ES2348918T3 - Compuesto n-heterocíclico condensado y uso del mismo como antagonista del receptor crf. - Google Patents

Abstract

1-{1-[1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]- 1H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona (compuesto 1-1), incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

La presente invención se refiere a derivados bicíclicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

El primer factor de liberación de corticotropina (CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981).

Se ha descubierto que el CRF produce alteraciones profundas en la función del sistema endocrino, nervioso e inmune. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico principal de la liberación basal y por estrés de la hormona adrenocorticotropa ("ACTH"), B-endorfina y otros péptidos derivados de propiomelanocortinas ("POMC") de la hipófisis anterior (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981).

Además de su papel en la estimulación de la producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los neurotransmisores principales del sistema nervioso central y juega un papel crucial en la integración de la respuesta corporal global al estrés.

La administración de CRF directamente al cerebro induce respuestas de comportamiento, fisiológicas y endocrinas idénticas a las observadas para un animal expuesto a un medio estresante. Por consiguiente, los datos clínicos sugieren que los antagonistas del receptor del CRF pueden representar nuevos fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan hipersecreción del CRF.

Los primeros antagonistas del receptor del CRF fueron péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., patente de Estados Unidos nº 4.605.642; Rivier et al., Science,

224: 889, 1984). Aunque estos péptidos dejaron consolidado que los antagonistas del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas al CRF, los antagonistas peptídicos del receptor del CRF sufren los inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos peptídicos incluyendo la ausencia de estabilidad y actividad oral limitada. Más recientemente se han presentado antagonistas del receptor del CRF de molécula pequeña.

El documento WO 95/10506 describe, entre otros, compuestos de fórmula general (A) con actividad antagonista del CRF general

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en la que Y puede ser CR29; V puede ser nitrógeno, Z puede ser carbono o nitrógeno, R3 puede corresponder a un derivado de amina, y R4 se puede considerar junto con R29 para formar un anillo de 5 miembros y es -CH(R28) cuando R29 es -CH(R30).

El documento WO 95/33750 también describe compuestos de fórmula general

(B) que tienen actividad antagonista del CRF,

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en la que A e Y pueden ser nitrógeno y carbono, y B puede corresponder a un 10 derivado de amina.

Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como WO 02/08895, en la que los siguientes compuestos, antagonistas del CRF, son objeto de la solicitud de patente:

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15 En particular, R2 y R3 con el N pueden formar un heterociclo saturado o insaturado, que puede estar sustituido con un heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de: alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1C2, alcoxi C1-C6, halógeno, nitro o ciano

Se ha publicado otra solicitud de patente reciente como WO 03/008412, en la 20 que los siguientes compuestos, antagonistas del CRF, son objeto de la solicitud de patente:

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En particular, R2 y R3 con el N pueden formar un heterociclo de 5-14 miembros, que puede estar sustituido con un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de 1 a 3 dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1

o más grupos tales como cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o C(O)NR6R7.

Ninguna de las referencias anteriores describe compuestos que están dentro del alcance de la presente invención.

Debido a la importancia fisiológica del CRF, sigue siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas biológicamente activas que tengan una actividad de unión al receptor del CRF significativa y que sean capaces de antagonizar el receptor del CRF. Estos antagonistas del receptor del CRF serían útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades endocrinas, psiquiátricas y neurológicas, incluyendo trastornos relacionados con el estrés en general.

Aunque se han dado pasos significativos dirigidos a conseguir la regulación del CRF por medio de la administración de antagonistas del receptor del CRF, sigue existiendo la necesidad en la técnica de antagonistas del receptor del CRF de molécula pequeña eficaces. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contienen dichos antagonistas del receptor de CRF, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.

En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF).

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que corresponden a la 1-{1-[1-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona, incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

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Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y/o se pueden administrar como una sal farmacéuticamente aceptable. Para revisar las sales adecuadas, véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseado según sea apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.

Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico e isetionato.

Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-Dglucamina.

Los especialistas en materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención.

Además, los profármacos también se incluyen dentro del contexto de esta invención.

Tal como se emplea en esta memoria, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables los describen T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra, "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130, incorporándose cada uno de ellos en esta memoria como referencia.

Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan en general por modificación de grupos funcionales de manera que la modificación se escinde, por manipulación convencional

o in vivo, produciendo el compuesto de origen. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por lo tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitación) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse bajo condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal.

Los especialistas en materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.

En general, los compuestos de estructura (I) pueden prepararse de acuerdo con las técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en este campo, así como por los métodos representativos expuestos en los Ejemplos.

Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos pueden prepararse por los métodos generales indicados más adelante en la presente

memoria.

