ES2209963T3 - Dereivados de imidazo-piridina como ligandos para receptores de gaba. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales en la que Y representa un enlace químico, o una unión de metileno (CH2), carbonilo (C=O), tiocarbonilo (C=S) o amida (CONH o NHCO); Z representa un grupo arilo, heteroarilo o heteroarilo- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo de fórmula -NR1R2; R1 y R2, independientemente, representan hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que interviene representan un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; y R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.

Description

Derivados de imidazo-piridina como ligandos para receptores de GABA.

La presente invención se refiere a derivados de imidazopiridina sustituida y a su uso en terapia. Más en particular, esta invención concierne a análogos de imidazo[4,5-b]piridina que están sustituidos en la posición 3 por un anillo fenilo sustituido. Estos compuestos son ligandos para receptores GABA_{A} y, por tanto, son útiles en la terapia de estados mentales deletéreos.

Los receptores del neurotransmisor inhibitorio principal, el ácido \gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos con entrada de ligando; y receptores GABA_{B}, que son miembros de la familia de receptores unidos por proteína G. Puesto que las primeras subunidades de receptores GABA_{A} individuales que codifican cDNAs se clonaron, el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido para incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.

Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia de genes receptores GABA_{A} representa un enorme avance para comprender este canal de iones con entrada de ligando, el entendimiento de la cuantía de la diversidad del subtipo está todavía en una etapa inicial. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requerimiento mínimo para formar un receptor GABA_{A} totalmente funcionalizado expresado por transfección transitoria de cDNAs a células. Como se ha indicado antes, también existen las subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero sólo están presentes en cuantía minoritaria en poblaciones de receptores GABA_{A}.

Estudios del tamaño de receptores y de visualización por microscpía electrónica han permitido concluir que, al igual que otros miembros de la familia de canales iónicos con entrada de ligando, el receptor nativo GABA_{A} existe en forma pentámera. La selección de al menos una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma de un repertorio de dieecisiete permite la posibilidad de la existencia de más de 10.000 combinaciones pentaméricas. Además, este cálculo pasa por alto que serían posibles permutaciones adicionales si no estuvieran constreñidos los ordenamientos de subunidades en torno al canal iónico (esto es, podría haber 120 variantes posibles para un receptor compuesto de cinco diferentes subunidades).

Los conjuntos de subtipos de receptores que existen incluyen, entre otros muchos, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta2\gamma2/3, \alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta. En la mayor parte de las zonas del cerebro están presentes conjuntos de subtipos que contienen una subunidad \alpha1 y se cree que suponen más del 40% de los receptores GABA_{A} en la rata. Se cree que los conjuntos de subtipos que contienen subunidades \alpha2 y \alpha3, respectivamente, suponen aproximadamente el 25% y el 17% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los conjuntos de subtipos que contienen una subunidad 5\alpha se expresan predominantemente en el hipocampo y el córtex y se cree que representan aproximadamente 4% de los receptores GABA_{A} en la rata.

Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de varios sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión de la benzodiazepina (BZ). El sitio de unión de la BZ es el sitio modulador más explorado del receptor GABA_{A} y es el sitio a través del cual ejercen su efecto fármacos ansiolíticos tales como diazepam y temazepan. Antes de clonar la familia de genes del receptor GABA_{A}, el sitio de unión de la benzodiazepina se dividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2 sobre la base de estudios de unión de radioligandos. Se ha visto que el subtipo BZ1 es farmacológicamente equivalente al receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Éste es el subtipo más abundante de receptor GABA_{A} y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} en el cerebro.

Otras dos poblaciones importantes son los subtipo \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Juntos, éstos constituyen aproximadamente otro 35% del repertorio total de receptores GABA_{A}. Farmacológicamente esta combinación es equivalente al subtipo BZ2 definido previamente por unión de radioligandos, aunque el subtipo BZ2 puede incluir también ciertos conjuntos de subtipo que incluyen \alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos no estaba claro hasta el momento porque no se conocían agonistas o antagonistas suficientemente selectivos.

Se cree ahora que agentes que actúan como agonistas de BZ en subunidades \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseerán deseadas propiedades ansiolíticas. Los compuestos que son moduladores del sitio de unión de la benzodiazepina del receptor GABA_{A} al actuar como agonistas de BZ se denominan en lo que sigue "agonistas de receptores GABA_{A}". Los agonistas \alpha1 selectivos del receptor GABA_{A} alpidem y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos parte de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos que actúan como el sitio de unión de BZ1 está mediada a través de receptores GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Consecuentemente, se considera que los agonistas receptores GABA_{A} que interaccionen más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la \alpha1 serán efectivos en el tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a causar sedación. También, se pueden utilizar agentes que son antagonistas o agonistas inversos de \alpha1 para invertir la sedación o hipnosis causada por agonistas de \alpha1.

Los compuestos de la presente invención, que son ligandos selectivos para receptores GABA_{A}, son, por tanto, de uso en el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Entre tales trastornos están incluidos ansiedad, tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias de animales y otras fobias, incluidas fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos debidos a tensiones, incluidos trastorno postraumático y trastorno agudo por estados de tensión, y trastornos generalizados de ansiedad o inducidos por drogas; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, trastorno depresivo importante recurrente o de un solo episodio, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos incluida esquizofrenia; neurodegeneración derivada de isquemia cerebral; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que sufren los efectos de cambio horario o trabajo en barcos.

Entre otros trastornos para los que pueden ser beneficiosos ligandos específicos para receptores GABA_{A} están incluidos dolor y nocicepción; emesis, incluidas emesis aguda, demorada y anticipatoria, en particular, emesis inducida por quimioterapia o radiación, así como náusea y vómitos postoperatorios; trastornos al comer, incluida aneroxia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premensual; espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo en pacientes paraplégicos, y pérdida de la audición. Los ligandos selectivos para receptores GABA_{A} pueden ser también efectivos como premedicación antes de anestesia o procedimientos menores tales como endoscopia, incluida endoscopia gástrica.

El documento EP-A-0616807 describe una clase de derivados de benzoimidazol que se ha visto que poseen una potente afinidad a receptores de benzodiazepina y, por tanto, son útiles en el tratamiento de convulsiones, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos de la memoria y otros trastornos sensibles a la actividad de unión del receptor de benzodiazepina. El documento WO 98/34923 se refiere a una clase de derivados de 1-fenilbenzoimidazol, sustituidos en la posición meta del anillo de fenilo por un resto amina unido a metileno, carbonilo o tiocarbonilo, que son ligandos selectivos para receptores GABA_{A} y, consecuentemente, beneficiosos para aliviar trastornos neurológicos incluidas ansiedad y convulsiones. No hay, sin embargo, en los documentos EP-A-0616807 y WO 98/34923 descripción ni sugerencia alguna en cuanto a que el núcleo de benzoimidazol especificado en ellos puede ser reemplazado por cualquier otro resto, no haciéndose mención alguna, en particular, al reemplazo por la funcionalidad imidazo[4,5-b]piridina.

