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KR20080081321A - Ｈ3 길항제/역 작용제 및 식욕 억제제의 조합물 - Google Patents

Ｈ3 길항제/역 작용제 및 식욕 억제제의 조합물 Download PDF

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KR20080081321A
KR20080081321A KR1020087017435A KR20087017435A KR20080081321A KR 20080081321 A KR20080081321 A KR 20080081321A KR 1020087017435 A KR1020087017435 A KR 1020087017435A KR 20087017435 A KR20087017435 A KR 20087017435A KR 20080081321 A KR20080081321 A KR 20080081321A
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
group
independently selected
alkoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020087017435A
Other languages
English (en)
Inventor
히크 마가렛트 반
조이스 제이. 화
마이클 피. 그라지아노
진 이. 라초윅츠
티모씨 제이. 코왈스키
엔리코 피. 벨트리
케빈 디. 맥코믹
마이클 와이. 벌린
로버트 지. 아슬라니안
Original Assignee
쉐링 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38110672&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080081321(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 쉐링 코포레이션 filed Critical 쉐링 코포레이션
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 H3 길항제/역 작용제; CB1 길항제/역 작용제, 시부트라민, 펜테르민 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕억제제; 임의의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 치료학적 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 약제 및 키트, 및 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여, 비만, 비만 관련 장애, 및 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
H3 길항제, 식욕 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 비만, 당뇨병

Description

Ｈ3 길항제/역 작용제 및 식욕 억제제의 조합물{COMBINATION OF AN H3 ANTAGONIST/INVERSE AGONIST AND AN APPETITE SUPPRESSANT}
본 발명은 하나 이상의 H3 길항제/역 작용제; CB1 길항제/역 작용제, 시부트라민, 펜테르민 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕 억제제; 및 임의의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 치료학적 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 약물 및 키트(kit), 및 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 비만, 비만 관련 질병 및 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
히스타민 수용체, H1, H2, H3, 및 H4는 약리학적 거동에 의해 특징되어져 왔다. H1 수용체는 통상적인 항히스타민에 의해 길항된 반응을 매개하는 수용체이다. 예를들어, H1 수용체는 사람 및 다른 포유동물의 회장, 피부, 및 기관지 평활근에서 존재한다. 가장 우월한 H2 수용체-매개된 반응은 포유동물에서 위산의 분비 및 고립된 포유동물 심방에서 변시성 효과이다. H4 수용체는 호산구 및 비만세포에 주로 표현되고 두 가지 세포 유형의 화학 주성에 포함되는 것으로 나타난다.
말초에서, H3 수용체 부위는 교감 신경상에 발견되며, 이들은 교감 신경 전달을 조절하며, 교감 신경계의 조절 하에 다양한 말단 기관 반응을 약화시킨다. 구체적으로, 히스타민에 의한 H3 수용체 활성화는 혈관 확장을 일으키는 저항 및 용량 혈관으로 노르에피네프린 유출을 감소시킨다. 게다가, 설치류에서, 말초 H3 수용체는 갈색 지방 조직으로 표현되고, 이는 열발생 조절에 포함될 수 있는 것을 시사한다.
H3 수용체는 또한 CNS에서 존재한다. H3 수용체 발현은 사람 및 동물 뇌의 대뇌 피질, 해마 형체, 시상 하부 및 다른 부분에서 관찰된다. H3 수용체는 자가 수용체로서 기능하는 히스타민 뉴런 상에 표현되고, 뉴런 상에 이종수용체(heteroreceptor)로서 기능하는 다른 신경전달물질 시스템에 포함된다. 두 경우 모두, H3 수용체 활성화는 신경전달물질 방출에 있어서 시냅스전 억제를 유발한다. 히스타민 뉴런에 대한 특정한 경우에, H3 수용체는 시상하부 히스타민 톤(tone)의 조절과 연관되며, 교대로 사람 뇌(참조: Leurs 등., Nature Reviews , Drug Discovery , 4 ,(2005), 107)에서 수면, 음식 섭취 및 인지 과정의 조절과 연관되어 왔다.
또한, 히스타민이 사람 뇌[참조: Life Sciences, 72, (2002), 409-414)]에서 인식 및 기억 과정을 조절하는 것을 포함하는 문헌이 공지되고 기재되어 있다. 결과적으로, 중추 H3 수용체를 통해 히스타민 뇌 기능의 간접적인 조절이 이 과정들을 조절하는 수단이 될 수 있다. H3 수용체 리간드의 다른 분류가 기재되어 있고, 신경계 및 정신계 질환에 대한 이들의 용도는 미국 특허 제20040224953호, WO 제2004089373호, WO 제2004101546호에 제안되어 있다. H3 수용체 길항제는 인지 결핍 질환이 특정 질환, 특히 ADHD, 정신분열증 및 알츠하이머병의 통합 부분인 다양한 신경 정신 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.
이미다졸 H3 수용체 길항제는 당해 분야에서 잘 공지되어 있다. 최근에는, 비-이미다졸 H3 수용체 길항제가 미국 특허 제6,720,328호 및 제6,849,621호에 기재되어 있고, 미국 특허원 제2004/0097483호, 제2004/0048843호 및 제2004/0019099호에 기재되어 있다.
미국 특허 제5,869,479호는 하나 이상의 히스타민 H1 수용체 길항제 및 하나 이상의 히스타민 H3 수용체 길항제의 조합을 사용하여 알레르기 비염의 증상을 치료하는 조성물을 기술하고 있다.
WO 제95/14007호는 이미다졸 유형의 H3 수용체 길항제를 기술하고 있다.
WO 제99/24405호는 이미다졸 유형의 H3 수용체 리간드를 기술하고 있다.
US 제5,869,479호는 하나 이상의 히스타민 H1 수용체 길항제 및 하나 이상의 히스타민 H3 수용체 길항제의 조합을 사용하여 알레르기 비염의 증상을 치료하는 조성물을 기술하고 있다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 및 레수바스타틴과 같은 스타틴 계열의 약물은 심장 동맥 및 목동맥 내 죽상경화 병변의 진행을 지연시킨다. 심바스타틴, 아토르바스타틴 및 프라바스타틴은 또한 환자에서 고콜레스테롤혈증 및/또는 죽상경화성 심장질환(CHD)의 위험을 감소시키는 것으로 나타난다.
심바스타틴은 전 세계적으로 시판되고 있으며, 미국에서 조코(ZOCOR®)라는 상표명으로 판매된다. 이를 제조하는 방법이 다른 특허 및 문헌들 중에서 미국 특허 제4,444,784호, 제4,916,239호 및 제4,820,850호에 기재되어 있다.
CB1 수용체는 뇌에서 가장 풍부한 신경조정성(neuromodulatory) 수용체의 하나로, 해마, 피질, 소뇌, 및 바닥 핵[예: 윌슨(Wilson) 등, Science, 2002, vol. 296, 678-682]에서 다량으로 발현된다. 선택적 CB1 수용체 길항제, 예를 들어, 리모나반트와 같은 피라졸 유도체는 다양한 상태, 예를 들어 비만 및 대사 증후군(Bensaid 등, Molecular Pharmacology, 2003 vol. 63, no. 4, pp. 908-914; Trillou 등, Am . J. Physiol . Regul . Integr . Comp . Physiol. 2002 vol. 284, R345-R353; Kirkham, Am . J. Physiol . Regul . Integr . Comp . Physiol. 2002 vol. 284, R343-R344; Sanofi-Aventis Publication, Bear Sterans Conference, New York, 2004년 9월 14일; Nicole Cranois and Jean-Marc Podvin, Sanofi-Synthelabo, 미국 대학 심장학 연례 회의, 뉴올리언즈에서 2004년 3월 9일 RIO-LIPIDS AND STRATUS-US 연구 결과를 보고하는 보도 발표), 신경염증 질환(예: Adam 등, Expert Opin . Ther . Patents, 2002, vol. 12, no. 10, 1475-1489), 인지 장애, 정신병, 중독, 위장관 장애(예: Lange 등, J. Med . Chem. 2004, vol. 47, 627-643) 및 심장혈관 상태(예: Porter 등, Phamcology and Therapeutics, 2001 vol. 90, 45-60)를 치료하는데 사용될 수 있다.
최근에는, CB1 수용체 길항제(예: 리모나반트)를 가진 대상체의 치료는 혈청 고밀도 지질단백 콜레스테롤(HDL-C) 단계를 증가시킬 수 있고, 환자에서 허리 둘레 및 트리글리세라이드 수준을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다(Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, New York, September 14, 2004, 페이지 19-24).
시부트라민은 음식 섭취를 감소시키고(예: Halford 등, British Journal of Pharmacology 1994, 114: Proc Suppl(387P); Stricker-Krongrad 등, International Journal of Obesity 1995, 19: Suppl 2(145)), 산소 소비 및 심부 체온을 증가시키는 것(Connoley 등, British Journal of Pharmacology 1994, 114: Proc Suppl(388P))으로 밝혀졌다.
펜테르민은 비만을 치료하는데 사용되는 식욕 억제제이다(예: D. Craddock, Drugs 1976; 11:378).
WO 제2004/110368호는 항-비만 제제 및 항-고혈압제의 조합물(combination)을 포함하는 고혈압의 치료를 위한 조합 요법을 기재한다.
WO 제2005/000217호는 항-비만 제제 및 항-지질장애 제제의 조합물의 투여를 포함하는 지질장애의 치료를 위한 조합 요법을 기재한다.
WO 제2004/110375호는 항-비만 제제 및 항-당뇨병제의 조합물의 투여를 포함하는 당뇨병의 치료를 위한 조합 요법을 기재한다.
미국 특허 제2004/0122033호는 식욕 억제제 및/또는 기초대사율 증강제 및/또는 영양분 흡수 억제제의 조합물의 투여를 포함하는 비만의 치료를 위한 조합물 요법을 기재한다. 미국 특허 제2004/0229844호는 니코틴산 또는 다른 니코틴산 수용체 작용제 및 DP 수용체 길항제의 조합물의 투여를 포함하는 죽상동맥경화증을 치료하는 조합 요법을 기재한다.
그러나, 상기 특허, 공개된 특허 명세서 또는 문헌의 어느 것도 CB1 길항제(예: 리모나반트), 시부트라민, 펜테르민 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식욕 억제제를 가진 H3 길항제/역 작용제의 조합을 상세히 기재하고 있지 않다.
미국 특허 제6,437,147호, 제6,756,384호 및 제2003/0135056호는 시부트라민, 펜테르민, 토피라메이트, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴을 포함하는 식욕 조절제 또는 항비만제를 가진 H3 수용체에 결합하는 이미다조 헤테로사이클릭 화합물의 조합물을 기재한다. 그러나, H3 수용체에 결합하는 미국 특허 제6,437,147호, 제6,756,384호, 및 제2003/0135056호의 화합물은 본 발명의 화학식(I) 내지 화학식(VI)의 H3 길항제/역 작용제와 상이하다.
