ES2321853T3 - Difenilimidazopiridina e -imidazol aminas como inhibidores de b-secretasa". - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que X es N, NO o CR19; Y es N, NO o CR11; Z es N, NO o CR20 con la condición de que no más de dos de entre X, Y o Z pueden ser N o NO; R1 y R2 son independientemente cada uno H, CN o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o R3 y R4 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S o R3 pueden tomarse conjuntamente con el átomo al que están unidos y un átomo de carbono adyacente para formar un doble enlace; R5 y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido o cuando se une a átomos de carbono adyacentes R5 y R6 pueden ser considerados conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 eslabones opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S; R7, R8, R9, R10, R11, R19 y R20 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR17R18 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2 ó 3; - - - - - es un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que cuando m es 0 entonces - - - - - debe ser un enlace sencillo; R13 y R16 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R14, R15, R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4; o un tautómero de la misma, un estereoisómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Difenilimidazopirimidina e -imidazol aminas como
inhibidores de \beta-secretasa.
La enfermedad de Alzheimer (EA), una enfermedad
degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente al
envejecimiento, es un problema grave de atención sanitaria.
Clínicamente, la EA está caracterizada por la pérdida de memoria,
conocimiento, razonamiento, juicio y orientación. También se ven
afectadas, a medida que avanza la enfermedad, las capacidades
motora, sensorial y lingüística hasta que se produce la deficiencia
global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas
tienen lugar gradualmente, pero por lo general conducen a una
deficiencia grave y a la muerte opcional en 4 a 12 años. Los
pacientes con EA presentan depósitos
\beta-amiloides característicos en el cerebro y en
la angiopatía \beta-amiloide de los vasos
sanguíneos del cerebro) así como en los nudos neurofibrilares. Las
placas amiloidógenas y la angiopatía amiloide vascular caracterizan
también los cerebros de los pacientes con trisomía 21 (Síndrome de
Down), hemorragia cerebral hereditaria y amiloidosis de tipo
Holandés (Dutch-type) (HCHWA-D) y
otros trastornos neurodegenerativos. Los nudos neurofibrilares
también se producen en trastornos que provocan demencia.
La familia de proteínas conocida como
\beta-amiloide se cree que es la causa de la
patología y subsiguiente disminución cognitiva en la enfermedad de
Alzheimer. El tratamiento proteolítico de la proteína precursora
amiloide (APP) genera el péptido \beta amiloide
(A-beta); específicamente, A-beta se
produce por escisión de la APP en el terminal N por la
\beta-secretasa y en el terminal C por una o más
\gamma-secretasas. La enzima aspartil proteasa, o
la enzima \beta-secretasa (BACE), cuya actividad
está correlacionada directamente con la generación del péptido
A-beta a partir de APP (Sinha, et al.,
Nature, 1999, 402, 537-540). Cada vez más,
los estudios indican que la inhibición de la enzima
\beta-secretasa, inhibe la producción del péptido
A-beta. La inhibición de
\beta-secretasa y la consiguiente disminución del
péptido A-beta pueden conducir a la reducción de
depósitos \beta-amiloides en el cerebro y a
concentraciones de \beta-amiloide en los vasos
sanguíneos del cerebro y a un tratamiento eficaz de la enfermedad o
trastorno causado por los mismos. El documento WO 03/94854 da a
conocer compuestos que inhiben la liberación del péptido
\beta-amiloide y/o su síntesis.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar compuestos que son inhibidores de
\beta-secretasa y son útiles como agentes
terapéuticos en el tratamiento, prevención o mejora de una
enfermedad o trastorno caracterizado por concentraciones elevadas
de depósitos \beta-amiloides o de
\beta-amiloide en un paciente.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar procedimientos terapéuticos y composiciones
farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejora de una
enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos
\beta-amiloides o concentraciones de
\beta-amiloides elevadas en un paciente.
Una característica de la presente invención
consiste en que los compuestos proporcionados pueden ser también
útiles para estudiar más y aclarar la enzima
\beta-secretasa.
Estos y otros objetivos y características de la
invención se pondrán más claramente de manifiesto mediante la
descripción detallada indicada a continuación.
La presente invención proporciona una
imidazopirimidina o imidazoimidazol amina de fórmula I
en la
que
- X
- es N, NO o CR_{19};
- Y
- es N, NO o CR_{11};
- Z
- es N, NO o CR_{20} con la condición de que no más de dos de entre X, Y o Z pueden ser N o NO;
R_{1} y R_{2} son
independientemente cada uno H, CN o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o R_{3}
y R_{4} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de 3 a
7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
entre O, N o S o R_{3} pueden tomarse conjuntamente con el átomo
al que están unidos y un átomo de carbono adyacente para formar un
doble
enlace;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{13},
NR_{14}R_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido o
cuando se une a átomos de carbono adyacentes R_{5} y R_{6}
pueden ser considerados conjuntamente con los átomos a los que están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 eslabones opcionalmente
sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
entre O, N o
S;
R_{7}, R_{8}, R_{9},
R_{10}, R_{11}, R_{19} y R_{20} son cada uno
independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{16},
NR_{17}R_{18} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente
sustituido;
- m
- es 0 ó 1;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
- \underline{\text{- - - - -}}
- es un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que cuando m es 0 entonces \underline{\text{- - - - -}} debe ser un enlace sencillo;
R_{12}, R_{13} y R_{16} son
cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o arilo cada uno opcionalmente
sustituido;
y
R_{14}, R_{15}, R_{17} y
R_{18} son cada uno independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
un tautómero de la misma, un
estereoisómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de
la
misma.
La presente invención proporciona asimismo
procedimientos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles
para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o
trastorno caracterizado por el aumento de los depósitos
\beta-amiloides o el aumento de las
concentraciones \beta-amiloides en un
paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una
enfermedad degenerativa mayor del cerebro que presenta clínicamente
pérdida progresiva de memoria, conocimiento, razonamiento, juicio y
estabilidad emocional y conduce gradualmente al deterioro mental
profundo y a la muerte. La causa exacta de la EA es desconocida,
pero cada vez más las pruebas indican que el péptido beta amiloide
(A-beta) desempeña una función central en la
patogénesis de la enfermedad. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et
al., Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21, 4141 y D.
J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). Los pacientes
con EA presentan marcadores neuropatológicos características tales
como las placas neuríticas (y en la angiopatía
\beta-amiloide, depósitos en los vasos sanguíneos
cerebrales) así como nudos neurofibrilares detectados en el cerebro
en la autopsia. A-beta es un componente principal
de las placas neuríticas en cerebros con EA. Además, los depósitos
\beta-amiloides y la angiopatía
\beta-amiloide vascular también caracterizan
individuos con el síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria
con amiloidosis de tipo holandés y otros trastornos
neurodegenerativos y que provocan demencia. La sobreexpresión de la
proteína precursora amiloide (APP), la escisión alterada de APP a
A-beta o una disminución en la eliminación de
A-beta en el cerebro de los pacientes puede aumentar
las concentraciones de formas solubles o fibrilares de
A-beta en el cerebro. La enzima de escisión de APP
en el punto \beta, BACE1, denominada también
memapsina-2 o Asp-2, fue
identificada en 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al.,
Nature, 1999, 402, 537). La BACE1 es una proteína aspártica
unida a la membrana con todas las propiedades y características
funcionales conocidas de la \beta-secretasa. En
paralelo a BACE1, se descubrió una segunda aspartilproteasa
homóloga denominada BACE2 que tenía actividad in vitro de
\beta-secretasa. El bajo peso molecular, ningún
péptido, inhibidores relacionados sin sustrato de BACE1 o de
\beta-secretasa son seriamente buscados tanto
como ayuda en el estudio de la enzima
\beta-secretasa que como potenciales agentes
terapéuti-
cos.
cos.
Sorprendentemente, se ha descubierto
recientemente que los compuestos de difenilimidazopirimidin amina o
difenilimidazoimidazol amina de fórmula I demuestran inhibición de
\beta-secretasa y la inhibición selectiva de
BACE1. Ventajosamente, pueden utilizarse dichos compuestos de
pirimidinamina o imidazolamina como agentes terapéuticos eficaces
para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o
trastorno caracterizado por concentraciones elevadas de depósitos
\beta-amiloides o de
\beta-amiloide en un paciente. Por consiguiente,
la presente invención proporciona un compuesto de imidazopirimidina
o imidazoimidazol amina de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X
- es N, NO o CR_{19};
- Y
- es N, NO o CR_{11};
- Z
- es N, NO o CR_{20} con la condición de que no más de dos de entre X, Y o Z pueden ser N o NO;
R_{1} y R_{2} son
independientemente cada uno H, CN o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o R_{3}
y R_{4} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de 3 a
7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
entre O, N o S o R_{3} pueden tomarse conjuntamente con el átomo
al que están unidos y un átomo de carbono adyacente para formar un
doble
enlace;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{13},
NR_{14}R_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido o
cuando se une a átomos de carbono adyacentes R_{5} y R_{6}
pueden ser considerados conjuntamente con los átomos a los que están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 eslabones opcionalmente
sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de
entre O, N o
S;
R_{7}, R_{8}, R_{9},
R_{10}, R_{11}, R_{19} y R_{20} son cada uno
independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{16},
NR_{17}R_{18} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente
sustituido;
- m
- es 0 ó 1;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
- \underline{\text{- - - - -}}
- es un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que cuando m es 0 entonces \underline{\text{- - - - -}} debe ser un enlace sencillo;
R_{12}, R_{13} y R_{16} son
cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o arilo cada uno opcionalmente
sustituido;
y
R_{14}, R_{15}, R_{17} y
R_{18} son cada uno independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
un tautómero de la misma, un
estereoisómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de
la
misma.
X es N, NO o CR_{19}; preferentemente N o
CR_{19}, más preferentemente N. Y es N, NO o CR_{11};
preferentemente CR_{11}. Z es N, NO o CR_{20}; preferentemente
CR_{20}. El símbolo m es 0 ó 1, preferentemente 1. R_{7},
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{19} y R_{20} son cada
uno independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{16},
NR_{17}R_{18} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido;
preferentemente H o halógeno \underline{\text{- - - -
-}} es un enlace sencillo o un doble enlace,
preferentemente un doble enlace. El anillo que contiene X, Y y Z
sustituye el grupo fenilo, preferentemente en la posición 3 del
mismo. El elemento del anillo que contiene X, Y y Z que está unido
al grupo fenilo es preferentemente el átomo de carbono unido a Y y
Z.
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, -CN o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido;
preferentemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido; más preferentemente H, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido por halógeno;
ventajosamente H.
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o R_{3}
y R_{4} pueden ser considerados conjuntamente para formar un
anillo de 3 a 7 eslabones que contiene opcionalmente uno o dos
heteroátomos seleccionados de entre O, N o S o R_{3} pueden ser
considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos y un
átomo de carbono adyacente para formar un doble enlace.
Preferentemente R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H
o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o, cuando se
consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un anillo de 3 a 7 eslabones (ventajosamente un
anillo de 3 a 5 eslabones) que contiene opcionalmente uno o dos
heteroátomos seleccionados de entre O, N o S. Más preferentemente
el anillo es carbocíclico o contiene un heteroátomo seleccionado de
entre O, N o S (ventajosamente O). Ventajosamente R_{3} y R_{4}
son independientemente cada uno H o, cuando se consideran
conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman el
anillo citado anteriormente. El símbolo n es 0, 1, 2 ó 3,
preferentemente 0, 1 ó 2, ventajosamente 1.
Preferentemente, R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H, halógeno, CN, OR_{13} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido cada uno
o, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, R_{5} y R_{6}
pueden considerarse conjuntamente con dichos átomos de carbono
adyacentes para formar un anillo de 5 a 7 eslabones opcionalmente
sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados de entre O, N o S, conteniendo preferentemente el
anillo dos átomos de oxígeno como heteroátomos. Más preferentemente
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente H, halógeno, CN,
OR_{13} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido o,
cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, R_{5} y
R_{6} pueden considerarse conjuntamente con dichos átomos de
carbono adyacentes para formar un anillo de 5 a 7 eslabones que
contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de entre
O, N o S, estando el anillo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3
átomos de halógeno. Ventajosamente, por lo menos uno de entre
R_{5} y R_{6} es OR_{13} o R_{5} y R_{6} cuando se
consideran conjuntamente representan un radical divalente que es un
radical metilendioxi o etilendioxi sustituido por uno o más átomos
de halógeno. R_{13} es H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o arilo cada uno opcionalmente
sustituido; preferentemente alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre átomos de halógeno, grupos nitro,
ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcanoílo, alcanoiloxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo,
alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo y
cicloalquilo.
Tal como se utiliza en la memoria y en las
reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I y el
término cicloheteroalquilo designa un sistema de anillo de
cicloalquilo de cinco a siete eslabones que contiene 1 ó 2
heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
entre N, O o S y opcionalmente que contiene un doble enlace. A
título de ejemplo de sistemas de anillo de cicloheteroalquilo
incluidos en el término tal como se designa en la presente memoria
son los anillos siguientes en los que X, es NR, O o S; y R es H o
un sustituyente opcional tal como se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, tal como se utiliza en la memoria y en
las reivindicaciones, el término heteroarilo designa a un sistema
de anillo aromático de cinco a diez eslabones que contiene 1, 2 ó 3
heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
entre N, O o S. Dichos sistemas de anillo de heteroarilo incluyen
pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo,
tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo,
benzofuranilo, bencisoxazolilo o similares. El término arilo designa
un sistema de anillo aromático carbocíclico tal como fenilo,
naftilo, antracenilo o similares. El término
alquilo(C_{1}-C_{4})arilo designa
un grupo arilo tal como se definió anteriormente en la presente
memoria unido a un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que
puede ser lineal o ramificado. Dichos grupos
alquilo(C_{1}-C_{4})arilo incluyen
bencilo, fenetilo, naftilmetilo o similares. El término haloalquilo
tal como se utiliza en la presente memoria designa un grupo
C_{n}H_{2n+1} que tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que
pueden ser iguales o diferentes y el término haloalcoxi tal como se
utiliza en la presente memoria designa un grupo OC_{n}H_{2n+1}
que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o
diferentes. Preferentemente el término haloalquilo designa a
CF_{3} y el término haloalcoxi designa a OCF_{3}.