Los compuestos de fórmula (I), que corresponden a los compuestos de fórmula

(II) en la que D y G son -CH2; R es 4-metoxi-2-metil-fenilo; R1 es metilo; Y es CH-; Z-W es:

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se pueden preparar de forma conveniente, a partir de los compuestos de fórmula (VII), de acuerdo con el siguiente Esquema 1:

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en el que

Etapa a representa la conversión del grupo saliente L, seleccionado del grupo que consiste en: halógeno o resto reactivo de ácido sulfónico (p. ej., mesilato, tosilato), preferiblemente cloruro, en los compuestos (VII), por reacción con el derivado Z-W adecuado;

Etapa b representa la reducción del grupo éster (E) con un agente reductor adecuado (tal como DIBAl-H) al grupo hidroxi de los compuestos (IX);

Etapa c representa la protección adecuada de un grupo NH opcionalmente presente en el grupo W, con un grupo P, tal como un grupo pmetoxibencilo;

Etapa d representa la oxidación del grupo hidroxi con un agente oxidante adecuado (tal como peryodinano de Dess-Martin) al grupo aldehído de los compuestos (XI);

Etapa e+f representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (XIII) por reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de la formación del enol éter seguida de hidrólisis ácida (etapa f);

Etapa g representa la alquilación opcional de la posición � del aldehído por desprotonación con una base adecuada (tal como LiN(SiMe3)2), seguido de la adición de un agente alquilante adecuado (tal como MeI) para formar el aldehído alquilado de los compuestos (XIV), (XV);

Etapa h representa la conversión del grupo aldehído con un reactivo de Grignard (tal como MeMgBr) en un grupo alcohol de los compuestos (XVI) y (XVIII);

Etapa i representa la oxidación del grupo hidroxi con un agente oxidante adecuado (tal como peryodinano de Dess-Martin) al grupo cetona de los compuestos (XVII);

Etapa j representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo protector adecuado de los compuestos (XIX) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo);

Etapa k representa una reacción de acoplamiento de Buchwald con la amina RNH2 adecuada para dar los compuestos de fórmula (XX);

Etapa l representa la reacción de desprotección para dar el grupo hidroxi de los compuesto (XXI);

Etapa m representa la ciclación intramolecular después de la conversión del grupo hidroxi de los compuestos (XXI) en un grupo saliente adecuado (tal como bromuro, mediante una reacción con CBr4 y PPh3) para dar los compuestos ciclados (XXII);

Etapa n representa la reacción de desprotección del grupo NH protegido opcionalmente presente en el grupo W, para dar los compuestos (II) finales;

Etapa o representa la oxidación mediante un agente oxidante adecuado (tal como DDQ) con el fin de formar el doble enlace de los compuestos (II), cuando D es CHR8 y G es CHR10.

Los compuestos de fórmula (VII) son compuestos conocidos o se pueden

preparar según métodos conocidos en la bibliografía.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) que corresponden a un

compuesto de fórmula (IIr) en la que

R es 4-metoxi-2-metil-fenilo;

R1 es metilo;

X1 es oxígeno o -NH;

Y es CH-;

Lg es triflato y

Z-W es:

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se pueden preparar de forma conveniente, a partir de los compuestos de fórmula (XXIII), de acuerdo con el siguiente Esquema 2:

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en el que:

Etapa a' representa la formación del resto pirrolidinona de los compuestos (XXIV), que formará el ciclo B presente en los compuestos finales (IIr), haciendo reaccionar los compuestos (XXIII) con un derivado reactivo del ácido butírico, tal como cloruro de 4-clorobutirilo; seguido de una reacción de ciclación en condiciones básicas (por ejemplo KOtBu);

Etapa b' representa la formación de amidina haciendo reaccionar los compuestos

(XXIV) con un derivado de 3-aminocrotonato y POCl3 cuando X1 es oxígeno; o representa la alquilación de la formación de la amidina haciendo reaccionar el compuesto (XXIV) con un derivado de butinoato, cuando X1 es NH;

Etapa c' representa la ciclación de los compuestos (XXV) o (XXVa) en condiciones básicas (p. ej., tBuOK) para dar el precursor de hidroxi-piridina del ciclo A en los compuestos finales (IIr);

Etapa d' representa la formación de un derivado reactivo (es decir, un grupo saliente, Lg) de la hidroxipiridina (por ejemplo, seleccionado de un grupo que consiste en triflato, halógeno y mesilato) de los compuestos (XXVI) mediante una reacción, por ejemplo, con anhídrido tríflico;

Etapa e' representa el desplazamiento nucleófilo del grupo saliente de los compuestos (XXVII) para dar los compuestos halogenados (XXVIII), preferiblemente compuestos yodados o bromados;

Etapa f' representa la reacción de arilación con el derivado -Z-W adecuado mediante un procedimiento de reacción de acoplamiento catalizada por metal (por ejemplo, una reacción de Buchwald o un acoplamiento de Suzuki) para dar los compuestos finales (IIr); dicho derivado -Z-W se puede proteger de forma adecuada con un grupo P, como se define en el Esquema 1,

Etapa g' representa la activación del carbono 3 mediante la adición de un grupo atractor de electrones (p. ej., acilación para dar un grupo éster, tal como acilación con carbonato de dietilo para dar el derivado de éster de etilo, E);

Etapa h' corresponde a la etapa b)' cuando X1 es oxígeno.

Etapa i' representa una reacción de intercambio metal-halógeno (con una base adecuada, tal como n-BuLi) seguido de una reacción de transmetalación con un agente de metalación adecuado (tal como borato de trialquilo o cloruro de trialquilestannilo);

Etapa j' representa la ciclación del �-amidoéster de fórmula (XXIVb) con una sal (p. ej., hidrocloruro) de una amidina sustituida (tal como hidrocloruro de acetamidina) con el fin de formar el ciclo A de pirimidina, cuando Y es N;

Etapa m' representa la conversión del grupo hidroxi en un halógeno por la reacción de halogenación llevada a cabo usando, por ejemplo, tratamiento con PO(Hal)3, en el que Hal es preferiblemente cloro.