미국 특허 제6,673,829호 및 제2003/0130253호는 시부트라민, 펜테르민, 토피라메이트, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴을 포함하는 식욕 조절제 또는 항비만제를 가진 H3 수용체에 결합하는 아미노아제티딘, 피롤리딘, 및 피페리딘 유도체의 조합물을 기재한다. 그러나, H3 수용체에 결합하는 미국 특허 제6,673,829호 및 제2003/0130253호의 화합물은 본 발명의 화학식(I) 내지 화학식(VI)의 H3 길항제/역 작용제와 상이하다.
미국 특허 제6,417,218호 및 제2002/0058659호는 시부트라민, 펜테르민, 토피라메이트, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴을 포함하는 식욕 조절제 또는 항비만제를 가진 H3 수용체에 결합하는 이미다졸 화합물의 조합물을 기재한다. 그러나, H3 수용체에 결합하는 미국 특허 제6,417,218호 및 제2002/0058659호의 화합물은 본 발명의 화학식(I) 내지 화학식(VI)의 H3 길항제/역 작용제와 상이하다.
미국 특허 제2004/0248938호 및 제2003/0186963호는 시부트라민, 펜테르민, 토피라메이트, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴을 포함하는 식욕 조절제 또는 항비만제를 가진 H3 수용체에 결합하는 치환된 피페리딘의 조합물을 기재한다. 그러나, H3 수용체에 결합하는 미국 특허 제2004/0248938호 및 제2003/0186963호의 화합물은 본 발명의 화학식(I) 내지 화학식(VI)의 H3 길항제/역 작용제와 상이하다.
본 발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식(I) 내지 화학식(VIII)(본원에서 정의된 것과 같음)의 H3 길항제/역 작용제를 포함하는 하나 이상의 기초대사율 증강제와 조합하여, CB1 길항제/역 작용제(예: 리모나반트), 시부트라민, 펜테르민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I) 내지 화학식(VIII)(본원에서 정의된 것과 같음)의 H3 길항제/역 작용제를 포함하는 하나 이상의 기초대사율 증강제와 조합하여, CB1 길항제/역 작용제(예: 리모나반트), 시부트라민, 펜테르민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕 억제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 H3 길항제/역 작용제를 포함하는 하나 이상의 기초대사율 증강제와 조합하여, CB1 길항제/역 작용제(예: 리모나반트), 시부트라민, 펜테르민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕 억제제, 및 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 비만 또는 비만-관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 화학식(I) 내지 화학식(VIII)(본원에서 정의된 것과 같음)의 H3 길항제/역 작용제를 포함하는 하나 이상의 기초대사율 증강제와 조합하여, CB1 길항제/역 작용제(예: 리모나반트), 시부트라민, 펜테르민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕 억제제를 포함하는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 비만 또는 비만-관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 H3 길항제/역 작용제를 포함하는 하나 이상의 기초대사율 증강제와 조합하여, CB1 길항제/역 작용제(예: 리모나반트), 시부트라민, 펜테르민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕 억제제, 및 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
상기 사용한 것처럼, 본원 기술 전반에 걸쳐, 다음 용어들은 달리 언급하지 않는 한, 다음의 의미를 가지는 것으로 이해되어야한다:
"환자"는 사람 또는 비-사람 포유동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 사람이다. 다른 양태에서, 환자는 비-사람 포유동물로, 원숭이, 개, 개코원숭이, 붉은털원숭이, 생쥐, 쥐, 말, 고양이 또는 토끼를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 양태에서, 환자는 반려동물로, 개, 고양이, 토끼, 말 또는 흰족제비를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 양태에서, 환자는 개이다. 다른 양태에서, 환자는 고양이이다.
"알킬"은 쇄 내에 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 다른 양태에서, 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 각 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬)-, -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득된 2작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-), 프로필렌(즉, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH)3-, -CH(CH3)CH2- 또는 -CH(CH2CH3)-), 부틸렌(즉, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- 등)을 포함한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 그룹을 의미한다.
"알케닐"은 쇄 내에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 다른 양태에서, 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 용어 "치환된 알케닐"은 알케닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 각 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시, 및 -S-(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐(즉, 알킬), n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데시닐을 포함한다.
"알케닐렌"은 상기 정의한 알케닐 그룹으로부터 수소를 제거하여 수득된 2작용성 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 비-제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, 및 -CH=CHCH2를 포함한다.
"알키닐"은 쇄 내에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 다른 양태에서, 쇄 내에 약 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 각 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"알키닐렌"은 상기 정의된 알키닐 그룹으로부터 수소를 제거하여 수득된 2작용성 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 비-제한적 예는 -C≡C-, 및 -CH2C≡C-를 포함한다.
"아릴"은 약 6개 내지 약 14개의 탄소 원자, 및 다른 양태에서, 약 6개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는, 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 상기 아릴 그룹은 본원에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"와 함께 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5개 내지 약 14개의 환 원자, 및 다른 양태에서, 약 5개 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하고, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. "헤테로아릴"은 본원에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 나타나는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드에 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈을 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥신돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 노르보르네닐, 아다만테닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬렌"은 상기 정의된 사이클로알킬 그룹으로부터 수소 원자의 제거에 의해 수득된 2작용성 그룹을 의미한다. 사이클로알킬렌의 비-제한적 예는
Figure 112008051412544-PCT00001
포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 및 브롬이다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들어, 환 시스템상의 이용가능한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-아릴, 알킬아릴, 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴-알케닐렌-, 헤테로아릴-알키닐렌-, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴-알콕시-, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴-알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-알킬티오, 헤테로아릴-알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아릴-알킬렌-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상 두 개의 인접한 탄소 원자(각 탄소 상 하나의 수소) 위에 두 개의 이용가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이 잔기들의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- , 및 다음 예와 같이 잔기를 형성하는 것 등이다:
Figure 112008051412544-PCT00002
.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 약 3개 내지 약 10개 환 탄소, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개 환 탄소를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하고, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템 내 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 헤테로사이클릴은 완전 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같이, "헤테로아릴"로 명명된다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사, 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴 환 내 어떠한 -NH라도, 예를 들어, 보호된 -N(Boc), -N(CBn), -N(Tos) 그룹 등과 같이 존재할 수 있고; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 고려되어진다. 헤테로사이클릴은 본원에서 정의된 바와 같고, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드, 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화시킬 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 포화 헤테로사이클릴, 예를 들어, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 예를 들어, 티아졸리닐 등을 포함한다.
본 발명의 환 시스템을 포함하는 헤테로-원자에서, N, O, 또는 S에 인접한 탄소 원자 상 하이드록실 그룹이 없을 뿐만 아니라, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에 N 또는 S 그룹이 없음을 주목해야 한다. 그러므로 예를 들어,
Figure 112008051412544-PCT00003
환에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접적으로 부착된 -OH는 없다.
"알키닐알킬"은 알키닐 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함할 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파길메틸을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함할 수 있다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"하이드록실알킬"은 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬-그룹을 의미한다. 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함할 수 있다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 다양한 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 또는 사이클로알킬-C(O)-그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 아실은 저급 알킬을 포함할 수 있다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-C(O)-그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-O-그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴-알킬옥시"(또는 아릴알콕시)는 아릴-알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 아릴-알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-S-그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-S-그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴-알킬티오"(또는 아릴알킬티오)는 아릴-알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬-S-그룹을 의미한다. 적합한 아릴-알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-C(O)-그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)-그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴알콕시카보닐"은 아릴-알킬-O-C(O)-그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)-그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)-그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지정된 그룹으로부터 선택과 함께 대체됨을 의미하고, 여기서 지정된 원자의 정상 원자가는 존재하는 상황 하에 초과되지 않고, 치환이 안정한 화합물 내로 수득된다. 치환체 및/또는 변형의 조합물은 단지 이러한 조합물이 안정한 화합물로 수득되는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리, 및 유효한 치료학적 제제로 형성하기 위해 충분히 강한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기를 가진 임의 치환체를 의미한다. 임의 치환된 잔기는 하나 이상의 치환체와 함께 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급 또는 이의 조합물로부터 분리된 이후 상기 화합물의 물리적 상태를 언급한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 분리된 및 정제된 형태"는 정제 과정 또는 본원에 기술된 또는 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 알려진 과정들로부터 본원에 기재된 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 표준 분석 기술에 의해 특징지워질 수 있는 충분한 순도에서 수득된 이후 상기 화합물의 물리적 상태를 언급한다.
용어 "기초대사율 증강제"는 에너지 소비를 증진시키는 화합물을 언급한다.
또한 본원에서 명세서, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 가진 어떠한 탄소뿐만 아니라 헤테로탄소는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자를 가지는 것으로 간주함을 명심해야한다.
화합물 내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명된 경우, 이는 상기 화합물이 반응을 할 때, 상기 그룹이 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부작용을 방지하는 변형된 형태인 것을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 보통의 숙련가 뿐만 아니라 표준 서적(예: T.W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York)과 같은 참조문헌에 의해 인식될 것이다.
특정 변화(예: 아릴, 헤테로사이클, R1 등)가 특정 구성 요소 또는 화학식 I에서 한 차례 이상 발생하는 경우, 각 발생에 대한 정의는 매 다른 경우의 정의에 대해 독립적이다.
본원에서 사용된 것처럼, 용어 "조성물"은 특정 양에서 특정 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정 양에서 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 프로드럭에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 의해 제공된다. 용어 "프로드럭"은 화학식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 수득하기 위한 생체 내 전환된 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 상기 전환은 예를 들어, 혈액 내 가수분해를 통한 것과 같은 다양한 메카니즘(예: 대사공정 또는 화학공정)에 의해 발생할 수 있다. 프로드럭의 사용에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들어, 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 카복실산 작용 그룹을 포함하는 경우, 프로드럭은 산 그룹의 수소원자를 특정한 그룹[예를 들어, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카녹실옥시메틸, 1-(알카노일옥시)에틸, 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹]으로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 알콜 작용 그룹을 포함하는 경우, 프로드럭은 예를 들어, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹을 가진 알콜 그룹의 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있고, 여기서, 각 α-아미노아실 그룹은 자연적으로 발생한 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태에서 하이드록실 그룹의 제거로부터 야기된 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다.
식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아민 작용 그룹을 포함하는 경우, 프로드럭은 예를 들어, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐, 여기서 R 및 R'는 각각 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질에 독립적이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α- 아미노아실 또는 천연 α- 아미노아실, -C(OH)C(O)OY1이고, 여기서 Y1은 H, (C-C6)알킬, 벤질, -C(OY2)Y3 이고, Y2는 (C1-C4)알킬이며, Y3는 (C1-C6)알킬, 카복시 (C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬), -C(Y4)Y5이고, 여기서 Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 그룹을 가진 아민 그룹에서 수소 원자를 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올 등을 가진 용매화된 형태, 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 가진 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 포함되는 경우, 용매화물은 유리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 유리시킬 수 있는 용매화물 모두를 망라한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조가 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[참조: M. Caira 등, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만아니라 물로부터 항진균제 플루코나졸의 용매화물의 제조가 기술되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder 등, AAPS PharmSciTech ., 5(1), 아티클 12 (2004); 및 A. L. Bingham 등, Chem . Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적, 비-제한적 공정은 주변의 온도 이상에서 바람직한 용매화물(유기 또는 물 또는 이의 혼합물)의 바람직한 양에서 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 비율에서 용액을 냉각시킨 이후에 표준 방법에 의해 분리하는 공정을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정 내 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.
