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WO2025002040A1 - 双环杂芳基酰胺化合物的晶型及盐、制备方法和用途 - Google Patents

双环杂芳基酰胺化合物的晶型及盐、制备方法和用途 Download PDF

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WO2025002040A1
WO2025002040A1 PCT/CN2024/100904 CN2024100904W WO2025002040A1 WO 2025002040 A1 WO2025002040 A1 WO 2025002040A1 CN 2024100904 W CN2024100904 W CN 2024100904W WO 2025002040 A1 WO2025002040 A1 WO 2025002040A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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acid
compound
mmol
salt
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/100904
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English (en)
French (fr)
Inventor
周新波
王永汀
宋立华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI JINGXIN BIOMEDICAL CO Ltd
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI JINGXIN BIOMEDICAL CO Ltd
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by SHANGHAI JINGXIN BIOMEDICAL CO Ltd, Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical SHANGHAI JINGXIN BIOMEDICAL CO Ltd
Publication of WO2025002040A1 publication Critical patent/WO2025002040A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings

Definitions

  • the present invention belongs to the field of biomedicine, and specifically relates to a crystalline form and salt of a bicyclic heteroarylamide compound, a preparation method and its use in treating or preventing neurodegenerative diseases characterized by protein aggregation, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Lewy body disease, Parkinson's disease dementia, multiple system atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease and cancer.
  • neurodegenerative diseases characterized by protein aggregation such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Lewy body disease, Parkinson's disease dementia, multiple system atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease and cancer.
  • Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and frontotemporal dementia, are one of the major causes of death in the elderly.
  • a common feature among these neurodegenerative diseases is the long-term accumulation of proteins into neurotoxic aggregates.
  • the initial stage of protein aggregation involves mutation or post-translational modification (such as nitrosation, oxidation) of the target protein, which in turn generates an abnormal conformation that promotes interaction with similar misfolded proteins.
  • the abnormal protein then aggregates to form dimers, trimers, and higher-order multimers (also known as "soluble oligomers"), which may disrupt synaptic function.
  • the aggregates are then fixed in the cell membrane and form spherical oligomers (which in turn form holes in the membrane) and/or fibrils or filaments. These larger insoluble fibrils may serve as reservoirs for biologically active oligomers.
  • oligomers small aggregates
  • these peptide oligomers can be organized into higher-order aggregates such as dimers, trimers, tetramers, and pentamers. High levels of such oligomers indicate dementia and synaptic loss in patients.
  • oligomers, rather than smaller precursor fibrils, are toxic substances, so compounds that target these early aggregation processes in a specific manner can be used as potential new drugs for the treatment or prevention of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and other related diseases.
  • neurotoxic aggregates are composed of alpha-synuclein, which is a synaptic protein in the cell under normal conditions.
  • alpha-synuclein is a synaptic protein in the cell under normal conditions.
  • neurotoxic aggregates are derived from other intracellular proteins (such as tau, TDP-43 or SOD1).
  • alpha-synuclein and other major proteins are aggregated.
  • a ⁇ protein major proteins
  • misfolded and/or aggregated proteins are fixed to various cell membrane structures. Binding of misfolded or aggregated molecules to the plasma membrane or organelle membranes (such as mitochondria or lysosomes) interferes with protein transcription, autophagy, mitochondrial function, and pore formation.
  • the plasma membrane or organelle membranes such as mitochondria or lysosomes
  • neurotoxic ⁇ -synuclein aggregates and interacts with lipids in the cell membrane through specific parts of the C-terminal region of synuclein. Compounds that bind to this region can inhibit protein-protein or protein-lipid interactions and can therefore be used to block the neurotoxic oligomerization of ⁇ -synuclein or other proteins and their interactions with membranes.
  • aggregated proteins are released from fixed subunits and spread to neighboring cells.
  • the spread of toxic protein aggregates from cell to cell may be a neurodegenerative disease.
  • Small molecule drugs that interact with target proteins could therefore limit their release and spread, thereby reducing the neurotoxic effects of aggregated proteins.
  • the compound of the present invention has the advantages of high inhibition rate of inhibiting ⁇ -synuclein aggregation, easier brain entry, long half-life, high bioavailability, low cardiac toxicity, low effective dose and the like.
  • the present invention aims to provide a compound of general formula (I) or a crystalline form and a salt thereof of a stereoisomer thereof.
  • the structural formula of general formula (I) is as follows:
  • X is selected from O, S and NR a ;
  • Y is selected from CR b and N;
  • Ring A is selected from a benzene ring and a pyridine ring
  • Ring B is selected from a benzene ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring and a pyrazine ring;
  • the C ring is selected from
  • W is selected from O, NR c and CR d R e ;
  • R 1 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and C 1-6 alkyl
  • R2 is selected from C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, -C1-4 alkylene- OC1-4 alkyl and -C1-4 alkylene- NRaRb ;
  • R 3 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano and C 1-6 alkyl;
  • Ra and Rb are each independently selected from H and C1-6 alkyl
  • R c is selected from H, cyano, C 1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, -SO 2 R f and 1-C 1-6 alkyl-4-piperidinyl;
  • R d and Re are each independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, cyano, -NR a R b , C 1-6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl and 1-C 1-6 alkyl-4-piperidinyl;
  • Rf is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the C ring is connected to the ring carbon atom of the B ring via its ring nitrogen atom;
  • X is O and Y is CR b ; in some embodiments, X is S and Y is CR b ; in some embodiments, X is NR a and Y is CR b ; in some embodiments, X is S and Y is N;
  • X is O and Y is CH; in some embodiments, X is S and Y is CH; in some embodiments, X is S and Y is CCH 3 ; in some embodiments, X is S and Y is N; in some embodiments, X is NH and Y is CH; in some embodiments, X is NCH 3 and Y is CH;
  • Ring A is a benzene ring
  • Ring B is selected from a benzene ring and a pyridine ring; in some embodiments, Ring B is a benzene ring; in some embodiments, Ring B is a pyridine ring;
  • Ring C is In some embodiments, the C ring is selected from In some embodiments, Ring C is
  • the C ring is selected from
  • Ring C is In some embodiments, the C ring is selected from In some embodiments, Ring C is
  • the C ring is selected from
  • Ring C is In some embodiments, the C ring is selected from In some embodiments, Ring C is
  • the C ring is selected from
  • Ring C is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Ring C is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Ring C is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Ring C is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 1 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl; In some embodiments, R 1 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl; In some embodiments, R 1 represents absence or is selected from fluorine, methyl;
  • R 2 is selected from C 4-6 alkyl, C 4-6 alkenyl, -C 1-3 alkylene-OC 1-3 alkyl and -C 1-3 alkylene-NR a R b ; In some embodiments, R 2 is selected from C 4-6 alkyl and C 4-6 alkenyl; In some embodiments, R 2 is C 4-6 alkyl;
  • R 2 is selected from n-butyl, isopentyl, -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 CHCHCH 3 , -CHCHCH 2 CH 3 , and -CH 2 CHC(CH 3 ) 2 ;
  • R 3 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl; In some embodiments, R 3 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl; In some embodiments, R 3 represents absence or is selected from fluorine, methyl;
  • Rc is selected from H, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, -SO 2 R f and 1-C 1-3 alkyl-4-piperidinyl; In some embodiments, R c is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, methylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl and 1-methyl-4-piperidinyl; In some embodiments, R c is methyl;
  • R d and Re are each independently selected from H, fluoro, chloro, hydroxy, cyano, -NR a R b , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, and 1-C 1-3 alkyl-4-piperidinyl; In some embodiments, R d and Re are each independently selected from H, fluoro, -N(CH 3 ) 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, and 1-methyl-4-piperidinyl; In some embodiments, R d and Re are each independently selected from H, fluoro, -N(CH 3 ) 2 , and methyl;
  • Rf is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and cyclopropyl; In some embodiments, Rf is selected from methyl and cyclopropyl;
  • Ra and Rb are each independently selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl; In some embodiments, Ra and Rb are each independently selected from H and methyl;
  • the salt of the compound of general formula (I) or its stereoisomer is an acid salt
  • the acid in the acid salt is an inorganic acid or an organic acid
  • the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid or hydrobromic acid
  • the organic acid is selected from the group consisting of fumaric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, citric acid, cyclohexanesulfamic acid, camphorsulfonic acid, aspartic
  • the compound represented by the general formula (I) or its stereoisomer is further represented by the general formula (Ia) or the general formula (Ib):
  • R 1 , R 2 , R 3 and W are as defined in the general formula (I);
  • Ring C is
  • R 1 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl and isopropyl; in some embodiments, R 1 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl; in some embodiments, R 1 represents absence or is selected from fluorine, methyl;
  • R 2 is selected from C 4-6 alkyl, C 4-6 alkenyl, -C 1-3 alkylene-OC 1-3 alkyl and -C 1-3 alkylene-NR a R b ; In some embodiments, R 2 is selected from C 4-6 alkyl and C 4-6 alkenyl; In some embodiments, R 2 is C 4-6 alkyl;
  • R 2 is selected from n-butyl, isopentyl, -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 CHCHCH 3 , -CHCHCH 2 CH 3 , and -CH 2 CHC(CH 3 ) 2 .
  • R 2 is selected from n-butyl, -CH 2 CH 2 OCH 3 , and -CH 2 CHC(CH 3 ) 2 ;
  • R 3 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl; In some embodiments, R 3 represents absence or is selected from fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl; In some embodiments, R 3 represents absence or is selected from fluorine, methyl;
  • R c is selected from H, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, -SO 2 R f and 1-C 1-3 alkyl-4-piperidinyl; In some embodiments, R c is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, methylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl and 1-methyl-4-piperidinyl; In some embodiments, R c is methyl;
  • R d and Re are each independently selected from H, fluoro, chloro, hydroxy, cyano, -NR a R b , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, and 1-C 1-3 alkyl-4-piperidinyl; In some embodiments, R d and Re are each independently selected from H, fluoro, -N(CH 3 ) 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, and 1-methyl-4-piperidinyl; In some embodiments, R d and Re are each independently selected from H, fluoro, -N(CH 3 ) 2 , and methyl;
  • Rf is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and cyclopropyl; In some embodiments, Rf is selected from methyl and cyclopropyl;
  • Ra and Rb are each independently selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl; In some embodiments, Ra and Rb are each independently selected from H and methyl;
  • the compound represented by the general formula (II) or its stereoisomer is further represented by the general formula (IIa) or the general formula (IIb):
  • the compound of the present invention is selected from:
  • the salt of the above general formula and specific compound or its stereoisomer is an acid salt
  • the acid salt is selected from hydrochloride, phosphate, sulfate, nitrate, hydrobromide, fumarate, 2,5-dihydroxybenzoate, 1-hydroxy-2-naphthoate, acetate, dichloroacetate, trichloroacetate, acetohydroxamate, adipate, benzenesulfonate, 4-chlorobenzenesulfonate, benzoate, 4-acetamidobenzoate, 4-aminobenzoate, decanoate, hexanoate, caprylate, cinnamate, citrate, cyclohexanesulfamate, camphorsulfonate, aspartate, camphorate, gluconate, glucuronate, glutamate, isoascorbate, lactate, malate, mandelate, p
  • the basic part of the compound of the general formula I or its stereoisomers is combined with the hydrogen proton ionized by the acid in a ratio of 1:1; preferably, the ratio of the hydrogen proton to the monobasic acid radical is 1:1; the ratio of the hydrogen proton to the dibasic acid radical is 2:1; the ratio of the hydrogen proton to the tribasic acid radical is 3:1; the ratio of the hydrogen proton to the tetrabasic acid radical is 4:1;
  • the ratio of the basic part in the compound of the general formula II or its stereoisomer to the hydrogen proton ionized by the acid is 1:1; preferably, the ratio of the hydrogen proton to the monobasic acid radical is 1:1; the ratio of the hydrogen proton to the dibasic acid radical is 2:1; the ratio of the hydrogen proton to the tribasic acid radical is 3:1; the ratio of the hydrogen proton to the tetrabasic acid radical is 4:1;
  • a compound 1 is provided: a crystalline form and a salt of N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide, and the structural formula of the compound is as follows:
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form ⁇ of compound 1 at 2 ⁇ is 5.91 ⁇ 0.2°, 8.86 ⁇ 0.2°, 10.17 ⁇ 0.2°, 10.46 ⁇ 0.2°, 10.79 ⁇ 0.2°, 12.08 ⁇ 0.2°, 13.18 ⁇ 0.2°, 14.70 ⁇ 0.2°, 15.23 ⁇ 0.2° , 16.40 ⁇ 0.2°, 17.82 ⁇ 0.2°, 18.55 ⁇ 0.2°, 20.29 ⁇ 0.2°, 20.44 ⁇ 0.2°, 21.96 ⁇ 0.2° , 22.18 ⁇ 0.2°, 23.47 ⁇ 0.2°, 23.80 ⁇ 0.2°, 25.73 ⁇ 0.2°, 27.12 ⁇ 0.2°, 28.53 ⁇ 0.2°
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form ⁇ of Compound 1 has characteristic peaks at any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more of 2 ⁇ of 5.91 ⁇ 0.2°, 10.46 ⁇ 0.2°, 10.79 ⁇ 0.2°, 12.08 ⁇ 0.2°, 15.23 ⁇ 0.2°, 17.82 ⁇ 0.2°, 20.29 ⁇ 0.2°, 20.44 ⁇ 0.2°, 21.96 ⁇ 0.2°, 22.18 ⁇ 0.2°, 23.80 ⁇ 0.2°, and 25.73 ⁇ 0.2°, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the invention further comprises a characteristic peak at at least one of 2 ⁇ of 8.86 ⁇ 0.2°, 10.17 ⁇ 0.2°, 13.18 ⁇ 0.2°, 14.70 ⁇ 0.2°, 16.40 ⁇ 0.2°, 18.55 ⁇ 0.2°, 23.47 ⁇ 0.2°, 27.12 ⁇ 0.2°, and 28.53 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3, 4 or 5 or more of them;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form ⁇ of Compound 1 optionally has characteristic peaks at the following positions at 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form ⁇ of compound 1 is substantially the same as the peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in FIG1 , and the X-ray powder diffraction data of the crystalline form ⁇ of compound 1 is shown in Table 1;
  • the DSC curve of the crystalline form ⁇ of compound 1 shows an endothermic peak with an initial temperature point of 178.5°C and a peak value of about 183.3°C, which is the melting point of the crystalline form ⁇ ;
  • the TGA curve shows that there is almost no weight loss in the range of room temperature to 100°C, and the crystalline form ⁇ of compound 1 is an anhydrous crystalline form;
  • a compound 42 is provided: a crystalline form and a salt of (S)-N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide, and the structural formula of the compound is as follows:
  • compound 42 exists in an amorphous form, and its X-ray powder diffraction pattern has no characteristic peaks, and its X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG2 ;
  • the free base of compound 42 does not contain any solvent
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form A of Compound 42 at 2 ⁇ is 5.12 ⁇ 0.2°, 6.66 ⁇ 0.2°, 7.58 ⁇ 0.2°, 9.18 ⁇ 0.2°, 10.28 ⁇ 0.2°, 13.32 ⁇ 0.2°, 15.20 ⁇ 0.2°, 15.60 ⁇ 0.2°, 17.16 ⁇ 0.2°, 17.44 ⁇ 0.2°, 18.42 ⁇ 0.2°, 18.74 ⁇ 0.2° , 19.74 ⁇ 0.2°, 20.74 ⁇ 0.2°, 21.36 ⁇ 0.2°, 21.72 ⁇ 0.2°, 22.92 ⁇ 0.2°, 26.28 ⁇ 0.2°, 27.46 ⁇ 0.2°, any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more have characteristic peaks, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form A of compound 42 is 5.12 ⁇ 0.2° at 2 ⁇ , 6.66 ⁇ 0.2°, 7.58 ⁇ 0.2°, 13.32 ⁇ 0.2°, 15.20 ⁇ 0.2°, 15.60 ⁇ 0.2°, 17.16 ⁇ 0.2°, 18.42 ⁇ 0.2°, 19.74 ⁇ 0.2°, 20.74 ⁇ 0.2°, 22.92 ⁇ 0.2°, any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more have characteristic peaks, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the invention further comprises a characteristic peak at at least one of 2 ⁇ of 9.18 ⁇ 0.2°, 10.28 ⁇ 0.2°, 17.44 ⁇ 0.2°, 18.74 ⁇ 0.2°, 21.36 ⁇ 0.2°, 21.72 ⁇ 0.2°, 26.28 ⁇ 0.2°, and 27.46 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3, 4 or 5 or more of them;
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form A of Compound 42 optionally has characteristic peaks at the following positions at 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form A of Compound 42 is substantially the same as the peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in FIG3 , and the X-ray powder diffraction data of Form A of Compound 42 is shown in Table 2;
  • the DSC curve of Form A of Compound 42 shows an endothermic peak with an initial temperature point of 158.9°C and a peak value of about 160.7°C, which is the melting point of Form A of Compound 42; its TGA curve shows that there is almost no weight loss in the range of room temperature to 100°C, and Form A of Compound 42 is an anhydrous crystal.
  • the salt of compound 1 or compound 42 is an acid salt
  • the acid salt is selected from hydrochloride, phosphate, sulfate, nitrate, hydrobromide, fumarate, 2,5-dihydroxybenzoate, 1-hydroxy-2-naphthoate, acetate, dichloroacetate, trichloroacetate, acetohydroxamate, adipate, benzenesulfonate, 4-chlorobenzenesulfonate, benzoate, 4-acetamidobenzoate, 4-aminobenzoate, decanoate, hexanoate, caprylate, cinnamate, citrate, cyclohexanesulfamic acid salt, camphorsulfonate, aspartate, camphor alginate, gluconate, glucuronate, glutamate, erythorbate, lactate, malate, mandelate, pyroglutamate, tart
  • the acid salt of compound 1 or compound 42 is selected from hydrochloride, phosphate, sulfate, nitrate, hydrobromide, fumarate, acetate, adipate, benzenesulfonate, benzoate, caproate, caprylate, cinnamate, citrate, aspartate, lactate, tartrate, aspartate, laurate, maleate, malonate, methanesulfonate, propionate, salicylate, formate, trifluoroacetate, benzenesulfonate;
  • the acid salt of compound 1 or compound 42 is selected from hydrochloride, phosphate, sulfate, nitrate, hydrobromide, fumarate, benzenesulfonate, benzoate, citrate, lactate, tartrate, aspartate, laurate, maleate, malonate, methanesulfonate, benzenesulfonate;
  • the acid salt of Compound 1 or Compound 42 is succinate
  • the acid salt of Compound 1 or Compound 42 is a fumarate, and the salt ratio of Compound 1 or Compound 42 to fumaric acid is 1:1, 2:1 or 3:1;
  • the acid salt of compound 1 or compound 42 is a fumarate, and the stoichiometric ratio of compound 1 or compound 42 to fumaric acid is 2:1; In a further preferred embodiment of the present invention, the acid salt of compound 1 or compound 42 is a fumarate, and the stoichiometric ratio of compound 1 or compound 42 to fumaric acid is 1:1;
  • the crystalline form of the acid salt of Compound 1 or Compound 42 is an anhydrous crystalline form
  • the crystalline form of the acid salt of Compound 1 or Compound 42 is a crystalline form containing water, wherein the water contains channel water, wherein the channel water may be channel saturated water or contain some water in the channel;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form I of the fumarate salt of compound 1 is 10.03 ⁇ 0.2°, 11.85 ⁇ 0.2°, 12.75 ⁇ 0.2°, 13.14 ⁇ 0.2°, 14.70 ⁇ 0.2°, 15.30 ⁇ 0.2°, 17.06 ⁇ 0.2°, 17.34 ⁇ 0.2°, 17.82 ⁇ 0.2°, 18.84 ⁇ 0.2°, 19.99 ⁇ 0.2°, 20.34 ⁇ 0.2°, 2 1.65 ⁇ 0.2°, 22.12 ⁇ 0.2°, 22.84 ⁇ 0.2°, 23.57 ⁇ 0.2°, 24.37 ⁇ 0.2°, 26.15 ⁇ 0.2°, 27.39 ⁇ 0.2°, 28.45 ⁇ 0.2°, any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more have characteristic peaks, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form I of compound 1 has characteristic peaks at any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more of 2 ⁇ of 11.85 ⁇ 0.2°, 14.70 ⁇ 0.2°, 15.30 ⁇ 0.2°, 17.06 ⁇ 0.2°, 17.34 ⁇ 0.2°, 17.82 ⁇ 0.2°, 18.84 ⁇ 0.2°, 19.99 ⁇ 0.2°, 22.12 ⁇ 0.2°, 23.57 ⁇ 0.2°, and 24.37 ⁇ 0.2°, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the invention further comprises a characteristic peak at at least one of 2 ⁇ of 10.03 ⁇ 0.2°, 12.75 ⁇ 0.2°, 13.14 ⁇ 0.2°, 20.34 ⁇ 0.2°, 21.65 ⁇ 0.2°, 22.84 ⁇ 0.2°, 26.15 ⁇ 0.2°, 27.39 ⁇ 0.2°, and 28.45 ⁇ 0.2°, preferably comprising 2, 3, 4 or 5 or more characteristic peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form I of Compound 1 optionally has characteristic peaks at the following positions at 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form I of compound 1 is substantially the same as the peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in FIG4 , and the X-ray powder diffraction data of the fumarate salt form I of compound 1 is shown in Table 3;
  • the fumarate crystalline form I of compound 1 has a DSC curve showing an endothermic peak with an initial temperature point of 204.0°C and a peak value of about 206.5°C, which is the melting point of the fumarate crystalline form I;
  • the fumarate crystalline form I of compound 1 has a weight loss of 0.5 to 0.8% in the range of room temperature to 100°C in TGA analysis;
  • the fumarate crystalline form I of compound 1 has a weight loss of 0.6-0.7% in the range of room temperature to 100°C in TGA analysis;
  • the fumarate crystalline form I of compound 1 has a TGA curve showing a weight loss of approximately 0.70% in the range of room temperature to 100°C, and the fumarate crystalline form I of compound 1 is a hydrate crystalline form.
