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ES2554327T3 - Compuestos para la reducción de producción de beta-amiloide - Google Patents

Compuestos para la reducción de producción de beta-amiloide Download PDF

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ES2554327T3
ES2554327T3 ES10747095.7T ES10747095T ES2554327T3 ES 2554327 T3 ES2554327 T3 ES 2554327T3 ES 10747095 T ES10747095 T ES 10747095T ES 2554327 T3 ES2554327 T3 ES 2554327T3
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ES
Spain
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chloro
phenyl
imidazol
methoxyphenyl
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Active
Application number
ES10747095.7T
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English (en)
Inventor
Kenneth M. Boy
Jason M. Guernon
John E. Macor
Richard E. Olson
Jianliang Shi
Iii Lorin A. Thompson
Yong-Jin Wu
Li Xu
Yunhui Zhang
Dmitry S. Zuev
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que A es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, haloalquilo C1-6, hidroxi, amino, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en donde el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-3-alcoxi-C1-6, ciano, dialquilamino C1-3-alcoxi C1-6, halo, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, metilamino y amino; D se selecciona de**Fórmula** indica el punto de unión del átomo de nitrógeno a la molécula parental;**Fórmula** indica el punto de unión al resto 'E'; Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 e hidroxi; Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4- alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en donde la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida con grupo alcoxi C1-4; o, Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un enlace doble y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NRz y S; en donde Rz se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes. seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo, dioxolanilo espirocíclico; en donde Rf y Rg están independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6; Rc se selecciona de hidrógeno, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonilamido C1-4, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, hidroxi y alcoxi C1-4; Rd se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1- 6, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, cicloalquilcarbonilo C3-7, dialquilamino C1-6-alquilcarbonilo C1-4 y haloalquilo C1-4, en los que la parte alquilo del alcoxicarbonilo, el alquilcarbonilo y el alquilsulfonilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado de dialquilamino C1-4 y alcoxi C1-4; y E se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, (cicloalquilo C4-7)alquilo C1-4, bencilo, fenilo y un anillo heteroaromático de cinco a seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en los que el fenilo, la parte fenilo del bencilo y el anillo heteroaromático están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6.

Description

Compuestos para la reducción de producción de beta-amiloide
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a compuestos que son inhibidores de la producción de péptido β-amiloide (Aβ) para su uso en métodos de tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (AD) y otras afecciones relacionadas con producción de β-amiloide. La divulgación se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que comienza con pérdida de memoria y progresa para incluir daño cognitivo severo, comportamiento alterado, y función motora decrecida (Grundman, M. et al., Arch Neurol. (2004) 61: 59-66; Walsh, D.M. et al., Neuron (2004) 44: 181-193). Es la forma más común de demencia y representa la tercera causa principal de muerte después de los trastornos cardiovasculares y el cáncer. El coste de la AD es enorme e incluye el sufrimiento de pacientes y familias y la pérdida de productividad de pacientes y cuidadores. No está disponible actualmente ningún tratamiento que evite de forma efectiva la ADO que revierta de forma efectiva los síntomas clínicos y la patofisiología subyacente.
Un diagnóstico definitivo de AD para un paciente demente requiere una evaluación histopatológica del número y localización de placas neuríticas y enredos neurofibrilares tras la autopsia (recomendaciones consenso para el diagnóstico postmortem de la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol Aging (1997) 18: S1-2). Se observan alteraciones similares en pacientes con Trisomía 21 (síndrome de Down). Las placas constan principalmente de péptidos βamiloides (Aβ) que están formados por una escisión proteolítica por etapas de la proteína precursora de amiloide (APP) mediante enzima de escisión de APP de sitio β (BACE), para generar el extremo N-terminal y γ-secretasa, para generar el extremo C-terminal (Selkoe, D.J., Physiol Rev.(2001) 81: 741-766). γ-Secretasa es un complejo de proteína transmembrana que incluye Nicastrin, Aph-1, PEN-2 y bien Presenilina-1 (PS-1) o bien Presenilina-2 (PS-2) (Wolfe, M.S. et al., Science (2004) 305: 1119-1123). Se cree que PS-1 y PS-2 contienen los sitios catalíticos de γsecretasa.
Aβ40 es la forma más abundante de Aβ sintetizada (80-90 %), mientras que Aβ42 es la más estrechamente relacionada con la patogénesis de AD. En particular, las mutaciones en los genes APP, PS-1, y PS-2 que conducen a formas familiares, raras de AD implican agregados de Aβ42 como las especies tóxicas fundamentales (Selkoe, D.J., Physiol Rev., (2001) 81: 741-766). La evidencia actual sugiere que la Aβ42 oligomérica, protofibrilar e intracelular juega un papel significativo en el proceso de la enfermedad (Cleary, J.P. et al., Nat Neurosci. (2005), 8: 79-84). Los inhibidores de las enzimas que forman Aβ42, tales como γ-secretasa, representan terapias potenciales que modifican la enfermedad para el tratamiento de AD.
La evidencia sugiere que una reducción en los niveles de Aβ en el cerebro mediante inhibición de secretasa-γ puede evitar la aparición y progresión de AD (Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001) 81: 741-766; Wolfe, M., J. Med. Chem. (2001)
44: 2039-2060). Hay datos emergentes para el papel de Aβ en otras enfermedades, incluyendo dificultad cognitiva leve (MCI), síndrome de Down, angiopatía cerebral amiloide (CAA), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), esclerosis lateral amiotrófica (ALS-D), miositis de cuerpos de inclusión (IBM), y degeneración macular relacionada con la edad. Ventajosamente, los compuestos que inhiben secretasa-γ y reducen producción de Aβ se podrían usar para tratar éstas u otras enfermedades dependientes de Aβ.
La producción en exceso y/o la eliminación reducida de Aβ causa CAA (Thal, D. y col., J. Neuropath. Exp. Nero. (2002) 61: 282-293). En estos pacientes, los depósitos amiloides vasculares causan degeneración de paredes vasculares y aneurismas que pueden ser responsables del 10-15 % de apoplejías hemorrágicas en pacientes mayores. Como en AD, las mutaciones en el gen que codifica Aβ conducen a una forma de aparición temprana de CAA, referida como hemorragia cerebral con amiloidosis del tipo Dutch, y los ratones que expresan esta proteína mutante desarrollan CAA que es similar para pacientes. Los compuestos que reducen niveles de Aβ podrían reducir
o evitar CAA.
DLB se manifiesta con alucinaciones visuales, ilusiones y parkinson. De forma interesante, las mutaciones AD familiares que causan depósitos de Aβ pueden causar también cuerpos de Lewy y síntomas de DLB (Yokota, O. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104: 637-648). Adicionalmente, los pacientes esporádicos de DLB tienen depósitos de Aβ similares a aquellos en AD (Deramecourt, V. et al., J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65: 278-288). Sobre la base de estos datos, Aβ probablemente conduce a la patología de los cuerpos de Lewy en DLB y, por lo tanto, los compuestos que reducen los niveles de Aβ podrían reducir o evitar DLB.
Aproximadamente el 25 % de los pacientes de ALS tienen demencia o afasia significativas (Hamilton, R.L. y col., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522). La mayoría (~60 %) de estos pacientes, designados ALS-D, contienen
inclusiones positivas de ubiquitina compuestas principalmente de la proteína TDP-43 (Neumann, M. y col., Science (2006) 314: 130-133). Aproximadamente el 30 % de los pacientes de ALS-D tienen placas amiloides consistentes con que Aβ cause su demencia (Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522). Estos pacientes serían identificables con los agentes que forman imágenes de amiloide y que potencialmente se pueden tratar con
5 compuestos que reducen niveles de Aβ.
IBM es una enfermedad del músculo esquelético rara, degenerativa relacionada con la edad. La apariencia de depósitos de Aβ en músculo con IBM y la recapitulación de varios aspectos de la enfermedad dirigiendo sobreexpresión de APP en músculo en ratones transgénicos sustenta el papel de Aβ en IBM (revisado en Murphy,
10 M.P. et al., Neurology (2006) 66: S65-68). Los compuestos que reducen niveles de Aβ podrían reducir o evitar IBM.
En la degeneración macular asociada con la edad, se ha identificado a Aβ como uno de varios componentes de drusas, depósitos extracelulares debajo del epitelio pigmentario retinal (RPE) (Anderson, D.H. et al., Exp Eye Res (2004) 78: 243-256). Un estudio reciente ha mostrado vínculos potenciales entre Aβ y degeneración macular en
15 ratones (Yoshida, T. et al., J Clin Invest (2005) 115: 2793-2800). Se han encontrado incrementos en deposición de Aβ y cataratas supranucleares en pacientes de AD (Goldstein, L.E. et al., Lancet (2003) 361: 1258-1265). Los compuestos que reducen los niveles de Aβ podrían reducir o evitar la degeneración macular asociada con la edad.
Los compuestos que inhiben gamma secretasa pueden ser útiles en tratar afecciones asociadas con pérdida de 20 mielinación, por ejemplo esclerosis múltiple (Watkins, T.A., et al., Neuron (2008) 60: 555-569).
Un reciente estudio de los investigadores del Georgetown University Medical Center sugiere que los inhibidores de gamma-secretasa pueden evitar daño a largo plazo de lesión traumática general (Loane, D. J., et al., Nature Medicine (2009): 1-3).
25 Un enfoque lógico a niveles de Aβ reductores es bloquear la acción de las secretasas. Un enfoque complementario es reducir selectivamente la producción de Aβ1-42 por la acción de ciertos compuestos que sirven para dirigir la escisión medida por γ-secretasa de APP para producir en su lugar formas más cortas de Aβ. Estas formas más cortas parecen agregarse menos fácilmente y las soluciones de las formas más cortas de Aβ son menos
30 neurotóxicas que las soluciones de Aβ1-42 (véase Barten, Donna M.; Meredith, Jere E., Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; Albright, Charles F. Drugs in R&D (2006), 7 (2), 87-97). Así, los compuestos que reducen selectivamente producción de Aβ1-42 y sus composiciones farmacéuticas son agentes benéficos que evitarán daño de sobreproducción de Aβ y son útiles en tratar enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, CAA y miositis de cuerpos de inclusión, DLB y otros trastornos donde Aβ está sobreproducida.
Sumario de la invención
En su primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)
H (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que
45 A es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, haloalquilo C1-6, hidroxi, amino, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-3alcoxi-C1-6,
50 ciano, dialquilamino C1-3-alcoxi C1-6, halo, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, metilamino y amino; D se selecciona de
indica el punto de unión del átomo de nitrógeno a la molécula parental;
indica el punto de unión al resto 'E'; Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 e hidroxi;
10 Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en el que la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida con grupo alcoxi C1-4; o, Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un enlace doble y que contiene
15 opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NRz y S; en el que Rz se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo, dioxolanilo espirocíclico; en el que Rf y Rg están independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6;
20 Rc se selecciona de hidrógeno, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonilamido C1-4, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, hidroxi y alcoxi C1-4; Rd se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C16, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, cicloalquilcarbonilo C3-7, dialquilamino C1-6-alquilcarbonilo C1-4 y
25 haloalquilo C1-4, en los que la parte alquilo del alcoxicarbonilo, el alquilcarbonilo y el alquilsulfonilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado de dialquilamino C1-4 y alcoxi C1-4; y E se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, (cicloalquilo C4-7)alquilo C1-4, bencilo, fenilo y un anillo heteroaromático de cinco a seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en los que el fenilo, la parte fenílica del bencilo y el anillo heteroaromático están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos o
30 tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6.
La presente invención se refiere a estos, así como a otros importantes fines descritos en el presente documento más adelante. 35
Descripción detallada de las realizaciones
En una primera realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha expuesto anteriormente, en la que A es un anillo
5 heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; y en la que dicho anillo
heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y cicloalquilo C1-6. En una
segunda realización, B se selecciona de fenilo y piridinilo, en los que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6 y halo. En una tercera
realización, E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente 10 seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6. En una cuarta realización, D
se selecciona de
.
15 En una quinta realización, Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi C1-4alquilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en el que la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi C1-4.
En una sexta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una 20 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o
25 dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6 y halo; E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; D se selecciona de
;
y Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
35 seleccionado de anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a cinco miembros que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NRz; en el que Rz se selecciona de alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo y dioxolanilo espirocíclico; en los que Rf y Rg están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6.
40 En una séptima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; en el que
45 dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6 y halo; E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; y
50 D se selecciona de
En una octava realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6 y halo; E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; D se selecciona de
;
y Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi C1-4alquilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en el que la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi C1-4.
En una novena realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6 y halo; E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; D se selecciona de
;
y Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NRz; en el que Rz se selecciona de alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo y dioxolanilo espirocíclico; en los que Rf y Rg están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6.
En una décima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6 y halo; E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; y D se selecciona de
En una undécima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6 y halo; E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; D se selecciona de
;
y Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi C1-4alquilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en los que la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi C1-4.
En una duodécima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6 y halo; E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; D se selecciona de
;
y Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NRz; en el que Rz se selecciona de alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo y dioxolanilo espirocíclico; en los que Rf y Rg están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6.
En una decimotercera realización del primer aspecto, la definición de A se amplia también para que incluya acilo, acetilo, nitrilo, CF3, bromo y CH2CN; y el anillo heteroaromático puede estar adicionalmente sustituido con CHCF2 y/o CN.
En una decimocuarta realización del primer aspecto, B también puede incluir pirimidinilo.
En una decimoquinta realización del primer aspecto, Rb como parte de D, puede incluir también SO2alquilo C1-6, acetilo y fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo C1-6; y en el que además el anillo como parte de Rz también puede incluir tetrahidrofuranilo espirocíclico. Además, D puede incluir también
en la que Rh, Ri =H, OH, o tomados conjuntamente forman C=O, C=N-OH o C=N-O-alquilo C1-6.
5 En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que responden a la reducción de producción de péptido β-amiloide que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10 En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos que responden a la reducción de péptido β-amiloide en un mamífero en necesidad de la misma, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera realización del tercer aspecto dicho trastorno se selecciona de Enfermedad de Alzheimer (AD), Síndrome de Down, alteración
15 cognitiva débil (MCI), angiopatía amiloide cerebral (CAA), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), esclerosis lateral amiotrófica (ALS-D), miositis de cuerpos de inclusión (IBM), degeneración macular relacionada con la edad y cáncer. En una segunda realización del tercer aspecto, dicho trastorno se selecciona de Enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down. En una tercera realización del tercer aspecto, dicho trastorno es Enfermedad de Alzheimer.
20 Otros aspectos de la presente divulgación pueden incluir combinaciones adecuadas de realizaciones reveladas en el presente documento.
Se pueden encontrar aún otros aspectos y realizaciones en la divulgación proporcionada en el presente documento.
25 La descripción de la presente divulgación en el presente documento debería interpretarse de forma congruente con las leyes y principios de la formación de enlaces químicos. En algunos casos puede ser necesario retirar un átomo de hidrógeno con el fin de acomodar un sustituyente en cualquier localización dada.
Se entendería que los compuestos comprendidos por la presente divulgación son aquellos que son adecuadamente 30 estables para usar como un agente farmacéutico.
Se desea que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otro lugar en esa molécula.
35 En algunos casos, el número de átomos de carbono en cualquier grupo particular está designado antes del recitado del grupo. Por ejemplo, el término “haloalcoxi C1-6” indica un grupo haloalcoxi que contiene uno a seis átomos de carbono y el término “alcoxi C1-4-alquilo C1-2” indica un grupo alcoxi que contiene uno a cuatro grupos alcoxi unidos al resto molecular parental a través de un grupo alquilo de uno o dos átomos de carbono. Donde estas designaciones existen reemplazan a todas las otras definiciones contenidas en el presente documento.
40 Como se usa en el presente documento, las formas del singular “un”, “uno” y “el/la” incluyen referencia al plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término “alcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular 45 parental a través de un átomo de oxígeno.
El término “alcoxialquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alcoxi.
50 El término “alcoxialquilcarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialquilo unido al grupo molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término “alcoxicarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al grupo molecular parental a través de un grupo carbonilo.
55 El término “alquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono.
El término “alquilamino,” como se usa en el presente documento, se refiere a -NHRx, en el que Rx es un grupo alquilo.
El término “alquilaminoalcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilamino unido al 5 resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término “alquilcarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
10 El término “alquilsulfonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término “alquilsulfonilamido”, como se usa en el presente documento se refiere a -C(O)NHS(O)2Rx en el que Rx es un grupo alquilo. 15 El término “amino,” como se usa en el presente documento, se refiere a -NH2.
El término “carbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
20 El término “ciano”, como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término “cicloalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico saturado que tiene de tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos.
25 El término “(cicloalquil)alquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquilo.
El término “cicloalquilamino,” como se usa en el presente documento, se refiere a -NHRx, en el que Rx es un grupo cicloalquilo.
30 El término “cicloalquilcarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al grupo molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término “cicloalquilsulfonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al 35 grupo molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término “dialquilamino”, como se usa en el presente documento, se refiere a -NRxRy, en el que Rx y Ry son cada uno grupos alquilo.
40 El término “dialquilaminoalcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo dialquilamino unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término “dialquilaminoalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos dialquilamino.
45 El término “dialquilaminoalquilcarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo dialquilaminoalquilo unido al grupo molecular parental a través de un grupo carbonilo.
Los términos “halo” y “halógeno”, como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
50 El término “haloalcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término “haloalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, 55 dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término “hidroxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término “hidroxialquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, 60 dos, o tres grupos hidroxi.
El término “metilamino”, como se usa en el presente documento, se refiere a -NHCH3.
El término “oxo”, como se usa en el presente documento, se refiere a =O. 65
El término “sulfonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2-.
Se entendería que la divulgación comprende todas las formas estereoquímicas, o mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de reducir la producción de péptido β-amiloide.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir también en formas conformacionales estables diferentes que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a rotación restringida sobre un enlace individual asimétrico, por ejemplo debida a su impedimento estérico o a su tensión de anillo, puede permitir la separación de conformadores diferentes. La presente divulgación incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
La presente invención se desea para incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención pueden generalmente prepararse por técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo isotópicamente marcado en lugar del reactivo no marcado empleado de lo contrario. Tales compuestos pueden tener una diversidad de usos potenciales, por ejemplo como estándares y reactivos en determinar actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma híbrida y la presente divulgación incluye cada forma híbrida de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, representa sales o formas híbridas de los compuestos de la presente divulgación que son solubles en agua o solubles en aceite o dispersables, que son, dentro del alcance del juicio médico bien fundamentado, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación es proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso deseado. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato; digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Las sales de adición básica se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias no tóxicas tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, Nmetilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina y N,N′-dibenciletilenodiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básicas incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Cuando sea posible que, para usar en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de fórmula (I), así como que sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, se puedan administrar como la materia prima, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. De acuerdo con ello, la divulgación proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente efectivas de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son como se describen anteriormente. El/los vehículo(s), diluyente(s),
o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la divulgación hay proporcionado un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica incluyendo mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con uno o más vehículos, diluyentes,
o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La dosificación de los compuestos de Fórmula I para lograr un efecto terapéutico dependerá no sólo de factores tales como la edad, el peso y el sexo del paciente y el modo de administración, sino también en el grado de reducción de β-AP deseado y en la potencia del compuesto particular que se está utilizando para el trastorno particular de la enfermedad implicada. Se contempla también que el tratamiento y la dosificación del compuesto particular se puede administrar en forma de dosificación unitaria y que la forma de de dosificación unitaria se ajustaría de acuerdo con un experto en la técnica para reflejar el nivel de actividad reIativo. La decisión en cuanto a la dosificación particular a emplearse (y el número de veces para administrarse por día) está dentro de la discreción del médico, y se puede variar por valoración de la dosificación en las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado.
Una dosis adecuada de un compuesto de Fórmula I o composición farmacéutica del mismo para un mamífero, incluyendo el hombre, que sufre de, o que probablemente sufre de cualquier afección relacionada con producción de β-AP como se describe en el presente documento, generalmente la dosis diaria será de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y preferentemente, aproximadamente 0,1 a 2 mg/kg cuando se administra parenteralmente. Para administración oral, la dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 75 mg/kg y preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. El ingrediente activo se administrará preferentemente en dosis iguales de una a cuatro veces al día. Sin embargo, usualmente se administra una dosis pequeña, y la dosificación se incrementa gradualmente hasta que se determina la dosificación óptima para el huésped en tratamiento. De acuerdo con la buena práctica clínica, se prefieren administrar los compuestos actuales a un nivel de concentración que producirá un efecto antiamiloide efectivo sin causar cualesquiera efectos secundarios dañinos o adversos. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente de determinará por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la afección a tratarse, la elección de compuesto para administrarse, la vía elegida de administración, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por la vía oral (incluyendo la bucal o la sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo inyecciones o infusiones subcutáneas, intracutáneas, intramusculares, intra-articulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales, intravenosas, o intradérmicas). Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo por unión en asociación del ingrediente activo con el/los vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones de aceite-en-agua o emulsiones de agua-en-aceite.
Por ejemplo, para administración oral en la forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se prepararon moliendo el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico molido de forma similar tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar presente agente aromatizante, conservante, dispersante y colorante.
Las cápsulas se hacen preparando una mezcla en polvo, como se describe anteriormente y cubiertas de gelatina formadas cargadas. Se pueden añadir agentes deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenoglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de carga. Un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio puede también añadirse para incrementar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida.
Además, cuando es deseado o necesario, se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, y agentes colorantes adecuados dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, goma de tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenoglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregadores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares. Los comprimidos se formularon, por ejemplo, preparando un mezcla en polvo, granulando o soldando con fusión incompleta, añadiendo un lubricante y disgregante, y prensando en comprimidos. Se preparó una mezcla en polvo mezclando el compuesto, molido adecuadamente, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un ligando tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidina, un retardante de solución tal como parafina, un acelerados de resorción tal como una sal cuaternaria y/o agente de absorción tal como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular por humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a pasar a través de un tamiz. Como una alternativa para granular, la mezcla en polvo puede hacerse pasar por la máquina compresora y el resultado son postas formadas imperfectamente rotas en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar que se adhieran al comprimido formando moldes por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar también con un vehículo inerte que
fluye libre y se pueden comprimir en comprimidos directamente sin ir a través de las etapas de granulación o formación de postas. Se pueden proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco constituido por un revestimiento sellante de goma laca, un revestimiento de azúcar o de material polimérico, y un revestimiento pulido de cera. Se pueden añadir tintes a estos recubrimientos para distinguir dosificaciones unitarias diferentes.
Los fluidos orales tales como una solución, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria tal que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que se prepararon elixires por el uso de un vehículo no tóxico. Se pueden añadir también solubilizadores y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivo aromático tal como aceite de menta
o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Donde sea apropiado, se pueden microencapsular las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral. La formulación se pueden preparar también para prolongar o mantener la liberación como por ejemplo revistiendo o incrustando material particulado en polímeros, ceras, o similares.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar también en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar también por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que están acoplados las moléculas de compuestos. Los compuestos pueden estar acoplados también con polímeros solubles como vehículos de fármacos marcables como objetivos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxidopolilisina sustituida con residuos de palitoílo. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados
o anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos que se desea que permanezcan en contacto íntimo con la epidermis de un receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar a partir del parche por iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede emplear bien con una base parafínica o bien con una base de pomada mezclable en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de aceite-en-agua o con una base de agua-enaceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas para el ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen tabletas, pastillas, y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo de tratamiento que se administra en la manera en la que se toma el rape, es decir por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo sujetado cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o soluciones aceitosas del ingrediente activo.
Las formulaciones adaptadas para administración por inhalación incluyen espolvoreados o neblinas de partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores, o insufladores presurizados en dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes en suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Debería entenderse que además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que se han considerado para el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La presente divulgación se describirá ahora en conexión con ciertas realizaciones que no se desean para limitar este alcance. Por el contrario, la presente divulgación abarca todas las alternativas, modificaciones y equivalentes y puede incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. Así, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones específicas, ilustrarán una práctica de la presente divulgación, entendiéndose que los ejemplos son para los propósitos de ilustración de ciertas realizaciones y están presentes para proporcionar qué se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la presente solicitud se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos más adelante, conjuntamente con procedimientos de síntesis en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones en ella según se aprecian por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos más adelante. Todas las referencias citadas en el presente documento se incorporan al mismo en su totalidad por referencia.
Los compuestos se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los agentes y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se llevan a cabo. Además, en la descripción de los procedimientos de síntesis descritos más adelante, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de disolvente, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de estimulación, se eligen para ser las condiciones estándar para esa reacción, que se reconocería fácilmente por cualquier experto en la técnica. Se entiende por un experto en la técnica que la funcionalidad presente en diversas partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente patentes para un experto en la técnica y se deben usar después procedimientos alternativos.
Los materiales de partida útiles para sintetizar los compuestos de la presente divulgación son conocidos para aquellos expertos en la técnica y pueden elaborarse fácilmente o están disponibles comercialmente.
Los siguientes procedimientos expuestos más adelante se proporcionan para propósitos ilustrativos y no se desean para limitar el alcance de las reivindicaciones. Se reconocerá que puede ser necesario preparar un compuesto tal en el que un grupo funcional esté protegido usando un grupo protector convencional después para retirar el grupo protector para proporcionar un compuesto de la presente divulgación. Los detalles que conciernen al uso de grupos protectores de acuerdo con la presente divulgación se conocen por aquellos expertos en la técnica.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, que se incluyen en particular en los esquemas ilustrativos y en los ejemplos que siguen, se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son como sigue:
Las abreviaturas químicas usadas en la memoria descriptiva y los Ejemplos se definen como sigue: “dba” para dibencilidenoacetona; “t-Bu” para terc-butilo; “DCM” para diclorometano; “LDA” para diisopropilamida de litio; “Ph” para fenilo; “TFA” para ácido trifluoroacético; “Et” para etilo; “DMF” para N,N-dimetilformamida; “OAc” para acetato; “h” para horas, “min” para minutos; y “THF” para tetrahidrofurano.
Los ejemplos de procedimientos útiles para la producción de compuestos de esta divulgación se ilustran en los Esquemas 1-24. Los Esquemas 1-3 esquematizan diferentes vías para la síntesis de fragmentos de anilina sustituidos usados en la preparación de compuestos del título. Como se ilustra en el Esquema 1, se puede añadir una diversidad de heterociclos sustituidos 1, incluyendo pero no limitados a 1H-imidazol, 4-metil-1H-imidazol, 4cloro-1H-imidazol, 4-(difluorometil)-1H-imidazol a cloro-o fluoronitroarenos sustituidos 2, incluyendo pero no limitados a 2-cloro-4-nitroanisol, en condiciones básicas para proporcionar nitroarenos sustituidos con heteroarilos 3. La reducción de los compuestos 3 usando reactivos que incluyen hierro en medio ácido o hidrogenación catalítica, empleando catalizadores tales como paladio en carbono u otros catalizadores conocidos por un experto en la técnica, proporciona anilinas sustituidas 4. Mientras que el Esquema 1 ilustra la preparación de 4-(1H-imidazol-1il)anilinas 4, se reconocería por un experto en la técnica que este procedimiento es ampliamente aplicable a la síntesis de otras 4-heteroarilanilinas, incluyendo pero no limitadas a 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilinas y 4-(1H-1,2,3
triazol-1-il)anilinas diversamente sustituidas. Además, se pueden usar nitropiridinas sustituidas en lugar de los nitroarenos de fórmula 2 para proporcionar definitivamente piridinas aminosustituidas.
Esquema 1
Los procedimientos adicionales para crear anilinas sustituidas dependen del acoplamiento catalizado por paladio de haluros de arilo o de haluros de heteroarilo a ácidos bóricos (la reacción de acoplamiento de Suzuki). Como se muestra en Esquema 2, las biarilanilinas 10 y 11, y sus precursores de nitro 8 y 9, se pueden crear por el
10 acoplamiento de un arilo o de ésteres bóricos de heteroarilo 5 y 7, respectivamente, a haluros de arilo sustituidos 6, incluyendo 1-bromo-2-metoxi-4-nitrobenceno. Alternativamente, los compañeros de acoplamiento pueden revertirse como se muestra en el Esquema 3, donde el acoplamiento de un haluro de arilo 12 o de un haluro de heteroarilo 14 al éster bórico del nitroareno 13 crea los nitroarenos sustituidos 8 y 9, respectivamente.
15 Esquema 2
R2 R2
R2 Fe, ácido R1
base R1
R1
Br O
B
Pd(0)
o Pd/C, H2 O
NO2
NO2 NH2 5
68 10
R1
Z Z Z n 7 B O O Br 6 NO2 base Pd(0) R2 ZZ Z n 9 NO2 Fe, ácido o Pd/C, H2 R2 11 ZZ Z n NH2 R2
Z = CH, N, O, S n = 1, 2
R1 R1
12 13
Z OR2
Z
base
R1 Br
9
ZO n
Pd(0) NO2
14 13
Z = CH, N, O, S n = 1, 2
20 Estos esquemas de reacción generales se desean como ilustraciones de un procedimiento de reacción general que es altamente tolerante de una diversidad de grupos funcionales, y estos procedimientos no están limitados por las estructuras específicas mostradas en los Esquemas 2 y 3. Aquellos expertos en la técnica reconocerán también que procedimientos similares que incluyen el acoplamiento de Stille de haluros de arilo o de haluros de heteroarilo son
25 excelentes procedimientos para preparar las anilinas necesarias o sus precursores de nitro.
Los siguientes esquemas esquematizan diferentes vías para la síntesis de 2,4-dicloro-7-aril-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidinas usadas en la preparación de los compuestos del epígrafe. Como se ilustra en el Esquema 4, la ciclopentanona 15 puede reaccionar con una diversidad de haluros de arilmagnesio produciendo alcoholes terciarios 16. En la presencia de agentes deshidratantes, tales como ácidos minerales o cloruro de tionilo, estos alcoholes terciarios pueden sufrir eliminación de agua para proporcionar olefinas 17. Tras tratamiento con agentes peroxidantes, tales como ácido perfórmico, las olefinas 17 pueden transformarse en 2-arilciclopentanonas 18. Abu Thaher, B.; Koch, P.; Del Amo, V.; Knochel, P.; Laufer, S. Synthesis 2008, 2, 225-228.
Esquema 4
OH
O O R1MgX
Agente
deshidratante R1 HCO3H
R1
R1
15 16 17 18
10 Alternativamente, como se indica en el Esquema 5, se pueden preparar 2-arilciclopentanonas 18 por tratamiento de ciclopentenóxido 19 con diversos haluros de alquilmagnesio, en la presencia de sales de cobre, tales como yoduro de cobre, seguidas por oxidación de alcoholes 20 resultantes. La citada oxidación puede llevarse a cabo por un
15 número de agentes de oxidación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con resultados superiores logrados por el uso de peryodinano de Dess-Martin. Dess, D. B.; Martin, J.C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156.
Esquema 5
OH O Agente R1MgX
oxidante O CuI
R1 R1
19 20 18
20 Las cetonas adicionales útiles en la preparación de compuestos de la reivindicación 1 se pueden preparar usando el procedimiento descrito en O. Dirat y col., Tetrahedron Letters, 2006,47, 1295. Este procedimiento, descrito en el Esquema 6, depende de alfa-arilación (Fox y col., Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 1360) de cetonas 21 disponibles que incorporan acetales o cetales en la posición 4. Los materiales de partida cetonas 21
25 correspondientes están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por aquellos expertos en la técnica, y se puede usar una diversidad de acetales, incluyendo los cetales de etilenoglicol mostrados o los cetales de otros alcoholes mostrados incluyendo 1,3-propanodiol, metanol, etanol, y otros. Esta química trabaja igualmente bien produciendo alfa-aril-cetonas 24 insustituidas.
30 Esquema 6
Se pueden preparar alfa-aril-cetonas adicionales usando la química mostrada en el Esquema 7, donde se bromina tetrahidro-4H-piran-4-ona, usando bromo o diclorometano o hidrotribromuro de pirrolidina como un agente de 35 brominación. La alfa-bromocetona resultante se puede hacer reaccionar con un reactivo de Grignard, y después de la migración del grupo arilo se obtiene la alfa-aril-cetona 27 deseada.
Esquema 7
O O
Br Ar-MgBr
Br2
R1
25 26 27
Como se indica en el Esquema 8, se pueden desprotonar las 2-arilciclopentanonas 18 con una base fuerte, tal como
5 LDA y se pueden tratar con alquilcianoformiato para dar cetoésteres 28, que tras la reacción con 2-metil-2tiopseudourea proporcionan 2-amino-7-aril-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-4(5H)-onas 29. Los últimos compuestos sufren hidrólisis catalizada por ácido formando 7-aril-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)dionas 30. Larsen, J. S.; Christensen, L.; Ludvig, G.; Jørgensen, P. T.; Pedersen, E. B.; Nielsen, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2000, 3035-3038.
Esquema 8
Alternativamente, están disponibles 7-aril-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-dionas 31 por reacción de
15 2-arilciclopentanonas 18 con N-(clorocarbonil)isocianato (Esquema 9). El tratamiento subsiguiente de 7-aril-6,7dihidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-dionas 31 con amoniaco en agua, seguido por clorinación con oxicloruro de fósforo proporciona 2,4-dicloro-7-aril-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidinas 33.
Esquema 9
O O Cl O
O Cl
HN
N CN HN
NH3
POCl3 OO
O
ON
Cl N H
R1
R1R1 R1
18 31 32 33
20 En una manera similar a la síntesis descrita en el Esquema 9, se pueden hacer reaccionar cetonas adicionales con N-(clorocarbonil)isocianato para proporcionar oxazina dionas adicionales 35 que pueden hacerse reaccionar con amoníaco para proporcionar las pirimidinadionas 36 (Esquema 10). La cloración proporciona después los diclorhidratos intermedios 37. En una manera similar, esta química se puede llevar a cabo usando las cetonas 25 protegidas por cetal producidas en el Esquema 6 preparando las dicloropirimidinas condensadas correspondientes (Esquema 11).
Esquema 10
O O Cl
O
O
O HN
O N
O
N HN
Cl
C
Ra
NH3
POCl3
O
O
ON
Cl N
OO
Ra
Ra
Ra H
R1
34 35 36 37
Esquema 11
La síntesis de 2,4-dicloro-7-aril-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]pirimidinas 33 podría llevarse a cabo también de acuerdo
5 con la vía descrita en el Esquema 12. La 4-cloro-2,6-dimetoxipirimidina 40 podría desprotonarse con una base fuerte, tal como n-butillitio o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina y desactivarse con bromuro de alilo para dar 5-alil-4-cloro2,6-dimetoxipirimidina 41. Nencka, R.; Votruba, I.; Hřebabecký, H.; Jansa, P.; Tloušt’ová, E.; Horská, K.; Masojídková, M.; Holý, A. J. Med. Chem. 2007, 50, 6016-6023. El último compuesto puede reaccionar con ácidos αestirilbóricos en la presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, para proporcionar
10 compuestos de fórmula 42 que pueden sufrir metátesis de olefina de cierre de anillo en condiciones de Grubb formando 2,4-dimetoxi-7-aril-5H-ciclopenta[d]pirimidinas 43. Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003, First Edition, Wiley-VCH. El doble enlace en compuestos 43 se puede reducir para dar 2,4-dimetoxi-7-aril-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidinas 44, que tras hidrólisis catalizada por ácidos, seguida por clorinación con oxicloruro de fósforo proporcionan intermedios 33.
Esquema 12
B(OH)2
O O
Catalizador Base
R1
de Grubbs
N Br
N N
Pd(Ph3P)4 O NCl O NCl
N
40 41 42
20 Los miembros adicionales de la clase de compuestos de la reivindicación 1 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 13. La carboxilación de benzonitrilos seguida de reducción simple usando catálisis metálica (paladio en carbono o procedimientos similares) proporciona el éster beta-amino sustituido 48. La condensación con un éster acrílico proporciona intermedio 49, que puede alquilarse sobre nitrógeno bien para proporcionar directamente acceso a sustituyentes Rd, o bien usando la química mostrada puede protegerse con un grupo p-metoxibencilo para
25 posterior desprotección e introducción de Rd. El intermedio 50 se cicla después en la presencia de base (usualmente KOt-Bu) para proporcionar el beta-cetoéster 51. La condensación del beta-cetoéster 51 con urea en condiciones básicas proporciona el intermedio de pirimidina diona 52, que se puede clorar después en condiciones estándar para proporcionar el dicloruro 53. Este dicloruro puede convertirse en compuestos de la reivindicación 1 en el modo usual (véase más adelante).
Esquema 13
NC COOEt COOEt EtOOC COOEt H2N
N COOEt
H Base reducir
NC
ClCOOEt R1R1 R1 R1 46 47 48 49
EtOOC EtOOC COOEt N
N base
base O
O
MeO Br R1
MeO 50 51
R1
O Cl HN N N
N urea ON
POCl3
O
Cl N
O base 52
H
R1 R1
5 Los miembros adicionales de la clase de compuestos de la reivindicación 1 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 14. La esterificación de un aminoácido seguida por la alquilación con 4-bromobutirato de etilo proporciona intermedio 56, que puede alquilarse sobre nitrógeno bien para proporcionar directamente acceso a sustituyentes Rd, o bien usando la química mostrada puede protegerse con un grupo p-metoxibencilo para posterior desprotección e introducción de Rd. El intermedio 57 se cicla después en la presencia de base (usualmente KOt-Bu)
10 para proporcionar el beta-cetoéster 58. La condensación del beta-cetoéster 58 con urea en condiciones básicas proporciona el intermedio de pirimidina diona 59, que se puede clorar después en condiciones estándar para proporcionar el dicloruro 60. Este dicloruro puede convertirse en compuestos de la reivindicación 1 en el modo usual (véase más adelante).
15 Esquema 14
Como se muestra en el Esquema 15, el grupo dimetoxibencilo usado protegiendo el átomo de nitrógeno en compuestos de estructura 61 se puede desproteger, por ejemplo por la acción de un ácido fuerte (TFA en la
20 presencia de anisol como un desoxidante de cationes) para proporcionar la amina libre, que puede derivatizarse adicionalmente, por ejemplo por acilación, sulfonilación, o alquilación en los modos usuales preparando compuestos adicionales de la reivindicación 1. De forma similar, el isómero posicional 64 amina como se muestra en el Esquema 16 participa en química idéntica accediendo a una clase adicional de compuestos de la reivindicación 1.
Esquema 15
Rb
Rb
N
N
N
NH
A
A
TFA
B
B
NN
O
NN
H
H
Anisol
Rb
Rd
N
N
Rd-X
A
B
NN
Base
H
Esquema 16
Rb
Rb
OMe
N
A
A
TFA
B
B
NH
NN
H
H
Anisol
Rb
N
Rd-X
A B
N
Rd
NN
Base
H
Los análogos adicionales se pueden preparar por la química detallada en el Esquema 17. La formación del éster a partir de hidroxiácidos comerciales 67 en condiciones de Fisher está seguida por alquilación del alcohol en catálisis de óxido de plata (I). La reducción de la olefina y la ciclación da el beta-cetoéster 71. La formación de la pirimidina
10 diona con KOt-Bu y urea seguida por clorinación con POCl3 da el dicloruro 73, que se transfiere al periodo siguiente para compuestos de la reivindicación 1 como se describe en el Esquema 22.
Esquema 17
HOOC OH
HO COOEt EtOOC O COOEt
EtOOC O COOEt
EtOOC Br
EtOH, H+
Pd/C, H2
R1 R1 Ag2O R1
R1
67 68 69 70
O Cl
EtOOC HN
N
O O O O O N POCl3 Cl N
KOt-Bu
H
Urea
R1 R1R1
71 72 73
15 Los análogos adicionales se pueden preparar usando la química mostrada en el Esquema 18. La reacción de pirimidina-2,4,6-triol con POCl3 en DMF proporciona el aldehído clorinado 75. La protección del aldehído está seguida por reacción con un agente de Grignard produciendo el reactivo de dicloruro 77. Después de desprotección hidrolítica y de reducción del aldehído al alcohol, el anillo de tetrahidrofurano se puede cerrar por la acción de
20 tetraacetato de plomo para proporcionar el dicloruro 80 sustituido que se puede usar de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante preparando compuestos adicionales de la reivindicación 1.
Esquema 18
2,4-dicloro-7-aril-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidinas 81 reaccionan selectivamente con aminas primarias y
5 secundarias para dar derivados de 2-amino 82, que se pueden acoplar en calentamiento con anilinas 4 formando compuestos del epígrafe 83. (Esquema 19). El citado acoplamiento se puede llevar a cabo bien en condiciones ácidas (por ejemplo, usando ácido acético), o bien en condiciones básicas, (por ejemplo, usando hidruro de sodio). Alternativamente, el acoplamiento puede completarse en catálisis metálica, con condiciones conocidas en la bibliografía, por ejemplo el uso de catalizador Xantphos de paladio en la presencia de una base fuerte (NaOt-Bu) o
10 Na2CO3 en una mezcla codisolvente acuosa (normalmente THF/agua o dioxano/agua).
Esquema 19
N R2 R3R2 R3 R5 N N
Cl NN
R4
R5 R2 R3
N R4
N H
N N N 4 NH2 N
N N N H
Cl Cl R1
R1 R1
81 82 83
15 Los compuestos adicionales de la reivindicación 1 pueden prepararse por condensación de los dicloruros que contienen cetal apropiados con aminas y anilinas en la manera ya descrita preparando intermedios 86 (Esquema 20). La desprotección del cetal, por ejemplo con ácido acuoso produce la cetona 88 que es un intermedio muy útil para la producción de compuestos adicionales. La cetona puede estar directamente condensada con aminas en condiciones reductoras (alquilación reductora) preparando compuestos de amina sustituidos 89. Alternativamente, la
20 cetona se puede reducir con reactivos de hidruro tales como NaBH4 o LiAlH4 para proporcionar el alcohol. El alcohol 90 puede activarse, por ejemplo como el metanosulfonato, y después puede desplazarse con nucleófilos que incluyen tioles, azida u otros nucleófilos. La oxidación del tiol prepara el sulfóxido y la sulfona. La reducción de la azida produce una entrada fácil en la amina, que puede también alquilarse adicionalmente produciendo compuestos adicionales de la reivindicación 1.
Esquema 20
Un procedimiento adicional para la preparación de análogos de la reivindicación 1 se describe en el Esquema 21.
5 Empezando de nuevo con el aldehído 76, la adición del fenilditiano litiado proporciona intermedio 92. La desprotección de los grupos protectores proporciona el cetoaldehído 93, que puede cerrarse a la pirrolidina sustituida 94 por alquilación reductora secuencial. La amina puede bien introducir directamente un sustituyente Rd deseado, o bien como se describe en el esquema se puede usar una amina que introduce un grupo protector (incluyendo 4-metoxibencil). De acuerdo con los procedimientos en el presente documento, el dicloruro así obtenido
10 se puede transformar en compuestos de la reivindicación 1. Los análogos adicionales se pueden preparar después por desprotección del grupo 4-metoxibencilo usando procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica, tales como TFA con anisol como un desoxidante de cationes, seguido por alquilación, acilación, o sulfonilación adicional usando procedimientos conocidos.
15 Esquema 21
En un modo general, los dicloruros de pirimidina adicionales preparados usando los procedimientos anteriormente descritos, u otros procedimientos conocidos en la técnica se pueden transformar en análogos adicionales de la reivindicación 1 como se demuestra en el Esquema 22. Los dicloruros de pirimidina se hacen reaccionar con aminas para proporcionar los cloruros 99 que corresponden a las estructuras D-E según se describen en la reivindicación 1, donde el enlace que une la estructura D-E al fragmento ABNH se activa como un grupo cloruro desplazable. Los compuestos del epígrafe de la reivindicación 1 se preparan después condensando los cloruros 99 con las anilinas ABNH2 de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos (Esquema 19).
Esquema 22
A Cl
Rb BR NH2NH2
4A
N
B D NE HCl N Cl
98 99
10 Los compuestos del epígrafe racémicos se pueden separar por procedimientos quirales conocidos para una persona razonable experta en las técnicas, para proporcionar enantiómeros individuales (Esquema 23). Esto se demuestra más adelante en las series de ciclopenta[d]pirimidina, pero se aplica igualmente a los otros compuestos racémicos
15 descritos en el presente documento.