본원에서 사용된 용어 "비만"은 과체중 및 25 이상의 신체 질량 지수(BMI)를 가지는 환자로 언급된다. 다른 양태에서, 비만 환자는 25 이상의 BMI를 가진다. 다른 양태에서, 비만 환자는 25 내지 30의 BMI를 가진다. 또 다른 양태에서, 비만 환자는 30 초과의 BMI를 가진다. 여전히 다른 양태에서, 비만 환자는 40 초과의 BMI를 가진다.
본원에서 사용된 용어 "비만-관련 질병"은 25 이상의 BMI를 가지는 환자로부터 기인된 질병을 나타낸다. 비만-관련 질병의 비-제한적 예는 부종, 숨참, 수면무호흡, 피부 질환 및 고혈압을 포함한다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 아래 언급된 상태 또는 질병을 억제하고, 따라서 바람직한 치료학적, 개선적인, 억제 또는 방지 효과를 생산하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 또한 본 발명의 범위 내 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 식욕 억제제 또는 기초대사율 증강제에 대한 언급은 달리 나타내지 않은 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 간주된다. 본원에서 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 알칼리 염을 나타낸다. 게다가, 본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 피리딘 또는 이미다졸 등과 같은 제한되지 않은 염기성 잔기, 카복실산 등과 같은 제한되지 않은 산성 잔기 모두를 포함하는 경우, 양쪽성 이온("내부염")은 본원에서 사용된 용어 "염(들)" 내 형성될 수 있고 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비-독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 선호되며, 다른 염들도 또한 유용하다. 본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 염은 형성될 수 있는데, 예를 들어, 본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 수성 배지에서 또는 염이 침전되는 배지와 같은 배지에서 등량과 같은 산 또는 염기의 양과 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가염의 예는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로 또한 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 고려되는 산은 예를 들어, 문헌[참조: P. Stahl 등, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts . Properties , Selection and Use . (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 등, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; 앤더슨 등, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (워싱턴 D.C 내 Food & Drug Administration)및 이의 웹사이트상]에서 토의되었다. 이러한 기재들은 이의 참고문헌에 의해 본원에 삽입되었다.
염기성 염의 예는 암모늄 염, 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들어, 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 기타와 같은 제제를 4급화할 수 있다.
모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 대응하는 화합물의 유리 형태에 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서 에스테르 그룹화의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페녹시메틸), 아릴(예를 들어, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시 또는 아미노와 임의로 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들어, (C1-C20) 알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디-(C6-C24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화 될 수 있다.
본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 비대칭성 또는 키랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 모든 입체이성질체 형태, 뿐만 아니라 이의 혼합물은, 라세미 혼합물을 포함하여(본 발명의 혼합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 화합물의 프로드럭 뿐만 아니라 프로드럭의 염, 용매화물 및 에스테르를 포함함), 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체, 뿐만 아니라 거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소의 부재에서도 존재할 수 있음), 회전이성질체(rotamer) 형태, 회전장애이성질체(atropisomer)(예: 치환된 비아릴), 및 부분입체이성질체 형태를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 이중 결합 또는 융합된 환을 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 모두, 뿐만 아니라 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 각각의 입체이성질체는 예를 들어, 다른 이성질체와 실질적으로 유리되거나, 또는 예를 들어, 라세메이트로서 또는 기타와 함께, 또는 기타 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체, 라세메이트 또는 프로드럭의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭에 동등하게 적용하는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 물리 화학적 차이점에 기초하여 각각의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예: 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 염화물과 같은 키랄 보조물)과 반응하여 거울상 이성질체성 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하며, 각각의 부분입체이성질체를 대응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예: 가수분해) 함으로써 분리시킬 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HLPC 칼럼의 사용에 의해 분리시킬 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함하지만, 천연에서 흔히 발견된 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물(예: 3H 및 14H로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출성의 용이성으로 특히 바람직하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 중 동위원소를 사용한 치환은 더 나은 대사적 안정성(예: 생체 내 증가된 반감기 또는 감소된 투약 조건)으로부터 수득되는 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 특정 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 본원에서 비-동위원소 표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 아래 반응식 및/또는 실시예에서 기재된 것과 유사한 다음의 공정에 의해 일반적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 다형체 형태, 및 본 발명의 식욕 억제제 또는 기초대사율 증강제의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭의 다형체 형태는 본 발명에서 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적 조성물"은 또한 약제학적으로 불활성 부형제와 함께 하나 이상(예: 2개)의 약제학적 활성 제제, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 본원에서 기재된 추가 제제의 목록으로부터 선택된 추가 제제로 이루어진 각각의 용량 단위 및 벌크 조성물 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 용량 단위는 앞서 말한 "하나 이상의 약제학적 활성 제제"의 고정량을 포함할 수 있다. 벌크 조성물은 각각의 용량 단위로 아직 형성되지 않은 물질이다. 설명적인 용량 단위는 정제, 알약 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하여 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 앞서 언급한 벌크 조성물 및 각각의 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르는 비만 또는 비만 관련 질병을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 식욕 억제제, 기초대사율 증강제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르는 특정 적합한 형태로, 예를 들어, 표준 약제학적 실시에 따라, 약제학적 조성물 중의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여, 또는 단독으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르는 정맥 내, 근육 내, 복막 내, 피하 내, 직장, 또는 투여의 국소 경로를 포함하여, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 식욕 억제제 또는 기초대사율 증강제를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 호변이성질체는 경구 투여, 예를 들어, 정제, 트로키제(troche), 캅셀제, 로젠지제(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르제(elixir)와 같은 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 경구 조성물은 통상적인 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또한 감미제, 풍미제, 착색제, 및 보존제를 포함할 수 있다.
환자에게 투여되는 본 발명의 식욕 억제제 또는 기초대사율 증강제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체의 양은 환자의 연령, 체중, 및 반응 뿐만 아니라, 치료할 상태의 중증도를 기초로 하여 주치의에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여되는 본 발명의 식욕 억제제 또는 기초대사율 증강제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성질체의 양은 하루 당 체중 약 0.1mg/kg 내지 약 60mg/kg의 범위로, 바람직하게는 약 0.5mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 니코틴산 작용제 길항제와 조합에서 유용한 HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물의 비-제한적 예는 로바스타틴(예: Merck & Co.로부터 입수가능한 MEVACOR®), 심바스타틴(예: Merck & Co.로부터 입수가능한 ZOCOR®), 프라바스타틴(예: Bristol Meyers Squibb로부터 입수가능한 PRAVACHOL®), 아토르바스타틴(예: Pfizer로부터 입수가능한 LIPITOR®), 아토르바스타틴, 플루바스사틴(예: Novartis로부터 입수가능한 LESCOL®), 세리바스타틴, CI-981, 리바스타틴(나트륨 7-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드록시-6-헵타노에이트), 로수바스타틴 칼슘(rosubastatin calcium: AstraZeneca Pharmaceuticals로부터 입수가능한 CRESTOR®), 피타바스타틴(예: 일본의 Negma Kowa의 NK-104)이다.
H3 수용체는 설치류의 열발생 조절 및 사람의 음식 섭취 행동과 관련되어 왔다. 다양한 H3 길항제/역 작용제는 히스타민 작용을 조절하는데 유용한 것으로 기재되어 있고, 이로 인해 비만 및 비만-관련 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. H3 수용체 길항제/역 작용제는 미국 특허 제2002/183309호, 제2002/177589호, 제2002/111340호, 제2004/0122033호, 제2003/0186963호, 제2003/0130253호, 제2004/0248938호, 제2002/0058659호, 제2003/0135056호, 제2003/134835호, 제2003/153548호, 제2004/0019099호, 제2004/0097483호, 제2004/0048843호, 제2004/087573호, 제2004/092521호, 제2004/214856호, 제2004/248899호, 제2004/224953호, 제2004/224952호, 제2005/222151호, 제2005/222129호, 제2005/182045호, 제2005/171181호, 제6,620,839호, 제6,515,013호, 제6,559,140호, 제6,316,475호, 제6,166,060호, 제6,448,282호, 제6,008,240호, 제5,652,258호, 제6,417,218호, 제6,673,829호, 제6,756,384호, 제6,437,147호, 제6,720,328호, 제5,869,479호, 제6,849,621호, 제6,908,929호, 제6,908,926호, 제6,906,060호, 제6,884,809호, 제6,884,803호, 제6,878,736호, 제6,638,967호, 제6,610,721호, 제6,528,522호, 제6,518,287호, 제6,506,756호, 제6,489,337호, 제6,436,939, 제6,448,282호, 제6,407,132호, 제6,355,665호, 제6,248,765호, 제6,133,291호, 제6,103,735호, 제6,080,871호, 제5,932,596호, 제5,929,089호, 제5,837,718호, 제5,821,259호, 제5,807,872호, 제5,639,775호, 제5,708,171호, 제5,578,616호, 제5,990,147호, 제6,906,081호, WO 제95/14007호, WO 제99/24405호(각각은 본원에서 참고문헌으로 삽입됨)에 기재되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 일반적으로 기재된 H3 수용체 길항제/역 작용제(즉, 본원에 기재된 화학식(I) 내지 화학식(VIII)에 따른 화합물) 또는 미국 특허 제6,720,328호, 제6,849,621호, 제2004/0019099호, 제2004/0097483호, 제2004/0048843호, 또는 제2005/0113383호(각각은 본원에서 참고문헌으로 삽입됨)에 상세하게 예시된 H3 수용체 길항제/역 작용제인 하나 이상의 기초대사율 증강제; 및 CB1 길항제(예: 리모나반트), 펜테르민, 시부트라민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 H3 수용체 길항제/역 작용제; CB1 길항제(예: 리모나반트), 펜테르민, 시부트라민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 식욕 억제제; 및 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 H3 수용체 길항제/역 작용제 및 하나 이상의 항-당뇨병 제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 당뇨병을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
당뇨병에는 두 가지의 주요 형태가 존재한다: 유형 I 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병 또는 IDDM으로 또한 불리워짐) 및 유형 II 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병 또는 NIDDM). 하나의 양태에서, 상기 조성물은 유형 I 당뇨병을 치료하는데 유용하다. 다른 양태에서, 상기 조성물은 유형 II 당뇨병을 치료하는데 유용하다.
당뇨병을 치료하는 본 발명의 방법에 유용한 항-당뇨병 제제의 예는 설포닐우레아, 인슐린 민감제(예: PPAR 길항제, DPPIV 억제제, PTP-1B 억제제 및 글루코키나제 활성화제), α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 간 글루코스 배출 저하용 화합물, 항-비만제, 항고혈압제, 메글리티나이드, 인슐린 및 인슐린-함유 조성물을 포함한다.
하나의 양태에서, 항-당뇨병 제제는 인슐린 민감제 또는 설포닐우레아다.
