ES2328148T3 - Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones farmaceuticas. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica compuesta por compuesto E, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable: ácido nicotínico o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Description
Procedimiento para tratar aterosclerosis,
dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones
farmacéuticas.
La niacina o ácido nicotínico (ácido
piridin-3-carboxílico) es un fármaco
conocido habitualmente por su efecto de elevar los niveles en suero
de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). No obstante, el ácido
nicotínico con frecuencia se asocia con vasodilatación cutánea, que
en ocasiones se denomina rubor. Este efecto secundario se produce
por la liberación inducida por el ácido nicotínico de la
prostaglandina D2 en la piel y es tan intenso que muchos pacientes
interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente
invención se refiere al tratamiento de aterosclerosis,
dislipidemias, diabetes y afecciones relacionadas a través de la
administración de ácido nicotínico u otro agonista de los
receptores del ácido nicotínico en combinación con un compuesto que
reduzca o elimine la vasodilatación cutánea que, en caso contrario,
se produce, tal como un tratamiento que puede progresar sin un
rubor sustancial. En seres humanos, esto se consigue mediante la
administración de ácido nicotínico o de un agonista de los
receptores del ácido nicotínico y un compuesto que antagoniza el
receptor DP.
Con la prostaglandina D2 interaccionan
diferentes subtipos de receptores. Un receptor de la prostaglandina
D2 se denomina "DP" y otro receptor de la prostaglandina D2 se
conoce como "CRTH2". La presente invención utiliza el
antagonismo del receptor DP para prevenir, minimizar o reducir el
rubor que se puede producir en caso contrario.
En consecuencia, un objeto de la presente
invención es eliminar o reducir el rubor sustancial (su frecuencia
y/o intensidad) como efecto secundario durante el tratamiento de
seres humanos por aterosclerosis, dislipidemia, diabetes y
afecciones relacionadas usando ácido nicotínico u otro agonista de
los receptores del ácido nicotínico.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una terapia de combinación para la aterosclerosis que
minimice los efectos secundarios en general.
Otro objeto más es proporcionar una composición
farmacéutica de combinación fija para uso oral.
Éstos y otros objetos serán evidentes a partir
de la descripción que se proporciona en la presente memoria
descriptiva.
La invención se ilustra en relación con las
figuras adjuntas al presente documento, en las que:
La Figura 1 es un gráfico que muestra que el
Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por la prostaglandina
D2 en ratones;
La Figura 2 es un gráfico que muestra que el
Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por el ácido
nicotínico en ratones.
La Figura 3 es un gráfico que muestra que otros
compuestos seleccionados inhiben la vasodilatación inducida por el
ácido nicotínico en ratones.
La niacina o ácido nicotínico (ácido
piridin-3-carboxílico) es un fármaco
habitualmente conocido por su efecto de elevación de los niveles de
proteínas de alta densidad (HDL), así como por otras alteraciones
beneficiosas del perfil lipídico (disminución de las lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL),
triglicéridos, ácidos grasos libres (AGL) y lipoproteína (a) [Lp
(a)]). El ácido nicotínico eleva los niveles de HDL cuando se
administra a seres humanos a dosis terapéuticamente eficaces, tales
como aproximadamente 50 mg a tan elevadas como de 8 gramos al día.
No obstante, el ácido nicotínico con frecuencia se asocia con
vasodilatación cutánea, también denominada rubor. El rubor
normalmente conlleva un enrojecimiento de la piel, acompañado por
calor, picor o irritación. Puede ser extremadamente desagradable y
puede ser tan intenso que muchos pacientes interrumpen el
tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere
al tratamiento, prevención o inversión de la aterosclerosis y las
demás enfermedades y afecciones que se describen en la presente
memoria descriptiva, con ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro
agonista de los receptores de ácido nicotínico sin rubor
sustancial. En seres humanos, esto se consigue mediante la
administración de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro
agonista de los receptores de ácido nicotínico y un compuesto
antagonista del receptor DP, lo que previene, reduce o minimiza el
efecto rubor en frecuencia y/o intensidad.
Al menos hay dos receptores que interaccionan
con la prostaglandina D2, que se denominan "DP" y "CRTH2".
La presente invención atañe principalmente a ácido nicotínico o
agonistas de los receptores de ácido nicotínico usados en
combinación con antagonistas del receptor DP.
La invención que es de interés es una
composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el
tratamiento de la aterosclerosis en un paciente humano que necesite
tal tratamiento en cantidades que son eficaces para tratar la
aterosclerosis en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés
se relaciona con una composición farmacéutica de la reivindicación
1 para usar en la elevación de los niveles séricos de HDL en un
paciente humano que necesite tal tratamiento, siendo dicha
composición eficaz para elevar los niveles séricos de HDL en el
paciente en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés
se refiere a una composición farmacéutica de la reivindicación 1
para usar en el tratamiento de la dislipidemia en un paciente humano
que necesite tal tratamiento en cantidades que son eficaces para
tratar la dislipidemia en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés
se relaciona con una composición farmacéutica de la reivindicación
1 para usar en la reducción de los niveles séricos de VLDL o LDL en
un paciente humano que necesite tal tratamiento en cantidades que
son eficaces para reducir los niveles séricos de VLDL o LDL en el
paciente en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés
se relaciona con una composición farmacéutica de la reivindicación
1 para usar en la reducción de los niveles séricos de triglicéridos
en un paciente humano que necesite tal tratamiento en cantidades
que son eficaces para reducir los niveles séricos de triglicéridos
en el paciente en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés
se refiere a una composición farmacéutica de la reivindicación 1
para usar en la reducción de los niveles séricos de Lp(a) en
un paciente humano que necesite tal tratamiento en cantidades que
son eficaces para reducir los niveles séricos de Lp(a) en el
paciente en ausencia de rubor sustancial.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
Lp(a) se refiere a lipoproteína (a).
Un aspecto de la invención que es de particular
interés se refiere a cada una de las composiciones que se describen
en lo que antecede, en las que se usa ácido nicotínico o su sal o
solvato. Más particularmente de interés es el uso de ácido
nicotínico. En otro aspecto más que es de interés, en antagonista
del receptor DP modula de forma selectiva el receptor DP en
cantidades que son eficaces para reducir o prevenir el efecto de
rubor en el paciente.
Otro aspecto de la invención que es de
particular interés se refiere a cada una de las composiciones que se
describen en lo que antecede, en las que se utiliza ácido
nicotínico y el antagonista del receptor DP modula de forma
selectiva el receptor DP y no modula sustancialmente el receptor
CRTH2.
Otro aspecto de la invención que es de
particular interés se refiere a una composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para usar en el tratamiento de aterosclerosis,
dislipidemias, diabetes o una afección relacionada en un paciente
humano que necesite tal tratamiento, administrándose dicha
composición en una cantidad que es eficaz para tratar
aterosclerosis, dislipidemias, diabetes o una afección relacionada
en ausencia de rubor sustancial.