En general, los compuestos de partida de fórmula (XXIII) son compuestos conocidos o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía. El procedimiento del esquema 2 es particularmente conveniente para preparar los compuestos de la presente invención. 5 Los compuestos de fórmula general (XXIV), (XXIVb), (XXVI), (XXVII), (XXVIII),

(XXIX) son productos intermedios nuevos útiles para la preparación de los antagonistas del CFR objeto de la presente invención o de otros antagonistas del CFR, que se pueden preparar de forma conveniente usando dichos productos intermedios. Los antagonistas del CRF representativos que se pueden preparar usando los

10 productos intermedios anteriores incluyen, pero sin limitación, los descritos en las solicitudes de patente citadas antes: WO 95/10506, WO 95/33750, WO 02/08895 y WO 03/008412.

En particular, los compuestos de fórmula (XXVIA), que corresponden a los compuestos de fórmula (XXVI) cuando Y corresponde a un átomo de carbono, pueden 15 existir en la forma tautómera (XXVIB).

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Esquema para la síntesis de un derivado adecuado para preparar los compuestos de fórmula (II) en la que Z y W son como se han definido antes, por ejemplo 1-(1H-pirazol-3-il)imidazolidin-2-ona (producto intermedio 8):

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en el que Etapa a"' representa la reacción de 3-aminopirazol con isocianato de cloroetilo en DMF a 0ºC;

Etapa b"' representa la reacción de ciclación con KOt-Bu en THF a t.a.;

Etapa c"' representa la reacción de desprotección por LiOH en MeOH/H2O a 80ºC. Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de la invención o uno de sus solvatos puede ser necesario y/o deseable proteger uno o 5 más grupos sensibles en la molécula para impedir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para usar según la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J. 10 Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), 15 isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores adecuados para el oxígeno pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o tercbutildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres, tales como acetato. 20 También pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad asociados con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente 25 apropiado para dar los solvatos correspondientes.

Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, por resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales. Por lo tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de un procedimiento de HPLC quiral.

La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y

125I.

Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y de detección. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente

125I

útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos de son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada por emisión de fotón único), todos ellos útiles en generación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I y siguientes de esta invención pueden prepararse, en general, llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible.

Los antagonistas del receptor del CRF de la presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor del CRF y se pueden usar en el tratamiento de afecciones mediadas por el CRF o receptores del CRF.

La eficacia de un compuesto como un antagonista del receptor del CRF puede determinarse por diversos procedimientos de ensayo. Los antagonistas del CRF adecuados de esta invención son capaces de inhibir la unión específica del CRF a su receptor y antagonizar actividades asociadas con el CRF. Un compuesto de estructura

(I) puede evaluarse con respecto a la actividad como antagonista del CRF mediante uno o más ensayos aceptados generalmente para este fin, incluyendo (pero sin limitación) los ensayos descritos por DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) y Battaglia et al. (Synapse, 1: 572, 1987).

El ensayo de unión a los receptores del CRF se realizó usando la técnica homogénea de centelleo por proximidad (SPA). El ligando se une a una preparación de membrana recombinante que expresa los receptores del CRF que, a su vez, se unen a perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo. En la Parte Experimental se describirán los detalles de los experimentos.

Con referencia a las afinidades de unión al receptor del CRF, los antagonistas del receptor del CRF de esta invención tienen una Ki menor de 10 �M.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en los que están implicados receptores del CRF. En particular, en el tratamiento o prevención de trastornos depresivos mayores que incluyen la depresión bipolar, depresión unipolar, trastornos depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de inicio después del parto, el tratamiento de ansiedad y el tratamiento de trastornos de pánico. Otros trastornos de estados de ánimo incluidos dentro de la expresión trastornos de depresión mayor incluyen trastorno distímico de aparición temprana o tardía y con o sin manifestaciones atípicas, depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático, estrés posoperatorio y fobia social; demencia de tipo Alzheimer, de aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno de ajuste con estado de ánimo deprimido. Los trastornos depresivos mayores también pueden deberse a un estado médico general que incluye, pero sin limitación, infarto de miocardio, diabetes, aborto

espontáneo o aborto, etc.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos incluyendo la esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada y esquizofrenia residual.

Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor traumático tal como dolor postoperatorio; dolor de avulsión traumática tal como del plexo braquial; dolor crónico tal como dolor artrítico tal como que el aparece en la osteoartritis, artritis reumatoide o artritis psoriásica; dolor neuropático tal como neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía inducida por SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja, dolor de miembro fantasma; diversas formas de cefaleas tales como migraña, cefalea de tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos; odontalgia; dolor de cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor de nervios atrapados; dolor de lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor lumbar, por ejemplo estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; picores; y dolor talámico tal como dolor talámico posterior a un ictus.

Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de disfunciones del apetito y de la ingesta de alimentos y en circunstancias tales como anorexia, anorexia nerviosa y bulimia.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño que incluyen disomnia, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera.