Esquema 23
R3
R3 N
R3
N
NN
N R5
N
R5 N
Separación R5
N
N quiral R4 R4R4 N NN
NN NN H
NN
H H
R1 R1R1
101 102 103
20 Un procedimiento adicional para producir compuestos de la reivindicación 1 se demuestra en el Esquema 23. La 4cloro-2,6-dimetoxipirimidina 101 comercial se puede desprotonar usando bien butillitio o bien tetrametilpiperidida de litio seguida por alquilación produciendo la pirimidina protegida 102. El acoplamiento de Suzuki de ácido fenilvinilbórico en catálisis de paladio proporciona el dieno 103 que se puede ciclar eficientemente por metátesis de cierre de anillo usando afecciones estándar con catalizador de Grubbs II. La olefina se puede reducir después para
25 proporcionar intermedio 105. La desprotección y la cloración en condiciones estándar proporcionan una vía adicional fabricando dicloruros 106 que pueden convertirse a compuestos de la reivindicación 1 usando la química mostrada en el Esquema 22.
Los compuestos del épígrafe racémicos se pueden separar por procedimientos quirales conocidos para una persona razonable experta en las técnicas, para proporcionar enantiómeros individuales (Esquema 24). Esto se demuestra más adelante en las series de ciclopenta[d]pirimidina, pero se aplica igualmente a los otros compuestos racémicos
35 descritos en el presente documento.
Esquema 24
“HPLC” es una abreviatura usada en el presente documento para cromatografía líquida de alta presión. “CL-EM” se
5 refiere a cromatografía líquida de alta presión llevada a cabo de acuerdo con la definición de HPLC con un detector de espectrometría de masas. Condiciones del disolvente de la HPLC: Cuando se describe como realizados en “condiciones convencionales”, las muestras se disolvieron en metanol (1 mg/ml) y se ejecutó usando un programa de gradiente con un caudal de disolvente de 1,0 ml/min. HPLC preparatoria de fase inversa: Cuando se describe que se lleva a cabo en “condiciones convencionales”, se disolvieron muestras (aprox. 20 mg) en metanol (10 mg/ml) y se
10 purificó en una columna de 30 mm X 100 mm Waters-Atlantis S5 usando una elución con gradiente de 10 minutos desde 0 % hasta 100 % de tampón B en tampón A (tampón A = CH3OH al 10 %/ agua al 90 %/TFA al 0,1 % y tampón B = MeOH al 90 %/agua al 10 % /TFA al 0,1 %) a 40 ml/minuto.
Los espectros de RMN de protón se obtuvieron en un espectrómetro Bruker 400 ó 500. Los datos hacen están 15 referenciados con respecto a la señal del disolvente.
Los ejemplos proporcionados pretenden ayudar a comprender con más detalle la presente divulgación. Los materiales particulares empleados, especies y condiciones pretenden ilustrar con más detalle las realizaciones específicas de la invención.
SÍNTESIS DE INTERMEDIOS
Preparación A
25 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina
Intermedio A(1) 4-cloro-1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-imidazol
35 Una mezcla de 4-cloro-1H-imidazol (5,0 g, 48,8 mmol), 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno (9,15 g, 48,8 mmol) y escamas de hidróxido potásico (2,74 g, 48,8 mmol) en DMSO anhidro (50 ml) se calentó a 80 ºC durante 20 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta ta y se vertió en 800 ml de agua con agitación vigorosa. El precipitado amarillo-naranja resultante se recogió por filtración a vacío usando un embudo de vidrio sinterizado grueso. El sólido húmedo se transfirió a un matraz de Erlenmeyer de 1 litro. Se añadió etanol absoluto (250 ml) al matraz y la
40 suspensión resultante se calentó hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución transparente se enfrió hasta ta y el producto deseado cristalizó lentamente. Después de 2 h, el sólido cristalino se recogió por filtración a vacío y se aclaró con 100 ml de etanol nuevo. El sólido se secó a alto vacío para proporcionar 4-cloro-1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-imidazol (5,2 g, 42 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 254,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,94 -8,01 (m, 2 H) 7,76 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,21 (d,
45 J=1,53 Hz, 1 H) 4,02 (s, 3 H).
Preparación A
4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina
Cl
Se añadió polvo de hierro de malla 325 (4,6 g, 82 mmol) a un matraz de fondo redondo de 500 ml cargado con una
mezcla de 4-cloro-1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-imidazol (5,2 g, 20,5 mmol), etanol absoluto (100 ml), y ácido acético
glacial (50 ml). Se unión al matraz un condensador de reflujo enfriado con agua y la mezcla heterogénea se calentó 10 hasta 100 ºC con agitación vigorosa durante 30 min. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta ta y se añadió a una
solución enfriada y agitada de NaOH 3 M (291 ml). La mezcla resultante se vertió en un embudo de separación y se
extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (4,57 g, 97 % de rendimiento)
como un sólido. CL-EM (M+H)+ 224,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,47 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=8,24 15 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 6,32 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 6,29 (dd, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H) 3,88 (s ancho, 2 H) 3,78 (s,
3 H).
Preparación AA
20 4-(4-ciano-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina
Intermedio AA(1) 4-ciano-1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-imidazol
30 A una solución de 1H-Imidazol-4-carbonitrilo (300 mg, 3,22 mmol) y 4-fluoro-3-metoxinitrobenceno (552 mg, 3,22 mmol) en DMF (Volumen: 6446 µl) se añadió K2CO3 (891 mg, 6,45 mmol). La mezcla resultante se llevó hasta 120 ºC y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H
imidazol-4-carbonitrilo (698 mg, 2,86 mmol, 89 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 245,0. RMN de 1H (500 MHz,
35 MeOD) δ ppm 8,30 -8,34 (1 H), 8,19 -8,23 (1 H), 8,09 -8,12 (1 H), 8,00 -8,05 (1 H), 7,71 -7,79 (1 H), 4,02 -4,10 (3 H).
Preparación AA
40 4-(4-ciano-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina
A una solución de 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (689 mg, 2,82 mmol) en EtOH (Relación: 2,
45 Volumen: 15 ml) se añadió ácido acético (Relación: 1,000, Volumen: 7,50 ml) y hierro (630 mg, 11,29 mmol). La mezcla resultante se llevó hasta 100 ºC y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó a continuación con agua y se llevó hasta pH 8 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 1 N. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se
concentraron a vacío. CL-EM (M+H)+ = 215,0.
Preparación B
3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
Intermedio B(1) 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol
15 Una mezcla de 3-metil-1H-1,2,4-triazol (15,0 g, 181 mmol), 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (28,7 g, 181 mmol) y bicarbonato sódico (15,2 g, 181 mmol) en DMSO (100 ml) se calentó a 80 ºC durante 48 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta ta y se vertió en agua (800 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron secuencialmente con agua (500 ml) y solución de salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó
20 usando cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-80 %/hexano, gradiente lineal) para proporcionar dos productos regioisoméricos. Las fracciones puras del regioisómero menos polar se combinaron y concentraron para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol (7,2 g, 30,8 mmol, 17 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Las fracciones puras del regioisómero más polar se combinaron y concentraron para proporcionar 1-(2fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol (6,23 g, 28,0 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
25 Datos para 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol: CL-EM (M+H)+ = 223,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,73 (d, J=2,7 Hz,1 H), 8,15 -8,26 (m, 3 H), 2,53 (s, 3 H).
Preparación B
30 3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
Se añadió paladio al 10 % sobre carbón (2,50 g, 23,5 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada
35 (baño de agua enfriada con hielo) de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol (15,0 g, 67,5 mmol, de la preparación A, etapa 1) disuelto en metanol (400 ml). El matraz se evacuó repetidas veces y se llenó con gas hidrógeno (globo doble). La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y se dejó agitar durante 72 h en la atmósfera de hidrógeno. El recipiente se purgó a continuación con gas nitrógeno. El recipiente de reacción y su contenido se enfriaron (baño de agua enfriada con hielo) y se añadió una porción adicional de paladio al 10 % sobre carbón
40 (2,50 g, 23,5 mmol). El matraz se evacuó repetidas veces y se llenó con gas hidrógeno (globo doble). La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y se dejó agitar durante 6 h en la atmósfera de hidrógeno. El recipiente se purgó a continuación con gas nitrógeno. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (Celite®). El recipiente de reacción y la Celite® se aclararon con metanol nuevo. Los filtrados reunidos se concentraron a vacío. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para proporcionar 3-fluoro-4-(3-metil-1H
45 1,2,4-triazol-1-il)anilina (12,1 g, 63,0 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido negruzco/gris. CL-EM (M+H)+ 193,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,47 (t, J=8,7 Hz, 1 H), 6,47 -6,58 (m, 2 H), 3,97 (s ancho, 2 H), 2,48 (s, 3 H).
Preparación C 3-Fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
5 10
Intermedio C(1) 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol
Una mezcla de 3-metil-1H-1,2,4-triazol (15,0 g, 181 mmol), 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (28,7 g, 181 mmol) y bicarbonato sódico (15,2 g, 181 mmol) en DMSO (100 ml) se calentó a 80 ºC durante 48 h. Se dejó enfriar la mezcla 15 de reacción hasta ta y se vertió en agua (800 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron secuencialmente con agua (500 ml) y solución de salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-80 %/hexano, gradiente lineal) para proporcionar dos productos regioisoméricos. Las fracciones puras del regioisómero menos polar se combinaron y concentraron para
20 proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol (7,2 g, 30,8 mmol, 17 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Las fracciones puras del regioisómero más polar se combinaron y concentraron para proporcionar 1-(2fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol (6,23 g, 28,0 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Datos para 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol: CL-EM (M+H)+ = 223,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,18 -8,24 (m, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 7,69 -7,78 (m, 1 H) 2,47-2,53 (m, 3 H).
Preparación C
3-Fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
Se añadió paladio al 10 % sobre carbón (1,5 g, 14,1 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada (baño de agua enfriada con hielo) de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol (3,7 g, 17 mmol) disuelto en metanol (200 ml). El matraz se evacuó repetidas veces y se llenó con gas hidrógeno (globo doble). La mezcla 35 resultante se dejó calentar hasta ta y se dejó agitar durante 18 h en la atmósfera de hidrógeno. El recipiente se purgó a continuación con gas nitrógeno. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (Celite®). El recipiente de reacción y Celite® se aclararon con metanol nuevo. Los filtrados reunidos se concentraron a vacío. El residuo se secó a alto vacío para proporcionar 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (3,14 g, 91 % de rendimiento) como un sólido negruzco/gris. CL-EM (M+H)+ 193,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ
40 ppm 7,91 (s, 1 H) 7,14 (t, J=8,55 Hz, 1 H) 6,43 -6,53 (m, 2 H) 4,04 (s ancho, 2 H) 2,36 (s, 3 H).
Preparación D
3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina 45
Intermedio D(1)
1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol
Se calentó a 80 ºC durante 6 h una mezcla de 3-metil-1H-1,2,4-triazol (5,0 g, 60,2 mmol), 1-cloro-2-metoxi-4nitrobenceno (11,3 g, 60,2 mmol) y escamas de KOH (3,4 g, 48,1 mmol) en DMSO anhidro (50 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta ta y se vertió en 800 ml de agua con agitación vigorosa. La mezcla acuosa se extrajo con
10 EtOAc (3 x 200 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 02 %/cloroformo, gradiente lineal) para proporcionar 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol (3,7 g, 26 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 235,2.
15 Preparación D
3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
20 Se añadió paladio al 10 % sobre carbón (1,2 g) en una atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada (baño de agua enfriada con hielo) de 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol (3,7 g, 12,7 mmol) disuelto en metanol (250 ml). El matraz se evacuó repetidas veces y se llenó con gas hidrógeno (globo doble). La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y se dejó agitar durante 18 h en la atmósfera de hidrógeno. Se purgó con gas nitrógeno. La
25 mezcla de reacción bruta se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (Celite®). Se aclaró el recipiente de reacción y se cubrió con metanol. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para proporcionar 3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (2,44 g, 94 % de rendimiento) como un sólido rojizo. CL-EM (M+H)+ 205,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,36 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,29 6,34 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H).
Preparación DD
3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
El Intermedio C(1) se hizo reaccionar con NaOMe en DMF para proporcionar 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-5-metil-1H1,2,4-triazol, que se redujo con Fe y cloruro amónico para proporcionar el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ 205,1. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,90 (1 H, s), 7,05 (1 H, d, J=7,93 Hz), 6,27 -6,34 (2 H, m),
40 3,91 (2 H, s ancho), 3,73 (3 H, s), 2,29 (3 H, s).
Preparación E
3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina 45
Intermedio E(1)
1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1H-imidazol
Se calentó a 110 ºC durante 24 h una mezcla de 4-metil-1H-imidazol (18,0 g, 53,5 mmol), 1-cloro-2-metoxi-4
nitrobenceno (10,0 g, 53,5 mmol), e hidróxido potásico (4,5 g, 80,3 mmol) en DMSO (50 ml). Se dejó enfriar la
mezcla de reacción hasta ta y se vertió en 1000 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 250 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron a vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de
sílice de 330 g, MeOH al 0-2 %/cloroformo, gradiente lineal durante 72 min, caudal 25 ml/min) para proporcionar 1
(2-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1H-imidazol (2,56 g, 20 % de rendimiento) como un sólido amarillo/naranja. CL-EM
(M+H)+ = 234,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 -8,00 (m, 1 H) 7,93 -7,97 (m, 2 H) 7,45 (d, J=8,85 Hz, 1 15 H) 7,02 (s, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H).
Preparación E
3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina 20
Se añadió paladio al 10 % sobre carbón (250 mg) en una atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada (baño de agua enfriada con hielo) de 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-1H-imidazol (2,56 g, 11,0 mmol) disuelto en metanol 25 (150 ml). El matraz se evacuó repetidas veces y se llenó con gas hidrógeno (globo doble). La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y se dejó agitar durante 18 h en la atmósfera de hidrógeno. Se purgó con gas nitrógeno. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (Celite®). Se aclaró el recipiente de reacción y se cubrió con metanol. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para proporcionar 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (2,25 g, 100 % de rendimiento) como un sólido
30 céreo negruzco/gris. CL-EM (M+H)+ 204,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,69 (s, 1 H ) 7,01 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,33 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 6,30 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H).
Preparación EE
35 3-metoxi-4-(4-difluorometil-1H-imidazol-1-il)anilina
Intermedio EE(1) 40 4-(difluorometil)-1H-imidazol
Una solución de 1-tritil-1H-imidazol-4-carbaldehído en diclorometano a 0 ºC se añadió desoxiflúor y se agitó durante 45 3 días. El producto se trató entonces con AcOH/Hcl 1:5 a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar 4-(difluorometil)-1H-imidazol.
Preparación EE
3-metoxi-4-(4-difluorometil-1H-imidazol-1-il)anilina
El Intermedio EE(1) se hizo reaccionar como se describe para la Preparación E para proporcionar la Preparación EE deseada. CL-EM (M+H)+ 240,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,19-6,88 (m, 3 H) 3,81 (s, 3 H).
Preparación F
4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxianilina
Cl
Intermedio F(1) 20 2-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrofenol
Una mezcla de 3-cloro-1H-1,2,4-triazol (2,76 g, 26,7 mmol), 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno (5,0 g, 26,7 mmol),
25 escamas de hidróxido potásico (1,496 g, 26,7 mmol) y DMSO (25 ml) se calentó en un recipiente de reacción herméticamente cerrado a 100 ºC durante 24 h. Se dejó que la reacción se enfriara hasta ta y se añadieron porciones adicionales de 3-cloro-1H-1,2,4-triazol (1,38 g, 0,5 equiv) e hidróxido potásico (0,75 g, 0,5 equiv). El recipiente de reacción se volvió a cerrar y se calentó hasta 110 ºC durante otras 24 h. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta ta y se vertió en 500 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los orgánicos
30 reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (0-5 % MeOH/cloroformo, gradiente lineal durante 144 min, caudal 25 ml/min) para proporcionar 2-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrofenol (0,924 g, 3,84 mmol, 14,4 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 241,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,97 (s ancho, 1 H) 9,24 (s, 1 H) 7,90 7,95 (m, 1 H) 7,89 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=8,85, 2,44 Hz, 1 H).
35 Intermedio F(2)
3-cloro-1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol
Cl
Se añadió yodometano (0,860 ml, 13,82 mmol) a una mezcla de 2-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrofenol (1,33 g, 5,53 mmol), hidróxido potásico (0,388 g, 6,91 mmol) y DMSO (25 ml). Se dejó agitar la mezcla a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Los extractos reunidos se lavaron 45 con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-1 %/cloroformo, gradiente lineal durante 72 min, caudal 25 ml/min). Las fracciones puras se reunieron y concentraron para proporcionar 3cloro-1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol (0,924 g, 3,63 mmol, 65,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. CL-EM (M+H)+ = 255,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,36 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,29 -6,34
(m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H).
Preparación F
4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxianilina
Se añadieron agua (8 ml) y dioxano (8 ml) a una mezcla de 3-cloro-1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol (0,900 g,
10 3,53 mmol) y sulfuro sódico (1,379 g, 17,67 mmol) en un vial de 20 ml. Se tapó el vial y se calentó a 70-80 ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta ta, se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2x150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxianilina (577 mg, 73 %) como un sólido marrón. CL-EM (M+H)+ 225,1.
Preparación FF
6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-amina
Cl
Intermedio FF(1)
2-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxi-5-nitropiridina 25
Se calentó a 80 ºC durante 5 h una mezcla de 4-cloro-1H-imidazol (2,72 g, 26,5 mmol), 2-cloro-3-metoxi-5nitropiridina (5,0 g, 26,5 mmol) y escamas de KOH 1,488 g, 26,5 mmol) en DMSO anhidro (25 ml). Se dejó enfriar la
30 mezcla de reacción hasta ta y se vertió en 1,0 l de agua con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. El precipitado se recogió por filtración a vacío usando un embudo de vidrio sinterizado grueso. El sólido se secó a alto vacío durante 24 h para proporcionar 2-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxi-5-nitropiridina (5,22 g, 20,50 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido marrón claro. CL-EM (M+H)+ = 255,0. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 4,12 (s, 3 H).
Preparación FF
6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-amina
Cl
Se añadió polvo de hierro de malla 325 (2,19 g, 39,3 mmol) a un matraz cargado con una mezcla de 2-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxi-5-nitropiridina (5,0 g, 19,64 mmol), etanol absoluto (50 ml) y ácido acético glacial (20 ml). Se unió al matraz un condensador de reflujo enfriado con agua y la mezcla heterogénea se calentó hasta 100 ºC con 45 agitación vigorosa durante 30 min. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta ta y se neutralizó tras la adición a una solución enfriada y agitada vigorosamente de NaOH 5 M. La mezcla resultante se vertió en un embudo de separación y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-amina (3,12 g, 71 % de
rendimiento). CL-EM (M+H)+ 225,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=13,28, 1,98 Hz, 2 H) 6,70 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,86 (s ancho, 2 H).
Preparación FFF
2-fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
F 10 Intermedio FFF(1) 1-(5-fluoro-2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol
F
15 Se calentó a 80 ºC durante 24 h una mezcla de 3-metil-1H-1,2,4-triazol (2,20 g, 26,4 mmol), 1,5-difluoro-2-metoxi-4nitrobenceno (5,00 g, 26,4 mmol) y carbonato potásico (3,65 g, 26,4 mmol) en DMSO anhidro (50 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta ta y se vertió en 500 ml de agua/10 ml solución de salmuera. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (500 ml), se secaron sobre
20 sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50 %/hexano) para proporcionar 1-(5-fluoro-2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil1H-1,2,4-triazol (1,24 g, 18 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 253,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,95 (s, 1 H) 8,00 (d, J=11,60 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H).
25 Preparación FFF
2-fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina
F
30 Se añadió paladio al 10 % sobre carbón (0,523 g, 4,92 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada (baño de agua enfriada con hielo) de 1-(5-fluoro-2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol (1,24 g, 4,92 mmol) disuelto en metanol (100 ml). El matraz se evacuó repetidas veces y se llenó con gas hidrógeno (globo doble). La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y se dejó agitar durante 18 h en la atmósfera de hidrógeno. El recipiente
35 se purgó a continuación con gas nitrógeno. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (Celite®). El recipiente de reacción y el lecho corto se aclararon con metanol nuevo. Los filtrados reunidos se concentraron a vacío. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para proporcionar 2-fluoro-5metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (1,05 g, 96 % de rendimiento) como un sólido gris. CL-EM (M+H)+ 223,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 7,39 (d, J=11,29 Hz, 1 H) 6,44 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 3,89 (s
40 ancho, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H).
Preparación G 2,4-Dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina Cl N Cl N
Intermedio G(1) Ciclopentenilbenceno
A una solución de solución 3,0 M de bromuro de fenilmagnesio en éter (49,7 ml, 149 mmol) se añadió THF (300 ml).
A esta solución enfriada hasta 0 ºC se añadió ciclopentanona (13,23 ml, 149 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 30 min, luego a reflujo durante 2 h. Se añadió hielo (20 g), seguido por HCl 6 N, 15 hasta que se disolvió el precipitado. El producto se extrajo con éter. Las fases de éter reunidas se lavaron con
solución saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente
se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar
ciclopentenilbenceno (21,49 g, 149 mmol, 100 % de rendimiento) como aceite incoloro. CL-EM (M+H)+ = 145,1. RMN
de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,48 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,35 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,22 -7,27 (1H, m), 6,22 (1H, t, 20 J=2,1 Hz), 2,70 -2,80 (2H, m), 2,52 -2,64 (2H, m), 2,01 -2,12 (2H, m).
Intermedio G(2)
2-Fenilciclopentanona 25
Una mezcla de peróxido de hidrógeno al 30 % (23 ml, 149 mmol) y ácido fórmico al 85 % (100 ml, 2619 mmol) se calentó a 40 ºC durante 15 minutos. La mezcla se añadió cuidadosamente a ciclopentenilbenceno (21,49 g, 30 149 mmol) y el sistema bifásico resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h. Se observó una reacción exotérmica al comienzo. Al final de la agitación, la solución se volvió homogénea. La mezcla de reacción se enfrió cuidadosamente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El producto se extrajo con éter. Las fases de éter reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-fenilciclopentanona
35 (19,995 g, 125 mmol, 84 % de rendimiento) como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 161,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,30 -7,35 (2H, m), 7,19 (2H, d, J=7,3 Hz), 3,28 -3,37 (1H, m), 2,71 (1H, td, J=4,6, 2,7 Hz), 2,58 -2,63 (1H, m), 2,43 -2,55 (1H, m), 2,29 (1H, ddd, J=19,0, 10,5, 9,0 Hz), 2,07 -2,21 (1H, m), 1,88 -1,99 (1H, m).
40 Intermedio G(3)
2-oxo-3-fenilciclopentanocarboxilato de etilo
A una solución de diisopropilamina (6,62 ml, 46,8 mmol) en THF (200 ml) a -78 ºC se añadió una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos (29,3 ml, 46,8 mmol). La solución se agitó durante 30 min a -78 ºC y se trató con una solución de 2-fenilciclopentanona (5 g, 31,2 mmol) en 50 ml de THF seco. Después de agitar durante 30 min a -78 ºC, se
añadió a la mezcla de reacción carbonocianidato de etilo (3,36 ml, 34,3 mmol). La solución resultante se calentó hasta 25 ºC con agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió con 10 ml de agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-oxo-3-fenilciclopentanocarboxilato de etilo (5,3 g, 22,82 mmol, 73 % de rendimiento) como
5 aceite incoloro. CL-EM (M+K)+ = 273,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 -7,39 (2H, m), 7,25 -7,31 (1H, m), 7,19 -7,25 (2H, m), 4,18 -4,32 (2H, m), 3,29 -3,55 (2H, m), 1,87 -2,62 (4H, m), 1,28 -1,39 (3H, m).
Intermedio G(4)
10 2-Amino-7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-4(5H)-ona
Se disolvió sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (1,336 g, 9,61 mmol) en agua (10 ml) y se añadió KOH (1,128 g,
15 20,10 mmol). En agitación, se añadió 2-oxo-3-fenilciclopentanocarboxilato de etilo (2,03 g, 8,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua y éter, y se secó sobre sulfato sódico anhidro para proporcionar 2-amino-7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-4(5H)ona (1,22 g, 5,35 mmol, 61,2 % de rendimiento) como sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 229,1. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,57 -7,85 (2H, m), 7,08 -7,47 (5H, m), 4,25 -4,38 (1H, m), 1,72 -2,73 (3H, m), 1,09
20 1,31 (1H, m).
Intermedio G(5)
7-Fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona 25 O
Se disolvió 2-amino-7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-4(5H)-ona (900 mg, 3,94 mmol) en una solución acuosa 3 M de cloruro de hidrógeno (32 ml, 96 mmol) en agitación. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La
30 mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuerase secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin2,4(3H,5H)-diona (350 mg, 1,527 mmol, 38,7 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 230,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,34 (1H, s ancho), 7,35 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,27 -7,32 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,20 (1H, t,
35 J=7,6 Hz), 2,82 -2,91 (1H, m), 2,61 -2,79 (2H, m), 2,11 -2,21 (1H, m). o Una solución de 2-fenilciclopentanona (19,995 g, 125 mmol) y N-(clorocarbonil)isocianato (23,70 g, 225 mmol) se agitó a 58 ºC durante 1 h y a 130 ºC durante 45 min. La mezcla de reacción ensuciada resultante se disolvió en acetato de etilo y se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre
40 sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (3,751 g, 16,36 mmol, 13 % de rendimiento) como sólido pardusco. CL-EM (M+H)+ = 230,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,34 (1H, s ancho), 7,35 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,27 -7,32 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,20 (1H, t, J=7,6 Hz), 2,82 -2,91 (1H, m), 2,61 -2,79 (2H, m), 2,11 -2,21 (1H, m).
Intermedio G(6)
7-Fenil-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona O
5 Una solución de 7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (3,751 g, 16,36 mmol) en amoníaco concentrado en agua (80 ml, 16,36 mmol) se calentó en un matraz de alta presión de 350 ml durante 5 h. El disolvente se retiró a vacío para dar 7-fenil-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (3,73 g, 16,34 mmol, 100 % de rendimiento) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 229,1. RMN de 1H (500 MHz,
10 dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,34 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,26 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,39 (1H, s ancho), 4,14 (1H, d, J=7,3 Hz), 2,43 -2,68 (2H, m), 1,80 -1,88 (2H, m).
Preparación G
15 2,4-Dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Una solución de 7-fenil-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (1,241 g, 5,44 mmol) en tricloruro de
20 fosforilo (14,93 ml, 163 mmol) se calentó en microondas a 110 ºC durante 1 h. Una vez fundido el hielo, el producto se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (3,132 g, 72 %) como sólido marrón claro. CL-EM (M+H)+ = 265,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,31 -7,37 (2H, m), 7,27 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,15 (2H, d,
25 J=7,9 Hz), 4,44 (1H, t, J=8,2 Hz), 3,09 -3,18 (1H, m), 2,97 -3,06 (1H, m), 2,73 (1H, ddd, J=9,0, 4,7, 4,6 Hz), 2,26 (1H, ddd, J=8,5, 7,0, 6,7 Hz).
Preparación Ga
30 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A una solución de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación G) (395 mg, 1,49 mmol) en
35 THF (3700 µl), se añadió MeNH2 2 M en THF (3700 µl, 7,45 mmol). Se dejó agitar la reacción a ta. Cuando se completó la reacción, se retiró el disolvente y se aplicó a gel de sílice. Se eluyó con EtOAc/Hex para proporcionar la 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina deseada (80,8 mg, 0,220 mmol, 69,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 260,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,07 (3H, dd, J=8,5, 5,5 Hz), 6,96 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,72 (1H, s ancho), 4,23 (1H, t, J=7,2 Hz), 3,09 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,67 -2,77 (1H, m), 2,58 -2,67 (2H, m),
40 2,01 -2,11 (1H, m).
Preparación Gb 2-Cloro-N,N-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
5 Una solución de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,754 mmol) y dimetilamina en exceso (3,77 ml, 7,54 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 2-cloro-N,N-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (207 mg, 0,756 mmol, 100 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 274,2.
Preparación Gc 2-Cloro-N-etil-N-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Cl
Una solución de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (150 mg, 0,566 mmol) y N-metiletanamina en exceso (0,486 ml, 5,66 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 2-cloro-N-etil-N-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (163 mg, 0,566 mmol, 100 %
20 de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 288,2.
Preparación Gd
4-(Azetidin-1-il)-2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 25
Una solución de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (150 mg, 0,566 mmol) y azetidina en exceso (162 mg, 2,83 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a ta durante 30 min. El disolvente se retiró a vacío para 30 proporcionar 4-(azetidin-1-il)-2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (162 mg, 0,567 mmol, 100 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 286,3.
Preparación Ge 2-Cloro-N-trideuterometil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
5 A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (350 mg, 1,236 mmol) y clorhidrato de trideuterometilamina (174 mg, 2,472 mmol) en metanol (3 ml) se añadió DIPEA (0,432 ml, 2,472 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro-N-trideuterometil-7
10 fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 281,2.
Preparación Gf
2-cloro-N-ciclopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina 15
A una solución de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (170 mg, 0,641 mmol) en NMP (2 ml) se añadió ciclopropanamina (110 mg, 1,924 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a ta durante 3 horas. Se añadieron
20 8 ml de agua para precipitar el producto. El sólido se separó por filtración y se secó al aire para dar una 2-cloro-Nciclopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina bruta (175 mg, 0,612 mmol, 96 % de rendimiento), que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. CL-EM (M+H)+ = 286,1
Preparación Gg
25 2-cloro-N-ciclobutil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
30 A una solución de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (160 mg, 0,60 mmol) en NMP (2 ml) se añadió ciclobutanamina (129 mg, 1,81 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a ta durante 3 hrs. Se añadieron 8 ml de agua para precipitar el producto. El sólido se separó por filtración y se secó al aire para dar una 2-cloro-Nciclobutil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina bruta (177 mg, 0,57 mmol, 94 % de rendimiento), que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. CL-EM (M+H)+ = 300,1
Preparación Gh
2-cloro-7-fenil-N-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
5 A una solución de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (172 mg, 0,65 mmol) en NMP (2 ml) se añadió propan-2-amina (115 mg, 1,95 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a ta durante 3 hrs. Se añadieron 8 ml de agua para precipitar el producto. El sólido se separó por filtración, se secó al aire y se purificó por Biotage (12 g, hexanos-EtOAc al 70 %) para dar 2-cloro-N-isopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (154 mg, 0,535 mmol, 82 % de rendimiento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,30 (2 H, t, J=7,5 Hz), 7,20 -7,25 (1 H, m),
10 7,15 (1 H, d, J=1,5 Hz), 7,13 (1 H, s), 4,53 (1 H, d, J=7,3 Hz), 4,37 -4,45 (1 H, m), 4,23 -4,28 (1 H, m), 2,58 -2,78 (3 H, m), 2,10 -2,17 (1 H, m), 1,27 -1,29 (6 H, m).
Preparación Gi
15 2-cloro-4-(3-cloroazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
La mezcla de 3-cloroazetidina, HCl (217 mg, 1,697 mmol), 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
20 (150 mg, 0,566 mmol) y DIEA (0,395 ml, 2,263 mmol) en N-Metil-2-pirrolidinona (2,0 ml) se agitó a TA durante 3 h. Se añadió agua ( 8 ml ) a la mezcla de reacción. El producto precipitado se filtró, se aclaró con agua se secó al aire. CL-EM (M+H)+ = 320,0. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,21 -7,39 (m, 3 H) 7,14 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 4,65 -4,84 (m, 3 H) 4,34 -4,48 (m, 2 H) 4,23 (dd, J=9,16, 6,41 Hz, 1 H) 3,00 (dd, J=8,85, 5,80 Hz, 1 H) 2,83 -2,93 (m, 1 H) 2,54 -2,72 (m, 1 H) 2,02 -2,20 (m, 1 H).
Preparación Gj
2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
F
Cl
Se hizo reaccionar 3-fluoroazetidina con la Preparación G en la forma de la Preparación Gi para proporcionar el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 304,1. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,19 -7,37 (m, 3 H) 7,15 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 5,39 – 5,52 (m, 1 H) 4,59 (dddd, J=14,88, 10,15, 5,19, 4,88 Hz, 2 H) 4,30 -4,50 (m, 2 H)
4,23 (dd, J=9,00, 6,26 Hz, 1 H) 2,96 -3,07 (m, 1 H) 2,84 -2,96 (m, 1 H) 2,56 -2,70 (m, 1 H) 2,05 -2,21 (m, 1 H). Preparación Gk
2-cloro-4-(3-metoxiazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Se hizo reaccionar 3-metoxiazetidina con la Preparación G en la forma de la Preparación Gi para proporcionar el 10 compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 316,1.
Preparación Gl
2-(2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octano 15
Se hizo reaccionar azetidin-3-ona con la Preparación G en la forma de la Preparación Gi para proporcionar 1-(2
cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona. CL-EM (M+H)+ = 300,0. Se calentó a reflujo 20 durante 24 horas en un aparato de Dean-Stark una mezcla de etilenglicol (119 µl, 2,135 mmol), 1-(2-cloro-7-fenil-6,7
dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona (320 mg, 1,068 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico, H2O
(20,31 mg, 0,107 mmol) en benceno (2965 µl). La mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC Prep para
proporcionar el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 344,0. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm
7,21 -7,40 (m, 3 H) 7,15 (d, J=7,63 Hz, 2 H) 4,35 -4,53 (m, 4 H) 4,23 (dd, J=9,00, 6,26 Hz, 1 H) 4,03 (s, 4 H) 2,96 25 3,09 (m, 1 H) 2,80 -2,96 (m, 1 H) 2,51 -2,70 (m, 1 H) 2,03 -2,16 (m, 1 H).
Preparación Gm
2-(2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5-oxa-2-azaspiro[3,4]octano 30
Se hizo reaccionar 5-oxa-2-azaspiro[3,4]octano con la Preparación G en la forma de la Preparación Gi para proporcionar el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 342,1.
Preparación Gn
1-(2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona
Se hizo reaccionar pirrolidin-3-ona con la Preparación G en la forma de la Preparación Gi para proporcionar el 10 compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 314,1.
Preparación Go
7-(2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonano
Se calentó a reflujo durante 24 horas en un aparato de Dean-Stark la mezcla de etilenglicol (46,9 µl, 0,841 mmol), 1(2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona (Intermedio Gn) (132 mg, 0,421 mmol) y 20 ácido 4-metilbencenosulfónico, H2O (8,00 mg, 0,042 mmol) en benceno (1169 µl). La mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC Prep (Columna: PHENOMENEX LUNA C18 30 x100 mm, Disolvente A = Acetato amónico 10 mM en H2O / ACN 95 : 5, Disolvente B = Acetato amónico 10 mM en H2O / ACN 5 : 95. Caudal: 40 ml / min, 30-100, 20 min ) obteniendo 7-(2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonano (24 mg, 0,067 mmol, 15,94 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 358,1. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ
25 ppm 7,31 (2 H, t, J=7,63 Hz), 7,20 -7,25 (1 H, m), 7,15 (2 H, d, J=7,63 Hz), 4,21 (1 H, dd, J=9,16, 6,10 Hz), 4,01 4,06 (4 H, m), 3,89 -3,97 (2 H, m), 3,77 -3,84 (2 H, m), 3,26 (1 H, ddd, J=15,03, 8,62, 5,95 Hz), 3,13 (1 H, ddd, J=14,95, 8,85, 5,80 Hz), 2,53 -2,63 (1 H, m), 2,17 (2 H, t, J=7,17 Hz), 2,03 -2,12 (1 H, m).
Preparación Gp
30 2-cloro-N-(5-isopropil-2-metilfenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
35 A una solución de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (500 mg, 1,886 mmol) en NMP (Volumen: 7543 µl) se añadió 5-isopropil-2-metilanilina (281 mg, 1,886 mmol) y DIPEA (329 µl, 1,886 mmol). La mezcla
resultante se llevó hasta 120 ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (Sílice, Thomson 40 g, 0 -35 % EtOAc/Hexanos) dio 2-cloro-N-(5-isopropil-2-metilfenil)-7fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (81421-078-01) (220 mg, 0,582 mmol, 30,9 % de rendimiento).
5 CL-EM (M+H)+ = 378,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,30 -7,41 (3 H, m), 7,19 -7,26 (3 H, m), 7,16 (2 H, d, J=7,93 Hz), 7,11 (1 H, d, J=7,63 Hz), 4,27 (1 H, t, J=7,63 Hz), 2,91 (1 H, ddd, J=13,89, 6,87, 6,71 Hz), 2,77 -2,86 (1 H, m), 2,61 -2,76 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,03 -2,13 (1 H, m), 1,27 (5 H, dd, J=7,02, 1,53 Hz).
Preparación H
10 2,4-Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
Intermedio H(1) 1-Ciclopentenil-4-fluorobenceno
20 A una solución 0,5 M de 4-fluorobromuro de fenilmagnesio (298 ml, 149 mmol) en THF a 0 ºC se añadió cuidadosamente ciclopentanona (13,23 ml, 149 mmol). Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadieron hielo (10 g) y ácido clorhídrico acuoso 6 N. La mezcla de reacción se extrajo con éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrógeno sulfito sódico, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
25 magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-ciclopentenil-4-fluorobenceno (24,155 g, 149 mmol, 100 % de rendimiento) como aceite incoloro. CL-EM (M+H)+ = 163,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 -7,42 (2H, m), 6,95 -7,02 (2H, m), 6,06 -6,13 (1H, m), 2,63 -2,71 (2H, m), 2,47 -2,56 (2H, m), 1,96 -2,06 (2H, m).
30 Intermedio H(2)
2-(4-Fluorofenil)ciclopentanona
35 Se calentó a 40 ºC durante 10 min una mezcla de ácido fórmico al 80 % (100 ml, 2618 mmol) y peróxido de hidrógeno al 30 % (23 ml, 149 mmol). La solución resultante se añadió cuidadosamente a 1-ciclopentenil-4fluorobenceno (24,155 g, 149 mmol) en agitación. El sistema bifásico se agitó inicialmente a temperatura ambiente. Después de un determinado período de tiempo, tuvo lugar una reacción exotérmica espontánea y la temperatura
40 ascendió hasta aproximadamente 50 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de bicarbonato sódico. Se añadió éter y el contenido del embudo de separación se removió vigorosamente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
45 para dar 2-(4-fluorofenil)ciclopentanona (18,557 g, 104 mmol, 69,9 % de rendimiento) como aceite incoloro. CL-EM (M+H)+ = 177,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,12 -7,18 (2H, m), 6,98 -7,04 (2H, m), 3,29 (1H, dd, J=11,6, 8,5 Hz), 2,42 -2,54 (2H, m), 2,27 (1H, ddd, J=19,1, 10,5, 8,9 Hz), 2,12 -2,20 (1H, m), 2,01 -2,12 (1H, m), 1,87 -1,99 (1H, m, J=11,7, 11,7, 8,2, 6,3 Hz).
Intermedio H(3)
7-(4-Fluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN
OO
F
Se calentó a 58 ºC durante 1 h y a 130 ºC durante 2 h una mezcla de 2-(4-fluorofenil)ciclopentanona (18,557 g, 104 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (19,77 g, 187 mmol). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción ensuciada se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. 10 La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin2,4(3H,5H)-diona (13,527 g, 54,7 mmol, 52,5 % de rendimiento) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 248,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,80 (1H, s ancho), 7,31 -7,39 (2H, m), 7,16 -7,22 (2H, m), 4,30 -4,38 (1H, m),
15 2,63 -2,73 (1H, m), 2,53 -2,63 (2H, m), 1,84 -1,95 (1H, m).
Intermedio H(4)
7-(4-Fluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona 20 O
HN
ON
H
F
Una solución de 7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (13,527 g, 54,7 mmol) en hidróxido amónico concentrado (150 ml, 3852 mmol) se calentó a 100 ºC en un recipiente de alta presión (350 ml)
25 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC y se filtró. El precipitado se lavó consecutivamente con agua y se secó, primero haciendo pasar aire a su través y luego, en una bomba a vacío para dar 7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (4,670 g, 18,97 mmol, 34,7 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 247,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,70 -11,81 (2H, s ancho), 7,31 -7,39 (2H, m), 7,16 -7,22 (2H, m), 4,30 -4,38 (1H, m), 2,63 -2,73 (1H, m), 2,53 -2,63 (2H, m), 1,84 -1,95 (1H, m).
Preparación H
2,4-Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
N
Cl N
F35 Se agitó a 110 ºC durante la noche una solución de 7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)diona (1 g, 4,06 mmol) en oxicloruro de fósforo (11,81 ml, 127 mmol) y N,N-dimetilanilina (3,94 ml, 31,1 mmol). La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo. Una vez fundido el hielo, la fase acuosa se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,4dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (700,0 mg, 2,472 mmol, 60,9 % de rendimiento) como sólido color burdeos oscuro. CL-EM (M+H)+ = 283,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,09 -7,15 (2H, m), 7,03
5 (2H, t, J=8,5 Hz), 4,42 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,10 (1H, dd, J=9,2, 4,6 Hz), 3,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 2,73 (1H, d, J=8,9 Hz), 2,15 -2,27 (1H, m).
Preparación Ha
10 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (521 mg, 1,840 mmol) en MeOH (18,400 ml) se añadió DIPEA (0,803 ml, 4,60 mmol), luego 3,3-difluoroazetidina, HCl (358 mg, 2,76 mmol). Se dejó agitar la reacción a ta durante 2 h y luego se concentró a vacío. La purificación por
15 cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo/hexanos) dio 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (528 mg, 1,554 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite incoloro transparente que cristalizó en reposo. CL-EM (M+H)+ = 340,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,05 -7,13 (2 H, m), 6,94 -7,02 (2 H, m), 4,60 (4 H, td, J=11,75, 4,27 Hz), 4,18 -4,30 (1 H, m), 2,93 -3,06 (1 H, m), 2,80 -2,95 (1 H, m), 2,56 -2,70 (1 H, m), 1,96 -2,18 (1 H, m).
Preparación Hb
(1S,4S)-5-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano
F
A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (200 mg, 0,706 mmol) en MeOH (7064 µl) se añadió monoclorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano (115 mg, 0,848 mmol) y DIPEA (271 µl, 1,554 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de 30 reacción luego se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) para dar (1S,4S)-5-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]heptano (148 mg, 0,428 mmol, 60,6 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 346,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,12 -7,21 (2 H, m), 7,00 -7,08 (2 H, m), 5,11 -5,21 (1 H, m), 4,69 -4,74 (1 H, m), 4,15 4,26 (1 H, m), 3,88 -3,94 (2 H, m), 3,68 -3,86 (2 H, m), 3,11 -3,21 (1 H, m), 2,56 -2,69 (1 H, m), 1,92 -2,11 (2 H,
35 m), 1,24 -1,42 (2 H, m).
Preparaciones Hc1 y Hc2
2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
0,706 mmol) en MeOH (7064 µl) se añadió 2-metilpirrolidina (82 µl, 0,848 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 días. La mezcla de reacción luego se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) para dar dos parejas racémicas de diastereómeros 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(210 metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina. (Hc1, Diastereómero 1, racémico, primero en eluir) (79,5 mg, 0,240 mmol, 33,9 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 332,1; RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,16 (2 H, d, J=5,49 Hz), 7,04 (2 H, s), 4,42 -4,54 (1 H, m), 4,09 -4,22 (1 H, m), 3,86 -4,00 (1 H, m), 3,71 -3,82 (1 H, m), 3,24 -3,31 (1 H, m), 3,10 -3,22 (1 H, m), 2,54 -2,65 (1 H, m), 2,05 -2,16 (2 H, m), 1,94 -2,05 (2 H, m), 1,69 -1,80 (1 H, m), 1,27 (3 H, d, J=6,10 Hz). (Hc2, Diastereómero 2, racémico, segundo en eluir) (89,5 mg, 0,270 mmol, 38 %
15 de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 332,1; RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,14 (2 H, d, J=5,49 Hz), 6,99 -7,08 (2 H, m), 4,42 -4,54 (1 H, m), 4,13 -4,22 (1 H, m), 3,86 -4,00 (1 H, m), 3,71 -3,83 (1 H, m), 3,25 -3,32 (1 H, m), 3,14 -3,25 (1 H, m), 2,52 -2,67 (1 H, m), 2,05 -2,19 (2 H, m), 1,94 -2,05 (2 H, m), 1,68 -1,78 (1 H, m), 1,19 -1,32 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica relativa para Hc1 y Hc2.