설포닐우레아의 비-제한적 예는 글리피자이드, 톨부타미드, 글리부라이드, 글리메피라이드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 글리아밀라이드, 글리클라자이드, 글리벤클라미드 및 톨라자미드를 포함한다. 인슐린 민감제는 위에서 자세하게 기재된 PPAR-γ 작용제, 바람직하게는 트로글리타존, 로지글리타존, 피오글리타존 및 엔글리타존; 메트포르민 및 펜포르민 등과 같은 비구아니딘; 시타글립틴, 삭사글립틴, 데나글립틴 및 빌다글립틴과 같은 DPPIV 억제제; PTP-1B 억제제; 및 글루코키나제 활성화제를 포함한다. 유형 II 당뇨병을 치료하는데 유용할 수 있는 α-글루코시다제 억제제는 미글리톨, 아카르보스, 및 보글리보스를 포함한다. 간 글루코스 배출을 낮추는 화합물은 글루코파지 및 글루코파지 XR을 포함한다. 인슐린 분비촉진제는 GLP-1, 엑센딘, GIP, 세크레틴, 글리피자이드, 클로르프로파미드, 나테글리나이드, 메글리티나이드, 글리벤클라미드, 레파글리나이드 및 글리메피라이드와 같은 설포닐우레아 및 비-설포닐우레아 약물을 포함한다. 인슐린은 인슐린의 지속성 및 속효성 형태를 포함하여, 인슐린의 모든 제형을 포함한다.
당뇨병을 치료하는 본 발명의 방법에 유용한 항-비만제의 비-제한적 예는 리모나반트와 같은 CB1 길항제 또는 역 작용제, 뉴로펩타이드 Y 길항제, MCR4 작용제, MCH 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역 작용제, 렙틴, 시부트라민과 같은 식욕 억제제, 및 제니칼과 같은 리파아제 억제제를 포함한다.
당뇨병을 치료하는 본 발명의 방법에 유용한 항고혈압제의 비-제한적 예는 β-차단제 및 칼슘 채널 차단제(예: 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로피딘, 및 마이베프라딜), ACE 억제제(예: 캡토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 스피라프릴, 세라노프릴, 제페노프릴, 포시노프릴, 실라조프릴, 및 퀴나프릴), AT-1 수용체 길항제(예: 로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄), 레닌 억제제 및 엔도텔린 수용체 길항제(예: 시탁스센탄)을 포함한다.
당뇨병을 치료하는 본 발명의 방법에 유용한 메글리티나이드의 비-제한적 예는 레파글리나이드 및 나테글리나이드를 포함한다.
인슐린 민감제의 비-제한적 예는 메트포르민 및 티아졸리디네디온과 같은 비구아나이드를 포함한다.
하나의 양태에서, 인슐린 민감제는 티아졸리디네디온이다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 사용하기에 적합한 전분 및 특정 당의 분해를 지연하거나 또는 막는 항당뇨병제의 비-제한적 예는 알파-글루코시다제 억제제 및 인슐린 생산을 증가시키는 특정 펩타이드를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제는 섭취된 탄수화물의 소화를 지연시킴으로써 신체가 혈당을 낮추도록 돕고, 이로 인해 식후 혈중 글루코스 농도가 더 적게 상승되도록 한다. 적합한 알파-글루코시다제 억제제의 비-제한적 예는 아카르보스; 미글리톨; 카미글리보스; (본원에 참고문헌으로 삽입된) WO 제01/47523호에 기재된 특정 폴리아민; 보글리보스를 포함한다. 인슐린 생산을 증가시키는 적합한 펩타이드의 비-제한적 예는 아밀린타이드(아밀린으로부터 CAS Reg. No. 122384-88-7), 프람린타이드, 엑센딘, WO 제00/07617호(본원에 참고문헌으로 삽입됨)에 기재된 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)효능제적 활성을 가지는 특정 화합물을 포함한다.
경구 투여가능한 인슐린 및 인슐린 함유 조성물의 비-제한적 예는 Autoimmune으로부터의 AL-401, 및 미국 특허 제4,579,730호; 제4,849,405호; 제4,963,526호; 제5,642,868호; 제5,763,396호; 제5,824,638호; 제5,843,866호; 제6,153,632호; 제6,191,105호 및 국제 공보 WO 제85/05029호(각각은 본원에 참고문헌으로 삽입됨)에 기재된 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 하나 이상의 H3 수용체 길항제/역 작용제 및 하나 이상의 항-당뇨병제를 포함하는 상기 조성물은 비만 또는 비만-관련 질병을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
비만 또는 비만-관련 질병을 치료하는 본 발명의 방법에서 유용한 항-당뇨병제는 본원에서 위에서 나열된 항-당뇨병제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조합 요법에서, 하나 이상의 H3 길항제/역 작용제 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 특정 순서로 동시에(같은 시간에, 단일 용량 형태로 또는 개별 용량 형태로) 또는 순차적으로(복용 기간에 걸쳐 하나씩 차례로 등) 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제6,720,328호에 기재된 바와 같은 화학식(I)에 따른 구조식을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00004
화학식(I)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008051412544-PCT00006
Figure 112008051412544-PCT00008
Figure 112008051412544-PCT00009
Figure 112008051412544-PCT00010
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Figure 112008051412544-PCT00012
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Figure 112008051412544-PCT00018
Figure 112008051412544-PCT00019
Figure 112008051412544-PCT00020
Figure 112008051412544-PCT00021
하나의 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제6,849,621호 및 제2005/0113383호에 기재된 바와 같은 화학식(II)에 따르는 구조식을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00022
화학식(II)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008051412544-PCT00023
Figure 112008051412544-PCT00024
Figure 112008051412544-PCT00025
Figure 112008051412544-PCT00026
Figure 112008051412544-PCT00027
Figure 112008051412544-PCT00028
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Figure 112008051412544-PCT00030
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Figure 112008051412544-PCT00032
Figure 112008051412544-PCT00033
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Figure 112008051412544-PCT00035
Figure 112008051412544-PCT00036
Figure 112008051412544-PCT00037
Figure 112008051412544-PCT00038
Figure 112008051412544-PCT00039
Figure 112008051412544-PCT00040
Figure 112008051412544-PCT00041
Figure 112008051412544-PCT00042
Figure 112008051412544-PCT00043
Figure 112008051412544-PCT00044
Figure 112008051412544-PCT00045
Figure 112008051412544-PCT00046
Figure 112008051412544-PCT00047
하나의 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제2004/0097483호에 기재된 바와 같고 화학식(III)에 따르는 구조식을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00048
화학식(III)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008051412544-PCT00049
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00050
상기식에서,
R, R25, R3, R13, Z 및 R6는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00051
Figure 112008051412544-PCT00052
Figure 112008051412544-PCT00053
Figure 112008051412544-PCT00054
Figure 112008051412544-PCT00055
Figure 112008051412544-PCT00056
Figure 112008051412544-PCT00057
Figure 112008051412544-PCT00058
Figure 112008051412544-PCT00059
Figure 112008051412544-PCT00060
Figure 112008051412544-PCT00061
Figure 112008051412544-PCT00062
Figure 112008051412544-PCT00063
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00064
,
상기식에서,
R, R3, Z 및 R6는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00065
Figure 112008051412544-PCT00066
Figure 112008051412544-PCT00067
Figure 112008051412544-PCT00068
다음 일반적인 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00069
,
여기서, R은 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00070
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00071
,
상기식에서,
R, R25, A, R3 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00072
Figure 112008051412544-PCT00073
Figure 112008051412544-PCT00074
Figure 112008051412544-PCT00075
Figure 112008051412544-PCT00076
Figure 112008051412544-PCT00077
Figure 112008051412544-PCT00078
Figure 112008051412544-PCT00079
Figure 112008051412544-PCT00080
Figure 112008051412544-PCT00081
Figure 112008051412544-PCT00082
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00083
,
상기식에서,
R3 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00084
Figure 112008051412544-PCT00085
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00086
상기식에서,
R1-X-, Z, R3 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00087
Figure 112008051412544-PCT00088
Figure 112008051412544-PCT00089
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00090
,
상기식에서,
R, M1, Y, 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00091
Figure 112008051412544-PCT00092
Figure 112008051412544-PCT00093
Figure 112008051412544-PCT00094
Figure 112008051412544-PCT00095
Figure 112008051412544-PCT00096
Figure 112008051412544-PCT00097
Figure 112008051412544-PCT00098
Figure 112008051412544-PCT00099
Figure 112008051412544-PCT00100
Figure 112008051412544-PCT00101
Figure 112008051412544-PCT00102
Figure 112008051412544-PCT00103
Figure 112008051412544-PCT00104
Figure 112008051412544-PCT00105
Figure 112008051412544-PCT00106
Figure 112008051412544-PCT00107
Figure 112008051412544-PCT00108
Figure 112008051412544-PCT00109
Figure 112008051412544-PCT00110
Figure 112008051412544-PCT00111
Figure 112008051412544-PCT00112
Figure 112008051412544-PCT00113
Figure 112008051412544-PCT00114
Figure 112008051412544-PCT00115
Figure 112008051412544-PCT00116
Figure 112008051412544-PCT00117
.
