ES2459742T3 - Compuesto tricíclico y uso del mismo - Google Patents

Abstract

Compuesto representado por la formula (I-B-1-1):**Fórmula** en la que tA es 0 o un número entero de 1 a 4, cuando tA es 2 o mas, R' puede ser igual o diferente; F21 es un atomo de hidrogeno o un sustituyente/sustituyentes; B2 es alquilo C1-8;**Fórmula** es un anillo de benceno que tiene dos sustituyentes iguales o diferentes, en el que un sustituyente del anillo A2 es (1) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, o (2) cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes; el otro sustituyente se selecciona de (1) atom° de halogeno, (2) ciano, (3) alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes y (4) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

Description

Compuesto tricIclico y uso del mismo

Campo t6cnico

La presente invencion se refiere a un compuesto de anillo heterociclico triciclico Otil para prevenir y/o tratar una enfermedad provocada por estres, a un procedimiento para la preparaciOn del mismo y at uso del mismo.

Antecedentes de la tecnica

Una enfermedad provocada por estres significa que mediante la estimulaciOn del estres psicosocial o fisico (agente estresante), se produce la distorsi6n (respuesta at estres) en el organismo sometido a estas estimulaciones y se desarrolla cualquier trastorno en diversas areas sistemicas. Concretamente, puesto que el agente estresante influye (respuesta at estres) sobre las actividades del sistema nervioso, sistema endocrino y sistema inmunitario para anular estas funciones, estas influencias conducen a lesiones organicas en el propio cerebro o en organos perifericos. En caso de estar sometido a un estres excesivo, provoca enfermedades que conducen a una marcada reducciOn de la calidad de vida (denominada, Q0L).

Las enfermedades provocadas por estres incluyen, por ejemplo, enfermedades del sistema nervioso central (por

ejemplo depresion, etc.), enfermedades del sistema digestivo (por ejemplo sindrome de intestino irritable, Icera gastrica, etc.), enfermedades del sistema cardiovascular (por ejemplo hipertensiOn esencial, etc.) y similares. Como medicamentos para el remedio de enfermedades provocadas por este estres, se han desarrollado farmacos antidepresivos, farmacos ansioliticos y farmacos para el tratamiento sintomatico frente a lesiones organicas de

organos perifericos (por ejemplo antiacidos, farmacos protectores de la mucosa gastrica, etc.) con el fin de aliviar el agente estresante psicolOgico. Sin embargo, estos farmacos son eficaces hasta cierta medida, pero con frecuencia

se desarrollan adicciones, efectos secundarios o similares. En la actualidad, la terapia para estas enfermedades se ha convertido en la terapia establecida. Por tanto, se ha deseado el desarrollo de un farmaco preventivo y/o terapeutico para enfermedades provocadas por estres, que tenga una alta seguridad y que Ilegue a ser un posible

farmaco terapeutico definitivo.

Mientras tanto, existen receptores de benzodiazepinas mitocondriales (a continuaciOn en el presente documento, se

abrevia como MBR) (Science 198, 849-851, 1977", "Proc. Natl. Acad. Sc., 89, 3805-3809, 1977") en la membrana mitocondrial externa, que transportan colesterol desde el interior de la celula hasta la membrana interna de la mitocondria que es el sitio activo de P-450scc. El esteroide sintetizado en el cerebro se denomina neuroesteroide. El

colesterol, que es el precursor esteroideo, se convierte en pregnenolona metabolizada con enzima de escisiOn de cadenas

laterales P-450scc. Este proceso es el primer proceso del sistema de producciOn de esteroides. Sin embargo, se ha indicado que este proceso de transporte era el proceso que determinaba la velocidad en el sistema de produccion de esteroides en lugar del metabolismo con P-450scc. Se ha pensado que el contenido en neuroesteroides en el cerebro podria ajustarse si pudiera regularse la fund& de los MBR. Se ha pensado que como

resultado de que el equilibrio entre un sistema de senalizacion excitador y un sistema de serializaciOn inhibidor estaba colapsado por el contenido de neuroesteroides en el cerebro que variaba en condiciones de estres, las diversas enfermedades relacionadas con el estres podrian estar provocadas por cambios de actividades en el sistema nervioso, el sistema inmunitario y el sistema endocrino que estaban regulados por estos sistemas nerviosos.

Tal como se mencion6 anteriormente, el equilibrio alterado entre un sistema de senalizacion excitador y un sistema de senalizacion inhibidor provocado por carga de agente estresante puede mejorarse para lograr el estado de

equilibrio deseado mediante el aumento o la inhibicion de la producciOn de neuroesteroides, que es Litil para la prevencion o el tratamiento de enfermedades relacionadas con estres. Por tanto, se espera que los compuestos que tienen afinidad por los MBR sean extremadamente Utiles para la prevenciOn y/o el tratamiento de estas enfermedades, Si se administran.

Como agente preventivo y/o terapeutico para una enfermedad provocada por estres, se sabe que el compuesto representado por la formula (Y):

A -X Y Y-YY-ZY-BY M

(en la que AY es un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, XY, YY y ZY son cada uno independientemente enlace sencillo o un espaciador cuya cadena principal tiene un nilmero de atomos de 1-3, BY es hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes o un grupo ciclico que puede tener un

sustituyente/sustituyentes), una sal del mismo, un N-6xido del mismo, un solvato del mismo o un profermaco del mismo tiene afinidad por los MBR (vease el document° W004/113300).

Adernas, como compuesto triciclico (derivado de 0-carbolina), se conocen los compuestos representados por la formula (Z):

R3z

(Roz)gz

(Z)

(en la que R°z es atom° de halOgeno, alquilo C1-6, etc.; Riz es arilo que puede estar sustituido, etc.; R2z es atom° de hidr6geno, alquilo C1-6, etc.; R3z es atom° de hidrOgeno, alquilo C1-6, arilo, etc.; Xz es C(=0), SO2, C(=0)NRaz, etc.; Y es (CH2)nz arilo, etc.; nZ es 0-4), una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los

5 mismos como inhibidores de la fosfodiesterasa (vease el documento W002/064591).

Descripci6n de la invencidn

[Los problemas que deben resolverse mediante la invencion]

Como agente preventivo y/o terapeutico para una enfermedad provocada por estres, se ha deseado el desarrollo del compuesto que tiene efecto anti-estres y absorcion oral superior.

10 [Medios para resolver el problema]

Como resultado de que los presentes inventores realizaran una investigaciOn adicional para hallar el compuesto que tiene afinidad por los MBR como agente preventivo y/o terapeutico para una enfermedad provocada por estres, hallaron que los compuestos representados por la formula (I) tenian afinidad por los MBR y efecto anti-estres. Adernas, hallaron especialmente el compuesto de la presente invencion representado por la formula (I-B-1-1), tal

15 como se reivindica, de entre los compuestos de la presente invencion representados por la formula (I) mostraba un fuerte efecto anti-estres en modelos in vivo y tenia absorcion oral superior, y completaron la presente invencion.

Es decir, la presente invenciOn se refiere a

Un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1-1):

(1-13-1-1)

20 enla que LA es 0 o un niimero entero de 1 a 4, cuando IA es 2 o mas, R1 puede ser igual o diferente; R1 es un atomo de hidrOgeno o un sustituyente/sustituyentes; B2 es alquilo C1-8;

(A 2)

es un anillo de benceno que tiene dos sustituyentes iguales o diferentes,

25 enel que un sustituyente del anillo A2 es (1) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, o (2) cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes;

el otro sustituyente se selecciona de (1) atom° de halogen°, (2) ciano, (3) alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes y (4) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes,

una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

30 Las estructuras generales adicionales y los ejemplos especificos representados a continuaci6n y que entran dentro del alcance de la reivindicacion 1 representan realizaciones de la presente invencion, los demas que no entran

dentro del alcance de la reivindicaciOn 1 solo se proporcionan como referencias.

[1] Un compuesto representado por la formula (I):

•"*. (R1)1

Rs RsRb".••

a N—X—Y—Z—B

b N

(R2)

en la que R1 es un atomo/atomos de hidr6geno o un sustituyente/sustituyentes,

5 tes 0 o un numero entero de 1 a 8, cuando t es 2 o mas, R1 son iguales o diferentes, dos R1 pueden formar juntos un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes; R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente un atomo/atomos de hidr6geno o un

sustituyente/sustituyentes, R4 y R6 y/o R6 y R7 pueden formar un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes junto con su atom° de carbono de union; 10 elanillo A1 es un anillo carbociclico monociclico o un anillo heterociclico monociclico;

el anillo A2 es un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes; B es un atom° de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado que puede tener un sustituyente/sustituyentes o un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes;

X y Z son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, 15 alquenileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o alquinileno C2-3 que puede tener un

sustituyente/sustituyentes; Y es un enlace, grupo -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=0)NR8, -C(=S)NR8-, -SO2-, -C(=0)0-o -SO2NR8-en el que X se une a al lado izquierdo de cada grupo,

R8 es un atom° de hidrOgeno o un sustituyente; 20 mes 0 6 1;

—es un enlace sencillo o un doble enlace en el que 1) a y b no son un doble enlace al mismo tiempo, 2) cuando m es 0, b es un doble enlace, 3) cuando m es 1, b es un enlace sencillo,

una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

[2] El compuesto segtin [1] anterior, en el que R4 y R6 forman un grupo ciclico que puede tener un

25 sustituyente/sustituyentes junto con su atom° de carbono de uni6n, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

[3] El compuesto segi:m [1] anterior, en el que el anillo A1 es un anillo heterociclico monociclico, una sal del mismo, un N-6xido del mismo, un solvato del mismo o un profarmaco del mismo.

[4] El compuesto segun [1] anterior, en el que anillo AI es un anillo carbociclico monociclico, una sal del mismo, un 30 N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

[5] El compuesto segun [1] anterior, en el que X es un enlace, una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

[6] El compuesto segOn [1] anterior, en el que Y es -C(=0)-o -C(=0)NR8-en el que X se une al lado izquierdo de cada grupo, una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

35 [7] El compuesto segt:in [1] anterior, en el que Z es un enlace o alquileno C1-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

[8] El compuesto segiin [1] anterior, en el que B es alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, grupo

carbociclico aromatic° monociclico o biciclico C3-10 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, un anillo carbociclico que esta parcial o completamente saturado, o anillo heterociclico aromatic° monociclico o biciclico de 310 miembros que puede estar parcial o completamente saturado, y que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atom° de oxigeno, un atom° de nitr6geno y/o un atom° de azufre, una sal del mismo, un N

5 oxido del mismo o un solvato del mismo.

[9] El compuesto segiin [1] anterior, que es un compuesto representado por la formula (I-A):

en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos en [1], una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

10 [10] El compuesto segUn [9] anterior, que es un compuesto representado por la formula (I-A-1):

en la que FRIA tiene el mismo significado que R1; tB es 0 o un numero entero de 1 a 3, cuando tB es 2 o mas, R1 son iguales o diferentes; otros simbolos tienen los mismos significados descritos en [1] anterior, 15 unasal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

[11] El compuesto segun [1] anterior, que es un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1):

(R1

en la que tA es 0 o un nOmero entero de 1 a 4, cuando tA es 2 o mas, R1 son iguales o diferentes; R4 y R5 forman grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes junto con su atom° de carbono de uniOn; 20 otros simbolos tienen los mismos significados descritos en [1] anterior,

una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

[12] El compuesto segun [1] anterior, que es un compuesto representado por la formula (I-B-2):

en la que todos los simbolos tienen el mismo significado descrito en [1] 6 [10] anteriores, 5 unasal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

[13] El compuesto segun [11] anterior, que es un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1-1):

82 (I-aim

en la que B2 es alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes;

D es un atom° que constituye el anillo A2 y es un atom° de carbono o un atom° de nitr6geno,

10 es un grupo ciclico que tiene al menos dos sustituyentes iguales o diferentes;

otros simbolos tienen los mismos significados descritos en [1] u [11] anteriores, una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

[14] El compuesto segun [13] anterior, en el que es un grupo ciclico que tiene dos sustituyentes iguales o diferentes, una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

15 [15] El compuesto segun [14] anterior, en el que un sustituyente en el anillo A2 es (1) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o (2) cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes;

el otro sustituyente se selecciona de (1) un atom° de halogen°, (2) ciano, (3) alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes y (4) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes,

una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

20 [16] El compuesto segun [15] anterior, en el que un sustituyente en el anillo A2 se selecciona de (1) metoxilo que puede tener un atomo/atomos de fluor, (2) isopropoxilo que puede tener un atomo/atomos de fluor, (3) ciclopentiloxilo que puede tener un atomo/atomos de &Ion

el otro sustituyente se selecciona de (1) un atom° de fluor, (2) un atom° de cloro, (3) ciano, (4) meth° y (5) metoxilo que puede tener un atomo/atomos de fluor,

25 unasal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

[17] El compuesto segOn [14] anterior, en el que el grupo ciclico representado por d2-) es un anillo de benceno, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

[18] El compuesto segim [13] anterior, en el que un sustituyente se sustituye en un atom° vecinal a D, una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

5 [19] El compuesto segun [13] anterior, que es un compuesto representado por la formula (I-B-1-1-a):

,0"4.

en la que esconfiguracion 13 y otros simbolos tienen los mismos significados descritos en [13] anterior, una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

[20] El compuesto segun [14] anterior, que es un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1-2):

(I-B-1-2)

yCH3

10 B202 en la que R201 es alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o cicloalquilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes; R202 es un atom° de halOgeno, ciano, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes; 15 otros simbolos tienen los mismos significados descritos en [11] anterior, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del nnismo.

[21] El compuesto segOn [20] anterior, que es un compuesto representado por la formula (I-B-1-2-a):

(R1

(1-B-1-2-a)

CH3

R202

en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos en [11], [19] o [20] anteriores, 20 unasal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

[22] El compuesto segt.in [20] 6 [21] anteriores,

en el que R201 se selecciona de (1) metoxilo que puede tener un atomo/atomos de fit:10r, (2) isopropoxilo que puede tener un atomo/atomos de Nor y (3) ciclopentiloxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor;

R202 se selecciona de (1) un atomo de flOor, (2) un atomo de cloro, (3) ciano, (4) metilo y (5) metoxilo que puede tener un atomo/atomos de Nor,

5 unasal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

[23] El compuesto segt:m [1] anterior, que es

(1)

1-(1,3-benzodioxi1-54)-N-(3,5-dinnetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida,

(2)

2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(3)

2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 10 (4) 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(5)

2-acetil-6-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[p-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(6)

2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(7)

2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(8)

2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-7-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 15 (9) 2-acetil-7-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[p-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(10)

2-actil-1-(3-fluorofeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(11)

1-(2,6-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida,

(12)

1-(3,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida,

(13)

1-(2,4-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[[3-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida, 20 (14) 1-(2,3-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[3-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida,

(15)

1-(2,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[p-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida,

(16)

1-(3,4-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[p-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida,

(17)

6-cloro-N-(3,5-dimetilfeni1)-1-(3-fluorofeni1)-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida,

(18)

N-(3,5-dimetilfeni1)-1-(3-fluorofeni1)-6-metoxi-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)-carboxamida, 25 (19) 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(20)

2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(21)

2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[p-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(22)

2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(23)

2-acetil-5-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 30 (24) 2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[p-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(25)

2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(26)

2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(27)

2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(28)

2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[f3-carbolin-4,1'-ciclopropano], 35 (29) 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(30)

2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(47)

2-acetil-5-metoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[8-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(48)

2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[8-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(49)

2-acetil-6-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[f3-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(50)

2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[8-carbolin-4,1'-ciclopropano],

5 (51) 2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(52)

(+)-2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[8-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(53)

(+)-2-acetil-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(54)

(+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

(55)

(+)-2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[8-carbolin-4,1'-ciclopropano],

10 (56) (+)-2-acetil-5,6-difluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano] o

(57) (+)-2-acetil-5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[8-carbolin-4,1'-ciclopropano],

una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

[25] Una composici6n farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula (1) descrito en [1] anterior, una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

15 [26] La composici6n farmaceutica segun [25] anterior, que es un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad provocada por estres.

[27] La composicion farmaceutica segun [26] anterior, en la que la enfermedad provocada por estres es una enfermedad del sistema digestivo provocada por estres.

[28] La composicion farmaceutica segim [27] anterior, en la que la enfermedad del sistema digestivo provocada por 20 estres es sindrome de intestino irritable, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

[29] Una composiciOn farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula (I) descrito en [1] anterior, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo y uno o mas tipos de agentes seleccionados de un ansiolitico, un antidepresivo, un anticolinergico, un farmaco regulador de la fund& del tracto gastrointestinal, un farmaco procinetico del tracto gastrointestinal, un antidiarreico, un purgante, un antagonista de

25 calcio, un inhibidor de la fosfodiesterasa y un antagonista de serotonina en combinaciOn.

[31] Uso del compuesto representado por la formula (1) segun [1] anterior, una sal del mismo, un N-Oxido del mismo

o un solvato del mismo para preparar un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad provocada por estres, etc.

En la memoria descriptive, una enfermedad provocada por estres es un termino general de una enfermedad desarrollada por un agente estresante psicolOgico o fisico e incluye todas las enfermedades conocidas denominadas 30 trastornos psicosomaticos. Incluye, concretamente, enfermedades del sistema nervioso central provocadas por estres, enfermedades del sistema respiratorio provocadas por estres, enfermedades del sistema digestivo provocadas por estres, enfermedades del sistema cardiovascular provocadas por estres, uropatia/ enfermedades del sistema reproductor provocadas por estres, enfermedades ginecolOgicas provocadas por estres, enfermedades endocrinas/metabolicas provocadas por estres, enfermedades oftalmologicas provocadas por estres, enfermedades 35 otorrinolaringologicas provocadas por estres, enfermedades de cirugia dental/odontologia provocadas por estres, enfermedades quirOrgicas/ortopedicas provocadas por estres, enfermedades cutaneas provocadas por estres, otras enfermedades provocadas por estres, etc. Preferiblemente incluye enfermedades del sistema nervioso central provocadas por estres, enfermedades del sistema respiratorio provocadas por estres y/o enfermedades del sistema digestivo provocadas por estres. Mas preferiblemente incluye enfermedades del sistema digestivo provocadas por

40 estres.

En la memoria descriptive, las enfermedades del sistema nervioso central provocadas por estres incluyen, por ejemplo, enfermedad relacionada con la ansiedad, neurosis, trastorno de panic°, trastorno del sueno, depresiOn, depresi6n reactive, epilepsia, enfermedad de Parkinson, sindrome parkinsoniano, esquizofrenia, distonia neurovegetativo, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastorno afectivo, trastorno cognitivo,

45 migrana, cefalea tensional, cefalea en racimos, trastorno de estres postraurnatico (TEP), trastorno disociativo, insomnio, tos nerviosa, ataque epileptic° convulsivo psicOgeno, ataque sincopal psicOgeno, inadaptaciOn laboral, sindrome del quemado, sindrome de fatiga crOnica, calambre de los escritores, torticolis espastica, etc. Preferiblemente incluyen enfermedad relacionada con la ansiedad, trastorno del sue°, depresiOn y/o epilepsia.

En la memoria descriptive, las enfermedades del sistema respiratorio provocadas por estres incluyen, por ejemplo,

asma, asma bronquial, sindrome de hiperventilaciOn, espasmo laringeo, enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, etc. Preferiblemente incluyen asma.

En la memoria descriptiva, las enfermedades del sistema digestivo provocadas por estres incluyen, por ejemplo, sindrome de intestino irritable, Olcera peptica, dispepsia funcional, Olcera gastrica, Olcera duodenal, discinesia del tracto biliar, espasmo esofagico, atonia gastrica, aerofagia, gastritis cronica, hepatitis cronica, pancreatitis cronica, trastorno de la alimentacion (por ejemplo emaciaci6n neurOgena, anorexia, bulimia, etc.), vomitos nerviosos (psic6genos), nauseas nerviosas (psicogenas), enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), sindrome de tension abdominal, neurosis gastrointestinal (por ejemplo fobia a borborigmos,

etc.), etc. Preferiblemente incluyen sindrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn.

Enla memoria descriptiva, las enfermedades del sistema cardiovascular provocadas por estres incluyen, por ejemplo, hipertensi6n esencial, arritmia, angina de pecho (neurologica), hipotension esencial, desregulaciOn ortostatica, infarto de miocardio, arteriosclerosis, vertigo, etc. Preferiblemente incluyen hipertension esencial, arritmia

y/o angina de pecho.

En la memoria descriptiva, las uropatias/enfermedades del sistema reproductor provocadas por estres incluyen, por ejemplo, disuria, polaquiuria nerviosa (vejiga hiperactiva), nicturia, enuresis, iscuria psicOgena, impotencia, prostatismo, sindrome uretral, etc. Preferiblemente incluyen disuria.

En la memoria descriptiva, el trastorno ginecologico provocado por estres incluye, por ejemplo, trastorno menopausico, dolor menstrual, amenorrea, trastorno menstrual, sindrome premenstrual, esterilidad, frigidez, vomitos graves en el embarazo, aborto, nacimiento inmaduro, metrorragia funcional, etc.

Enla memoria descriptiva, las enfermedades endocrinas/metabOlicas provocadas por estres incluyen, por ejemplo, sindrome de Bartter, hipertiroidismo, trastorno del metabolismo de glucosa (por ejemplo diabetes, hipoglucemia (refleja), etc.), trastorno del metabolismo de lipidos (por ejemplo hiperlipidemia, etc.), gota, osteoporosis, enfermedad del hipotalamo, enfermedad de la hipofisis, enfermedad paratiroidea, enfermedad de la corteza suprarrenal/medula suprarrenal, enfermedad gonadal, polidipsia psicogena, adiposidad, etc.

Enla memoria descriptiva, las enfermedades oftalmolOgicas provocadas por estres incluyen, por ejemplo, astenopia, retinitis central, moscas volantes, blefaroespasmo, glaucoma primario, vertigo, histeria ocular, etc.

En la memoria descriptiva, las enfermedades otorrinolaringologicas provocadas por estres incluyen, por ejemplo, tinnitus, vertigo, sordera psicogena, sinusitis cr6nica, rinitis alergica, trastorno del olfato, tartamudez, anaudia, enfermedad de Meniere, malestar laringofaringeo, cinetosis, traquifonia, etc.

Enla memoria descriptiva, las enfermedades de cirugia dental/odontologicas provocadas por estres incluyen, por ejemplo, artrosis temporomandibular, neuralgia glosofaringea, glosodinia repentina, estomatitis, dolor de muelas, ozostomia, salivacion anomala, bruxismo, etc.

En la memoria descriptiva, las enfermedades quirOrgicas/ortopedicas provocadas por estres incluyen, por ejemplo, neurosis abdominal posoperatoria, sindrome de evacuacion gastrica rapida, cirugia multiple, neurosis posoperatoria plastica, artritis reumatoide, lumbago, sindrome cervico-braquial, rigidez de nuca, fibrositis, poliartralgia, mialgia sistemica, gota, irritacion de la medula espinal, tics, etc.

En la memoria descriptiva, las enfermedades cutaneas provocadas por estres incluyen, por ejemplo, urticaria cronica, dermatitis atopica, hiperhidrosis, eczema, prurito cutaneo, alopecia areata, etc.

En la memoria descriptiva, otras enfermedades provocadas por estres incluyen, por ejemplo, cancer, lupus eritematoso sistemico, etc.

En la memoria descriptiva, las enfermedades relacionadas con la ansiedad incluyen, por ejemplo, neurosis, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno de panic°, trastorno de hiperactividad, deficit de atencion, trastorno de personalidad, trastorno bipolar, autismo, etc.

En la memoria descriptiva, el grupo ciclico en "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por el anillo A2 incluye, por ejemplo, anillo carbociclico, anillo heterociclico, etc.

Dicho anillo carbociclico incluye, por ejemplo, un anillo carbociclico C3-20 mono, bi, tri o tetraaromatico parcial o completamente saturado, un anillo bi, tri o tetracarbociclico con union espiro y un anillo bi, tri o tetracarbociclico unido mediante puentes, etc.

Dicho anillo carbociclico C3-20 mono, bi, tri o tetraaromatico parcial o completamente saturado significa, por

ejemplo, benceno, azuleno, naftaleno, fenantreno, antraceno, trifenileno, criseno, naftaceno, pleyadeno, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, pentaleno, perhidropentaleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno,

perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno,

fluoreno, fenaleno, fluoranteno, acefenantrileno, aceantrileno, pireno, etc.

Dicho anillo bi, tri o tetracarbociclico con union espiro, y anillo bi, tri o tetracarbociclico unido mediante puentes significa, por ejemplo, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano,

biciclo[2.2.1]hepta-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hepta-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2,2.2]octa-2eno, adamantano, noradamantano, etc.

Dicho anillo heterociclico incluye, por ejemplo, un anillo heterociclico de 3-20 miembros mono, bi, tri o tetraaromatico opcionalmente parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, nitrogen° y azufre, etc.

Dicho anillo heterociclico de 3-20 miembros mono, bi, tri, o tetraaromatico opcionalmente parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, nitr6geno y azufre incluye, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina,

oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano,

isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pirrolopiridina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina,

benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, pcarbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, piridonaftiridina, pirazoloisoquinolina, pirazolonaftiridina, pirimidoindol, indolizinoindol, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina,

dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina,

tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, tetrahidropirrolopiridina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol,

dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, tetrapiridonaftiridina, tetrahidro-8-carbolina (por ejemplo 2,3,4,9-tetrahidro-1H-8-carbolina, etc.), tetrahidropiridopirrolopiridina (por ejemplo 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina, 2,3,4,9tetrahidro-1H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-c]piridina, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-c]piridina, 6,7,8,9

tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina, etc.), 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-d]pirimidina, dihidroazepinoindol, hexahidroazepinoindol (por ejemplo 1,2,3,4,5,10-hexahidroazepino[3,4-b]indol, 1,2,3,4,5,6hexahidroazepino[4,3-b]indol, etc.), tetrahidropirazoloisoquinolina, tetrahidropirazolonaftiridina,

dihidroazepinoindazol, hexahidroazepinoindazol, dihidropirazolopiridoazepina, hexahidropirazolopiridoazepina, tetrahidropirimidoindol, dihidrotiazinoindol, tetrahidrotiazinoindol, dihidrooxazinoindol, tetrahidrooxazinoindol, hexahidroindolizinoindol, dihidroindolobenzodiazepina, octahidroindoloquinolizina, hexahidroimidazopiridoindol, hexahidropirrolotiazepinoindol, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaspiro[4.4]nonano, oxazaspiro[4.4)nonano, oxazaspiro[2.5)octano, dioxaspiro[4.4]nonano, azaspiro[4.5]decano, tiaspiro[4.5]decano, ditiaspiro[4.5]decano, dioxaspiro[4.5]decano, oxazaspiro[4.5]decano, azaspiro[5.5]undecano, oxaspiro[5.5]undecano, dioxaspiro[5.5]undecano, 2,3,4,9tetrahidroespiro[8-carbolina-1,1'-ciclopentano], 1,2,3,9-tetrahidroespiro[8-carbolin-4,1'-ciclopropano], 1,2,4,9tetrahidroespiro[8-carbolina-3,1'-ciclopropano], 1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclobutano], 1,2,4,9tetrahidroespiro[8-carbolina-3,1'-ciclobutanoj, 1,2,3,9-tetrahidroespiro[8-carbolin-4,1'-ciclopentano], 1,2,4,9tetrahidroespiro[8-carbolina-3,1'-ciclopentano], azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano,

azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,3-benzodioxol, etc.

En la memoria descriptiva, sustituyente en "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por A2 incluye, por ejemplo, (1) hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (2) anillo 5 carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (3) anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (4) hidroxilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (5) mercapto que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (6) amino que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (7) carbamoilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (8) sulfamoilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (9) carboxilo, (10)

alcoxicarbonilo (por ejemplo alcoxicarbonilo C1-6, etc., tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), (11) sulfo (-S03H), (12) sulfino (-S02H), (13) fosfono (-P(=0)0H2),

(14) nitro, (15) ciano, (16) amidino, (17) imino, (18) dihidroborono (-B(OH)2), (19) atom° de halogen° (por ejemplo fluor, cloro, bromo, yodo), (20) alquilsufinilo (por ejemplo alquilsulfinilo C1-4, etc., tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.), (21) anillo aromatico-sulfinilo (por ejemplo anillo aromatico-sulfinilo C6-10, etc., tal como fenilsulfinilo, etc.), (22) alquilsulfonilo (por ejemplo alquilsulfonilo C1-4, etc., tat como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), (23) anillo aromatico15 sulfonilo (pot ejemplo anillo aromatico-sulfonilo C6-10, etc., fenilsulfonilo, etc.), (24) oxo, (25) tioxo, (26) (alcoxiimino C1-6)metilo (por ejemplo (metoxiimino)metilo, etc.), (27) acilo (28) formilo, (29) alquilo sustituido con hidroxilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (30) alquilo sustituido con mercapto que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (31) alquilo sustituido con amino que puede tener un sustituyente/sustituyentes, (32) (alquilo que puede tenet un sustituyente/sustituyentes)oxicarbonilo, (33) tri(alquil C1-6)sililo (por ejemplo trimetilsililo,

etc.), etc. Estos sustituyentes opcionales pueden estar sustituidos 1-5 en la posicion que puede sustituirse.

Hidrocarburo en "(1) hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilideno, alquenilideno, etc.

Alquilo incluye, por ejemplo, alquilo C1-20 de cadena lineal o cadena ramificada, etc., tal como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,

25 undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo, etc. Se prefiere alquilo C1-8 se cadena lineal o cadena ramificada. Se prefiere mas alquilo C1-6 de cadena lineal o cadena ramificada.

Alquenilo incluye, por ejemplo, alquenilo C2-8 de cadena lineal o cadena ramificada, etc., tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, etc. Se prefiere alquenilo C2-6 de cadena lineal o cadena ramificada.

Alquinilo incluye, pot ejemplo, alquinilo C2-8 de cadena lineal o cadena ramificada, etc., tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, etc. Se prefiere alquinilo C2-6 de cadena lineal o cadena ramificada.

Alquilideno incluye, pot ejemplo, alquilideno C1-8 de cadena lineal o cadena ramificada, etc., tat como metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, heptilideno, octilideno, etc.

35 Alquenilideno incluye, por ejemplo, alquenilideno C2-8 de cadena lineal o cadena ramificada, etc., tat como etenilideno, propenilideno, butenilideno, pentenilideno, hexenilideno, heptenilideno, octenilideno, etc.

En este caso, el sustituyente del hidrocarburo incluye, pot ejemplo, hidroxilo, mercapto, amino, carboxilo, nitro, ciano, mono o dialquilamino C1-6 (por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), Nanillo aromatico-amino (pot ejemplo N-fenilamino, etc.), N-anillo aromatico-N-alquilamino (pot ejemplo N-fenil-Nmetilamino, N-fenil-N-etilamino, N-fenil-N-propilamino, N-fenil-N-butilamino, N-fenil-N-pentilamino, N-fenil-Nhexilamino, etc.), acilamino, N-acil-N-alquilamino, alcoxilo C1-6 (por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, hexiloxilo, etc.), cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-6 (pot ejemplo ciclohexilmetiloxilo, ciclopentiletiloxilo, etc.), cicloalquiloxilo C3-7 (pot ejemplo ciclohexiloxilo, etc.), aralquiloxilo C7-15 (pot ejemplo benciloxilo, fenetiloxilo, fenilpropiloxilo, naftilmetiloxilo, naftiletiloxilo, etc.), fenoxilo, alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo metoxicarbonilo,

45 etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxilo C1-6 (pot ejemplo acetoxilo, etilcarboniloxilo, etc.), alquiltio C1-6 (por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.), atom° de halogen° (pot ejemplo Nor, cloro, bromo, yodo), alquilsulfonilo (pot-ejemplo alquilsulfonilo C1-4, etc., tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), anillo aromatico-sulfonilo (pot ejemplo anillo aromatico-sulfonilo C6-10, etc., tal como fenilsulfonilo, etc.), carbamoilo que puede tenet un sustituyente/sustituyentes (pot ejemplo carbamoilo sin sustituyente, N-mono-alquil C1-6-carbamoilo (pot ejemplo N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, Nbutilcarbamoilo, etc.), N,N-di-alquil C1-6-carbamoilo (pot ejemplo N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,Ndipropilcarbamoilo, N,N-dibutilcarbamoilo, etc.), piperidin-1-ilcarbonilo, etc.), acilo, anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes y anillo heterociclico que puede tenet un sustituyente/sustituyentes, etc. Estos sustituyentes opcionales pueden estar sustituidos 1-4 en la posicion que puede sustituirse. En este caso, alquilo en 55 N-acil-N-alquilamino significa, pot ejemplo, alquilo C1-6 de cadena lineal o cadena ramificada, etc., tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc. Ademas, acilo en acilo, acilamino y N-acil-N-alquilamino tiene el mismo significado que el (27) acilo mencionado a continuacion. Adicionalmente, anillo carbociclico que puede tenet un sustituyente/sustituyentes y anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes tienen los mismos significados que el (2) anillo carbociclico que puede tenet un

sustituyente/sustituyentes y (3) anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes mencionados a continuacion.