20 Preparación Hd
(2S,6R)-4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina
25 A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (200 mg, 0,706 mmol) en MeOH (7064 µl) se añadió cis-2,6-dimetilmorfolina (105 µl, 0,848 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Se añadieron entonces otros 2 equivalentes de cis-2,6-dimetilmorfolina y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche a ta. La mezcla de reacción luego se concentró a vacío. El aceite resultante se
30 purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) para dar (2S,6R)-4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (223 mg, 0,616 mmol, 87 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 332,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,11 -7,24 (2 H, m), 6,99 -7,09 (2 H, m), 4,39 -4,51 (2 H, m), 4,20 (1 H, s), 3,70 (2 H, td, J=4,12, 2,44 Hz), 3,14 -3,25 (1 H, m), 3,03 -3,13 (1 H, m), 2,69 -2,80 (2 H, m), 2,54 2,68 (1 H, m), 1,95 -2,13 (1 H, m), 1,23 (6 H, d, J=6,10 Hz).
Preparación He
1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ol
Cl
A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (400 mg, 1,413 mmol) en MeOH (14,100 ml) se añadió 4-metilpiperidin-4-ol (163 mg, 1,413 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró a vacío. La purificación por cromatografía
10 ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) dio 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4metilpiperidin-4-ol (374 mg, 1,034 mmol, 73,2 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 362,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,12 -7,21 (2 H, m), 7,04 (2 H, t, J=8,85 Hz), 4,11 -4,30 (3 H, m), 3,48 -3,63 (2 H, m), 3,14 -3,23 (1 H, m), 3,00 -3,12 (1 H, m), 2,54 -2,66 (1 H, m), 1,94 -2,09 (1 H, m), 1,68 (4 H, t, J=4,12 Hz), 1,28 (3 H, s).
15 Preparaciones Hf1 y Hf2
2-cloro-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
20 Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (200 mg, 0,706 mmol) y 2-etilpirrolidina (84 mg, 0,848 mmol) y se purificaron según la Preparación Hd para dar dos parejas de diastereómeros racémicos 2-cloro-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina. (Hf1, Diastereómero 1, racémico, primero en eluir) (77 mg, 0,223 mmol, 32 % de rendimiento) CL-EM (M+H)+ = 346. (Hf2,
25 Diastereómero 2, racémico, segundo en eluir) (80 mg, 0,232 mmol, 33 % de rendimiento); CL-EM (M+H)+ = 346,2. No se determinó la estereoquímica relativa para Hf1 y Hf2.
Preparación Hg
1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Cl
A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (400 mg, 1,413 mmol) en MeOH (14,100 ml) se añadió 4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (303 mg, 1,413 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 7 días. En este momento, la mezcla de reacción se concentró a vacío. La
10 purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) dio 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (159 mg, 0,345 mmol, 24,41 % de rendimiento) como una espuma amarilla. CL-EM (M+H)+ = 461,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,12 -7,22 (2 H, m), 6,98 -7,09 (2 H, m), 4,19 (3 H, d, J=2,14 Hz), 3,38 -3,56 (2 H, m), 3,13 -3,25 (1 H, m), 3,02 -3,13 (1 H, m), 2,53 -2,67 (1 H, m), 2,11 -2,24 (2 H, m), 1,96 -2,08 (1 H, m), 1,53 -1,65 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,37 (3 H, s).
Preparación Hh
2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Cl
Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (500 mg, 1,766 mmol) y clorhidrato de metanamina (179 mg, 2,65 mmol) y se purificó según la Preparación Ha para dar 2cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (344 mg, 1,239 mmol, 70,1 % de
25 rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 278,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,03 -7,12 (2 H, m), 6,91 -7,03 (2 H, m), 4,53 -4,79 (1 H, m), 4,19 -4,29 (1 H, m), 3,09 (3 H, d, J=4,88 Hz), 2,56 -2,80 (3 H, m), 2,00 -2,15 (1 H, m).
Preparación Hi
1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
Cl
5 Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (286 mg, 1,010 mmol) y 3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (157 mg, 1,010 mmol) y se purificó según la Preparación Hb para dar 1(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (62 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 402,0. 10
Preparación Hj
1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
Cl
Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (100 mg, 0,353 mmol) y N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (44,3 µl, 0,353 mmol) y se purificó según la Preparación Hb para dar 1(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (109 mg, 86 % de
20 rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 361,2.
Preparación Hk
2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 25
Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (100 mg, 0,353 mmol) y 1-metilpiperazina (39,2 µl, 0,353 mmol) y se purificó según la Preparación Hb para dar 2-cloro-7-(4fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina(109 mg, 0,314 mmol, 89 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 347,2.
Preparación Hl
4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (100 mg, 0,353 mmol) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (65,8 mg, 0,353 mmol) y se purificó según la Preparación Hb para dar 4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 (116,9 mg, 76 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 433,3.
Preparación Hm
1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo 20
Cl
Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (100 mg, 0,353 mmol) y 3-(N-terc-Butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina (69,4 µl, 0,353 mmol) y se purificó según la 25 Preparación Hb para dar 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3il(metil)carbamato de terc-butilo (148 mg, 94 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 447,2.
Preparación Hn
1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
Cl
Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (100 mg, 0,353 mmol) y ácido carbámico, 3-azetidinilmetil-, éster 1,1-dimetiletílico (82 mg, 0,441 mmol) y se purificó según la Preparación Hb para dar 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3
10 il(metil)carbamato de terc-butilo (147 mg, 96 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 377,1.
Preparación Ho
1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina 15
Cl
Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (100 mg, 0,353 mmol) y N,N-dimetilazetidin-3-amina, 2 HCl (122 mg, 0,706 mmol) y se purificó según la Preparación Hb para 20 dar 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (cuantitativo). CL-EM (M+H)+ = 347,2.
Preparación Hp1 y Hp2
2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H ciclopenta[d]pirimidina
Cl
A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (135 mg,
0,477 mmol) en MeOH (4768 µl) se añadió DIPEA (208 µl, 1,192 mmol), luego (S)-3-fluoropirrolidina (46,7 mg,
0,524 mmol). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiró el disolvente y el residuo se 10 aplicó a gel de sílice y eluyó con un gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar dos diastereómeros (Hp1 y Hp2).
Hp1: CL-EM (M+H)+ = 336,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06 -7,13 (2 H, m), 6,93 -7,00 (2 H, m), 5,32 (1
H, td, J=52,57, 3,17 Hz), 4,17 (1 H, dd, J=9,16, 5,49 Hz), 4,06 -4,14 (1 H, m), 3,98 -4,06 (1 H, m), 3,76 -3,90 (2 H,
m), 3,25 (1 H, ddd, J=15,11, 8,55, 6,26 Hz), 3,08 -3,16 (1 H, m), 2,51 -2,60 (1 H, m, J=13,20, 9,12, 9,12, 6,41 Hz),
2,32 -2,42 (1 H, m), 2,00 -2,17 (2 H, m). Hp2: CL-EM (M+H)+ = 336,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06 15 7,14 (2 H, m), 6,94 -7,02 (2 H, m), 5,25 -5,40 (1 H, m), 3,99 -4,24 (3 H, m), 3,75 -3,92 (2 H, m), 3,19 -3,28 (1 H,
m), 3,10 -3,19 (1 H, m), 2,57 (1 H, dddd, J=13,24, 8,74, 8,55, 4,58 Hz), 2,31 -2,43 (1 H, m), 1,94 -2,17 (2 H, m)
Preparación Hq
20 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H ciclopenta[d]pirimidina
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) como se
25 describe en la Preparación Hp1 y Hp2 con (R)-3-fluoropirrolidina. Se retiró el disolvente y el residuo se aplicó a gel de sílice y eluyó con un gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar los dos diastereómeros combinados (Hq). Ha1: CL-EM (M+H)+ = 336,0.
Preparación Hr
2-cloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (90 mg, 0,318 mmol) en MeOH (3179 µl), se añadió 4,4-difluoropiperidina (115 mg, 0,95 mmol). Se dejó agitar la reacción a ta. Cuando se completó la reacción, se retiró el disolvente y se aplicó el residuo a gel de sílice y se eluyó con
10 EtOAc/Hex para proporcionar la 2-cloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina deseada (80,8 mg, 0,220 mmol, 69,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 368,0.
Preparación Hs
15 2-cloro-4-(4-fluoro-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina F
N
Cl
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) como se describe en la Preparación Hc con 4-fluoro-1,2,3,6-tetrahidropiridina para proporcionar 2-cloro-4-(4-fluoro-5,620 dihidropiridin-1(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación Hs).
Preparación Ht
2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-fluorofenil)-6,725 dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) como se describe en la Preparación Hr con 3-trifluorometilpirrolidina para proporcionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(3(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación Ht) como una mezcla de 4 diastereómeros. CL-EM (M+H)+ = 386,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ
5 ppm 7,05 -7,11 (2 H, m), 6,96 (2 H, t, J=8,70 Hz), 4,14 -4,20 (1 H, m), 3,89 -4,02 (2 H, m), 3,75 -3,86 (2 H, m), 3,17 -3,28 (1 H, m), 3,06 -3,16 (1 H, m), 2,99 (1 H, dc, J=15,95, 8,01 Hz), 2,50 -2,61 (1 H, m), 2,13 -2,30 (2 H, m), 1,95 -2,06 (1 H, m)
Preparación Hu
10 2-cloro-N-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
15 Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) como se describe en la Preparación Hr con 3-etoxipropan-1-amina para proporcionar 2-cloro-N-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hu). CL-EM (M+H)+ = 350,1. Preparación Hv
20 3-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)propan-1-ol
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) como se
25 describe en la Preparación Hr con 3-hidroxipropan-1-amina para proporcionar 3-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)propan-1-ol (Preparación Hv). CL-EM (M+H)+ = 322,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,08 (2 H, dd, J=8,55, 5,49 Hz), 6,97 (2 H, t, J=8,70 Hz), 5,18 (1 H, s ancho), 4,22 -4,27 (1 H, m), 3,66 -3,75 (4 H, m), 3,18 (1 H, s ancho), 2,60 -2,77 (3 H, m), 2,02 -2,12 (1 H, m), 1,78 -1,86 (2 H, m)
30 Preparación Hw
2-cloro-N-(1-ciclopropil-2-metoxietil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) como se describe en la Preparación Hr con 1-ciclopropil-2-metoxietanamina para proporcionar 2-cloro-N-(1-ciclopropil-2metoxietil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hw) como una mezcla de 4 diastereómeros. CL-EM (M+H)+ = 362,1.
Preparación Hx
2-Cloro-7-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Cl
Una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (260 mg, 0,918 mmol) y dimetilamina en exceso (4,59 ml, 9,18 mmol) en metanol (2 ml) se agitó a ta durante 30 min. El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina bruta
15 (268 mg, 0,919 mmol, 100 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 292,3.
Preparación Hy
2-Cloro-7-(4-fluorofenil)-N-trideuterometil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina 20
A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (350 mg, 1,236 mmol) y clorhidrato de trideuterometilamina (174 mg, 2,472 mmol) en metanol (3 ml) se añadió DIPEA (0,432 ml,
25 2,472 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (350 mg, 1,236 mmol) como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 281,2.
Preparación Hz
30 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-((R)-1-metoxibutan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A una mezcla de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (100 mg, 0,353 mmol) en THF (1766 µl) se añadió (R)-1-metoxibutan-2-amina, HCl (197 mg, 1,413 mmol) y DIEA (493 µl, 2,83 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 días. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa obteniendo 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-((R)-1-metoxibutan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
5 (Preparación Hz) (78 mg, 0,223 mmol, 63,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 350,4. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,12 (dd, J=8,24, 5,49 Hz, 2 H) 6,87 -7,05 (m, 2 H) 4,86 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,35 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 4,18 -4,30 (m, 1 H) 3,47 -3,60 (m, 2 H) 3,40 (d, J=6,71 Hz, 3 H) 2,62 -2,82 (m, 3 H) 2,03 -2,15 (m, 1 H) 1,58 -1,78 (m, 2 H) 0,89 -1,07 (m, 3 H).
10 Preparación Haa
2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
15 A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) (100 mg, 0,353 mmol) en THF (1766 µl) se añadió (R)-1-ciclopropiletanamina, HCl (172 mg, 1,413 mmol) y DIEA (493 µl, 2,83 mmol). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 5 días. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa obteniendo 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
20 (Preparación Haa) (74 mg, 0,223 mmol, 63,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 332,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06 -7,18 (m, 2 H) 7,00 (td, J=8,70, 1,53 Hz, 2 H) 4,65 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 4,26 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 3,63 -3,79 (m, 1 H) 2,62 -2,82 (m, 3 H) 2,04 -2,16 (m, 1 H) 1,26 -1,40 (m, 3 H) 0,94 (cd, J=8,24, 3,36 Hz, 1 H) 0,42 -0,62 (m, 3 H) 0,24 -0,40 (m, 1 H).
25 Preparación Hab
2-cloro-N-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
30 Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación H) como se describe en la Preparación Haa con (S)-1-ciclopropiletanamina, HCl para dar 2-cloro-N-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hab). CL-EM (M+H)+ = 332,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,07 -7,21 (m, 2 H) 6,93 -7,07 (m, 2 H) 4,65 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 4,26 (t, J=7,32 Hz, 1 H)
35 3,61 -3,79 (m, 1 H) 2,62 -2,82 (m, 3 H) 2,05 -2,16 (m, 1 H) 1,25 -1,39 (m, 3 H) 0,84 -1,00 (m, 1 H) 0,42 -0,62 (m, 3 H) 0,29 -0,40 (m, 1 H).
Preparación Hac 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-3-carbonitrilo
Se hizo reaccionar 3-ciano-3-metilazetidina con la Preparación H de la manera de la Preparación Gi para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (M+H)+ = 343,0 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 6,96 7,13 (m, 5 H) 4,73 (d, >6,71 Hz, 1 H) 4,35 (d, >7,32 Hz, 2 H) 4,33 (s a, 1 H) 4,27 (dd, >9,00, 2,90 Hz, 1 H) 2,99 -3,09
10 (m, 1 H) 2,85 -2,99 (m, 1 H) 2,64 -2,78 (m, 1 H) 2,11 (dd, >13,89, 7,48 Hz, 1 H) 1,76-1,91 (m, 3 H).
Preparación Had
2-cloro-4-(3-etoxiazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenilfenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 15
Se hizo reaccionar 3-etoxiazetidina con la Preparación H de la manera d la Preparación Gi para proporcionar el
20 compuesto del título. CL-EM (M+H)+ = 348,0 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,03 -7,12 (m, 2 H) 6,91 -7,01 (m, 2 H) 4,51 (s a, 2 H) 4,36 -4,48 (m, 1 H) 4,13 -4,32 (m, 3 H) 3,50 (qd, J=6,97, 3,20 Hz, 2 H) 2,97 3,10 (m, 1 H) 2,82 -2,96 (m, 1 H) 2,51 -2,70 (m, 1 H) 1,93 -2,11 (m, 1 H) 1,16 -1,35 (m, 3 H).
Preparación Hae
25 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol
Se hizo reaccionar 3-metilazetidin-3-ol con la Preparación H de la manera de la Preparación Gi para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (M+H)+ = 334,0 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,04 -7,13 (m, 2 H) 5 7,00 (t, J=8,55 Hz, 2 H) 4,41 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 4,39 (s a, 3 H) 3,05 -3,17 (m, 1 H) 2,90 -3,04 (m, 1 H) 2,73 (ddd, J=9,08, 4,88, 4,65 Hz, 1 H) 2,03 -2,19 (m, 1 H) 1,65 (s, 3 H).
Preparación Haf
10 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Se hizo reaccionar 3-metoxi-3-metilazetidina con la Preparación H de la manera de la Prepración was reacted with 15 Preparation H in the manner of Preparation Gi para proporcionar el compuesto el compuesto el compuesto del título. CL-EM (M+H)+ = 348.
Preparación I
20 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina Cl
Intermedio I(1) 3-yodo-4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano
A una mezcla de tetrahidro-4H-piran-4-ona (18,52 ml, 200 mmol) y ortoformiato de trimetilo (100 ml, 914 mmol) a 0 ºC se añadió yodo (49,2 ml, 200 mmol) lentamente durante 10 min. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó agitar a 0 ºC durante 30 minutos y luego se dejó llegar hasta ta y se agitó hasta que la TLC indicó que se había consumido todo el material de partida (aproximadamente1 h). La reacción se enfrió entonces hasta 0 ºC y se enfrió mediante la adición lenta de tiosulfato sódico acuoso saturado (300 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) dio 3-yodo-4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano (43,95 g, 162 mmol, 81 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4,25 (1 H, c, J=2,44 Hz), 3,93 -4,01 (1 H, m), 3,84 -3,93 (2 H, m), 3,57 (1 H, td, J=11,75, 2,44 Hz), 3,19 -3,30 (6 H, m), 2,34 (1 H, ddd, J=14,34, 12,21, 4,88 Hz), 1,80 (1 H, dc, J=14,34, 2,44 Hz).
Intermedio I(2)
3-fenildihidro-2H-piran-4(3H)-ona
A una mezcla agitada de ácido fenilborónico (16,81 g, 138 mmol), clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol (1,393 g, 9,19 mmol) y cloruro de níquel(II) hexahidratado (1,092 g, 4,59 mmol) en THF (92 ml) a 0 ºC se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en THF) (184 ml, 184 mmol) gota a gota durante 10 min. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 15 min. A la mezcla de reacción a 0 ºC se añadió entonces 2-propanol (375 ml) (previamente purgada con N2). La mezcla resultante se dejó llegar hasta ta, momento en el que se añadió gota a gota durante 5 minutos 3-yodo-4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano (Intermedio I(1)) (25 g, 92 mmol). La mezcla de reacción se llevó entonces hasta 60 ºC y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 0 ºC y se enfrió mediante la adición cuidadosa de HCl acuoso 1 N hasta un valor ácido. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) dio 3-fenildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (8,37 g, 47,5 mmol, 51,7 % de rendimiento) como un aceite ligeramente naranja. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 -7,39 (2 H, m), 7,26 7,31 (1 H, m), 7,21 -7,26 (2 H, m), 4,17 -4,31 (2 H, m), 3,91 -4,05 (2 H, m), 3,78 (1 H, dd, J=8,55, 6,10 Hz), 2,61 2,74 (1 H, m), 2,51 -2,61 (1 H, m).
Intermedio I(3)
8-fenil-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
Una mezcla de 3-fenildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermedio I(2)) (3 g, 17,02 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (10,48 g, 29,8 mmol) en un tubo herméticamente cerrado se calentó hasta 58 ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla se llevó entonces hasta 130 ºC y se agitó durante otras 2 h. La reacción viró a color negro durante este tiempo. Después de enfriar hasta ta, se suspendió el alquitrán en EtOAc (100 ml). La solución resultante se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) dio 8-fenil-7,8-dihidropirano[3,4e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (2,58 g, 10,52 mmol, 61,8 % de rendimiento) como un sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 246,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,34 -7,41 (4 H, m), 7,29 -7,34 (1 H, m), 4,42 -4,63 (2 H, m), 4,08
4,15 (1 H, m), 3,94 (1 H, dd, J=11,44, 4,12 Hz), 3,85 (1 H, ddd, J=4,20, 2,44, 2,21 Hz). Intermedio I(4) 8-fenil-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
O
Una solución de 8-fenil-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio I(3)) (2,58 g, 10,52 mmol)
10 en hidróxido amónico (28,7 ml, 736 mmol) se calentó hasta 80 ºC en un tubo herméticamente cerrado y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró hasta sequedad para dar 8-fenil-7,8-dihidro-1Hpirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona. El material bruto se llevó tal cual. CL-EM (M+H)+ = 245,2.
Preparación I
15 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
20 Una mezcla de 8-fenil-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio I(4)) (2569 mg, 10,52 mmol) y POCl3 (29,400 ml, 315 mmol) se calentó hasta 100 ºC bajo radiación de microondas en un tubo herméticamente cerrado durante 1 h. La mezcla resultante se vertió sobre hielo. Cuando se hubo fundido todo el hielo, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice,
25 EtOAc/Hexanos) dio 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (194 mg, 0,690 mmol, 6,56 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 281,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,30 -7,37 (2 H, m), 7,25 -7,30 (1 H, m), 7,18 -7,25 (2 H, m), 4,90 -5,00 (1 H, m), 4,75 -4,84 (1 H, m), 4,16 -4,26 (2 H, m), 4,02 -4,15 (1 H, m). Preparación Ia
30 2-cloro-N-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
A una solución de 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación I) (194 mg, 0,690 mmol) en
35 MeOH (6901 µl) se añadió clorhidrato de metanamina (69,9 mg, 1,035 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (301 µl, 1,725 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción luego se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc/Hexanos) dio 2-cloro-N-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (126 mg, 0,457 mmol, 66,2 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 276,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,28 (2 H, t, J=7,32 Hz), 7,20 -7,25 (1 H, m), 7,14 -7,20 (2 H, m), 4,47 -4,62 (2 H, m), 4,47
40 (1 H, s), 4,00 -4,11 (2 H, m), 3,95 (1 H, d, J=3,36 Hz), 3,08 (3 H, d, J=4,88 Hz).
Preparación Ib 2-Cloro-N,N-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
Se agitó a ta durante 1,5 h una solución de 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (135 mg, 0,480 mmol) y dimetilamina en exceso (216 mg, 4,80 mmol) en MeOH (2 ml). El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 2-cloro-N,N-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (139 mg, 0,480 mmol, 100 %
10 de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 290,3.
Preparación Ic 2-Cloro-N-etil-N-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
N N
O Cl N
Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (135 mg, 0,480 mmol) y N-metiletanamina en exceso (284 mg, 4,80 mmol) en MeOH (2 ml). El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 2-cloro-N-etil-N-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (146 mg, 0,481 mmol,
20 100 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 304,2.
Preparación J:
2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina 25
Intermedio J(1): 30 3-bromodihidro-2H-piran-4(3H)-ona
A una solución enfriada de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10,0 g, 99,8 mmol) en THF se añadió una solución de 35 hidrotribromuro de pirrolidona (49,54 g, 99,8 mmol) en THF durante un período de 10 minutos a oC. La mezcla de
reacción se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La solución orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml), agua (100 ml x 2), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 3-bromodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (12,0 g, 67 %) como líquido aceitoso. El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4,89-4,87 (1H, m) 4,28-4,27 (1H, m) 4,25-4,4,24 (1H, m) 3,85-3,74 (2H, m) 2,71-2,66 (2H, m).
Intermedio J(2):
3-(4-fluorofenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona
A una solución del Intermedio J(1) (12,0 g, 66,9 mmol) en benceno se añadió solución 2 M de bromuro de 4fluorofenil magnesio en éter (13,34 g, 33,48 ml, 66,9 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió con HCl acuoso 1,5 N (80 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 x 2). La fase orgánica reunida se lavó con agua (100 ml x 2), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto bruto como líquido aceitoso. El compuesto bruto se disolvió en benceno y se añadió una solución de bromuro de 4fluorofenil magnesio en éter (9,7 g, 24,5 ml, 49,0 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió con HCl acuoso 1,5 N (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 x 2). La fase orgánica reunida se lavó con agua (100 ml x 2), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400) usando acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 3-(4-fluorofenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (3,0 g, 36 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 195,2. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): δ ppm 7,7,21-7,18 (2H, m), 7,06-7,01 (2H, m), 4,28-4,21 (2H, m), 3,99-3,91 (2H, m), 3,79-3,76 (1H, m) 2,72-2,67 (1H, m) 2,64-2,55 (1H, m).
Intermedio J(3)
8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN O
OO
F
Se calentó a 58 ºC una solución del Intermedio J(2) (1,5 g, 7,72 mmol) e isocianato de N-clorocarbonilo (0,97 g, 9,2 mmol) en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. A continuación, se aumentó la temperatura de reacción hasta 130 ºC y se mantuvo durante 2 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica resultante se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 8(4-fluorofenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (0,8 g, 38 %) como sólido marrón. CL-EM (M-H)+ = 262,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,97 (1H, s), 7,43-7,39 (2H, m), 7,21-7,16 (2H, m), 4,48-4,32 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,77 (1H, m).
Intermedio J(4)
8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN
O
ON
H
F
5 Se calentó a reflujo durante 18 h una solución del Intermedio J(3) (0,8 g, 3,0 mmol) en amoniaco acuoso (50 ml). Se retiró el amoníaco en exceso a presión reducida y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 4). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a
10 presión reducida para dar 8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (0,4 g, 50 %). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 263,4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,16 (1H, s), 10,79 (1H, s), 7,33-7,29 (2H, m), 7,19-7,15 (2H, m), 4,43 (1H, m), 4,25 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,75-3,68 (2H, m).
15 Preparación J
2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
20 Se calentó a reflujo durante 18 h una solución del Intermedio J(4) (0,7 g, 2,6 mmol) y cantidad catalítica de DMF en POCl3 (20 vol.). Se evaporó el exceso de POCl3 a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado y se agitó durante 15 min. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml x 2), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión
25 reducida para dar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (0,79 g) como compuesto bruto. El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 299,0.
Preparación Ja
30 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
A una solución de la Preparación J (0,7 g, 2,3 mmol) en metanol se añadió Cs2CO3 (1,49 g, 4,6 mmol) seguido por 35 adición de clorhidrato de metilamina (0,78 g, 11,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de
etilo (25 ml), se lavó con agua (25 ml), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-Nmetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,34 g, 49 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 294,2.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,22-7,19 (2H, m), 7,13-7,07 (2H, m), 4,91 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,12-4,08 (2H, m), 3,74 (1H, m), 3,05 (6H, s).
Preparación Jb
10 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
A una solución de la Preparación J (0,350 g, 1,17 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,30 g, 2,2 mmol)
seguida por clorhidrato de etilamina (0,113 g, 1,17 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 15 temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de
etilo (25 ml), se lavó con agua (25 ml), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a
presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla
60-120) usando acetato de etilo al 50-55 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-etil-8-(4
fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,16 g, 60 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 20 308,2.
Preparación Jc1 y Jc2
2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina 25
N N
ON
O N
Cl N Cl N
1 2
F F
A una solución de la Preparación J (0,70 g, 2,34 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,60 g, 4,6 mmol) seguida por (R)-3-fluoropirrolidina (0,58 g, 4,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
30 temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (40 % etanol en hexano) para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidina (0,90 g, 11 % de Isómero 1, 0,110 g, 13 % de Isómero 2) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 352,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,24 (2H, m), 7,13 (2H, m), 5,40 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,14-4,09 (2H, m), 3,91-3,81 (3H, m), 3,75-3,66 (2H, m), 2,51-2,18 (2H, m).
Preparación Jd 1 y Jd2
2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
F F
N N
ON
O N
Cl N Cl N
1 2
F F
5 A una solución de la Preparación J (0,70 g, 2,34 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,60 g, 4,6 mmol) seguida por (S)-3-fluoropirrolidina (0,58 g, 4,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC
10 preparativa (etanol al 40 % en hexano) para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidina (0,100 g, 12 % de Isómero 1, 0,110 g, 13 % de Isómero 2) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 352,2. Jd1: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,24 (2H, m), 7,13 (2H, m), 5,40 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,88 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,11 (2H, m), 3,94-3,89 (3H, m), 3,72-3,58 (2H, m), 2,20-2,01 (2H, m).
15 Jd2: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,21 (2H, m), 7,13 (2H, m), 5,39 (1H, m), 5,02 (2H, m), 4,02-3,97 (2H, m), 3,91-3,84 (4H, m), 3,73 (1H, m), 2,23-2,01 (2H, m).
Preparación Je
2-cloro-8-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina 20
Cl
A una solución de la Preparación J (0,7 g, 2,3 mmol) en metanol se añadió Cs2CO3 (1,49 g, 4,6 mmol) seguido por la adición de clorhidrato de metilamina (0,95 g, 11,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25 temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (25 ml), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-N,Ndimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,35 g, 49 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ =
30 308,2. Este compuesto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior.
Preparación Jf
2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
N
N
O
Cl N
F5
A una solución de la Preparación J (0,7 g, 2,3 mmol) en metanol se añadió Cs2CO3 (1,49 g, 4,6 mmol) seguido por la adición de clorhidrato de etilmetilamina (1,1 g, 11,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de
10 etilo (25 ml), se lavó con agua (25 ml), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,39 g, 52 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 322,2. Este compuesto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior.
Preparación Jg
2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Cl
20 A una solución de la Preparación J (0,7 g, 2,3 mmol) en metanol se añadió Cs2CO3 (1,49 g, 4,6 mmol) seguido por la adición de clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (0,60 g, 4,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (25 ml), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se
25 evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-4-(3,3difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (0,42 g, 50 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 355,2. Este compuesto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior.
30 Preparación K
2,4-dicloro-8-(4-clorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga a la Preparación J, como un sólido amarillo pálido. CL-EM (M+H)+ = 315,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,30 (2H, dd, J = 2,0, 6,4 Hz), 7,17 (2H, dd, J = 2,0, 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,76 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,18 -4,09 (3H, m).
Preparación Ka
2-cloro-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
10 Se combinaron 2,4-dicloro-8-(4-clorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación K) (500 mg, 1,584 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (308 mg, 2,377 mmol) y se purificó según la Preparación Ha para dar 2-cloro-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (400 mg, 1,075 mmol, 67,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 372,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,22
15 7,34 (2 H, m), 7,12 (2 H, d, J=8,24 Hz), 4,63 -4,85 (2 H, m), 4,46 -4,64 (3 H, m), 4,04 -4,17 (1 H, m), 3,91 -4,04 (2 H, m).
Preparación Kb
20 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
Se combinaron 2,4-dicloro-8-(4-clorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación K) (500 mg, 1,584 mmol) y clorhidrato de metanamina (160 mg, 2,377 mmol) y se purificó según la Preparación Ha para dar 2
25 cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,484 mmol, 30,5 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 310,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,22 -7,31 (2 H, m), 7,13 (2 H, d, J=8,55 Hz), 4,46 -4,64 (1 H, m), 4,43 (1 H, s ancho), 3,97 -4,14 (1 H, m), 3,91 (1 H, d, J=3,36 Hz), 3,09 (3 H, d, J=4,88 Hz).
30 Preparación Kc
2-cloro-8-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
35 Se combinaron 2,4-dicloro-8-(4-clorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación K) (500 mg, 1,584 mmol) y dimetilamina (2,0 M en THF) (1,188 ml, 2,377 mmol) y se purificaron según la Preparación Ha para dar 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (400 mg, 1,234 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 324,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,20 -7,31 (2 H, m), 7,04 -7,15 (2 H, m), 4,70 -4,89 (2 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,60, 5,49 Hz), 4,05 (1 H, t, J=5,49 Hz), 3,87 (1 H, dd, J=11,60, 5,49 Hz), 3,05 -3,19 (6 H, m).
Preparación L
2,4-dicloro-8-(4-bromofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Cl
N
O
Cl N
Br
10 El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga a la Preparación J, como un sólido amarillo pálido. CL-EM (M+H)+ = 359,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,87 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,30 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 4,6, 11,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 4,8, 11,6 Hz).
Preparación La
8-(4-bromofenil)-2-cloro-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
Se combinaron 8-(4-bromofenil)-2,4-dicloro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación L) (500 mg, 1,389 mmol) y clorhidrato de metanamina (141 mg, 2,083 mmol) y se purificó según la Preparación Ha para dar 8-(4bromofenil)-2-cloro-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (210 mg, 0,592 mmol, 42,6 % de
25 rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 356,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,46 (2 H, d, J=8,24 Hz), 7,13 (2 H, d, J=8,55 Hz), 4,43 -4,71 (2 H, m), 4,09 (1 H, dd, J=11,44, 4,12 Hz), 3,92 -4,03 (1 H, m), 3,86 (1 H, d, J=3,05 Hz), 3,00 (3 H, s).
Preparación M
30 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina
Intermedio M(1) 2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo
Cl 5
Se calentó a reflujo durante 15 h una solución de pirimidin-2,4,6-triol (10,0 g, 78,2 mmol), DMF (12 ml) en POCl3 (10 vol.). El exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para dar 2,4,6-tricloropirimidin-5-carbaldehído (8,0 g, 47 %) como sólido amarillo. Este
10 compuesto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior.
Intermedio M(2)
2,4,6-tricloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)pirimidina Cl 15
A una solución del Intermedio M(1) (5,0 g, 23,6 mmol) en benceno seco se añadió etilenglicol (4,0 ml, 64,5 mmol) seguido por ácido p-toluenosulfónico (0,15 g, 0,87 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con benceno caliente. El filtrado se evaporó a presión
20 reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo como fase móvil para dar (4,5 g, 75 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 256,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,6 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,76-7,41 (3H, m), 7,23-7,13 (4H, m), 5,87 (1H, s), 5,33 (1H, dd, J = 27, 8 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 27, 8), 4,67 (4H, m), 3,72 (3H, s).
25 Intermedio M(3)
2,4-dicloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(4-fluorobencil)pirimidina
30 A una solución del Intermedio M(2) (4,0 g, 15,6 mmol) en éter dietílico seco se añadió bromuro de 4-fluorobencil magnesio (75,2 ml, 18,8 mmol, solución 0,25 M en THF) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió con cloruro amónico acuoso saturado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó
35 con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por combiflash usando acetato de etilo al1,4 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2,4-dicloro-5-(1,3dioxolan-2-il)-6-(4-fluorobencil)pirimidina (2,2 g, 43,1 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 327,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,26 (2H, m), 7,10 (2H, m), 6,19 (1H, s), 4,25 (2H, s), 4,19 (2H, m), 4,02 (2H, m).
40 Intermedio M(4)
(2,4-dicloro-6-(4-fluorobencil)pirimidin-5-il)metanol
Cl
A una solución del Intermedio M(3) (2,0 g, 6,07 mmol) en THF se añadió HCl acuoso 6 N durante un período de 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. El volumen de reacción se redujo a la mitad y la solución se extrajo con éter dietílico (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con agua 10 (50 ml), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto (1,2 g). El compuesto bruto se disolvió en metanol y se enfrió hasta 0 oC. Se añadió borohidruro sódico (0,234 g) a la mezcla de reacción. La solución resultante se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con cloruro amónico acuoso saturado, y luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con
15 agua (25 ml), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60120) usando acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo como fase móvil para dar (2,4-dicloro-6-(4fluorobencil)pirimidin-5-il)metanol (1,0 g, 58 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 488,1. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7,25 (2H, m), 7,01 (2H, m), 4,82 (2H, m), 4,27 (2H, s).
Preparación M
2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina
Cl
A una solución del Intermedio M(4) (1,0 g, 3,48 mmol) en benceno seco (100 ml) se añadió Cs2CO3 (0,4 g, 3,48 mmol) seguido por tetraacetato de plomo (0,3 g, 3,48 mmol) a temperatura ambiente (el color de la mezcla de reacción cambió de incoloro a marrón). La masa de reacción se calentó a reflujo durante 18 h usando un aparato de 30 Dean Stark. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con éter dietílico. La solución orgánica se lavó con agua (25 ml x 2), NaHCO3 acuoso saturado, solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por combiflash usando acetato de etilo al 0,9 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina
35 (0,250 mg, 30 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 485,0. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4): δ ppm 7,487,44 (2H, m), 7,16-7,12 (2H, m), 6,15 (1H, s), 5,40 (1H, dd, J = 13,6 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 13,6).
Preparación Ma
2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina
Cl
5 Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación M) (250 mg, 0,877 mmol) y clorhidrato de metanamina (89 mg, 1,315 mmol) y se purificó según la Preparación Ia para dar 2-cloro-7-(4fluorofenil)-N-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (149 mg, 0,533 mmol, 60,8 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 280,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,31 -7,44 (2 H, m), 7,05 -7,17 (2 H, m), 5,80 -5,95 (1 H, m), 10 4,94 -5,21 (2 H, m), 2,93 -3,07 (3 H, m).
Preparación Mb
2-cloro-N-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina 15
Cl
Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación M) (125 mg, 0,438 mmol) y clorhidrato de etilamina (53,6 mg, 0,658 mmol) y se purificó según la Preparación Ha para dar 2-cloro-N-etil-7-(4
20 fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (38,17 mg, 0,130 mmol, 29,6 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 294,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,24 -7,38 (2 H, m), 6,92 -7,08 (2 H, m), 5,73 -5,98 (1 H, m), 4,83 5,21 (2 H, m), 3,36 -3,63 (2 H, m), 1,13 -1,28 (3 H, m).
Preparaciones Mc1 y Mc2
25 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina
30 Se combinaron 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación M) (125 mg, 0,438 mmol) y (S)-3-fluoropirrolidina, HCl (83 mg, 0,658 mmol) y se purificó según la Preparación Ha para dar 2-cloro-7-(4fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina
(Mc1, Diastereómero 1, primero en eluir) (49 mg, 0,145 mmol, 33,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 338,0.
(Mc2, Diastereómero 2, segundo en eluir) (40 mg, 0,118 mmol, 27,0 % de rendimiento).
CL-EM (M+H)+ = 338,0. No se determinó la estereoquímica relativa de Mc1 y Mc2.
Preparación Md
2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina
F
10 A una solución de la Preparación M (0,05 g, 0,176 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,045 g, 0,30 mmol) seguido por la adición de clorhidrato de 3,3-difluoroazitidina (0,03 g, 0,193 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 6 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4
15 d]pirimidina (0,035 g, 46 %) como sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 342,2.
Preparación Me
2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidina
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación M) como se describe en la Preparación Hp1 y Hp2 con sal p-toluenosulfonato de (S)-2-metilpirrolidina para proporcionar 2-cloro-7-(425 fluorofenil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación Me) como una mezcla de 2 diastereómeros. CL-EM (M+H)+ = 334,1.
Preparación Mf
30 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina
F
A una solución de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación M) (150 mg, 0,526 mmol) en THF (2631 µl) se añadió (R)-1-ciclopropiletanamina, HCl (128 mg, 1,052 mmol) y DIEA (368 µl, 2,105 mmol). La mezcla se calentó a 40 ºC durante 2 h y se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7
5 dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparación Mf) (25 mg, 0,075 mmol, 14,24 % de rendimiento) como una mezcla de 2 diastereómeros. CL-EM (M+H)+ = 334,1.
Preparación Mg
10 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación M) como se describe en
15 la Preparación Xa con (R)-3-fluoropirrolidina, HCl para dar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación Mg). CL-EM (M+H)+ = 338,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,33 7,47 (m, 2 H) 7,00 -7,14 (m, 2 H) 5,83 -5,97 (m, 1 H) 5,54 (dd, J=11,33, 3,53 Hz, 1 H) 5,36 -5,49 (m, 2 H) 3,88 4,00 (m, 1 H) 3,65 -3,88 (m, 3 H) 2,30 -2,52 (m, 1 H) 2,02 -2,20 (m, 1 H).
20 Preparación Mh
2-cloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina
25 Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación M) como se describe en la Preparación Xa con (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina para dar 2-cloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación Mh). CL-EM (M+H)+ = 364,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,39 (dd, J=8,70, 5,34 Hz, 2 H) 7,07 (t, J=8,70 Hz, 2 H) 5,90 (s ancho, 1 H) 5,34 -5,42 (m, 1 H) 5,24 -5,34 (m, 1 H) 4,14
30 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,67 (ddd, J=10,38, 6,41, 2,44 Hz, 4 H), 1,20 (m, 6H).
Preparación N
2,4-dicloro-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina Cl N
O Cl N
Intermedio N(1) 2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo
EtOOC
A una solución enfriada de 2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo (25,0 g, 164,3 mmol) en etanol se añadió H2SO4
concentrado (15 ml) durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El 15 disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (250 ml). La solución orgánica se
lavó con NaHCO3 acuoso saturado (200 ml x 2), agua (100 ml x 2), solución de salmuera (100 ml), se secó sobre
Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo (24,5 g, 83 %) como
compuesto bruto (líquido oleoso). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM
(M+H2O)+ = 198,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,41-7,28 (5H, m), 6,04 (1H, d, J= 4,0 Hz), 5,11 (1H, d, 20 J= 4,0 Hz), 4,13 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Intermedio N(2)
4-(2-etoxi-2-oxo-1-feniletoxi)but-2-enoato de etilo 25
A una solución del Intermedio N(1) (20,0 g, 110,9 mmol) en hexano se añadió óxido de plata (66,75 g, 288,5 mmol)
seguido por sulfato de magnesio (2,66 g, 220 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 30 reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió óxido de plata (71,8 g, 310,9 mmol)
seguido por etil-4-bromocrotonato (32,0 g, 166 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 3 días. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con
acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-(2-etoxi-2-oxo-1-feniletoxi)but-2-enoato de etilo
(20,0 g, 62,5 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H2O)+ = 310,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,4235 7,35 (5H, m), 6,90 (1H, m), 6,05 (1H, m), 5,09 (1H, s), 4,26 (2H, m), 4,16 (4H, m), 1,21 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,13 (3H, t,
J = 7,2 Hz).
Intermedio N(3)
40 4-(2-etoxi-2-oxo-1-feniletoxi)butanoato de etilo A una solución del Intermedio N(2) (20,0 g, 68,41 mmol) en etanol se añadió paladio sobre carbón (10 %, p/p) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación bajo una presión de botella de hidrógeno durante 30 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con etanol.
5 Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 4-(2-etoxi-2-oxo-1feniletoxi)butanoato de etilo (12,0 g, 59,5 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 295,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,41-7,27 (5H, m), 4,96 (1H, s), 4,07 (4H, m), 3,62 (1H, m), 3,49 (1H, m), 2,36 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,15 (6H, m).
10 Intermedio N(4)
3-oxo-2-feniltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
EtOOC
O
A una solución enfriada de Intermedio N(3) (12,0 g, 40,76 mmol) en THF se añadió t-BuOK (9,13 g, 81,3 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo 20 (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 3-oxo-2-feniltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (6,0 g, 59,4 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 249,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,81 (1H, s), 7,36 (5H, m), 5,20 (1H, s), 4,23 (2H, c, J =
25 7,2,0 Hz), 3,71 (1H, m), 3,67 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,32 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Intermedio N(5)
8-fenil-5,6-dihidro-1H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,8H)-diona 30
A una solución del Intermedio N(4) (6,0 g, 24,16 mmol) en etanol se añadió t-BuOK (6,76 g, 60,41 mmol) seguido por
urea (3,62 g, 60,41 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla 35 de reacción se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de
etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4
anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo como fase móvil para dar 8-fenil-5,6
dihidro-1H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,8H)-diona (3,0 g, 50,8 %) como sólido amarillo pálido. CL-EM (M-H)+ = 40 243,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,10 (1H, s), 10,57 (1H, s), 7,42-7,39 (3H, m), 7,32 (2H, m), 5,32
(1H, s), 3,71-3,56 (2H, m), 2,38-2,27 (2H, m).
Preparación N
2,4-dicloro-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
Cl
N O
Cl N
Se calentó a reflujo durante 18 h una solución del Intermedio N(5) (2,0 g, 8,18 mmol) y cantidad catalítica de DMF en POCl3 (10 vol.). El exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado y se agitó durante 15 min. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con
10 NaHCO3 acuoso saturado (50 ml x 2), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar 2,4-dicloro-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina (2,0 g, bruto) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 281,0.
Preparación Na
15 2-cloro-N-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina
20 A una solución de la Preparación N (2,1 g, bruto) en acetonitrilo se añadió diisopropiletilamina (1,83 g, 14,2 mmol) seguida por la adición de clorhidrato de metilamina (0,96 g, 14,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,7 g, 35,7 %) como sólido
25 blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 276,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,49 (1H, m), 7,36-7,31 (3H, m), 7,25-7,23 (2H, m), 5,45 (1H, s), 4,0 (1H, m), 3,79 (1H, m), 2,87 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,55 (1H, m), 2,44 (1H, m).