하나의 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제2004/0048843호에 기재된 바와 같은 화학식(IV)에 따르는 구조식을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00118
화학식(IV)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008051412544-PCT00119
Figure 112008051412544-PCT00120
Figure 112008051412544-PCT00121
Figure 112008051412544-PCT00122
Figure 112008051412544-PCT00123
Figure 112008051412544-PCT00124
Figure 112008051412544-PCT00125
Figure 112008051412544-PCT00126
Figure 112008051412544-PCT00127
Figure 112008051412544-PCT00128
Figure 112008051412544-PCT00129
Figure 112008051412544-PCT00130
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00131
상기식에서,
R, (R26)k, Y, Z 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00132
Figure 112008051412544-PCT00133
Figure 112008051412544-PCT00134
Figure 112008051412544-PCT00135
Figure 112008051412544-PCT00136
Figure 112008051412544-PCT00137
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00138
,
상기식에서,
R, (R26)k, Y, Z 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00139
Figure 112008051412544-PCT00140
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00141
,
상기식에서,
R, (R26)k, Y, Z 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00142
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00143
,
상기식에서,
R, (R26)k, Y, Z, R3 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00144
Figure 112008051412544-PCT00145
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00146
,
상기식에서,
R, (R26)k, Y, r, p, Z 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00147
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00148
,
상기식에서,
R, Z 및 R2는 다음 표에서 정의한 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00149
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00150
,
상기식에서,
R1은 다음 표에서 나타난 것처럼 정의된다:
Figure 112008051412544-PCT00151
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00152
,
상기식에서,
R1, R3 및 R2는 다음 표에서 나타난 것처럼 정의된다:
Figure 112008051412544-PCT00153
Figure 112008051412544-PCT00154
Figure 112008051412544-PCT00155
Figure 112008051412544-PCT00156
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00157
,
상기식에서,
R3, R2은 다음 표에서 나타난 것처럼 정의된다:
Figure 112008051412544-PCT00158
Figure 112008051412544-PCT00159
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00160
,
상기식에서,
R, R20, R2는 다음 표에서 나타난 것처럼 정의된다:
Figure 112008051412544-PCT00161
Figure 112008051412544-PCT00162
하나의 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제2004/0019099호에 기재된 바와 같은 화학식(V)에 따르는 화학식을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00163
화학식(V)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008051412544-PCT00164
,
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00165
상기식에서,
Q, R은 다음 표와 같이 정의된다:
Figure 112008051412544-PCT00166
Figure 112008051412544-PCT00167
Figure 112008051412544-PCT00168
Figure 112008051412544-PCT00169
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00170
,
상기식에서,
R은 다음 표와 같이 정의된다:
Figure 112008051412544-PCT00171
Figure 112008051412544-PCT00172
,
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00173
상기식에서,
R은 다음 표와 같이 정의된다:
Figure 112008051412544-PCT00174
Figure 112008051412544-PCT00175
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00176
상기식에서,
R, R8, R2은 다음 표와 같이 정의된다:
Figure 112008051412544-PCT00177
Figure 112008051412544-PCT00178
Figure 112008051412544-PCT00179
하나의 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제2004/0097483호에 기재된 바와 같은 화학식(VI)에 따르는 구조식을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00180
화학식(VI)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008051412544-PCT00181
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00182
,
상기식에서,
R, R25, R3, R13, Z 및 R6은 다음 표에서 나타난 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00183
Figure 112008051412544-PCT00184
Figure 112008051412544-PCT00185
Figure 112008051412544-PCT00186
Figure 112008051412544-PCT00187
Figure 112008051412544-PCT00188
Figure 112008051412544-PCT00189
Figure 112008051412544-PCT00190
Figure 112008051412544-PCT00191
Figure 112008051412544-PCT00192
Figure 112008051412544-PCT00193
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00194
,
상기식에서,
R, R3, Z 및 R6은 다음 표에서 나타난 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00195
Figure 112008051412544-PCT00196
Figure 112008051412544-PCT00197
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00198
,
상기식에서,
R은 다음 표에서 나타난 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00199
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00200
,
상기식에서,
R, R25, A, R3 및 R2은 다음 표에서 나타난 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00201
Figure 112008051412544-PCT00202
Figure 112008051412544-PCT00203
Figure 112008051412544-PCT00204
Figure 112008051412544-PCT00205
Figure 112008051412544-PCT00206
Figure 112008051412544-PCT00207
Figure 112008051412544-PCT00208
Figure 112008051412544-PCT00209
Figure 112008051412544-PCT00210
Figure 112008051412544-PCT00211
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00212
,
상기식에서,
R3 및 R2는 다음 표에서 나타난 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00213
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00214
상기식에서,
R1-X-, Z, R3 및 R2는 다음 표에서 나타난 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00215
Figure 112008051412544-PCT00216
Figure 112008051412544-PCT00217
Figure 112008051412544-PCT00218
다음 화학식의 화합물:
Figure 112008051412544-PCT00219
,
상기식에서, R, M1, Y 및 R2는 다음 표에서 나타난 것과 같다:
Figure 112008051412544-PCT00220
Figure 112008051412544-PCT00221
Figure 112008051412544-PCT00222
Figure 112008051412544-PCT00223
Figure 112008051412544-PCT00224
Figure 112008051412544-PCT00225
Figure 112008051412544-PCT00226
Figure 112008051412544-PCT00227
Figure 112008051412544-PCT00228
Figure 112008051412544-PCT00229
Figure 112008051412544-PCT00230
Figure 112008051412544-PCT00231
Figure 112008051412544-PCT00232
Figure 112008051412544-PCT00233
Figure 112008051412544-PCT00234
Figure 112008051412544-PCT00235
Figure 112008051412544-PCT00236
Figure 112008051412544-PCT00237
Figure 112008051412544-PCT00238
Figure 112008051412544-PCT00239
Figure 112008051412544-PCT00240
Figure 112008051412544-PCT00241
Figure 112008051412544-PCT00242
Figure 112008051412544-PCT00243
Figure 112008051412544-PCT00244
Figure 112008051412544-PCT00245
Figure 112008051412544-PCT00246
다른 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 2005년 9월 20일에 출원한 미국 가출원 제60/718,673호에 기재된 바와 같은 구조식을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00247
,
다른 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으 로 삽입된 2005년 6월 20일에 출원한 미국 가출원 제60/692,110호에 기재된 바와 같은 화학식(VII)을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00248
화학식(VII)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008051412544-PCT00249
Figure 112008051412544-PCT00250
Figure 112008051412544-PCT00251
Figure 112008051412544-PCT00252
Figure 112008051412544-PCT00253
Figure 112008051412544-PCT00254
Figure 112008051412544-PCT00255
Figure 112008051412544-PCT00256
Figure 112008051412544-PCT00257
Figure 112008051412544-PCT00258
Figure 112008051412544-PCT00259
Figure 112008051412544-PCT00260
Figure 112008051412544-PCT00261
Figure 112008051412544-PCT00262
Figure 112008051412544-PCT00263
Figure 112008051412544-PCT00264
Figure 112008051412544-PCT00265
Figure 112008051412544-PCT00266
Figure 112008051412544-PCT00267
Figure 112008051412544-PCT00268
Figure 112008051412544-PCT00269
Figure 112008051412544-PCT00270
Figure 112008051412544-PCT00271
Figure 112008051412544-PCT00272
Figure 112008051412544-PCT00273
Figure 112008051412544-PCT00274
다른 양태에서, 본 발명의 H3 길항제/역 작용제는 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입된 2005년 6월 20일에 출원한 미국 가출원 제60/692,175호에 기재된 바와 같은 화학식(VIII)에 따르는 구조식을 가질 수 있다:
Figure 112008051412544-PCT00275
화학식(VIII)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008051412544-PCT00276
Figure 112008051412544-PCT00277
Figure 112008051412544-PCT00278
Figure 112008051412544-PCT00279
Figure 112008051412544-PCT00280
Figure 112008051412544-PCT00281
Figure 112008051412544-PCT00282
Figure 112008051412544-PCT00283
Figure 112008051412544-PCT00284
Figure 112008051412544-PCT00285

Claims (55)

  1. 하나 이상의 식욕 억제제 및 하나 이상의 기초대사율 증강제를 포함하는 조성물로서, 상기 식욕 억제제가 CB1 길항제, 펜테르민, 시부트라민, 및 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 기초대사율 증강제가 다음화학식 (I) 내지 화학식 (VIII)의 화합물로부터 선택되는 조성물:
    (i) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭:
    [화학식 I]
    Figure 112008051412544-PCT00286
    상기식에서,
    (1) R1은
    (a) 아릴;
    (b) 헤테로아릴;
    (c) 헤테로사이클로알킬
    (d) 알킬;
    (e) 사이클로알킬; 또는
    (f) 알킬아릴로부터 선택되고,
    여기서, 상기 R1 그룹은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다:
    (1) 할로겐;
    (2) 하이드록실;
    (3) 저급 알콕시;
    (4) -CF3;
    (5) CF3O-;
    (6) -NR4R5;
    (7) 페닐;
    (8) -NO2;
    (9) -CO2R4;
    (10) -CON(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이하다);
    (11) -S(O)mN(R20)2(여기서, 각 R20는 동일하거나 또는 상이한 H 또는 알킬 그룹이다);
    (12) -CN; 또는
    (13) 알킬; 또는
    (2) R1 및 X는 함께
    Figure 112008051412544-PCT00287
    로부터 선택된 그룹을 형성하고:
    (3) X는 =C(O), =C(NOR3), =C(NNR4R5),
    Figure 112008051412544-PCT00288
    로부터 선택되고;
    (4) M1은 탄소이고;
    (5) M2는 C 또는 N으로부터 선택되고;
    (6) M3 및 M4는 C 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    (7) Y는 -CH2-, =C(O), =C(NOR20)(여기서, R20은 위에서 정의한 바와 같다), 또는 =C(S)로부터 선택되고;
    (8) Z는 C1 - C6 알킬 그룹이고;
    (9) R2는 5 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 상기 6원 헤테로아릴 환은 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소이며, 상기 5원 헤테로아릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소이며; 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 환은 할로겐, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF3, CF3O-, -NR4R5, 페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이하고, -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2, 또는 -CN이다)으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    (10) R3는
    (a) 수소;
    (b) C1 - C6 알킬;
    (c) 아릴;
    (d) 헤테로아릴;
    (e) 헤테로사이클로알킬;
    (f) 아릴알킬;
    (g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 상이하다);
    (h) -(CH2)e-C(O)OR4;
    (i) -(CH2)e-C(O)R30(여기서, R30은 헤테로사이클릴알킬 그룹이다);
    (j) -CF3; 또는
    (k) -CH2CF3으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 상기 아릴알킬의 아릴 부분은 할로겐, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45, 또는 -C(O)N(R45)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체와 임의로 치환되고, 여기서, 각 R45는 H, 알킬, 알킬아릴, 또는 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 잔기는 -CF3, -OH, 할로겐, 알킬, -NO2, 또는 - CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    (11) R4는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 알킬아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 및 알킬아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(O)N(R45)2 또는 -CN으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 함께 임의로 치환되고; 여기서 R45는 위에서 정의한 바와 같고;
    (12) R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R4, -C(O)2R4, 또는 -C(O)N(R4)2로부터 선택되고, 여기서, 각 R4은 독립적으로 선택되고, R4는 위에서 정의한 바와 같고;
    (13) 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
    (14) R6는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, -CF3, CF3O-, -NR4R5, 페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이하다) 또는 -CN으로부터 선택되고;
    (15) R12는 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로로부터 선택되고;
    (16) R13는 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로로부터 선택되고;
    (17) a는 O 내지 2이고;
    (18) b는 O 내지 2이고;
    (19) c는 O 내지 2이고;
    (20) e는 O 내지 5이고;
    (21) m은 1 또는 2이고;
    (22) n은 1, 2 또는 3이고;
    (23) p는 1, 2 또는 3이고, 단, M3 및 M4가 모두 질소인 경우, p는 2 또는 3이거나; 또는
    (ii) 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭:
    [화학식 II]
    Figure 112008051412544-PCT00289
    상기식에서,
    (A) R1은
    (1) 아릴;
    (2) 헤테로아릴;
    (3) 헤테로사이클로알킬
    (4) 알킬;
    (5) -C(O)N(R4B)2;
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 아릴알킬;
    (8) 헤테로아릴헤테로아릴; 또는
    (9)
    Figure 112008051412544-PCT00290
    로부터 선택되는 그룹으로부터 선택되고;
    상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 화학식 II의 페닐 환, 화학식 III의 페닐 환, 화학식 IVB의 페닐 환, 또는 화학식 IVD의 페닐 환은
    (1) 할로겐;
    (2) 하이드록실;
    (3) 저급 알콕시;
    (4) -O아릴;
    (5) -SR22;
    (6) -CF3;