El documento EP-A-0563001 describe una clase de derivados condensados de imidazol que se afirma que tienen actividad como bloqueantes de canales de calcio. No hay, sin embargo, en el documento EP-A-0563001 descripción ni sugerencia alguna de que los compuestos descritos en él pueden ser efectivos como ligandos para receptores GABA_{A}.

La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazo-piridina que poseen deseables propiedades de unión de varios subtipos de receptores GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena actividad como ligandos para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1. Deseablemente, los compuestos de la invención exhibirán selectividad funcional en términos de una eficacia selectiva para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 en comparación con la subunidad \alpha1.

Los compuestos de la presente invención son ligandos del subtipo del receptor GABA_{A} que tienen una afinidad de unión (K_{i}) para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, medida en el ensayo que se describe más adelante, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos, idealmente de 20 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden poseer una actividad selectiva para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 de al menos 5 veces y, ventajosamente de al menos 10 veces, en relación a la subunidad \alpha1. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su afinidad de unión para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 en relación a la subunidad \alpha1 quedan abarcados también dentro del ámbito de la presente invención; tales compuestos exhibirán deseablemente selectividad funcional en términos de eficacia selectiva para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 relativamente a la subunidad \alpha1.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o prefármaco de él:

1

en la que

Y representa un enlace químico, o una unión de metileno (CH_{2}), carbonilo (C=O), tiocarbonilo (C=S) o amida (CONH o NHCO);

Z representa un grupo arilo, heteroarilo o heteroarilo-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o un grupo de fórmula -NR^{1}R^{2};

R^{1} y R^{2}, independientemente, representan hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno que interviene representan un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; y

R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.

La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula I, representada antes, o una de sus sales o prefármacos, en la que

Z representa un grupo heteroarilo o heteroariloalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o un grupo de fórmula
-NR^{1}R^{2}; y

Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} son lo definido antes.

Cuando en los compuestos de la fórmula I dada antes, Z representa un grupo arilo, heteroarilo o heteroariloalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, este grupo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, típicamente uno o dos sustituyentes. Es adecuado que el grupo arilo, heteroarilo o heteroariloalquilo C_{1-6} Z sea no sustituido o monosustituido. Análogamente, el grupo arilo o heteroarilo R^{3} puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, típicamente por uno o dos sustituyentes. Es adecuado que el grupo R^{3} sea no sustituido o monosustituido. Entre los sustituyentes típicos de los grupos Z y R^{3} están incluidos alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, formilo y alquil C_{2-6} carbonilo; especialmente, metilo, fluoro, ciano, formilo o acetilo.

Cuando R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno que interviene, representan un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, este anillo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes. Entre los ejemplos de sustituyentes opcionales sobre el anillo heterocíclico están incluidos alquilo C_{1-6}, hidroxi y oxo. El grupo de sustituyentes típicos incluye metilo, hidroxi y oxo.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. No obstante, en la preparación de los compuestos de acuerdo con la presente invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles otras sales. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención están incluidas sales de adición que, por ejemplo, pueden formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la presente invención presentan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales cálcicas y magnésicas; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.

El término "hidrocarburo", tal como se usa aquí, incluye grupos de cadena lineal, ramificada y cíclicos que contienen hasta un máximo de 18 átomos de carbono, adecuadamente hasta 15 átomos de carbono y, convenientemente, hasta 12 átomos de carbono. Entre los grupos hidrocarburo adecuados están incluidos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, ciclo- alquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, indanilo, arilo y arilalquilo C_{1-6}.

La expresión "grupo heterocíclico", tal como se usa aquí, incluye grupos cíclicos que contienen hasta un máximo de 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo, preferiblemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo heterocíclico adecuadamente contiene hasta como máximo 15 átomos de carbono y, convenientemente, hasta como máximo 12 átomos de carbono, y preferiblemente está unido a través de carbono. Los ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, heteroarilo y heteroariloalquilo C_{1-6}.

Entre los grupos alquilo adecuados están incluidos grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen los grupos metilo y etilo y los grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal y ramificada. Son grupos alquilo particulares, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, 2,2-dimetilpropilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}", "alquil C_{1-6} amino" y "alquil C_{1-6} sulfonilo" han de interpretarse consecuentemente.

Los grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos típicos, entre otros, vinilo, alilo y dimetilalilo.

Los grupos alquinilo adecuados incluyen grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos típicos, entre otros, etinilo y propargilo.

Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen grupos que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Son grupos cicloalquilo particulares, ciclopropilo y ciclohexilo.

Entre los ejemplos típicos de grupos cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6} están incluidos ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Entre los grupos indanilo particulares están incluidos indan-1-ilo e indan-2-ilo.

Entre los grupos arilo particulares están incluidos fenilo y naftilo, en especial fenilo.

Entre los grupos arilalquilo C_{1-6} particulares están incluidos bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

Entre los grupos heterocíclicos adecuados están incluidos los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Entre los grupos heteroarilo adecuados están incluidos los grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, y tetrazolilo.

La expresión "heteroariloalquilo C_{1-6}", tal como se usa aquí, incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo e isoquinolinilmetilo.

Los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden estar, a su vez, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, oxo, alquilen C_{1-3} dioxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{2-6} carbonilo, alcoxi C_{2-6} carbonilalquilo C_{1-6}, alquil C_{2-6} carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-6} tio, alquil C_{1-6} sulfinilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{W}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{W}, en los que R^{v} y R^{w} representan, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o ariloalquilo C_{1-6}.

El término "halógeno", tal como se usa aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo, en especial flúor.

La presente invención incluye dentro de su ámbito prefármacos de los compuestos de la fórmula general I. Por lo general, tales prefármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados prefármaco adecuados en, por ejemplo, Design and Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir, adicionalmente, como diastereómeros. Ha de entenderse que todos estos isómeros y sus mezclas en cualquier proporción quedan comprendidos en el ámbito de la presente invención.

Típicamente, Y representa un enlace químico, o una unión -CH_{2} o -NHCO. En una realización particular, Y representa un enlace químico. En otra realización, Y representa una unión -CH_{2}-.

Entre los valores adecuados para los sustituyentes R^{1} y R^{2} están incluidos hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6} y heteroarilalquilo C_{1-6}, grupos que opcionalmente pueden estar sustituidos. Entre los sustituyentes típicos están incluidos alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.