Preparación O
30 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
Intermedio O(1) 35 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetato de etilo
EtOOC OH
F
A una solución enfriada de ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético (5,0 g, 29,4 mmol) en etanol se añadió H2SO4 concentrado (10 ml) durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (25 ml). La solución orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml x 2), agua (20 ml), solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4
5 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetato de etilo (5,0 g, 90 %) como compuesto bruto (líquido oleoso). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H2O)+ = 216. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,43-7,46 (2H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 6,11-6,13 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 5,20 Hz), 3,35-4,13 (2H, m), 1,12-1,15 (3H, m).
10 Intermedio O(2)
4-(2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi)but-2-enoato de etilo
15 A una solución del Intermedio O(1) (3,0 g, 15,1 mmol) en hexano se añadió óxido de plata (9,1 g, 39,3 mmol) seguido por sulfato de magnesio (1,8 g, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió óxido de plata (9,7 g, 39,9 mmol) seguido por 4-bromocrotonato de etilo (4,3 g, 22,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3
20 días. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-(2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi)but-2-enoato de etilo (3,0 g, 90 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H2O)+= 328,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,42-7,45 (2H, m), 7,04-7,26 (2H, m), 6,95 (1H, m), 6,12 (1H, m), 4,89 (1H, s), 4,13-4,28 (6H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,20 Hz), 1,26 (3H, J = 6,8 Hz).
25 Intermedio O(3)
4-(2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi)butanoato de etilo
EtOOC
A una solución del Intermedio O(2) (3,0 g, 9,6 mmol) en etanol se añadió paladio sobre carbón (10 %, p/p) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación bajo una presión de botella de hidrógeno durante 30 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con etanol.
35 Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 4-(2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2oxoetoxi)butanoato de etilo (3,0 g, 63 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 313,2 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,29-7,46 (2H, m), 7,05-7,09 (2H, m), 4,84 (1H, s), 4,10-4,23 (4H, m), 3,59-3,63 (1H, m), 3,42-3,53 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,22-1,32 (6H, m).
40 Intermedio O(4)
2-(4-fluorofenil)-3-oxotetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
EtOOC
O
O
F45
A una solución enfriada de Intermedio O(3) (3,0 g, 9,6 mmol) en THF se añadió t-BuOK (2,1 g, 19,0 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se 5 evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2(4-fluorofenil)-3-oxotetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 55 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 267,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,81 (1H, s), 7,22-7,42 (2H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 5,23 (1H, s), 4,22 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,87-3,88 (1H, m), 3,69-3,84 (1H, m), 2,34-2,35 (1H, m), 2,30-2,33 (1H, m), 1,27 (3H, t, J =
10 7,2 Hz).
Intermedio O(5)
8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-1H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,8H)-diona 15 O
HN O
ON H
F
A una solución del Intermedio O(4) (0,30 g, 1,12 mmol) en etanol se añadió t-BuOK (0,253 g, 2,2 mmol) seguido por urea (0,135 g, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla 20 de reacción se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo como fase móvil para dar 8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-1H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,8H)-diona (0,150 g, 40 %) como sólido amarillo pálido. CL
25 EM (M-H)+ = 263,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,14 (1H, s), 10,57 (1H, s), 7,35-7,36 (2H, m), 7,22 (2H, m), 5,34 (1H, s), 3,66-3,71 (1H, m), 3,58-3,64 (1H, m), 2,33 (2H, m).
Preparación O
30 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
Se calentó a reflujo durante 18 h una solución del Intermedio O(5) (0,30 g, 1,1 mmol) y cantidad catalítica de DMF en
35 POCl3 (10 vol.). El exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado y se agitó durante 15 min. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml x 2), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina (0,20 g, bruto) como líquido marrón. CL-EM (M+H)+ = 299,0.
Preparación Oa
2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina
Cl
A una solución de la Preparación O (0,35 g, 1,1 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,30 g, 2,2 mmol) seguida por la adición de clorhidrato de etilamina (0,113 g, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se
10 purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,15 g, bruto) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 308,2,0.
Preparación Ob
15 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N-metil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina
20 A una solución de la Preparación O (0,20 g, 0,61 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,172 g, 1,3 mmol) seguida por la adición de clorhidrato de etilmetilamina (0,47 g, 0,81 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N-metil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina
25 (0,020 g bruto) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 322,2.
Preparación Oc1 y Oc2
2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina 30
N N N
N OO
Cl N Cl N
1 2
F F A una solución de la Preparación O (0,60 g, 2,1 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,516 g, 4,6 mmol) seguida por la adición de (R)-3-fluoropirrolidina (0,301 g, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
5 (0,110 g, 40 % de Isómero 1, 0,109 g, 40 % de Isómero 2) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 352,0. Oc1: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,36-7,36 (2H, m), 7,16 (2H, m), 5,50 (2H, d, J = 8,40 Hz), 5,35 (1H, s), 3,58-3,98 (7H, m), 3,24-3,34 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,04-2,28 (2H, m). Oc2: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,19-7,33 (2H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 5,34 (1H, m), 5,40 (1H, m), 3,91-4,10 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,69-3,75 (2H, m), 3,05 (2H, t, J = 5,20 Hz), 2,01 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Preparación Od1 y Od2
2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
F F
N N
Cl Cl
A una solución de la Preparación O (0,60 g, 2,1 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,516 g, 4,6 mmol) seguida por la adición de (S)-3-fluoropirrolidina (0,301 g, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
20 HPLC preparativa para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina (0,102 g, 39 % de Isómero 1, 0,111 g, 40 % de Isómero 2) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 352,0. Od1: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,36-7,36 (2H, m), 7,16 (2H, m), 5,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,35 (1H, s), 3,58-3,98 (7H, m), 3,24-3,34 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,04-2,28 (2H, m). Od2: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,19-7,33 (2H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 5,34 (1H, m), 5,40 (1H, m),
25 3,91-4,10 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,69-3,75 (m, 2H), 3,05 (2H, t, J = 5,20 Hz), 2,01 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Preparación P
2,4-Dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 30 Cl
Intermedio P(1) 35 1-Cloro-4-ciclopentenilbenceno
A una solución 1 M de bromuro de 4-clorofenil)magnesio (149 ml, 149 mmol) se añadió ciclopentanona (13,23 ml, 40 149 mmol). La solución se calentó tras la adición. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió con 10 g de hielo. Se añadió solución de ácido clorhídrico
6 N hasta que se disolvió el precipitado completamente. Se añadió éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de hidrógeno sulfito sódico, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
5 sílice para dar 1-cloro-4-ciclopentenilbenceno (20,0 g, 112 mmol, 75 % de rendimiento) como un aceite incoloro. CL-EM (M+H)+ = 179,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,27 -7,39 (4H, m), 6,19 (1H, s), 2,66 -2,74 (2H, m), 2,52 2,61 (2H, m), 2,01 -2,12 (2H, m).
Intermedio P(2)
10 2-(4-Clorofenil)ciclopentanona
15 Una mezcla de ácido fórmico (60 ml, 84 mmol) y peróxido de hidrógeno (15 ml, 84 mmol) se calentó a 40 ºC durante 10 min. La solución resultante se añadió cuidadosamente a 1-cloro-4-ciclopentenilbenceno (15 g, 84 mmol) en agitación. El sistema bifásico se agitó inicialmente a temperatura ambiente. Después de un determinado período de tiempo, tuvo lugar una reacción exotérmica espontánea, y la temperatura ascendió hasta aproximadamente 50 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por CL/EM de la mezcla de reacción
20 muestra la desaparición del material de partida y formación del producto. La mezcla de reacción se enfrió mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de bicarbonato sódico. Se añadió éter y la mezcla de reacción se removió vigorosamente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-(4-clorofenil)ciclopentanona (5,7 g, 29,3 mmol,
25 34,9 % de rendimiento) como un aceite incoloro. CL-EM (M+H)+ = 195,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,21 7,37 (2H, m), 7,11 (2H, d, J=8,5 Hz), 3,25 (1H, dd, J=11,6, 8,5 Hz), 2,44 (2H, d, J=6,1 Hz), 2,15 -2,31 (1H, m), 1,96 2,15 (3H, m), 1,78 -1,95 (1H, m).
Intermedio P(3)
30 7-(4-Clorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN
OO
Cl
35 Se agitó a 58 ºC en un recipiente de alta presión durante 1 h una solución de 2-(4-clorofenil)ciclopentanona (7,80 g, 40,1 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (7,61 g, 72,1 mmol). La temperatura se elevó hasta 130 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla de reacción solidificó. El residuo sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
40 sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 7-(4-clorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin2,4(3H,5H)-diona (5,4 g, 20,48 mmol, 51,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 264,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 4,15 -4,25 (1H, m), 2,56 -2,93 (4H, m).
45 Intermedio P(4)
7-(4-Clorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN
ON H Cl
5 Se agitó a 100 ºC en un recipiente de alta presión durante 6 h una solución de 7-(4-clorofenil)-6,7dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (5,4 g, 20,48 mmol) en hidróxido amónico concentrado (59,8 ml, 1536 mmol). La formación del precipitado blanco se observó durante el calentamiento. El disolvente se retiró a vacío
10 para proporcionar 7-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (4,9 g, 18,65 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 263,2. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,16 (1H, d, J=5,2 Hz), 3,79 (1H, s ancho), 3,17 (1H, s), 2,51 (2H, d, J=1,8 Hz), 1,75 -1,85 (1H, m).
15 Preparación P
2,4-Dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
20 Se calentó a 110 ºC durante la noche una mezcla de 7-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin2,4(3H,5H)-diona (4,7 g, 17,89 mmol), POCl3 (53,4 ml, 573 mmol) y N,N-dimetilanilina (18,26 ml, 143 mmol). La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados con hielo. Las paredes internas del recipiente de reacción se lavaron con DCM. Tan pronto como el hielo se fundió completamente, la fase orgánica se separó y la fase acuosa
25 se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2,4-dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (1,2 g, 4,01 mmol, 22,39 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 299,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,41 -7,99 (2H, m), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 4,41 (1H, t, J=8,4 Hz), 2,94 -3,18 (2H, m), 2,73 (1H, dt, J=8,9, 4,5 Hz), 2,15 -2,33 (1H, m).
Preparación Pa
2-Cloro-7-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Cl
35 Se agitó a ta durante 30 min una solución de 2,4-dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,668 mmol) y dimetilamina en exceso (3,34 ml, 6,68 mmol) en MeOH (4 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-7-(4clorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (98 mg, 0,318 mmol, 47,6 % de rendimiento).
5 CL-EM (M+H)+ = 308,1.
Preparación Pb
2-Cloro-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 10
Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (325 mg, 1,085 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,945 ml, 5,42 mmol) y 3,3-difluoroazetidina, sal HCl (281 mg,
15 2,170 mmol) en MeOH (5 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina (70 mg, 0,197 mmol, 18,12 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 356,1.
Preparación Pc
20 2-Cloro-7-(4-clorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
25 Se agitó a ta durante 30 min una solución de 2,4-dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (300 mg, 1,001 mmol), metanamina, sal HCl (135 mg, 2,003 mmol) y DIPEA (0,700 ml, 4,01 mmol) en MeOH (6 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-7-(4-clorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (101 mg, 0,343 mmol, 34,3 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 294,2.
Preparación Q
2,4-Dicloro-7-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
N
Cl N
F
F
35 Intermedio Q(1)
7-(3,4-Difluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN OO
F
F
Se agitó a 58 ºC una solución de 2-(3,4-difluorofenil)ciclopentanona, (preparada de la forma en que el Intermedio P(1) y P(2)) (1,5 g, 7,65 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (1,129 g, 10,70 mmol) en un recipiente de alta presión durante 1 h. La temperatura se elevó hasta 130 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h. Después de 10 enfriar hasta ta, la mezcla de reacción solidificó. El residuo sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 7-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (1,05 g, 3,96 mmol, 51,8 % de
15 rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (1H, s ancho), 7,15 (1H, dt, J=10,0, 8,3 Hz), 6,97 -7,05 (1H, m), 6,88 -6,95 (1H, m), 2,80 -2,90 (1H, m), 2,61 -2,78 (2H, m), 0,78 -0,86 (2H, m).
Intermedio Q(2)
20 7-(3,4-Difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
Una solución de 7-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (1,05 g, 3,96 mmol) en
25 hidróxido amónico concentrado (0,154 ml, 3,96 mmol) se agitó a 100 ºC en un recipiente de alta presión (75 ml) durante 6 h. Se observó formación de precipitado blanco durante el calentamiento. El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 7-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (1,046 g, 3,96 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 265,2.
30 Preparación Q
2,4-Dicloro-7-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
35 Se calentó a 120 ºC durante la noche una mezcla de 7-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin2,4(3H,5H)-diona (500 mg, 1,892 mmol), POCl3 (5644 µl, 60,6 mmol) y N,N-dimetilanilina (1931 µl, 15,14 mmol). La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados con hielo. Las paredes internas del recipiente de reacción se lavaron con DCM. Tan pronto como el hielo se fundió completamente, el contenido del vaso de precipitados se colocó en un embudo de separación. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2,4-dicloro-7-(3,4-difluorofenil)-6,7
5 dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (446 mg, 1,481 mmol, 78 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 301,1.
Preparación Qa
2-Cloro-7-(3,4-difluorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina 10
Se agitó a ta durante 30 min una solución de 2,4-dicloro-7-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (446 mg, 1,481 mmol) y dimetilamina en exceso (2,222 ml, 4,44 mmol) en MeOH (6 ml). El disolvente se retiró a
15 vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-7(3,4-difluorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (146 mg, 0,471 mmol, 31,8 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 310,2.
Preparación Qb
20 2-Cloro-7-(3,4-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
25 Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (421 mg, 1,398 mmol), metanamina, HCl (283 mg, 4,19 mmol) y DIPEA (1,465 ml, 8,39 mmol) en metanol (10 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-7-(3,4-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (154 mg, 0,521 mmol, 37,2 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 296,2.
Preparación R
2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
35 Intermedio R(1) 1-ciclopentenil-4-(trifluorometoxi)benceno
5 Se hizo reaccionar bromuro de (4-(trifluorometoxi)fenil)magnesio en la forma del Intermedio P(1) para dar 1ciclopentenil-4-(trifluorometoxi)benceno. 10 Intermedio R(2) 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopentanona
15 Se hizo reaccionar 1-ciclopentenil-4-(trifluorometoxi)benceno en la forma del Intermedio P(2) para dar 2-(4(trifluorometoxi)fenil)ciclopentanona.
Intermedio R(3) 20 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
25 Se hizo reaccionar 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopentanona en la forma del Intermedio P(3) para proporcionar 7-(4(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona. Intermedio R(4) 30 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
Se hizo reaccionar 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona en la forma del Intermedio P(4) para proporcionar 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona.
Preparación R
2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
Se hizo reaccionar 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona en la forma que la Preparación P para proporcionar 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina como un sólido rosa. CL-EM (M+H)+ = 349,2. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,31 (2H, dd, J =2,0, 7,7 Hz), 7,25
10 (2H, d, J=7,4 Hz), 4,56 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,15 (1H, ddd, J = 3,8, 9,1, 16,9 Hz), 3,09-3,00 (1H, m), 2,81-2,72 (1H, m), 2,27-2,22 (1H,m). Preparación Ra
15 2-Cloro-N-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
20 (200 mg, 0,573 mmol), y metanamina (0,286 ml, 0,573 mmol) en MeOH (5 ml). El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 2-cloro-N-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina bruta (220 mg, 0,640 mmol, 112 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 343,9.
Preparación Rb
25 2-Cloro-N-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
30 Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,573 mmol), y etanamina (0,286 ml, 0,573 mmol) en MeOH (2 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-N-etil-7-(4(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (190 mg, 0,531 mmol, 93 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 358,2.
Preparación Rc
2-Cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
Se agitó a ta durante 1,5 h una solución de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina (250 mg, 0,716 mmol), 3,3-difluoroazetidina, sal HCl (186 mg, 1,432 mmol) y DIPEA (0,500 ml, 2,86 mmol) en MeOH (3 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por
10 cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (244 mg, 0,601 mmol, 84 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 406,0.
Preparación Rd
15 2-Cloro-N,N-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
20 Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (250 mg, 0,716 mmol) y dimetilamina (0,716 ml, 1,432 mmol) en MeOH (2 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-N,N-dimetil-7(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,699 mmol, 98 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 358,0.
Preparación Re
4-(Azetidin-1-il)-2-cloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (250 mg, 0,716 mmol) y azetidina (82 mg, 1,432 mmol) en MeOH (3 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-(azetidin-1-il)-2-cloro-7-(4(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (238 mg, 0,644 mmol, 90 % de rendimiento). CL-EM
5 (M+H)+ = 371,2.
Preparación S
2,4-Dicloro-7-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 10
Intermedio S(1)
15 (1S,2R)-2-(3,5-Difluorofenil)ciclopentanol
HO
F
F
Se cargó un matraz con bromuro de (3,5-difluorofenil)magnesio (149 ml, 149 mmol) y yoduro de cobre (I) (1,901 g,
20 9,98 mmol). A esta mezcla de reacción, se añadió gota a gota 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano (12,53 g, 149 mmol) disuelto en THF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó tras la adición del epóxido. La reacción se agitó a ta durante 2 h a ta. La mezcla de reacción se enfrió mediante la adición de una solución de cloruro amónico. Se añadió éter y la fase orgánica se recogió, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar (1S,2R)-2-(3,5-difluorofenil)ciclopentanol (26,5 g, 134 mmol, 90 %
25 de rendimiento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6,72 (2H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 6,50 -6,63 (1H, m), 2,97 (1H, s ancho), 2,78 (1H, d, J=10,1 Hz), 1,96 -2,15 (2H, m), 1,66 -1,85 (2H, m), 1,53 -1,65 (2H, m).
Intermedio S(2)
30 2-(3,5-Difluorofenil)ciclopentanona
A una solución de (1S,2R)-2-(3,5-difluorofenil)ciclopentanol (6 g, 30,3 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (15,41 g, 36,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se enfrió con la adición de NaOH 1 N. La fase orgánica se recogió, se secó
35 (Na2SO4) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-(3,5-difluorofenil)ciclopentanona (4,765 g, 24,29 mmol, 80 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 197,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6,70 (2H, d, J=6,7 Hz), 6,52 -6,67 (1H, m), 3,17 -3,33 (1H, m), 2,33 -2,56 (2H, m), 2,06 -2,26 (2H, m), 2,01 (1H, dd, J=11,7, 6,3 Hz), 1,89 (1H, s ancho).
Intermedio S(3) 7-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona O
Se calentó a 58 ºC durante 1 h y a 130 ºC durante 2 h una mezcla de 2-(3,5-difluorofenil)ciclopentanona (4,765 g,
24,29 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (4,61 g, 43,7 mmol). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase 10 orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 7-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin
2,4(3H,5H)-diona (700 mg, 2,64 mmol, 10,87 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 266,1. RMN de 1H (500 MHz,
CDCl3) δ ppm 8,79 (1H, s ancho), 6,68 -6,86 (3H, m), 4,22 (1H, s ancho), 2,87 (1H, dt, J=7,0, 4,4 Hz), 2,63 -2,82 15 (2H, m), 2,15 (1H, s ancho).
Intermedio S(4)
7-(3,5-Difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona 20
Se calentó a 100 ºC en un recipiente de alta presión (350 ml) durante la noche una solución de 7-(3,5-difluorofenil)6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (700 mg, 2,64 mmol) en hidróxido amónico concentrado (50 ml,
25 1284 mmol). La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a vacío para dar 7-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-1Hciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona bruta (740 mg, 2,80 mmol, 106 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 265,0.
Preparación S
30 2,4-Dicloro-7-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Se calentó en microondas a 110 ºC durante 1 h una solución de 7-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-1H
35 ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (740 mg, 2,80 mmol) en tricloruro de fosforilo (7,691 ml, 84 mmol). La mezcla de reacción se vertió en hielo. Una vez fundido el hielo, el producto se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,4-dicloro-7-(3,5-difluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,664 mmol, 23,72 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 301,0.
Preparación Sa 2-Cloro-7-(3,5-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Cl
Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,664 mmol) y metanamina (0,664 ml, 1,328 mmol) en MeOH (3 ml). El disolvente se retiró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro-7-(3,5-difluorofenil)-N
10 metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (60 mg, 0,203 mmol, 30,5 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 296,1.
Preparación T
15 2,4-Dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Intermedio T(1) 20 (1S,2R)-2-(3,4,5-Trifluorofenil)ciclopentanol
A una suspensión de magnesio (2,88 g, 118 mmol) en THF (110 ml) se añadió lentamente 5-bromo-1,2,3
25 trifluorobenceno (25 g, 118 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. A esta mezcla de reacción, se añadieron gota a gota yoduro de cobre (I) (1,506 g, 7,91 mmol) y 6oxabiciclo[3,1,0]hexano (9,93 g, 118 mmol) disuelto en THF (20 ml). La mezcla de reacción se calentó tras la adición del epóxido. La reacción se agitó a ta durante 2 h a ta. La mezcla de reacción se enfrió mediante la adición de una solución de cloruro de amonio. Se añadió éter y la fase orgánica se recogió, se secó (Na2SO4) y se concentró. El
30 producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (1S,2R)-2-(3,4,5trifluorofenil)ciclopentanol (20,2 g, 93 mmol, 79 % de rendimiento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6,79 -7,02 (2H, m), 4,10 -4,21 (1H, m), 2,75 -2,91 (1H, m), 2,08 -2,24 (2H, m), 1,75 -1,93 (2H, m), 1,50 -1,75 (2H, m).
35 Intermedio T(2) 2-(3,4,5-Trifluorofenil)ciclopentanona
F
5 A una solución de (1S,2R)-2-(3,4,5-trifluorofenil)ciclopentanol (1 g, 4,63 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,354 g, 5,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La reacción se diluyó con diclorometano y se enfrió con la adición de NaOH 1 N. La fase orgánica se recogió, se secó (Na2SO4) y
10 se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2(3,4,5-trifluorofenil)ciclopentanona (310 mg, 1,447 mmol, 31,3 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 215,1.
Intermedio T(3)
15 7-(3,4,5-Trifluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN
OO
F
F
F
Se calentó a 58 ºC durante 1 h y a 130 ºC durante 2 h una mezcla de 2-(3,4,5-trifluorofenil)ciclopentanona (2 g,
20 9,34 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (1,773 g, 16,81 mmol). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin
25 2,4(3H,5H)-diona (1,227 g, 4,33 mmol, 46,4 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 284,0.
Intermedio T(4)
7-(3,4,5-Trifluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona 30
Una solución de 7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (1,23 g, 4,34 mmol) en hidróxido amónico concentrado (75 ml, 1926 mmol) se calentó a 100 ºC en un recipiente de alta presión (350 ml)
35 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a vacío para dar 7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona bruta (1,3 g, 4,61 mmol, 106 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 283,0.
Preparación T
2,4-Dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
N Cl N
F
F
F
5 Una solución de 7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (1,3 g, 4,61 mmol) en tricloruro de fosforilo (5 ml, 54,6 mmol) se calentó en microondas a 110 ºC durante 1 h. La reacción se repitió con otros 800 mg del material de partida. Las mezclas de reacción se vertieron en hielo y se combinaron. Una vez
10 fundido el hielo, el producto se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,4-dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (498 mg, 1,561 mmol, 33,9 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 318,9.
15 Preparación Ta
2-Cloro-N-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
20 Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (498 mg, 1,561 mmol) y metanamina (1,561 ml, 3,12 mmol) en MeOH (10 ml). Se observó reacción incompleta. Se añadieron más porciones de metanamina (1,561 ml, 3,12 mmol) a la mezcla de reacción hasta que se completó la reacción. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
25 dar 2-cloro-7-(3,5-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (60 mg, 0,203 mmol, 30,5 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 314,0.
Preparación Tb
30 2-Cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (100 mg, 0,313 mmol), DIPEA (0,066 ml, 0,376 mmol) y 3,3-difluoropirrolidina, sal HCl (45,0 mg, 0,313 mmol). El
disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (105 mg, 0,269 mmol, 86 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 390,0.
Preparación Tc 2-Cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
10 Se agitó a ta durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (100 mg, 0,313 mmol), DIPEA (0,109 ml, 0,627 mmol) y 3,3-difluoroazetidina, sal HCl (44,7 mg, 0,345 mmol). El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (105 mg, 0,279 mmol, 89 %
15 de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 376,0.
Preparación U
2,4-Dicloro-7-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 20
Intermedio U(1) 25 1-Ciclopentenil-2,4-difluorobenceno
A una solución 0,497 M de bromuro de (2,4-difluorofenil)magnesio (32,4 g, 149 mmol) en THF a 0 ºC se añadió
cuidadosamente ciclopentanona (13,23 ml, 149 mmol). Tras terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 30 reflujo durante 2 h. Se añadieron hielo (10 g) y ácido clorhídrico acuoso 6 N. La mezcla de reacción se extrajo con
éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrógeno sulfito sódico, una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se filtró. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
para dar 1-ciclopentenil-2,4-difluorobenceno (7,064 g, 39,2 mmol, 26,3 % de rendimiento) como aceite incoloro. CL35 EM (M+H)+ = 181,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,22 -7,31 (1H, m), 6,75 -6,85 (2H, m), 6,26 -6,31 (1H,
m), 2,68 -2,74 (2H, m), 2,51 -2,58 (2H, m), 1,93 -2,02 (2H, m).
Intermedio U(2) 2-(2,4-Difluorofenil)ciclopentanona
Se calentó a 40 ºC durante 10 min una mezcla de ácido fórmico al 90 % (26,4 ml, 689 mmol) y peróxido de hidrógeno al 30 % (6,0 ml, 39,2 mmol). La solución resultante se añadió cuidadosamente a 1-ciclopentenil-2,4difluorobenceno (7,064 g, 39,2 mmol) en agitación. El sistema bifásico se agitó inicialmente a temperatura ambiente.
10 Después de un determinado período de tiempo, tuvo lugar una reacción exotérmica espontánea, y la temperatura ascendió hasta aproximadamente 50 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de bicarbonato sódico. Se añadió éter y el contenido del embudo de separación se removió vigorosamente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y
15 se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-(2,4-difluorofenil)ciclopentanona (3,503 g, 17,85 mmol, 45,5 % de rendimiento) como aceite incoloro. CL-EM (M+H)+ = 195,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,08 (1H, td, J=8,4, 6,4 Hz), 6,76 -6,86 (2H, m), 3,42 (1H, dd, J=12,2, 8,9 Hz), 2,42 -2,53 (2H, m), 2,28 -2,39 (1H, m), 2,13 -2,23 (1H, m), 1,86 -2,10 (2H, m).
20 Intermedio U(3)
7-(2,4-Difluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN
OO F
F
25 Se calentó a 58 ºC durante 1 h y a 120 ºC durante 3 h una mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)ciclopentanona (1,014 g, 5,17 mmol) y solución al 50 % en peso de cloruro carbonisocianatídico en tolueno (1,963 g, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
30 sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 7-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin2,4(3H,5H)-diona (499,3 mg, 1,883 mmol, 36,4 % de rendimiento) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 266,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 -8,64 (1H, m), 7,10 (1H, td, J=8,5, 6,3 Hz), 6,78 -6,92 (2H, m), 4,36 -4,49 (1H, m), 2,79 -2,92 (1H, m), 2,59 -2,78 (2H, m), 2,08 (1H, ddd, J=9,3, 6,9, 6,7 Hz).
35 Intermedio U(4)
7-(2,4-Difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN
ON F
H
F
40 Se calentó a 58 ºC durante 1 h y a 120 ºC durante 3 h una mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)ciclopentanona (1,014 g, 5,17 mmol) y solución al 50 % en peso de cloruro carbonisocianatídico en tolueno (1,963 g, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
5 sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 7-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin2,4(3H,5H)-diona (499,3 mg, 1,883 mmol, 36,4 % de rendimiento) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 265,1.
Preparación U
10 2,4-Dicloro-7-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
15 Una solución de 7-fenil-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (248,5 mg, 0,940 mmol) en tricloruro de fosforilo (10 ml) se calentó en microondas a 130 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados con hielo. Una vez fundido el hielo, el producto se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H
20 ciclopenta[d]pirimidina (267,9 mg, 95 %) como sólido marrón claro. CL-EM (M+H)+ = 301,1.
Preparación Ua
2-Cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina 25
Cl
A una solución de 2,4-dicloro-7-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (267,9 mg, 0,890 mmol) en metanol (5 ml) se añadió una solución 2 M de metilamina en metanol (0,890 ml, 1,779 mmol). La mezcla de reacción 30 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (184,6 mg, 0,624 mmol, 70,2 % de rendimiento) como sólido marrón. CL
35 EM (M+H)+ = 296,1.
Preparación V
2,4-dicloro-7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 40
Intermedio V(1) 2-metil-2-fenilciclopentanona
O
A una suspensión de NaH al 60 % (125 mg, 3,12 mmol) en DME (3571 µl) a 0 ºC se añadió 2-fenilciclopentanona (500 mg, 3,12 mmol). Después de agitar durante 1 h, se añadió MeI (898 µl, 14,36 mmol), y la solución se calentó hasta reflujo durante 2 h. La reacción se vertió en hielo y se extrajo 3 veces en Et2O. Los extractos orgánicos se
10 lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se aplicó sobre gel de sílice y eluyó con un gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar 2-metil-2-fenilciclopentanona (401,7 mg, 2,305 mmol, 73,9 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 175,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,29 -7,37 (4 H, m), 7,20 7,24 (1 H, m), 2,54 (1 H, dt, J=12,51, 6,26 Hz), 2,34 (2 H, t, J=7,63 Hz), 1,82 -2,05 (3 H, m), 1,38 (3 H, s).
15 Intermedio V(2)
7-metil-7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
20 Se combinaron 2-metil-2-fenilciclopentanona (Intermedio V(1) (705,5 mg, 4,05 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (1700 mg, 8,06 mmol), se llenó con N2 y se selló en un tubo herméticamente cerrado. Se calentó a 58 ºC durante 1 h, luego a 130 ºC durante 1,75 h. Se dejó enfriar hasta ta. Se abrió cuidadosamente el tubo (HCl) y se disolvió el residuo en EtOAc. Se repartió con NaHCO3 (ac) y se extrajo 3 veces en EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas
25 reunidas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se cargó el residuo sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de EtOAc/Hexano para proporcionar 7-metil-7-fenil-6,7dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (43 % de rendimiento) CL-EM (M+H)+ = 244,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (1 H, s ancho), 7,32 -7,38 (2 H, m), 7,26 -7,30 (3 H, m), 2,69 -2,75 (2 H, m), 2,43 2,52 (1 H, m), 2,21 -2,29 (1 H, m), 1,68 (3 H, s).
30 Intermedio V(3)
7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona O
35 A 7-metil-7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona sólida (420 mg, 1,727 mmol) se añadió hidróxido amónico concentrado (4706 µl, 121 mmol) en un tubo herméticamente cerrado. El tubo se calentó durante 4 h a 80 ºC. Se enfrió hasta ta. Se retiró el disolvente bajo una corriente de N2. Se cargó el residuo sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de EtOAc/Hexano para proporcionar 7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-1H
40 ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (293 mg, 1,209 mmol, 70,0 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 243,1.
Preparación V
2,4-dicloro-7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
N
Cl N
Se disolvió 7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (48,2 mg, 0,199 mmol) en POCl3 (742 µl, 7,96 mmol) y se colocó en un vial de microondas. Se calentó la reacción durante 1 h a 120 ºC en el microondas. Se enfrió hasta ta y se vertió en hielo. Tan pronto como se fundió el hielo, se extrajo 3 veces en EtOAc.
10 Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Una columna SG rápida de EtOAc/Hex proporcionó 2,4dicloro-7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (43,1 mg, 0,154 mmol, 78 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 279,1.
Preparación Va
15 2-cloro-N-etil-7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
20 A una solución de 2,4-dicloro-7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación V) (43,1 mg, 0,154 mmol) en THF (772 µl) a ta se añadió una solución de etilamina 2 M (386 µl, 0,772 mmol) diluida con 390 ul de MeOH (la reacción global es,1 M en 1:1 THF/MeOH). Se deja agitar a ta. Se elimina el disolvente y se somete el residuo a una columna de gel de sílice con un gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar 2-cloro-N-etil-7-metil-7fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (38,0 mg, 0,132 mmol, 86 % de rendimiento).
Preparación W
2,4-dicloro-7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
N
Cl N
Intermedio W(1)
2-alil-2-fenilciclopentanona 35
Se utilizó el procedimiento del Intermedio V(1) con bromuro de alilo obteniendo 2-alil-2-fenilciclopentanona. Intermedio W(2) 7-alil-7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
Se utilizó el procedimiento del Intermedio V(2) obteniendo 7-alil-7-fenil-6,7-dihidrociclopenta[e][1,3]oxazin
10 2,4(3H,5H)-diona. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06 (1 H, s ancho), 7,23 -7,43 (5 H, m), 5,59 -5,72 (1 H, m, J=17,09, 9,99, 7,21, 7,21 Hz), 5,08 -5,23 (2 H, m), 2,73 -2,87 (2 H, m), 2,63 -2,71 (2 H, m), 2,38 -2,49 (2 H, m)
Intermedio W(3) 15 7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
20
Se utilizó el procedimiento del Intermedio 2,4(3H,5H)-diona. CL-EM (M+H)+ = 269,1. V(3) obteniendo 7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-
Preparación W
25
2,4-dicloro-7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Cl
30
Se utilizó el procedimiento del Intermedio ciclopenta[d]pirimidina. CL-EM (M+H)+ = 305,0. V obteniendo 2,4-dicloro-7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-
Preparación Wa
35
2-cloro-N-etil-7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Utilizando el procedimiento para la Preparación Va, se obtuvo 2-cloro-N-etil-7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-amina. CL-EM (M+H)+ = 314,1.
Preparación X
2,4-dicloro-8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
10 Intermedio X(1) 3-yodo-4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano
15 La mezcla de trimetoximetano (82 ml, 745 mmol) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (14,92 g, 149 mmol) se enfrió hasta 4 ºC. Se añadió diyodo (37,8 g, 149 mmol) en lotes y se mantuvo la temperatura de 4 ºC a 5 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 4 ºC durante 10 min. Se retiró el baño de enfriamiento, se agitó a 28 ºC durante 10 min. La mezcla se enfrió hasta 10 ºC y se agitó durante 10 min, y luego se agitó a ta durante 1 h.
20 La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se enfrió en agua helada. Se enfrió lentamente con solución saturada de Na2S2O3. Las fases mezcladas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 3-yodo-4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano (33,05 g, 121 mmol, 82 % de
25 rendimiento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4,24 (1 H, t, J=2,29 Hz), 3,93 -4,02 (1 H, m), 3,83 -3,92 (2 H, m), 3,55 (1 H, d, J=2,44 Hz), 3,24 (3 H, s), 3,20 (3 H, s), 2,33 (1 H, dd, J=4,88, 2,14 Hz), 1,79 (1 H, dd, J=14,34, 2,44 Hz)
Intermedio X(2) 30 3-(3,5-difluorofenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona
A una mezcla de (1R,2R)-2-aminociclohexanol clorhidrato de (0,418 g, 2,76 mmol), cloruro de níquel(II)
35 hexahidratado (0,328 g, 1,378 mmol) y ácido 3,5-difluorofenilborónico (6,53 g, 41,3 mmol) se añadió NaHMDS en THF (55,1 ml, 55,1 mmol) a 10 ºC gota a gota en N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a 10 ºC durante 20 min. Se añadió 2-propanol (113 ml) (previamente infundido con N2) a 0 ºC y luego se agitó la mezcla a ta durante 10 min. Se añadió gota a gota 3-yodo-4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano (Preparación X1) (7,5 g, 27,6 mmol) en THF y la mezcla se calentó a 60 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo, se añadió HCl
40 1,0 hasta acidez y se agitó durante 10 min. Se concentró a vacío. Se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 3-(3,5difluorofenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,6 g, 7,54 mmol, 27,4 % de rendimiento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6,78 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 2 H) 6,62 -6,75 (m, 1 H) 4,21 (dd, J=11,44, 5,65 Hz, 2 H) 3,85 -4,01 (m, 2 H) 3,76 (dd, J=8,55, 6,10 Hz, 1 H) 2,60 -2,75 (m, 1 H) 2,48 -2,60 (m, 1 H)
45 Intermedio X(3)
8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
La mezcla de 3-(3,5-difluorofenil) dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (Preparación X2) (800 mg, 3,77 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (557 mg, 5,28 mmol) se calentó en un frasco herméticamente cerrado a 55 ºC durante 1 h y luego a 130 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta ta. Se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3. 10 Se extrajo con EtOAc (x 3 veces ). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 8-(3,5difluorofenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (230 mg, 0,818 mmol, 21,69 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 282,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,94 (s ancho, 1 H) 6,85 -7,01 (m, 2 H) 6,81 (tt, J=8,81, 2,17 Hz, 1 H) 4,70 (d, J=15,56 Hz, 1 H) 4,49 (dd, J=15,56, 2,14 Hz, 1 H) 4,03 -4,12 (m, 2 H) 3,68 (s ancho, 1
15 H).
Intermedio X(4)
8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona 20
La mezcla de 8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (Preparación X3) (230 mg, 0,818 mmol) y hidróxido amónico (2229 µl, 57,3 mmol) en un frasco herméticamente cerrado se calentó a 80 ºC 25 durante 4 h. Se insufló N2 durante la noche obteniendo 8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4(3H,5H)-diona (191 mg, 0,682 mmol, 83 % de rendimiento) que se usó como tal. CL-EM (M+H)+ = 281,1.
Preparación X
30 2,4-dicloro-8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
La mezcla de 8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio X(4)) (191 mg,
35 0,682 mmol) y POCl3 (1906 µl, 20,45 mmol) se calentó en un vial de microondas por microondas a 100 ºC durante 2,5 h. La mezcla se vertió en hielo, cuando el hielo se fundió se extrajo con EtOAc (x 3 veces), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,4-dicloro-8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (117 mg, 0,369 mmol, 54,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 317,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,66 -6,91 (m, 3 H) 4,87 -5,01 (m, 1 H)
40 4,70 -4,83 (m, 1 H) 4,13 -4,27 (m, 2 H) 4,10 (t, J=4,03 Hz, 1 H).
Preparación Xa
2-cloro-8-(3,5-difluorofenil)-N-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
La mezcla de etanamina (406 µl, 0,812 mmol), 2,4-dicloro-8-(3,5-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación X)(117 mg, 0,369 mmol) y DIEA (161 µl, 0,922 mmol) en THF (1845 µl) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro-8-(3, 5
10 difluorofenil)-N-etil-7, 8-dihidro-5H-pirano [4, 3-d] pirimidin-4-amina (104 mg, 0,319 mmol, 87 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 326,1.
Preparación Y
15 2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Intermedio Y(2) 20 3-(3,4-difluorofenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona
Se hizo reaccionar ácido 3,4-difluorofenilborónico como se describe en el Intermedio X(2) con 3-yodo-4,4
25 dimetoxitetrahidro-2H-pirano (Intermedio X(1)) para dar 3-(3,4-difluorofenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermedio Y(2)). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,03 -7,22 (m, 2 H) 6,95 (ddd, J=6,33, 4,20, 1,98 Hz, 1 H) 4,17 -4,32 (m, 2 H) 3,96 (ddd, J=11,52, 9,84, 3,97 Hz, 1 H) 3,91 (dd, J=11,44, 9,00 Hz, 1 H) 3,77 (dd, J=8,85, 5,80 Hz, 1 H) 2,63 2,76 (m, 1 H) 2,49 -2,62 (m, 1 H).
Intermedio Y(3) 8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O HN
O OO
F F
5 Se hizo reaccionar 3-(3,4-difluorofenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermedio Y(2)) como se describe en el Intermedio X(3) con cloruro carbonisocianatídico para dar 8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin2,4(3H,5H)-diona (Intermedio Y(3)). CL-EM (M+H)+ = 282,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,08 -7,20 (m, 3
10 H) 4,67 (d, J=15,26 Hz, 1 H) 4,46 (dd, J=15,56, 2,14 Hz, 1 H) 3,98 -4,10 (m, 2 H) 3,67 (s ancho, 1H).
Intermedio Y(4)
8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona 15 O
HN
O ON
H
F
F
Se hizo reaccionar 8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio Y(3)) como se describe en el Intermedio X(4) con hidróxido amónico para dar 8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,320 d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio Y(4)). CL-EM (M-H)+ = 279,1.
Preparación Y
2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Cl
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Intermedio Y(4)) como se describe en la Preparación X con POCl3 para dar 2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidina (Preparación Y). CL-EM (M+H)+ = 317,1.
Preparación Ya
2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Y) como se describe en la Preparación Xa con etanamina para dar 2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-4-amina (Preparación Ya). CL-EM (M+H)+ = 326,1.
Preparación Yb
2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Cl
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Y) como se describe en la Preparación Xa con 3,3-difluoroazetidina, HCl para dar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(3,4difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Yb). CL-EM (M+H)+ = 374,1.
Preparación Yc
2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Y) como se describe en la Preparación Xa con metanamina para dar 2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Yc). CL-EM (M+H)+ = 312,3.
Preparación Z
2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Cl
Intermedio Z(2) 3-(4-(trifluorometil)fenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona
Se hizo reaccionar ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como se describe en el Intermedio X(2) con 3-yodo-4,4dimetoxitetrahidro-2H-pirano (Intermedio X(1)) para dar 3-(4-(trifluorometil)fenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona 15 (Intermedio Z(2)). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,37 (m, J=7,93 Hz, 2 H) 4,26 (dd, J=11,44, 5,95 Hz, 2 H) 3,93 -4,05 (m, 2 H) 3,82 -3,93 (m, 1 H) 2,64 -2,81 (m, 1 H) 2,49 -2,64 (m, 1 H)
Intermedio Z(3)
20 8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona
O
HN
O
OO
CF3
Se hizo reaccionar como 3-(4-(trifluorometil)fenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermedio Z(2)) se describe en el
25 Intermedio X(3) con cloruro carbonisocianatídico para dar 8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidropirano[3,4e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio Z(3)). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,47 (s ancho, 1 H) 7,58 -7,75 (m, 2 H) 7,42 -7,55 (m, 2 H) 4,68 (d, J=15,56 Hz, 1 H) 4,42 -4,57 (m, 1 H) 4,03 -4,22 (m, 2 H) 3,79 (s ancho, 1 H)
Intermedio Z(4) 8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
Se hizo reaccionar 8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio Z(3)) como se describe en el Intermedio X(4) con hidróxido amónico para dar 8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-1Hpirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio Z(4)). CL-EM (M-H)+ = 313,1.
Preparación Z
2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Cl
Se hizo reaccionar 8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (Intermedio Z(4)) como se describe en la Preparación X con POCl3 para dar 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Z). CL-EM (M+H)+ = 349,1.
Preparación Za
2-cloro-N-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Z) como se describe en la Preparación Xa con etanamina para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Za). CL-EM (M+H)+ = 358,1.
Preparación Zb
2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
CF3
5 Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Z) como se describe en la Preparación Xa con metanamina para dar 2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Zb). CL-EM (M+H)+ = 344,1.
Preparación Zc
2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
CF3
15 Se hizo reaccionar 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Z) como se describe en la Preparación Xa con (R)-1-ciclopropiletanamina, HCl para dar 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Zc). CL-EM (M+H)+ = 398,2.
Preparación AAa
4-(2-cloro-4-(etilamino)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo
CN
Intermedio AA(2) 4-(4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)benzonitrilo
Se hizo reaccionar ácido 4-cianofenilborónico como se describe en el Intermedio X(2) con 3-yodo-4,4dimetoxitetrahidro-2H-pirano (Intermedio X(1)) para dar 4-(4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)benzonitrilo (Intermedio AA(2)). CL-EM (M+H)+ = 202,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,66 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,38 (d, J=8,55 Hz, 2
10 H) 4,23 -4,31 (m, 2 H) 3,94 -4,02 (m, 2 H) 3,85 -3,92 (m, 1 H) 2,55 -2,65 (m, 1 H) 2,52 (t, J=5,80 Hz, 1 H).
Intermedio AA(3)
4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-8-il)benzonitrilo 15 O
HN
O OO
CN
Se hizo reaccionar 4-(4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)benzonitrilo (Intermedio AA(2)) como se describe en el Intermedio X(3) con cloruro carbonisocianatídico para dar 4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-820 il)benzonitrilo (Intermedio AA(3)). CL-EM (M+H)+ = 271,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,57 -7,78 (m, 2 H) 7,41 -7,51 (m, 2 H) 4,61 -4,75 (m, 1 H) 4,50 (dd, J=15,49, 2,14 Hz, 1 H) 4,04 -4,20 (m, 2 H) 3,78 (s ancho, 1 H).