Además, los compuestos de la invención también son útiles como potenciadores de la memoria y/o cognitivos en seres humanos sanos con déficit no cognitivo y/o de memoria.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la tolerancia a numerosas sustancias y de la dependencia de las mismas. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos de tipo fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia y dependencia de opiáceos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de la adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas o fármacos relacionados con las anfetaminas (por ejemplo, dextroanfetamina y metilanfetamina) o una combinación de los mismos.

Los compuestos de la invención son también útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, íleo gástrico postoperatorio (POI), enfermedad inflamatoria del intestino (EII) y lesiones inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia de urgencia; e inflamación ocular y dental.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias tales como rinitis.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de emesis, es decir náuseas, arcadas y vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de emesis, aunque sea inducida. Por ejemplo, la emesis puede inducirse por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; enfermedad por radiación; radioterapia, por ejemplo irradiación del tórax o abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas producidas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo gastritis, o las liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares tales como mareo por movimiento, vértigo, desvanecimiento y enfermedad de Meniere; enfermedad postoperatoria; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis; migraña; aumento de la presión intracraneal; reducción de la presión intracraneal (por ejemplo, mal de altura); analgésicos opiáceos tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico, indigestión ácida, sobreindulgencia de alimento o bebida, acidez de estómago, estómago agrio, ardor epigástrico/regurgitación, pirosis, tal como pirosis episódica, pirosis nocturna y pirosis inducida por las comidas y dispepsia.

Los compuestos de la invención son de una utilidad particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del colon irritable (SCI); trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmune tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.

Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de lesiones neurotóxicas que aparecen después de un ictus cerebral, ictus tromboembólico, ictus hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, axfisia perinatal y paro cardiaco.

Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para uso en terapia, en particular en medicina humana.

También se proporciona, como un aspecto adicional de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por CRF.

En un aspecto alternativo o adicional, se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo el ser humano, en particular en el tratamiento de una afección mediada por CRF, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Aunque es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como agente químico bruto, es preferible presentar el principio activo como una formulación farmacéutica, por ejemplo, cuando el agente está mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado en función de la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención o su derivado farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor del mismo.

Por consiguiente, la presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención o su derivado farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o el excipiente deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el paciente que las recibe.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo dicho procedimiento mezclar al menos un compuesto de la invención o su derivado farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser de uso humano o animal en medicina humana y veterinaria y comprenderán, de forma típica, uno cualquiera o más de un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son muy conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La elección del vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse en función de la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además de, vehículo, excipiente o diluyente cualquier o cualesquiera aglutinantes, lubricantes, agentes de suspensión, agentes de revestimiento y agentes solubilizantes adecuados.

En la composición farmacéutica pueden proporcionarse agentes conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.

Puede haber diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de administración. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención se puede formular para ser administrada usando una minibomba o a través de la mucosa, por ejemplo, como una pulverización nasal o aerosol para inhalación o una solución que se puede ingerir, o por vía parenteral, en la que la composición se formula en una forma inyectable, para administración, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la formulación puede diseñarse para administrarse por ambas vías.

Cuando el agente se va a administrar por vía mucosa, a través de la mucosa gastrointestinal, debe poder permanecer estable durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal; por ejemplo, debe ser resistente a la degradación proteolítica, estable a pH ácido y resistente a los efectos detergentes de la bilis.

Cuando sea apropiado, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por inhalación, en forma de un supositorio o supositorio vaginal, por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo fino, mediante el uso de un parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes

o colorantes, o pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, las composiciones pueden usarse de la mejor manera en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden formularse de manera convencional.

Para algunas realizaciones, los agentes de la presente invención también pueden usarse junto con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos de otro tipo con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las usadas de forma más habitual y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

En una realización preferida, los agentes de la presente invención se administran por vía sistémica (tal como por vía oral, bucal o sublingual), más preferiblemente por vía oral.

De hecho, el agente está preferiblemente en una forma que es adecuada para la administración por vía oral.

Debe entenderse que no todos los compuestos necesitan administrarse por la misma vía. De igual forma, si la composición comprende más de un componente activo, esos componentes pueden administrarse por diferentes vías.

Los compuestos de la invención pueden triturarse usando procedimientos de trituración conocidos, tales como trituración en húmedo para obtener un tamaño de partículas apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (en forma de nanopartículas) de los compuestos de la invención pueden prepararse por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la solicitud de patente internacional nº WO 02/00196 (SmithKline Beecham).

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.

Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente

para dar una liberación controlada del compuesto activo.

Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o formularse de la manera convencional.

Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, el oído o la nariz). Las pomadas y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administración en el ojo pueden fabricarse de una manera estéril usando componentes esterilizados.

Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservante.

Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.

Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para administración a través de un dispositivo adecuado de dosificación unitaria o medida o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para la administración usando un dispositivo de liberación adecuado.

Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg al día. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y estado del paciente, y la dosificación precisa estará finalmente a la discreción del médico o veterinario a cargo del caso. La dosificación también dependerá de la vía de administración y del compuesto concreto seleccionado.

Así, para la administración parenteral, una dosis diaria estará comprendida, de forma típica, en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de 1 a 80 mg al día. Para la administración oral, una dosis diaria típicamente estará dentro del intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo, de 1 a 100 mg.