  • the fumarate salt of compound 42 exists as an amorphous substance, and its X-ray powder diffraction pattern has no characteristic peaks, and its X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG5 ;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form I of the fumarate salt of compound 42 is 10.10 ⁇ 0.2°, 11.94 ⁇ 0.2°, 12.78 ⁇ 0.2°, 14.70 ⁇ 0.2°, 15.38 ⁇ 0.2°, 17.08 ⁇ 0.2°, 17.28 ⁇ 0.2°, 17.80 ⁇ 0.2°, 18.92 ⁇ 0.2°, 20.24 ⁇ 0.2°, 20.76 ⁇ 0.2°, 22.02 ⁇ 0.2°, 22.74 ⁇ 0.2°, 23.52 ⁇ 0.2°, 24.42 ⁇ 0.2°, 28.66 ⁇ 0.2° have characteristic peaks at any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate crystalline form I of compound 42 has characteristic peaks at any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more of 2 ⁇ of 14.70 ⁇ 0.2°, 15.38 ⁇ 0.2°, 17.28 ⁇ 0.2°, 17.80 ⁇ 0.2°, 18.92 ⁇ 0.2°, 20.24 ⁇ 0.2°, 22.74 ⁇ 0.2°, 23.52 ⁇ 0.2°, and 24.42 ⁇ 0.2°, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the invention further comprises a characteristic peak at at least one of 2 ⁇ of 10.10 ⁇ 0.2°, 11.94 ⁇ 0.2°, 12.78 ⁇ 0.2°, 17.08 ⁇ 0.2°, 20.76 ⁇ 0.2°, 22.02 ⁇ 0.2°, and 28.66 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3, 4 or 5 or more of them;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form I of compound 42 optionally has characteristic peaks at the following positions at 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form I of compound 42 is substantially the same as the peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in FIG6 , and the X-ray powder diffraction data of the fumarate salt form I of compound 42 is shown in Table 4;
  • the fumarate crystalline form I of compound 42 has a DSC curve showing an endothermic peak with an initial temperature point of 195.4°C and a peak value of about 197.4°C, which is the melting point of the fumarate crystalline form I of compound 42; its TGA curve shows that the weight loss in the range of room temperature to 100°C is about 0.70%, and the fumarate crystalline form I of compound 42 is a hydrate crystalline form;
  • the number of water contained in the fumarate crystalline form I of compound 42 is 0 to 0.5; preferably 0.3, 0.38, 0.4 or 0.5, and more preferably 0.5; the water is channel water and will not have a substantial effect on the crystalline form;
  • the fumarate salt form I of compound 42 contains two compound cations, one fumarate anion and half a water molecule;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form II of the fumarate salt of compound 42 is 6.22 ⁇ 0.2°, 9.36 ⁇ 0.2°, 12.50 ⁇ 0.2°, 13.32 ⁇ 0.2°, 13.74 ⁇ 0.2°, 14.68 ⁇ 0.2°, 15.34 ⁇ 0.2°, 16.74 ⁇ 0.2°, 18.32 ⁇ 0.2°, 18.82 ⁇ 0.2°, 2 0.10 ⁇ 0.2°, 21.38 ⁇ 0.2°, 22.18 ⁇ 0.2°, 23.12 ⁇ 0.2°, 24.20 ⁇ 0.2°, 26.20 ⁇ 0.2° have characteristic peaks at any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate crystalline form II of compound 42 has characteristic peaks at any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more of 2 ⁇ of 6.22 ⁇ 0.2°, 9.36 ⁇ 0.2°, 13.74 ⁇ 0.2°, 18.82 ⁇ 0.2°, 20.10 ⁇ 0.2°, 21.38 ⁇ 0.2°, and 23.12 ⁇ 0.2°, more preferably any 3, 4, 5 or 6 or more of them have characteristic peaks;
  • the invention further comprises a characteristic peak at at least one of 2 ⁇ of 12.50 ⁇ 0.2°, 13.32 ⁇ 0.2°, 14.68 ⁇ 0.2°, 15.34 ⁇ 0.2°, 16.74 ⁇ 0.2°, 18.32 ⁇ 0.2°, 22.18 ⁇ 0.2°, 24.20 ⁇ 0.2°, and 26.20 ⁇ 0.2°, preferably comprising 2, 3, 4 or 5 or more characteristic peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate crystalline form II of compound 42 optionally has characteristic peaks at the following positions at 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate crystalline form II of compound 42 is substantially the same as the peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in FIG7 , and the X-ray powder diffraction data of the fumarate crystalline form II of compound 42 are shown in Table 5;
  • the fumarate form II of compound 42 has a DSC curve showing endothermic peaks with peak values of approximately 131°C and 197.4°C, respectively; its TGA curve shows that the weight loss is approximately 1.5% in the range of room temperature to 120°C, and the fumarate form II of compound 42 is a hydrate form.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form III of the fumarate salt of compound 42 is 3.42 ⁇ 0.2°, 4.72 ⁇ 0.2°, 5.72 ⁇ 0.2°, 6.30 ⁇ 0.2°, 8.38 ⁇ 0.2°, 8.60 ⁇ 0.2°, 9.48 ⁇ 0.2°, 10.32 ⁇ 0.2°, 11.56 ⁇ 0.2°, 13.72 ⁇ 0.2°, 14.36 ⁇ 0.2°, 15.18 ⁇ 0.2°, 17.16 ⁇ 0.2°, 18.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate crystalline form III of compound 42 has characteristic peaks at any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more, or 3-8 or more, or 5-8 or more, or 6-8 or more of 2 ⁇ of 4.72 ⁇ 0.2°, 6.30 ⁇ 0.2°, 9.48 ⁇ 0.2°, 10.32 ⁇ 0.2°, 13.72 ⁇ 0.2°, 14.36 ⁇ 0.2°, 17.16 ⁇ 0.2°, 19.56 ⁇ 0.2°, 20.06 ⁇ 0.2°, and 20.80 ⁇ 0.2°, more preferably any 6, 7, 8 or 9 or more of them have characteristic peaks;
  • the invention further comprises a characteristic peak at at least one of 2 ⁇ of 3.42 ⁇ 0.2°, 5.72 ⁇ 0.2°, 8.38 ⁇ 0.2°, 8.60 ⁇ 0.2°, 11.56 ⁇ 0.2°, 15.18 ⁇ 0.2°, 18.02 ⁇ 0.2°, 18.66 ⁇ 0.2°, 21.62 ⁇ 0.2°, 22.04 ⁇ 0.2°, 22.56 ⁇ 0.2°, and 25.76 ⁇ 0.2°, preferably comprising 2, 3, 4 or 5 or more characteristic peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form III of compound 42 optionally has characteristic peaks at the following positions at 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate crystalline form III of compound 42 is substantially the same as the peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in FIG8 , and the X-ray powder diffraction data of the fumarate crystalline form III of compound 42 are shown in Table 6;
  • the fumarate form III of compound 42 has a DSC curve showing an endothermic peak with a peak value of about 135°C, which is a melting endothermic peak; its TGA curve shows that the weight loss is about 3.0% in the range of room temperature to 120°C, and the fumarate form III of compound 42 is a hydrate form.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form I of the succinate salt of compound 42 is at any 2-5 or more of 2 ⁇ of 14.66 ⁇ 0.2°, 15.40 ⁇ 0.2°, 17.06 ⁇ 0.2°, 17.20 ⁇ 0.2°, 17.78 ⁇ 0.2°, 19.00 ⁇ 0.2°, 20.16 ⁇ 0.2°, 23.52 ⁇ 0.2°, 24.38 ⁇ 0.2°, 28.62 ⁇ 0.2°, or 3-5 or more of 2 ⁇ of 14.66 ⁇ 0.2°, 15.40 ⁇ 0.2°, 17.06 ⁇ 0.2°, 17.20 ⁇ 0.2°, 17.78 ⁇ 0.2°, 19.00 ⁇ 0.2°, 20.16 ⁇ 0.2°, 23.52 ⁇ 0.2°, 24.38 ⁇ 0.2°, 28.62 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form I of the succinate salt of compound 42 has characteristic peaks at any 2-5 or more, or 3-5 or more, or 3-6 or more of 2 ⁇ of 11.92 ⁇ 0.2°, 12.72 ⁇ 0.2°, 21.14 ⁇ 0.2°, 21.92 ⁇ 0.2°, 22.72 ⁇ 0.2°, 27.64 ⁇ 0.2°, and 29.36 ⁇ 0.2°, more preferably any 3, 4, 5 or 6 or more of them have characteristic peaks;
  • the invention further comprises a characteristic peak at at least one of 2 ⁇ of 10.07 ⁇ 0.2°, 20.68 ⁇ 0.2°, 21.40 ⁇ 0.2°, 25.10 ⁇ 0.2°, 26.34 ⁇ 0.2°, 28.34 ⁇ 0.2°, and 30.66 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3, 4 or 5 or more of them;
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form I of the succinate salt of compound 42 optionally has characteristic peaks at the following positions at 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form I of the succinate salt of compound 42 is substantially the same as the peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in FIG. 12 , and the succinate salt of compound 42
  • the X-ray powder diffraction data of Form I are shown in Table 7;
  • the stoichiometric ratio of compound 42 and succinate anion is 2:1;
  • the number of water contained in the succinate salt form I of compound 42 is 0.1 to 0.5, preferably 0.2, 0.3, 0.4 or 0.5, more preferably 0.3; further preferably, the water is pipeline water or crystal water or a combination of the two;
  • the succinate salt form I of compound 42 contains two compound cations, one succinate anion and 0.3 water molecules.
  • the DSC curve of the succinate salt form I of compound 42 shows an endothermic peak with a peak value of about 155°C, which is the melting point of the succinate salt form I of compound 42; its TGA curve shows that the weight loss in the range of room temperature to 100°C is about 0.83%, and the succinate salt form I of compound 42 contains a certain amount of crystalline water or solvent.
  • the compounds represented by general formula (I) or (II) of the present invention may exist in more than one solid form, that is, they may exist in one crystalline form, an amorphous form, a polymorphic form, or optionally a mixture of more than two;
  • the compound of the present invention or the crystal form or salt of its stereoisomer is prepared according to a general method for preparing a crystal form or salt
  • the acid salt crystals of the compound of the present invention may be solvates or anhydrates, i.e., the solvent molecules form partial crystals of the crystal structure, and the solvent forming the solvate may be water.
  • the solvate is generally referred to as a hydrate, and further, the water in the hydrate is pipeline water or crystal water or a combination of the two; the solvate may be formed by one or more solvents selected from acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, ethyl acetate, toluene, dioxane, isopropyl ether, isopropyl acetate or methyl tert-butyl ether, preferably one or more selected from methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, isopropyl ether, eth
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one or more of the crystal forms, salts or amorphous forms of the compounds represented by the above general formula (I) or (II) of the present invention or their stereoisomers;
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising one or more of the crystal forms, salts or amorphous forms of Compound 1 or Compound 42 of the present invention;
  • the present invention also provides a method for treating or preventing neurodegenerative diseases characterized by protein aggregation, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Lewy body disease, Parkinson's disease dementia, multiple system atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease and cancer.
  • neurodegenerative diseases characterized by protein aggregation, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Lewy body disease, Parkinson's disease dementia, multiple system atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease and cancer.
  • the present invention also provides a use of a crystalline form, salt or amorphous form of Compound 1 or Compound 42 of the present invention in treating or preventing neurodegenerative diseases characterized by protein aggregation, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Lewy body disease, Parkinson's disease dementia, multiple system atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease and cancer.
  • neurodegenerative diseases characterized by protein aggregation such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Lewy body disease, Parkinson's disease dementia, multiple system atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease and cancer.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) or the crystal form, salt or amorphous substance of its stereoisomer provided by the present invention has the advantages of high stability, high inhibition rate of inhibiting ⁇ -synuclein aggregation, low cardiac toxicity, etc., and can be better used in clinical practice.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of Compound 1 Form ⁇ , wherein the abscissa is the angle 2 ⁇ (°) and the ordinate is the intensity (CPS);
  • FIG2 is an X-ray powder diffraction pattern of the amorphous form of compound 42, wherein the abscissa is the angle 2 ⁇ (°) and the ordinate is the intensity (CPS);
  • Figure 3 is an X-ray powder diffraction pattern of Compound 42 Form A, wherein the abscissa is the angle 2 ⁇ (°) and the ordinate is the intensity (CPS);
  • FIG4 is an X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form I of compound 1, wherein the abscissa is the angle 2 ⁇ (°) and the ordinate is the intensity (CPS);
  • FIG5 is an X-ray powder diffraction pattern of amorphous fumarate of compound 42, wherein the abscissa is the angle 2 ⁇ (°) and the ordinate is the intensity (CPS);
  • FIG6 is an X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form I of compound 42, wherein the abscissa is Angle 2 ⁇ (°), ordinate is intensity (CPS);
  • FIG7 is an X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form II of compound 42, wherein the abscissa is the angle 2 ⁇ (°) and the ordinate is the intensity (CPS);
  • FIG8 is an X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form III of compound 42, wherein the abscissa is the angle 2 ⁇ (°) and the ordinate is the intensity (CPS);
  • FIG9 is an ORTEP (single crystal structure analysis) diagram of Compound 42 Form A;
  • FIG10 is an ORTEP (single crystal structure analysis) diagram of the fumarate salt form I of compound 42 in Example 25;
  • FIG11 is an ORTEP (single crystal structure analysis) diagram of the fumarate salt form I of compound 42 in Example 26;
  • FIG12 is an X-ray powder diffraction pattern of the succinate salt form I of compound 42, wherein the abscissa is the angle 2 ⁇ (°) and the ordinate is the intensity (CPS);
  • FIG13 is an ORTEP (single crystal structure analysis) diagram of Form I of the succinate salt of Compound 42.
  • PE Petroleum ether
  • Chloroform-d deuterated chloroform
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the chromatographic column is: Xbridge Prep C18 column OBD (10 ⁇ m, 19x250mm); the mobile phase is: 0.1% ammonia solution/acetonitrile.
  • alkyl refers to a saturated monovalent hydrocarbon group having a straight or branched chain.
  • C 1-6 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the chain.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • alkylene refers to a divalent group obtained by removing a hydrogen atom from an alkyl group as defined above.
  • An alkylene group may be a straight chain or branched divalent alkyl group.
  • C 1-4 alkylene refers to an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylene groups include, but are not limited to, methylene (i.e., -CH 2 -), ethylene (i.e., -CH 2 CH 2 - or -CH(CH 3 )-), and propylene (i.e., -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH(CH 2 CH 3 )-, or -CH 2 CH(CH 3 )-).
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon group containing one or more double bonds, typically 2 to 20 carbon atoms in length.
  • C2-6 alkenyl contains 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-butene-1-yl, and the like.
  • substituted means that a particular group or moiety carries one or more substituents.
  • unsubstituted means that a particular group does not carry a substituent.
  • optionally substituted means that a particular group is unsubstituted or substituted with one or more substituents.
  • the term "independently" means that when more than one substituent is selected from a number of possible substituents, the substituents may be the same or different. That is, each substituent is individually selected from the entire group of possible substituents listed.
  • Cij represents embodiments of the invention that independently realize each of the numbers of carbon atoms from i to j (inclusive of i and j).
  • C1-3 independently represents an embodiment having one carbon atom ( C1 ), an embodiment having two carbon atoms ( C2 ), and an embodiment having three carbon atoms ( C3 ).
  • a wavy line Indicates the point of attachment of a group to the rest of the molecule.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to salts of the free acids or bases of the compounds described herein that are non-toxic, biologically tolerable, or biologically suitable for administration to a subject.
  • treatment or “treating” include “prophylactic” and “therapeutic” treatment.
  • the term "subject” refers to a mammalian patient, such as a human, in need of such treatment.
  • Step 4 6-(4-methylpiperazine-1-yl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid ethyl ester 1g
  • Step 6 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 1
  • 6-Chlorothiophene[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester 2c (88 mg, 0.365 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), sodium hydroxide (80 mg, 2.19 mmol) was dissolved in water (5 mL) and added to the reaction mixture, heated to 60°C for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated to remove tetrahydrofuran, and the pH was adjusted to 6 with 1M hydrochloric acid, and the solid was precipitated, filtered and dried to obtain compound 2d (80 mg) with a yield of 98.2%.
  • Step 4 6-Chloro-N-[1-(1H-indol-3-yl)hexyl-2-yl]thienyl[2,3-b]pyridine-2-carboxamide 2e
  • Step 5 N-[1-(1H-indol-3-yl)hexyl-2-yl]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)thienyl[2,3-b]pyridine-2-carboxamide 2
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 3
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-5-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 5
  • Step 1 4-Fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester 6b
  • Step 1 6-Chloro-4-methylthieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester 9b
  • Step 1 3-Methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester 11b
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-methylpiperidin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 12
  • Step 1 Ethyl 6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxylate 13a
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 13
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-phenylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 14
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 15
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 16
  • Step 3 7-Fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid ethyl ester 17d
  • 6-Bromo-7-fluoro-1-benzothiophene-2-carboxylic acid ethyl ester 17c (223 mg, 0.736 mmol), 1-methylpiperazine (74 mg, 0.74 mmol), palladium acetate (20 mg, 0.09 mmol), Xantphos (90 mg, 0.155 mmol) and cesium carbonate (720 mg, 2.21 mmol) were mixed in 1,4-dioxane (10 mL), and after nitrogen protection was replaced, the mixture was heated to 110 ° C for 4 hours to complete the reaction.
  • Ethyl 7-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-benzothiophene-2-carboxylate 17d (217 mg, 0.673 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (8 ml), and a solution of sodium hydroxide (160 mg, 4 mmol) dissolved in water (4 ml) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was heated to 70°C for 2.5 hours to complete the reaction. After the reaction mixture was concentrated to remove tetrahydrofuran, water (6 ml) was added, and the pH was adjusted to 6 with 1M hydrochloric acid. A solid precipitate was precipitated, filtered, and the solid was dried to obtain compound 17e (160 mg, yield 80.8%).
  • Step 5 7-Fluoro-N-[1-(1H-indol-3-yl)hexyl-2-yl]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-benzothiophene-2-carboxamide 17
  • Example 16 A similar synthesis method to Example 16 was used to replace 4,4-dimethylpiperidine with piperidine-4-ol to obtain Compound 19 with a yield of 17.40%.
  • Step 1 Ethyl 6-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1-benzothiophene-2-carboxylate 20a
  • Step 2 6-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid 20b
  • Step 3 N-[1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl]-6-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane-7-yl)-1-benzothiophene-2-carboxamide 20
  • Step 1 tert-Butyl 7-[2-(ethoxycarbonyl)-1-benzothiophen-6-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 21a
  • Step 2 6-(2-[(tert-Butoxy)carbonyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid 21b
  • compound 21b was prepared by replacing compound 20a with compound 21a in a yield of 97.37%.
  • Step 3 tert-Butyl 7-(2-([1-(1H-indol-2-yl)hexane-2-yl]carbamoyl)-1-benzothiophen-6-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 21c
  • compound 21d was prepared by replacing compound 25c with compound 21c in a yield of 104.50%.
  • Step 5 N-[1-(1H-indol-2-yl)hexane-2-yl]-6-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-yl]-1-benzothiophene-2-carboxamide 21
  • Compound 21 was prepared by replacing Compound 25d with Compound 21d and replacing paraformaldehyde with 4-methylpiperidone in a yield of 25.25%.
  • Step 1 Ethyl 6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxylate 24a
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 24
  • Step 1 tert-Butyl 6-(2-(ethoxycarbonyl)benzo[b]thiophen-6-yl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate 25a
  • Step 2 6-(6-(tert-Butyloxycarbonyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid 25b
  • Step 3 tert-Butyl 6-(2-((1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)carbamoyl)benzo[b]thiophen-6-yl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate 25c
  • Step 5 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 25
  • Step 3 N-(1-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 26
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indole-2-carboxylate 28
  • Step 4 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide 29
  • Step 3 N-(1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 30
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)-5-methylhexane-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 33
  • Step 4 N-[1-(1H-indol-3-yl)-4-methoxybutyl-2-yl]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-benzothiophene-2-carboxamide 34
  • Step 4 (Z)-N-(1-(1H-indol-3-yl)hex-4-en-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 35
  • Step 1 6-Bromo-1-methyl-indole-2-carboxylic acid ethyl ester 36b
  • Step 2 1-Methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-indole-2-carboxylic acid ethyl ester 36c
  • Step 4 N-[1-(1H-indol-3-yl)hexyl-2-yl]-1-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indole-2-carboxamide 36
  • Step 2 3-((1E,3E)-2-Nitrohexa-1,3-dien-1-yl)-1H-indole 37c
  • Step 4 (E)-N-(1-(1H-indol-3-yl)hex-3-en-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 37
  • Step 4 (E)-N-(1-(1H-indol-3-yl)hex-3-en-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 38
  • Step 4 N-(1-ethoxy-3-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 39
  • Step 4 N-(1-ethoxy-3-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 41
  • the racemic compound 1 (500 mg, 1.053 mmol) was separated by chiral separation to obtain single compounds of compound 42 (150 mg) and compound 43 (190 mg).
  • the enantiomers were separated in a THAR 80 preparative SFC using a Chiralpak AD-H column (250 ⁇ 30 mm). The enantiomers were dissolved in methanol (100 mg/mL) and 100 mg of the enantiomer was loaded per injection. A mobile phase of 40% 2-propanol (additive: 0.05% NH 3 —H 2 O) in carbon dioxide at a flow rate of 70 g and a system back pressure of 100 bar were used to achieve separation. The column temperature was maintained at 40° C. and the peaks were detected at 220 nm. The total cycle time was 6 minutes.
  • Step 1 tert-Butyl 4-[2-(ethoxycarbonyl)-1-benzothiophen-6-yl]piperazine-1-carboxylate 44b
  • Step 3 tert-Butyl 4-(2-([1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl]carbamoyl)-1-benzothiophene-6-yl)piperazine-1-carboxylate 44d
  • Step 4 N-[1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl]-6-(piperazin-1-yl)-1-benzothiophene-2-carboxamide 44e
  • Step 5 6-[4-(Cyclopropanesulfonyl)piperazin-1-yl]-N-[1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl]-1-benzothiophene-2-carboxamide 44
  • Step 1 Ethyl 6-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)-1-benzothiophene-2-carboxylate 46a
  • Step 3 N-[1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl]-6-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)-1-benzothiophene-2-carboxamide 46
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 48
  • Step 3 N-(1-(1H-indol-3-yl)hexane-2-yl)-6-(3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide 49
  • Step 1 Ethyl 6-(6-hydroxy-6-methyl-2-azaspiro[3.3]heptane-2-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxylate 50a

