية القريبة بسهولة من منشور سابق ) ‎Park, ٠١ 5. Ulmer,‏ .5 ما ‎BMRB ID 16300; see J.
N.
Rao, Y.
E.
Kim,‏ ‎Mol Biol 2009, 390, 516-529 ٠‏ ل). لمعايرة المركب الترابطي؛ تمت إضافة المثال ‎١‏ خطوة خطوة إلى خليط الجسم الدهني/851/11. تم تسجيل أطياف الارتباط 150-111 لكل خطوة وتمت الإشارة إلى قيم شدة الإشارة إلى الصورة الخالية من ‎lay ASYN‏ تم أخذ تأثيرات التخفيف في الاعتبار. لتقليل الضوضاء في البيانات المتاحة؛ تم أخذ متوسط نسبة الشدة لعدة مواضع أميد من ‎ASYN‏ لمنطقتين تم اختيارهما للتناظر مع أنماط ارتباط ‎SL2 5 SLT‏ التي تمت ملاحظتها مسبقا ‎yo‏ (انظر ‎C.
R.
Bodner, A. 5. Maltsev, C.
M.
Dobson, A.
Bax, Biochemistry‏
862-871 ,49 ,2010(. على النحو المبين في الشكل ‎»١‏ يتم تخفيف شدة إشارة طيف الترابط الكمي الفردي النووي غير المتجانس ‎(HSQC) heteronuclear single quantum coherence‏ ل ‎ASYN‏ عندما يتم تضمين ‎ASYN‏ في الأغشية الدهنية. تم عكس هذا التخفيف المستحث بالدهون لإشارة ‎HSQC‏ ‎٠‏ - بواسطة المثال ١»؛‏ بالتالي إظهار قدرة مركب الاختبار لتشتيت ارتباط ‎ASYN‏ بالغشاء الدهني. الشكل ١أ‏ يبين تخفيف الإشارة كدالة على الوحدات البنائية ‎ASYN‏ في وجود أجسام دهنية ‎.POPG‏ يمثل المحور 7 (0/1ا) نسبة قيم شدة إشارة القياس الطيفي ل ‎HSQC‏ من ‎ASYN‏ في وجود )1( أو غياب الأغشية الدهنية (0ا). في الشكل ١ب؛‏ تم تخطيط متوسط نسبة 1/10 من الوحدات البنائية 3-23 ‎ASYN‏ كدالة على تركيز المثال ‎١‏ المضاف. يبين هذا المخطط أن ‎Yo‏ المثال ‎١‏ عكس تفاعل ‎ASYN‏ مع أجسام دهنية ١-بالميتويل-7-أوليول‏ -51-جليسيرو- 7-فوسفو
اللا جليسيرول ‎(POPG) 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn—glycero-3-phosphoglycerol‏ ‎A)‏ + مجم/ملي لتر) بطريقة معتمدة على تركيز. تم الحصول على النتائج المشابهة عندما تم ‎Judas‏ الوحدات البنائية 716-77 ‎ASYN‏ ‏المثال الحيوي ؛: تأثير مركبات الاختبار على أوليجومرات حلقية في أغشية شحمية. تم استخدام القياس الميكروسكوبي الإليكتروني لكي يتم الفحص البصر بشكل مباشر لتأثير مركبات الاختبار على تشكيل أوليجومرات ‎ASYN‏ في أغشية شحمية. تم التبقيع العكسي لأغشية فورمفار ‎Formvar grids‏ باستخدام طبقة أحادية شحمية ‎lipid monolayer‏ والتي تم تبقيعها بشكل عكسي باستخدام محلول أسيتات يورانيل ‎uranyl acetate‏ في 9050 من ‎ETOH‏ لمدة ‎Yo‏ ‏شحمية. تم طفو الشبكات بعد ذلك على صورة من قطيرات من نيترات فرعية ‎subnitrate‏ من ‎Ve‏ بزموث ‎%Y bismuth‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق وتم الغسل بعد ذلك باستخدام ‎ele‏ مقطر ثلاث مرات وتم السماح بالتجفيف الكامل. تم جعل الشبكات في صورة صور باستخدام ميكروسكوب انبعاث من نوع 50/10 ‎Zeiss‏ في شكل ميكروسكوب إليكتروني. ومن كل شبكة عينات هناك صور مخططات إليكترونية صغيرة من ‎٠١-5‏ عند تكبير ‎Be ٠٠٠٠١‏ وعند تكبير 50008 مرة. تم مسح الصور غير الإجابيبة وتم تحليلها باستخدام برنامج 1.43 ‎yi imaged‏ أعداد ‎Rasband, W.S., ) jie sl ٠٠١ x ٠٠١ ( of ‏الأوليجومرات الحلقية لكل مجال قدرة‎ ٠
ImageJ, ‏.لا‎ 5. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA, .(http://imagej.nih.gov/ij/, 1997-2014 ‏وجد أنه يقلل بشكل كبير من تكدس الصور الأوليجيومرية‎ ١ ‏في هذه الدراسة؛ فإن المثال رقم‎ ‏في غشاء من الشحم؛ بينما ما تزال الصور غير الحلقية‎ ASYN ‏الحلقية المشابهة لحلقية من‎ ‎٠‏ الصغيرة مرئية. أوضح الشكل رقم "أ صور ميكروسكوبية إليكترونية من أوليجومرات ‎ASYN‏ تم تشكيلها على شحن مغلف بشبكات فورمافار في غياب أو وجود المثال رقم ‎.١‏ الشكل رقم "ب عبارة عن مخطط يعكس الحساب الكمي الخاص بصور ميكروسكوبية اليكترونية. يقوم المثال رقم ‎١‏ بتقليل عدد الأوليجومرات الحلقية ‎ASYN‏ التي تم اكتشافها على شبكات فورمار عند تركيزات تكون منخفضة بنسبة من ‎٠١‏ نانو مولار (متوسط ‎SEM‏ + ل ‎٠١‏ من القياسات).
‎Ad —_‏ 7 _ يحقق المثال رقم ‎١‏ تأثيرات تركيزات عيارية كمية فرعية مرتبطة مع ‎ASYN‏ تكون تلك الاكتشافات متكونة من قالب ديناميكي جزيئي يوضح أن المثال رقم ‎١‏ يقوم بتثبيت الأشكال من ‎ASYN‏ المشابه لأوليجومرات شبيهة بحلقة فى أغشية شحمة. تقترح تلك النتائج أن المثال رقم ‎١‏ يتفاعل مع صور أوليجيومرية وصور مرتبطة بالشحم من ‎ASYN ©‏ في طريقة تقلل ‎All‏ الأوليجيومر الخاص بأغشية شحمية. يكون المثال رقم ‎١‏ قابلاً ‏للتداخل مع أوليجومرات ‎ASYN‏ ؛ ‎ASYN Lys‏ مع الأغشية الشحمية و تشكيل أوليجيمرات في شكل ‎(fd) dala)‏ تلك الأغشية. تقترح تلك النتائج أن المثال رقم ‎١‏ يغير التكتل الخاص ب ‎ASYN‏ ويمنع تشكيل بنيات أوليجيومرية معينة يعتقد أنها تسهم في السمية العصبية الخاصة باختلال الطي ويمنع تشكيل بنيات أوليجيومرية ‎ASYN‏ في مرض باركنسون. ‎٠‏ المثال الحيوي ‎io‏ تأثير مركبات الاختبار على ألفا- سينكولين فى الخلايا تمت دراسة تأثير المثال رقم ‎١‏ على تكدس ‎ASYN‏ في ‎WIA‏ ورم ‎ag)‏ عصبي فطر التعبير وضع علامة عليه من ‎GFP‏ في الخلايا المذكورة. وبعد ثمانية وأربعة ساعة تم ‎sll‏ مع إضافة حوبصلة من المثال رقم ‎١.١ ( ١‏ أو ‎٠.١‏ ميكرو مولار) لمدة ‎VE‏ ساعة إضافية. تم فحص كمية ‎١ ‏وكما هو موضح فى الشكل رقم ا فإن المثال رقم‎ REI ‏بشكل بصري بعد‎ GFP-ASYN ١١ ‏ميكرو مولار (* > 0,05 فى مقابل‎ ٠08 ‏يقلل شدة التألق الخاصة ب 650 في تلك الخلايا عند‎ ‏بالتالى لكي يتم تقليل التركيزات‎ ١ ‏مجموعة عينة المقارنة من المادة الناقلة). يوجد المثال رقم‎
ASYN ‏التعبير‎ WIA ‏فى‎ ASYN-GFP ‏الخاصة ب‎ ‏المثال الحيوي 6: فى دراسات الفعالية فى الكائن الحى‎ ‎Yo‏ يتسم مرض باركنسون ‎(PD) Parkinson’s disease‏ بوجود تكدس غير منتظم من الأوليجومرات من صور ‎Wl‏ - سينكولين ‎ASYN‏ (ل8571). يفترض أن الصور السامة من ‎agus ASYN‏ في اختلال الوظيفة وموت الخلية الذي تمت ملاحظته في ‎PD‏ واعتلالات سينوكلين أخرى؛ وبشكل جزئي خلال تشكيل بنيات على شلك ثقب في غشاء الخلية. تم تصميم المركبات
