[go: up one dir, main page]

RS60547B1 - Heteroaril amidi kao inhibitori proteinske agregacije - Google Patents

Heteroaril amidi kao inhibitori proteinske agregacije

Info

Publication number
RS60547B1
RS60547B1 RS20200827A RSP20200827A RS60547B1 RS 60547 B1 RS60547 B1 RS 60547B1 RS 20200827 A RS20200827 A RS 20200827A RS P20200827 A RSP20200827 A RS P20200827A RS 60547 B1 RS60547 B1 RS 60547B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
4alkyl
substituted
Prior art date
Application number
RS20200827A
Other languages
English (en)
Inventor
Emily M Stocking
Wolfgang Wrasidlo
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52484559&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60547(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Publication of RS60547B1 publication Critical patent/RS60547B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovde su opisani određeni heteroaril amidni derivati, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, i metode njihove primene, uključujući metode za sprečavanje, preusmeravanje, usporavanje, ili inhibiranje proteinske agregacije, i metode lečenja bolesti koje su udružene sa proteinskom agregacijom, uključujući neurodegenerativne bolesti kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, Bolest Levijevih tela, Parkinsonova bolest sa demencijom, fronto-temporalna demencija, Huntington-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, i multipla sistemska atrofija, i kancer.
Stanje tehnike
[0002] Neurodegenerativni poremećaji starije populacije kao što su Alchajmerova bolest (Alzheimer's disease - AD), Parkinsonova bolest (Parkinson's disease - PD), i frontotemporalna demencija (FTD), pogađaju preko 20 miliona ljudi samo u Sjedinjenim Američkim Državama i Evropskoj Uniji i rangiraju se među glavnim uzrocima smrti starijih. Zajednička karakteristika među ovim neurološkim poremećajima je hronična akumulacija proteina u neurotoksične agregate. Svaka bolest je okarakterisana specifičnim neuronskim populacijama koje su pogođene, posebnim proteinskim agregatima koji su uključeni, i kliničkim karakteristikama koje nastaju iz neuronske degeneracije.
[0003] Studije ukazuju da početni stadijumi agregacije proteina ukljčuju mutaciju ili posttranslacionu modifikaciju (npr., nitrozilaciju, oksidaciju) ciljanog proteina, koji potom prihvata abnormalnu konformaciju koja olakšava interakcije sa slično pogrešno uvijenim proteinima. Abnormalni proteini potom agregiraju da bi formirali dimere, trimere, i multimere višeg reda, takođe nazvane "rastvorljivi oligomeri," koji mogu poremetiti sinaptičku funkciju. Dodatno, agregati se mogu potom učvrstiti u ćelijsku membranu i formirati globularne oligomere (koji potom mogu formirati pore u membrani) i/ili protofibrile ili fibrile. Ovi veći, nerastvorni fibrili mogu funkcionisati kao rezervoari bioaktivnih oligomera.
[0004] Različite linije dokaza podržavaju konstataciju da je progresivna akumulacija proteinskih agregata uzročno uključena u patogenezu neurodegenerativnih bolesti. Nekoliko drugih proteina se može akumulirati u mozgovima pacijenata sa neurodegeneracijom, kao što su alfa-sinuklein, Aβ protein, Tau, i TDP43. Kognitivno pogoršanje ovih pacijenata je blisko povezano sa sinaptičkim gubitkom u neokorteksu i limbičkim sistemima i povećani nivoi proteinskih agregata mogu doprineti ovom sinaptičkom gubitku. Puno istraživanja je fokusirano na detaljno opisivanje mehanizama preko kojih akumulacija alfa-sinukleina i drugih metabolita amiloid prekursorskih proteina (APP) doprinosi sinaptičkom oštećenju i neurodegeneraciji. Mnoge studije podržavaju hipotezu da formacija malih agregata, takođe poznatih kao oligomera, igra glavnu ulogu u neurotoksičnosti. Ovi peptidni oligomeri se mogu organizovati u dimere, trimere, tetramere, pentamere, i druge nizove višeg reda koji mogu formirati anularne strukture. Visoki nivoi ovakvih oligomera su predvidljivi za demenciju i sinaptički gubitak kod pacijenata. S obzirom da dokaz ukazuje da su toksične vrste pre oligomeri nego manji prekursorski fibrili, jedinjenja koja ciljaju ovaj rani proces agregacije na specifičan način bi bila korisna kao potencijalne nove terapije za PD, AD i povezana stanja.
[0005] Različite neurodegenerativne bolesti obuhvataju akumulaciju neurotoksičnih agregata na bazi proteina. U idiopatskoj Parkinsonovoj bolesti (IPD), demenciji sa Levijevim telima (LBD), Parkinsonovoj bolesti sa demencijom (PDD), i multiploj sistemskoj atrofiji (MSA), neurotoksični agregati su sastavljeni od α-sinukleina (SYN), koji je sinaptički protein koji je pod normalnim uslovima međućelijski. U FTD-u i amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi (ALS), neurotoksični agregati potiču iz drugih međućelijskih proteina kao što su tau, TDP-43, ili SOD1. Za određene bolesti, kao što je AD, SYN agregira sa primarnim proteinom (npr., Aβ protein). U Huntington-ovoj bolesti, agregira sa oblikom iz proizvoda cepanja Htt proteina.
[0006] Akumulacija α-sinukleina takođe je umešana u kancer, posebno, u ćelijama kancera melanoma. Pan et al., PLoS One 2012, 7(9), e45183. Stoga, jedinjenja koja inhibiraju takvu akumulaciju mogu biti korisna u lečenju različitih kancera, uključujući melanom.
[0007] Dva mehanizma su umešana u ove procese agregacije proteina. U prvom, pogrešno uvijeni i/ili agregirani proteini se pričvršćuju za razne ćelijske membranske strukture. Vezivanje pogrešno uvijenih ili agregiranih molekula za plazma membranu ili membranu organela (npr., mitohondrija ili lizozoma) može interferirati sa proteinskom transkripcijom, autofagijom, mitohondrijalnom funkcijom, i formiranjem pora. Kao primer , neurotoksični SYN agregira i međusobno reaguje sa lipidima u ćelijskim membranama pomoću specifičnog dela c-terminalnog regiona sinuklein proteina. Jedinjenja koja se vezuju za ovaj region mogu da inhibiraju protein-protein ili protein-lipid međusobne reakcije i stoga se može primeniti da blokira neurotoksičnu oligomerizaciju SYN-a ili drugih proteina i njihove međusobne reakcije sa membranama. U drugom procesu, agregirani protein se oslobađa iz usađene podjedinice i propagira ka susednim ćelijama. Ovo propagiranje toksičnih agregata proteina od ćelije do ćelije može zatim formirati osnovu anatomske progresije neurodegeneracije i pogoršanja simptoma. Mali molekuli lekova koji uzajamno deluju sa ciljnim proteinima mogu ograničiti oslobađanje i/ili propiranje, i stoga smanjiti neurotoksične efekte agregiranih proteina.
[0008] Jedinjenja koja su inhibitori agregacije proteina opisana su u PCT prijavama sa brojevima objava WO2011/084642, WO2013/148365, WO2013/134371, i PCT prijavi sa brojem PCT/US2013/050719.
[0009] Ostaje potreba za inhibitorima proteinske agregacije sa poželjnim farmaceutskim svojstvima. Za određena heteroaril amidna jedinjenja opisana ovde je pronađeno da imaju aktivnost modulacije agregacije proteina.
[0010] WO 2010/142801 A1 (Katholieke Univesiteit Leuven - 16 December 2010) opisuje određene indol amidne derivate sledeće formule, koji su navodno korisni u sprečavanju i lečenju neurodegenerativnih bolesti kao što su one okarakterisane amiloidogenezom citotoksičnog α-sinukleina.
[0011] WO 2011/084642 A1 (Neuropore Therapies Inc. – 14. Jul 2011) opisuje određena jedinjenja sledeće formule koja su korisna u sprečavanju i/ili lečenju sinukleopatija.
Rezime pronalaska
[0012] Prvi aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I):
gde:
R<1>je H, halo, C1-4alkil, ili CF3;
R<2>je -CF3, ili C1-4alkil nesupstituisan ili supstituisan sa halo ili -CF3;
A je 5-člani heteroaril prsten;
Y je odsutno ili je C1-4alkilen;
gde Y je odsutno:
R<3>i R<4>zajedno sa azotom sa kojim su povezani formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; i
gde Y je C1-4alkilen:
R<3>i R<4>zajedno sa azotom sa kojim su povezani formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili
R<3>i Y zajedno sa azotom sa kojim R<3>je povezan formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, i R<4>je H ili C1-4alkil;
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0013] U jednom tehničkom rešenju:
R<1>je H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ili terc-butil; ili
R<1>je H ili fluoro.
[0014] U jednom tehničkom rešenju:
R<2>je -CF3; ili
R<2>je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ili terc-butil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro, hloro, bromo, ili -CF3; ili
R<2>je C1-4alkil po izboru supstituisan sa halo ili -CF3; ili
R<2>je C3-4alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro ili -CF3; ili
R<2>je butil; ili
R<2>je propil supstituisan sa -CF3.
[0015] U jednom tehničkom rešenju:
A je 5-člani heteroaril prsten sa dva ili tri atoma prstena koja su heteroatomi; ili A je 5- člani heteroaril prsten sa dva nesusedna atoma prstena koja su heteroatomi; ili A je tiazol, tiadiazol, oksazol, imidazol, ili triazol; ili
A je tiazol ili tiadiazol; ili
A je tiazol.
[0016] U jednom tehničkom rešenju:
Y nije prisutno; ili
Y je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -CH((CH2)2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)(CH2)2-, ili -CH2CH(CH3)CH2-; ili
Y je -CH2-, -CH2CH2-, ili -CH(CH3)-; ili
Y je -CH2CH2-.
[0017] U jednom tehničkom rešenju:
R<3>i R<4>su zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili
R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, ili 1,1-diokso-tiomorfolin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili
R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin, morfolin, ili pirolidin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili
R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin ili morfolin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili
R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili
R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin ili 4-metil-piperazin.
[0018] U jednom tehničkom rešenju:
Y je C1-4alkilen, R<3>i Y zajedno sa azotom za koji R<3>je vezan formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, i R<4>je H ili C1-4alkil; ili
Y je C1-4alkilen, R<3>i Y zajedno sa azotom za koji R<3>je vezan formiraju pirolidin ili piperidin.
[0019] U jednom tehničkom rešenju, R<4>je H ili metil.
[0020] U jednom tehničkom rešenju:
R<1>je H,
R<2>je C1-4alkil,
A je tiazol,
Y je odsutno ili je etilen, i
R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju N-metilpiperazin.
[0021] U jednom tehničkom rešenju:
R<2>je u "R" stereohemijskoj konfiguraciji; ili
R<2>je u "S" stereohemijskoj konfiguraciji.
[0022] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje je odabrano od jedinjenja sa sledećim formulama, ili farmaceutski prihvatljive soli istih:
[0023] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje je odabrano od jedinjenja sa sledećim formulama, ili farmaceutski prihvatljive soli istih:
[0024] Drugi aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) najmanje jedno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog u skladu sa prvim aspektom, i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0025] Treći aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) najmanje jedno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog u skladu sa prvim aspektom, i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde R<2>je u suštini u "R" ili u suštini u "S" stereohemijskoj konfiguraciji.
[0026] Četvrti aspekt pronalaska je jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa prvim aspektom ili farmaceutska kompozicija u skladu sa drugim ili trećim aspektom za primenu u lečenju bolesti ili medicinskog stanja koje je u vezi sa proteinskom agregacijom.
[0027] U jednom tehničkom rešenju, bolest ili medicinsko stanje je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, fronto-temporalna demencija, Demencija sa Levijevim telima (Bolest Levijevih tela), Parkinsonova bolest sa demencijom, multipla sistemska atrofija, amiotrofična lateralna skleroza, Huntington-ova bolest, kancer, melanom, ili inflamatorna bolest.
[0028] Peti aspekt pronalaska je metoda interferencije sa akumulacijom proteinskih ili peptidnih agregata u ćeliji, ili sprečavanje, usporavanje, preusmeravanje, ili inhibiranje proteinske ili peptidne agregacije u ćeliji, koja obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom najmanje jednog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli u skladu sa prvim aspektom ili farmaceutske kompozicije u skladu sa drugim ili trećim aspektom, pri čemu je dovođenje u kontakt in vitro ili ex vivo.
Opis
[0029] Ovde je opisan hemijska celina sa sledećom Formulom (I):
1
gde
R<1>je H, halo, C1-4alkil, ili CF3;
R<2>je -CF3, ili C1-4alkil nesupstituisan ili supstituisan sa halo ili -CF3;
A je 5-člani prsten heteroarila;
Y je odsutno ili je C1-4alkilen;
R<3>i R<4>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili gde Y je C1-
4alkilen, R<3>i Y uzeti zajedno sa azotom za koji je R<3>vezan formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, i R<4>je H ili C1-4alkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa Formulom (I) je jedinjenje odabrano od onih vrsta opisanih ili predstavljenih u detaljnom opisu ispod.
[0031] Takođe je ovde opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje sa Formulom (I) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu dalje da sadrže farmaceutski prihvatljiv ekcipijens. Takođe je opisano ovde jedinjenje sa Formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek.
[0032] Takođe je ovde opisana metoda lečenja neurodegenerativne bolesti ili stanja koje je povezano sa agregacijom proteina ili peptida koja obuhvata administriranje subjektu koji ima potrebu za takvim lečenjem efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0033] Takođe je ovde opisana metoda lečenja bolesti ili medicinskog stanja koje je povezano sa agregacijom proteina ili peptida, koja obuhvata administriranje subjektu koji ima potrebu za takvim lečenjem efikasne količine najmanje jednog jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takođe je ovde opisana primena jedinjenja sa formulom (I) u pripremanju leka za lečenje takvih bolesti i medicinskih stanja, i primena takvih jedinjenja i soli za lečenje takvih bolesti i medicinskih stanja.
[0034] Takođe je ovde opisana metoda interferencije sa akumulacijom proteinskih ili peptidnih agregata u ćeliji, ili sprečavanje, usporavanje, preusmeravanje, ili inhibiranje proteinske ili peptidne agregacije u ćeliji, koja obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom najmanje jednog jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove soli, i/ili sa najmanje jednom farmaceutskom kompozicijom koja je opisana ovde, pri čemu je kontaktiranje in vitro, ex vivo, ili in vivo.
[0035] Dodatna tehnička rešenja, karakteristike, i prednosti pronalaska biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i kroz praksu pronalaska.
Kratak opis slika
[0036]
Sl. 1 prikazuje rezultate biološkog primera 3. Na slici 1A, Y osa (I/Io) je odnos intenziteta signala spektroskopije heteronuklearne pojedinačne kvantne koherencije (heteronuclear single quantum coherence - HSQC) za ASYN (prosečno ostataka 3-23) u prisustvu (I) ili odsustvu (Io) lipidnih membrana. Na slici 1B, proseča I/Io odnos ASYN ostataka 3-23 je grafički prikazan kao funkcija koncentracije dodatog Primera 1.
Sl. 2 prikazuje kvantifikaciju elektron mikroskopskih slika ASYN oligomera u odsustvu i prisustvu Primera 1, kao što je opisano u Biološkom primeru 4.
Sl. 3 prikazuje efekte Primera 1 na akumulaciju ASYN u B103 ćelijama neuroblastoma koje eksprimiraju GFP-om obeleženi humani ASYN, kao što je opisano u Biološkom primeru 5.
Sl. 4 prikazuje rezultate biološkog primera 6A i efekte primera 1 pri 1 mg/kg i 5 mg/kg doziranju na transgene miševe u “Round Beam Task” modelu.