En la memoria y en las reivindicaciones, cuando
los términos alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloheteroalquilo, arilo, alquil
(C_{1}-C_{4})arilo o heteroarilo se
designan como que están opcionalmente sustituidos y en los que el
anillo de 5 a 7 eslabones formado tomando conjuntamente R_{5} y
R_{6} con los átomos a los que se unen R_{5} y R_{6} se
denomina opcionalmente sustituido, los grupos sustituyentes que
están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de los empleados
habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o en la
modificación de dichos compuestos para influir en su
estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra
propiedad beneficiosa. Ejemplos específicos de dichos sustituyentes
incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato,
cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo,
alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo,
alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo o
cicloalquilo, preferentemente átomos de halógeno o grupos alquilo
inferior o alcoxi inferior. Por lo general, pueden estar presentes 0
a 3 sustituyentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes
anteriores representa o contiene un grupo alquilo sustituyente,
éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12,
preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos
de
carbono.
carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables puede ser
cualquier sal de adición de ácido formada por un compuesto de
fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como los ácidos
fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico,
malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico,
sulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico o
similares.
Los compuestos de la invención incluyen ésteres,
carbamatos u otras formas de profármaco convencionales, que en
general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención
y que se convierten fácilmente en el resto activo de la invención
in vivo. Igualmente, el procedimiento de la invención
comprende el tratamiento de varias enfermedades descritas
anteriormente en la presente memoria con un compuesto de fórmula I o
con un compuesto que no se ha dado a conocer específicamente pero
que, durante la administración, se convierte en un compuesto de
fórmula I in vivo. Asimismo se incluyen los metabolitos de
los compuestos de la presente invención definidos como especies
activas producidas durante la introducción de estos compuestos en un
sistema biológico. Los compuestos de la invención pueden existir
como uno o más tautómeros. Un experto en la materia reconocerá que
los compuestos de fórmula I pueden existir como tautómero que se
presenta a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los tautómeros existen con frecuencia en
equilibrio entre sí. Dado que estos tautómeros se interconvierten
en las condiciones del medio y fisiológicas, proporcionan los mismos
útiles efectos biológicos. La presente invención incluye mezclas de
dichos tautómeros así como los tautómeros individuales de Fórmula I
y Fórmula It.
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos o uno o más centros
(quirales) asimétricos y pueden dar lugar de este modo a isómeros
ópticos y diastereómeros. Por lo tanto, la invención incluye dichos
isómeros ópticos y diastereómeros; así como los estereoisómeros
racémico y enantioméricamente puros, resueltos; así como otras
mezclas de los estereoisómeros R y S. Un experto en la materia
apreciará que unos estereoisómeros pueden ser más activos o pueden
presentar efectos beneficiosos cuando se enriquecen en relación a
otro u otros esteroisómero(s) o cuando se separan de otro u
otros estereoisómero(s). Además, el experto en la materia
sabe cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos
estereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende
los compuestos de Fórmula I, los estereoisómeros de la misma, los
tautómeros de la misma y las sales farmacéuticamente aceptables de
la misma. Los compuestos de la invención pueden estar presentes
como mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como
una forma ópticamente activa o enantioméricamente
pura.
pura.
\newpage
Los estereoisómeros de la invención incluyen
compuestos en los que la fórmula I es la Fórmula IA y los compuestos
en los que la fórmula I es la fórmula IB.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula I en la que R_{1} y R_{2} son H. Otro
grupo de compuestos preferidos de la invención son los compuestos de
fórmula I en la que m y n son 1. Asimismo se prefieren los
compuestos de fórmula I en la que X es N. Un grupo más de compuestos
preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en la
que el anillo heteroarilo de 5 eslabones o 6 eslabones que contiene
nitrógeno está unido al anillo fenilo en la posición 3 del anillo
fenilo; este anillo preferido de compuestos de fórmula I se
denomina en la especificación y en las reivindicaciones como fórmula
Ia. El compuesto de fórmula Ia se presenta a continuación.
Los compuestos más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula Ia en la que el anillo heteroarilo
que contiene nitrógeno es un anillo de 6 eslabones y está unido al
anillo fenilo en la posición 3 de dicho anillo de heteroarilo; este
grupo más preferido de compuestos de fórmula I es denominado en la
especificación y en las reivindicaciones como fórmula Ib. La
fórmula Ib se presenta a continuación.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Otro grupo de compuestos más preferidos de la
invención son los compuestos de fórmula Ib en la que R_{1} y
R_{2} son H. Un grupo más de compuestos más preferidos de la
invención son los compuestos de fórmula Ib en la que Y es CR_{11}
y R_{1} y R_{2} son H.
Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula
I incluyen:
- \quad
- 8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 7-(3-pirimidin-5-ilfenil)-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7H-imidazol[1,5-a]imidazol-5-amina;
- \quad
- 8-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin- 6-amina;
- \quad
- 8-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazol[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazol[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- (8S)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin- 6-amina;
- \quad
- (8R)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin- 6-amina;
- \quad
- (8R)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- (8S)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]-pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin- 6-amina;
- \quad
- 8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin- 6-amina;
los tautómeros de la misma; los
estereoisómeros de la misma; o las sales farmacéuticamente
aceptables de la
misma.
La presente invención proporciona ventajosamente
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que
Hal es Cl o Br con un compuesto de fórmula III en la que W es
B(OH)_{2}, Sn(Bu)_{3} o
Sn(CH_{3})_{3} en presencia de un catalizador de
paladio y una base inorgánica opcionalmente en presencia de un
disolvente. El procedimiento se presenta en el diagrama de flujo
11, en el que Hal y W son como se definieron anteriormente en la
presente memoria.
Diagrama de flujo
I
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los catalizadores de paladio adecuados para su
utilización en el procedimiento de la invención incluyen los
catalizadores Pd(0) o Pd(II) tal como
diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio(II),
Pd(OCOCH_{3})_{2}/tri-o-tolilfosfina,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
trifenilfosfina, o similares.
Las bases inorgánicas adecuadas para su
utilización en el procedimiento de la invención incluyen hidróxidos,
carbonatos o bicarbonatos de Na o K, preferentemente
Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}.
Los disolventes adecuados para su utilización en
el procedimiento de la invención incluyen disolventes orgánicos
polares o apolares tales como tolueno, éter dietoxietílico,
dioxanos, éter etilenglicol dimetílico o cualquier disolvente
orgánico no reactivo que es capaz de disolver los compuestos de
fórmula II o fórmula III.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
utilizando procedimientos de síntesis convencionales y, si se
requiere, técnicas de separación o aislamiento convencionales. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula II en los que R_{1} y R_{2}
son H (IIa), pueden prepararse haciendo reaccionar una cetona de
fórmula IV con un bromuro de fenil magnesio de fórmula V en
presencia de un catalizador tal como CuI para proporcionar un
compuesto de metanol trisustituido en 1,1,1 de fórmula VI; haciendo
reaccionar dicho metanol de fórmula VI sucesivamente con cloruro de
tionilo y amoniaco para proporcionar la correspondiente metilamina
de fórmula VII; y hacer reaccionar dicha amina de fórmula VII con
bromuro de cianógeno en presencia de acetonitrilo para dar el
producto de fórmula IIa deseado. La reacción se presenta en el
diagrama de flujo II en el que Hal es Cl o Br.
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\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo
II
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cetonas de fórmula IV pueden prepararse
utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, haciendo reaccionar
un haluro de benzoílo de fórmula VIII con un imidazol o
tetrahidropirimidina de fórmula IX en presencia de una base tal
como NaOH, u oxidando el compuesto de metanol apropiado de fórmula X
con un agente oxidante tal como MnO_{2}. Las reacciones se
presentan en el diagrama de flujo III.
\newpage
Diagrama de flujo
III
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse
haciendo reaccionar un benzaldehído de fórmula XI con NaHSO_{3} y
NaCN para proporcionar el cianometanol correspondiente de fórmula
XII; haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula XII con etanol
y HCl para proporcionar el imidato de fórmula XIII; y haciendo
reaccionar dicho compuesto de fórmula XIII con una diamina de
fórmula XIV para proporcionar el derivado de metanol deseado de
fórmula X. La reacción se presenta en el diagrama de flujo IV en el
que Hal es Cl o Br.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo
IV
Los compuestos de fórmula IIa pueden convertirse
en los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R_{1} y
R_{2} son H utilizando el procedimiento descrito anteriormente en
la presente memoria en el diagrama de flujo I.
Los compuestos de fórmula I en la que R_{1} y
R_{2} son distintos de H pueden prepararse utilizando técnicas de
alquilación convencionales tal como hacer reaccionar el compuesto de
fórmula I en la que R_{1} y R_{2} son H con un haluro de
alquilo, R_{1}-Hal, para dar el compuesto de
fórmula I en la que R_{2} es H (Id) y opcionalmente haciendo
reaccionar dicho compuesto de fórmula Id con un segundo haluro de
alquilo, R_{2}-Hal, para proporcionar el
compuesto de fórmula I deseado en la que R_{1} y R_{2} son
distintos de H.
Los compuestos de la invención son útiles
ventajosamente para el tratamiento, prevención o mejora de una
enfermedad o trastorno caracterizados por depósitos
\beta-amiloides o concentraciones de
\beta-amiloide elevados en un paciente,
incluyendo la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la
hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés u
otros trastornos neurodegenerativos o inductores de demencia. Por
consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento
para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o
trastorno caracterizados por depósitos
\beta-amiloides o concentraciones de
\beta-amiloide elevados en un paciente que
comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I tal como se
describió anteriormente en la presente memoria. El compuesto puede
suministrarse por administración oral o parenteral o de cualquier
manera habitual conocida por ser una administración eficaz de un
agente terapéutico a un paciente que lo necesita.
El término "proporcionar" tal como se
utiliza en la presente memoria con respecto a proporcionar un
compuesto o sustancia comprendido por la invención, designa ya sea
administrar directamente dicho compuesto o sustancia, o administrar
un profármaco, derivado o análogo que
\hbox{forma una cantidad
equivalente del compuesto o sustancia en el cuerpo.}
La cantidad terapéuticamente eficaz
proporcionada en el tratamiento de un trastorno específico del SNC
puede variar según la afección o afecciones específica(s)
que se esté tratando, el tamaño, la edad y el tipo de respuesta del
paciente, la gravedad del trastorno, el criterio del médico adjunto
y similares. En general, las cantidades eficaces para la
administración oral diaria pueden estar comprendidas aproximadamente
entre 0,01 y 1.000 mg/kg, preferentemente entre aproximadamente 0,5
y 500 mg/kg y cantidades eficaces para la administración parenteral
pueden estar comprendidas entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg, con
preferencia aproximadamente entre 0,5 y 50 mg/kg.
En la práctica real, se proporcionan los
compuestos de la invención administrando el compuesto o un precursor
del mismo en una forma sólida o líquida, ya sea puro o en
combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos
convencionales. Por consiguiente, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I como se describió anteriormente en la presente
memoria.
Los vehículos sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención incluyen una o más
sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas,
fluidificantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes, agentes
disgregadores de comprimidos o materiales de encapsulación. En los
polvos, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está
mezclado con un compuesto finamente dividido de fórmula I. En los
comprimidos, el compuesto de fórmula I puede mezclarse con un
vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en
proporciones adecuadas y compactado en la forma y el tamaño
deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta el 99%
en peso del compuesto de fórmula I. Dichos vehículos adecuados para
su utilización en la composición de la invención incluyen el
fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa,
dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, polividona, ceras de bajo punto de
fusión y resinas de intercambio iónico.
En la composición de la invención puede
emplearse cualquier vehículo líquido farmacéuticamente aceptable
adecuado para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires. Los compuestos de fórmula I pueden disolverse o
ponerse en suspensión en un vehículo líquido farmacéuticamente
aceptable tal como agua, un disolvente orgánico o un aceite o grasa
farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. Dicha
composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticamente
adecuados tales como disolventes, emulsionantes, tampones,
conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de
suspensión, agentes de espesamiento, agentes colorantes,
reguladores de viscosidad, estabilizantes,
osmo-reguladores o similares. Ejemplos de vehículos
líquidos adecuados para administración oral y parenteral incluyen el
agua (específicamente que contiene aditivos como anteriormente, p.
ej., derivados de celulosa, preferentemente solución de
carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes
monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej., glicoles) o sus
derivados, o aceites (p. ej. aceite de coco y aceite de cacahuete
fraccionados). Para la administración parenteral el vehículo puede
ser también un éster aceitoso tal como el oleato de etilo o el
miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
soluciones o suspensiones esterilizadas son adecuadas para la
inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
soluciones esterilizadas pueden ser también administradas por vía
intravenosa. Las composiciones de la invención adecuadas para
administración oral pueden estar en forma de composición líquida o
sólida.
Alternativamente, puede ser deseable la
utilización de dispositivos de administración prolongada, con objeto
de evitar la necesidad del paciente de tomar medicaciones a diario.
"Administración prolongada" se define como el retardo de la
liberación de un agente activo, es decir, un compuesto de la
invención, hasta después de la colocación en el medio de
administración, seguida de una liberación prolongada del agente en
un periodo posterior. Los expertos en la materia conocen los
dispositivos de administración prolongada adecuados. Ejemplos de
dispositivos de administración prolongada adecuados incluyen, p.
ej., hidrogeles (véase, p. ej., las patentes US nº 5.266.325; nº
4.959.217; y nº 5.292.515), una bomba osmótica, tal como la
descrita por Alza (patentes US nº 4.295.987 y nº 5.273.752) o Merck
(patente europea nº 314.206), entre otros; materiales hidrófobos de
la membrana, tales como etilenmetacrilato (EMA) y etilenvinilacetato
(EVA); sistemas de polímero biorreabsorbible (véase, p. ej.,
Publicación de patente internacional nº WO 98/44964, Bioxid y
Cellomeda; patentes US nº 5.756.127 y nº 5.854.388); se han
descrito otros dispositivos de implante biorreabsorbibles que están
compuestos, por ejemplo, por poliésteres, polianhídridos o
copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (véase, p. ej. la
patente US nº 5.817.343 (Alkermes Inc.)). Para su utilización en
dichos dispositivos de administración prolongada, los compuestos de
la invención pueden formularse como se describe en la presente
memoria.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit
farmacéutico para la administración de un producto. De manera
adecuada, el kit contiene el envase o un recipiente con el compuesto
formulado para la vía de administración deseada. Por ejemplo, si el
kit se diseña para la administración por inhalación, puede contener
una suspensión que contiene un compuesto de la invención formulado
para la administración por aerosol o atomización de una dosis
predeterminada por inhalación. De manera apropiada, el kit contiene
instrucciones sobre dosificación y un prospecto en relación con el
agente activo. Opcionalmente, el kit puede contener además
instrucciones para el control de las concentraciones en circulación
del producto y los materiales para realizar dichos análisis
incluyendo, por ejemplo, reactivos, placas de pocillos, recipientes,
marcadores o etiquetas y similares. Dichos kits se envasan
fácilmente de manera adecuada para el tratamiento de una indicación
deseada. Por ejemplo, el kit puede contener también instrucciones
para la utilización de la bomba de atomización u otro dispositivo
de administración.
