ES2321600T3 - El uso cianopirrolidinas sustituidas para tratar hiperlipidemia. - Google Patents

Abstract

Uso de un ingrediente activo que consiste de un compuesto de fórmula IC en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para modular la hiperlipidemia.

Description

El uso de cianopirrolidinas sustituidas para tratar hiperlipidemia.

La hiperlipidemia es un factor importante que precipita el desarrollo prematuro de arterosclerosis y una rata incrementada de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas. La hiperlipidemia es una condición en general caracterizada por un incremento anormal en los lípidos del suero de la corriente sanguínea y es un importante factor de riesgo en el desarrollo de la arterosclerosis y enfermedades del corazón. Para una revisión de los desórdenes del metabolismo de los lípidos, véase, por ejemplo Wilson, et al., Ed., Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA (1998). Las lipoproteínas de suero son los transportadores para los lípidos en la circulación e incluyen quilomicrones, que son lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteína a (Lp (a)). La hiperlipidemia se clasifica usualmente como una hiperlipidemia primaria o secundaria. La hiperlipidemia primaria es causada en general por efectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria es generalmente causada por otros factores, tales como diversos estados de enfermedades, fármacos y factores dietéticos. Alternativamente, la hiperlipidemia puede resultar a partir de una combinación de causas primarias y secundarias de la hiperlipidemia. Los niveles elevados de colesterol están asociados con un cierto número de estados de enfermedad, incluyendo enfermedad coronaria de las arterias, angina pectoris, enfermedad de la arteria carótida, apoplejía, arterioesclerosis cerebral y xantoma.

Hay varias formas de colesterol circulante en la sangre que se presentan de manera natural en los mamíferos. Algunas formas son consideradas como colesterol "malo", mientras que otras formas son consideradas como colesterol "bueno" y son esenciales para la buena salud. La forma buena del colesterol ha sido determinada como HDL. La LDL es un colesterol "malo". Otra forma de colesterol LDL, la forma mala primaria, es Lp (a) que es una forma modificada del LDL. Niveles elevados de Lp (a) se creen que son deteriorantes y asociados con un riesgo más alto de enfermedad cardiaca coronaria (CHD) (véase Assman et al., Am. J. Card., Vol. 77, pp.1179-1184 (1996); and Bostom et al., JAMA, Vol. 276, No. 7, pp. 544-548 (1996)). El descenso de los niveles de Lp (a) con una combinación de estrógeno y progesterona está asociado con una incidencia más baja de los eventos coronarios dañinos (véase Shlipak et al., JAMA, Vol. 283, No. 14, pp. 1845-1852 (2000)).

La disminución del LDL, la forma mala del colesterol, es ahora uno de los objetivos primarios de los médicos que tratan pacientes que tienen, o que pueden tener un alto riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares tales como CHD, arterioesclerosis, infarto del miocardio, apoplejía, infarto cerebral y aún la restenosis que sigue a la angioplastia con balón. Muchos médicos están utilizando actualmente los agentes que disminuyen el colesterol puramente como un tratamiento profiláctico en sujetos saludables cuyos niveles de colesterol son normales, resguardándolos así contra el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

La WO-A0034241 describe compuestos de la fórmula (A)

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donde R es padamantilo sustituido; y n es de 0 a 3; en forma libre o en forma de una sal ácida de adición y su uso como productos farmacéuticos en la inhibición de DPP-IV y en el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, osteoporosis y condiciones adicionales de una tolerancia inapropiada a la glucosa.

La WO-A03038123 describe el uso de una novedosa asociación entre el polimorfismo del nucleótido sencillo 483A>G del gen TCF_{1} y la respuesta química de los agentes de control glicémico, tales como los inhibidores DPP-IV, por ejemplo la 1-[3Hidroxiadamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2 (S)-carbonitrilo, en pacientes con desórdenes de control glicémico especialmente diabetes y metabolismo impedido de la glucosa.

La EP-A-0187052 describe derivados de adamantamina y su uso como anticonvulsivos.

La EP-A-1125922 describe compuestos de pirrolidina que tienen una acción antagonista contra el receptor de la serotonina 2, junto con una acción supresora de la agregación de plaquetas, una acción mejoradora de la circulación periférica y una acción promotora lacrimal y su uso contra el embolismo trombótico, el ojo seco y similares.