Los valores particulares de R^{1} y R^{2} incluyen incluyen hidrógeno, metilo, etilo y piridinilmetilo.

Adecuadamente, uno de R^{1} y R^{2} no es hidrógeno.

Cuando R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno que interviene, representan un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, este anilllo es adecuadamente un anillo de pirrolidinilo o morfolinilo, pudiendo ser cualquiera de ambos anillos no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes oxo, preferiblemente uno o dos sustituyentes, típicamente oxo. En este contexto, entre los valores típicos para el resto -NR^{1}R^{2} están incluidos oxo-pirridinilo y morfolinilo.

Adecuadamente, el sustituyente Z representa un grupo fenilo, piridinilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido, o un grupo de fórmula -NR^{1}R^{2} definido antes. Los sustituyentes típicos del resto Z incluyen ciano, formilo y alquil C_{2-6} carbonilo, especialmente ciano, formilo o acetilo.

Entre los valores ilustrativos de Z están incluidos cianofenilo, formilfenilo, acetilfenilo, piridinilo, ciano-tienilo, imidazolilo, oxopirrolidinilo y morfolinilo.

Los valores representativos para el sustituyente Z incluyen piridinilo, imidazolilo, oxopirrolidinilo y morfolinilo.

Entre los valores adecuados para el sustituyente R^{3} están incluidos fenilo, furilo e isoxazolilo. Los valores típicos para R^{3} incluyen fenilo y furilo. Un valor particular para R^{3} es furilo.

Una subclase particular de compuestos de acuerdo con la invención está representada por los compuestos de fórmula II y sus sales y prefármacos:

2

en la que

Z^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y

R^{13} representa fenilo, furilo o isoxazolilo.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula II según se ha descrito antes, o una de sus sales o prefármacos, representando en la fórmula

Z^{1} un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, y

R^{13} lo definido antes.

Adecuadamente, el sustituyente Z^{1} es no sustituido o monosustituido, típicamente no sustituido.

Entre los valores representativos de Z^{1} están incluidos fenilo, piridinilo, tienilo e imidazolilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de estos grupos por uno o más sustituyentes.

Los valores particulares para el sustituyente Z^{1} incluyen piridinilo, tienilo e imidazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.

En los ejemplos de sustituyentes adecuados en el resto Z^{1} están incluidos alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, formilo y alquil C_{2-6} carbonilo; especialmente, metilo, flúor, ciano, formilo o acetilo.

El grupo de valores ilustrativos de Z^{1} incluye cianofenilo, formilfenilo, acetilfenilo, piridinilo, cianotienilo e imidazolilo.

Un valor específico de Z^{1} es piridinilo. Otro valor de Z^{1} es imidazolilo.

Típicamente, R^{13} representa fenilo o furilo. En una realización, R^{13} representa furilo.

Dentro del ámbito de la presente invención están incluidos los siguientes compuestos específicos:

6-(furan-3-il)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina;

1-[3-(6-furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona;

6-(furan-3-il)-3-[3-(imidazol-1-il)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina;

6-(furan-3-il)-3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

6-fenil-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;

1-[3'-(6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-2-il]etanona;

3'-[6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]bifenil-2-carbaldehído;

3'-[6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

3[3-[6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil]tiofeno-2-carbonitrilo;

y sales y prefármacos de ellos.

La presente invención proporciona también un método para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I definido antes o una de sus sales o prefármacos.

Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de convulsiones (por ejemplo en un paciente que adolece de epilepsia o un trastorno afín), que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I definido antes o una de sus sales o prefármacos farmacéuticamente aceptable.

La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos de acuerdo con la presente invención a la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano se mide convenientemente con el ensayo que se describe más adelante. La afinidad de unión (K_{i}) a la subunidad \alpha3 de los compuestos de la invención es idealmente de 50 nM o menos, preferiblemente de 10 nM o menos y, más preferiblemente, de 5 nM o menos.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención obtendrán idealmente como mínimo 40%, preferiblemente como mínimo 50% y, más preferiblemente, como mínimo 60%, de potenciación de la respuesta EC_{20} a GABA en lineas de células recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad \alpha3 del receptor humano GABA_{A}. Además, los compuestos de la invención lograrán idealmente como máximo 30%, preferiblemente como máximo 20% y, más preferiblemente, como máximo 10%, de potenciación de la respuesta EC_{20} de GABA en lineas de células recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad \alpha1 del receptor humano GABA_{A}.

La potenciación de la respuesta EC_{20} de GABA en lineas de células transfectadas establemente que expresan las unidades \alpha3 y \alpha1 del receptor humano GABA puede medirse convenientemente por procedimientos análogos al protocolo descrito por Wafford y otros en Mol. Pharmacol. 1996, 50, 670-678. El procedimiento se desarrollará adecuadamente usando cultivos de células eucarióticas transafectadas establemente, típicamente de células de fibroblasto Ltk de mosca transfectadas establemente.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan actividad ansiolítica, como puede demostrarse por una respuesta positiva en el laberinto plus elevado y la supresión condicionada de ensayos de bebida (véase Dawson y otros, Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, los compuestos de la invención son sustancialmente no sedantes, como puede confirmarse por un ensayo apropiado obtenido a partir del ensayo de sensibilidad de respuesta (estiramiento de cadena) (véase Bayley y otros, J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden presentar también una actividad anticonvulsiva. Ésta puede demostrarse por la capacidad de bloquear ataques inducidos por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al descrito por Bristow y otros en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.

Con el fin de lograr sus efectos sobre comportamientos, los compuestos de la invención serán idealmente penetrantes en el cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de atravesar la llamada "barrera de sangre cerebral". Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción terapéutica beneficiosa después de su administración por vía oral.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en forma de unidades de dosis tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, preparados líquidos para proyectar o aerosoles dosificados, gotas, ampollas, dispositivos para autoinyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Cuando se califican de homogéneas estas composiciones de preformulación, se entiende que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en la masa de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de unidades de dosis igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición sólida de preformulación se subdivide luego en formas de unidad de dosis del tipo descrito antes que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas típicas de unidad de dosis contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 a 100 mg del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden revestirse o componerse de manera que se obtenga una forma de dosificación con la ventaja de una accción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente interior de dosificación y un componente exterior de dosificación, estando éste en forma de una cobertura del primero. Los dos componentes se pueden separar con una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno, o para retrasar la liberación. Para tales capas o revestimientos entéricos se pueden usar varios materiales, incluidos ácidos polímeros y mezclas de ácidos polímeros con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersivos o suspensivos adecuados para suspensiones acuosas son, entre otros, gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.