Anillo carbociclico en "(2) anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" tiene el mismo significado que el del anillo carbociclico representado por el anillo A2 descrito anteriormente. En este caso, el sustituyente del anillo carbociclico incluye, por ejemplo, alquilo C1-8 de cadena lineal o cadena ramificada opcionalmente con hidroxilo (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), alquenilo C2-6 de cadena lineal o cadena ramificada (por ejemplo etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, etc.), alquinilo C2-6 de cadena lineal o cadena ramificada (por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc.), hidroxilo, alcoxilo C1-6 de cadena lineal o cadena ramificada (por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutiloxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.), mercapto, alquiltio C1-6 de cadena lineal o cadena ramificada (por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.), amino, mono o dialquilamino C1-6 (por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metil-N-etilamino, etc.), atom° de halogeno (por ejemplo fluor, cloro,

bromo, yodo), ciano, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6 de cadena lineal o cadena ramificada (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxilo C1-6 de cadena lineal o cadena ramificada (por ejemplo acetoxilo, etilcarboniloxilo, etc.), trihalometilo (por ejemplo tirfluorometilo, etc.), trihalometoxilo (por ejemplo trifluorometoxilo, etc.), trihalometiltio (por ejemplo trifluorometiltio, etc.), dihalometiltio (por ejemplo difluorometiltioa etc.), oxo, anillo carbociclico (tiene el mismo significado que el del anillo carbociclico

representado por el anillo A descrito anteriormente), anillo heterociclico (tiene el mismo significado que el del anillo heterociclico representado por el anillo A2 descrito anteriormente), etc. Estos sustituyentes opcionales pueden estar sustituidos 1-4 en la posicion que puede sustituirse.

Anillo heterociclico en "(3) anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" tiene el mismo significado que el del anillo heterociclico representado por el anillo A2 descrito anteriormente. En este caso, el sustituyente del anillo heterociclico tiene el mismo significado que el del sustituyente en "(2) anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente.

Sustituyente en "(4) hidroxilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes", "(5) mercapto que puede tener un sustituyente/sustituyentes" y "(6) amino que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye, por ejemplo, hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes (tiene el mismo significado que el de "(1) hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente), anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes (tiene el mismo significado que el de "(2) anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente), anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes (tiene el mismo significado que el de "(3) anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente), alquilsulfonilo (por ejemplo alquilsulfonilo C1-4, etc., tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), anillo

aromatico-sulfonilo (por ejemplo anillo aromatico-sulfonilo C6-10, etc., tal como fenilsulfonilo, etc.), acilo (tiene el mismo significado que el del (27) acilo descrito a continuacion), (alquilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes)oxicarbonilo (tiene el mismo significado que el de "(32) (alquilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes)oxicarbonilo" descrito a continuaci6n), etc.

En este caso, "(4) hidroxilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye, por ejemplo, alcoxilo C1-8 (por

ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, etc.), hidroxilo sustituido con anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes (por ejemplo ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, cicloheptiloxilo,

ciclooctiloxilo, etc.), etc.

"(7) Carbamoilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye, por ejemplo, carbamoilo sin sustituyente, N

monoalquil C1-6-carbamoilo (por ejemplo N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, Nisopropilcarbamoilo, N-butilcarbamoilo, etc.), N,N-dialquil C1-6-carbamoilo (por ejemplo N,N-dimetilcarbamoilo, N,Ndietilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamollo, N,N-dibutilcarbamoilo, etc.), piperidin-1-ilcarbonilo, etc.

"(8) Sulfamoilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye, por ejemplo, sulfamoilo sin sustituyente, Nmonoalquil C1-6-sulfamoilo (por ejemplo N-metilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, Nisopropilsulfamoilo, N-butilsulfamoilo, etc.), N,N-dialquil C1-6-sulfamoilo (por ejemplo N,N-dimetilsulfamollo, N,Ndietilsulfamollo, N,N-dipropilsulfamoilo, N,N-dibutilsulfamoilo, etc.), etc.

"(27) Acilo" incluye, por ejemplo, alquilcarbonilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes (en el que alquilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes tiene el mismo significado que el del alquilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes en "(1) hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente), alquenilcarbonilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes (en el que alquenilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes tiene el mismo significado que el del alquenilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes en "(1) hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente), alquinilcarbonilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes (en el que alquinilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes tiene el mismo significado que el del alquinilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes en "(1) hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito

anteriormente), anillo carbociclico-carbonilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes (en el que anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes tiene el mismo significado que el de "(2) anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente), anillo heterociclico-carbonilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes (en el que anillo heterociclico que puede tener un

sustituyente/sustituyentes tiene el mismo significado que el de "(3) anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente), etc.

Hidroxilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes en "(29) alquilo sustituido con hidroxilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" tiene el mismo significado que el de "(4) hidroxilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente. Mercapto que puede tener un sustituyente/sustituyentes en "(30) alquilo sustituido con mercapto que puede tener un sustituyente/sustituyentes" tiene el mismo significado que el de "(5) mercapto que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente. Amino que puede tener un sustituyente/sustituyentes en "(31) alquilo sustituido con amino que puede tener un sustituyente/sustituyentes" tiene el mismo significado que el de "(6) amino que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente. Ademas, alquilo en "(29) alquilo sustituido con hidroxilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes", "(30) alquilo

sustituido con mercapto que puede tener un sustituyente/sustituyentes y "(31) alquilo sustituido con amino que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye, por ejemplo alquilo C1-6 de cadena lineal o cadena ramificada, etc., tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.

Alquilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes en "(32) (alquilo que puede tener un sustituyente/sustituyentes)oxicarbonilo" tiene el mismo significado que el de "alquilo que puede tener un

sustituyente/sustituyentes" en "(1) hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes".

En la memoria descriptiva, "hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por B tiene el mismo significado que el de "(1) hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" en sustituyente de "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por el anillo A2.

En la memoria descriptiva, "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por B tiene el mismo significado que el de "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por el anillo A2

En la memoria descriptiva, "sustituyente" representado por R1, R2, R3, R4, R6, R6, R7 o R6 tiene el mismo significado que el de "grupo ciclico" en "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por el anillo A2

Enla memoria descriptiva, "sustituyente" en "grupo cfclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" formado por dos R1 tomados juntos, y "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" formado por R4 y R6 y/o R6 y R7 tomados junto con sus atomos de carbono de union, tiene el mismo significado que el del sustituyente en "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por el anillo A2.

En la memoria descriptiva, "grupo ciclico" en "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" formado

por dos R1 tomados juntos, y "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" formado por R4 y R6 y/o R6 y R7 tomados junto con sus atomos de carbono de union, incluye, por ejemplo, anillo carbociclico C3-10 monoaromatico, que esta parcial o completamente saturado, anillo heterociclico de 3-10 miembros monoaromatico que puede estar parcial o completamente saturado, que puede contener de 1 a 2 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° y atomos de azufre, etc.

Dicho anillo carbociclico C3-10 monoaromatico que esta parcial o completamente saturado incluye, por ejemplo, anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, etc.

Dicho anillo heterociclico de 3-10 miembros monoaromatico que puede estar parcial o completamente saturado, que

puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrOgeno y atomos de azufre incluye, por ejemplo, anillo de aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina,

oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisooxazol, tetrahidroisooxazol (isooxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (isotiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina,

perhidrotiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, etc.

"Anillo monocarbociclico" representado por anillo A1 incluye, por ejemplo, anillo carbociclico C3-10 monoaromatico, que esta parcial o completamente saturado, etc. Dicho anillo carbociclico C3-10 monoaromatico, que esta parcial o completamente saturado, incluye, por ejemplo, anillo de ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohexeno, ciclohepteno,

cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, etc.

"Anillo monoheterociclico" representado por anillo A1 incluye, por ejennplo, anillo heterociclico de 3-10 miembros monoaromatico que puede estar parcial o completamente saturado, que puede contener de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° y atomos de azufre, etc. Dicho anillo heterociclico de 310 miembros monoaromatico que puede estar parcial o completamente saturado, que puede contener de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° y atomos de azufre, incluye, por ejemplo, anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisooxazol, tetrahidroisooxazol (isooxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina),

dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, etc.

Enla memoria descriptiva, alquileno 01-3 en "alquileno C1-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por X o Z incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, etc.

En la memoria descriptiva, alquenileno C2-3 en "alquenileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por X o Z incluye, por ejemplo, etenileno, propenileno, etc.

En la memoria descriptiva, alquinileno 02-3 en "alquinileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por X o Z incluye, por ejemplo, etinileno, propinileno, etc.

En la memoria descriptiva, "sustituyente" en "alquileno 01-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes", "alquenileno 02-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" o "alquinileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" tiene el mismo significado que el del sustituyente en "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por el anillo A2. Estos sustituyentes opcionales pueden estar sustituidos 1-2

enla posici6n que puede sustituirse.

El anillo A1 incluye preferiblemente anillo de benceno, piridina, pirimidina, pirazina, etc. X incluye preferiblemente enlace, alquileno 01-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquenileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquinileno 02-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes. Mas preferiblemente incluye enlace, alquileno 01-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes. De manera particularmente preferida

incluye enlace.

Y incluye preferiblemente grupo -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=0)NR8-, -SO2-, -C(=0)0-o -SO2NR8-(con la condicion de que el lado izquierdo de cada grupo se una a X). Mas preferiblemente incluye grupo -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=0)NR8-o -C(=0)0-. De manera particularmente preferida incluye grupo -C(=0)-o -C(=0)NR8-.

Z incluye preferiblemente enlace, alquileno 01-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquenileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquinileno 02-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes. Mas preferiblemente incluye enlace, alquileno C1-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes.

"Hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por B incluye preferiblemente alquilo C18, alquenilo C2-8 o alquinilo 02-8 que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera arbitraria de hidroxilo, mercapto, amino, carboxilo, nitro, ciano, mono o dialquil C1-6-amino, alcoxilo C1-6, alquil C16-carboniloxilo, alquiltio 01-6, atom° de halogen°, acilo, anillo carbociclico que puede tener

un sustituyente/sustituyentes y anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes. Mas preferiblemente incluye alquilo 01-8 que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera arbitraria de anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes y anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes.

"Grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por B o anillo A2 incluye preferiblemente anillo carbociclico C3-10 mono o biaromatico parcial o completamente saturado (por ejemplo benceno, ciclopentano, naftaleno, adamantano, etc.), o anillo heterociclico de 3-10 miembros mono o biaromatico que puede estar parcial o completamente saturado, que puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos

de nitr6geno y atomos de azufre (por ejemplo piridina, tiofeno, tetrahidropirano, dihidrobenzofurano, 1,3-benzodioxol, etc.) que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera arbitraria de alquilo C1-8, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carbociclico, anillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo C1-8 (por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec5 butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, etc.), alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, cicloalquiloxilo C3-7 (por ejemplo ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, cicloheptiloxilo, etc.), cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, mercapto, alquiltio C1-8 (por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio,

101,-.1 2D

hexiltio, heptiltio, octiltio, etc.), amino, NRrt (en el que R101 y R102 son cada uno independientemente atom° de 10 hidrOgeno o alquilo C1-8), carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6, nitro, ciano, atom° de halogen°, oxo, acilo, formilo y tri(alquil C1-6)sililo, etc.

"Grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por el anillo A2 esta sustituido preferiblemente con al menos dos sustituyentes iguales o diferentes. Ademas, dichos al menos dos sustituyentes iguales o diferentes pueden tomarse junto con sus atomos de union para formar un grupo ciclico (este grupo ciclico 15 tiene el mismo significado que el de "grupo ciclico" en "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" descrito anteriormente en el que dos R1 se toman juntos para formarlo, "grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" en el que R4 y R6 y/o R6 y RI se toman junto con sus atomos de carbono de union para formarlo. Incluye, por ejemplo, anillo de furano, pirano, oxazol, isoxazol, oxazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol

20 (isoxazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, morfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, etc.). El anillo A2 esta sustituido mas preferiblemente con dos sustituyentes iguales o diferentes.

Dichos dos sustituyentes iguales o diferentes incluyen preferiblemente, por ejemplo, (1) atom° de halOgeno (por ejemplo fluor, cloro, bromo, yodo), (2) ciano, (3) alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes (tiene el mismo significado descrito anteriormente), (4) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes (tiene el 25 mismo significado descrito anteriormente), (5) cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes (tiene el mismo significado descrito anteriormente) y similares. En este caso, "sustituyente" en "alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes", "alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" o "cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye, por ejemplo, alquilo C 1-8, alquenilo C2-8, alguinilo C2-8, anillo carbociclico, anillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo C1-8, mercapto, alquiltio C1-8, amino,

2

30 NR1°1rt (en el que R101 y R102 son cada uno independientemente atom° de hidrOgeno o alquilo C1-8), carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6, nitro, ciano, atom° de halogen°, oxo, acilo, formilo, tri(alquil C1-6)sililo y similares. Estos sustituyentes opcionales pueden estar sustituidos 1-9 en la posicion que puede sustituirse. Preferiblemente incluyen atom° de halOgeno y similares. Mas preferiblemente incluyen atom° de flOor. En este caso, "alcoxilo C1-8" en "alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye preferiblemente metoxilo, isopropoxilo y

35 similares. "Cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" incluye preferiblemente ciclopentiloxilo y similares. Dichos dos sustituyentes iguales o diferentes incluyen mas preferiblemente, por ejemplo,

(1) atom° de flOor, (2) atom° de cloro, (3) ciano, (4) metilo, (5) nnetoxilo, (6) isopropoxilo, (7) ciclopentiloxilo y similares. Un sustituyente entre dichos dos sustituyentes iguales o diferentes incluye preferiblemente alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes.

40 De manera particularmente preferida incluye metoxilo, isopropoxilo, ciclopentiloxilo.

Adernas, cuando

(en el que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) es un grupo ciclico que tiene al menos dos sustituyentes iguales o diferentes, un sustituyente de dichos dos sustituyentes iguales o diferentes esta sustituido preferiblemente en un atom° vecinal a D. Un sustituyente de este tipo incluye preferiblemente, por

45 ejemplo, alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes y similares.

"Grupo clam" representado por incluyepreferiblemente benceno, tiofeno, ciclopentano o tetrahidropirano y similares. Mas preferiblemente incluye benceno y similares. Ademas incluye preferiblemente

R202

(en el que R201 es alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o cicloalquiloxilo C3-7 que puede

tener un sustituyente/sustituyentes, R202 es atom° de halogen°, ciano, alquilo C1-8 que puede tener un

sustituyente/sustituyentes o alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes) y similares. R201 es mas

5 preferiblemente el sustituyente seleccionado de (1) metoxilo que puede estar sustituido con atom° de fluor, (2) isopropoxilo que puede estar sustituido con atom° de flOor y (3) ciclopropiloxilo que puede estar sustituido con atom° de fluor. R202 es mas preferiblemente un sustituyente seleccionado de (1) atom° de fluor, (2) atom° de cloro, (3) ciano, (4) metilo y (5) metoxilo. R201 es, de manera particularmente preferida, metoxilo que puede estar sustituido con atom° de flOor.

10 Ademas, cuando R201 y R202 se toman junto con su atom° de union para formar grupo ciclico, "grupo ciclico" representado por

R201

R202

(en el que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) incluye preferiblemente el anillo representado por

(en el que esanillo monoheterociclico de 5-6 miembros que puede incluir adicionalmente un heteroatomo seleccionado de atom° de oxigeno, atom° de nitrOgeno y atom° de azufre) y similares. En este caso, anillo monoheterociclico de 5-6 miembros que puede incluir adicionalmente un heteroatomo seleccionado de atom° de oxigeno, atom° de nitrogen° y atom° de azufre incluye, por ejemplo, furano, pirano, oxazol, isoxazol, oxazina,

20 dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, morfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano y similares.

"Sustituyente" representado por R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 incluye preferiblemente alquilo C1-8, alquenilo C2-8,

alquinilo C2-8, anillo carbociclico, anillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo C1-8, mercapto, alquiltio C1-8, amino, R101 y R102

25 NR101R102(en el que son cada uno independientemente atom° de hidrogeno o alquilo C1-8), carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6, nitro, ciano, atom° de halOgeno, oxo, acilo, formilo, tri(alquil C1-6)sililo y similares.

"Grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes" en el que R4 y R6 y/o R6 y R7 se toman junto con sus atomos de carbono de uni6n para representarlo, incluye preferiblemente cicloalquilo C3-8 (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.) que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes

30 seleccionados de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carbociclico, anillo heterociclico, hidroxilo, ....102

alcoxilo C1-8, mercapto, alquiltio C1-8, amino, NR10]11 (en el que R101 y R102 son cada uno independientemente

atom° de hidrogeno o alquilo C1-8), carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6, nitro, ciano, atom° de halogen°, oxo, acilo,

formilo, tri(alquil C1-6)sililo y similares.

R4 y R6 se toman preferiblemente junto con sus atomos de carbono de union para formar un grupo ciclico que puede

tener un sustituyente/sustituyentes. Un grupo ciclico de este tipo incluye preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Mas preferiblemente incluye ciclopropilo y similares.

En la memoria descriptiva, D es preferiblemente un atom° de carbono y similares.

En la memoria descriptiva, "alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por B2 tiene el 5 mismo significado que el de "alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por B. Preferiblemente es alquilo C1-8 sin sustituyente y similares. Mas preferiblemente es metilo y similares.

En la mennoria descriptiva, "alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" o "cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por R201 tiene el mismo significado que el de "alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" o "cicloalquiloxilo C3-7 clue puede tener un 10 sustituyente/sustituyentes" en "dos sustituyentes iguales o diferentes" en el anillo A descrito anteriormente, respectivamente. "Atomo de halogeno", "alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" o "alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" representado por R202 tiene el mismo significado que el de "atomo de

halogeno", "alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" o "alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes" en "dos sustituyentes iguales o diferentes" en el anillo A2 descrito anteriormente, 15 respectivamente.

El compuesto representado por la formula (I) incluye preferiblemente el compuesto representado por la fOrmula (I-A):

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) o el compuesto representado por la formula (I-B):

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente).

El compuesto representado por la formula (I-A) incluye preferiblemente el compuesto representado por la formula (IA-1):

(en la que R el mismo significado que el de R1, tB es 0 o un nOmero entero de 1 a 3, los otros simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente).

El compuesto representado por la formula (I-B) incluye preferiblemente el compuesto representado por la fOrmula (I5 B-1)

(Th R4 Rs

(R1

(en la que tA es 0 o un numero entero de 1 a 4, R4 y R5 se toman junto con su atom° de carbono de uniOn para

formar un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, los otros simbolos tienen los mismos

significados descritos anteriormente), el compuesto representado por la formula (I-B-2)

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente), el compuesto representado por la formula (I-B-3)

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente), el compuesto representado 15 porla formula (I-B-4)

is

R Rs

(1-B-4)

(Ri)tEr-2-

N—X—Y—Z—B 3

Fe

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) o el compuesto representado por la fOrmula (I-B-5)

5 (enla que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente).

Ademas, en el compuesto representado por la formula (I-B-1), incluye preferiblemente el compuesto cuyo anillo A2

es un grupo ciclico que tiene al menos dos sustituyentes iguales o diferentes. Concretamente, incluye

preferiblemente el compuesto representado por la formula (I-B-1-1)

(I-B-1-1)

10 (enla que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente). De manera particularmente preferida incluye el compuesto representado por la formula (I-B-1-2)

(1-B-1-2)

yCH3

0

R202 (en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente). Adicionalmente, en el compuesto representado por la formula (I), se prefieren tanto el compuesto representado por

la formula (I-C)

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) como el compuesto representado por la formula (I-D)

.

.

Ri)t

4 iS

RR

;

R7/

(ID)

N—X—Y—Z-13

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente). De manera particularmente preferida incluye el compuesto representado por la formula (I-C).

Ademas, en el caso del compuesto representado por la formula (I-B-1-1) o fOrmula (I-B-1-2), incluye preferiblemente

el anillo A2 que es de configuracion 0. Concretamente, incluye preferiblemente el compuesto representado por la 10 formula (I-B-1-1-a)

(I4-1-1-a)

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente). De manera particularmente preferida incluye el compuesto representado por la formula (I-B-1-2-a)

(R1)tA I (I-B-1-2-a)

I

CH3

0

R2"

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente).

Los compuestos preferibles para preparar la composicion farmaceutica que es un agente preventivo y/o terapeutico para las enfermedades provocadas por estres incluyen todos los compuestos de la presente invenciOn tal

como se 5 reivindican en la reivindicacion 1 y se muestran en los ejemplos. Los compuestos particularmente preferibles incluyen, por ejemplo, 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,6-difluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[f3-carbolin-4,1'-ciclopropano], 10 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-5-cloro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-5-fluoro-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 15 2-acetil-6-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(5-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[f3-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(2,4-dimetoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 20 2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-5-fluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1'-ciclopropano), 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 25 2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-6-metoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-6,7-dimetoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1-ciclopropano], 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano], 30 2-acetil-1-(2-nnetoxi-4-metilfeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroesPiro[6-carbolin-4,1'-ciclopropano], 2-acetil-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-11)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano],

A menos que se especifique lo contrario, se incluyen todos los is6meros en la presente invencion. Por ejemplo, grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquileno, alquenileno, alquinileno incluye los de cadena lineal o cadena ramificada. Ademas, tambien se incluyen en la presente invencion isomeros en el doble enlace, anillo, anillo condensado (is6mero E, Z, cis, trans), isOmeros generados a partir de atomo(s) de carbono asimetrico(s) (isOmero R,

5 S, configuracion a, 13, enantiOmero, diastereomero), isomeros Opticamente activos que tienen actividad Optica (is6mero D, L, d, l), compuestos polares generados mediante separaci6n cromatografica (compuesto mas polar, compuesto menos polar), compuestos en equilibrio, is6meros rotacionales, mezclas de los mismos a razones intencionadas y mezclas racernicas.

Segun la presente invencion, a menos que se indique lo contrario y tal como es evidente para los expertos en la 10 tecnica,

.to el simbolo indica que esta unido en configuracion a,

el simbolo "1"4. indica que esta unido en configuracion

y el indica que es una mezcla de configuracion a y configuracion f3 que puede mezclarse a una razon opcional.

15 Los compuestos Opticamente activos de la presente invenciOn no solo pueden incluir los puros al 100% sino tambien los otros isOmeros 6pticos a menos del 50%.

[Sales, N-oxidos y disolvente]

Las sales de los compuestos representados por la formula (I) incluyen todas las farmaceuticamente aceptables. Como sales farmaceuticamente aceptables, se prefieren sales no t6xicas, solubles en agua. Las sales adecuadas 20 incluyen por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio, sodio, litio, etc.), sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio, magnesio, etc.), sales de amonio (por ejemplo, sal de tetrametilamonio, sal de tetrabutilamonio, etc.), sales aceptables farmaceuticas de amina organica (por ejemplo, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.), sales de adiciOn de acido (sales de acidos

25 inorganicos (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, etc.) y sales de acidos organicos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.).

N-6xido del compuesto representado por la formula (I) significa que un atom° de nitrogeno del compuesto representado por la fOrmula (I) esta oxidado. El N-6xido del compuesto de la presente invencion puede ser las sales

30 de metales alcalinos/alcalinoterreos, sales de amonio, sales de amina organica, sales de adicion de acid°, etc. descritas anteriormente.

Los solvatos adecuados del compuesto representado por la formula (I) incluyen, por ejemplo, hidratos, solvatos de

los alcoholes (por ejemplo, etanol, etc.), etc. Preferiblemente los solvatos no son t6xicos y son solubles en agua.

Ademas, el solvato de compuesto de la presente invencion incluye las sales de metales alcalinos/alcalinoterreos,

35 sales de amonio, sales de amina organica, sales de adicion de acid°, N-6xido, etc. descritos anteriormente.

El compuesto de la presente invencion puede convertirse en el N-6xido descrito anteriormente, los solvatos descritos anteriormente mediante metodos conocidos.

[Profarmacos]

El profarmaco de los compuestos representados por la fOrmula (I) significa un compuesto que es el compuesto

40 representado por la fOrmula (I) mediante reaccion con enzimas, acidos gastricos, etc. en el interior de un organismo. El profarmaco de los compuestos representados por la fOrmula (I) incluye, cuando los compuestos representados por la formula (I) tienen amino, el profarmaco es los compuestos cuyo amino esta acilado, alquilado, fosforilado (por ejemplo, los compuestos son en los que el amino de los compuestos representados por la formula (I) esta eicosanoado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metoxicarbonilado,

45 tetrahidrofuranado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, terc-butilado, etc.); cuando los compuestos representados por la fOrmula (I) tienen hidroxilo, el profarmaco es los compuestos cuyo hidroxilo esta acilado, alquilado, fosforilado, borado (por ejemplo, los compuestos son en los que el hidroxilo de los compuestos representados por la fOrmula (I) esta acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, dimetilaminometilcarbonilado, etc.); cuando los compuestos representados por la formula (I) tienen

50 carboxilo, el profarmaco es el compuesto cuyo carboxilo esta esterificado, amidado (por ejemplo, los compuestos son en los que el carboxilo de los compuestos representados por la formula (I) esta etilesterificado, fenilesterificado, carboximetilesterificado, dimetilaminometilesterificado, pivaloiloximetilesterificado, etoxicarboniloxietilesterificado,

ftalidilesterificado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilesterificado, ciclohexiloxicarboniletilesterificado, metilamidado, etc.); etc. Estos compuestos pueden prepararse mediante metodos conocidos. Adernas, el profarmaco del compuesto representado por la formula (1) puede estar o bien hidratado o bien no hidratado. Adernas, el profarmaco

del compuesto representado por la formula (1) puede convertirse en el compuesto representado por la formula (I) en

5 condiciones fisiologicas que se describen en "the development of medicine" vol. 7 "molecular design" publicado en 1991 Hirokawa shoten pas. 163-198. Ademas, el compuesto representado por la formula (I) puede marcarse con isotopos (por ejemplo 3H, 4C, "S, 1251, etc.), etc.

[Actividad farmacolOgica]

Como pruebas farmacologicas existen, por ejemplo, los metodos siguientes, excepto uno descrito en los ejemplos.

Determinaci6n de pregnenolona en mitocondria de la corteza suprarrenal de rata:

La productividad de esteroides del compuesto de la presente invencion puede evaluarse usando mitocondria de la corteza suprarrenal de rata.

Tras la administraciOn intraperitoneal de disolucion de cicloheximida 20 mg/ml (1 ml) a ratas SD macho, se les administra por via intraperitoneal disolucion de hormona adrenocorticotropica (ACTH) 101 U/ml (0,3 ml) en cinco 15 minutos. 20 minutos tras la administraci6n de ACTH, se sacrifican las ratas mediante dislocacion cervical y se extirpan las cortezas suprarrenales bilaterales inmediatamente. Se homogenizan las cortezas suprarrenales extirpadas en tampon A (composicion: Tris-HCI 50 mmo1/1; sacarosa 250 mmo1/1) y entonces se centrifuga la suspension a 2000 g durante 3 minutos a 4 grados centigrados. Se centrifuga el sobrenadante obtenido a 12500 g durante 10 minutos a 4 grados centigrados. Se lava el sedimento con tampon A dos veces y se suspende en tampon B(composiciOn: sacarosa 250 mmo1/1; tampon de fosfato de potasio 10 mmo1/1; trietanolamina 15 mmo1/1; cloruro de potasio 20 mmo1/1; cloruro de magnesio 5 mmo1/1; trilostano 10 urnol/L; SU10603 10 urnol/L) para los experimentos. Se incuba el tampon de ensayo que incluye acido mak° (150 mmo1/1), 0-NADP+ (5 mmo1/1) y el compuesto de la presente invenciOn durante 5 minutos a 37 grados centigrados. Entonces, se anade la fracci6n de membrana mitocondrial en bruto derivada de corteza suprarrenal de rata y se incuba adicionalmente durante 10 minutos a 37

25 grados centigrados para producir pregnenolona (concentracion final del compuesto: 1 mo1/1). Tras la incubacion, se termina la reacci6n mediante adicion de etanol, se extrae mediante adici6n de n-hexano y entonces se evapora hasta sequedad. Se disuelve el residuo en tampon C (composici6n: gelatina al 0,1%; solucion salina tamponada con fosfato), se centrifuga y entonces se determina el sobrenadante recogido como muestras para medici6n. Se mezclan

[3H]-pregnenolona (10000 cpm; 100 pl), anticuerpo anti-pregnenolona (ICN Biomedicals Inc; 100 ul) y muestra

(100 pi) y se incuban durante la noche a 4 grados centigrados. Tras la reaccion, a la mezcla se le anade dextrano/carbon vegetal (200 pi), se mezcla bien, se mantiene en hielo durante 10 minutos y entonces se centrifuga. Se mide la radiactividad del sobrenadante mediante contador de centelleo liquido. Se calcula la pregnenolona en la muestra a partir de la curva patron.

Efecto del compuesto de la presente invencion sobre el aumento del contenido de pregnenolona en el cerebro 35 mediante carga con agente estresante:

Pude confirmarse que el antagonista de MBR puede inhibir la producciOn de esteroides en el cerebro tal como sigue.

Se cargan ratas Wistar macho con agente estresante psicologico (Brain Res., 641, 21-28, 1994). Se almacena agua hasta aproximadamente 10 cm de profundidad en un recipiente en el que se coloca la plataforma en el centro. Se cargan las ratas en el grupo no tratado sin administraci6n y agente estresante. Por el contrario, a las ratas en el grupo cargado con agente estresante se les administra por via oral el vehiculo o los compuestos y 30 minutos mas tarde se coloca a las ratas sobre la plataforma para cargarles con agente estresante. Una hora despues de empezar a cargar, se irradian las ratas mediante microondas (emisi6n: aproximadamente 6,5 kW, tiempo de exposicion: 0,96 s) usando un aplicador de microondas (Muromachi Kikai Co., Ltd.) y entonces se extirpan los hipocampos bilaterales y se pesan. A los hipocampos se les anade sustancia patron interno (20 ng de D4-pregnenolona), agua 45 (1 ml) y dietil eter/n-hexano (9:1, 3 ml) y se agitan. Se tritura la mezcla mediante ondas de ultrasonidos, se vuelve a agitar, se centrifuga a 3000 rpm durante minutos y se transfiere la fase organica a un nuevo tubo con pipeta Pasteur. Se extrae la fase acuosa con dietil eter/n-hexano (9:1, 3 ml) otra vez y se mezcla la fase organica con el extracto

descrito anteriormente. Despues de presion reducida hasta sequedad, se disuelve el residuo con 150 ul de agua/acetonitrilo (1:9) otra vez y se mide mediante cromatografia de liquidos/espectrometria de masas (CL-EM). Se muestran las condiciones de medicion tal como sigue.

CL (cromatografia de liquidos): Hewlett Packard serie 1100,

Columna: lnertsil ODS-3, 3 pm, 2,1w x 100 mm,

Temperatura: temperatura ambiente,

Fase mOvil: CH3CO2NH4/MeCN (10:90) 5 mmo1/1,

55 Velocidad de flujo: 0,2 ml/min,

Volumen de inyecci6n: 40

ME (Microespectrometria): Quattoro II (Micromass), Modo de ionizacion: lonizacion quimica a presi6n atmosferica (APCI), positivo; Corona: 3,4 kV,

5 Gas envolvente: N2 (50 l/h), Temperatura de la fuente: 180 grados centigrados, Temperatura de la sonda: 550 grados centigrados, Detecci6n: pregnenolona: m/z 317,2 (cono: 10 V), D4-pregnenolona: m/z 321,2 (cono: 10 V).

10 [Procedimientos para la preparaciOn de compuesto de la presente invenciOn] El compuesto representado por la formula (I) puede prepararse combinando los procedimientos conocidos, por ejemplo, los siguientes procedimientos o los procedimientos mostrados en los ejemplos, que son los procedimientos mejorados apropiadamente descritos en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a ediciOn", "Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999". Adernas, pueden usarse ingredientes

15 como sales en cada uno de los siguientes procedimientos para la preparaci6n. Como estas sales, pueden usarse las sales descritas como las farmaceuticamente aceptables en la formula (I) descrita anteriormente. a) Entre los compuestos representados por la formula (I), el compuesto en el que X es un enlace, Y es -C(=0)-,

-C(=0)NR8-, -C(=0)0-, -SO2NR8-, es decir, el compuesto representado por la formula (IA)

t

•

• (R1)t

R4 R5 R6 ‘1

R1/

l‘ N—Y1—Z—B (IA) b N R3

(R2)

20 (enla que Y1 es -C(=0)-, -C(=0)NR8-, -SO2-, -C(=0)0-o SO2NR8-, los otros simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.

El compuesto representado por la formula (IA) puede prepararse mediante el compuesto representado por la formula

(II)

I. •

• (R1-1

R41

RRsI

;

(II)

NH

b N R34

(R24

R1-1 R2-1, R3-1, R4-1, R5-1, R6-1 0 -7-1

(en la que el anillo A", el anillo A2-1 K tiene el mismo significado que el del anillo R1, R2, Ra, R4, -5,

A1, el anillo A2,K R6 0 FR, respectivamente. Pero carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto incluido en R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1, R6-1 0-7-1

el grupo representado por el anillo A", el anillo A2-1, K esta protegido, si es necesario), con el compuesto representado por la fOrmula (III)

L. Yi-Z--B1 (n)

5

(en la que L es un grupo saliente (por ejemplo atom° de halogen°, imidazolilo, etc.), B1 tiene el mismo significado que el de B. Pero carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto incluido en el grupo representado por B1 esta protegido, si es necesario. Los otros simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reaccion de desprotecci6n del grupo de protecciOn.