La WO-A-03099279 (un documento de artículo 54 (3)) describe la preparación de una combinación que comprende un inhibidor de DPP-IV (tal como S)-1- [(3-hidroxi-1-adamantil) amino]acetil-2- ciano-pirrolidina) en combinación con un antagonista del receptor AT_{1} tal como losartan, olmesartan, olvalsartan; inhibidor de ACE tal como benazepril, enalapril, lisinopril o ramipril; un inhibidor de renina tal como aliskiren; o un bloqueador beta tal como metoprolol y el uso de dicha combinación para el tratamiento de (a) diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades relacionadas, desórdenes o condiciones; (b) resistencia a la insulina y síndrome X, obesidad (c) hipertensión incluyendo hipertensión en la edad mayor, hipertensión dislipidémica familiar, e hipertensión sistólica aislada (ISH); formación incrementada de colágeno, fibrosis e hipertensión como continuación de una reconformación; disfunción eréctil, rendimiento vascular disminuido, apoplejía; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin la hipertensión,(d) fallo cardíaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, supervivencia al infarto post miocardial (MI), enfermedades arteriales coronarias, arterosclerosis, angina pectoris, trombosis, (e) fallo renal, especialmente fallo renal crónico, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipotiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión, (h) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia, (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma, (j) desórdenes del tejido conectivo de la piel, y (k) restenosis después de la angioplastia percutánea transluminal, y restenosis después de una cirugía de bypass de arteria coronaria; enfermedades vasculares periféricas.

La WO-A-03080070 (un documento de artículo 54 (3) describe una combinación que comprende un inhibidor de la HMG CoA reductasa seleccionada del grupo consistente de atorvastatin, cerivastatin, fluvastain, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, y simvastatin, y un mejorador de secreción de insulina tal como pirrolidina, 1-[(3-hidroxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-, (S) y el uso de dicha combinación en la prevención de, en el retraso de la progresión de, en el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo consistente de hiperlipidemia, dislípidemia, arterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, fallo renal, hipotiroidismo, supervivencia post infarto del miocardio (MI), enfermedades coronarias del corazón, hipertensión en los mayores, hipertensión dislipidémica familiar, la remodelación siguiendo a la hipertensión, desórdenes del hígado graso no alcohólico, síndrome poliquístico del ovario (PCOS).

Los agentes para disminución de colesterol usados más comúnmente son las estatinas, que son compuestos que inhiben la enzima 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA), la enzima responsable para la catálisis de la conversión del HMG-CoA al mevalonato, que es una etapa temprana y limitadora de la velocidad del camino biosintético del colesterol.

Debido a estos efectos debilitadores de la hiperlipidemia, hay necesidad por nuevos métodos y composiciones terapéuticas para modular, tratar o prevenir la hiperlipidemia y condiciones asociadas con ella.

Hacia estos objetivos y otros, la presente invención se refiere al uso tal como se reivindica en la reivindicación 1.

Compuesto de fórmula IC:

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también denominado como pirrolidina, 1-[3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S) y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables.

A menos que se especifique de otra manera aquí, las definiciones comunes son las entendidas para las palabras y términos utilizados aquí. Como sucede a lo largo de esta especificación el singular pretende incluir el plural y viceversa.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significara aquella cantidad de compuesto que elicitará la respuesta biológica o medica de un tejido, sistema o animal (mamífero) que está siendo observado por un investigador o médico.

Los términos "mamífero", "organismo mamífero", "sujeto" o "paciente" son usados de manera intercambiable aquí e incluyen, pero no se limitan a, humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos, ratones y animales de laboratorio. Los mamíferos preferidos son humanos. El término "modular" se refiere al tratamiento, prevención, supresión, mejora o inducción de una función o condición. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden modular la hiperlipidemia disminuyendo el colesterol en un humano, suprimiendo por lo tanto la hiperlipidemia.

El término "tratamiento" significa el manejo y cuidado de un sujeto humano para el propósito de combatir la enfermedad, condición o desorden e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, condición o desorden.

El término "niveles elevados de Lp (a)" según se usa aquí significará niveles promedio de Lp (a) los cuales someten al paciente al riesgo de enfermedades vasculares, particularmente cardiovasculares, mediadas por Lp (a), incluyendo pero no limitándose a CHD, apoplejía isquémica, restenosis después de la angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto del miocardio (por ejemplo, reducción en la necrosis), dislipidemia y lipemia postprandial.