    (7) -OCF3;
    (8) -OCHF2;
    (9) -NR4R5;
    (10) 페닐;
    (11) NO2,
    (12) -CO2R4;
    (13) -CON(R4)2(여기서, 각 R4은 동일하거나 또는 상이하다);
    (14) -S(O)2R22;
    (15) -S(O)2N(R20)2(여기서, 각 R20은 동일하거나 또는 상이하다);
    (16) -N(R24)S(O)2R22;
    (17) -CN;
    (18) -CH2OH;
    (19) -OCH2CH2OR22;
    (20) 알킬이고;
    (21) 치환된 페닐(여기서, 상기 페닐은 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, - OCHF2, -O알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 갖는다);
    (22) -O알킬아릴(여기서, 상기 아릴 그룹은 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된다); 또는
    (23) 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    (C) X는 알킬 또는 -S(O)2-로부터 선택되고;
    (D) Y는
    (1) 단일 결합이거나; 또는
    (2) Y는 -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, 또는 -NR4C(O)-로부터 선택되고;
    단,
    (a) M1이 N인 경우, Y는 -NR4C(O)-이 아니고; 및
    (b) Y가 결합인 경우, M1 및 M2는 모두 탄소이고;
    (E) M1 및 M2는 C 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    (F) Z는 C1-C6 알킬, -SO2, -C(O)- 또는 -C(O)NR4-로부터 선택되고;
    (G) R2 는
    (1) N 또는 N-O으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 나머지 환 원자는 탄소인, 6원 헤테로아릴 환;
    (2) 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 나머지 환 원자는 탄소인, 5원 헤테로아릴 환; 또는
    (3) 알킬 그룹;
    (4) 아릴 그룹(여기서, 상기 치환된 페닐은 할로겐, -O알킬, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -NHC(O)CH3, 또는 -O(CH2)qN(R10A)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다);
    (5) -N(R11A)2(여기서, 각 R11A은 H, 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된다);
    (6) 다음 화학식의 그룹:
    Figure 112008051412544-PCT00291
    ; 또는
    (7) 헤테로아릴헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고;
    상기 5원 헤테로아릴 환(상기(G)(2)) 또는 6원 헤테로아릴 환(상기(G)(I))은
    (a) 할로겐;
    (b) 하이드록실;
    (c) 저급 알킬;
    (d) 저급 알콕시;
    (e) -CF3;
    (f) -NR4R5;
    (g) 페닐;
    (h) -NO2;
    (i) -C(O)N(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이함);
    (j) -C(O)2R4; 또는
    (k) 할로겐, -O알킬, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2 또는 -O(CH2)qN(R10A)2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체와 함께 임의로 치환되고;
    (H) R3는
    (1) 아릴;
    (2) 헤테로아릴;
    (3) 헤테로사이클로알킬
    (4) 알킬; 또는
    (5) 사이클로알킬로부터 선택되고;
    여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 R3 그룹은
    (a) 할로겐;
    (b) 하이드록실;
    (c) 저급 알콕시;
    (d) -O아릴;
    (e) -SR22;
    (f) -CF3;
    (g) -OCF3;
    (h) -OCHF2;
    (i) -NR4R5;
    (j) 페닐;
    (k) -NO2,
    (l) -CO2R4;
    (m) -CON(R4)2(여기서, 각 R4는 동일하거나 또는 상이하다);
    (n) -S(O)2R22;
    (o) -S(O)2N(R20)2(여기서, 각 R20는 동일하거나 또는 상이하다);
    (p) -N(R24)S(O)2R22;
    (q) -CN;
    (r) -CH2OH;
    (s) -OCH2CH2OR22; 또는
    (t) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    (I) R4는
    (1) 수소;
    (2) C1-C6 알킬;
    (3) 사이클로알킬;
    (4) 사이클로알킬알킬;
    (5) 헤테로사이클로알킬알킬;
    (6) 브릿지된 바이사이클릭 사이클로알킬 환;
    (7) 상기 아릴 환에 결합된, 융합된 헤테로사이클로알킬 환을 가지는 아릴;
    (8) 아릴;
    (9) 아릴알킬;
    (10) 알킬아릴;
    (11) -(CH2)dCH(R12A)2(여기서, d는 1 내지 3이고, 각 R12A은 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 페닐은 할로겐, -O알킬, -OCF3, -CF3, -CN, 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다);
    (12) 헤테로사이클로알킬헤테로아릴; 또는
    (13) -(C1 내지 C6)알킬렌-O-R22로부터 선택되고;
    여기서, 상기 아릴 R4 그룹, 상기 아릴알킬 R4 그룹의 아릴 부분, 또는 상기 알킬아릴 R4 그룹의 아릴 부분은
    (a) 할로겐;
    (b) 하이드록실;
    (c) 저급 알킬;
    (d) 저급 알콕시;
    (e) -CF3;
    (f) -N(R20)(R24),
    (g) 페닐;
    (h) -NO2;
    (i) -C(O)N(R20)2 (여기서, 각 R20은 동일하거나 또는 상이하다),
    (j) -C(O)R22;
    (i) -(CH2)k-사이클로알킬;
    (j) -(CH2)q-아릴; 또는
    (k) -(CH2)m-OR22로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    (J) 각 R4B 는 H, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 화학식
    Figure 112008051412544-PCT00292
    의 그룹, 아릴알킬, 또는 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    (K) R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2(여기서, 각 R20 은 동일하거나 또는 상이함)으로부터 선택되고;
    (L) 각 R10A는 H 또는 C1 내지 C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 각 R10A는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
    (M) R12는
    (1) 알킬, 하이드록실, 알콕시, 또는 플루오로로부터 선택되고, 단, R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는
    (2) R12는 하나의 환 탄소로부터 다른 환 탄소로 알킬 브릿지를 형성하고;
    (N) R13은
    (1) 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 플루오로로부터 선택되고, 단, R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는
    (2) R13은 하나의 환 탄소로부터 다른 환 탄소로 알킬 브릿지를 형성하고;
    (O) R20은 수소, 알킬, 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 두 R20그룹이 존재하는 경우, 이들이 결합되는 질소와 함께 상기 2개의 R20 그룹은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    (P) R22는 헤테로사이클로알킬, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서, 상 기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 그룹으로 임의로 치환되고;
    (Q) R24는 수소, 알킬, -SO2R22, 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    (R) a는 0 내지 2이고;
    (S) b는 0 내지 2이고;
    (T) k는 1 내지 5이고;
    (U) m는 2 내지 5이고;
    (V) n은 1, 2 또는 3이고, 단, M1이 N인 경우, n은 1이 아니고;
    (W) p는 1, 2 또는 3이고, 단, M2가 N인 경우, p는 1이 아니고;
    (X) q는 1 내지 5이고; 및
    (Y) r은 1, 2, 또는 3이고, 단, r이 2 또는 3인 경우, M2는 C이고, p는 1이거나; 또는
    (iii) 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭:
    [화학식 III]
    Figure 112008051412544-PCT00293
    상기식에서,
    상기 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    a는 0 내지 2이고;
    b는 0 내지 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    r은 O, 1, 2, 또는 3이고;
    단, M2가 N인 경우, p는 1이 아니고; r이 0인 경우, M2가 C(R3)이고; p와 r의 합은 1 내지 4이고;
    M1은 C(R3) 또는 N이고;
    M2는 C(R3) 또는 N이고;
    X는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    Y는 -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, -SO2-, -N(R4)-, -NH-C(=N-CN)- 또는 -C(=N-CN)-NH-이고; 단, M1이 N인 경우, Y는 - NR4C(O)- 또는 -NH-C(=N-CN)이 아니고, M2이 N인 경우, Y는 -C(O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-이 아니고; Y가 -N(R4)-인 경우, M1이 CH이고, M2는 C(R3)이고;
    q는 1 내지 5이고, 단, M1 및 M2가 모두 N인 경우, q는 2 내지 5이고;
    Z는 결합, C1-C6 알킬렌, C1-C6 알케닐렌, -C(O)-, -CH(CN)-, -SO2- 또는 - CH2C(O)NR4-이고;
    R1은
    Figure 112008051412544-PCT00294
    Q는 -N(R8)-, -S- 또는 -O-이고;
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    k1는 O, 1, 2 또는 3이고;
    k2는 O, 1 또는 2이고;
    R은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-SO0 -2, R32-아릴(C1-C6)알콕시-, R32-아릴(C1-C6)-알킬-, R32-아릴, R32-아릴옥시, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로사이클로알킬, R37-헤테로사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, N(R30)(R31)(C1-C6)알킬-S(O)0-2- 또는 벤조일이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이 클로알킬-(C1-C6)알킬, R37-헤테로사이클로알킬, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, R29-S(O)2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)2-, R29-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-이고;
    R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 5원 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴; 헤테로사이클로알킬; (C3-C6)사이클로알킬; C1-C6 알킬; 수소; 티아나프테닐;
    Figure 112008051412544-PCT00295
    이며;
    여기서, 6원 헤테로아릴 환 또는 5원 헤테로아릴 환은 R6에 의해 임의로 치환되며;
    R3는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, (C1-C6)알콕시 또는 -NHSO2-(C1-C6)알킬이고;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)알킬-SO2-, 또는 (C1-C6)알킬-SO2-NH-이거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하고;
    R6은 -OH, 할로겐, C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -CF3, -NR4R5, -CH2-NR4R5, -NHSO2R22, -N(SO2R22)2, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2,
    Figure 112008051412544-PCT00296
    로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이며;
    R7은 -N(R29)-, -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
    R12는 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 두 개의 R12치환체는 하나의 환 탄소로부터 다른 비-인접 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R12는 =O이고;
    R13은 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13은 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 두 개의 R13치환체는 하나의 환 탄소로부터 다른 비-인접 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13은 =O이고;
    R20은 수소, C1-C6 알킬, 또는 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3 개의 그룹으로부터 임의로 치환되거나; 또는 두 개의 R20그룹이 존재하는 경우, 이들이 부착되는 질소와 함께 상기 두 개의 R20 그룹은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R22는 C1-C6 알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R24는 H, C1-C6 알킬, -SO2R22 또는 R34-아릴이고;
    R25는 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, -C(O)OR29, - N(R4)(R5), N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, R22-S(O)0-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로- (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R29는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R30은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R31은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, R35-헤테로아릴, (C1- C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(O)2-이거나;
    또는 R30과 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-이거나 또는 -(CH2)2-N (R38)-(CH2)2- 이고, 이들이 부착되는 질소와 함께 환을 형성하며;
    R32는 H, -OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R35-아릴-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R39, -CON(R39)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -OCH2CH2OR22, 및 R35- 아릴(C1-C6)알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 두 R32 그룹은 함께 OCH2O- 또는 -O(CH2)2O- 그룹을 형성하고;
    R33는 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이고;
    R34는 H, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이고;
    R35는 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이고;
    R36은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R37은 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이거나, 또는 R37은 하나 또는 두 개의 =O 그룹이고;
    R38은 H, C1-C6 알킬, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2 또는 할로(C1-C6)알킬-SO2-이고;
    R39는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R40은 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1 -C6)알킬-SO2-, 또는 (C1-C6)알킬-SO2-NH-이고;
    또는 R39 및 R40은 이에 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하거나; 또는
    (iv) 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭:
    [화학식 IV]
    Figure 112008051412544-PCT00297
    상기식에서,
    상기 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    a는 O 내지 3이고;
    b는 O 내지 3이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고, 단, M2가 N인 경우, p는 1이 아니고;
    r은 1, 2 또는 3이고, 단, r이 2 또는 3인 경우, M2는 C(R3)이고, p는 2 또는 3이고;
    A는 결합이거나 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    M1 은 C(R3) 또는 N이고;
    M2 는 C(R3) 또는 N이고;
    Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q -, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -C(=O)CH2-, - CH2(C=O)-, -SO1 -2-, -NH-C(=N-CN)- 또는 -C(=N-CN)-NH-이고; 단, M1이 N인 경우, Y 는 -NR4C(=O)- 또는 -NH-C(=N-CN)-가 아니고; M2가 N인 경우, Y 는 - C(=O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-이 아니고;
    q는 1 내지 5이고, 단, M1 및 M2가 둘 다 N인 경우, q는 1이 아니고;
    Z는 결합, C1-C6 알킬렌, C1-C6 알케닐렌, -C(=O)-, -CH(CN)-, 또는 -CH2C(=O)NR4-이고;
    R1 은
    Figure 112008051412544-PCT00298
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    k1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k2는 0, 1 또는 2이고;
    R은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시-(C2-C6)알킬-, 할로-(C1-C6)알킬-, 할로-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)알킬-, R29-O-C(O)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알 킬-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴옥시(C1-C6)알킬-, R32-헤테로아릴, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)알킬-, 또는 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬-이며;
    R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 나머지 환 원자가 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자가 탄소인 5원 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴; 헤테로사이클로알킬; (C3-C6)사이클로알킬; (C1-C6)알킬; 수소;
    Figure 112008051412544-PCT00299
    이고;
    여기서, 상기 6원 헤테로아릴 환 또는 상기 5원 헤테로아릴 환은 R6에 의해 임의로 치환되고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Q는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    Q1는 결합, C1-C6 알킬렌 또는 -N(R4)-이고;
    R3는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하고;
    R6은 -OH, 할로겐, C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -CF3, -NR4R5, NO2, -CO2R4, - CON(R4)2, -CH2-NR4R5, -CN,
    Figure 112008051412544-PCT00300
    로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이거나; 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R6치환체는 함께 =O이며;