En el tratamiento de la ansiedad, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día y, especialmente, de aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III:

3

en la que Y, Z y R^{3} son lo definido antes, con ácido fórmico, típicamente a temperatura elevada, por ejemplo a una temperatura en la región de 80-85ºC.

Los intermedios de fórmula III pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V:

4

en las que Y, Z y R^{3} son lo definido antes y L^{1} representa un grupo saliente adecuado, a lo que sigue la reducción del grupo nitro.

El grupo saliente L^{1} es, adecuadamente, un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro.

La reacción entre los compuestos IV y V se realiza convenientemente en condiciones básicas, por ejemplo en una mezcla de 1-metil-2-pirrolidinona y trietilamina, o usando carbonato potásico en 1,2-dicloroetano o N,N-dimetil-formamida, o usando trietilamina en dimetilsulfóxido, típicamente a temperatura elevada.

La reducción del grupo nitro en el compuesto así obtenido se efectúa convenientemente por tratamiento con un agente reductor tal como sulfuro sódico nonahidratado, en cuyo caso la reacción se realiza adecuadamente en metanol, típicamente en presencia de cloruro amónico a la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace químico pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII:

5

en las que Z y R^{3} son lo definido antes, L^{2} representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o uno de sus ésteres cíclicos formado con un organodiol, por ejemplo pinacol, en presencia de un catalizador de un metal de transición.

El grupo saliente L^{2} típicamente es un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.

El catalizador de un metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos VI y VII es, adecuadamente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La reacción se realiza convenientemente a elevada temperatura en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, ventajosamente en presencia de fosfato potásico.

En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace químico pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX:

6

en las que Z y R^{3} son lo definido antes y L^{3} representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de un metal de transición.

Típicamente, el grupo saliente L^{3} es trifluorometanosulfonilo.

El catalizador de un metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos VIII y IX es, adecuadamente, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). La reacción se realiza convenientemente a elevada temperatura en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y fosfato potásico.

Cuando en los intermedios de la fórmula VI anterior M^{1} representa un éster cíclico de un resto de ácido borónico, -B(OH)_{2}, formado con pinacol, el compuesto relevante VI puede prepararse haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro con un compuesto de fórmula VIII, definido antes, en presencia de un catalizador de un metal de transición.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre bis(pinacolato)diboro y el compuesto VIII es, adecuadamente, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II). La reacción se realiza convenientemente a elevada temperatura en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y acetato potásico.

En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI:

7

en las que Y, Z y R^{3} son lo definido antes y L^{4} representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de un metal de transición.

Típicamente, el grupo saliente L^{4} es un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.

El catalizador de un metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos X y XI es, adecuadamente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), en cuyo caso la reacción se realiza convenientemente a elevada temperatura en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o una mezcla de 1,3-propanodiol y 1,2-dimetoxietano, típicamente en presencia de fosfato potásico o carbonato sódico.

Cuando en los compuestos de la fórmula XI dada antes L^{4} representa un átomo de halógeno, estos compuestos corresponden a compuestos de fórmula I, según se ha definido antes, en la que R^{3} representa halógeno, y pueden prepararse, por tanto, por cualquier método análogo a los descritos antes para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Cuando L^{3} representa trifluorometanosulfoniloxi en los intermedios de la fórmula VIII anterior, el compuesto relevante VIII puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto apropiado de fórmula XII:

8

en la que R^{3} es lo definido antes, con anhídrido trifluorometanosulfónico, típicamente en presencia de piridina.

Los intermedios de la fórmula XII anterior pueden prepararse adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X, definidos antes, con un compuesto de fórmula XIII:

9

en la que L^{4} es lo definido antes, en presencia de un catalizador de un metal de transición, en condiciones análogas a las descritas antes para la reacción entre los compuestos X y XI.

Los intermedios de la fórmula XIII anterior pueden prepararse adecuadamente a partir del precursor sustituido con metoxi apropiado, de fórmula XIV:

10

en la que L^{4} es lo definido antes, por tratamiento con ácido bromhídrico, típicamente en ácido acético a una tempratura elevada.

Los intermedios de la fórmula XIV anterior pueden prepararse adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV:

11

en la que L^{4} es lo definido antes, con ácido fórmico, en condiciones análogas a las descritas antes para la reacción entre el compuesto III y el ácido fórmico.

Los intermedios de la fórmula XV pueden prepararse adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVI con el compuesto de fórmula XVII:

12

en las que L^{1} y L^{4} son lo definido antes, a lo que sigue la reducción del grupo nitro, en condiciones análogas a las descritas antes en relación a la reacción entre los compuestos IV y V.

El intermedio de fórmula XVII (m-anisidina) es asequible comercialmente, por ejemplo, de Aldrich, Gillingham, Reino Unido.

Cuando no son asequibles comercialmente, los materiales de partida de las fórmulas IV, V, VII, IX, X y XVI pueden prepararse por métodos análogos a los descritos en los Ejemplos que se acompañan, o por métodos estándar bien conocidos en la técnica.

Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente por cualquiera de los procedimientos puede ser elaborado posteriormente, cuando sea apropiado, a otro compuesto de fórmula I por métodos conocidos en la técnica.

Cuando los procedimientos antes descritos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención conducen a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos se pueden preparar en forma racémica o se pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar tales como HPLC preparativa, o formando pares diastereómeros por formación de una sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico, a lo que sigue la cristalización fraccionada y la regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereómeras, a la que sigue la separación cromatográfica y eliminación de los auxiliares quirales.

Durante cualquiera de las secuencias anteriores de síntesis puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse mediante grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, de. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben potentemente la unión de [^{3}H]-flumacenil al sitio de unión de la benzodiazepina de receptores humanos GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha2 o \alpha3 expresada establemente en células Ltk.

Reactivos

\bullet

Solución salina tamponada con fosfato (PBS)

\bullet

Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente

\bullet

[^{3}H]-flumazenil (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.

\bullet

Flunitrazepam 100 \muM en tampón de ensayo.

\bullet

Células nuevamente en suspensión en tampón de ensayo (1 bandeja a 10 ml).

Células de cosecha

Se elimina el material sobrenadante de células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Se restriegan las células y se ponen en un tubo de centrifugadora de 50 ml. Se repite el procedimiento con otros 10 ml para asegurar que se ha eliminado la mayoría de las células. Se peletizan las células por centrifugación a 3000 rpm durante 20 min en una centrífugadora de copa y luego se congelan si se desea. Los pelets se ponen nuevamente en suspensión en 10 ml de tampón por bandeja (25 cm x 25 cm) de células.

Ensayo

Puede realizarse en placas profundas de 96 pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:

\bullet

300 \mul de tampón de ensayo.