El término "hiperlipidemia" se refiere a la presencia de un nivel anormalmente elevado de lípidos en la sangre. La hiperlipidemia puede aparecer en al menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, esto es, un nivel elevado de colésterol; (2) hipertrigliceridemia, esto es un nivel elevado de triglicéridos; (3) hiperlipidemia combinada, esto es, una combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Este término también se refiere a niveles elevados de una o más lipoproteínas, por ejemplo, niveles elevados de Lp (a), LDL y/o VLDL.

El término "colesterol", se refiere a un alcohol esteroide que es un componente esencial de las membranas celulares y de la envoltura de mielina, y según se usa aquí, se incorpora su uso más común. El colesterol también sirve como un precursor para las hormonas esteroides y los ácidos biliares.

El término "triglicérido(s)" (TGs), según se usa aquí, incorpora su uso común. El TGs consiste de tres moléculas de ácido graso esterificadas a una molécula de glicerol y sirve para almacenar ácidos grasos que son utilizados por las células de los músculos para la producción de energía o son tomados y almacenados en el tejido adiposo.

Puesto que el colesterol y el TGs son insolubles en agua, deben ser empacados en complejos moleculares especiales conocidos como "lipoproteínas" con el fin de ser trasportados en el plasma. Las lipoproteínas pueden acumularse en el plasma debido a la sobreproducción y/o deficiente remoción. Hay al menos cinco diferentes lipoproteínas que se distinguen en tamaño, composición, densidad y función. En las células del intestino delgado, los lípidos de la dieta son empacados en grandes complejos de lipoproteína denominados "quilomicrones", que tienen un alto contenido de TG y bajo de colesterol. En el hígado, el TG y los esteres de colesterol son empacados y liberados en el plasma como una lipoproteína rica en TG denominada VLDL, cuya función primaria es el transporte endógeno de TGs hechos en el hígado o liberados por el tejido adiposo. A través de la acción enzimática, los VLDL pueden bien ser reducidos o tomados por el hígado, o transformados en IDL. El IDL es, a su vez, tomado por el hígado o modificado adicionalmente para formar el LDL. El LDL es tomado y descompuesto por el hígado, o es tomado por el tejido extrahepático. El HDL ayuda a remover el colesterol de los tejidos periféricos en un proceso llamado transporte reverso del colesterol.

Ejemplos de hiperlipidemia primaria incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

1)

Hiperquilomicronemia familiar, un raro desorden genético que produce una deficiencia en una enzima, la LP lipasa, la cual está encargada de romper las moléculas de grasa. La deficiencia de LP lipasa puede causar la acumulación de grandes cantidades de grasa o lipoproteínas en la sangre;

2)

Hipercolesterolemia familiar, un desorden genético relativamente común causado cuando hay un defecto subyacente en forma de una serie de mutaciones en el gen receptor del LDL que se traduce en el mal funcionamiento de los receptores LDL y/o la ausencia de los receptores del LDL. Esto produce casi una limpieza no efectiva de LDL por parte de los receptores LDL lo que se traduce en niveles elevados de LDL y colesterol total en el plasma;

3)

Hiperlipidemia familiar combinada, también conocida como hiperlipidemia múltiple de tipo lipoproteína; un desorden heredado en el cual los pacientes y sus parientes en primer grado afectados pueden en diversos momentos manifestar alto colesterol y altos triglicéridos. Los niveles de HDL y colesterol son frecuentemente disminuidos de manera moderada;

4)

Apolipoproteina B-100 defectuosa familiar es una anormalidad genética autosómica dominante relativamente común. El defecto es causado por una mutación simple de un nucleótido que produce una sustitución de glutamina por arginina que puede causar una afinidad reducida de las partículas de LDL por el receptor LDL. Consecuentemente, esto puede causar niveles altos de LDL y colesterol total en el plasma;

5)

Disbetaliproteinemia familiar, también denominada, como hiperlipoproteinemia tipo III, es un desorden heredado poco común resultante o que resulta en elevaciones desde moderadas hasta severas de los niveles de TG y colesterol en el suero con una función anormal de la apolipoproteina E. Los niveles de HDL son usualmente normales; y

6)