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Abstract

本发明提供一种双环杂芳基酰胺化合物的晶型或盐、制备方法及其应用。具体涉及一种具有通式(I)化合物及其立体异构体的晶型及盐、制备方法，及其在治疗或预防以蛋白质聚集为特征的神经退行疾病中的用途。

Description

双环杂芳基酰胺化合物的晶型及盐、制备方法和用途 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种双环杂芳基酰胺化合物的晶型及盐、制备方法及其在治疗或预防以蛋白质聚集为特征的神经退行疾病中的用途，如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体病、帕金森病痴呆、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和癌症。
背景技术
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和额颞痴呆，是老年人死亡的重要原因之一。这些神经退行性疾病之间的共同特点是蛋白质长期积累成神经毒性聚集体。
蛋白质聚集的初始阶段涉及靶蛋白的突变或翻译后修饰(如亚硝化、氧化)，其继而生成异常构象，促进与类似错误折叠的蛋白质发生相互作用。异常蛋白随后聚集以形成二聚体、三聚体和更高级的多聚体(也称作“可溶性低聚体”)，其可能破坏突触功能。此外，随后聚集体会固定在细胞膜中并形成球形低聚体(其进而会在膜中形成孔)和/或原纤维或纤丝。这些较大的不溶性纤丝可能用作生物活性低聚体的储器。
研究表明，蛋白质聚集体的累进积聚与神经退行性疾病的发病有因果关系。多种其他蛋白质可在神经退行性疾病的患者脑部积聚，如α-突触核蛋白(SYN)、Aβ蛋白、Tau和TDP43。这些患者的认知障碍与新皮层和边缘系统突触损失紧密相关并且增加的蛋白质聚集水平可能导致这些突触损失。许多研究聚焦于详细说明α-突触核蛋白和其他淀粉样前体蛋白代谢产物积累促进突触损伤和神经变性的机制。同时许多研究支持了小聚集体(也称为低聚体)的形成在神经毒性中起主要作用的假设。这些肽低聚体可组织成二聚体、三聚体、四聚体、五聚体等高级聚集体。高含量的这类低聚体预示着患者痴呆和突触损失。多种证据表明低聚体而非较小的前体纤丝是毒性物质，因此以特异性方式靶向这些早期聚集过程的化合物可用作治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病等相关病症的潜在新药物。
各种神经退行性疾病涉及基于神经毒性蛋白质聚集体的累积。在特发性帕金森病、路易体痴呆、帕金森病痴呆和多系统萎缩症中，神经毒性聚集体由α-突触核蛋白组成，其是正常条件下处于胞内的突触蛋白。在额颞痴呆和肌萎缩侧索硬化中，神经毒性聚集体源自其他胞内蛋白(如tau、TDP-43或SOD1)。对于某些疾病(如阿尔茨海默病)中，α-突触核蛋白与其它主要蛋白质(例如，Aβ蛋白)聚集。在亨廷顿氏病中，聚集体由Htt蛋白的裂解产物形成。
这些蛋白质累积过程涉及示两种机制。在第一种机制中，错误折叠和/或聚集的蛋白质固定至多种细胞膜结构。错误折叠或聚集的分子与质膜或细胞器(如线粒体或溶酶体)膜的结合会干扰蛋白质转录、自体吞噬、线粒体功能和孔的形成。例如，神经毒性α-突触核蛋白通过突触核蛋白C端区域的特定部分聚集并与细胞膜中的脂质相互作用。结合至该区域的化合物可抑制蛋白质-蛋白质或蛋白质-脂质相互作用，因此可用于阻断α-突触核蛋白或其他蛋白质的神经毒性低聚化及其与膜相互作用。在第二种机制中，聚集的蛋白质从固定的亚基中释放并传播至相邻细胞。毒性蛋白聚集体在细胞至细胞间的传播可能是神经退行性病变 进一步恶化的原因。因此与靶蛋白相互作用的小分子药物可限制其释放和传播，从而减少聚集蛋白质的神经毒性作用。
本发明化合物具有抑制α-突触核蛋白聚集的抑制率高、更易入脑、半衰长、生物利用度高、心脏毒性低、起效剂量较低等优势。
国际申请(申请号：PCT/CN2022/141820)中公开描述了一系列抑制蛋白质聚集的化合物，在后续的研发中，为了改善药物的溶解度和稳定性，寻求适合的便于储存、产品长期稳定的晶体，本发明对上述化合物的晶型及盐进行了全面的研究。
发明内容
国际申请PCT/CN2022/141820所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明目的在于提供通式(I)化合物或其立体异构体的晶型及盐，通式(I)结构式如下所示：
其中：
X选自O、S和NRa；
Y选自CRb和N；
A环选自苯环和吡啶环；
B环选自苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环和吡嗪环；
C环选自
W选自O、NRc和CRdRe；
R1表示不存在或选自氟、氯、溴、碘和C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NRaRb；
R3表示不存在或选自氟、氯、溴、碘、氰基和C1-6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基；
Rc选自H、氰基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-SO2Rf和1-C1-6烷基-4-哌啶基；
Rd和Re各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、-NRaRb、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和1-C1-6烷基-4-哌啶基；
Rf选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本领域技术人员可以理解，在式(I)化合物中，C环通过其环氮原子与B环的环碳原子连接；
在一些实施方案中，X是O，Y是CRb；在一些实施方案中，X是S，Y是CRb；在一些实施方案中，X是NRa，Y是CRb；在一些实施方案中，X是S，Y是N；
在一些实施方案中，X是O，Y是CH；在一些实施方案中，X是S，Y是CH；在一些实施方案中，X是S，Y是CCH3；在一些实施方案中，X是S，Y是N；在一些实施方案中，X是NH，Y是CH；在一些实施方案中，X是NCH3，Y是CH；
在一些实施方案中，A环是苯环；
在一些实施方案中，B环选自苯环和吡啶环；在一些实施方案中，B环是苯环；在一些实施方案中，B环是吡啶环；
在一些实施方案中，C环是在一些实施方案中，C环选自 在一些实施方案中，C环是
在一些实施方案中，C环选自
在一些实施方案中，C环是在一些实施方案中，C环选自在一些实施方案中，C环是
在一些实施方案中，C环选自
在一些实施方案中，C环是在一些实施方案中，C环选自 在一些实施方案中，C环是
在一些实施方案中，C环选自
在一些实施方案中，C环是
在一些实施方案中，C环是
在一些实施方案中，C环是
在一些实施方案中，C环是
在一些实施方案中，R1表示不存在或选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基和异丙基；在一些实施方案中，R1表示不存在或选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基和异丙基；在一些实施方案中，R1表示不存在或选自氟、甲基；
在一些实施方案中，R2选自C4-6烷基、C4-6烯基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基和-C1-3亚烷基-NRaRb；在一些实施方案中，R2选自C4-6烷基和C4-6烯基；在一些实施方案中，R2是C4-6烷基；
在一些实施方案中，R2选自正丁基、异戊基、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CHCHCH3、-CHCHCH2CH3和-CH2CHC(CH3)2；
在一些实施方案中，R3表示不存在或选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、正丙基和异丙基；在一些实施方案中，R3表示不存在或选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基和异丙基；在一些实施方案中，R3表示不存在或选自氟、甲基；
在一些实施方案中，Rc选自H、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、-SO2Rf和1-C1-3烷基-4-哌啶基；在一些实施方案中，Rc选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、甲基磺酰基、环丙基磺酰基和1-甲基-4-哌啶基；在一些实施方案中，Rc是甲基；
在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地选自H、氟、氯、羟基、氰基、-NRaRb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基和1-C1-3烷基-4-哌啶基；在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地选自H、氟、-N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基和1-甲基-4-哌啶基；在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地选自H、氟、-N(CH3)2和甲基；
在一些实施方案中，Rf选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基；在一些实施方案中，Rf选自甲基和环丙基；
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基；在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自H和甲基；
在一些实施方案中，为 在一些实施方案中，优选为
在一些实施方案中，为 在一些实施方案中，优选为
其中，所述通式(I)化合物或其立体异构体的盐为酸式盐，所述酸式盐中的酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或氢溴酸； 有机酸选自富马酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体，进一步如通式(Ia)或通式(Ib)所示：
在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体进一步如通式(II)所示：
其中，R1、R2、R3和W的定义如通式(I)中所定义；
在一些实施方案中，选自在一些实施方案中，C环是
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中R1表示不存在或选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正 丙基和异丙基；在一些实施方案中，R1表示不存在或选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基和异丙基；在一些实施方案中，R1表示不存在或选自氟、甲基；
在一些实施方案中，R2选自C4-6烷基、C4-6烯基、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基和-C1-3亚烷基-NRaRb；在一些实施方案中，R2选自C4-6烷基和C4-6烯基；在一些实施方案中，R2是C4-6烷基；
在一些实施方案中，R2选自正丁基、异戊基、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CHCHCH3、-CHCHCH2CH3和-CH2CHC(CH3)2。在一些实施方案中，R2选自正丁基、-CH2CH2OCH3和-CH2CHC(CH3)2；
在一些实施方案中，R3表示不存在或选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基；在一些实施方案中，R3表示不存在或选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基；在一些实施方案中，R3表示不存在或选自氟、甲基；
在一些实施方案中，Rc选自H、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、-SO2Rf和1-C1-3烷基-4-哌啶基；在一些实施方案中，Rc选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、甲基磺酰基、环丙基磺酰基和1-甲基-4-哌啶基；在一些实施方案中，Rc是甲基；
在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地选自H、氟、氯、羟基、氰基、-NRaRb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基和1-C1-3烷基-4-哌啶基；在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地选自H、氟、-N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基和1-甲基-4-哌啶基；在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地选自H、氟、-N(CH3)2和甲基；
在一些实施方案中，Rf选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基；在一些实施方案中，Rf选自甲基和环丙基；
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基；在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自H和甲基；
在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其立体异构体，进一步如通式(IIa)或通式(IIb)所示：
在式(I)或式(II)的一些实施方案中，本发明的化合物选自：
在本发明进一步优选的实施方案中，上述通式和具体化合物或其立体异构体的盐为酸式盐，所述酸式盐选自盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、醋酸盐、二氯醋酸盐、三氯醋酸盐、乙酰氧肟酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、樟脑磺酸盐、天门冬氨酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、异抗坏血酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、酒石酸盐、十二烷基硫酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、蚁酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、2-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫氰酸盐、帕莫酸盐、甲酸盐、十一碳烯酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或L-苹果酸盐；
在本发明优选的实施方案中，上述通式Ⅰ化合物或其立体异构体中呈现碱性部分与所述酸电离出的氢质子结合比例为1:1；优选地，所述氢质子与所述一元酸根的比例为1:1；所述氢质子与所述二元酸根的比例为2:1；所述氢质子与所述三元酸根的比例为3:1；所述氢质子与所述四元酸根的比例为4:1；
在本发明优选的实施方案中，上述通式Ⅱ化合物或其立体异构体中呈现碱性部分与酸电离出的氢质子结合比例为1:1；优选地，所述氢质子与所述一元酸根的比例为1:1；所述氢质子与所述二元酸根的比例为2:1；所述氢质子与所述三元酸根的比例为3:1；所述氢质子与所述四元酸根的比例为4:1；
在本发明优选的实施方案中，提供一种化合物1：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的晶型及盐，化合物的结构式如下：
在本发明优选的实施方案中，化合物1的晶型α的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.17±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、13.18±0.2°、14.70±0.2°、15.23±0.2°、16.40±0.2°、17.82±0.2°、18.55±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.47±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°、27.12±0.2°、28.53±0.2° 中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
优选地，化合物1的晶型α的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
任选还包括在2θ为8.86±0.2°、10.17±0.2°、13.18±0.2°、14.70±0.2°、16.40±0.2°、18.55±0.2°、23.47±0.2°、27.12±0.2°、28.53±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
更优选，化合物1的晶型α的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°，
或者12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°，
或者20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°，
或者22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°，
或者10.46±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°，
或者10.79±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°，
或者10.17±0.2°、10.46±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°，
或者10.79±0.2°、13.18±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者18.86±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°，
或者处13.18±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°，
或者8.86±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者10.17±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，或者5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°，
或者8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°，
或者8.86±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者8.86±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，
或者13.18±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°，
或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°，
或者10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°，
或者8.86±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°，
或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、20.29±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者8.86±0.2°、10.17±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°，
或者10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，
或者10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°，
或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，
或者10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者8.86±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者8.86±0.2°、10.17±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，
或者8.86±0.2°、15.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
或者8.86±0.2°、15.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°、28.53±0.2°，
在本发明进一步优选的实施方案中，化合物1的晶型α的X-射线粉末衍射图与图1中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，化合物1的晶型α的X-射线粉末衍射数据如表1所示；
表1

本发明的进一步优选的实施方案中，化合物1的晶型α，其DSC曲线表明包含1个起始温度点为178.5℃，峰顶值约为183.3℃的吸热峰，为晶型α的熔点；其TGA曲线表明在室温至100℃范围内几乎不失重，化合物1晶型α为无水晶型；
在本发明优选的实施方案中，提供一种化合物42：(S)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的晶型及盐，化合物的结构式如下：
在本发明优选的实施方案中，化合物42以无定形物存在，其X-射线粉末衍射图谱中无特征峰，其X-射线粉末衍射图如图2所示；
在本发明优选的实施方案中，化合物42游离碱不含有任何溶剂；
在本发明优选的实施方案中，化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、17.44±0.2°、18.42±0.2°、18.74±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、22.92±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
优选地，化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.12±0.2°、 6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
任选还包括在2θ为9.18±0.2°、10.28±0.2°、17.44±0.2°、18.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
更优选，化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°，
或者13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，
或者17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°，
或者19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°，
或者15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°，
或者18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°，
或者7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°，
或者13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°，
或者17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，
或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°，
或者7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°，
或者15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，
或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，
或者9.18±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，17.44±0.2°、18.74±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°，
或者13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
或者7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°，
或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
或者9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、 19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、10.28±0.2°、17.44±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°，
或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°，
或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.44±0.2°、18.74±0.2°、、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、27.46±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°、21.72±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、22.92±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、22.92±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°，
或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、22.92±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°；
在本发明优选的实施例中，化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射图与图3中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射数据如表2所示；
表2

本发明优选的实施方案中，化合物42的晶型A，其DSC曲线表明包含1个起始温度点为158.9℃，峰顶值约为160.7℃的吸热峰，为化合物42晶型A熔点；其TGA曲线表明在室温至100℃范围内几乎不失重，化合物42晶型A为无水晶型。
在本发明优选的实施方案中，化合物42的晶型A，其单晶结构分析如图9所示，其结晶学参数如下：α＝101.197(4)°,β＝95.939(4)°,γ＝90.999(5)°,Z＝2，Dx＝1.255g/cm3；
在本发明优选的实施方案中，化合物1或化合物42的盐为酸式盐，所述酸式盐选自盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、醋酸盐、二氯醋酸盐、三氯醋酸盐、乙酰氧肟酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、樟脑磺酸盐、天门冬氨酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、异抗坏血酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、酒石酸盐、十二烷基硫酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、蚁酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、2-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳 清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫氰酸盐、帕莫酸盐、甲酸盐、十一碳烯酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或L-苹果酸盐；
优选地，化合物1或化合物42的酸式盐选自盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐己二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐；
更优选地，化合物1或化合物42的酸式盐选自盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐；
本发明的进一步优选的实施方案中，化合物1或化合物42的酸式盐为丁二酸盐；
本发明的进一步优选的实施方案中，化合物1或化合物42的酸式盐为富马酸盐，所述化合物1或化合物42与富马酸成盐比例为1:1、2:1或3:1；
本发明的进一步优选的实施方案中，化合物1或化合物42的酸式盐为富马酸盐，且化合物1或化合物42和富马酸的化学计量比为2:1；本发明的进一步优选的实施方案中，化合物1或化合物42的酸式盐为富马酸盐，且化合物1或化合物42和富马酸的化学计量比为1:1；
本发明的进一步优选的实施方案中，化合物1或化合物42的酸式盐的晶型为无水晶型；
本发明的进一步优选的实施方案中，化合物1或化合物42的酸式盐的晶型为含水晶型，所述含水为含有通道水，其中所述通道水可为通道饱和水或通道内含有部分水；
本发明优选的实施方案中，化合物1的富马酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为10.03±0.2°、11.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
优选地，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
任选还包括在2θ为10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.84±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
更优选，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°，
或者17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
或者18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°，
或者22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°，
或者15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
或者17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°，
或者19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°，
或者14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
或者18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
或者17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°，
或者17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
或者15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°，
或者17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、13.14±0.2°、20.34±0.2°，
或者17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、13.14±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、19.99±0.2°、13.14±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°，
或者15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、28.45±0.2°，
或者10.03±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
或者10.03±0.2°、11.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°，
或者1.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
或者21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2，
或者17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、24.37±0.2°，
或者10.03±0.2°、11.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°，
或者11.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°，
或者17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、 21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°，
或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
或者10.03±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、28.45±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、24.37±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°；
在本发明进一步优选的实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图与图4中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射数据如表3所示；
表3

本发明优选的实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I，其DSC曲线表明包含1个起始温度点为204.0℃，峰顶值约为206.5℃的吸热峰，为富马酸盐晶型I的熔点；
本发明优选的实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I，其TGA分析中，在室温至100℃范围内失重量为0.5～0.8％；
本发明优选的实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I，其TGA分析中，在室温至100℃范围内失重量为0.6～0.7％；
本发明优选的实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I，其TGA曲线表明在室温至100℃范围内失重量约为0.70％，化合物1的富马酸盐晶型I为水合物晶型。
在本发明优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐以无定形物存在，其X-射线粉末衍射图谱中无特征峰，其X-射线粉末衍射图如图5所示；
本发明优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为10.10±0.2°、11.94±0.2°、12.78±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.08±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
优选地，化合物42的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
任选还包括在2θ为10.10±0.2°、11.94±0.2°、12.78±0.2°、17.08±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、28.66±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
更优选，化合物42的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°，
或者17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°，
或者22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°，
或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°，
或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°，
或者20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
或者18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°，
或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°，
或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°，
或者17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°，
或者18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°，
或者4.70±0.2°、10.10±0.2°、11.94±0.2°、12.78±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°，
或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°，
或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°，
或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°，
或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°，
或者17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、12.78±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°，
或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°，
或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°，
或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°，
或者12.78±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.08±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
或者10.10±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
或者10.10±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
或者10.10±0.2°、12.78±0.2°、17.08±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
或者10.10±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、18.92±0.2°、 20.24±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°；
在本发明进一步优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图与图6中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，化合物42的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射数据如表4所示；
表4
本发明优选的实施方案中，化合物42富马酸盐晶型I，其DSC曲线表明包含1个起始温度点为195.4℃，峰顶值约为197.4℃的吸热峰，为化合物42富马酸盐晶型I的熔点；其TGA曲线表明在室温至100℃范围内失重量约为0.70％，化合物42富马酸盐晶型I为水合物晶型；
本发明优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐晶型I中含有水的个数为0～0.5；优选地为0.3、0.38、0.4或0.5，进一步优选为0.5；所述的水为通道水，对所述晶型不会产生实质的影响；
本发明优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐晶型I中含有两个化合物阳离子、1个富马酸阴离子和半个水分子；
本发明优选的实施方案中，化合物42富马酸盐晶型I，其单晶结构分析图如图10所示，具体结晶学参数如下：α＝90°,β＝100.438(6)°,γ＝90°,Z＝2，Dx＝1.305g/cm3；
本发明另一优选的实施方案中，化合物42富马酸盐晶型I，其单晶结构分析图如图11所示，具体结晶学参数如下： α＝90°,β＝100.222(2)°,γ＝90°,Z＝2；
本发明优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
优选地，化合物42的富马酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上有特征峰，更优选包含其中任意3处、4处、5处或6处以上有特征峰；
任选还包括在2θ为12.50±0.2°、13.32±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、22.18±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
更优选，化合物42的富马酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°，
或者9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°，
或者13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°，
或者18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°，
或者9.36±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°，
或者13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°，
或者13.32±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°，
或者9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者12.50±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±-0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、24.20±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者12.50±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者12.50±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、26.20±0.2°，
或者12.50±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、、23.12±0.2°、24.20±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、18.32±0.2°、20.10±0.2°、22.18±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°，
或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、22.18±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°；
在本发明进一步优选的实施例中，化合物42的富马酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图与图7中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，化合物42的富马酸盐晶型II的X-射线粉末衍射数据如表5所示；
表5