Sl. 5 prikazuje rezultate dot blot analize biološkog primera 6A cerebralnih i hipokampalnih homogenata mozga primenom A11 antitela.
Sl. 6 prikazuje rezultate biološkog primera 6B i efekte primera 1 na ASYN imunooznačavanje u kortikalnom neuropilu i telima neuronskih ćelija kod Linije 61 ASYN transgenih miševa. Slika 6A odražava ogranak ASYN neuropila, i Slika 6B odražava ogranak studije tela neuronskih ćelija.
Sl. 7 prikazuje rezultate Biološkog primera 6B i efekte Primera 1 na imunooznačavanje markera povezanih sa neurodegeneracijom uključujući tirozin hidroksilazu (Sl. 7A), NeuN (Sl.7B), i glijalni fibrilarni kiseli protein (glial fibrillary acidic protein - GFAP; Sl.7C).
Sl. 8 prikazuje rezultate Biološkog primera 6B i efekte Primera 1 na senzomotorno pogoršanje kod Linije 61 ASYN transgenih miševa primenom testa “Round Beam Motor Performance”.
Sl. 9 prikazuje rezultate Biološkog primera 7A i efekte Primera 1 na broj fekalnih bolusa kod Linije 61 ASYN transgenih mičeva.
Sl. 10 prikazuje rezultate Biološkog primera 7B i efekte Primera 1 na srčane ASYN nivoe kod Linije 61 ASYN transgenih mičeva.
Sl. 11 prikazuje rezultate Biološkog primera 7C i efekte Primera 1 na procenat površina slike sa ASYN-GFP u retinama PDNG78 transgenih miševa.
Sl. 12 prikazuje rezultate Biološkog primera 7C i efekte Primera 1 na perivascularno i terminalno nervno GFP obeležavanje kod PDNG78 transgenih miševa.
Detaljan opis
[0037] Pre nego što se predmetni pronalazak dalje opiše, trebalo bi da se shvati da ovaj pronalazak nije ograničen na posebna opisana tehnička rešenja, koja kao takva mogu, naravno, da variraju. Takođe treba razumeti da ovde korišćena terminologija je u svrhu opisivanja samo određenih tehničkih rešenja.
[0038] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što je obično poznato uobičajenom poznavaocu oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak..
[0039] Kao što je ovde korišćeno i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "jedan," "neki," i "taj" uključuju množinu osim ako u kontekstu striktno nije naznačeno drugačije. Dalje je primećeno da patentni zahtevi mogu da budu izrađeni da isključe bilo koji opcioni element. Kao takva, ova izjava ima za cilj da posluži kao prethodna osnova za korišćenje takve isključive terminologije kao "samo," "jedino'' i slično u vezi sa navođenjem elemenata patentnih zahteva, ili upotrebom "negativnog" ograničenja.
[0040] Kao što je ovde korišćeno, termini "uključujući," "koji se sastoje," i "koji sadrže" korišćeni su u njihovom otvorenom, neograničavajućem smislu.
[0041] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza datih ovde nisu kvalifikovani sa izrazom "oko". Smatra se da, bilo da se termin "oko" primenjuje eksplicitno ili ne, svaka količina koja je ovde data treba da se odnosi na stvarnu datu vrednost, i takođe treba da se odnosi na aproksimaciju na tako datu vrednost što bi se moglo zaključiti na osnovu uobičajene prakse u ovoj oblasti, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled
1
eksperimentalnih i/ili uslova merenja za tako datu vrednost. Kad god je prinos dat kao procenat, takav prinos se odnosi na masu celine za koju je prinos dat u odnosu na maksimalnu količinu iste celine koja može biti dobijena pod posebnim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su date kao procenti se odnose na masene odnose, sem ako nije naznačeno drugačije.
[0042] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što su obično shvaćeni od strane poznavoca oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak. Iako bilo koje metode i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su opisani ovde mogu takođe da budu korišćeni u praksi ili testiranju predmetnog pronalaska, poželjne metode i materijali su sada opisani. Sve ovde pomenute publikacije su navedene da stave na uvid javnosti i da opišu metode i/ili materijale u vezi sa kojima se publikacije navode.
[0043] Sem ako nije drugačije naznačeno, metode i tehnike predmetnih tehnička rešenja su uopšteno izvedene u skladu sa konvencionalnom metodom dobro poznatom u oblasti i kao što je opisano u raznim opštim i specifičnijim referencama koje su navedene i razmatrane kroz predmetnu specifikaciju. Videti, npr., Loudon, Organic Chemistry, četvrto izdanje, Njujork: Oxford University Press, 2002, str. 360-361, 1084-1085; Smith i March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, i Structure, peto izdanje, Wiley-Interscience, 2001.
[0044] Nomenklatura koja je ovde primenjena da se nazovu predmetna jedinjenja je ilustrovana ovde u Primerima. Ova nomenklatura je generalno izvedena primenom komercijalno dostupnog AutoNom softvera (MDL, San Leandro, Calif.), Verzija 12.0.2.
[0045] Podrazumeva se da određene karakteristike, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih tehničkih rešenja, mogu takođe da budu obezbeđene u kombinaciji u jednom tehničkom rešenju. Nasuprot tome, različite karakteristike, koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jednog tehničkog rešenja, mogu takođe da budu obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj drugoj odgovarajućoj podkombinaciji. Sve kombinacije tehničkih rešenja koje se odnose na hemijske grupe predstavljene varijablama su specifično prihvaćene i stavljene su ovde na uvid javnosti kao da je svaka kombinacija pojedinačno i eksplicitno stavljena na uvid javnosti, u meri da takve kombinacije obuhvataju jedinjenja koja su stabilna jedinjenja (npr., jedinjenja koja mogu biti izolovana, okarakterisana, i ispitana na biološku aktivnost). Dodatno, sve podkombinacije hemijskih grupa navedene u tehničkim rešenjima koje opisuju takve varijable su takođe specifično obuhvaćene i stavljene su ovde na uvid javnosti kao da je svaka takva pod-kombinacija hemijskih grupa pojedinačno i eksplicitno stavljeno ovde na uvid javnosti.
Reprezentativna tehnička rešenja
[0046] U nekim tehničkim rešenjima Formule (I), R<1>je fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ili terc-butil. U drugim tehničkim rešenjima, R<1>je fluoro.
[0047] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je -CF3, ili je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ili terc-butil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro, hloro, bromo, ili -CF3. U drugim tehničkim rešenjima, R<2>je -CF3ili je C1-4alkil opciono supstituisan sa halo ili -CF3. U drugim tehničkim rešenjima, R<2>je C3-4alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro ili -CF3. U drugim tehničkim rešenjima, R<2>je butil. U drugim tehničkim rešenjima, R<2>je propil supstituisan sa -CF3.
[0048] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je u "R" stereohemijskoj konfiguraciji. U drugim tehničkim rešenjima, R<2>je u "S" stereohemijskoj konfiguraciji. U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenja Formule (I) su stereohemijske mešavine na R<2>poziciji. U još nekim tehničkim rešenjima, R<2>je suštinski "R" ili suštinski "S" stereohemijska konfiguracija.
[0049] U nekim tehničkim rešenjima, A je 5-očlani prsten heteroarila sa dva ili tri atoma prstena koja su heteroatomi. U drugim tehničkim rešenjima, A je 5-očlani prsten heteroarila sa dva nesusedna atoma prstena koja su heteroatomi. U još nekim tehničkim rešenjima, A je tiazol, tiadiazol, oksazol, imidazol, ili triazol. U još nekim tehničkim rešenjima, A je tiazol ili tiadiazol. U još nekim tehničkim rešenjima, A je tiazol.
[0050] U nekim tehničkim rešenjima, Y je odsutno. U drugim tehničkim rešenjima, Y je -CH2-, - CH2CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -CH((CH2)2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)(CH2)2-, ili -CH2CH(CH3)CH2-. U drugim tehničkim rešenjima, Y je -CH2-, -CH2CH2-, ili -CH(CH3)-. U još nekim tehničkim rešenjima, Y je -CH2CH2-.
[0051] U nekim tehničkim rešenjima, R<3>i R<4>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju monociklični prsten heterocikloalkila, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom. U drugim tehničkim rešenjima, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, ili 1,1-dioksotiomorfolin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom. U drugim tehničkim rešenjima, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formirju piperazin, morfolin, ili
1
pirolidin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom. U drugim tehničkim rešenjima, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin ili morfolin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom. U drugim tehničkim rešenjima, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-
4alkilom. U još nekim tehničkim rešenjima, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin ili 4-metil-piperazin.
[0052] U drugim tehničkim rešenjima, gde Y je C1-4alkilen, R<3>i Y uzeti zajedno sa azotom za koji R<3>je vezan formiraju monociklični prsten heterocikloalkila, i R<4>je H ili C1-4alkil. U drugim tehničkim rešenjima, Y i R<3>uzeti zajedno sa azotom za koji je R<3>vezan formiraju pirolidin ili piperidin. U drugim tehničkim rešenjima, R<4>je H ili metil.
[0053] U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je H, R<2>je C1-4alkil (ili je C3-4alkil), A je tiazol, Y je odsutno ili je etilen (ili je odsutno, ili je etilen), i R<3>i R<4>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju N-metilpiperazin.
[0054] U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenje Formule (I) je odabrano od grupe koja se satoji od (gde (#) označava referentno jedinjenje):
1
1
1
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0055] U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa Formulom (I) je odabrano od grupe koja se sastoji od:
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
1
[0056] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa Formulom (I) je odabrano od grupe koja se sastoji od primera 1-11, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenje je oblik hlorovodonične soli. U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenje je primer 27 ili 28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U drugim tehničkim rešenjima, R<2>sa Formulom (I) je u (S) stereohemijskoj konfiguraciji. U drugim tehničkim rešenjima, R<2>Formule (I) je u (R) stereohemijskoj konfiguraciji.
Hemijske definicije
[0057] Termin "alkil" se odnosi na alkil grupu sa ravnim ili razgranatim lancem koja ima 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu. Primeri alkil grupa uključuju metil (Me), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil.
[0058] Termin "heteroaril" odnosi se na monociklični, fuzionisani biciklični, ili fuzionisani policiklični aromatični heterociklus (struktura prstena koja ima atome prstena odabrane od atoma ugljenika i do četiri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika, i sumpora) koji ima 3 do 12 atoma prstena po heterociklusu. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju sledeće celine, u obliku pravilno vezanih grupa:
[0059] Termin "halogen" predstavlja hlor, fluor, brom, ili jod. Termin "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo, ili jodo.
[0060] Termin "okso" predstavlja karbonilni kiseonik. Na primer, ciklopentil supstituisan sa okso je ciklopentanon.
[0061] Oni koji su poznavaoci oblasti prepoznaće da vrste koje su nabrojane ili ilustrovane iznad nisu iscrpne, i da dodatne vrste mogu takođe mogu biti odabrane u okviru ovih definisanih termina.
2
[0062] Termin "supstituisan" znači da specifična grupa ili deo nosi jedan ili više supstituenata. Termin "nesupstituisan" znači da specifična grupa ne nosi supstituente. Termin "opciono supstituisan" znači da je specifična grupa nesupstituisana ili supstituisana jednim ili sa više supstituenata. Kada je termin "supstituisan" primenjen da opiše strukturni sistem, podrazumeva se da se supstitucija javlja u bilo kojoj poziciji na sistemu koju dozvoljava valenca.
[0063] Predviđeno je da bilo koja formula prikazana ovde predstavi jedinjenje te strukturne formule kao i određene varijacije ili oblike. Na primer, predviđeno je da ovde data formula uključi racemski oblik, ili jedan ili više enantiomernih, diastereomernih, ili geometrijskih izomera, ili njihovu mešavinu. Dodatno, predviđeno je da bilo koja formula koja je ovde data se odnosi takođe na hidrat, solvat, ili polimorf takvog jedinjenja, ili njihovu mešavinu.
[0064] Predviđeno je da bilo koja formula data ovde takođe predstavi neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture opisane ovde datim formulama sem što su jedan ili više atoma zamenjena atomom koji ima odabrani atomski maseni ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja opisana ovde uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora, i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, i<125>I, redom. Tako izotopski označena jedinjenja korisna su u metaboličkim studijama (poželjno sa<14>C), kinetičkim studijama reakcije (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili slikanja [kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT)] uključujući testove raspodele leka ili supstrata u tkivu, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata. Posebno, jedinjenje označeno sa<18>F ili<11>C može biti naročito poželjno za PET ili SPECT studije. PET i SPECT studije mogu da budu izvedene kao što je opisano, na primer, od strane Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development," NeuroRx 2005, 2(2), 226-236, i referencama citiranim tamo. Zatim, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može da priušti određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećan in vivo polu život ili smanjeni dozni zahtevi. Izotopski obeležena jedinjenja opisana ovde generalno mogu da budu pripremljeni izvođenjem procedura koje su opisane u shemama ili u primerima i pripremanjima opisanim ispod zamenjujući lako dostupan izotopski obeležen reagens za neizotopski obeležen reagens.
[0065] Nomenklatura "Ci-j" sa j > i, kada se ovde primenjuje na klasu supstituenata, podrazumeva se da se odnosi na tehnička rešenja opisana ovde za koje je svaki od broja ugljenikovih članova, od i do j uključujući i i j, je nezavisno realizovan. Kao primer, termin C1-3odnosi se nezavisno na tehnička rešenja koja imaju jedan ugljenikov (C1) član, tehnička rešenja koja imaju dva ugljenikova (C2) člana, i tehnička rešenja koja imaju tri ugljenikova (C3) člana.
[0066] Bilo koji disupstituent koji se ovde navodi ima za cilj da obuhvati različite mogućnosti vezivanja kada je dozvoljena više od jedne takve mogućnosti. Na primer, pominjanje disupstituenta -A-B-, gde A ≠ B, ovde se odnosi na takav disupstituent sa A prikačenim za prvi supstituisani član i B prikačenim za drugi supstituisani član, i takođe se odnosi na takav disupstituent sa A prikačenim za drugi supstituisani član i B prikačenim za prvi supstituisani član.
[0067] Takođe su ovde opisane farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predstavljenih Formulom (I), poželjno onih opisanih iznad i specifičnih jedinjenja koja su ovde prikazana, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takve soli, i metode korišćenja takvih soli.
[0068] "Farmaceutski prihvatljiva so" namenjeno je da označi so slobodne kiseline ili baze jedinjenja predstavljenog ovde koja je netoksična, biološki prihvatljiva, ili inače biološki pogodna za administraciju subjektu. Videti, generalno, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su one koje su farmakološki efikasne i pogodne za kontakt sa tkivima subjekata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, ili alergijskog odgovora. Jedinjenje opisano ovde može da ima dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu, oba tipa funkcionalnih grupa, ili više od jedne od svakog tipa, i shodno tome raguje sa velikim brojem neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, da formira farmaceutski prihvatljivu so.
[0069] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propilsulfonate, bezilate, ksilensulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, i mandelate. Liste drugih odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli pronađene su u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0070] Za jedinjenje sa Formulom (I) koje sadrži bazni azot, farmaceutski prihvatljiva so može da bude pripremljena bilo kojom odgovarajućom metodom koja je dostupna u oblasti, na primer, tretiranjem slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfatna kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina, i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, fenilacetatna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, izetionska kiselina, sukcinska kiselina, valerijanska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je mandelinska kiselina, limunska kiselina, ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzoeva kiselina, 2-acetoksibenzoeva kiselina, naftoeva kiselina, ili cinaminska kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili etansulfonska kiselina, ili bilo koja kompatibilna smeša kiselina kao što su one date kao primeri ovde, i bilo koja druga kiselina i njihova smeša koje se smatraju ekvivalentima ili prihvatljivim zamenama u svetlu običnog nivoa veštine u ovoj tehnologiji.