Intermedio AA(4)
25 4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo
Se hizo reaccionar 4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-8-il)benzonitrilo (Intermedio AA(3)) 30 como se describe en el Intermedio X(4) con hidróxido amónico para dar 4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1Hpirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Intermedio AA(4)). CL-EM (M-H)+ = 270,2.
Preparación AA
4-(2,4-dicloro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo
Cl
Se hizo reaccionar 4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Intermedio AA(4)) como se describe en la Preparación X con POCl3 para dar 4-(2,4-dicloro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8il)benzonitrilo (Preparación AA). CL-EM (M+H)+ = 306,1.
Preparación AAa
4-(2-cloro-4-(etilamino)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo
Cl
Se hizo reaccionar 4-(2,4-dicloro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Preparación AA) como se describe en la Preparación Xa con etanamina para dar 4-(2-cloro-4-(etilamino)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin8-il)benzonitrilo (Preparación AAa). CL-EM (M+H)+ = 315,1.
Preparación AB
2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Cl
25 Intermedio AB(2) 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona
Se utilizó el procedimiento Intermedio X(2) con ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico obteniendo 3-(4(trifluorometoxi)fenil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,29 (2 H, d, J=7,05 Hz), 7,19 -7,25 (2 H, m), 4,23 -4,32 (2 H, m), 3,91 -4,04 (2 H, m), 3,84 (1 H, dd, J=8,81, 6,30 Hz), 2,66 -2,77 (1 H, m), 2,56
10 2,63 (1 H, m)
Intermedio AB(3)
8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidropirano[3,4-e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona 15
Se utilizó el procedimiento del Intermedio X(3) obteniendo 8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidropirano[3,4e][1,3]oxazin-2,4(3H,5H)-diona. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,98 (1 H, s), 7,52 (2 H, d, J=8,55 Hz), 20 7,37 (2 H, d, J=7,93 Hz), 4,45 -4,51 (1 H, m), 4,36 (1 H, dd, J=14,95, 2,14 Hz), 4,00 -4,08 (2 H, m), 3,82 (1 H, dd, J=10,68, 3,36 Hz).
Intermedio AB(4)
25 8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona
Se utilizó el procedimiento del Intermedio X(4) obteniendo 8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,330 d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona. CL-EM (M+H)+ = 329,0.
Preparación AB
2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Cl
5 Se utilizó el procedimiento de la Preparación X obteniendo 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidina. CL-EM (M+H)+ = 365,0. 10 Preparación ABa 2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
15 A una solución de 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación AB) (80,7 mg, 0,221 mmol) en MeOH (2210 µl) se añadió metilamina (1000 µl, 2,0 mmol) (2 M en THF). Se dejó agitar la reacción durante la noche. Se retiró el disolvente y se aplicó a gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar 2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
20 (69,8 mg, 0,194 mmol, 88 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 360,0.
Preparación ABb
2-cloro-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina 25
A una solución de 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación AB) (56,4 mg, 0,154 mmol) en MeOH (1545 µl) se añadió DIPEA (67,4 µl, 0,386 mmol), luego (R)-3-fluoropirrolidina 30 sólida, HCl (21,34 mg, 0,170 mmol). Se dejó agitar la reacción a ta. Se retiró el disolvente y se aplicó a gel de sílice. Se eluyó con un gradiente de EtOAc/hex para proporcionar la mezcla diastereomérica 2-cloro-4-((R)-3fluoropirrolidin-1-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (57,6 mg, 0,138 mmol, 89 % de
rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 418,1.
Preparación AC
2,4-Dicloro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
Intermedio AC(1) 8-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona O
15 Una solución de 2-fenilciclohexanona (1,500 g, 8,61 mmol) y cloruro carbonisocianatídico (0,966 ml, 12 mmol) se agitó a 58 ºC en un recipiente de alta presión (75 ml) durante 1 h. La temperatura se elevó hasta 130 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción solidificó. El residuo sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se
20 secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin2,4(3H)-diona (415,0 mg, 1,689 mmol, 19,62 % de rendimiento) como sólido blanco y 4a-fenil-4a,5,6,7-tetrahidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona (746,4 mg, 3,04 mmol, 35,3 % de rendimiento) como sólido blanco. 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona. CL-EM (M+H)+ = 244,1. RMN de 1H (500 MHz,
25 CDCl3) δ ppm 8,61 (1H, s ancho), 7,22 -7,38 (3H, m), 7,09 -7,19 (2H, m), 3,81 (1H, t, J=4,9 Hz), 2,39 -2,63 (2H, m), 2,15 (1H, dddd, J=13,2, 9,8, 6,3, 3,1 Hz), 1,84 -1,96 (1H, m), 1,52 -1,84 (2H, m). 4a-fenil-4a,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona. CL-EM (M+H)+ = 244,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,66 (1H, s ancho), 7,40 -7,46 (2H, m), 7,29 -7,39 (3H, m), 5,99 -6,06 (1H, m), 2,37 (1H, ddd, J=14,0, 3,4, 3,1 Hz), 2,10 -2,29 (3H, m), 1,54 -1,64 (1H, m), 1,21 -1,36 (1H, m).
30 Intermedio AC(2)
8-Fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
O
HN
ON
H
Una solución de 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona (415,0 mg, 1,706 mmol) en hidróxido amónico concentrado (35 ml, 899 mmol) se agitó a 100 ºC en un recipiente de alta presión (75 ml) durante 6 h. Se observó la formación de precipitado blanco durante el calentamiento. El análisis CL/EM del filtrado mostró la
40 presencia del producto con la masa deseada (M+H) = 243,20. El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 8fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (435 mg, 1,706 mmol, 100 % de rendimiento) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 243,2. RMN de 1H (500 MHz, DMSO -d6) δ ppm 10,2 (2H, s ancho), 7,34 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,26 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=7,3 Hz), 3,80 (1H, s ancho), 2,32 -2,43 (1H, m), 2,15 (1H, ddd, J=16,9, 10,5, 6,1 Hz), 1,93 -2,04 (1H, m), 1,67 -1,75 (1H, m), 1,56 (1H, ddd, J=7,8, 5,2, 2,6 Hz), 1,36 (1H, dt, J=13,1, 2,7 Hz).
Preparación AC
2,4-Dicloro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
Cl
N
Cl N
Una mezcla de 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (233,1 mg, 0,962 mmol), oxicloruro de fósforo (2798 µl, 30,0 mmol) y N,N-dimetilanilina (933 µl, 7,36 mmol) se calentó a 110 ºC en un vial tapado durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados con hielo y el interior del recipiente de reacción se lavó 15 con diclorometano. Tan pronto como el hielo se fundió completamente, el contenido del vaso de precipitados se colocó en un embudo de separación. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2,4-dicloro-8-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinazolina (320,3 mg, 83 %) como aceite amarillo. CL-EM (M+H)+ = 279,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3)
20 δ ppm 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,19 -7,24 (1H, m), 6,95 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,23 (1H, t, J=5,6 Hz), 2,82 -2,92 (1H, m), 2,72 -2,82 (1H, m), 2,10 -2,22 (1H, m), 1,97 -2,06 (1H, m), 1,76 -1,93 (2H, m).
Preparación ACa
25 2-Cloro-N-etil-N-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
A una solución de 2,4-dicloro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (53,9 mg, 0,193 mmol) en metanol (1 ml) se añadió
30 N-metiletanamina (0,033 ml, 0,386 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloroN-etil-N-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina (42,9 mg, 0,141 mmol, 72,9 % de rendimiento) como aceite incoloro. CL-EM (M+H)+ = 302,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,25 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,13 -7,20 (1H, m), 7,01 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,06 -4,14 (1H, m), 3,42 -3,53 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,56 -2,74 (2H, m), 2,17 -2,27 (1H, m),
35 1,76 -1,89 (2H, m), 1,52 -1,64 (1H, m), 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz).
Preparación ACb
2-Cloro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina 40
Una mezcla de 2,4-dicloro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (51,9 mg, 0,186 mmol), cloruro amónico (13,0 mg,
0,243 mmol) y cinc (130 mg, 1,988 mmol) en acetona (0,75 ml) y agua (0,75 ml) se calentó a 90 ºC con agitación
durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (Celite®). El disolvente
se retiró a vacío, y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
5 extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se
filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
dar 2-cloro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (24,1 mg, 0,097 mmol, 52,4 % de rendimiento) como sólido blanco.
CL-EM (M+H)+ = 245,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,39 (1H, s), 7,27 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,16 -7,23 (1H, m),
6,95 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,21 (1H, t, J=6,0 Hz), 2,72 -2,91 (2H, m), 2,14 -2,26 (1H, m), 1,95 -2,06 (1H, m), 1,81 10 1,93 (1H, m), 1,71 -1,81 (1H, m).
Preparación AD
2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina 15
Intermedio AD(1) 20 8-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona O HN OO
F
Se hizo reaccionar 2-(4-fluorofenil)ciclohexanona y cloruro carbonisocianatídico (0,966 ml, 12 mmol) como en el
25 Intermedio AC(1) para proporcionar 8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona (415,0 mg, 1,689 mmol, 19,62 % de rendimiento) como sólido blanco y 4a-(4-fluorofenil)-4a,5,6,7-tetrahidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona (746,4 mg, 3,04 mmol, 35,3 % de rendimiento) como sólido blanco. 8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona. CL-EM (M+H)+ = 262,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,61 (1H, s ancho), 7,10 (2H, dd, J = 5,0,8,5 Hz), 6,98 (2H, t aparente, J = 8,5 Hz), 3,77
30 (1H, t, J= 4,9 Hz), 2,38 -2,53 (2H, m), 2,16-2,07 (1H, m), 1,87 -1,62 (3H, m).
Intermedio AD(2)
8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona 35 O
Se hizo reaccionar una solución de 8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2,4(3H)-diona en la forma del Intermedio AC(2) para proporcionar 8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona. CL-EM (M+H)+ = 261,2.
Preparación AD
2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
10 Se hizo reaccionar una mezcla de 8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona en la forma de la Preparación AC para proporcionar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, que no se caracterizó en esta etapa.
Preparación ADa
15 2-Cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
20 Una solución de 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (115 mg, 0,387 mmol) y N-metiletanamina en exceso (0,332 ml, 3,87 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina (124 mg, 0,388 mmol, 100 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 320,2.
25 Preparación ADb
2-Cloro-8-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
30 Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una solución de 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8tetrahidroquinazolina (115 mg, 0,387 mmol) y dimetilamina en exceso (1,935 ml, 3,87 mmol) en MeOH (1 ml). El disolvente se retiró a vacío para proporcionar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4amina (118 mg, 0,386 mmol, 100 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 306,2.
Preparación ADc
2-Cloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
Cl N
F
5 Una mezcla de 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (115 mg, 0,387 mmol), cloruro amónico (26,9 mg, 0,503 mmol) y cinc (266 mg, 4,06 mmol) en acetona (1 ml) y agua (1,000 ml) se calentó a 90 ºC con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite. El disolvente se retiró a
10 vacío, y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (20 mg, 0,076 mmol, 19,67 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 263,2.
Preparación AE
2,4-dicloro-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Cl
20 Intermedio AE(1)
2-ciano-2-fenilacetato de etilo
EtOOC
A una solución de hidruro sódico (24,5 g, 1,02 mol) en THF se añadió cianuro de bencilo (50,0 g, 0,426 mol) a 10 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a la misma temperatura. Se añadió a la mezcla de reacción carbonato de dietilo (60,5 g, 0,512 mol) y la mezcla de reacción se dejo alcanzar temperatura ambiente y se calentó 30 hasta 40 ºC. (Precaución: la reacción se iniciará repentinamente y de forma exotérmica). Se retiró el baño de calentamiento inmediatamente una vez que la reacción se inició y la mezcla de reacción se enfrió en hielo/acetona. La solución se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La masa de reacción se enfrió hasta 0 ºC y se enfrió con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con agua (200 ml), solución de salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se
35 evaporó a presión reducida para dar 2-ciano-2-fenilacetato de etilo como compuesto bruto (71,0 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 190,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,45 (5H, m), 5,65 (1H, s), 4,18 (2H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Intermedio AE(2)
3-amino-2-fenilpropanoato de etilo
EtOOC
5 A una solución del Intermedio AE(1) (25,0 g, 0,132 mol) en metanol se añadió paladio sobre carbón (10 %, p/p) seguido por ácido trifluoroacético (2,0 volúmenes, 50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación bajo una presión de 5 kg de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se neutralizó con 10 solución acuosa saturada de bicarbonato. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 4). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando metanol al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar 3-amino-2-fenilpropanoato de etilo (17,0 g, 67 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 194,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,42-7,2 15 (7H, m), 4,11 (2H, m), 4,09 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,09 (1H, m), 1,15 (3H, t, J = 5,6 Hz).
Intermedio AE(3)
3-(3-etoxi-3-oxopropilamino)-2-fenilpropanoato de etilo 20
A una solución del Intermedio AE(2) (10,0 g, 51,7 mmol) en etanol se añadió acrilato de etilo (4,1 g, 40,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El disolvente se
25 evaporó a presión reducida y el compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 3-(3-etoxi-3-oxopropilamino)-2fenilpropanoato de etilo (12,1 g, 80 %) como líquido oleoso amarillento. CL-EM (M+H)+ = 294,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,29 (5H, m), 4,11 (4H, m), 3,76 (1H, m), 3,26 (1H, m), 2,90 (3H, m), 2,44 (2H, m), 1,20 (6H, m).
30 Intermedio AE(4)
3-((3-etoxi-3-oxopropil)(4-metoxibencil)amino)-2-fenilpropanoato de etilo
EtOOC
A una solución del Intermedio AE(3) (15,0 g, 51,1 mmol) en acetona se añadió K2CO3 (8,4 g, 61,4 mmol) seguido por bromuro de p-metoxibencilo (15,4 g, 76,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con 40 acetato de etilo (100 x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 3-((3-etoxi-3-oxopropil)(4-metoxibencil)amino)-2-fenilpropanoato de etilo (12,1 g, 60 %) como líquido
aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 414,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,27 (5H, m), 7,13, (2H, m), 6,82 (2H, m), 4,11 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,06 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 4,0 Hz ), 3,79 (1H, d, J = 4,0 Hz ), 3,25 (1H, m), 2,73 (3H, m), 2,43 (2H, m), 1,24 (6H, m).
Intermedio AE(5)
1-(4-metoxibencil)-4-oxo-5-fenilpiperidin-3-carboxilato de etilo
10 A una solución enfriada de Intermedio AE(4) (12,0 g, 29,0 mmol) en THF se añadió t-BuOK (6,5 g, 58,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se enfrió con agua luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a
15 presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 1-(4-metoxibencil)4-oxo-5-fenilpiperidin-3-carboxilato de etilo (7,1 g, 67 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 368,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,26 (4H, m), 7,15 (2H, m), 6,88 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,09 (3H, s), 3,82 (2H, m), 3,66 (2H, m), 2,80 (3H, m), 2,40 (1H, m), 1,24 (3H, m).
20 Intermedio AE(6)
6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
O
A una solución enfriada de Intermedio AE(5) (7,0 g, 19,0 mmol) en etanol se añadió t-BuOK (5,3 g, 47,6 mmol) seguido por urea (2,8 g, 47,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La masa de reacción se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con 30 acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando éter de petróleo al 10 % en acetato de etilo como fase móvil para dar 6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (4,0 g, 57 %) como sólido amarillo pálido. CL-EM (M+H)+ = 364,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,05 (1H, s), 10,60 (1H, s),
35 7,30 (5H, m), 6,99 (2H, m), 6,77 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,34 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,51 (2H, m).
Preparación AE
40 2,4-dicloro-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina Se calentó a reflujo durante 10 h una solución de Intermedio AE(6) (2,0 g, 5,5 mmol) y cantidad catalítica de DMF en POCl3 (20 vol.). El exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado y se agitó durante 15 min. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml x 2), solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión
5 reducida para dar 2,4-dicloro-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina (1,5 g, 69 %) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 400,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,30 (3H, m), 7,26 (4H, m), 6,81 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,79 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,68 (2H, m), 3,57 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,98 (1H, m).
Preparación AEa
10 2-cloro-6-(4-metoxibencil)-N-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
15 A una solución de la Preparación AE (1,1 g, 2,7 mmol) en acetonitrilo se añadió diisopropiletilamina (1,0 g, 8,3 mmol) seguida por la adición de clorhidrato de metilamina (0,28 g, 4,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-6-(4-metoxibencil)-N-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,8 g, 74 %)
20 como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 395,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,29 (4H, m), 7,16 (4H, m), 6,80 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,66 (2H, m), 3,57 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,23 (1H, m), 2,67 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,51 (1H, m).
Preparación AEb
25 2-cloro-N-etil-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
30 A una solución de la Preparación AE (1,6 g, 4,0 mmol) en acetonitrilo se añadió diisopropiletilamina (1,5 g, 12,0 mmol) seguida por la adición de clorhidrato de etilamina (0,52 g, 6,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-etil-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,9 g, 56 %)
35 como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 407,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,31-7,12 (7H, m), 6,836,79 (2H, m), 4,47 (1H, s ancho), 4,06 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,66 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,88 (1H, m), 1,25 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Preparación AEc
2-cloro-N,N-dimetil-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
5 Usando el procedimiento de la Preparación AEb, se utilizó dimetilamina para producir 2-cloro-N,N-dimetil-6-(4metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina. 10 Preparación AEd N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina Cl O HN N
N
N
N
NN O H
15 Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,229 g, 1,02 mmol), Preparación AEa (0,45 g, 1,14 mmol), Na2CO3 (0,24 g, 2,28 mmol) y xantphos (0,659 g, 1,14 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,59 g, 0,57 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de
20 Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en diclorometano como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil
25 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,28 g, 43 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 582,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,06 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,39-7,06 (11H, m), 6,79 (2H, m), 6,73 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,26 (1H, m), 2,92 (3H, d, J = 4,4 Hz).
30 Preparación AEe
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O HN N
N
N
NN O H
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,442 g, 1,98 mmol), Preparación AEb (0,9 g, 2,2 mmol), Na2CO3 (0,467 g, 4,4 mmol) y xantphos (1,27 g, 2,2 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (1,1 g, 1,1 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en diclorometano como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(4metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,71 g, 54 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 596,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,03 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,27-7,10 (9H, m), 6,81-6,78 (2H, m), 6,72 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,51-3,49 (3H, m), 3,28 (1H, m), 2,87 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AEf
N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(4-metoxibencil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
N F HN N
N N
NN O H
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación B (0,175 g, 0,913 mmol), Preparación AEa (0,40 g, 1,01 mmol), Na2CO3 (0,20 g, 2,02 mmol) y xantphos (0,585 g, 1,01 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,525 g, 0,50 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en diclorometano como fase móvil para dar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(4-metoxibencil)N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,24 g, 42 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 551,1.
Preparación AEg
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación B (0,423 g, 2,20 mmol), Preparación AEb (1,0 g, 2,44 mmol), Na2CO3 (0,520 g, 4,89 mmol) y xantphos (1,41 g, 2,44 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (1,26 g, 1,22 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en diclorometano como fase móvil para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,70 g, 53 %) como sólido
5 blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 565,2.
Preparación AEh
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(4-metoxibencil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,310 d]pirimidin-2,4-diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación C (0,175 g, 0,913 mmol),
15 Preparación AEa (0,40 g, 1,01 mmol), Na2CO3 (0,20 g, 2,02 mmol) y xantphos (0,586 g, 1,01 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,525 g, 0,50 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó
20 con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en diclorometano como fase móvil para dar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)6-(4-metoxibencil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,27 g, 51 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 565,2.
Preparación AEi
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
NF HN
N N
N NN O
H
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación C (0,423 g, 2,20 mmol), Preparación AEb (1,0 g, 2,44 mmol), Na2CO3 (0,520 g, 4,89 mmol) y xantphos (1,41 g, 2,44 mmol) en dioxano/agua 35 (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (1,26 g, 1,22 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo
40 compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en diclorometano como fase móvil para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)-6-(4-metoxibencil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,72 g, 54 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 565,4.
Preparación AEj
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O HN N N
N NH
NN H
A una solución de la Preparación AEd (0,28 g, 0,48 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (25 ml x 2), se basificó 10 usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina como compuesto bruto (0,195 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 462,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,03 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,27-7,24 (2H,
15 m), 7,18-7,05 (5H, m), 6,68 (1H, m), 5,76 (1H, s), 3,81 (1H, m), 3,69-3,63 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,22 (1H, m), 2,95 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,84 (1H, m).
Preparación AEk
20 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O HN N
N N NH
NN H
A una solución de la Preparación AEe (0,25 g, 0,42 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0
25 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (50 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina como
30 compuesto bruto (0,19 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 476,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,00 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,28-7,24 (2H, m), 7,19-7,09 (6H, m), 5,76 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,25 (1H, m), 2,80 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AEl
N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución de la Preparación AEf (0,24 g, 0,436 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0
vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión
reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (25 ml x 2), se basificó 10 usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con
solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(3-fluoro
4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina como
compuesto bruto (0,190 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+
= 431,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,13 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,00 (1H, m), 7,43-7,36 (2H, m), 7,2915 7,26 (3H, m), 7,25-7,17 (3H, m), 6,75 (1H, m), 5,78 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,33 (1H, m), 2,94 (3H, d, J =
4,4 Hz), 2,33 (3H, s).
Preparación AEm
20 N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución de la Preparación AEg (0,490 g, 0,868 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico
25 (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (50 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N4etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina como
30 compuesto bruto (0,220 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 445,2.
Preparación AEn
35 N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina A una solución de la Preparación AEh (0,27 g, 0,490 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (25 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con
5 solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(3-fluoro4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina como compuesto bruto (0,210 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 551,2.
10 Preparación AEo
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
15 A una solución de la Preparación AEi (0,75 g, 1,32 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (50 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con
20 solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N4-etil-N2-(3fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina como compuesto bruto (0,60 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 445,2.
Preparación AEp
25 1-(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)2,2,2-trifluoroetanona
FHN O N
F
N
N FF
NN H
30 A una solución de la Preparación AEm (0,20 g, 0,449 mmol) en diclorometano se añadió trietilamina (0,068 g, 0,67 mmol) seguida por anhídrido trifluoroacético (0,14 g, 0,67 mmol) y cantidad catalítica de DMAP a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml), solución de salmuera (20 ml), se secó
35 sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 1-(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona como compuesto bruto (0,18 g, 74 %). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 541,2.
Preparación AEq
1-(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)2,2,2-trifluoroetanona
FHN O N F
N
N
FF NN H
A una solución de la Preparación AEo (0,21 g, 0,47 mmol) en diclorometano se añadió trietilamina (0,071 g, 0,70 mmol) seguida por anhídrido trifluoroacético (0,15 g, 0,70 mmol) y cantidad catalítica de DMAP a 0 ºC. La
10 mezcla de reacción se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml), solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 1-(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona como compuesto bruto (0,185 g, 73 %). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 541,2.
Preparación AF
2,4-dicloro-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Cl
N
N
Cl N
Intermedio AF(1)
3-((3-etoxi-3-oxopropil)(metil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo 25
A una solución del Intermedio AE(3) (4,0 g, 13,65 mmol) en acetona se añadió K2CO3 (3,7 g, 27,3 mmol) seguido por
yoduro de metilo (2,3 g, 16,3 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se 30 retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo
(25 x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se
evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 3
((3-etoxi-3-oxopropil)(metil)amino)-2-fenilpropanoato de etilo (0,9 g, 22 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 35 308,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7,33-7,26 (5H, m), 4,07-4,01 (4H, m), 3,83 (1H, m), 3,07 (1H, m),
2,69-2,52 (2H, m), 2,47-2,41 (3H, m), 2,21 (3H, s), 1,19-0,10 (6H, m).
Intermedio AF(2)
1-metil-4-oxo-5-fenilpiperidin-3-carboxilato de etilo
EtOOC
N
O
A una solución enfriada de Intermedio AF(1) (0,9 g, 2,93 mmol) en THF se añadió t-BuOK (0,65 g, 5,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se enfrió con agua, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2).
10 La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 1-metil-4-oxo-5fenilpiperidin-3-carboxilato de etilo (7,1 g, 67 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 262,2.
15 Intermedio AF(3)
6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
20 A una solución enfriada de Intermedio AF(2) (4,5 g, 17,2 mmol) en etanol se añadió t-BuOK (4,8 g, 43,1 mmol) seguida por urea (2,58 g, 43,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La masa de reacción se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre
25 Na2SO4 y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando metanol al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (2,5 g, 56 %) como sólido amarillo pálido. CL-EM (M+H)+ = 258,2 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,04 (1H, s), 10,56 (1H, s), 7,33-7,23 (5H, m), 3,73 (1H, m), 4,75 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,22 (3H, s).
Preparación AF
2,4-dicloro-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Cl
N
N
Cl N
Una solución de Intermedio AF(3) (4,0 g, 15,56 mmol) y cantidad catalítica de DMF en POCl3 (20 vol.) se calentó a reflujo durante 10 h. El exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado y se agitó durante 15 min. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó
40 con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml x 2), solución de salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar 2,4-dicloro-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina (1,2 g, 27 %) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 294,0.
Preparación AFa
2-cloro-N,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
A una solución de la Preparación AF (1,0 g, 3,4 mmol) en acetonitrilo se añadió diisopropiletilamina (1,3 g, 10,2 mmol) seguida por la adición de clorhidrato de metilamina (0,34 g, 5,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el
10 residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando metanol al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar 2-cloro-N,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,9 g, 91 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 289,2. Preparación AFb
15 2-cloro-N-etil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A una solución de la Preparación AF (0,4 g, 1,36 mmol) en acetonitrilo se añadió diisopropiletilamina (0,52 g,
20 4,0 mmol) seguida por la adición de clorhidrato de etilamina (0,16 g, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-etil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,4 g, 97 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 303,2.
Preparación AG
2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Cl
30 Intermedio AG(1)
2-ciano-2-(4-fluorofenil)acetato de etilo
EtOOC
A una solución de hidruro sódico (4,2 g, 177,7 mmol) en THF se añadió 4-fluorofenil acetonitrilo (10 g, 74,0 mmol) a 10 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a la misma temperatura. Se añadió carbonato de dietilo (10,5 g, 88,0 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se dejó que llegara hasta temperatura ambiente 10 y se calentó hasta 40 oC. (Precaución: La reacción se iniciará rápidamente y de forma exotérmica). El baño de calentamiento se retiró inmediatamente una vez iniciada la reacción y la mezcla de reacción se enfrió en hielo/acetona. La solución se dejó que llegara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La masa de reacción se enfrió hasta 0 ºC y se enfrió con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con agua (50 ml), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4
15 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2-ciano-2-(4-fluorofenil)acetato de etilo como compuesto bruto (10 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M-H)+ = 206,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,44 (2H, m), 7,11 (2H, m), 4,69 (1H, s), 4,27-4,22 (2H, c, J = 7,2 Hz),1,26 (3H, m)
Intermedio AG(2)
20 3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
25 A una solución del Intermedio AG(1) (10,0 g, 40,0 mmol) en ácido acético se añadió paladio sobre carbón (10 %, p/p) seguido por H2SO4 (0,5 volúmenes, 5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación bajo 5 kg de presión de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 4). La fase orgánica
30 reunida se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60120) usando metanol al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar 3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo (6,0 g, 59 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 212,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,26-7,22 (2H, m), 7,04-6,98 (2H, m), 4,15 (2H, m), 3,66 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,99 (1H, m),1,20 (3H, m).
35 Intermedio AG(3)
3-(3-etoxi-3-oxopropilamino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
F
40 A una solución del Intermedio AG(2) (3,0 g, 14,0 mmol) en etanol se añadió acrilato de etilo (1,7 g, 17,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 3-(3-etoxi-3-oxopropilamino)-2-(4
5 fluorofenil)propanoato de etilo (2,5 g, 60 %) como líquido oleoso amarillento. CL-EM (M+H)+ = 313,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,27-7,21 (2H, m), 7,03-6,97 (2H, m), 4,13 (4H, m), 3,77 (1H, m), 3,23(1H, m), 2,89 (3H, m), 2,48 (2H, m). 1,22 (6H, m).
Intermedio AG(4)
10 3-((3-etoxi-3-oxopropil)(4-metoxibencil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
15 A una solución del Intermedio AG(3) (2,0 g, 6,42 mmol) en acetona se añadió K2CO3 (1,39 g, 9,6 mmol) seguido por bromuro de p-metoxibencilo (1,68 g, 8,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por
20 cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 3-((3-etoxi-3-oxopropil)(4-metoxibencil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo (1,6 g, 60 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 432,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,22 (2H, m), 7,09, (2H, m), 6,95 (2H, m), 6,78 (2H, m) 4,14 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,77 (2H, m), 3,53 (2H, m ), 3,16 (1H, m ), 2,79 (2H, m), 2,43 (2H, m), 1,24 (6H, m).
25 Intermedio AG(5)
5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo
EtOOC
O
A una solución enfriada de Intermedio AG(4) (1,6 g, 3,71 mmol) en THF se añadió t-BuOK (0,62 g, 5,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se enfrió con agua, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). 35 La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 5-(4-fluorofenil)-1(4-metoxibencil)-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 70 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 386,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12,0 (1H, s) 7,26 (4H, m), 7,15 (2H, m), 6,88 (2H, m), 4,15 (2H, m), 3,80 (3H,
40 s), 3,77 (2H, m), 3,57 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,40 (1H, m), 1,24 (3H, m).
Intermedio AG(6)
8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
O
A una solución enfriada de Intermedio AG(5) (1,0 g, 2,59 mmol) en etanol se añadió t-BuOK (0,436 g 3,89 mmol)
seguido por urea (0,233 g, 3,89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La masa de reacción
se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con 10 acetato de etilo (25 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre
Na2SO4 y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando éter de petróleo al 10 % en acetato de etilo como fase
móvil para dar 8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (0,6 g,
63 %) como sólido amarillo pálido. CL-EM (M+H)+ = 382,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,06 (1H, s), 15 10,60 (1H, s), 7,35 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,05 (2H, m), 6,77 (2H, m), 4,05 (1H m), 3,75 (3H, s), 3,53 (1H, m), 3,44
(2H, m), 2,88 (1H, m), 2,65 (2H, m).
Preparación AG
20 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Se calentó a reflujo durante 10 h una solución de Intermedio AG(6) (0,6 g, 1,57 mmol) y cantidad catalítica de DMF
25 en POCl3 (20 vol.). El exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado y se agitó durante 15 min. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml x 2), solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina (0,35 g, ) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 418,3.
Preparación AGa
2-cloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
Cl
35 A una solución de la Preparación AG (1,0 g, 2,39 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,62 g, 4,79 mmol) seguida por clorhidrato de metilamina (0,192 g, 2,87 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase
5 móvil para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,408 g, 41 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 413,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,32 (1H, m), 7,24-7,20 (2H, m), 7,14-7,06 (4H, m), 6,82 (2H, m), 3,96 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,80 (1H, m), 2,51(1H, m).
10 Preparación AGb
2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
15 A una solución de la Preparación AG (1,0 g, 2,39 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,61 g, 4,79 mmol) seguida por clorhidrato de etilamina (0,23 g, 2,86 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30-35 % en éter de petróleo como fase móvil
20 para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,54 g, 54 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 427,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,32 (1H, m), 7,30-7,19 (2H, m), 7,13-7,05 (4H, m), 6,80 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,68-3,48 (5H, m), 3,22 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,68 (1H, m), 1,15 (3H, m).
25 Preparación AGc
2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
30 A una solución de la Preparación AG (1,2 g, 2,87 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,74 g, 5,75 mmol) seguida por etilmetilamina (0,20 g, 3,44 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30-35 % en éter de petróleo como fase móvil
35 para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,50 g, 41 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 441,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,23-7,16 (4H, m), 7,11-7,07 (2H, m), 6,84 (2H, m), 4,10 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,65-3,56 (3H, m), 3,51-3,40 (3H, m), 3,04 (1H, m), 2,99 (3H, s), 2,58 (1H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Preparación AGd
2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Cl
A una solución de la Preparación AG (0,75 g, 1,79 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,58 g, 4,49 mmol) seguida por 3,3-difluoroazetidina (0,25 g, 1,97 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
10 cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina (0,4 g, 48 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 475,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,25-7,10 (4H, m), 6,97-6,82 (2H, m), 6,80 (2H, m), 4,52 (4H, m), 4,07 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,59 (3H, m), 3,36 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,80 (1H, m).
Preparación AGe
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O HN N
N
N
NN O H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,215 g, 0,966 mmol), Preparación AGa (0,40 g, 0,966 mmol), Na2CO3 (0,205 g, 1,93 mmol) y xantphos (0,558 g, 0,966 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,50 g, 0,48 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó 25 con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de
30 etilo al 5 % en diclorometano como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,20 g, 35 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 600,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,09 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,26-7,22 (2H, m), 7,14-7,05 (7H, m), 6,82-6,75 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,76 (4H, m), 3,74 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,92 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,90 (1H, m), 2,70 (1H, m).
Preparación AGf
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina 5
Cl
O HN N N
N
N NN O H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,283 g, 1,26 mmol), Preparación AGb (0,54 g, 1,26 mmol), Na2CO3 (0,26 g, 2,53 mmol) y xantphos (0,73 g, 1,26 mmol) en dioxano/agua 10 (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,65 g, 0,63 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El 15 compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 7 % en diclorometano como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,22 g, 29 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 614,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,05 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,39-7,29 (3H, m), 7,25-7,09 (6H, m), 6,81-6,75 (2H, m), 6,72 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,71 (3H, s),
20 3,67 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,24 (1H, m) 2,83 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AGg
25 N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación B (0,275 g, 1,43 mmol),
30 Preparación AGb (0,68 g, 1,59 mmol), Na2CO3 (0,33 g, 3,19 mmol) y xantphos (0,92 g, 1,59 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,82 g, 0,79 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución
35 de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,6 g, 65 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 583,2.
Preparación AGh
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación C (0,20 g, 1,05 mmol), Preparación AGb (0,50 g, 1,17 mmol), Na2CO3 (0,24 g, 2,34 mmol) y xantphos (0,67 g, 1,17 mmol) en dioxano/agua 10 (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,60 g, 0,58 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida
15 obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60120) usando acetato de etilo al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,51 g, 73 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 583,2.
20 Preparación AGi
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-N4-metil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O N N
N
N
N
NN O H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,25 g, 1,13 mmol), Preparación AGc (0,50 g, 1,13 mmol), Na2CO3 (0,24 g, 2,28 mmol) y xantphos (0,65 g, 1,14 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,60 g, 0,560 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón 30 durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5
35 10 % en diclorometano como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,45 g, 63 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 628,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,15 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,24-7,21 (4H, m), 7,18-7,07 (4H, m), 6,86 (2H, m), 4,11 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,07 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,51 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AGj
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina 5 F F
Cl
O N N N
N
N NN O H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,20 g, 0,92 mmol), Preparación AGd (0,40 g, 0,84 mmol), Na2CO3 (0,18 g, 1,77 mmol) y xantphos (0,48 g, 0,84 mmol) en dioxano/agua 10 (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,43 g, 0,420 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El
15 compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 5 % en diclorometano como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,25 g, 49 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 663,0.
20 Preparación AGk
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4
diamina
Cl
O HN N
N N NH
NN H
F
25 A una solución de la Preparación AGe (0,20 g, 0,330 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (25 ml x 2), se basificó
30 usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,08 g, 51 %) como compuesto bruto. El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 480,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,36 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,43 (1H, s),
35 7,32-7,28 (3H, m), 7,23-7,11 (4H, m), 4,30 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,38 (1H, m), 2,98 (3H, d, J = 4,0 Hz).
Preparación AGl (BBRC-7610)
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina Cl
O HN N N
N NH
NN H
F
A una solución de la Preparación AGf (0,22 g, 0,35 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (25 ml x 2), se basificó 10 usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina como compuesto bruto (0,16 g, 93 %). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 494,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,01 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,21
15 7,17 (2H, m), 7,13-7,05 (4H, m), 6,67 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,85 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AGm
20 N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
25 A una solución de la Preparación AGg (0,40 g, 0,68 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (20 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N4-etil-N2-(3
30 fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,30 g, 94 %) como compuesto bruto. El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 463,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,29 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,03 (1H, m), 7,44-7,37 (2H, m), 7,25-7,21 (2H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 6,76 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,68-3,60 (2H, m), 3,55-3,46 (2H, m), 3,22 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AGn
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina 5
A una solución de la Preparación AGh (0,51 g, 0,87 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión 10 reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (25 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N4-etil-N2-(3fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,31 g, 78 %) como compuesto bruto. El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM
15 (M+H)+ = 463,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,29 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,02 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,28-7,10 (2H, m), 6,75 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,67-3,60 (2H, m), 3,55-3,48 (2H, m), 3,22 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Preparación AGo(BBRC-4363)
20 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
Cl
O N N
N N NH
NN H
F
25 A una solución de la Preparación AGi (0,10 g, 0,15 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (10 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con
30 solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina (0,03 g) como compuesto bruto. El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 508,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,78 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,20-7,16 (3H, m), 7,12-7,06 (4H, m), 4,04 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,42-3,32 (3H, m), 3,15 (3H, s), 2,81 (1H, m),
35 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AGp (BBRC-4364)
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2-amina
FF Cl ON N
N N NH
NN H
F
A una solución de la Preparación AGj (0,20 g, 0,30 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión
10 reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (10 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N-(4-(4-cloro1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2amina (0,12 g, 70 %) como compuesto bruto. El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación
15 posterior. CL-EM (M+H)+ = 542,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,31 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,15-7,07 (4H, m), 4,74-4,59 (4H, m), 3,97 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,27 (1H, m), 2,83 (1H, m).
Preparación AH
20 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Cl
F
25 Intermedio AH(1) 3-((3-etoxi-3-oxopropil)(4-metoxibencil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
F
A una solución del Intermedio AG(3) (12,0 g, 38,5 mmol) en acetona se añadió K2CO3 (6,38 g, 46,3 mmol) seguido por yoduro de metilo (6,5 g, 46,3 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 3
5 ((3-etoxi-3-oxopropil)(metil)amino)-2-fenilpropanoato de etilo (6,0 g, 50 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 326,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,01 (2H, m), 6,98, (2H, m), 4,16-4,07 (4H, m), 3,77 (1H, m), 3,13 (1H, t, J = 2,4 Hz), 2,75-2,51 (5H, m), 2,17 (3H, s), 1,26-1,19 (6H, m ).
Intermedio AH(2)
10 5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo
EtOOC
N
O
F
15 A una solución enfriada de Intermedio AH(1) (6,0 g, 18,4 mmol) en THF se añadió t-BuOK (4,1 g, 36,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se enfrió con agua, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 4). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de
20 sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 5-(4-fluorofenil)-1metil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo (3,0 g, 51 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 278,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,35 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,98 (1H, m), 4,01 (2H, m), 3,88 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,19-1,08 (3H, m).
25 Intermedio AH(3)
8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
30 A una solución enfriada de Intermedio AH(2) (3,0 g, 10,75 mmol) en etanol se añadió t-BuOK (3,0 g 26,8 mmol) seguido por urea (1,6 g, 26,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 36 h. La masa de reacción se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por
35 cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 100 % como fase móvil para dar 8(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1,5 g, 51 %) como sólido amarillo pálido. CL-EM (M+H)+ = 276,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,08 (1H, s), 10,59 (1H, s), 7,31 (2H, m), 7,13 (2H, m), 3,74 (1H, m), 3,17 (1H, m), 2,80-2,59 (2H, m), 2,23 (3H, s).
Preparación AH
2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Cl
N
N
Cl N
F
5 Se calentó a reflujo durante 10 h una solución de Intermedio AH(3) (1,5 g, 5,45 mmol) y cantidad catalítica de DMF en POCl3 (20 vol.). El exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado y se agitó durante 15 min. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con
10 NaHCO3 acuoso saturado (10 ml x 2), solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina (0,7 g, 56 %) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 312,2.
Preparación AHa
15 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-N,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
20 A una solución de la Preparación AH (0,4 g, 1,28 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,33 g, 2,57 mmol) seguido por clorhidrato de metilamina (0,16 g, 2,57 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-N,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,20 g, 51,2 %)
25 como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 307,2.
Preparación AHb
2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina 30
A una solución de la Preparación AH (0,7 g, 2,25 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,58 g, 4,50 mmol) seguido por clorhidrato de etilamina (0,4 g, 4,50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30-35 % en éter de petróleo como fase móvil
5 para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,21 g, 29 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 321,2.
Preparación AHc
10 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A una solución de la Preparación AH (0,35 g, 1,1 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmol)
15 seguido por etilmetilamina (0,67 g, 1,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,22 g, 58 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 333,9.
Preparación AI
2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
Cl
Intermedio AI(1)
2-amino-2-(4-fluorofenil)acetato de etilo 30
EtOOC
A una solución enfriada de ácido 2-amino-2-(4-fluorofenil)acético (1,0 g, 6,17 mmol) en etanol se añadió H2SO4 concentrado (1 ml) durante un período de 1 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente 35 se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La solución orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml x 2), agua (20 ml), solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2-amino-2-(4-fluorofenil)acetato de etilo (0,75 g, 65 %) como compuesto bruto (líquido oleoso). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H2O)+ =
198,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,44-7,40 (2H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 4,51 (1H, s), 4,12-4,01 (2H, m), 2,26 (2H, s), 1,12 (3H, t, J = 8,0 Hz).
Intermedio AI(2) 5 4-(2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetilamino)butanoato de etilo
H
10 A una solución del Intermedio AI(1) (4,2 g, 21,3 mmol) en DMF se añadió carbonato de cesio (8,3 g, 2,25 mmol) seguido por 4-bromobutiroato de etilo (4,98 g, 2,55 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 4-(2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetilamino)butanoato de etilo (2,0 g, 30 %) como líquido oleoso amarillento. CL
15 EM (M+H)+ = 312,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,33 (2H, m), 7,06 (2H, m), 4,31 (1H, m), 4,18 (4H, m), 2,63 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,35 (2H, m), 1,81 (1H, m), 1,24 (6H, m).
Intermedio AI(3)
20 4-((2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de etilo
A una solución Intermedio AI(2) (15,0 g, 48,23 mmol) en acetona se añadió K2CO3 (7,9 g, 57,8 mmol) seguido por bromuro de 4-metoxibencilo (14,5 g, 72,3 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 18 h. Se 25 retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 4((2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de etilo (12,0 g, 60 %) como líquido aceitoso.
30 CL-EM (M+H)+ 432,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,30 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,01 (2H, m), 6,99 (2H, m), 4,52 (1H, s), 4,22 (2H, m), 4,04 (2H, m), 3,79 (5H, m), 3,61 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,28 (3H, m, J = 7,2 Hz), 1,20 (3H, m, J = 7,2 Hz).
Intermedio AI(4)
35 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-3-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo
40 A una solución enfriada de Intermedio AI(3) (12,0 g, 27,7 mmol) en THF se añadió t-BuOK (6,2 g, 55,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La masa de reacción se enfrió con agua, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-(4-fluorofenil)-1
5 (4-metoxibencil)-3-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (7,0 g, 67 %) como líquido aceitoso. CL-EM (M+H)+ = 386,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12,02 (1H, s), 7,43 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,04 (2H, m), 6,84 (2H, m), 4,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,05 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,22 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,92 (1H, m), 2,35 (3H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz).
10 Intermedio AI(5)
8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
15 A una solución enfriada de Intermedio AI(4) (7,0 g, 18,1 mmol) en etanol se añadió t-BuOK (5,0 g 45,4 mmol) seguido por urea (2,7 g, 45,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La masa de reacción se enfrió con agua y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (75 ml), se secó sobre
20 Na2SO4 y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando éter de petróleo al 50 % en acetato de etilo como fase móvil para dar 8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (3,0 g, 45 %) como sólido amarillo pálido. CL-EM (M+H)+ = 382,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,08 (1H, s), 10,44 (1H, s), 7,26-7,17 (6H, m), 6,92 (2H, m), 4,36 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,73 (1H, d, J = 13,2 Hz) 3,58 (1H, d, J =
25 13,2 Hz), 2,63 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,35 (1H, m).