Hipertrigliceridemia familiar, es un desorden heredado común en el cual la concentración de VLDL en el plasma es elevado. Esto puede causar desde niveles de triglicéridos moderadamente elevados (y usualmente no es así con los niveles de colesterol) y puede estar asociada frecuentemente con niveles bajos de HDL en el plasma. Los factores de riesgo en la hiperlipidemia secundaria como ejemplo se incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1) Factores de riesgo de enfermedades, tal como una historia de diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, síndrome de Cushing's, hipotiroidismo, colestasis y ciertos tipos de fallo renal; (2) factores de riesgo a fármacos, que incluyen, píldoras para el control de la natalidad; hormonas tales como estrógeno y corticosteroides; ciertos diuréticos, y diversos bloqueadores beta; (3) riesgos de factor dietético que incluyen el consumo de grasa en la dieta por calorías totales mayor del 40%; ingesta de grasas saturadas por calorías totales mayor del 10%; ingesta de colesterol mayor de 300 mg por día; uso habitual y excesivo del alcohol; bulimia, anorexia nerviosa y obesidad.

"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, y amonio utilizadas comúnmente en la industria farmacéutica incluyendo las sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, bario, amonio y protamina zinc, las cuales son preparadas por métodos bien conocidos en la técnica. El término también incluye sales de adición ácida no tóxicas, que son preparadas generalmente haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Sales representativas incluyen, pero no se limitan, a clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, napsilato y similares.

"Sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres y que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera, que se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etano sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido salicílico y similares. Para una descripción de las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables como pro fármacos véase Bundgaard, Ed., Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1985)).

Especialmente preferido es el compuesto fórmula 1C:

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y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

Incluidas dentro del alcance de la presente invención se encuentran las sales farmacéuticamente aceptables y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula IC. El compuesto IC esta descrito en la patente de los Estados Unidos No. 6, 166, 063, emitida el 26 de diciembre de 2000 y la publicación PCT WO 00-34241 publicada el 15 de junio 2000.

Las condiciones asociadas con la hiperlipidemia incluyen, arterioesclerosis, angina pectoris, enfermedad de la arteria carótida, arterioesclerosis cerebral, xantoma, CHD, apoplejía isquémica, restenosis después de la angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto del miocardio, dislipidemia, lipemia postprandial. El compuesto de fórmula 1 es el compuesto de fórmula 1C.

Los compuestos de fórmula 1, y su correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, pueden ser combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales y administrados de manera entérica, por ejemplo oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, píldoras etc. o de manera parentérica, por ejemplo intravenosa, en la forma de soluciones o suspensiones estériles inyectables. Las composiciones entéricas y parentéricas pueden ser preparadas por los medios convencionales.

Los compuestos de la fórmula 1, y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, pueden ser formuladas en composiciones farmacéuticas entéricas y parentéricas que contienen una cantidad de la sustancia activa que es efectiva para modular, tratar o prevenir hiperlipidemia y condiciones asociadas con la hiperlipidemia y para disminuir los niveles de Lp (a), LDL y/o VLDL, en una forma de dosificación unitaria comprendiendo tales composiciones un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula 1, incluyendo aquellos de cada uno de los subalcances de los mismos y cada uno de los ejemplos, pueden ser administrados en forma enantiómericamente pura, por ejemplo > de 98%, preferiblemente > de 99%; o junto con el enantiómero R, por ejemplo en forma racémica. Los anteriores rangos de dosificación están basados en los compuestos de la fórmula 1, (excluyendo la cantidad del enantiómero R).

La dosificación precisa de los compuestos de la fórmula 1, y sus sales de adición ácida correspondientes farmacéuticamente aceptables, que va a ser empleada para modular, tratar prevenir la hiperlipidemia y condiciones asociadas con la hiperlipidemia, y para disminuir los niveles de Lp (a), LDL y/o VLDL, depende de diversos factores, incluyendo el huésped, la naturaleza y la severidad de la condición que está siendo tratada, el modo de administración y el compuesto particular empleado. Sin embargo, en general la hiperlipidemia y condiciones asociadas con la hiperlipidemia son tratados de manera efectiva cuando los compuestos de fórmula 1, o una sal de adición ácida correspondiente farmacéuticamente aceptable, es administrada de manera entérica, por ejemplo oralmente o parentérica, por ejemplo de manera intravenosa, preferiblemente de forma oral, a una dosificación diaria de 0.002-5 mg/kg, preferiblemente 0.02-2.5 mg/kg de peso corporal o, para primates más grandes una dosificación diaria de 0.1-250 mg/kg, preferiblemente 1-100 mg/kg. Una unidad de dosificación oral típica es 0.01-0.75 mg/kg, una a tres veces al día. Usualmente una dosis pequeña se administra de manera inicial y la dosificación se incrementa gradualmente hasta que se determina la dosificación óptima para el huésped bajo tratamiento. El límite superior de la dosificación es el impuesto por los efectos colaterales y puede ser determinado por prueba para el huésped que está siendo tratado.