ولا التي تم وصفها هنا لكي يتم تخفيف أعراض مرتبطة ب ‎PD‏ والصور المرضية بواسطة الإعاقة الانتقائية الخاصة بتشكيل تكدس أنواع السمية من ‎ASYN‏ ‏أ) نموذج الفأر المعالج بشكل جيني من مرض باركنسون تم تقييم المثتال رقم ‎١‏ في فأر معالج بشكل جيني من ‎ASYN‏ من النوع غير المعالج البشري مفرط © التعبير عن ‎PD‏ تحت معزز من النوع ‎Thy—1‏ (والذي يطلق عليه فأر معالج بشكل جيني من النوع ‎(Line 61 ASYN‏ عن طريق إعطاء المثال رقم ‎١ 0 81801 ١‏ أو © مجم/كجم (بداخل البريتون) مرة واحدة في اليوم (خمسة أيام لكل أسبوع) لمدة ثلاثة أشهر ويعد ذلك اختبار أداء مقياس مستشعر متعلق ب ‎PD‏ مع تغييرات حيوية كيميائية وتغييرات عصبية بثولوجية في ‎ASYN‏ ‏ويروتينات ذات ‎Ala‏ ‎٠‏ تم استخدام قارورة ‎pled)‏ مستديرة لكي يتم اختبار الإعاقة الخاصة بمقياس الوظائف الحسية باستخدام عدد من الشرائح في شكل قياس خارجي أساسي (الشكل رقم 4؛). لكي يتم التثبت من ‎daly)‏ الخاصة بنموذج فأر معالج بشكل جيني فإن ‎J‏ غير المعالج بشكل جيني والفأر المعالج بشكل جيني ‎ASYN‏ يتم اختبارهم وبكون هناك عدد من التدفقات في خاضعين معالجين تمت معالجتهم بمادة ناقلة والتي تكون هامة بشكل كبير من الناحية الإحصائية بالمقارنة مع عينة مقارنة ‎VO‏ غير معالجة تمت معالجتها بمجموعة المادة الناقلة (م*#***) > 001 ‎(v0‏ تمت معالجة ‎Chall‏ ‏المعالجة بشكل جيني باستخدام المثال رقم ‎١‏ عند كل من الجرعات الخاصة ب الاختبار والتي يكون لها نقص في الأهمية الإحصائية في الأجزاء بالمقارنة مع الفئران المعالجة بشكل جيني بالمادة الناقلة ‎#p)‏ > 2.5 وم7# <0,؛ في مقابل ‎oh‏ معالجة ب 5171م ). كشف تحليل تبقيع ويسترن الخاص بنواتج تجانس في المخ خاص بالحصين عن تقليل بالأهمية ‎٠‏ الإحصائية في مستويات بروتين ‎ASYN‏ . تم إجراء التقييمات الحيوية الكيميائية للبروتينات باستخدام طرق التبقيع النقطي بالجسم المضاد ل ‎ALL‏ (بما في ذلك ‎(ASYN‏ في مواد تجانس قشرانية. تم التثبت من الفتران التي تمت معالجتها في شكل تقييم بالتبقيع النقطي لجسم مضاد ل 1 من الأوليجومرات في نواتج تجانس قشرانية أوضحت تزايد الأهمية الإحصائية في 811 في جز عصارة خلوية من القشرة الأمامية في فئران معالجة بشكل جيني من ‎ASYN‏ من مادة ناقلة ‎not‏
١7ج‎
تمت معالجتها من ‎ASYN‏ بالنسبة لفئران ‎due‏ مقارنة غير معالجة تمت معالجتها بالمادة الناقلة
(الشكل رقم 5؛ ‎p*‏ > 4,00( إن المعالجة باستخدام المتال رقم ‎١‏ )0 مجم/كجم) ينتج عنها
نقص فى الأهمية الإحصائية فى الأوليجومرات فى ‎gia‏ عصارة خلوية من منطقة القشرة الأمامية
من الفئران بالنسبة لفئران معالجة من ‎ASYN‏ معالجة بالمادة الناقلة ‎vehicle‏ (الشكل رقم ‎to‏
° 8 << الى ( .
ب) نماذج الفأر المعالجة بشكل جيني من السلالة ‎ASYN TY‏
تم توضيح دراسات الترقيم الناعي بواسطة ‎Masliah‏ وأوضح الأقران زيادة الأهمية الإحصائية في
‎ASYN‏ من الترقيم الناعي في أجزاء عصبية قشرانية في السلالة ‎ASYN 6١‏ من فأر معالج
‏بشكل جيني )287(5456):1265-9 ,2000 ‎.(Masliah E. et al., Science,‏ تم إعادة ‎٠‏ التثبت من نتائج المعالجة العصبية المرضية في دراسة التيار باستخدام الطرق التي تم وصفها
‏بواسطة ‎.Masliah and colleagues‏ نتج عن إعطاء المثال رقم ‎١( ١‏ 09 مجم/كجم من
‏الجرعة) نقص فى الأهمية الإحصائية في مستويات ‎ASYN‏ كما تم تحديده بواسطة التأثيرات على
‏الترقيم المناعي ‎ASYN‏ (الأشكال 6 ‎(V5‏ هناك زيادة إحصائية كبيرة في الترقيم المناعي ل
‎> ‏وجسم مضاد ألفا -سينكولين في صورة عدلات قشرانية (*** م*‎ Millipore ‏مع‎ ASYN ‏معالجة بشكل جيني من‎ hE ‏(الشكل رقم ١أ) وفي أجسام الخلية العصبية من‎ ) 0000 Vo
‎ASYN‏ (** > )4,0( (الشكل رقم ‎dually (QT‏ لعينات مقارنة نسبية غير جينية / المادة
‏الناقلة. ينتج إعطاء المثال رقم ‎١( ١‏ و© مجم/كجم) نقص إحصائي كبير في ألفا- سنكولين مرقم
‏حيوي في عدلات قشرانية ( الشكل رقم ١أ)‏ ( #### > ‎١٠‏ .,. في مقابل الفئران المعالجة بشكل
‏جيني ‎ASYN‏ باستخدام مادة ناقلة) و ونقص هام غير إحصائي في عدد من أجسام خلية عصبية ‎Yo‏ مرقمة بشكل مناعي عند © مجم/كجم (الشكل رقم 1<( .
‏بالإضافة إلى ذلك ؛ تمت ملاحظة المعالجة العادية من المرقمات المرتبطة بالضمرو العصبى
‎.GFAP (NeuN « tyrosine hydroxylase ‏تشتمل على هيدروكسيلاز تيروسين‎
‏وكما هو موضح في الشكل رقم ‎A‏ فقد تمت دراسة تأثير المثال رقم ‎١‏ عند 0,0 مجم/كجم و١‏
‎h —‏ 7 — ‎ASYN‏ 61 باستخدام اختبار أداء حركة بإشعاع دائري كما م وصفه أعلاه. هناك زبادة كبيرة في عدد الانزلاقات فى ‎due oly‏ المقارنة المعالجة ب ‎ASYN‏ التى تمت معالجتها كما تمت مقارنة ذلك مع خاضعين من عينة مقارنة من ‎OE‏ غير معالجة (****م0 > ‎(vee)‏ عند ‎١‏ ‏مجم/كجم. ينتج عن مثال المعالجة رقم ‎Guat ١‏ كبيراً من الناحية الإحصائية (نقص في مرات © الانزلاق) في ‎olf‏ معالجة بشكل جيني ‎ASYN‏ بالنسبة لفئران معالجة بشكل جيني تمت معالجتها بشكل جيني من المادة الناقلة ‎ASYN‏ (م## > ‎Neg .).0٠‏ 0+ مجم/كجم فإم المثال رقم ‎١‏ لا ينتج عنه نقص من الناحية الإحصائية في مرات الانزلاق. ومع تلك النتائج فإن ذلك يوضح أن المثال رقم ‎١‏ يحسن تتائج المقياس الحسي والنتائج الحيوية الكيميائية والنتائج العصبية المرضية في نموذج فئران معالجة بشكل جيني. أثبتت تلك النتائج أن ‎٠‏ إعطاء المثال رقم ‎١‏ ينتج ‎die‏ تحسينات في قياسات السلوك والقياسات الحيوية الكيميائية والقياسات المرضية العصبية في نموذج فأر معالج بشكل جيني من مرض باركنسون/ العته بأجسام ليوي ‎.(PD/DLB)‏ ‏المثال الحيوي لا تطور المرقمات الحيوية أ) عدات بلعات برازية ‎Fecal Boli Counts‏ ‎٠‏ في إطار الجهود الرامية إزاء تطوير المرقمات الحيوية الوظيفية والحيوية الكيميائية ‎Jal) ALE‏ تم إجراء تقييمات إضافية؛ تتضمن تقييم إحصاءات بلعات برازية تم إنتاجها في بيئة جديدة ومستويات قلبية ما بعد الموت من ‎ASYN‏ ‏كان للإمساك المزمن في مرضى باركينسون انتشار بنسبة ٠9680-5؛‏ ويمكن أن يسبق التشخيص بما ‎up‏ عن ‎Yo‏ عام ) ,)17(46 ,2011 ‎Awad, R.A.