Otros componentes adecuados para dichos kits
serán muy evidentes para un experto en la materia, teniendo en
cuenta la indicación y la vía de administración deseadas. Las dosis
pueden repetirse diaria, semanal o mensualmente, durante una
duración predeterminada o como se prescribe.
Para una comprensión más clara, y con objeto de
ilustrar la invención de forma más clara, se indican a continuación
en la presente memoria ejemplos específicos de los mismos. Los
ejemplos siguientes son meramente ilustrativos y no deben
entenderse que limitan el alcance y los principios subyacentes de la
invención en modo alguno. De hecho, varias modificaciones de la
invención, además de los mostrados y descritos en la presente
memoria, resultarán evidentes para los expertos en la materia a
partir de los ejemplos indicados en la presente memoria a
continuación y en la descripción anterior. Dichas modificaciones se
pretende también que estén comprendidas dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
A menos que se indique de otro modo, todas las
partes son partes en peso. El término RMN designa resonancia
magnética nuclear. Los términos THF y DMF designan tetrahidrofurano
y dimetilformamida, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una solución de imidazol (2,66 g, 39,1 mmoles) y
trietilamina (Et_{3}N) (8,03 g, 79,4 mmoles) en
piridina a 0ºC se trata con cloruro de
3-bromobenzoílo (17,5 g, 79,9 mmoles), se
agita durante 5 min., se deja calentar a la temperatura ambiente
durante 45 min., se trata con una solución acuosa de hidróxido
sódico (7,5 N, 20 ml, 150 mmoles), se calienta a la temperatura de
reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente, se diluye
con agua, se enfría más en un baño con hielo durante 1 h. y se
filtra. La torta filtrante se lava con agua y se seca al vacío a
50ºC durante la noche para proporcionar el compuesto del título en
forma de sólido tostado claro, 4,89 g (rendimiento del 50%), se
identifica por análisis de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,58 (ancho s, 1H), 8,73 (t,
J = 1,8 Hz, 1 H), 8,61 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H),
7,75-7,72 (m, 1H), 7,42-7,38
\hbox{(m, 2H), 7,32 (s, 1 H); ESI MS m/z 250
[C _{10} H _{7} BrN _{2} O + H] ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una mezcla de magnesio (0,644 g, 87,7 mmoles) en
THF (13 ml) a 50ºC se trata gota a gota con una solución de
1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno
(6,32 g, 26,2 mmoles) en THF durante un periodo de 5 min., se agita
a 50ºC durante 1,5 h. adicionales, se enfría a temperatura ambiente,
se trata con yoduro de cobre(I) (0,041 g, 0,215 mmoles) y
una solución de
2-(3-bromobenzoíl)-1H-imidazol
(2,60 g, 10,4 mmoles) en THF, se calienta a 65ºC durante la noche,
se enfría a temperatura ambiente y se diluye con una mezcla 1:1:1 de
acetato de etilo, agua y cloruro amónico acuoso saturado. Se
separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo.
Se secan los extractos orgánicos combinados sobre sulfato sódico, se
filtran y se concentran. El residuo resultante se purifica por
cromatografía flash (sílice, 85:15 a 75:25 hexanos/acetato de etilo
como eluyente) proporciona el producto del título en forma de
sólido amarillo, 3,47 g (81% de rendimiento), se identifica por
análisis de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (ancho s, 1 H), 7,55 (t, J
= 1,6 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H),
7,37-7,34 (m, 2H), 7,24-7,20 (m,
2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (ancho s, 1 H), 6,98 (ancho s,
1 H), 4,30 (ancho s, 1 H); ESI MS m/z 412
[C_{17}H_{12}BrF_{3}N_{2}O_{2} + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una mezcla de
1-(3-bromofenil)-1-(imidazol-2-il)-1-[4-(trifluorometoxi)-fenil]metanol
(1,89 g, 4,57 mmoles) y cloruro de tionilo (2,13 g, 17,9 mmoles) en
benceno se calienta a 80ºC durante 3 h., se enfría a temperatura
ambiente y se concentra al vacío hasta sequedad. Este residuo sólido
anaranjado se dispersa en isopropanol, se barbotea con gas amoniaco
a la temperatura de un baño con hielo hasta que se satura la
solución. Esta solución saturada de amoniaco se calienta en un tubo
sellado a 35ºC durante la noche, se enfría a temperatura ambiente,
se concentra y se divide entre cloroformo (50 ml) y HCl 1 N (50 ml).
Se separan las fases y se lava la fase orgánica con HCl 1 N
adicional. Los lavados con HCl combinados se enfrían a 0ºC, se
basifican a pH > 10 mediante la adición de hidróxido sódico
sólido y se extraen con cloroformo. Los extractos en cloroformo
combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se
concentran para proporcionar el producto del título en forma de un
sólido amarillo claro, 1,68 g (89% de rendimiento), se identifican
por análisis de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,12 (ancho s, 1H), 7,51 (t, J =1,2 Hz,
1H), 7,44-7,41 (m, 1 H), 7,35-7,31
(m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H),
7,18-7,15, (m, 2H), 7,15 (t, J = 1,5 Hz,
1H), 6,97 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 2,48 (ancho s, 2H); ESI MS
m/z 412 [C_{17}H_{13}BrF_{3}N_{3}O +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una mezcla de
1-(3-bromofenil)-1-imidazol-2-il)-1-[4-trifluorometoxi)fenil]metilamina
(1,67 g, 4,5 mmoles) y bromuro de cianógeno (1,75 g, 16,5 mmoles) en
acetonitrilo se calienta a 100ºC en un tubo sellado durante la
noche, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo
resultante se purifica dos veces por cromatografía flash (sílice,
cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 96:4:0,5
a continuación hexanos/acetato de etilo 85:15 a 50:50 como eluyente)
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo 0,671 g (rendimiento del 38%), se identifica por análisis
de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,61 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53-7,48
(m, 2H), 7,46-7,41 (m, 3H),
7,27-7,22 (m, 4H); ESI MS m/z 437
[C_{18}H_{12}BrF_{3}N_{4}O+ H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mezcla de
7-(3-(bromofenil)-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7H-imidazo[1,5-a]imidazol-5-ilamina
(0,201 g,
0,460 mmoles), ácido 5-pirimidin bórico (0,073 g, 0,587 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (0,016 g, 0,0232 mmoles), trifenilfosfina (0,012 g, 0,047 mmoles) y carbonato potásico (0,189 g, 1,37 mmoles) en dioxanos/agua 5:1 se calienta a 100ºC durante 3,5 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 96:4:0,5 como eluyente) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco desvaído, 0,037 g (19% de rendimiento), p.f. 120-130ºC; se identifica por análisis de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD \delta 9,12 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,47 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H); IR (ATR) 3143, 1672, 1505, 1443, 1414, 1253, 1216, 1159, 791, 723 cm^{-1}; ESI MS mlz 437 [C_{22}H_{15}F_{3}N_{6}O + H]^{+}.
0,460 mmoles), ácido 5-pirimidin bórico (0,073 g, 0,587 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (0,016 g, 0,0232 mmoles), trifenilfosfina (0,012 g, 0,047 mmoles) y carbonato potásico (0,189 g, 1,37 mmoles) en dioxanos/agua 5:1 se calienta a 100ºC durante 3,5 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 96:4:0,5 como eluyente) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco desvaído, 0,037 g (19% de rendimiento), p.f. 120-130ºC; se identifica por análisis de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD \delta 9,12 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,47 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H); IR (ATR) 3143, 1672, 1505, 1443, 1414, 1253, 1216, 1159, 791, 723 cm^{-1}; ESI MS mlz 437 [C_{22}H_{15}F_{3}N_{6}O + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se trata una solución de bisulfito sódico (28,3
g, 271 mmoles) en agua a 50ºC con
3-bromo-4-fluorobenzaldehído
(45,8 g, 225 mmoles), se agita a 50ºC durante 2 h., se enfría con
un baño de hielo, se diluye con éter, se trata gota a gota con una
solución acuosa de cianuro sódico (12,2 g, 248 mmoles) durante un
periodo de 30 min. y se agita a temperatura ambiente durante la
noche. Se separa la mezcla de reacción y se extrae la fase acuosa
con éter. Se combinan los extractos con la fase orgánica, se lavan
con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a
sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite
transparente, 47,6 g (rendimiento del 92%), se identifica por
análisis RMN. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (m,
1H), 7,47 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 3,19 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una solución de
1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-cianometanol
(47,5 g, 206 mmoles) y etanol (10,9 g, 237 mmoles) en éter se
enfría con un baño con hielo y se trata gota a gota con HCl (258 ml
de una solución 1,0 M en éter dietílico, 258 mmoles) durante un
periodo de 40 min., se agita a la temperatura del baño con hielo
durante 2 h., se almacena a 0ºC durante 6 días, se calienta a
temperatura ambiente, se diluye con hexanos y se filtra. Se seca la
torta filtrante para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco, 39,8 g (62% de rendimiento), se identifica por
RMN y análisis del espectro de masas. El compuesto del título es una
mezcla de isómeros E y Z. ^{1}H RMN (300 MHz, CD3OD) \delta
7,78 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,54 y 5,17 (2m, 1H),
4,45 y 4,15 (2m, 2H), 1,38 y 1,20 (2t,3H); ESI MS m/z 261
[C_{10}H_{11}BrFNO_{2} + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una mezcla de hidrocloruro de
2-(3-bromo-fluorofenil)-2-hidroxietanimidoato
de etilo (39,8 g, 127 mmoles) y 1,3-diaminopropano
(9,43 g, 127 mmoles) en etanol se calienta a 120º y se sella el tubo
durante la noche, se enfría a temperatura ambiente, se concentra
para eliminar el disolvente, se diluye con agua, se agita
intensamente durante 1 h. y se filtra. Se enfría el
filtrado con un baño con hielo, se hace muy básico con NaOH 1 N,
se enfría durante 1 h. en un baño con hielo y se filtra. Se seca la
torta filtrante para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco 23,4 g (rendimiento del 64%), se identifica por
análisis RMN y de espectro de masas. análisis. ^{1}H RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (m, 1H), 7,30 (m, 1
H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 3,35 (m, 4H),
1,76 (m, 2H); ESI MS m/z 287 [C_{11}H_{12}BrFN_{2}O +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una mezcla de
1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(2-tetrahidropirimidinil)metanol
(23,4 g, 81,5 mmoles) y dióxido de manganeso (70,8 g, 815 mmoles)
en cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 3
días y se filtra a través de tierra de diatomeas. La torta
filtrante se lava con cloroformo. Los filtrados se combinan y se
concentran a sequedad para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo-verdoso, 18,9 g
(rendimiento del 81%), se identifica por análisis de RMN y de
espectro de masas. analyses. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,51 (m, 1 H), 8,23 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz,
1H), 6,10 (ancho s, 1 H), 3,65 (ancho s, 2H), 3,41 (ancho s, 2H),
1,83 (m, 2H); ESI MS m/z 284 [C_{11}H_{10}BrFN_{2}O +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una mezcla de magnesio (2,13 g, 87,7 mmoles) en
THF a 50ºC se trata gota a gota con una solución de
1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno
(21,1 g, 87,7 mmoles) en THF durante un periodo de 20 min., se
agita a 50ºC durante 1,5 h. más, se enfría a temperatura ambiente,
se trata con yoduro de cobre (I) (0,13 g, 0,70 mmoles) y una
solución de
2-(3-bromo-4-fluorobenzoílo)-2,3,4,5-tetrahidropirimidina
(10,0 g, 14,9 mmoles) en THF, se calienta a 65ºC
durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con
acetato de etilo y cloruro amónico acuoso saturado. Se separan las
fases. Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera,
se seca sobre sulfato sódico y se concentra para proporcionar 18,5
g de un aceite pardo. Se purifica el aceite por cromatografía flash
(sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado
9:10:0,5 como eluyente) para proporcionar el título del compuesto en
forma de un aceite amarillo, 10,0 g (rendimiento del 64%), se
identifica por análisis de RMN y espectral de masas. ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (dd, J = 6,4, 2,3 Hz,
1H), 7,41 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H),
7,28-7,20 (m, 3H),
7,10 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,50 (m, 6H), 1,96 (m, 2H); ESI MS m/z 447 [C_{18}H_{15}BrF_{4}N_{2}O_{2} + H]^{+}.
7,10 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,50 (m, 6H), 1,96 (m, 2H); ESI MS m/z 447 [C_{18}H_{15}BrF_{4}N_{2}O_{2} + H]^{+}.
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Ejemplo
11
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Una mezcla de
1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(tetrahidropirimidin-2-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]metanol
(4,60 g, 10,3 mmoles) y cloruro de tionilo (12,2 g,
103 mmoles) en tolueno se calienta a 110ºC durante la noche, se
enfría a temperatura ambiente y se concentra a sequedad para
proporcionar un residuo sólido tostado. Se dispersa el residuo en
isopropanol y se barbotea con gas amoniaco hasta que la mezcla está
saturada de amoniaco. La mezcla saturada se calienta en un tubo
sellado a 45ºC durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y
se concentra. El residuo resultante se divide entre cloroformo y
NaOH 1 N. Se separa la fase acuosa y se extrae con cloroformo. Se
combinan los extractos con la fase orgánica, se secan sobre
carbonato de potasio y se concentran para proporcionar el compuesto
del título en forma de un aceite oscuro, 0,89 g (>100%,
\sim80% de pureza), se identifica por RMN y análisis de espectro
de masas. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (m, 1 H),
7,41-7,303 (m, 36H), 3,41 (ancho s, 4H), 2,32 (ancho
s, 2H), 1,77 (m, 2H); ESI MS m/z 446
[C_{18}H_{16}BrF_{4}N_{3}O+ H]^{+}.