本发明优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐晶型II，其DSC曲线表明包含峰顶值分别约为131℃和197.4℃的吸热峰；其TGA曲线表明在室温至120℃范围内失重量约为1.5％，化合物42的富马酸盐晶型II为水合物晶型。
本发明优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ为3.42±0.2°、4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、15.18±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
优选地，化合物42的富马酸盐晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
任选还包括在2θ为3.42±0.2°、5.72±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、11.56±0.2°、15.18±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
更优选，化合物42的富马酸盐晶型III的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°，
或者13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°，
或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、14.36±0.2°、19.56±0.2°，
或者6.30±0.2°、14.36±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°，
或者6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°，
或者14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°，
或者13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.66±0.2°、21.62±0.2°，
或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°，
或者6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°，
或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°，
或者14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、2、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
或者8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、15.18±0.2°，
或者8.38±0.2°、8.60±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°，
或者6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者3.42±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°，
或者6.30±0.2°、8.38±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者3.42±0.2°、5.72±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°，
或者6.30±0.2°、、8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
或者3.42±0.2°、5.72±0.2°、8.38±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
或者8.38±0.2°、8.60±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、15.18±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2、21.62±0.2°、22.04±0.2°，
或者3.42±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°，
或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°，
或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
或者4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、15.18±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°，
或者4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、15.18±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、3.42±0.2°、5.72±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、11.56±0.2°、15.18±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、 22.56±0.2°、25.76±0.2°；
在本发明进一步优选的实施例中，化合物42的富马酸盐晶型III的X-射线粉末衍射图与图8中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，化合物42的富马酸盐晶型III的X-射线粉末衍射数据如表6所示；
表6
本发明优选的实施方案中，化合物42的富马酸盐晶型III，其DSC曲线表明包含峰顶值约为135℃的吸热峰，为熔融吸热峰；其TGA曲线表明在室温至120℃范围内失重量约为3.0％，化合物42的富马酸盐晶型III为水合物晶型。
本发明优选的实施方案中，化合物42的丁二酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、28.62±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以 上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
优选地，化合物42的丁二酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为11.92±0.2°、12.72±0.2°、21.14±0.2°、21.92±0.2°、22.72±0.2°、27.64±0.2°、29.36±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上有特征峰，更优选包含其中任意3处、4处、5处或6处以上有特征峰；
任选还包括在2θ为10.07±0.2°、20.68±0.2°、21.40±0.2°、25.10±0.2°、26.34±0.2°、28.34±0.2°、30.66±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
更优选，化合物42的丁二酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
14.66±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°，
或者17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°，
或者14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、19.00±0.2°，
或者15.40±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°，
或者14.66±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°，
或者14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°，
或者15.40±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°，
或者14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°，
或者15.40±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°，
或者14.66±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、28.62±0.2°，
或者14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°，
或者15.40±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°，
或者14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°、28.62±0.2°，
或者15.40±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°，
或者11.92±0.2°、12.72±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°，
或者14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、28.62±0.2°，
或者14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°12.72±0.2°、21.14±0.2°、21.92±0.2°，
或者11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、28.62±0.2°，
或者12.72±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、21.14±0.2°、23.52±0.2°，
或者14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、19.00±0.2°、23.52±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°，
或者14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、28.62±0.2°，
或者10.07±0.2°、14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、28.62±0.2°，
或者14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、19.00±0.2°、21.40±0.2°、23.52±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°，
或者14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°12.72±0.2°、21.14±0.2°、21.92±0.2°、30.66±0.2°，
或者14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°12.72±0.2°、21.14±0.2°、21.92±0.2°°、25.10±0.2°，
或者14.66±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、25.10±0.2°、26.34±0.2°、28.62±0.2°，
或者11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、19.00±0.2°，22.72±0.2°、27.64±0.2°、28.34±0.2°、30.66±0.2°，
或者14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、19.00±0.2°、21.14±0.2°、21.92±0.2°、22.72±0.2°、23.52±0.2°、25.10±0.2°、26.34±0.2°，
或者14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、19.00±0.2°、21.14±0.2°、21.92±0.2°、22.72±0.2°、23.52±0.2°、25.10±0.2°、26.34±0.2°、27.64±0.2°，
或者12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、12.72±0.2°、21.14±0.2°、21.92±0.2°°、25.10±0.2°、28.34±0.2°、30.66±0.2°，
或者10.07±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.68±0.2°、21.40±0.2°、21.92±0.2°、23.52±0.2°、26.34±0.2°、27.64±0.2°、29.36±0.2°、30.66±0.2°，
或者10.07±0.2°、11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°，
或者10.07±0.2°、11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、28.34±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°，
或者10.07±0.2°、11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、26.34±0.2°、28.34±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°，
或者11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、26.34±0.2°、27.64±0.2°、28.34±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°，
或者14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、21.14±0.2°、21.92±0.2°、22.72±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、26.34±0.2°、28.62±0.2°、28.34±0.2°、29.36±0.2°，
或者10.07±0.2°、11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、26.34±0.2°、27.64±0.2°、28.34±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°，
或者10.07±0.2°、11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、21.92±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、25.10±0.2°、26.34±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°，
或者10.07±0.2°、11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、26.34±0.2°、27.64±0.2°、28.34±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°、30.66±0.2°，
或者10.07±0.2°、11.92±0.2°、12.72±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°、17.06±0.2°、17.20±0.2°、17.78±0.2°、19.00±0.2°、20.16±0.2°、21.14±0.2°、23.52±0.2°、24.38±0.2°、26.34±0.2°、27.64±0.2°、22.72±0.2°、28.34±0.2°、28.62±0.2°、29.36±0.2°；
在本发明进一步优选的实施例中，化合物42的丁二酸盐的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图与图12中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，化合物42的丁二酸盐 的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射数据如表7所示；
表7
本发明优选的实施方案中，化合物42和丁二酸阴离子的化学计量比为2:1；
本发明优选的实施方案中，化合物42的丁二酸盐晶型I中含有水的个数为0.1～0.5，优选为0.2、0.3、0.4或0.5，更优选为0.3；进一步优选地，所述的水为管道水或结晶水或其两者的结合；
本发明优选的实施方案中，化合物42的丁二酸盐晶型I中含有两个化合物阳离子、1个丁二酸阴离子和0.3个水分子。
在本发明优选的实施方案中，化合物42的丁二酸盐晶型I，其DSC曲线表明包含峰顶值约为155℃的吸热峰，为化合物42的丁二酸盐晶型I的熔点；其TGA曲线表明在室温至100℃范围内失重量约为0.83％，化合物42的丁二酸盐晶型I含有一定的结晶水或溶剂。
在本发明优选的实施方案中，化合物42的丁二酸盐晶型I，其单晶结构分析图如图13所示，具体结晶学参数如下： β＝99.883(2)°,Z＝2；
在本发明优选的实施例中，本发明通式(I)或(II)所示化合物可以以一种以上的固体形式存在，即它们可以以一种晶型、无定形物、多晶型或者任选地两者以上的混合物存在；
在本发明优选的实施方案中，本发明所述的化合物或其立体异构体的晶型或盐，按照一般晶型或盐的制备方法制得；
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物的酸式盐晶体可以为溶剂合物或无水物，即，其中溶剂分子形成晶体结构的部分晶体，形成溶剂化合物的溶剂可以是水，在这种情况下，所述的溶剂化合物通常被称为水合物，进一步的，水合物中的水为管道水或结晶水或其两者的结合；所述的溶剂化合物可以由乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环、异丙醚、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种溶剂形成，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或多种；溶剂化合物的确切的量通常取决于多种条件；
本发明还提供一种药物组合物，包含本发明上述通式(I)或(II)所示化合物或其立体异构体的晶型或盐或无定形物中的一种或多种；
本发明还提供一种药物组合物，包含本发明化合物1或化合物42的晶型或盐或无定形中的一种或多种；
本发明还提供一种包含本发明上述通式(I)或(II)所示化合物或其立体异构体的晶型或盐或无定形物在治疗或预防以蛋白质聚集为特征的神经退行疾病中的用途，如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体病、帕金森病痴呆、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和癌症。
本发明还提供一种包含本发明化合物1或化合物42的晶型或盐或无定形物在治疗或预防以蛋白质聚集为特征的神经退行疾病中的用途，如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体病、帕金森病痴呆、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和癌症。
本发明提供的通式(I)或(II)所示化合物或其立体异构体的晶型或盐或无定形物具有稳定性高、抑制α-突触核蛋白聚集的抑制率高、心脏毒性低等优点，可更好地用于临床。
附图说明
图1为化合物1晶型α的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图2为化合物42无定形物的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图3为化合物42晶型A的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图4为化合物1的富马酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图5为化合物42的富马酸盐无定形物的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图6为化合物42的富马酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为 角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图7为化合物42的富马酸盐晶型II的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图8为化合物42的富马酸盐晶型III的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图9为化合物42晶型A的ORTEP(单晶结构分析)图；
图10为实施例25中化合物42的富马酸盐晶型I的ORTEP(单晶结构分析)图；
图11为实施例26中化合物42的富马酸盐晶型I的ORTEP(单晶结构分析)图；
图12为化合物42的丁二酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，其中，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度(CPS)；
图13为化合物42的丁二酸盐晶型I的ORTEP(单晶结构分析)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。此外，本领域技术人员将认识到可通过选择合适的起始材料和试剂来修改以下合成反应和方案以获得本发明化合物。
实施例和生物实施例使用以下缩写词：
Xantphos:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIEA:N,N-二异丙基乙胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
MeOH:甲醇
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
LCMS：液相色谱-质谱联用
DMSO：二甲基亚砜
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
Chloroform-d：氘代氯仿
Methanol-d4：氘代甲醇
SFC：超临界流体色谱
TLC：薄层色谱
HPLC：高效液相色谱。
在实施例的制备型HPLC纯化方法中，色谱柱为：Xbridge Prep C18柱OBD(10μm，19x250mm)；流动相为：0.1％氨水溶液/乙腈。
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于所述的具体实施方案，因为它们当然可能变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方案，不用来构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。
除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。本文中引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物都全文参考结合于本文。如果该部分中的定义与引用纳入本文的专利、申请和其他 出版物中所列的定义相反或不一致，该部分中的定义将压倒引用纳入本文的定义。
本文和所附权利要求书所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。还应注意到，权利要求书可撰写成排除任何任选要素。同样，这种说明应用作引用权利要求元素相关地使用这类排除性术语，如“只有”、“仅仅”等，或使用“负”限制的前提基础。
本文所用术语“包含”、“含有”和“包括”以其开放、非限定的含义使用。
为提供更简明的描述，本文中的一些定量表达前不使用术语“约”。应理解无论是否明确地使用术语“约”，本文中的每个含量均表示实际给定的数值，且其还表示基于本领域普通技术所能合理推断的给定数值的近似值，包括由于实验和/或测量条件产生的这类给定数值的等同值和近似值。无论何时以百分比表示产率时，这类产率表示在特定的化学计量比条件下用于计算产率的实体质量与同一实体所能获得的最大量的比值。百分比形式的浓度表示质量比率，除非另有说明。
除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。虽然也可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料实施或测试本发明，但以下描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文，与所引用出版物相关联来公开和描述这些方法和/或材料。
定义
如本文中所使用，术语“烷基”指具有直链或支链的饱和一价烃基。例如，“C1- 6烷基”是指链中具有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
如本文中所使用，术语“亚烷基”是指通过从如上定义的烷基除去氢原子而获得的二价基团。亚烷基可以是直链或支链二价烷基。例如，“C1-4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2CH2-或-CH(CH3)-)和亚丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH2CH3)-或-CH2CH(CH3)-)。
如本文中所使用，术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。例如，“C2-6烯基”含有2至6个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基等。
如本文中所使用，术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”表示特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。在使用术语“取代的”描述结构系统时，取代可发生在系统上任意价态允许的位置上。
如本文中所使用，术语“独立地”是指当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，这些取代基可以相同或不同。即，每个取代基单独选自所列举的可能的取代基的整个组。
在本文中对一类取代基使用时，命名法“Ci-j”(其中j>i)表示独立地实现从i至j(包括i和j)的碳原子数目中的每一个数目的本发明实施方案。例如，术语C1-3独立地表示具有一个碳原子(C1)的实施方案、具有两个碳原子(C2)的实施方案和具有三个碳原子(C3)的实施方案。
如本文中所使用，波浪线表示基团与分子其余部分的连接点。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”表示本文所示化合物的游离酸或碱的盐，其没有毒性、生物学上可以容忍或者生物学上适于向受试者施用。
如本文中所使用，术语“治疗”或“处理”包括“预防性”和“治疗性”治疗。
如本文中所使用，术语“受试者”指需要该治疗的哺乳动物患者，例如人。
本领域技术人员将认识到，本文提供的定义中列出或所示的物种不是穷举性的，且还可以选择在这些定义的术语范围内的其他种类。
一、实施例
实施例1N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-酮1b
将化合物1a(40g,304.9mmol)溶于1,2-二氯乙烷(2000mL),于0℃加入氯化铝(81.3g,609.8mmol),然后在室温条件下搅拌0.5小时后加入戊酰氯(44.1g,365.9mmol),将反应混合物在15℃下搅拌14小时。向反应混合物中加入水(300mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品1b(71g)，粗品直接用于下一步。
第二步：1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-胺1c
将化合物1b(71g,329.7mmol)溶于甲醇(1000mL),然后于室温加入乙酸铵(77.08g,1000mmol)和氰基硼氢化钠(31.08g,494.6mmol),将反应混合物在70℃下搅拌5小时。反应混合物冷却后加入水(300mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物1c(31g，收率43.5％)。
第三步：6-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯1f
将化合物1d(2.0g,9.85mmol)溶于乙腈(10mL),于室温加入碳酸钾(2.04g14.76mmol)和化合物1e(1.42g,11.82mmol)，将反应体混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤除去碳酸钾，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析方法纯化(PE:EA＝5:1)得到化合物1f(2.2g，收率78.3％)。
第四步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯1g
将化合物1f(0.5g,1.753mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL),于室温加入1-甲基哌嗪(0.264g,2.63mmol),乙酸钯(0.02g,0.089mmol),Xantphos(0.047g,0.081mmol)和碳酸铯(1.713g,5.26mmol),最后反应混合物在110℃下搅拌2小时。反应混合物冷却后加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物1g(0.41g，收率76.8％)。
第五步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸1h
将化合物1g(0.41g,1.347mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL),于室温加入氢氧化钠(0.16g,4.00mmol),将反应混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物用稀盐酸调pH到3-4，有很多固体析出，混合物过滤，收集固体得到化合物1h(0.32g，收率86％)。
第六步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1
将化合物1c(1.0g,4.622mmol)溶于DMF(10mL),于室温加入化合物1h(1.40g,5.07mmol),三乙胺(2.34g,23.1mmol),1-丙基磷酸环酐(2.2g,6.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物1(1200mg，收率54.7％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(s,1H),7.64(dd,J＝27.7,8.4Hz,2H),7.47-7.32(m,2H),7.25(d,J＝11.6Hz,3H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.0Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),5.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.56-4.38(m,1H),3.42-3.22(m,4H),3.16-3.01(m,2H),2.61(t,J＝5.0Hz,4H),2.37(s,3H),1.66-1.28(m,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):475.5[M+H]+。
实施例2 N-[1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺

第一步：2-[(6-氯-3-醛基吡啶-2-基)巯基乙酸乙酯2b
2,6-二氯吡啶-3-甲醛2a(800mg，4.60mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.7mL，4.60mmol)后，再加入化合物1e(600mg，4.60mmol)，反应混合物室温搅拌反应2小时，反应完成。反应混合物通过硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)方法纯化，得到化合物2b(120mg，收率9.24％)。
MS m/z(ESI):260.0[M+H]+。
第二步：6-氯噻吩[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯2c
2-[(6-氯-5-醛基吡啶-2-基)巯基乙酸乙酯2b(120mg，0.5mmol)溶于DMF(2.5mL)中，加入碳酸钾(60mg，0.5mmol)后，70℃反应3小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)方法纯化，得到化合物2c(88mg，收率78.8％)。
MS m/z(ESI):242.2[M+H]+。
第三步：6-氯噻吩[2,3-b]吡啶-2-羧酸2d
6-氯噻吩[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯2c(88mg，0.365mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氢氧化钠(80mg，2.19mmol)溶于水(5mL)后加入反应混合物中，加热至60℃反应3小时。反应完成，反应混合物浓缩除去四氢呋喃后，用1M盐酸调pH＝6，析出固体，过滤干燥，得到化合物2d(80mg)，收率98.2％。
MS m/z(ESI):214.2[M+H]+。
第四步：6-氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-基]噻吩[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺2e
1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-胺(96mg，0.376mmol)和6-氯噻吩[2,3-b]吡啶-2-羧酸(80mg，0.376mmol)混合于DMF(2mL)中，加入DIEA(0.13mL)后，再加入HATU(143mg，0.376mmol)，室温搅拌3小时，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化，得到化合物2e(140mg，收率91％)。
MS m/z(ESI):413.1[M+H]+。
第五步：N-[1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺2
6-氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-基]噻吩[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺2e(70mg，0.170mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)中，加入1-甲基哌嗪(0.3mL)后，置于微波管内，微波加热至150℃反应2小时后，反应完成。反应混合物浓缩后，加乙酸乙酯(50mL)稀释后，水(30mL×2)洗后干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物2(45mg，收率55.7％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.09(s,1H),7.78-7.72(d,J＝8Hz,1H),7.70-7.64(d,J＝8Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.75-6.69(m,1H),5.83-5.73(m,1H),4.52-4.42(m,1H),3.75-3.65(m,4H),3.13-3.04(m,2H),2.59-2.50(m,4H),2.36(s,3H),1.54-1.29(m,6H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(ESI):476.3[M+H]+。
实施例3 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯3a
化合物1f(1000mg，3.5mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，1-环丙基哌嗪(674mg，5.3mmol)用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化，得到化合物3a(450mg，收率41％)。
MS m/z(ESI):331.2[M+H]+。
第二步：6-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸3b
化合物3a(450mg，2.0mmol)溶解在5mL四氢呋喃中，再加入5mL的甲醇，氢氧化钠用3mL水溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应结束后溶剂旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤得到的滤饼用甲醇(50mL)溶解，旋蒸除溶剂得到化合物3b(380mg，收率92％)。
MS m/z(ESI):303.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺3
化合物3b(308mg，1.1mmol)、化合物1c(200mg，0.9mmol)加入到反应瓶中，加入5mL DMF溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(441mg，1.4mmol，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩后，经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物3(125mg，收率25％)。
MS m/z(ESI):503.3[M+H]+。
实施例4 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
第一步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯4b
化合物4a(200mg，3.5mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，1-甲基哌嗪(674mg，5.3mmol)用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物4b(180mg，收率75％)。
MS m/z(ESI):292.2[M+H]+。
第二步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸4c
化合物4b(180mg，1.5mmol)溶解在3mL四氢呋喃中，再加入3mL的甲醇，氢氧化钠用水(3mL)溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应结束后溶剂旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(20mL)溶解，旋蒸除溶剂得到化合物4c(120mg，收率75％)。
MS m/z(ESI):278.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺4
化合物4c(120mg，1.1mmol)、化合物1c(95mg，0.89mmol)加入到反应瓶中，加入5mL DMF溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(441mg，1.4mmol，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭 反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品，粗品经制备型HPLC方法纯化得到化合物4(42mg，收率35％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.31(m,3H),7.25–7.07(m,4H),4.47(s,1H),3.33(d,J＝5.6Hz,4H),3.18–3.00(m,2H),2.62(d,J＝5.2Hz,4H),2.38(s,3H),1.48–1.22(m,6H),0.92–0.82(m,3H)。
MS m/z(ESI):476.5[M+H]+。
实施例5 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯5b
化合物5a(500mg，1.65mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，1-甲基哌嗪(674mg，5.3mmol)用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物5b(460mg，收率89％)。
MS m/z(ESI):323.4[M+H]+。
第二步：5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸5c
化合物5b(200mg，0.62mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，再加入2mL的甲醇，氢氧化钠用水(2mL)溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应混合物旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(20mL)溶解，旋蒸除溶剂得到化合物5c(130mg，收率78％)。
MS m/z(ESI):295.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺5
化合物5c(130mg，0.44mmol)、化合物1c(100mg，0.5mmol)加入到反应瓶中，加入DMF(5mL)溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐 (351mg，1.0mmol，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物5(25mg，收率35％)。
MS m/z(ESI):493.5[M+H]+。
实施例6 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-4-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：4-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯6b
化合物6a(500mg，1.65mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，1-甲基哌嗪(674mg，5.3mmol)用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物6b(420mg，收率84％)。
MS m/z(ESI):323.4[M+H]+。
第二步：4-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸6c
化合物6b(200mg，0.62mmol)溶解在2mL四氢呋喃中，再加入2mL的甲醇，氢氧化钠用水(2mL)溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应混合物旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(20mL)溶解，旋蒸除溶剂得到化合物6c(150mg，收率89％)。
MS m/z(ESI):295.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-4-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺6
化合物6c(130mg，0.44mmol)、化合物1c(100mg，0.5mmol)加入到反应瓶中，加入5mL DMF溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(351mg，1.0mmol，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭 反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物6(35mg，收率38％)。
MS m/z(ESI):493.5[M+H]+。
实施例7 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯7b
化合物7a(500mg，1.65mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，1-甲基哌嗪(674mg，5.3mmol)用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物7b(480mg，收率94％)。
MS m/z(ESI):305.4[M+H]+。
第二步：5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸7c
化合物7b(200mg，0.62mmol)溶解在2mL四氢呋喃中，再加入2mL的甲醇，氢氧化钠用水(2mL)溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应结束后溶剂旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(20mL)溶解，旋蒸除溶剂得到化合物7c(110mg，收率89％)。
MS m/z(ESI):277.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺7
化合物7c(121.6mg，0.44mmol),化合物1c(100mg，0.5mmol)加入到反应 瓶中，加入5mL DMF溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(351mg，1.0mmol)，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物7(35mg，收率38％)。
MS m/z(ESI):475.5[M+H]+。
实施例8 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：6-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯8b
将化合物8a(1.0g,5.682mmol)溶于DMF(5mL)，然后在室温加入碳酸钾(1.18g,0.853mmol)和化合物1e(0.75g,6.25mmol)，最后反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物8b(0.95g，收率70％)。
第二步：6-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸8c
将化合物8b(0.9g,3.72mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)，然后在室温加入氢氧化钠(0.74g,18.62mmol)，最后反应混合物在70℃下搅拌1小时。反应混合物用稀盐酸调pH＝3-4，有很多固体析出，混合物过滤，收集固体得到化合物8c(0.65g，收率82％)。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺8d
将化合物1c(0.3g,1.387mmol)溶于DMF(5mL)，然后在室温加入化合物8c(0.33g,0.525mmol)、三乙胺(0.70g,6.934mmol)和1-丙基磷酸环酐(0.66g,2.08mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物8d(0.33g,收率57.76％)。
第四步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺8
将化合物8d(0.24g,2.427mmol)和1-甲基哌嗪(0.310g,3.09mmol)放在微波反应仪中于170℃反应3小时。反应混合物用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物8(35mg，收率15％)。
MS m/z(ESI):477.5[M+H]+。
实施例9 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：6-氯-4-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯9b
将化合物9a(0.25g,5.682mmol)溶于DMF(5mL)，然后在室温加入碳酸钾(0.27g,1.973mmol)和化合物1e(0.17g,1.447mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物9b(0.21g，收率62％)。
第二步:6-氯-4-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸9c
将化合物9b(0.21g,0.821mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)，然后在室温加入氢氧化钠(0.16g,4.106mmol)，反应混合物在70℃下搅拌1小时。反应混合物用稀盐酸调pH到3-4，有很多固体析出，混合物过滤，收集固体得到化合物9c(0.15g，收率80％)。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-氯-4-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺9d
将化合物1c(0.15g,1.387mmol)溶于DMF(5mL)，然后在室温加入化合物9c(0.33g,0.525mmol)、三乙胺(0.35g,3.467mmol)和1-丙基磷酸环酐(0.33g,1.04mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物9d(0.16g，收率54％)。
第四步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺9
将化合物9d(0.16g,0.376mmol)和1-甲基哌嗪(0.19g,1.878mmol)在微波反应仪中于180℃反应3小时。反应混合物用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物9(0.035g，收率15％)。
MS m/z(ESI):490.5[M+H]+。
实施例10 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：7-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯10b
化合物10a(500mg，1.65mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，1-甲基哌嗪(674mg，5.3mmol)用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应混合物加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物10b(380mg，收率68％)。
MS m/z(ESI):305.4[M+H]+。
第二步：7-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸10c
化合物10b(200mg，0.62mmol)溶解在2mL四氢呋喃中，再加入2mL的甲醇，氢氧化钠用水(2mL)溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应混合物溶剂旋干，用水(10mL)溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(20mL)溶解，旋蒸除溶剂。得到化合物10c(110mg,收率89％)。
MS m/z(ESI):277.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺10
化合物10c(130mg，0.44mmol)、化合物1c(100mg，0.5mmol)加入到反应瓶中，加入5mL DMF溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(351mg，1.0mmol，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品，粗品用制备型HPLC纯化方法分离得到化合物10(35mg，收率38％)。
MS m/z(ESI):475.5[M+H]+。
实施例11 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯11b
将化合物11a(0.25g,0.836mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，然后在室温加入1-甲基哌嗪(0.167g,1.672mmol)、乙酸钯(9.38mg,0.042mmol)、Xantphos(48.35mg,0.084mmol)和碳酸铯(52.6mmol,17.1mmol),在氮气保护下，反应混合物在110℃下搅拌3小时。冷却以后，反应混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物11b(0.21g，收率78％)。
第二步：3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸11c
将化合物11b(0.21g,0.659mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)，然后在室温加入氢氧化钠(0.08g,1.978mmol)，反应混合物在70℃下搅拌1小时。反应混合物用1M稀盐酸调pH到3-4，有很多固体析出，混合物过滤，收集固体得到化合物11c(0.17g，收率89％)。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺11
化合物1c(200mg，0.9mmol)和化合物11c(295mg，1.0mmol)，用5mL DMF溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)，最后加入1-丙基磷酸环酐(441mg，1.4mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，加30mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备型HPLC方法纯化方法分离，得到化合物11(90mg，收率20％)。
MS m/z(ESI):489.3[M+H]+。
实施例12 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(4-甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯12a
化合物1f(500mg，1.7mmol)加入反应瓶中，再加入醋酸钯(20mg，0.09mmol)、Xantphos(101mg，0.2mmol)和碳酸铯(1713mg，5.3mmol)，最后再加入4-甲基哌啶(260mg，2.6mmol)和1,4-二氧六环(5mL)。升温至100℃，氮气保护下开启搅拌，反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取、合并有机层，无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物12a(200mg,收率38％)。
MS m/z(ESI):304.1[M+H]+。
第二步：6-(4-甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸12b
化合物12a(164mg，0.5mmol)溶解再四氢呋喃(3mL)中，再加入的甲醇(3mL)，氢氧化钠(86mg，2.1mmol)用水(3m)L溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应结束后溶剂旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH至弱酸性pH＝5-6，过滤，滤饼用甲醇(20mL)溶解，再除去溶剂得到化合物12b(140mg，收率94％)。
MS m/z(ESI):276.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺12
化合物1c(200mg，0.7mmol)用DMF(3mL)溶解，再加入化合物12c(192mg，0.7mmol)，最后加入三乙胺(334mg,3.4mmol)和1-丙基磷酸环酐(315mg,1.0mmol)，开启搅拌，反应1小时。反应结束后，加30mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取、合并有机层，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得到粗品，粗品用制备型HPLC方法纯化分离得到化合物12(70mg，收率22％)。
MS m/z(ESI):474.3[M+H]+。
实施例13 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯13a
化合物1f(1000mg，3.5mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3427mg，10.5mmol)加入到反应瓶中，再加入1-异丙基哌嗪(674mg，5.3mmol)用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物13a(500mg，收率43％)。
MS m/z(ESI):333.2[M+H]+。
第二步：6-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸13b
化合物13a(650mg，2.0mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，再加入的甲醇(3mL)，氢氧化钠用3mL水溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应混合物旋干，用水(20mL)溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(30mL)溶解，旋蒸除溶剂得到化合物13b(574mg,收率96％)。
MS m/z(ESI):305.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺13
化合物13b(308mg，1.0mmol)、化合物1c(200mg，0.9mmol)加入到反应瓶中，加入DMF(5mL)溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(441mg，1.4mmol，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩，色谱分离，得到化合物13(110mg，收率23％)。
MS m/z(ESI):503.3[M+H]+。
实施例14 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(4-苯基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯14a
化合物1f(1000mg，3.5mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.3mmol)、碳酸铯(3427mg，10.5mmol)加入到反应瓶中，再加入1-苯基哌嗪(853mg，5.3mmol)，用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应混合物加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物14a(950mg,收率73.9％)。
MS m/z(ESI):367.5[M+H]+。
第二步：6-(4-苯基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸14b
化合物14a(950mg，2.6mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，再加入3mL甲醇，氢氧化钠(518，13.0mmol)用水(3mL)溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应混合物旋干，用水(10mL)溶解固体。用1M盐酸调pH＝5-6，再过滤，得到的滤饼用甲醇(20mL)溶解，旋蒸除去溶剂得到化合物14b(816mg，收率93％)。
MS m/z(ESI):339.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺14
化合物14b(344mg，1.0mmol)、化合物1c(200mg，0.9mmol)加入到反应瓶中，用5mL DMF溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(441mg，1.4mmol)，开启搅拌，室温反应1小时。反应混合物加入30mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取、分液，合并有机层、无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，粗品经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物14(128mg，收率26％)。
MS m/z(ESI):536.3[M+H]+。
实施例15 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯15a
化合物1f(392mg，1.37mmol)、4,4-二氟哌啶(250mg，2.06mmol)加入反应瓶中，再加入醋酸钯(15mg，0.07mmol)、Xantphos(80mg，0.14mmol)、碳酸铯(1345mg，4.13mmol)、最后加入1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下开启搅拌，100℃反应3小时。反应混合物加30mL水淬灭反应，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物15a(396mg，收率88％)。
MS m/z(ESI):326[M+H]+。
第二步：6-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸15b
称取化合物15a(396mg，1.2mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中，称取氢氧化钠(243mg，6.1mmol)溶解在水中，再加入到反应瓶中，开启搅拌，加热至70℃反应1小时。反应混合物旋蒸除去溶剂，用10mL水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，干燥，得到化合物15b(349mg，收率96％)。
MS m/z(ESI):298.1[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺15
化合物15b(227mg，0.76mmol)、化合物1c(150mg，0.69mmol)、三乙胺(350mg，3.46mmol)加入反应瓶中用DMF(5mL)溶解，再称取1-丙基磷酸环酐(350mg，3.46mmol)加入到反应瓶中，开启搅拌，室温下反应1小时。反应结束后，加入50mL有机相用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经过制备型HPLC方法纯化分离后得到化合物15(124mg，收率36％)。
MS m/z(ESI):496.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.16(m,1H),7.16–7.07(m,1H),7.10–7.01(m,2H),5.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(tdd,J＝11.0,6.9,4.3Hz,1H),3.46–3.38(m,4H),3.15–3.00(m,2H),2.19–2.05(m,4H),1.74–1.63(m, 1H),1.58–1.45(m,1H),1.45–1.38(m,1H),1.43–1.23(m,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例16 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯16a
化合物1f(500mg，1.84mmol)、4,4-二甲基哌啶(313mg，2.76mmol)加入反应瓶中，再加入醋酸钯(20mg，0.09mmol)、Xantphos(107mg，0.18mmol)、碳酸铯(1802mg，5.53mmol)、最后加入1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下开启搅拌，升温至100℃反应3小时。反应结束后，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化，得到化合物16a(479mg,产率82％)。
MS m/z(ESI):318.1[M+H]+。
第二步：6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸16b
化合物16a(479mg，1.5mmol)加入到反应瓶中，并用四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶解，称取氢氧化钠(301mg，7.05mmol)用水(3mL)溶解，然后加入到反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应混合物旋蒸除去溶剂，然后加水(20mL)溶解，用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，滤饼用水洗涤，再用20mL四氢呋喃溶解，旋蒸除去溶剂得到化合物16b(424mg，收率97％)。
MS m/z(ESI):290.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺16
化合物16b(221mg，0.76mmol)和化合物1c(150mg，0.69mmol)用DMF(10mL)溶解，再称取三乙胺(350mg，3.47mmol)加入反应瓶中，1-丙基磷酸环酐(330mg，1.04mmol)加入到反应瓶中，开启搅拌，室温下反应1小时。反应结束后，加入30mL有机相用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品经过制备型HPLC方法纯化分离后得到化合物16(110mg，收率33％)。
MS m/z(ESI):488.3[M+H]+。
实施例17 7-氟-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-基]-6-(4-甲基哌嗪基-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
第一步：2-[(3-溴-2-氟-6-醛基苯基)巯基]乙酸乙酯17b
化合物17a(806mg,3.65mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.51mL,3.65mmol)后，加入化合物1e(440mg,3.66mmol)，室温反应3小时后，反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释后，水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化，得到化合物17b(320mg，收率27.3％)。
MS m/z(ESI):321.1[M+H]+。
第二步：6-溴-7-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯17c
2-[(3-溴-2-氟-6-醛基苯基)巯基]乙酸乙酯17b(320mg,1mmol)溶于DMF(4mL)中，加入碳酸钾(160mg,1.16mmol)后，于70℃反应3小时，反应完成。反应混合物加乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗后，有机相经无水硫酸钠干燥旋干得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化，得到化合物17c(223mg，收率73.8％)。
第三步：7-氟-6-(4-甲基哌嗪基-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯17d
6-溴-7-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯17c(223mg,0.736mmol)、1-甲基哌嗪(74mg,0.74mmol)、醋酸钯(20mg,0.09mmol)、Xantphos(90mg,0.155mmol)和碳酸铯(720mg,2.21mmol)混合于1,4-二氧六环(10m L)中，抽换氮气保护后，加热至110℃反应4小时，反应完成。反应混合物浓缩后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化，得到化合物17d(230mg，收率97％)。
MS m/z(ESI):323.2[M+H]+。
第四步：7-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸17e
7-氟-6-(4-甲基哌嗪基-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯17d(217mg,0.673mmol)溶于四氢呋喃(8ml)中，氢氧化钠(160mg,4mmol)溶于水(4ml)的溶液加入反应混合物中，反应混合物加热至70℃反应2.5小时，反应完成。反应混合物浓缩除去四氢呋喃后，加水(6ml)，用1M的盐酸调pH＝6，析出固体沉淀，过滤，将固体干燥，即得化合物17e(160mg，收率80.8％)。
MS m/z(ESI):295.2[M+H]+。
第五步：7-氟-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-基]-6-(4-甲基哌嗪基-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺17
化合物1c(74mg,0.34mmol)和化合物17e(100mg,0.34mmol)混合于DMF(3mL)中，加入DIEA(0.12mL,0.7mmol)后，再加入HATU(129mg,0.34mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物17(60mg，收率36％)。
MS m/z(ESI):493.3[M+H]+。
实施例18 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
化合物8d(125mg，0.3mmol)、4-甲基哌啶(250mg，2.5mmol)和DIEA(300mg，2.3mmol)用1,4-二氧六环(30mL)溶解，加入微波反应器中，于100℃反应3小时。反应结束后加30mL水淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品用制备型HPLC方法纯化分离得到化合物18(70mg,收率48％)。
MS m/z(ESI):475.3[M+H]+。
实施例19 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺19
采用与实施例16类似的合成方法，将4,4-二甲基哌啶替换为哌啶-4-醇，制得化合物19，收率17.40％。
MS m/z(ESI):476.2[M+H]+。
实施例20 N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯20a
分别将化合物1f(0.224g,0.786mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(0.100g,0.786mmol)、醋酸钯(0.018g,0.079mmol)、Xantphos(0.068g,0.118mmo)以及碳酸铯(0.769g,2.359mmol)称入封管中，然后加入1,4-二氧六环(6mL)，氮气保护下100℃下搅拌2小时反应完全，硅藻土过滤后将滤液旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物20a(0.247g,收率90.18％)。
MS m/z(ESI):332[M+H]+。
第二步：6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸20b
将化合物20a(0.235g,0.709mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，然后加入1.0mL氢氧化钠(0.085g,2.127mmol)的水溶液。70℃下反应1小时后反应完全。减压蒸馏除去溶剂后加入3mL水，然后用1M稀盐酸调pH＝5～6，过滤后，烘干滤饼，得到化合物20b(0.183g，收率85.05％)。
MS m/z(ESI):304[M+H]+。
第三步：N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺20
将化合物20b(0.092g,0.303mmol)和化合物1c(0.066g,0.303mmol)溶于3mL DMF，溶解后加入三乙胺(0.092g,0.910mmol)和1-丙基磷酸环酐(0.288g,0.455mmol)四氢呋喃溶液，室温搅拌1小时后反应完毕，直接向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(20mL×3)，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过制备型HPLC方法纯化方法分离得到化合物20(0.052g,收率34.18％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.08–7.02(m,2H),5.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(s,4H),3.20– 3.14(m,4H),3.07(t,J＝5.7Hz,1H),2.06–1.98(m,4H),1.70–1.61(m,2H),1.55–1.23(m,6H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):502[M+H]+。
实施例21 N-[1-(1H-吲哚-2-基)己烷-2-基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
第一步：7-[2-(乙氧基羰基)-1-苯并噻吩-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯21a
采用与化合物20a类似的合成方法，将2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷替换为2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，制得化合物21a，收率52.08％。
MS m/z(ESI):431[M+H]+。
第二步：6-(2-[(叔-丁氧基)羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸21b
采用与化合物20b类似的合成方法，将化合物20a替换为化合物21a，制得化合物21b，收率97.37％。
MS m/z(ESI):403[M+H]+。
第三步：7-(2-([1-(1H-吲哚-2-基)己烷-2-基]氨基甲酰)-1-苯并噻吩-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯21c
将化合物21b(0.974g,2.420mmol)和化合物1c(0.520g,2.420mmol)溶于25mL的DMF中，然后加入N-甲基咪唑(0.990g,12.100mmol)，搅拌均匀后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(1.020g,3.630mmol)，室温下搅拌2小时后反应结束，直接向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(30mL×3)，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤。通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物21c，收率60.14％。
MS m/z(ESI):601[M+H]+。
第四步：6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-[1-(1H-吲哚-2-基)己烷-2-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺21d
采用与化合物25d类似的合成方法，将化合物25c替换为化合物21c，制得化合物21d，收率104.50％。
MS m/z(ESI):501[M+H]+。
第五步：N-[1-(1H-吲哚-2-基)己烷-2-基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺21
采用与实施例25第五步类似的合成方法，将化合物25d替换为化合物21d，多聚甲醛替换为4-甲基哌啶酮制得化合物21，收率25.25％。
MS m/z(ESI):598[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J＝2.4Hz,1H),δ8.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.11(m,2H),7.08–7.01(m,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),4.18(td,J＝8.2,5.4Hz,1H),3.98(s,4H),3.64–3.50(m,4H),3.25(s,3H),3.01–2.82(m,4H),2.77(s,3H),2.13(d,J＝12.9Hz,2H),1.89(s,4H),1.66–1.52(m,4H),1.39–1.18(m,4H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例22 N-[1-(1H-吲哚-2-基)己烷-2-基]-6-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
采用与实施例21第五步类似的合成方法，将4-甲基哌啶酮替换为多聚甲醛，制得化合物22，收率44.57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),6.94(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),6.89–6.83(m,1H),4.07(q,J＝7.8,6.4Hz,1H),3.79(s,4H),3.13(d,J＝5.8Hz,4H),2.86(dd,J＝14.3,6.7Hz,2H),2.76(s,3H),1.84–1.75(m,4H),1.46(dd,J＝9.4,4.8Hz,2H),1.30–1.04(m,4H),0.76–0.66(m,3H)。
MS m/z(ESI):515[M+H]+。
实施例23 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-吗啉代苯并[b]噻吩-2-甲酰胺