EJEMPLOS

En los productos intermedios y ejemplos, salvo que se indique lo contrario:

Todas las temperaturas están indicadas en ºC. Los espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los compuestos se analizaron por infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masas operados en modo de ionización por electropulverización positiva (ES+). Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN 1H) se registraron a 400 MHz, los desplazamientos químicos se dan en ppm a campo bajo (d) desde Me4Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), singletes anchos (s ancho), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). Se ha implementado una estrategia que comprende la correlación NOE (efecto nuclear Overhauser) y/o mediciones de correlaciones escalares de largo alcance de 1H,15N, con el fin de permitir la elucidación de la estructura de los posibles regioisómeros de los compuestos de la presente invención. Las estructuras propuestas se verificaron por medición de la proximidad en el espacio de hidrógenos clave, por lo tanto se usaron los espectros de diferencia nuclear Overhauser 1 D para medir las correlaciones dipolo-dipolo 1H,1H.

En los casos en los que las mediciones de NOE no eran concluyentes, se midieron las correlaciones escalares de largo alcance de 1H,15N por experimentos de 1H,15N-HMBC. Para un resultado óptimo se estableció un retraso correspondiente a un acoplamiento escalar de largo alcance promedio de 2,3J(1H,15N) de 6Hz. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: EtOAc = acetato de etilo, cHex = ciclohexano, CH2Cl2 = diclorometano, Et2O = éter dietílico, DMF = N,N'dimetilformamida, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DME = éter dimetílico del etilenglicol, MeOH = metanol, Et3N = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, DIBAI-H = hidruro de diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS = hexametildisilazano de litio, KOtBu = terc-butóxido potásico, NMP = M-metil2-pirrolidinona, MTBE = éter de terc-butilo y metilo, IPA = isopropanol, DAST = trifluoruro de (dietilamino)azufre, TMSBr = bromuro de trimetilsililo, DDQ = 2,3-dicloro5,6-diciano-1,4-benzoquinona, SCX = intercambiador de cationes fuerte, Tlc se refiere a la cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice, y secado se refiere a una disolución secada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente.

Producto intermedio 1 1-(4-Metoxi-2-metilfenil)pirrolidin-2-ona

A una disolución de Et3N (156 ml, 1 eq) y 4-metoxi-2-metilanilina (150 g, 1,09 mol) en THF anhidro (2,4 litros), en un matraz de reacción de 10 litros, a 0ºC, en atmósfera de N2, se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-clorobutirilo (126 ml, 1 eq) en THF anhidro (480 ml). La temperatura interna se mantuvo a aproximadamente 10ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. Se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota KOt-Bu 1 M/THF (2,64 litros, 2,4 eq) a lo largo de un periodo de 1,5 h, manteniendo la temperatura interna a <10ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se añadió lentamente agua (1,5 litros) y las fases se separaron. La capa orgánica se trató con HCl conc. (250 ml) y agua (1,26 litros) y se separaron las fases. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2,6 litros) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 litros). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage 150, EtOAc/cHex 8:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (206 g, 92%).

RMN (1H, CDCl3): � 7,05 (d, 1H), 6,79-6,72 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 2,18 (s, 6H).

EM (m/z): 206 [MH]+.

Producto intermedio 2 3-{[1-(4-Metoxi-2-metilfenil)pirrolidin-2-iliden]amino}but-2-enoato de etilo

A una disolución del producto intermedio 1 (8,3 g, 40,49 mmol) en 1,2dicloroetano anhidro (100 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió gota a gota POCl3 (7,5 ml, 2 eq) seguido de 3-aminocrotonato de etilo (5,17 ml, 1 eq). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3,5 h. Después, se enfrió a t.a. y se neutralizó a pH 7 por la adición cuidadosa de disolución acuosa saturada de NaHCO3. La disolución neutralizada se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de NaCl y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se usó como estaba en la siguiente etapa (17,8 g).

Alternativamente, a una disolución del producto intermedio 10 (3 g, 14,7 mmol) en THF anhidro (18 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió 2-butinoato de etilo (2,23 ml, 1,3 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 h y después se enfrió a t.a. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El producto bruto se usó como estaba en la siguiente etapa (5,05 g).

EM (m/z): 317 [MH]+.

Producto intermedio 3

1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidro-4H-pirrolo[2,3-b]piridin4-ona

Una disolución del producto intermedio 2 (17,8 g, 55 mmol) en DMF anhidra (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de NaH al 60% en aceite (4,5 g, 2 eq) en DMF anhidra. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 8 h. Se añadió más NaH al 60% en aceite (2,25 g, 1 eq) y la mezcla de reacción se calentó durante 4 h adicionales. Se enfrió a t.a. y se vertió con cuidado en una disolución acuosa saturada de NH4Cl. La disolución acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage 75, CH2Cl2MeOH 95:5 � 80:20). El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite marrón (952 mg, 9%, 2 etapas)

Alternativamente, a una disolución del producto intermedio 2 (2,46 g, 7,77 mmol) en THF anhidro (10 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió t-BuOK/THF 1 M (15,6 ml, 2 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 6 h. La disolución se dejó enfriar a t.a., se evaporó a aproximadamente 10 ml y se diluyó con MTBE (10 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (10 ml), la fase orgánica se descartó mientras que la acuosa se diluyó con disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el producto bruto así obtenido se usó como estaba en la siguiente etapa (1,32 g).