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Ejemplo
12
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(tetrahidropirimidin-2-il)-1-[4-(trifluoro-metoxi)fenil]metilamina
(0,85 g, \sim80% de pureza, \sim1,52 mmoles) y bromuro de cianógeno (0,81 g, 7,62 mmoles) en acetonitrilo se agita a la temperatura ambiente durante 45 min., se calienta a 100ºC durante la noche en un tubo sellado, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25 como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido tostado, 0,26 g (rendimiento del 36%, se identifica por análisis de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz,1H), 7,49 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 7,38 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,58 (m, 4H), 1,86 (m, 2H); ESI MS m/z 471 [C_{19}H_{15}BrF_{4}N_{4}O+H]^{+}.
(0,85 g, \sim80% de pureza, \sim1,52 mmoles) y bromuro de cianógeno (0,81 g, 7,62 mmoles) en acetonitrilo se agita a la temperatura ambiente durante 45 min., se calienta a 100ºC durante la noche en un tubo sellado, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25 como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido tostado, 0,26 g (rendimiento del 36%, se identifica por análisis de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz,1H), 7,49 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 7,38 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,58 (m, 4H), 1,86 (m, 2H); ESI MS m/z 471 [C_{19}H_{15}BrF_{4}N_{4}O+H]^{+}.
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Ejemplo
13
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
8-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-6-ilamina
(0,26 g, 0,552 mmoles), ácido 5-pirimidin bórico
(0,082 g, 0,662 mmoles),
tetra(kistrifenilfosfino)-paladio (0) (0,032
g, 0,0276 mmoles) y carbonato potásico (0,23 g, 1,65 mmoles) en
dioxano/agua 5:1 se calienta a 100ºC durante 1 h., se trata con
tetra(kistrifenilfosfino)paladio(0) adicional
(0,032 g, 0,0276 mmoles), se calienta a 100ºC durante 3,5 h., se
enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica el residuo
resultante por cromatografía flash (sílice, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25 como
eluyente) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco desvaído, 0,079 g (rendimiento del 30%), p.f.
105-115ºC, se identifica por análisis de RMN y de
espectro de masas. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,14
(s, 1H), 8,97 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (dd, J
= 6,8, 2,1 Hz, 2H), 7,21-7,31 (m, 3H), 3,69 (m,
2H), 3,50 (m, 2H), 1,87 (m, 2H); ESI MS m/z 471
[C_{23}H_{18} F_{4}N_{6}O + H]^{+}.
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Ejemplo
14
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
8-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8
-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-6-ilamina
(0,075 g, 0,159 mmoles), 3-fluoro-5
-(tributilestannil)piridina (0,092 g,
0,239 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio
(II) (0,006 g, 0,008 mmoles) en DMF se desgasifica, se
calienta a 150ºC durante 1,5 h en un tubo sellado, se enfría a
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (50 ml) y LiCl
acuoso al 5%. Se separa la mezcla de reacción. Se lava la fase
orgánica con LiCl acuoso al 5%, se seca sobre sulfato sódico y se
concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía
flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico
concentrado 95:5:0,25 como eluyente) para proporcionar el producto
del título en forma de un sólido blanco, 0,043 g (rendimiento del
56%), p.f. 94-105ºC; se identifica por análisis de
RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,56 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,54-7,44
(m, 4H), 7,41-7,21 (m, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (m,
2H), 1,87 (m, 2H); ESI MS m/z 488 [C_{24}H_{18}
F_{5}N_{5}O + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
15-28
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\vskip1.000000\baselineskip
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Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en los Ejemplos 5, 13 y 14 anteriormente en
la presente memoria y empleando el reactivo azacíclico apropiado en
el que W es B(OH)_{2} o
Sn(n-Bu)_{3}, se obtuvieron los
compuestos de la Tabla I y se identificaron por RMN y análisis de
espectro de masas.
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Ejemplo
29
Una mezcla de éter de etilenglicol dimetílico,
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0)
(0,014 g, 16,0 \mumoles), trifenilfosfina (0,008 g, 32,0
\mumoles) en una atmósfera de nitrógeno se agita durante 5 min.,
se trata con 2 (0,153 g, 0,320 mmoles), ácido
pirimidin-5-bórico (0,047 g, 0,380
mmoles), carbonato sódico (0,101 g, 0,96 mmoles) y agua (2 ml), se
calienta a 85ºC durante 1 h., se enfría a temperatura ambiente y se
concentra, el residuo resultante se purifica por cromatografía
flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico
concentrado 97,5:2,5:0,5 como eluyente) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,130 g
(rendimiento del 85%), p.f. 227-231ºC; se identifica
por análisis de RMN y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta 9,13 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 7,77 (d, J =
7,5 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H)
7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 1,89
(m, 2H); IR (ATR) 3106, 2187, 1622, 1500, 1412, 1256, 1218, 1159
cm-1; ESI MS m/z 478
[C_{24}H_{18}F_{3}N_{7}O + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Una mezcla racémica de
8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo
[1,5-a]piridimin-6-amina (0,740 g, 1,57 mmoles) se coloca en una columna Chiralpak AD de 5 \times 50 cm (heptano/etanol/dietilamina 90:10:0,1 como eluyente). Se recoge el segundo pico eluyente (t_{R} = 26 min.) y se concentra hasta un aceite amarillo pálido. El residuo aceitoso se vuelve a disolver en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se disgrega con hexanos y se filtra. La torta filtrante se seca al vacío durante 24 h. para proporcionar el producto A del título como un sólido blanco desvaído, 0,299 g, p.f. 126-131ºC; [\alpha]^{25}_{D}: -11,6º (c = 0,5 en MeOH); se identifica por análisis de RMN, infrarrojo y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16 (dd, J= 4,8, 1,1 Hz, 1 H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H); IR (ATR) 3062, 2954, 1654, 1602, 1504, 1434, 1251, 1216, 1159, 791 cm^{-1}; ESI MS mlz 470 [C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O+ H]^{+}.
[1,5-a]piridimin-6-amina (0,740 g, 1,57 mmoles) se coloca en una columna Chiralpak AD de 5 \times 50 cm (heptano/etanol/dietilamina 90:10:0,1 como eluyente). Se recoge el segundo pico eluyente (t_{R} = 26 min.) y se concentra hasta un aceite amarillo pálido. El residuo aceitoso se vuelve a disolver en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se disgrega con hexanos y se filtra. La torta filtrante se seca al vacío durante 24 h. para proporcionar el producto A del título como un sólido blanco desvaído, 0,299 g, p.f. 126-131ºC; [\alpha]^{25}_{D}: -11,6º (c = 0,5 en MeOH); se identifica por análisis de RMN, infrarrojo y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16 (dd, J= 4,8, 1,1 Hz, 1 H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H); IR (ATR) 3062, 2954, 1654, 1602, 1504, 1434, 1251, 1216, 1159, 791 cm^{-1}; ESI MS mlz 470 [C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O+ H]^{+}.
Se recoge el primer pico eluyente
(t_{R} = 19 min.) y se concentra hasta un aceite amarillo
pálido. El residuo aceitoso se vuelve a disolver en una cantidad
mínima de cloruro de metileno, se disgrega con hexanos y se filtra.
La torta filtrante se seca al vacío durante 24 h. para
proporcionar el producto B del título como un sólido blanco
desvaído, 0,315 g, p.f. 124-128ºC;
[\alpha]^{25}_{D}: +12,6º (c = 0,5 en MeOH); se
identifica por análisis de RMN, infrarrojo y de espectro de masas.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta8,16 (dd, J = 4,8,
1,1Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H),
7,55-7,52 (m, 1 H), 7,49-7,45 (m,
3H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,40-7,37
(m, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,0
Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,90-1,85
(m, 2H); IR (ATR) 3064, 2947,1653, 1602, 1504, 1434, 1251, 1216,
1158, 791 cm^{-1}; ESI MS m/z 470
[C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O+ H].
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Ejemplo
31
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\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla racémica de
8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridimin-6-amina
(2,0 g, 1,57 mmoles) se coloca en una columna Chiralpak AD de 5
\times 50 cm (heptano/etanol/dietilami-
na 90:10:0,1 como eluyente). Se recoge el segundo pico eluyente (t_{R} = 34 min.) y se concentra hasta un aceite amarillo pálido. El residuo aceitoso se vuelve a disolver en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se disgrega con hexanos y se filtra. La torta filtrante se seca al vacío durante 24 h. para proporcionar el producto A del título como un sólido blanco desvaído, 0,815 g, p.f. 178-186ºC; [\alpha]^{25}_{D}: -14,7º (c = 0,50 en MeOH); se identifica por análisis de RMN, infrarrojo y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,12 (s, 1 H), 9,02 (s, 2H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H); IR (ATR) 3040, 2956, 2859, 1655, 1504, 1413, 1253, 1160, 786 cm^{-1}; ESI MS m/z 453 [C_{23}H_{19}F_{3}N_{5}O + H]^{+}.
na 90:10:0,1 como eluyente). Se recoge el segundo pico eluyente (t_{R} = 34 min.) y se concentra hasta un aceite amarillo pálido. El residuo aceitoso se vuelve a disolver en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se disgrega con hexanos y se filtra. La torta filtrante se seca al vacío durante 24 h. para proporcionar el producto A del título como un sólido blanco desvaído, 0,815 g, p.f. 178-186ºC; [\alpha]^{25}_{D}: -14,7º (c = 0,50 en MeOH); se identifica por análisis de RMN, infrarrojo y de espectro de masas. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,12 (s, 1 H), 9,02 (s, 2H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H); IR (ATR) 3040, 2956, 2859, 1655, 1504, 1413, 1253, 1160, 786 cm^{-1}; ESI MS m/z 453 [C_{23}H_{19}F_{3}N_{5}O + H]^{+}.
Se recoge el segundo pico eluyente
(t_{R} = 46 min.) y se concentra hasta un aceite amarillo
pálido. El residuo aceitoso se vuelve a disolver en una cantidad
mínima de cloruro de metileno y a continuación se disgrega con
hexanos y se filtra. La torta filtrante se seca al vacío durante 24
h. para proporcionar el producto B del título como un sólido blanco
desvaído, 0,798 g, p.f. 180-186ºC;
[\alpha]^{25}_{D}: +9,7º (c = 0,51 en MeOH); se
identifica por análisis de RMN, infrarrojo y de espectro de masas.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,13 (s,1H), 9,02 (s,
2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,58-7,51
(m, 2H), 7,49-7,46 (m, 2H),
7,29-7,26 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 3,57-3,55 (m, 2H), 1,93-1,90
(m, 2H); IR (ATR) 3040, 2955, 1655, 1553, 1505, 1413, 1253, 1201,
1162, 786 cm^{-1}; ESI MS m/z 453
[C_{23}H_{19}F_{3}N_{5}O + H]^{+}.
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Ejemplo
32
Una mezcla racémica de
8-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridimin-6-amina
(1,73 g) se separa en sus enantiómeros utilizando una columna
Chiralpak AD 5 \times 50 cm (heptano/etanol/dietilamina
90:10:0,1) para proporcionar el isómero S del título (A) en forma de
un sólido blanco desvaído, p.f. 104-116ºC;
[\alpha]^{25}_{D}: -8,6º (c = 0,51% en MeOH);
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD \delta 8.69 (d, J = 1.9
Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.11 (t, J = 2.1
Hz, 1 H), 7.69-7.67 (m, 1 H), 7.65 (t, J =
1.7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.51-7.45 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H),
1.97-1.92 (m, 2H); ESI MS m/z 486
[C_{24}H_{19}ClF_{3}N_{5}O + H]^{+}; y el isómero
R del título (B) en forma de un sólido blanco desvaído, mp
114-118ºC; [\alpha]^{25}
D: +13,3º (c= 0,53% en MeOH); ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,65 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H); ESI MS m/z 486 [C_{24}H_{19}ClF_{3}N_{5}O + H]^{+}.
D: +13,3º (c= 0,53% en MeOH); ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,65 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H); ESI MS m/z 486 [C_{24}H_{19}ClF_{3}N_{5}O + H]^{+}.
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Ejemplo
33
Una mezcla racémica de
8-[3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo
[1,5-a]piridimin-6-amina (1,89 g) se separa en sus enantiómeros utilizando una columna Chiralpak AD 5 \times 50 cm (heptano/etanol/dietilamina 93:7:0,1) para proporcionar el isómero S del título (A) en forma de un sólido blanco desvaído (0,755 g), p.f. 171ºC; [\alpha]^{25}_{D}: +10,6º (c = 0,5% en MeOH); ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H); ESI MS m/z 470 [C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O + H]^{+}; el isómero R del título (R) (B) en forma de un sólido blanco desvaído (0.675 g), mp 115-116ºC; [\alpha]^{25} _{D}: -10,9º (c= 0,5% en MeOH); ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,63 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 7,3, 5,7 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 4H), 7,32 (dd, J = 10,3, 5,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,90 (quinteto, J=6,3Hz, 2H; ESI MS/m/z 470 [C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O+H]^{+}.
[1,5-a]piridimin-6-amina (1,89 g) se separa en sus enantiómeros utilizando una columna Chiralpak AD 5 \times 50 cm (heptano/etanol/dietilamina 93:7:0,1) para proporcionar el isómero S del título (A) en forma de un sólido blanco desvaído (0,755 g), p.f. 171ºC; [\alpha]^{25}_{D}: +10,6º (c = 0,5% en MeOH); ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H); ESI MS m/z 470 [C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O + H]^{+}; el isómero R del título (R) (B) en forma de un sólido blanco desvaído (0.675 g), mp 115-116ºC; [\alpha]^{25} _{D}: -10,9º (c= 0,5% en MeOH); ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,63 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 7,3, 5,7 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 4H), 7,32 (dd, J = 10,3, 5,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,90 (quinteto, J=6,3Hz, 2H; ESI MS/m/z 470 [C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O+H]^{+}.
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Ejemplo
34
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Etapa
a)
Una mezcla de 1 (0,580 g, 1,24 mmoles),
dicarbonato de di-terc-butilo (0,670
g, 3,10 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina
(0,151 g, 1,24 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó a
continuación con cloruro de metileno (75 ml), se lavó con ácido
cítrico 1 M (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar 2 (0,74
g, 89%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H),
7,73 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H),
7,51-7,47 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,26-7,22 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,33 (s, 18H); ESI MS
mlz 670 [C_{34}H_{35}F_{4}N_{5}O_{5} +
H]^{+}.