Preparación AI
2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina 30
Se calentó a 85 ºC durante 18 h una solución de Intermedio AI(5) (2,0 g, 5,24 mmol) y cantidad catalítica de DMF en POCl3 (30 vol.). El exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo picado y se agitó
35 durante 15 min. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml x 4), solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (1,4 g, bruto) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 418,0.
Preparación AIa
2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Cl
A una solución de la Preparación AI (0,7 g, 1,67 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,43 g, 3,35 mmol) seguida por clorhidrato de etilamina (0,27 g, 3,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
10 cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase móvil para dar cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,36 g, 50 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 427,2. RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,38 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,20-7,13 (4H, m), 6,88 (2H, m), 4,45 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,40-3,34 (3H, m), 2,88 (1H, m), 2,42 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AIb
2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Cl
A una solución de la Preparación AI (0,7 g, 1,67 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,43 g, 3,3 mmol) seguida por etilmetilamina.HCl (0,19 g, 3,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
25 cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo como fase móvil para dar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,40 g, 54 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 441,2. RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 (2H, m), 7,19-7,14 (4H, m), 6,87 (2H, m), 4,42 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,04 (3H, s), 2,95 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,16 (3H, t , J = 7,2 Hz).
Preparación AIc1 y AIc2
2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
F F
N N
NN NN
Cl N PMB Cl N PMB
AIc2 AIc1
F F
35 A una solución de la Preparación AI (0,70 g, 1,6 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,40 g, 3,35 mmol) seguida por (S)-3-fluoropirrolidina (0,25 g, 2,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8
5 tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (0,150 g, 37 % & 190 mg, 43 %). AIc1: CL-EM (M+H)+ = 471,1. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): δ ppm 7,48 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,01 (2H, m), 6,83 (2H, m), 5,30 (1H, m), 4,43 (1H, s), 3,97-3,90 (4H, m), 3,88-3,72 (4H, m), 3,65 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,02 (2H, m), 2,33 (2H, m), 1,95 (1H, m). AIc2: CL-EM (M+H)+ = 471,1. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): δ ppm 7,28 (2H, m), 7,18 (2H, m), 6,99 (2H, m),
10 6,84 (2H, m), 5,30 (1H, m), 4,58 (1H, s), 4,20-4,11 (2H, m), 3,97-3,80 (6H, m), 3,69 (1H, m), 3,35 (1H, m), 2,88 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,05 (1H, m).
Preparación AId
15 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
A una solución de la Preparación AI (0,70 g, 1,6 mmol) en metanol se añadió diisopropiletilamina (0,43 g, 3,35 mmol)
20 seguida por (R)-3-fluoropirrolidina (0,25 g, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (0,150 g, 37 % & 190 mg, 43 %). CL-EM (M+H)+ = 471,2.
25 Preparación AIe
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O HN N
N
N N
N N PMB H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,36 g, 0,845 mmol), Preparación AIa (0,189 g, 0,845 mmol), Na2CO3 (0,179 g, 1,69 mmol) y xantphos (0,488 g, 0,845 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,870 g, 0,845 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se 35 purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando 40 acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (0,30 g, 58 %) como
sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 614,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,96 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,20 (6H, m), 6,89 (2H, m), 6,80 (1H, m), 4,44 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,50 (4, m), 2,90 (1H, m), 2,33 (3H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AIf
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-N4-metil-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O N N
N
N N N N PMB
H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,20 g, 0,90 mmol), Preparación AIb (0,41 g, 0,90 mmol), Na2CO3 (0,192 g, 1,80 mmol) y xantphos (0,525 g, 0,90 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,470 g, 0,45 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (0,34 g, 59 %) como sólido blanquecino. Este compuesto se llevó a la etapa siguiente sin análisis posterior. CL-EM (M+H)+ = 628,2.
Preparación AIg
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
F
Cl
O N N
N
N N PMB
H NN
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,070 g, 0,319 mmol), Preparación AIc1 (0,150 g, 0,319 mmol), Na2CO3 (0,067 g, 0,63 mmol) y xantphos (0,184 g, 0,319 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,165 g, 0,159 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin2-amina (0,1 g, 48 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 658,2.
Preparación AIh
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,09 g, 0,404 mmol), Preparación AIc2 (0,190 g, 0,404 mmol), Na2CO3 (0,085 g, 0,80 mmol) y xantphos (0,230 g, 0,404 mmol) en
10 dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,209 g, 0,202 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a
15 presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin2-amina (0,120 g, 48 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 538,2.
20 Preparación AIk
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4diamina
Cl
O HN N
N
N NH
NN H
F
25 A una solución de la Preparación AIe (0,30 g, 0,489 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (25 ml x 2), se basificó
30 usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina como compuesto bruto (0,20 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 494,2.
Preparación AIl (Ejemplo 1)
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin2,4-diamina
F
A una solución de la Preparación AIf (0,340 g, 0,541 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión
10 reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (10 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N2-(4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4diamina como compuesto bruto (0,20 g). El compuesto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior.
15 CL-EM (M+H)+ = 508,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,05 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,32 (2H, m), 7,21-7,0 (5H, m), 4,85 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,68 (2H, m), 2,51 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparación AIm
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4d]pirimidin-2-amina
F
Cl
ON N
N
N
H
25 A una solución del Intermedio AIg (0,120 g, 0,182 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (10 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con
30 solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N-(4-(4-cloro1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2amina (0,040 g, 50 %). CL-EM (M+H)+ = 538,2.
Preparación AIn
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4d]pirimidin-2-amina
F Cl ON N
N
N
H
A una solución de la Preparación AIh (0,120 g, 0,182 mmol) en tolueno se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,0 vol.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión
10 reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con diclorometano (10 ml x 2), se basificó usando NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar N-(4-(4-cloro1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2amina (0,045 g, 51 %). CL-EM (M+H)+ = 538,2.
Preparación AJ
2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-dihidroquinazolin-8-ol
Cl
Intermedio AJ(1) 2-cloro-6-(metilamino)pirimidin-4-carboxilato de metilo
Cl
A una mezcla de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (2 g), clorhidrato de metilamina (0,72 g) en CH2Cl2 (48 ml) a 0 ºC se añadió base de Hunig (3,7 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó en baño de hielo
30 durante 1 h y luego a ta durante 1 h. Se retiró el disolvente a vacío, y el residuo blanco se purificó directamente por Biotage eluyendo con EtOAc al 40-600 %/Hexanos (1000 ml) seguido por CH2Cl2 al 90 %/10 % MeOH (4 l) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,8 g). Estas fracciones se reunieron y se evaporaron a vacío. Durante la eliminación del disolvente, se formo un sólido blanco. Varias filtraciones dieron el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,8 g, sólido muy blanco). CL-EM (M+H)+ = 202,00
35 Intermedio AJ(2)
2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)pirimidin-4-carboxamida
HN
N
O N
Cl N O
5 A una suspensión de 2-cloro-6-(metilamino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (1,95 g) y clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina (1,887 g, 19,34 mmol) en THF a -20 ºC se añadió cloruro de isopropilmagnesio (23,60 ml, 47,2 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición durante un período de 30 min, y la mezcla de reacción se
10 agitó a -10 ºC durante 40 min. La reacción se trató con NH4Cl saturado y EtOAc, y el producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con EtOAc al 40-90 %/Hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (786 mg). CL-EM (M+H)+ = 231,01.
Intermedio AJ(3)
15 5-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)pirimidin-4-carboxamida
20 A una solución de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)pirimidin-4-carboxamida (959 mg) en MeCN (21 ml) se añadió NBS (814 mg), y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 8 h. Se retiró el disolvente, y se purificó el residuo por Biotage eluyendo con EtOAc al 50 %-70/Hexanos (1,2 l) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,1 g). CL-EM (M+H)+ = 310,95.
25 Intermedio AJ(4)
2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)-5-vinilpirimidin-4-carboxamida
30 Se calentó a 95 ºC durante 12 h una solución de 5-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)pirimidin-4carboxamida (100 mg), tributil(vinil)estannano (113 mg), tetraquis (23 mg) en tolueno (1,6 ml) y se retiró el disolvente. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con EtOAc al 50 %/Hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (23 mg). CL-EM (M+H)+ = 257,06.
35 Intermedio AJ(5)
(2-cloro-6-(metilamino)-5-vinilpirimidin-4-il)(fenil)metanona
Cl
A una solución de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)-5-vinilpirimidin-4-carboxamida (136 mg) en THF (1,8 ml) a 0 ºC se añadió bromuro de fenilmagnesio (solución 1 M en THF, 1,3 ml)) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min. La reacción se trató con EtOAc/NH4Cl saturado, y el producto bruto se purificó por TLC preparativa eluyendo con EtOAc al 40 %/Hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (87 mg). CL-EM (M+H)+ = 274,03. Intermedio AJ(6)
1-(2-cloro-6-(metilamino)-5-vinilpirimidin-4-il)-1-fenilbut-3-en-1-ol
Cl
A una solución de (2-cloro-6-(metilamino)-5-vinilpirimidin-4-il)(fenil)metanona (142 mg) en THF (2,6 ml) a ta se añadió bromuro de alil magnesio (solución 1,0 M en THF, 1,1 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La reacción se trató con EtOAc/NH4Cl saturado, y el producto bruto se purificó por TLC preparativa
15 eluyendo con EtOAc al 30 %/Hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (133 mg). CL-EM (M-H2O+H)+ = 298,18.
Preparación AJ
20 2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-dihidroquinazolin-8-ol
A una solución de 1-(2-cloro-6-(metilamino)-5-vinilpirimidin-4-il)-1-fenilbut-3-en-1-ol (60 mg) en benceno (5 ml) se
25 añadió Grubbs I (16 mg), y la mezcla de reacción se calentó a 85 ºC durante 1 h. Se retiró el disolvente, y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con EtOAc al 40 %/Hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (50 mg). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,4 (5H, m), 6,25 (1H, m), 6,07 (1H, m), 5,14 (1H, s ancho), 4,52 (1H, s), 3,10 (3H, d< J = 5,0 Hz), 2,99 (2H, m). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) 164,32, 159,38, 158,85, 144,15, 128,24, 128,02, 127,83, 125,51, 117,54, 108,14, 60,51, 38,50, y 28,57. EMAR calculado para C15H15ClN3O
30 (M+H) 288,0904; encontrado: 288,0899.
Preparación AK
2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-8-ol 35
A una solución de 2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-dihidroquinazolin-8-ol (20 mg) en EtOAc (5 ml) se añadió Pd al 5 %/C (6 mg) y la suspensión resultante se agitó bajo una botella de hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción
40 se filtró a través de una almohadilla de Celite para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (20 mg). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,3 (5H, m), 4,9 (1H, s ancho), 4,02 (1H, s), 3,14 (3H, s ancho), 1,5-2,5 (6H, m) RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) 164,82, 162,72, 158,56, 146,54, 128,02, 127,37, 126,72, 110,92, 74,81, 37,58, 28,61, 21,89, 17,47. EMAR calculado para C15H17ClN3O (M+H) 290,1060; encontrado: 290,1052.
Preparación AL
2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol
Cl
Se preparó 2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-7H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol a partir de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo usando las mismas transformaciones que las mostradas en la Preparación AJ/AK con las siguientes diferencias: Intermedio AL(1): se usó dimetilamina en lugar de clorhidrato de metilamina, y se usaron 1,1 equiv de
10 base de Hünig; Intermedio AL(6): se usó bromuro de vinilmagnesio en lugar de bromuro de alilmagnesio. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,3 (5H, m), 3,28 (6H, s), 1,5-3,4 (5H, m). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) 174,66, 161,76, 159,58, 144,61, 128,49, 127,58, 125,35, 113,92, 82,86, 41,07, 39,00, 28,59. EMAR calculado para C15H17ClN3O (M+H) 290,1060; encontrado: 290,1050.
15 Preparación AM
(6S,7S)-2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-6-ol
Cl
Intermedio AM(1) 2-cloro-N,N-dimetil-7-fenil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Cl
A una solución de 2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (85 mg) en i-PrOH (5 ml) se añadió HCl en éter (solución 1 M), y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 3 h. La solución era turbia y viró a solución amarillo transparente al finalizar la reacción. Los disolventes se eliminaron y la mezcla de reacción se
30 trató con EtOAc y NaHCO3 saturado para dar el compuesto del epígrafe como un sólido color pardusco (50 mg). CL-EM (M-H2O+H)+ = 272,07.
Preparación AM
35 (6S,7S)-2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-6-ol
A una solución de 2-cloro-N,N-dimetil-7-fenil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (113 mg) en THF (2 ml) a ta se 40 añadió complejo de borano sulfuro de dimetilo en THF (solución 2,0 M, 0,41 ml), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. Se añadió cuidadosamente agua (0,50 ml), seguido por H2O2 al 30 % (0,50 ml) y NaOH 1 N (1 ml). Se añadieron 5 ml de EtOAc y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. El producto bruto se purificó por TLC preparativa eluyendo con EtOAc al 50 %/Hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillento (44 mg). CL-EM (M-H2O+H)+ = 290,05.
Preparación AN
2-cloro-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5-ona
Cl
10 Intermedio AN(1)
2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-il)metanol
Cl
OH
N
Cl N
Se calentó a 100 ºC durante 12 horas una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidin-5-il)metanol (1,1 g), ácido 1fenilvinilborónico (0,8 g), Tetraquis (0,3 g), carbonato sódico (1,64 g) en tolueno (14 ml) y agua (3 ml). Se añadió agua seguido por acetato de etilo, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (x3) y las fases orgánicas reunidas
20 se secaron sobre sulfato sódico anhidro y luego se filtraron. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por Biotage eluyendo con EtOAc al 10-40 %/Hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (325 mg). CL-EM (M+H)+ = 281,02. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,5 (5H, m), 6,01 (1H, s), 5,67 (1H, s), 4,62 (2H, s).
25 Intermedio AN(2)
2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-carbaldehído
30 A una solución de 2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-il)metanol (327 mg) en CH2Cl2 se añadió PCC (600 mg) y tamices moleculares de 4A (600 mg), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. La solución viró a marrón oscuro desde naranja unos pocos minutos después de la adición de PCC. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2 para dar el compuesto del epígrafe as como un
35 sólido parduzco (209 mg) y se usó directamente para la etapa siguiente.
Intermedio AN(3)
1-(2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ol 40 A una solución de 2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-carbaldehído (200 mg) en THF (3,6 ml) a -78C se añadió bromuro de vinilmagnesio (0,79 ml, solución 1 M en THF) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 20 min. Se añadió NH4Cl saturado, seguido por acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3), y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y luego se filtraron. El filtrado se
5 concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (156 mg) como un aceite incoloro. El producto bruto se usó directamente para la etapa siguiente.
Preparación AN
10 2-cloro-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5-ona
A una solución de 1-(2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ol (20 mg) en CH2Cl2 (6,5 ml) se añadió
15 catalizador de Grubbs II (6 mg), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Se retiró el disolvente, y el residuo se disolvió en EtOAc (4 ml) y se añadió Pd al 10 %/C (5 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una botella de hidrógeno durante 35 min. Se retiró la botella de hidrógeno y se añadió a continuación base de Hunig (23 µl) seguida por metilamina (36 µl, solución 2 M en metanol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con
20 EtOAc al 35 %/Hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (6,6 mg, 37 % de rendimiento). RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,1-7,4 (5H, m), 4,45 (1H, dd, J = 3,0, 8,0 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 8,0, 19,5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,19 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 3,0, 19,5 Hz). RMN de 13C (125 MHz, CLOROFORMO-d) δ 203,12, 186,69, 166,52, 159,93, 139,88 129,16 (2C), 127,73 (2C), 127,59, 110,98, 46,50, 45,48, y 27,53. EMAR calculado para C14H13ClN3O (M+H) 274,0742; encontrado: 274,0741.
Preparación AO
3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
Se calentó a reflujo durante la noche una solución en DMF de 1-metil-1H-pirazol-4-ilboronato de dietilo, 4-bromo-3metoxi nitrobenceno junto con Pd(dppf) y K2CO3. El producto obtenido se redujo con Fe en MeOH/cloruro amónico para proporcionar el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 204,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,84
35 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,19 (1H, J = 8,2 Hz, d), 6,29 (1H, s), 6,18 (1H, J = 2,0, 8,2 Hz, dd), 5,31 (2H, s ancho), 3,80 (3H, s), 3,75 (3H, s).
Ejemplos
40 Ejemplo 1
N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
N
N
45 Se usó el procedimiento del Ejemplo 74 para combinar la Preparación Ga y 3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1il)anilina (Preparación D) para proporcionar N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1). CL-EM (M+H)+ = 428,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,95 (1 H, s ancho), 7,72 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,65 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,37 -7,42 (2 H, m), 7,30 -7,34 (1 H, m),
5 7,26 (2 H, d, J=7,02 Hz), 7,22 (1 H, dd, J=8,85, 2,14 Hz), 4,42 -4,48 (1 H, m), 3,93 (3 H, s), 3,16 (3 H, s), 2,88 -2,96 (1 H, m), 2,72 -2,83 (2 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,12 -2,21 (1 H, m).
Ejemplo 2
10 N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Se usó el procedimiento del Ejemplo 74 para combinar la Preparación Ga y 3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1
15 il)anilina (Preparación B) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 2). CL-EM (M+H)+ = 416,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,77 (1 H, s ancho), 7,95 (1 H, dd, J=13,43, 2,14 Hz), 7,77 (1 H, t, J=8,70 Hz), 7,48 (1 H, dd, J=8,85, 1,53 Hz), 7,40 (2 H, t, J=7,48 Hz), 7,33 (1 H, t, J=7,48 Hz), 7,28 (2 H, d, J=7,02 Hz), 4,49 (1 H, dd, J=7,63, 4,58 Hz), 3,18 (3 H, s), 2,88 -2,98 (1 H, m), 2,77 -2,86 (2 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,14 -2,24 (1 H, m).
Ejemplo 3
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Se usó el procedimiento del Ejemplo 74 para combinar la Preparación Ga y 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1il)anilina (Preparación C) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 3). CL-EM (M+H)+ = 416,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ
30 ppm 8,11 (1 H, s), 7,99 (1 H, dd, J=12,51, 1,83 Hz), 7,51 -7,60 (2 H, m), 7,41 (2 H, t, J=7,48 Hz), 7,31 -7,36 (1 H, m), 7,28 (2 H, d, J=7,02 Hz), 4,47 -4,54 (1 H, m), 2,90 -3,00 (1 H, m), 2,76 -2,87 (2 H, m), 2,42 (3 H, s), 2,15 -2,26 (1 H, m).
Ejemplo 3A
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
N
F NH N
N N
N N
H Enantiómero A
40 El Ejemplo 3 se separó mediante varias inyecciones de HPLC preparativa quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10µM, EtOH al 30 %/Heptano/DEA al 0,1 %) para dar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (primero en eluir, enantiómero A) como vidrio opaco ligeramente amarillo. CL-EM (M+H)+ = 416,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,15 (1 H, dd, J=13,73, 2,14 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,36 -7,42 (1 H, m), 7,28 -7,36 (3 H, m), 7,16 -7,26 (3 H, m), 4,21 (1 H, t, J=7,78 Hz), 3,07 -3,13 (3 H, m), 2,78 -2,88 (1 H, m), 2,59 -2,76 (2 H, m), 2,35 -2,41 (3 H, m), 1,99 -2,13 (1 H, m).
Ejemplo 3B N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
10 Se preparó el Enantiómero B de N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina según el Ejemplo 3A salvo que éste fue el segundo en eluir de la columna HPLC quiral como vidrio opaco ligeramente amarillo. CL-EM (M+H)+ = 416,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,17 (1
15 H, dd, J=13,89, 2,29 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,28 -7,46 (4 H, m), 7,16 -7,27 (3 H, m), 4,19 (1 H, t, J=7,78 Hz), 3,05 -3,16 (3 H, m), 2,78 -2,89 (1 H, m), 2,57 -2,78 (2 H, m), 2,33 -2,48 (3 H, m), 1,99 -2,17 (1 H, m).
Ejemplo 4 20 N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Se añadió 2-cloro-N,N-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,731 mmol) a una
25 solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (163 mg, 0,731 mmol) en THF (1 ml) y ácido acético (1,000 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 ºC. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-N4 ,N4-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (180,7 mg, 0,308 mmol, 42,2 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 461,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,12 (1H, s), 7,98 -8,17 (2H,
30 m), 7,09 -7,56 (6H, m), 7,01 -7,09 (1H, m), 4,31 -4,52 (2H, m), 3,97 (1H, s), 3,81 -3,89 (2H, m), 3,45 -3,55 (2H, m), 3,32 -3,43 (3H, m), 3,16 -3,29 (2H, m), 2,81 -3,03 (1H, m), 2,56 -2,75 (2H, m), 2,07 -2,32 (2H, m).
Ejemplo 4A & 4B
35 (S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
y
40 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
N N N N
O
O
Cl
Cl
N
N
N
N
N
N
N N
H H
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4 ,N4-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 4) usando SFC quiral para proporcionar el pico A (Ejemplo 4A) y el
5 pico B (Ejemplo 4B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 22 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 5,1 min, tR (pico B) 18,1 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 4A y 4B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 4).
Ejemplo 5
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4
diamina
Cl
Se añadió 2-cloro-N-etil-N-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (160 mg, 0,556 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (124 mg, 0,556 mmol) en THF (1,5 ml) y ácido acético (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 ºC. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC 20 preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (85,3 mg, 0,171 mmol, 30,7 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 475,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 -7,61 (1 H, m), 7,38 (1 H, s ancho), 7,23 -7,34 (6 H, m), 7,13 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (1 H, s), 4,35 (1 H, dd, J=9,3, 4,1 Hz), 3,69 -3,82 (4 H, m), 3,47 (2 H, s ancho), 3,27 -3,38 (4 H, m), 3,11 -3,23 (1 H, m), 2,56 -2,72 (1 H, m), 2,24 (1 H, ddd, J=9,0, 4,4,
25 4,3 Hz), 1,31 (3 H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 5A y 5B
(S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,430 diamina
y
(R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,435 diamina
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro
40 5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 5) usando SFC quiral para proporcionar el pico A (Ejemplo 5A) y el pico B (Ejemplo 5B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 22 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,5 min, tR (pico B) 16,7 min. So se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 5A y 5B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 5).
Ejemplo 6
4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
10 Se añadió 4-(azetidin-1-il)-2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (162 mg, 0,567 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (127 mg, 0,567 mmol) en ácido acético (1,000 ml) y THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar 4-(azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1
15 il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, sal TFA (39,2 mg, 0,066 mmol, 11,66 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 473,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,44 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,27 -7,44 (4H, m), 6,96 -7,23 (3H, m), 4,64 (3H, s ancho), 4,38 (2H, d, J=7,6 Hz), 3,83 (2H, s), 3,29 -3,52 (1H, m), 3,11 (1H, d, J=7,9 Hz), 2,98 (1H, s), 2,62 -2,76 (1H, m), 2,57 (2H, s), 2,14 -2,38 (2H, m).
20 Ejemplo 6A y 6B
(S)-4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
y
(R)-4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
N N N N
O
O
Cl
Cl
N
N
N
N
N
N
N N
H H
30 Se purificó una mezcla racémica de 4-(azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 6) usando SFC quiral para proporcionar el pico A (Ejemplo 6A) y el pico B(Ejemplo 6B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 30 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol/cloroformo 50/50 (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 5,9 min, tR (pico B) 24,6 min. No se determinó
35 la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 6A y 6B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 6).
Ejemplo 7
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
N Cl
N
Una solución de 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (833 mg, 3,21 mmol) y 4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (717,9 mg, 3,21 µmol) en THF (5,6 ml) y ácido acético (5,6 ml) se calentó a 85 ºC en un recipiente de alta presión de 350 ml durante la noche. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se 10 disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, que estaba contaminada con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina. El 15 material se trituró con metanol, se enfrió en el frigorífico y se filtró. El residuo se lavó con metanol enfriado en el frigorífico y se secó para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina pura (673,5 mg, 47 %) como sólido marrón claro. CL-EM (M+H)+ = 446,9. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,27 -7,33 (2H, m), 7,16 -7,24 (3H, m), 6,96 -7,07 (3H, m), 6,71 (1H, dd, J=8,4, 1,7 Hz), 4,50 (1H, s ancho), 4,20 (1H, s), 3,48 (3H, s), 3,11 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,59
20 2,79 (3H, m), 2,01 -2,13 (1H, m).
Ejemplos 7A y 7B
(S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
y
(R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
N N
O NH O NH Cl
Cl N N N N
NN NN
H H
Una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (92 mg, 0,206 mmol del Ejemplo 7) se purificó usando cromatografía de fluido supercrítico quiral (SFC) para proporcionar 28,4 mg de pico A (Ejemplo 7A) y 27,4mg de pico B (Ejemplo 7B).
35 Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 µM), metanol al 40 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 70 ml/min durante 16 min, absorbancia 268 nm, inyección de 1 ml de solución de 15 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 5,0 min, tR (pico B) 12,3 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 7A y 7B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 7).
Ejemplo 8 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Cl N
A una mezcla de 2-cloro-N-ciclopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (175 mg, 0,612 mmol) y 4
(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (151 mg, 0,674 mmol) en NMP (2 ml) se añadió H2SO4 concentrado
(0,046 ml, 0,857 mmol). La mezcla se agitó a 97 ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura 10 ambiente, se añadieron 100 ml de EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado/agua y agua, se secó sobre Na2SO4 y
finalmente se separó. El residuo se purificó por Biotage (12 g, hexanos-EtOAc al 80 %) para dar N2-(4-(4-cloro-1H
imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (200 mg,
0,423 mmol, 69,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 473,10. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,81 (1 H, d,
J=1,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J=1,5 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,27 -7,35 (2 H, m), 7,19 -7,25 (3 H, m), 6,99 -7,06 (2 H, m), 6,95 15 (1H,d, J=8,2 Hz), 4,89 (1 H, s ancho), 4,20 (1 H, t, J=8,2 Hz), 3,45 (3 H, s), 2,92 (1 H, td, J=6,7, 3,1 Hz), 2,76 -2,86
(1 H, m), 2,59 -2,75 (2 H, m), 2,07 -2,14 (1 H, m), 0,85 -0,91 (2 H, m), 0,63 -0,70 (2 H, m).
Ejemplo 9
20 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclobutil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
A una mezcla de 2-cloro-N-ciclobutil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (165 mg, 0,55 mmol) y 4
25 (4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (135 mg, 0,605 mmol) en NMP (2 ml) se añadió H2SO4 concentrado (0,041 ml, 0,771 mmol). La mezcla se agitó a 97 ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, 100 ml de EtOAc se añadió, se lavó con NaHCO3 saturado/agua y agua, se secó sobre Na2SO4, y finalmente se separó. El residuo se purificó por Biotage (12 g, hexanos-EtOAc al 80 %) para dar N2-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclobutil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (202 mg,
30 0,394 mmol, 71,6 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 487,14. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 (1 H, d, J=1,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J=1,2 Hz), 7,28 -7,33 (2 H, m), 7,18 -7,24 (3 H, m), 7,13 (1 H, s), 7,03 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J=1,2 Hz), 6,74 (1 H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 4,64 -4,80 (2 H, m), 4,17 -4,23 (1 H, m), 3,49 (3 H, s), 2,72 2,81 (1 H, m), 2,61 -2,71 (2 H, m), 2,43 -2,53 (2 H, m), 2,09 (1 H, td, J=8,0, 2,3 Hz), 1,92 -2,04 (2 H, m), 1,70 -1,88 (2 H, m).
Ejemplo 10 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-isopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Cl N
A una solución de 2-cloro-N-isopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (154 mg, 0,535 mmol) y 4
(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (114 mg, 0,508 mmol) en DMF (2,5 ml) se añadió H2SO4 concentrado
(0,040 ml, 0,749 mmol). La mezcla se agitó a 94 ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura 10 ambiente, 100 ml de EtOAc se añadió, se lavó con NaHCO3 saturado/H2O, se secó sobre Na2SO4, y se separó. El
residuo se purificó por Biotage (12 g, hexanos-EtOAc al 100 %) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3
metoxifenil)-N4-isopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (120 mg, 0,253 mmol, 47,2 % de
rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 475,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,51 (1 H, d,
J=1,5 Hz), 7,31 (2 H, d, J=7,3 Hz), 7,22 -7,25 (2 H, m), 7,22 (1 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (1 H, 15 d, J=1,5 Hz), 6,74 (1 H, dd, J=8,4, 2,3 Hz), 4,38 -4,46 (1 H, m), 4,33 (1 H, d, J=7,9 Hz), 4,18 -4,24 (1 H, m), 3,49 (3
H, s), 2,72 -2,80 (1 H, m), 2,61 -2,71 (2 H, m), 2,07 -2,14 (1 H, m), 1,33 (6 H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 11
20 N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
25 Se calentó a 80 ºC durante la noche una solución de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-amina (307,5 mg, 1,107 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (248 mg, 1,107 mmol) en THF (3 ml) y ácido acético (3,00 ml). El disolvente se retiró a vacío y el residuo se trituró con metanol, se enfrió en el frigorífico y se filtró. El precipitado se lavó concienzudamente con metanol y se secó para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4
30 diamina (207,9 mg, 0,447 mmol, 40,4 % de rendimiento) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 465,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,18 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,18 -7,26 (2H, m), 7,07 -7,18 (2H, m), 6,88 -7,00 (1H, m), 4,12 -4,20 (1H, m), 4,04 -4,12 (1H, s ancho), 3,60 (3H, s), 3,17 (1H, s), 2,96 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,71 -2,81 (1H, m), 2,52 -2,66 (2H, m), 1,83 -1,96 (1H, m).
35 Ejemplos 11A y 11B
(S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
40 y
(R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
N
N
O NH O NH Cl
Cl
N
N
N
N
NN NN
H H
F F
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (150 mg, 0,206 mmol del Ejemplo 11) usando cromatografía de fluido 5 supercrítico quiral (SFC) para proporcionar 74,6 mg de pico A (Ejemplo 11A) y 71,7mg de pico B (Ejemplo 11B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 70 ml/min durante 12 min, absorbancia 268 nm, inyección de 0,75 ml de solución 15 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,0 min, tR (pico B) 8,6 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 11A y 11B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los
10 enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 11).
Ejemplo 12
N2-(3-Fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,415 diamina
A una solución de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (105,0 mg,
20 0,378 mmol) y 3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (72,7 mg, 0,378 mmol) en THF (2 ml) se añadió suspensión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (30,2 mg, 0,756 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó de nuevo a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por
25 un sistema de HPLC preparativa de fase inversa para dar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, 2 TFA (45,6 mg, 0,069 mmol, 18,25 % de rendimiento) como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 434,0. RMN de 1H (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,86 (1H, s), 7,88 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,21 -7,31 (3H, m), 7,19 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,07 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,27 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,33 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J=8,2, 4,0 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (1H, d, J=7,6 Hz), 2,30 (1H, d, J=3,7 Hz), 1,95
30 2,07 (1H, m).
Ejemplo 13
N2-(2-Fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] 35 pirimidin-2,4-diamina
N
O NH N
N N
NN
H
F
F
A una solución de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (105,0 mg, 0,378 mmol) y 2-fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (84 mg, 0,378 mmol) en THF (2 ml) se añadió suspensión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (9,07 mg, 0,378 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó de nuevo a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por un sistema de HPLC preparativa de fase inversa para dar N2-(2-fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, 2 TFA (20,2 mg, 0,027 mmol, 7,19 % de rendimiento) como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 464,0. RMN de 1H (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,19 -7,28 (3H, m), 7,07 (2H, t, J=8,5 Hz), 4,24 (1H, s), 4,00 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,40 -2,54 (1H, m), 2,26 -2,38 (2H, m), 1,89 -2,02 (1H, m).
Ejemplo 14
N2-(6-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-il)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
A una solución de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (165,3 mg, 0,595 mmol) y 6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-amina (134 mg, 0,595 mmol) en THF (3,5 ml) se añadió suspensión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (28,6 mg, 1,190 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC en un vial tapado durante 6 h. La reacción se enfrió cuidadosamente con solución acuosa de cloruro amónico y el producto se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por un procedimiento de HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N2-(6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-il)-7-(4-fluorofenil)-N4metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, 2 TFA (26,2 mg, 0,029 mmol, 4,88 % de rendimiento) como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 466,0. RMN de 1H (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,43 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,55 (1H, s ancho), 7,19 -7,32 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,20 -4,29 (1H, m), 4,06 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,42 -2,55 (1H, m), 2,21 -2,39 (2H, m), 1,90 -2,05 (1H, m).
Ejemplo 15
N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se calentó a 80 ºC durante la noche una solución de 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidina (42,6 mg, 0,125 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (28,0 mg, 0,125 mmol) en THF (1 ml) y ácido acético (1,000 ml). El calentamiento se prolongó a 120 ºC durante la noche. Tras enfriar, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar N-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (11,8 mg, 0,018 mmol, 14,54 % de rendimiento) como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 527,1. RMN de 1H
(500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,75 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,32 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,16 -7,23 (3H, m), 7,12 (1H, s), 7,02 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,42 (1H, dd, J=9,5, 4,9 Hz), 4,80 (4H, s), 3,85 (3H, s), 3,11 (1H, s), 2,98 (1H, s), 2,67 -2,79 (1H, m), 2,26 (1H, d).
5 Ejemplo 16
4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
FF N
F N N
N N NN H
F
A una solución de 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación Ha) (170 mg, 0,500 mmol) en THF (1498 µl) se añadió 3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) (125 mg, 0,650 mmol) y ácido acético (1498 µl). La mezcla resultante se calentó hasta 100 ºC y se 15 agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa (C18, 30 X 150 mm, MeOH/H2O/TFA) para dar 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racemato) (101,49 mg, 33,27 % de rendimiento) como un sólido beis. CL-EM (M+H)+ = 496,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,06 -8,11 (1 H, m), 7,86 (1 H, dd, J=12,51, 2,14 Hz), 7,47 -7,57 (2 H, m), 7,28 -7,35 (2 H, m), 7,11 -7,19 (2 H, m), 4,93 (4 H, t, J=11,90 Hz), 4,47
20 (1H,t, J=7,93 Hz), 3,11 -3,18 (1 H, m), 2,99 -3,08 (1 H, m), 2,71 -2,81 (1 H, m, J=13,31, 8,91, 8,91, 4,27 Hz), 2,42 (3 H, s), 2,08 -2,19 (1 H, m, J=13,24, 9,04, 6,71, 6,71 Hz).
Ejemplo 16A
25 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
F F N
FN N
N N
N N
H
F Enantiómero A del Ejemplo 16
30 Se separó 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 16) por varias inyecciones sobre SFC quiral (Chiracel OJ-H 30 x 250 mm, 5µM, MeOH al 30 % (DEA al 0,1 %)/CO2 para dar 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A) como un sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 496,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 -8,08 (2 H, m), 7,35 -7,44 (1
35 H, m), 7,31 (1 H, t, J=8,70 Hz), 7,24 (2 H, dd, J=8,55, 5,49 Hz), 7,04 (2 H, t, J=8,70 Hz), 4,64 (4 H, t, J=12,05 Hz), 4,19 (1 H, t, J=8,24 Hz), 2,98 -3,08 (1 H, m), 2,86 -2,98 (1 H, m), 2,55 -2,68 (1 H, m, J=12,86, 8,60, 8,60, 4,12 Hz), 2,37 (3 H, s), 1,97 -2,12 (1 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 16A.
Ejemplo 16B
4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
F F N
FN N N
N
N N
H
F Enantiómero B del Ejemplo 16
Se separó 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 16) por varias inyecciones sobre SFC quiral (Chiracel OJ-H 30 x 250 mm, 10 5µM, MeOH al 30 % (DEA al 0,1 %)/CO2 para dar 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B) como un sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 496,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,96 -8,09 (2 H, m), 7,39 (1 H, dd, J=9,00, 1,98 Hz), 7,32 (1 H, t, J=8,55 Hz), 7,20 -7,28 (2 H, m), 6,99 -7,11 (2 H, m), 4,65 (4 H, t, J=12,21 Hz), 4,20 (1 H, t, J=8,24 Hz), 2,99 -3,09 (1 H, m), 2,88 -2,99 (1 H, m), 2,56 -2,71 (1 H, m), 2,31 -2,46 (3 H, m), 1,98 -2,15 (1 H,
15 m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 16B.
Ejemplo 17
N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H20 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
A una solución de 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
25 (Preparación Ha) (170 mg, 0,500 mmol) y 4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación F) (146 mg, 0,650 mmol) en THF (1498 µl) se añadió ácido acético (1498 µl). La mezcla resultante se calentó hasta 100 ºC y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró a vacío. Se añadió MeOH al residuo lo cual dio lugar a una suspensión. Esta se filtró para dar un sólido que se recogió en MeOH caliente y se filtró. El filtrado luego se concentró a vacío para dar N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4
30 fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (racemato) (130 mg, 49,22 % de rendimiento) como un sólido amarillo. CL-EM (M+H)+ = 528,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,81 (1 H, s), 7,65 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,29 -7,36 (2 H, m), 7,11 -7,21 (3 H, m), 4,87 -4,88 (4 H, m), 4,47 (1 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,11 -3,19 (1 H, m), 2,99 -3,08 (1 H, m), 2,77 (1 H, dddd, J=13,47, 8,96, 4,43, 4,27 Hz), 2,13 (1 H, dc, J=8,89, 6,70 Hz).
Ejemplo 17A
N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
F F N
ON Cl N
N
N
NN
H
F Enantiómero A del Ejemplo 17
Se separó N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 17) por varias inyecciones sobre SFC quiral (Chiracel AD-H 30 x 10 250mm, 5 µM, MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2 para dar 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A) como una película amarilla. CL-EM (M+H)+ = 528,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (1 H, d, J=1,53 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,35 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,21 -7,31 (2 H, m), 7,07 -7,21 (3 H, m), 4,70 (4 H, t, J=12,36 Hz), 4,20 (1 H, t, J=8,24 Hz), 3,63 (3 H, s ancho), 3,01 (1 H, s ancho), 2,80 -2,95 (1 H, m), 2,53 -2,63 (1 H,
15 m), 1,93 (1 H, d, J=8,24 Hz). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 17A.
Ejemplo 17B
N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta 20 [d]pirimidin-2-amina
F F
N
ON Cl
N
N N
NN
H
F Enantiómero B del Ejemplo 17
Se separó N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro
25 5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 17) por varias inyecciones sobre SFC quiral (Chiracel AD-H 30 x 250 mm, 5µM, MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2 para dar 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B) como una película amarilla. CL-EM (M+H)+ = 528,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,76 -8,92 (1 H, m), 8,06 (1 H, s ancho), 7,30 -7,45 (1 H, m), 7,25 (2 H, d, J=5,49 Hz), 7,05 -7,19 (3 H, m), 4,57 -4,80 (4 H, m), 4,20 (1
30 H, s ancho), 3,63 (3 H, s ancho), 3,00 (1 H, s ancho), 2,82 -2,94 (1 H, m), 2,53 -2,61 (1 H, m), 1,91 (1 H, s ancho). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 17B.
Ejemplo 18
4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se combinaron (1S,4S)-5-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]heptano (Preparación Hb) (148 mg, 0,428 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina
10 (Preparación A) (124 mg, 0,556 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar 4-((1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina, TFA (mezcla de diastereómeros) (106 mg, 0,164 mmol, 38,3 % de rendimiento) como un sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 533,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,81 (1 H, s), 7,67 (1 H, s ancho), 7,49 (1 H, s), 7,32 (3 H, d, J=7,93 Hz), 7,19 (2 H, t, J=8,70 Hz), 7,14 (1 H, d, J=2,14 Hz), 5,17 (1 H, s ancho), 4,74 (1 H, s),
15 4,34 (1 H, s ancho), 3,58 -3,95 (7 H, m), 2,89 -3,39 (2 H, m), 2,55 (1 H, s), 1,97 (3 H, s ancho).
Ejemplo 18A
4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,720 dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se separó 4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4
25 fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 18) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 30 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A) como un residuo beis. CL-EM (M+H)+ = 532,9. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,82 (1 H, s ancho), 7,67 (1 H, s), 7,18 -7,30 (3 H, m), 7,11 -7,18 (1 H, m), 6,96 -7,09 (3 H, m), 5,14 (1 H, s
30 ancho), 4,72 (1 H, s ancho), 4,18 (1 H, t, J=8,55 Hz), 3,94 -4,01 (1 H, m), 3,92 (1 H, d, J=6,41 Hz), 3,78 -3,86 (1 H, m), 3,69 -3,78 (1 H, m), 3,57 (3 H, s), 3,01 -3,15 (2 H, m), 2,51 -2,69 (1 H, m), 1,84 -2,11 (3 H, m). No s determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 18A.
Ejemplo 18B
4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se separó 4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 18) mediante varias inyecciones de SFC quiral
10 (OD-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 30 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B) como un residuo beis. CL-EM (M+H)+ = 532,9. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,20 -7,31 (3 H, m), 7,17 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,05 (3 H, t, J=8,09 Hz), 5,17 (1 H, s ancho), 4,72 (1 H, s), 4,14 (1 H, t, J=8,09 Hz), 3,94 -4,02 (1 H, m), 3,89 -3,94 (1 H, m), 3,70 -3,85 (2 H, m), 3,50 -3,68 (3 H, m), 3,20 -3,31 (1 H,
15 m), 2,96 (1 H, ddd, J=14,65, 7,78, 7,48 Hz), 2,48 -2,66 (1 H, m, J=13,08, 8,72, 8,72, 4,27 Hz), 1,89 -2,11 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 18B.
Ejemplo 19
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
25 Se combinaron 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidinano (Preparación Hc1) (159 mg, 0,479 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (139 mg, 0,623 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racemato, diastereómero 1) (84,37 mg, 0,133 mmol, 27,8 % de rendimiento) como un sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 519,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)
30 δ ppm 7,80 (1 H, s), 7,41 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,30 -7,37 (4 H, m), 7,21 -7,32 (1 H, m), 7,17 (2 H, t, J=8,55 Hz), 4,68 (1 H, s ancho), 4,44 (1 H, s ancho), 3,94 -4,23 (2 H, m), 3,88 (3 H, s), 3,37 (3 H, s), 3,18 (1 H, s), 2,72 (1 H, s ancho), 2,11 (4 H, s ancho), 1,83 (1 H, s ancho). No se determinó la estereoquímica relativa del Ejemplo 19.
Ejemplo 19A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H
ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 19) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, 10 MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2
metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A, diastereómero 1)
como una cera marrón. CL-EM (M+H)+ = 519,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,76 (1 H, s), 7,66 (1 H, d,
J=1,53 Hz), 7,16 -7,27 (3 H, m), 7,07 -7,16 (2 H, m), 7,02 (2 H, t, J=8,85 Hz), 4,54 (1 H, t, J=5,65 Hz), 4,07 (1 H, t,
J=8,24 Hz), 3,91 (1 H, dt, J=10,45, 4,08 Hz), 3,68 -3,79 (1 H, m), 3,54 -3,68 (3 H, m), 3,15 -3,28 (1 H, m), 2,96 15 3,13 (1 H, m), 2,45 -2,58 (1 H, m), 2,02 -2,18 (2 H, m), 1,95 -2,02 (1 H, m), 1,85 -1,95 (1 H, m), 1,67 -1,81 (1 H,
m), 1,27 (3 H, d, J=6,10 Hz). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 19A.
Ejemplo 19B
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
25 Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 19) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B, diastereómero 1) como una cera marrón. CL-EM (M+H)+ = 519,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,76 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,65
30 (1H,d, J=1,22 Hz), 7,15 -7,23 (3 H, m), 7,06 -7,14 (2 H, m), 6,96 -7,05 (2 H, m), 4,48 -4,57 (1 H, m), 4,05 (1 H, t, J=8,39 Hz), 3,85 -3,94 (1 H, m), 3,66 -3,76 (1 H, m), 3,60 (3 H, s), 3,16 -3,26 (1 H, m), 2,95 -3,08 (1 H, m), 2,44 2,55 (1 H, m, J=12,78, 8,56, 8,56, 3,97 Hz), 2,01 -2,14 (2 H, m), 1,94 -2,01 (1 H, m), 1,85 -1,94 (1 H, m), 1,68 1,77 (1 H, m), 1,26 (3 H, d, J=6,10 Hz). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 19B.