World J.
Gastroenterol.‏ ‎٠‏ 5035-5048؛ 144-151 ,)310(1-2 ,2011 ‎.(Kim, J.S. et al., J.
Neurol.
Sci.‏ تتضمن الأعراض ذات الصلة أزمنة انتقالية منخفضة وأشكال شذوذ ‎sphincter gaz) EMG‏ « مُنْعَكَسات تثبيطية مُسْتقيمية شَرّجية ‎(rectoanal inhibitory reflexes‏ وتصاحبها نتائج مرضية رئيسية تتضمن أجسام ‎Lewy‏ في النويات ‎nuclei‏ والأعصاب ‎nerves‏ الباراسمبثاوية ‎parasympathetic‏ وخلايا عصبية مولدة للدويامين منخفضة ‎decreased dopaminergic‏
لاا ‎Sly neurons‏ هذا الخلل الوظيفي ‎gill‏ من خلال مستويات نشاط منخفضة؛ تغييرات في النظام الغذائي (الطعام والماء)؛ وتأثيرات أدوية مرض باركينسون. تضمنت دراسة منشورة مبكرة تقرير بأن ‎hill‏ المحورة وراثياً من السلالة ‎ASYN‏ 61 كان لها حركيات قولونية منخفضة؛ خرج ‎Gln‏ منخفض» ووزن منخفض ( ‎Wang, L. et al.‏ ‎Motil. 2012, 24(9), e425-436 ©‏ .0109850060160ا6). للدراسة الحالية؛ تم إجراء تقييم إحصاءات البلعات البرازية فيما يتصل بجلسة اختبار نشاط حركي تلقائي. في نهاية جلسة اختبار من خمس ‎kali‏ أحصى القائم على ‎Lad‏ عدد البلعات البرازية الموجودة في حجرة الاختبار» وبتم تقديم النتائج في الشكل 9. كان لفئران محورة وراثياً من السلالة ‎ASYN‏ المعالجة بمادة ناقلة انخفاضات كبيرة إحصائياً في البلعات البرازية التي تم إنتاجها في بيئة جديدة بالنسبة ‎٠‏ إلى ‎gfe‏ المقارنة غير المحورة وراثياً المعالجة ‎sale‏ ناقلة (05<*0.). لم يكن للمثال ‎١‏ أي تأثير على عدد البلعات الذي تم إنتاجه في فئران غير محورة ‎(Lh‏ لكنه احتفظ بالوظيفة في ‎Ob‏ ‏محورة ‎ASYN Lily‏ عند 5, مجم/كجم (#0 < .,. مقابل ‎oh‏ محورة ‎Wis‏ من السلالة ‎ASYN‏ معالجة بمادة ناقلة) و١‏ مجم/كجم (1<###0 ‎vo‏ ,+ مقابل فئران محورة وراثياً من السلالة ‎ASYN‏ معالجة بمادة ناقلة). ب) الوظيفة القلبية مثل الخلل الوظيفي ‎dilly‏ يمكن أن تسبق التغييرات في الكيمياء الحيوية القلبية والوظيفة القلبية تشخيص مرض باركينسون بحوالي ‎٠١‏ عام أو يزيد. تتضمن أشكال التبديل الوظيفية التي تم تحديد خواصها بشكل جيد في مرضى ‎PD‏ اختلاف معدل القلب المبدل ‎ladle ally‏ الدّم الاليصابي )-259 ,117 ,2013 ‎Kaufmann, H. et al., Handbook Clin.
Neurol.‏ ‎٠٠‏ 278؛ 572-580 ,)46(3 ,2012 ‎Senard, J.M.
Jain, 5. et al., Neurobiol.
Dis.‏ ‎Post, K.K. et al., tet al., Rev.
Neurol. (Paris) 2010, 166(10), 779-784‏ ‎(Parkinsonism Relat.
Disord. 2008, 14(7), 524-531‏ تصاحب هذه التغييرات الوظيفية نتائج مرضية تتمثل في فقد تغصيب نُورأذريني بعضلة القلب ووجود تكدسات من ‎ASYN‏ ‏في الأعصاب المستقلة القلبية ) ,(310)1-2 ,2011 ‎Jellinger, K.A., J.
Neurol.
Sci.‏ ‎Yo‏ 107-111). أظهرت أشكال تحديد السمات السابقة للوظيفة القلبية والكيمياء الحيوية في ‎Ob‏ ‏ل
—VA- ‏في الجدران البطينية والشريانية من القلب‎ hASYN ‏وجود‎ 61 ASYN ‏محورة وراثياً من السلالة‎
Fleming, S.M., J. ) noradrenergic fibers ‏الواقعة ضمن الألياف الثورأذريني‎ ‏للدراسة _الحالية؛ تم إجراء تقييمات لبقعة‎ (Parkinsons Dis. 2011, 1(4), 321-327 ‏قلبية بواسطة تحليل بقعة ويسترن للتأكد من الوجود في نسيج‎ ASYN ‏ويسترن ما بعد الموت ل‎ ‏على المستويات القلبية المحورة وراثياً من‎ ١ ‏ولتقييم تأثيرات المثال‎ ASYN ‏من‎ Lily ‏قلبي محور‎ © ‏في فئران‎ ASYN ‏كان هناك زبادة إحصائية كبيرة في مستويات قلبية من‎ .)٠١ ‏(الشكل‎ ASYN ‏معالجة بمادة ناقلة بالنسبة إلى فئران المقارنة غير المحورة وراثياً‎ ASYN ‏محورة وراثياً من السلالة‎ ‏المعالجة بمادة ناقلة (م***<1 0 + ,+( كانت هناك انخفاضات كبيرة إحصائياً في البلعات البرازية‎ ‏التي تم إنتاجها في بيئة جديدة بالنسبة إلى فثران المقارنة غير المحورة وراثياً المعالجة بمادة ناقلة‎ ‏غير محورة‎ Ol ‏أي تأثير على عدد البلعات الذي تم إنتاجه في‎ ١ ‏(م*<#.,). لم يكن للمثال‎ ٠ 10> HD) ‏عند 0+ مجم/كجم‎ ASYN ‏محورة وراثياً‎ ols ‏لكنه احتفظ بالوظيفة في‎ (lg) ٠. VORP) ‏بمادة ناقلة) و١ مجم/كجم‎ dallas ASYN ‏مقابل فئران محورة وراثياً من السلالة‎ ‏معالجة بمادة ناقلة). كانت هناك أشكال مواءمة‎ ASYN ‏من السلالة‎ Lily ‏مقابل فئران محورة‎ ‏معالجة بأي من‎ ASYN ‏محورة وراثياً من السلالة‎ Olid ‏في‎ ASYN ‏لمستويات‎ Lilian) ‏واضحة‎ ‏معالجة‎ ASYN ‏من السلالة‎ Why ‏محورة‎ ol ‏بالنسبة إلى‎ ١ ‏مجم/كجم من المثال‎ ١ ‏أو‎ 10 Vo .)... . ١1 > #HHIP) ‏بمادة ناقلة‎ ‏ج) أشكال التصوير الشبكية‎ ‏الساينوسلين من بروتين‎ WY Abnormal accumulation ‏تم افتراض التكدس غير الطبيعي‎
Wal ‏لتشكل أساس لموت‎ (ASYN) neuronal protein alpha-synuclein ‏عصبي‎ ‎.)018( Lewy ‏وخرف بأجسام‎ (PD) ‏العصبية والخلل الوظيفي المتشابك في مرض باركينسون‎ ٠ ‏تم تطوير المركبات التي تتداخل بشكل انتقائي مع ديناميكيات طي البروتين من ألفا الساينوسلين‎ ‏ومنع تكوين الدايمرات المنتشرة وتقييمها بشكل إضافي في النماذج الحيوانية. توجد التغييرات في‎
Botha, H. et al., Parkinsonism Relat. ( ‏الوظيفة المرئية في بعض مرضى باركينسون‎ 80015-1//01081, I. et al., Behav. Neurosci. Disord. 2012, 18(6), 742-747
Bodis-Wollner, I., Parkinsonism Relat. Disord. ¢2013, 127(2), 139-150 Ye ot
4لا