El compuesto E es particularmente útil para
antagonizar de forma selectiva los receptores DP y suprimir el
efecto de rubor:
así como sus sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
Aterosclerosis, como se usa en la presente
memoria descriptiva, se refiere a una forma de enfermedad vascular
que se caracteriza por el depósito de placas ateromatosas que
contienen colesterol y lípidos sobre la capa más interna de las
paredes de las arterias de tamaño grande y medio. Aterosclerosis
abarca enfermedades vasculares y afecciones reconocidas y
entendidas por los facultativos en ejercicio en los campos de
medicina relevantes. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica,
incluyendo reestenosis tras procedimientos de revascularización,
cardiopatía coronaria (también conocida como enfermedad arterial
coronaria o cardiopatía isquémica), enfermedad cerebrovascular,
incluid la demencia multi-infarto, y la enfermedad
de vasos periféricos, incluida la disfunción eréctil, son, todas
ellas, manifestaciones clínicas de la aterosclerosis y, por tanto,
son abarcados por los términos "aterosclerosis" y
"enfermedad aterosclerótica".
"Dislipidemia" se usa en el sentido
convencional para hacer referencia a niveles anómalos de lípidos en
plasma, tal como HDL (bajos), LDL (altos), VLDL (altos),
triglicéridos (altos), lipoproteína (a) (altos), FFA (altos) y
otros lípidos séricos, o combinaciones de los mismos. Puede ser una
afección no complicada o parte de una enfermedad o afección
relacionada concreta, tal como diabetes (dislipidemia diabética),
síndrome metabólico y similares. Por tanto, en la presente
invención se incluyen dislipidemias no complicadas así como las que
están relacionadas con afecciones subyacentes.
El término "paciente" incluye mamíferos,
especialmente seres humanos, que usan los presentes agentes activos
para la prevención o el tratamiento de una afección médica. La
administración de los fármacos al paciente incluye tanto
autoadministración y la administración al paciente por parte de otra
persona. El paciente puede necesitar tratamiento para una
enfermedad o afección médica existente, o puede desear tratamiento
profiláctico para prevenir o reducir el riesgo de inicio de la
aterosclerosis.
Con el término "cantidad terapéuticamente
eficaz" se quiere decir la cantidad de fármaco que provocará la
respuesta médica o biológica deseada. Como ejemplo, el ácido
nicotínico a menudo se administra a dosis de aproximadamente 50 mg
a aproximadamente 8 gramos cada día.
Los términos "cantidad profilácticamente
eficaz" y "cantidad que es eficaz para prevenir" se refieren
a la cantidad de fármaco que prevendrá o reducirá el riesgo de
aparición del acontecimiento biológico o médico que se busca
prevenir. En muchos casos, la cantidad profilácticamente eficaz es
la misma que la cantidad terapéuticamente eficaz.
La invención descrita en la presente memoria
descriptiva incluye la administración de los compuestos y
composiciones descritas en la presente memoria descriptiva para
prevenir o reducir el riesgo de aparición, recurrencia cuando
exista el potencial, de un acontecimiento de cardiopatía coronaria,
un acontecimiento cerebrovascular y/o claudicación intermitente.
Con los acontecimientos de cardiopatía coronaria se pretende incluir
muerte por CCC, infarto de miocardio (es decir, un ataque de
corazón) y procedimientos de revascularización coronaria. Con
acontecimientos cerebrovasculares se pretende incluir ictus
isquémico o hemorrágico (también conocidos como accidentes
cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La
claudicación intermitente es una manifestación clínica de la
enfermedad de vasos periféricos. Con el término "acontecimiento de
enfermedad aterosclerótica", como se usa en la presente memoria
descriptiva, se pretende abarcar acontecimientos de cardiopatía
coronaria, acontecimientos cerebrovasculares, y uno o más
acontecimientos de enfermedad ateroscleróticala no fatales con
claudicación intermitente son aquéllos para los que existe el
potencial de recurrencia de tal acontecimiento. Se pretende que las
personas que previamente
En consecuencia, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica de la reivindicación 1
para usar en la prevención o reducción del riesgo de una primera o
posterior aparición de un acontecimiento de enfermedad
aterosclerótica, que comprende la administración de una cantidad
profilácticamente eficaz de los compuestos descritos en la presente
memoria descriptiva a un paciente en riesgo de tal acontecimiento
al mismo tiempo que previene o minimiza un rubor sustancial. En el
momento de la administración puede que el paciente tenga ya la
enfermedad aterosclerótica o puede estar en riesgo de
desarrollarla.
La composición farmacéutica de la reivindicación
1 se va a usar también en la prevención o ralentización de una
nueva lesión aterosclerótica o la formación de placas, y la
prevención o ralentización de la progresión de lesiones o placas
existentes, así como para producir regresión de lesiones o placas
existentes, al tiempo que reviene o minimiza el rubor
sustancial.
En consecuencia, un aspecto de esta invención
implica una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para
usar para detener o ralentizar la progresión de la aterosclerosis,
incluido detener o ralentizar la progresión de la placa
aterosclerótica, que comprende administrara un paciente que necesite
tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera
de los antagonistas de DP descritos en la presente memoria
descriptiva, en combinación con ácido nicotínico u otro agonista
del receptor de ácido nicotínico. Este procedimiento también
incluye detener o ralentizar la progresión de las placas
ateroscleróticas existentes en el momento en el que comienza el
presente tratamiento (es decir, "placas ateroscleróticas
existentes"), así como detener o ralentizar la formación de
nuevas placas ateroscleróticas en pacientes con aterosclerosis.
Otro aspecto de esta invención implica una
composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la
prevención o reducción de la rotura de la placa aterosclerótica, que
comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento
una cantidad profilácticamente eficaz de cualquiera de los
compuestos descritos en la presente memoria descriptiva junto con
ácido nicotínico o agonista del receptor de ácido nicotínico.
Rotura, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere
a la descomposición de la placa, que puede entrar en los vasos
sanguíneos. Otro aspecto de la presente invención implica una
composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la
prevención o reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis, que
comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento
una cantidad profilácticamente eficaz de los compuestos descritos
en la presente memoria descriptiva.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el
tratamiento o prevención de la aterosclerosis, dislipidemias o una
afección relacionada, que comprende pre-tratar a un
paciente humano que necesite tal terapia con una cantidad eficaz
reductora o inhibidora del rubor de un antagonista del receptor DP,
de modo que se trata a dicho paciente con ácido nicotínico, su sal
o solvato, y otro agonista del receptor de ácido nicotínico en una
cantidad que es eficaz para tratar o prevenir dicha aterosclerosis,
dislipidemia o afección relacionada en ausencia de rubor
sustancial.
Otro aspecto más de la invención se refiere a la
composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además
comprende pretratar o tratar al paciente con un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica de la reivindicación 1, para usar en el
tratamiento o la prevención de las afecciones indicadas en lo
antecede, en el que el inhibidor de la HMG-CoA
reductasa es simvastatina.
Un aspecto de los procedimientos descritos en la
presente memoria descriptiva se refiere al uso de ácido nicotínico
u otro compuesto agonista del receptor del ácido nicotínico en una
cantidad que es eficaz para conseguir los resultados descritos en
la presente memoria descriptiva, y un antagonista del receptor DP
que modula de forma selectiva el receptor DP sin modular
sustancialmente el receptor CRTH2. Por tanto, el antagonista del
receptor DP tiene una afinidad en el receptor DP (es decir,
K_{i}) que es al menos aproximadamente 10 veces mayor (un valor
de Ki numéricamente menor) que la afinidad en el receptor CRTH2.