第一步：6-吗啉代苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯23a
将化合物1f(300mg，1.052mmol)、吗啉(137.5mg，1.578mmol)、醋酸钯(11.8mg,0.053mmol)、Xantphos(60.87mg，0.105mmol)、碳酸铯(1.028g，3.156mmol)置于单口瓶中，置换氮气后加入1,4-二氧六环(12mL)，第二次置换氮气后，于100℃下反应3小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析方法纯化(PE:EA＝3:1)得到化合物23a(240mg，收率78.3％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]+。
第二步：6-吗啉代苯并[b]噻吩-2-羧酸23b
将化合物23a(240mg，0.824mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入甲醇、氢氧化钠(164.8mg，4.120mmol)的水(3mL)溶液，将混合物置于100℃条件下反应1小时，LCMS检测反应完全，产物生成。将反应液浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，加入水(10mL)，用1M盐酸调节pH至6-7，固体析出，过滤。滤饼干燥后得到化合物23b(190mg，黄色固体，粗品)。
MS m/z(ESI):264.1[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-吗啉代噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺23
将化合物23b(190mg，0.722mmol)和化合物1c(156.1mg，0.722mmol)溶于DMF(10mL)，加入三乙胺(365.1mg，3.608mmol)、1-丙基磷酸环酐(919.0mg，1.443mmol)室温条件反应1小时，LCMS检测有产物生成。向反应液中加水(100mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化，干燥后得到化合物23(120mg，黄色固体，收率:36.0％)。
MS m/z(ESI):462.6[M+H]+。
实施例24 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺

第一步：6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯24a
将化合物1f(400mg，1.403mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(269.8mg，2.104mmol)、醋酸钯(15.8mg，0.070mmol)、Xantphos(81.2mg，0.140mmol)、碳酸铯(1.371g，4.208mmol)置于单口瓶中，置换氮气后加入1,4-二氧六环(12mL)，第二次置换氮气后，于100℃下反应3小时。LCMS检测反应完全，产物生成。将反应液过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝10:1)方法纯化，得到化合物24a(300mg,收率64.3％)。
MS m/z(ESI):333.5[M+H]+。
第二步：6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸24b
将化合物24a(300mg，0.902mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入甲醇、氢氧化钠(180.5mg，4.512mmol)的水(4mL)溶液，将混合物置于70℃条件下反应1小时，LCMS检测反应完全，产物生成。将反应液浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，加入水(10mL)，用1M盐酸调节pH至6-7，固体析出，过滤。滤饼干燥后得到化合物24b(210mg，灰色固体，粗品)。
MS m/z(ESI):305.1[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺24
将化合物24b(110mg，0.361mmol)和化合物1c(78.2mg，0.361mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(140.1mg，1.084mmol)，HATU(137.4mg，0.361mmol)，室温条件下反应1小时，LCMS显示反应完全，将反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释后，分离有机相并用水(50mL×3)洗涤，有机相用饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(MeOH/DCM,1:30)方法纯化得到化合物24(12mg，黄色固体，收率6.6％)。
MS m/z(ESI):503.3[M+H]+。
实施例25 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺

第一步：6-(2-(乙氧羰基)苯并[b]噻吩-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯25a
将化合物1f(360mg，1.261mmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(250mg，1.261mmol)、醋酸钯(14.2mg,0.063mmol)、Xantphos(73.0mg，0.126mmol)、碳酸铯(1.233g，3.783mmol)置于单口瓶中，置换氮气后加入1,4-二氧六环(12mL)，第二次置换氮气后，于100℃下反应3小时。LCMS检测反应完全，产物生成。将反应液过滤，滤液浓缩。通过硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)方法纯化得到化合物25a(420mg，收率82.8％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+。
第二步：6-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸25b
将化合物25a(210mg，0.522mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入甲醇(3mL)、氢氧化钠(104.3mg，2.609mmol)的水(3mL)溶液，将混合物置于70℃下反应1小时，LCMS检测反应完全，产物生成。将反应液浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，加入水(10mL)，用1M盐酸调节pH至6-7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥得到产物化合物25b(190mg，黄色固体，粗品)。
MS m/z(ESI):375.1[M+H]+。
第三步：6-(2-((1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)氨基甲酰)苯并[b]噻吩-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯25c
将化合物25b(190mg，0.507mmol)和化合物1c(131.6mg，0.0.608mmol)溶于DMF(6mL)中，加入DIEA(196.6mg，1.521mmol)，HATU(192.8mg，0.507mmol)，室温条件下反应1小时，LCMS显示反应完全，将反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释后，水(30mL×2)洗，有机相用饱和碳酸钠溶液(50mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物25c(290mg，黄色胶体，收率99.8％)。
MS m/z(ESI):573.3[M+H]+。
第四步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺25d
将化合物25c(290mg,0.506mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(576.9mg，5.06mmol)，室温反应2小时，直至TLC显示反应完全。将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)溶解后，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，分离有机相并用无水硫酸钠干燥。浓缩，得到粗品化合物25d(220mg，黄色固体，粗品)。
MS m/z(ESI):473.3[M+H]+。
第五步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺25
将化合物25d(220mg，0.465mmol)溶于乙醇(6mL)中，加入多聚甲醛(30mg，1.698mmol)、醋酸(2.8mg，0.0465mmol)、氰基硼氢化钠(29.3mg，0.465mmol)室温条件反应1小时，LCMS显示反应完全，将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)得到化合物25(38.22mg，白色固体，收率15.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.01–6.90(m,2H),6.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.18(d,J＝6.7Hz,1H),3.99(s,4H),3.56(s,4H),2.97(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),2.86(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),2.38(s,3H),1.57(s,2H),1.25(s,4H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)。
MS m/z(ESI):487.3[M+H]+。
实施例26 N-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)己烷-2-酮26b
将化合物26a(1.0g，6.704mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，0℃下加入氯化铝(2.68g，20.1mmol)，室温条件搅拌30分钟后,降至0℃滴加戊酰氯(889mg，7.37mmol)，室温条件反应48小时，LCMS显示反应完全。将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，二氯甲烷(30mL×2)萃取，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物26b(140mg，棕色胶体，收率8.95％)。
MS m/z(ESI):234.2[M+H]+。
第二步：1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)己烷-2-胺26c
将化合物26b(140mg，0.6mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸铵(92.5mg，1.2mmol)和氰基硼氢化钠(63.8mg，1.2mmol)，加热到70℃反应18小时，LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，加入二氯甲烷(30mL)，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物26c(80mg，黄色胶体，粗品)。
MS m/z(ESI):235.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺26
将化合物26c(80mg，0.341mmol)，化合物1h(94.35mg，0.341mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(132.37mg，1.024mmol)和HATU(129.82mg，0.341mmol)，室温条件下反应1小时，LCMS显示反应完全，将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1：10)方法纯化得到化合物26(5.23mg，白色固体，收率3.11％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.24(ddd,J＝9.0,5.9,3.6Hz,2H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.93–6.80(m,2H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.27–3.13(m,4H),3.07–2.88(m,2H),2.85(s,3H),2.19–1.92(m,1H),1.63(dt,J＝13.7,7.7Hz,1H),1.30(dq,J＝22.0,7.6Hz,2H),1.20(s,6H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):493.3[M+H]+。
实施例27 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
第一步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯27b
化合物27a(1000mg，3.6mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，加入1-甲基哌嗪(530mg，5.3mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，开启搅拌，于100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物27b(650mg，收率78％)。
MS m/z(ESI):288.2[M+H]+。
第二步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸27c
化合物27b(450mg，2.0mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，再加入甲醇(5mL)，氢氧化钠用水(3mL)溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应结束后溶剂旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(20mL)溶解，旋蒸除溶剂得到化合物27c(380mg,收率92％)。
MS m/z(ESI):261.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺27
化合物27c(308mg，1.2mmol)、化合物1c(200mg，0.9mmol)加入到反应瓶中，加入DMF(5mL)溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(441mg，1.4mmol)，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩后经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物27(110mg，收率25％)。
MS m/z(ESI):459.3[M+H]+。
实施例28 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
第一步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯28b
化合物28a(1000mg，3.9mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)、碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，1-甲基哌嗪(530mg，5.3mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，开启搅拌，于70℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mLv3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物28b(350mg，收率39％)。
MS m/z(ESI):288.2[M+H]+。
第二步：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸28c
化合物28b(350mg，2.0mmol)溶解在5mL四氢呋喃中，再加入5mL甲醇，氢氧化钠用3mL水溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应结束后溶剂旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(30mL)溶解，旋蒸除溶剂，得到化合物28c(210mg,收率77％)。
MS m/z(ESI):260.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰28
化合物28c(200mg，0.77mmol)、化合物1c(0.15mg，0.77mmol)加入到反应瓶中，加入DMF(5mL)溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(441mg，1.4mmol)，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩后经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物28(90mg，收率25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.8(s,1H),10.65(s,1H),7.85-7.70(d,J＝8Hz 1H),7.52-7.15(m,6H),6.90-6.72(m,2H)，6.42(m,1H),4.42–4.30(m,1H),3.26-3.12(m,4H),2.98-2.74(m,2H),2.52-2.48(m,4H),2.28(s,3H),1.67-1.53(m,2H),1.34-1.20(m,4H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]+。
实施例29 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