\bullet

50 \mul de [^{3}H]-flumazenil (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2, 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2, 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2, 1,0 nm).

\bullet

50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo, 10% de DMSO) si los compuestosm se disuelven en 10% de DMSO (total); concentración final del compuesto de ensayo o flunitrazepam (para determinar unión no específica) 10 \muM.

\bullet

100 \mul de células.

Los ensayos se incuban durante 1 hora a 40ºC, luego se filtran usando un cosechador de células Tomtec o Brandel sobre filtros GF/B, efectuándose lavados sucesivos 3 x 3 ml con tampón de ensayo enfriado con hielo. Se secan los filtros y se procede a su recuento por centelleo de líquidos. Los valores esperados para unión total son 3000-4000 dpm para recuentos totales y menos de 200 dpm para unión no específica si se usa recuento por centelleo de líquidos, o 1500-2000 dpm para recuentos totales y menos de 200 dpm para unión no específica si el recuento se hace mediante centelleo de sólidos multilex. Los parámetros de unión se determinan por análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados, del que se puede calcular para cada compuesto la constante de inhibición K_{i}.

Los compuestos de los compuestos que se presentan en los ejemplos adjuntos se ensayaron conforme al ensayo indicado y se encontró que todos poseen un valor de K_{i} para desplazamiento de [^{3}H]-flumazenil de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor humano GABA_{A} de 100 nM o menos.

Ejemplo 1 6-(furan-3-il)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Se molió a polvo fino, usando un mortero y mano, 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (21,8 g, 0,1 mol) y luego se puso en suspensión en ácido clorhídrico 6M (250 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con NaNO_{2} sólido (8,3 g, 0,12 mol) a una velocidad tal que la temperatura interna se mantenía por debajo de 5ºC (aprox. 45 min). A la solución resultante se añadió una solución recientemente preparada de cloruro de cobre(I) (12,9 g, 0,13 mol) y ácido clorhídrico al 38% desgaseado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de calentar la mezcla de reacción a 70ºC para completar la descomposición de la sal de diazonio. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (750 ml) y luego se hizo psar aire a través de la mezcla durante 30 min antes de añadir amoniaco 0,88 hasta pH de aproximadamente 9. La mezcla azul se sacudió con dietil éter (600 ml) y se eliminaron por filtración los sólidos remanentes. Luego se lavó la capa orgánica con amoniaco acuoso al 5%, agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró y luego se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía rápida en seco, eluyendo con isohexano y un gradiente de acetato de etilo de 5% a 20% dió 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina como un sólido amarillo pálido (13,1 g, 55%), recuperándose el material de partida (6,4 g); \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,36 (1H, J 1, H-6), 8,69 (1H, J 1, H-4).

Se calentó a 100ºC durante 90 min una solución de 5-bromo-3-nitropiridina (7,0 g, 29 mmol) y 3-(piridin-3-il)fenilamina (5,0 g, 29 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) y trietilamina (4 mol, 29 mmol). La mezcla de rección se enfrió, se puso en suspensión en acetato de etilo y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se lavó luego con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Esta solución se filtró y se preadsorbió sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano que contenía trietilamina (1%) con un gradiente de acetato de etilo de 20% a 35%, resultando N-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-N-[3-piridin-3-il)fenil]amina como un sólido rojo (5,1 g, 47%); \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,35-7,45 (2H, m, ArH), 7,51 (1H, J 8, ArH), 7,62 (1H, d, J 8, ArH), 7,88-7,91 (2H, m, piridil-H y NH), 8,53 (1H, s, piridil-H), 8,62 (1H, d, J 5, piridil-H), 8,689 (1H, s, piridil-H), 9,88 (1H, s, piridil-H), 10,14 (1H, s, piridil-H); m/z (ES^{+}) 371 y 373 (M^{+}+H).

Se calentó a reflujo durante 90 min una suspensión de N-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-N-[3-(piridin-3-il)fenil]-amina (3,7 g, 10 mmol), sulfuro sódico nonahidratado (7,2 g, 30 mmol) y cloruro amónico (1,6 g, 30 mmol) en metanol (15 ml). La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó a sequedad y el residuo se puso en suspensión en acetato de etilo (200 ml). La suspensión se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y evaporó a sequedad, resultando el 5-bromo-N^{2-}[3-(piridin-3-il)fenil]piridin-2,3-diamina como un aceite amarillo (3,4 g, 100%), que se usó sin purificación; m/z (ES^{+}) 341 y 343 (M^{+}+H).

Se calentó a 80ºC durante 3 horas una mezcla de 5-bromo-N^{2-}[3-(piridin-3-il)fenil]piridin-2,3-diamina en bruto y ácido fórmico al 98%. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a sequedad, el residuo se puso en suspensión en agua y se basificó añadiendo cuidadosamente bicarbonato sódico sólido. Ésta se sometió a extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/NH_{3} 0,88 (95:4,5:0,5) dió 6-bromo-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido de color canela (3,1 g, 89% en 2 etapas), p.f. 212-213ºC (hallado: C 57,24, H 2,98, N 15,57. C_{17}H_{11}BrN_{4}\cdot0,25H_{2}O requiere C 57,40, H 3,26, N 15,75); \delta_{H} (400 MHz, D_{6}-DMSO) 7,55 (1H, dd, J 5 y 6), 7,76 (1H, t, J 8), 7,86 (1H, d, J 8), 8,04 (1H, d, J 8), 8,22 (1H, d, J 8), 8,27 (1H, s), 8,56 (2H, d, J6), 8,64 (1H, d, J 5), 9,04 (1H, s), 9,11 (1H, s); m/z (ES^{+}) 351 y 353 (M^{+}+H).

Se calentó a 90ºC durante 16 horas una suspensión de 6-bromo-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (351 mg, 1 mmol), ácido 3-furanobórico (168 mg, 1,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg) y 1,3-propanodiol (360 \mul, 5 mmol) en 1,2,dimetoxietano (6 ml) y solución 2M de carbonato sódico (3 ml). La mezcla de reacción se enfrió y repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó luego con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/NH_{3} 0,88 (95:4,5:0,5) dió el compuesto del título como un sólido de color crema (208 mg, 62%) p.f. 191-192ºC (hallado C 73,13, H 3,93, N 16,01. C_{21}H_{14}N_{4}O\cdot0,4H_{2}O requiere: C 72,99, H 4,32, N 16,21); \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,17 (1H, s), 7,54-7,57 (1H, m), 7,74-7,85 (3H, m), 8,09 (1H, d, J8), 8,22 (1H, d, J 8), 8,35 (2H, d, J 6), 8,50 (1H, s), 8,63 (1H, d, J 4), 8,80 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,07 (1H, s); m/z (ES^{+}) 339 (M^{+} + H).