Cualquier compuesto que interacciona de forma selectiva con DP de
acuerdo con estas directrices se considera "selectivo para
DP".
La frase "en ausencia de rubor sustancial"
se refiere al efecto secundario que a menudo se observa cuando se
administra ácido nicotínico en cantidades terapéuticas. El efecto de
rubor del ácido nicotínico normalmente se hace menos frecuente y
menos intenso a medida que el paciente desarrolla tolerancia al
fármaco a las dosis terapéuticas, pero el efecto de rubor sigue
produciéndose en alguna medida. Por tanto, "en ausencia de rubor
sustancial" se refiere a la intensidad reducida del rubor cuando
éste se produce, o menos acontecimientos de rubor que los que se
producirían en caso contrario. Preferentemente, la incidencia del
rubor se reduce en al menos aproximadamente un tercio, más
preferentemente la incidencia se reduce a la mitad, y más
preferentemente, la incidencia de rubor se reduce en
aproximadamente dos tercios o más. Asimismo, la intensidad se
reduce, preferentemente, en al menos aproximadamente un tercio, más
preferentemente en al menos la mitad, y más preferentemente en al
menos aproximadamente dos tercios. Claramente, es más preferible una
reducción del cien por cien en la incidencia y la intensidad del
rubor, pero no se requiere.
El régimen de dosificación específico y los
niveles para cualquier paciente concreto dependerán de una
diversidad de factores, incluidos la edad, el peso corporal, la
salud general, el sexo, la dieta, la hora de administración, la vía
de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos
y la gravedad de la afección del paciente. La consideración de
estos factores entra dentro del ámbito del clínico experto con el
fin de determinar la cantidad de dosis terapéutica o
profilácticamente eficaz necesaria para prevenir, contrarrestar o
detener el progreso de la afección. Cabe esperar que los compuestos
descritos en la presente memoria descriptiva se administren a
diario durante un periodo de tiempo adecuado para tratar o prevenir
la afección médica relevante para paciente, incluido un curso de
terapia que dure meses, años o la vida del paciente.
Con los compuestos descritos en la presente
memoria descriptiva se pueden administrar uno o más agentes activos
adicionales. El agente o agentes activos adicionales pueden ser
compuestos modificadores de lípidos o agentes que tienen otras
actividades farmacéuticas o agentes que tienen tanto efectos
modificadores de lípidos y otras actividades farmacéuticas.
Ejemplos de agentes activos adicionales que pueden emplearse
incluyen, entre otros, inhibidores de la HMG-CoA
reductasa, que incluyen estatinas en sus formas de ácido abierto
lactonizadas o dihidroxi, y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables, incluidos, entre otros, lovastatina (véase la patente
de EE.UU. nº 4.342.767), simvastatina (véase la patente de EE.UU. Nº
4.444.784), ácido abierto dihidroxi de simvastatina,
particularmente sus sales de amoniaco o calcio, pravastatina,
particularmente su sal de sodio (véase la patente de EE.UU. Nº
4.346.227), fluvastatina, particularmente su sal de sodio (véase la
patente de EE.UU. Nº 5.354.772), atorvastatina, particularmente su
sal de calcio (véase la patente de EE.UU. 5.273.995), pitavastatina
también denominada NK-104 (véase, el número de
publicación internacional PCT WO 97/23200) y rosuvastatina, también
conocida como ZD-4522 (CRESTOR®; véase la patente de
EE.UU. Nº 5.260.440); inhibidores de la HMG-CoA
sintasa; inhibidores de la escualeno epoxidasa; inhibidores de la
escualeno sintetasa (también conocidos como inhibidores de la
escualeno sintasa), Inhibidores de la acil-coenzima
A:colesterol aciltransferasa (ACAT), incluidos los inhibidores
selectivos de la ACAT-1 o la ACAT-2,
así como los inhibidores dobles de la ACAT-1 y 2;
inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos
microsómica (MTP); inhibidores de la lipasa endotelial;
secuestrantes de ácidos biliares; inductores del receptor de LDL;
inhibidores de la agregación de plaquetas, por ejemplo antagonistas
del receptor de la glicoproteína IIb/IIIa y aspirina; agonistas del
receptor gamma activado del proliferador de peroxisoma humano
(PPAR\gamma), incluidos los compuestos habitualmente denominados
glitazonas, por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona e, incluidos
los compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocido
como tiazolidin dionas así como los agonistas de PPAR\gamma fuera
de la clase estructural de tiazolidindiona; los agonistas de
PPAR\alpha tales como clofibrato, fenofibrato, incluido el
fenofibrato micronizado, y gemfibrozilo; agonistas dobles de
PPAR\alpha/\gamma; vitamina B6 (también conocida como
piridoxina) y sus sales farmacéuticamente aceptables tales como la
sal HCl; vitamina B_{12} (también conocida como cianocobalamina);
ácido fólico o su éster o sal farmacéuticamente aceptable tal como
la sal de sodio y la sal metilglucamina; vitaminas antioxidantes
tales como vitamina C y E, y beta-caroteno;
beta-bloqueantes; antagonistas de la angiotensina II
tales como losartán; inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, tales como enalaprilo y captoprilo; inhibidores de la
renina, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina
y diltiazem; antagonistas de la endotelina; agentes que potencian
la expresión del gen ABCA1; compuestos inhibidores de la proteína de
transferencia de éster colesterilo (CETP), compuestos inhibidores
de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa
(FLAP), compuestos inhibidores de la
5-lipooxigenasa (5-LO), ligandos del
receptor de famesoide X (FXR), incluidos los antagonistas y los
agonistas; ligandos alfa del receptor X del hígado (LXR), ligandos
beta de LXR, compuestos bisfosfonato tales como alendronato sódico;
inhibidores de la ciclooxigenasa 2 tales como rofecoxib y celecoxib;
y compuestos que atenúan la inflamación vascular.
En la presente invención también se pueden usar
inhibidores de la absorción de colesterol. Dichos compuestos
bloquean el movimiento del colesterol desde la luz intestinal a los
entericitos de la pared del intestino delgado, de modo que se
reducen los niveles de colesterol. Ejemplos de inhibidores de la
absorción de colesterol se describen en las patentes de EE.UU. Nº
5.846.966, 5.631.365, 5.767.115, 6.133.001, 5.886.171, 5.856.473,
5.756.470, 5.739.321, 5.919.672 y las solicitudes de PCT Nº WO
00/63703, WO 00/60107, WO 00/38725, WO 00/34240, WO 00/20623, WO
97/45406, WO 97/16424, WO 97/16455 y WO 95/08532. El inhibidor más
importante de la absorción del colesterol es ezetimibe, también
conocido como
1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)(4-hidroxidenil)-2-azetidinona,
descrito en las patentes de EE.UU. Nº 5.767.115 y 5.846.966.
Entre las cantidades terapéuticamente eficaces
de inhibidores de la absorción del colesterol se incluyen dosis de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso
corporal al día, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a
aproximadamente 15 mg/kg.