Los compuestos de la presente invención pueden ser usados de manera efectiva solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia objetivo deseada. El uso de las preparaciones de combinación que comprenden el compuesto 1C no están dentro del alcance reivindicado de la presente invención. Un cierto número de estudios han investigado los beneficios de las terapias de combinación con agentes orales (véase, por ejemplo, Mahler, J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 84, pp. 1165-1171(1999); United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care, Vol. 21, pp. 87-92 (1998);Bardin, Ed., Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6th Edition, Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO (1997); Chiasson et al., Ann. Intern. Med., Vol. 121, pp. 928-935 (1994); Coniff et al., Clin. Ther., Vol. 19, pp. 16-26 (1997); Coniff et al., Am. J. Med., Vol. 98, pp. 443-451 (1995); Iwamoto et al, Diabet. Med., Vol. 13, pp. 365-370 (1996); and Kwiterovich, Am. J. Cardiol., Vol. 82, No. 12A, pp. 3U-17U (1998)). Estos estudios indican que la modulación de la diabetes y la hiperlipidemia puede ser mejorada adicionalmente por la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica sencilla que contiene un compuesto de fórmula 1 (fórmula 1C) y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de fórmula 1 (fórmula 1C) y cada agente activo en su formulación de dosificación farmacéutica separada propia. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 1 y un inhibidor de HMG-CoA reductasa puede ser administrado al sujeto humano juntos en una composición de dosificación oral sencilla, tal como una tableta o cápsula, o cada agente puede ser administrado en formulaciones por dosificación oral separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosificación separadas, un compuesto de fórmula 1 y uno o más agentes activos adicionales pueden ser administrados esencialmente al mismo tiempo, esto es concurrentemente; o en tiempos marcados separadamente, esto es secuencialmente. La terapia de combinación se entiende que incluye todos estos regímenes.

Una composición farmacéutica según se describe más arriba que comprende una cantidad que es conjuntamente efectiva en términos terapéuticos contra las enfermedades aquí mencionadas de una combinación como la descrita más arriba y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index"o de bases de datos por ejemplo Patents International. Cualquier persona experimentada en la técnica está completamente capacitada para identificar los agentes activos, y con base en estas referencias de la misma forma capacitada para producir y probar las indicaciones y propiedades terapéuticas en modelos de prueba estándar, tanto in vitro e in vivo.

Los ingredientes activos correspondientes o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser utilizados en forma de un solvato, tal como un hidrato o incluyendo otros solventes, utilizados para cristalización.

Los compuestos que van a ser combinados pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición ácida. Las sales de adición ácida correspondientes pueden ser formadas también teniendo, si se desea, un centro básico presente adicionalmente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases.

Lo que es más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración combinada de la fórmula 1 o una sal de la misma y un agente terapéutico (agente activo) seleccionado del grupo mencionado más abajo resulta no solo en un efecto terapéutico benéfico, especialmente sinergístico, sino también en beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado y efectos sorprendentemente benéficos adicionales comparados con la monoterapia aplicando sólo uno de los compuestos farmacéuticamente activos utilizados en las combinaciones aquí descritas.

Puede ser demostrado mediante modelos de prueba establecidos y especialmente aquellos modelos descritos aquí que la combinación del compuesto de fórmula (1) con un agente terapéutico seleccionado del grupo descrito aquí resulta en una prevención más efectiva o tratamiento preferiblemente de enfermedades especificadas aquí. En particular, puede ser demostrado mediante modelos de prueba efectivos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos aquí que la combinación resulta en una prevención o preferiblemente un tratamiento más efectivo de las enfermedades especificadas a continuación.