10 La reacciOn con el compuesto representado por la formula (II) y el compuesto representado por la fOrmula (III) se Ileva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la formula (II) con el compuesto representado por la formula (III) en un disolvente organic° (por ejemplo cloroformo, diclorometano, dietil eter, tetrahidrofurano, etc.) en presencia de una base (por ejemplo piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de desde -20 grados centigrados hasta

15 temperatura de reflujo.

0 se Ileva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la formula (II) con el compuesto representado

por la formula (III) en un disolvente organic° (por ejemplo dioxano, tetrahidrofurano, dietil eter, etc.) usando

disolucion alcalina (por ejemplo disolucion de bicarbonato de sodio o hidroxido de sodio, etc.) a una temperatura de

desde 0 grados centigrados hasta temperatura de reflujo.

20 Se conoce la reaccion de desprotecciOn de un grupo protector para carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, e incluye

(1)

hidrOlisis alcalina,

(2)

reacciOn de desprotecciOn en condiciones acidas,

(3)

reaccion de desprotecci6n mediante hidrogendisis,

(4)

reacci6n de desprotecci6n de un grupo sililo,

25 (5) reaccion de desproteccion usando metales,

(6) reaccion de desprotecci6n usando complejos metalicos y similares.

Estos metodos se describen concretamente tat como sigue.

(1) La reaccion de desproteccion mediante hidrolisis alcalina se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organic° (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano o dioxano, etc.) usando un hidroxido de un metal alcalino (por ejemplo,

30 hidroxido de sodio, hidroxido de potasio o hidrOxido de litio, etc.), un hidrOxido de metal alcalinoterreo (por ejemplo, hidroxido de bario o hidroxido de calcio, etc.) o un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, etc.) o una disolucion acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 40°C.

(2) La reaccion de desproteccion en condiciones acidas se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organic° (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo o anisol, etc.) en un acid° organic° (por ejemplo, acid°

35 acetic°, acid° trifluoroacetico, acid° metanosulfonico o p-tosilato, etc.) o un acid° inorganic° (por ejemplo, acid° clorhidrico o acid° sulfuric°, etc.) o una mezcla de los mismos (por ejemplo, bromuro de hidrogeno/acido acetic°, etc.) a una temperatura de 0 a 100°C.

(3) La reacciOn de desprotecciOn mediante hidrogenOlisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente (por ejemplo, eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano (DME) o dietil eter, etc.), alcoholes (por 40 ejemplo, metanol o etanol, etc.), bencenos (por ejemplo, benceno o tolueno, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona o metil etil cetona, etc.), nitrilos (por ejemplo, actetonitrilo, etc.), amidas (por ejemplo, DMF, etc.), agua, acetato de etilo, acid° acetic° o un disolvente mixto de at menos dos de estos, etc.) en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio-carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio-carbono, oxido de platino o niquel Raney, etc.) bajo atmosfera de hidrOgeno a presiOn normal o con presurizaciOn, o en presencia de formiato de amonio a una

45 temperatura de 0 a 200°C.

(4)

La reaccion de desproteccion de un grupo sililo se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organic° miscible en agua (por ejemplo, tetrahidrofurano o acetonitrilo, etc.) usando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0 a 40°C.

(5)

La reacciOn de desprotecciOn usando metales se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente acid° (por ejemplo,

50 acid° acetic°, disolucion de tampon pH 4,2-7,2, o una mezcla de una disoluciOn del mismo y un disolvente organic° de tetrahidrofurano, etc.) en presencia de polvo de zinc, si es necesario sonicando, a una temperatura de 0 a 40°C.

(6) La reacciOn de desprotecci6n usando complejos metalicos se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organic° (por ejemplo, diclorometano, DMF, THF, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol, etc.), agua o una mezcla de los mismos, en presencia de un reactivo de atrapamiento (por ejemplo, hidruro de tributilestano,

trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, etc.), un acid° organic° (por ejemplo, acido acetic°, acid°

5 farmico, acid° 2-etil-hexanoico, etc.) y/o sales de acid° organic° (por ejemplo, 2-etilhexanoato de sodio, 2etilhexanoato de potasio, etc.), en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, etc.), usando complejos metalicos (por ejemplo, tetrakistrifenilfosfinapaladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II),

acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I), etc.) a una temperatura de 0 a 40°C.

Adernas, la reaccion de desprotecciOn, excepto los procedimientos descritos anteriormente, puede Ilevarse a cabo, 10 por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.

El grupo de protecci6n pare carboxilo incluye, por ejemplo, metilo, etilo, alilo, t-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo o estructura de los mismos unida a soporte de fase solida, etc.

El grupo de protecciOn para hidroxilo incluye, por ejemplo, metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE),

15 metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloilo, benzoilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), etc.

El grupo de protecciOn de amino incluye benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (AIloc), 1-metil-1-(4bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, benciloximetilo

20 (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), etc.

El grupo de protecciOn de mercapto incluye, por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, metoximetilo (MOM), 2tetrahidropiranilo (THP), difenilmetilo, acetilo (Ac), etc.

El grupo protector para carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto no este limitado particularmente a los grupos descritos anteriormente, siempre que pueda retirarse facil y selectivamente. Por ejemplo, pueden usarse los descritos en T.W. 25 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.

Tal como entenderan facilmente los expertos en la tecnica, los compuestos previstos en la presente invenciOn pueden prepararse facilmente eligiendo estas reacciones de desproteccion.

b) En el compuesto representado por la formula (I), el compuesto en el que X es un enlace, Y es -C(=0)NR8-, -C(=S)NR8-, es decir, el compuesto representado por la formula (IB):

(W)t Ft. 4

Rs 6—•..

(IB)

N Y2 —Z—E3

(en la que Y2 es -C(=0)NR8-o -C(=S)NR8-, los otros simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.

El compuesto representado por la formula (IB) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la formula (IV):

(1t1-1)t

Fi44 Re"

;

•"

R11 W

(W)

C—L

b N

3-1

(R2-1

(en la que W es un atom° de oxigeno o un atomo de azufre, los otros simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) con el compuesto representado por la fOrmula (V):

Ra I (V)

H—N—Z—B

5 (en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reacci6n de desproteccion de grupo de protecci6n.

La reacciOn con el compuesto representado por la formula (IV) y el compuesto representado por la formula (V) se Ileva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la formula (IV) con el compuesto representado por la formula (V) en un disolvente organic° (por ejemplo cloroformo, diclorometano, dietil eter,

10 tetrahidrofurano, etc.) en presencia de una base (por ejemplo piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de desde 0 grados centigrados hasta temperatura de reflujo.

0 se Ileva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la formula (IV) con el compuesto representado por la formula (V) en un disolvente organic° (por ejemplo dioxano, tetrahidrofurano, dietil eter, etc.)

15 usando disolucion acuosa alcalina (por ejemplo disolucion de bicarbonato de sodio o hidroxido de sodio, etc.) a una temperatura de desde 0 grados centigrados hasta temperatura de reflujo.

La reaccion de desproteccion del grupo protector puede Ilevarse a cabo mediante el metodo descrito anteriormente.

El compuesto representado por la formula (IB) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fOrmula (II), el compuesto representado por la formula (V) y el compuesto representado por la fOrmula (VI):

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reaccion de desprotecci6n de grupo de protecciOn.

La reacciOn con el compuesto representado por la formula (II), el compuesto representado por la fOrmula (V) y el compuesto representado por la fOrmula (VI) se Ileva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto 25 representado por la formula (II), el compuesto representado por la formula (V), el compuesto representado por la formula (VI) (por ejemplo, compuesto de fosgeno (por ejemplo fosgeno, tiofosgeno, trifosgeno(bis(triclorometil)carbonato), etc.), compuesto de imidazol (por ejemplo CDI (carbonildiimidazol), TCDI (tiocarbonilimidazol), etc.) en un disolvente organic° (por ejemplo acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, dietil eter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, etc.) o en ausencia de disolvente y en presencia de una base (por ejemplo

30 piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de desde -20 grados centigrados hasta temperatura de reflujo.

Preferiblemente esta reaccion se Ileva a cabo en condiciones anhidras en presencia de gases inertes.

La reacciOn de desproteccion del grupo protector puede Ilevarse a cabo mediante el metodo descrito anteriormente.

c) En el compuesto representado por la formula (I), el compuesto en el que X es un enlace, Y es -C(=0)NH-, 35 -C(=S)NH-, es decir, el compuesto representado por la formula (IC):

(R1)t

R4 Rs Rs •

W

N—C—N—Z—B (10 3

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la formula (II) y el compuesto representado por la fOrmula (VII)

W=--C=N—Z 81 (VU)

5 (en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente), si es necesario, seguido par someter a una reacci6n de desproteccion de grupo de protecci6n.

La reaccion con el compuesto representado par la fOrmula (II) y el compuesto representado par la formula (VII) se Ileva a cabo, par ejemplo, hacienda reaccionar el compuesto representado par la formula (II) can el compuesto representado par la formula (VII) en un disolvente organic° (por ejemplo tolueno, benceno, xileno, tetrahidrofurano,

10 diclorometano, dietil eter, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, etc.) a una temperatura de desde 0 grados centigrados hasta temperatura de reflujo.

Preferiblemente esta reacci6n se Ileva a cabo en condiciones anhidras en presencia de gases inertes.

La reacci6n de desprotecciOn del grupo protector puede Ilevarse a cabo mediante el metodo descrito anteriormente.

d) Entre as compuestos representados par la formula (I), el compuesto en el que A es un anillo heterociclico que

15 contiene at menos un atom° de nitr6geno, X es alquileno C1-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquenileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquinileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, Y es -C(=0)-, -C(=0)NR8-, -SO2-, -C(=0)0-, -SO2NR8-, es decir, el compuesto representado par la formula (ID):

•

.114 F115 R

a N—Xz—Y1—Z—B (1")

b N

3

(R2)

20 (enla que X2 es alquileno C1-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquenileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o alquinileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, los otros simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) puede prepararse mediante el siguiente procedimiento.

El compuesto representado par la formula (ID) puede prepararse hacienda reaccionar el compuesto representado par la fOrmula (II) y el compuesto representado par la fOrmula (VIII):

1 L 2—.14--z.B1 (VIII)

25

(en la que L1 es un atom° de halogen°, los otros simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente), Si es necesario, seguido par someter a una reaccion de desprotecci6n de grupo de protecciOn.

La reaccion con el compuesto representado par la fOrmula (II) y el compuesto representado par la fOrmula (VIII) se Ileva a cabo, par ejemplo, en un disolvente organic° (par ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, 30 benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, dietil eter, dioxano, acetona, etil metil cetona, acetonitrilo,

dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, acetato de etilo, etc.), en presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, etc.) y en presencia o ausencia de un catalizador (por ejemplo yoduro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de tetrabutilamonio, etc.) a una temperatura de desde 0 grados centigrados hasta temperatura de reflujo.

5 Lareaccion de desprotecci6n del grupo protector puede Ilevarse a cabo mediante el metodo descrito anteriormente.

e) En el compuesto representado por la formula (1), el compuesto en el que X es un enlace, Y es -C(=0)-, o -C(=S)-, es decir, el compuesto representado por la formula (1E):

".

(R1)t

it4

RR

R7-' W

N-C-Z-B CCP b N

3

)

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente) puede prepararse mediante el 10 siguiente procedimiento.

El compuesto representado por la formula (1E) puede prepararse mediante el compuesto representado por la fOrmula

(II) y el compuesto representado por la formula (IX):

if (IX) HO -C Z -8

(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente), Si es necesario, seguido por 15 someter a una reaccion de desproteccion de grupo de proteccion.

La reacciOn con el compuesto representado por la formula (11) y el compuesto representado por la formula (XI) se Ileva a cabo, por ejemplo, mediante el metodo (1) usando haluro de acid°, (2) usando anhidrido de acid° mixto, (3) usando un agente de condensacion, etc.

Estos metodos se explican de manera concreta tal como sigue.

20 (1) El metodo que usa haluro de acid° se Ileva a cabo, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto representado por la formula (XI) en un disolvente organic° (por ejemplo cloroformo, dicloroformo, dietil eter, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) o en ausencia de disolvente, con agente haluro de acid° (por ejemplo cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) a una temperatura de desde -20 grados centigrados hasta temperatura de reflujo, y haciendo reaccionar el haluro de acid° obtenido con el compuesto representado por la formula (11) en un disolvente organic°

25 (por ejemplo cloroformo, diclorometano, dietil eter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) en presencia de una base (por ejemplo piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de desde 0 hasta 40 grados centigrados. Ademas, se Ileva a cabo haciendo reaccionar el haluro obtenido con el compuesto representado por la formula (11) en un disolvente organic° (por ejemplo dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.), en presencia o ausencia de catalizador de transferencia de fase (por ejemplo

30 sal de amonio cuaternario, etc., por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de trin-octilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, etc.), usando disoluciOn alcalina (por ejemplo disolucion de bicarbonato de sodio o hidroxido de sodio, etc.) a una temperatura de desde 0 hasta 40 grados centigrados.

(2) El metodo que usa anhidrido de acid° mixto se Ileva a cabo, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto

35 representado por la fOrmula (XI) con un haluro de acid° (por ejemplo cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.), o un derivado de acid° (por ejemplo formiato de cloroetilo, formiato de cloroisobutilo, etc.) en un disolvente organic° (por ejemplo cloroformo, diclorometano, dietil eter, tetrahidrofurano, etc.) o en ausencia de disolvente, en presencia de una base (por ejemplo piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de desde 0 hasta 40 grados centigrados, y haciendo reaccionar el

anhidrido de acido mixto obtenido con el compuesto representado por la formula (II) en un disolvente organico (por ejemplo cloroformo, diclorometano, dietil eter, tetrahidrofurano, etc.) a una temperatura de desde 0 hasta 40 grados centigrados.

(3) El metodo que usa agente de condensaci6n se Ileva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto

5 representado por la formula (XI) con el compuesto representado por la fOrmula (II) en un disolvente organico (por ejemplo cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, dietil eter, tetrahidrofurano, etc.) o en ausencia de disolvente, en presencia o ausencia de una base (por ejemplo piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.) usando el agente de condensacion (por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-343(dimetilamino)propilicarbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, anhidrido

ciclico del acid° 1-propanofosfOnico (PPA), etc.), usando o no usando 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a una temperatura de desde 0 hasta 40 grados centigrados.

Estas reacciones (1), (2) y (3) se Ilevan a cabo todas preferiblemente en condiciones anhidras en presencia de gases inertes (argon, nitrogeno, etc.).

La reacciOn de desprotecciOn del grupo protector puede Ilevarse a cabo mediante el metodo descrito anteriormente.

15 Los compuestos representados por la formula (II), (Ill), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX) usados como reactivos o materiales de partida pueden prepararse facilmente mediante los procedimientos conocidos, los procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos o los procedimientos conocidos, por ejemplo, los procedimientos descritos en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edicion", "Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999".

En cada reacciOn en la presente memoria descriptiva, tal como entenderan los expertos en la tecnica, la reaccion con calentamiento puede efectuarse usando batio de agua, bano de aceite, ban° de arena o microondas.

En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, puede usarse reactivo soportado en fase solida, soportado por consiguiente en polimero macromolecular (por ejemplo poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol, etc.).

25 En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, los productos de reaccion pueden purificarse de manera habitual, por ejemplo, mediante destilaciOn a presion normal o a presion reducida, o mediante cromatografia de liquidos de lata resolucion con gel de silice o silicato de magnesio, cromatografia en capa fina o cromatografta en columna, resina de intercambio ionic°, resina eliminadora o mediante lavado o recristalizacion, etc. La purificaciOn puede efectuarse en cada reacciOn o tras algunas reacciones

[Toxicidad]

La toxicidad del compuesto representado por la formula (I) es muy baja, y es lo suficientemente seguro para su uso como agente farmaceutico.

[Aplicacion de preparaciones farmaceuticas]

El compuesto representado por la fOrmula (I), una sal del mismo, un N-Oxido del mismo, un solvato del mismo o un

35 profarmaco del mismo (a continuaci6n en el presente documento, se abrevia como el compuesto de la presente invencion) es Citil para un agente preventivo y/o terapeutico para las enfermedades provocadas por estres descritas anteriormente en marniferos (por ejemplo ser humano, animal no humano (por ejemplo mono, oveja, vaca, caballo, perro, gato, conejo, rata, raton, etc.) etc.). El compuesto de la presente invencion es titil para un agente preventivo y/o terapeutico, particularmente, para enfermedad del sistema digestivo provocada por estres (sindrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc.).

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en combinaci6n con otras preparaciones farmaceuticas con el fin de 1) complementar y/o potenciar el efecto de prevencion y/o tratamiento de los compuestos de la presente invencion, 2) mejorar la dinamica/absorcion y disminuir la dosis de los compuestos de la presente invenciOn y/o 3) aliviar los efectos secundarios de los compuestos de la presente invenciOn.

45 Los compuestos de la presente invencion y otras preparaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de formulacion que tiene estos componentes incorporados en una preparaci6n o pueden administrarse en preparaciones separadas. En caso de que estas preparaciones farmaceuticas se administren en preparaciones separadas, pueden administrarse simultaneamente o en momentos diferentes. En el Ultimo caso, los compuestos de la presente invenciOn pueden administrarse antes de las otras preparaciones farmaceuticas. Alternativamente, las otras preparaciones farmaceuticas pueden administrarse antes de los compuestos de la presente invenciOn. El metodo para la administraciOn de estas preparaciones farmaceuticas puede ser igual o diferente.

Las otras preparaciones farmaceuticas pueden ser compuestos de bajo peso molecular. Adernas, pueden ser proteinas macromoleculares, polipeptidos, polinucleotidos (ADN, ARN y genes), compuestos antisentido, senuelos, anticuerpos o vacunas, etc. La dosis de las otras preparaciones farmaceuticas puede seleccionarse en

consecuencia como dosis clinica convencional. Adicionalmente la raz6n de composici6n de los compuestos de la presente invencion y las otras preparaciones farmaceuticas puede seleccionarse en consecuencia segun la edad y el peso corporal del sujeto al que se le va a administrar, el metodo de administracion, el tiempo de administraciOn, la enfermedad objetivo, el sintoma, la combinaciOn, etc. Por ejemplo, las otras preparaciones farmaceuticas pueden

usarse a desde 0,01 hasta 100 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de los compuestos de la presente invencion. Las otras preparaciones farmaceuticas pueden administrarse a una razOn apropiada combinando uno o mas seleccionados de manera arbitraria de los siguientes grupos homogeneos o grupos heterogeneos. Las otras preparaciones farmaceuticas no solo incluyen las que ya se han encontrado sino tambien las que se encontraran a partir de ahora basandose en el mecanismo descrito anteriormente.

Las otras preparaciones farmaceuticas que pueden combinarse con los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, farmacos ansioliticos (por ejemplo farmacos benzodiazepinicos, farmacos tienodiazepinicos, farmacos no benzodiazepinicos, farmacos serotoninergicos, antagonistas de CRF, antagonistas de taquicinina etc.), antidepresivos (por ejemplo antidepresivos triciclicos, antidepresivos tetraciclicos, farmacos liberadores de monoamina, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores de la recaptaciOn de monoamina (IRSS, IRNS),

antagonistas de CRF, antagonistas de taquicinina NK1, antagonistas de neurotensina, etc.), farmacos antiparkinsonianos (por ejemplo farmacos anticolinergicos, agonistas de dopamina, inhibidores de la monoaminooxidasa, etc.), farmacos para el tratamiento de la esquizofrenia (por ejemplo antagonistas de dopamina, etc.), farmacos antiepilepticos (por ejemplo serie del acido barbitOrico, serie de la hidantoina, etc.), farmacos antivertigo, farmacos para el tratamiento del asma (por ejemplo broncodilatores, agonistas de receptores a, agonistas de receptores 02, serie de la xantina, esteroides inhalados, farmacos anticolinergicos, inhibidores de la 5lipoxigenasa, etc.), farmacos para el tratamiento de la Olcera peptica (por ejemplo inhibidores del factor agresor, farmacos antipepticos, antiacidos, antagonistas de receptores de histamina-H2, farmacos antigastrina, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de receptores muscarinicos, farmacos anticolinergicos, potenciadores de factores

defensivos, derivados de prostaglandinas, etc.), reguladores de la fund& del tracto gastrointestinal (por ejemplo

remedios intestinales, antagonistas de CCK-A, antagonistas de neurotensina, agonistas opioides, agonistas de receptores muscarinicos, agonistas de 5-HT4, antagonistas de 5-HT3, etc.), farmacos procineticos del tracto gastrointestinal (por ejemplo remedios intestinales, antagonistas de CCK-A, antagonistas de neurotensina, agonistas opioides, agonistas de receptores muscarinicos, agonistas de 5-HT4, antagonistas de 5-HT3, etc.), antidiarreicos (por

ejemplo farmacos antidiarreicos, estimuladores de receptores t de opioides, etc.), purgantes (por ejemplo laxantes

formadores de masa, laxantes salinos, laxantes estimulantes, resinas de afinidad poliacrilicas, etc.), farmacos antihipertensores (por ejemplo antagonistas de calcio, bloqueantes de receptores 13, bloqueantes de receptores al, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes del receptor de angiotensina II, etc.), farmacos antiarritmicos (por ejemplo inhibidores de sodio, bloqueantes de receptores 6, antagonistas de potasio, antagonistas de calcio, etc.), estimulantes cardiacos (por ejemplo inhibidores de la fosfodiesterasa, glicosidos cardiacos,

agonistas de receptores 13, etc.), remedios contra la disuria (por ejemplo remedios contra la micci6n frecuente, farmacos anticolinergicos, agonistas (antagonistas) muscarinicos, antagonistas de taquicinina NKi, antagonistas de NK2, etc.), etc.

Las enfermedades sobre las que funciona el efecto preventivo y/o terapeutico con los farmacos de combinacion descritos anteriormente no estan especialmente limitadas. Las enfermedades pueden ser para las que se compensa y/o potencia el efecto preventivo y/o terapeutico de los compuestos de la presente invenciOn.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre el sindrome de intestino irritable de los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, farmacos ansioliticos (por ejemplo farmacos benzodiazepinicos, farmacos tienodiazepinicos, farmacos no benzodiazepinicos, farmacos serotoninergicos, antagonistas de CRF, etc.), antidepresivos (por ejemplo farmacos liberadores de monoamina, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores de la recaptacion de monoamina (IRSS, IRNS), antagonistas de CRF, antagonistas de neurotensina, antidepresivos triciclicos, antidepresivos tetraciclicos, etc.), farmacos anticolinergicos, reguladores de la fund& del tracto gastrointestinal (por ejemplo remedios intestinales, antagonistas de CCK-A, antagonistas de neurotensina, agonistas opioides, agonistas de receptores muscarinicos, agonistas de 5-HT4, antagonistas de 5-HT3, etc.), farmacos procineticos del tracto gastrointestinal (por ejemplo remedios intestinales, antagonistas de CCK-A, antagonistas de neurotensina, agonistas opioides, agonistas de receptores muscarinicos, agonistas de 5-HT4, antagonistas de 5-HT3, etc.), antidiarreicos (por ejemplo farmacos antidiarreicos, estimuladores de receptores IA de opioides, etc.), purgantes (por ejemplo laxantes formadores de masa, laxantes salinos, laxantes estimulantes, resinas de afinidad poliacrilicas, etc.), farmacos para el tratamiento de la paralisis de la mucosa, moduladores del sistema nervioso autonomo, antagonistas de calcio, inhibidores de la

fosfodiesterasa, antagonistas de serotonina (por ejemplo antagonistas de 5-HT3, antagonistas de 5-HT4, etc.), darifenacina, policarbofflo calcico, etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre la Olcera gastrica y la Cilcera duodenal de los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, farmacos para el tratamiento de la Olcera peptica (por ejemplo inhibidores del factor agresor, farmacos antipepticos, antiacidos, antagonistas de receptores de histamina-H2, farmacos antigastrina, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de receptores muscarinicos, farmacos anticolinergicos, potenciadores de factores defensivos, derivados de prostaglandinas, mesalazina, salazosulfapiridina, etc.), farmacos anticolinergicos, farmacos para el tratamiento de la

paralisis de la mucosa gastrica, farmacos ansioliticos (por ejemplo farmacos benzodiazepinicos, farmacos tienodiazepinicos, farmacos no benzodiazepinicos, farmacos serotoninergicos, antagonistas de CRF, etc.), antagonistas de dopamina, etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre la

5 colitis ulcerosa de los compuestos de la presente invenciOn incluyen, por ejemplo, mesalazina, salazosulfapiridina, farmacos para el tratamiento de la Olcera peptica (por ejemplo inhibidores del factor agresor, farmacos antipepticos, antiacidos, antagonistas de receptores de histamina-H2, farmacos antigastrina, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de receptores muscarinicos, farmacos anticolinergicos, potenciadores de factores defensivos, derivados de prostaglandinas, etc.), farmacos anticolinergicos, esteroides, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, farmacos

antioxidantes, antagonistas de LTB4, anestesicos locales, farmacos inmunosupresores, potenciadores de factores defensivos, inhibidores de la metaloproteasa, etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre la discinesia del tracto biliar de los compuestos de la presente invenciOn incluyen, por ejemplo, ceruleinas, farmacos antiespasmodicos, inhibidores de COMT (catecol-0-metiltransferasa), agonistas colinergicos, farmacos

15 anticolinergicos, farmacos ansioliticos, colagogos, antidepresivos, antagonistas de CCK-A, etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre la aerofagia de los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, remedios intestinales, farmacos ansioliticos, moduladores del sistema nervioso autonomo, formulaciones de fibra, enzimas digestivas, farmacos que absorben el gas, farmacos procineticos del tract° intestinal, etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre la hepatitis cronica de los compuestos de la presente invenciOn incluyen, por ejemplo, formulaciones de hidrolizado hepatic°, polienfosfatidilcolina, formulaciones de glicirricina, protoporfirina sodica, acid° ursodesoxicOlico, esteroides, farmacos anticolinergicos, antiacidos, propagermanio, inhibidores de la peroxidasa lipidica, etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre la

25 pancreatitis al:mica de los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, inhibidores de la proteasa, inhibidores del acid° gastric°, farmacos antiespasm6dicos (por ejemplo inhibidores de COMT, farmacos antiserotoninergicos, etc.), farmacos antiinflamatorios no esteroideos, analgesicos centrales, sedantes, enzimas digestivas, antiacidos, inhibidores de receptores de histamina H2, antidepresivos, anestesicos locales de la mucosa gastrica, reguladores de la funcion del tracto gastrointestinal (antagonistas de CCK-A), etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre el espasmo esofagico de los compuestos de la presente invenciOn incluyen, por ejemplo, farmacos procineticos esofagicos, antidepresivos, moduladores del sistema nervioso autonomo, etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre la atonia gastrica de los compuestos de la presente invenciOn incluyen, por ejemplo, farmacos procineticos del tracto 35 gastrointestinal, enzimas digestivas, tranquilizantes, etc.

Las otras preparaciones farmaceuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapeutico sobre la dispepsia funcional de los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, antiacidos, inhibidores de receptores de histamina H2, reguladores de la funcion del tracto gastrointestinal, farmacos procineticos del tracto gastrointestinal, antidepresivos, tranquilizantes, enzimas digestivas, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores

de receptores muscarinicos, farmacos anticolinergicos, potenciadores de factores defensivos, antagonistas de dopamina, etc.

Los farmacos ansioliticos incluyen, por ejemplo, diazepam, oxazolam, flunitrazepam, alprazolam, etizolam, flutazolam, lorazepam, loflazepato de etilo, tofisopam, clotiazepam, y-orizanol, etc.

Los antidepresivos triciclicos incluyen, por ejemplo, amitriptilina, imipramina, clomipramina, nortriptilina, desipramina, 45 amoxapina, etc.

Los antidepresivos tetraciclicos incluyen, por ejemplo, mianserina, maprotilina, etc.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa incluyen, por ejemplo, trazodona, fluvoxamina, etc.

Los farmacos antiparkinsonianos incluyen, por ejemplo, levodopa, amantadina, selegilina, bromocriptina, pramipexol, farmacos anticolinergicos, etc.

Los farmacos anticolinergicos incluyen, por ejemplo, trihexifenidil, biperideno, bromuro de ipatropio, bromuro de mepenzolato, etc.

Los farmacos antiepilepticos incluyen, por ejemplo, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, acid° valproico, clonazepam, etc.

Los farmacos antivertigo incluyen, por ejemplo, difenidol, p-histina, etc.

Los farmacos antiasmaticos incluyen, par ejemplo, efedrina, orciprenalina, salbutamol, procaterol, teofilina, aminofilina, cromoglicato de disodio, farmacos anticolinergicos, esteroides inhalados, etc. Los esteroides inhalados incluyen, por ejemplo, beclometasona, prednisolona, etc.

Los farmacos antipepticos incluyen, por ejemplo, sucralfato, etc.

Los antiacidos incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio, oxido de magnesio, gel de hidr6xido de aluminio seco, silicato de aluminio, etc. Los antagonistas de receptores de histamina H2 incluyen, por ejemplo, famotidina, ranitidina, cimetidina, roxatidina,

etc. Los farmacos antigastrina incluyen, por ejemplo, proglumida, etc. Los inhibidores de la bomba de protones incluyen, par ejemplo, omeprazol, lansoprazol, etc.

Los inhibidores de receptores muscarinicos incluyen, par ejemplo, pirenzepina, etc.

Los potenciadores de factores defensivos incluyen, par ejemplo, gefamato, teprenono, sucralfato, aldioxa, cetraxato hidrocloruro, ornoprostil, etc. Los derivados de prostaglandina incluyen, par ejemplo, ornoprostil, misoprostol, etc. Los reguladores de la funci6n del tracto gastrointestinal incluyen, por ejemplo, cisaprida, domperidona, sulpirida, metoclopramida, alosetron, trimebutina maleato, etc. Los farmacos procineticos del tracto gastrointestinal incluyen, por ejemplo, cisaprida, tegaserod, betanecol hidrocloruro, etc. Los antidiarreicos incluyen, par ejemplo, loperamida, etc. Los laxantes formadores de masa incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, carmelosa, lactulosa, etc. Los laxantes salinos incluyen, par ejemplo, sulfato de magnesia, oxido de magnesia, etc. Los laxantes estimulantes incluyen, por ejemplo, picosulfato, lactulosa, aceite de ricino, sen, ruibarbo, etc. Los farmacos antihipertensores incluyen, par ejemplo, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, atenolol, alotinol, carteolol,

propranolol, metoprolol, prazosina, captopril, enalapril, candesartan cilexetil, losartan de potasio, etc. Los farmacos antiarritmicos incluyen, por ejemplo, quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaina, mexiletina, propranolol, amiodarona, verapamilo, etc.

Los estimulantes cardiacos incluyen, par ejemplo, digitoxina, digoxina, dopamina, dobutamina, aminofilina, mimolina, etc.

Los rennedios contra la disuria incluyen, par ejemplo, oxibutinina, tamsulosina, propiverina, etc. Los anestesicos locales incluyen, par ejemplo, lidocaina, oxetazaina, procaina hidrocloruro, dibucaina hidrocloruro, cocaina hidrocloruro, tetracaina hidrocloruro, etc.

Los farmacos inmunosupresores incluyen, par ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, azatiopurina, FTY720, etc.

Los moduladores del sistema nervioso autonomo incluyen, par ejemplo, y-orizanol, etc. Los colagogos incluyen, par ejemplo, acid° ursodesoxicOlico, etc.

Los antagonistas de taquicinina NKi incluyen, par ejemplo, aprepitant, TAK-637, Z-501, etc.

Los antagonistas de serotonina incluyen, par ejemplo, YM060, tegaserod, alosetron, etc.

Con el fin de usar los compuestos de la presente invencion, o los compuestos de la presente invencion en combinaci6n can las otras preparaciones farmaceuticas con el fin descrito anteriormente, estos compuestos se administran normalmente a todo el cuerpo humano o par via topica, y par via oral o parenteral.

La dosis de los compuestos de la presente invencion depende de la edad, el peso corporal, los sintomas, el efecto terapeutico, el metodo de administracion, el tiempo de tratamiento, etc. Sin embargo, en la practica estos compuestos se administran par via oral una vez o varias veces al dia cada vez en una cantidad de desde 100 14

hasta 1000 mg por adulto, por via parenteral una vez o varias veces al dia cada vez en una cantidad de desde 50 lag hasta 500 mg por adulto o se administran de manera continua en vena durante de 1 hora a 24 horas al dia.

No es necesario mencionar que la dosis de estos compuestos puede ser menor que la dosis descrita anteriormente

o puede ser necesario superar el intervalo descrito anteriormente debido a que la dosis varia en diversas condiciones tal como se describio anteriormente.

Cuando se administran los compuestos de la presente invencion, o los compuestos de la presente invencion en combinaci6n con las otras preparaciones farmaceuticas, se usan en forma de agente sOlido o liquido para la administraci6n oral, inyeccion, agente para aplicacion externa, supositorio, colirio o inhalante para la administracion parenteral o similares.

Los ejemplos del agente solid° para la administraciOn oral incluyen comprimido, pildora, capsula, polvo y grageas. Los ejemplos de la capsula incluyen capsula dura y capsula blanda.