Para pacientes diabéticos, los compuestos usados
en la presente invención pueden administrarse con medicamentos
diabéticos convencionales. Por ejemplo, un paciente diabético que
está recibiendo tratamiento tal como se describe en la presente
memoria descriptiva también puede estar tomando insulina o un
medicamento antidiabético oral. Un ejemplo de un medicamento
antidiabético oral útil en la presente memoria descriptiva es la
metformina.
El ácido nicotínico, como se usa en la presente
memoria descriptiva, se refiere a ácido
piridin-3-carboxílico. No obstante,
las sales y solvatos de ácido nicotínico también se incluyen para
usar en la presente invención, y numerosas sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del ácido nicotínico son útiles en la
presente invención. Las sales de metales alcalinos, en particular
de sodio y potasio, forman sales que son útiles tal y como se
describe en la presente memoria descriptiva. Asimismo, los metales
alcalino térreos, calcio y magnesio, forman sales que son útiles
tal y como se describe en la presente memoria descriptiva. Varias
sales de aminas, tales como compuestos de amoniaco y de amoniaco
sustituido, también forman sales que son útiles tal y como se
describe en la presente memoria descriptiva.
De igual forma, las formas solvatadas de ácido
nicotínico son útiles en el ámbito de la presente invención. Entre
los ejemplos se incluyen el hemihidrato, mono, di, tri y
sesquihidrato. De particular interés para usar en la presente
invención es el ácido libre, ácido
piridin-3-carboxílico.
Los antagonistas de DP, como se describe en la
presente memoria descriptiva, son útiles para reducir o prevenir el
efecto rubor en pacientes mamíferos, particularmente seres humanos,
a dosis variables tan bajas como de aproximadamente 0,01 mg/kg/día
a tan elevadas como aproximadamente 100 mg/kg/día, administradas en
dosis diarias únicas o divididas. Preferentemente, las dosis son de
aproximadamente 0,1 mg/día a tan elevadas como aproximadamente 1,0
g/día, en dosis diarias únicas o divididas.
La dosis de ácido nicotínico que es útil tal y
como se describe en la presente memoria descriptiva varía de tan
bajas como aproximadamente 50 mg/día a tan elevadas como
aproximadamente 8 g/día, en dosis diarias únicas o divididas.
Inicialmente se pueden usar dosis menores y dosis mayores para
minimizar más el efecto rubor.
Las dosis de los agonistas del receptor de ácido
nicotínico distintos al ácido nicotínico varían dentro de amplios
límites. En general, los agonistas del receptor del ácido nicotínico
que son útiles para tratar la aterosclerosis se administrarán en
cantidades que varían desde tan bajas como aproximadamente 0,01
mg/kg/día a tan elevadas como aproximadamente 100 mg/kg/día, en
dosis únicas o divididas. Una dosis representativa es de
aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 2 g/día.
Los compuestos usados en la presente invención
se pueden administrar a través de cualquier vía de administración
convencional. La vía de administración preferida es oral.
El ácido nicotínico, su sal o solvato, u otro
agonista del receptor de ácido nicotínico y el antagonista de DP se
pueden administrar juntos o secuencialmente en dosis diarias únicas
o múltiples, por ejemplo dos veces, tres veces o cuatro veces al
día, sin desviarse de la invención. Si se desea una liberación
sostenida particularmente prolongada, tal como un producto de
liberación sostenida que muestra un perfil de liberación que se
extiende más allá de 24 horas, las dosis se pueden administrar en
días alternos. No obstante, se prefieren las dosis diarias únicas.
Asimismo, se pueden utilizar dosis matutinas o vespertinas.
En general, las composiciones farmacéuticas
descritas en la presente memoria descriptiva están compuestas por
ácido nicotínico u otro agonista del receptor del ácido nicotínico,
un antagonista del receptor DP y un transportador farmacéuticamente
aceptable.
Entre los ejemplos de composiciones orales
adecuadas se incluyen comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas,
suspensiones, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, jarabes y
elixires. Entre los ejemplos de ingredientes transportadores se
incluyen diluyentes, ligantes, disgregantes, lubricantes,
edulcorantes, sabores, colorantes, conservantes y similares. Entre
los diluyentes se incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico. Entre
los ejemplos de granulación y disgregantes se incluyen almidón de
maíz y ácido algínico. Entre los ejemplos de agentes ligantes se
incluyen almidón, gelatina y goma arábiga. Entre los ejemplos de
lubricantes se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio,
ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir
o recubrirse mediante técnicas conocidas. Tales recubrimientos
pueden retrasar la disgregación y, por tanto, la absorción en el
tracto gastrointestinal, de modo que se proporciona una acción
sostenida durante un periodo más prolongado.
En una forma de realización de la invención, el
ácido nicotínico, su sal o solvato, u otro agonista del receptor de
ácido nicotínico, se combina con el antagonista del receptor DP y el
transportador para formar un producto de combinación fija. Este
producto de combinación fija puede ser un comprimido o cápsula para
uso oral.
Más particularmente, en otra forma de
realización de la invención, el ácido nicotínico, o su sal o
solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico (de
aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg) y el antagonista de DP
(de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg) se combinan con el
transportador farmacéuticamente aceptable, lo que proporciona un
comprimido o cápsula para uso oral.
La liberación sostenida durante un periodo de
tiempo más prolongado puede ser particularmente importante en la
formulación de composiciones farmacéuticas de ácido nicotínico.
Particularmente preferidos son los comprimidos de liberación
sostenida. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de
tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo. La forma de dosificación también se puede recubrir
mediante las técnicas descritas en las patentes de EE.UU. Nº
4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos
terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
También están disponibles otras tecnologías de
liberación controlada y se incluyen en la presente memoria
descriptiva. Entre los ingredientes típicos que son útiles para
ralentizar la liberación de ácido nicotínico en los comprimidos de
liberación sostenida se incluyen varios compuestos celulósicos,
tales como metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa
microcristalina, almidón y similares. Varios materiales naturales y
sintéticos también son útiles en las formulaciones de liberación
sostenida. Entre los ejemplos se incluyen ácido algínico y varios
alginatos, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma de
algarrobo, goma guar, gelatina, varios alcoholes de cadena larga,
tales como alcohol cetílico y cera de abeja.
Un comprimido de liberación sostenida de
particular interés utiliza ácido nicotínico en combinación con uno
o más de los compuestos celulósicos indicados en lo que antecede,
comprimido en un comprimido de liberación sostenida para formar una
matriz polimérica. El compuesto antagonista de DP se puede
incorporar en la mezcla antes de la compresión o puede depositarse
sobre la superficie externa de la matriz.
En una forma de realización que es de mayor
interés, el ácido nicotínico y el material que forma la matriz se
combinan y comprimen para formar un núcleo de liberación sostenida y
el compuesto antagonista de DP se mezclan con uno o más agentes de
recubrimiento y depositarse sobre la superficie externa del
núcleo.
Opcionalmente e incluso de mayor interés es un
comprimido tal y como se ha descrito en lo que antecede, que además
está recubierto con un inhibidor de la HMG-CoA
reductasa, por ejemplo simvastatina. Por tanto, esta particular
forma de realización contiene tres ingredientes activos, el
inhibidor de la HMG-CoA reductasa y el antagonista
de DP, que puede liberarse sustancialmente después de la ingestión,
y el ácido nicotínico, que puede liberarse durante un periodo de
tiempo mayor tal y como se ha descrito en lo que antecede.