Javaid, M.A. et al., Parkinsonism Relat. Disord. 2012, ‏«2013؛‎ 19(1), 1-14 ‎(18(Suppl. 1), 5100-3‏ والتقارير الأخيرة قدمت تغييرات مرضية محتملة في ورم دبقي ‎PD‏ ‏أظهرت دراسات طبوغرافية الترابط البصري ‎(OCT)Optical coherence tomography‏ ‏طبقة ليفية عصبية من الشبكية منخفضة في مرضى باركينسون ( ‎Yu, J.G. et 8٠., PLOS‏ © 6885718 ,)9(1 ,2014 006). أفصحت تقييمات ما بعد الموت ترسيبات ‎ASYN‏ في شبكية ‎.(Bodis-Wollner, I. et al., Ann. Neurol. 2014, 75(6), 964-6( PD ‏ظهرت جدوى التقييمات للصور الشبكية الطولية المتكررة من ‎@—GFP- ASYN‏ في نموذج فأري ‏محور وراثياً من 0000678 من 018/00 ‎lls‏ في صورة طريقة لتقييم تقدم التغييرات الخاصة ‏بالضمور العصبي في النماذج الحيوانية من مرض باركينسون ( ‎Rockenstein et al.,‏ ‎‘Retinal scanning evaluations of alpha-synuclein-eGFP deposition in a ٠ transgenic mouse model of PD/DLB,” Society for Neurosciences, Annual ‏أظهرت السمات المرضية المتقدمة في شبكية‎ .(Meeting, 2013, Abstract No. 329.06 ‏بما يوفر وسائل لتقييم غير بضعي ومتكرر للتدخلات‎ (ONS ‏مضاهاة لممرض‎ 8 .PD/DLB ‏العلاجية المحتملة في نموذج فأري محور وراثياً‎ ‎٠‏ .تم إجراء هذه الدراسة لتحديد أثر ‎١ JU‏ ( شهور من الإعطاء في البريتوني بمقدار صفر وك مجم/كجم) في وجود ممرض شبكي من ألفا السايتوسلين ‎(ASYN)alpha-synuclein‏ وتقدمه في دراسة تصوير شبكية طولية في نموذج ‎JB‏ محور واثياً يعاني من مرض باركينسون/الخرف بأجسام ‎Lewy‏ (00/018). يعبر الخاضعون من الفئران المحورة ‎Wi‏ بشكل فائق عن ألفا- ساينوسلين- 6 (بروتين فلوري أخضر) تحت معزز 00065-بيتا وتتم الإشارة إليها بشكل شائع ‎Rockenstein, E. et al., J. Neurosci. ( 0071678 ‏من‎ Wily ‏على أنها فئران محورة‎ ٠
ASYN-GFP ‏من 5011678 عن‎ Lil); ‏يعبر فأر محور‎ (Res. 2005, 80, 247-259 ‏ضعف أكبر مقارنة بفئران المقارنة غير المحورة وراثياً. تعد‎ 5-١ ‏ملتحم عند مستويات بمقدار‎ ‏هي الأعلى في النظام الطرفي؛ المتضمن مناطق القشرة‎ ASYN ‏ب‎ ONS ‏مستويات التعبير عن‎ ‏تنشر التوزيعات الخلوية من سمات‎ PDNGT8 ‏من‎ Lis ‏محورة‎ Oh ‏الجديدة وقرن آمون» من‎
Am ‏المتضمنة التكدسات في أجسام الخلية؛‎ ASYN-GFP ‏متعلقة بممرض ساينوسلين متطابق مع‎ ‏صبغ لبد عَصَبِي؛ صبغ نقطي متشابك؛ وترسبات مُحِيْطَة بأَْعيّة.‎ ‏أساسية قبل المعالجات البادئة وثلاث‎ dad ‏تم إجراء ما مجموعه أربع جلسات تصوير؛ تتضمن‎ ‏جلسات تصوير متعاقبة عند فواصل زمنية من شهر واحد تقريباً. أظهر تحليل الصور الشبكية‎ ‏زيادات كبيرة إحصائياً في نسبة مئوية‎ )١١ ‏(الشكل‎ ASYN-GFP ‏للنسب المئوية من الصورة ب‎ 0 ‏محورة وراثياً عند القيمة الأساسية قبل‎ of ‏في شبكيات‎ ASYN-GFP ‏من مساحات الصورة ب‎ ‏بمادة ناقلة) ولكل مسح تالٍ‎ dallas Wis ‏غير محورة‎ OU ‏بدء المعالجات (م**<01,. مقابل‎ ‏معالجة بمادة ناقلة). انخفضت‎ Thy ‏غير محورة‎ hE ‏(م*<5... وم***<1.... مقابل‎ ‏المحورة وراثياً التي تمت معالجتها‎ dl ‏في‎ ASYN-GFP J ‏النسبة المثوية من مساحة موجبة‎ ‏يوم من المعالجة والمداومة للنقطة الزمنية الخاصة‎ To ‏مجم/كجم) بعد تقريباً‎ ©) ١ ‏بالمثال‎ ٠ ‏معالجة بمادة ناقلة).‎ ASYN ‏محورة وراثياً‎ hy ‏مقابل‎ +0 0 ١1< ####0( 90 ‏بالتصوير باليوم‎ ‏بروتين فلوري أخضر محيط‎ (VY ‏(الشكل‎ ASYN-GFP ‏أظهر تحليل إحصاءات جسيم موجب ل‎ ‏وليست غير محورة وراثياً. ظهرت زيادات‎ (Lily ‏بالوعاء وعصبي مستمر مرقم في فثران محورة‎ ‏ملحوظة بشكل إحصائي في إحصاءات الجسيم 8571-6505 الكلي في الشبكية لفئران محورة‎ ‏غير محورة وراثياً معالجة‎ Oh ‏وراثياً عند القيمة الأساسية قبل بدء المعالجات (م5<*0 ,+ مقابل‎ Vo ‏مقابل فئران غير محورة‎ ٠,0 ‏عند 10 يوم من المعالجة تقريباً (م**<1‎ fad ‏بمادة ناقلة) ولمسوح‎ ‏في فئران محورة‎ ASYN-GFP J ‏وراثياً معالجة بمادة ناقلة). تناقص عدد الجسيمات الموجبة‎ ‏مجم/كجم) بعد ما يقارب 0 يوم من المعالجة‎ ©) ١ ‏تمت معالجتها بالمثال‎ ASYN ‏وراثياً‎ ‏محورة‎ Ch ‏مقابل‎ ٠,0 1< ‏والمداومة خلال النقطة الزمنية الخاصة بالتصوير باليوم 90 (م##‎ ‏معالجة بمادة ناقلة).‎ ASYN ‏وناثياً‎ ٠ ‏مجم/كجم لكل يوم؛ لمدة ؟ شهور)‎ ©) ١ ‏توضح النتائج من هذه الدراسة أن الإعطاء الوارد بالمثال‎ ‏تعبر بشكل مفرط عن‎ Wy ‏محورة‎ hl ASYN ‏يعطي تغييرات مفيدة في ممرض شبكية‎ ‏كما نموذج 00/018. تعطي كذلك هذه البيانات قياس دليلي إضافي للتأثيرات المفيدة‎ ASYN ‏بواسطة طريقة تصوير قابلة للنقل بشكل محتمل.‎ ١ ‏للمثال‎

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١‏ مركب يكون عبارة عن: سس لأس" ب٠-‏ ١-(١-(11١-اندول-3-يل)كسان-١حيل)-؟- ‎RT|‏ م ‎YN RA‏ 3 ‎sO BER EE‏ ‎diet)‏ ببرازين- ‎١‏ -يل)ثيازول- *-كربوكساميد © ‎ON,‏ سن ‎N—(1—(1H-Indol-3-yljhexan—-2-yl)-2-‏ ~ ‎(4-methylpiperazin—1-yl)thiazole-5-‏ ‎carboxamide‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. "- مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ والذي يكون ‎Ble‏ عن: سمي ‎oN‏ —— (5)- ل١1-(١-(11١-اندول-‏ ؟-يل)هكسان-١-‏ يز ‎SNE‏ ) ‎pS‏ يجب 1 1 01 الب ‎wy © iB . :‏ = يل)-7-(4 -ميثيل ببرازين- ‎١‏ -يل)ثيازول-*- ! 8 كربوكساميد ‎N-(1-(1H-Indol-3~-yl)hexan-2-yl)-2~‏ ‎(piperazin—1-yl)thiazole-5-‏ ‎carboxamide‏ ‎a]‏ أو ملح مقبول صيدلائياً منه. ‎-Y‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ والذي يكون ‎Ble‏ عن: ‎a “ANN —‏ الخ ل اي اا 8 ‎Re‏ ‏()- ل١1-(١-(111-اندول-‏ 7-يل)هكسان-؟ يا ‎AT‏ 1 ‎hal 5 > > Nand‏ > مح يا 1 يل)-1-(4 -ميثيل ببرازين-١-يل)ثيازول-*-‏ فب لم كريوكساميد ا