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Etapa
b)
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético
(0,365 g, 1,74 mmoles) a una suspensión agitada de complejo
urea-peróxido de hidrógeno (0,169 g, 1,80 mmoles) en
cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 5
min. y a continuación se añadió gota a gota una solución de 2 (0,200
g, 0,29 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se calentó la
reacción a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 40ºC
durante 45 min. Después de este periodo, se enfrió la reacción a
temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y
se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 \times 20 ml) y
salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró. La purificación por cromatografía flash (sílice, cloruro
de metileno/metanol 97,5:2,5 hasta 95:5) proporcionó 3 (0,086 g,
41%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,25 (dt, J = 6,3, 1,5 Hz, 1H), 7,73
(s, 1 H), 7,68-7,62 (m, H), 7,57 (d, J= 6,9
Hz, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H),
7,40-7,33 (m, 1H), 7,20-7,13 (m,
3H), 3,64 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,8 Hz,
2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,45 (s, 18H); ESI MS
m/z 686 [C_{34}H_{35}F_{4}N_{5}O_{6} +
H]^{+}.
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Etapa
c)
Se agitó a temperatura ambiente durante 20 h.
una mezcla de 3 (0,08 g, 0,11 mmoles) y HCl 4
M/dioxano (5 ml). Se evaporaron los disolventes y se diluyó el
residuo con bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y cloruro de
metileno (20 ml). Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica
con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró. Se purificó el producto en bruto por HPLC de
preparación. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
concentraron, a continuación se neutralizaron con bicarbonato
sódico acuoso saturado (10 ml) y se extrajeron con cloruro de
metileno (3 \times 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron. Se liofilizó el residuo en
acetonitrilo/agua (8 ml, 1:1) para proporcionar el producto del
título como un sólido blanco, 0,018 g (32% de rendimiento), ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (dt, J = 6,3,1,6 Hz,
1H), 7,74 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H),
7,48-7,32 (m, 3H), 7,20-7,12 (m,
3H), 3,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (t, J =
5,5 Hz, 2H), 1,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H); ESI MS
m/z 486 [C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O_{2} +
H]^{+}.
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Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
a)
Se calentó a 50ºC una mezcla de magnesio (0,60
g, 24,7 mmoles) en THF (6 ml) y se trató gota a gota con una
solución de
1-bromo-4-(trifluorometoxi)-benceno
(5,96 g, 24,7 mmoles) en THF (18 ml) durante un periodo de
10 min. Después de agitar a 50ºC durante 1,5 h. más, se enfrió la
mezcla a temperatura ambiente y se trató con una solución de 1 (3,0
g, 16,5 mmoles) en THF (12 ml). Se volvió a calentar a 65ºC la
mezcla durante 1 h. Después de este periodo, se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se vertió en una solución de
cloruro amónico acuoso saturado (20 ml) e hidróxido amónico conc.
(20 ml) a -15ºC y se agitó durante 5 min. Esta mezcla se
filtró a continuación a través de una almohadilla de Celite 521 con
éter (100 ml). Se separó la capa orgánica en el filtrado, se lavó
con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
se concentró para proporcionar la imina en bruto (3,90 g, 68%) en
forma de un aceite ambarino. Una solución de esta imina en bruto
(3,90 g, 11,3 mmoles) en MeOH (20 ml) se enfrió en un baño con hielo
y se trató con borohidruro sódico (0,86 g, 22,7 mmoles). Se retiró
el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 h. Después de este periodo se concentró la mezcla y se
dividió entre NaOH 1 N (100 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Se
separó la capa orgánica y se lavó con salmuera (100 ml), se secó
sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo/hexanos 1:4) proporcionó 2 (1,98 g, 34% en dos etapas):
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (t, J = 1,7
Hz, 1 H), 7,40-7,15 (m, 7H), 5,19 (s, 1 H); SI MS
m/z 329 [C_{18}H_{15}BrF_{4}N_{2}O_{2} -
NH_{2}+ H]^{+}.
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Etapa
b)
Una mezcla de 2 (0,66 g, 1,91 mmoles) en cloruro
de metileno (2 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (2 ml) se
enfrió en un baño con hielo, se trató con tiofosgeno (0,24 g,
2,10 mmoles) y se agitó intensamente durante 30 min. Se separó la
capa orgánica, se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre sulfato
sódico y se concentró para proporcionar 3 (0,74 g, 100%) en forma
de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,49-7,22 (m, 8H), 5,97 (s, 1H).
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Etapa
c)
A una mezcla de t-butóxido de
potasio (0,070 g, 0,623 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml)
a -78ºC se añadió gota a gota una solución de 3 (0,220 g, 0,567
mmoles) y disulfuro de carbono (0,065 g, 0,850 mmoles) en
tetrahidrofurano (3 ml). Se agitó la reacción a -78ºC durante 0,5 h,
a continuación se calentó a temperatura ambiente lentamente y se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó a
continuación la reacción con acetato de etilo (50 ml) y agua (10
ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml), se
secó sobre sulfato sódico y se concentró, para proporcionar 4 (0,26
g, 99%) en forma de un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,86-7,10 (m, 8H), 3,70 (s,
ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
Una solución de 4 (0,850 g, 1,83 mmoles) y
etilendiamina (0,330 g, 5,49 mmoles) en etanol (15 ml) se calentó
durante la noche a 70ºC. Se enfrió la reacción a temperatura
ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía flash
(sílice, acetato de etilo/hexanos 1:4) proporcionó 5 (0,45 g, 54%)
en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 7,59-7,19 (m,
8H), 4,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,87 (t, J =
8,5 Hz, 2H); ESI MS m/z 456
[C_{18}H_{13}BrF_{3}N_{3}OS + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
Se agitó durante la noche a temperatura una
mezcla de 5 (0,200 g, 0,438 mmoles) e hidroperóxido de
t-butilo (0,79 g de una solución al 70% en agua,
8,80 mmoles) en metanol (20 ml) e hidróxido amónico acuoso
concentrado (4 ml). La reacción se concentró a continuación. La
purificación por cromatografía flash (sílice, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25)
proporcionó 6 (0,156 g, 81%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H
RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,58 (t, J = 1,5 Hz, 1H),
7,49-7,44 (m, 3H), 7,36 (dt, J = 7,8,1,5 Hz,
1 H), 7,29-7,23 (m, 3H), 4,41 (t, J = 8,7 Hz,
2H), 3,75 (t, J= 8,7 Hz, 2H); ESI MS m/z 440
[C_{18}H_{14}BrF_{3}N_{4}O + H]^{+}_{.}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
f)
Una mezcla de 6 (0,070 g, 0,159 mmoles),
trifenilfosfina (0,004 g, 0,016 mmoles),
bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,007 g, 0,008
mmoles), carbonato sódico (0,051 g, 0,478 mmoles) y ácido
2-fluoro-3-bórico
(0,040 g, 0,287 mmoles) en éter etilenglicol dimetílico (6 ml) y
agua (2 ml) se desgasificó y se calentó a 80ºC durante 2,5 h. Se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de
etilo (100 ml) y agua (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó
con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró. La purificación por cromatografía flash (sílice, cloruro
de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 93:7:0,25) y a
continuación por HPLC de preparación proporcionó una mezcla de
material de partida y producto. Una mezcla de este material (0,032
g, 0,073 mmoles), trifenilfosfina (0,002 g, 0,007 mmoles),
bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) (0,003 g, 0,004
mmoles), carbonato sódico (0,023 g, 0,220 mmoles) y ácido
2-fluoro-3-bórico
(0,019 g, 0,131 mmoles) en éter etilenglicol dimetílico (6 ml) y
agua (2 ml) se desgasificó y se calentó a 80ºC durante la noche. Se
separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido
amónico concentrado 95:5:0,25) proporcionó el producto del título
en forma de un sólido blanco, 0,030 g (rendimiento del 41%), p.f.
95-100ºC; ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 8,17
(dt, J = 4,5, 1,0 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 7,5, 2,0,
2,0 Hz,1H), 7,64-7,38 (m, 9H), 7,26 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (d, J =
9,0 Hz, 2H); IR (ATR) 2925, 1644, 1601, 1504, 1450, 1434, 1400,
1250, 1211, 1157, 1010, 966, 791 cm^{-1}; ESI MS
m/z 456 [C_{23}H_{17}F_{4}N_{5}O
+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Una solución de 1 (0,50 g, 1,08 mmoles) y
1,4-diamino propano (0,28 g, 3,23 mmoles) en etanol
se calentó a 70ºC durante 18 h., se enfrió a temperatura ambiente y
se concentró al vacío. Se dividió el concentrado entre acetato de
etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación del
residuo resultante por cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo/hexanos 1:4) proporcionó 2 (0,22 g, 42%) en forma de una
espuma blanca: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (m,
2H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,25-7,18 (m,
4H), 4,15 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,99 (m, 4H); ESI MS
m/z 484 [C_{20}H_{17}BrF_{3}N_{3}OS +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Una mezcla de 2 (0,22 g, 0,454 mmoles) e
hidroperóxido de t-butilo (1,17 g de una solución al
70% en agua, 9,08 mmoles) en metanol e hidróxido amónico acuoso
concentrado (4,4 ml) se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, se trató con tiosulfato sódico acuoso al 10% (30 ml) y se
concentró para eliminar la mayor parte del metanol. La mezcla
acuosa restante se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron
los extractos de cloruro de metileno, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La purificación
del residuo resultante por cromatografía flash (sílice, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25)
proporcionó 3 (0,136 g, 65%) en forma de una espuma blanca: ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (t, J = 1,7 Hz, 1
H), 7,46 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,39-7,33
(m, 2H), 7,19-7,12 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,57 (m,
2H), 1,93 (m, 4H); ESI MS m/z 467
[C_{20}H_{18}BrF_{3}N_{4}O + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una mezcla de 3 (0,065 g, 0,139 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-bórico
(0,035 g, 0,250 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,0049 g, 0,007
mmoles), trifenilfosfina (0,0036 g, 0,014 mmoles) y carbonato
sódico (0,044 g, 0,417 mmoles) en DME/agua 3:1 se calentó a la
temperatura de reflujo durante 1 h., se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se separó la capa
orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró. La purificación del residuo resultante por
cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido
amónico concentrado 95:5:0,25) proporcionó 0,049 g de una espuma
blanca. Este material se liofilizó en acetonitrilo/agua 2:1 para
proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco,
0,041 g (rendimiento del 62%), p.f. 88-97ºC; ^{1}H
RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16 (d, J =
4,3 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,59-7,37 (m, 7H), 7,22
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,73-3,64 (m, 4H), 1,96
(m, 4H); ESI MS m/z 484
[C_{25}H_{21}F_{4}N_{5}O + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Etapa
a)
Una solución de 1 (0,50 g, 1,08 mmoles) y
1,5-diamino pentano (0,33 g, 3,23 mmoles) en etanol
se calentó a 70ºC durante 5 h., a continuación a 100ºC durante 17 h
y por último a 120ºC durante 6 h. Se enfrió la reacción a
temperatura ambiente, se concentró y se dividió el concentrado entre
acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La
purificación del residuo resultante por cromatografía flash
(sílice, acetato de etilo/hexanos 1:4) proporcionó 2 (0,153 g,
28%) en forma de una espuma blanca: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,54 (t, J = 1,7 Hz, 1 H)),
7,50-7,19 (m, 7H), 4,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96-1,86 (m, 4H),
1,48-1,44 (m, 2H); ESI MS m/z 498
[C_{21}H_{19}BrF_{3}N_{3}OS + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Una mezcla de 2 (0,15 g, 0,301 mmoles) e
hidroperóxido de t-butilo (0,77 g de una solución al 70% en
agua, 6,02 mmoles) en metanol e hidróxido amónico acuoso
concentrado (3 ml) se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, se trató con tiosulfato sódico acuoso al 10% (20 ml) y se
concentró para eliminar la mayor parte del metanol. La mezcla
acuosa restante se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron
los extractos de cloruro de metileno, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La purificación
del residuo resultante por cromatografía flash (sílice, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25)
proporcionó 3 (0,073 g, 52%) en forma de una espuma blanca: ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H),
7,49 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,49-7,37 (m,
2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 1,90 (m, 4H),
1,56 (m, 2H); ESI MS m/z 482
[C_{21}H_{20}BrF_{3}N_{4}O + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una mezcla de 3 (0,065 g, 0,135 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-bórico
(0,034 g, 0,243 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,0047 g, 0,0068
mmoles), trifenilfosfina (0,0035 g, 0,014 mmoles) y carbonato
sódico (0,043 g, 0,405 mmoles) en DME/agua 3:1 (2,0 ml) se calentó a
la temperatura de reflujo durante 1,5 h., se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se separó la capa
orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró. La purificación del residuo resultante por
cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido
amónico concentrado 97:3:0,25) proporcionó 0,041 g de una espuma
blanca. Este material se liofilizó en acetonitrilo/agua 2:1 para
proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco,
0,033 g (rendimiento del 49%), p.f. 95-99ºC; ^{1}H
RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16 (m, 1H), 8,00
(m, 1H), 7,62 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,55-7,37
(m, 6H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,07 (m, 2H),
3,96-3,89 (m, 2H), 1,93-1,82 (m,
4H), 1,55 (m, 2H); IR (ATR) 1649, 1433, 1251, 1214, 1155 cm^{-1};
ESI MS m/z 498 [C_{26}H_{23}F_{4}N_{5}O +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Etapa
a)
Una mezcla de 4-bromofenol (4,00
g, 23,1 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) a 0ºC se trató en porciones
con hidruro sódico (1,10 g de una dispersión al 60% en aceite,
27,7 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 min., a
continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15
min. más. Se añadió en porciones éter clorometil metílico (2,23 g,
27,7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se evaporaron los
disolventes y se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua.
Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con salmuera, se
secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para
proporcionar 2 (5,30 g, 106%) en forma de un aceite incoloro:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,14 (s,
2H), 3,46 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añadió un cristal pequeño de yodo a una
mezcla agitada de magnesio (0,197 g, 8,20 mmoles) en
tetrahidrofurano y a continuación se calentó hasta 50ºC. Una
solución de 2 (1,78 g, 8,20 mmoles) en tetrahidrofurano se añadió
gota a gota y la mezcla se agitó durante 45 min. Se enfrió la mezcla
a temperatura ambiente y se añadió lentamente una solución de
3-bromobenzonitrilo (1,00 g, 5,49 mmoles) en
tetrahidrofurano. Se calentó la mezcla a continuación a 65ºC
durante 16 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se
añadió metanol anhidro y se agitó la mezcla durante 45 min. Se
enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió en porciones borohidruro sódico
(0,415 g, 10,98 mmoles). Se retiró el baño de enfriamiento y se
agitó la mezcla durante 3 h. Se añadió cloruro amónico saturado (10
ml), se eliminó la mayor parte del metanol y de THF a presión
reducida. El residuo acuoso restante se extrajo con cloruro de
metileno. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato
sódico y se concentraron. La purificación del residuo resultante
por cromatografía flash (sílice, hexanos/acetato de etilo 4:1 hasta
1:1) proporcionó 3 (0,89 g, 50%) en forma de un aceite incoloro:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (ancho s, 1H),
7,39-7,23 (m, 4H), 7,15 (t, J = 7,8
Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 1
H), 3,46 (s, 3H);
\hbox{ESI MS m / z 305
[(C _{15} H _{16} BrNO _{2} - NH _{2} ) +
H] ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una mezcla de 3 (0,89 g, 2,76 mmoles) en cloruro
de metileno y bicarbonato sódico acuoso saturado se enfrió en un
baño con hielo, se trató con tiofosgeno (0,35 g, 3,03
mmoles) y se agitó intensamente durante 40 min. Se separaron las
fases y se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar 4 (0,80 g,
80%) en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (300MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,47-7,42 (m, 2H),
7,28-7,18 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
5,92 (s, 1 H), 5,17 (s, 2H), 3,46 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
A una mezcla de t-butóxido de
potasio (0,27 g, 2,41 mmoles) en tetrahidrofurano a -78ºC
se añadió gota a gota una solución de 4 (0,80 g, 0,219 mmoles) y
disulfuro de carbono (0,25 g, 3,28 mmoles) en tetrahidrofurano. Se
agitó la reacción a -78ºC durante 0,5 h., a continuación se calentó
a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 1,5 h. a
temperatura ambiente. Después de este periodo, el análisis por TLC
indicaba que la reacción no era completa, por eso se enfrió la
mezcla hasta -78ºC y se añadió disulfuro de carbono (0,06 g, 0,83
mmoles) seguido de una solución de t-butóxido de potasio
(0,05 g, 0,44 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agitó la reacción a
-78ºC durante 30 min., a continuación se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 45 min. Se diluyó a continuación la
reacción con acetato de etilo, agua y salmuera. Se separó la capa
orgánica, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron, para proporcionar 5 (1,1 g,
115%) como un semisólido rojo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,48 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,8
Hz, 1 H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,94 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
Una mezcla de 5 (1,10 g, 2,18 mmoles) y
1,3-diaminopropano (0,484 g, 6,54 mmoles) en etanol
se calentó a 70ºC durante 1 h., se enfrió a temperatura ambiente y
se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato
de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. La purificación de este residuo por
cromatografía flash (sílice, hexanos/acetato de etilo 4:1 hasta 3:1)
proporcionó 6 (0,70 g, 72%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (t, J = 1,7 Hz, 1H),
7,47 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,17 (m,
3H), 7,06-6,97 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,89 (t,
J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,91
(t, J = 5,4 Hz, 2H); ESIMS m/z 446
[C_{20}H_{20}BrN_{3}O_{2}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
f)
Una mezcla de 6 (0,630 g, 1,40 mmoles) e
hidroperóxido de t-butilo (3,6 g de una solución al 70% en
agua, 28 mmoles) en metanol e hidróxido amónico acuoso concentrado
(18 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h., se trató con
tiosulfato sódico acuoso al 10% (10 ml) y se concentró para eliminar
la mayor parte del metanol. La mezcla acuosa restante se extrajo
con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos de cloruro de
metileno, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación de este
residuo por cromatografía flash (sílice, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25)
proporcionó 7 (0,400 g, 67%) como un sólido blanco desvaído: ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1
H), 7,40 -7,32 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H),
3,62-3,55 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 1,86 (t, J =
5,5 Hz, 2H); ESIMS m/z 429
[C_{20}H_{21}BrN_{4}O_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
g)
Una mezcla de 7 (0,370 g, 0,860 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-bórico
(0,243 g, 1,72 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,030 g, 0,043
mmoles), trifenilfosfina (0,022 g, 0,086 mmoles) y carbonato sódico
(0,273 g, 258 mmoles) en DME/agua 3:1 (16 ml) se calentó a
80ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con
acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La
purificación del residuo resultante por cromatografía flash (sílice,
cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado
96:4:0,25) proporcionó un sólido amarillo pálido, 0,300 g (78% de
rendimiento). Una muestra de 0,030 g de este sólido se disolvió en
acetonitrilo y agua y se liofilizó para proporcionar el producto
del título en forma de un sólido blanco desvaído, 0,023 g, p.f.
95-105ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,16 (dt, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H),
7,88-7,80 (m,1H), 7,71-7,67 (m,
1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27-7,20 (m,
1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H),
3,68-3,54 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 1,85 (t, J =
5,6 Hz, 2H); ESI MS m/z 446
[C_{25}H_{24}FN_{5}O_{2} + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en el Ejemplo 38, etapas
a-g, y empleando el compuesto 1 como material de
partida, se obtuvo el producto del título en forma de un sólido
blanco desvaído, p.f. 125-140ºC; ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (m, 1 H), 7,87-7,80
(m, 1 H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1 H),
7,56-7,37 (m, 3H), 7,25-7,21 (m, 1
H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89-6,77 (m,
2H), 4,22 (s, 4H), 3,62-3,55 (m, 4H), 2,95 (ancho
s, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H); ESIMS m/z
444 [C_{25}H_{22}FN_{5}O_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en el Ejemplo 38, etapas
a-g, y empleando el compuesto 1 como material de
partida, se obtuvo el producto del título en forma de un sólido
blanco desvaído, p.f. 106-119ºC; ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,17-8,14 (m, 1H),
8,04-7,98 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz,
1H), 7,53-7,36 (m, 4H), 6,87 (dd, J = 8,2,
1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J =
8,2 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,47
(t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H); ESI
MS m/z 430 [C_{24}H_{20}FN_{5}O_{2} +
H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
41
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoximetoxifenil)-2,3,4-8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-ilamina
(1,10 g, 2,46 mmoles) y ácido clorhídrico 3 N (60 ml) en
metanol se agitó a temperatura ambiente durante 16 h., se
neutralizó con hidróxido sódico acuoso y se concentró al vacío. El
residuo obtenido se disgregó con etanol, se eliminaron los sólidos
por filtración y se concentró el filtrado. La purificación del
concentrado por cromatografía flash (sílice, cloruro de
metileno/metanol 90:10) proporcionó un sólido blanco (0,70 g, 70%).
Una muestra de 0,040 g de este sólido se purificó más por
cromatografía líquida de semipreparación para proporcionar
4-{6-amino-8-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il}-fenol
en forma de un sólido blanco (0,0073 g), p.f.
164-181ºC; ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03-7,97
(m, 1H), 7,57 (ancho s, 1 H), 7,54-7,48 (m, 1 H),
7,46-7,41 (m, 2H), 7,40-7,36 (m,
1H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50-3,44 (m,
2H), 1,90-1,83 (m, 2H); ESI MS m/z 402
[C_{23}H_{20}FN_{5}O +
H]^{+}.
H]^{+}.
Una mezcla de
4-{6-amino-8-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il}-
fenol (0,285 g, 0,710 mmoles) e hidróxido potásico (0,396 g, 7,10 mmoles) en 2-propanol se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente, se enfrió a -45ºC, se barboteó con FREON 22 (6,7 g, 77,0 mmoles) y se selló. La mezcla de reacción sellada se calentó a temperatura ambiente, se calentó gradualmente a 50ºC, se agitó durante 90 min. a 50ºC, se enfrió a temperatura ambiente, sin sellar y se enfrió con cuidado añadiendo la mezcla de reacción al agua. Se diluyó la mezcla acuosa con cloruro de metileno y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación de este residuo por cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25) proporcionó un sólido blanco desvaído (0,055 g, 17%). Este sólido se purificó más por CL de semipreparación para proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,033 g), p.f. 104-114ºC; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (dt, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,53-7,45 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,47 (t, J = 74,0 Hz, 1 H), 3,63-3,55 (m, 4H), 1,91-1,84 (m, 2H); ESI MS m/z 452 [C_{24}H_{20}F_{3}N_{5}O +
H]^{+}.
fenol (0,285 g, 0,710 mmoles) e hidróxido potásico (0,396 g, 7,10 mmoles) en 2-propanol se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente, se enfrió a -45ºC, se barboteó con FREON 22 (6,7 g, 77,0 mmoles) y se selló. La mezcla de reacción sellada se calentó a temperatura ambiente, se calentó gradualmente a 50ºC, se agitó durante 90 min. a 50ºC, se enfrió a temperatura ambiente, sin sellar y se enfrió con cuidado añadiendo la mezcla de reacción al agua. Se diluyó la mezcla acuosa con cloruro de metileno y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación de este residuo por cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 95:5:0,25) proporcionó un sólido blanco desvaído (0,055 g, 17%). Este sólido se purificó más por CL de semipreparación para proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,033 g), p.f. 104-114ºC; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (dt, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,53-7,45 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,47 (t, J = 74,0 Hz, 1 H), 3,63-3,55 (m, 4H), 1,91-1,84 (m, 2H); ESI MS m/z 452 [C_{24}H_{20}F_{3}N_{5}O +
H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Una solución de 1 (0,250 g, 0,54 mmoles) en
etanol a 0ºC se trató con
2-metilpropano-1,2-diamina
(0,144 g, 1,62 mmoles), se agitó a 0ºC durante 3 h., a continuación
a temperatura ambiente durante 45 minutos, se calentó a 40ºC
durante 2 h. y se concentró al vacío. Se dividió el residuo
resultante entre acetato de etilo y agua. Se separó la capa
orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. Este residuo se purificó por cromatografía flash
(sílice, gradiente en hexanos al 100% hasta acetato de etilo/hexanos
1:9) para proporcionar 2 en forma de un sólido blanco, ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (s, 1H), 7,56 (t, J =
1,8 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,43 (t,
J = 3,0 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 2,2 Hz, 1 H),
7,34-7,21 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,43
(s, 3H); ESI MS m/z 484
[C_{20}H_{17}BrF_{3}N_{3}OS + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Una mezcla de 2 (0,201 g, 0,42 mmoles) e
hidroperóxido de t-butilo (0,75 g de una solución al 70% en
agua, 8,30 mmoles) en metanol e hidróxido amónico acuoso
concentrado (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, se trató con tiosulfato sódico acuoso al 10% (30 ml) y se
concentró para eliminar la mayor parte del metanol. Se extrajo la
mezcla acuosa restante con cloruro de metileno. Se combinaron los
extractos de cloruro de metileno, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación del
residuo por cromatografía flash (sílice, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 97:2,5:0,5)
proporcionó 3 (0,134 g, 68%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (t, J = 1,7 Hz, 1H),
7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H),
7,19-7,13 (m, 3H), 3,36 (s, 2H), 1,42 (s, 6H); ESI
MS m/z 467 [C_{20}H_{18}BrF_{3}N_{4}O +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una mezcla de 3 (0,134 g, 0,29 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-bórico
(0,081 g, 0,57 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,010 g, 0,015
mmoles), trifenilfosfina (0,008 g, 0,029 mmoles) y carbonato sódico
(0,092 g, 0,87 mmoles) en DME/agua 3:1 (8,0 ml) se calentó a 80ºC
durante 5 h., se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con
acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La
purificación del residuo resultante por cromatografía flash (sílice,
cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado
97:2,5:0,5) proporcionó 0,020 g de un sólido blanco desvaído. Este
material se liofilizó en acetonitrilo/agua 2:1 (6 ml) para
proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco,
0,0189 g (rendimiento del 14%), p.f. 89-97ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,18-8,17 (m, 1H), 7,84-7,78 (m,
2H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,48-7,42
(m, 2H), 7,27 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,39 (d,
J = 2,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); ESI MS
mlz 484 [C_{25}H_{21}F_{4}N_{5}O_{2} +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Una solución de 1 (2,00 g, 8,44 mmoles) en éter
dietílico (16 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de
t-butil-litio (4,96 ml de una solución en
pentano, 8,44 mmoles) en éter dietílico (20 ml) a -78ºC y se agitó a
esta temperatura durante 25 min. A esto se añadió
3-bromobenzonitrilo (0,731 g, 4,02 mmoles) en éter
dietílico (20 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción se agito a -78ºC
durante 1,5 h más. Se calentó a continuación la reacción a 0ºC y se
añadió metanol (60 ml), seguido de una adición de borohidruro sódico
en porciones (0,319 g, 8,43 mmoles). Se retiró el baño de
enfriamiento y a continuación se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 h. Se añadió cloruro amónico acuoso saturado (10
ml), se eliminó a presión reducida la mayor parte del metanol y del
éter dietílico y el residuo acuoso obtenido se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por
cromatografía flash (sílice, hexanos/acetato de etilo 9:1)
proporcionó 3 (0,237 g, 18%) en forma de un jarabe incoloro:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (t, J = 1,6