Marcos de tiempo de liberación típicos para los
comprimidos de liberación sostenida de acuerdo con la presente
invención varían de aproximadamente 1 a tan prolongados como 48
horas, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 24
horas, y, más preferentemente, de aproximadamente 8 a
aproximadamente 16 horas.
Las cápsulas de gelatina dura constituyen otra
forma de dosificación sólida para uso oral. Tales cápsulas
incluyen, de forma similar, los ingredientes activos mezclados con
materiales transportadores como se ha descrito en lo que antecede.
Las cápsulas de gelatina blanda incluyen los ingredientes activos
mezclados con disolventes miscibles en agua tales como
propilenglicol, PEG y etanol, o un aceite tal como aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
También se contemplan suspensiones acuosas que
contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados
para la fabricación de suspensiones acuosas. Entre dichos
excipientes se incluyen agentes de suspensión, por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma
arábiga; agentes de dispersión o humectantes, por ejemplo lecitina;
conservantes, por ejemplo etilo, o
n-propil-para-hidroxibenzoato,
colorantes, sabores, edulcorantes y similares.
Polvos y gránulos dispersables adecuados para la
preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua
proporcionan los ingredientes activos en mezcla con un agente de
dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Ejemplos de agentes de dispersión o humectantes
adecuados y agentes de suspensión son como los que ya se han
mencionado en lo que antecede.
También se pueden formular jarabes y
elixires.
Otra composición farmacéutica que es de
particular interés es un comprimido de liberación sostenida que está
compuesto por ácido nicotínico o su sal o solvato, el compuesto e y
un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en combinación
con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de
particular interés es un comprimido de liberación sostenida que
está compuesto por ácido nicotínico, compuesto E y simvastatina en
combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es incluso
de mayor interés está compuesta por ácido nicotínico, compuesto E y
simvastatina en combinación con un transportador farmacéuticamente
aceptable.
El término "composición", además de abarcar
las composiciones farmacéuticas descritas en lo que antecede,
también abarca cualquier producto que sea el resultado, directa o
indirectamente, de la combinación, formación de complejo o
agregación de dos o más cualquiera de los ingredientes, activo o
excipiente, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o
de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los
ingredientes. De acuerdo con esto, la composición farmacéutica de
la presente invención abarca cualquier composición hecha mezclando
o, por otro lado, combinando los compuestos, cualquier
ingrediente(s) activo(s) y los excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del
receptor del ácido nicotínico, y un antagonista de DP en la
fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos que
se han descrito en la presente memoria descriptiva.
Más particularmente, otro aspecto de la
invención se refiere al uso de ácido nicotínico o su sal o solvato,
u otro agonista del receptor del ácido nicotínico, y un antagonista
de DP y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, como
simvastatina, en la fabricación de un medicamento. Este medicamento
tiene los usos que se han descrito en la presente memoria
descriptiva.
Además del ácido nicotínico, que es el agonista
característico del receptor de ácido nicotínico, se han descrito
numerosos agonistas del receptor del ácido nicotínico. Las
publicaciones siguientes describen compuestos que son agonistas del
receptor de ácido nicotínico:
Lorenzen, A. y col. Molecular
Pharmacology 59: 349-357 (2001),
Lorenzen, A. y col. Biochemical
Pharmacology 64: 645-648 (2002),
Soga, T. y col. Biochemical and
Biophysical Research Comm. 303: 364-369
(2003),
Tunaru, S. y col. Nature Medicine
9: 352-355 (2003),
Wise, A. y col. Journal of Biological
Chemistry 278: 9869-9874 (2003), y
Van Herk, T. y col Journal of
Medicinal Chemistry 46: 3945-3951
(2003).
Se observa que los agonistas parciales del
receptor de ácido nicotínico, tales como los descritos en van Herk,
y col., están incluidos en las presentes composiciones y
procedimientos de tratamiento.
Además, en receptor del ácido nicotínico se ha
identificado y caracterizado en el documento WO02/084298A2
publicado el 24 de octubre de 2002, y en Soga, T. y col., Tunaru, S.
y col. and Wise, A. y col. (citados en lo que antecede).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de 10,00 g de
4-fluoro-2-yodoanilina,
6,57 g de 2-(2-oxociclopentil)acetato de
etilo y 121 mg de ácido p-toluenosulfónico en 100
ml de benceno se sometió a reflujo con una trampa de
Dean-Stark en atmósfera de N_{2} durante 24
horas. En este momento, se eliminó el benceno con destilación.
Después se añadieron 60 ml de DMF y la solución se desgasificó
antes de añadir sucesivamente 19 ml de base de Hunig seguidos por
405 mg de Pd(OAc)_{2}. La solución se calentó hasta
115ºC durante 3 horas, después se enfrió hasta la temperatura
ambiente. Para inactivar la reacción se añadieron 300 ml de HCl 1N y
200 ml de acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de
celite. Las fases se separaron y la fase ácida se extrajo dos veces
con 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron,
se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtraron a través de Celite y se concentraron. El material bruto
se purificó además mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo
con tolueno 100%, para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (acetona-d_{6})
\delta 9,76 (a s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,78 (td, 1H),
4,14 (c, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,85-2,55 (m, 5H), 2,15
(m, 1H), 1,22 (t, 3H).
Etapa
2
A una solución de 1,24 g del éster de la etapa 1
en 14 ml de tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente se
añadieron 7 ml de MeOH, seguidos por 7 ml de NaOH 2N. Después de 2,5
horas, la mezcla de reacción se vertió en un embudo separador que
contenía acetato de etilo (EtOAc)/HCl 1N. Las fases se separaron y
la fase ácida se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas
se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron hasta sequedad, para dar un
aceite bruto que se usó como tal en la siguiente etapa (pureza >
90%).
RMN ^{1}H (acetona-d_{6})
\delta 10,90 (a s, 1H), 9,77 (a s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,04 (dd,
1H), 6,79 (td, 1H), 3,56 (in, 1H), 2,90-2,50 (m,
5H), 2,16 (m, 1H). EM (-APCI) m/z 232,2
(M-H)^{-}.
Etapa
3
A una solución de 2,20 g del ácido de la etapa 2
(pureza > 90%) en 30 ml de piridina se añadieron 6,85 g de
tribromuro de piridinio (pureza del 90%) a -40ºC. La suspensión se
agitó durante 10 min a 0ºC y se calentó hasta la temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después, el disolvente se eliminó sin
calentamiento a alto vacío. El material bruto se disolvió en 40 ml
de AcOH y, en porciones, se añadieron a la solución fría a 0ºC 2,88
g de polvo de Zn. La suspensión se agitó durante 15 minutos a 15ºC y
se calentó hasta la temperatura ambiente durante 15 minutos
adicionales. En este momento, la mezcla de la reacción se inactivó
mediante la adición de HCl 1N y esta mezcla se vertió en un embudo
separador que contiene salmuera/EtOAc. Las capas se separaron y la
capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secaron sobre
N_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron. Este material se usó sin
más purificación en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H (acetona-d_{6})
\delta 10,77 (as, 1H), 9,84 (as, 1H), 7,09 (m, 2H), 3,60 (m, 1H),
2,95-2,65 (m, 4H), 2,56 (dd, 1H), 2,19 (m, 1H).