[0071] Ovde su takođe opisani farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja sa Formulom (I), i metode tretiranja koje koriste takve farmaceutski prihvatljive prolekove. Termin "prolek" znači prekursor formulisanog jedinjenja koji, nakon administracije subjektu, daje jedinjenje in vivo putem hemijskog ili fiziološkog procesa kao što je solvoliza ili enzimsko cepanje, ili pod fiziološkim uslovima (npr., prolek doveden do fiziološke pH je pretvoren u jedinjenje sa Formulom (I)). "Farmaceutski prihvatljiv prolek" je prolek koji nije toksičan, biološki prihvatljiv, i inače biološki pogodan za administraciju subjektu. Ilustrativne procedure za odabiranje i pripremanje odgovarajućih derivata prolekova su opisane, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0072] Takođe su ovde opisani farmaceutski aktivni metaboliti jedinjenja Formule (I), i primene takvih metabolita u metodama koje su ovde opisane."Farmaceutski aktivni metabolit" znači farmakološki aktivni proizvod metabolizma u telu jedinjenja sa Formulom (I) ili njegovu soli. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja mogu da budu određeni
2
korišćenjem rutinskih tehnika poznatih ili dostupnih u oblasti. Videti, npr., Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); i Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Farmaceutske kompozicije
[0073] U svrhe lečenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja opisana ovde mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je supstanca koja nije toksična i inače je biološki pogodna za administriranje subjektu. Takvi ekscipijensi olakšavaju administraciju jedinjenja opisanih ovde i kompatibilni su sa aktivnim sastojkom. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju stabilizatore, lubrikante, surfaktante, razblaživače, anti-oksidanse, veziva, agense za bojenje, agense za punjenje, emulgatore, ili agense koji modifikuju ukus. U poželjnim tehičkim rešenjima, farmaceutske kompozicije opisane ovde su sterilne kompozicije. Farmaceutske kompozicije mogu da budu pripremljene korišćenjem poznatih tehnika spajanja ili onih koje su postale dostupne poznavaocima oblasti.
[0074] Sterilne kompozicije su takođe razmatrane, uključujući kompozicije koje su u skladu sa nacionalnim i lokalnim propisima koji regulišu takve kompozicije.
[0075] Farmaceutske kompozicije i jedinjenja opisana ovde mogu da budu formulisana kao rastvori, emulzije, suspenzije, ili disperzije u pogodnim farmaceutskim rastvaračima ili nosačima, ili kao pilule, tablete, lozenge, supozitorije, kesice sa prahom, dražeje, granule, praškovi, praškovi za rekonstituciju, ili kapsule zajedno sa čvrstim nosačima u skladu sa konvencionalnim metodama poznatim u oblasti za pripremanje različitih doznih oblika. Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu da budu administrirane odgovarajućim putem isporuke, kao što su oralni, parenteralni, rektalni, nazalni, topikalni, ili okularni putevi, ili inhalacijom. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravensku ili oralnu administraciju.
[0076] Za oralnu administraciju, jedinjenja opisana ovde mogu da budu obezbeđena u čvrstom obliku, such kao što su tablete ili kapsule, ili kao rastvor, emulzija, ili suspenzija. Da bi se pripremile oralne kompozicije, jedinjenja opisana ovde mogu biti formulisana da daju dozu od, npr., od oko 0.01 do oko 50 mg/kg dnevno, ili od oko 0.05 do oko 20 mg/kg dnevno, ili od oko 0.1 do oko 10 mg/kg dnevno. Dodatne doze uključuju od oko 0.1 mg do 1 g dnevno, od oko 1 mg do oko 10 mg dnevno, od oko 10 mg do oko 50 mg dnevno, od oko 50 mg do oko 250 mg dnevno, ili od oko 250 mg do 1 g dnevno. Oralne tablete mogu da uključe aktivan sastojak(e) pomešan sa kompatibilnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su razblaživači, agensi za raspadanje, vezujući agensi, lubrikanti, zaslađivači, agensi za poboljšanje ukusa, agensi za bojenje i konzervansi. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, i slično. Tipični primeri tečnih oralnih ekscipijenasa uključuju etanol, glicerol, vodu, i slično. Skrob, polivinilpirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, i alginska kiselina su tipični primeri agenasa za raspadanje. Vezujući agensi mogu da uključuju skrob i želatin. Lubrikans, ako je prisutan, može da bude magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili talk. Ako je željeno, tablete mogu da budu obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da se aodloži apsorpcij u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obložene sa enteričnim premazom.
[0077] Kapsule za oralnu administraciju uključuju tvrde i meke želatinske kapsule. Da bi se pripremile tvrde želatinske kapsule, aktivni sastojak(sastojci) može da bude pomešan sa čvrstim, polu-čvrstim, ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule mogu da budu pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa vodom, uljem kao što je ulje kikirikija ili maslinovo ulje, tečnim parafinom, smešom mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikolom 400, ili propilen glikolom.
[0078] Tečnosti za oralnu administraciju mogu da budu u obliku suspenzija, rastvora, emulzija, ili sirupa, ili mogu da budu liofilizovane ili prisutne kao suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim sredstvom pre primene. Takve tečne kompozicije mogu opciono da sadrže: farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su agensi za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearat gel i slično); nevodena sredstva, npr., ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili voda; konzervansi (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); agensi za vlaženje kao što su lecitin; i, ako se želi, agensi za ukus ili bojenje.
[0079] Kompozicije mogu da budu formulisane za rektalnu administraciju kao supozitorija. Za parenteralnu primenu, uključujući intravenske, intramuskularne, intraperitonealne, intranazalne, ili subkutane puteve, agensi opisani ovde mogu da budu obezbeđeni u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovani do odgovarajuće pH i izotoničnosti ili u
2
parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodna vodena sredstva uključuju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici mogu da budu predstavljeni u jediničnom doznom obliku kao što su ampule ili uređaji za ubrizgavanje za jednokratnu upotrebu, u multidoznim oblicima kao što su bočice iz kojih se može povući odgovarajuća doza, ili u čvrstom obliku ili pre-koncentratu koji može da bude korišćen da se pripremi injektabilna formulacija. Ilustrativne doze infuzije su u rasponu od oko 1 do 1000 µg/kg/minut agensa pomešanog sa farmaceutskim nosačem tokom perioda od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0080] Za nazalnu, administraciju inhaliranjem, ili oralnu administraciju, inventivne farmaceutske kompozicije mogu da budu administrirane korišćenjem, na primer, sprej formulacije koja takođe sadrži odgovarajući nosač.
[0081] Za topikalne primene, jedinjenja opisana ovde su poželjno formulisana kao kreme ili masti ili slično sredstvo pogodno za topikalnu administraciju. Za topikalno administriranje, inventivna jedinjenja mogu da budu pomešana sa farmaceutskim nosačem pri koncentraciji od oko 0.1% do oko 10% leka u odnosu na sredstvo. Drugi način administriranja agenasa opisanih ovde može da primeni formulaciju flastera da izvrši transdermalnu isporuku.
[0082] Kako je ovde korišćeno, termini "lečiti" ili "lečenje" obuhvataju i "preventivno" i "kurativno" lečenje. Podrazumeva se da "preventivno" lečenje ukazuje na odlaganje razvoja bolesti, simptoma bolesti, ili medicinskog stanja, potiskivanje simptoma koji mogu da se jave, ili smanjenje rizika od razvijanja ili ponovnog pojavljivanja bolesti ili simptoma. "Kurativno" lečenje uključuje smanjenje ozbiljnost ili suzbijanje pogoršanja postojeće bolesti, simptoma, ili stanja. Stoga, lečenje uključuje ublažavanje ili sprečavanje pogoršanja postojećih simptoma bolesti, sprečavanje javljanja dodatnih simptoma, poboljšanje ili sprečavanje osnovnih sistemskih uzroka simptoma, inhibiranje poremećaja ili bolesti, npr., zaustavljanje razvoja poremećaja ili bolesti, olakšanje poremećaja ili bolesti, izazivanje regresije poremećaja ili bolesti, olakšanje stanja uzrokovano bolešću ili poremećajem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili poremećaja.
[0083] Termin "subjekat" odnosi se na pacijenta koji je sisar kod koga se javlja potreba za takvim lečenjem, kao što je čovek.
[0084] Neurodegenerativne bolesti koje služe kao primeri koje se karakterišu proteinskom agregacijom uključuju Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, fronto-temporalnu demenciju, Demenciju sa Levijevim telima (Bolest Levijevih tela), Parkinsonovu bolest sa demencijom, multiplu sistemsku atrofiju, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, i Huntington-ovu bolest, kao i kancere i inflamatorne bolesti.
2
[0085] U jednom slučaju, jedinjenja i farmaceutske kompozicije opisane ovde specifično ciljaju α-sinuklein, β-amiloid, i/ili tau proteinske agregate. Stoga, ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da budu korišćena da spreče, preokrenu, uspore, ili inhibiraju agregaciju α-sinukleina, β-amiloida, i/ili tau proteina, i korišćeni su u metodama opisanim ovde da leče degenerativne neurološke bolesti povezane sa ili uzrokovane agregacijom, npr., kao što je agregacija α-sinukleina, β-amiloida, i/ili tau proteina. Poželjno, metode opisane ovde ciljaju neurodegenerativne bolesti povezane sa agregacijom αsinukleina, β-amiloida, i/ili tau proteina. U poželjnim tehničkim rešenjima, metode lečenja ciljaju Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, Bolest Levijevih tela, ili multiplu sistemsku strofiju. U drugim tehničkim rešenjima, metode ciljaju kancer ili melanom. Jedinjenja, kompozicije, i metoda opisane ovde korišćene su takođe da ublaže štetne efekte koji su sekundarni za agregaciju proteina, kao što je smrt neuronskih ćelija.
[0086] U nekim slučajevima, jedinjenja, kompozicije, i metode opisane ovde korišćene su da ciljaju α-sinuklein (SYN) agregaciju. U alternativnim slučajevima, jedinjenja, kompozicije, i metode opisane ovde korišćene su da ciljaju Aβ agregaciju.
[0088] U inhibitornim metodama opisanim ovde, "efikasna količina" znači količinu dovoljnu da smanji, uspori napredak, ili preokrene agregaciju proteina ili peptida. Merenje količine agregacije može da bude izvedeno rutinskim analitičkim metodama kao što su one opisane ispod. Takva modulacija je korisnau različitim postavkama, uključujući in vitro testove. U takvim metodama, ćelija je poželjno nervna ćelija.
[0089] U metodama lečenja opisanim ovde, "efikasna količina" znači količinu ili dozu dovoljnu da generalno dovede do željene terapijske koristi kod subjekata kojima je potrebno takvo lečenje. Efikasne količine ili doze jedinjenja opisane ovde mogu da budu utvrđene rutinskim metodama, kao što je modeliranje, dozna eskalacija, ili klinička ispitivanja, uzimajući u obzir rutinske faktore, npr., način ili put administracije ili isporuke leka, farmakokinetiku agensa, ozbiljnost i tok infekcije, zdravstveni status subjekta, stanje, i masu, i procenu nadležnog lekara. Tipičan primer doze je u opsegu od oko 1 ug do 2 mg aktivnog agensa po kilogramu telesne mase subjekta dnevno, poželjno oko 0.05 do 100 mg/kg/dnevno, ili oko 1 do 35 mg/kg/dnevno, ili oko 0.1 do 10 mg/kg/dnevno. U alternativnim tehničkim rešenjima tipični primer doze je u opsegu od oko 1 mg do oko 1 g dnevno, ili oko 1-500, 1-250, 1-100, 1-50, 50-500, ili 250-500 mg dnevno. Ukupna doza može biti data u jednoj ili podeljenim doznim jedinicama (npr., BID, TID, QID).
2
[0090] Kada se desi poboljšanje tokom bolesti kod pacijenta, doza se može prilagoditi za tretman sprečavanjaa ili održavan. Na primer, doziranje ili učestalost administracije, ili oba, mogu da budu smanjeni kao funkcija simptoma, do nivoa na kom se održava željeni terapijski ili profilaktički efekat. Naravno, ako su simptomi ublaženi do odgovarajućeg nivoa, lečenje može prestati. Pacijenti mogu, međutim, zahtevati povremeno lečenje na dugoročnoj osnovi nakon ponovnog pojavljivanja simptoma. Pacijenti mogu takođe da zahtevaju hronično lečenje na dugoročnoj osnovi.
Kombinacije lekova
[0091] Inventivna jedinjenja opisana ovde mogu da budu korišćena u farmaceutskim kompozicijama ili metodama u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka u lečenju neurodegenerativnih poremećaja. Dalji dodatni aktivni sastojci za primene kod kancera uključuju druge lekove za kancer ili agense koje ublažavaju neželjene efekte hemoterapijskih agenasa za kancer. Takve kombinacije mogu da posluže da povećaju efikasnost, ublaže druge simptome bolesti, da smanje jedan ili više propratnih efekata, ili da smanje zahtevanu dozu inventivnog jedinjenja. Dodatni aktivni sastojci mogu da budu administrirani u odvojenoj farmaceutskoj kompoziciji od jedinjenja opisanog ovde ili mogu da budu uključeni sa jedinjenjem opisanim ovde u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Dodatni aktivni sastojci mogu da budu administrirani simultano sa, pre, ili nakon adminsitracije jedinjenja opisanog ovde.
[0092] Kombinovani agensi koji uključuju dodatne aktivne sastojke su oni koji su poznati ili je otkriveno da su efikasni u lečenju neurodegenerativnih poremećaja, uključujući i one koji su aktivni u odnosu na drugi cilj povezan sa bolešću, kao što su ali nisu ograničena na, a) jedinjenja koja se bave pogrešno savijenim proteinima (kao što su lekovi koji smanjuju proizvodnju ovih proteina, koji povećavaju njihov klirens ili koji menjaju njihovu agregaciju i/ili širenje); b) jedinjenja koja leče simptome takvih poremećaja (npr., terapije zamene dopamina); i c) lekovi koji deluju kao neuroprotektanti pomoću komplementarnih mehanizama (npr., oni koji ciljaju autofagiju, oni koji su anti-oksidansi, i oni koji deluju pomoću drugih mehanizama kao što su antagonisti adenozina A2A).