Si se toman simultáneamente, esto resulta no solamente en un efecto terapéutico benéfico mejorado adicionalmente, especialmente sinergistico, sino también en beneficios adicionales que resultan del tratamiento simultáneo tal como una sorpresiva prolongación de la eficacia, una variedad más amplia de tratamientos terapéuticos y efectos benéficos sorprendentes, por ejemplo, menor incremento de peso, en enfermedades y condiciones asociadas con diabetes mellitus, para un cierto número de combinaciones como las descritas aquí. Además, para un paciente humano, especialmente para personas mayores, es más conveniente y más fácil de recordar el tomar dos tabletas al mismo tiempo, por ejemplo antes de una comida, que dispersas en el tiempo, esto es de acuerdo con un programa de tratamiento más complicado. Más preferiblemente, ambos ingredientes activos son administrados como una combinación fija, esto es, como una tableta sencilla, en todos los casos descritos aquí. Tomar una tableta sencilla es aun más fácil de manejar que cuando se toman dos tabletas al mismo tiempo. Además, el empaque puede ser logrado con menos
esfuerzo.

La persona experimentada en la técnica pertinente está completamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal estándar para probar las indicaciones y efectos benéficos indicados aquí anteriormente y más adelante.

Las actividades farmacéuticas según son efectuadas por la administración de los compuestos de fórmula (1) o de la combinación de los agentes activos puede ser demostrada por ejemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente.

Beneficios adicionales cuando se aplica la composición de la presente invención son que dosis menores de los fármacos individuales que van a ser combinados pueden ser usadas para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones necesitan no solamente ser menores sino también ser aplicadas con menos frecuencia, o pueden ser utilizadas para disminuir la incidencia de los efectos colaterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que van a ser tratados.

Preferiblemente, las cantidades efectivas terapéuticamente conjuntamente de los agentes activos pueden ser administradas de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden, separadamente o en una combinación fija.

Un ejemplo adicional de una terapia de combinación preferida puede verse en la modulación de la hiperlipidemia, donde los compuestos de fórmula 1 pueden ser usados de manera efectiva en combinación, por ejemplo, estatinas, esto es fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atorvatastin o simvastatin; resinas de enlaces de ácidos biliares, esto es, colestipol o colestiramina: ácido nicotínico, probucol, beta caroteno, vitamina E o vitamina C. El compuesto de fórmula 1 es un compuesto de fórmula 1C. Preferiblemente el agente activo (b) es seleccionado del grupo consistente de fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atorvastatin o simvastatin.

Estas preparaciones farmacéuticas son para aplicación entérica, por ejemplo oral y también rectal o parentérica a los homeotermos, comprendiendo las preparaciones el compuesto farmacológico activo bien solo o junto con sustancias auxiliares farmacéuticamente acostumbradas. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de aproximadamente 0.1% a 90%, preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 80% del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración entérica o parentérica y también ocular, están por ejemplo, en formas de dosis unitarias, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios y también ampollas. Estas se preparan de una manera tal que es conocida por sí misma, por ejemplo utilizando procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización. Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea granulando una mezcla que ha sido obtenida, y, si se requiere o es necesario, procesar la mezcla o granulado en tabletas o tabletas recubiertas después de haberse añadido las sustancias auxiliares adecuadas.

La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores tales como el modo de administración, las especies homeotérmicas, la edad y/o la condición del individuo.

Las dosificaciones preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica son dosificaciones terapéuticamente efectivas, especialmente aquéllas que están disponibles comercialmente.

Normalmente, en el caso de administración oral, la dosis diaria aproximada de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 360 mg debe ser estimada, por ejemplo, para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso.

La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad y/o condición del individuo.

La preparación farmacéutica será suministrada en la forma de una forma unitaria de dosificación, por ejemplo, una cápsula o tableta, y comprende una cantidad, que es junto con los componentes adicionales conjuntamente efectiva, por ejemplo.

Las dosis de los compuestos de la fórmula 1 que van a ser administrados a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos, de por ejemplo, aproximadamente 70 kg de peso corporal, especialmente a las dosis efectivas en la inhibición de la enzima renina, por ejemplo para bajar la presión sanguínea y/o para mejorar los síntomas del glaucoma, son aproximadamente 3 mg a aproximadamente 3 g, preferiblemente desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1 g, por ejemplo aproximadamente desde 20 mg hasta 200 mg, por persona por día, dividido preferiblemente en 1 a 4 dosis sencillas las cuales pueden, por ejemplo, ser del mismo tamaño. Usualmente los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis de los adultos. La dosis necesaria para cada individuo puede ser supervisada, por ejemplo midiendo la concentración en suero del ingrediente activo, y ajustándola a un nivel optimo. Las dosis sencillas comprenden, por ejemplo, 10, 40 o 100 mg por paciente adulto.