RMN (1H, DMSO-d6): � 9,8 (ancho, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

EM (m/z): 271 [MH+].

Producto intermedio 4

Trifluorometanosulfonato de 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo

A una disolución del producto intermedio 3 (9,0 g, 33,3 mmol) en CH2Cl2 anhidro (64 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió piridina (5,08 ml, 1,8 eq). La disolución se enfrió a -20ºC y se añadió gota a gota anhídrido tríflico (5,9 ml, 1,1 eq) a lo largo de 50 min. La temperatura nunca superó -10ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió disolución acuosa saturada de NaHCO3 (31,2 ml) y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó más con agua (31,2 ml) y se concentró hasta un aceite, que se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (12,7 g, EtOAc/cHex 1/9). El producto bruto así obtenido se diluyó con MTBE (38,1 ml) y se lavó con HCl al 10% (63,5 ml). Las capas acuosas combinadas se trataron con NH4OH conc. (38,1 ml) y se extrajeron con CH2Cl2 (25,4 ml). La capa orgánica se lavó más con NaCl al 10% (12,7 ml) y se evaporó hasta un aceite. El aceite se disolvió en IPA (38,1 ml) y se sembró con producto intermedio 4 auténtico (0,02 g). La suspensión se agitó durante 30 min. Se añadió agua (38 ml) a lo largo de 30 min y la mezcla se dejó reposar durante 1,5 h. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con una mezcla de IPA/agua 1:1 (12,7 ml), se recogió y se secó en el horno a 40ºC con alto vacío durante 14 h. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (3,8 g, 42%).

RMN (1H, DMSO-d6): � 7,17 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 2,17-2,11 (2s, 6H)

EM (m/z): 403 [MH]+

Producto intermedio 5

4-Yodo-6-metil-1-[2-metil-4-(metiloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridina

A una disolución del producto intermedio 4 (913 mg, 2,27 mmol) en NMP anhidro (7 ml) se añadió KI (1,13 g, 3 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 150ºC durante 18 h. Después se enfrió a t.a. y se diluyó en agua/disolución acuosa saturada de NaCl. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente, que solidificó al reposar (681 mg, 79%).

RMN (1H, CDCl3): � 7,14 (d, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 2,22 (s, 6H).

EM (m/z): 381 [MH]+.

Producto intermedio 6

N-(2-Cloroetil)-3-({[(2-cloroetil)amino]carbonil}amino)-1H-pirazol-1carboxamida

A una disolución del 3-aminopirazol (500 mg, 6 mmol) en DMF anhidra (3 ml), a 0ºC, en atmósfera de N2, se añadió isocianato de 3-cloroetilo (1,53 ml, 3 eq) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h, después de lo cual se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar el compuesto del título (1,593 g, 89%).

RMN (1H, DMSO): � 9,20 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,25 (bs, 1H), 6,37 (d, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,46 (m, 2H).

EM (m/z): 296 [MH]+.

Producto intermedio 7 N-(2-Cloroetil)-3-(2-oxoimidazolidin-1-il)-1H-pirazol-1-carboxamida

A una disolución del producto intermedio 6 (100 mg, 0,34 mmol) en THF anhidro (4 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió KOt-Bu (42 mg, 1,1 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió agua (0,5 ml) y se evaporó el disolvente. La fase acuosa se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/cHex 8:2, después 9:1) para dar el compuesto del título (39 mg, 44%) en forma de un sólido blanco.

RMN (1H, DMSO): � 8,18 (t ancho, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,14 (s ancho, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,40 (m, 2H).

EM (m/z): 258 [MH].

Producto intermedio 8 1-(1H-Pirazol-3-il)limidazolidin-2-ona

A una disolución del producto intermedio 7 (190 mg, 0,74 mmol) en una mezcla de MeOH/H2O 2:1 (15 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió LiOH (177 mg, 10 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. Después se enfrió a t.a. y se neutralizó a pH 7 con HCl 2 M. Después, se añadió gel de sílice y se evaporaron los disolventes. El producto bruto adsorbido se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (80 mg, 71%) en forma de un sólido blanco.

RMN (1H, DMSO): � 12,10 (s ancho, 1H), 7,6 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,4 (t, 2H).

EM (m/z): 152 [MH+].

Producto intermedio 9 4-{[2-Metil-4-(metiloxi)fenil]amino}butanonitrilo

Una disolución de DIPEA (39 ml, 1 eq) y 4-metoxi-2-metilanilina (30 g, 0,22 mol) en DMF anhidra (90 ml), en atmósfera de N2, se calentó a 100ºC. Se añadió gota a gota 4-bromobutanonitrilo (21 ml, 1 eq). La temperatura interna se elevó a 110ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con MTBE (240 ml). Se añadió agua (270 ml) y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó más con agua (150 ml) y se evaporó hasta 150 ml. Se añadió MTBE (150 ml) de nueva aportación y la mezcla se volvió a evaporar hasta 150 ml. La mezcla se trató con cHex (540 ml) a lo largo de 20 min y la suspensión resultante se dejó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con una mezcla de MTBE (30 ml)/cHex (90 ml). El compuesto del título se recogió en forma de un sólido violeta (23,8 g, 53%).