[0093] Na primer, kompozicije i formulacije opisane ovde, kao i metode lečenja, mogu dalje da sadrže druge lekove ili farmaceutske proizvode, npr., druge aktivne agense korisne za lečenje ili palijativne za degenerativnu neurološku bolest povezanu sa ili izazvanu proteinskom agregacijom, npr., sinuklein, beta-amiloid i/ili agregacijom tau proteina, npr., Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest (AD), Bolest Levijevih tela (LBD) i multipla
2
sistemska atrofija (MSA), ili povezani simptomi ili stanja. Na primer, farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu dodatno da sadrže jedan ili više takvih aktivnih agenasa, i metode lečenja mogu dodatno da obuhvate administriranje efikasne količine jednog ili više takvih aktivnih agenasa. U određenim tehničkim rešenjima, dodatni aktivni agensi mogu da budu antibiotici (npr., antibakterijski ili bakteriostatski peptidi ili proteini), npr., oni koji su eefikasni protiv gram pozitivnih ili negativnih bakterija, fluidi, citokini, imunoregulatorni agensi, anti-inflamatorni agensi, agensi za aktiviranje komplemenata, kao što su peptidi ili proteini koji sadrže domene slične kolagenu ili domene slične fibrinogenu (npr., fikolin), domene koji vezuju karbohidrat, i slično i njihove kombinacije. Dodatni aktivni agensi uključuju one koji su korisni u takvim kompozicijama i metode uključuju lekove terapije dopaminom, inhibitore katehol-O-metil transferaze (COMT), inhibitore monamin oksidaze, kognitivne poboljšivače (kao što su inhibitori acetilholinesteraze ili memantin), antagoniste adenozin 2A receptora, inhibitore beta-sekretaze, ili inhibitore gama-sekretaze. U posebnim tehničkim rešenjima, najmanje jedno jedinjenje opisano ovde može da se kombinuje u farmaceutskoj kompoziciji ili metodi lečenja sa jednim ili više lekova koji su odabrani od grupe koja se sastoji od: takrina (Cognex), donepezila (Aricept), rivastigmina (Exelon) galantamina (Reminyl), fizostigmina, neostigmina, Icopezila (CP-118954, 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirolo-[4,5-f-]-1,2-benzizoksazol-6-on maleat), ER-127528 (4-[(5,6-dimetoksi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1-(3-fluorobenzil)pipe-ridin hidrohlorid), zanapezila (TAK-147; 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-il)-1-propan fumarat), Metrifonata (T-588; (-)-R-.alfa.-[[2-(dimetilamino)etoksi]metil] benzo[b]tiofen-5-metanolhidrohlorid), FK-960 (N-(4-acetil-1-piperazinil)-p-fluorobenzamid-hidrat), TCH-346 (N-metil-N-2-piropinildibenz[b,f]oksepin-10-metanamin), SDZ-220-581 ((S)-alfa-amino-5-(fosfonometil)- [1,1'-bifenil]-3-propionska kiselina), memantina (Namenda/Exiba) i 1,3,3,5,5-pentametilcikloheksan-1-amina (Nerameksan), tarenflurbila (Flurizan), tramiprozata (Alzhemed), kliohinola, PBT-2 (8-hidroksihinilon derivat), 1-(2-(2-Naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida ili njegovih derivata, isproniklina, (3-aminopropil)(n-butil)fosfinska kiselina(SGS-742), N-metil-5-(3-(5-izopropoksipiridinil))-4-penten-2-amina (isproniklin), 1-dekanaminijuma, N-(2-hidroksi-3-sulfopropil)-N-metil-N-oktil-, unutrašnje soli (zt-1), salicilata, aspirina, amoksiprina, benorilata, holin magnezijum salicilata, diflunisala, faislamina, metil salicilata, magnezijum salicilata, salicil salicilata, diklofenaka, aceklofenaka, acemetacina, bromfenaka, etodolaka, indometacina, nabumetona,
2
sulindaka, tolmetina, ibuprofena, karprofena, fenbufena, fenoprofena, flurbiprofena, ketoprofena, ketorolaka, loksoprofena, naproksena, tiaprofenske kiseline, suprofena, mefenaminske kiseline, meklofenaminske kiseline, fenilbutazona, azapropazona, metamizola, oksifenbutazona, sulfinprazona, piroksikama, lornoksikama, meloksikama, tenoksikama, celekoksiba, etorikoksiba, lumirakoksiba, parekoksiba, rofekoksiba, valdekoksiba, nimesulida, arilalkanskih kiselina, 2-arilpropionskih kiselina (profeni), N-arilantranilnih kiselina (fenaminske kiseline), derivata pirazolidina, oksikama, COX-2 inhibitora, sulfonanilida, esencijalnih masnih kiselina, i Minozac-a (2-(4-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)pirimidini dihidrohlorid hidrat), ili njihove kombinacije.
[0093] Potencijalni kombinovni agensi za terapije kancera mogu da uključuju, na primer, inhibitore proteinske i lipidne kinaze (npr., PI3K, B-raf, BCR/ABL), pojačivače lečenja zračenjem, mikrotubularna veziva (npr., taksol, vinblastin), inhibitore ćelijskog metabolizma, DNK interkalatore, inhibitore topoizomeraze (npr., doksorubicin), i DNK alkilirajuće agense.
Testovi
[0094] Jedinjenja ovde opisana mogu da budu korišćena u istraživačkim prijavama, uključujući u in vitro, in vivo, ili ex vivo eksperimentalne sisteme. Eksperimentalni sistemi mogu da uključuju, bez ograničenja, ćelijske uzorke, uzorke tkiva, ćelijske komponente ili mešavine ćelijskih komponenti, cele ili delimične organe, ili organizme. Istraživačke prijave uključuju, bez ograničenja, korišćenje reagenasa za testiranje, pojašnjenje biohemijskih puteva, ili ocenu efekata drugih agenasa na eksperimentalni sistem u prisustvu ili odsustvu jednog ili više jedinjenja opisanih ovde.
[0095] Jedinjenja opisana ovde mogu takođe da budu korišćena u biohemijskim testovima. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja opisana ovde mogu da budu inkubirana sa tkivom ili ćelijskim uzorkom subjekta da bi se procenio potencijalni odgovor subjekta na administraciju jedinjenja, ili da se odredi koje jedinjenje opisano ovde proizvodi optimalan efekat u određenom subjektu ili u skupu subjekata. Jedan takav test uključuje (a) dobijanje uzorka ćelije ili uzorka tkiva od subjekta u kojem modulacija jednog ili više biomarkera može da bude testirana; (b) administriranje jednog ili više jedinjenja opisanih ovde ćelijskom uzorku ili uzorku tkiva; i (c) određivanje količine modulacije jednog ili više biomarkera nakon administracije jedinjenja, upoređeno sa statusom biomarkera pre administracije jedinjenja. Opciono, praćenjem koraka (c), test uključuje dodatni korak (d) odabiranjem jedinjenja za primenu u lečenju bolesti ili medicinskog stanja koje je povezano sa agregacijom proteina bazirano na količini modulacije određene u koraku (c).
Hemijska sinteza
[0096] Tipični primeri hemijskih celina korisnih u metodama koje su opisane ovde sada će biti opisani uzimajući u obzir ilustrativne sintetske sheme za njihovo generalno pripremanje ispod i specifične primere koji slede. Stručnjaci će prepoznati da, za dobijanje različitih jedinjenja ovde, početni materijali mogu da budu odgovarajuće izabrani tako da konačno željeni supstituenti budu sprovedeni kroz reakcionu shemu sa ili bez zaštite po potrebi da bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, može biti potrebno ili poželjno da se primeni, na mestu konačno željenog supstituenta, odgovarajuća grupa koja može biti sprovedena kroz reakcionu shemu i zamenjena po potrebi sa željenim supstituentom. Osim toga, poznavalac oblasti prepoznaće da transformacije prikazane u shemama ispod mogu da budu izvedene bilo kojim redom koji je kompatibilan sa funkcionalnošću određenih bočnih grupa. Svaka od reakcija prikazanih u uopštenim shemama je poželjno da se izvodi na temperaturi od oko 0 °C do temperature refluksa korišćenog organskog rastvarača. Ukoliko nije drugačije naznačeno, varijable su definisane iznad u odnosu na Formulu (I). Izotopski označena jedinjenja kao što su opisana ovde su pripremljena u skladu sa metodama opisanim ispod, korišćenjem odgovarajuće označenih početnih materijala. Takvi materijali su generalno dostupni od komercijalnih dobavljača radiooznačenih hemijskih reagenasa.
[0097] Jedinjenja Formule (I) pripremljena su kao što je prikazano na Shemi A. Amino-etil indol derivati A1 su komercijalno dostupni ili su pripremljeni u skladu sa Shemom B. Jedinjenja A1 su spojena sa aktiviranim acil jedinjenjima A2, gde X je, na primer, -OH ili -Cl, pod standardnim uslovima formiranja amida da bi se proizvela jedinjenja sa Formulom (I).
1
[0098] Kao što je prikazano na Shemi B, supstituisani indoli A1 su pripremljeni od metilindola B1 acilacijom što je praćeno reduktivnom aminacijom.
[0099] Heterociklična jedinjenja C4 pripremljena su u skladu sa Shemom C. Određena jedinjenja A, C1, A-CO2R (gde R je H ili C1-4alkil), i C2 su komercijalno dostupna. U nekim tehničkim rešenjima, heterociklusi A su halogenovani da formiraju halo jedinjenja C1, i zatim su acilovana da formiraju bis-funkcionalizovana jedinjenja C2. U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenja A-CO2R su halogenovana da formiraju jedinjenja C2. Kuplovanje sa aminima HNR<3>R<4>pod standardnim uslovima spajanja amida obezbeđuje jedinjenja C3. Hidroliza estara C3 daje amino kiseline C4, koje mogu da budu korišćene u reakcijama kuplovanja kao što je prikazano na Shemi A.
[0100] Kao što je prikazano na Shemi D, metil-heterociklična jedinjenja D1 su homologovana sa, na primer, paraformaldehidom, da se obezbede hidroksietil jedinjenja D2. Aktivacija hidroksilne grupe kao, na primer, halid ili tozilat, i zamena sa HNR<3>R<4>, daje amino jedinjenja D3. Acilacija heterocikličnog prstena daje estre D4, i hidroliza generiše amino kiseline D5.
Primeri
[0101] Sledeći primeri su ponuđeni da ilustruju ali ne i da ograniče pronalazak. Prosečan poznavalac oblasti prepoznaće da sledeće sintetske reakcije i sheme mogu da budu modifikovane izborom odgovarajućih početnih mazerijala i reagenasa u cilju dobijanja drugih jedinjenja Formule (I).
Primer 1: N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid.
[0102]
2
Korak 1.
[0103]
[0104] Rastvoru jedinjenja 1A (6 g, 45.8 mmol) u suvom 1,2-dihloroetanu (80 mL) je dodat AlCl3(18.3 g, 137.4 mmol) na 0 °C. Smeša je zagrejana do 25 °C i mešana tokom 30 min. Smeša je ohlađena do 0 °C, i jedinjenje 1B (6.2g, 51.3mmol) je dodavano u kapima. Smeša je mešana na 25 °C tokom 48 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu polako i ekstrahovana sa dihlorometanom (DCM, tri puta (3x)). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (3x), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom (20:1 petrol etar/EtOAc) da se dobije jedinjenje 1C (4.8 g, 49%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Korak 2.
[0105]
[0106] Smeši jedinjenja 1C (4.8 g, 22.3 mmol) u MeOH-u (150 mL) je dodat AcONH4(3.35 g, 44.6 mmol) i NaBH3CN (2.8 g, 44.6 mmol). Smeša je refluksovana tokom 24 h. Smeša je koncentrovana, i ostatak je rastvoren u DCM-u (150 mL), ispran sa slanim rastvorom (3x), osušen preko Na2SO4, i koncentrovan da se dobije sirovo jedinjenje 1D (2.4 g, 50%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.01-3.03 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H), 1.18-1.50 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Korak 3.
[0107]
[0108] Smeša jedinjenja 1E (2.2 g, 10.0 mmol), N-metilpiperazina (1.1 g, 11.0 mmol), i K2CO3(3.4 g, 24.9 mmol) u acetonitrilu (70 mL) je mešana na 80 °C tokom 24 h. Smeša je koncentrovana i razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni i zatim koncentrovani da se dobije jedinjenje 1G (2.5 g, >100%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 4.
[0109]
[0110] Smeši jedinjenja 1G (2.0 g, 8.3 mmol) u THF-u (20 mL) je dodat rastvor NaOH (1.33 g, 33.2 mmol) u H2O (40 mL). Smeša je mešana tokom 24 h na 80°C. Smeša je koncentrovana da se ukloni THF i ekstrahovana sa n-BuOH-om. Organski sloj je osušen i koncentrovan da se dobije jedinjenje 1H (1.38 g, 66.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (s, 1H), 3.49-3.52 (m, 4H), 2.53-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
[0111] Korak 5. Smeši jedinjenja 1H (1.1 g, 5.1 mmol) u CH2Cl2-u (50 mL) i THF-a (5 mL) je dodato jedinjenje 1D (2 g, 8.09 mmol), što je praćeno benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfatom (PyBOP, 3.18 g, 6.12 mmol) i DIPEA-om (2.6 g, 20.4 mmol). Nakon 24 h na 25 °C pod N2, smeša je razblažena sa H2O (40 mL) i ekstrahovana sa DCM-om (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, koncentrovani, i ostatak je prečišćen preparativnom-HPLC (Shimadzu LC-8A Preparative HPLC, Luna(2) C18 kolona, 26%-56% acetonitril u NH4OAc tokom 20 min na 80 mL/ min) da se dobije Primer 1 (576 mg, 27 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.39 (1H, s), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.21 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.52 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.26-1.60 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 100% (M+1<+>): 426.2.
4
Alternativa sinteza
[0112] Smeši jedinjenja 3A (400 g, 0.98 mol,videti ispod) i K2CO3(340 g, 2.5 mol) u CH3CN-u (3 L) je dodato jedinjenje 1F (197 g, 1.97 mol). Smeša je mešana tokom 12 h na 80 °C pod N2atmosferom. Smeša je razblažena sa vodom (4 L) i ekstrahovana sa DCM-om (4 L x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je ispran sa 1:1 petrol etar/etil acetatom da se dobije Primer 1 (200 g, 44%) kao bela čvrsta supstanca. 4 M HCl u etil acetatu (235 mL) je dodat rastvoru Primera 1 (200 g, 0.47 mol) u DCM-u (2 L). Smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi, rastvarač je koncentrovan, i ostatak je rekristalizovan iz metil t-butil etra (1 L). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom na 50 °C da se dobije HCl so Primera 1 (210 g, 92%).
Referentni primer 2: N-(2-(1H-1ndol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid.
[0113]
Korak 1.
[0114]
[0115] Rastvor NaOH (4.1 g, 102 mmol) u H2O (100 mL) je dodavan u kapima rastvoru jedinjenja 2A (20 g, 84.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF, 100 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 10 °C tokom 1 h. Smeša je neutralizovana sa HCl-om (6 M) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan da se dobije jedinjenje 2B (17.7 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H).
Korak 2.
[0116]
[0117] 1,1-Karbonil-diimidazol (2.06 g, 12.75 mmol) je dodat smeši jedinjenja 2B (2.6 g, 12.5 mmol) u THF-u (16 mL). Smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi, i zatim je tretirana sa trietilaminom (TEA, 2.53 g, 25 mmol) i jedinjenjem 2C (2 g, 12.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Smeša je razblažena sa EtOAcom, isprana sa 1M HCl-om (2x) i slanim rastvorom, zatim osušena preko Na2SO4, i koncentrovana da se dobije jedinjenje 2D (4.41 g, >100%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0118] Korak 3. Smeši jedinjenja 2D (1 g, 5.7 mmol) i K2CO3(1.0 g, 7.2 mmol) u CH3CN-u (6 mL) je dodat N-metilpiperazin (0.6 g, 5.7 mmol). Smeša je mešana tokom 12 h na 80 °C pod N2atmosferom. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM-om (5x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da se dobije žuta čvrsta supstanca (0.8 g), koja je isprana sa metil tercijarnim butil etrom (5 mL) da se dobije Primer 2 (0.3 g, 29%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 6H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). MS: (M+H<+>): 370.
Primer 3: N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid.
[0119]
Korak 1.
[0120]
[0121] 1,1-Karbonil-diimidazol (4.04 g, 24.96 mmol) je dodat smeši jedinjenja 2B (5.19 g, 24.96 mmol) u THF-u (40 mL). Smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi i zatim je tretirana sa TEA-om (7.56 g, 74.88 mmol) i jedinjenjem 1D (5.4 g, 24.96 mmol). Nakon 12 h na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa EtOAc-om, isprana sukcesivno sa 1 M HCl-om (2x) i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana da se dobije jedinjenje 3A (7.74 g, 76%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.0-2.97 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (M+H<+>): 406, 408.
Korak 2.