En un agente solid° de este tipo para la aplicaciOn interna, se usan uno o mas materiales activos en la forma de preparacion producida mediante un metodo habitual individualmente o en mezcla con un vehiculo (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidOn, etc.), aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa,

polivinilpirrolidona, metasilicoaluminato de magnesio, etc.), disgregante (por ejemplo, fibrinoglicolato de calcio, etc.), deslizante (por ejemplo, estearato de magnesio, etc.), estabilizante, adyuvante de disoluciOn (por ejemplo, acid° glutamico, acid° aspartico, etc.) o similares. El agente solid° puede recubrirse con un agente de recubrimiento (por ejemplo, azucar blanco, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.) o dos o mas capas. Alternativamente, el agente solid° puede encapsularse mediante un material absorbible tal como gelatina.

Los ejemplos del agente liquido par la administracion oral incluyen disoluciOn acuosa, suspension, emulsiOn, jarabe y elixir farmaceuticamente aceptables. En un agente liquido de este tipo, se disuelven suspenden o emulsionan uno

o mas agentes activos en un diluyente comimmente usado (por ejemplo, agua purificada, etanol, mezcla de los mismos, etc.). Ademas, un agente liquido de este tipo puede comprender un agente humectante, un agente de suspensi6n, un emulsionante, un agente edulcorante, un aromatizante, una fragancia, un conservante, un tampon,

etc.

El agente para la administraciOn parenteral puede estar, por ejemplo, en forma de pomada, gel, crema, compresa humeda, pasta, linimento, nebulizacion, inhalante, pulverizaciOn, aerosol, colirio, colutorio o similares. Cada uno de estos agentes contiene, uno o mas materiales activos y se preparan mediante cualquier metodo conocido o formulaciOn comunmente usada.

La pomada se prepara mediante cualquier formulacion conocida o comunmente usada. Por ejemplo, se trituran o disuelven uno o mas materiales activos en una base para preparar una pomada de este tipo. La base de pomada se selecciona de materiales conocidos o comunmente usados. En mas detalle pueden usarse acidos alifaticos superiores o esteres de acidos alifaticos superiores (por ejemplo, acido adipico, acid° miristico, acid° palmitico, acid° estearico, acido oleico, ester de acid° adipico, ester de acid° miristico, ester de acid° palmitico, ester de acid°

estearico, ester de acid° oleico, etc.), ceras (por ejemplo, cera de abejas, aceite de ballena, ceresina, etc.), agentes tensioactivos (por ejemplo, ester de acido fosf6rico de alquil eter de polioxietileno, etc.), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearilico, alcohol cetoestearilico, etc.), aceites de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarburos (por ejemplo, vaselina hidrofila, vaselina filante, lanolina purificada, parafina liquida, etc.), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, etc.), aceites

vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de trementina), aceites animales (aceite de vison, aceite vitelino, escualano, escualeno), agua, aceleradores de la absorcion y agentes que previenen frente a erupciones, individualmente o en mezcla de dos o mas de los mismos. La base puede comprender adicionalmente un humectante, un conservante, un estabilizante, un antioxidante, un perfume, etc.

El gel se prepara mediante cualquier formulaciOn conocida y comunmente usada. Por ejemplo, se disuelven uno o mas materiales activos en una base para un gel de este tipo. La base de gel se selecciona de materiales conocidos

o comimmente usados. Por ejemplo se usan alcoholes inferiores (por ejemplo, etanol, alcohol isopropllico, etc.), agentes gelificantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, etc.), agentes neutralizantes (por ejemplo, trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), agentes tensioactivos (por ejemplo, monoestearato de polietilenglicol, etc.), gomas, agua, aceleradores de la absorcion y agentes que previenen frente a

erupciones, individualmente o en mezcla de dos o mas de los mismos. La base de gel puede comprender adicionalmente un conservante, un antioxidante, un perfume, etc.

La crema se prepara mediante cualquier formulaciOn conocida y comunmente usada. Por ejemplo, se disuelven uno

o mas materiales activos en una base para preparar una crema de este tipo. La base de crema se selecciona de materiales conocidos o comunmente usados. Por ejemplo se usan esteres de acid° alifatico superior, alcoholes

inferiores, hidrocarburos, alcoholes polivalentes (por ejemplo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, etc.), alcoholes superiores (por ejemplo, 2-hexildecanol, cetanol, etc.), emulsionantes (por ejemplo, alquil eteres de polioxietileno, esteres de acid° alifatico, etc.), agua, aceleradores de la absorci6n y agentes que previenen frente a erupciones, individualmente o en mezcla de dos o mas de los mismos. La base de crema puede comprender adicionalmente un

conservante, un antioxidante, un perfume, etc.

La compresa hurneda se prepara mediante cualquier formulacion conocida y comunmente usada. Por ejemplo, se disuelven uno o mas nnateriales activos en una base para preparar una mezcla amasada que entonces se extiende sobre un soporte para preparar una compresa hOmeda de este tipo. La base de compresa humeda se selecciona de materiales conocidos o comOnmente usados. Por ejemplo, pueden usarse agentes espesantes (por ejemplo, poli(acido acrilico), polivinilpirrolidona, goma arabiga, almid6n, gelatina, metilcelulosa, etc.), agentes humectantes (por ejemplo, urea, glicerina, propilenglicol, etc.), carps (por ejemplo, caolin, oxido de zinc, talco, calcio, magnesio, etc.), agua, adyuvantes de disoluciOn, agentes de adhesividad y agentes que previenen frente a erupciones, individualmente o en mezcla de dos o mas de los mismos. La base de compresa hilmeda puede comprender

adicionalmente un conservante, un antioxidante, un perfume, etc.

El agente de pasta se prepara mediante cualquier formulacion conocida y comOnmente usada. Por ejemplo, se disuelven uno o mas materiales activos en una base para preparar una mezcla amasada que entonces se extiende sobre un soporte para preparar un agente de pasta de este tipo. La base de agente de pasta se selecciona de materiales conocidos o comOnmente usados. Por ejemplo, pueden usarse bases, grasas y aceites polimericos,

acidos alifaticos superiores, agentes de adhesividad y agentes que previenen frente a erupciones, individualmente o en mezcla de dos o mas de los mismos. La base de agente de pasta puede comprender adicionalmente un conservante, un antioxidante, un perfume, etc.

El linimento se prepara mediante cualquier formulaciOn conocida y comunmente usada. Por ejemplo, se disuelven, suspenden o emulsionan uno o mas materiales activos en agua, alcohol (por ejemplo, etanol, polietilenglicol, etc.),

acid° alifatico superior, glicerina, jab6n, emulsionante, agente de suspension, etc., individualmente o en combinaciOn de dos o mas de los mismos, para preparar un linimento de este tipo. El linimento puede comprender adicionalmente un conservante, un antioxidante, un perfume, etc.

Cada uno de la nebulizacion, el inhalante, la pulverizacion y el aerosol pueden comprender un diluyente comunmente usado, adicionalmente, un estabilizante tat como hidrogenosulfito de sodio y un tampOn que puede

proporcionar isotonicidad tat como un agente isot6nico (por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio o acid° citric°, etc.). Para el procedimiento para la preparacion de pulverizacion, puede hacerse referenda a las patentes estadounidenses 2.868.691 y 3.095.355.

La inyeccion para la administraciOn parenteral consiste en una inyecci6n solida usada para disolverse o suspenderse en forma de disolucion, suspension, emulsion y un disolvente para disolverse antes de su uso. La inyecci6n se prepara disolviendo, suspendiendo o emulsionando uno o mas materiales activos en un disolvente. Como un disolvente de este tipo, puede usarse agua destilada para inyecci6n, solucion salina fisiologica, aceite vegetal, alcohol tal como propilenglicol, polietilenglicol y etanol, etc., individualmente o en combinaciOn de los mismos. La inyeccion puede comprender adicionalmente un estabilizante, un adyuvante de disolucion (por ejemplo, acid° glutamico, acid° aspartico, Polysolvate 80 (nombre comercial), etc.), un agente de suspension, un emulsionante, un

agente calmante, un tamp6n, un conservante, etc. La inyeccion se esteriliza en la etapa final o se prepara mediante un procedimiento aseptic°. Alternativamente, un agente solid° aseptic° tal como un product° liofilizado que se ha preparado previamente puede hacerse aseptic° o disolverse en agua destilada para inyeccion aseptica u otros disolventes antes de su uso.

El colirio para la administraciOn parenteral consiste en colirio, colirio en suspension, colirio en emulsiOn, colirio para disolverse antes de su uso y pomada, etc.

Estos colirios se preparan mediante un metodo conocido. Por ejemplo, se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando uno o mas materiales activos en un disolvente. Como un disolvente de este tipo para colirios, puede usarse agua destilada, soluciOn salina fisiologica, otro disolvente acuoso o disolvente no acuoso para inyeccion (por ejemplo aceite vegetal, etc.), etc., individualmente o en combinacion de los mismos. El colirio puede comprender, si esnecesario, materiales apropiadamente seleccionados de agentes de tonicidad (por ejemplo cloruro de sodio, glicerina concentrada, etc.), agentes tamp6n (por ejemplo fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.), surfactantes (por ejemplo Polysorbate 80 (nombre comercial), estearato de polioxilo 40, polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, etc.), estabilizante (por ejemplo citrato de sodio, edentato de sodio, etc.), agentes antisepticos (por ejemplo cloruro de benzalconio, parabeno, etc.). Estos se esterilizan en la etapa final o se preparan mediante un procedimiento

aseptic°. Alternativamente, un agente solid° aseptic° tat como un producto liofilizado que se ha preparado previamente puede hacerse aseptic° o disolverse en agua destilada para inyeccion aseptica u otros disolventes antes de su uso.

El inhalante para la administracion parenteral puede estar en forma de aerosol, polvo para inhalacion o liquid° para inhalaciOn. El liquid° para inhalaciOn puede disolverse o suspenderse en agua u otro medio apropiado en uso.

Estos inhalantes se preparan mediante un metodo conocido.

Por ejemplo, el liquid° para inhalacion se prepara a partir de materiales apropiadamente seleccionados de conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), colorantes, agentes tamponantes (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.), agentes isot6nicos (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina concentrada,

etc.), agentes espesantes (por ejemplo, polimero de carboxivinilo, etc.), aceleradores de la absorcion, etc. segOn sean necesarios.

El polvo para inhalacion se prepara a partir de materiales apropiadamente seleccionados de deslizantes (por ejemplo, acid° estearico y sal del mismo, etc.), aglutinantes (por ejemplo, almidon, dextrina, etc.), vehiculos (por ejemplo, lactosa, celulosa, etc.), colorantes, conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), aceleradores de la absorcion, etc., si es necesario.

Con el fin de administrar el liquid() para inhalaciOn, normalmente se usa un pulverizador (por ejemplo, atomizador, nebulizador, etc.). Con el fin de administrar el polvo para inhalaciOn, normalmente se usa un inhalador de polvo.

Otros ejemplos de la composicion para la administracion parenteral incluyen supositorios para la administracion rectal y ovulos vaginales para la administracion vaginal preparados mediante una formulaciOn habitual quo comprende uno o mas materiales activos.

[Efecto de la invenciOn]

El compuesto representado por la formula (1) tiene una afinidad por MBR y accion antiestres adicional. En el compuesto representado por la fOrmula (1), dado quo el compuesto cuyo el anillo A2 tiene dos sustituyentes, es decir,

el compuesto de la presente invencion representado por la fOrmula (I-B-1-2) tiene una gran afinidad por MBR, muestra una gran accion antiestres y absorciOn oral superior, es Ca como agente preventivo y/o terapeutico para enfermedades provocadas por estres, especialmente, enfermedades del sistema digestivo provocadas por estres.

[Breve descripci6n del dibujo]

La figura 1 es una grafica que muestra una accion supresora del dolor abdominal del compuesto de la presente invenciOn en modelo cargado con RCS.

[Mejor modo de Ilevar a cabo la invenciOn]

La presente invencion se explica a continuaci6n en detalle basandose en ejemplos, sin embargo, la presente invencien no se limita a estos. Los disolventes entre parentesis en la seed& de separaciones cromatograficas y la secciOn de CCF muestran los disolventes de revelado o elucion y las razones de los disolventes usados se indican

en volumen. Los disolventes entre parentesis indicados en la seeder) de RMN muestran los disolventes usados on la determinaciOn.

Todos los compuestos descritos en la memoria descriptiva se nombran usando ACD/Name (marca registrada, Advanced Chemistry Development Inc.) o ACD/Name batch (marca registrada, Advanced Chemistry Development Inc.) quo es el programa informatico para nombrar segCin las reglas de la IUPAC o segun la nomenclatura de

quimica organica de la 1UPAC.

Los ejemplos descritos a continuaci6n y abarcados por la formula (I-B-1-1) de la reivindicacion 1 representan realizaciones de la invencien, los demas son solo ejemplos de referenda.

Eiemplo 1: 1-(1H-indo1-3-il)ciclopropanocarbonitrilo

Se disolvi6 1H-indo1-3-ilacetonitrilo (18,7 g) en tetrahidrofurano (240 ml) y, tras enfriar hasta -30°C, se anadio gota a

gota diisopropilamida de litio (disoluciOn en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno 2,0 M, 240 ml), seguido por agitaciOn a -5°C durante 30 minutos. Se enfri6 la mezcla de reaccion hasta -30°C y se anadie gota a gota 1-bromo-2cloroetano (11,0 ml), seguido por agitacien durante 2 horas mientras se calentaba hasta 0°C. Se vete la mezcla de reaccion en hielo/acido clorhidrico (2 N, 360 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se lave la fase organica sucesivamente con agua, una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion salina

saturada, se sec() sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentro. Se purifier!) el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener un compuesto y se recristalizo el compuesto on (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (8,67 g).

CCF: Rf 0,43 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (CDCI3): 8 1,30 -1,43 (m, 2 H), 1,60 -1,75 (m, 2 H), 7,11 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 7,16 -7,32 (m, 2 H), 7,33 7,45 (m, 1 H), 7,72 -7,90 (m, 1 H), 8,11 (s, 1 H).

Ejemplo 2: f1-(1H-indo1-3-il)ciclopropillmetilamina

A una suspension en tetrahidrofurano anhidro (35 ml) de hidruro de litio y aluminio (1,07 g), se le anadio gota a gota una disoluciOn en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) de un compuesto (1,71 g) preparado segun el ejemplo 1 a 80°C, seguido por agitaci6n a 80°C hasta quo desaparecieron los materiales. Se enfrio al aire la mezcla de reaccien hasta temperatura ambiente y se afiadieron secuencialmente agua (1 ml), una disolucien acuosa de hidr6xido de sodio 5 N (1 ml) y agua (3 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitacion a temperatura ambiente. Se Mit la mezcla de

reacciOn con Celite (nombre comercial) y se concentro el filtrado para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (2,0 g). Se use:, el compuesto para la siguiente reacci6n sin purificarse.

CCF: Rf 0,51 (diclorometano:metanol:agua amoniacal al 28% = 9:1:0,1);

1H-RMN (CDC13): 8 0,70 -0,78 (m, 2 H), 0,79 -0,88 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 7,07 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,09 -7,16 (m, 5 1H), 7,17 -7,24 (m, 1 H), 7,32 -7,38 (m, 1 H), 7,71 -7,80 (m, 1 H).

Ejemplo 3: 1-(1,3-benzodioxo1-54)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

A una disolucion en acido acetic° (2 ml) del compuesto (220 mg) preparado en el ejemplo 2, se le anadio 1,3benzodioxo1-5-carboaldehido (186 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitaci6n a de 70 a 100°C hasta que desaparecieron los materiales. Se concentr6 la mezcla de reaccion. Se disolvio el residuo en acetato de etilo y se 10 lav6 la disolucion sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion

salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentro. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (308 mg).

CCF: Rf 0,1 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

15 1H-RMN (CDCI3): 8 0,70 -0,80 (m, 1 H), 0,81 -0,91 (m, 1 H), 1,37 -1,50 (m, 1 H), 1,54 -1,70 (m, 1 H), 2,78 (d, J=13,17 Hz, 1 H), 3,19 (d, J=13,17 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,75 -6,87 (m, 3 H), 6,98 -7,06 (m, 1 H), 7,06 -7,15 (m, 1 H), 7,20 -7,29 (m, 1 H), 7,34 (d, J=7,68 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H).

Ejemplo 4: 2-acetil-1-(1,3-benzodioxo1-54)-1,2,3,9-tetrahidroespira3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

20 Auna disoluciOn en piridina (1 ml) del compuesto (103 mg) preparado en el ejemplo 3, se le afiadio anhidrido acetico (98 pl), seguido por agitaci6n a temperatura ambiente hasta que desaparecieron los materiales. Se diluy6 la mezcla de reaccion con acetato de etilo, se lav6 sucesivamente con acid° clorhidrico 1 N y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentro. Se lava, el residuo con terc-butil metil eter y entonces se recogi6 mediante filtracion para obtener el compuesto del titulo que tiene las

25 siguientes propiedades fisicas (83 mg).

CCF: Rf 0,10 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,73 -0,86 (m, 1 H), 1,03 -1,14 (m, 2 H), 1,54 -1,67 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 3,23 (d, J = 14,64

Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 5,98 (d, J = 0,73 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 0,73 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 8,05, 1,65

Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 7,87, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,23 (d, J =

30 7,87, 1 H), 7,28 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 11,03 (s, 1 H).

Eiemplo 5:1-(1,3-benzodioxo1-54)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiroll3-carbolin-4,1'-cicloproDanol-2-(3H)carboxamida

A una disolucion en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) del compuesto (92 mg) preparado en el ejemplo 3, se le anadiO 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno (45 1.11), seguido por agitacion a temperatura ambiente hasta que desaparecieron los materiales. Se anadiO hexano a la mezcla de reaccido y se recogio el precipitado mediante filtracion. Se disolvio el

product° resultante obtenido por filtracion en metanol y entonces se concentro para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (100 mg).

CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,66 -0,82 (m, 1 H), 0,97 -1,23 (m, 2 H), 1,50 -1,71 (m, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 3,44 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 5,98 (d, J = 0,91 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 0,91 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,65 (dd, J = 8,14,1,56 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 1,46 Hz, 1 H), 6,84 -6,96 (m, 2 H), 6,99 -7,06 (m, 1 H), 7,10 (s, 2 H),

7,23 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (1) a ejemplo 6 (21)

Usando 1H-indo1-3-ilacetonitrilo o alternativamente un derivado de nitrilo correspondiente del mismo, un derivado de aldehido correspondiente en lugar de 1,3-benzodioxo1-5-carboaldehido, y anhidrido acetic° o alternativamente un haluro de acid° correspondiente, se realizO la operaciOn que tenia el mismo fin que el del ejemplo 1 -> ejemplo 2

ejemplo 3 ejemplo 4 para obtener el siguiente compuesto.

Ejemplo 6 (1): 2-acetil-1-(2,6-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirojp-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,16 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,79 -0,93 (m, 1 H), 0,97 -1,17 (m, 2 H), 1,60 -1,72 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 6,86 -6,93 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,97 -7,03 (m, 1 H), 7,07 (t, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,20 -7,29 (m, 2 H), 7,33 -7,48 (m, 1 H), 10,88 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (2): 2-acetil-1-(3,5-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,74 -0,89 (m, 1 H), 1,06 -1,17 (m, 2 H), 1,53 -1,67 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 3,29 -3,39 (m, 1 H), 3,57 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,86 -6,99 (m, 3 H), 7,02 -7,10 (m, 1 H), 7,16 -7,29 (m, 2 H), 7,33 (d, J =8,05 Hz, 1 H), 11,10 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (3): 2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof(3-carbolin-4,1'-ciclopropandl

CCF: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 0,75-0,88 (m, 1 H), 1,03-1,21 (m, 2 H), 1,49 -1,69 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 3,25-3,37 (m, 1 H), 3,60 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 6,86 -7,09 (m, 4 H), 7,11 (s, 1 H), 7,19- 7,46 (m, 3 H), 10,96 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (4): 2-acetil-1-(2,3-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,24 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,72 -0,92 (m, 1 H), 1,02 -1,21 (m, 2 H), 1,53 -1,70 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 3,25 -3,39 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 14,82 Hz, 1 H), 6,74 -6,84 (m, 1 H), 6,88 -6,97 (m, 1 H), 7,00 -7,09 (m, 1 H), 7,09 -7,20 (m, 2 H), 7,22 -7,31 (m, 2 H), 7,34 -7,47 (m, 1 H), 10,97 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (5): 2-acetil-1-(2,5-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropandl

CCF: Rf 0,47 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 30,76 -0,95 (m, 1 H), 0,98 -1,20 (m, 2 H), 1,55 -1,68 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 3,24 -3,41 (m, 1 H), 3,66 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 6,62 -6,74 (m, 1 H), 6,88 -6,98 (m, 1 H), 6,99 -7,08 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,17 7,48 (m, 4 H), 10,96 (s, 1 H).

Eiemplo 6 (6): 2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirolli-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,75 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,75 -0,88 (m, 1 H), 1,04 -1,18 (m, 2 H), 1,54 -1,67 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 3,24 -3,40 (m, 1 H), 3,55 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,88 -6,98 (m, 1 H), 6,99 -7,11 (m, 2 H), 7,14 -7,28 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,35 -7,52 (m, 1 H), 11,07 (s, 1 H).

Ejemplo

6 (7): 2-acetil-6-cloro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 0,75-0,90 (m, 1 H), 1,04 -1,19 (m, 2 H), 1,51 -1,62 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 3,23 -3,41 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,93 -7,01 (m, 1 H), 7,01 -7,10 (m, 2 H), 7,10 -7,21 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,35 -7,47 (m, 1 H), 11,33 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (8): 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,71 -0,86 (m, 1 H), 1,00 -1,22 (m, 2 H), 1,53 -1,70 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 3,22-3,35 (m, 1 H), 3,53 (d, J = 13,91 Hz, 1 H), 3,66 -3,76 (m, 3 H), 6,67 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 8,60, 2,20 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,93 -7,01 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,10 -7,24 (m, 2 H), 7,34 -7,47 (m, 1 H), 10,92 (s, 1 H).

Eiemplo 6 (9): 1-(3-fluorofeni1)-2-isobutiril-1-2,3,9-tetrahidroespirolii-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,66 (hexano:acetato de etilo = 2: 1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,76 -0,90 (m, 1 H), 0,94 -1,19 (m, 8 H), 1,52 -1,63 (m, 1 H), 2,92 -3,05 (m, 1 H), 3,42 (d, J = 14,82 Hz, 1 H), 3,52 (d, J = 14,82 Hz, 1 H), 6,88 -6,99 (m, 3 H), 6,99 -7,10 (m, 2 H), 7,10 -7,20 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 7,87 Hz, 1 H),7,31 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,35 -7,49 (m, 1 H), 11,10(s, 1 H).

Ejemplo 6 (10): 2-(ciclopropilcarboni1)-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirori3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,68 -0,90 (m, 5 H), 1,02 -1,19 (m, 2 H), 1,56 -1,67 (m, 1 H), 2,04 -2,17 (m, 1 H), 3,57 (d, J = 14,63 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 14,63 Hz, 1 H), 6,87 -6,99 (m, 3 H), 7,00 -7,09 (m, 2 H), 7,11 -7,21 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,36 -7,46 (m, 1 H), 11,09 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (11): 2-benzoil-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,42 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,41 -0,59 (m, 1 H), 0,57 -0,75 (m, 1 H), 1,03 -1,30 (m, 1 H), 1,40 -1,64 (m, 1 H), 2,89 (d, J = 13,72 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 13,72 Hz, 1 H), 6,94 (t, J = 7,50 Hz, 1 H), 6,99 -7,29 (m, 6 H), 7,29 -7,56 (m, 7 H), 11,18 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (12): 1-(3-fluorofeni1)-N,N-dimetil-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)-carboxamida

CCF: Rf 0,17 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (CDCI3): 60,74 -0,92 (m, 2 H), 1,38 -1,48 (m, 1 H), 1,56 -1,67 (m, 1 H), 2,87 (s, 6 H), 3,07 (d, J = 13,72 Hz, 1 H), 3,44 (d, J = 13,72 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 6,90 -7,06 (m, 3 H), 7,07 -7,16 (m, 2 H), 7,21 -7,35 (m, 3 H), 7,86 (s, 1 H).

Eiemplo 6 (13): 1-(3-fluorofeni1)-1,9-dihidroespiro[3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)-carboxilato de metilo

CCF: Rf 0,53 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,72 -1,00 (m, 2 H), 1,00 -1,14 (m, 1 H), 1,49 -1,69 (m, 1 H), 3,37 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 6,44 (s, 1 H), 6,88 -6,97 (m, 1 H), 6,97 -7,13 (m, 3 H), 7,14 -7,22 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,37 -7,50 (m, 1 H), 11,04 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (14): 2-acetil-1-(2,3-dihidro-1H-inden-54)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,70 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,73 -0,89 (m, 1 H), 1,01 -1,16 (m, 2 H), 1,52 -1,66 (m, 1 H), 1,90 -2,04 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 2,69 -2,91 (m, 4 H), 3,22 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,88 -6,95 (m, 1 H), 6,95 -7,09 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 11,01 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (15): 2-acetil-6-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: RI 0,55 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,74 -0,90 (m, 1 H), 1,03 -1,28 (m, 2 H), 1,52 -1,63 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 3,22 -3,34 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 6,83 -6,94 (m, 2 H), 6,94 -7,08 (m, 3 H), 7,09 -7,20 (m, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,78, 4,57 Hz, 1 H), 7,34 -7,46 (m, 1 H), 11,20 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (16): 2-acetil-1-(2,4-difluorofeniI)-6-fluoro-1,2,3 9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: RI 0,53 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,71 -0,89 (m, 1 H), 1,02 -1,25 (m, 2 H), 1,50 -1,65 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 3,20 -3,35 (m, 1 H), 3,60 (d, J = 15,00 Hz, 1 H), 6,79-7,07 (m, 4 H), 7,10 (s, 1 H), 7,20-7,34 (m, 2 H), 11,07 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (17): 2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,58 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,73 -0,92 (m, 1 H), 1,01 -1,30 (m, 2 H), 1,49 -1,66 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,24 -3,32 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,85-6,95 (m, 1 H), 6,95 -7,09 (m, 2 H), 7,13 -7,24 (m, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,87, 4,67 Hz, 1 H), 7,34 -7,49 (m, 1 H), 11,18 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (18): 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-7-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,72 -0,91 (m, 1 H), 0,98 -1,32 (m, 2 H), 1,45 -1,59 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,20 -3,36 (m, 1 H), 3,52 (d, J =14,64 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 6,57 (dd, J = 8,78, 2,20 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 10,06 Hz, 1 H), 7,01 -7,24 (m, 3 H), 7,33 -7,46 (m, 1 H), 10,88 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (19): 2-acetil-7-fluoro-143-fluorofenil)-1,2,3.9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4-1'-ciclopropanol

CCF: RI 0,52 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,74 -0,90 (m, 1 H), 1,00 -1,20 (m, 2 H), 1,51 -1,63 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,19 -3,39 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 15,55 Hz, 1 H), 6,73 -6,84 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,94 -7,02 (m, 1 H), 7,02 -7,20 (m, 3 H), 7,23 (dd, J = 8,97, 5,31 Hz, 1 H), 7,32 -7,48 (m, 1 H), 11,20 (s, 1 H),

Ejemplo 6 (20): 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: RI 0,63 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,56 -0,70(m, 1 H), 0,85-1,07(m, 2 H), 1,61 -175(m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,19(d, J = 14,64 Hz, 1 H), 3,53 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 6,48 (d, J = 7,50 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,05, 0,73 Hz, 1 H), 6,93 -7,03 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,09 -7,22 (m, 1 H), 7,34 -7,46 (m, 1 H), 11,15 (s, 1 H).

Ejemplo 6 (21): 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: RI 0,50 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,74 -0,87 (m, 1 H), 1,07 -1,18 (m, 2 H), 1,52 -1,68 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 3,29 (d, J = 14,65 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 14,65 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,90 -6,96 (m, 1 H), 6,99 (dd, J = 10,34, 1,92 Hz, 1 H), 7,02 7,10 (m, 2 H), 7,10 -7,20 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 7,35-7,47 (m, 1 H), 11,09 (s, 1

H).

Ejemplo 7 (1) a eiemplo 7 (21)

Usando 1H-indo1-3-ilacetonitrilo o alternativamente un derivado de nitrilo correspondiente del mismo y un derivado de aldehido correspondiente en lugar de 1,3-benzodioxo1-5-carboaldehido, se realize) la operacion que tenia el mismo fin que el del ejemplo 1 ejemplo 2 ejemplo 3 ejemplo 5 para obtener el siguiente compuesto.

Ejemplo 7 (1): 1-(2,6-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida

CCF: RI 0,39 (hexano:acetato de etilo =2:1);

1H-RMN (DMSO-de): 60,72 -0,86 (m, 1 H), 0,91 -1,12 (m, 2 H), 1,56 -1,68 (m, 1 H), 2,18 (s, 6 H), 3,63 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,85 -6,93 (m, 1 H), 6,96 -7,15 (m, 6 H), 7,19 -7,28 (m, 2 H), 7,34-7,51 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 10,93 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (2): 1-(3,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespirof3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida

CCF: RI 0,60 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,68 -0,83 (m, 1 H), 0,98 -1,23 (m, 2 H), 1,50 -1,65 (m, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 3,44 (d, J = 14,82

Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 14,82 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,85 -6,99 (m, 3 H), 7,00 -7,15 (m, 3 H), 7,15 -7,29 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 11,13 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (3): 1-(2,4-difluorofeniI)-N-(3 5-dimetilfeniI)-1 9-dihidroespirorbeta-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida

CCF: Rf 0,53 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,63 -0,84 (m, 1 H), 0,91 -1,15 (m, 2 H), 1,45 -1,68 (m, 1 H), 2,19 (s, 6 H), 3,44 (d, J = 15,00 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 15,00 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,84 -6,97 (m, 2 H), 6,97 -7,12 (m, 5 H), 7,23 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,26 -7,37 (m, 2 H), 8,57 (s, 1 H), 11,00 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (4): 1-(2,3-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida

CCF: Rf 0,59 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,68 -0,83 (m, 1 H), 0,94 -1,17 (m, 2 H), 1,49 -1,66 (m, 1 H), 2,19 (s, 6 H), 3,48 (d, J = 15,01 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 15,01 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,74 (t, J = 6,86 Hz, 1 H), 6,86 -6,97 (m, 1 H), 6,98 -7,20 (m, 5 H), 7,24 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,34 -7,50 (m, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 11,00 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (5): 1-(2,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni0-1,9-dihidroespiro[3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida

CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 3:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,70 -0,84 (m, 1 H), 0,95 -1,17 (m, 2 H), 1,53 -1,66 (m, 1 H), 2,19 (s, 6 H), 3,49 (d, J = 15,01 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 15,01 Hz, 1 H), 6,53 -6,64 (m, 2 H), 6,88 -6,98 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,02 -7,14 (m, 3 H), 7,18-7,40 (m, 4 H), 8,59 (s, 1 H), 11,01 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (6): 1-(3,4-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1-9-dihidroespiroff3-carbolin-4-1'-cilopropanol-2(3H)

carboxamida

CCF: Rf 0,47 (hexano:acetato de etilo = 3:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,69 -0,83 (m, 1 H), 1,00 -1,21 (m, 2 H), 1,53 -1,65 (m, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 3,41 (d, J = 14,82 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 14,82 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,88 -6,97 (m, 1 H), 7,00 -7,14 (m, 4 H), 7,17 -7,28 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,36 -7,49 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 11,10 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (7): 6-cloro-N-(3,5-dimetilfeni0-1-(3-fluorofeni1)-1,9-dihidroespirof(3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida

CCF: Rf 0,40 (hexano:acetato de etilo = 3:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,69 -0,88 (m, 1 H), 0,99 -1,29 (m, 2 H), 1,49 -1,63 (m, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 3,41 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,96 -7,03 (m, 1 H), 7,03 -7,12 (m, 4 H), 7,12 -7,21 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,37 -7,49 (m, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (8): N-(3,5-dimetilfeni1)-1-(3-fluorofenil)-6-metoxi-1,9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida

CCF: Rf 0,24 (hexano:acetato de etilo = 3:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,67 -0,78 (m, 1 H), 1,05 -1,17 (m, 2 H), 1,53 -1,67 (m, 1 H), 2,21 (s, 6 H), 3,40 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 6,61 (s, 1 H), 6,67 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,69 -6,77 (m, 2 H), 6,96

-7,04 (m, 1 H), 7,06 -7,19 (m, 4 H), 7,21 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,35 -7,49 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 10,95 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (9): 1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-0-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiropcarbolin-4,1'-ciclopropano1-2(3H)carboxamida

CCF: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo = 3:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,68 -0,79 (m, 1 H), 1,00 -1,16 (m, 2 H), 1,52 1,65 (m, 1 H), 1,91 -2,05 (m, 2 H), 2,20 (s, 6 H), 2,75 -2,86 (m, 4 H), 3,45 (d, J= 14,45 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,87 6,95 (m, 1 H), 6,97 -7,06 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 7,16 -7,31 (m, 3 H), 8,41 (s, 1 H), 11,02 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (10): 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,21 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 0,65 -0,87 (m, 1 H), 0,96 -1,20 (m, 2 H), 1,50 -1,68 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,18 -3,29 (m, 1 H), 3,50 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 6,66 (s, 1 H), 6,79 -6,90 (m, 2 H), 6,91 -6,99 (m, 1 H), 7,00 -7,09 (m, 1 H), 7,08 -7,22 (m, 1 H), 7,31 -7,48 (m, 1 H), 10,76 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (11): 2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof R-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,21 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,65 -0,93 (m, 1 H), 0,98 -1,27 (m, 2 H), 1,50 -1,64 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 3,25 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 14,45 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 6,66 (s, 1 H), 6,75 -7,10 (m, 4 H), 7,18 -7,31 (m, 1 H), 10,62 (s, 1 H).