RMN (1H, DMSO-d6): � 6,65 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,49 (t ancho, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,10 (q, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (m, 2H).

EM (m/z): 205 [MH]+.

Producto intermedio 10 1-[2-Metil-4-(metiloxi)fenil]-2-pirrolidinimina

A una suspensión del producto intermedio 9 (35,0 g, 0,173 mol) en IPA anhidro (280 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió HCl/IPA 6 N (51,45 ml, 1,5 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, se dejó enfriar a t.a. y se evaporó hasta 140 ml. Se añadió agua (350 ml), la disolución transparente se volvió a evaporar hasta 140 ml y se trató con NaOH 10% (140 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (350 ml) y la capa orgánica se volvió a lavar con NaCl al 10% (140 ml). La capa orgánica se evaporó a sequedad. El producto bruto se usó como estaba en la siguiente etapa (36,4 g, 100%).

- 28 - RMN (1H, DMSO-d6): � 7,09 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,8-5,4 (ancho, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,54 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (m, 2H). EM (m/z): 205 [MH]+.

Producto intermedio 11

4-Bromo-6-metil-1-[2-metil-4-(metiloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridina

A una disolución del producto intermedio 4 (50,0 g, 0,15 mol) en DMF anhidra (175 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió CH3SO3H (58,1 ml, 1,2 eq) seguido de NaBr (19,18 g, 1,5 eq) y la mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 2 h. Después se diluyó con MTBE (250 ml) y se lavó con NaOH 1 N (250 ml). La fase acuosa se extrajo con MTBE (150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua (250 ml), y después se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (38 g, 76%) en forma de un sólido amarillo.

EJEMPLO 1

Síntesis de los compuestos de fórmula general (II), (I)

Ejemplo 1-1

1-{1-[1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il]-1H-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona

En un vial cerrado, a t.a., en atmósfera de N2, se mezclan entre sí el producto intermedio 5 (60 mg, 0,158 mmol), Cul (6 mg, 0,2 eq) y K2CO3 (4,5 mg, 2,5 eq). Se añadió una disolución de dodecano (14,3 µl, 0,4 eq), trans-ciclohexanodiamina (14 µl, 0,6 eq) y el producto intermedio 8 (48 mg, 2 eq) en NMP anhidra (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante 3,5 h. Después, se enfrió a t.a. y se vertió en EtOAc/H2O. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4 anhidro, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/cHex 6:4, después 1:1, después 3:7) seguido de un cartucho de SCX (MeOH 100%, después NH3/MeOH 2 M) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, 53%).

Alternativamente, a una suspensión de Cul (8 mg, 0,02 eq) en DMF anhidra (1,8 ml), a t.a., en atmósfera de N2, se añadió (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2ciclohexanodiamina (90 mg, 0,3 eq) y la disolución azul obtenida se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se añadieron el producto intermedio 8 (0,80 g, 2,5 eq) y K2CO3 (0,87 g, 3,0 eq) seguido del producto intermedio 11 (0,7 g, 21 mmol) en DMF anhidra (1,8 ml). La mezcla resultante se calentó a 125ºC durante 30 h. La mezcla se enfrió a 60ºC y se añadió gota a gota agua (10 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el precipitado blanco se filtró y se lavó una vez con una mezcla de DMF/agua 1:2 (10 ml), y después dos veces con agua (10 ml). El sólido recogido se secó a 80ºC durante 24 h. El sólido bruto así obtenido se disolvió a t.a. en una mezcla de CH2Cl2/MeOH 9:1 (10 ml). La disolución se filtró a través de una almohadilla de carbón y la torta de filtración se lavó con el mismo disolvente (10 ml). Se añadió gota a gota heptano (20 ml) a t.a., la suspensión resultante se dejó reposar durante 2 h, se filtró y se lavó con MeOH. El sólido recogido se secó a 80ºC durante 24 h para obtener el compuesto del título (410 mg, 48%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 2 Actividad de unión al CRF

Se determinó la afinidad de unión al CRF in vitro por la capacidad que poseen los compuestos para desplazar el 125I-oCRF y 125I-sauvagina para SPA CRF1 y CRF2, respectivamente, de receptores del CRF humanos recombinantes expresados en membranas celulares de ovario de hámster chino (CHO). Para la preparación de membrana, se recogieron células CHO de matraces en T confluentes en tampón de SPA (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM, MgCl2 10 mM, pH 7,4), en tubos de centrífuga de 50 ml, se homogeinizaron en un Polytron y se centrifugaron (50.000g durante 5 min a 4ºC: centrífuga Beckman con rotor JA20). El sedimento se volvió a suspender, se homogeneizó y se centrifugó como se ha indicado anteriormente.

El experimento de SPA se realizó en un Optiplate mediante la adición de 100 µl de la mezcla de reactivo a 1 µl de la dilución del compuesto (disolución de DMSO al 100%) por pocillo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando tampón de SPA, perlas WGA SPA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) y membranas (50 y 5 µg de proteína/ml para CRF1 y CRF2 respectivamente) y una concentración 50 pM de radioligando.