Etapa
4
A una solución de 2,13 g del ácido de la etapa 3
en 10 ml de THF se añadió una solución de diazometano en éter en
exceso hasta el consumo completo del ácido monitorizado mediante
TLC. A continuación se eliminaron los disolventes al vacío. A una
solución del éster metílico bruto formado de este modo en 20 ml de
DMF, se añadieron 539 mg de una suspensión de NaH (60% en aceite) a
-78ºC. La suspensión se agitó durante 10 minutos a 0ºC, se enfrió
de nuevo hasta -78ºC y se trató con 1,70 g de bromuro de
4-clorobencilo. Tras 5 minutos, la temperatura se
calentó hasta 0ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos. En este
momento, la reacción se inactivó mediante la adición de 2 ml de
AcOH, y esta mezcla se vertió en un embudo separador que contiene
HCl/EtOAc 1N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
salmuera, se secaron sobre N_{2}SO_{4} anhidro y se
concentraron. El material alquilado se hidrolizó usando el
procedimiento descrito en la etapa 2. El material bruto se purificó
además mediante trituración con EtOAc/hexanos, para proporcionar el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (acetona-d_{6})
\delta 10,70 (as, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 1H),
6,92 (d, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,61 (m, 1H),
3,00-2,70 (m, 3H), 2,65 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H),
2,26 (m, 1H). EM (-APCI) m/z 436,3, 434,5
(M-H)^{-}.
\newpage
Etapa
5
A una solución de 2,35 g del ácido de la etapa 4
en 130 ml de EtOH a 80ºC se añadieron 780 \mul de
(S)-(-)-1-(1-nafil)etilamina.
La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. La sal recuperada (1,7 g) se recristalizó de
nuevo con 200 ml de EtOH. Tras la filtración, la sal sólida blanca
obtenida se neutralizó con HCl 1N y el producto se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
_{Na2SO4} anhidro y se concentró. El material se filtró sobre una
lámina de SiO_{2} eluyendo con EtOAc, para producir el
enantiómero del título. Los tiempos de retención de los dos
enantiómeros fueron, respectivamente, 7,5 min y 9,4 min [columna
ChiralPak AD, hexano/2-propanol/ácido acético
(95:5:0,1)]. El enantiómero más polar estaba en un 98% de ee.
ee = 98%; Tiempo de retención = 9,4 min [columna
ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexanos/2-propanol/ácido
acético (75:25:0,1)]; [\alpha]_{D} ^{21} = +39,2º
(c 1,0, MeOH).
Etapa
6
El ácido de la etapa 5 (15,4 g) se esterificó
primero con diazometano. La sulfonilación se realizó mezclando el
éster formado de este modo con 16,3 g de la sal de sodio del ácido
metanosulfónico y 30,2 g de Cul (I) en
N-metilpirrolidinona. La suspensión se desgasificó
bajo flujo de N_{2}, se calentó hasta 150ºC y se agitó durante 3
horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Para
inactivar la reacción se añadieron 500 ml de acetato de etilo y 500
ml de hexanos y la mezcla se filtró a través de una lámina de
SiO_{2} eluyendo con EtOAc. Las fases orgánicas se concentraron.
El aceite bruto se disolvió con EtOAc, se lavó tres veces con agua,
una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró. El material bruto se purificó después
mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de
100% de tolueno a 50% de tolueno en EtOAc, para proporcionar 14 g
del éster sulfonado, que se hidrolizó usando el procedimiento
descrito en la Etapa 2. El compuesto del título se obtuvo después de
dos recristalizaciones sucesivas: Acetato de isopropilo/heptano,
seguido por CH_{2}Cl_{2}/hexanos.
RMN ^{1}H (500 MHz
acetona-d_{6}) \delta 10,73 (a s, 1H), 7,57 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 6,29 (d, 1H, J_{AB} = 17,8 Hz), 5,79 (d, 1H, J_{AB} = 17.8
Hz), 3,43 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (m, 1H),
2,85-2,65 (m, 3H), 2,42 (dd, 1H, J_{1} = 16,1 Hz,
J_{2} = 10,3 Hz), 2,27 (m, 1H). RMN ^{13}C (125 MHz
acetona-d_{6}) \delta 173,0, 156,5 (d, J_{CF}
= 237 Hz), 153,9, 139,2, 133,7, 133,3, 130,0 (d, J_{CF} = 8,9
Hz), 129,6, 128,2, 127,5 (d, J_{CF} = 7,6 Hz), 122,2 (d, J_{CF}
= 4,2 Hz), 112,3 (d, J_{CF} = 29,4 Hz), 111,0 (d, J_{CF} = 22,6
Hz), 50,8, 44,7, 38,6, 36,6, 36,5, 23,3. EM (-APCI) m/z 436,1,
434,1 (M-H)^{-}. ee = 97%; Tiempo de
retención = 15,3 min [columna ChiralCel OD: 250 x 4,6 mm,
hexanos/2-propanol/etanol/ácido acético
(90:5:5:0,2)];
[\alpha]_{D} ^{21} = -29,3º
(c 1,0, MeOH). Pf. 175,0ºC.
La sal de sodio se preparó mediante el
tratamiento de 6,45 g (14,80 mmol) del compuesto ácido anterior en
EtOH (100 ml) con 14,80 ml de una solución de NaOH acuoso 1N. El
disolvente orgánico se eliminó al vacío y el sólido bruto se
disolvió en 1,2 l de alcohol isopropílico a reflujo. El volumen
final se redujo a 500 ml mediante destilación del disolvente. La
sal de sodio se cristalizó mediante enfriamiento hasta la da. La sal
de sodio cristalina se suspendió en H_{2}O, se congeló con un
baño de hielo seco y se liofilizó a alto vacío, para dar el
compuesto del título en forma de la sal de sodio.
RMN ^{1}H (500 MHz
DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (dd, 1H, J_{1} = 8,5
Hz, J_{2} = 2,6 Hz), 7,47 (dd, 1H, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} =
2,6 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,06
(d, 1H, J_{AB} = 17,9 Hz), 5,76 (d, 1H, J_{AB} = 17,9 Hz), 3,29
(m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,55 (m, 1H),
2,18 (m, 2H), 1,93 (dd, 1H, J_{1} = 14,4 Hz, J_{2} = 9,7
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución 0,526M de
2-bromo-4-fluoroanilina
en xileno junto con (2-oxociclopentil)acetato
de etilo (1,5 eq.) y ácido sulfúrico (0,02 eq.) se calentó hasta
reflujo durante 20 horas. El agua se eliminó azeotrópicamente con
un aparato Dean-Stark. A la reacción le siguió RMN
y, tras 20 horas, normalmente se observó una conversión del
80-85% en el producto intermedio imina deseado. La
mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico 1M (0,2
volúmenes) durante 15 minutos y la fracción orgánica se evaporó. El
jarabe restante se destiló al vacío (0,06 kPa). Los xilenos
residuales destilados a 30ºC, después se recuperaron el exceso de
cetona y la anilina que no ha reaccionado en el intervalo de
50-110ºC; la imina se recuperó en la fracción
110-180ºC en forma de un líquido transparente de
color marrón claro con una pureza del 83%.