    ‎A \ —‏ — ‎N-(1-(1H-Indol-3-yl)hexan—-2-yl)—-‏ ‎2-(2-(4-methylpiperazin—1-‏ ‎ylethyl)thiazole-5-carboxamide‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ؛- تركيبة صيدلانية تشتمل على: (أ) مركب واحد على الأقل أو ملح مقبول صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟؛ 2 و (ب) سواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً. 0 مركب أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟ أو تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية ؛ لاستخدامها في معالجة مرض أو ‎Als‏ طبية مرتبطة بتكتل ‎٠‏ البروتين ‎.protein aggregation‏ - مركب أو ملح مقبول صيدلانياً أو تركيبة صيدلانية للاستخدام طبقًا لعنصر الحماية © حيث أن المرض أو الحالة الطبية يكون عبارة عن مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ داء باركتسون الخرف الجبهى الصدغى ‎fronto-temporal dementia‏ « خرف ‎٠‏ 06060128 مع أجسام ليوي ‎Lewy bodies‏ (مرض جسم ليوي ‎«(Lewy body disease‏ داء باركنسون مع خرف ‎dementia‏ « ضمور النظام المتعدد ‎multiple system atrophy‏ « التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ ؛ مرض هنتنجتون ‎Huntington’s disease‏ ؛ السرطان ‎cancer‏ « الورم الميلانينى ‎melanoma‏ « أو مرض التهابى ‎inflammatory disease‏
    ‎Y.‏ ‏— مركب أو ملح مقبول صيدلانياً أو تركيبة صيدلانية للاستخدام طبقًا لعنصر الحماية © حيث أن المرض أو الحالة الطبية يكون عبارة عن مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ داء باركتسون
    ‎A Ad —‏ — الخرف الجبهي الصدغي ‎fronto-temporal dementia‏ « خرف مع أجسام ليوي ‎Lewy bodies‏ (مرض جسم ليوي ‎(Lewy body disease‏ داء باركنسون 5 مع خرف ‎dementia‏ « ضمور النظام المتعدد ‎multiple system atrophy‏ « التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ أو مرض هنتنجتون
    ‎.Huntington’s disease ©‏ ‎—A‏ مركب أو ملح مقبول صيدلانياً أو تركيبة صيدلانية للاستخدام طبقًا لعنصر الحماية © حيث أن المرض أو الحالة الطبية يكون عبارة عن داء باركتسون 081100501075؛ مرض الزهايمر ‎«Alzheimer’s‏ مرض جسم ليوي ‎Lewy bodies‏ « ضمور النظام المتعدد ‎multiple‏
    ‎.system atrophy ٠‏ 4- مركب أو ملح مقبول صيدلانياً أو تركيبة صيدلانية للاستخدام طبقًا لعنصر الحماية © حيث أن المرض أو الحالة الطبية يكون عبارة عن سرطان ‎cancer‏ أو ورم ميلانيني ‎.melanoma‏ ‎-٠١ Ye‏ طريقة للتداخل مع التراكم الخاص بالبروتين أو تراكمات الببتيد في خلية أو منع أو تبطئة أو عكس أو تثبيط تكتل البروتين أو الببتيد ‎protein or peptide aggregation‏ فى خلية تشتمل على ملامسة الخلية مع كمية فعالة من مركب واحد أو ملح مقبول صيدلانياً طبقاً لأحد عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟ أو تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية ؛؛ حيث يكون التلامس في المعمل أو خارج الكائن الحي.
    ‎a. es‏ ب ‎TRENT Sy ait‏ ‎a em lah‏ م 2 ‎EERE‏ ‏3 نا مدنو ‎RE TA or‏ 0 ‎Pte}‏ بك لا ‎ft‏ ‏ل 0 8 188 1 وا ل 1 ‎Ry:‏ 1 ‎Yo fi: FRY 3‏ ‎FEY‏ 13 1 ‎i RORY if‏ : 1 ‎q A REY 1‏ ا اج - 0 ‎ae‏ ‏ل ام ‎eS‏ راج 1 0 ‎Nao‏ ‏ا ل 0 1 سين ا اا 1 ‎EN‏ اي 1 1 8 ‎fo onl‏ ‎VY‏ ات ل ‎SEES‏ ل ا 1 ‎Noni‏ ‎SRRER‏ ل ‎TE‏ لومي ااا ‎HE‏ لق يم ند ويا : : 1 جا ا ‎SRR:‏ ايام ‎BE‏ خرن 1 الس اد ‎ba] :1 1 Fre RF Be BY Be ESRB ARRAY‏ ل ‎SONEREE He: if RINE‏ الل ‎EERE I 83 SIAN‏ 3 1 ‎TREE RCRA‏ 3% لويم ا الما ‎SREY‏ و ااي ‎i BI ROBE‏ 1 1 ا ‎UREN Be NORE‏ اد ‎REE:‏ الا لي 5 ] ‎ERE §‏ ل ل 3 0 7 0 ‎Ae Bu‏ 1 1 ا ‎SRY 35 NSE‏ ل حا ‎AEE‏ لا ا اع ‎RF BEN‏ 3 1 ‎Sey.
    TX Eth FRECHE: N‏ ب ال جار الا ليت لمحن ان ل ال كني ‎i HH NT BREN I‏ 0 ل لم ‎(titty.‏ ا ا ات 30 2 2005 0 ا اي 0 3 0 ا لد 1 اللي ا ا يات الل ل ل ا ل ا 1 ل ‎Shiny: 3 RES SERINE:‏ لس ين الا ل ‎BERNINA ERE‏ ليد ل ا ‎x reed CE‏ ‎NER ARNE 187 MISERY.
    SHERRIE SARE: TF RHINE JENSRIY‏ 1 ٍ & ل ‎SNARE.
    BEST‏ ا اي ‎EE‏ ل ل ليا اد ‎HE RENEE‏ 1 ‎FLEE RIE 1 ER I Ra EEE 1‏ 1 1 ‎ARRAS i‏ يم د ‎IF RRS ER bY.
    SRR KR.‏ ادا ‎fig‏ 1 ‎ATA FE RNAS FERERRY §‏ ا ا ل ا ا يم انا لل 8 1 § ا ار ‎Bf‏ لل حدم ال اد اللا ل ا و مي ايد ل ا ‎BRE‏ 3 1 ‎ANSE AERISRRY‏ ل ‎PRAISES.
    SNES SSRN.‏ لد ‎Bf SIE‏ ب 1 ‎SEE FERRE §‏ ءا لضت ا سوام الما لخر ا يا عدي اد لا غلا 1 ل لير + لام ا اس لاط للا ل ل لاير اد ل 5 بي 1 ا م اج ا ‎Seta):‏ لتخم ل د د مما ا ل ان ااا 0 ع يذ ‎bad‏ ‎EERIE i‏ ا 33 ‎SREY.‏ د لمجم ‎REAR CIEE‏ يه لل سي ا ‎SN HON H SEPIRSERY.‏ = ل أ الم ا ا د لجيه ‎RHR EEN‏ ا ا الت ا 01 لذ ‎VER‏ اليه ‎ef]‏ ‎RARER JOSAH: + SRE IERIE‏ لم خا ‎ERE‏ ا لو ل دي 13 ‎RN SRR‏ نذا ‎BE‏ 1 1 ‎RAIA: BE RIS SRRIERRY 1‏ م ا ‎AIRE‏ ا ا 0 ‎BY BY RN SEARS.‏ دي ل 1 ‎N‏ ا ‎RSFSR EGY FUSER JARRE: BF NOIR‏ اد ‎THERE‏ م ‎i et Ba WN‏ 1 ‎RRRCRERY 18‏ ل ل 303 0 ‎BH EERE‏ د ‎FE BY‏ لي : لط ديم عل للم لم ل ال شاد ال ا مح ان ل لم ديم ليد لس ا ‎BR‏ ميم ‎BY‏ خخ 1 ‎Hyd‏ ‎BIER NF AER: AHIR‏ دا الخ الا ا ‎BY WM‏ »> 811 ا ‎Tatty: 28 BREE FREI‏ ا الح د اد ‎ERE‏ ا رج لمكا تج ‎Hh ENE BSE BN BN 13 TET‏ 1 ‎RARE NEHRBE 13‏ 1% اانا لكر ‎RESEARCHER ERY.