Ejemplo 20
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
Se combinaron 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidinan (Preparación
Hc2) (179 mg, 0,539 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (157 mg, 0,701 mmol) y se 10 purificó según el Ejemplo 16 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2
metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racemato, diastereómero 2) (99,55 mg,
0,157 mmol, 29,2 % de rendimiento) como un sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 519,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)
δ ppm 7,80 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,41 -7,60 (1 H, m), 7,40 (1 H, s), 7,30 -7,37 (3 H, m), 7,21 -7,29 (1 H, m), 7,16 (2
H, t, J=8,70 Hz), 4,68 (1 H, s ancho), 4,45 (1 H, d, J=7,93 Hz), 4,17 (1 H, s ancho), 4,00 (1 H, s ancho), 3,88 (3 H, s), 15 3,34 -3,48 (2 H, m), 3,17 -3,30 (1 H, m), 2,73 (1 H, s ancho), 2,11 (4 H, s ancho), 1,81 (1 H, s ancho), 1,35 (3 H, d,
J=6,41 Hz). No se determinó la estereoquímica relativa del Ejemplo 20.
Ejemplo 20A
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
25 Se separó ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 20) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A, diastereómero 2) como una cera marrón. CL-EM (M+H)+ = 519,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,75 (1 H, d, J=1,83 Hz), 7,65
30 (1H,d, J=1,53 Hz), 7,14 -7,22 (3 H, m), 7,05 -7,14 (2 H, m), 6,96 -7,05 (2 H, m), 4,55 (1 H, td, J=6,41, 2,44 Hz), 4,10 (1 H, t, J=8,39 Hz), 3,86 -3,95 (1 H, m), 3,73 (1 H, dt, J=10,15, 7,74 Hz), 3,59 (3 H, s), 3,16 -3,25 (1 H, m), 3,06 -3,16 (1 H, m), 2,52 (1 H, dddd, J=12,70, 8,70, 8,51, 3,97 Hz), 2,02 -2,16 (2 H, m), 1,82 -2,02 (2 H, m), 1,65 -1,78 (1 H, m), 1,27 (3 H, d, J=6,10 Hz). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 20A.
Ejemplo 20B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H
ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 20) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, 10 MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2
metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B, diastereómero 2)
como una cera marrón. CL-EM (M+H)+ = 519,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,75 (1 H, s), 7,65 (1 H, d,
J=1,53 Hz), 7,14 -7,21 (3 H, m), 7,05 -7,14 (2 H, m), 6,96 -7,04 (2 H, m), 4,49 -4,58 (1 H, m), 4,10 (1 H, t,
J=8,55 Hz), 3,84 -3,93 (1 H, m), 3,69 -3,78 (1 H, m), 3,55 -3,61 (3 H, m), 3,15 -3,24 (1 H, m), 3,05 -3,15 (1 H, m), 15 2,52 (1 H, dddd, J=12,67, 8,62, 8,47, 4,12 Hz), 2,02 -2,17 (2 H, m), 1,83 -2,02 (2 H, m), 1,65 -1,77 (1 H, m), 1,23
1,32 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 20B.
Ejemplo 21
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
25 Se combinaron (2S,6R)-4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (Preparación Hd) (223 mg, 0,616 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (179 mg, 0,801 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (144 mg, 0,217 mmol, 35,2 % de rendimiento) como un sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 549,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, d,
30 J=1,53 Hz), 7,41 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,28 -7,38 (4 H, m), 7,09 -7,20 (3 H, m), 4,62 (2 H, s ancho), 4,45 (1 H, t, J=7,93 Hz), 3,83 -3,89 (3 H, m), 3,69 -3,80 (2 H, m), 3,25 -3,30 (1 H, m), 3,13 -3,23 (1 H, m), 2,94 (2 H, s ancho), 2,75 (1 H, dddd, J=13,43, 8,93, 8,77, 4,88 Hz), 2,03 -2,20 (1 H, m), 1,25 (6 H, d, J=6,10 Hz).
Ejemplo 21A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro
5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 21) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 10 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6
dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A)
como una cera marrón. CL-EM (M+H)+ = 549,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,63
(1 H, d, J=1,53 Hz), 7,11 -7,20 (3 H, m), 7,08 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,96 -7,03 (2 H, m), 6,92 (1 H, dd, J=8,55,
2,44 Hz), 4,27 -4,41 (2 H, m), 4,08 (1 H, t, J=8,70 Hz), 3,58 -3,74 (2 H, m), 3,49 (3 H, s), 2,99 -3,08 (1 H, m), 2,87 15 2,99 (1 H, m), 2,55 -2,72 (2 H, m), 2,44 -2,55 (1 H, m), 1,83 -1,96 (1 H, m, J=12,70, 8,55, 8,30, 8,30 Hz), 1,17
1,22 (6 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 21A.
Ejemplo 21B
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
FEnantiómero B del Ejemplo 21
25 Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 21) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B) como una cera marrón. CL-EM (M+H)+ = 549,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,63
30 (1H,d, J=1,53 Hz), 7,11 -7,19 (3 H, m), 7,04 -7,11 (1 H, m), 6,95 -7,03 (2 H, m), 6,92 (1 H, dd, J=8,39, 2,29 Hz), 4,27 -4,42 (2 H, m), 4,08 (1 H, t, J=8,70 Hz), 3,59 -3,73 (2 H, m), 3,49 (3 H, s), 2,98 -3,08 (1 H, m), 2,88 -2,98 (1 H, m), 2,55 -2,70 (2 H, m), 2,43 -2,55 (1 H, m), 1,79 -1,97 (1 H, m, J=12,70, 8,55, 8,30, 8,30 Hz), 1,17 -1,21 (6 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 21B.
Ejemplo 22
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4metilpiperidin-4-ol
5 OH
N
O N Cl N
N
NN H
F
Se combinaron 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ol (Preparación He) (374 mg, 1,034 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (301 mg, 1,344 mmol) y se 10 purificó según el Ejemplo 17 para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ol (89 mg, 0,162 mmol, 15,68 % de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo. CL-EM (M+H)+ = 549,3. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,82 (1 H, s), 7,64 (1 H, s ancho), 7,50 (1 H, s), 7,27 -7,43 (3 H, m), 7,20 (3 H, t, J=8,70 Hz), 7,06 (1 H, dd, J=8,39, 1,68 Hz), 4,36 (3 H, s ancho), 3,73 (3 H, s ancho), 2,98 -3,26 (3 H, m), 2,59 (1 H, s ancho), 1,88 -2,06 (1 H, m), 1,62 (4 H, s ancho), 1,25
15 (2 H, s ancho), 1,19 (3 H, s).
Ejemplo 23
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H20 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Racémico
Se combinaron 2-cloro-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación Hf1)
25 (77 mg, 0,223 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (64,7 mg, 0,289 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racémico, diastereómero 1) (53,31 mg, 0,082 mmol, 37,0 % de rendimiento) como un sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 533,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1 H, s ancho), 7,36 -7,61 (2 H, m), 7,34 (3 H, s ancho), 7,17 (3 H, s ancho), 4,44 (2 H, s ancho), 4,00 (2 H, s ancho),
30 3,88 (3 H, s ancho), 3,16 -3,27 (1 H, m), 2,73 (2 H, s ancho), 2,09 (5 H, s ancho), 1,32 (2 H, s ancho), 0,93 (3 H, s ancho). No se determinó la estereoquímica relativa del Ejemplo 23.
Ejemplo 23A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se separó ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 23) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM,
10 MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A) como un aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 533,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,60 -7,70 (2 H, m), 7,17 -7,26 (4 H, m), 7,14 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,98 -7,07 (2 H, m), 4,26 -4,36 (1 H, m), 4,09 (1 H, t, J=8,24 Hz), 3,83 -3,92 (1 H, m), 3,70 -3,79 (1 H, m), 3,63 (3 H, s), 3,15 -3,25 (1 H, m), 3,04 (1 H, ddd, J=14,80, 7,63, 7,48 Hz), 2,48 -2,60 (1 H, m, J=12,86, 8,60,
15 8,60, 4,12 Hz), 1,76 -2,12 (6 H, m), 1,40 -1,53 (1 H, m), 0,94 -1,00 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 23A.
Ejemplo 23B
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
25 Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 23) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B) como un aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 533,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,60 -7,70 (2 H, m), 7,18 -7,27 (4 H, m), 7,14 (1 H, d,
30 J=8,55 Hz), 7,03 (2 H, t, J=8,70 Hz), 4,31 (1 H, s ancho), 4,04 -4,13 (1 H, m), 3,81 -3,91 (1 H, m), 3,70 -3,80 (1 H, m), 3,63 (3 H, s), 3,16 -3,26 (1 H, m), 3,05 (1 H, ddd, J=14,65, 7,78, 7,48 Hz), 2,54 (1 H, dddd, J=12,78, 8,70, 8,58, 4,12 Hz), 1,76 -2,14 (6 H, m), 1,41 -1,54 (1 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,32 Hz). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 23B.
Ejemplo 24
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
Racémico
Se combinaron 2-cloro-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación Hf2)
(80 mg, 0,231 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (67,3 mg, 0,301 mmol) y se 10 purificó según el Ejemplo 16 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4
fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racémico, diastereómero 2) (39,54 mg, 0,061 mmol,
26,4 % de rendimiento) como un sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 533,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,78 (1
H, s), 7,28 -7,44 (5 H, m), 7,17 (3 H, t, J=8,09 Hz), 4,46 (2 H, s ancho), 4,00 (2 H, s ancho), 3,88 (3 H, s), 3,37 (1 H,
s ancho), 2,73 (2 H, s ancho), 2,09 (6 H, d, J=4,27 Hz), 1,27 -1,73 (1 H, m), 0,87 (3 H, s ancho). No se determinó la 15 estereoquímica relativa del Ejemplo 24.
Ejemplo 24A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta 20 [d]pirimidin-2-amina
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H
25 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 24) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A) como un aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 533,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,58 -7,71 (2 H, m), 7,16 -7,26 (4 H, m), 7,10 -7,16 (1 H, m), 6,97 -7,08 (2 H, m), 4,29 -4,39 (1 H, m), 4,14 (1 H, t, J=8,39 Hz), 3,82 -3,93 (1 H, m), 3,72 -3,82 (1 H, m),
30 3,61 (3 H, s), 3,17 -3,26 (1 H, m), 3,12 (1 H, ddd, J=14,80, 7,63, 7,48 Hz), 2,56 (1 H, dddd, J=12,70, 8,70, 8,51, 3,97 Hz), 1,79 -2,09 (6 H, m), 1,40 -1,56 (1 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,32 Hz). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 24A.
Ejemplo 24B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
N
ON Cl
N
N
H
Enantiómero B del Ejemplo 24
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 24) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, 10 MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B) como un aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 533,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,59 -7,70 (2 H, m), 7,16 -7,27 (4 H, m), 7,11 -7,16 (1 H, m), 7,03 (2 H, t, J=8,70 Hz), 4,29 -4,37 (1 H, m), 4,09 -4,18 (1 H, m), 3,83 -3,92 (1 H, m), 3,73 -3,81 (1 H, m), 3,61 (3 H, s), 3,16 -3,27 (1 H, m), 3,06 -3,16 (1 H, m), 2,50 -2,61 (1 H, m, J=12,74, 8,58, 8,58, 3,97 Hz), 1,80 -2,10 15 (6 H, m), 1,42 -1,55 (1 H, m), 0,97 (3 H, t, J=7,48 Hz). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 24B.
Ejemplo 25
4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H20 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se combinaron 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de
25 terc-butilo (Preparación Hg) (363 mg, 0,787 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (229 mg, 1,024 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar 4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (66,5 mg, 0,100 mmol, 12,76 % de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo. CL-EM (M+H)+ = 548,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,82 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,20 -7,27 (3 H, m), 7,17 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,00
30 7,09 (3 H, m), 4,15 -4,33 (4 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,44 -3,56 (2 H, m), 3,02 -3,21 (2 H, m), 2,61 (1 H, dd, J=8,55, 4,27 Hz), 2,01 (1 H, dd, J=12,51, 8,24 Hz), 1,81 -1,91 (4 H, m), 1,38 -1,48 (2 H, m).
Ejemplo 26
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
A una solución de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hh) (144 mg, 0,518 mmol) en dioxano (2469 µl) se añadió 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C)
10 (100 mg, 0,518 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (23,74 mg, 0,026 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (30,0 mg, 0,052 mmol), Na2CO3 (82 mg, 0,778 mmol) y agua (494 µl). La mezcla resultante se calentó hasta 110 ºC y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío. Purificación por HLC preparativa (C18, 50 X 250 mm, MeOH/H2O/TFA) dio N2-(3
15 fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (170 mg, 0,311 mmol, 59,9 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 434,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06 (1 H, s), 7,96 (1 H, dd, J=12,51, 2,14 Hz), 7,48 -7,59 (2 H, m), 7,26 -7,33 (2 H, m), 7,09 -7,18 (2 H, m), 4,46 4,54 (1 H, m), 3,17 (3 H, s), 2,87 -2,97 (1 H, m), 2,74 -2,85 (2 H, m), 2,40 (3 H, s), 2,09 -2,21 (1 H, m).
20 Ejemplo 26A
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
25 Se separó N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 26) mediante varias inyecciones de HPLC preparativa quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 µM, EtOH/Heptano) para dar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro
30 5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (primero en eluir, enantiómero A) como un vidrio incoloro transparente. CL-EM (M+H)+ = 434,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,03 -8,13 (2 H, m), 7,41 -7,47 (2 H, m), 7,23 -7,30 (2 H, m), 7,04 -7,14 (2 H, m), 4,33 (1 H, t, J=7,93 Hz), 3,12 (3 H, s), 2,81 -2,92 (1 H, m), 2,67 -2,81 (2 H, m), 2,40 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 26A.
Ejemplo 26B
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
Se separó N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 26) mediante varias inyecciones de HPLC preparativa quiral (OJ-H 30 x 250 mm,
10 10 µM, EtOH/Heptano) para dar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (segundo en eluir, enantiómero B) como un vidrio incoloro transparente. CL-EM (M+H)+ = 434,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,03 -8,10 (2 H, m), 7,43 -7,48 (2 H, m), 7,24 -7,30 (2 H, m), 7,06 -7,14 (2 H, m), 4,37 (1 H, t, J=7,78 Hz), 3,14 (3 H, s), 2,83 -2,92 (1 H, m), 2,69 -2,80 (2 H, m), 2,40 (3 H, s), 2,05 -2,16 (1 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 26B.
Ejemplo 27
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
Se combinaron 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (Preparación Hi) (245 mg, 0,610 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (177 mg, 0,793 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(425 fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol, TFA (primero en eluir, diastereómero A) (51,4 mg, 0,073 mmol) como un vidrio incoloro transparente. CL-EM (M+H)+ = 589,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,97 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,17 -7,26 (3 H, m), 7,14 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,04 (2 H, t, J=8,70 Hz), 6,91 (1 H, d, J=8,55 Hz), 4,14 (2 H, t, J=8,85 Hz), 3,93 -4,06 (3 H, m), 3,58 -3,68 (3 H, m), 3,21 -3,31 (1 H, m), 3,09 -3,21 (1 H, m), 2,51 -2,63 (1 H, m), 2,28 -2,41 (1 H, m), 2,16 (1 H, dd, J=12,82, 6,41 Hz), 1,95 (1 H, dc,
30 J=12,82, 8,55 Hz). No se determinó la estereoquímica relativa del Ejemplo 27.
Ejemplo 27A
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
Se separó 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin -4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 12) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5
10 µM, MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (primero en eluir, enantiómero A) (11,34 mg, 0,019 mmol) como un vidrio opaco. CL-EM (M+H)+ = 589,1. No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 27A.
15 Ejemplo 28
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
Se combinaron 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
(Preparación Hi) (245 mg, 0,610 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (177 mg,
0,793 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(425 fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol, TFA (segundo en eluir,
diastereómero 2) (51,1 mg, 0,073 mmol) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 589,1. RMN de 1H (500 MHz,
MeOD) δ ppm 7,96 (1 H, d, J=1,83 Hz), 7,68 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,19 -7,27 (3 H, m), 7,15 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,04
(2 H, t, J=8,70 Hz), 6,95 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,10 -4,21 (2 H, m), 3,95 -4,04 (3 H, m), 3,61 -3,69 (3 H, m),
3,27 -3,32 (1 H, m), 3,08 -3,20 (1 H, m), 2,57 (1 H, dddd, J=13,16, 8,74, 8,62, 4,58 Hz), 2,37 (1 H, dt, J=12,89, 30 9,88 Hz), 2,18 (1 H, dd, J=12,82, 6,41 Hz), 1,93 -2,05 (1 H, m). No se determinó la estereoquímica relativa del
Ejemplo 28.
Ejemplo 28A
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
Se separó 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin -4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (Ejemplo 28) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm,
10 5 µM, MeOH al 45 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (primero en eluir, enantiómero A) (17,18 g, 29,2 mmol) como un vidrio opaco. CL-EM (M+H)+ = 589,1. No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 28A.
15 Ejemplo 29
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
N
N
ON
Cl
N
N
NN
H
Mezcla diastereomérica 20 F
Se combinaron 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (Preparación Hj) (109 mg, 0,302 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (67,6 mg, 0,302 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3
25 (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (88 mg, 0,133 mmol, 44,0 % de rendimiento) como un vidrio color castaño fragmentado. CL-EM (M+H)+ = 548,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1 H, s), 7,38 -7,44 (2 H, m), 7,29 -7,36 (3 H, m), 7,24 -7,29 (1 H, m), 7,11 -7,19 (2 H, m), 4,39 -4,51 (2 H, m), 4,28 (1 H, s ancho), 4,05 -4,17 (2 H, m), 4,00 (1 H, d, J=2,44 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,22 -3,47 (2 H, m), 3,02 (3 H, s), 2,76 (1 H, s ancho), 2,60 (1 H, s ancho), 2,39 (1 H, s ancho), 2,13 (1 H, s ancho).
Ejemplo 29A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 29) primero mediante varias inyecciones de HPLC quiral (OJ-H 30 x 10 250 mm, EtOH al 30 %/Heptano) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, diastereómero A) que se separó entonces mediante varias inyecciones de SFC quiral (IB 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 30 %:MeCN 50:50/(DEA al 0,1 %)CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A) como un vidrio incoloro transparente.
15 CL-EM (M+H)+ = 548,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,67 (1 H, d, J=1,22 Hz), 7,18 -7,26 (3 H, m), 7,15 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,00 -7,10 (3 H, m), 4,00 -4,16 (3 H, m), 3,69 -3,80 (1 H, m), 3,58 -3,66 (3 H, m), 3,52 (1 H, t, J=9,31 Hz), 3,26 -3,31 (1 H, m), 3,06 -3,17 (1 H, m), 2,83 -2,94 (1 H, m), 2,49 -2,61 (1 H, m, J=13,08, 8,64, 8,64, 4,43 Hz), 2,35 (6 H, s), 2,21 -2,30 (1 H, m), 1,83 -2,03 (2 H, m), 1,33 -1,41 (1 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 29A.
Ejemplo 29B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
N
N
ON
Cl
N
N
NN
H
Enantiómero B del Diastereómero A del
F
Ejemplo 29
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 29) primero mediante varias inyecciones de HPLC quiral (OJ-H 30 x 30 250 mm, EtOH al 30 %/Heptano) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, diastereómero A) que se separó entonces mediante varias inyecciones de SFC quiral (IB 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH: MeCN al 35 % 50 :50/(DEA al 0,1 %)CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B) como un vidrio incoloro 35 transparente. CL-EM (M+H)+ = 548,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,85 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,67 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,17 -7,24 (3 H, m), 7,12 -7,17 (1 H, m), 6,99 -7,08 (3 H, m), 3,99 -4,18 (3 H, m), 3,68 -3,79 (1 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,48 -3,56 (1 H, m), 3,21 -3,30 (1 H, m), 3,10 -3,21 (1 H, m), 2,81 -2,94 (1 H, m), 2,49 -2,62 (1 H, m),
2,36 (6 H, s), 2,21 -2,31 (1 H, m), 1,82 -1,99 (2 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 29B. Ejemplo 30 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
[d]pirimidin-2-amina
10 Se combinaron 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación Hk) (109 mg, 0,314 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (70,3 mg, 0,314 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (104 mg, 0,160 mmol, 51,1 % de rendimiento) como un vidrio color castaño fragmentado. CL-EM (M+H)+ = 534,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1 H,
15 s), 7,52 (1 H, s), 7,26 -7,36 (4 H, m), 7,08 -7,16 (3 H, m), 4,41 (1 H, t, J=8,09 Hz), 3,73 (3 H, s), 3,37 -3,63 (7 H, m), 3,09 -3,28 (3 H, m), 2,97 -3,03 (3 H, m), 2,67 -2,79 (1 H, m), 2,05 -2,20 (1 H, m).
Ejemplo 30A
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
25 Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 30) mediante varias inyecciones de HPLC preparativa quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10µM, EtOH al 30 %/Heptano) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (primero en eluir, enantiómero A) (21,6 mg, 0,033 mmol) como un vidrio color castaño fragmentado. CL-EM (M+H)+ = 534,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ
30 ppm 7,77 (1 H, s ancho), 7,69 (1 H, s), 7,23 -7,31 (3 H, m), 7,21 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,99 -7,15 (3 H, m), 4,27 (1 H, t, J=8,39 Hz), 3,61 -3,78 (1 H, m), 3,56 (3 H, s), 3,38 -3,53 (3 H, m), 3,23 -3,38 (5 H, m), 3,03 -3,21 (2 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,67 (1 H, dt, J=8,47, 4,16 Hz), 1,99 -2,13 (1 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 30A.
Ejemplo 30B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 30) mediante varias inyecciones de HPLC preparativa quiral (OJ-H 30 x 10 250 mm, 10µM, EtOH al 30 %/Heptano) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (segundo en eluir, enantiómero B) (21,6 mg, 0,033 mmol) como un vidrio color castaño en fragmento. CL-EM (M+H)+ = 534,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,22 -7,29 (3 H, m), 7,16 -7,21 (1 H, m), 7,00 -7,11 (3 H, m), 4,24 (1 H, t, J=8,55 Hz), 3,57 -3,70 (1 H, m), 3,53 (3 H, s), 3,46 (3 H, s ancho), 3,27 -3,36 (5 H, m), 3,02 -3,18
15 (2 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,60 -2,72 (1 H, m), 2,00 -2,10 (1 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 30B.
Ejemplo 31
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina
H
N
N
O N Cl
N N
NN
H
F
25 Intermedio 31-1
4-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
OO
N
N
O Cl
N
H F30 Se combinaron 4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (Preparación Hl) (117 mg, 0,270 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (60,4 mg, 0,270 mmol) según el Ejemplo 26 para dar 4-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (104 mg, 0,168 mmol, 62,1 % de
5 rendimiento) bruto sin purificación. CL-EM (M+H)+ = 620,4.
Ejemplo 31
A una solución de 4-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H
10 ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 31-1) (167 mg, 0,270 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (500 µl, 6,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla luego se concentró a vacío. Purificación por HPLC preparativa (Waters Sunfire C18, 50 X 250 mm, MeOH/H2O/TFA) dio N-(4(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina, TFA (39 mg, 0,062 mmol, 22,78 % de rendimiento) como un aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 520,3. RMN de
15 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, s ancho), 7,28 -7,46 (5 H, m), 7,08 -7,21 (3 H, m), 4,41 -4,53 (1 H, m), 4,18 -4,28 (4 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,44 (5 H, d, J=4,27 Hz), 3,24 -3,31 (1 H, m), 3,12 -3,23 (1 H, m), 2,69 -2,82 (1 H, m), 2,06 -2,22 (1 H, m).
Ejemplo 32
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
NH
N O N
Cl
N
N NN
H
F
Intermedio 32-1
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
Se combinaron 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (Preparación Hm) (148 mg, 0,331 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) 35 (74,1 mg, 0,331 mmol) según el Ejemplo 26 para dar el 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo bruto (104 mg,
0,164 mmol, 49,5 % de rendimiento) que se usó sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 634,4.
Ejemplo 32
5 Se desprotegió 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 32-1) (210 mg, 0,331 mmol) y se purificó según el Ejemplo 31 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3(metilamino)pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (50 mg, 0,077 mmol, 23,31 % de rendimiento) como un aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 534,4. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,43 (1 H, s),
10 7,40 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,29 -7,35 (3 H, m), 7,24 (1 H, dt, J=8,62, 2,25 Hz), 7,16 (2 H, t, J=8,09 Hz), 4,47 (1 H, s ancho), 4,23 -4,35 (1 H, m), 4,12 (3 H, s ancho), 4,02 (1 H, s ancho), 3,84 -3,91 (3 H, m), 3,18 -3,49 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 2,68 -2,81 (1 H, m), 2,56 (1 H, s ancho), 2,35 (1 H, s ancho), 2,07 -2,22 (1 H, m).
Ejemplo 33
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
[d]pirimidin-2-amina
NH
N
O N Cl
N N
N N
H
F
20 Intermedio 33-1 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
O
NO
N
O N Cl
N N
NN H
F
25 Se combinaron 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (Preparación Hn) (147 mg, 0,340 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (76 mg, 0,340 mmol) según el Ejemplo 26 para dar el 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4
30 fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo bruto (104 mg, 0,168 mmol, 49,4 % de rendimiento) que se usó sin purificación posterior. CL-EM (M+H)+ = 620,4.
Ejemplo 33
35 Se desprotegió 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 33-1) (211 mg, 0,340 mmol) y se purificó según el Ejemplo 31 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (126 mg, 0,199 mmol, 58,5 % de rendimiento) como un aceite ligeramente amarillo. CL-EM (M+H)+ = 520,4. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,31 -7,40 (2 H, m), 7,26 -7,31 (2 H, m), 7,09 -7,20 (3 H, m), 4,64 (2 H, s ancho), 4,46 (1 H, t, J=7,93 Hz), 4,21 -4,36 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,37 (2 H, s), 3,11 -3,21 (1 H, m), 3,04 (1 H, t, J=14,95 Hz), 2,80 2,84 (3 H, m), 2,68 -2,80 (1 H, m), 2,14 (1 H, dddd, J=13,28, 8,85, 6,56, 6,41 Hz).
Ejemplo 34
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se combinaron 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina
(Preparación Ho) (146 mg, 0,421 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (94 mg, 15 0,421 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3
(dimetilamino)azetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (104 mg, 0,160 mmol,
38,1 % de rendimiento) como una goma ligeramente marrón. CL-EM (M+H)+ = 534,4. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)
δ ppm 7,82 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,48 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,39 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,35 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,29
7,33 (2 H, m), 7,21 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 7,11 -7,18 (2 H, m), 4,83 (4 H, s ancho), 4,43 -4,51 (1 H, m), 4,30 20 4,37 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 3,12 -3,22 (1 H, m), 3,04 (1 H, d, J=6,10 Hz), 2,99 (6 H, s), 2,72 -2,84 (1 H, m, J=13,47,
8,98, 8,98, 4,58 Hz), 2,14 (1 H, dddd, J=13,16, 8,96, 6,56, 6,41 Hz).
Ejemplo 35
25 N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
30 Se combinaron 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hh) (164 mg, 0,591 mmol) y 3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación B) (113 mg, 0,591 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (104 mg, 0,190 mmol, 32,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 434,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,75 (1 H, d, J=2,44 Hz), 7,94 (1 H, dd,
35 J=13,28, 2,29 Hz), 7,79 (1 H, t, J=8,70 Hz), 7,48 (1 H, dt, J=8,85, 1,22 Hz), 7,27 -7,35 (2 H, m), 7,10 -7,19 (2 H, m), 4,51 (1 H, d, J=2,44 Hz), 3,18 (3 H, s), 2,89 -2,98 (1 H, m), 2,74 -2,87 (2 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,09 -2,23 (1 H, m).
Ejemplo 36
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
Diastereómero A
10 A una solución de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparación Hp1)(30,5 mg, 0,091 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A)(26,4 mg, 0,118 mmol) en THF (272 µl) se añadió AcOH (272 µl). La solución se calentó a 100 ºC durante la noche.
Se retiró el disolvente y se recogió el residuo en MeOH. Se purificó por HPLC prep: (50 X 250 mm HPLC Sunfire
15 C18 10 µm 0 hasta 100 % A:B durante 40 min, 10 min a 100 % de B (A es agua:MeOH:TFA 90:10:0,1; B es MeOH:agua:TFA 90:10:0,1 )). Las fracciones apropiadas de Speedvac proporcionaron N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 523,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,49 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,12 -7,19 (2 H, m), 7,05 (1 H, d, J=8,24 Hz), 6,95 -7,01 (4 H, m), 6,84 (1 H, dd, J=8,55, 2,44 Hz), 5,35 (1 H, td, J=52,87,
20 3,17 Hz), 4,07 -4,17 (2 H, m), 4,04 (1 H, t, J=9,61 Hz), 3,80 -3,94 (2 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,25 (1 H, ddd, J=14,19, 9,00, 4,58 Hz), 3,05 -3,14 (1 H, m), 2,55 (1 H, dddd, J=13,24, 8,74, 8,55, 4,58 Hz), 2,32 -2,43 (1 H, m), 2,03 -2,19 (1 H, m), 1,93 -2,02 (1 H, m).
Ejemplo 37
25 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
30 Diastereómero B
Se usó el procedimiento del Ejemplo 36 para combinar la Preparación Hp2 y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)
35 3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 523,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,76 (1 H, d, J=1,83 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,16 (2 H, dd, J=8,24, 5,49 Hz), 6,97 -7,06 (4 H, m), 6,92 (1 H, s), 6,80 (1 H, dd, J=8,39, 1,98 Hz), 5,27 -5,42 (1 H, m), 4,00 -4,17 (3 H, m), 3,80 -3,94 (2 H, m), 3,53 (3 H, s), 3,19 3,26 (1 H, m), 3,08 -3,17 (1 H, m), 2,52 -2,61 (1 H, m), 2,32 -2,43 (1 H, m), 2,02 -2,18 (1 H, m), 1,94 (1 H, dc, J=12,97, 8,60 Hz).
Ejemplo 38
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
Mezcla diastereomérica
10 Se usó el procedimiento del Ejemplo 36 para combinar la Preparación Hq y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina como una mezcla de diastereómeros. CL-EM (M+H)+ = 523,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (1 H, s), 7,46 -7,57 (1 H, m), 7,36 -7,43 (2 H, m), 7,30 7,36 (2 H, m), 7,24 -7,30 (1 H, m), 7,11 -7,18 (2 H, m), 5,34 -5,57 (1 H, m), 4,33 -4,52 (2 H, m), 4,07 -4,26 (2 H,
15 m), 3,93 -4,01 (1 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,39 -3,50 (1 H, m), 3,23 -3,31 (1 H, m), 2,67 -2,80 (1 H, m), 2,21 -2,54 (2 H, m), 2,07 -2,18 (1 H, m).
Ejemplos 38A y 38B
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina)
25 Diastereómeros individuales
Se usó el procedimiento del Ejemplo 36 para combinar la Preparación Hq y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar una mezcla de dos diastereómeros. Después de cromatografía preparativa quiral (MeOH al 25 %, DEA al 0,1 %; columna OD-H quiral 30 X 250 nm), se aislaron los dos
30 diastereómeros. 38A: CL-EM (M+H)+ = 523,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,84 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,19 -7,24 (3 H, m), 7,16 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,99 -7,09 (3 H, m), 5,29 -5,45 (1 H, m), 4,05 -4,17 (3 H, m), 3,80 3,99 (2 H, m), 3,64 (3 H, s), 3,13 (1 H, dt, J=14,65, 7,32 Hz), 2,51 -2,61 (1 H, m, J=13,12, 8,70, 8,70, 4,58 Hz), 2,28 2,38 (1 H, m), 2,09 -2,27 (1 H, m), 1,98 (1 H, dddd, J=13,20, 8,62, 6,87, 6,71 Hz).
35 38B: CL-EM (M+H)+ = 523,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,18 -7,24 (3 H, m), 7,15 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,00 -7,07 (3 H, m), 5,29 -5,45 (1 H, m), 4,03 -4,18 (3 H, m), 3,80 -4,00 (2 H, m), 3,60 (3 H, s), 3,23 -3,31 (1 H, m), 3,13 -3,21 (1 H, m), 2,52 -2,61 (1 H, m), 2,28 -2,39 (1 H, m), 2,07 -2,26 (1 H, m), 1,88 -1,99 (1 H, m).
Ejemplo 39
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se usó el procedimiento del Ejemplo 36 para combinar la Preparación Hr y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(4,4-difluoropiperidin
10 1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 39). CL-EM (M+H)+ = 555,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,68 (1 H, d, J=1,83 Hz), 7,55 -7,59 (2 H, m), 7,18 (2 H, dd, J=8,55, 5,49 Hz), 7,07 -7,13 (2 H, m), 6,95 -7,03 (3 H, m), 4,16 (1 H, t, J=8,39 Hz), 3,90 (4 H, t, J=5,34 Hz), 3,57 (3 H, s), 2,97 -3,13 (2 H, m), 2,56 -2,66 (1 H, m, J=12,78, 8,49, 8,49, 3,81 Hz), 1,95 -2,14 (5 H, m).
15 La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 39A y 39B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 40
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(4-fluoro-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
25 Se usó el procedimiento del Ejemplo 36 para combinar la Preparación Hs y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(4-fluoro-5,6dihidropiridin-1(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 40). CL-EM (M+H)+ = 535,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,72 (1 H, d, J=1,83 Hz), 7,49 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,13 -7,19 (2 H, m), 7,05 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,97 -7,02 (3 H, m), 6,95 (1 H, s), 6,77 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 5,31 (1 H, dt, J=14,80,
30 2,80 Hz), 4,18 -4,33 (2 H, m), 4,15 (1 H, t, J=8,55 Hz), 3,99 -4,06 (1 H, m), 3,80 -3,88 (1 H, m), 3,51 (3 H, s), 2,98 3,12 (2 H, m), 2,58 (1 H, dddd, J=12,63, 8,55, 8,43, 3,66 Hz), 2,37 -2,53 (2 H, m), 1,99 (1 H, dc, J=12,86, 8,33 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 40A y 40B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 41
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se usó el procedimiento del Ejemplo 36 para combinar la Preparación Ht y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3
10 (trifluorometil)pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 41). La mezcla de una pareja de diastereómeros racémicos se separó por cromatografía quiral seguido por cromatografía de fase inversa para proporcionar los enantiómeros individuales Ejemplos 41A, 41B, 41C, y 41D.
41A: CL-EM (M+H)+ = 573,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,84 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,15 (2 H,
15 dd, J=8,39, 5,34 Hz), 7,04 (1 H, d, J=8,24 Hz), 6,95 -7,02 (4 H, m), 6,72 (1 H, dd, J=8,39, 1,98 Hz), 4,11 (1 H, t, J=8,39 Hz), 3,94 -4,08 (2 H, m), 3,78 -3,91 (2 H, m), 3,56 (3 H, s), 3,18 -3,27 (1 H, m), 2,97 -3,14 (2 H, m), 2,50 2,62 (1 H, m, J=12,86, 8,60, 8,60, 4,12 Hz), 2,17 -2,34 (2 H, m), 1,91 -2,02 (1 H, m).
41B: CL-EM (M+H)+ = 573,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,84 (1 H, s ancho), 7,48 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,11
20 -7,22 (2 H, m), 6,95 -7,09 (5 H, m), 6,69 -6,78 (1 H, m), 4,12 (1 H, t, J=8,55 Hz), 3,95 -4,08 (2 H, m), 3,77 -3,92 (2 H, m), 3,55 (3 H, s), 3,21 (1 H, ddd, J=14,11, 8,93, 3,51 Hz), 2,98 -3,16 (2 H, m), 2,51 -2,65 (1 H, m), 2,16 -2,35 (2 H, m), 1,90 -2,04 (1 H, m).
41C: CL-EM (M+H)+ = 573,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,84 (1 H, s ancho), 7,48 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,11
25 -7,22 (2 H, m), 6,95 -7,09 (5 H, m), 6,69 -6,78 (1 H, m), 4,12 (1 H, t, J=8,55 Hz), 3,95 -4,08 (2 H, m), 3,77 -3,92 (2 H, m), 3,55 (3 H, s), 3,21 (1 H, ddd, J=14,11, 8,93, 3,51 Hz), 2,98 -3,16 (2 H, m), 2,51 -2,65 (1 H, m), 2,16 -2,35 (2 H, m), 1,90 -2,04 (1 H, m).
41D: CL-EM (M+H)+ = 573,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,84 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,15 (2 H,
30 dd, J=8,39, 5,34 Hz), 7,04 (1 H, d, J=8,24 Hz), 6,95 -7,02 (4 H, m), 6,72 (1 H, dd, J=8,39, 1,98 Hz), 4,11 (1 H, t, J=8,39 Hz), 3,94 -4,08 (2 H, m), 3,78 -3,91 (2 H, m), 3,56 (3 H, s), 3,18 -3,27 (1 H, m), 2,97 -3,14 (2 H, m), 2,50 2,62 (1 H, m, J=12,86, 8,60, 8,60, 4,12 Hz), 2,17 -2,34 (2 H, m), 1,91 -2,02 (1 H, m).
Ejemplo 42
35 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2,4-diamina
Se usó el procedimiento del Ejemplo 36 para combinar la Preparación Hu y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-(3-etoxipropil)-7(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 42). CL-EM (M+H)+ = 537,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,91 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,48 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,12 -7,19 (2 H, m), 7,03 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,94 -7,01 (4 H, m), 6,74 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 5,45 (1 H, t, J=4,73 Hz), 4,14 -4,21 (1 H, m), 3,61 3,71 (4 H, m), 3,46 -3,57 (5 H, m), 2,63 (2 H, dd, J=8,85, 6,41 Hz), 1,96 -2,05 (1 H, m), 1,93 (2 H, quintuplete, J=5,72 Hz), 1,25 (3 H, t, J=7,02 Hz).
Ejemplo 43
3-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4ilamino)propan-1-ol
Se usó el procedimiento del Ejemplo 36 para combinar la Preparación Hv y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar 3-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4
15 fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)propan-1-ol (Ejemplo 43). CL-EM (M+H)+ = 509,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,19 -7,26 (3 H, m), 7,16 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,01 -7,09 (3 H, m), 4,19 (1 H, t, J=8,09 Hz), 3,64 -3,72 (4 H, m), 3,61 (3 H, s), 2,77 -2,86 (1 H, m), 2,60 -2,74 (2 H, m), 1,96 -2,06 (1 H, m), 1,90 (2 H, cd, J=6,46, 6,26 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 43A y 43B, que
20 tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 44
7-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,425 diamina
A una solución de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hh)
30 (141,2 mg, 0,508 mmol) y 3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación D) (208 mg, 1,017 mmol) en N-Metil-2-pirrolidinona (4067 µl) se añadió H2SO4 (43,4 µl, 0,813 mmol). La solución se calentó hasta 100 ºC. Cuando se completó la reacción, se añadieron agua y NaHCO3. Después de extracción en CH2Cl2, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se aplicó a gel de sílice y eluyó con un gradiente de EtOAc/Hex, que proporcionó 7-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)
35 N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 44). CL-EM (M+H)+ = 446,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,43 (1 H, s ancho), 8,47 (1 H, s), 7,77 (1 H, s ancho), 7,54 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,14 -7,20 (2 H, m), 6,99 (2 H, t, J=8,55 Hz), 4,88 (1 H, s ancho), 4,24 -4,31 (1 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,15 (3 H, d, J=4,90 Hz), 2,73 -2,82 (1 H, m), 2,63 -2,72 (2 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,06 -2,16 (1 H, m).
40 El material racémico anterior se separó por cromatografía quiral SFC obteniendo los enantiómeros individuales (Ejemplos 44A y 44B). Procedimiento SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 150 mm), metanol al 30 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 100 x 105 Pa, caudal 50 ml/min durante 12 min, absorbancia 268 nm, inyección de 2,0 ml de solución de 10 mg/ml en metanol, tR (pico A) = 4,7 min, tR (pico B) 9,6 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de los enantiómeros individuales (Ejemplos 44A y 44B).
45 44A: CL-EM (M+H)+ = 446,2. CL tR 13,03 min (Waters Sunfire 4,6X150 mm 10 hasta 100 % de B en A durante 15 min, 1,5 ml/min. (A es agua:MeOH:TFA 90:10:0,1 ; B es MeOH:agua:TFA 90:10:0,1)). RMN de 1H (500 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 9,22 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 7,30 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,22 (2 H, t, J=6,26 Hz), 7,08 7,16 (3 H, m), 6,93 -6,99 (1 H, m), 4,17 (1 H, t, J=8,09 Hz), 3,63 (3 H, s), 2,97 (3 H, d, J=4,27 Hz), 2,72 -2,81 (1 H, m), 2,53 -2,66 (2 H, m), 2,31 (3 H, s), 1,85 -1,95 (1 H, m). RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 170,7, 160,7 (d, J = 241,3 Hz), 159,7, 159,6, 159,2, 151,4, 145,0, 142,9, 140,4 (d, J = 2,7 Hz), 129,8 (d, J = 7,8 Hz, 2C), 124,6, 117,9, 114,9 (d, J = 20,9 Hz, 2C), 109,6, 108,1, 101,5, 55,2, 50,4, 32,7, 27,4, 25,4, 13,5. []D -69,13o (c 2,67, CHCl3).
Ejemplo 45
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-(1-ciclopropil-2-metoxietil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
El procedimiento del Ejemplo 7 se usó para combinar la Preparación Hw y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-(1-ciclopropil-2metoxietil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 45). La mezcla de una pareja de diastereómeros racémicos se separó por cromatografía quiral seguido por cromatografía de fase inversa para proporcionar los enantiómeros individuales Ejemplos 45A, 45B, 45C, y 45D.
45A: CL-EM (M+H)+ = 549,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10,75 (1 H, s ancho), 7,40 (1 H, d, J=8,24 Hz), 7,22 -7,29 (3 H, m), 7,15 -7,21 (3 H, m), 6,99 -7,08 (2 H, m), 5,97 (1 H, d, J=8,24 Hz), 4,42 -4,50 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,78 (1 H, t, J=8,09 Hz), 3,63 (2 H, s ancho), 3,43 (3 H, s), 2,86 -2,97 (1 H, m), 2,82 (2 H, t, J=8,55 Hz), 2,21 2,32 (1 H, m), 1,15 -1,27 (1 H, m), 0,62 -0,70 (1 H, m), 0,53 -0,62 (1 H, m), 0,39 (1 H, ddd, J=9,46, 5,19, 4,88 Hz), 0,26 -0,33 (1 H, m)
45B: CL-EM (M+H)+ = 549,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10,58 (1 H, s ancho), 7,40 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,22 -7,29 (3 H, m), 7,14 -7,20 (3 H, m), 7,04 (2 H, t, J=8,39 Hz), 6,02 (1 H, d, J=8,24 Hz), 4,45 (1 H, d, J=3,66 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,71 -3,79 (1 H, m), 3,63 (2 H, d, J=3,05 Hz), 3,42 (3 H, s), 2,91 (1 H, d, J=9,46 Hz), 2,79 (2 H, dd, J=8,70, 5,34 Hz), 2,21 -2,31 (1 H, m), 1,19 (1 H, dt, J=8,55, 4,27 Hz), 0,62 -0,70 (1 H, m), 0,54 -0,62 (1 H, m), 0,39 (1 H, dc, J=9,54, 4,86 Hz), 0,24 -0,33 (1 H, m).
45C: CL-EM (M+H)+ = 549,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10,75 (1 H, s ancho), 7,40 (1 H, d, J=8,24 Hz), 7,22 -7,29 (3 H, m), 7,15 -7,21 (3 H, m), 6,99 -7,08 (2 H, m), 5,97 (1 H, d, J=8,24 Hz), 4,42 -4,50 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,78 (1 H, t, J=8,09 Hz), 3,63 (2 H, s ancho), 3,43 (3 H, s), 2,86 -2,97 (1 H, m), 2,82 (2 H, t, J=8,55 Hz), 2,21 2,32 (1 H, m), 1,15 -1,27 (1 H, m), 0,62 -0,70 (1 H, m), 0,53 -0,62 (1 H, m), 0,39 (1 H, ddd, J=9,46, 5,19, 4,88 Hz), 0,26 -0,33 (1 H, m).