El producto intermedio imina se añadió después a
una mezcla desgasificada de acetato de potasio (3 eq.), cloruro de
tetra-n-butilamonio monohidrato (1
eq.), acetato de paladio (0,03 eq.) y
N,N-dimetilacetamida (concentración final de la
imina= 0,365M). La mezcla de la reacción se calentó hasta 115ºC
durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente.
Después se añadió KOH 3N (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua
(1,0 volúmenes), se lavó con tolueno (3 x 0,75 volúmenes). La fase
acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl 3N y se extrajo con
terc-butilmetil éter (2 x 0,75 volúmenes). Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (0,75
volúmenes). A la solución transparente de color marrón claro se
añadió diciclohexilamina (1 eq.) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La sal se filtró, se lavó
con acetato de etilo, terc-butilmetil éter y se dejó
secar para dar el compuesto del título. Ensayo: 94 A%.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl3): \delta 9,24 (s,
1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,2 (a, 2H),
3,6-3,5 (m, 1H), 3,04-2,97 (m, 2H),
2,88-2,70 (m, 3H), 2,66 (dd, 1H),
2,45-2,37 (m, 1H), 2,13-2,05 (m,
2,05), 1,83 (d, 4H), 1,67 (d, 2H), 1,55-1,43 (m,
4H), 1,33-1,11 (m, 6H).
Etapa
2
Una pasta de la sal de DCHA de la etapa 1
anterior en diclorometano (solución 0,241M) se enfrió hasta -20 a
-15ºC. Se añadió piridina (2 eq.) de una vez y a la pasta se añadió
bromo gota a gota (2,5 eq.) durante 30 a 45 minutos manteniendo la
temperatura entre 20ºC y 15ºC. (A aproximadamente 1/3 de la adición
de bromo, la mezcla de reacción estaba espesa y fue necesaria una
agitación eficiente. En último término, a aproximadamente ½ de la
adición de bromo, la mezcla volvió de nuevo a estar "suelta").
Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se envejeció
durante una hora adicional a -15ºC. Después se añadió ácido acético
(3,04 eq.) en 5 minutos y se añadió polvo de cinc (3,04 eq.) en
porciones. (Se añadió una porción de cinc a -15ºC y la mezcla se
envejeció durante 5 minutos para garantizar la exotermia
(aproximadamente -15ºC a 10ºC)). Esta operación se repitió con
aproximadamente 5 adiciones de cinc durante aproximadamente 30
minutos. Cuando no se observó más exotermia, el resto del cinc se
añadió más rápido. Toda la operación duró alrededor de 30 a 45
minutos.
Después de finalizar la adición, el lote se
calentó hasta la temperatura ambiente, se envejeció 1 hora y se
concentró. La mezcla de reacción se pasó a metilbutiléter (MTBE, 0,8
volúmenes) y se añadió una solución al 10% de ácido acético acuoso
(0,8 volúmenes). La mezcla (cristalización de sales, por ejemplo
piridio) se envejeció a temperatura ambiente durante 1 hora y se
filtró mediante Solka-Floc. La lámina de
Solka-Floc se aclaró con MTBE (aprox. 0,2
volúmenes) y el filtrado (bifásico, MTBE/acuoso) se transfirió a un
extractor. La fase orgánica se lavó con agua (0,8 volúmenes). El
extracto de MTBE se concentró y pasó a alcohol isopropílico (IPA,
0,25 volúmenes) para cristalizar el compuesto. Se añadió agua (0,25
volúmenes) y el lote se envejeció durante 1 hora. Se añadió agua
(0,33 volúmenes) durante 1 hora. Tras la finalización de la adición
de agua el lote se envejeció durante una hora adicional, se filtró
y se aclaró con 30/70 de IPA/Agua (0,15 volúmenes). El bromoácido
cristalizado se secó en el horno a +45ºC.
Etapa
3
El bromoácido de la etapa 2 se disolvió en
dimetilacetamida (solución 0,416M) y se añadió carbonato de cesio
(2,5 eq.) en una porción. A la pasta se añadió cloruro de
4-clorobencilo (2,5 eq.) en una porción y el lote
se calentó hasta 50ºC durante 20 horas. El lote se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se añadió hidróxido sódico 5N (4,00 eq.) en
5 minutos (la temperatura se elevó hasta +40ºC). La reacción se
envejeció a 50ºC durante aprox. 3 horas, se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se transfirió a un extractor L. La solución
se diluyó con isopropilacetato (IPAC, 2 volúmenes) y se enfrió
hasta +15ºC. La solución se acidificó con HCl 5N hasta un
pH\sim2. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
agua (2x2 volúmenes). La solución IPAc se concentró y se pasó a IPA
(0,8 volúmenes) para cristalizar el producto. Se añadió agua (8 l)
durante 2 horas y el lote se filtró, para dar el compuesto del
título. El lote se puede secar en el horno a +40ºC durante 24
horas.
Los compuestos usados en la presente invención
que funcionan como antagonistas selectivos de DP normalmente
demuestran una afinidad (K_{i}) por el DP que es al menos
aproximadamente 10 veces mayor (un valor de K_{i} numéricamente
inferior) que la afinidad (K_{i}) por los receptores CRTH2. Los
típicos antagonistas de DP usados en la presente invención son al
menos aproximadamente 10 veces más selectivos por el receptor DP que
por el receptor CRTH2. Más particularmente, el antagonista
selectivo del receptor DP es al menos aproximadamente 100 veces más
selectivo para el receptor DP que para el receptor CRTH2. Incluso
más particularmente, el compuesto antagonista selectivo de DP es al
menos aproximadamente 800-1000 veces más selectivo
para el receptor DP que para el receptor CRTH2, es decir, la
afinidad (K_{i}) por el receptor DP es 800-1000
veces mayor que la afinidad (K_{i}) por el receptor CRTH2.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
cuando un compuesto "modula de forma selectiva el receptor
DP", el compuesto se une y antagoniza al receptor DP a una
concentración que se puede conseguir a dosis terapéuticas, sin
modular sustancialmente el receptor CRTH2 a dichas concentraciones
terapéuticamente obtenibles.
En general, los antagonistas de DP usados en la
presente memoria descriptiva tienen una afinidad (K_{i}) por el
receptor CRTH2 de aproximadamente 0,5 micromolar o superior. Los
compuestos que tiene una afinidad de unión por CRTH2 de
aproximadamente 0,5 micromolar o superior, y una selectividad por el
receptor DP por encima del CRTH2 de al menos aproximadamente 10
veces son útiles para inhibir el efecto rubor observado cuando se
administra ácido nicotínico sin dichos antagonistas selectivos de
DP.
La afinidad y selectividad por el receptor de
los compuestos en DP y CRTH2 se determinó usando ensayos de unión a
radioligando tal y como se ha descrito en Abramovitz M, y col.
Biochem. Biophys. Acta (2000)1483: 285-293,
y Sawyer N, y col. Br. J. Pharmacol. (2002); 137:
1163-1172. Brevemente, se establecieron líneas
celulares estables que expresan individualmente los receptores DP y
CRTH2 humanos usando células renales embrionarias humanas (HEK)
293EBNA (antígeno nuclear del virus de Epstein Barr) (denominadas
líneas celulares HEK293E). Las fracciones de membrana preparadas a
partir de estas líneas celulares recombinantes se emplearon en
ensayos de unión al radioligando por competitividad en equilibrio
para determinar la afinidad y la selectividad de los compuestos por
los receptores DP y CRTH2.