    SONS‏ ليل ‎A REN SERENE‏ الخ ؛؛ ] ل : ‎THAI EEE Ra TE BS AERTRRY‏ أنه الج الاج ‎I RE BY BY RN‏ : ‎i NE BY HF ORY FUT ESERIES 0 3 A I I REI 1 TR‏ ‎TEV PRIBEN. 15% 0 2 5 SINS: BF IHRE AREY §‏ ذا اندم للب ‎NEE‏ ‎TREES‏ ا 1 ‎IRR.‏ المح لاا بد ‎EAS‏ ا لد أت تج 80500200 3 ‎CRE‏ لح ‎pref NES‏ ب :401 5 ص ‎RR‏ ا 8 ‎is‏ ‏مح ‎RR‏ 8ق ‎pico] ow a‏ 3 ‎woe Ah 0‏ ‎REE TN ;‏ واه 1 ا ال 31 ‎AE‏ ‎EC 3‏ ‎Da ING Noth‏ ل ‎Ee‏ ‎x‏ ‏53 ‎TR‏ ‏“و ‏* ل * ل ‎in 5 id‏ ‎Naik‏ ‏0 5 ‎he 7‏ & - > ‎ER‏ ‏0 ل 3 ا ‎oh +E o‏ ‎toni) ofl‏ ‎ENC SE EE am‏ : جم — _— - - > ¥ 3{ ‎J 3‏ لاسا ا داج اتا ‎em‏ الخ ‎Iu‏ ا ‎cited log‏ 1115 ‎oi =]‏ > اسيلا
    _ A ‏اج‎ ‎Cn ‎RS Lara VE, -— ‏ا ل‎ 0 : ‏م ال‎ 0 By Tha ‏الا صر‎ ‏ا‎ ‎- ‏سسا حت‎ , PRE 8 ‏ا‎ ‏م ا‎ 0 " 5 ver l ‏.ا ٍ ال ب"‎ PECTS ‏لي > ِ ال‎ Yes Tage FS SSE INE ‏موتو‎ Rak # 5 te WE gic Fhe [Nas ‏بكر‎ it] Lit AER VE ‏هتح‎ 5 ite] ‏جوع" مع‎ BR ERE ‏مع‎ a ‏اا ب"‎ ‏شل ؟‎
    - 8 ‏-ي‎ ‏ان لاكقو اننا‎ GFP Tos Ti FE Bh I ‏رحن‎ ‏ل‎ ‎Y Youn ERT fot ‏و‎ ‎0 ‏كرولا‎ #23 i TR x fo ‏[مثال‎ ‎+ ‏شكل‎
    ‎fii‏ تل ‎Toe‏ ‎RRR‏ ا 0 ‎Sosa ERR‏ ‎"i NUR‏ ‎ARN‏ ¥ ‎TR NN‏ = ‎RRS‏ ‎ARN‏ : 8 ‎i Tl nn‏ ‎wy) nn‏ ‎kJ NN‏ ‎aN‏ ‎E RNR a:‏ ‎aS‏ نا ‎ve NN‏ ‎EE ENR‏ ‎RE ER EN‏ ‎RX 8 : RRR‏ 8 ‎SNE‏ اد ‎cme. zm == BEET‏ 2 جم ا كر 5 ‎pt‏ كدير ‎PENSE & BE‏ 3 2 كج ‎OE‏ ‏حلي ‎lk PH‏ ا ‎gels 51‏ رايا ير تحير ‎Lins‏ ‏شكز ‏شكل ؛
    ; : Leow yn wd 2 ‏ل ا‎ Fn ETE ‏رشي‎ ‏ار حلم بت‎ _- Sued pa CEE 0 wd : ‏ل‎ 8 isa REY EN NER ‏الح‎ SS ‘ _— oS 8 NN RARER ‏ا ا جا‎ 88 HER ER RE rs Sel © an Se RN aN ‏ل‎ SO Ss SR ona RN RE in EON GE man La Nn ee 00 Sam haa EE EE ERT bow ‏الات الا‎ Gmmmam ‏ا‎ an nN pic ‏الما‎ nmi ib Nik Raa nN 2 ‏ال ا ال سي‎ mas ‏ا‎ hn XN aa wa % SRE EE ERIE Nh RR nN a =d ‏ل‎ es EY NN = 8 ‏ا‎ ‏متا 0 ا لاد‎ SEER Tan NE EE Ey ‏شي‎ 0 SER sm NN REN na fs ERE EE EE RONAN NR “3 Thon samen maa LL nn LL CRY == BB BB BB aN 7 0 ‏الت الا‎ Raine NN SL LL : a IR Ss Re ‏ال‎ RRA HER ah ‏ل‎ Sol SS ss RES RRR REE RS RR SS St cnt aay RR RRR SR pense nn HN nh 0 0 ‏ا ال‎ NR NN Anam semis SE RNR TREE 8 a Toon oom maaan LL Nn nn TB BB BB BB BB 7 I | ‏لالد‎ ‎َ,| ‏ما‎ ii Sa rr PESTS PE ‏قي‎ % FES 3 ‏م كج 4 نم كحي تافل‎ &
    ; . : Ry : ‏ا‎ 5 & 0% Tes A Loli ‏حي حورل‎ AEE ‏ضور‎ & 5 7 ‏اير‎ ‎N ‎> ‏شكل‎
    ‏ا ااا‎ ‏أ اد‎ ARTES a Nay ‏م‎ ١ ‏وا ا ا‎ ‏ا‎ 8 TT. + RR Ly \ = ‏اس‎ | 4 Qo - I] 8 CO,OSOGOOGESESSESSSE.sE ‏احج‎ ‎2 Ty 3 RE 3 w 3 A ic he! 0 = 3 ١ 1. 45 he A a 4 ‏ب حي‎ 0 ‏ب‎ ‏مم م ل ا‎ L. = 1 ‏الب‎ | 2 ‏ل‎ ‏ص‎ - - a © 8 3 ‏لا‎ RPA] Be ‏حمل‎ pes 3 a aes ‏ج‎ 0 1 a FEN RT FY Lx]
    AR... A YE FTE NN Ey 1 1 HB: TH aS... 3 i LL HE 5 OW A 3 NE 0 : i Lk RE ei: a | 5 ER ey ARR a RR N ‏ا‎ ‏ا‎ TT TT hay ‏د‎ ‎1 TERRE, a, NS ¥ ١ — fs ‏وي‎ ‎er R sm : p= 1 1 7 ‏عند اا‎ 3 Pe % ‏ا‎ 3 g frases | & Hi - 5 ‏ل‎ bl waa Lom none tf ERE Sa 4 H | ia pases ‏و‎ ‎wa oy be a ‏أن‎ ‏المي اده اد‎ + ‏كد‎ ‏ال ا‎ ‏شيا‎
    _ q «= de ‏ممت متعم‎ 1 _— | Ra ‏سين‎ ait ‏ال‎ peed ‏لبا مر‎ . ‏انا سس‎ 3 : ‏توباضيش‎ PEN ‏مرق‎ ‏عع‎ = ey E114 SH EE — ‏تت ل‎ » ; RE 1 ‏لع‎ EN y 8 ‏ال 1 اب‎ RR calm al ER 85 1 NN a RoR 8 | RN | ‏يا‎ RN 3, ios | RY Co RN pe | RS | RY i SEE RORY a RN ‏جد‎ 0 PRR ei] SEE FJ ren oy Nn a 0 SRR na Sa! PN ; GE NN Hae NN 1 Sa RN SE RON 0 ‏الات ل‎ INE wit . a] RS SE SRN , ae ES ES (av ‏عر الأ 5 ا‎ a CE ‏كور تجو ا جو تج نان عي لك لا رك‎ 0 peg 8 0 3 3 _ 7 - a ‏متجيا انا‎ AESYN HI ‏حير حورل‎ EE IE ‏كار عا«‎ ede ‏زان‎ EE aE hid Sp I Hed N Sins + LINE ‏عذاك‎ ‎te kk " AN * EE ————— Tn a : ‏من ا‎ : 2 uh y ‏ا حم‎ EN 1990: ‏وده‎ RR L = de nn RRR | Ea a | RY » ‏ا‎ ‎3 a Kea NN es 8# ‏ا ا‎ RY Sas! RS SN ERI 0 NY SEE RR w= [ Eames I RE Sa ROE Hh 3 21 "0 ‏ا‎ AR a 0 BERS SY SR RN PE a RS a NR a CR Rei Ry sm] AN NN A 5 J be Re NN ER nN Ly Co] RE Sa] REN hw ‏نا أ ل‎ ‏ال‎ NNN a ANN 3 ‏ل‎ NNN ‏الت‎ NNN ‏ا‎ “1a los ‏ا‎ WE AJR SIE, of JC ‏نم تبي ! حي تع الال كو تح ما تجح ناا‎ ‏بسار اله‎ ES | ‏بتثشقفقشثتنبتتة‎ ‎: To Sky Fer aa = LTE ‏مجع‎ ‎Whe ‏تحور وزاليا غير متحور‎ ATTN feel UR ‏ل افاج‎ RX To ‏التهانية‎ aR SN GFAP we. ; 5 Took ‏ديد‎ ‎BS # ‏ب‎ ‎HEE a] ES ji = ma 3 ‏بن ل بج اذب‎ be Bond Il NN 1 NN hy C1 RY nn SEE 5-3 RN ‏ات‎ ‎i oP [nis Na Re a : RRR RRR Epes SN fe gna RN Res RN Eo] ROR i ‏خب‎ ‎® [| RN Ba NN t oi NN Ea NOY 2 | RAN ‏أل‎ RN ‏ل‎ RNR ‏ل‎ RN Lo] RN Cal NL N ot ‏كج ار كج ليا مما نم‎ I. sai Ti Yam aT RE ‏الي لمر تدج‎ as 5 = ‏ال‎ call icon ci HE TR PR eta af ةينارع‎ este AEYN WY ‏محر‎ gs SAE ‏ود‎ ‎& HN LC a