[0123]
[0124] Smeši jedinjenja 3A (2 g, 5.7 mmol) i K2CO3(1.77 g, 12.8 mmol) u CH3CN-u (12 mL) je dodato jedinjenje 3B (0.92 g, 4.9 mmol). Nakon 12 h na 80 °C pod N2atmosferom, voda je dodata (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na koloni (10 do 67% EtOAc/petrol etar) da se dobije jedinjenje 3C (2 g, 79%) kao žuta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez karakterizacije.
[0125] Korak 3. Rastvor jedinjenja 3C (1 g, 2.0 mmol) u metanolu (10 mL) je tretiran sa HClom (10 mL, 4 M u metanolu). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 h, rastvarač je uklonjen i ostatak je sipan u ledenu vodu (20 mL), prilagođena je pH do 9 sa NaHCO3-om, i ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da se dobije žuta čvrsta supstanca (0.45 g). Prečišćavanje hromatografijom na koloni (petrol etar/DCM/MeOH 50/50/0 do 0/90/10) daje Primer 3 (0.32 g, 39%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.06-2.96 (m, 6H), 2.05 (s, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 5H), 0.90-0.86 (m, 3H). MS: (M+H<+>): 412.
Referentni primer 4: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiazol-5-karboksamid.
[0125]
Korak 1.
[0126]
[0127] Smeša jedinjenja 4A (50 g, 0.5 mol) i paraformaldehida (50 g) u zatvorenoj epruveti je mešana na 140 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (50% DCM/EtOAc) da se dobije jedinjenje 4B (27 g, 41 %) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H).
Korak 2.
[0128]
[0129] Rastvoru jedinjenja 4B (27 g, 0.2 mmol) u THF-u (100 mL) je dodat rastvor NaOH (16.7 g, 0.4 mol) u vodi (100 mL) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 10 min, 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (59.5 g, 0.3 mol) je dodat u delovima. Smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je ukupno 2 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni (heksan/EtOAc = 2:1) da se dobije jedinjenje 4C (32 g, 54 %) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (2H, d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (1H, d, J = 4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
Korak 3.
[0130]
[0131] Rastvoru jedinjenja 4C (32 g, 0.11 mol) u acetonitrilu (300 mL) je dodat N-metilpiperazin (16.9 g, 0.16 mol) i Cs2CO3(55 g, 0.16 mol). Smeša je mešana na 60 °C preko noći, zatim je smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (DCM/MeOH = 10:1) da se dobije jedinjenje 4D (14 g, 47 %) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.31 (s, 3H). Korak 4.
[0132]
[0133] Rastvoru jedinjenja 4D (14 g, 66 mmol) u anhidrovanom THF-u (70 mL) je dodavan n-BuLi (32 mL, 80 mmol) u kapima na -78 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 min, zatim je metil karbonohloridat (7.52 g, 80 mmol) dodavan u kapima rastvoru na istoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 3 h, zagrevanjem do sobne temperature tokom tog vremena. Smeša je razblažena sa zasićenim vodenim NH4Cl (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc-om, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana da se dobije jedinjenje 4E (14 g, 78 %). Ovaj sirovi proizvod može da bude korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.49 (s, 4H), 2.17 (s, 3H). Korak 5.
[0134]
[0135] Rastvoru jedinjenja 4E (14 g, 52 mmol) u MeOH-u (100 mL) je dodat rastvor NaOH (3.12 mL, 78 mmol) u vodi (39 mL). Posle 3 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana i isprana sa EtOAc-om (30 mL). Vodena faza je podešena do pH = 5-6 sa 1 N HCl i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani da se dobije jedinjenje 4F kao narandžasta čvrsta supstanca (12 g, 92%). Ovaj sirovi proizvod može da bude korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0136] Korak 6. Rastvor jedinjenja 4F (0.8 g, 3.1 mmol) u DCM-u (2 mL) i THF-u (10 mL) je tretiran sa 2-hloro-1-metil-piridinijum jodidom (Mukaiyama reagens, 1.0 g, 3.8 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (DIPEA, 1.5 g, 16 mmol) i zatim je mešan tokom 10 min. Smeša je zatim tretirana sa 2-(1H-indol-3-il)etanaminom (0.5 g, 3.1 mmol) i smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h. Dobijeni talog je isfiltriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Shimadzu LC-8A, Gemini C-18, 12-42% CH3CN u 0.04% vodenom NH4OH tokom 20 min na 80 mL/min) da se dobije Primer 4 (200 mg, 16 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.81 (1H, s, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 3.77 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.49 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H).
Primer 5: N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiazol-5-karboksamid.
[0137]
[0138] Rastvor jedinjenja 4F (1.2 g, 5 mmol) u DCM-u (2 mL) i THF-u (10 mL) je tretiran sa Mukaiyama reagensom (1.65 g, 6.5 mmol) i DIPEA (1.9 g, 20 mmol) i zatim je mešan tokom 10 min. Smeša je zatim tretirana sa jedinjenjem 1D (1.2 g, 5 mmol) i mešana je na 50 °C tokom 3 h. Dobijeni talog je isfiltriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (30 mL), ispran sa vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, i koncentrovan. Prečišćavanje preparativnom HPLC (Shimadzu LC-8A, Gemini C-18, 25-55% CH3CN u 0.04% vodenom NH4OH tokom 20 min na 80 mL/ min) daje Primer 5 (250 mg, 14 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.13-
4
7.14 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.74-2.77 (m, 1H), 2.58 (br s, 4H), 2.49 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.34-1.39 (m, 4H), 0.89 (t, J = 4 Hz, 3H).
Primer 6: N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)oksazol-5-karboksamid.
[0139]
Korak 1.
[0140]
[0141] Rastvoru jedinjenja 6A (15.0 g, 106 mmol) u THF-u (150 mL) je dodavan u kapima litijum heksametil disilazid (178 mL, 170 mmol) na -60 °C. Rastvor je mešan na -50 °C tokom 1 h. Zatim je heksahloroetan (37.8 g, 160 mmol) dodat rastvoru. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakcija je kvenčovana zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (50 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje 6B (10 g, 56%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2.
[0142]
[0143] Smeša jedinjenja 6B (5.5 g, 31.3 mmol), N-metilpiperazina (9.4 g, 94 mmol), i K2CO3(17.3 g, 125.2 mmol) u acetonitrilu (80 mL) je zagrevana na refluksu na 80 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje 6C (7 g, 94%) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 (q, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 3.
[0144]
[0145] Smeša jedinjenja 6C (2.0 g, 8.4 mmol) i NaOH (0.33 g, 8.4 mmol) u THF-u (10 mL) i H2O (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije jedinjenje 6D (3.0 g, sirovog) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.26 (s, 1H), 3.51 (s, 4H), 2.49 (s, 4H), 2.23 (s, 3H).
[0146] Korak 4. Smeša jedinjenja 6D (2.0 g, 9.5 mmol), jedinjenja 1D (1.64 g, 7.6 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDC, 3.63 g, 19 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (HOBt, 2.57 g, 19 mmol), i TEA (1.92 g, 19 mmol) u DMF-u (30 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc-om. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (3x), slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (2 do 10% MeOH/DCM) da se dobije Primer 6 (220 mg, 6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.49 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 4H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H). Primer 7: N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-karboksamid.
[0147]
Korak 1.
[0148]
[0149] Rastvor jedinjenja 7A (60 g, 0.313 mol), K2CO3(130 g, 0.94 mol), i metil piperazina u DMF-u (300 mL) je mešan na 40 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa CH2Cl2-om. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan da se dobije jedinjenje 7B (58.5 g, 73%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37-4.47 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 4H), 2.47-2.60 (m, 4H), 2.34 (s, 3H),1.35-1.47 (m, 3H).
Korak 2.
[0150]
[0151] Rastvoru jedinjenja 7B (5.0 g, 19.53 mmol) u THF-u (30 mL) je dodat 1 N vod. NaOH-u (30 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana tokom 3 h. Smeša je koncentrovana da se ukloni THF, podešena do pH 8 sa 1 N vod. HCl, i zatim je sušena zamrzavanjem da se dobije sirova kiselina 7C (5.25 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca (uključujući NaCl), koja je korišćena za sledeći korak bez ikakvog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.68 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).
[0152] Korak 3. Rastvoru jedinjenja 7C (450 mg, 2 mmol) u DMF-u (15 mL) i DCM-u (5 mL) je dodat EDC (400 mg, 2 mmol) i HOBt (310 mg, 2 mol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Jedinjenje 1D (500 mg, 2 mmol) je dodato na 0 °C. Smeša je mešana preko noći na 40 °C. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/DCM/MeOH 50/50/0 do 0/10/1) i rekristalizacijom (MeOH) da se dobije Primer 7 (230 g, 15%, 2 batches) kao prljavo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.50 (s, 4H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.25-1.21 (m, 4H), 0.80 (s, 3H).
4
Primer 8: N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-1,2.4-triazol-3-karboksamid.
[0153]
Korak 1.
[0154]
[0155] Mešanoj smeši jedinjenja 8A (4.5 g, 35 mmol) u 1 M sumpornoj kiselini (70 mL, 70 mmol) je dodavan rastvor natrijum nitrita (2.41 g, 52.5 mmol) u vodi (20 mL) u kapima na 0 °C, što je praćeno dodatnom vodom (35 mL). Nakon 25 min, rastvor KBr (8.33 g, 70 mmol) i bakar(I) bromida (4.51 g, 10.5 mmol) u vodi (35 mL) je dodat. Dobijena smeša je mešana na 20 °C tokom 3 h i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x) i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani do suva da se dobije jedinjenje 8B (2.9 g, 43%) kao bela čvrsta supstanca. ES-API Pronađeno: 191.9, 189.9.
Korak 2.
[0156]
[0157] Rastvoru jedinjenja 8B (2.9 g, 15 mmol) u smeši DCM-a (5 mL) i THF-a (15 mL) je dodat Mukaiyama reagens (5 g, 19.5 mmol) i DIPEA (5.8 mL). Nakon mešanja tokom 10 min, 1-(1H-indol-3-il)heksan-2-amin 1D (3.3 g, 15 mmol) je dodat smeši. Smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h. Smeša je razblažena sa DCM-om i isprana sa vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (20:1 DCM/MeOH) da se dobije jedinjenje 8C (2.7 g, 47%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 4.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.19-1.28 (m, 4H), 0.78 (s, 3H).
[0158] Korak 3. Smeša jedinjenja 8C (778 mg, 2 mmol) i N-metilpiperazina (1 g, 10 mmol) je mešana u zatvorenoj epruveti na 120 °C preko noći. Etil acetat (20 mL) je dodat i nataložena čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je ispran sa vodom i slanim rastvorom. Rastvor je osušen preko Na2SO4, koncentrovan, i prečišćen preparativnom TLC (10:1 DCM/MeOH) da se dobije Primer 8 (184 mg, 18%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 3H), 4.32 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.28-2.29 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.22-1.33 (m, 4H), 0.79 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
Primer 9: N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazol-5-karboksamid.
[0159]
Korak 1.
[0160]
[0161] Rastvoru imidazola 9A (20 g, 294 mmol) u THF-u (200 mL) i TEA-u (40 g, 400 mmol) je dodat dimetilsulfamoil hlorid (55 g, 383 mmol) polako na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u 300 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Rastvor je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, zatim koncentrovan do suva da se dobije jedinjenje 9B (42 g, 89%) kao bezbojno ulje, koje je se učvrstilo nakon stajanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Čvrst materijal korišćen je
4
direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.82 (s, 6H).
Korak 2.
[0162]
[0163] Rastvoru jedinjenja 9B (10 g, 57 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 mL) je dodavan n-BuLi (27.3 mL, 68 mmol) u kapima na -78 °C. Rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 30 min. Perbromometan (20.5 g, 62.7 mmol) je zatim dodat na -78 °C i smeši je dozvoljeno da dostigne sobnu temperaturu tokom perioda od 3 h što je praćeno kontinuiranim mešanjem na sobnoj temperaturi (25°C) preko noći. Smeša je razblažena sa zasićenim vodenim NH4Clom (50 mL) i ekstrahovana sa DCM-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani, i ostatak je prečišćen MPLC (heksane/DCM 1:1) da se dobije jedinjenje 9C (8.4 g, 57%) kao svetlo ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.01 (s, 6H).
Korak 3.
[0164]
[0165] Smeša jedinjenja 9C (10 g, 39 mmol) i N-metilpiperazina (12 g, 118 mmol) u dioksanu (100 mL) je mešana na 90 °C preko noći. Rastvor je sipan u vodu i ekstrahovan sa DCM-om (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (10:1 DCM/MeOH 10:1) da se dobije jedinjenje 9D (3.6 g, 34 %) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.43 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (s, 6H).
Korak 4.
[0166]
4
[0167] Rastvoru jedinjenja 9D (3.6 g, 13 mmol) u anhidrovanom THF-u (40 mL) je dodavan n-BuLi (6.3 mL, 16 mmol) u kapima na -78 °C. Rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 30 min, i zatim je metil karbonohloridat (1.48 g, 16 mmol) dodat. Smeša je mešana tokom 3 h na -78 °C, i zatim je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa zasićenim vodenim NH4Cl-om (50 mL) i ekstrahovana sa DCM-om (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (60:1 DCM/MeOH) da se dobije jedinjenje 9E (1.5 g, 54%) kao braon gusto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 2.51 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
Korak 5.
[0168]
[0169] Smeša jedinjenja 9E (1.5 g, 4.5 mmol) i koncentrovane HCl (7.5 mL) je mešana na 60 °C preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je tretiran sa MeOH-om (10 mL). Bela čvrsta supstanca koje je ostala kao talog je sakupljena filtracijom i osušena pod vakuumom da se dobije jedinjenje 9F (800 mg, 84%) kao hidrohlorid so.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.53 (s, 1H), 4.09 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H).
[0170] Korak 6. Rastvoru jedinjenja 9F (1.05 g, 5 mmol) u DCM-u (2 mL) i THF-u (10 mL) je dodat Mukaiyama reagens (1.65 g, 6.5 mmol) i DIPEA (1.9 g, 20 mmol). Nakon mešanja tokom 10 min, 1-(1H-indol-3-il)heksan-2-amin 1D (1.1 g, 5 mmol) je dodat i smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je razblažen sa etil acetatom i ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen dva puta preparativnom TLC (10:1 DCM/MeOH) da se dobije Primer 9 (200 mg, 8.3%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98-6.94
4
(m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H) 1.38-1.28 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 10: N-(1-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)heksan-2-il)-2-(2-moroholinoetil)tiazol-5-karboksamid.
[0171]
Korak 1.
[0172]
[0173] Rastvor jedinjenja 4C (12.7 g, 44.8 mmol) u acetonitrilu (127 mL) je tretiran sa morfolinom (5.6 g, 65 mmol) i Cs2CO3-om (21.3 g, 65 mmol) i mešan je na 50 °C preko noći. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH = 10:1) da se dobije jedinjenje 10A (5.6 g, 63%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.52 (m, 4H).
Korak 2.
[0174]
[0175] Rastvoru jedinjenja 10A (5.6 g, 28 mmol) u anhidrovanom THF-u (56 mL) je dodavan n-BuLi (13.6 mL, 17 mmol) u kapima na -78 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 min i zatim metil karbonohloridat (3.2 g, 17 mmol) je dodavan u kapima rastvoru na -78 °C. Smeša je mešana tokom 3 h. Tokom ovog perioda, temperaturi je dozvoljeno da dostigne sobnu temperaturu (25 °C). Zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (50 mL) je dodat da se kvenčuje
4
reakcija. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da se dobije jedinjenje 10B (4.0 g, 60%). Ovaj sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 4H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H).
Korak 3.