第一步：2-(甲硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯29b
将化合物29a(1.0g,5.682mmol)溶于DMF(5mL),然后在室温加入碳酸钾(1.18g,0.853mmol)和化合物1e(0.75g,6.25mmol),最后反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物29b(0.75g，收率60％)。
MS m/z(ESI):255.3[M+H]+。
第二步：2-(甲硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸29c
化合物29b(750mg，2.0mmol)溶解在5mL四氢呋喃中，再加入5mL甲醇，氢氧化钠用3mL水溶解后加入至反应瓶中，开启搅拌，70℃反应1小时。反应结束后溶剂旋干，用水溶解固体，再用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，得到的滤饼用甲醇(20mL)溶解，旋蒸除溶剂得到化合物29c(650mg,收率91％)。
MS m/z(ESI):227.4[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-2-(甲硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺29d
化合物29c(200mg，0.77mmol)、化合物1c(0.15mg，0.77mmol)加入到反应瓶中，加入5mL DMF溶解，再加入三乙胺(467mg，4.6mmol)和1-丙基磷酸环酐(441mg，1.4mmol)，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩，硅胶柱层析方法(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物29d(190mg，收率65％)。
MS m/z(ESI):458.3[M+H]+。
第四步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺29
将化合物29d(0.19g,2.427mmol)和1-甲基哌嗪(0.310g,3.09mmol)放在微波反应仪中，于180℃反应3小时。反应混合物用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以后再经过制备型HPLC方法纯化分离得到化合物29(29mg，收率15％)。
MS m/z(ESI):477.5[M+H]+。
实施例30 N-(1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)己烷-2-酮30b
将化合物30a(1.0g，6.704mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，0℃下加入氯化铝(2.68g，20.1mmol)，室温条件搅拌30分钟后，降至0℃滴加戊酰氯(889mg，7.37mmol)，室温条件反应48小时，LCMS显示反应完全。将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物30b(210mg，收率12％)。
MS m/z(ESI):231.2[M+H]+。
第二步：1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)己烷-2-胺30c
将化合物30b(210mg，0.9mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸铵(92.5mg，1.2mmol)，氰基硼氢化钠(63.8mg，1.2mmol)，加热到70℃反应18小时，LCMS显示，反应完全。将反应液浓缩，加入二氯甲烷(30mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物30c(120mg，黄色胶体，粗品)。
MS m/z(ESI):232.3[M+H]+。
第三步：N-(1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺30
将化合物30c(120mg，0.441mmol)，化合物1h(100mg，0.441mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(132.37mg，1.024mmol),HATU(129.82mg，0.341mmol)，室温条件下反应1小时，LCMS显示反应完全，将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备型HPLC方法分离得到化合物30(15mg，白色固体，收率11％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(ddd,J＝9.0,5.9,3.6Hz,2H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.93–6.80(m,2H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.27–3.13(m,4H),3.07–2.88(m,2H),2.85(s,3H),2.44(s,3H),2.25–1.98(m,1H),1.66(dt,J＝13.7,7.7Hz,1H),1.47(dq,J＝22.0,7.6Hz,2H),1.30(s,6H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):489.3[M+H]+。
实施例31 N-(1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)己烷-2-酮31b
将化合物31a(1.0g，6.804mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，0℃下加入氯化铝(2.68g，20.1mmol)，室温条件搅拌30分钟后，降至0℃滴加戊酰氯(889mg，7.37mmol)，室温条件反应48小时，LCMS显示反应完全。将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物31b(250mg，棕色胶体，收率14％)。
MS m/z(ESI):217.3[M+H]+。
第二步：1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)己烷-2-胺31c
将化合物31b(250mg，1.1mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸铵(92.5mg，1.2mmol)，氰基硼氢化钠(63.8mg，1.2mmol)，加热到70℃反应18小时。LCMS显示，反应完全。将反应液浓缩，加入二氯甲烷(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物31c(140mg，黄色胶体，粗品)。
MS m/z(ESI):218.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺31
将化合物31c(98mg，0.451mmol)和化合物1h(110mg，0.451mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(132.37mg，1.024mmol),HATU(129.82mg，0.341mmol)，室温条件下反应1小时。LCMS显示反应完全，将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物31(19mg，白色固体，收率11％)。
MS m/z(ESI):476.4[M+H]+。
实施例32 N-(1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己-4-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b] 噻吩-2-甲酰胺
第一步：1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己-4-烯-2-酮32a
将化合物1a(1.0g，7.63mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，0℃下加入氯化铝(2.68g，20.1mmol)，室温条件搅拌30分钟后，降至0℃滴加4-甲基戊-3-烯酰氯(889mg，9.50mmol)，室温条件反应48小时，LCMS显示反应完全。将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物32a(150mg，棕色胶体，收率6.8％)。
MS m/z(ESI):228.4[M+H]+。
第二步：1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己-4-烯-2-胺32b
将化合物32a(150mg，0.72mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸铵(92.5mg，1.2mmol)，氰基硼氢化钠(63.8mg，1.2mmol)，加热到70℃反应18小时，LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物32b(140mg，黄色胶体，粗品)。
MS m/z(ESI):229.2[M+H]+。
第三步N-(1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己-4-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺32
将化合物32c(103mg，0.451mmol)和化合物1h(110mg，0.451mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(132.37mg，1.024mmol),HATU(145.8mg，0.451mmol)，室温条件下反应1小时，LCMS显示反应完全，将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物32(11mg，白色固体，收率9％)。
MS m/z(ESI):487.4[M+H]+。
实施例33 N-(1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺
第一步：1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己烷-2-酮33a
将化合物1a(1.0g，7.63mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，0℃下加入氯化铝(2.68g，20.1mmol)，室温条件搅拌30分钟后，降至0℃滴加4-甲基戊酰氯(910mg，9.50mmol)，室温条件反应48小时，LCMS显示反应完全。将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物33a(220mg，棕色胶体，收率11.5％)。
MS m/z(ESI):230.2[M+H]+。
第二步：1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己烷-2-胺33b
将化合物33a(220mg，0.92mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸铵(92.5mg，1.2mmol)，氰基硼氢化钠(63.8mg，1.2mmol)，加热到70℃反应18小时，LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，加入二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物33b(160mg，黄色胶体，粗品)。
MS m/z(ESI):231.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺33
将化合物33b(111mg，0.481mmol)和化合物1h(110mg，0.481mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(132.37mg，1.024mmol),HATU(145.8mg，0.481mmol)，室温条件下反应1小时，LCMS显示反应完全，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物33(21mg，白色固体，收率16％)。
MS m/z(ESI):489.3[M+H]+。
实施例34 N-[1-(1H-吲哚-3-基)-4-甲氧基丁基-2-基]-6-(4-甲基哌嗪基-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
第一步：1-甲氧基-3-硝基丙烷34b
将1-甲氧基-3-碘代丙烷34a(1g,5mmol)和亚硝酸银(1.54g,10mmol)混合于水(15mL)中，加热至70℃反应5小时后，反应完成。反应混合物过滤后，用二氯甲烷(50mL)萃取，二氯甲烷层低温浓缩得到化合物34b(480mg，收率80.6％)。
第二步：3-[(4-甲氧基-2-硝基丁基-1-烯-1-基)-1H-吲哚34c
1H-吲哚-3-甲醛(240mg,1.65mmol)和1-甲氧基-3-硝基丙烷34b(480mg,4mmol)、醋酸铵(90mg,1.16mmol)混合后，封管加热至70℃反应3小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)方法纯化得到化合物34c(220mg，收率54％)。
MS m/z(ESI):247.1[M+H]+。
第三步：1-(1H-吲哚-3-基)-4-甲氧基丁基-2-胺34d
化合物34c(220mg,0.89mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL),70℃下加入1M的锂铝氢溶液(2.5mL)，室温搅拌过夜，反应完成。反应混合物中加入15％氢氧化钠溶液(3mL)淬灭反应后，加二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)方法纯化得到化合物34d(135mg，收率69.2％)。
MS m/z(ESI):219.1[M+H]+。
第四步：N-[1-(1H-吲哚-3-基)-4-甲氧基丁基-2-基]-6-(4-甲基哌嗪基-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺34
化合物34d(135mg,0.62mmol)与6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸(171mg,0.62mmol)混合于DMF(3mL)中，加入DIEA(0.2mL,1.2mmol)后，再加入HATU(235mg,0.62mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物34(143mg，收率48.4％)。
MS m/z(ESI):477.2[M+H]+。
实施例35(Z)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己-4-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺
第一步：5-硝基戊-2-烯35b
将化合物35a(1g,5.1mmol)和亚硝酸银(1.54g,10mmol)混合于水(15mL)中，加热至70℃反应5小时后，反应完成。反应混合物过滤后，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，二氯甲烷层低温浓缩得到化合物35b(480mg，收率82.6％)。
第二步：3-((1E,4Z)-2-硝基己-1,4-二烯-1-基)-1H-吲哚35c
1H-吲哚-3-甲醛(240mg,1.65mmol)和化合物35b(480mg,4mmol)、醋酸铵(90mg,1.16mmol)混合后，封管加热至70℃反应3小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)方法纯化得到化合物35c(180mg，收率46％)。
MS m/z(ESI):243.1[M+H]+。
第三步：(Z)-1-(1H-吲哚-3-基)己-4-烯-2-胺35d
化合物35c(180mg,0.74mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL),70℃下加入1M的锂铝氢溶液(2.5mL)，室温搅拌过夜，反应完成。反应混合物加入15％氢氧化钠溶液(3mL)淬灭反应后，加二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物35d(95mg，收率59％)。
MS m/z(ESI):215.1[M+H]+。
第四步：(Z)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己-4-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺35
化合物35d(95mg,0.44mmol)与化合物1h(143mg,0.50mmol)混合于DMF(3mL)中，加入DIEA(0.2mL,1.2mmol)后，再加入HATU(235mg,0.62mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物35(143mg，收率48.4％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+。
实施例36 N-[1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-基]-1-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
第一步：6-溴-1-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯36b
化合物36a(400mg,1.5mmol)溶于无水DMF(5mL)中，加入氢化钠(72mg,1.8mmol)后，搅拌10分钟后，加入碘甲烷(0.123mL,2mmol)后，继续搅拌反应2小时，反应完成。加入水(1mL)淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，干燥后浓缩，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化，得到化合物36b(330mg，收率78％)。
MS m/z(ESI):283.0[M+H]+。
第二步：1-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吲哚-2-甲酸乙酯36c
化合物36b(330mg,1.17mmol)、1-甲基哌嗪(117mg,1.17mmol)、醋酸钯(25mg,0.11mmol)、Xantphos(100mg,0.17mmol)和碳酸铯(1.14g,3.5mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)中，抽换氮气保护后，加热至110℃反应4小时，反应完成。反应混合物浓缩后用乙酸乙酯(50mL)稀释后，水(30mL×2)洗涤干燥后旋干，得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)方法纯化得到化合物36c(280mg，收率79.5％)。
MS m/z(ESI):302.1[M+H]+。
第三步：1-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吲哚-2-羧酸36d
化合物36c(280mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氢氧化钠(200mg,5mmol)溶于水(5mL)中并加入其中，升温至70℃反应3小时，反应完成。反应混合物浓缩除去四氢呋喃后，用1M盐酸调pH＝6，固体析出，过滤得到化合物36d(210mg，收率82.7％)。
MS m/z(ESI):274.2[M+H]+。
第四步：N-[1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-基]-1-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺36
化合物36d(136mg,0.5mmol)与1-(1H-吲哚-3-基)己基-2-胺(108mg,0.5mmol)混合于DMF(3mL)中，加入DIEA(0.17mL,1mmol)后，再加入HATU(190mg,0.5mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物36(95mg，收率 40.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.8(s,1H),7.80-7.64(d,J＝8Hz 1H),7.50-7.12(m,6H),6.92-6.70(m,2H)，6.48-6.40(m,1H),4.42-4.30(m,1H),3.45(s,1H),3.30-3.10(m,4H),2.96-2.72(m,2H),2.56-2.42(m,4H),2.28(s,3H),1.68-1.50(m,2H),1.36-1.20(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+。
实施例37(E)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己-3-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：(E)-1-硝基戊-2-烯37b
将化合物37a(1g,5.1mmol)和亚硝酸银(1.54g,10mmol)混合于水(15mL)中，加热至70℃反应5小时后，反应完成。反应混合物过滤后，用二氯甲烷(50mL)萃取，二氯甲烷层低温浓缩得到化合物37b(480mg，收率82.6％)。
第二步：3-((1E,3E)-2-硝基己-1,3-二烯-1-基)-1H-吲哚37c
1H-吲哚-3-甲醛(240mg,1.65mmol)、化合物37b(480mg,4mmol)和醋酸铵(90mg,1.16mmol)混合后，封管加热至70℃反应3小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)方法纯化得到化合物37c(210mg，收率51％)。
MS m/z(ESI):243.1[M+H]+。
第三步：(E)-1-(1H-吲哚-3-基)己-3-烯-2-胺37d
化合物37c(210mg,0.81mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL),70℃下加入1M的锂铝氢溶液(2.5mL)，室温搅拌过夜，反应完成。反应混合物加入15％氢氧化钠溶液(3mL)淬灭反应后，加二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物37d(105mg，收率61％)。
MS m/z(ESI):215.1[M+H]+。
第四步：(E)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己-3-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺37
化合物37d(105mg,0.49mmol)与化合物1h(143mg,0.50mmol)混合于 DMF(3mL)中，加入DIEA(0.2mL,1.2mmol)后，再加入HATU(235mg,0.62mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物37(143mg，收率62％)。
实施例38(E)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己-3-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：N,N-二甲基-3-硝基丙烷-1-胺38b
将化合物38a(1g,4.7mmol)和亚硝酸银(1.54g,10mmol)混合于水(15mL)中，加热至70℃反应5小时后，反应完成。反应混合物过滤后，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，二氯甲烷层低温浓缩得到化合物38b(510mg，收率86.2％)。
第二步：(E)-4-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-3-硝基丁-3-烯-1-胺38c
1H-吲哚-3-甲醛(240mg,1.65mmol)、化合物38b(510mg,4.1mmol)和醋酸铵(90mg,1.16mmol)混合后，封管加热至70℃反应3小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物38c(210mg，收率51％)。
MS m/z(ESI):260.1[M+H]+。
第三步：4-(1H-吲哚-3-基)-N1,N1-二甲基丁烷-1,3-二胺38d
化合物38c(210mg,0.81mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL),70℃下加入1M的锂铝氢溶液(2.5mL)，室温搅拌过夜，反应完成。反应混合物加入15％氢氧化钠溶液(3mL)淬灭反应后，加二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐(30mL×3)水洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物38d(121mg，收率71％)。
MS m/z(ESI):232.1[M+H]+。
第四步：(E)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己-3-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺38
化合物38d(105mg,0.45mmol)与化合物1h(143mg,0.50mmol)混合于DMF(3mL)中，加入DIEA(0.2mL,1.2mmol)后，再加入HATU(235mg,0.62mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后， 有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物38(143mg，收率66.7％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+。
实施例39 N-(1-乙氧基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：1-乙氧基-2-硝基乙烷39b
将化合物39a(1g,5.0mmol)和亚硝酸银(1.54g,10mmol)混合于水(15mL)中，加热至70℃反应5小时后，反应完成。反应混合物过滤后，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，二氯甲烷层低温浓缩得到化合物39b(580mg，收率92.2％)。
第二步：(E)-3-(3-乙氧基-2-硝基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚39c
1H-吲哚-3-甲醛(240mg,1.65mmol)、化合物39b(580mg,4.1mmol)和醋酸铵(90mg,1.16mmol)混合后，封管加热至70℃反应3小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物39c(260mg，收率51％)。
MS m/z(ESI):247.2[M+H]+。
第三步：1-乙氧基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺39d
化合物39c(260mg,1.06mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL),70℃下加入1M的锂铝氢溶液(2.5mL)，室温搅拌过夜，反应完成。反应混合物加入15％氢氧化钠溶液(3mL)淬灭反应后，加入二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物39d(121mg，收率52％)。
MS m/z(ESI):219.1[M+H]+。
第四步：N-(1-乙氧基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺39
化合物39d(120mg,0.55mmol)与化合物1h(143mg,0.50mmol)混合于DMF(3mL)中，加入DIEA(0.2mL,1.2mmol)后，再加入HATU(235mg,0.62mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后， 有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物39(85mg，收率36％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+。
实施例40(E)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己-3-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：(E)-1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己-3-烯-2-酮40b
将化合物40a(1.0g，7.63mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，0℃下加入氯化铝(2.68g，20.1mmol)，室温条件搅拌30分钟后，降至0℃滴加(E)-4-甲基戊-2-烯酰氯(889mg，9.50mmol)，室温条件反应48小时，LCMS显示反应完全。将反应液缓慢倒入冰水中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物40b(240mg，棕色胶体，收率14％)。
MS m/z(ESI):228.4[M+H]+。
第二步：(E)-1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己-3-烯-2-胺40c
将化合物40b(240mg，1.06mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸铵(92.5mg，1.2mmol)，氰基硼氢化钠(63.8mg，1.2mmol)，加热到70℃反应18小时，LCMS显示，反应完全。将反应液浓缩，加入二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物40c(120mg，黄色胶体，粗品)。
MS m/z(ESI):229.2[M+H]+。
第三步：(E)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基己-3-烯-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺40
将化合物40c(120mg，0.526mmol)和化合物1h(110mg，0.451mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(132.37mg，1.024mmol),HATU(145.8mg，0.451mmol)，室温条件下反应1小时，LCMS显示反应完全，将反应液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物40(12mg，白色固体，收率5.5％)。
MS m/z(ESI):487.4[M+H]+。
实施例41 N-(4-乙氧基-1-(1H-吲哚-3-基)丁烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
第一步：1-(2-硝基乙氧基)丙烷41b
将化合物41a(1g,4.7mmol)和亚硝酸银(1.54g,10mmol)混合于水(15mL)中，加热至70℃反应5小时后，反应完成。反应混合物过滤后，用二氯甲烷(50mL)萃取，二氯甲烷层低温浓缩得到化合物41b(460mg，收率86％)。
第二步：(E)-3-(3-乙氧基-2-硝基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚41c
1H-吲哚-3-甲醛(240mg,1.65mmol)、化合物41b(460mg,3.8mmol)和醋酸铵(90mg,1.16mmol)混合后，封管加热至70℃反应3小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)方法纯化得到化合物41c(260mg，收率51％)。
MS m/z(ESI):261.2[M+H]+。
第三步：4-乙氧基-1-(1H-吲哚-3-基)丁烷-2-胺41d
化合物41c(260mg,1.00mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL),70℃下加入1M的锂铝氢溶液(2.5mL)，室温搅拌过夜，反应完成。反应混合物加入15％氢氧化钠溶液(3mL)淬灭反应后，加入二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物41d(121mg，收率52％)。
MS m/z(ESI):233.1[M+H]+。
第四步：N-(1-乙氧基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺41
化合物41d(120mg,0.52mmol)与化合物1h(143mg,0.50mmol)混合于DMF(3mL)中，加入DIEA(0.2mL,1.2mmol)后，再加入HATU(235mg,0.62mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物41(110mg，收率46.6％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+。
实施例42(S)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
实施例43(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
消旋体化合物1(500mg,1.053mmol)用手性拆分后得到化合物42(150mg)和化合物43(190mg)的单一化合物。
使用Chiralpak AD-H柱(250×30mm)在THAR 80制备型SFC分离对映异构体。对映异构体溶于甲醇(100mg/mL)中并每次注射加载100mg的对映异构体。使用70g流速的二氧化碳中40％2-丙醇(添加剂：0.05％ NH3-H2O)的流动相和100巴的系统背压来实现分离。柱温度保持在40℃下并且在220nm处检测峰。总循环时间为6分钟。
化合物42手性纯度检验(OJ-H，45％ MeOH(0.05％ NH3-H2O)峰RT:1.95(100％)。
化合物43手性纯度检验(OJ-H，45％ MeOH(0.05％ NH3-H2O)峰1RT:2.004(1.16％)峰2RT:3.04(98.54％)。
化合物42 MS m/z(ESI):475.5[M+H]+。
化合物43 MS m/z(ESI):475.5[M+H]+。
实施例44 6-[4-(环丙烷磺酰)哌嗪-1-基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
第一步：4-[2-(乙氧羰基)-1-苯并噻吩-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯44b
将6-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(2000mg，7mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1959mg，10.5mmol)、Xantphos(405mg，0.7mmol)、醋酸钯(79mg，0.4mmol)、碳酸铯(11.4g，35mmol)加入反应瓶中，再加入20mL1,4-二氧六环，在氮气保护下开启搅拌，升温至100℃反应3小时。反应结束后，加100mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)方法纯化得到化合物44b(2.3g，收率84％)。
MS m/z(ESI):391.2[M+H]+。
第二步：6-(4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸44c
将化合物44b(1.2g，3.1mmol)加入反应瓶中，用10mL甲醇和10mL四氢呋喃溶解，氢氧化钠(0.61g，15.4mmol)用10mL水溶解并加入反应瓶中，开启搅拌，于70℃反应1小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，再加水溶解，用盐酸调pH＝5-6，过滤，干燥，得到化合物44c(1.0g，收率90％)。
MS m/z(ESI):363.1[M+H]+。
第三步：4-(2-([1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]氨甲酰)-1-苯并噻吩-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯44d
将化合物44c(500mg，1.38mmol)和化合物1c(251mg，1.16mmol)用5mL DMF溶解，再加入1-甲基咪唑(476mg，5.8mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(488mg，1.7mmol)，室温下开启搅拌，反应1小时。反应结束后，加20mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)方法纯化得到化合物44d(560mg，收率86％)。
MS m/z(ESI):561.3[M+H]+。
第四步：N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-6-(哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺44e
将化合物44d(560mg，1.0mmol)加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4.0M)中，开始搅拌，室温下反应1小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到化合物44e(414mg，收率90％)。
MS m/z(ESI):461.3[M+H]+。
第五步：6-[4-(环丙烷磺酰)哌嗪-1-基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺44
化合物44e(200mg，0.434mmol)用3mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(66mg，0.66mmol)，冰浴下搅拌，环丙基磺酰氯(64mg，0.456mmol)用2mL二氯甲烷稀释后并滴加至反应瓶中，滴加完成后，转移到室温条件下反应1小时。反应结束后，加20mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品，粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物44(70mg，收率29％)。
MS m/z(ESI):565.2[M+H]+。
实施例45 N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-6-(4-甲磺酰哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
化合物44e(200mg，0.434mmol)用3mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(66mg，0.651mmol)，冰浴下搅拌，甲基磺酰氯(49mg，0.434mmol)用2mL二氯甲烷稀释后并滴加至反应瓶中，滴加完成后，转移到室温条件下反应1小时。反应结束后，加20mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品，粗品经过制备型HPLC方法纯化分离得到化合物45(30mg，收率13％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(s,1H),7.65(dd,J＝15.3,8.4Hz,2H),7.43(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.15–7.01(m,3H),5.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(tdd,J＝11.1,7.0,4.3Hz,1H),3.41(dd,J＝6.3,3.1Hz,4H),3.33(dd,J＝6.3,3.2Hz,4H),3.15–3.01(m,2H),2.83(s,3H),1.74–1.23(m,7H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+。
实施例46 N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-6-(4-甲基-3-氧哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(4-甲基-3-氧哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯46a
将化合物1f(500mg，1.753mmol)，1-甲基哌嗪-2-酮(300mg，2.63mmol)，Xantphos(101mg，0.175mmol)，醋酸钯(20mg，0.088mmol)和碳酸铯(1713mg，5.26mmol)加入反应瓶中，再加入1,4-二氧六环(10mL)，在氮气保护下开启搅拌， 升温至100℃反应3小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(PE:EA＝1:1)方法纯化，得到化合物46a(460mg，收率83％)。
MS m/z(ESI):319.1[M+H]+。
第二步：6-(4-甲基-3-羰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸46b
将化合物46a(460mg，1.445mmol)加入反应瓶中，用3mL甲醇和3mL四氢呋喃溶解，氢氧化锂一水合成物(182mg,4.335mmol)用3mL水溶解并加入反应瓶中，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，再加水溶解，用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，滤饼干燥，得到化合物46b(420mg)。
MS m/z(ESI):291.0[M+H]+。
第三步：N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-6-(4-甲基-3-氧哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺46
化合物46b(300mg，1.033mmol)和化合物1c(203mg，0.939mmol)用3mL DMF溶解，加入1-甲基咪唑(386mg，4.695mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(395mg，1.409mmol)，室温下开启搅拌，反应1小时。反应结束后，加20mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备型HPLC方法纯化分离得到化合物44(100mg，收率22％)。
MS m/z(ESI):489.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.12(m,2H),7.10–7.02(m,1H),7.02–6.94(m,1H),3.88(s,2H),3.60(dd,J＝6.5,4.3Hz,2H),3.47(dd,J＝6.5,4.3Hz,4H),2.93(s,3H),1.56(d,J＝12.4Hz,1H),1.41–1.20(m,6H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例47 N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-6-(4-甲基-2-氧哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
第一步：6-(4-甲基-2-氧哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯47a
将化合物1f(300mg，1.052mmol)，4-甲基哌嗪-2-酮(132mg，1.157mmol)，碘化亚铜(160mg，0.842mmol)，1,10-菲咯啉(23mg，0.105mmol)和碳酸钾(695 mg，2.104mmol)加入反应瓶中，再加入2mL二甲基亚砜，在温度130℃下，微波反应5小时。反应结束后，加20mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱层析方法纯化(PE:EA＝1:1)方法纯化得到化合物47a(220mg，收率66％)。
MS m/z(ESI):319.1[M+H]+。
第二步：6-(4-甲基-2-氧哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-羧酸47b
将化合物47a(220mg，0.691mmol)用3mL甲醇溶解，氢氧化钠(83mg，2.073mmol)用3mL水溶解并加入反应瓶中，开启搅拌，室温反应1小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，再加水溶解，用1M盐酸调pH＝5-6，过滤，滤饼干燥，得到化合物47b(160mg，收率80％)。
MS m/z(ESI):291.1[M+H]+。
第三步：N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-6-(4-甲基-2-氧哌嗪-1-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺47
化合物47b(160mg，0.551mmol)和化合物1c(119mg，0.551mmol)用5mL DMF溶解，加入1-甲基咪唑(226mg，2.755mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(232mg，0.827mmol)，室温下开启搅拌，反应1小时。反应结束后，加20mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过制备型HPLC方法纯化分离，冷冻干燥，得到化合物47(60mg，收率22％)。
MS m/z(ESI):489.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),7.63(dd,J＝21.1,8.2Hz,2H),7.36(dd,J＝7.6,2.9Hz,3H),7.19(ddd,J＝15.2,8.4,1.6Hz,2H),7.14–7.06(m,2H),6.24(d,J＝9.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,1H),3.68(qt,J＝11.5,5.3Hz,2H),3.32(s,2H),3.07(qd,J＝15.0,5.9Hz,2H),2.81(t,J＝5.4Hz,2H),2.44(s,3H),1.83–1.22(m,6H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例48 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺48
第一步：6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯48a
将化合物1f(1000mg，3.5mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)和碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，4-甲基哌啶-4-醇(674mg，5.3mmol)用10mL1,4-二氧六环溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)猝灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到化合物48a(510mg，收率46％)。
MS m/z(ESI):320.2[M+H]+。
第二步：6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸48b
将化合物48a(0.24g,0.752mmol)溶于甲醇(3mL)和水(3mL),然后在室温加入氢氧化锂(0.05g,2.166mmol)，最后反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完毕。反应混合物用稀盐酸(5mL,2.0M)调pH＝3-4，有白色固体析出，反应混合物过滤收集白色固体，得到化合物48b(190mg,收率87％)。
MS m/z(ESI):292.4[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺48
将化合物1c(160mg，0.720mmol)和化合物48b(190mg，0.65mmol)加入到反应瓶中，用5mL DMF溶解，再加入1-甲基咪唑(324mg，3.94mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(332mg，1.18mg)，室温下开启搅拌，反应1小时。反应结束后，加入水(20mL)猝灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，粗品用制备型HPLC纯化分离得到化合物48(35mg，收率11％)。
MS m/z(ESI):490.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),7.87–7.75(m,1H),7.54–7.48(m,1H),7.33–7.28(m,1H),7.18(s,1H)，6.98–6.82(m,3H)，5.40–5.34(m,2H)，4.10–4.02(m,1H)，3.24-3.04(m,4H),2.86–2.61(m,2H)，2.25-2.11(m,4H),1.82-1.71(m,4H),1.52-1.47(m,4H),1.20(s,3H),0.88(t,3H)。
实施例49 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺49