Hz, 1 H), 7,38 (dt, J = 7,8,1,2 Hz, 1H),
7,29-7,04 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
5,17 (s, 1H); ESI MS m/z 327
[(C_{14}H_{10}BrF_{2}NO_{2}- NH_{2})+ H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Una mezcla de 3 (0,416 g, 1,22 mmoles) en
cloruro de metileno y bicarbonato sódico (6 ml) acuoso saturado se
enfrió en un baño con hielo, se trató con tiofosgeno (0,154 g,
1,34 mmoles) y se agitó intensamente durante 45 min. Se
separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar 4 (0,405
g, 87%) en forma de un jarabe amarillo: ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,48 (dt, J = 7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,43
(t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,99
(t, J = 0,6 Hz, 1H), 5,95 (s, 1 H); ESI MS m/z
325 [(C_{15}H_{8}BrF_{2}NO_{2}S - NCS) +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
A una mezcla de t-butóxido de potasio
(0,130 g, 1,16 mmoles) en tetrahidrofurano a -78ºC se
añadió gota a gota una solución de 4 (0,405 g, 1,05 mmoles) y
disulfuro de carbono (0,120 g, 1,58 mmoles) en tetrahidrofurano,
durante un periodo de 5 min. Se agitó la reacción a -78ºC durante
0,5 h., a continuación se calentó a temperatura ambiente lentamente
y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la
reacción para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano y se
diluyó el residuo con acetato de etilo, agua y salmuera. Se separó
la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía
flash (sílice, hexanos/acetato de etilo 9:1) proporcionó 5 (0,323 g,
67%) como un jarabe rojo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,59-7,56 (m, 1H),
7,52-7,51 (m, 1H), 7,35-7,30 (m,
3H), 7,15 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,5
Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
Una mezcla de 5 (0,323 g, 0,702 mmoles) y
1,3-diaminopropano (0,156 g, 2,11 mmoles) en etanol
se calentó a 70ºC durante 1 hora y se enfrió a temperatura
ambiente. Se evaporaron los disolventes y se diluyó el residuo con
acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía
flash (sílice, hexanos/acetato de etilo 4:1) proporcionó 6 (0,303 g,
93%) en forma de una espuma blanca: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,51-7,48 (m, 2H), 7,25 (d,
J = 1,7 Hz, 2H), 7,08-7,04 (m, 3H), 3,88 (t,
J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 1,9 Hz, 2H),
1,93-1,89 (m, 2H); ESI MS m/z 466
[C_{19}H_{14}BrF_{2}N_{3}O_{2}S + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
Una mezcla de 6 (0,303 g, 0,65 mmoles) e
hidroperóxido de t-butilo (1,18 g de una solución al 70% en
agua, 12,9 mmoles) en metanol e hidróxido amónico acuoso
concentrado (6,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Tras este periodo, se añadió tiosulfato sódico acuoso al 10%
(40 ml); se concentró la mezcla para eliminar la mayor parte del
metanol y a continuación se extrajo la mezcla acuosa con cloruro de
metileno. Se combinaron los extractos de cloruro de metileno, se
lavaron sucesivamente con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron. La purificación por cromatografía flash (sílice,
cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado
97:2,5:0,5) proporcionó 7 (0,208 g, 71%) en forma de un sólido
blanco desvaído: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63
(t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 2H),
7,24-7,13 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 7,4, 1,7
Hz, 1 H), 3,58 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 1,89-1,82
(m, 2H); ESI MS m/z 449
[C_{19}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{2} + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
f)
Una mezcla de 7 (0,208 g, 0,46 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-bórico
(0,131 g, 0,93 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,016 g, 0,023
mmoles), trifenilfosfina (0,012 g, 0,046 mmoles) y carbonato sódico
(0,146 g, 1,38 mmoles) en DME/agua 3:1 (16 ml) se calentó a
80ºC durante 2 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. Se diluyó la mezclacon acetato de etilo y agua. Se
separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. La purificación por cromatografía
flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico
concentrado 97:2,5:0,5) proporcionó un aceite incoloro,0,180 g
(84%). Se purificó más el aceite por CL de semipreparación para
proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco
desvaído, 0,045 g, p.f. 95-99ºC; ^{1}H RMN (500
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16-8,15 (m, 1H),
8,03-7,99 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1
H), 7,53-7,52 (m, 1H), 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1
H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,23-7,19 (m,
2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,69 (t, J = 5,9 Hz,
2H), 3,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,89-1,84 (m,
2H); ESI MS m/z 466
[C_{24}H_{18}F_{3}N_{5}O_{2}+ H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 42 y empleando
1,1-di(aminometil)propano (2) como
reactivo, se obtuvo el producto del título en forma de un sólido
tostado, p.f. 98-108ºC; ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8.16 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.47
(m, 4H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.05 (d,
J = 6.9 Hz, 2H), 6.49 (t, J =74 Hz, 1H),
3.20-3.45 (m, 4H),
\hbox{0.57-0.67 (m, 4H); ESI MS
m / z 478 [C _{26} H _{22} F _{3} N _{5} O +
H] ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Una mezcla racémica de
8-(4-difluorometoxi-fenil)-8-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-6-ilamina
se separó en sus enantiómeros utilizando una columna Chiralpak AD
de 5 \times 50 cm (heptano/etanol/dietilamina 90:10:0,1) para
proporcionar el isómero R del título (A) en forma de un sólido
blanco, p.f. 97-109ºC;: +7,8º (c = 0,48% en
MeOH); 1H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (dt, J =
4,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,69 (d,
J = 1,5 Hz, 1 H), 7,52-7,46 (m, 4H), 7,40 (t,
J =7,7 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,05 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (t, J = 74,0 Hz, 1 H), 3,62 (t,
J = 6,0 Hz, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 1,87
(quinteto, J = 5,8 Hz, 2H); ESI MS m/z 452
[C_{24}H_{20}F_{3}N5O + H]^{+} y el isómero S del
título (B) en forma de un sólido blanco, mp
97-110ºC; [\alpha]_{D}^{25} -3,2º
(0,47% in MeOH); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16
(m, 1H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,69 (ancho s, 1H),
7,51-7,38 (m, 5H), 7,26-7,22 (m, 1
H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (t, J = 74,0 Hz,
1H), 3,65-3,57 (m, 4H), 1,89-1,85
(m, 2H); ESI MS m/z 452
[C_{24}H_{20}F_{3}N_{5}O + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Etapa
a)
Se calentó a reflujo durante 3 h. una mezcla de
1 (1,0 g, 5,22 mmoles) e hidróxido de potasio (0,345 g de 85%, 5,22
mmoles) en etanol (2 ml). Se enfrió la reacción a temperatura
ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y los sólidos
formados se eliminaron por filtración. Se concentró el filtrado para
proporcionar 2 (0,65 g, 80%) en forma de un líquido incoloro:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,47 (s, 4H), 3,95 (s,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se calentó a 65ºC durante la noche una mezcla de
2 (0,63 g, 4,06 mmoles) y azida sódica (0,66 g, 10,2 mmoles) en
DMSO. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con
agua y se extrajo en cloruro de metileno. Los extractos combinados
en cloruro de metileno se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron a temperatura ambiente hasta
un volumen de 2 ml y se diluyeron con THF. Esta solución se trató a
continuación con trifenilfosfina (2,56 g, 9,75 mmoles)) en THF y se
agitó a temperatura ambiente durante 10 min., se trató con agua
(0,29 g, 16,2 mmoles) y se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró a continuación, se diluyó con
cloruro de metileno y se extrajo con HCl acuoso al 10%. Se lavaron
los extractos acuosos combinados con cloruro de metileno y se
concentraron para proporcionar 3 (0,51 g, 66%) en forma de un
sólido blanco: ^{1}H RMN (500 MHz, D_{2}O) \delta 4.49 (s,
4H), 3.42 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una mezcla de 4 (0,50 g, 1,12 mmoles), 3 (0,50
g, 2,64 mmoles) y trietilamina (0,57 g, 5,60 mmoles) en etanol se
calentó a 70ºC durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. Se separó la
capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía flash
(sílice, acetato de etilo/hexanos 1:4) proporcionó 5 (0,389 g, 70%)
en forma de una espuma blanca: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,61 (s, 1H), 7,49 (dt, J = 7,5, 1,5Hz, 1H),
7,47-7,44 (m, 1 H), 7,33-7,19 (m,
4H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,52 (t, J =73,4 Hz, 1
H), 4,52-4,47 (m, 4H), 4,14-4,06 (m,
2H), 3,87-3,77 (m, 2H); ESIMS m/z 494
[C_{21}H_{18}BrF_{2}N_{3}O_{2}S + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una mezcla de 5 (0,389 g, 0,79 mmoles) e
hidroperóxido de t-butilo (1,42 g de una solución al 70% en
agua, 15,8 mmoles) en metanol e hidróxido amónico acuoso
concentrado (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 h,
se trató con tiosulfato sódico acuoso al 10% (30 ml) y se concentró
para eliminar la mayor parte del metanol. La mezcla acuosa
resultante se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos en
cloruro de metileno se combinaron y se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La
purificación de este residuo por cromatografía flash (sílice,
cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado
95:5:0,25) proporcionó 6 (0,179 g, 47%) en forma de una espuma
blanca: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (t,
J = 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,38 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,15 (t,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (t,
J = 73,9 Hz, 1 H), 4,57-4,53 (m, 2H),
4,46-4,42 (m, 2H), 3,79 (s, 4H); ESI MS
m/z 477 [C_{21}H_{19}BrF_{2}N_{4}O_{2} +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
Una mezcla de 6 (0,10 g, 0,21 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-bórico
(0,035 g, 0,250 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,0073 g, 0,11
mmoles), trifenilfosfina (0,0055 g, 0,021 mmoles) y carbonato
sódico (0,066 g, 0,63 mmoles) en DME/agua 3:1 se calentó a la
temperatura de reflujo durante 2 h., se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se separó la capa
orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró. La purificación de este residuo por
cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido
amónico concentrado 97:2,5:0,5) proporcionó una espuma amarilla
(0,089 g, 85%). Esta espuma se purificó por CL de semipreparación
para proporcionar el producto del título en forma de un sólido
blanco; p.f. 96-107ºC; ^{1}H RMN (500 MHz,
CD_{3}OD \delta 8,17-8,16 (m, 1H),
8,02-7,98 (m, 1H), 7,52-7,51 (m,
2H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m,
4H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,01 (t, J = 74,1 Hz,
1H), 4,50-4,47 (m, 4H), 3,97-3,89
(m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H); ESI MS m/z
496 [C_{26}H_{22}F_{3}N_{5}O_{2} + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 44 y empleando
1,1-di(aminometilciclobutano) como reactivo
de partida, se obtuvo el producto el título en forma de un sólido
blanco, p.f. 220-226ºC; ^{1}H RMN (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,16-8,15 (m, 1H),
8,01-7,97 (m, 1 H), 7,54-7,51 (m,
2H), 7,44 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 7,40-7,37 (m,
4H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 74,1 Hz, 1
H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,46-3,39
(m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H),
1,92-1,87 (m, 4H); ESI MS m/z 492
[C_{27}H_{24}F_{3}N_{5}O + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Condiciones del ensayo: BACE1 humana 10
nM (o BACE1 murina 10 mM, BACE2 humana 1,5 nM) sustrato 25 \muM
(WABC-6, P.M. 1549,6, de AnaSpec); condiciones
finales del tampón: acetato Na 50 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,05%, PBS
al 25%; temperatura: temperatura ambiente; datos del reactivo:
acetato Na: Aldrich, nº de cat. 24.124-5 CHAPS:
Research Organics, nº de cat. 1304C 1\times PBS: Mediatech
(Cellgro), nº de cat. 21-031-CV;
sustrato peptídico AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, denominación del
péptido: WABC-6; determinación de la concentración
del sustrato de la solución madre (AbzSEVNLDAEFRDpa): se prepara
una solución madre 25 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) utilizando
el peso de péptido y P.M. y se diluye hasta 25 \muM. Se determina
la concentración por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente
de extinción de 18.172 M^{-1} cm^{-1}. La solución madre
del sustrato se almacena en pequeñas alícuotas a
-80ºC. [Solución madre del sustrato] = ABS^{354\ nm} \times
10^{6}/18172
(en mM).
(en mM).
Determinación de la concentración de la
enzima en la solución madre: Concentración en la solución madre
de cada enzima por ABS a 280 nm utilizando \varepsilon de 64.150
M^{-1} cm^{-1} para BACE1h y BACE1mu, 62870 M^{-1} cm^{-1}
para BACE2h en hidrocloruro de guanidinio 6 M (de Research Organics,
nº de cat. 5134G-2), pH 6.
(El coeficiente de extinción
\varepsilon^{280\ nm} para cada enzima se calculó basándose en
la composición de aminoácidos conocida y en los coeficientes de
extinción publicados para los restos Trp (5,69 M^{-1} cm^{-1})
y Tyr (1,28 M^{-1} cm^{-1}) (Anal. Biochem. 182,
319-326).
Etapas de dilución y mezclado: Volumen de
reacción total: 100 \mul
- 1.
- Se preparan 2\times diluciones de inhibidor en tampón A (acetato Na 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,0667%),
- 2.
- Se preparan 4\times diluciones de la enzima en tampón A (acetato Na 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,0667%),
- 3.
- Se prepara una dilución del sustrato 100 \muM en 1\times PBS,
- 4.
- Se añaden 50 \mul de 2\times inhibidor y 25 \mul de sustrato 100 \muM a cada pocillo de la placa de 96 pocillos (de DYNEX Technologies, VWR nº: 11311-046), se añaden inmediatamente 25 \mul de 4\times enzima al inhibidor y mezclador de sustrato y se inician las lecturas de fluorescencia.
Lecturas de fluorescencia: Se toman
lecturas a \lambda_{ex} 320 nm y \lambda_{em} 420 nm cada 40
s. durante 30 min. a temperatura ambiente para determinar la
pendiente lineal para la velocidad de escisión del sustrato
(v_{i}).
\vskip1.000000\baselineskip
Cálculo del % de inhibición:
%\ de\
inhibición = 100\ \times\
(1-v_{i}/v_{0})
(v_{i} = velocidad de escisión del sustrato en
presencia de inhibidor,
v_{0} = velocidad de escisión del sustrato en
ausencia de inhibidor)
Determinación de IC_{50}:
%\ de\
inhibición = [(B\ \times\ IC_{50}{}^{n}) + (100\ \times\
I_{0}{}^{n})]/(IC_{50}{}^{n} +
I_{0}{}^{n}),
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se utiliza para proporcionar
parámetros cinéticos y de selectividad para los análisis de los
compuestos ensayados.
Materiales y procedimientos: condiciones
del ensayo finales: BACE1 humana 10 nM (o BACE1 murina 10 mM, BACE2
humana 1,5 nM) Sustrato 25 \muM (WABC-6, P.M.
1549,6, de AnaSpec). Condiciones finales del tampón: acetato Na 50
mM, pH 4,5, CHAPS al 0,05%, PBS al 25%. Temperatura: temperatura
ambiente. Datos del reactivo: acetato Na: Aldrich, nº de cat.