    Ts ‏سس‎ B ‏مسساسسمسسنرل->ر-نسسسنويئ”‎ ٠. ‏.سل71للسسننبت‎ ‎RR RR RR : RE ‏تجن تيت‎ Y RR I k LL 3 Ga + RRR RARE ‏ل‎ Aan Na ‏ا ال ل‎ hh a LL ‏اا‎ ‎NR NN RRR FRR TRAE RRR RR TR Sh Th ART RRS LE EE ‏ان‎ ‎RR NN Ak ARR ‏اللا‎ EE EE hs RRR RRR RA RN REE ERE ARETE aaa pone See aS MRS nha ‏ل‎ Sans RTT ay + has 8 ‏جل ال‎ LL nh ‏اا‎ ‎Bape SR fs RRR nk TRY & 0 Re] MRR aS Raa fan or fe ot , J) ‏ا ا اقل‎ Bu ‏كج‎ Red Bey $= vy LE FR Li ‏تتحورل ربا‎ ad ie ‏لحر متحي‎ ra A oe
    ‎I‏ - عدات البلعات البرازية ‎a‏ 0 يع ٍ * با ‎ae , .‏ 3 ‎EAR‏ ‏الم 8 ‎sin‏ ب 22 1 } ‎Yq Ee sr‏ مووي حاتت : لح إ : + 3 مجن ‎a Si 5 Sm Sr‏ ا + ‎hl ae‏ نار كيجي #خراكج نال ‎SH Sl‏ ‎ASYM‏ مجح 1 عم جحي ا م ' حور وزاك فير ‎Lin gees‏ جا ‎a‏ ‏بج
    6+ * 0 * or 1| = 2 ‏أل‎ ‎Ht wl @ + ‏الل‎ # - N : 1 - £2 8 . A 4 4 yl ‏ا‎ ‎0 0 ‏بق‎ ‎LJ 5
    LS . Ld 1 + - ® |] £3 i on 1 & wy a # - ‏انب‎ ‎by : . a 4 ‏ب‎ * » wl iy] A 4 EE ad » 8. 1 1 : * 1 ‏ب‎ ‎* 4 » cu ka ‏الج اب‎ J | : | 43 = ‏لي‎ = we wr * ‏ل % ب د‎ 7 a ESE hr ٠١ Se i 10¢Y om =) oo Fo = 3 i= " ‏م8‎ cs \ 8 ‏ال‎ ‎3 5 : = 3 CE ‏ا ااي‎ ‏اي تاج‎ ‏دقع‎ ‎= by = by ERE NRE + rs < : ‏صل‎ BH ER & iL © ‏ل‎ has 3) i FEE J ‏ا "م 4 "م‎ : ob 3 ‏ون‎ wl 4 oo J JR en ‏علا‎ A : ZA f. * 8 55 2 wat € Jo g 0-03 8 : Bg 3
    Lo . ٍّ ‏شعي‎ hi a ‏ويه مسج ات وو‎ ty ‏شكل‎ ‏لب‎
    اج ‎q‏ _
    اد لما = ‎lo)‏ ‏= ‏= ‎ayo‏ ‏افلا ‏ل 5 يخ الى ‎Sa‏ ‎yom‏ ‏= ‏ف ~ - قا ‎IA‏ ‏© يقي 3 ‎RS‏ 5 4 2 ا عل ب 5 الحا ل 2 بل ان 3 ْ 8 ‎ype -‏ ‎i‏ ‎NE SI‏ ‎ET‏ ; علا ل 2 اح 0 ‎how Per iE‏ ا 3 1 ا ب 0 ال ل تح 0 1 ‎i‏ ‏يح على 5 5 د 2 "0 / ]1 ‎y ES‏ > 2 ‎eo] :‏ ين 1 ‎El a‏ - ََ م جرح ‎perme 1‏ 5 ا شكل ‎vy‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516371579A 2014-01-29 2016-07-28 مركبات أميد أريل غير متجانس كمثبطات لتكدس البروتين SA516371579B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461933246P 2014-01-29 2014-01-29
US201462078895P 2014-11-12 2014-11-12
PCT/US2015/013263 WO2015116663A1 (en) 2014-01-29 2015-01-28 Heteroarly amides as inhibitors of protein aggregation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371579B1 true SA516371579B1 (ar) 2019-07-16

Family

ID=52484559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371579A SA516371579B1 (ar) 2014-01-29 2016-07-28 مركبات أميد أريل غير متجانس كمثبطات لتكدس البروتين

Country Status (38)

Country Link
US (3) US9738635B2 (ar)
EP (2) EP3099684B8 (ar)
JP (2) JP6619741B2 (ar)
KR (1) KR102383038B1 (ar)
CN (2) CN111039939B (ar)
AP (1) AP2016009347A0 (ar)
AU (1) AU2015211119B2 (ar)
BR (2) BR122018001892B1 (ar)
CA (1) CA2937967C (ar)
CL (1) CL2016001918A1 (ar)
CR (1) CR20160394A (ar)
CY (2) CY1120348T1 (ar)
DK (2) DK3099684T3 (ar)
EA (1) EA032374B1 (ar)
EC (1) ECSP16070327A (ar)
ES (2) ES2808978T3 (ar)
HK (1) HK1231470A1 (ar)
HR (2) HRP20180813T1 (ar)
HU (2) HUE050964T2 (ar)
IL (1) IL246987B (ar)
LT (2) LT3348556T (ar)
ME (1) ME03800B (ar)
MX (1) MX2016009896A (ar)
MY (1) MY187450A (ar)
NZ (1) NZ722487A (ar)
PE (1) PE20161393A1 (ar)
PH (1) PH12016501493B1 (ar)
PL (2) PL3348556T3 (ar)
PT (2) PT3099684T (ar)
RS (2) RS60547B1 (ar)
SA (1) SA516371579B1 (ar)
SG (1) SG11201606108RA (ar)
SI (2) SI3099684T1 (ar)
SM (2) SMT201800318T1 (ar)
TR (1) TR201809440T4 (ar)
UA (1) UA118209C2 (ar)
WO (1) WO2015116663A1 (ar)
ZA (1) ZA201605246B (ar)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201809440T4 (tr) 2014-01-29 2018-07-23 Ucb Biopharma Sprl Protein agregasyonunun inhibitörleri olarak heteroaril amidler.