Los ADNc de DP y CRTH2 correspondientes a las
secuencias de codificación de longitud completa se subclonaron en
los sitios adecuados del vector de expresión en mamíferos pCEP4
(Invitrogen) y se expresaron en células HEK293E. Las membranas se
prepararon mediante centrifugación diferencial (1000 x g durante 10
minutos, después 160.000 x g durante 30 minutos, todos a 4ºC) tras
la lisis de las células mediante cavitación con nitrógeno a 5.515
kPa durante 30 minutos en hielo en presencia de inhibidores de la
proteasa (AEBSF 2 mM, E-64 10 \muM, leupeptina
100 \muM y pepstatina 0,05 mg/ml). Los sedimentos de 160.000 x g
se resuspendieron en HEPES/KOH 10 mM (pH 7,4) que contienen EDTA 1
mM a aproximadamente de 5 a 10 mg/ml de proteína mediante
homogeneización en Dounce (Dounce A; 10 golpes), se congelaron en
nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC. Los ensayos de unión al
receptor se realizaron en un volumen de incubación final de 0,2 ml
en HEPES/KOH 10 mM (pH 7,4), que contiene EDTA 1 mM, MnCl_{2} 10
mM y [3H]PGD2 (200 Ci/mmol). La reacción se inició mediante
la adición de proteína de membrana (aproximadamente 30 \mug para
DP y 10 \mug para CRTH2) de la fracción obtenida con 160.000 x g.
Los ligandos se añadieron en dimetilsulfóxido (DMSO), que se mantuvo
constante a 1% (v/v) en todas las incubaciones. La unión
inespecífica se determinó en presencia de 10 \muM de PGD_{2} no
radiactivo. Las incubaciones se realizaron en un agitador
mini-orbital a temperatura ambiente durante 60
minutos. El ensayo de unión se terminó mediante filtración rápida a
través de un Unifiltro GF/C para 96 pocillos (Canberra Packard)
prehumedecido en un tampón de incubación de ensayo sin EDTA (a 4ºC)
usando un cosechador celular semiautomático de 96 pocillos Tomtec
Mach III. Los filtros se lavaron con de 3 a 4 ml del mismo tampón,
se secaron durante 90 minutos a 55ºC y la radioactividad residual
unida a los filtros individuales se determinó mediante contaje por
centelleo con la adición de 50 \mul de Ultima Gold F (Canberra
Packard) usando un contador 1450 MicroBeta (Wallac).
La unión específica máxima se definió como la
unión total menos la unión inespecífica en ausencia de un
competidor. La unión específica se determinó en cada concentración
del compuesto y se expresó en forma de un porcentaje de la unión
específica máxima. Las curvas de competición en equilibrio
sigmoideas se construyeron expresando el porcentaje de la unión
específica máxima como una función de la concentración del compuesto
problema y se analizaron mediante un paquete de software de diseño
individualizado empleando un prueba de ajuste en la curva de
mínimos cuadrados lo lineal simplex basada en una ecuación de cuatro
parámetros para determinar el punto de inflexión (PtIn). La
afinidad de unión del compuesto problema se determinó calculando la
constante de inhibición en equilibrio (K_{i}) a partir de la
ecuación Ki= PtIn/1+([radioligando]/K_{d}, en la que K_{d} es
la constante de disociación en equilibrio para la interacción
radioligando-receptor. Cuando no se pudo determinar
el PtIn se usó la CI_{50} (es decir, la concentración del
compuesto problema necesaria para inhibir el 50% de la unión
específica máxima).
\newpage
En general, los compuestos usados en la presente
invención demuestran una K_{i} para el receptor DP de
aproximadamente tan baja como aproximadamente 0,4 nM a tan elevada
como aproximadamente 16,3 nM. Asimismo, el compuesto usado en la
presente invención demuestran, en general, una K_{i} para el
receptor CRTH2 tan baja como de aproximadamente 180 nM a tan
elevada como aproximadamente 22.000 nM, o incluso mayor.
La potencia de los antagonistas selectivos de DP
descritos en la presente memoria descriptiva puede demostrarse
usando un modelo murino de rubor inducido por ácido nicotínico
humano midiendo el efecto inhibidor del rubor El flujo de sangre en
la oreja del ratón (una medida de la vasodilatación, un componente
predominante del rubor en seres humanos) se mide tras la
administración de ácido nicotínico a ratones que habían sido
pre-tratados con vehículo (como control) o un
antagonista de DP. Específicamente, en el estudio se usaron ratones
C57BL/6 machos (\sim25 g). En cada grupo problema se evaluaron
cinco ratones. Nembutal se diluyó con agua hasta una concentración
final de 5 mg/ml y se inyectó 0,3 ml/ratón por vía intraperitoneal.
Los antagonistas de DP se disolvieron en 5% de hidroxipropil
\beta-ciclodextrina a una concentración final de 5
mg/ml y los compuestos se administraron por vía intraperitoneal a
un volumen de 0,2 ml/ratón (\sim40 mpk). El ácido nicotínico se
disolvió en 5% de hidroxipropil
\beta-ciclodextrina a una concentración final de
12,5 mg/ml. La solución madre de ácido nicotínico se ajustó a un pH
7,4 con NaOH 2N y se inyectó 0,2 ml/ratón por vía subcutánea
((\sim100 mpk).
La perfusión de la piel de la oreja del ratón se
monitorizó con un aparato de obtención de imágenes de perfusión
Doppler con láser (PeriScan PIM II, Perimed, Suecia) cada 30
segundos durante 15 minutos, comenzando 5 minutos antes de la
administración de ácido nicotínico. Se calcularon los cambios en el
porcentaje en la perfusión media durante el periodo de 10 minutos
tras la administración de vehículo o de ácido nicotínico y se generó
para cada animal un gráfico del cambio porcentual en la perfusión
media frente al tiempo. A continuación se calculó el área bajo la
curva (AUC) de la perfusión media (%\Delta x min) a partir de cada
gráfico y los resultados se expresan en AUC media \pm SEM para
cada grupo.
El compuesto D suprimió la vasodilatación
inducida por PGD-2 en el ratón (Fig.1). Los
antagonistas de DP analizados suprimieron la vasodilatación
inducida por ácido nicotínico en el ratón; los datos para compuestos
seleccionados se proporcionan en las Figuras 2 y 3.
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica compuesta por
compuesto E, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable:
ácido nicotínico o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa en combinación con un
transportador farmacéuticamente
aceptable.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la
HMG-CoA reductasa se selecciona de lovastatina,
simvastatina, ácido abierto dihidroxi de simvastatina, pravastatina,
fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la
HMG-CoA reductasa es simvastatina.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación previa para usar en terapia.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el
tratamiento de la aterosclerosis, elevando los niveles séricos de
HDL, el tratamiento de la dislipidemia, reduciendo los niveles
séricos de VLDL o LDL, reduciendo los niveles séricos de
triglicéridos o reduciendo los niveles séricos de lipoproteína
(a).
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el
tratamiento de la aterosclerosis o la dislipidemia.
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