    R12는 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12 는 질소에 인접한 탄소에 결합하지 않거나; 또는 2개의 R12치환체는 하나의 환 탄소로부터 다른 비-인접 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R12는 =O이고;
    R13는 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13은 질소에 인접한 탄소에 결합하지 않거나; 또는 2개의 R13치환체는 함께 하나의 환 탄소로부터 다른 비-인접 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13는 =O이고;
    R20은 수소, C1-C6 알킬, 또는 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로부터 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R20 그룹이 존재하는 경우, 상기 2개의 R20 그룹은 이들이 부착된 질소와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R22는 C1-C6 알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R24는 H, C1-C6 알킬, -SO2R22 또는 R34-아릴이고;
    R25는 C1-C6 알킬, -CN, -NO2, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R29은 H, C1-C6 알킬, R35-아릴 또는 R36-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R30은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R31은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(O)2-이거나;
    또는 R30 및 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
    R32는 H, -OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -SR22, -CF3. -OCF3, -OCHF2, -NR37R38, - NO2, -CO2R37, -CON(R37)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬- 및 -OCH2CH2OR22로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이며;
    R33은 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OCHF2 및 -O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이며;
    R34는 H, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이며;
    R35는 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체이며;
    R36는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R37은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R38은 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이거나;
    또는 R37 및 R38는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하거나; 또는
    (v) 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭:
    [화학식 V]
    Figure 112008051412544-PCT00301
    상기식에서,
    a는 0 내지 3이고;
    b는 0 내지 3이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    r은 O, 1, 2, 또는 3이고;
    X는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    M1는 CH 또는 N이고;
    M2는 C(R3) 또는 N이고;
    단, M2가 N인 경우, p는 1이 아니고; r이 0인 경우, M2는 C(R3)이고; p와 r의 합이 1 내지 4이고;
    Y 는 -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q -, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -C(=O)CH2-, -SO1-2- , -C(=N-CN)-NH- 또는 -NH-C(=N-CN)-이고; 단, M1이 N인 경우, Y는 - NR4C(=O)- 또는 -NH-C(=N-CN)-이 아니며; M2가 N인 경우, Y는 -C(=O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-이 아니고;
    q는 1 내지 5이고, 단, M1 및 M2가 모두 N인 경우, q는 1이 아니며;
    Z는 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, -C(=O)-, -CH(CN)- 또는 -CH2C(=O)NR4-이고;
    R1 은
    Figure 112008051412544-PCT00302
    Figure 112008051412544-PCT00303
    이고;
    Q는 -N(R8)-, -S- 또는 -O-이고;
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    k1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k2는 0, 1 또는 2이고;
    상기 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    R 및 R7은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬- (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-SO0 -2, R32-아릴(C1-C6)알콕시-, R32-아릴-(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴옥시, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로사이클로-알킬, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(R29); R22-S(O)0-2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬- S(O)0-2-, 벤조일, (C1-C6)알콕시-카보닐, R37-헤테로사이클로알킬-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)알킬-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)알킬-N(C1-C6 알콕시)-C(O)-, -C(=NOR36)R36 및 - NHC(O)R29로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 이중 결합이 존재하지 않는 경우, R7은 OH일 수 있고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, R37-헤테로사이클로알킬, R37-헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, N(R30)(R31)-(C2-C6)알킬-, R22-S(O)2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)2-, R22-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-N(R29)-SO2-, 또는 R32-헤테로아릴-SO2이며;
    R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 5원 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴;R32-아릴;
    Figure 112008051412544-PCT00304
    ; 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, 상기 6원 헤테로아릴 환 또는 상기 5원 헤테로아릴 환은 R6에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, R33-아릴(C1- C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이며;
    R6는 -OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CF3, -NR4R5, -(C1-C6)알킬-NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -NHC(O)N(R4)2, R32-헤테로아릴-SO2-NH-, R32-아릴-(C1-C6)알킬-NH-, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-NH-, R32-헤테로아릴-NH-C(O)-NH-, R37-헤테로사이클로알킬-N(R29)-C(O)- 및 R37-헤테로사이클 로알킬-N(R29)-C(O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    R12는 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단, R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 R12는 하나의 환 탄소로부터 다른 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하고;
    R13은 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R13가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 R13는 하나의 환 탄소로부터 다른 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13은 =O이고;
    R20은 수소, C1-C6 알킬, 또는 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 두 개의 R20 그룹이 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소와 함께 상기 두 개의 R20 그룹은 5 또 는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R22는 C1-C6 알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이며;
    R24는 H, C1-C6 알킬, -SO2R22 또는 R34-아릴이며;
    R25는 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, -CF3, -OH, C1-C6 알콕시, (C1,-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R29는 H, C1-C6 알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R30은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R31은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(O)2-이거나;
    또는 R30 과 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N (R29)-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
    R32는 H, -OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R35-아릴-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, - N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -OCH2CH2OR22, 및 R35-아릴(C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며, 여기서, 상기 아릴 그룹은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환되며;
    R33은 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OCHF2 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    R34는 H, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    R35는 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    R36은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R37은 H, C1-C6 알킬 및 (C1-C6)알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    (vi) 화학식 (Vl)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭:
    [화학식 Vl]
    Figure 112008051412544-PCT00305
    상기식에서,
    상기 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    a는 O 내지 2이고;
    b는 O 내지 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    단, M2 가 N인 경우, p는 1이 아니고, r이 0인 경우, M2는 C(R3)이고; p와 r의 합은 1 내지 4이고;
    M1은 C(R3) 또는 N이고;
    M2는 C(R3) 또는 N이고;
    X는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    Y는 -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, -SO2-, -N(R4)-, -NH-C(=N-CN)- 또는 -C(=N-CN)-NH-이고; 단, M1이 N인 경우, Y는 -NR4C(O)- 또는 -NH-C(=N-CN)-이 아니고; M2가 N인 경우, Y는 -C(O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-이 아니고; Y가 -N(R4)-인 경우, M1은 CH이고 M2는 C(R3)이며;
    q는 1 내지 5이고, 단, M1 및 M2가 모두 N인 경우, q는 2 내지 5이고;
    Z는 결합, C1-C6 알킬렌, C1-C6 알케닐렌, -C(O)-, -CH(CN)-, -SO2- 또는 -CH2C(O)NR4-이며;
    R1은
    Figure 112008051412544-PCT00306
    Q는 -N(R8)-, -S- 또는 -O-이고;
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    k1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k2는 0, 1 또는 2이고;
    R은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, C1-C6 알콕시, (C1 -C6)알콕시- (C1 -C6)알킬-, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-SO0 -2, R32-아릴(C1-C6)알콕시-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴옥시, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이 클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로사이클로알킬 , R37-헤테로사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, 할로(C1-C5)알킬-S(0)0-2-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-S(O)0-2- 또는 벤조일이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, R37-헤테로사이클로알킬, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, R29-S(O)2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)2-, R29-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0- 1(C2-C6)알킬-이며;
    R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 나머지 환 원자가 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자가 탄소인 5원 헤테로아 릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴; 헤테로사이클로알킬; (C3-C6)사이클로알킬; C1-C6 알킬; 수소; 티아나프테닐;
    Figure 112008051412544-PCT00307
    이고;
    여기서, 상기 6원 헤테로아릴 환 또는 상기 5원 헤테로아릴 환은 R6에 의해 임의로 치환되며;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, (C1-C6)알콕시 또는 -NHSO2-(C1-C6)알킬이며;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)알킬- SO2-, 또는 (C1-C6)알킬-SO2NH-이거나;
    또는 R4와 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하고;
    R6은 -OH, 할로겐, C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -CF3, -NR4R5, -CH2-NR4R5, -NHSO2R22, -N(SO2R22)2, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2,
    Figure 112008051412544-PCT00308
    로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    R7은 (R29)-, -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
    R12는 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 두 개의 R12 치환체는 하나의 환 탄소로부터 다른 비-인접한 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R12는 =O이고;
    R13은 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13은 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 두 개의 R13치환체는 하나의 환 탄소 로부터 다른 비-인접한 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13은 =O이고;
    R20은 수소, C1-C6 알킬, 또는 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는 두 개의 R20 그룹이 존재하는 경우, 상기 두 R20그룹은 이들이 결합되는 질소와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R22는 C1-C6 알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R24는 H, C1-C6 알킬, -SO2R22 또는 R34-아릴이고;
    R25는 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, -C(O)OR29, -N(R4)(R5), N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, R22-S(O)0-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R29는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬- 이고;
    R30는 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R31은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, R35-헤테로아릴, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(O)2-이거나;
    또는 R30과 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, 또는 -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
    R32는 H, -OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R35-아릴-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R39, -CON(R39)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -OCH2CH2OR22, 및 R35-아릴(C1-C6)알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 두 개의 R32 그룹은 함께 -OCH2O- 또는 -O(CH2)2O- 그룹을 형성하고;
    R33은 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R34는 H, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R35는 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R36은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R37은 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나, 또는 R37은 하나 또는 두 개의 =O 그룹이며;
    R38은 H, C1-C6 알킬, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2 또는 할로(C1-C6)알킬-SO2-이며;
    R39는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6) 알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬, 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R40은 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)알킬- SO2-, 또는 (C1-C6)알킬-SO2-NH-이거나;
    또는 R39 및 R40는 이들이 부착된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하거나; 또는
    (vii) 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 또는 에스테르:
    [화학식 VII]
    Figure 112008051412544-PCT00309