第一步：6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯49a
将化合物1f(1000mg，3.5mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)和碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，3-甲基吖丁啶-3-醇(450mg，5.3mmol)用10mL1,4-二氧六环溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到化合物49a(650mg，收率64％)。
MS m/z(ESI):292.2[M+H]+。
第二步：6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸49b
将化合物49a(0.65g,2.23mmol)溶于甲醇(5mL)和水(5mL),然后在室温加入氢氧化锂(0.281g,6.67mmol)，最后反应混合物在室温下搅拌1个小时。TLC显示反应完毕，反应混合物用稀盐酸(5mL,2.0M)调pH＝3-4，有白色固体析出，反应混合物过滤收集白色固体，得到化合物49b(550mg,收率94％)。
MS m/z(ESI):264.4[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺49
将化合物1c(160mg，0.720mmol)和化合物49b(170mg，0.65mmol)加入到反应瓶中，用DMF(5mL)溶解，再加入1-甲基咪唑(324mg，3.94mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(332mg，1.18mg)，室温下开启搅拌，反应1小时。反应结束后，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，粗品用制备型HPLC纯化分离得到化合物49(45mg，收率15％)。
MS m/z(ESI):462.3[M+H]+。
实施例50 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺50

第一步：6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯50a
将化合物1f(1000mg，3.5mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)和碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇(580mg，5.3mmol)用10mL1,4-二氧六环溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到化合物50a(720mg，收率62％)。
MS m/z(ESI):332.2[M+H]+。
第二步：6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸50b
将化合物50a(0.72g,2.10mmol)溶于甲醇(5mL)和水(5mL),然后在室温加入氢氧化锂(0.281g,6.60mmol)，最后反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完毕，反应混合物用稀盐酸(5mL,2.0M)调pH＝3-4，有白色固体析出，反应混合物过滤收集白色固体，得到化合物50b(580mg,收率88％)。
MS m/z(ESI):304.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺50
将化合物1c(160mg，0.720mmol)和化合物50b(170mg，0.56mmol)加入到反应瓶中，用5mL DMF溶解，再加入1-甲基咪唑(324mg，3.94mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(332mg，1.18mg)，室温下开启搅拌，反应1h。反应结束后，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，粗品用制备型HPLC纯化分离得到化合物50(55mg，收率20％)。
MS m/z(ESI):502.3[M+H]+。
实施例51 N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺51

第一步：6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯51a
将化合物1f(1000mg，3.5mmol)、醋酸钯(40mg，0.2mmol)、Xantphos(202mg，0.35mmol)和碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到反应瓶中，3-甲基吡咯烷-3-醇(510mg，5.5mmol)用10mL1,4-二氧六环溶解，氮气保护，开启搅拌，100℃反应3小时。反应结束后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到化合物51a(810mg，收率78％)。
MS m/z(ESI):306.2[M+H]+。
第二步：6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸51b
将化合物51a(0.810g,2.66mmol)溶于甲醇(5mL)和H2O(5mL),然后在室温加入氢氧化锂(0.340g,8.10mmol)，最后反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完毕，反应混合物用稀盐酸(5mL,2.0M)调pH＝3-4，有白色固体析出，反应混合物过滤收集白色固体，得到化合物51b(610mg,收率83％)。
MS m/z(ESI):278.2[M+H]+。
第三步：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺51
将化合物1c(160mg，0.720mmol)和化合物51b(170mg，0.61mmol)加入到反应瓶中，用DMF(5mL)溶解，再加入1-甲基咪唑(324mg，3.94mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(332mg，1.18mg)，室温下开启搅拌，反应1小时。反应结束后，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，粗品用制备型HPLC纯化分离得到化合物51(51mg，收率17％)。
MS m/z(ESI):476.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),7.87–7.75(m,1H),7.54–7.48(m,1H),7.33–7.28(m,1H),7.18(s,1H)，6.98–6.82(m,3H)，5.40–5.34(m,2H)，4.10–4.02(m,1H)，3.92-3.72(m,1H),3.11-3.02(m,4H)，2.86–2.61(m,2H)，1.80-1.71(m,2H),1.47-1.32(m,6H),1.25(s,3H),0.88(t,3H)。
实施例52(S)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例53(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
消旋体化合物8(1.6g,3.36mmol)用手性拆分后得到化合物52(0.48g)和化合物53(0.42g)的单一化合物。
使用DAICEL(250*40mm 10um)在THAR 80制备型SFC分离对映异构体。将化合物8(1.6g,3.36mmol)溶解在80mL甲醇中，然后采用SFC体系进行手性拆分，流动相A采用超临界流体二氧化碳，流动相B采用甲醇，流动相比例为A:B＝45:55，整个拆分过程流动相保持等梯度，流速70mL/min，拆分完成后40℃旋干后分别得到化合物52(0.48g)以及化合物53(0.42g)。
化合物52手性纯度检验(OJ，40％ MeOH(0.1％DEA))：峰1RT：2.527(0.37％)峰2RT：4.470(99.63％)。
化合物53手性纯度检验(OJ，40％ MeOH(0.1％DEA))：峰1RT：2.470(99.13％)峰2 RT：4.522(0.87％)。
化合物52 MS m/z(ESI):477.5[M+H]+。
化合物53 MS m/z(ESI):477.5[M+H]+。
对比例1
按照WO2015116663A1实施例1的合成方法制备得到对比化合物1。
二、生物学测试评价
生物实施例1用HPLC检测化合物抑制α测突触核蛋白自聚集的能力
将测试化合物(对于难溶性化合物先用适量DMSO溶解)与新鲜的α新突触核蛋白单体(购于义翘神州公司，Sino Biological)一起加入到纯水中，使蛋白的终浓度为250μg/mL，测试化合物浓度为200μg/mL，随后在37℃下孵育9天，利用HPLC检测孵育后α测突触核蛋白多聚体的峰面积并计算抑制率。分析显示，相比于模型组(无测试化合物)，测试化合物组在孵育后，α测突触核蛋白多聚体的峰面积显著减小。抑制率＝(模型组峰面积-实施例组峰面积)/模型组峰面积×100％。
本发明实施例化合物抑制α发突触核蛋白聚集的抑制率见下表a。
表a

表a表明，本发明化合物能够显著抑制α明突触核蛋白的自聚集。
生物实施例2用免疫荧光法检测化合物抑制α免突触核蛋白自聚集的能力(细胞实验)
构建表达α建突触核蛋白突变体的慢病毒表达质粒，包装病毒感染SH-SY5Y细胞，筛选稳转细胞株，用免疫荧光法检测化合物对α用突触核蛋白聚集体的影响。同时侵染空载体作为对照。使用α载突触核蛋白磷酸化抗体，检测蛋白在细胞中的聚集情况。通过免疫印迹，与模型组(无测试化合物)相比，感染病毒的α触突触核蛋白的细胞在可溶和不溶组分中显示出高的α触突触核蛋白单体(14kd)以及寡聚体(即二聚体、三聚体和四聚体)表达水平。在用测试化合物处理后，检测化合物对α以突触核蛋白多聚体的影响。荧光强度越高，蛋白聚集能力越强。使用对照的无活性化合物处理不影响α触突触核蛋白的表达水平。
实验结果表明本发明化合物能够显著抑制细胞内α验突触核蛋白的自聚集。生物实施例3用MTT法检测化合物对瞬转细胞存活率的影响
MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)法又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲臜，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其吸光度值(OD值)，可间接反映活细胞数量。OD值越大，细胞存活率越高。
为检测测试化合物对细胞存活率的影响，采用MTT法检测化合物对瞬转细胞存活率的影响。方法如下：收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100影响。铺板使待测细胞调密度至10000孔，(边缘孔用无菌磷酸盐缓冲液填充)。5％CO2，37C孵育，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板),细胞贴壁后即可加测试化合物，每个测试化合物设3个复孔。在细胞培养箱中孵育48小时，倒置显微镜下观察。每孔加入20倒置显微镜下溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用磷酸盐缓冲液冲3遍后，再加入含MTT的培养液。终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入150培养二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10分钟，使结晶物充分溶解。用酶联免疫检测仪在490nm波长处测量各孔的吸光度值。正常组是不做任何处理的细胞，模型组是转入了α－突触核蛋白质粒的细胞。
实验结果表明本发明化合物能提高细胞的存活率。
生物实施例4 C57BL/6小鼠体内的半衰期测定
选择C57BL/6小鼠(雄性)，将本发明的化合物按2mpk的剂量静脉给药，每组3只于给药前0h，给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，6，8和24h于小鼠眼眶静脉丛采集全血约0.03mL，置于含有EDTA-K2抗凝的离心管中，采集后放置于碎冰中。0.5小时内在2000g，40条件下离心10min，定量分装10μL血浆，置于另一干净离心管内，放置-20℃冰箱中，采用LC-MS/MS法测定血药浓度，计算得半衰期t1/2如下表b所示。
表b
实验结果表明本发明化合物体内半衰期较长，可有效延长药物在体内的作用时间。
生物实施例5 脑/血浆比值测定
一、试验目的
以雄性C57BL/6小鼠为研究对象，采用脑灌流技术考察本发明化合物经血脑屏障转运的药代动力学特征，并检测其在小鼠0.25h，1h，4h和8h后血和脑组织样品中的药物浓度，计算脑组织与血浆的平均药物浓度的比值。
二、材料与方法
1、给药制剂
本发明化合物口服给药溶液(1.000mg·mL-1)配制：
称量3.116mg化合物置于EP管中，之后加入DMSO 0.156mL、Solutol 0.312mL和超纯水2.648mL(三者体积比为5：10：85，v:v:v)，涡旋超声使其充分溶解，最终实际浓度为1.000mg·mL-1的澄清给药溶液。
3.116mg×100％÷3.116mL＝1.000mg·mL-1
2、试验动物
C57BL/6小鼠(雄性)，购自斯贝福(北京)生物技术有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(京)2019-0010。
禁食：隔夜禁食，不禁水，药后4小时后提供饲料。
3、动物试验方案
选择合格的健康C57BL/6小鼠，每组3只。口服给药(10mg/kg)后，于药后0.25h，1h，4h和8h小鼠眼眶静脉丛采集全血约150μL，置于含有EDTA-K2抗凝的离心管中。给药后，在接近预定时间点前约1分钟，将小鼠麻醉，分别于给药后0.25h，1h，4h和8h进行脑灌流，灌流完成后，用眼科剪和眼科镊剖取小鼠脑组织样品，5min内立即用超纯水冲洗组织表面余血，擦干、称重，加入4倍体积的乙腈-水溶液(10:90，v:v)并匀浆，之后将匀浆液放置-20℃冰箱中待测。所收集的样品在整个试验操作过程中均放在冰浴中。
4、全血样品收集
按上述试验方案中规定的时间点，给药后从C57BL/6小鼠眼眶静脉丛采集全血约150μL，置于含有EDTA-K2的1.5mL离心管中。收集到的全血在2000g，4 0条件下离心10min，分装全部血浆，置于另一干净离心管内，然后置于-20℃冰箱保存，待测。
5、脑灌流方式
调节蠕动泵装置，确保其正常工作，液体稳定顺畅流出，流路内没有空气。用70％CO2和30％O2混合麻醉剂将给药后的小鼠麻醉，待动物处于完全麻醉状态后，迅速用手术剪打开胸腔暴露心脏。用止血钳夹住上腔静脉和下腔静脉，用针头刺入心室，在心房处剪一小口。打开蠕动泵开关，灌流2-5min，灌流液为100U/1000mL肝素钠生理盐水。灌流完成后，用眼科剪和眼科镊剖取小鼠脑组织样品，5min内立即用超纯水冲洗组织表面余血，擦干、称重，加入4倍体积的乙腈-水溶液(10:90，v:v)并匀浆，之后将匀浆液放置-20℃冰箱中待测。
计算脑组织与血浆的平均药物浓度的比值，即脑/血浆比值，4h的脑/血浆比值如下表c所示：
表c
实验结果表明本发明化合物易透过血脑屏障，进入脑内发挥药效。
生物实施例6 MPTP诱导小鼠PD模型的行为学及组织学检测
一、试验目的
通过C57BL/6J小鼠连续20天腹腔注射MPTP对黑质、纹状体多巴胺能通路产生可靠和重复性的损害诱导帕金森疾病(Parkinson’s disease，PD)动物模型，在行为学(转棒、抓力测试)，组织学(TH免疫荧光染色)角度开展受试化合物(包括本发明化合物及对照化合物1)对PD治疗作用的药效评估。
二、材料与方法
1、试验动物
C57BL/6J小鼠，8周龄，雄性，每组10只。
2、给药制剂配制
溶剂原液：DMSO，15，超纯水三者体积比为5：10：85。
受试化合物：配制浓度为0.008,0.024,0.08,0.4mg/mL，分别称取0.0004,0.0012,0.0040,0.0200g于EP管中，依次加入DMSO 2.5mL，15 5mL，超纯水42.5mL，涡旋使其溶解。
3、给药方式
MPTP，Day1-2(10mg/kg)，Day3-4(15mg/kg)，Day5-6(20mg/kg)，Day7-20(25mg/kg)，腹腔给药，一天一次；
受试化合物，Day-7-20(0.1，0.3，1，5mg/kg)，灌胃给药，一天一次。
三、行为学检测
1、转棒测试
适应环境：动物测试前放置于测试房间适应环境30-60min；
适应训练：将每只实验动物放置于转棒疲劳仪上适应性训练5min；
正式检测：转棒疲劳仪参数设置为转速：20rpm/min，测试时间：5min，将小鼠分批放置于转棒上进行测试，每结束一轮务必要清除粪便尿液，并用75％酒精消毒擦干；
结果分析：统计各动物在棒时间。
2、抓力测试
将小鼠放置于平台上，双前肢放在抓力竿上。
抓住小鼠尾部，向后直线拉拽。动物在非本意的向后移动时会本能地抓任何物体以阻止后退，直到拉力超过他们的抓力。
动物失去抓力后，前置放大器自动记录拉力的最大值，并显示在液晶屏上，放大器可提供数字或模拟输出。
测量完成后，统计各动物拉力最大值的平均数。
四、免疫组化
行为学结束后每组取3只动物进行心脏灌流；采集部位：纹状体(Str)、黑质(SN)。
1、灌流-固定-沉糖-切片
小鼠进行异氟烷呼吸麻醉。
直剪剪开腹腔及胸腔，暴露心脏，先用生理盐水灌流冲尽血液，再用多聚甲醛进行灌流初固定。
剪下头部，镊子小心拨开脑壳，取出脑组织并放在多聚甲醛溶液中固定24h。
第二天取出放入20％蔗糖溶液24h。
第三天取出放入30％蔗糖溶液24h。
第四天取出放入35％蔗糖溶液24h。
取出脑组织，用OCT包埋剂包埋，冰冻切片机切16μm脑片。
2、免疫荧光染色(TH)
切片复温30min；
封闭：10％血清+0.3％ TritonX-100【每张片约50μl】，室温1h；
甩片，加一抗(PBS稀释)，4℃过夜；
复温30min；
洗一抗(PBS)，5min×3次；
背光加二抗(PBS稀释)，室温2h；
洗二抗(PBS)，5min×3次；
加DAPI封片剂。
实验结果表明本发明化合物具有更低的起效浓度。
三、化合物的晶型及其盐研究
本发明中所涉及的检测化合物的晶型及其盐等性能的仪器如下：
粉末X射线衍射(PXRD)表征：仪器：Rigaku D/Max-2550 PC粉末衍射仪，CuKα辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ为3～50°，步宽0.02°，扫描速度5°/min。数据用MDI-Jade version 7.5.1软件分析和展示。
单晶X射线衍射(SXRD)表征：仪器：Bruker APEX-IICCD单晶衍射仪，采用MoKα射线，用ShelXL2015和ShelXT2015进行结构解析和修正。使用Mercury软件分析和展示。
差示扫描量热分析(DSC)表征：仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：室温～230℃。以吸热峰向上进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析和展示，可存在±3℃的误差容限。
热重分析(TG)表征：仪器：TA公司SDT Q600，吹扫气：氮气120mL/min，升温速度：10℃/min，温度范围：室温～400℃。数据用TA Universal Analysis分析和展示。
本发明中所涉及的pH 4.5介质测定化合物晶型的溶解度，pH 4.5介质具体配制方法如下：取醋酸钠2.99g与14.0ml醋酸溶液(2mol/L)混合，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。
实施方式1化合物1的晶型α的制备
取1200mg化合物1，加入25mL乙腈，搅拌，加热至80～85℃，将澄清的溶液自然冷却至室温(20-25℃)，然后室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物1的晶型α。
实施方式1制备的化合物1的晶型α，其X射线粉末衍射图如图1所示；其DSC曲线如图9所示，包含1个起始温度点为178.5℃，峰顶值约为183.3℃的吸热峰，为晶型α熔点；其TGA曲线如图15所示，显示为在室温至100℃范围内几乎不失重，化合物1晶型α为无水晶型；晶型α在25℃/RH80％的湿度条件下平衡48小时后，其不吸收水分，为无引湿性的。
实施方式2化合物1的富马酸盐晶型I的制备
取500mg化合物1，加入10ml丙酮，搅拌，加入0.06g富马酸，在室温下(20-25℃)搅拌开始析出白色固体，继续搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物1的富马酸盐晶型I。
实施方式2制备的化合物1的富马酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图4所示。其DSC曲线表明包含1个起始温度点为204.0℃，峰顶值约为206.5℃的吸热峰，为富马酸盐晶型I的熔点；其TGA曲线显示为在室温至100℃范围内失重量约为0.70％，化合物1的富马酸盐晶型I为水合物晶型。
实施方式3化合物42的无定形物的制备
通过上述化合物制备中实施例42手性拆分消旋体化合物1即可得化合物42的无定形物，其X射线粉末衍射图如图2所示；化合物42无定形物在25℃/RH80％的湿度条件下平衡48小时后，其吸收大约0.9％的水分。
关于化合物42无定形物，在pH4.5的介质中的溶解度为7948.43μg/ml。
实施方式4化合物42晶型A的制备
取500mg化合物42的无定形物，加入5ml异丙醇，搅拌，加热至70℃使之溶解，将澄清的溶液自然冷却至室温(20-25℃)，于室温下搅拌4小时，将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的晶型A。
实施方式4制备的化合物42的晶型A，其X射线粉末衍射图如图3所示；其DSC曲线表明包含1个起始温度点为158.9℃，峰顶值约为160.7℃的吸热峰，为化合物42晶型A熔点；其TGA曲线显示为在室温至100℃范围内几乎不失重，化合物42晶型A为无水晶型。化合物42晶型A在25℃/RH80％的湿度条件下平衡48小时后，其不吸收水分，为无引湿性的。
关于化合物42晶型A，在pH4.5的介质中的溶解度为22.52μg/ml。
实施方式5化合物42晶型A的制备
取500mg化合物42的无定形物，加入2ml丙酮，搅拌，升温至75℃使之溶解，加入2ml甲基叔丁基醚，室温下(20-25℃)搅拌6小时，将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的晶型A。其X射线粉末衍射图与图3(实施方式4)基本一致。
实施方式6化合物42晶型A的制备
取10.0g化合物42的无定形物，加入100ml乙腈，搅拌，升温至75℃使之溶解，将澄清的溶液自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的晶型A。其X射线粉末衍射图与图3(实施方式4)基本一致。
实施方式7化合物42晶型A的制备
取500mg化合物42的无定形物，加入8ml甲苯，搅拌，升温至75℃使之溶解，将澄清的溶液自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的晶型A。其X射线粉末衍射图与图3(实施方式4)基本一致。
实施方式8化合物42晶型A的制备
取500mg化合物42的无定形物，加入18ml乙酸异丙酯，搅拌，升温至75℃使之溶解，将澄清的溶液自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的晶型A。其X射线粉末衍射图与图3(实施方式4)基本一致。
实施方式9化合物42晶型A的制备
取500mg化合物42的无定形物，加入4ml乙酸乙酯，搅拌，升温至75℃使之溶解，将澄清的溶液自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的晶型A。其X射线粉末衍射图与图3(实施方式4)基本一致。
实施方式10化合物42晶型A的制备
取500mg化合物42的无定形物，加入4ml异丙醇，搅拌，升温至75℃使之溶解，将澄清的溶液自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的晶型A。其X射线粉末衍射图与图3(实施方式4)基本一致。
实施方式11化合物42的富马酸盐无定形物
取500mg化合物42的富马酸盐，溶解于80％的乙醇溶液中，40℃下旋蒸除去溶剂，即得化合物42富马酸盐无定形物，其X射线粉末衍射图如图5所示；化合物42富马酸盐无定形物在25℃/RH80％的湿度条件下平衡48小时后，其吸收大约0.9％的水分。
关于化合物42的富马酸盐无定形物，在pH4.5的介质中的溶解度为5.10μg/ml。 实施方式12化合物42的富马酸盐晶型I的制备
取500mg化合物42，加入10ml丙酮，搅拌，加入0.06g富马酸，在室温下(20-25℃)搅拌开始析出白色固体，继续搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42富马酸盐晶型I。
实施方式12制备的化合物42富马酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图6所示；其DSC曲线表明包含1个起始温度点为195.4℃，峰顶值约为197.4℃的吸热峰，为化合物42富马酸盐晶型I的熔点；其TGA曲线显示为在室温至100℃范围内失重量约为0.70％，化合物42富马酸盐晶型I为水合物晶型。化合物42富马酸盐晶型I在25℃/RH80％的湿度条件下平衡48小时后，其吸收大约0.3％的水分。
关于化合物42富马酸盐晶型I，在pH4.5的介质中的溶解度为17.39μg/ml。
实施方式13化合物42的富马酸盐晶型I的制备
取500mg化合物42，分别加入5ml丙酮和5ml甲苯，搅拌升温至60℃，溶解，加入富马酸0.06g，搅拌开始析出白色固体，自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型I。其X射线粉末衍射图与图6(实施方式12)基本一致，其TGA曲线失重量约为0.72％。
实施方式14化合物42的富马酸盐晶型I的制备
取500mg化合物42，加入15ml乙酸乙酯，搅拌升温至60℃，溶解，加入富马酸0.06g，搅拌开始析出白色固体，自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型I。其X射线粉末衍射图与图6(实施方式12)基本一致，其TGA曲线失重量约为0.75％。
实施方式15化合物42的富马酸盐晶型I的制备
取500mg化合物42，加入50ml乙醇，搅拌升温至60℃，溶解，加入富马酸0.06g，搅拌开始析出白色固体，自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型I。其X射线粉末衍射图与图6(实施方式12)基本一致，其TGA曲线失重量约为0.69％。
实施方式16化合物42的富马酸盐晶型I的制备
取500mg化合物42，加入50ml丙酮，搅拌升温至30℃，溶解，加入富马酸0.12g，搅拌开始析出白色固体，自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型I。其X射线粉末衍射图与图6(实施方式12)基本一致，其TGA曲线失重量约为0.67％。
实施方式17化合物42的富马酸盐晶型I的制备
取500mg化合物42，加入95％丙酮10ml，搅拌升温至30℃，溶解，加入富马酸0.12g，搅拌开始析出白色固体，自然冷却至室温(20-25℃)，在室温下搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型I。其X射线粉末衍射图与图6(实施方式12)基本一致，其 TGA曲线失重量约为0.61％。
实施方式18化合物42的富马酸盐晶型II的制备
取500mg化合物42，加入10ml四氢呋喃，在15-20℃下搅拌，加入富马酸0.06g，搅拌开始析出白色固体，继续搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型II。
实施方式18制备的化合物42的富马酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图如图7所示；其DSC曲线表明包含峰顶值分别约为131℃和197.4℃的吸热峰；其TGA曲线显示为在室温至120℃范围内失重量约为1.5％，化合物42的富马酸盐晶型II为水合物晶型。化合物42的富马酸盐晶型II，在25℃/RH80％的湿度条件下平衡48小时后，其吸收大约0.5％的水分。
实施方式19化合物42的富马酸盐晶型II的制备
取500mg化合物42，加入10ml二氯甲烷，在15-20℃下搅拌，加入富马酸0.06g，搅拌开始析出白色固体，继续搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型II。其X射线粉末衍射图与图7(实施方式18)基本一致。
实施方式20化合物42的富马酸盐晶型III的制备
取500mg化合物42，加入10ml甲基叔丁基醚，在15-20℃下搅拌，加入富马酸0.06g，搅拌开始析出白色固体，继续搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型III。
实施方式20制备的化合物42的富马酸盐晶型III，其X射线粉末衍射图如图8所示；其DSC曲线表明包含峰顶值约为135℃的吸热峰，为熔融吸热峰；其TGA曲线显示为在室温至120℃范围内失重量约为3.0％，化合物42的富马酸盐晶型III为水合物晶型。化合物42的富马酸盐晶型III在25℃/RH80％的湿度条件下平衡48小时后，其吸收大约0.3％的水分。
实施方式21化合物42的富马酸盐晶型III的制备
取500mg化合物42，加入10ml异丙醚，在15-20℃下搅拌，加入富马酸0.06g，搅拌开始析出白色固体，继续搅拌4小时，并将所得产物过滤，收集滤饼在40℃下真空干燥12小时，即得到化合物42的富马酸盐晶型III。其X射线粉末衍射图与图8(实施方式20)基本一致。
实施方式22化合物42的丁二酸盐晶型I的制备
取2.0g化合物42游离碱，加入乙酸乙酯40ml，室温搅拌，加入丁二酸0.25g，搅拌24小时，抽滤获得固体，收集滤饼在40℃下鼓风干燥，过夜，即得到化合物42的丁二酸盐晶型I；
实施方式22制备的化合物42的丁二酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图如图12所示；其DSC曲线表明包含峰顶值约为155℃的吸热峰，为化合物42的丁二酸盐晶型I的熔点；其TGA曲线显示为在室温至100℃范围内失重量约为0.83％，化合物42的丁二酸盐晶型I含有一定的结晶水或溶剂。
实施方式23化合物42的丁二酸盐晶型I的制备
取2.0g化合物42游离碱，加入丙酮40ml，室温搅拌，加入丁二酸0.25g，搅拌24小时，抽滤获得固体，收集滤饼在40℃下鼓风干燥，过夜，即得到化合物42的丁二酸盐晶型I；其X射线粉末衍射图与图12(实施方式22)基本一致。
实施方式24化合物42晶型A的单晶制备
对按照实施方式4制备方法得到的化合物42的晶体A，通过单晶培养得到适用于X-射线单晶衍射的完美晶体。单晶的具体培养方法如下：
取0.2g化合物42，加入2ml甲醇，加热40～50℃，使之溶解，室温下静置1～3天后得到适用于X-射线单晶衍射的完美晶体，进行晶型单晶检测。化合物42晶型A的单晶结构分析表明，化合物42晶型A属于三斜晶系(triclinic)，P1空间群，最小不对称单元中含有2个化合物42分子，通过N-H·…·N氢键连接，化合物42晶型A为无水晶型，结晶学参数如下： α＝101.197(4)°,β＝95.939(4)°,γ＝90.999(5)°,Z＝2，Dx＝1.255g/cm3；单晶结构分析图见图9。其单晶衍射结果计算获得的特征衍射谱线与图3完全一致。
实施方式25化合物42富马酸盐晶型I的单晶制备
对按照实施方式12制备方法得到的化合物42的富马酸盐，通过单晶培养得到适用于X-射线单晶衍射的完美晶体。单晶的具体培养方法如下：
称取化合物42富马酸盐0.2g，加入10ml丙酮，加热至55～60℃，然后滴加约0.4～0.8ml甲醇至完全溶清，室温静置1～3天后得到适用于X-射线单晶衍射的完美晶体，单晶在室温下放置3-5天后，进行晶型单晶检测。
化合物42的富马酸盐晶型I的单晶结构分析表明，化合物42的富马酸盐晶型I属于单斜晶系(monoclinic)，P21空间群，最小不对称单元中含有2个质子化的化合物42阳离子，1个富马酸阴离子和0.38个水分子，富马酸分子上两个羧基的氢离子分别转移至2个化合物42分子哌嗪环上，形成化合物42阳离子，通过N-H·…·O电荷氢键连接，水分子通过O-H·…·O氢键与化合物42分子连接，化合物42富马酸盐晶型I为含有0.38个水分子的水合物晶型，具体结晶学参数如下： α＝90°,β＝100.438(6)°,γ＝90°,Z＝2，Dx＝1.305g/cm3；单晶结构分析图见图10。其单晶衍射结果计算获得的特征衍射谱线与图6完全一致。
实施方式26化合物42富马酸盐晶型I的单晶制备
对按照施方式12制备方法得到的化合物42的富马酸盐，通过单晶培养得到适用于X-射线单晶衍射的完美晶体。单晶的具体培养方法如下：
称取化合物42富马酸盐0.2g，加入10ml丙酮，加热至55～60℃，然后滴加约0.4～0.8ml甲醇至完全溶清，室温静置1～3天后得到适用于X-射线单晶衍射的完美晶体，立即进行晶型单晶检测。
化合物42的富马酸盐晶型I的单晶结构分析表明，化合物42的富马酸盐晶型I属于单斜晶系(monoclinic)，P21空间群，最小不对称单元中含有2个游离碱阳离子，1个富马酸阴离子和0.5个水分子，化合物42富马酸盐晶型I为含有0.5个水分子的水合物晶型，具体结晶学参数如下： β＝100.222(2)°,Z＝2；单晶结构分析图见图11。其单晶衍射结果计算获得的特征衍射谱线与图6完全一致。
实施方式27化合物42丁二酸盐晶型I的单晶制备
对按照施方式22制备方法得到的化合物42的丁二酸盐，通过单晶培养得到适用于X-射线单晶衍射的完美晶体。单晶的具体培养方法如下：
称取丁二酸盐0.2g，加入丙酮10ml，加热，缓慢滴加甲醇至完全溶解，于室温下静置1-3天后得到适用于X单晶衍射的晶体，进行晶型单晶检测。
化合物42的丁二酸盐晶型I的单晶结构分析表明，化合物42的丁二酸盐晶型I属于单斜晶系(monoclinic)，P21空间群，具体结晶学参数如下： β＝99.883(2)°,Z＝2，单晶结构分析图见图13。其最小不对称单元中含有2个化合物42阳离子，1个丁二酸阴离子和0.3个水分子，为半丁二酸盐的水合物，其单晶衍射结果计算获得的特征衍射谱线与图12完全一致。