[0176]
[0177] Rastvoru jedinjenja 10B (3 g, 11.7 mmol) u MeOH-u (30 mL) je dodat NaOH (0.7 g, 17 mmol) u vodi (9 mL). Smeša je mešana na 25 °C tokom 3 h. MeOH je uklonjen u vakuumu i rastvor je ispran sa EtOAc-om (30 mL). Vodena faza je podešena do pH = 5-6 sa 1 N HCl i ekstrahovana sa EtOAc-om (50 mL x 3). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana do suva da se dobije jedinjenje 10C kao narandžasta čvrsta supstanca (3 g, 100%). Ovaj sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4.
[0178]
[0179] Rastvoru jedinjenja 10D (3.5 g, 18 mmol) u CH2Cl2-u (35 mL) je dodat CDI (3.52 g, 21.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (2.3 g, 26 mmol) je dodat smeši. Smeša je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (50 mL x 2). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, koncentrovana da se dobije jedinjenje 10E (4.5 g, 100%) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.90-6.92 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
Korak 5.
4
[0181] Rastvoru jedinjenja 10E (3.57 g, 15 mmol) u anhidrovanom THF-u (72 mL) je dodavan u kapima n-BuLi (46 mL, 91 mmol) na -78 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 10 min. Vodena HCl (1 M, 30 mL) je dodata da bi se kvenčovala reakcija. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da se dobije jedinjenje 10F (3.5 g, 70%). Ovaj sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 6.
[0182]
[0183] Rastvoru AcONH4(46 g, 0.6 mol) i NaBH3CN (9.5 g, 0.15 mol) u MeOH-u (140 mL) i THF-u (30 mL) je dodato jedinjenje 10F (3.5 g, 15 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h. MeOH i THF su uklonjeni u vakuumu i zas. NaHCO3je dodat ostatku. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc-om (100 mL x 2). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da se dobije jedinjenje10G (4.0 g, 100%) kao braon ulje. Ovaj sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0184] Korak 7. Rastvoru jedinjenja 10C (1.6 g, 6.6 mmol) u dihlorometanu (6.4 mL) i THF-u (16 mL) je dodat Mukaiyama reagens (2.2 g, 8.6 mmol) i DIPEA (1.6 g, 6.6 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 10 min. Jedinjenje 10G (1.6 g, 6.8 mmol) je dodato i smeša je mešana na 40 °C tokom 2 h. Dobijeni talog je isfiltriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (30 mL), ispran sa vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Shimadzu LC-8A Preparative HPLC, Luna(2) C18 kolona, 25%-55% acetonitril u 10 mM vodenom NH4HCO3tokom 20 min na 80 mL/min) da se dobije Primer 10 (300 mg, 9.8 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 5.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.42-1.44 (m, 1H), 1.22-1.31(m, 4H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 11: N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-morfolinotiazol-5-karboksamid.
[0185]
[0186] Smeši jedinjenja 3A (200 mg, 0.49 mmol) i DIPEA (171 µL, 0.98 mmol) u THF-u (2 mL) je dodat morfolin (42 µL, 0.49 mmol). Smeša je mešana tokom 1.5 h na 170 °C u zatvorenom Q-tube reaktor pod pritiskom. Dodatni morfolin (42 µL, 0.49 mmol) je dodat i smeša je zagrevana tokom 0.5 h na 170 °C u zatvorenom Q-tube reaktoru pod pritiskom. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-5% MeOH/DCM) da se dobije jedinjenje Primera 11 (148 mg, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s,1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.06 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 1.26-1.64 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H). ESMS+: 413.6 [M+1].
[0187] Primeri 12-26 mogu da budu pripremljeni u skladu sa metodama opisanim iznad. Primer 27: (S)-N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid i
Primer 28: (R)-N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid.
[0188]
1
[0189] Enantiomeri su razdvojeni na THAR 80 preparativnoj SFC korišćenjem Chiralpak AD-H kolone (250x30mm; 5µM id). Racemat je rastvoren u metanolu (50mg/mL) i 45 mg racemata je napunjeno po injekciji. Razdvajanje je postignuto korišćenjem mobilne faze od 40% 2-propanola (aditiv: 0.05% NH3H2O) u CO2pri brzini protoka od 70g/min i sistemu povratnog pritiska od 100 bara. Temperatura u koloni je održavana na 40°C i pikovi su detektovani na 220 nm. Ukupno vreme ciklusa bilo je 6 minuta. Primer 27 ((S)-N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid): LCMS (Xtimate C18, 2.1X30mm, 3µM id): Pik 1 RT: 2.036 (100%) MS: 426.2; Optička rotacija (Dichrom Polaraizer, 589 nM) -0.143(sd =0.0004); Provera hiralne čistoće (OJ-H,40% MeOH (0.05% DEA)) Pik 1 RT: 3.61 (99.87%), Pik 2 RT: 5.3 (0.13%). Primer 28 ((R)-N-(1-(1H-Indol-3-il)heksan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid): LCMS (Xtimate C18, 2.1X30mm, 3µM id): Pik 1RT: 2.035 (98.77%) MS: 426.2. Pik 2RT: 2.373 (1.23%) MS: 427.2; Optička rotacija (Dichrom Polaraizer, 589 nM) 0.160 (sd =0.0003); Provera hiralne čistoće (OJ-H,40% MeOH (0.05% DEA)) Pik 1 RT: 3.6 (0.18%), Pik 2 RT: 5.23 (99.82%).
Biološki Primer 1: In-vitro test fluorescentne polarizacije sa alfa-Sinukleinskim peptidnim fragmentom (4F).
[0190] Test fluorescentne polarizacije ispituje sposobnost jedinjenja da inhibira samoagregaciju α-sinukleinskih peptidnih fragmenata. Peptidi su inkubirani tokom 60 min na sobnoj temperaturi u prisustvu ili odsustvu jedinjenja koje se ispituje (koncentracije jedinjenje su bile 33.3 do 0.3 µM). Uzorci su očitani na BMG Pherastar čitaču ploče u modu fluorescentne polarizacije primenom ekscitacije na 485 nm i emisije na 520 nm. Podaci su analizirani primenom logističkog podešavanja sa četiri parametra (XLFit, IDBS softver). Peptidni 4F (CTGFVKKDQLGK (SEK ID BR: 1)) je pripremljen od strane American Peptide. Sveži uzorci peptida su rekonstituisani u prečišćenoj vodi na 5 mM i razblaženi u 50 mM HEPES-u pH 7.4 sa 50 mM NaCl-om na 100 nM konačnu koncentraciju. Čvrsta jedinjenja su rastvorena u DMSO-u (10 mM), i zatim razblažena u puferu.
[0191] Podaci za ispitana jedinjenja su predstavljeni u Tabeli 1. Jedinjenja za komparaciju A i B su takođe ispitana.
Komparator A:
2
Tabela 1.
Biološki Primer 2: In vivo farmakokinetički testovi
[0192] Farmakokinetika i distribucija u mozgu jedinjenja opisanih ovde je određena kod mužjaka C57BL/6 miševa što je praćeno intravenskom ili oralnom administracijom doze. Grupa od 54 mužjaka miševa je podeljena u dve grupe od 27 miševa. Životinje u Grupi 1 (i.v.) i Grupi 2 (p.o.) su dozirane sa jedinjenjima koja se ispituju na 10 mg/kg (i.v.) ili 2 mg/kg (p.o.). Uzorci krvi su prikupljeni pre doziranja i na 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, i 24 h posle doziranja (i.v.), i pre doziranja, i na 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 h posle doziranja (p.o.). Krv je prikupljena iz skupa od tri miša u svakoj vremenskoj tačci u obeležene epruvete za mikrocentrifugiranje koje sadrže K2EDTA kao antikoagulans. Uzorci plazme su razdvojeni centrifugiranjem pune krvi i sladišteni ispod -70 °C do bioanalize. Nakon prikupljanja uzoraka krvi, miševi su humano eutanazirani gušenjem CO2-om i mozak je prikupljen u istim vremenskim tačkama. Nakon prikupljanja, uzorci mozga su isprani u ledeno hladnom fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom (pH 7.4), nežno osušeni na filter papiru, izmereni i stavljeni u polipropilenske epruvete. Dalje su uzorci mozga homogenizovani primenom fiziološkog rastvora puferovanog fosfatom pH 7.4 i ukupna zapremina homogenata je bila jednaka trostrukoj masi mozga. Uzorci su zatim skladišteni ispod -70 °C do bioanalize. Svi uzorci su obrađeni za analizu pomoću proteinskog taloženja primenom acetonitrila i analizirani pogodnom LC/MS/MS metodom (LLOQ: 1.01 ng/mL za plazmu i mozak). Farmakokinetički parametri su izračunati primenom alata ne-kompartmanske analize iz Phoenix WinNonlin (Verzija 6.3).
[0193] Podaci dobijeni iz ovog testa su predstavljni u Tabeli 2.
Tabela 2.
4
Biološki Primer 3: NMR test za efekat ispitivanih jedinjenja na interakciju alfa-Sinukleina sa lipidnim membranama
[0194] Da bi se izmerila interakcija ispitivanih jedinjenja sa ASYN-om celokupne dužine u prisustvu lipidnih membrana, izveden je NMR test. NMR merenja su izvršena u 20mM fosfatu, pH=7.4, 100mM NaCl-u na Varian Direct Drive 600MHz i Varian Inova 800MHz spektrometrima sa 10% D2O kao “lock” rastvaračem. Spectri su obrađeni primenom NMRPipe (videti F. Delaglio, S. Grzesiek, G. W. Vuister, G. Zhu, J. Pfeifer, A. Bax, J Biomol NMR 1995, 6, 277-293). α-Sinuklein je primenjen na 0.12mM dok su 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG)-lipozomi dodati na 0.8mg/ml gde su prisutni. Svi<1>H-<15>N korelacioni spektri su snimljeni sa SOFAST impulsnom sekvencom (videti P. Schanda, E. Kupce, B. Brutscher, J Biomol NMR 2005, 33, 199-211). Raspored rezonancije na približno fiziološkim uslovima je lako dostupan iz prethodne objave (BMRB ID 16300; videti J. N. Rao, Y. E. Kim, L. S. Park, T. S. Ulmer, J Mol Biol 2009, 390, 516-529). Za titraciju liganda, Primer 1 je dodat u koracima u smešu lipozom/ASYN.<15>N-<1>H korelacioni spektri su snimljeni za svaki korak i intenziteti signala su upućivali na slobodni oblik ASYN uzimajući u obzir efekte razblaženja. Da bi se smanjio šum u dostupnim podacima, uzet je prosek odnosa intenziteta za nekoliko amidnih položaja ASYN za dve regije koje su odabrane da odgovaraju SL1 i SL2 načinima vezivanja koji su prethodno uočeni (videti C. R. Bodner, A. S. Maltsev, C. M. Dobson, A. Bax, Biochemistry 2010, 49, 862-871).
[0195] Kao što je prikazano na Slici 1, intenzitet signala spektroskopije heteronuklearne pojedinačne kvantne koherencije (heteronuclear single quantum coherence - HSQC) za ASYN je oslabljen kada je ASYN ugrađen u lipidne membrane. Lipidom izazvano slabljenje HSQC signala je preokrenuto pomoću Primera 1, tako prikazujući sposobnost jedinjenja koja se ispituju da ometaju udruživanje ASYN sa lipidnom membranom. Slika 1A prikazuje slabljenje signala kao funkciju ASYN ostataka u prisustvu POPG lipozoma. Y osa (I/Io) je odnos intenziteta HSQC spektroskopskih signala za ASYN u prisustvu (I) ili odsustvu (Io) lipidnih membrana. Na Slici 1B, prosečan I/Io odnos ASYN ostataka 3-23 je grafički prikazan kao funkcija koncentracije dodatog Primera 1. Ovaj grafik prikazuje da je Primer 1 preokrenuo interakciju ASYN sa 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG) (0.8 mg/mL) lipozomima na način zavisno od koncentracije. Slični rezultati su dobijeni kada su analizirani ASYN ostaci 66-76.
Biološki Primer 4: Efekat ispitivanih jedinjenja na anularne oligomere u lipidnim membranama
[0196] Elektronska mikroskopija je primenjena da se direktno vizualizuje efekat ispitivanih jedinjenja na formiranje ASYN oligomera u lipidnim membranama. Formvar mreže sa lipidnim monoslojem su kontra-obojene sa zasićenim uranil acetatnim rastvorom u 50% ETOH-u tokom 25 minuta. Mreže su zatim plutale na kapljici od 2% bizmut subnitrata tokom 10 min, i ponovo pažljivo isprane sa dvostruko destilisanom vodom tri puta i ostavljene su da se potpuno osuše. Mreže su snimane primenom Zeiss EM10 transmisionog elektronskog mikroskopa Electron Microscope. Iz svakog uzorka mreže, dobijeno je 5-10 elektron mikrografa pri uvećanju 10,000x i 5-10 slika pri 40,000x. Najbolji negativi su snimljeni i analizirani sa ImageJ 1.43 programom da bi se procenili brojevi anularnih oligomera po većem polju snage (100 x 100 nm) (Rasband, W.S., ImageJ, U. S. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, SAD, http://imagej.nih.gov/ij/, 1997-2014).
[0197] U ovoj studiji, pronađeno je da Primer 1 dramatično smanjuje akumulaciju anularnih, u obliku prstena, oligomernih ASYN oblika u lipidnoj membrani, dok se mali neanularni agregati i dalje primećuju. Slika 2A prikazuje elektron mikroskopske slike ASYN oligomera formiranih na Formvar mrežama obloženim lipidom u odsustvu i prisustvu Primera 1. Slika 2B je grafik koji odražava kvantifikaciju elektron mikroskopskih slika. Primer 1 smanjuje broj anularnih ASYN oligomera otkrivenih na Formvar mrežama pri koncentracijama niskim kao što je 10 nM (srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti za 20 merenja). Primer 1 ostvaruje ove efekte pri podstehiometrijskim koncentracijama u odnosu na ASYN. Ovi nalazi su u skladu sa molekularnim dinamičkim modelovanjem koji pokazuje da je manje verovatno da Primer 1 stabilizuje ASYN konformacije kako bi se formirali oligomeri slični prstenu u lipidnim membranama.
[0198] Ovi rezultati ukazuju da Primer 1 međusobno reaguje sa oligomernim i vezanim za lipide oblicima od ASYN na način da smanjuje afinitet ASYN oligomera za lipidnu membranu. Primer 1 je bio sposoban da ometa ASYN oligomerizaciju, vezivanje ASYN za lipidne membrane, i formiranje anularnih oligomera u obliku prstena ("pora") u ovim membranama. Ovi rezultati takođe ukazuju da Primer 1 menja agregaciju ASYN-a i sprečava formiranje specifičnih oligomernih struktura za koje se veruje da doprinose neurotoksičnosti pogrešno savijenog, oligomerizovanog ASYN u Parkinsonovoj bolesti.
Biološki Primer 5: Efekat ispitivanih jedinjenja na alfa-Sinuklein u ćelijama
[0199] Ispitivan je efekat Primera 1 na akumulaciju ASYN u B103 ćelijama neuroblastoma koje prekomerno eksprimiraju humani ASYN. Usporeni ekspresioni sistem je primenjen da se eksprimira GFP-om označen ASYN u ovim ćelijama. Četrdeset osam sati nakon iniciranja ekspresije, nosač ili Primer 1 (0.1 ili 1.0 µM) je dodavan tokom dodatna 24 sata. Količina akumuliranog GFP-ASYN je zatim vizualizovana. Kao što je prikazano na Slici 3, Primer 1 je smanjio intenzitet GFP florescencije u ovim ćelijama na 1.0 µM (*p<0.05 naspram kontrolne grupe sa nosačem). Stoga je pronađeno da Primer 1 smanjuje koncentracije ASYN-GFP u ćelijama koje prekomerno eksprimiraju ASYN.