24.124-5 CHAPS: Research Organics, nº de cat. 1304C
1\times PBS: Mediatech (Cellgro), nº de cat.
21-031-CV; sustrato peptídico
AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, denominación del péptido:
WABC-6.
WABC-6.
\newpage
Determinación de la concentración del
sustrato en la solución madre (AbzSEVNLDAEFRDpa): Se prepara una
solución madre 25 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) utilizando el
peso de péptido y P.M. y se diluye hasta 25 \muM. Se determina la
concentración por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de
extinción de 18.172 M^{-1} cm^{-1}. La solución madre del
sustrato se almacena en pequeñas alícuotas a -80ºC.
[Solución madre del sustrato] = ABS^{354\ nm} \times
10^{6}/18172 (en mM).
Determinación de la concentración de la
enzima en la solución madre: Concentración en la solución madre
de cada enzima por ABS a 280 nm utilizando \varepsilon de 64.150
M^{-1} cm^{-1} para BACE1h y BACE1mu, 62870 M^{-1} cm^{-1}
para BACE2h en hidrocloruro de guanidinio 6 M (de Research Organics,
nº de cat. 5134G-2), pH 6. (El coeficiente de
extinción \varepsilon^{280\ nm} para cada enzima se calculó
basándose en la composición de aminoácidos conocida y en los
coeficientes de extinción publicados para los restos Trp (5,69
M^{-1} cm^{-1}) y Tyr (1,28 M^{-1} cm^{-1}) (Anal.
Biochem. 182, 319-
326).
326).
Etapas de dilución y mezclado: Volumen de
reacción total: 100 \mul
- 1.
- Se preparan 2\times diluciones de inhibidor en tampón A (acetato Na 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,0667%),
- 2.
- Se preparan 4\times diluciones de la enzima en tampón A (acetato Na 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,0667%),
- 3.
- Se prepara una dilución del sustrato 100 \muM en 1\times PBS, se añaden 50 \mul de 2\times inhibidor y 25 \mul de sustrato 100 \muM a cada pocillo de la placa de 96 pocillos (de DYNEX Technologies, VWR nº: 11311-046), se añaden inmediatamente 25 \mul de 4\times enzima al inhibidor y mezclador de sustrato y se inician las lecturas de fluorescencia.
Lecturas de fluorescencia: Se toman
lecturas a \lambda_{ex} 320 nm y \lambda_{em} 420 nm cada 40
s. durante 30 min. a temperatura ambiente para determinar la
pendiente lineal para la velocidad de escisión del sustrato
(v_{i}).
\vskip1.000000\baselineskip
Cálculo del % de inhibición:
%\ de\
inhibición = 100\ \times\
(1-v_{i}/v_{0})
(v_{i} = velocidad de escisión del sustrato en
presencia de inhibidor,
v_{0} = velocidad de escisión del sustrato en
ausencia de inhibidor)
Determinación de IC_{50}:
%\ de\
inhibición = [(B\ \times\ IC_{50}{}^{n}) + (100\ \times\
I_{0}{}^{n})]/(IC_{50}{}^{n} +
I_{0}{}^{n}),
Los datos obtenidos se presentan en la Tabla II
a continuación. A menos que se indique de otro modo, el valor de
IC_{50} representa el valor obtenido a una inhibición del
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Como puede apreciarse a partir de los datos
mostrados en la Tabla II anteriormente, los compuestos de la
invención son inhibidores potentes y selectivos de BACE1.
Claims (14)
1. Compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- X es N, NO o CR_{19};
- \quad
- Y es N, NO o CR_{11};
- \quad
- Z es N, NO o CR_{20} con la condición de que no más de dos de entre X, Y o Z pueden ser N o NO;
- \quad
- R_{1} y R_{2} son independientemente cada uno H, CN o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o R_{3} y R_{4} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S o R_{3} pueden tomarse conjuntamente con el átomo al que están unidos y un átomo de carbono adyacente para formar un doble enlace;
- \quad
- R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{13}, NR_{14}R_{15} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido o cuando se une a átomos de carbono adyacentes R_{5} y R_{6} pueden ser considerados conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 eslabones opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S;
- \quad
- R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{19} y R_{20} son cada uno independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{16}, NR_{17}R_{18} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- \underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que cuando m es 0 entonces \underline{\text{- - - - - }} debe ser un enlace sencillo;
- \quad
- R_{13} y R_{16} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y
- \quad
- R_{14}, R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o
un tautómero de la misma, un
estereoisómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de
la
misma.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son H.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en el que m y n son 1.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que la fórmula I presenta la
estructura Ia
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que la fórmula I presenta la estructura Ib
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R_{1} y R_{2} son H.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que X es N.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que n es 1.
9. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
- \quad
- 8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 7-(3-pirimidin-5-ilfenil)-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7H-imidazol[1,5-a]imidazol-5-amina;
- \quad
- 8-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- (8S)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6- amina;
- \quad
- (8R)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6- amina;
- \quad
- (8R)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- (8S)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6-ami- na;
- \quad
- 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]-pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]-pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6-amina;
- \quad
- 8-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-6- amina;
- \quad
- 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo-[1,5-a]pirimidin-6-ami- na;
- \quad
- 8-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirimi- din-6-amina;
- \quad
- 8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirimi- din-6-amina;
un tautómero de la misma;
un estereoisómero de la misma;
y las sales farmacéuticamente aceptables de la
misma.
10. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o
trastorno caracterizado porque presenta unas concentraciones
elevadas de depósitos \beta-amiloides o de
\beta-amiloide en un paciente.
11. Utilización según la reivindicación 10, en
la que dicha enfermedad o trastorno se selecciona de entre el grupo
constituido por la enfermedad de Alzheimer; deficiencia cognitiva
leve; síndrome de Down; hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis de tipo holandés; angiopatía amiloide cerebral y
demencia degenerativa.
12. Utilización según la reivindicación 11, en
la que dicha enfermedad es la enfermedad Alzheimer.
13. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un
compuesto reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9.
14. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I
en la
que
- \quad
- X es N, NO o CR_{19};
- \quad
- Y es N, NO o CR_{11};
- \quad
- Z es N, NO o CR_{20} con la condición de que no más de dos de entre X, Y o Z pueden ser N o NO;
- \quad
- R_{1} y R_{2} son independientemente cada uno H, o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o R_{3} y R_{4} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S o R_{3} puede tomarse conjuntamente con el átomo al cual está unido y un átomo de carbono adyacente para formar un doble enlace;
- \quad
- R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{13}, NR_{14}R_{15} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido o cuando se une a átomos de carbono adyacentes R_{5} y R_{6} pueden ser considerados conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 eslabones opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S;
- \quad
- R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{19} y R_{20} son cada uno independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{16}, NR_{17}R_{18} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- \underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que cuando m es 0 entonces \underline{\text{- - - - -}} debe ser un enlace sencillo;
- \quad
- R_{13} y R_{16} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y
- \quad
- R_{14}, R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o
cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula II
en la que Hal es Cl y R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y n
son tal como se describe para por la fórmula I anterior con un
compuesto de fórmula
III
en la que W es
B(OH)_{2}, Sn(Bu)_{3} o
Sn(CH_{3})_{3} y X, Y, Z, R_{9}, R_{10}, m y
\underline{\text{- - - - -}} son tal como
se describen mediante la fórmula I anterior en presencia de un
catalizador de paladio opcionalmente en presencia de un
disolvente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| AR050184A1 (es) * | 2004-07-28 | 2006-10-04 | Schering Corp | Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa |
| RU2007126570A (ru) * | 2005-01-14 | 2009-02-20 | Вайет (Us) | Аминоимидазолоны, применяемые для ингибирования бета-секретазы |
| MX2007009313A (es) * | 2005-02-01 | 2007-09-12 | Wyeth Corp | Amino-piridinas como inhibidores de ????-secretasa. |
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| WO2006138230A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Schering Corporation | The preparation and use of protease inhibitors |
| KR20080025079A (ko) * | 2005-06-14 | 2008-03-19 | 쉐링 코포레이션 | 아스파르틸 프로테아제 억제제 |
| US7759354B2 (en) * | 2005-06-14 | 2010-07-20 | Schering Corporation | Bicyclic guanidine derivatives as asparyl protease inhibitors, compositions, and uses thereof |
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| ES2436795T3 (es) | 2005-06-14 | 2014-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores heterocíclicos de aspartil proteasa, preparación y uso de los mismos |
| DE602006018456D1 (de) | 2005-06-14 | 2011-01-05 | Schering Corp | Herstellung und verwendung von verbindungen als aspartylproteasehemmer |
| AU2006266167A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Wyeth | Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation |
| TW200738683A (en) * | 2005-06-30 | 2007-10-16 | Wyeth Corp | Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation |
| TW200730523A (en) * | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation |
| JP2009507032A (ja) * | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なイミダゾ系複素環 |
| WO2007038271A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Wyeth | Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace) |
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| JP2009520027A (ja) * | 2005-12-19 | 2009-05-21 | ワイス | ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用 |
| WO2007100536A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
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| JP2010504326A (ja) * | 2006-09-21 | 2010-02-12 | ワイス エルエルシー | β−セクレターゼを阻害するためのインドリルアルキルピリジン−２−アミン |
| WO2008063114A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Astrazeneca Ab | Amino- imidazolones and their use as medicament for treating cognitive impairment alzheimer disease, neurodegeneration and dementia |
| US20080262228A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-10-23 | Wyeth | Metabolites of 5-fluoro-8- quinoline and methods of preparation and uses thereof |
| JP2010512390A (ja) * | 2006-12-12 | 2010-04-22 | シェーリング コーポレイション | 三環式系を含むアスパルチルプロテアーゼ阻害剤 |
| CA2672293A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
| TW200901974A (en) * | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
| CL2008000784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2008-05-30 | Wyeth Corp | Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co |
| PE20090617A1 (es) * | 2007-03-23 | 2009-05-08 | Wyeth Corp | Compuestos amino-5-[-4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona para la inhibicion de -secretasa |
| US20080249305A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-09 | Calderwood David J | Novel imidazole based heterocycles |
| EP2151435A4 (en) | 2007-04-24 | 2011-09-14 | Shionogi & Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| MX2009011498A (es) | 2007-04-24 | 2009-11-10 | Shionogi & Co | Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico. |
| EA201001532A1 (ru) * | 2008-04-22 | 2011-06-30 | Шеринг Корпорейшн | Соединения фенилзамещенного 2-имино-3-метилпирролопиримидинона в качестве ингибиторов bace-1, композиции и их применение |
| KR101324426B1 (ko) | 2008-06-13 | 2013-10-31 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 |
| US8450308B2 (en) * | 2008-08-19 | 2013-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
| JP5417860B2 (ja) * | 2008-08-26 | 2014-02-19 | 住友化学株式会社 | α−ヒドロキシエステル類の製造方法 |
| EP2360155A4 (en) | 2008-10-22 | 2012-06-20 | Shionogi & Co | 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT |
| WO2010056194A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use |
| TW201020244A (en) | 2008-11-14 | 2010-06-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2010056195A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | New compounds 575 |
| KR101908255B1 (ko) | 2009-03-13 | 2018-10-15 | 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 베타세크리타아제 저해제 |
| EP2281824A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-09 | Noscira, S.A. | Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders |
| WO2011044187A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| UA108363C2 (uk) | 2009-10-08 | 2015-04-27 | Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування | |
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| WO2012109165A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
| WO2012112462A1 (en) * | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| WO2012138734A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| EP2694521B1 (en) | 2011-04-07 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| JPWO2012147763A1 (ja) | 2011-04-26 | 2014-07-28 | 塩野義製薬株式会社 | オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤 |
| WO2013028670A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use |
| TWI557112B (zh) | 2012-03-05 | 2016-11-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | β－分泌酶抑制劑 |
| CN106902108B (zh) | 2012-03-19 | 2020-07-21 | 巴克老龄化研究所 | App特异性bace抑制剂(asbi)及其用途 |
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| EP2900650A1 (en) | 2012-09-28 | 2015-08-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
| WO2014062549A1 (en) | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| WO2014062553A1 (en) | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| JP2016501827A (ja) | 2012-10-24 | 2016-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE45198B1 (en) | 1976-06-05 | 1982-07-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Guanidine derivatives |
| DE2901362A1 (de) | 1978-01-25 | 1979-07-26 | Sandoz Ag | Guanidinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB1588096A (en) | 1978-05-20 | 1981-04-15 | Wyeth & Bros Ltd John | Pyrrole derivatives |
| GB9511694D0 (en) | 1995-06-09 | 1995-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzamide derivatives |
| ZA967800B (en) | 1995-09-20 | 1997-04-03 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| GB9611046D0 (en) | 1996-05-25 | 1996-07-31 | Wivenhoe Techn Ltd | Pharmacological compounds |
| GB2323841A (en) | 1997-04-04 | 1998-10-07 | Ferring Bv Group Holdings | Pyridine derivatives with anti-tumor and anti-inflammatory activity |
| TW544448B (en) | 1997-07-11 | 2003-08-01 | Novartis Ag | Pyridine derivatives |
| US6492408B1 (en) | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| DE10024319A1 (de) | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Merck Patent Gmbh | Bisacylguanidine |
| DE10046993A1 (de) | 2000-09-22 | 2002-04-11 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament |
| AU2002347022A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Novo Nordisk A/S | Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten |
| US7053220B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-05-30 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxyalkanoyl aminopyrazoles and related compounds |
| US6974829B2 (en) | 2002-05-07 | 2005-12-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Succinoyl aminopyrazoles and related compounds |
| GB0223038D0 (en) * | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| CN1845919A (zh) | 2003-07-01 | 2006-10-11 | 拜尔农作物科学有限责任公司 | 作为杀虫剂的3－吡啶基羧酰胺衍生物 |
| NZ547462A (en) | 2003-12-15 | 2010-06-25 | Schering Corp | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| ES2332659T3 (es) | 2004-06-16 | 2010-02-10 | Wyeth | Derivados de amino-5,5-difenilimidazolona para la inhibicion de beta-secretasa. |
| RU2007126570A (ru) | 2005-01-14 | 2009-02-20 | Вайет (Us) | Аминоимидазолоны, применяемые для ингибирования бета-секретазы |
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| US7700606B2 (en) | 2006-08-17 | 2010-04-20 | Wyeth Llc | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase |
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