Claims (13)

  1. 通式(I)所示化合物或其立体异构体的晶型或盐，
    其中：
    X选自O、S和NRa；
    Y选自CRb和N；
    A环选自苯环和吡啶环；
    B环选自苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环和吡嗪环；
    C环选自
    W选自O、NRc和CRdRe；
    R1表示不存在或选自氟、氯、溴、碘和C1-6烷基；
    R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NRaRb；
    R3表示不存在或选自氟、氯、溴、碘、氰基和C1-6烷基；
    Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基；
    Rc选自H、氰基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-SO2Rf和1-C1-6烷基-4-哌啶基；
    Rd和Re各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、-NRaRb、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和1-C1-6烷基-4-哌啶基；
    Rf选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
    其中，所述的盐为酸式盐，酸式盐中的酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或氢溴酸；有机酸选自富马酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸。
  2. 根据权利要求1所述的晶型或盐，其特征在于，通式(I)为通式(Ia)或通式(Ib)所示：
  3. 根据权利要求1所述的晶型或盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
    其中，R1、R2、R3和W的定义如通式(I)中所定义；
    其中，所述的盐为酸式盐，所述的酸式盐中的酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或氢溴酸；有机酸选自富马酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸。
  4. 根据权利要求3所述的晶型或盐，其特征在于，通式(II)为通式(IIa)或通式(IIb)所示：
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的晶型或盐，其特征在于，通式(I)选自以下化合物：



  6. 根据权利要求1-5任一项所述的晶型或盐，其特征在于，所述的盐为酸式盐，所述酸式盐选自盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、醋酸盐、二氯醋酸盐、三氯醋酸盐、乙酰氧肟酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、樟脑磺酸盐、天门冬氨酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、异抗坏血酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、酒石酸盐、十二烷基硫酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、蚁酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、2-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫氰酸盐、帕莫酸盐、甲酸盐、十一碳烯酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或L-苹果酸盐。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的晶型或盐，其特征在于，为化合物1：N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的晶型或盐，其中，所述的盐为酸式盐，所述的酸式盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、醋酸盐、二氯醋酸盐、三氯醋酸盐、乙酰氧肟酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、樟脑磺酸盐、天门冬氨酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、异抗坏血酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、酒石酸盐、十二烷基硫酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、蚁酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、2-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫氰酸盐、帕莫酸盐、甲酸盐、十一碳烯酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或L-苹果酸盐；
    优选地，所述的酸式盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐己二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、马来酸 盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐；
    更优选地，所述的酸式盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐。
  8. 根据权利要求7所述的晶型或盐，其特征在于，为化合物1的晶型或盐，为晶型α或富马酸盐的晶型I，其中：
    化合物1的晶型α的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.17±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、13.18±0.2°、14.70±0.2°、15.23±0.2°、16.40±0.2°、17.82±0.2°、18.55±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.47±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°、27.12±0.2°、28.53±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    优选地，化合物1的晶型α的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    任选还包括在2θ为8.86±0.2°、10.17±0.2°、13.18±0.2°、14.70±0.2°、16.40±0.2°、18.55±0.2°、23.47±0.2°、27.12±0.2°、28.53±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
    更优选，化合物1的晶型α的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
    5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°，
    或者12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°，
    或者20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°，
    或者22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°，
    或者10.46±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°，
    或者10.79±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°，
    或者10.17±0.2°、10.46±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°，
    或者10.79±0.2°、13.18±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者18.86±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°，
    或者处13.18±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°，
    或者8.86±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者10.17±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，
    或者5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°，
    或者8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°，
    或者8.86±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者8.86±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、 23.80±0.2°，
    或者13.18±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°，
    或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°，
    或者10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°，
    或者8.86±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°，
    或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、20.29±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者8.86±0.2°、10.17±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°，
    或者10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、
    、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，
    或者10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者5.91±0.2°、8.86±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°，
    或者5.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，
    或者10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者8.86±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者8.86±0.2°、10.17±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°，
    或者8.86±0.2°、15.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°，
    或者8.86±0.2°、15.91±0.2°、10.46±0.2°、10.79±0.2°、12.08±0.2°、15.23±0.2°、17.82±0.2°、20.29±0.2°、20.44±0.2°、21.96±0.2°、22.18±0.2°、23.80±0.2°、25.73±0.2°、28.53±0.2°，
    其中，化合物1的晶型α的X射线粉末衍射图如图1所示；
    或化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为10.03±0.2°、11.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以 上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    优选地，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    任选还包括在2θ为10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.84±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
    更优选，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
    11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°，
    或者17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
    或者18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°，
    或者22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°，
    或者15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
    或者17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°，
    或者19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°，
    或者14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
    或者18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
    或者17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°，
    或者17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
    或者15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°，
    或者17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、13.14±0.2°、20.34±0.2°，
    或者17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、13.14±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、19.99±0.2°、13.14±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°，
    或者15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、28.45±0.2°，
    或者10.03±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
    或者10.03±0.2°、11.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°，
    或者1.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°，
    或者21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、 27.39±0.2°、28.45±0.2，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2，
    或者17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、24.37±0.2°，
    或者10.03±0.2°、11.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°，
    或者11.85±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°，
    或者17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、22.84±0.2°、23.57±0.2°，
    或者11.85±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
    或者10.03±0.2°、14.70±0.2°、15.30±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、28.45±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
    或者10.03±0.2°、12.75±0.2°、13.14±0.2°、17.06±0.2°、17.34±0.2°、17.82±0.2°、18.84±0.2°、19.99±0.2°、20.34±0.2°、21.65±0.2°、22.12±0.2°、24.37±0.2°、23.57±0.2°、24.37±0.2°、26.15±0.2°、27.39±0.2°、28.45±0.2°，
    其中，化合物1的富马酸盐晶型I的X射线粉末衍射图如图4所示。
  9. 根据权利要求1-6任一项所述的晶型或盐，其特征在于，为化合物42：(S)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的晶型或盐，其中，所述的盐为酸式盐，所述的酸式盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、醋酸 盐、二氯醋酸盐、三氯醋酸盐、乙酰氧肟酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、樟脑磺酸盐、天门冬氨酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、异抗坏血酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、酒石酸盐、十二烷基硫酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、蚁酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、2-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫氰酸盐、帕莫酸盐、甲酸盐、十一碳烯酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或L-苹果酸盐；
    优选地，所述的酸式盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐己二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐；
    更优选地，所述的酸式盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐。
  10. 一种化合物(S)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的无定形物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中无特征峰。
  11. 根据权利要求9所述的晶型或盐，其特征在于，为化合物42的晶型或盐，所述晶型或盐为晶型A或富马酸盐的无定形物或富马酸盐的晶型I或富马酸盐的晶型II或富马酸盐的晶型III，其中：
    化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、17.44±0.2°、18.42±0.2°、18.74±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、22.92±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    优选地，化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    任选还包括在2θ为9.18±0.2°、10.28±0.2°、17.44±0.2°、18.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
    更优选，化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
    5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°，
    或者13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，
    或者17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°，
    或者19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°，
    或者15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°，
    或者18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
    或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°，
    或者7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°，
    或者13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°，
    或者17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，
    或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°，
    或者7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°，
    或者15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，
    或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，
    或者9.18±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°，17.44±0.2°、18.74±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°，
    或者13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
    或者7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°，
    或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
    或者9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、10.28±0.2°、17.44±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°，
    或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°，
    或者6.66±0.2°、7.58±0.2°、10.28±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、 17.44±0.2°、18.74±0.2°、、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、10.28±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、27.46±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、22.92±0.2°、21.72±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、22.92±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、22.92±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°，
    或者5.12±0.2°、6.66±0.2°、7.58±0.2°、9.18±0.2°、13.32±0.2°、15.20±0.2°、15.60±0.2°、17.16±0.2°、18.42±0.2°、19.74±0.2°、20.74±0.2°、21.36±0.2°、21.72±0.2°、22.92±0.2°、26.28±0.2°、27.46±0.2°，
    其中，化合物42的晶型A的X-射线粉末衍射图如图3所示；
    或化合物42的富马酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为10.10±0.2°、11.94±0.2°、12.78±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.08±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    优选地，化合物42的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    任选还包括在2θ为10.10±0.2°、11.94±0.2°、12.78±0.2°、17.08±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、28.66±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
    更优选，化合物42的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
    14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°，
    或者17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°，
    或者22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
    或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°，
    或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°，
    或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°，
    或者20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
    或者18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°，
    或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°，
    或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°，
    或者17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°，
    或者18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
    或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°，
    或者4.70±0.2°、10.10±0.2°、11.94±0.2°、12.78±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°，
    或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°，
    或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
    或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°，
    或者15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°，
    或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°，
    或者17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
    或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、12.78±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°，
    或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°，
    或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°，
    或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°，
    或者12.78±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.08±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
    或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
    或者10.10±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
    或者10.10±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
    或者10.10±0.2°、12.78±0.2°、17.08±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
    或者10.10±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
    或者14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
    或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、17.28±0.2°、17.80±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.74±0.2°、20.76±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°，
    或者10.10±0.2°、11.94±0.2°、14.70±0.2°、15.38±0.2°、17.28±0.2°、18.92±0.2°、20.24±0.2°、22.02±0.2°、23.52±0.2°、24.42±0.2°、28.66±0.2°，
    其中，化合物42的富马酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图如图6所示；
    或化合物42的富马酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    优选地，化合物42的富马酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上有特征峰；
    任选还包括在2θ为12.50±0.2°、13.32±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、22.18±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
    更优选，化合物42的富马酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
    6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°，
    或者9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°，
    或者13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°，
    或者18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°，
    或者9.36±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°，
    或者13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°，
    或者13.32±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°，
    或者9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者12.50±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、24.20±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者12.50±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者12.50±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、26.20±0.2°，
    或者12.50±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、、23.12±0.2°、24.20±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、18.32±0.2°、20.10±0.2°、22.18±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.32±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、22.18±0.2°、23.12±0.2°、24.20±0.2°，
    或者6.22±0.2°、9.36±0.2°、13.74±0.2°、18.82±0.2°、20.10±0.2°、21.38±0.2°、23.12±0.2°、12.50±0.2°、13.32±0.2°、14.68±0.2°、15.34±0.2°、16.74±0.2°、18.32±0.2°、22.18±0.2°、24.20±0.2°、26.20±0.2°，
    其中，化合物42的富马酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图如图7所示；
    或化合物42的富马酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ为3.42±0.2°、4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、15.18±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上，或者3-8处以上，或者5-8处以上，或者6-8处以上有特征峰，更优选包含其中任意6处、7处、8处或9处以上 有特征峰；
    优选地，化合物42的富马酸盐晶型III的X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°中的任意2-5处以上，或者3-5处以上，或者3-6处以上有特征峰，更优选包含其中任意3处、4处、5处或6处以上有特征峰；
    任选还包括在2θ为3.42±0.2°、5.72±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、11.56±0.2°、15.18±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°中的至少一处有特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处以上有特征峰；
    更优选，化合物42的富马酸盐晶型III的X-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：
    4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°，
    或者13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°，
    或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、14.36±0.2°、19.56±0.2°，
    或者6.30±0.2°、14.36±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
    或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°，
    或者6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°，
    或者14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°，
    或者13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.66±0.2°、21.62±0.2°，
    或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°，
    或者6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°，
    或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
    或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°，
    或者14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、2、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
    或者8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、15.18±0.2°，
    或者8.38±0.2°、8.60±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°，
    或者6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
    或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者3.42±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°，
    或者6.30±0.2°、8.38±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
    或者9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者3.42±0.2°、5.72±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°，
    或者6.30±0.2°、、8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°，
    或者3.42±0.2°、5.72±0.2°、8.38±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
    或者8.38±0.2°、8.60±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
    或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、15.18±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°，
    或者3.42±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°，
    或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、6.30±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°，
    或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
    或者4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、15.18±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者3.42±0.2°、4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°，
    或者4.72±0.2°、5.72±0.2°、6.30±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、11.56±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、15.18±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°，
    或者4.72±0.2°、6.30±0.2°、9.48±0.2°、10.32±0.2°、13.72±0.2°、14.36±0.2°、17.16±0.2°、19.56±0.2°、20.06±0.2°、20.80±0.2°、3.42±0.2°、5.72±0.2°、8.38±0.2°、8.60±0.2°、11.56±0.2°、15.18±0.2°、18.02±0.2°、18.66±0.2°、21.62±0.2°、22.04±0.2°、22.56±0.2°、25.76±0.2°，
    其中，化合物42的富马酸盐晶型III的X-射线粉末衍射图如图8所示。
  12. 一种药物组合物，其包含权利要求1-11任一项所述的化合物或其立体异构体的晶型、盐或无定形物中的一种或多种。
  13. 一种包含权利要求1-11任一项所述的化合物或其立体异构体的晶型、盐或无定形物在治疗或预防以蛋白质聚集为特征的神经退行疾病中的用途，所述的神经退行性疾病优选为阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体病、帕金 森病痴呆、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和癌症。
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