Eiemplo 7 (12): 2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,56 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,75 -0,89 (m, 1 H), 1,13 (m, 2 H), 1,51 -1,63 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 3,19 -3,37 (m, 1 H), 3,59 (d, J = 14,82 Hz, 1 H), 6,71 -6,83 (m, 1 H), 6,89 -7,15 (m, 4 H), 7,17 -7,35 (m, 2 H), 11,06 (s, 1 H).

Eiemplo 7 (13): 2-acetil-1-(3,4-difluorofeniI)-7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,56 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,75 -0,90 (m, 1 H), 1,00 -1,20 (m, 2 H), 1,50 -1,65 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,22 -3,38 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 6,72 -6,87 (m, 2 H), 6,98 -7,06 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 10,06, 2,38 Hz, 1 H), 7,15 7,29 (m, 2 H), 7,34 -7,49 (m, 1 H), 11,17 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (14):2-acetil-5-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiron3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,58 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

'H-RMN (DMSO-d6): 60,71 -0,84 (m, 1 H), 0,84 -0,96 (m, 1 H), 1,07 -1,19 (m, 1 H), 1,34 -1,46 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 3,25 -3,36 (m, 1 H), 3,56 (dd, J = 14,73, 1,19 Hz, 1 H), 6,67 -6,80 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,95 -7,10 (m, 3 H), 7,11 -7,23 (m, 2 H), 7,35 -7,49 (m, 1 H), 11,50 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (15): 2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,58 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,72 -0,85 (m, 1 H), 0,86 -0,98 (m, 1 H), 1,05 -1,17 (m, 1 H), 1,32 -1,45 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 3,24 -3,38 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 15,00 Hz, 1 H), 6,67 -6,79 (m, 1 H), 6,91 -7,09 (m, 3 H), 7,09 -7,19 (m, 2 H), 7,24 -7,36 (m, 1 H), 11,38 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (16): 2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroft3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,58 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,71 -0,84 (m, 1 H), 0,84 -0,97 (m, 1 H), 1,06 -1,19 (m, 1 H), 1,34 -1,48 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 3,22 -3,36 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 6,67 -6,80 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,00 -7,11 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,18 -7,28 (m, 1 H), 7,36 -7,51 (m, 1 H), 11,47 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (17): 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,70 -0,85 (m, 1 H), 1,00 -1,16 (m, 2 H), 1,47 -1,61 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 3,20 -3,36 (m, 1 H), 3,50 (d, J = 14,46 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 6,63 (dd, J = 6,68, 1,74 Hz, 1 H), 6,76 -6,90 (m, 3 H), 6,93 (d, J = 10,06 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,07 -7,19 (m, 1 H), 7,31-7,43 (m, 1 H), 11,14 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (18): 2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,45 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,72 -0,86 (m, 1 H), 1,00 -1,19 (m, 2 H), 1,48 -1,62 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 3,17 -3,37 (m, 1 H), 3,53 (d, J = 14,82 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 6,62 (dd, J = 6,95, 1,46 Hz, 1 H), 6,76 -6,92 (m, 3 H), 6,93 -7,04 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,18 -7,30 (m, 1 H), 11,02 (s, 1 H).

Ejemplo 7 (19): 2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,45 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d5): 60,72 -0,85 (m, 1 H), 1,00 -1,15 (m, 2 H), 1,48 -1,63 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,18 3,36 (m, 1 H), 3,50 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 6,63 (dd, J = 6,77, 1,83 Hz, 1 H), 6,78 -6,91 (m, 3 H), 6,93-7,03 (m, 1 H), 7,08 -7,20 (m, 1 H), 7,31-7,46 (m, 1 H), 11,12 (s, 1 H).

Eiemplo 7 (20): 2-acetil-1-(3-fluorofeniI)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

5 CCF: Rf 0,68 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,68 -0,81 (m, 1 H), 1,01 -1,19 (m, 2 H), 1,51 -1,64 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,17-3,37 (m, 1 H), 3,43 -3,54 (m, 1 H),3,71 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,25 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 10,06 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,07 -7,18 (m, 1 H), 7,31- 7,44 (m, 1 H), 10,97 (s, 1 H).

Eiemplo 7 (21): 2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirofl3-carbolin-4,1'-cilopropanol

CCF: Rf 0,61 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 30,68 -0,82 (m, 1 H), 0,99 -1,17 (m, 2 H), 1,50 -1,64 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,25 (d, J = 15,00 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 15,00 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,25 (d, J = 2,01 1 Hz, 1 H), 6,32 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,94 -7,03 (m, 1 H), 7,08 -7,20 (m, 1 H), 7,33 -7,46 (m, 1 H), 10,97 (s, 1 H).

Ejemplo 8: 3-metoxi-N-f2-(1H-Dirrolof2,3-blpiridin-3-inetillbenzamida

15 Auna disolucion mixta de [2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]amina (580 mg) y acid° 3-metoxibenzoico (658 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml), se le anadieron 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (588 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (826 mg), seguido por agitacion a temperatura ambiente hasta que desaparecieron los materiales. A la mezcla de reacciOn se le anadieron secuencialmente agua helada y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo.

SelavO la fase organica con solucion sauna saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr6. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo:hexano = 2:8) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (612 mg).

CCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etilo = 1:4);

1H-RMN (CDCI3): 6 3,09 (t, J = 6,77 Hz, 2 H), 3,71 -3,87 (m, 5 H), 6,20 (s, 1 H), 6,98 -7,04 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 25 7,87, 4,76 Hz, 1 H), 7,12 -7,17 (m, 1 H), 7,17 -7,21 (m, 1 H), 7,24 -7,32 (m, 2 H), 7,97 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H), 8,98 (s, 1 H).

Ejemplo 9: 8-(3-metoxifeni1)-6,9-dihidro-5H-pirido[4',3':4,51pirrolof2,3-blpiridina

A una suspension en acetonitrilo anhidro (8,2 ml) del compuesto (605 mg) preparado en el ejemplo 8, se le afiadio N,N-dietilanilina (3 seguido por agitaci6n a 85°C hasta que se disolvieron los materiales. Entonces se ariadi6 oxicloruro de fOsforo (1,57 g), seguido por agitaci6n a de 75 a 85°C durante la noche. Se enfrio al aire la mezcla de reacciOn hasta temperatura ambiente, y entonces se separaron por destilacion el disolvente y el oxicloruro de f6sforo en exceso. Al residuo, se le anadieron secuencialmente acetonitrilo, acetato de etilo y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por separacion. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo.

Se lav6 la fase organica combinada con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y entonces 35 seconcentro. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 33:67) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (260 mg).

CCF: Rf 0,24 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (CDCI3): 8 2,91 -2,99 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,02 -4,11 (m, 2 H), 6,97 -7,04 (m, 1 H), 7,05 -7,13 (m, 1 H), 7,34 -7,42 (m, 3 H), 7,61 -7,69 (m, 1 H), 7,94 (dd, J = 7,87, 1,10 Hz, 1 H), 10,84 (s, 1 H).

Ejemplo 10: 8-(3-metoxifeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridof4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina

A una suspension en metanol (5 ml) del compuesto (250 mg) preparado en el ejemplo 9, se le afiadio borohidruro de sodio (102 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitaciOn hasta que desaparecieron los materiales. Se concentro la mezcla de reacciOn. Al residuo, se le ariadieron acetato de etilo y una disoluciOn acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por separacion. Se lava la fase organica con solucian salina saturada, se

45 seco sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentro. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:4 acetato de etilo:metanol = 8:2) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (210 mg).

CCF: Rf 0,19 (diclorometano:metanol = 19:1);

1H-RMN (CDCI3): 62,69 -2,83 (m, 1 H), 2,83 -2,97 (m, 1 H), 3,09 -3,22 (m, 1 H), 3,35 -3,47 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 5,19(s, 1 H), 6,83 -6,95 (m, 3 H), 6,99 (dd, J = 7,78, 4,76 Hz, 1 H), 7,24 -7,32 (m, 1 H), 7,80 (dd, J = 7,78, 1,28 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 4,76, 1,28 Hz, 1 H), 8,99 (s, 1 H).

Ejemplo 11:N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-metoxifeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoE4',K4,51pirrolo12.3-b]piridin-7carboxamida

CH3

Bajo una atmOsfera de argon, a una disolucion en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) del compuesto (95 mg) preparado

5 enel ejemplo 10, se le anadio 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno (401.11), seguido por agitaciOn a temperatura ambiente hasta que desaparecieron los materiales. Se concentr6 la mezcla de reaccion y se lavo el residuo resultante con terc-butil metil eter y entonces se recogio mediante filtracion para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (126 mg).

CCF: Rf 0,25 (cloruro de metileno:metanol = 19:1);

10 1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,20 (s, 6 H), 2,66 -2,98 (m, 2 H), 3,03 -3,23 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,26 (dd, J = 14,18, 4,30 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,76 -6,83 (m, 2 H), 6,84 -6,91 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 7,87, 4,76 Hz, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 7,26 (t, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 7,78, 1,19 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,76, 1,65 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 11,52 (s, 1 H).

Eiemplo 12: 7-acetil-8-(3-metoxifeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina

15

A una disoluciOn en piridina (3 ml) del compuesto (105 mg) preparado en el ejemplo 10, se le afiadio anhidrido acetic° (39 A, seguido por agitacion a temperatura ambiente hasta que desaparecieron los materiales. Se concentro la mezcla de reacci6n. Se disolvie) el residuo resultante en acetato de etilo, se lave) sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y soluciOn salina saturada, se sec6 sobre sulfato de 20 sodio anhidro y entonces se concentro. Se lave) el residuo con terc-butil metil eter y entonces se recogio mediante filtracion para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (126 mg).

CCF: Rf 0,20 (cloruro de metileno:metanol = 19:1);

1H-RMN (CDCI3): 8 2,21 (s, 3 H), 2,75 -3,03 (m, 1 H), 3,40 -3,56 (m, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 3,92 (dd, J = 14,27, 4,39 Hz, 1 H), 6,81 -6,89 (m, 1 H), 6,89 -6,97 (m, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,78, 4,85 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,22 (t, J = 7,87 Hz, 25 1H), 7,80 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H), 9,96 (s, 1 H).

Ejemplo 13 (1) a ejemplo 13 (10)

Usando un derivado de acido carboxilico correspondiente en lugar de acid° 3-metoxibenzoico y 1-isocianato-3,5dimetilbenceno o alternativamente un derivado de isocianato correspondiente, se realize) la operaci6n que tenia el mismo fin que el del ejemplo 8 ejemplo 9 -> ejemplo 10 -> ejemplo 11 para obtener el siguiente compuesto.

30 Eiemplo 13 (1): N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(2-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido(4',3%4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,74 (acetato de etilo);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,19 (s, 6 H), 2,67 -2,94 (m, 2 H), 3,05 -3,24 (m, 1 H), 4,25 (dd, J = 14,45, 4,57 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,78 -6,90 (m, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,01 -7,17 (m, 4 H), 7,18 -7,31 (m, 1 H), 7,32 -7,44 (m, 1 H), 7,88 35 (dd, J = 7,78, 1,19 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,76, 1,65 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 11,42 (s, 1 H).

Ejemplo 13 (2): 8-(3-fluorofeni1)-N42-(trifluorometipfenill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-blpiridin-7

carboxamida

CCF: Rf 0,55 (cloruro de metileno:metanol = 19:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,73 -3,00 (m, 2 H), 3,07 -3,23 (m, 1 H), 4,24 (dd, J = 14,18, 3,93 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,98-7,11 (m, 3 H), 7,11 -7,22 (m, 1 H), 7,33 -7,51 (m, 3 H), 7,58 -7,77 (m, 2 H), 7,92 (dd, J = 7,78, 1,46 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 11,55 (s, 1 H).

Eiemplo 13 (3): 8-(3-fluorofeni1)-N-(3-metoxifeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,22 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,73 -2,97 (m, 2 H), 3,07 -3,22 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,30 (dd, J = 14,27, 4,94 Hz, 1 H), 6,50 -6,59 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,98 -7,22 (m, 7 H), 7,34 -7,47 (m, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,68, 1,65 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,76, 1,65 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 11,55 (s, 1 H).

Ejemplo 13 (4): N-(3-clorofeni1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,51 (hexano:acetato de etilo =1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 2,74 -2,98 (m, 2 H), 3,08 -3,22 (m, 1 H), 4,29 (dd, J = 14,27, 4,03 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,96 -7,21 (m, 5 H), 7,27 (t, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,36 -7,49 (m, 2 H), 7,67 (t, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 11,56 (s,1 H).

Ejemplo 13 (5):8-(1,3-benzodioxo1-5-i1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,70 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,20 (s, 6 H), 2,62 -2,98 (m, 2 H), 3,04 -3,25 (m, 1 H), 4,13 -4,34 (m, 1 H), 5,98 (d, J = 0,73 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 0,73 Hz, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 6,63 (dd, J = 8,05, 1,65 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 7,78, 4,76 Hz, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 7,88 (dd, J = 7,78, 1,65 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=4,76, 1,65 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 11,48 (s, 1 H).

Eiemplo 13 (6): 8-(3,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolof2,3-blpiridin-7carboxamida

CCF; Rf 0,79 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,21 (s, 6 H), 2,68 -2,95 (m, 2 H), 3,09 3,24 (m, 1 H), 4,24 -4,35 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,87 -7,00 (m, 2 H), 7,06 (dd, J = 7,78, 4,76 Hz, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 7,16 -7,28 (m, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,78, 1,46 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 11,57 (s, 1 H).

Ejemplo 13 (7): 8-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-i1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H

piridoF4',3':4,51pirrolo[2.3-b]piridin-7-carboxamida

CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 2,20 (s, 6 H), 2,68 -2,97 (m, 2 H), 3,08 -3,23 (m, 1 H), 4,26 (dd, J = 14,36, 4,67 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 7,01 -7,09 (m, 2 H), 7,11 (s, 2 H), 7,26 (d, J = 1,46 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,78, 1,55 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 4,67, 1,55 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 11,48 (s, 1 H).

Ejemplo 13 (8): N-(adamantan-1-0-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5jpirrolo[2,3-blpiridin-7

carboxamida

CCF: Rf 0,57 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 1,60 (s, 6 H), 1,95 (s, 6 H), 1,99 (s, 3 H), 2,59 -2,86 (m, 2 H), 2,89 -3,04 (m, 1 H), 4,07 (dd, J = 13,91, 4,03 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,93 -7,01 (m, 1 H), 7,00 -7,07 (m, 2 H), 7,07 -7,17 (m, 1 H), 7,29 -7,45 (m, 1 H), 7,86 (dd, J = 7,68, 1,56 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,67, 1,56 Hz, 1 H), 11,49 (s, 1 H).

Eiemplo 13 (9): 8-(2,3-dihidro-1H-inden-54)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirroloF2,3b]piridin-7-carboxamida

CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 1,90 -2,04 (m, 2 H), 2,20 (s, 6 H), 2,69 -2,89 (m, 6 H), 3,06 -3,21 (m, 1 H), 4,23 (dd, J =

13,81, 4,85 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,98 (dd, J = 7,87, 1,19 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 7,68, 4,76 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 7,18 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J =7,68, 1,56 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,76, 1,56 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 11,47 (s, 1 H).

Ejemplo 13 (10): N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolof2,3-blpiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,15 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 3 2,21 (s, 6 H), 2,69 -2,96 (m, 2 H), 3,06 -3,20 (m, 1 H), 4,28 (dd, J = 14,01, 4,30 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,99 -7,20 (m, 6 H), 7,36 -7,46 (m, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,51, 1,46 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,67, 1,56 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 11,55 (s, 1 H).

Ejemplo 14 (1) a ejemplo 14 (5)

Usando un derivado de acid° carboxilico correspondiente en lugar de acid° 3-metoxibenzoico, se realizo la operaciOn que tenia el mismo fin que el del ejemplo 8 ejemplo 9 -> ejemplo 10 ejemplo 12 para obtener el siguiente compuesto.

Ejemplo 14 (1): 7-acetil-8-(2-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridor4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina

CCF: Rf 0,64 (acetato de etilo);

1H-RMN (DMSO-d6). 8 2,16 (s, 3 H), 2,75 -3,00 (m, 2 H), 3,29 (s, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 6,80 -7,07 (m, 3 H), 7,07 -7,14 (m, 1 H), 7,14 -7,24 (m, 1 H), 7,30 -7,43 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 7,78, 1,65 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,76, 1,65 Hz, 1 H), 11,05 (s, 1 H).

Ejemplo 14 (2): 7-acetil-8-(1,8-benzodioxol-5-11)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridof4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina

CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,13 (s, 3 H), 2,68 -2,97 (m, 2 H), 3,10 -3,26 (m, 1 H), 3,87 -3,99 (m, 1 H), 5,98 (d, J = 0,91 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 0,91 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 7,87, 1,37 Hz, 1 H), 6,71 -6,77 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 7,87, 4,76 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 7,87, 1,10 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H), 11,45 (s, 1 H).

Ejemplo 14 (3): 7-acetil-8-(3,5-difluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,51pirroloF2,3-blpiridina

CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,17 (s, 3 H), 2,75 -2,92 (m, 2 H), 3,14 -3,30 (m, 1 H), 3,96 -4,09 (m, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,83 -6,94 (m, 2 H), 7,06 (dd, J = 7,78, 4,67 Hz, 1 H), 7,15 -7,30 (m, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,78, 1,56 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 4,67, 1,56 Hz, 1 H), 11,52 (s, 1 H).

Eiemplo 14 (4): 7-acetil-8-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-11)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridor4',3'4,51pirrolof2,3-blpiridina

CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,15 (s, 3 H), 2,73 -2,97 (m, 2 H), 3,22 -3,40 (m, 1 H), 3,91 -4,06 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,98 -7,10 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 1,46 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,78, 1,55 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 4,67, 1,55 Hz, 1 H), 11,45 (s, 1 H).

Ejemplo 14 (5): 7-acetil-8-(2,3-dihidro-1H-inden-5-11)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,51pirroloj2,3-blpiridina

CCF: Rf 0,50 (acetato de etilo);

1H-RMN (DMSO-d6). 8 1,88 -2,04 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,71 -2,91 (m, 6 H), 3,16 -3,27 (m, 1 H), 3,87 -3,98 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,00 -7,08 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 7,69, 1,46 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H), 11,44(s, 1 H).

Ejemplo 15: N-(3,5-dimetilfeni1)-8'43-fluorofenil)-1',8'-dihidroespirorciclopropano-1,5'-pirido14',3':4,51pirrolo[2,3b]piridinal-7'(6'H)-carboxamida

Usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilacetonitrilo en lugar de 1H-indo1-3-ilacetonitrilo y acid° 3-fluorobenzoico en lugar de acido 3-metoxibenzoico, se realizo la operacion que tenia el mismo fin que el del ejemplo 1 -> ejemplo 2 -> ejemplo 8 ejemplo 9 ejemplo 10 ejemplo 5 para obtener un compuesto que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (CDC13): 60,82 -0,95 (m, 1 H), 1,05 -1,16 (m, 1 H), 1,25 -1,39 (m, 1 H), 1,48 -1,71 (m, 1 H), 2,28 (s, 6 H),

3,11 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,92 -7,08 (m, 4 H),

7,11 -7,20 (m, 1 H), 7,22 -7,28 (m, 1 H), 7,28 -7,37 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,05, 1,46 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 4,76,

1,46 Hz, 1 H), 9,98 (s, 1 H).

Ejemplo 16: 7'-acetil-8'-(3-fluorofenil)-1',6',7',8'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridinal

5 Usando 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilacetonitrilo en lugar de 1H-indo1-3-ilacetonitrilo y acido 3-fluorobenzoico en lugar de acid° 3-metoxibenzoico, se realize) la operaciOn que tenia el nnismo fin que el del ejemplo 1 -o ejemplo 2 ejemplo 8 -0 ejemplo 9 ejemplo 10 -o ejemplo 4 para obtener un compuesto que tiene las siguientes propiedades.

CCF: Rf 0,42 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (CDC13): 60,79 -0,92 (m, 1 H), 0,98 -1,10 (m, 1 H), 1,18 -1,31 (m, 1 H), 1,51 -1,72 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 10 3,08 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 6,91 -7,05 (m, 2 H), 7,08 -7,18 (m, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 7,24 7,37 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,87, 1,28 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 10,43 (s, 1 H).

Ejemplo 17: 1-(1-metil-1H-indo1-3-11) ciclopropanocarbonitrilo

Se disolvio 1-(1H-indo1-3-11)ciclopropanocarbonitrilo (183 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se ariadio hidruro de sodio (al 60% en aceite, 45 mg) con enfriamiento con hielo, seguido por agitaciOn durante 5 minutos. A la disolucion

15 dereacciOn, se le anadio yoduro de metilo (0,07 ml), seguido por agitaciOn a temperatura ambiente durante una hora. A la disoluciOn de reaccion, se le afiadio agua, seguido por extracci6n con acetato de etilo. Se lave) la fase organica con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentrO. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (sistema de purificacion por separacion en paralelo) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (196 mg).

20 CCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etilo = 4:1);

1H-RMN (CDC13): 6 1,30 -1,39 (m, 2 H), 1,57 -1,70 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 6,98 (s, 1 H), 7,15 -7,23 (m, 1 H), 7,24 7,37 (m, 2 H), 7,74 -7,85 (m, 1 H).

Ejemplo 18 (1) a eiemplo 18 (2)

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 11 en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 1, 3

25 fluorobenzaldehido en lugar de 1,3-benzodioxo1-5-carboaldehido, y anhidrido acetic° o alternativamente carbonatocloruro de metilo, se realiz6 la operaci6n que tenia el mismo fin que el del ejemplo 2 -o ejemplo 3 ejemplo 4 para obtener el siguiente compuesto.

Ejemplo 18 (1): 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-9-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropandl

CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

30 1H-RMN (DMSO-d6): 60,75 -0,92 (m, 1 H), 1,03 -1,22 (m, 2 H), 1,53 -1,77 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,21 -3,32 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,52 (d, J = 14,27 Hz, 1 H), 6,90 -7,09 (m, 4 H), 7,09 -7,25 (m, 2 H), 7,25 -7,34 (m, 1 H), 7,35 7,50 (m, 2 H).

Ejemplo 18 (2): 1-(3-fluorofeni1)-9-metil-1 ,9-dihidroespiro113-carbolin-4,1-ciclopropano]-2(3H)-carboxilato de metilo

CCF: Rf 0,60 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

35 1H-RMN (DMSO-d6): 60,77 -1,01 (m, 2 H), 1,01 -1,14 (m, 1 H), 1,60 -1,71 (m, 1 H), 3,32 -3,42 (m, 5 H), 3,67 (s, 3 H), 6,59 (s, 1 H), 6,94 -7,07 (m, 3 H), 7,09 -7,16 (m, 1 H), 7,16 -7,25 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,37 7,48 (m, 2 H).

Ejemplo 19: 8-(3-fluorofeni1)-9-metil-6,9-dihidro-5H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-blpiridina (compuesto A) y 8-(3fluorofeni1)-1-metil-5,6-dihidro-1H-piridor4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina (compuesto B)

Compuesto A Compuesto B

Se disolvio 8-(3-fluorofeniI)-5,6-dihidro-1H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (209 mg) en N,N-dimetilformamida (8 ml) y se ariadio hidruro de sodio (al 60% en aceite, 42 mg) con enfriamiento con hielo, seguido por agitacion durante cinco minutos. A la disolucion de reacciOn, se le anadi6 yoduro de metilo (0,06 ml), seguido por agitaciOn a 0°C durante 30 minutos. A la disolucion de reacci6n, se le anadio agua, seguido por extracciOn con acetato de etilo. Selavo la fase organica con solucion sauna saturada, se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentro. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 3:2 cloruro de metileno:metanol = 85:15) para obtener el compuesto del titulo A (173 mg) y el compuesto del titulo B

(45 mg), teniendo cada uno las siguientes propiedades fisicas.

Compuesto A:

CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (CDCI3): 8 2,84 -2,96 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,91 -4,04 (m, 2 H), 7,09 -7,23 (m, 2 H), 7,29 -7,39 (m, 2 H), 7,39 -7,49 (m, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,87, 1,55 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 4,67, 1,55 Hz, 1 H).

Compuesto B:

CCF: Rf 0,29 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (CDCI3): 5 2,92 -3,06 (m, 2 H), 3,97 -4,16 (m, 2 H), 4,34 (s, 3 H), 6,91 (dd, J = 7,59, 6,00 Hz, 1 H), 7,05 7,19 (m, 1 H), 7,32 -7,48 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 6,04 Hz, 1 H), 8,02 -8,21 (m, 3H).

Ejemplo 20 (1) a ejemplo 20 (2)

Usando el compuesto A o el compuesto B preparado en el ejemplo 19 en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 9, se realiz6 la operaci6n que tenia el mismo fin que el del ejemplo 10 ejemplo 11 para obtener el siguiente compuesto.

Ejemplo 20 (1): N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni1)-9-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido(4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,34 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,21 (s, 6 H), 2,75 -2,97 (m, 2 H), 3,00 -3,20 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 4,13 -4,40 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,96 -7,26 (m, 6 H), 7,32 -7,49 (m, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,68, 1,46 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H).

Ejemplo 20 (2): N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4,51pirrolo12.3-blpiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,41 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,20 (s, 6 H), 2,73 -2,84 (m, 1 H), 2,85 -3,01 (m, 1 H), 3,02 -3,18 (m, 1 H), 4,18 (s, 3 H), 4,29 -4,48 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,91 (dd, J = 7,32, 6,04 Hz, 1 H), 7,01 -7,12 (m, 1 H), 7,13 (s, 2 H), 7,17 -7,29 (m, 2 H), 7,29 -7,43 (m, 1 H), 8,02 (d, J = 6,04 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H).

Elemplo 21: 7-acetil-8-(3-fluorofeni1)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina

Usando el compuesto A preparado en el ejemplo 19 en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 9, se realizo la operacion que tenla el mismo fin que el del ejemplo 10 ejemplo 12 para obtener el siguiente compuesto que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,15 (s, 3 H), 2,69 -2,99 (m, 2 H), 3,15 -3,30 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,88 -4,10 (m, 1 H), 6,92 -7,29 (m, 5 H), 7,33 -7,49 (m, 1 H), 7,89 -8,01 (m, 1 H), 8,24 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H).

Ejemplo 22: N-(4.6-dimetilpiridin-24)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridog',3':4,51pirrolo12.3-blpiridin-7carboxamida

A una disoluciOn en tetrahidrofurano (1 ml) de cloroformiato de fenilo (157 mg), se le afiadieron una disolucion en tetrahidrofurano (1 ml) disolucion de 6-amino-2,4-lutidina (122 mg) y trietilamina (0,14 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitacion durante una hora. Se anadio la mezcla resultante a una disolucion en tetrahidrofurano (0,5 ml) de8-(3-fluorofeni1)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-bipiridina (preparada realizando la operacion que tenia el mismo fin que el del ejemplo 8 -> ejemplo 9 -> ejemplo 10 usando acid° 3-fluorobenzoico en lugar de acid° 3-metoxibenzoico) (60 mg) y trietilamina (31 0), seguido por agitacion a 70°C durante 2 horas. A la mezcla de reacci6n, se le anadio una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extracci6n con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y

soluciOn sauna saturada, se sec() sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr6. Se purifice) el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (sistema de purificacion por separacion en paralelo) y se recristalizO en un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (38,7 mg).

CCF: Rf 0,40 (acetato de etilo:hexano = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,22 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,68 -2,81 (m, 1 H), 2,82 -3,00 (m, 1 H), 3,06 -3,22 (m, 1 H), 4,37 (dd, J = 14,00, 4,50 Hz, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 7,00 -7,22 (m, 4 H), 7,36 -7,45 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 4,50, 1,50 Hz, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 11,53 (s, 1 H).

Eiemplo 22 (1): N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-i1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido(4',3':4,51oirrolo12,3bloiridin-7-carboxamida

Usando (2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-11)amina en lugar de 6-amino-2,4-lutidina, se realizO la operaciOn que tenia el mismo fin que el del ejemplo 22 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,66 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,69 -3,00 (m, 2 H), 3,03 -3,25 (m, 1 H), 4,28 (dd, J = 14,18, 4,48 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,99 -7,24 (m, 5 H), 7,29 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,35 -7,47 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,96, 1,56 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,67, 1,56 Hz, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 11,55 (s, 1 H).

Ejemolo 23: 3-fluoro-N-(2[2-(trimetilsili1)-1 H-pirrolo13,2-cloiridin-3-illetil}benzamida

Se irradio una suspension de 3-yodo-4-piridinamina (594 mg), 3-fluoro-N[4-(trimetilsili1)-3-butinil]benzamida (710 mg), acetato de paladio (61 mg), trifenilfosfina (142 mg), acetato de sodio (443 mg) y cloruro de litio (115 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y acetonitrilo (3 ml) con microondas (100W) durante 30 minutos, se veto en agua y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la fase organica sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y soluciOn sauna saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y

entonces se concentrO. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (sistema de purificacion por separacion en paralelo) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (404,8 mg).

CCF: Rf 0,51 (metanol:diclorometano= 1:4);

1H-RMN (CDCI3): 6 0,41 (s, 9 H), 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,67 -3,84 (m, 2 H), 6,85 -6,98 (m, 1 H), 7,06 -7,20 (m, 1 H), 7,27 -7,39 (m, 2 H), 7,43 -7,55 (m, 2 H), 8,20 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H).

Ejemplo 24: 3-fluoro-N42-(1 H-pirrolor3,2-cloiridin-3-11)etillbenzamida

Auna disoluciOn en diclorometano (10 ml) del compuesto (400 mg) preparado en el ejemplo 23, se le ariadie) cloruro de aluminio (1,51 g) con enfriamiento con hielo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se vertio la mezcla de reacciOn en una disolucion acuosa saturada fria de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con un disolvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano. Se lavo la fase organica sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion salina saturada, se sec6 sobre sulfato de

sodio anhidro y entonces se concentr6. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (sistema de purificaci6n pot separaci6n en paralelo) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (137,9 mg).

CCF: Rf 0,36 (metanol:diclorometano = 1:4);

1H-RMN (CD30D): 8 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,19 -7,31 (m, 2 H), 7,39 (dd, J = 6,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,41 -7,52 (m, 2 H), 7,54 -7,62 (m, 1 H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,0 Hz, 1 H).

Ejernolo 25:N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof3',4':4,51pirrolof2,3-clpiridin-7

carboxamida

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 24 en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 8, se realize) la operaci6n que tenia el mismo fin que el del ejemplo 9 -> ejemplo 10 -› ejemplo 11 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,28 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (CDCI3): 8 2,28 (s, 6 H), 2,81 -2,93 (m, 1 H), 2,94 -3,10 (m, 1 H), 3,31 -3,49 (m, 1 H), 3,94 (dd, J = 14,36, 5,03 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,93 -7,04 (m, 4 H), 7,08 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,15 -7,20 (m, 1 H), 7,21 7,31 (m, 1 H), 8,22 (dd, J = 5,67, 1,10 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H).

Ejemplo 26: 7-acetil-6-(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3',4':4,51oirrolor2,3-cloiridina

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 24 en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 8, se realize) la operacion que tenia el mismo fin que el del ejemplo 9 -> ejemplo 10 --+ ejemplo 12 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,20 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (CDCI3): 8 2,23 (s, 3 H), 2,93 -3,07 (m, 2 H), 3,35 -3,51 (m, 1 H), 3,88 -4,01 (m, 1 H), 6,93 -7,12 (m, 4 H), 7,18 -7,41 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 5,49 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H).

Ejemplo 27: (+)-2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3.9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-cicloPropanol y (-)-2-acetil-1-(3fluorofenil)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Se resolvio opticamente el compuesto preparado en el ejemplo 6 (21) usando HPLC (columna usada: CHIRALPAK AD fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.; disolvente de desarrollo: 2-propanol:hexano = 1:1) para obtener el isomer() (-) y el isomero (+), teniendo cada uno las siguientes propiedades fisicas.

IsOmero (-):

Tiempo de retencion de HPLC (min.) = 10,0;

[a]o = -138,9 (Me0H, c = 0,21).

Isomer() (+): Tiempo de retencion de HPLC (min.) = 12,9;

[c]o = +144,1 (Me0H, c = 0,26).

Ejemplo 27 (1): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo12.3-blpiridin-7carboxamida y

(-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6.8,9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 13 (10) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 6 (21), se realize) la operaciOn que tenia el mismo fin que el del ejemplo 27 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

IsOmer° (-):

[alp = -205,2 (Me0H, c = 0,355).

IsOmero (+):

[alp = +206,5 (Me0H, c =0,206).

Eiemplo 28: (-)-2-etanotioil-1-(3-fluorofenil)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-earbolin-4,1'-ciclopropanol

Se suspendi6 el isomer° (-) (40 mg) preparado en el ejemplo 27 en tolueno (1,2 ml) y se anadio 2,4-bis(4metoxifeniI)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson, 49 mg), seguido por someter a reflujo

durante una hora. Se enfri6 al aire la disolucion de reacci6n y se filtro, y entonces se concentro el filtrado. Se purified) el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (29 mg).

CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etilo = 4:1);

1H-RMN (CDCI3): 60,75 -0,95 (m, 1 H), 1,00 -1,14 (m, 1 H), 1,34 -1,48 (m, 1 H), 1,69 -1,88 (m, 1 H), 2,76 (s, 3 H), 3,47 (dd, J = 14,00, 1,56 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J = 14,00, 1,56 Hz, 1 H), 6,97 -7,13 (m, 2 H), 7,15 -7,23 (m, 1 H), 7,24 7,43 (m, 5 H), 7,90 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H);

[a]r) = -379,3 (Me0H, c = 0,20). Ejemplo 28 (1): (+)-2-etanotioil-1-(3-fluorofeni1)-12.3.9-tetrahidroespirof(3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Usandoel isomer° (+) preparado en el ejemplo 27 en lugar del isemero (-) preparado en el ejemplo 27, se realize) la operaciOn que tenia el mismo fin que el del ejemplo 28 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,45 (hexano:acetato de etilo = 4:1);

1H-RMN (CDCI3): 8 0,74 -0,92 (m, 1 H), 0,99 -1,16 (m, 1 H), 1,34 -1,48 (m, 1 H), 1,70 -1,88 (m, 1 H), 2,76 (s, 3 H), 3,47 (dd, J = 14,00, 1,37 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J = 14,00, 1,37 Hz, 1 H), 6,96 -7,12 (m, 2 H), 7,14 -7,24 (m, 1 H), 7,24

7,44 (m, 5 H), 7,88 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H);

[(AD = +358,5 (Me0H, c = 0,22).

Ejemplo 29:N-(3,5-dimetilfeni1)-8'-(3-fluorofenil)-1'-metil-I,8'-dihidroespirofciclopropano-1,5'piridor4',3':4,51pirrolo(2,3-blpiridina]-7'(6'H)-carboxamida

5 Se suspendio el compuesto (188 mg) preparado en el ejemplo 15 en tolueno (8 ml) y se anadio p-toluenosulfonato de metilo (0,32 ml), seguido por someter a reflujo durante 2 horas. Tras enfriarse al aire la disolucion de reacci6n, se anadio una disolucion acuosa saturada de carbonato de sodio, seguido por extracciOn con acetato de etilo. Se lava la fase organica con solucion sauna saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr6. Se purified, el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:2 -) cloruro de

10 metileno:metanol = 85:15) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (122 mg).

CCF: Rf 0,37 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,71 -0,87 (m, 1 H), 0,88 -1,02 (m, 1 H), 1,06 -1,20 (m, 1 H), 1,37 -1,55 (m, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 3,40 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 14,64 Hz, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 6,59 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,84 (dd, J = 15 7,32, 6,04 Hz, 1 H), 7,00 -7,30 (m, 5 H), 7,32 -7,44 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 6,04 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H).

Ejemplo 29 (1) a ejemplo 29 (6)

Usando el isOmero (-) y el isOmero (+) preparado en el ejemplo 27 (1) asi como los compuestos preparados en los ejemplos 16, 11, 13 (1) 6 13 (7) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 15, se realize) la operacion que 20 tenia el mismo fin que el del ejemplo 29 para obtener el siguiente compuesto.

Ejemplo 29 (1): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3blpiridin-7-carboxamida

CCF: Rf 0,33 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 2,20 (s, 6 H), 2,69 -2,83 (m, 1 H), 2,85 -3,02 (m, 1 H), 3,02 -3,21 (m, 1 H), 4,18 (s, 3 H), 25 4,28-4,48 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,84 -6,98 (m, 1 H), 7,01 -7,29 (m, 5 H), 7,30 -7,42 (m, 1 H), 7,91 8,22 (m, 2 H), 8,58 (s, 1 H);

[o]o = + 126,9 (Me0H, c = 0,22).

Ejemplo 29 (2): (-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni11-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolo12,3blpiridin-7-carboxamida

30 CCF: Rf 0,46 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,20 (s, 6 H), 2,69 -2,85 (m, 1 H), 2,84 -3,02 (m, 1 H), 3,02 -3,20 (m, 1 H), 4,18 (s, 3 H),

4,26 -4,47 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,84 -7,00 (m, 1 H), 7,02 -7,30 (m, 5 H), 7,31 -7,44 (m, 1 H), 7,89

8,16 (m, 2 H), 8,58 (s, 1 H);

= -119,7 (Me0H, c = 0,20).

35 Ejemplo 29 (3):7'-acetil-8'-(3-fluorofenil)-1'-metil-1',6',7',8'-tetrahidroespirorciclopropano-1,5'pirido(4',3':4,51pirrolo12,3-b]piridinal

CCF: Rf 0,34 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (CDCI3): 6 1,60 -1,96 (m, 4 H), 2,02 -2,19 (m, 1 H), 2,23 -2,38 (m, 1 H), 2,42 -2,63 (m, 2 H), 3,56 -3,70 (m, 1 H), 3,71 -4,02 (m, 6 H), 6,77 (d, J = 8,97 Hz, 1 H), 7,72 -7,93 (m, 4 H), 8,06 (dd, J = 8,97, 2,20 Hz, 1 H), 8,24

40 (d, J = 2,20 Hz, 1 H).

Ejemplo 29 (4): N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-metoxifeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin7-carboxamida

CCF: Rf 0,30 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 5 2,19 (s, 6 H), 2,67 -2,83 (m, 1 H), 2,84 -3,00 (m, 1 H), 3,03 -3,22 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H),

45 4,16 (s, 3 H), 4,26 -4,45 (m, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,81 (dd, J = 7,96, 2,47 Hz, 1 H), 6,85 -6,97 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,14 (s, 2 H), 7,21 (t, J = 7,96 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 6,22 Hz, 1 H), 8,02 -8,09 (m, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H).

Ejemolo 29 (5): N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(2-fluorofeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolog,3-blpiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,34 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,18 (s, 6 H), 2,67 -2,99 (m, 2 H), 3,09 -3,27 (m, 1 H), 4,10 (s, 3 H), 4,20 -4,37 (m, 1 H), 5 6,55 (s, 1 H), 6,75 -6,95 (m, 3 H), 6,97 -7,07 (m, 1 H), 7,09 (s, 2 H), 7,12 -7,22 (m, 1 H), 7,24 -7,38 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 6,04 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 6,77 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H).

Ejemplo 29 (6): 8-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-54)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7HpiridoW,3':4,51pirrolo[2,3-blpiridin-7-carboxamida

CCF: Rf 0,36 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);

10 1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,20 (s, 6 H), 2,66 -2,85 (m, 1 H), 2,86 -3,02 (m, 1 H), 3,03 -3,22 (m, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 4,26 -4,48 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,83 -6,98 (m, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 7,20 (dd, J = 8,23, 0,91 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 0,91 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 6,22 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 6,95 Hz, 1 H), 8,55 (s,

1 H).

Ejemplo 30: 6-(3-fluorofeni1)-2-metoxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolo[3,2-blpiridin-7-carboxilato de terc

15 butilo (compuesto A) v 2-cloro-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4';3':4,51pirrolo1-32-blpiridin-7-carboxilato de terc-butilo (comeuesto B)

Me0

CI

Boc

Compuesto (A) Compuesto (B)

Se calento una suspensi6n en etanol (20 ml) de 5-metoxi-3-(2-nitroetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,11 g) e hidroxido

20 de paladio/carbono (550 mg) hasta 80°C y se anadio gota a gota una disolucion en etanol (2 ml) de hidrazina monohidratada (628 mg), seguido por agitacion a 80°C durante una hora. Se enfrid• al aire la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se filtro con Celite (nombre comercial), y entonces se concentro el filtrado para obtener [2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)etil]amina. Se disolvio el producto resultante en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se ariadieron secuencialmente acid° 3-fluorobenzoico (802 mg), HOAt (751 mg) y clorhidrato de EDC (1,06 g),

25 seguido por agitaci6n a temperatura ambiente hasta que desaparecieron los materiales. A la mezcla de reacci6n, se le afiadio una disolucion acuosa saturada fria de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lave la fase organica con solucion salina saturada, se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentro. Se disolvio el residuo en metanol (15 ml) y se afiadi6 una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N (3 ml), seguido por agitacion durante quince minutos. Se diluy6 la mezcla de reaccion con agua y entonces se

30 extrajo con acetato de etilo. Se lave la fase organica con solucion salina saturada, se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentro. Se purified, el residuo mediante cromatografia en columna de gel de since (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 3-fluoro-N-[2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)etil]benzamida. Se disolvio el producto resultante en acetonitrilo anhidro (76 ml) y se anadie N,N-dietilanilina (dos gotas), seguido por desaireacien con onda ultrasonica, sustitucion por argon y adiciOn adicional de oxicloruro de fosforo (2,33 ml),

35 seguido por agitacion a de 80 a 85°C durante la noche. Se enfri6 al aire la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y entonces se concentr6. Tras disolver el residuo en un disolvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo, se lave la disolucion con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucien salina saturada, se secO sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentro para obtener una mezcla de 6-(3fluorofeni1)-2-metoxi-8,9-dihidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina y2-cloro-6-(3-fluorofeniI)-8,9-dihidro-5H

40 pirido[4',3':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina. Se disolvi6 la mezcla en metanol (14 ml) y se anadio borohidruro de sodio (469 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitacion hasta que desaparecieron los materiales. A la mezcla de reacci6n, se le afiadie una disoluciOn acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extracciOn con acetato de etilo. Se lave la fase organica con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentro para obtener una mezcla de 6-(3-fluorofeniI)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H

45 pirido[4',3':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina y2-cloro-6-(3-fluorofeniI)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[3,2b]piridina. Se disolvi6 la mezcla en tetrahidrofurano (13 ml) y se ariadie dicarbonato de di-terc-butilo (960 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitacion hasta que desaparecieron los materiales. Se concentr6 la mezcla de reacciOn. Se purified) el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del titulo A (444 mg) y el compuesto del fitulo B (650 mg), teniendo cada uno las

siguientes propiedades fisicas.

Compuesto A

CCF: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo = 3:1);

1H-RMN (CDCI3): 6 1,50 (s, 9 H), 2,79 -3,21 (m, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 4,29 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,58 (d, J = 8,60 Hz,

5 1 H), 6,91 -7,04 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,17 -7,36 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H). Compuesto B CCF: Rf 0,28 (hexano:acetato de etilo =3:1);

1H-RMN (CDCI3): 6 1,50 (s, 9 H), 2,79 -3,17 (m, 3 H), 4,29 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,92-7,08 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,19-7,39 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H).

10 Ejemplo 31: N-(3.5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-2-metoxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-Dirido14',3':4,5]pirrolo13.2-bloiridin-7carboxamida

,CH3

Etapa A:

Bajo una atmosfera de argon, se afiadio acido trifluoroacetico (1 ml) al compuesto A (135 mg) preparado en el 15 ejemplo 30 a temperatura ambiente, seguido por agitaci6n hasta que desaparecieron los materiales. Se concentr6 la mezcla de reaccion para obtener 6-(3-fluorofeniI)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[3,2-b]piridina.

Etapa B:

Al compuesto obtenido en la etapa A, se le anadieron secuencialmente tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y trietilamina (142 i.d) y se anadio 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno (50 IA), seguido por agitaci6n hasta que desaparecieron los 20 materiales. A la mezcla de reacci6n, se le anadio agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se purific6 la fase organica mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (147 mg).

CCF: Rf 0,24 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 2,2 (s, 6 H), 2,74 -2,93 (m, 2 H), 3,02 -3,20 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,19 -4,36 (m, 1 H), 6,53 25 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,96 -7,04 (m, 1 H), 7,05 -7,20 (m, 4 H), 7,33-7,46 (m, 1 H), 7,61 (d, J= 8,60 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 11,08 (s, 1 H).

Ejemplo 32: 6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-oiridor4',3':4,51oirrolor3,2-blpiridin-7-carboxilato de terc-butilo

Se suspendieron el compuesto B (320 mg) preparado en el ejemplo 30 y paladio al 10%/carbono (33 mg) en metanol (3 ml), seguido por sustitucion por hidrogeno y agitacion adicional a temperatura ambiente hasta que desaparecieron 30 los materiales. Se filtrO la mezcla de reacciOn con Celite (nombre comercial) tras la sustituciOn por arg6n. Se concentro el filtrado para obtener el compuesto del titulo. Se us6 el compuesto resultante para la siguiente reaccion sin purificarse.

Ejemplo 33 (1) a eiemolo 33 (2)

Usando el compuesto B preparado en el ejemplo 30 o el compuesto preparado en el ejemplo 32 en lugar del 35 compuesto A preparado en el ejemplo 30, se realizo la operacion que tenia el mismo fin que el del ejemplo 31 para obtener el siguiente compuesto.

Ejemplo 33 (1): 2-cloro-N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeniD-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido14'.3':4,51pirrolor3,2-bjoiridin-7carboxamida

CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,21 (s, 6 H), 2,75 -2,97 (m, 2 H), 3,03 -3,25 (m, 1 H), 4,22 -4,37 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H),

6,71 (s, 1 H), 6,96 -7,23 (m, 6 H), 7,33 -7,48 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 11,54 (s, 1 H).

Ejemplo 33 (2): N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,5]pirrolo[3,2-blpiridin-7

carboxamida

5 CCF: Rf 0,40 (hexano:acetato de etilo = 2:1); 1H-RMN (DMSO-d6), 2,21 (s, 6 H), 2,81 -2,95 (m, 2 H), 3,07 -3,22 (m, 1 H), 4,30 (dd, J = 13,54, 2,56 Hz, 1 H), 6,61

(s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,99 -7,22 (m, 6 H), 7,36 -7,47 (m, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,23, 1,46 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J =

4,67,1,37 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 11,26 (s, 1 H).

Ejemplo 34 (1) a eiemplo 34 (3)

10 Usando el compuesto A preparado en el ejemplo 30 o alternativamente el compuesto B preparado en el ejemplo 30

o el compuesto preparado en el ejemplo 32, se realize) la operacion que tenia el mismo fin que el de la etapa A del ejemplo 31 ejemplo 4 para obtener el siguiente compuesto. Ejemplo 34 (1): 7-acetil-6-(3-fluorofeni1)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridor4',3':4,51pirrolof3,2-blpiridina CCF: Rf 0,66 (acetato de etilo);

15 1H-RMN (DMSO-d6): 62,16 (s, 3 H), 2,74 -2,91 (m, 2 H), 3,11 -3,28 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,91-4,04 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,91 -7,00 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,07 -7,21 (m, 1 H), 7,31 -7,44 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 11,06 (s, 1 H).

Eiemplo 34 (2): 7-acetil-2-cloro-6-(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,51pirrolor3,2-blpiridina CCF: Rf 0,68 (acetato de etilo);

20 1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,16 (s, 3 H), 2,76 -2,98 (m, 2 H), 3,11 -3,28 (m, 1 H), 3,94 -4,08 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,92 -7,07 (m, 2 H), 7,08 -7,23 (m, 2 H), 7,33 -7,48 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 11,50 (s, 1 H). Eiemplo 34 (3): 7-acetil-6-(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolor3,2-blpiridina CCF: Rf 0,23 (acetato de etilo);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,18 (s, 3 H), 2,89 -3,00 (m, 2 H), 3,17 -3,47 (m, 1 H), 4,00 -4,12 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 H),

25 6,97-7,04 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,12 -7,24 (m, 1 H), 7,28 -7,49 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 11,93 (s, 1 H).

Eiemplo 35: 2-etil-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro1B-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CH3

Con enfriamiento con hielo, se anadieron secuencialmente un complejo de borano-tetrahidrofurano (0,98 M, 0,24 ml)

30 yel compuesto (26 mg) preparado en el ejemplo 6 (21) a tetrahidrofurano (0,75 ml), seguido por someter a reflujo durante una hora. Con enfriamiento con hielo, se anadie) acido clorhidrico 2 N (0,5 ml) a la mezcla de reaccion, seguido por someter a reflujo durante 30 minutos. Tras enfriar al aire, se anadie) una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (0,5 ml) a la mezcla de reacciOn, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion salina saturada, se

35 sece) sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentrO para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas (25 mg).

CCF: Rf 0,28 (hexano:acetato de etilo = 4: 1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,61 -0,73 (m, 1 H), 0,76 -0,88 (m, 1 H), 1,06 (t, J = 7,04 Hz, 3 H), 1,19 -1,42 (m, 2 H), 2,42 (d, J = 12,99 Hz, 1 H), 2,52 -2,70 (m, 2 H), 2,82 (d, J = 12,99 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 6,81 -6,91 (m, 1 H), 6,92 -7,01 40 (m, 1 H), 7,01 -7,13 (m, 3 H), 7,15 -7,26 (m, 2 H), 7,29 -7,42 (m, 1 H), 10,52 (s, 1 H).

Ejemplo 36 (1) a ejemplo 36 (7)

Usando un derivado de amina correspondiente en lugar de [2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etiliamina y un derivado de acid° carboxilico correspondiente en lugar de acid° 3-metoxibenzoico, se realizo la operacion que tenia el mismo fin que el del ejemplo 8 ejemplo 9 ejemplo 10 ejemplo 12 para obtener el siguiente compuesto.

5 Ejemplo 36 (1): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,58 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,68 -1,23 (m, 3 H), 1,48 -1,64 (m, 1 H), 2,07 y 2,29 (s, 3 H), 3,03-3,28 (m, 1 H), 3,53 -3,98 (m, 4 H), 6,32 -7,33 (m, 8 H), 10,79 -10,83 (m, 1 H); Descripci6n: sOlido.

10 Ejemplo 36 (2): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro(13-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,66 -1,12 (m, 3 H), 1,29 -1,41 (m, 1 H), 2,07 y 2,30 (s, 3 H), 3,07 -3,28 (m, 1 H), 3,58 -3,80 (m, 1 H), 3,81 y 3,95 (s, 3 H), 6,36 -7,25 (m, 7 H), 11,22 y 11,24 (s, 1 H); DescripciOn: solid°. 15 Ejemplo 36 (3): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,6-difluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirora-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo =1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,71 -1,36 (m, 4 H), 2,07 y 2,30 (s, 3 H), 3,10 y 3,23 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,61 y 3,78 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,80 y 3,95 (m, 3 H), 6,36-7,24 (m, 6 H), 11,22 -11,39 (m, 1 H); Descripcion: solid°. 20 Ejemplo 36 (4): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirojR-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:2); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,60 -1,20 (m, 3 H), 1,48 -1,58 (m, 1 H), 2,07 y 2,29 (s, 3 H), 3,04-3,28 (m, 1 H), 3,55 -3,97 (m, 4 H), 6,37 -7,30 (m, 7 H), 10,93 (s, 1 H);

Descripci6n: solid°. 25 Ejemplo 36 (5): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,23 (acetato de etilo:hexano = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,52 -1,03 (m, 3 H), 1,57 -1,68 (m, 1 H), 2,06 y 2,28 (d, 3 H), 3,03 -3,18 (m, 1 H), 3,54 -3,70 (m, 1 H), 3,77 -3,95 (m, 6 H), 6,32 y 7,05 (s, 1 H), 6,46 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,66 -6,76 (m, 1 H), 6,81 -6,88 (m, 1 H), 6,89 -7,01 (m, 2 H), 7,11 y 7,20 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10,84 -10,93 (m, 1 H);

30 Descripcion: solido.

Eiemplo 36 (6): 2-acetil-5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,39 (hexano:acetato de etilo =1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,67 -1,21 (m, 3 H), 1,66 -1,77 (m, 1 H), 2,08 y 2,30 (s, 3 H), 3,07 -3,21 (m, 1 H), 3,58 -3,70 (m, 1 H), 3,80 y 3,95 (s, 3 H), 6,40 y 7,10 (s, 1 H), 6,70 -6,77 (m, 1 H), 6,94 -6,99 (m, 1 H), 7,00 -7,05 (m, 2 H), 7,13 35 y7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,25 -7,30 (m, 1 H), 11,41 y 11,42 (s, 1 H);

DescripciOn: sOlido.

Ejemplo 36 (7): 2-acetil-5-cloro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirofR-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,61 -1,79 (m, 4 H), 2,06 -2,33 (m, 6 H), 3,08 -3,20 (m, 1 H), 3,58 -3,71 (m, 1 H), 3,75 y 40 3,90(s, 3 H), 6,56 -6,63 (m, 1 H), 6,64 -6,72 (m, 1 H), 6,88 y 6,96 (s, 1 H), 6,99 -7,04 (m, 2 H), 6,39 y 7,11 (s, 1 H), 7,21 -7,28 (m, 1 H), 11,34 -11,43 (m, 1 H);

Descripcion: solid°. Ejemplo 37 (1) a ejemplo 37 (21) Usando 1H-indo1-3-ilacetonitrilo o alternativamente un derivado de nitrilo correspondiente y un derivado de aldehido

correspondiente en lugar de 1,3-benzodioxo1-5-carboaldehido, se realize) la operaci6n que tenia el mismo fin que el 5 del ejemplo 1 -0 ejemplo 2 ejemplo 3 -o ejemplo 4 para obtener el siguiente compuesto. Eiemplo 37 (1): 2-acetil-5-fluoro-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroB3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,22 (hexano:acetato de etilo = 1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,72 -1,52 (m, 4 H), 2,06 y 2,17 (s, 3 H), 3,31 -3,52 (m, 1 H), 3,73 y 3,88 (s, 3 H), 3,96 -4,11 (m, 1 H), 6,53 -7,12 (m, 6 H), 7,27 -7,47 (m, 1 H), 11,03 y 11,07 (s, 1 H); 10 Descripcion: solido. Ejemplo 37 (2): 2-acetil-6-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4.1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,67 -1,59 (m, 4 H), 2,06 y 2,29 (s, 3 H), 3,09 y 3,23 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,60 y 3,78 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,79 y 3,93 (s, 3 H), 6,60 -6,79 (m, 2 H), 6,80 -7,08 (m, 4 H), 6,38 y 7,11 (s, 1 H), 7,16 -7,31 (m, 1 H), 15 10,93 y 10,94 (s, 1 H);

DescripciOn: solid°.

Ejemplo 37 (3): 2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,66 -0,99 (m, 2 H), 1,01 -1,14 (m, 1 H), 1,28 -1,42 (m, 1 H), 2,07 y 2,30 (s, 3 H), 3,08 -3,26 20 (m, 1 H), 3,59 -3,79 (m, 1 H), 3,79 y 3,94 (s, 3 H), 6,37 -7,13 (m, 7 H), 11,23 y 11,25 (m, 1 H);

Descripci6n: solid°. Eiemplo 37 (4): 2-acetil-1-(5-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1-ciclopropanol

CCF: Rf 0,47 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,53 -0,72 (m, 1 H), 0,76 -1,09 (m, 2 H), 1,47 -1,84 (m, 1 H), 2,07 y 2,29 (m, 3 H), 3,02 25 3,23 (m, 1 H), 3,53 -3,97 (m, 7 H), 6,23 -7,41 (m, 7 H), 10,87 -10,94 (m, 1 H);

Descripcion: sOlido. Ejemplo 37 (5): 2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6, 100°C): 60,54 -0,68 (m, 1 H), 0,81 -1,08 (m, 2 H), 1,63 -1,73 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 3,45 (s, 30 2H), 3,83 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 6,48 -6,52 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1 H), 6,61 -7,00 (m, 6 H), 10,54 (s, 1 H); Descripci6n: sOlido. Ejemplo 37 (6): 2-acetil-1-(2,4-dimetoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof(3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,39 (hexano:acetato de etilo = 1:2); 1H-RMN (DMSO-d6) 60,45 -0,68 (m, 1 H), 0,76 -1,06 (m, 2 H), 1,49 -1,72 (m, 1 H), 2,05 y 2,28 (m, 3 H), 3,05 -3,15

35 (m, 1 H), 3,57-3,69 (m, 1 H), 3,69 -3,94 (m, 9 H), 6,19-7,13 (m, 7 H), 10,86-10,90 (m, 1 H); DescripciOn: solid°. Ejemplo 37 (7): 2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropano)

CCF: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,56 -0,74 (m, 1 H), 0,75 -1,05 (m, 2 H), 1,68 -1,87 (m, 1 H), 2,05 y 2,14 (s, 3 H), 3,16 -3,59 40 (m, 1 H), 3,67 -4,17 (m, 7 H), 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,47 -7,05 (m, 5 H), 7,22 -7,48 (m, 1 H), 10,63 y 10,69 (s, 1 H);

Descripcion: solid°.

Eiemplo 37 (8): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1-ciclopropanol

CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:2); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,64 -1,24 (m, 3 H), 1,46 -1,66 (m, 1 H), 2,06 y 2,27 (s, 3 H), 3,04 y 3,21 (d, J = 15 Hz, 1 H),

5 3,56 y 3,75 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,81 y 3,94 (s, 3 H), 6,63 -6,65 (m, 1 H), 6,66 -6,73 (m, 1 H), 6,80 y 6,81 (s, 1 H), 6,87 -6,99 (m, 1 H), 6,31 y 7,03 (s, 1 H), 7,10 y 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H); Descripcion: solid°. Eiemplo 37 (9): 2-acetil-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

10 1H-RMN (DMSO-d6): 60,67 -1,26(m, 3 H), 1,49 -1,63 (m, 1 H), 205-2,30(m, 6 H), 3,14 y 3,20(d, J = 15 Hz, 1 H),

3,64 y 3,77 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,77 y 3,90 (s, 3 H), 6,56 -6,73 (m, 2 H), 6,83 -7,06 (m, 3 H), 6,37 y 7,12 (s, 1 H), 7,17-7,29 (m, 2 H), 10,78 (s, 1 H); Descripcion: solid°. Ejemplo 37 (10): 2-acetil-5-fluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

15 CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6, 100°C): 8 0,66 -0,81 (m, 1 H), 0,86 -1,07 (m, 2 H), 1,36 -1,47 (m, 1 H), 2,07 -2,33 (m, 6 H), 3,27 -3,75 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 6,58 -7,06 (m, 6 H), 7,09 -7,14 (m, 1 H), 10,87 (s, 1 H); DescripciOn: solid°. Ejemplo 37 (11): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

20 CCF: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 5 0,66 -1,24 (m, 3 H), 1,50 -1,66 (m, 1 H), 2,07 y 2,28 (s, 3 H), 3,07 y 3,22 (d, J = 14,6 Hz,

1 H), 3,54 -3,97 (m, 7 H), 6,62 -6,75 (m, 3 H), 6,89 -6,94 (m, 1 H), 6,34 y 7,07 (s, 1 H), 7,11 y 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,12 -7,18 (m, 1 H), 10,62 (s, 1 H); DescripciOn: solido.

25 Ejemplo 37 (12) 2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etilo = 1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,66 1,24 (m, 3 H), 1,49 -1,66 (m, 1 H), 2,06 y 2,29 (s, 3 H), 3,08 y 3,21 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,55 -3,94 (m, 7 H), 6,60 -6,77 (m, 4 H), 6,91 -7,06 (m, 1 H), 6,34 y 7,08 (s, 1 H), 7,12 -7,18 (m, 1 H), 10,63 (s, 1 H);

30 Descripcion: sOlido. Eiemplo 37 (13): 2-acetil-6-metoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,40 (hexano:acetato de etilo = 1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,64 -1,25 (m, 3 H), 1,50 -1,64 (m, 1 H), 2,05 -2,30 (m, 6 H), 3,12 y 3,18 (d, J = 13,2 Hz,

1 H), 3,59 -3,90 (m, 7 H), 6,57 -6,70 (m, 4 H), 6,85 y 6,93 (s, 1 H), 6,33 y 7,08 (s, 1 H), 7,11 -7,16 (m, 1 H), 10,58 35 10,61 (m, 1 H); Descripci6n: sOlido. Ejemplo 37 (14): 2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 0,74 -1,11 (m, 3 H), 1,57 -1,75 (m, 1 H), 2,05 y 2,12 (s, 3 H), 3,29 y 3,52 (d, J = 13,8 Hz,

40 1H), 3,69 -4,13 (m, 7 H), 6,58 -6,69 (m, 2 H), 6,69 -6,82 (m, 1 H), 6,87 y 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,52 y 6,94 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,25 -7,45 (m, 1 H), 10,38 y 10,43 (s, 1 H);

Descripcion: solid°.

Eiemplo 37 (15): 2-acetil-6,7-dimetoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,62 -1,30 (m, 3 H), 1,47 -1-61 (m, 1 H), 2,04 -2,30 (m, 6 H), 3,09 y 3,17 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,57 -3,90 (m, 10 H), 6,56 -6,69 (m, 3 H), 6,80 (s, 1 H), 6,84 y 6,92 (s, 1 H), 6,30 y 7,04 (s, 1 H) 10,42 y 10,44 5 (s, 1 H);

Descripcion: sOlido.

Ejemplo 37 (16); 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,68 -1,24 (m, 3 H), 1,33 -1,49 (m, 1 H), 2,07 y 2,29 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 3,07 -3,21 (m, 10 1H), 3,65 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,81 y 3,95 (s, 3 H), 6,37 y 7,05 (s, 1 H), 6,69 -6,77 (m, 2 H), 6,88 -6,98 (m, 2 H), 7,08 -7,23 (m, 2 H), 10,95 y 10,96 (s, 1 H);

DescripciOn: sOlido.

Ejemplo 37 (17): 2-acetil-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

15 1H-RMN (DMSO-d6): 6 0,68 -1,20 (m, 3 H), 1,32-1,48 (m, 1 H), 2,04 -2,44 (m, 9 H), 3,11 y 3,18 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,62 y 3,69 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,76 y 3,90 (s, 3 H), 6,35 -7,11 (m, 7 H), 10,92 y 10,94 (s, 1 H); Descripcion: solido. Eiemplo 37 (18): 2-acetil-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-11)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirog3-carbolin-4,1'

ciclopropanol

20 CCF: Rf 0,25 (hexano:acetato de etilo =1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,67 -1,25 (m, 3 H), 1,53 -1,66 (m, 1 H), 2,07 y 2,32 (s, 3 H), 3,12 -3,29 (m, 3 H), 3,71 (s,

3 H), 3,75 y 3,80 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,60 -4,70 (m, 1 H), 6,57 -6,78 (m, 4 H), 6,24 y 6,94 (s, 1 H), 7,13-7,22 (m, 2 H), 10,63 (s, 1 H); Descripci6n: sOlido.

25 Ejemplo 37 (19): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespira3-carbolin-4,1'ciclopropanol CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,68 -1,22 (m, 3 H), 1,32 -1,49 (m, 1 H), 2,07 y 2,23 (s, 3 H), 2,23 y 2,28 (s, 3 H), 3,05 -3,19 (m, 1 H), 3,57 -3,68 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,80 y 3,94 (s, 3 H), 6,34 y 7,00 (s, 1 H), 6,67 -6,76 (m, 1 H), 6,80 -6,86 30 (m, 1 H), 6,89 -6,97 (m, 1 H), 7,02 -7,08 (m, 1 H), 7,11 y 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 10,72 y 10,75 (s, 1 H); Descripcion: solido. Ejemplo 37 (20): 2-acetil-5-fluoro-1-(2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroffi-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etilo =1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,64 -1,14 (m, 3 H), 1,29 -1,41 (m, 1 H), 2,07 y 2,32 (s, 3 H), 3,11 -3,26 (m, 1 H), 3,62 -3,78 35 (m, 1 H), 3,78 y 3,92 (s, 3 H), 6,42 -7,39 (m, 8 H), 11,24 (s, 1 H); Descripcion: sOlido. Ejemplo 37 (21): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,6-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo =1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,53 -0,72 (m, 1 H), 0,80 -0,91 (m, 1 H), 0,92 -1,04 (m, 1 H), 1,56 -1,73 (m, 1 H), 2,06 y 40 2,28(s, 3 H), 3,01 -3,20 (m, 1 H), 3,55 -3,70 (m, 1 H), 3,75 -3,94 (m, 9 H), 6,31 y 7,02 (s, 1 H), 6,68 -6,76 (m, 1 H), 6,82 -6,98 (m, 3 H), 7,11 y 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 10,73 (s, 1 H);

Descripci6n: solid°.

Elmolo 38: (1S)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CH3

CI

Se resolvio opticamente el compuesto preparado en el ejemplo 36 (2) usando HPLC (columna usada: CHIRALCEL OJ fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.; disolvente de desarrollo: hexano:etanol = 85:15) para obtener el 5 compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,39 (acetato de etilo:hexano = 2:1);

11-1-RMN (CDCI3): 8 0,62 -1,43 (m, 3 H), 1,59 -1,75 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 3,07 -3,57 (m, 1 H), 3,84 -4,26 (m, 4 H), 6,29 -7,18 (m, 7 H), 8,34 y 8,67 (s, 1 H);

= +200,0 (CHCI3, c = 0,17); 10 Descripci6n: solido.

Ejemplo 38 (1): (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifenil)-5,6-difluoro-1,2,3 9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 36 (3) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se realize) la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

15 CCF: Rf 0,38 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

11-I-RMN (CDCI3): 8 0,64 -1,40 (m, 3 H), 1,49 -1,77 (m, 1 H), 2,11 -2,34 (m, 3 H), 3,05 -3,57 (m, 1 H), 3,73 -4,36 (m, 4 H), 6,23 -7,16 (m, 6 H), 8,33 y 8,94 (s, 1 H);

(4) = -148,7 (CHCI3, c = 0,18); Descripcion: sOlido. 20 Ejemplo 38 (2): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,6-difluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroR3-carbolin-4,1'-ciclopropanol Usando el compuesto preparado en el ejemplo 36 (3) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se

realize, la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. CCF: Rf 0,38 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

25 'H-RMN (CDCI3): 8 0,57 -1,41 (m, 3 H), 1,53 -1,72 (m, 1 H), 2,04 -2,42 (m, 3 H), 3,02 -3,57 (m, 1 H), 3,68 -4,41 (m, 4 H), 6,27 -7,23 (m, 6 H), 8,33 y 8,93 (s, 1 H);

[c]o = +188,9 (CHCI3, c = 0,16); Descripcion: solid°.