Ejemplo 2 1-[3-(6-furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-pirrolidin-2-ona

Se calentó bajo corriente de nitrógeno a 200ºC durante 45 min una suspensión de 1-yodo-3-nitrobenceno (24,9 g, 0,1 mol), bronce de cobre (320 mg, 5 mmol) y carbonato potásico (15,2 g, 0,11 mol) en 2-pirrolidinona. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2000 ml) y se sometió a extracción con dietil éter (800 ml). La fase orgánica se lavó luego con agua (2 x 800 ml) y con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro que contenía carbón vegetal decolorante (2 g). La filtración y evaporación a sequedad dió un sólido amarillo que se trituró con isohexano, obteniéndose 1-(3-nitrofenil)-pirrolidin-2-ona como un polvo amarillo (3,0 g, 15%). \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,19-2,27 (2H, m), 2,67 (2H, t, J 8), 3,94 (2H, t, J 7), 7,54 (1H, t, J 8), 8,00 (1H, ddd, J 8, 2 y 1), 8,22 (1H, ddd, J 8, 2 y 1), 8,35 (1H, t, J 2).

Se calentó hasta disolución completa una suspensión de 1-(3-nitrofenil)pirrolidin-2-ona (3,0 g, 15 mmol) en etanol (50 ml). La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (150 mg) y se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} hasta que cesó la incorporación de hidrógeno (aprox. 2 horas). La mezcla se filtró a través de papel de filtro con microfibras de vidrio (Whatman GF/A) y se evaporó a sequedad, obteniéndose 1-(3-aminofenil)pirrolidin-2-ona como un aceite de color verde pálido (2,6 g, 10%) que se usó sin purificarlo.

Se calentó a reflujo durante 60 horas una suspensión de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (3,79 g, 16 mmol), 1-(3-aminofenil)pirrolidin-2-ona (2,56 g, 15 mmol) y carbonato potásico (2,0 g, 15 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (200 ml) y se sometió a extracción con agua. Luego se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice (25 g). La purificcaión por cromatografía en columna eluyendo con isohexano con un gradiente de acetato de etilo (10%-40%) dió 1-[3-(5-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)fenil]pirrolidin-2-ona como un sólido rojo (3,7 g, 68%).

Se preparó 1-[3-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]pirrolidin-2-ona a partir de 1-[3-(5-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)fenil]-pirrolidin-2-ona como se ha descrito en el Ejemplo 1. Sal oxalato, cristales blancos, p.f. 194-195ºC (de etanol); \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 2,10 (2H, quint, J7), 2,56 (2H, t, J 8), 3,92 (2H, t, J 7), 7,58-7,65 (2H, m), 7,78-7,81 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,52-8,54 (2H, m), 8,93 (1H, s); m/z (ES^{+}) 357 y 359 (M^{+}+H).

El compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]pirrolidin-2-ona como se ha descrito en el Ejemplo 1. Base libre, cristales amarillos, p.f. 208-210ºC (de acetato de etilo); \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 2,11 (2H, quint, J 7), 2,54 (2H, t, J 8), 3,93 (2H, t, J 7), 7,16 (1H, s), 7,60 (1H, t, J 8), 7,68-7,71 (1H, m), 7,78-7,81 (2H, m), 8,28 (1H, t, J2), 8,35 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,90 (1H, s); m/z (ES^{+}) 345 (M^{+}+H).

Ejemplo 3 6-(furan-3-il)-3-[3-(imidazol-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Se calentó bajo corriente de nitrógeno a 200ºC durante 90 min una mezcla íntima de 1-yodo-3-nitrobenceno (24,9 g, 0,1 mol), bronce de cobre (320 mg, 5 mmol), carbonato potásico (15,2 g, 0,11 mol) e imidazol (15,0 g, 0,22 mol). La mezcla de reacción se enfrió a 100ºC, se trató cuidadosamente con agua (750 ml) y la suspensiónn resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La filtración dió un sólido de color gris que se disolvió en tolueno caliente (125 ml) y se trató con carbón vegetal decolorante (2 g). Después de filtrar y enfriar se obtuvo el 1-(3-nitrofenil)-1H-imidazol como agujas de color verde pálido (13,5 g, 71%). \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (1H, s a), 7,38 (1H, s a), 7,68-7,78 (2H, m), 7,97 (1H, s a), 8,23-8,29 (2H, m).

Una solución de 1-(3-nitrofenil)-1H-imidazol (6,5 g, 34 mmol) en ácido acético glacial (50 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (320 mg) y se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} hasta que cesó la ioncorporación de hidrógeno (aprox. 3 horas). La mezcla se filtró a través de papel de filtro con microfibras de vidrio (Whatman GF/A) y se evaporó a sequedad. Se formó el azeótropo del residuo dos veces con tolueno para obtener 3-(imidazol-1-il)fenilamina como un aceite amarillo (5,5 g, 100%) que se usó sin purificación m/z (ES^{+}) 360 (M^{+}+H).

Se calentó a 110ºC durante 2 horas una mezcla de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (4,1 g, 17 mmol), 3-(imidazol-1-il)fenilamina (2,5 g, 16 mmol) y carbonato potásico (1,3 g, 9,4 mmol) en N,N-dimetilformaida (15 ml). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y metanol (100 ml) y luego se preadsorbió sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/
NH_{3} 0,880 (97:2,7:0,3) dió N-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-N-[3-(imidazol-1-il)fenil]amina como un sólido rojo (1,1 g, 19%).

Se preparó 6-bromo-3-[3-(imidazol-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina a partir de N-(5-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-N-[3-(imidazol-1-il)fenil]amina como se ha descrito en el Ejempo 1. Sal oxalato, polvo de color crema, p.f. 236-238ºC (de etanol); \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,23 (1H, s), 7,75 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,01-8,03 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,57 (2H, dd, J6 y 2), 9,09 (1H, s); m/z (ES^{+}) 340 y 342 (M^{+}+H).

El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-3-[imidazol-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina como se ha descrito en el Ejemplo 1. Sal oxalato, polvo de color crema, p.f. 202-204ºC (de etanol); \delta_{H} (400 MHz, D_{6}-DMSO) 7,16 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,75-7,82 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,07-8,12 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,50-8,52 (2H, m), 8,80 (1H, s), 9,06 (1H, s); m/z (ES^{+)} 328 (M^{+}+H).

Ejemplo 4 6-(furan-3-il)-3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina

Se disolvió cloruro de zinc anhidro (15,4 g, 0,11 mol) en metanol (250 ml) y luego se trató con cianoborohidruro sódico (14,2 g, 0,23 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió más metanol (250 ml), resultando una solución incolora de cinoborohidruro de zinc junto con una pequeña cantidad de cloruro sódico sólido.