La placa se incubó durante la noche (> 18 horas) a temperatura ambiente y se leyó con el contador Topcount de Packard con un protocolo de recuento de 125I de WGA-SPA.

EJEMPLO 3 Ensayo funcional de CRF

Los compuestos de la invención se caracterizaron en un ensayo funcional para la determinación de su efecto inhibidor. Se estimularon células CRF-CHO humanas con CRF y la activación del receptor se evaluó midiendo la acumulación de AMPc.

Se volvieron a suspender las células CHO de un matraz T confluente con medio de cultivo sin G418 y se distribuyeron en una placa de 96 pocillos, 25.000 c/pocillo, 100 µl/pocillo y se incubaron durante una noche. Después de incubación, el medio se sustituyó por 100 µl de tampón de cAMP IBMX calentado a 37ºC (KCI 5 mM,

5 NaHCO3 5 mM, NaCl 154 mM, HEPES 5 mM, CaCl2 2,3 mM, MgCl2 1 mM, glucosa 1 g/l, pH 7,4 complementado con BSA 1 mg/ml e IBMX 1 mM) y 1 µl de dilución del antagonista en DMSO puro. Después de 10 minutos más de incubación a 37ºC en un incubador de placas sin CO2, se añadió 1 µl de dilución del agonista en DMSO puro. Como antes, la placa se incubó durante 10 minutos y después se midió el contenido

10 celular de AMPc usando el kit Amersham RPA 538.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

   1. 1-{1-[1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]1H-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona (compuesto 1-1),

   imagen1

   5

   incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 1, que corresponde a un compuesto de fórmula (IIr) en la que:

   10 R es 4-metoxi-2-metil-fenilo; R1 es metilo; X1 es oxígeno; Y es CH-, -NH; Lg es triflato y

   15 Z-W es:

   imagen1

   que parte del correspondiente compuesto de fórmula (XXIII), que comprende las siguientes etapas como en el esquema 2,

   imagen2

   en el que:

   Etapa a' representa la formación del resto pirrolidinona de los compuestos (XXIV), que formará el ciclo B presente en los compuestos finales (IIr), haciendo reaccionar los compuestos (XXIII) con un derivado reactivo del ácido butírico, tal como cloruro de 4-clorobutirilo; seguido de una reacción de ciclación en condiciones básicas (por ejemplo KOtBu);

   Etapa b' representa la formación de amidina haciendo reaccionar los compuestos

   (XXIV) con un derivado de 3-aminocrotonato y POCl3 cuando X1 es oxígeno; o representa la alquilación de la formación de la amidina haciendo reaccionar el compuesto (XXIV) con un derivado de butinoato, cuando X1 es NH;

   Etapa c' representa la ciclación de los compuestos (XXV) o (XXVa) en condiciones básicas (p. ej., tBuOK) para dar el precursor de hidroxi-piridina del ciclo A en los compuestos finales (IIr);

   Etapa d' representa la formación de un derivado reactivo (es decir, un grupo saliente, Lg) de la hidroxipiridina (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en triflato, halógeno y mesilato) de los compuestos (XXVI) mediante una reacción, por ejemplo, con anhídrido tríflico;

   Etapa e' representa el desplazamiento nucleófilo del grupo saliente de los compuestos (XXVII) para dar los compuestos halogenados (XXVIII);

   Etapa f' representa la reacción de arilación con el derivado -Z-W adecuado mediante un procedimiento de reacción de acoplamiento catalizada por metal (por ejemplo, una reacción de Buchwald o un acoplamiento de Suzuki) para dar los compuestos finales (IIr); dicho derivado -Z-W se puede proteger de forma adecuada con un grupo P, como se define en el Esquema 1,

   Etapa g' representa la activación del carbono 3 mediante la adición de un grupo atractor de electrones (p. ej., acilación para dar un grupo éster, tal como acilación con carbonato de dietilo para dar el derivado de éster de etilo, E);

   Etapa h' corresponde a la etapa b)' cuando X1 es oxígeno.

   Etapa i' representa una reacción de intercambio metal-halógeno (con una base adecuada, tal como n-BuLi) seguido de una reacción de transmetalación con un agente de metalación adecuado (tal como un borato de trialquilo o un cloruro de trialquilestannilo);

   Etapa j' representa la ciclación del �-amidoéster de fórmula (XXIVb) con una sal (p. ej., hidrocloruro) de una amidina sustituida (tal como hidrocloruro de acetamidina) con el fin de formar el ciclo A de pirimidina, cuando Y es N;

   Etapa m' representa la conversión del grupo hidroxi en un halógeno por la reacción de halogenación, llevada a cabo usando, por ejemplo, tratamiento con PO(Hal)3.
3. 3. 1-{1-[1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]

   1H-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona para usar como medicamento.
4. 4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de afecciones mediadas

   - 34 - por el CRF (factor de liberación de corticotropina).
5. 5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en la

   preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la depresión y 5 ansiedad.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de afecciones mediadas por el CRF (factor de liberación de corticotropina).

   10 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, para el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
7. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo

   con la reivindicación 1, mezclado con uno o más vehículos o excipientes 15 fisiológicamente aceptables.