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Ejemplos

La presente invención es descrita adicionalmente mediante el siguiente ejemplo.

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1. Ejemplo 1

Evaluación de los efectos del compuesto 1C sobre los perfiles lipídicos humanos

Sesenta (60) pacientes comprendidos de pacientes masculinos y femeninos no fértiles con edades de al menos 30 años, con un diagnóstico de diabetes mellitus Tipo 2 de al menos tres meses de duración, quienes habían sido tratados solamente con dieta durante al menos un mes antes del estudio fueron seleccionados. El estudio fue dividido en dos períodos. El período 1 eran las cuatro semanas anteriores al comienzo del estudio, siendo el período 2 de cuatro semanas y siendo el período real de estudio cuando los pacientes eran tratados con el compuesto 1C. De acuerdo con ello, el inicio del estudio fue la semana -4 y el punto final fue después de la cuarta semana del período 2.

Los pacientes fueron distribuidos de manera aleatoria en una relación de 1:1:1 como sigue: el compuesto 1C a 200 mg una vez al día (OD), compuesto 1C a 100 mg OD y placebo. Los pacientes recibieron el compuesto IC 30 minutos antes del desayuno. Hubo 5 días de prueba en el estudio. Los pacientes asistieron como pacientes externos para una rápida toma de sangre en la semana -4 (inicio del estudio), la semana -2 y la semana 2 y como pacientes internos durante 24 horas en la semana 0 (=línea base) y la semana 4 (=punto final). En los 2 días de prueba como paciente interno el consumo calórico total del desayuno, la comida y la cena fue estandarizada y se administraron comidas de prueba estándar en lugar del desayuno y la cena. Los triglicéridos, el colesterol total y las fracciones de lípidos (LDL, VLDL y HDL), fueron medidos durante las 24 horas que siguieron a la comida estándar de desayuno.

En los 3 días de prueba de pacientes externo, los pacientes ayunaron por al menos 7 horas (es decir sin alimentos ni bebidas (excepto agua) después de la medianoche del día antes de la visita programada) y asistieron entre las 7.00 y la 10.00 horas y no tomaron la dosis de la mañana del compuesto 1C.

En los 2 días de prueba de paciente interno, los pacientes ayunaron por al menos 7 horas, es decir sin alimentos ni bebidas (excepto agua) después de la medianoche del día antes de la visita programada, y asistieron a la clínica a las 7.00 horas. En cada uno de los dos días de prueba, el consumo calórico total durante las 24 horas fue estandarizado y se administraron comidas de prueba estándar para el desayuno (alrededor de las 8.00 horas) y cena (alrededor de las 18.00 horas). La comida fue tomada aproximadamente a las 13.00 horas. En el Día 1, no se administro el compuesto 1C, pero en la semana 4, los pacientes tomaron el compuesto 1C como normal, 30 minutos antes del desayuno estándar. Los triglicéridos, el colesterol total y las fracciones lipídicas (LDL, VLDL y HDL) fueron evaluadas. Los triglicéridos, el colesterol total y el HDL fueron medidos y el LDL y VLDL calculados de acuerdo con el método de Friedewald et al., "Estimation of the Concentrationof Low-Density Lipoprotein Cholesterol Without the Use of the Preparative Centrifuge", Clin. Chem., Vol. 18, No. 6, pp. 499-502 (1972).

De manera ilustrativa para la invención, el compuesto 1C disminuyó marcadamente los niveles de triglicéridos, de colesterol total, LDL y VLDL en comparación con el placebo.

Claims (8)

1. Uso de un ingrediente activo que consiste de un compuesto de fórmula IC

4

en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para modular la hiperlipidemia.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde 20 mg a 200 mg de un compuesto de fórmula IC ha sido administrado diariamente.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, o reivindicación 2, para la manufactura de un medicamento para modular la hipercolesterolemia.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, o reivindicación 2, para la manufactura de un medicamento para modular la hipertrigliceridemia.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, o reivindicación 2, para la manufactura de un medicamento para modular la hiperlipidemia combinada.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, o reivindicación 2, para la manufactura de un medicamento para modular la hiperquilomicronemia.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, o reivindicación 2, para la manufactura de un medicamento para modular la apolipoproteina B-100 defectuosa.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, o reivindicación 2, para la manufactura de un medicamento para modular la disbetaliproteinemia B-100.