Se trató con morfolina una suspensión de 3-nitrobenzaldehído (30 g, 0,2 mmol) en metanol (150 ml) y la solución naranja resultante se enfrió a 0ºC. Se introdujo luego la solución de cianoborohidruro de zinc preparada antes, utilizando para ello una aguja con doble punta, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en dietil éter (600 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1N (1 l). Se desechó la capa orgánica (que contenía alcohol 3-nitrobencílico). La capa acuosa se alcalinizó con hidróxido sódico 4N y se sometió a extracción con dietil éter (750 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía rápida en seco eluyendo con diclorometano/metanol/NH_{3}0,088 (95:4,5:0,5) dió 4-(3-nitrobencil)morfolina como un aceite amarillo pálido que cristalizó al reposar (22,2 g, 50%). \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,45-2,48 (4H, m), 3,59 (2H, s), 3,71-3,74 (4H, m), 7,49 (1H, t, J 8), 7,68 (1H, d, J 8), 8,1º2 (1H, d, J 8), 8,22 (1H, s).

Una solución de 4-(3-nitrobencil)morfolina (3,0 g, 14 mmol) en etanol (40 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (150 mg) y se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} hasta que cesó la incorporación de hidrógeno (aprox. 2 h). La mezcla se filtró a través de papel de filtro de microfibras de vidrio (Whatman GF/A) y se evaporó a sequedad, obteniéndose 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilamina como un aceite incoloro (2,6 g, 100%), que se usó sin purificación. m/z (ES^{+}) 193 (M^{+}+H).

Se preparó N-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-N-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amina a partir de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina y 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilamina como se ha descrito en el Ejemplo 3.

Se preparó 6-bromo-3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina a partir de N-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-N-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amina como se describe en el Ejemplo 1. Sal maleato, polvo de color crema, p.f. 176-178ºC (de acetato de etilo); \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO), 340K) 2,64-2,68 (4H, m), 3,68-3,72 (4H, m), 4,00 (2H, s), 6,13 (2H, s), 7,51 (1H, d, J8), 7,64 (1H, t, J 8), 7,89 (1H, d, J 8), 7,94 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 2), 8,52 (1H, d, J 2), 8,89 (1H, s); m/z (ES^{+}) 373 y 375 (M^{+}+H).

El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]- piridina como se ha descrito en el Ejemplo 1. Sal maleato, polvo de color crema, p.f. 182-184ºC (de etanol); \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 2,96 (4H, s a), 3,73 (4H, s a), 4,16 (2H, s a), 6,11 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,53 (1H, d, J8), 7,69 (1H, t, J 8), 7,82 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 8), 8,36 (1H, s), 8,49 (1H, d, J 2), 8,77 (1H, d, J 2), 8,92 (1H, s); m/z (ES^{+}) 361 (M^{+}+H).

Ejemplo 5 6-fenil-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina y ácido fenilborónico como se ha descrito en el Ejemplo 1. Base libre, polvo blanco, p.f. 179-180ºC (de etanol); \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41-7,44 (1H, m), 7,52 (2H, t, J 7), 7,65-7,74 (4H, m), 7,83 (1H, d, J 8), 7,97 (1H, d, J 8), 8,07 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 2), 8,44 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,65 (1H, d, J 5), 8,72 (1H, s), 8,95 (1H, s); m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).

Ejemplo 6 1-[3'-(6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-2-il]etanona

Una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (2,37 g, 10 mmol) y m-anisidina (1,34 ml, 12 mmol) en dimetilsulfóxido (7 ml) y trietilamina (7 ml, 50 mmol) se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y evaporó a sequedad, obteniéndose un sólido rojo. Este sólido se puso en suspensión en metanol (100 ml) y se trató con sulfuro sódico nonahidratado (9,6 g, 40 mmol) y cloruro amónico (2,14 g, 40 mmol) y luego se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo de color naranja resultante se puso en suspensión en ácido fórmico al 98% (40 ml) y se calentó a 85ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua, se neutralizó con hidróxido sódico 2N y el sólido se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró a través de un taco de sílice y se concentró. La trituración del residuo con éter al 25% en isohexano dió la 6-bromo-3-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido amarillo pálido (3,04 g, 99% en tres etapas); \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,89 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J 8 y 2), 7,26-7,32 (2H, m), 7,48 (1H, t, J 8), 8,29 (2H, dd, J 12 y 2), 8,50 (1H, d, J 2); m/z (ES^{+}) 304 y 306 (M^{+}+H).

Se calentó a 100ºC durante 20 horas una suspensiónn de 6-bromo-3-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (10,7 g, 35 mmol) en ácido bromhídrico (80 ml de una solución al 80% en ácido acético). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disolvió lentamente en hidróxido sódico 3N en exceso manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC (para evitar la hidrólisis del benzoimidazol y la formación de la bis-amina). La fase acuosa e sometió a extracción con éter (x2) y luego se ajustó el pH a 7 con ácido clorhídrico concentrado. Se recogió por filtración el sólido resultante, se lavó con agua y se secó a alto vacío, resultando el 3-(6-bromoimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenol como un sólido de color beige (10,2 g, 99%); \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 6,88 (1H, ddd, J 8, 2 y 1), 7,28 (1H, ddd, J8, 2 y 1), 7,35-7,41 (2H, m), 8,52 (2H, dd, J 11 y 2), 8,91 (1H, s), 9,96 (1H, s a); m/z (ES^{+}) 290 y 292 (M^{+}+H).

Se calentó a 80ºC durante 20 horas una mezcla de 3-(6-bromoimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenol (2,32 g, 8 mmol), ácido 3-furanborónico (1,43 g, 12,8 mmol), fosfato potásico (3,4 g, 16 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (370 mg) en N,N-dimetilformamida desgaseada (12 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en hidróxido sódico 3N y se sometió a extracción con diclorometano, luego con éter. Se ajusto a 7 el pH de la fase acuosa con ácido clorhídrico concentyrado y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío, obteniéndose 3-[6-(furan-3-il)- imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenol como un sólido de color crema (2,2 g, 99%); \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 6,86 (1H, ddd, J8, 2 y 1), 7,15 (1H, s), 7,33,7,45 (3H, m), 7,81 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,46 (1H, d, J 2), 8,54 (1H, d, J 2), 8,91 (1H, s), 9,94 (1H, s a); m/z (ES^{*}) 278 (M^{+}+H).