Biološki Primer 6: In vivo studije efikasnosti
[0200] Parkinsonova bolest (PD) je okarakterisana nenormalnom akumulacijom oligomernih oblika alfa-sinukleina (ASYN). Pretpostavlja se da ovi toksični ASYN oblici doprinose neuronskoj disfunkciji i ćelijskoj smrti primećenoj u PD i drugin sinukleinopatijama, delimično, putem stvaranja struktura sličnih porama u ćelijskim membranama. Jedinjenja ovde opisana su formulisana da poboljšaju simptome vezane za PD i patologiju selektivnim blokiranjem formiranja i akumulacije ovih toksičnih ASYN vrsta.
A) Transgeni mišji model Parkinsonove bolesti
[0201] Primer 1 je procenjen u transgenom mišjem PD modelu prekomerno eksprimirajući humani ASYN divljeg tipa pod Thy-1 promoterom (takođe naznačen kao ASYN transgeni miš linije 61), administriranjem Primera 1 aTant 0, 1, ili 5 mg/kg (i.p.) jednom dnevno (pet dana u nedelji) tokom tri meseca i zatim procenjivanjem PD-relevantne senzomotorne performanse, biohemijskih izmena, i neuropatoloških promena u ASYN-u i povezanim proteinima.
[0202] Test okrugle grede (the round beam task) je primenjen da se procene senzomotorna pogoršanja, primenjujući broj iskliznuća kao primarnu meru ishoda (Slika 4). Da bi se potvrdila održivost transgenog mišjeg modela, ASYN transgeni i ne-transgeni miševi su ispitani, i broj iskliznuća za nosačem tretirane transgene subjekte je statistički značajno viši nego u nosačem tretiranoj ne-transgenoj kontrolnoj grupi (****p<0.0001). Transgeni miševi tretirani sa Primerom 1 na obe test doze su imali statistički značajno smanjenje u iskliznućima u poređenju sa nosačem tretiranim transgenim miševima (<#>p<0.05 i<##>p<0.01 prema nosačem tretiranim ASYN transgenim miševima).
[0203] Western Blot analiza cerebralnih kortikalnih i hipokampalnih homogenata mozga je otkrila značajno smanjenje nivoa transgenog ASYN proteina. Izvedene su biohemijske procene oligomernih proteina koje primenjuju A11 antitelo dot blot metode (uključujući ASYN) u kortikalnim homogenatima. Transgeni mišji model je verifikovan, jer je A11 antitelo dot blot procena oligomera u kortikalnim homogenatima pokazala statistički značajni porast u A11 imunobojenju u citozolnoj frakciji frontalnog korteksa kod nosačem tretiranih ASYN transgenih miševa u odnosu na nosačem tretirane ne-transgene kontrolne miševe (Slika 5; *p<0.05). Tretman sa Primerom 1 (5 mg/kg) dao je statistički značajno smanjenje u oligomerima u citozolnoj frakciji iz regije frontalnog korteksa miševa u odnosu na nosačem tretirane ASYN transgene miševe (Slika 5;<###>p<0.001).
B) Modeli ASYN transgenih miševa linije 61
[0204] Prethodne studije imunooznačavanja od strane Masliah i kolega su prikazale statistički značajne poraste u ASYN imunooznačavanju u kortikalnom neuropilu u Liniji 61 ASYN transgenih miševa (Masliah E. et al., Science, 2000, 287(5456):1265-9). Ovi neuropatološki nalazi su ponovo potvrđeni u trenutnoj studiji koja primenjuje metode koje su opisali Masliah i kolege. Administracija Primera 1 (1 i 5 mg/kg doziranje) proizvela je statistički značajna smanjenja u ASYN nivoima kao što je određeno pomoću efekata na ASYN imunooznačavanje (Slike 6 i 7). Primećen je statistički značajan porast u ASYN imunooznačavanju sa Millipore anti-alfa-sinuklein antitelom u kortikalnom neuropilu (****p<0.0001) (Slika 6A) i u neuronskim ćelijskim telima ASYN transgenih miševa (**p<0.01) (Slika 6B) u odnosu na kontrole ne-transgeni/nosač. Administracija Primera 1 (1 i 5 mg/kg) proizvela je statistički značajna smanjenja u alfa-sinuklein imunooznačavanju u kortikalnom neuropilu (Slika 6A) (<####>p<0.0001 naspram nosačem tretiranih ASYN transgenih miševa), i nije proizvelo statistički značajno smanjenje u broju ASYN imunooznačenih neuronskih ćelijskih tela na 5 mg/kg (Slika 6B).
[0205] Pored toga, uočena je normalizacija markera povezanih sa neurodegeneracijom koja uključuje tirozin hidroksilazu, NeuN, i GFAP.
[0206] Kao što je prikazano na Slici 8, ispitan je efekat Primera 1 pri 0.5 mg/kg i 1 mg/kg na senzomotorno pogoršanje kod Linije 61 ASYN transgenih miševa, primenom Testa motorne performanse na okrugloj gredi koji je iznad opisan. Statistički značajan porast u broju iskliznuća je primećen kod nosačem tretiranih ASYN transgenih kontrolnih miševa u poređenju sa nosačem tretiranim ne-transgenim kontrolnim subjektima (****p<0.0001). Pri 1 mg/kg, tretman Primerom 1 je proizveo statistički značajno poboljšanje (smanjenje iskliznuća) kod ASYN transgenih miševa u odnosu na nosačem tretirane ASYN transgene miševe (<##>p<0.01). Pri 0.5 mg/kg, Primer 1 je proizveo ne-statistički značajno smanjenje u iskliznućima.
[0207] Zajedno, ovi rezultati prikazuju da Primer 1 značajno poboljšava senzomotorne, biohemijske, i neuropatološke ishode u transgenom mišjem modelu. Ovi nalazi su potvrdili da administracija Primera 1 proizvodi poboljšanja u ponašanju, biohemijskim, i neuropatološkim merenjima u transgenom mišjem modelu za Parkinsonovu bolest/Demenciju sa Levijevim telima (PD/DLB).
Biološki Primer 7: Razvoj bioloških markera
A) Broj fekalnih bolusa
[0208] U naporima usmerenim ka razvoju translativnih funkcionalnih i biohemijskih biomarkera, dodatne procene su izvedene, uključujući procenu broja fekalnih bolusa proizvedenih u novoj sredini i srčanih ASYN nivoa nakon smrti.
[0209] Hronična konstipacija kod Parkinson-ovih bolesnika ima prevalencu od 50-80%, i može prethoditi dijagnozi 20+ godina (Awad, R.A. World J. Gastroenterol. 2011, 17(46), 5035-5048; Kim, J.S. et al., J. Neurol. Sci. 2011, 310(1-2), 144-151). Povezani simptomi uključuju smanjena vremena tranzicije i EMG abnormalnosti (sfinktera, rektoanalnih inhibitornih refleksa), i praćeni su ključnim patološkim nalazima koji uključuju Levijeva tela u parasimpatičkim jezgrima i nervima, i smanjene dopaminergične neurone. Ova disfunkcija creva je rezultat smanjenih nivoa aktivnosti, promena u ishrani (hrana i voda), i efekata lekova za Parkinson-ovu bolest.
[0210] Ranije objavljena studija je uključila izveštaj da Linija 61 ASYN transgenih miševa ima smanjenu pokretljivost debelog creva, fekalni izlaz, i masu (Wang, L. et al. Neurogastroenterol. Motil. 2012, 24(9), e425-436). Za ovu studiju, procena broja fekalnih bolusa je izvedena u sprezi sa sesijom ispitivanja spontane lokomotorne aktivnosti. Na zaključku petominutne sesije ispitivanja, izvođač eksperimenta je izbrojao broj fekalnih bolusa prisutnih u test komori, i rezultati su predstavljeni na Slici 9. Nosačem tretirani ASYN transgeni miševi su imali statistički značajna smanjenja u fekalnim bolusima proizvedenim u novoj sredini u odnosu na nosačem tretirane ne-transgene kontrolne miševe (*p<0.05). Primer 1 nije imao efekat na broj bolusa proizvedenih kod ne-transgenih miševa, ali je obnovio funkciju kod ASYN transgenih miševa pri 0.5 mg/kg (#p<0.05 naspram nosačem tretiranih ASYN transgenih miševa) i 1 mg/kg (<###>p<0.001 naspram nosačem tretiranih ASYN transgenih miševa).
B) Srčana funkcija
[0211] Kao disfunkcija creva, promene u srčanoj biohemiji i funkciji mogu prethoditi diagnozi Parkinsonove bolesti 20 godina ili više. Dobro okarakterisane promene funkcije kod PD pacijenata uključuju promenjenu varijabilnost srčane frekvence i ortostatsku hipotenziju (Kaufmann, H. et al., Handbook Clin. Neurol. 2013, 117, 259-278; Jain, S. et al., Neurobiol. Dis. 2012, 46(3), 572-580; Senard, J.M. et al., Rev. Neurol. (Paris) 2010, 166(10), 779-784; Post, K.K. et al., Parkinsonism Relat. Disord. 2008, 14(7), 524-531). Ove funkcionalne promene su praćene patološkim nalazima gubitka miokardijalne noradrenergičke inervacije i prisustvom ASYN agregata u srčanim autonomnim nervima (Jellinger, K.A., J. Neurol. Sci.
2011, 310(1-2), 107-111). Prethodne karakterizacije srčane funkcije i biohemije kod Linije 61 ASYN transgenih miševa su prikazale prisustvo hASYN u ventrikularnim i atrijalnim zidovima srca lokalizovanih unutar noradrenergičnih vlakana (Fleming, S.M., J. Parkinsons Dis. 2011, 1(4), 321-327). Za ovu studiju, nakon smrti su izvedene Western blot procene srčanog ASYN pomoću Western blot analize da bi se potvrdilo prisustvo u ASYN transgenom srčanom tkivu i da bi se procenili efekti Primera 1 na srčane nivoe transgenog ASYN (Slika 10). Primećen je statistički značajan porast u detektovanim srčanim nivoima za ASYN kod nosačem tretiranih ASYN transgenih miševa u odnosu na nosačem tretirane netransgene kontrolne miševe (***p<0.001). Primećene su statistički značajne normalizacije ASYN nivoa kod ASYN transgenih miševa tretiranih bilo sa 0.5 ili 1 mg/kg Primera 1 u odnosu na nosačem tretirane ASYN transgene miševe (####p<0.0001).
C) Retinalno snimanje
[0212] Pretpostavlja se da abnormalna akumulacija neuronskog proteina alfa-sinukleina (ASYN) podrazumeva neuronsku ćelijsku smrt i sinaptičku disfunkciju kod Parkinsonove bolesti (PD) i Demencije sa Levijevim telima (DLB). Jedinjenja koja selektivno interferiraju sa alfa-sinuklein dinamikom preklapanja proteina i sprečavaju formiranje propagirajućih dimera su razvijana i dodatno procenjena u životinjskim modelima. Izmene u vizuelnoj funkciji su prisutne kod nekih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću (Botha, H. et al., Parkinsonism Relat. Disord.2012, 18(6), 742-747; Bodis-Wollner, I. et al., Behav. Neurosci.
2013, 127(2), 139-150; Bodis-Wollner, I., Parkinsonism Relat. Disord. 2013, 19(1), 1-14; Javaid, M.A. et al., Parkinsonism Relat. Disord. 2012, 18(Suppl. 1), S100-3) i nedavni izveštaji su predstavili moguće patološke promene mrežnjače u PD. Studije optičke koherentne tomografije (Optical coherence tomography - OCT) su pokazale smanjeni sloj nervnog vlakna mrežnjače kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću (Yu, J.G. et al., PLoS One 2014, 9(1), e85718). Procene nakon smrti su otkrile ASYN depozite u mrežnjači u PD (Bodis-Wollner, I. et al., Ann. Neurol.2014, 75(6), 964-6).
[0213] Izvodljivost ponovljenih procena longitudinalnog snimanja retine za e-GFP-ASYN u PDNG78 transgenom mišjem modelu od DLB/PD je prethodno prikazana kao metoda za procenu i praćenje progresije neurodegenerativnih promena u životinjskim modelima Parkinsonove bolesti (Rockenstein et al., "Retinal scanning evaluations of alfa-synucleineGFP deposition in a transgenic mouse model of PD/DLB," Društvo za neurologiju, Godišnji sastanak, 2013, sažetak br. 329.06). Progresivne patološke karakteristike u PDNG78 mrežnjači su pokazale da ogledaju CNS patologiju, time obezbeđujući načine da se neinvazivno i više puta procene moguće terapijske intervencije u transgenom mišjem modelu za PD/DLB.
[0214] Ova studija je sprovedena da odredi efekat Primera 1 (3 meseca i.p. administracija pri 0 & 5 mg/kg) na prisustvo i progresiju alfa-sinuklein (ASYN) retinalne patologije u studiji
1
longitudinalnog snimanja mrežnjače u transgenom mišjem modelu Parkinsonove bolesti/Demencije sa Levijevim telima (PD/DLB). Transgeni mišji subjekti prekomerno eksprimiraju fuzionisan alfa-sinuklein-GFP (zeleni fluorescentni protein) pod PDGF-beta promoterom i uobičajeno su naznačeni kao PDNG78 transgeni miševi (Rockenstein, E. et al., J. Neurosci. Res. 2005, 80, 247-259). PDNG78 transgeni miš eksprimira fuzionisani ASYN-GFP na nivoima 2-5 puta većim nivoima nego ne-transgeni kontrolni miševi. Nivoi CNS ekspresije za ASYN su najviši u limbičkom sistemu, uključujući neokorteks i hipokampalne regione, PDNG78 transgenih mičeva. Ćelijske raspodele ASYN-GFP ogledaju karakteristike koje se odnose na sinukleinopatiju uključujući akumulacije u telima neuronskih ćelija, difuzno bojenje neuropila, bojenje sinaptičkog punktata, i perivaskularne depozite.
[0215] Ukupno četiri sesije snimanja su sprovedene, uključujući početnu vrednost pre početka tretmana i tri naknadne sesije snimanja na približno jednomesečnim intervalima. Analize slika mrežnjače za procenat slike sa ASYN-GFP (Slika 11) je pokazala statistički značajna povećanja u procentu površina slike sa ASYN-GFP u mrežnjači transgenih miševa na osnovnoj vrednosti pre početka tretmana (**p<0.01 naspram nosačem tretiranih netransgenih mičeva) i za svako naredo snimanje (*p<0.05 i ***p<0.001 naspram nosačem tretiranih ne-transgenih mičeva). Procenat ASYN-GFP pozitivne površine se smanjio kod transgenih miševa tretiranih sa Primerom 1 (5 mg/kg) nakon približno 60 dana tretmana i održava se tokom 90 dana snimanja (###p<0.001 naspram nosačem tretiranih ASYN transgenih miševa).
[0216] Analiza broja ASYN-GFP pozitivnih čestica (Slika 12) je otkrila povećano i konstantno perivaskularno i nervno terminalno obeležavanje zelenim fluorescentnim proteinom (GFP) kod transgenih, ali ne kod ne-transgenih miševa. Postojala su statistički značajna povećanja u ukupnim brojevima ASYN-GFP čestica u mrežnjači transgenih miševa pri osnovnoj vrednosti pre početka tretmana (*p<0.05 naspram nosačem tretiranih netransgenih mičeva) i za snimanja koja počinju približno 60. dana tretmana (**p<0.01 naspram nosačem tretiranih ne-transgenih miševa). Broj ASYN-GFP pozitivnih čestica je smanjen kod ASYN transgenih miševa tretiranih sa Primerom 1 (5 mg/kg) nakon približno 60 dana tretmana i istrajava kroz 90 dana snimanja (##p<0.01 naspram nosačem tretiranih ASYN transgenih miševa).