    상기식에서,
    a는 O, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    M1은 CH 또는 N이고;
    M2는 CH, CF 또는 N이고;
    M3는 CH 또는 N
    단, M2 및 M3가 각각 N인 경우, p는 2 또는 3이고;
    Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q, -C(=NOR7)- 또는 -SO1 -2-이고;
    q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단, M1 및 M2가 모두 N인 경우, q는 2, 3, 4 또는 5이고;
    X는 -N(R4)-, -N(R4)-CH(R19)-, -CH(R19)-N(R4)-, -(CH2)r-C(O)-N(R4)-, -O-(CH2)2-C(O)-N(R4)-, -CH2-O-(CH2)3-C(O)-N(R4)-, -(CH2)t-N(R4)-C(O)-, -C(O)-N(R4)-CH2-, -(CH2)r-N(R19)C(O)N(R19)-, -N(R19)C(O)N(R19)-(CH2)r-, -(CH2)t-OC( O)N(R19)-, -N(R19)C(O)O-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 O 또는 1이고;
    Z는 결합, R8-알킬렌, -CH(R20)-CH(R20)-O-, -CH(R20)-CH(R20)-N-, -CH(R20)-(R23-C1-C5 알킬렌), -CH(R20)-C(R20)=C(R20)-, -CH(R20)-C(R20)=C(R20)-(R23- C1-C3 알킬렌) 또는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 그룹에 의해 차단된 R8-알킬렌이고, 단, M3가 N이고, Z가 환 질소를 통해 결합된 헤테로사이클로알킬렌 그룹에 의해 차단된 R8-알킬렌인 경우, 상기 Z 그룹의 알킬렌 부분은 M3와 상기 질소 사이에 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며;
    R1은 H, R10-알킬, R10-사이클로알킬, R10-아릴, R10-헤테로아릴 또는 R10-헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 R16-알킬, R16-알케닐, R16-아릴, R16-헤테로아릴, R16-사이클로알킬 또는 R16-헤테로사이클로알킬이며;
    R3는 H, 알킬, R21-아릴, R22-사이클로알킬, R22-헤테로사이클로알킬, R21-헤테로아릴 또는 -C(O)NH2이며;
    R4는 H, 알킬, 할로알킬, R18-아릴, R18-헤테로아릴, R18-아릴알킬, -C(O)R12 또는 -SO2R13이며;
    R5 및 R6는 각각 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 R5치환체 또는 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 R6치환체는 =O를 형성하고;
    R7은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R8은 H, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
    각각의 R9는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 H, 할로, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CO2R11, -N(R11)2, -CON(R11)2, -NHC(O)R11, -NHC(O)-알콕시알킬 -NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3, -NHSO2R11, -CH(=NOR19), -SO2N(R11)2, -SO2CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체이고;
    각각의 R11은 H, 알킬, 할로알킬, R18-아릴, R18-헤테로아릴, R18-아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R12는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R13은 알킬, 아릴 또는 알킬설포닐알킬이고;
    R16은 H, 할로, 알킬, -OH, 알콕시, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴옥시, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2R17, -N(R17)2, -알킬렌-N(R17)2, -CON(R17)2, -NHC(O)R17, -NHC(O)OR17, -NHSO2R17, -SO2N(R17)2 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
    각각의 R17은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R18은 H, 알킬, 할로, 알콕시, -CF3 및 -알킬렌-N(R17)2으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
    R19은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R20은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R21은 H, 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CF3, -CHF2, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)N(R19)2 및 -N(R19)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체이고;
    R22는 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고; 및
    R23은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CF3, 할로, -CN, -OH, 알콕시, -OCF3, -NO2, 및 -N(R9)2으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이거나; 또는
    (viii) 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 또는 에스테르:
    [화학식 VIII]
    Figure 112008051412544-PCT00310
    상기식에서,
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    d는 0 또는 1이고;
    e는 0 또는 1이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    M1은 CH 또는 N이고;
    M2는 CH, CF 또는 N이고;
    M3은 CH 또는 N이며;
    단, M2 및 M3 모두 N인 경우, p는 2 또는 3이고;
    Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -C(=NOR7)- 또는 -SO1 -2-이고;
    q는 1 내지 5이고, 단, M1 및 M2 가 모두 N인 경우, q는 2 내지 5이고;
    Z는 결합, R8-알킬렌, -CH(R20)-CH(R20)-O-, -CH(R20)-CH(R20)-N-, -CH(R20)-(R23-C1-C5 알킬렌), -CH(R20)-C(R20)=C(R20)-, -CH(R20)-C(R20)=C(R20)-(R23- C1-C3 알킬렌), 또는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 그룹에 의해 차단된 R8-알킬렌이고, 단, M3가 N이고, Z가 환 질소를 통해 결합된 헤테로사이클로알킬렌 그룹에 의해 차단된 R8-알킬렌인 경우, 상기 Z 그룹의 알킬렌 부분은 M3와 상기 질소 사이에 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며;
    R1은 H, 알킬, 알케닐, R10-사이클로알킬, R10-아릴, R10-피리딜, R10-퀴놀릴 또는 R10-헤테로사이클로알킬이며;
    R3 및 R4는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, -CN, -(CH2)f-N(R12)2, -(CH2)f-N(R19)-SO2R12, -(CH2)f-N(R19)-C(O)R12, -(CH2)f-NHC(O)NHR12, -(CH2)f,- NHC(O)OR12, -O-C(O)NHR12, -(CH2)f-C(O)OR12 및 -O-(CH2)f-C(O)OR12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단, R3 및 R4 중 하나는 헤테로원자-결합된 치환체이며, 다른 하나는 H이고;
    f는 O, 1 또는 2이거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께, -C(=C(R15)(R18)-, R13에 의해 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬 환, R13에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환, R13-페닐 환, 또는 R13에 의해 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 환을 형성하거나; 또는 d가 1인 경우, 또는 e가 1인 경우, 또는 d 및 e 모두가 1인 경우, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께, -C(O)-를 형성하거나;
    또는 R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e-는
    Figure 112008051412544-PCT00311
    을 형성하고;
    R2는 R16-알킬, R16-알케닐, R16-아릴, R16-헤테로아릴, R16-사이클로알킬 또는 R16-헤테로사이클로알킬이고;
    R5 및 R6는 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CF3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 R5치환체는 =O를 형성하고;
    R7은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R8은 H, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이거나;
    각각의 R9은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 H, 할로, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, -CF3, -CHF2, -OCF3, -NO2, -CO2R11, -N(R11)2, -CON(R11)2 -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHSO2R11, -SO2N(R11)2 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이거나;
    각각의 R11은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R12는 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R13은 H, 할로, 알킬, -OH, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -CO2R14, -C(O)N(R14)2, -CF3, 및 - CN로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 두 개의 R13 치환체는 =O를 형성하고; 각각의 R14는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R15는 H, 알킬, 할로, 아릴 또는 -CF3이며;
    R16은 H, 할로, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2R17, -N(R17)2, -CON(R17)2, -NHC(O)R17, -NHC(O)OR17, -NHSO2R17, -SO2N(R17)2 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    각각의 R17은 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R18은 H, 알킬, 할로, 아릴, -CF3, 알콕시, 헤테로아릴, -O-C(O)R12, -C(O)N(R12)2, -C(O)OR12 또는 -C(O)-헤테로사이클로알킬이며;
    R19는 H, 알킬 또는 피리딜메틸이고;
    R20은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R21은 H, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CF3, 할로, -CN, -OH, 알콕시, -OCF3, -NO2, 및 -N(R9)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, CB1 길항제가 리모나반트인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가 화학식(I)의 화합물인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가 화학식(II)의 화합물인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가 화학식(III)의 화합물인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가 화학식(IV)의 화합물인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가 화학식(V)의 화합물인 조성물.
  8. 제3항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가
    Figure 112008051412544-PCT00312
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물인 조성물.
  9. 제4항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가
    Figure 112008051412544-PCT00313
    Figure 112008051412544-PCT00314
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물인 조성물.
  10. 제5항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가
    Figure 112008051412544-PCT00315
    Figure 112008051412544-PCT00316
    Figure 112008051412544-PCT00317
    Figure 112008051412544-PCT00318
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물인 조성물.
  11. 제6항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가
    Figure 112008051412544-PCT00319
    Figure 112008051412544-PCT00320
    Figure 112008051412544-PCT00321
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물인 조성물.
  12. 제7항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가
    Figure 112008051412544-PCT00322
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, H3 길항제/역 작용제가
    Figure 112008051412544-PCT00323
    Figure 112008051412544-PCT00324
    Figure 112008051412544-PCT00325
    Figure 112008051412544-PCT00326
    Figure 112008051412544-PCT00327
    Figure 112008051412544-PCT00328
    Figure 112008051412544-PCT00329
    Figure 112008051412544-PCT00330
    Figure 112008051412544-PCT00331
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 식욕 억제제가 리모나반트인 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 식욕 억제제가 펜테르민인 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 식욕 억제제가 시부트라민인 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 식욕 억제제가 토피라메이트인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 로수바스타틴인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴인 조성물.
  21. 제13항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 로수바스타틴인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴인 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 식욕 억제제가 리모나반트인 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 식욕 억제제가 펜테르민인 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 식욕 억제제가 시부트라민인 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 식욕 억제제가 토피라메이트인 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 항-당뇨병제를 추가로 포함하는 조성물.
  29. 제13항에 있어서, 항-당뇨병제를 추가로 포함하는 조성물.
  30. 제22항에 있어서, 항-당뇨병제를 추가로 포함하는 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 항-당뇨병제가 설포닐우레아, 인슐린 민감제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 항-비만제, 메글리티나이드, 인슐린 또는 인슐린-함유 조성물인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 항-당뇨병제가 인슐린 민감제 또는 설포닐우레아인 조성 물.
  33. 제32항에 있어서, 인슐린 민감제가 PPAR 활성화제인 조성물.
  34. 제33항에 있어서, PPAR 활성화제가 티아졸리디네디온인 조성물.
  35. 제29항에 있어서, 항-당뇨병제가 설포닐우레아, 인슐린 민감제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 항-비만제, 메글리티나이드, 인슐린 또는 인슐린-함유 조성물인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 항-당뇨병제가 인슐린 민감제 또는 설포닐우레아인 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 인슐린 민감제가 PPAR 활성화제인 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 PPAR 활성제가 티아졸리디네디온인 조성물.
  39. 제30항에 있어서, 항-당뇨병제가 설포닐우레아, 인슐린 민감제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 항-비만제, 메글리티나이드, 인슐린 또는 인슐린-함유 조성물인 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 항-당뇨병제가 인슐린 민감제 또는 설포닐우레아인 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 인슐린 민감제가 PPAR 활성제인 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 PPAR 활성화제가 티아졸리디네디온인 조성물.
  43. 비만 또는 비만-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 제1항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  44. 비만 또는 비만-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 제13항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  45. 비만 또는 비만-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 제22항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  46. 비만 또는 비만-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 제28항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  47. 비만 또는 비만-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 제29항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  48. 비만 또는 비만-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 제30항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  49. 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 제1항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  50. 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 제13항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  51. 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 제22항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  52. 비만 또는 비만-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 제30항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  53. 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 제28항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  54. 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 제29항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
  55. 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 제30항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법.
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