Ejemplo 38 (3): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol 30 Usando el compuesto preparado en el ejemplo 36 (5) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se

realize) la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas. CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etilo = 2:3); 1H-RMN (CDCI3): 3 0,52 -0,77 (m, 1 H), 0,80 -1,26 (m, 2 H), 1,76 -1,99 (m, 1 H), 2,09 -2,30 (m, 3 H), 2,98 -3,56

35 (m, 1 H), 3,76 -4,22 (m, 7 H), 6,22 -7,17 (m, 7 H), 8,16 y 8,36 (s, 1 H); 63

[ado = +238,1 (CHCI3, c = 0,15); Descripcion: sdido. Ejemplo 38 (4): (+)-2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[B-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 37 (7) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se

realize) la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etilo = 2:3);

1H-RMN (CDCI3): 8 0,57 -2,23 (m, 7 H), 3,04 -4,03 (m, 7 H), 4,08 -4,47 (m, 1 H), 6,40 -7,08 (m, 6 H), 7,14 -7,38 (m, 1 H), 7,79 y 8,04 (s, 1 H);

[a]p = +154,9 (CHCI3, c = 0,15); Descripcion: solid°. Ejemplo 38 (5): (+)-2-acetil-5-fluoro-1-(2-fluoro-6-metoxifeniI)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 37 (1) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se realizO la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etilo = 2:3);

1H-RMN (CDCI3): 60,69 -1,21 (m, 3 H), 1,66 -1,92 (m, 1 H), 2,04 -2,24 (m, 3 H), 3,10 -3,88 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 4,14 -4,52 (m, 1 H), 6,49 -7,11 (m, 6 H), 7,14 -7,47 (m, 1 H), 7,93 y 8,17 (s, 1 H); [c]o = +180,8 (CHCI3, c = 0,17);

Descripcian: solid°. Ejemplo 38 (6): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,7-dimetoxi-1 2 3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'ciclopropanol Usando el compuesto preparado en el ejemplo 37 (8) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se

realize) la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,37 (hexano:acetato de etilo = 1:2); 1H-RMN (CDCI3): 60,68 -1,81 (m, 4 H), 2,12 -2,24 (m, 3 H), 3,08 -3,54 (m, 1 H), 3,75 -4,28 (m, 10 H), 6,25 -7,17 (m, 6 H), 7,97 y 8,20 (s, 1 H);

[c]o = +146,5 (CHCI3, c = 0,16);

DescripciOn: solid°. Ejemplo 39 (1) a eiemplo 39 (10) Usando un derivado de amina correspondiente en lugar de [2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]amina y un derivado de

acido carboxilico correspondiente en lugar de acido 3-metoxibenzoico, se realizo la operacion que tenia el mismo fin que el del ejemplo 8 ejemplo 9 ejemplo 10 ejemplo 12 para obtener el siguiente compuesto.

Ejemplo 39 (1): 2-acetil-5-cloro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroN3-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo =1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,63 -1,24 (m, 3 H), 1,63 -1,79 (m, 1 H), 2,08 y 2,30 (s, 3 H), 3,09 -3,19 (m, 1 H), 3,59 -3,69

(m, 1 H), 3,79 y 3,93 (s, 3 H), 6,39 y 7,10 (s, 1 H), 6,62 -6,72 (m, 1 H), 6,72 -6,78 (m, 1 H), 6,93 -7,06 (m, 3 H), 7,19

-7,34 (m, 1 H), 11,40 -11,46 (m, 1 H);

DescripciOn: solido. Ejemplo 39 (2): 2-acetil-5,6-difluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: Rf 0,70 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,68 -1,38 (m, 4 H), 2,00 -2,38 (m, 3 H), 3,03 -3,39 (m, 1 H), 3,56 -3,83 (m, 1 H), 3,73 -3,98 (m, 3 H), 6,39 (s, 0,5 H), 6,61 -6,81 (m, 2 H), 6,91 -7,14 (m, 3,5 H), 11,33 (s, 1 H); Descripci6n: solid°. Ejemplo 39 (3): 2-acetil-5,6-difluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroU3-carbolin-4 l-ciclopropanol CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,66 -1,38 (m, 4 H), 2,01 -2,35 (m, 6 H), 3,08 -3,28 (m, 1 H), 3,60 -3,82 (m, 1 H), 3,72 -3,95 (m, 3 H), 6,56 -6,64 (m, 1 H), 6,64 -6,73 (m, 1 H), 6,87 y 6,96 (s, 1 H), 7,00 -7,10 (m, 2 H), 6,38 y 7,12 (s, 1 H), 11,29 (s, 1 H);

DescripciOn: sOlido. Ejemplo 39 (4): 2-acetil-5-cloro-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,67 -1,21 (m, 3 H), 1,69 -1,88 (m, 1 H), 2,07 y 2,18 (s, 3 H), 3,20-3,54 (m, 1 H), 3,72 y 3,88 (s, 3 H), 3,86 y 4,09 (d, J = 14 Hz, 0,5 H), 6,53 (s, 1 H), 6,69 -6,86 (m, 1 H), 6,86 -7,07 (m, 3 H), 7,20 -7,22 (m, 2 H), 7,29 -7,39 (m, 1 H), 11,16 -11,26 (m, 1 H);

Descripci6n: solid°. Ejemplo 39 (5): 2-acetil-1-(4-cloro-2-isopropoxifeni1)-1 2 3 9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 2:1); 1H-RMN (DMSO-d6, 100°C): 6 0,72 -0,87 (m, 1 H), 0,93 -1,07 (m, 1 H), 1,08 -1,25 (m, 4 H), 1,36 (d, J = 5,9 Hz,

3 H), 1,51 -1,67 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 3,52 (a, 2 H), 4,61 -4,90 (m, 1 H), 6,72 -6,97 (m, 3 H), 6,97 -7,07 (m, 1 H), 7,10(s, 1 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H); Descripcion: solido.

Eiemplo 39 (6): 2-acetil-114-cloro-2-(ciclopentiloxi)feni11-1,2,3,9-tetrahidroespiroF13-carbolin-4,1'-cilopropanol

CCF: Rf 0,47 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6, 100°C): 60,73 -0,86 (m, 1 H), 0,96 -1,08 (m, 1 H), 1,11 -1,26 (m, 1 H), 1,44 -2,06 (m, 9 H), 2,15(s, 3 H), 3,59 (a, 2 H), 4,94 (s, 1 H), 6,81 -6,97 (m, 3 H), 6,98 -7,11 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H);

DescripciOn: solido.

Ejemplo 39 (7): 4-(2-acetil-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-1-11)-3-metoxibenzonitrilo

CCF: Rf 0,17 (hexano:acetato de etilo =1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,71 -0,98 (m, 1 H), 1,00 -1,23 (m, 2 H), 1,51 -1,64 (m, 1 H), 2,08 y 2,30 (s, 3 H), 3,00 -3,34 (m, 1 H), 3,53 -3,84 (m, 1 H), 3,87 y 3,94 (s, 3 H), 6,45 y 7,15 (s, 1 H), 6,83 -6,96 (m, 2 H), 6,99 -7,08 (m, 1 H), 7,20

-7,30 (m, 2 H), 7,32 -7,40 (m, 1 H), 7,54 y 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H); Descripci6n: solid°.

Ejemplo 39 (8): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5 7-difluoro-1 2 3 9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,28 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,66-1,15 (m, 3 H), 1,25 -1,38 (m, 1 H), 2,07 y 2,29 (s, 3 H), 3,08 y 3,25 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,59 y 3,76 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,80 y 3,94 (s, 3 H), 6,38 y 7,08 (s, 1 H), 6,70 -6,82 (m, 2 H), 6,91 -7,00 (m, 2 H), 7,13 y 7,22 (d, J -2,0, 1 H), 11,34 y 11,37 (s, 1 H);

DescripciOn: sOlido.

Eiemplo 39 (9): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-8-fluoro-1,2 3 9-tetrahidroespiroB3-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,70 -1,23 (m, 3 H), 1,47 -1,60 (m, 1 H), 2,07 y 2,31 (s, 3 H), 3,05 y 3,23 (d, J = 15 Hz, 1 H),

3,53 -3,77 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,80 y 3,95 (s, 3 H), 6,38 y 7,18 (s, 1 H), 6,63 -6,69 (m, 1 H), 6,82 -7,08 (m, 4 H), 7,12 y 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 11,33 y 11,35 (s, 1 H);

Descripcion: salido.

Eiemplo 39 (10): 4-2-acetil-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespira-carbolin-4,1'-ciclopropano1-1-11)-3-metoxibenzonitrilo CCF: Rf 0,42 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,66 -1,13 (m, 3 H), 1,31 -1,41 (m, 1 H), 2,08 y 2,31 (s, 3 H), 3,03 -3,34 (m, 1 H), 3,57 y 3,78 (d, J = 14,1.Hz, 1 H), 3,86 y 3,99 (s, 3 H), 6,46 (s, 0,5 H), 6,66 -6,78 (m, 1 H), 6,86 -6,95 (m, 1 H), 6,97 -7,08 (m, 1 H), 7,09- 7,17(m, 1,5 H), 7,32 -7,40 (m, 1 H), 7,55y 7,64(d, J = 1,5 Hz, 1 H), 11,24(s, 1 H);

Descripcion: solid°. Ejemplo 40 (1) a ejemplo 40 (9) Usando 1H-indo1-3-ilacetonitrilo o alternativamente un derivado de nitrilo correspondiente del mismo y un derivado

de aldehido correspondiente en lugar de 1,3-benzodioxo1-5-carboaldehido, se realizo la operacion que tenia el mismo fin que el del ejemplo 1 ejemplo 2 ejemplo 3 ejemplo 4 para obtener el siguiente compuesto. Ejemplo 40 (1): 2-acetil-5.6-dimetoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirofbeta-carbolin-4.1'-cicIpproPanol

CCF: Rf 0,20 (hexano:acetato de etilo =1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,52 -0,70 (m, 1 H), 0,79 -0,90 (m, 1 H), 0,91 -1,02 (m, 1 H), 1,54 -1,74 (m, 1 H), 2,05 y 2,27 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,11 (m, 1 H), 3,59 -3,70 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 6,31 y 7,04 (s, 1 H), 6,55 -6,73 (m, 2 H), 6,80 -6,98 (m, 3 H), 10,73 (s, 1 H);

Descripcion: sOlido.

Ejemplo 40 (2). 2-acetil-5-metoxi-1-(2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4.1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,51 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,48 -1,16 (m, 3 H), 1,57 -1,69 (m, 1 H), 2,06 y 2,30 (s, 3 H), 3,06-3,16 (m, 1 H), 3,58 -3,70 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,77 y 3,91 (s, 3 H), 6,37 (s, 0,5 H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,69 -6,77 (m, 1 H), 6,79 -6,89 (m, 2 H), 6,89 -6,98 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 8,06 Hz, 0,5 H), 7,07 -7,14 (m, 1 H), 7,23 -7,36 (m, 1 H), 10,87 (s, 1 H);

DescripciOn: solid°.

Ejemplo 40 (3): 4-(2-acetil-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-l-inbenzonitrilo

CCF: Rf 0,38 (hexano:acetato de etilo = 2:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,55 -1,10 (m, 3 H), 1,63 -1,76 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,20 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 3,46 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 6,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,87 -6,91 (m, 1 H), 6,98 (t, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,43 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,43 Hz, 2 H), 11,12 (s, 1 H);

Descripcion: said°.

Ejemplo 40 (4): 2-acetil-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-11)-5-metoxi-1,2,3.9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'ciclopropanol

CCF: Rf 0,45 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 0,52 -1,06 (m, 3 H), 1,58 -1,73 (m, 1 H), 2,06 y 2,32 (s, 3 H), 3,11 -3,29 (m, 3 H), 3,66 -3,77 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,47 -4,71 (m, 2 H), 6,22 y 6,91 (s, 1 H), 6,44 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,56 -6,68 (m, 1 H), 6,68

-6,78 (m, 1 H), 6,82 -6,87 (m, 1 H), 6,92 -6,98 (m, 1 H), 7,13 -7,23 (m, 1 H), 10,87 (s, 1 H); Descripcion: solido. Ejemplo 40 (5): 2-acetil-5-metoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1-ciclopropanol

CCF: Rf 0,46 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 0,46 -1,28 (m, 3 H), 1,51 -1,72 (m, 1 H), 2,05 y 2,27 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,05 -3,15 (m, 1 H), 3,58 -3,69 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,75 y 3,89 (s, 3 H), 6,44 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,56 -6,70 (m, 2 H), 6,80 6,98 (m, 3 H), 6,31 y 7,06 (s, 1 H), 10,84 (s, 1 H);

Descripcion: solido.

Ejemplo 40 (6): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

CCF: RI 0,46 (hexano:acetato de etilo = 1:3);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,60 -1,32 (m, 3 H), 1,44 -1,63 (m, 1 H), 2,05 y 2,28 (s, 3 H), 2,98 y 3,16 (d, J = 14,5 Hz, 5 1H), 3,45 -3,96 (m, 10 H), 6,20 -6,25 (m, 1 H), 6,26 -6,34 (m, 1,5 H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,87 -6,98 (m, 1 H), 7,07 -7,21 (m, 1,5 H), 10,72 y 10,75 (s, 1 H); Descripcion: solid°. Ejemplo 40 (7): 2-acetil-6-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol CCF: Rf 0,23 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

10 1H-RMN (DMSO-d6): 60,71-1,22 (m, 3 H), 1,45 -1,60 (m, 1 H), 2,07 y 2,29 (s, 3 H), 3,08 y 3,25 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,59 y 3,79 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,81 y 3,94 (s, 3 H), 6,39 y 7,09 (s, 1 H), 6,63 -6,75 (m, 1 H), 6,89 -6,99 (m, 1 H), 6,99 -7,06 (m, 1 H), 7,10 -7,22 (m, 2 H), 7,23 -7,32 (m, 1 H), 11,05 (s, 1 H);

DescripciOn: solid°.

Ejemplo 40 (8): 2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirorl3-carbolin-4-1'15 ciclopropanol

CCF: RI 0,41 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,59 -1,11 (m, 3 H), 125-1,41 (m, 1 H), 2,00 -2,38 (m, 3 H), 2,93 -3,25 (m, 1 H), 3,43 -3,76 (m, 1 H), 3,75 -3,97 (m, 6 H), 6,25 -7,35 (m, 6 H), 11,17 -11,49 (m, 1 H);

Descripcion: solido.

20 Eiemplo 40 (9): 2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'ciclopropanol.

CCF: Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo = 1:2); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,56 -1,13 (m, 3 H), 1,24 -1,40 (m, 1 H), 2,01 -2,36 (m, 3 H), 2,98 -3,25 (m, 1 H), 3,46 -3,75 (m, 1 H), 3,74 -3,97 (m, 6 H), 6,29 -7,22 (m, 6 H), 1119-11,49 (m, 1 H);

25 Descripci6n: sOlido.

Ejemplo 41(1): (+)-2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeniI)-6-metoxi-1,2 3,9-tetrahidroespiroF13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 37 (14) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se realize) la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

30 CCF: RI 0,35 (hexano:acetato de etilo = 2:3);

1H-RMN (CDCI3): 8 0,74 -1,23 (m, 3 H), 1,70- 1,92 (m, 1 H), 2,06 -2,26 (m, 3 H), 3,09 -4,02 (m, 7 H), 4,12 -4,49 (m, 1 H), 6,53 -7,08 (m, 5 H), 7,09 -7,16 (m, 1 H), 7,16-7,37 (m, 1 H), 7,61 -8,00 (m, 1 H);

[ak = +180,0 (CHCI3, c = 0,16); Descripcion: solido. 35 Ejemplo 41(2): (+)-2-acetil-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespirof(3-carbolin-4,1'-ciclopropanol Usando el compuesto preparado en el ejemplo 37 (17) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se

realiz6 la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes

propiedades fisicas.

CCF: RI 0,40 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

40 1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,67 -1,48 (m, 4 H), 2,02 -2,46 (m, 9 H), 3,03 -3,25 (m, 1 H), 3,57 -3,73 (m, 1 H), 3,73 -3,92 (m, 3 H), 6,36 (s, 0,5 H), 6,57 -6,72 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,84 -6,98 (m, 2 H), 7,04 -7,14 (m, 1,5 H), 10,83 -11,03 (m, 1 H);

[a]o = +177,4 (CHCI3, c= 0,14);

Descripcion: sOlido.

Elemplo 41 (3): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespirolThcarbolin-4,1'ciclopropanol

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 37 (19) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se realizo la misma operacion que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,20 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,68 -1,16 (m, 3 H), 1,32 -1,47 (m, 1 H), 2,02 -2,30 (m, 6 H), 3,06 -3,19 (m, 1 H), 3,58 -3,68 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,80 y 3,94 (s, 3 H), 6,34 y 7,00 (s, 1 H), 6,69 y 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,83 y 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,89 -6,99 (m, 1 H), 7,05 y 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 y 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 10,74 y 10,77 (s, 1 H);

[43 = +151,1 (CHCI3, c = 0,19);

Descripcion: sdido.

Ejemplo 41(4): (+)-2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespird13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 37 (3) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se realizO la misma operaciOn que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,67 -1,15 (m, 3 H), 1,30 -1,41 (m, 1 H), 2,07 y 2,30 (s, 3 H), 3,10 y 3,24 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,56 -3,95 (m, 4 H), 6,36 -7,15 (m, 7 H), 11,25 y 11,27 (s, 1 H);

[a]p = +159,7 (CHCI3, c = 0,12);

Descripcidn: sdlido.

Ejemplo 41(5): (+)-2-acetil-5,6-difluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 39 (3) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se

realizo la misma operaciOn que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades flsicas.

CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 6 0,69 -1,13 (m, 3 H), 1,24 -1,36 (m, 1 H), 2,02 -2,33 (m, 6 H), 3,14 y 3,24 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,65 y 3,77 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,75 y 3,90 (s, 3 H), 6,38 y 7,12 (s, 1 H), 6,57 -6,64 (m, 1 H), 6,65 -6,72 (m, 1H), 6,87 y 6,96 (s, 1 H), 7,02 -7,10 (m, 2 H), 11,30(s, 1 H);

[a]p = +157,1 (CHCI3, c = 0,12),

Descripcidn: solid°.

Ejemplo 41(6): (+)-2-acetil-5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespird3-carbolin-4,1'-ciclopropanol

Usando el compuesto preparado en el ejemplo 36 (6) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 36 (2), se

realizO la misma operaciOn que en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del titulo que tiene las siguientes propiedades fisicas.

CCF: Rf 0,51 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

1H-RMN (DMSO-d6): 60,66 -1,22 (m, 3 H), 1,66 -1,77 (m, 1 H), 2,08 y 2,30 (s, 3 H), 3,06 -3,22 (m, 1 H), 3,56 -3,70 (m, 1 H), 3,80 y 3,95 (s, 3 H), 6,39 y 7,10 (s, 1 H), 6,69 -6,76 (m, 1 H), 6,91 -6,99 (m, 1 H), 7,00 -7,06 (m, 2 H), 7,14 y7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,23 -7,30 (m, 1 H), 11,42 y 11,44 (s, 1 H);

= +166,0 (CHCI3, c = 0,14); Descripcidn: solid°. Ejemplo 42 (1) a ejemplo 42 (128) Es posible obtener los siguientes compuestos realizando la misma operacion que en el ejemplo 27 o el ejemplo 38

usando las modificaciones racernicas respectivas descritas en los ejemplos anteriores.

Ejemplo 42 (1): (+)-2-acetil-1-(1,3-benzodioxo1-5-i1)-12,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1-ciclopropanol y (-)-2acetil-1-(1,3-benzodioxo1-54)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 4)

Ejemplo 42 (2): (+)-1-(1,3-benzodioxo1-5-i1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespirojj3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida y

(-)-1-(1,3-benzodioxo1-54)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropano1-2(3H)carboxamida (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 5)

Ejemplo 42 (3): (+)-2-acetil-1-(2,6-difluorofeni1)-12,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-1(2,6-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (1))

Ejemplo 42 (4): (+)-2-acetil-1-(3,5-difluorofenil)-12,3, 9-tetrahidroespiroB3-carbolin-4,1'-ciclopropano] Y (-)-2-acetil-1(3,5-difluorofeni1)-12,3,9-tetrahidroespirorD-carbolin-4, t-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (2))

Ejemplo 42 (5): (+)-2-acetil-1-(2,4-d ifl uorofen il)-1,2,3.9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-1(2,4-difluorofeniI)-1,2,3,9-tetrahidroespirofl3-carbolin-4 ,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (3))

Eiemplo 42 (6): (+)-2-acetil-1-(2,3-difluorofeniI)-1,2,3 .9-tetrahldroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-1(2,3-difluorofeniI)-1,2,3,9-tetrahidroespiroIB-carbolin-4 ,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 6 (4))

Ejemplo 42 (7): (+)-2-acetil-1-(2,5-difluorofeniI)-1,2,3 .9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-1(2,5-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,t-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (5))

Ejemplo 42 (8): (+)-2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-1(3,4-difluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (6))

Eiemplo 42 (9): (+)-2-acetil-6-cloro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof8-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil6-cloro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof0-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (7))

Ejemplo 42 (10): (+)-2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-1-(3-fluorofeniI)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (8))

Ejemplo 42 (11): (+)-1-(3-fluorofeni1)-2-isobutiril-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-1-(3fluorofeni1)-2-isobutiril-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-44-ciclopropanol (material activo optico de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 6 (9))

Ejemplo 42 (12): (+)-2-(ciclopropilcarboni1)-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanoi y (-)2-(ciclopropilcarboni1)-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof8-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6(10))

Ejemplo 42 (13): (+)-2-benzoil-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof0-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)-2-benzoil-1(3-fluorofenil)-1,2,3,9-tetrahidroespiroM-carbolin-4,1'-ciclopropandl (material activo optico de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 6 (11))

Eiemplo 42 (14): (+)-1-(3-fluorofeni1)-N,N-dimetil-1,9-dihidroespirolli-carbolin-4,1'-ciclopropano1-2(3H)-carboxamida (-)-1-(3-fluorofeni1)-N,N-dimetil-1,9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1.-ciclopropanol-2(3H)-carboxamida (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (12))

Ejemplo 42 (15): (+)-1-(3-fluorofeni1)-1,9-dihidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropano1-2(3H)-carboxilato de metilo y (-)1-(3-fluorofeni1)-1,9-dihidroespiroFB-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)-carboxilato de metilo (material activo Optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (13))

Eiemplo 42 (16): (+)-2-acetil-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-11)-1,2,3,9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-1-(2,3-dihidro-1H-inden-54)-1,2,3,9-tetrahidroespirof8-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optico de la modificaciOn racernica descrita en el ejemplo 6 (14))

Eiemplo 42 (17): (+)-2 -acetil-6-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2-3-9-tetrahidroespirou3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2

acetil-6-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optico de la

modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (15))

Ejemplo 42 (18): (+)-2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-6-fluoro-1 ,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4-t-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 6 (16))

Ejemplo 42 (19): (+)-2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano] y (-)-2acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (17))

Ejemplo 42 (20): (+)-2-acetil-1-(3-fluorofeniI)-7-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirolp-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2

acetil-1-(3-fluorofeni1)-7-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirofi3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (18))

Ejemplo 42 (21): (+)-2-acetil-7-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-7-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 6 (19))

Ejemplo 42 (22): (+)-2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroID-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-1-(3-fluorofeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 6 (20))

Elemplo 42 (23): (+)-1-(2,6-difluorofenin-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano1-2(3H)carboxamida y(-)-1-(2,6-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfenil)-1,9-dihidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida (material activo optic° de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 7(1))

Ejemplo 42 (24): (+)-1-(3,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)carboxamida y

(-)-1-(3,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespirofa-carbolin-4,1'-ciclopropano1-2(3H)carboxamida (material activo optico de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (2))

Ejemplo 42 (25): (+)-1-(2,4-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni))-1,9-dihidroespiroffl-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida y(-)-1-(2,4-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida (material activo Optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (3))

Ejemplo 42 (26): (+)-1-(2,3-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfenil)-1,9-dihidroespirofi3-carbolin-4,1'-ciclopropano]-2(3H)carboxamida y (-)-1 -(2,3-difluorofeniI)-N-(3,5-dimetilfenil)-1 .9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1 '-ciclopropano1-2(3H)carboxamida (material activo 6ptico de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (4))

Eiemplo 42 (27): (+)-1-(2,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-I ,9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida y(-)-1-(2,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespirorD-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida (material activo Optico de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 7 (5))

Ejemplo 42 (28): (+)-1-(3,4-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfenil)-1,9-dihidroespirolT3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida y

(-)-1-(3-4-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (6))

Ejemplo 42 (29): (+)-6-cloro-N-(3,5-dimetilfeni1)-1-(3-fluorofeni1)-I ,9-dihidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida v

(+6-cloro-N-(3,5-dimetilfeni1)-1-(3-fluorofenil)-1 ,9-dihidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)carboxamida (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 7 (7))

Ejemplo 42 (30): (±)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1-(3-fluorofeni1)-6-metoxi-1,9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol2(3H)-carboxamida y (-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1-(3-fluorofenil)-6-metoxi-1,9-dihidroespiro113-carbolin-4,1'-ciclopropano12(3H)-carboxamida (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 7 (8))

Eiemplo 42 (31): (+)-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-11)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol2(3H)-carboxamida v(-)-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-i1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1,9-dihidroespiro[13-carbolin-4,1'ciclopropano]-2(3H)-carboxamida (material activo Optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (9))

Eiemplo 42 (32): (+)-2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1-ciclopropanol y (-)2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirofi3-carbolin-4,1-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (10))

Ejemplo 42 (33): (+)-2-acetil-1-(2,4-difluorofenil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[3-carbolin-4,1'-ciclopropano] y (-)-2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 7 (11))

Eiemplo 42 (34): (+)-2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-7-fluoro-12,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)-2acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (12))

Ejemplo 42 (35): (+)-2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiror13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 7 (13))

Ejemplo 42 (36): (+)-2-acetil-5-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-5-fluoro-1-(3-fluorofeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroffi-carbolin-4,1'-ciclopropandf (material activo Optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (14))

Ejemplo 42 (37): (+)-2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-1-2,4-difluorofeni1-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 7 (15))

Ejemplo 42 (38): (+)-2-acetil-1-(3,4-difluorofeniI)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (16))

Eiemplo 42 (39): (+)-2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)-2acetil-1-(3-fluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof8-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 7(17))

Ejemplo 42 (40): (+)-2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-) 2-acetil-1-(2,4-difluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 7 (18))

Ejemplo 42 (41): (+)-2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1-ciclopropanol y (-)2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optico de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 7 (19))

Ejemplo 42 (42): (+)-2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y 2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[j3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modiflcacion racernica descrita en el ejemplo 7 (20))

Ejemplo 42 (43): (+)-2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-6,8-dimetoxi-1 2,3,9-tetrahidroespiroU3-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)-2-acetil-1-(3,4-difluorofeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 7 (21))

Ejemplo 42 (44): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-metoxifeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-Dirido[4',3':4,510irrolo12,3-blpiridin-7carboxamida v(-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-metoxifeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 11)

Eiemplo 42 (45): (+)7-acetil-8-(3-metoxifeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridoI4',3':4,51pirrolo[2,3-blpiridina y (-)-7-acetil-8

(3-metoxifeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridof4',3':4,51pirrolof2,3-blpiridina (material activo Optic° de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 12)

Ejemplo 42 (46): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(2-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-Dirido[4',3':4,51pirrolof2,3-blpiridin-7carboxamida y(-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(2-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof4',3':4,51pirrolof2,3-blpiridina (material activo optico de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 13 (1))

Ejemplo 42 (47): (+)-8-(3-fluorofenip-N-12-(trifluorometilyenill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3-b]piridin7-carboxamida y (-)-8-(3-fluorofenin-N42-(trifluorometil)feni11-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoK',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin7-carboxamida (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 13 (2))

Ejennolo 42 (48): (+)-8-(3-fluorofeni1)-N-(3-metoxifeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida v(-)-8-(3-fluorofeni1)-N-(3-metoxifeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida (material activo Optic° de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 13 (3))

Ejemplo 42 (49): (+)-N-(3-clorofeni1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida v(-)-N-(3-clorofeni1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7carboxamida (material activo optic° de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 13 (4))

Eiemplo 42 (50): (+)-8-(1,3-benzodioxo1-54)-N-(3,5-dimetilfenil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof4',3':4,51pirrolo12,3blpiridin-7-carboxamida y(-)-8-(1,3-benzodioxo1-5-i1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7Hpiridof4',3';4;51pirrolof2,3-blpiridin-7-carboxamida (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el

ejemplo 13 (5))

Ejemplo 42 (51): (+)-8-(3,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolor2,3-blpiridin7-carboxamida y (-)-8-(3,5-difluorofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolo12,3-b]piridin-7carboxamida (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 13 (6))

Ejemplo 42 (52): (+)-8-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-54)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7Hpirido(4',3':4,51pirrolof2,3-blpiridin-7-carboxamida v (-)-8-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-54)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9tetrahidro-7H-pirido(4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7-carboxamida (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 13 (7))

Eiemplo 42 (53): (+)-N-(adamantan-14)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51oirrolot2,3-blpiridin-7carboxamida y(-)-N-(adamantan-1-i1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof4',3':4,51pirrolo12,3-b1piridin-7carboxamida (material activo Optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 13 (8))

Eiemplo 42 (54): (+)-8-(2,3-dihidro-1H-inden-54)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoE4',3':4,51pirrolor2,3bipiridin-7-carboxamida y(-)-8-(2,3-dihidro-1H-inden-5-11)-N-(3,5-dimetilfeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7Hpirido14',3':4,51pirrolor2,3-blpiridin-7-carboxamida (material activo Optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 13 (9))

Ejemplo 42 (55): (+)-7-acetil-8-(2-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridoR',3':4,51pirrolo[2,3-b]piridina y (-)-7-acetil-8(2-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido14',3':4,51pirrolo[2,3-blpiridina (material activo Optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 14 (1))

Ejemplo 42 (56): (+)-7-acetil-8-(1,3-benzodioxo1-54)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridoF4',3':4,51pirrolo12,3-b1piridina v (-)-7

acetil-8-(1,3-benzodioxo1-5-11)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridor4',3':4,51pirrolo12,3-b1piridina (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 14 (2))

Eiemplo 42 (57): (+)-7-acetil-8-(3,5-difluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina v (-)-7acetil-8-(3,5-difluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido(4',3':4,51pirrolo[2,3-b]piridina (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 14 (3))

Ejemplo 42 (58): (+)-7-acetil-8-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-i1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridol4',3':4,51pirrolo12,3blpiridina y (-)-7-acetil-8-(2,2-difluoro-1-3-benzodioxo1-5-i1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido14',3':4,51pirroloj2,3-blpiridina (material activo optico de la modiflcacion racemica descrita en el ejemplo 14 (4))

Ejemplo 42 (59): (+)-7-acetil-8-(2,3-dihidro-1H-inden-5-i1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridol4',3':4,51pirrolo12,3-b1piridina y (-)-7-acetil-8-(2,3-dihidro-1H-inden-5-i1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina (material activo Optico de la modiflcacion racemica descrita en el ejemplo 14 (5))

Ejemplo 42 (60): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8'-(3-fluorofenil)-1',8'-dihidroespiraciclopropano-1,5'piridof4',3':4,51pirrolo[2.3-blpiridina]-7'(6'H)-carboxamida v (-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8'-(3-fluorofenil)-1,8'-dihidroespiro jciclopropano-1,5'-pirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridinal-7'(6'H)-carboxamida (material activo 6ptico de la modiflcacion racemica descrita en el ejemplo 15)

Ejemplo 42 (61): (+)-7'-acetil-8'-(3-fluorofeni1)-1',6',7',8'-tetrahidroespirofciclopropano-1,5'-piridoR',3':4,51pirrolo12,3blpiridinal y(+7'-acetil-8'(3-fluorofeni1)-1 ',6',7',8'-tetrahidroespirorciclopropano-1,5'-piridoF4',3':4,51pirrolor2,3blpiridinal (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 16)

Ejemplo 42 (62): (+)-2-acetil-1-(3-fluorofeni1)-9-metil-1,2,3,9-tetrahidroespirorp-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)-2acetil-1-(3-fluorofeni1)-9-metil-1,2,3,9-tetrahidroespirof0-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 18 (1))

Ejemplo 42 (63): (+)-1-(3-fluorofeni1)-9-metil-1,9-dihidroespiroB3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-2(3H)-carboxilato de metilo y (-)-1-(3-fluorofeni1)-9-metil-1,9-dihidroespiroll3-carbolin-4-1'-ciclopropanol-2(3H)-carboxilato de metilo (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 18 (2))