[0217] Nalazi iz ove studije prikazuju da administracija Primera 1 (5 mg/kg po danu; tokom 3 meseca) proizvodi blagotvorne promene u ASYN retinalnoj patologiji transgenih miševa koji prekomerno eksprimiraju ASYN kao modelu za PD/DLB. Ovi podaci takođe obezbeđuju
2
dodatnu meru dokaza korisnih efekata Primera 1 pomoću moguće metode translacionog snimanja.
4

Claims (17)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje sa formulom (I):
    gde: R<1>je H, halo, C1-4alkil, ili CF3; R<2>je -CF3, ili C1-4alkil nesupstituisan ili supstituisan sa halo ili -CF3; A je 5-člani heteroaril prsten; Y je odsutno ili je C1-4alkilen; gde Y je odsutno: R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; i gde Y je C1-4alkilen: R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili R<3>i Y zajedno sa azotom za koji R<3>je vezan formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, i R<4>je H ili C1-4alkil; ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<1>je H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ili terc-butil; ili R<1>je H ili fluoro.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<2>je -CF3; ili R<2>je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ili terc-butil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro, hloro, bromo, ili -CF3; ili R<2>je C1-4alkil po izboru supstituisan sa halo ili -CF3; ili R<2>je C3-4alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa fluoro ili -CF3; ili R<2>je butil; ili R<2>je propil supstituisan sa -CF3.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: A je 5-člani heteroaril prsten sa dva ili tri atoma prstena koja su heteroatomi; ili A je 5- člani heteroaril prsten sa dva nesusedna atoma prstena koja su heteroatomi; ili A je tiazol, tiadiazol, oksazol, imidazol, ili triazol; ili A je tiazol ili tiadiazol; ili A je tiazol.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnog zahteva 1 do 4, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: Y je odsutno; ili Y je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -CH((CH2)2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)(CH2)2-, ili -CH2CH(CH3)CH2-; ili Y je -CH2-, -CH2CH2-, ili -CH(CH3)-; ili Y je -CH2CH2-.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnog zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<3>i R<4>su zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, ili 1,1-diokso-tiomorfolin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin, morfolin, ili pirolidin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin ili morfolin, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin, nesupstituisan ili supstituisan sa C1-4alkilom; ili R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazin ili 4-metil-piperazin.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnog zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: Y je C1-4alkilen, R<3>i Y zajedno sa azotom za koji R<3>je vezan formiraju monociklični heterocikloalkil prsten, i R<4>je H ili C1-4alkil; ili Y je C1-4alkilen, R<3>i Y zajedno sa azotom za koji R<3>je vezan formiraju pirolidin ili piperidin.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<4>je H ili metil.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<1>je H, R<2>je C1-4alkil, A je tiazol, Y je odsutno ili je etilen, i R<3>i R<4>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju N-metilpiperazin.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnog zahteva 1 do 9, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<2>je u "R" stereohemijskoj konfiguraciji; ili R<2>je u "S" stereohemijskoj konfiguraciji.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, odabrano od jedinjenja sa sledećim formulama, ili farmaceutski prihvatljiva so istog:
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, odabrano od jedinjenja sa sledećim formulama, ili farmaceutski prihvatljiva so istog:
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) najmanje jedno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12, i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. 1
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) najmanje jedno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12, i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens gde R<2>je u suštini u "R" ili u suštini u "S" stereohemijskoj konfiguraciji.
  15. 15. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 13 ili 14 za primenu u lečenju bolesti ili medicinskog stanja koje je u vezi sa proteinskom agregacijom.
  16. 16. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 15, gde je bolest ili medicinsko stanje Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, fronto-temporalna demencija, demencija sa Levijevim telima (bolest Levijevih tela), Parkinsonova bolest sa demencijom, multipla sistemska atrofija, amiotrofična lateralna skleroza, Huntington-ova bolest, kancer, melanom, ili inflamatorna bolest.
  17. 17. Metoda interferencije sa akumulacijom proteinskih ili peptidnih agregata u ćeliji, ili sprečavanja, usporavanja, preusmeravanja, ili inhibiranja proteinske ili peptidne agregacije u ćeliji, koja obuhvata stupanje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom najmanje jednog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 ili farmaceutske kompozicije u skladu sa patentnim zahtevom 13 ili 14, gde je stupanje u kontakt in vitro ili ex vivo 2
RS20200827A 2014-01-29 2015-01-28 Heteroaril amidi kao inhibitori proteinske agregacije RS60547B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461933246P 2014-01-29 2014-01-29
US201462078895P 2014-11-12 2014-11-12
EP18156929.4A EP3348556B1 (en) 2014-01-29 2015-01-28 Heteroaryl amides as inhibitors of protein aggregation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60547B1 true RS60547B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=52484559

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200827A RS60547B1 (sr) 2014-01-29 2015-01-28 Heteroaril amidi kao inhibitori proteinske agregacije
RS20180644A RS57533B1 (sr) 2014-01-29 2015-01-28 Heteroaril amidi kao inhibitori proteinske agregacije

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180644A RS57533B1 (sr) 2014-01-29 2015-01-28 Heteroaril amidi kao inhibitori proteinske agregacije

Country Status (38)

Country Link
US (3) US9738635B2 (sr)
EP (2) EP3099684B8 (sr)
JP (2) JP6619741B2 (sr)
KR (1) KR102383038B1 (sr)
CN (2) CN111039939B (sr)
AP (1) AP2016009347A0 (sr)
AU (1) AU2015211119B2 (sr)
BR (2) BR122018001892B1 (sr)
CA (1) CA2937967C (sr)
CL (1) CL2016001918A1 (sr)
CR (1) CR20160394A (sr)
CY (2) CY1120348T1 (sr)
DK (2) DK3099684T3 (sr)
EA (1) EA032374B1 (sr)
EC (1) ECSP16070327A (sr)
ES (2) ES2808978T3 (sr)
HK (1) HK1231470A1 (sr)
HR (2) HRP20180813T1 (sr)
HU (2) HUE050964T2 (sr)
IL (1) IL246987B (sr)
LT (2) LT3348556T (sr)
ME (1) ME03800B (sr)
MX (1) MX2016009896A (sr)
MY (1) MY187450A (sr)
NZ (1) NZ722487A (sr)
PE (1) PE20161393A1 (sr)
PH (1) PH12016501493B1 (sr)
PL (2) PL3348556T3 (sr)
PT (2) PT3099684T (sr)
RS (2) RS60547B1 (sr)
SA (1) SA516371579B1 (sr)
SG (1) SG11201606108RA (sr)
SI (2) SI3099684T1 (sr)
SM (2) SMT201800318T1 (sr)
TR (1) TR201809440T4 (sr)
UA (1) UA118209C2 (sr)
WO (1) WO2015116663A1 (sr)
ZA (1) ZA201605246B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201809440T4 (tr) 2014-01-29 2018-07-23 Ucb Biopharma Sprl Protein agregasyonunun inhibitörleri olarak heteroaril amidler.
ES2885049T3 (es) * 2015-07-29 2021-12-13 UCB Biopharma SRL Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
CN107625767A (zh) * 2016-11-25 2018-01-26 刘淑兰 一种治疗慢性盆腔炎的药物
EP4467565A3 (en) 2016-12-21 2025-03-12 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
EA201991753A1 (ru) 2017-01-26 2020-01-14 Юсб Байофарма Спрл Алкоксибисгетероарильные производные в качестве модуляторов агрегации белков
KR20190111080A (ko) * 2017-01-26 2019-10-01 유씨비 바이오파마 에스피알엘 단백질 응집의 조절제로서의 비스-헤테로아릴 유도체
ES2884145T3 (es) * 2017-01-26 2021-12-10 UCB Biopharma SRL Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
AU2018265584B2 (en) * 2017-05-12 2023-09-28 Ludwig-Maximilians-Universität München Phenyl-heterocycle-phenyl derivatives for use in the treatment or prevention of melanoma
CA3108484A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Anthony Stewart Campbell Inhibitors of microbially induced amyloid
WO2019089640A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Loma Linda University Methods for treating traumatic brain injury
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
WO2023125376A1 (zh) 2021-12-27 2023-07-06 上海京新生物医药有限公司 作为蛋白质聚集抑制剂的稠合双环杂芳基酰胺化合物
GB202213796D0 (en) * 2022-09-21 2022-11-02 Wista Lab Ltd Tau aggregation inhibitors
CN120265630A (zh) * 2022-11-02 2025-07-04 Ac免疫有限公司 用于诊断tdp-43蛋白质病的新化合物
WO2024184179A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 UCB Biopharma SRL Minzasolmin for use in the treatment of parkinson's disease
WO2024184180A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 UCB Biopharma SRL Minzasolmin for use in the treatment of parkinson's disease
WO2025002040A1 (zh) * 2023-06-25 2025-01-02 上海京新生物医药有限公司 双环杂芳基酰胺化合物的晶型及盐、制备方法和用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1463997A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
EP1565446A1 (en) * 2002-11-28 2005-08-24 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
CN101385722A (zh) * 2003-02-27 2009-03-18 乔安妮·麦克劳林 预防、治疗和诊断蛋白聚集疾病的方法
KR20070018824A (ko) * 2003-12-19 2007-02-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 카나비노이드 수용체 조절제인 아자비사이클릭헤테로사이클
TW200528455A (en) * 2003-12-19 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
DK1697371T3 (da) * 2003-12-19 2007-09-17 Bristol Myers Squibb Co Azabicykliske heterocykliske forbindelser som cannabinoidreceptormodulatorer
AP2373A (en) * 2004-08-26 2012-03-07 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds asprotein kinase inhibitors.
AU2005287692B2 (en) * 2004-09-20 2012-07-12 4Sc Ag Novel heterocyclic NF-kappaB inhibitors
SE0403119D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20100168102A9 (en) * 2005-07-11 2010-07-01 Devgen Nv Amide Derivatives as Kinase Inhibitors
BRPI0614188A2 (pt) * 2005-07-29 2011-03-15 4Sc Ag compostos inibidores heterocìclicos de nf-kappab, uso dos mesmos e composição farmacêutica
BRPI0709595A2 (pt) * 2006-03-15 2011-07-19 4Sc Ag inibidores de nf-kapab heterocìclicos
EP2081892A4 (en) * 2006-11-17 2014-03-05 Donald F Weaver COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF PROTEIN DISAPPEARANCE
US8450481B2 (en) * 2007-06-14 2013-05-28 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibiting protein aggregation, and methods for making and using them
US8598356B2 (en) * 2008-11-25 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
GB0910003D0 (en) * 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2776480A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
WO2011084642A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-14 Neuropore Therapies, Inc. Compound suitable for the treatment of synucleopathies
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2013134371A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Neuropore Therapies, Inc. Methods and compounds to be used in the treatment of neurodegenerative diseases
CN104363903A (zh) 2012-03-28 2015-02-18 神经孔疗法股份有限公司 用作蛋白聚集抑制剂的苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物
EP2872143B1 (en) * 2012-07-16 2017-12-13 Neuropore Therapies, Inc. Di-and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation
TR201809440T4 (tr) 2014-01-29 2018-07-23 Ucb Biopharma Sprl Protein agregasyonunun inhibitörleri olarak heteroaril amidler.
ES2885049T3 (es) 2015-07-29 2021-12-13 UCB Biopharma SRL Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
ES2884145T3 (es) 2017-01-26 2021-12-10 UCB Biopharma SRL Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
KR20190111080A (ko) 2017-01-26 2019-10-01 유씨비 바이오파마 에스피알엘 단백질 응집의 조절제로서의 비스-헤테로아릴 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
EA032374B1 (ru) 2019-05-31
PL3348556T3 (pl) 2020-11-02
BR112016017344B1 (pt) 2023-05-16
EP3348556A1 (en) 2018-07-18
SMT201800318T1 (it) 2018-07-17
ES2808978T3 (es) 2021-03-02
HRP20201107T8 (hr) 2020-12-11
US9738635B2 (en) 2017-08-22
US11078196B2 (en) 2021-08-03
JP2019163321A (ja) 2019-09-26
DK3099684T3 (en) 2018-07-16
HK1231470A1 (zh) 2017-12-22
MY187450A (en) 2021-09-22
KR20160113287A (ko) 2016-09-28
MX2016009896A (es) 2017-01-11
HRP20201107T1 (hr) 2020-10-30
BR112016017344A2 (pt) 2017-10-03
EP3099684B1 (en) 2018-04-04
US20190308965A1 (en) 2019-10-10
AP2016009347A0 (en) 2016-07-31
CR20160394A (es) 2016-11-01
PL3099684T3 (pl) 2018-09-28
WO2015116663A8 (en) 2016-09-15
CN106132960A (zh) 2016-11-16
SG11201606108RA (en) 2016-08-30
BR122018001892B1 (pt) 2023-05-02
AU2015211119A8 (en) 2016-12-15
SMT202000376T1 (it) 2020-09-10
CN106132960B (zh) 2019-12-17
CN111039939B (zh) 2023-09-19
US20160207912A1 (en) 2016-07-21
EP3099684A1 (en) 2016-12-07
LT3348556T (lt) 2020-08-10
EA201691529A1 (ru) 2017-01-30
CL2016001918A1 (es) 2017-01-13
PH12016501493A1 (en) 2017-02-06
PE20161393A1 (es) 2017-01-08
EP3348556B1 (en) 2020-04-29
CY1120348T1 (el) 2019-07-10
CA2937967A1 (en) 2015-08-06
SI3348556T1 (sl) 2020-10-30
AU2015211119B2 (en) 2019-05-30
RS57533B1 (sr) 2018-10-31
AU2015211119A1 (en) 2016-08-11
EP3099684B8 (en) 2018-07-04
ZA201605246B (en) 2022-05-25
LT3099684T (lt) 2018-06-25
NZ722487A (en) 2022-04-29
IL246987B (en) 2021-12-01
HUE040274T2 (hu) 2019-03-28
HRP20180813T1 (hr) 2018-07-27
CN111039939A (zh) 2020-04-21
SI3099684T1 (en) 2018-08-31
HUE050964T2 (hu) 2021-01-28
PT3099684T (pt) 2018-10-22
CA2937967C (en) 2022-07-26
ES2675301T3 (es) 2018-07-10
TR201809440T4 (tr) 2018-07-23
DK3348556T3 (da) 2020-08-03
ECSP16070327A (es) 2018-05-31
JP2017505779A (ja) 2017-02-23
ME03800B (me) 2021-04-20
US20180093979A1 (en) 2018-04-05
IL246987A0 (en) 2016-09-29
ES2808978T8 (es) 2021-03-22
KR102383038B1 (ko) 2022-04-05
UA118209C2 (uk) 2018-12-10
WO2015116663A1 (en) 2015-08-06
SA516371579B1 (ar) 2019-07-16
US10358443B2 (en) 2019-07-23
CY1123374T1 (el) 2021-12-31
JP6619741B2 (ja) 2019-12-11
PH12016501493B1 (en) 2017-02-06
PT3348556T (pt) 2020-07-27
JP6783900B2 (ja) 2020-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11078196B2 (en) Heteroaryl amides as inhibitors of protein aggregation
JP7100043B2 (ja) タンパク質凝集のモジュレーターとしてのビス－ヘテロアリール誘導体
EP2872143B1 (en) Di-and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation
JP6159388B2 (ja) タンパク質凝集の阻害剤としてのフェニル−尿素及びフェニル−カルバメート誘導体
CN110191885B (zh) 作为蛋白质聚集调节剂的烷氧基双-杂芳基衍生物
HK40023286A (en) Heteroaryl amides as inhibitors of protein aggregation
HK1230613B (zh) 用作蛋白质聚集抑制剂的杂芳基醯胺
HK1230613A1 (en) Heteroaryl amides as inhibitors of protein aggregation
HK40023286B (zh) 用作蛋白质聚集抑制剂的杂芳基醯胺