Una suspensión enfriada (-10ºC) de 3-(6-(furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenol (1,0 g, 3,6 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con piridina (870 \mul, 11 mmol) y luego con anhídrido trifluorometanosulfónico (730 \mul, 4,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La cromatografía en capa delgada (trietilamina al 3% en acetato de etilo) indicó una conversión total en producto. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico 0,1N, la fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y evaporó, obteniéndose el éster de 3-[6-(furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenilo del ácido trifluorometanosulfónico como un sólido pardo (1,5 g, 100%). Se usó sin purificarlo más; m/z (ES^{+}) 410 (M^{+}+H).

Se calentó a 80ºC durante 16 horas una mezcla de éster de 3-[6-(furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenilo del ácido trifluorometanosulfónico (123 mg, 0,3 mmol), ácido 2-acetilfenilborónico (100 mg, 0,6 mmol), fosfato potásico (127 mg, 0,6 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (8 mg) y 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (11 mg) en N,N-dimetilacetamida desgaseada (1,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió y luego se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en metanol (2 ml) y la solución oscura resultante se cargó en un cartucho de intercambio de iones SCX y se lavó con metanol (2 x 6 ml). El producto en bruto se eluyó usando amoniaco concentrado en metanol (7 ml de solución al 10%). La fracción básica se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC eluyendo con acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético. Se liofilizaron las fracciones apropiadas para obtener la sal trifluoroacetato del compuesto del título como un polvo blanco (30 mg); \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 2,38 (3H, s), 7,21 (1H, dd, J 2 y 1), 7,15 (1H, dt, J 8 y 1), 7,58-7,62 (2H, m), 7,68-7,78 (3H, m), 7,86 (1H, t, J 2), 8,08-8,09 (2H, m), 8,47 (1H, d, J 2), 8,55 (1H, d, J 2), 8,77 (1H, s), 9,07 (1H, s); m/z (ES^{+}) 380 (M^{+}+H).

Ejemplo 7 3'-[6-(furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]bifenil-2-carbaldehido

El compuesto del título se preparó a partir de éster de 3-[6-(furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenilo del ácido trifluoromatanosulfónico y ácido 2-formilfenil- borónico según se ha descrito en el Ejemplo 6. Sal trifluoroacetato (polvo de color crema): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,10-7,11 (1H, m), 7,49 (1H, dt, J 8 y 1), 7,59-7,62 (2H, m), 7,70 (1H, t, J 8), 7,75-7,79 (2H, m), 7,93-7,95 (1H, m), 8,08-8,11 (2H, m), 8,33-8,34 (1H, m), 8,48 (1H, d, J 2), 8,76 (1H, d, J 2), 8,99 (1H, s), 9,99 (1H, s); m/z (ES^{+}) 366 (M^{+}+H).

Ejemplo 8 3'-[6-(furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se calentó a 80ºC durante 16 horas una mezcla desgaseada de éster de 3-[6-(furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenilo del ácido trifluorometanosulfónico (82 mg, 0,2 mmol), acetato potásico (60 mg, 0,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (60 mg, 0,24 mmol), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (6 mg) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno]paladio(II) (9 mg) en 1,4-dioxano (3,5 ml). Al enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato deetilo (30 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró a través de un taco de Florisil y se evaporó a sequedad, resultando 6-(furan-3-il)-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina como un aceite pardo-rojizo (85 mg). Éste se usó sin más purificación; m/z (ES^{+}) 388 (M^{+}+H).

Se calentó a 80ºC durante 16 horas una mezcla desgaseada de 6-(furan-3-il)-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina en bruto (85 mg), 2-bromobenzonitrilo (54 mg, 0,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (10 mg) y fosfato potásico (85 mg, 0,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió, a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 ml) y metanol (10 ml) y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (96:3,5:0,5) dió el compuesto del título como un sólido de color crema (31 mg). Éste se convirtió en su sal oxalato y se cristalizó de etanol caliente; \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,16-7,17 (1H, m), 7,66 (1H, td, J 8 y 1), 7,70-7,72 (1H, m), 7,78-7,81 (3H, m), 7,87 (1H, td, J 8 y 1), 8,02 (1H, dd, J 8 y 1), 8,17-8,19 (1H, m), 8,25-8,26 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,51 (1H, d, J 2), 8,78 (1H, d, J 2), 9,02 (1H, s); m/z (ES^{+}) 363 (M^{+}+H).

Ejemplo 9 3-[3-(6-(furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó a partir de 6-(furan-3-il)-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina y 3-bromotiofeno-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 8, obteniéndose la base libre como un sólido de color de canela; \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,17 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 5), 7,78-7,86 (3H, m), 8,15 (1H, d, J 8), 8,20 (1H, d, J 5), 8,36-8,37 (2H, m), 8,50 (1H, d, J 2), 8,78 (1H, d, J 2), 9,02 (1H, s); m/z (ES^{+}) 369 (M^{+}+H).

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales:

13

en la que

Y representa un enlace químico, o una unión de metileno (CH_{2}), carbonilo (C=O), tiocarbonilo (C=S) o amida (CONH o NHCO);

Z representa un grupo arilo, heteroarilo o heteroarilo-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o un grupo de fórmula -NR^{1}R^{2};

R^{1} y R^{2}, independientemente, representan hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno que interviene representan un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; y

R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula II, y las sales del mismo:

14

en la que

Z^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,y

R^{13} representa fenilo, furilo o isoxazolilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Z^{1} representa cianofenilo, formilfenilo, acetilfenilo, piridinilo, cianotienilo o imidazolilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que R^{13} representa fenilo o furilo.

5. Un compuesto seleccionado entre:

6-(furan-3-il)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina;

1-[3-(6-furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona;

6-(furan-3-il)-3-[3-(imidazol-1-il)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina;

6-(furan-3-il)-3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

6-fenil-3-[3-(piridin-3-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;

y sales de ellos.

6. Un compuesto seleccionado entre:

1-[3'-(6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-2-il]etanona;

3'-[6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]bifenil-2-carbaldehído;

3'-[6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

3-[3-[6-furan-3-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil]tiofeno-2-carbonitrilo;

y sales de ellos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III:

15

en la que Y, Z y R^{3} son lo definido en la reivindicación 1, con ácido fórmico; o

(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII:

16

en las que Z y R^{3} son lo definido en la reivindicación 1, L^{2} representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o uno de sus ésteres cíclicos formado con un organodiol, en presencia de un catalizador de un metal de transición; o

(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX:

17

en las que Z y R^{3} son lo definido en la reivindicación 1 y L^{3} representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de un metal de transición, o

(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI

18

en las que Y, Z y R^{3} son lo definido en la reivindicación 1 y L^{4} representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de un metal de transición, y

(E) si se desea, convertir un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en otro compuesto de fórmula I por métodos estándar.