Ejemplo 42 (64): (+)-N-(3 5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni1)-9-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3',4,5]pirrolof2,3

blpiridin-7-carboxamida y(-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofenil)-9-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7Hpirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7-carboxamida (material activo optic° de la modiflcacion racemica descrita en el ejemplo 20 (1))

Ejemplo 42 (65): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-fluorofeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-piridof4',3':4,51pirrolof2,3blpiridin-7-carboxamida y(-)-N-(3,5-dimetilfeniI)-8-(3-fluorofenil)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7Hpirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7-carboxannida (material activo Optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 20 (2))

Ejemplo 42 (66): (+)-7-acetil-8-(3-fluorofeni1)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina y (-)-7acetil-8-(3-fluorofeni1)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridoR',3':4,51pirrolo12,3-blpiridina (material activo Optic° de la

modificacion racemica descrita en el ejemplo 21)

Eiemplo 42 (67): (+)-N-(4,6-dimetilpiridin-2-i1)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3blpiridin-7-carboxamida y (-)-N-(4,6-dimetilpiridin-2-11)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-Dirido[4',3':4,51pirrolo12,3blpiridin-7-carboxamida (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 22)

Eiemplo 42 (68): (+)-N-(2.2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-11)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7Hpirido14',3':4,51pirrolo12,3-b1piridin-7-carboxamida y (-)-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-54)-8-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolo[2.3-blpiridin-7-carboxamida (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 22 (1))

Ejemplo 42 (69): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridof3',4':4,51pirrolo12.3-clpiridin-7carboxamida y(-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridop',4':4,51pirrolo12.3-clpiridin-7carboxamida (material activo optic° de la modiflcacion racemica descrita en el ejemplo 25)

Ejemplo 42 (70): (+)-7-acetil-6-(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridor3',4':4,51pirrolo[2.3-clpiridina y (-)-7-acetil-6(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido134':4,51pirrolof2,3-clpiridina (material activo Optico de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 26)

Ejemplo 42 (71): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8'-(3-fluorofenil)-t-metil-1',8'-dihidroespirofciclopropano-1,5'

piridol4',3':4,51Pirro1012.3-blpiridinal-7'(6'H)-carboxamida y(-)-N-(3.5-dimetilfeni1)-8'-(3-fluorofeni1)-1-metil-l',8'dihidroespirolticlopropano-1,5'-pirido[4',3':4,51pirrolo12,3-blpiridinal-7'(6'H)-carboxamida (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 29)

Ejemplo 42 (72): (+)-7'-acetil-8'-(3-fluorofenil)-1'-metil-1',6',7',8'-tetrahidroespirorciclopropano-1,5'

pirido[4',3':4,5]pirroloI2,3-blpiridinal y (-)-7'-acetil-8'-(3-fluorofenil)-1-metil-1',6',7',8'-tetrahidroespirolticlopropano1,5'-pirido14',3':4,51pirrolor2.3-blpiridinal (material activo optico de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 29 (3))

Ejemplo 42 (73): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(3-metoxifeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-piridof4',3':4,51pirrolo12,3blpiridin-7-carboxamida v(-)-N-(3.5-dimetilfeni1)-8-(3-metoxifeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7Hpirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7-carboxamida (material activo optico de la modiflcacion racemica descrita en el ejemplo 29 (4))

Eiemplo 42 (74): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-8-(2-fluorofeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolo12,3blpiridin-7-carboxamida y(-)-N-(3.5-dimetilfeni1)-8-(2-fluorofeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7Hpirido14',3':4,51pirrolo12,3-blpiridin-7-carboxamida (material activo optic° de la modiflcacion racernica descrita en el

ejemplo 29 (5))

Eiemplo 42 (75): (+)-8-(22-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-i1)-N-(3.5-dimetilfeni1)-1-metil-1,5,6,8-tetrahidro-7Hpiridor4',3':4,51pirrolo12.3-blpiridin-7-carboxamida y (-)-8-(2.2-difluoro-1,3-benzodioxo1-5-i1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-1-metil1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-carboxamida (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 29 (6))

Ejemplo 42 (76): (+)-N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-2-metoxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-Diridol4',3':4,51pirrolo13,2blpiridin-7-carboxamida y(-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-2-metoxi-5,6,8,9-tetrahidro-7Hpiridor4',3':4,51pirrolo[3,2-blpiridin-7-carboxamida (material activo optico de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 31)

Ejemplo 42 (77): (+)-2-cloro-N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido14',3':4,51pirrolof3,2

blpiridin-7-carboxamida y(-)-2-cloro-N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8.9-tetrahidro-7Hpiridor4',3':4,51pirrolor3,2-blpiridin-7-carboxamida (material activo Optic° de la modiflcacion racernica descrita en el ejemplo 33 (1))

Ejemplo 42 (78): (+)-N-(3.5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolor3,2-blpiridin-7carboxamida y(-)-N-(3,5-dimetilfeni1)-6-(3-fluorofeni1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoE4',3':4,51pirrolor3.2-blpiridin-7carboxamida (material activo Optico de la modiflcacion racemica descrita en el ejemplo 33 (2))

Ejemplo 42 (79): (+)-7-acetil-6-(3-fluorofeni1)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido14',3':4,51pirrolof3.2-blpiridina y (-)7-acetil-6-(3-fluorofeni1)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido14',3':4,51pirrolo[3,2-blpiridina (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 34 (1))

Ejemplo 42 (80): (+)-7-acetil-2-cloro-6-(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido(4',3':4,51pirrolor3,2-blpiridina y (-)-7

acetil-2-cloro-6-(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5jpirrolo[3,2-b]piridina (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 34 (2))

Ejemplo 42 (81): (+)-7-acetil-6-(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridof4',3':4,51pirrolor3.2-b]piridina y (-)-7-acetil-6(3-fluorofeni1)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido(4',3':4,51pirrolof3,2-blpiridina (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 34 (3))

Ejemplo 42 (82): (+)-2-etil-1-(3-fluorofeni1)-12,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropano] y (-)-2-etil-1-(3fluorofeni1)-12,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 35)

Eiemplo 42 (83): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)-2

acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirog3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 36 (1))

Eiemplo 42 (84): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1 2 3 9-tetrahidroespiro143-carbolin-4 1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 36 (2))

Eiemplo 42 (85): (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (isomer° (-) de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 36 (4))

Eiemplo 42 (86): (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

(isomer° (-) de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 36 (5))

Eiemplo 42 (87): (-)-2-acetil-5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1 2 3 9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropandl (isomer° (-) de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 36 (6))

Ejemplo 42 (88): (+)-2-acetil-5-cloro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirorl3-carbolin-4,1-ciclopropano] y (-)-2-acetil-5-cloro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 36 (7))

Ejemplo 42 (89): (-)-2-acetil-5-fluoro-1-(2-fluoro-6-metoxifeniI)-1,2 3.9-tetrahidroespirofl3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (isOmero (-) de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (1))

Ejemplo 42 (90): (+)-2-acetil-6-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2 3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-6-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificaciOn racernica descrita en el ejemplo 37 (2))

Eiemplo 42 (91): (-)-2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeniI)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (isomer° (-) de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (3))

Elemplo 42 (92): (+)-2-acetil-1-(5-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroesPirof13-carbolin-4, 1'-ciclopropanol v (-)-2-acetil-1-(5-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modiflcaciOn racemica descrita en el ejemplo 37 (4))

Ejemplo 42 (93): (+)-2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1.2 3 9-tetrahidroespirol13-carbolin-4, 1'-ciclopropanol v(-)-2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-12.3.9-tetrahidroespirof 13-carbolin-4, 1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 37 (5))

Ejemplo 42 (94): (+)-2-acetil-1-(2,4-dimetoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)2-acetil-1-(2,4-dimetoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (6))

Ejemplo 42 (95): (-)-2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (isomer° (-) de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (7))

Ejemplo 42 (96): (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'

ciclopropanol (isomer° (-) de la modiflcacion racemica descrita en el ejemplo 37 (8))

Ejemplo 42 (97): (+)-2-acetil-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespira3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2

acetil-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroffl-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 37 (9))

Ejemplo 42 (98): (+)-2-acetil-5-fluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-5-fluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 37 (10))

Ejemplo 42 (99): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-12,3,9-tetrahidroespiroB3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (11))

Eiemplo 42 (100): (+)-2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-12,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'ciclopropanol y (-)-2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroffl-carbolin-4,1'-ciclopropanol

(material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (12))

Ejemplo 42 (101): (+)-2-acetil-6-metoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-12,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4.1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-6-metoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37(13))

Eiemplo 42 (102): (-)-2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (isernero (-) de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (14))

Ejemplo 42 (103): (+)-2-acetil-6,7-dimetoxi-1-(2-metoxi-4-nnetilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroFB-carbolin-4,1'ciclopropanol y (-)-2-acetil-6,7-dimetoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (15))

Ejemplo 42 (104): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacien racemica descrita en el ejemplo 37 (16))

Ejemplo 42 (105): (-)-2-acetil-142-metoxi-4-metilfeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol

(isemero (-) de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 37 (17))

Ejemplo 42 (106): (+)-2-acetil-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-11)-6-metoxi-1 2 3,9-tetrahidroespiro113-carbolin-4,1'ciclopropanol v(-)-2-acetil-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-74)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 37 (18))

Eiemplo 42 (107): (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiroft3-carbolin-4,1'

ciclopropanol (isomer° (-) de la modificacien racernica descrita en el ejemplo 37 (19))

Ejemplo 42 (108): (+)-2-acetil-5-fluoro-1-(2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirol13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2acetil-5-fluoro-1-(2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof(3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 37 (20))

Ejemplo 42 (109): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,6-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof3-carbolin-4,1'ciclopropanol y (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,6-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespirof(3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 37 (21))

Eiemplo 42 (110): (+)-2-acetil-5-cloro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-12,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-5-cloro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacien racemica descrita en el ejemplo 39(1))

Eiemplo 42 (111): (+)-2-acetil-5,6-difluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'

ciclopropanol y (-)-2-acetil-5,6-difluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 39 (2))

Ejemplo 42 (112): (-)-2-acetil-5,6-difluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'ciclopropanol (isomer° (-) de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 39 (3))

Eiemplo 42 (113): (±)-2-acetil-5-cloro-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirol.13-carbolin-4,1'-ciclopropanol v(-)-2-acetil-5-cloro-1-(2-fluoro-6-metoxifeni1)-12,3,9-tetrahidroespirolB-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 39 (4))

Ejemplo 42 (114): (±)-2-acetil-1-(4-cloro-2-isopropoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)2-acetil-1-(4-cloro-2-isopropoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1-ciclopropanol (material activo Optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 39 (5))

Eiemplo 42 (115): (+)-2-acetil-114-cloro-2-(ciclopentiloxi)fenill-12,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-144-cloro-2-(ciclopentiloxi)feni11-1,2,3,9-tetrahidroespirot(3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 39 (6))

Ejemplo 42 (116): (+)-4-(2-acetil-1,2,3,9-tetrahidroespira3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-1-i1)-3-metoxibenzonitrilo V (-)4-(2-acetil-12,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-1-i1)-3-metoxibenzonitrilo (material activo Optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 39 (7))

Eiemplo 42 (117): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,7-difluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroff3-carbolin-4,1'ciclopropano1 v (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,7-difluoro-1,2,3,9-tetrahidroesPiron3-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 39 (8))

Ejemplo 42 (118): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-8-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropandl

y (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-8-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-CiClopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 39 (9))

Ejemplo 42 (119): (+)-4-(2-acetil-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[f3-carbolin-4,1'-ciclopropano]-1-i1)-3metoxibenzonitrilo y(-)-4-(2-acetil-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiroF13-carbolin-4,1'-ciclopropanol-14)-3metoxibenzonitrilo (material activo optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 39(10))

Ejemplo 42 (120): (+)-2-acetil-5,6-dimetoxi-1-(2-metoxi-4-metilfenil)-1,2,3,9-tetrahidroespirof5-carbolin-4,1'ciclopropanol y (-)-2-acetil-5,6-dimetoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof3-carbolin-4,1-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 40 (1))

Ejemplo 42 (121): (+)-2-acetil-5-metoxi-1-(2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropanol v (-)-2

acetil-5-metoxi-1-(2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[5-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo 6ptico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 40 (2))

Eiemplo 42 (122): (+)-4-(2-acetil-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiroll3-carbolin-4,1'-ciclopropanol-1-11)benzonitrilo y (-)4-(2-acetil-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1'ciclopropanol-1-il)benzonitrilo (material activo optico de la modificaciOn racemica descrita en el ejemplo 40 (3))

Ejemplo 42 (123): (+)-2-acetil-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-0-5-metoxi-12,3,9-tetrahidroespirolD-carbolin-4,1'ciclopropanol y(-)-2-acetil-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-74)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[(3-carbolin-4-1'ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racernica descrita en el ejemplo 40 (4))

Ejemplo 42 [124): (+)-2-acetil-5-metoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetahidrospiro[3-carbolin-4.1'-ciclopropanol v (-)-2-acetil-5-metoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof6-carbolin-4,1'-ciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 40 (5))

Ejemplo 42 (125): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4.1 'ciclopropanol v (-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,8-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[6-carbolin-4,1-ciclopropanol (material activo optic° de la modiflcaci6n racemica descrita en el ejemplo 40 (6))

Ejemplo 42 (126): (+)-2-acetil-6-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-ciclopropanol y (-)-2-acetil-6-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'-lciclopropanol (material activo optic° de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 40 (7))

Ejemplo 42 (127): (+)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'ciclopropanol y(-)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-8-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'ciclopropanol (material activo Optico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 40 (8))

Ejemplo 42 (128): (+)-2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-8-metoxi-1 .2,3,9-tetrahidroespirof13-carbolin-4,1'ciclopropanol y(-)-2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-8-metoxi-1.2,3,9-tetrahidroespirof6-carbolin-4,1'ciclopropanol (material activo 6ptico de la modificacion racemica descrita en el ejemplo 40 (9))

[Ejemplos biolOgicos]

Mediante los siguientes experimentos se ha demostrado que el compuesto de la presente invencion tiene el efecto dela presente invencion, particularmente un efecto antiestres. Los metodos para los experimentos se mostraran a continuaciOn, pero no se limitan a estos. PK11195 descrito en los siguientes ejemplos se describe en Eur. J.

Pharmacol., 119, pags. 153-167, 1985 como un ligando selectivo de MBR (1-(2-clorofeni1)-N-metil-N-(1-metilpropil)-3isoquinolincarboxamida). Ademas, se describe CB34 en British Journal of Pharmacology, 127, pags. 177-187, 1999 como un agonista selectivo de MBR [5,7-dicloro-2-(4-clorofeni1)-3-dipropilaminocarbonilimidazo[1,2-a]piridina].

Ejemplo biolOgico 1: Experimento de union a receptor

Se midi6 la afinidad del compuesto de la presente invenciOn por MBR usando una muestra de meninge cerebral de rata. El metodo de medicion de la presente invencion ha mejorado la eficacia de medicion y la sensibilidad de mediciOn para evaluar el compuesto de la presente invencion tal como sigue. Se decapito una rata macho Wistar y se extirp6 el cerebro completo, y entonces se extirp6 el cerebelo. Para la muestra de meninge cerebral de rata usada en el experimento de uni6n, se anadieron 50 mmo1/1 de un tampOn de tris-acido clorhidrico helado (pH 7,4) y se homogeneiz6 y centrifugo. Tras lavar el deposito resultante, se volvio a suspender para prepararse hasta aproximadamente 1 mg/ml. Se realizO el experimento de union usando [3H]PK11195 como un ligando selectivo de MBR.

En el caso del calculo de la cantidad de union total en un experimento de saturaciOn, se mezclaron la muestra de meninge, [31-]PK11195 a varias concentraciones, dimetilsulfoxido (DMSO) en una concentraciOn final del 0,5% en volumen y 50 mmo1/1 de un tampOn de tris-acido clorhidrico (pH 7,4) (cantidad total 200 IA), seguido por incubaci6n a temperatura ambiente durante una hora. En el caso del calculo de la cantidad de union no especiflca, se anadio

[3H]PK11195 en una concentracion final de 20 pmo1/1 en lugar de DMSO, seguido por incubacion durante una hora. Se filtraron rapidamente en un filtro GF/B pretratado con polietilenimina al 0,3% usando un colector, y se lavo con 50 mmo1/1 de un tamp& de tris-acido clorhidrico (pH 7,4) dos veces. Tras secar el filtro, se midio la radiactividad mediante un contador de centelleo liquido. Con respecto a los datos obtenidos en el experimento de union, se

realize) un analisis de Scatchard usando el software de analisis KELL (ver.6 BIOSOFT) para calcular la constante de disociacion (valor de KO.

En el caso del calculo de la cantidad de union total en un experimento de competicion, se mezclaron la muestra de meninge, [3H]PK11195 en una concentracion final de 0,50 1 nmo1/1, DMS0 en una concentracion final del 0,5% en volumen y 50 mmo1/1 de un tampon de tris-acido clorhidrico (pH 7,4) (cantidad total 200 pl), seguido por incubaciem a temperatura ambiente durante una hora. En el caso del calculo de la cantidad de union no especifica, se anadi6 PK11195 en una concentracion final de 201/mo1/1 en lugar de DMSO, seguido por incubacion. En el caso del calculo de la afinidad del compuesto de la presente invenciem, se afiadio una disolucion en DMSO de la presente invencion en una concentraciOn final de 10 pmo1/1 a 1 wno1/1 en lugar de DMSO, seguido por incubacion. Una hora mas tarde, se filtraron por succiOn en el metodo anterior y se midido la radiactividad en el filtro con un recuento de centelleo

liquido. A partir de los datos obtenidos, se calculi) la concentracion del compuesto de la presente invenciem (valor de CI50) que se necesita para inhibir la cantidad de uni6n especifica de [3H]l3K11195 en un 50%. Se calcule) una constante de inhibici6n (valor de K,) usando un valor de KD y un valor de CI50 segun la formula de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973; 22: pegs. 3099-3108).

Como resultado, se revelO que el compuesto de la presente invenciOn tenia alta afinidad por MBR.

Por ejemplo, un valor de K del compuesto del ejemplo 38 era 0,08 nM.

Ejemplo biolOgico 2: Estudio del efecto antiestres (1)

Se cargo el agente estresante psicologico usando ratas macho Wistar (Brain Res. 1994; 641: pegs. 21-28). Se acumulo agua a una profundidad de aproximadamente 10 cm en un recipiente que tiene una plataforma en el centro. Treinta minutos tras administrar un medio o el compuesto de la presente invencion (el compuesto del ejemplo 38) por via intravenosa a una dosis de 0,01 mg/kg o por via oral a una dosis de 1 mg/kg, se inicio la carga de agente estresante, y una hora alas tarde, se cont6 el nelmero de defecaciones (10 animales en cede grupo). Las ratas a las que se les administro el compuesto de la presente invencion y las ratas a las que no se les cargo el agente estresante presentaron poca defecacion tras una hora. Por otro lado, se revelo que el grupo de tratamiento con medio al que se le carg6 el agente estresante mostr6 defecacion notable (numero de defecaciones: numero medio de10,5 mediante administraciOn intravenosa y numero medio de 8,5 mediante administraciOn oral), mientras que el compuesto de la presente invencion inhibio significativamente el numero de defecaciones con respecto al grupo de tratamiento con medio (numero de defecaciones: numero medio de 8,2 mediante administracion intravenosa y

numero medio de 6,2 mediante administraciOn oral).

Como resultado, se encontr6 que el compuesto de la presente invencion tenia un efecto antiestres.

Ejemplo biologic° 3: Estudio del efecto antiestres (2)

Se cargo agente estresante fisico usando ratas Sprague-Dawley (SD) macho (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., 7 semanas de edad cuando se usaron) (Gastroenterology 1988; 94: pegs. 611-622; Jpn.J.Phrmacol. 1998; 77: pegs. 211-217). Treinta minutos tras administrar un medio (soluciOn saline fisiologica al 0,5% en Tween 80) o el compuesto de la presente invenciem (el compuesto del ejemplo 38) por via oral a una dosis de 1 mg/kg, se inici6 la carga de agente estresante sujetando ambas patas anteriores de las ratas con una banda de sujeciOn (Marvel Ltd.). Se realize) la evaluaciOn midiendo el numero de defecaciones 30 y 60 minutos tras el inicio de la carga de agente estresante (15 animales en cada grupo). Se revelO que el grupo de tratamiento con medio cargado con el agente estresante mostro defecaciem notable (numero de defecaciones: numero medio de 10,1 (tras 60 minutos)), mientras que el compuesto de la presente invenciem inhibi6 significativamente el numero de defecaciones con

respect° al grupo de tratamiento con medio (nOrnero de defecaciones: n)mero medio de 7,5 (tras 60 minutos)).

Como resultado, se encontrO que el compuesto de la presente invencion tenia un efecto antiestres.

Eiemplo biolOgico 4: Capacidad de absorcion oral de rata

Usando ratas macho SD en ayunas (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.), con la condicion de que el compuesto de la presente invencion (el compuesto del ejemplo 38) estuviera solubilizado, se midieron la concentraci6n plasmatica tras la administraciOn en la vena de la cola a una dosis de 0,1 mg/kg y la concentracion plasmatica tras la administracion por sonda gastrica a una dosis de 1 mg/kg. Se recogio sangre de la vena yugular de rata en un estado no anestesiado 5, 15 y 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas tras la administracion intravenosa, y 15 y 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas tras la administraciem oral. Entonces se centrifuge) la sangre a 3000 rpm durante 10 minutos y se recogiO el sobrenadante coma plasma. Se midio la concentracion del compuesto en plasma con CL/EM/EM (sistema HPLC 1100 (Agilent Co. Ltd.), API 4000 (MDS SCIEX Ltd.)). A partir de la concentracion plasmatica obtenida, se calcularon el area bajo la curve (AUC, ng.h/m1) y una concentracion plasmatica maxima (Cm., ng/ml). Ademas, se calculo la biodisponibilidad (B.A.) del compuesto de la presente invencion a partir del AUC

en la administracion oral y el AUC en la administracion intravenosa.

Como resultado, se encontro que el compuesto de la presente invencion mostr6 una B.A. del 86,9% y tiene una

capacidad de absorcion excelente.

Eiemplo biologic° 5: Experiment° de competicion del liciando de MBR

Usando ratas macho Wistar, se cargo el agente estresante psicologico similar al del ejemplo biologic° 2 descrito anteriormente. Se dispuso cada grupo de tratamiento tal como sigue: se administr6 por via intravenosa medio (grupo de tratamiento 1), se administr6 por via intravenosa el compuesto de la presente invenciOn (el compuesto del ejemplo 38) a una dosis de 0,1 mg/kg (grupo de tratamiento 2), se administro por via intravenosa un agonista selectivo de MBR (CB34) a una dosis de 1 mg/kg (grupo de tratamiento 3), o tras administrar por via intravenosa el

compuesto de la presente invencion (el compuesto del ejemplo 38) a una dosis de 0,1 mg/kg, se administr6 por via intravenosa un agonista selectivo de MBR a una dosis de 0,1 mg/kg (grupo de tratamiento 4). En cada grupo, se inici6 la carga de agente estresante 10 minutos tras la administraci6n, y se conto el nirmero de defecaciones una hora mas tarde (10 animales en cada grupo). Las ratas en los grupos de tratamiento 1, 3, y 4 mostraron defecacion notable (nirmero de defecaciones: grupo de tratamiento 1 (nirmero medio de 10,9), grupo de tratamiento 3 (nirmero medio de 9,5), grupo de tratamiento 4 (numero medio de 10,1)), mientras quo se inhibi6 el rainier° de defecaciones en las ratas en el grupo de tratamiento 2 (numero de defecaciones: numero medio de 7,3). A partir de este resultado, se revelo que el efecto observado en la administracion individual del compuesto de la presente invencion se redijo mediante la administraci6n del agonista selectivo de MBR.

Como resultado, se especul6 que el compuesto de la presente invencion expreso un efecto antiestres puesto que presentaba un antagonismo de MBR.

Eiemplo biologic° 6: Estudio de la acci6n inhibidora sobre el dolor abdominal en modelo de carga de RCS

Se anestesiaron ratas macho Wistar (6 semanas de edad at momento de recibirlas) con pentobarbital sodico (Kyoritsu Seiyaku Corporation), se practico una incisi6n en su abdomen y se expuso el musculo abdominal, y entonces se conect6 a un transductor de fuerza (F-12ISSL (STAR MEDICAL Ltd.)). Se administro por via

intramuscular penicilina tras la operaciOn y se fij6 un periodo de recuperacion de 5 dias.

Durante desde las 9:00 AM hasta las 5:00 PM en el ler dia del inicio de la carga de estres, se cambia de manera alterna la temperatura del entorno de alimentaciOn hasta 24°C y 2°C en un intervalo de una hora, y durante desde las 5:00 PM hasta las 9:00 AM en la mariana siguiente, se alimento a las ratas en el entorno de 2°C. Desde el 2° dia

hasta el 4° dia, durante desde las 9:00 AM hasta las 6:00 PM, se cambi6 de manera alterna la temperatura del entorno de alimentacion hasta 24°C y 2°C en un intervalo de una hora, y durante desde las 6:00 PM hasta las 9:00 AM en la manana siguiente, se alimento a las ratas en el entorno de 2°C y se cargo el agente de estres de frio

repetido (RCS). Se administro por via oral medio o el compuesto de la presente invencion (el compuesto del ejemplo 38) dos veces at dia a una dosis de 1 mg/kg. Para los animales a los quo no se cargo RCS (ratas no cargadas con estres), se les administr6 medio.

Tras cargar RCS durante 4 dias, se realize, la evaluacion de dolor abdominal al 5° dia (de 10 a 12 animales en cada grupo). En la evaluacion del dolor abdominal, se colocaron las ratas cargadas con estres y las ratas no cargadas con estres que recibieron solo una operacion continua en una jaula de medicion, y se insert6 un bat& (cateter de

Fogarty 6F (Baxter Ltd.)) a aproximadamente 3 cm en el recto del ano y se fijo. Tras confirmar que el ejercicio abdominal era estable, se aument6 gradualmente la cantidad de liquido en el balon hasta 0, 0,3, 0,6, 0,9 y 1,2 ml en un

intervalo de 5 minutos. Se registr6 la contraccion del musculo abdominal para la estimulacion de la extension en cada cantidad de liquido en el balon usando el software Chart (Chart v5.0.2. (ADInstruments Inc.)) haciendo pasar la serial desde el transductor de presi6n amplificada por el amplificador (VVindo Gragf (GOULD Inc.)) a traves del sistema de recogida de datos (PowerLab (ADInstruments Inc.)). Durante 5 minutos en los quo se cargo la estimulacion de la extension del balOn, se cont6 el numero de senates del transductor de presion on 3 minutos, y se

considero el numero obtenido como el numero de contracciones del milsculo abdominal y se estableci6 como el indice de dolor abdominal. Tal como se muestra en la figura 1, para el aumento del nOmero de contracciones del mirsculo abdominal en comparacion con las ratas no cargadas con estres en el grupo de tratamiento con medio, el compuesto de la presente invencion inhibi6 significativamente el nirmero de contracciones del mirsculo abdominal en todas las capacidades del bal6n.

Como resultado, se encontro quo el compuesto de la presente invencion tenia una accion inhibidora sobre el dolor abdominal inducido por estres.

Ejemplo de preparaciOn 1

Se mezclaron los siguientes componentes respectivos mediante un metodo convencional y entonces se comprimieron para dar comprimidos para obtener 10.000 comprimidos conteniendo cada uno 10 mg de un principio activo.

(1S)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[13-carbolin-4,1'-ciclopropano] (100 g)

Carboximetilcelulosa calcica (disgregante) (20,0 g)

Estearato de magnesio (lubricante) (10,0 g)

Celulosa microcristalina (870 g)

Eiemplo de preparacion 2

5 Se mezclaron los siguientes componentes respectivos mediante un metodo convencional, se filtro la mezcla mediante un filtro de eliminacion de polvo, se Ilene) en una ampolla de 5 ml cada una, y entonces se esterilizo con calor usando un autoclave para obtener 10.000 ampollas conteniendo cada una 20 mg de un principio activo.

(1S)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[3-carbolin-4,1'-ciclopropano] (200 g) Manitol (2 kg)

10 Agua destilada (50 I) Aplicabilidad industrial El compuesto de la presente invencion representado por la fOrmula general (I-B-1-1) tiene afinidad por MBR y tiene un efecto antiestres, y por tanto es util como medicamento preventivo y/o terapeutico para enfermedades provocadas por estres, particularmente trastornos del sistema digestivo provocados por estres.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1 Compuesto representado por la formula (I-B-1-1):

   (1-0-1-1)

   en la que tA es 0 o un nOrnero entero de 1 a 4, cuando tA es 2 o mas, R' puede ser igual o diferente; 5 F21 es un atom° de hidrogeno o un sustituyente/sustituyentes;

   B2 es alquilo C1-8;

   es un anillo de benceno que tiene dos sustituyentes iguales o diferentes,

   en el que un sustituyente del anillo A2 es (1) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, o 10 (2)cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes;

   el otro sustituyente se selecciona de (1) atom° de halogeno, (2) ciano, (3) alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes y (4) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes,

   una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.
2. 2. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, en el que un sustituyente del anillo A2 se selecciona de (1) metoxilo

   15 quepuede tener un atomo/atomos de fluor, (2) isopropoxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor, (3) cilopentiloxilo que puede tener un atomo/atomos de fluor;

   el otro sustituyente se selecciona de (1) atom° de fluor, (2) atomo de cloro, (3) ciano, (4) metilo y (5) metoxilo que puede tener un atomo/atomos de fluor,

   una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

   20 3. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, que es un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1-2):

   (I-E1-11-2)

   (R1)

   CH3

   R202

   en la que R201 es alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o cicloalquilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes; R202 es un atom° de halOgeno, ciano, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o alcoxilo 25 C1-8que puede tener un sustituyente/sustituyentes; otros simbolos tienen los mismos significados descritos en la reivindicacion 1, una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.
3. 4. Compuesto segOn la reivindicacion 3, que es un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1-2-a):

   (1-13-1-2-a)

   CH3

   R2"

   en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos en la reivindicaciOn 1 6 3, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.
4. 5. Compuesto segOn la reivindicacion 3 6 4, en el que R201 se selecciona de (1) metoxilo que puede tener un

   atomoiatomos de flOor, (2) isopropoxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor y (3) ciclopentiloxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor;

   R202 se selecciona de (1) atom° de fluor, (2) atom° de cloro, (3) ciano, (4) metilo y (5) metoxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor,

   una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.
5. 6. Compuesto segOn la reivindicacion 1, que es

   (1)

   2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (2)

   2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (3)

   2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5,6-difluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (4)

   2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (5)2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (6)

   2-acetil-5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (7)

   2-acetil-5-cloro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (8)

   2-acetil-5-fluoro-1-(2-fluoro-6-metoxifeniI)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (9)

   2-acetil-6-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (10)2-acetil-5-fluoro-1-(4-fluoro-2-metoxifeniI)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (11)

   2-acetil-1-(5-fluoro-2-metoxifeniI)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (12)

   2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeni1)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (13)

   2-acetil-1-(2,4-dimetoxifeniI)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano]

   (14)

   2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeniI)-5-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (15)2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6,7-dimetoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (16)

   2-acetil-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (17)

   2-acetil-5-fluoro-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (18)

   2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (19)

   2-acetil-1-(4-fluoro-2-metoxifeniI)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (20)2-acetil-6-metoxi-1-(2-nietoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (21)

   2-acetil-1-(2-fluoro-6-metoxifeniI)-6-metoxi-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (22)

   2-acetil-6,7-dimetoxi-1-(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (23)

   2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-metil-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano],

   (56)

   (+)-2-acetil-5,6-difluoro-1 -(2-metoxi-4-metilfeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'ciclopropano], o

   (57)

   (+)-2-acetil-5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano], una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

6. 7.

   Composicion farmaceutica que comprende el compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

7. 8.

   Composicion farmaceutica segtIn la reivindicacion 7, que es un agente preventivo y/o terapeutico para una enfermedad provocada por estres.

8. 9.

   Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, en la que la enfermedad provocada por estres es una enfermedaddel sistema digestivo provocada por estres.

9. 10.

   Composicion farmaceutica segiin la reivindicaciOn 9, en la que la enfermedad del sistema digestivo provocada por estres es sindrome de intestino irritable, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

10. 11.

    ComposiciOn farmaceutica que comprende el compuesto segim una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo y uno o mas tipos de agentes

    seleccionados de farmacos ansioliticos, farmacos antidepresivos, farmacos anticolinergicos, reguladores de la fund& del tract° gastrointestinal, farmacos procineticos del tracto gastrointestinal, antidiarreicos, purgantes, antagonistas de calcio, inhibidores de la fosfodiesterasa y antagonistas de serotonina en combinacion.

11. 12.

    Compuesto segim una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o

    unsolvato del mismo para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad provocada por estres.

12. 13.

    Compuesto segim la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en

    2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano], (16)-2acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano], una sal del mismo,un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.
13. 14. Compuesto segun la reivindicaciOn 13, que es (16)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifeni1)-5-fluoro-1,2,3,9tetrahidroespiro[beta-carbolin-4,1'-ciclopropano].

    FIG.

    MEDIO

    • COMPUESTO DE LA

    PRESENTE INVENCION

    SIN CARGA DE ESTRES

    0

    0

    0,5 1

    VOLUMEN DEL BALON

    I