ES2885049T3 (es) * 2015-07-29 2021-12-13 UCB Biopharma SRL Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
CN107625767A (zh) * 2016-11-25 2018-01-26 刘淑兰 一种治疗慢性盆腔炎的药物
EP4467565A3 (en) 2016-12-21 2025-03-12 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
EA201991753A1 (ru) 2017-01-26 2020-01-14 Юсб Байофарма Спрл Алкоксибисгетероарильные производные в качестве модуляторов агрегации белков
KR20190111080A (ko) * 2017-01-26 2019-10-01 유씨비 바이오파마 에스피알엘 단백질 응집의 조절제로서의 비스-헤테로아릴 유도체
ES2884145T3 (es) * 2017-01-26 2021-12-10 UCB Biopharma SRL Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
AU2018265584B2 (en) * 2017-05-12 2023-09-28 Ludwig-Maximilians-Universität München Phenyl-heterocycle-phenyl derivatives for use in the treatment or prevention of melanoma
CA3108484A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Anthony Stewart Campbell Inhibitors of microbially induced amyloid
WO2019089640A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Loma Linda University Methods for treating traumatic brain injury
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
WO2023125376A1 (zh) 2021-12-27 2023-07-06 上海京新生物医药有限公司 作为蛋白质聚集抑制剂的稠合双环杂芳基酰胺化合物
GB202213796D0 (en) * 2022-09-21 2022-11-02 Wista Lab Ltd Tau aggregation inhibitors
CN120265630A (zh) * 2022-11-02 2025-07-04 Ac免疫有限公司 用于诊断tdp-43蛋白质病的新化合物
WO2024184179A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 UCB Biopharma SRL Minzasolmin for use in the treatment of parkinson's disease
WO2024184180A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 UCB Biopharma SRL Minzasolmin for use in the treatment of parkinson's disease
WO2025002040A1 (zh) * 2023-06-25 2025-01-02 上海京新生物医药有限公司 双环杂芳基酰胺化合物的晶型及盐、制备方法和用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1463997A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
EP1565446A1 (en) * 2002-11-28 2005-08-24 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
CN101385722A (zh) * 2003-02-27 2009-03-18 乔安妮·麦克劳林 预防、治疗和诊断蛋白聚集疾病的方法
KR20070018824A (ko) * 2003-12-19 2007-02-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 카나비노이드 수용체 조절제인 아자비사이클릭헤테로사이클
TW200528455A (en) * 2003-12-19 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
DK1697371T3 (da) * 2003-12-19 2007-09-17 Bristol Myers Squibb Co Azabicykliske heterocykliske forbindelser som cannabinoidreceptormodulatorer
AP2373A (en) * 2004-08-26 2012-03-07 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds asprotein kinase inhibitors.
AU2005287692B2 (en) * 2004-09-20 2012-07-12 4Sc Ag Novel heterocyclic NF-kappaB inhibitors
SE0403119D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20100168102A9 (en) * 2005-07-11 2010-07-01 Devgen Nv Amide Derivatives as Kinase Inhibitors
BRPI0614188A2 (pt) * 2005-07-29 2011-03-15 4Sc Ag compostos inibidores heterocìclicos de nf-kappab, uso dos mesmos e composição farmacêutica
BRPI0709595A2 (pt) * 2006-03-15 2011-07-19 4Sc Ag inibidores de nf-kapab heterocìclicos
EP2081892A4 (en) * 2006-11-17 2014-03-05 Donald F Weaver COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF PROTEIN DISAPPEARANCE
US8450481B2 (en) * 2007-06-14 2013-05-28 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibiting protein aggregation, and methods for making and using them
US8598356B2 (en) * 2008-11-25 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
GB0910003D0 (en) * 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2776480A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
WO2011084642A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-14 Neuropore Therapies, Inc. Compound suitable for the treatment of synucleopathies
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2013134371A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Neuropore Therapies, Inc. Methods and compounds to be used in the treatment of neurodegenerative diseases
CN104363903A (zh) 2012-03-28 2015-02-18 神经孔疗法股份有限公司 用作蛋白聚集抑制剂的苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物
EP2872143B1 (en) * 2012-07-16 2017-12-13 Neuropore Therapies, Inc. Di-and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation
TR201809440T4 (tr) 2014-01-29 2018-07-23 Ucb Biopharma Sprl Protein agregasyonunun inhibitörleri olarak heteroaril amidler.
ES2885049T3 (es) 2015-07-29 2021-12-13 UCB Biopharma SRL Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
ES2884145T3 (es) 2017-01-26 2021-12-10 UCB Biopharma SRL Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
KR20190111080A (ko) 2017-01-26 2019-10-01 유씨비 바이오파마 에스피알엘 단백질 응집의 조절제로서의 비스-헤테로아릴 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
EA032374B1 (ru) 2019-05-31
PL3348556T3 (pl) 2020-11-02
BR112016017344B1 (pt) 2023-05-16
EP3348556A1 (en) 2018-07-18
SMT201800318T1 (it) 2018-07-17
ES2808978T3 (es) 2021-03-02
HRP20201107T8 (hr) 2020-12-11
US9738635B2 (en) 2017-08-22
US11078196B2 (en) 2021-08-03
JP2019163321A (ja) 2019-09-26
DK3099684T3 (en) 2018-07-16
HK1231470A1 (zh) 2017-12-22
MY187450A (en) 2021-09-22
KR20160113287A (ko) 2016-09-28
MX2016009896A (es) 2017-01-11
HRP20201107T1 (hr) 2020-10-30
BR112016017344A2 (pt) 2017-10-03
EP3099684B1 (en) 2018-04-04
US20190308965A1 (en) 2019-10-10
AP2016009347A0 (en) 2016-07-31
CR20160394A (es) 2016-11-01
PL3099684T3 (pl) 2018-09-28
WO2015116663A8 (en) 2016-09-15
CN106132960A (zh) 2016-11-16
SG11201606108RA (en) 2016-08-30
BR122018001892B1 (pt) 2023-05-02
AU2015211119A8 (en) 2016-12-15
SMT202000376T1 (it) 2020-09-10
CN106132960B (zh) 2019-12-17
CN111039939B (zh) 2023-09-19
US20160207912A1 (en) 2016-07-21
EP3099684A1 (en) 2016-12-07
LT3348556T (lt) 2020-08-10
EA201691529A1 (ru) 2017-01-30
CL2016001918A1 (es) 2017-01-13
PH12016501493A1 (en) 2017-02-06
PE20161393A1 (es) 2017-01-08
EP3348556B1 (en) 2020-04-29
CY1120348T1 (el) 2019-07-10
CA2937967A1 (en) 2015-08-06
SI3348556T1 (sl) 2020-10-30
AU2015211119B2 (en) 2019-05-30
RS57533B1 (sr) 2018-10-31
AU2015211119A1 (en) 2016-08-11
EP3099684B8 (en) 2018-07-04
ZA201605246B (en) 2022-05-25
LT3099684T (lt) 2018-06-25
NZ722487A (en) 2022-04-29
IL246987B (en) 2021-12-01
HUE040274T2 (hu) 2019-03-28
RS60547B1 (sr) 2020-08-31
HRP20180813T1 (hr) 2018-07-27
CN111039939A (zh) 2020-04-21
SI3099684T1 (en) 2018-08-31
HUE050964T2 (hu) 2021-01-28
PT3099684T (pt) 2018-10-22
CA2937967C (en) 2022-07-26
ES2675301T3 (es) 2018-07-10
TR201809440T4 (tr) 2018-07-23
DK3348556T3 (da) 2020-08-03
ECSP16070327A (es) 2018-05-31
JP2017505779A (ja) 2017-02-23
ME03800B (me) 2021-04-20
US20180093979A1 (en) 2018-04-05
IL246987A0 (en) 2016-09-29
ES2808978T8 (es) 2021-03-22
KR102383038B1 (ko) 2022-04-05
UA118209C2 (uk) 2018-12-10
WO2015116663A1 (en) 2015-08-06
US10358443B2 (en) 2019-07-23
CY1123374T1 (el) 2021-12-31
JP6619741B2 (ja) 2019-12-11
PH12016501493B1 (en) 2017-02-06
PT3348556T (pt) 2020-07-27
JP6783900B2 (ja) 2020-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516371579B1 (ar) مركبات أميد أريل غير متجانس كمثبطات لتكدس البروتين
US10975066B2 (en) Bis-heteroaryl derivatives as modulators of protein aggregation
ES2882285T3 (es) Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
BR112016017808B1 (pt) Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, uso de um composto e composição para a inibição de um efeito betaamilóide numa célula neuronal
JP2019524814A (ja) アミド化合物、その医薬組成物、及びその使用方法
JP2006515630A (ja) アミロイド結合性金属キレート剤
JP2017511340A (ja) ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性剤及びその使用
CN112313230B (zh) 用于治疗、缓解或预防与Tau聚集体相关的病症的新型化合物
CA3190144A1 (en) Naphthalene monoimide compounds and methods thereof
WO2019161917A1 (en) 4-substituted 1-ethenylsulfonyl-2-nitrobenzene compounds for treating synucleinopathies
WO2016040780A1 (en) Aminomethyl- and methyloxy-linked tricyclic compounds as inhibitors of protein aggregation
US20240025868A1 (en) Phenothiazine compounds for the treatment of alzheimer&#39;s disease and other age-related and neurological diseases
JP2017141222A (ja) パーキンソン病に併発した認知障害の治療剤及びそのスクリーニング方法