45D: CL-EM (M+H)+ = 549,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10,58 (1 H, s ancho), 7,40 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,22 -7,29 (3 H, m), 7,14 -7,20 (3 H, m), 7,04 (2 H, t, J=8,39 Hz), 6,02 (1 H, d, J=8,24 Hz), 4,45 (1 H, d, J=3,66 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,71 -3,79 (1 H, m), 3,63 (2 H, d, J=3,05 Hz), 3,42 (3 H, s), 2,91 (1 H, d, J=9,46 Hz), 2,79 (2 H, dd, J=8,70, 5,34 Hz), 2,21 -2,31 (1 H, m), 1,19 (1 H, dt, J=8,55, 4,27 Hz), 0,62 -0,70 (1 H, m), 0,54 -0,62 (1 H, m), 0,39 (1 H, dc, J=9,54, 4,86 Hz), 0,24 -0,33 (1 H, m).
Ejemplo 46
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
Cl
Se añadió 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (268 mg, 0,919 mmol) a
una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (205 mg, 0,919 mmol) en THF (1 ml) y ácido acético 10 (1,000 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 ºC. La mezcla de reacción bruta se purificó por
HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3
metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4 ,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (60,7 mg,
0,095 mmol, 10,36 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 479,4. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,64 -11,83
(1H, m), 7,62 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,39 (2H, d, J=2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,96 -7,07 15 (3H, m), 5,29 (1H, s), 4,29 -4,38 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,50 -3,57 (1H, m), 3,43 -3,49 (1H, m), 3,31 -3,39 (3H, m),
3,16 -3,26 (2H, m), 3,09 -3,14 (1H, m), 2,58 -2,72 (1H, m), 2,52 -2,58 (1H, m), 2,13 -2,25 (1H, m).
Ejemplo 46A & 46B
20 (S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
y
25 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
N N N N
O
O Cl
Cl N NN N
N N
N N
H H
F F
30 Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4 ,N4-dimetil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 46) usando SFC quiral para proporcionar el pico A (Ejemplo 46A) y el pico B (Ejemplo 46B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 14 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,3 min, tR (pico B) 10,8 min. No se
35 determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 46A y 46B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 46).
Ejemplo 47
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-trideuterometil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin -2,4-diamina
Se calentó a 85 ºC durante la noche una solución de 2-Cloro-7-(4-fluorofenil)-N-trideuterometil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-amina (47,5 mg, 0,169 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (37,8 mg, 0,169 mmol) en THF (1 ml) y ácido acético (1 ml). El producto se purificó por un procedimiento de HPLC preparativa de fase inversa para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-trideuterometil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (33,3 mg, 0,057 mmol, 33,8 % de rendimiento) como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 467,9. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,21 (1H, s), 8,35 -9,96 (1H, m), 8,20 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,25 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,14 -7,20 (2H, m), 7,01 (1H, t, J=8,5 Hz), 5,98 (1H, s), 4,43 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,85 (3H, s), 2,88 (1H, d, J=9,5 Hz), 2,69 -2,83 (2H, m), 2,20 -2,32 (1H, m).
Ejemplo 48
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-((R)-1-metoxibutan-2-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, 2 TFA
Mezcla diastereomérica
Se hizo reaccionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-((R)-1-metoxibutan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hx) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-((R)-1-metoxibutan-2-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, 2 TFA como una mezcla de dos diastereómeros (Ejemplo 48). CL-EM (M+H)+ = 537,5. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,66 (s ancho, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,51 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J=8,85, 1,83 Hz, 1 H) 7,18 -7,30 (m, 4 H) 7,04 (td, J=8,62, 1,68 Hz, 2 H) 5,83 (t, J=9,61 Hz, 1 H) 4,43 -4,51 (m, 1 H) 4,28 -4,39 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,51 -3,64 (m, 2 H) 3,38 -3,49 (m, 3 H) 2,87 -3,00 (m, 1 H) 2,75 -2,85 (m, 2 H) 2,24 -2,35 (m, 1 H) 1,69 -1,87 (m, 2 H) 0,97 -1,06 (m, 3 H). La mezcla de dos diastereómeros se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos diastereómeros Ejemplo 48A y 48B como aminas libres. Ejemplo 48A: CL-EM (M+H)+ = 537,4. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,16 -7,25 (m, 3 H) 7,10 -7,16 (m, 1 H) 6,99 -7,07 (m, 3 H) 4,45 -4,53 (m, 1 H) 4,17 (t, J=8,24 Hz, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 3,56 (dd, J=9,46, 5,80 Hz, 1 H) 3,44 -3,51 (m, 1 H) 3,37 (d, J=7,02 Hz, 3 H) 2,76 -2,86 (m, 1 H) 2,59 -2,75 (m, 2 H) 1,94 -2,04 (m, 1 H) 1,73 -1,85 (m, 1 H) 1,54 -1,66 (m, 1 H) 0,99 (t, J=7,48 Hz, 3 H). Ejemplo 48B: CL-EM (M+H)+ = 537,4. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,18 -7,26 (m, 3 H) 7,11 -7,16 (m, 1 H) 6,97 -7,08 (m, 3 H) 4,44 -4,53 (m, 1 H) 4,17 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 3,55 (dd, J=9,46, 5,49 Hz, 1 H) 3,46 (dd, J=9,61, 5,65 Hz, 1 H) 3,35 -3,41 (m, 3 H) 2,77 -2,87 (m,
1 H) 2,67 -2,76 (m, 1 H) 2,64 (ddd, J=12,44, 8,62, 3,66 Hz, 1 H) 1,93 -2,07 (m, 1 H) 1,80 (ddd, J=13,50, 7,71, 5,34 Hz, 1 H) 1,56 -1,68 (m, 1 H) 1,01 (t, J=7,48 Hz, 3 H).
Ejemplo 49
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, 2 TFA
10 Mezcla diastereomérica
Se hizo reaccionar 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hy) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación 15 A) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, 2 TFA como una mezcla de dos diastereómeros (Ejemplo 49). CL-EM (M+H)+ = 519,5. 1H RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,81 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,38 -7,48 (m, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,26 (ddd, J=8,77, 5,11, 1,98 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 7,04 (td, J=8,62, 1,68 Hz, 2 H) 5,65 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 4,41 -4,52 (m, 1 H) 3,73 -3,88 (m, 4 H) 2,88 -3,01 (m, 1 H) 2,71 -2,88 (m, 2 H) 2,25 -2,39 (m, 1 H) 1,40 (dd,
20 J=6,56, 4,12 Hz, 3 H) 0,99 -1,14 (m, 1 H) 0,65 -0,75 (m, 1 H) 0,53 -0,64 (m, 1 H) 0,39 (tt, J=9,80, 5,00 Hz, 1 H) 0,27 -0,35 (m, 1 H). La mezcla de dos diastereómeros se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos diastereómeros Ejemplo 49A y 49B como aminas libres. Ejemplo 49A: CL-EM (M+H)+ = 519,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,66 (d,
25 J=1,53 Hz, 1 H) 7,17 -7,28 (m, 3 H) 7,08 -7,17 (m, 1 H) 6,90 -7,08 (m, 3 H) 4,15 (t, J=8,24 Hz, 1 H) 3,78 -3,92 (m, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 2,75 -2,85 (m, 1 H) 2,59 -2,74 (m, 2 H) 1,33 (d, J=6,71 Hz, 3 H) 1,00 -1,14 (m, 1 H) 0,82 -1,00 (m, 1 H) 0,39 -0,59 (m, 3 H) 0,26 (dt, J=9,38, 4,62 Hz, 1 H). Ejemplo 49B: CL-EM (M+H)+ = 519,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,15 -7,25 (m, 3 H) 7,13 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,02 (t, J=8,85 Hz, 2 H) 6,98 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H)
30 4,16 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 3,82 -3,98 (m, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 2,78 -2,87 (m, 1 H) 2,55 -2,75 (m, 2 H) 1,91 -2,04 (m, 1 H) 1,35 (d, J=6,71 Hz, 3 H) 0,79 -0,98 (m, 1 H) 0,55 (td, J=8,70, 4,27 Hz, 1 H) 0,45 -0,51 (m, 1 H) 0,32 -0,43 (m, J=9,65, 5,04, 4,86, 4,86 Hz, 1 H) 0,16 -0,29 (m, 1 H).
Ejemplo 50
35 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, TFA
Mezcla diastereomérica
Se hizo reaccionar 2-cloro-N-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Hz) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, TFA como una mezcla de dos diastereómeros (Ejemplo 50). CL-EM (M+H)+ = 519,5. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,84 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,41 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,26 (ddd, J=8,70, 5,19, 1,98 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,04 (td, J=8,62, 1,68 Hz, 2 H) 5,66 (t, J=6,87 Hz, 1 H) 4,40 -4,52 (m, 1 H) 3,72 -3,87 (m, 4 H) 2,87 -3,07 (m, 1 H) 2,67 -2,86 (m, 2 H) 2,26 -2,40 (m, 1 H) 1,40 (dd, J=6,56, 4,12 Hz, 3 H) 1,03 -1,15 (m, 1 H) 0,56 -0,76 (m, 2 H) 0,29 -0,49 (m, 2 H). La mezcla de dos diastereómeros se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos diastereómeros Ejemplo 50A y 50B como aminas libres. Ejemplo 50A: CL-EM (M+H)+ = 519,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,88 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,17 -7,24 (m, 3 H) 7,14 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,90 -7,08 (m, 3 H) 4,18 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 3,88 (dd, J=8,09, 6,56 Hz, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 2,77 -2,89 (m, 1 H) 2,58 -2,77 (m, 2 H) 1,90 -2,05 (m, 1 H) 1,35 (d, J=6,71 Hz, 3 H) 1,07 (dt, J=8,24, 4,88 Hz, 1 H) 0,51 -0,57 (m, 1 H) 0,44 -0,51 (m, 1 H) 0,40 (dd, J=9,61, 4,73 Hz, 1 H) 0,17 -0,29 (m, 1 H). Ejemplo 50B: CL-EM (M+H)+ = 519,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,20 -7,27 (m, 3 H) 7,14 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,93 -7,08 (m, 3 H) 4,17 (t, J=8,24 Hz, 1 H) 3,75 -3,93 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 2,76 -2,88 (m, 1 H) 2,54 -2,73 (m, 2 H) 1,89 -2,08 (m, 1 H) 1,34 (d, J=6,71 Hz, 3 H) 0,99 -1,12 (m, 1 H) 0,54 0,63 (m, 1 H) 0,46 -0,54 (m, 1 H) 0,43 (dd, J=9,61, 4,73 Hz, 1 H) 0,18 -0,28 (m, 1 H).
Ejemplo 51
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Se combinaron 2-cloro-N-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Ia) (125 mg, 0,453 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (101 mg, 0,453 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (178 mg, 0,309 mmol, 68,1 % de rendimiento) como vidrio fragmentado ligeramente amarillo. CL-EM (M+H)+ = 463,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 7,32 -7,47 (7 H, m), 7,14 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,54 -4,72 (2 H, m), 4,19 (1 H, dd, J=11,44, 4,73 Hz), 4,10 (1 H, t, J=4,43 Hz), 3,94 (1 H, dd, J=11,44, 4,73 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,15 -3,19 (3 H, m).
Ejemplo 51A
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Se separó N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina Ejemplo 51 mediante varias inyecciones de HPLC preparativa quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10µM, EtOH/Heptano) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (primero en eluir, enantiómero A) (36,5 mg, 0,063 mmol) como un sólido amarillo. CL-EM (M+H)+ = 463,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, s ancho), 7,70 (1 H, s ancho), 7,35 (2 H, t, J=7,32 Hz), 7,24 -7,33 (4 H, m), 7,21 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,97 -7,05 (1 H, m), 4,52 -4,71 (2 H, m), 4,16 (1 H, dd,
J=11,44, 4,73 Hz), 3,98 (1 H, s ancho), 3,87 -3,96 (1 H, m), 3,61 (3 H, s ancho), 3,06 -3,14 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 51A. Ejemplo 51B N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
10 Se separó N2 4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina Ejemplo 51 mediante varias inyecciones de HPLC preparativa quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10µM, EtOH/Heptano) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (segundo en eluir, enantiómero B) (30,9 mg, 0,054 mmol) como un sólido amarillo. CL-EM (M+H)+ = 463,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,74 (2 H, s ancho), 7,24 -7,48 (7 H, m), 7,01 -7,13 (1 H,
15 m), 4,52 -4,73 (2 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,44, 4,73 Hz), 4,00 -4,11 (1 H, m), 3,88 -4,00 (1 H, m), 3,71 (3 H, s ancho), 3,12 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 51B.
Ejemplo 52
20 N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
N
O N Cl
N N O
NN H
25 A una solución de 2-cloro-N-etil-N-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (146 mg, 0,481 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (107 mg, 0,481 mmol) en THF (1,0 ml) y ácido acético (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 ºC. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (59,9 mg, 0,092 mmol, 93 % de rendimiento).
30 CL-EM (M+H)+ = 491,4. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,77 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,26 -7,35 (5H, m), 7,16 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=1,5 Hz), 4,75 -4,90 (2H, m), 4,14 -4,23 (2H, m), 3,90 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,27 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplos 52A y 52B
35 (S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
y
40 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
N
N
O N O N
Cl
Cl
N
N
N
O
N
O
NN
NN
H
H
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4 ,N4-dimetil5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina (55,0 mg, 0,112 mmol) (Ejemplo 52) usando SFC quiral para proporcionar 5 el pico A (17,2 mg, 0,035 mmol) (Ejemplo 52A) y el pico B (18,8 mg, 0,038 mmol) (Ejemplo 52B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 70 ml/min durante 13 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución 27 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,2 min, tR (pico B) 8,3 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 52A y 52B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados
10 fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 52).
Ejemplo 53
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
15 N
O N Cl
N
N
O
NN
H
A una solución de 2-cloro-N,N-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (135 mg, 0,466 mmol) y 4(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (104 mg, 0,466 mmol) en THF (1,0 ml) y ácido acético (1,0 ml). La mezcla 20 de reacción se agitó durante la noche a 75 ºC. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4 ,N4-dimetil8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (80,1 mg, 0,130 mmol, 96 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 477,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,74 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,34 7,26 (6H, m), 7,15 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=1,5 Hz), 4,83 (1H, m), 4,13 -4,21 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,47 (3H,
25 s), 3,32 (6H, s).
Ejemplos 53A y 53B
(S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,430 diamina
y
(R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,435 diamina
N
N
O N O N Cl
Cl
N
N
N
O
N
O
NN
NN
H
H
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4 ,N4-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (80,1 mg, 0,130 mmol) (Ejemplo 53) usando SFC quiral para proporcionar el pico A (21,2 mg, 0,044 mmol) (Ejemplo 53A) y el pico B (24,2 mg, 0,051 mmol) (Ejemplo 53B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 70 ml/min durante 13 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución 27 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,5 min, tR (pico B) 9,5 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 53A y 53B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 53).
Ejemplo 54
8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación D (0,076 g, 0,38 mmol), Preparación Ja (0,11 g, 0,38 mmol), Na2CO3 (0,079 g, 0,75 mmol) y xantphos (0,216 g, 0,38 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,17 g, 0,18 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 8-(4-fluorofenil)-N2-(3metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,08 g, 47 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 462,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,70 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,34 (2H, m), 7,21 (4H, m), 7,13 (1H, m), 4,60 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,46 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,83 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,01 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,32 (3H, s,). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 54A y 54B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 55
N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación D (0,085 g, 0,40 mmol), Preparación Jb (0,16 g, 0,52 mmol), Na2CO3 (0,11 g, 1,0 mmol) y xantphos (0,30 g, 0,52 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,26 g, 0,26 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar N4-etil-8-(4-fluorofenil)
5 N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,90 g, 40 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 476,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,69 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,34 (2H, m), 7,21-7,13 (3H, m), 4,62 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,47 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,07 (2H, m), 3,92 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,54 (3H, m), 2,33 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2,0 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 55A y 55B, que
10 tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 56
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,415 diamina
Cl
O HN N
N NO
NN H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,70 g, 0,32 mmol),
20 Preparación Jb (0,11 g, 0,35 mmol), Na2CO3 (0,07 g, 0,71 mmol) y xantphos (0,20 g, 0,35 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,18 g, 0,17 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con
25 solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,70 g, 40 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 495,2. RMN de 1H (400 MHz, -DMSO-d6): δ ppm 9,91 (1H, s ancho), 7,83 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,22 (4H, m), 7,10 (4H, m), 4,65 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,48 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,04 (1H, m), 3,83 (1H, m),
30 3,74 (3H, s), 3,54 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,2,0 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 56A y 56B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 57A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3
d]pirimidin-2-amina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,051 g, 0,23 mmol), Preparación Jc1 (0,09 g, 0,25 mmol), Na2CO3 (0,050 g, 0,51 mmol) y xantphos (0,148 g, 0,25 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,132 g, 0,12 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando metanol al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,030 g, 18 %) como un sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 539,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,19 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,27 (2H, m), 7,18-7,11 (4H, m), 5,42 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,81 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,13 (2H, m), 3,91-3,77 (4H, m), 3,66 (1H, m), 3,58 (3H, s), 2,23 (2H, m).
Ejemplo 57B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,062 g, 0,28 mmol), Preparación Jc2 (0,110 g, 0,31 mmol), Na2CO3 (0,066 g, 0,62 mmol) y xantphos (0,181 g, 0,31 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,162 g, 0,15 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando metanol al 8 % en diclorometano como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,031 g, 19 %) como un sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 539,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,21 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,24 (2H, m), 7,16-7,09 (4H, m), 5,36 (1H, m), 4,95 (2H, m), 5,05 (1H, m), 3,95-3,80 (2H, m), 3,78-3,70 (4H, m), 3,6 (3H, s), 2,22 (2H, m).
Ejemplo 58A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,057 g, 0,28 mmol), Preparación Jd1 (0,10 g, 0,28 mmol), Na2CO3 (0,06 g, 0,56 mmol) y xantphos (0,16 g, 0,28 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,14 g, 0,14 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando metanol al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,040 g, 27 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 539,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,45 (1H, s ancho), 7,79 (1H, s), 7,71 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,34-7,26 (2H, m), 7,21-7,12 (4H, m), 5,41 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,53-4,38 (2H, m), 4,32-4,30 (4H, m), 3,89-3,64 (4H, m), 2,50-2,58 (2H, m).
Ejemplo 58B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,062 g, 0,282 mmol), Preparación Jd2 (0,11 g, 0,310 mmol), Na2CO3 (0,065 g, 0,620 mmol) y xantphos (0,179 g, 0,310 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,16 g, 0,155 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando metanol al 10 % en diclorometano como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,040 g, 27 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 539,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,39 (1H, s ancho), 7,78 (1H, s), 7,71 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,28-7,13 (6H, m), 5,40 (1H, m), 4,94 (2H, m), 4,04-3,95 (4H, m), 3,83 (3H, m), 3,67 (3H, m), 2,33-2,08 (2H, m).
Ejemplo 59
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
10 Se usó el procedimiento del Ejemplo 56 para combinar la Preparación C y Preparación Jb para proporcionar N4-etilN2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina. CL-EM (M+H)+ = 464,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,99 -8,06 (2 H, m), 7,24 -7,34 (4 H, m), 7,04 (2 H, t, J=8,70 Hz), 4,65 (1 H, d, J=14,30 Hz), 4,56 (1 H, d, J=14,30 Hz), 4,16 (1 H, dd, J=11,29, 4,58 Hz), 3,94 -4,00 (1 H, m), 3,92 (1 H, t, J=4,88 Hz), 3,57 (2 H, c, J=7,12 Hz), 2,37 (3 H, s), 1,29 (3 H, t, J=7,17 Hz)
15 La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 59A y 59B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 60
20 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Cl
O HN N
N NO
NN H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,15 g, 0,61 mmol),
25 Preparación Ja (0,20 g, 0,61 mmol), Na2CO3 (0,144 g, 1,31 mmol) y xantphos (0,39 g, 0,61 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,31 g, 0,32 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con
30 solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4fluorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,12 g, 37 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 479,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,02 (1H, s ancho), 9,17 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,73
35 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,25-7,08 (5H, m), 6,77 (1H, m), 4,57 (1H, d, J= 14,4 Hz), 4,44 (1H, d, J= 14,4 Hz), 4,02 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,3 (3H, s), 2,93 (3H, d, J = 4,0 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 60A y 60B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 61
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,15 g, 0,70 mmol), Preparación Je (0,24 g, 0,78 mmol), Na2CO3 (0,16 g, 1,56 mmol) y xantphos (0,45 g, 0,78 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,35 g, 0,39 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por combiflash (Sílice 120 g) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,15 g, 47 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 493,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,21 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,24 (2H, m), 7,14 (4H, m), 4,83 (1H, d, J= 13,6 Hz), 4,70 (1H, d, J= 13,6 Hz), 4,16 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,06 (6H, s). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 61A y 61B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 62
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,13 g, 0,61 mmol), Preparación Jf (0,20 g, 0,61 mmol), Na2CO3 (0,13 g, 1,2 mmol) y xantphos (0,36 g, 0,61 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,28 g, 0,31 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por combiflash (Sílice 120 g) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,097 g, 47 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 509,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,17 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,24 (2H, m), 7,12 (4H, m), 4,78 (1H, d, J= 13,6 Hz), 4,65 (1H, d, J= 13,6 Hz), 4,09 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,38
(2H, m), 3,02 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 6,9,0 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 62A y 62B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
5 Ejemplo 63
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente Una solución de la Preparación A (0,082 g, 0,31 mmol), Preparación Jg (0,13 g, 0,31 mmol), Na2CO3 (0,077 g, 0,72 mmol) y xantphos (0,21 g, 0,31 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,16 g, 0,12 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 15 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por combiflash (Sílice 120 g) usando acetato de etilo al 50 % en éter de
20 petróleo como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,070 g, 35 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 541,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,41 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,17-7,08 (4H, m), 4,78-4,63 (6H, m), 4,04 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,50 (3H, s). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 63A y 63B, que
25 tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 64
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,430 diamina
N
O NH Cl NO
NN
H
Cl
Se combinaron 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Kb)
35 (116 mg, 0,374 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (84 mg, 0,374 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (105 mg, 0,172 mmol, 45,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 497,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (1 H, s ancho), 7,63 (1 H, s ancho), 7,30 7,46 (6 H, m), 7,19 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,62 -4,73 (1 H, m), 4,56 (1 H, d, J=14,65 Hz), 4,11 -4,20 (1 H, m),
40 4,07 (1 H, d, J=3,36 Hz), 3,94 (1 H, dd, J=11,44, 3,81 Hz), 3,82 -3,89 (3 H, m), 3,10 -3,20 (3 H, m).
Ejemplo 64A
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se separó N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3
d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 64) mediante varias inyecciones de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 µM, EtOH 10 al 35 %/Hexanos) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H
pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (primero en eluir, enantiómero A) (35 mg, 0,057 mmol) como un sólido
blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 497,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,36 (2 H, d,
J=8,24 Hz), 7,25 -7,30 (3 H, m), 7,22 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,03 (1 H, d, J=8,55 Hz), 4,50 -4,68 (2 H, m), 4,15 (1 H,
dd, J=11,29, 4,27 Hz), 3,97 (1 H, t, J=4,27 Hz), 3,87 -3,94 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,08 (3 H, s). No se determinó la 15 estereoquímica absoluta del Ejemplo 64A.
Ejemplo 64B
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,420 diamina
Se separó N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin
25 -2,4-diamina (Ejemplo 64) mediante varias inyecciones de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 µM, EtOH al 35 %/Hexanos) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (segundo en eluir, enantiómero B) (29 mg, 0,047 mmol) como un sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 497,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,78 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,34 -7,39 (2 H, m), 7,26 -7,31 (3 H, m), 7,24 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,04 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,51 -4,68 (2 H,
30 m), 4,15 (1 H, dd, J=11,29, 4,58 Hz), 3,98 (1 H, t, J=4,43 Hz), 3,91 (1 H, dd, J=11,44, 4,73 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,09 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 64B.
Ejemplo 65
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
5 N
O N Cl N
O NN H
Cl
Se combinaron 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Kc) (125 mg, 0,386 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (86 mg, 0,386 mmol) y se
10 purificó según el Ejemplo 26 para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (110 mg, 0,176 mmol, 45,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 511,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,92 (1 H, s ancho), 7,31 -7,51 (7 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=8,39, 1,98 Hz), 4,91 -5,05 (2 H, m), 4,12 -4,30 (2 H, m), 3,76 -3,91 (4 H, m), 3,34 -3,44 (6 H, m).
15 Ejemplo 65A
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se separó pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 65) mediante varias inyecciones de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 µM, EtOH al 35 %/Hexanos) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H
25 pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (primero en eluir, enantiómero A) (35 mg, 0,056 mmol) como un sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 511,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,71 (1 H, d, J=1,22 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,36 (2 H, d, J=8,55 Hz), 7,24 -7,30 (3 H, m), 7,22 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,01 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,77 -4,96 (2 H, m), 4,23 (1 H, dd, J=11,44, 5,65 Hz), 4,11 (1 H, t, J=5,65 Hz), 3,84 (1 H, dd, J=11,60, 6,10 Hz), 3,60 -3,66 (3 H, m), 3,18 -3,23 (6 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta para el Ejemplo 65A.
Ejemplo 65B
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
35 Se separó N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d] pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 65) mediante varias inyecciones de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 µM, EtOH al 35 %/Hexanos) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (segundo en eluir, enantiómero B) (34 mg, 0,054 mmol) como un sólido
5 blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 511,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,73 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,38 (2 H, d, J=8,55 Hz), 7,22 -7,33 (4 H, m), 7,03 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,81 -4,97 (2 H, m), 4,24 (1 H, dd, J=11,44, 5,65 Hz), 4,13 (1 H, t, J=5,49 Hz), 3,85 (1 H, dd, J=11,44, 5,95 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,24 (6 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta para el Ejemplo 65B .
10 Ejemplo 66
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3
d]pirimidin-2-amina
N Cl
Se combinaron 2-cloro-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Ka) (125 mg, 0,336 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (75 mg, 0,336 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3
20 difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina, TFA (40 mg, 0,059 mmol, 17,69 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 559,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, s ancho), 7,39 -7,45 (3 H, m), 7,31 -7,39 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,88 -4,97 (5 H, m), 4,74 -4,81 (1 H, m), 4,08 -4,19 (2 H, m), 3,91 (1 H, dd, J=11,44, 3,81 Hz), 3,81 (3 H, s).
25 Ejemplo 66A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3
d]pirimidin-2-amina
30 Se separó pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 66) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (primero en eluir, enantiómero A) (7,8 mg,
35 0,014 mmol) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 559,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,76 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,31 (2 H, d, J=8,24 Hz), 7,20 -7,27 (3 H, m), 7,10 -7,16 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J=8,55 Hz), 4,68 -4,83 (2 H, m), 4,55 -4,66 (4 H, m), 4,16 (1 H, dd, J=11,44, 5,04 Hz), 4,02 (1 H, t, J=4,88 Hz), 3,88 (1 H, dd, J=11,29, 5,80 Hz), 3,49 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 66A.
Ejemplo 66B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina
F F
N
ON Cl
N
NO NN H
Enantiómero B del Ejemplo 66 Cl
Se separó N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 66) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 µM, 10 MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (segundo en eluir, enantiómero B) (8,1 mg, 0,014 mmol) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 559,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,76 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,67 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,29 -7,34 (2 H, m), 7,19 -7,27 (3 H, m), 7,13 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,97 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,67 -4,84 (2 H, m), 4,60 (4 H, t, J=12,21 Hz), 4,17 (1 H, dd, J=11,44, 5,04 Hz), 4,02 (1 H, t,
15 J=5,19 Hz), 3,88 (1 H, dd, J=11,29, 5,80 Hz), 3,46 -3,51 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta de 66B.
Ejemplo 67
20 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
Se combinaron 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Kc) (128 mg, 0,395 mmol) y 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) (76 mg, 0,395 mmol) y se
25 purificó según el Ejemplo 26 para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (120 mg, 0,202 mmol, 51,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 480,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,07 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J=12,36, 2,29 Hz), 7,54 (1 H, t, J=8,55 Hz), 7,40 -7,47 (3 H, m), 7,34 -7,40 (2 H, m), 4,90 -5,04 (2 H, m), 4,22 -4,28 (1 H, m), 4,20 (1 H, s ancho), 3,87 (1 H, dd, J=11,44, 5,34 Hz), 3,39 (6 H, s), 2,40 (3 H, s).
Ejemplo 67A
8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
N FN
N
N
NO NN H
Enantiómero A del Ejemplo 67 Cl
Se separó 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 67) mediante varias inyecciones de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 µM, 40%
10 MeOH (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (primero en eluir, enantiómero A) (25,8 mg, 0,054 mmol) como un vidrio opaco. CL-EM (M+H)+ = 480,1. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,99 (1 H, s), 7,87 -7,95 (1 H, m), 7,19 7,33 (6 H, m), 4,72 -4,83 (2 H, m), 4,22 (1 H, dd, J=11,33, 5,54 Hz), 4,02 (1 H, t, J=5,67 Hz), 3,87 -3,95 (1 H, m), 3,09 (6 H, s), 2,33 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 67A.
Ejemplo 67B
8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
N FN
N
N NO NN
H
Enantiómero B del Ejemplo 67 Cl
Se separó 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 67) mediante varias inyecciones de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 µM, 40%
25 MeOH (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (segundo en eluir, enantiómero B) (25,8 mg, 0,054 mmol) como un vidrio opaco. CL-EM (M+H)+ = 480,1. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,99 (1 H, s), 7,87 -7,94 (1 H, m), 7,20 7,31 (6 H, m), 4,72 -4,84 (2 H, m), 4,22 (1 H, dd, J=11,33, 5,54 Hz), 4,02 (1 H, t, J=5,79 Hz), 3,92 (1 H, dd, J=11,33, 6,04 Hz), 3,09 (6 H, s), 2,33 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 67B.
Ejemplo 68
8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina
Se combinaron 2-cloro-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparación Ka) (128 mg, 0,344 mmol) y 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) (66,1 mg, 0,344 mmol) y
10 se purificó según el Ejemplo 26 para dar 8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina, TFA (120 mg, 0,187 mmol, 54,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 528,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,01 -8,10 (1 H, m), 7,75 7,85 (1 H, m), 7,25 -7,50 (6 H, m), 4,70 -4,96 (6 H, m), 4,13 -4,24 (1 H, m), 4,02 -4,13 (1 H, m), 3,96 (1 H, dd, J=11,44, 4,73 Hz), 2,32 -2,44 (3 H, m).
Ejemplo 69
8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se combinaron 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Kb) (150 mg, 0,484 mmol) y 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) (93 mg, 0,484 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8
25 dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (120 mg, 0,207 mmol, 42,8 % de rendimiento) como un vidrio incoloro transparente. CL-EM (M+H)+ = 466,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,08 (1 H, s), 7,89 -7,96 (1 H, m), 7,57 (1 H, t, J=8,55 Hz), 7,47 -7,52 (1 H, m), 7,42 -7,46 (2 H, m), 7,34 -7,40 (2 H, m), 4,53 -4,74 (2 H, m), 4,18 (1 H, dd, J=11,44, 4,43 Hz), 4,07 -4,13 (1 H, m), 3,95 (1 H, dd, J=11,44, 4,12 Hz), 3,17 (3 H, s), 2,42 (3 H, s).
Ejemplo 69A
8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se separó pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 69) mediante varias inyecciones de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 µM, 20%
10 MeOH (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (primero en eluir, enantiómero A) (52,4 mg, 0,112 mmol) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 466,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,97 -8,13 (2 H, m), 7,17 -7,41 (6 H, m), 4,48 -4,72 (2 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,29, 4,58 Hz), 3,98 (1 H, dd, J=11,44, 5,04 Hz), 3,93 (1 H, d, J=4,88 Hz), 2,99 -3,08 (3 H, m), 2,35 -2,42 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 69A.
Ejemplo 69B
8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
N
F NH N
N
NO
NN
H
Enantiómero B del Ejemplo 69 Cl
Se separó 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d] pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 69) mediante varias inyecciones de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 µM, 20%
25 MeOH (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (segundo en eluir, enantiómero B) (45,9 mg, 0,099 mmol) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 466,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,00 -8,06 (2 H, m), 7,25 -7,35 (6 H, m), 4,52 -4,68 (2 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,29, 4,88 Hz), 3,96 -4,02 (1 H, m), 3,92 (1 H, t, J=4,88 Hz), 3,05 (3 H, s), 2,38 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 69B.
Ejemplo 70
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
35 Se combinaron 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Kb) (105,5 mg, 0,340 mmol) y 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (Preparación E) (69,1 mg, 0,340 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (120 mg, 0,203 mmol, 59,7 % de rendimiento) como un vidrio
5 incoloro transparente. CL-EM (M+H)+ = 477,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 9,11 (1 H, s), 7,76 (1 H, s ancho), 7,51 -7,59 (2 H, m), 7,34 -7,46 (4 H, m), 7,26 -7,33 (1 H, m), 4,52 -4,75 (2 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,44, 4,43 Hz), 4,08 (1 H, s ancho), 3,88 -4,04 (4 H, m), 3,17 (3 H, s), 2,44 (3 H, s).
Ejemplo 70A
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4
diamina
-
2,4-diamina (Ejemplo 70) mediante varias inyecciones de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 µM, 20 % MeOH (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (primero en eluir, enantiómero A) como un vidrio amarillo opaco. CL-EM (M+H)+ =
20 477,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,84 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,62 (1 H, s ancho), 7,30 (2 H, d, J=8,55 Hz), 7,19 -7,28 (2 H, m), 7,06 -7,15 (1 H, m), 6,94 (2 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,48 -4,67 (2 H, m), 4,06 -4,18 (1 H, m), 3,84 -3,96 (2 H, m), 3,54 (3 H, s), 3,04 (3 H, s), 2,22 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 70A.
25 Ejemplo 70B
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
-
2,4-diamina (Ejemplo 70) mediante varias inyecciones de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 µM, 20 % MeOH (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H
35 pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (segundo en eluir, enantiómero B) como un vidrio amarillo opaco. CL-EM (M+H)+ = 477,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,85 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,60 -7,64 (1 H, m), 7,27 -7,32 (2 H, m), 7,19 7,24 (2 H, m), 7,06 -7,11 (1 H, m), 6,90 -6,96 (2 H, m), 4,48 -4,64 (2 H, m), 4,06 -4,14 (1 H, m), 3,84 -3,92 (2 H, m), 3,51 -3,57 (3 H, m), 3,01 -3,06 (3 H, m), 2,19 -2,25 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 70B.
Ejemplo 71
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
N
O NH N
N
N
O
NN
H
Cl
Se combinaron 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Kb) (105,5 mg, 0,340 mmol) y 3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación D) (69,5 mg, 0,340 mmol) y se 10 purificó según el Ejemplo 26 para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (120 mg, 0,203 mmol, 59,6 % de rendimiento) como un vidrio incoloro transparente. CL-EM (M+H)+ = 478,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,85 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,41 -7,48 (2 H, m), 7,33 -7,40 (2 H, m), 7,18 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,52 -4,73 (2 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,44, 4,42 Hz), 4,08 (1 H, s ancho), 3,94 (1 H, dd, J=11,60, 3,97 Hz), 3,91 (3 H, s), 3,17 (3 H,
15 s), 2,45 (3 H, s).
Ejemplo 71A
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,420 diamina
Se separó 8-(4-clorofenil)-N2 4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]
25 pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 71) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (primero en eluir, enantiómero A) (24 mg, 0,050 mmol) como un vidrio color castaño fragmentado. CL-EM (M+H)+ = 478,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,57 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,37 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,29 -7,34 (2 H, m), 7,21 -7,26 (2 H, m), 6,98 (1 H, dd, J=8,70, 2,29 Hz), 4,50
30 4,66 (2 H, m), 4,13 (1 H, dd, J=10,68, 3,97 Hz), 3,85 -3,95 (2 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,05 (3 H, s), 2,42 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 71A.
Ejemplo 71B
35 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se separó 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d] pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 71) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (segundo en eluir, enantiómero B) (22 mg, 0,046 mmol) como un vidrio
5 color castaño fragmentado. CL-EM (M+H)+ = 478,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,57 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,36 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,28 -7,34 (2 H, m), 7,20 -7,26 (2 H, m), 6,98 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,50 4,66 (2 H, m), 4,13 (1 H, dd, J=10,68, 3,97 Hz), 3,84 -3,95 (2 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,04 (3 H, s), 2,41 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 71B.
10 Ejemplo 72
8-(4-bromofenil)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4
diamina
N
O NH Cl N
O
NN H
Br
15 Se combinaron 8-(4-bromofenil)-2-cloro-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación La) (95 mg, 0,268 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (90 mg, 0,402 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar 8-(4-bromofenil)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H
20 pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (38,5 mg, 0,059 mmol, 21,91 % de rendimiento) como un sólido color castaño. CL-EM (M+H)+ = 541,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, s ancho), 7,70 (1 H, s ancho), 7,17 -7,42 (7 H, m), 6,96 -7,06 (1 H, m), 4,52 -4,72 (2 H, m), 4,13 -4,23 (1 H, m), 3,98 (1 H, s ancho), 3,87 -3,96 (1 H, m), 3,62 (3 H, d, J=7,02 Hz), 3,06 -3,16 (3 H, m).
25 Ejemplo 73
8-(4-bromofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4
diamina
Se combinaron 8-(4-bromofenil)-2-cloro-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación La) (95 mg, 0,268 mmol) y 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) (77 mg, 0,402 mmol) y se purificó según el Ejemplo 16 para dar 8-(4-bromofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8
35 dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (23 mg, 0,037 mmol, 13,75 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 510,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,74 (2 H, s ancho), 7,25 -7,45 (7 H, m), 7,00 -7,12 (1 H, m), 4,53 4,73 (2 H, m), 4,17 (1 H, dd, J=11,29, 4,88 Hz), 4,00 -4,09 (1 H, m), 3,89 -3,99 (1 H, m), 3,71 (3 H, s ancho), 3,12 (3 H, s).
Ejemplos 74A y 74B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidin-2-amina
Diastereómeros discretos
A una mezcla de (S)-2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación Me) (192,0 mg, 0,575 mmol), 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (154 mg, 0,690 mmol), XANTPHOS (33,3 mg, 0,058 mmol), Pd2(dba)3 (26,3 mg, 0,029 mmol), y Cs2CO3 (562 mg, 1,726 mmol) se añadió dioxano (2397 µl). La mezcla se purgó con nitrógeno y se colocó en un vial tapado y se calentó a 100 ºC durante la noche. Se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc. Se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se sometió a evaporación rotatoria. El residuo se colocó sobre gel de sílice y eluyó con un gradiente de EtOAc/Hex obteniendo (S)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2-amina (189 mg, 0,363 mmol, 63,1 % de rendimiento) as a mezcla diastereomérica. Los diastereómeros se separaron por cromatografía quiral SFC (columna Chiralcel OJ, MeOH al 40 % MeOH (DEA al 0,1 %) en CO2) para proporcionar los Ejemplos 74A y 74B. 74A: CL-EM (M+H)+ = 521,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,60 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,50 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,35 -7,41 (2 H, m), 7,00 -7,10 (4 H, m), 6,93 -6,99 (2 H, m), 5,82 (1 H, t, J=2,44 Hz), 5,42 -5,48 (1 H, m), 5,35 5,40 (1 H, m), 5,29 (1 H, s), 3,72 -3,79 (1 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,55 -3,63 (1 H, m), 1,97 -2,14 (3 H, m), 1,71 -1,76 (1 H, m), 1,26 (3 H, d, J=6,41 Hz).
Ejemplo 75
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución de 2-cloro-N-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparación Mb) en dioxano (619 µl) y agua (124 µl) se añadió 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (29,1 mg, 0,130 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (59,5 mg, 0,065 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (75 mg, 0,130 mmol) y Na2CO3 (20,66 mg, 0,195 mmol). La mezcla resultante se llevó hasta 110 ºC en un tubo herméticamente cerrado y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH/CHCl3) eliminó el ligando Xanteno ya que no precipitó en la columna preparativa. La purificación del aceite resultante por HPLC preparativa (C18, 50 X 250 mm, MeOH/H2O/TFA) dio N2(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (16,94 mg, 0,028 mmol, 21,91 % de rendimiento) como un vidrio transparente. CL-EM (M+H)+ = 481,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,86 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,56 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,43 -7,49 (2 H, m), 7,40 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,37 (1 H, d, J=1,22 Hz), 7,21 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 7,17 (2 H, t, J=8,70 Hz), 6,10 (1 H, t, J=3,20 Hz), 5,17 (1 H, dd, J=11,44, 3,81 Hz), 5,04 (1 H, dd, J=11,60, 2,14 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,66 (2 H, c, J=7,32 Hz), 1,32 (3 H, t, J=7,32 Hz).
Ejemplo 75A N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O NH
N
N
N
O
NN
H
F
Enantiómero A del Ejemplo 75
5 Se separó N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4diamina (Ejemplo 75) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4
10 d]pirimidin-2,4-diamina (primero en eluir, enantiómero A) (20,7 mg, 0,043 mmol, 10,71 % de rendimiento) como una espuma blanquecina fragmentada. CL-EM (M+H)+ = 481,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J=1,22 Hz), 7,36 -7,42 (2 H, m), 7,22 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,13 -7,17 (1 H, m), 7,04 -7,11 (3 H, m), 5,79 (1 H, d, J=2,14 Hz), 5,09 -5,15 (1 H, m), 4,96 -5,03 (1 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,57 (2 H, c, J=7,02 Hz), 1,25 -1,30 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 75A.
Ejemplo 75
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O NH
N
N
N
O
NN
H
F
Enantiómero B del Ejemplo 75
20 Se separó N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4diamina (Ejemplo 75) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4
25 d]pirimidin-2,4-diamina (segundo en eluir, enantiómero B) (19,6 mg, 0,041 mmol, 10,14 % de rendimiento) como espuma blanquecina fragmentada. CL-EM (M+H)+ = 481,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,40 (2 H, td, J=5,80, 2,44 Hz), 7,23 (1 H, s), 7,14 -7,18 (1 H, m), 7,06 -7,12 (3 H, m), 5,80 (1 H, s ancho), 5,13 (1 H, dd, J=10,99, 3,05 Hz), 5,00 (1 H, d, J=10,99 Hz), 3,72 (3 H, s), 3,57 (2 H, c, J=7,02 Hz), 1,25 -1,31 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 75 B.
Ejemplo 76
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2-amina
F
Cl
ON
N
N
N
O
NN
H Diastereómero 1
Racémico F
5 Se combinaron 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación Mc1)
(49 mg, 0,145 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (32,4 mg, 0,145 mmol) y se
purificó según el Ejemplo 26 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-310 fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, TFA (diastereómero 1, racemato) (24,18 mg, 0,038 mmol,
26,1 % de rendimiento) como vidrio ligeramente amarillo. CL-EM (M+H)+ = 525,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ
ppm 7,92 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,54 (1 H, s ancho), 7,47 -7,52 (2 H, m), 7,38 -7,42 (2 H, m), 7,28 (1 H, dd, J=8,55,
2,14 Hz), 7,15 -7,21 (2 H, m), 6,07 -6,11 (1 H, m), 5,62 (1 H, dd, J=10,99, 3,97 Hz), 5,35 -5,53 (2 H, m), 4,09 -4,23
(2 H, m), 3,89 -4,08 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 2,44 (1 H, s ancho), 2,12 -2,38 (1 H, m). No se determinó la 15 estereoquímica relativa del Ejemplo 76.
Ejemplo 77
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2-amina
25 (40 mg, 0,118 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (26,5 mg, 0,118 mmol) y se purificó según el Ejemplo 26 para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, TFA (diastereómero 2, racemato) (25,75 mg, 0,040 mmol, 34,0 % de rendimiento) como un vidrio ligeramente amarillo. CL-EM (M+H)+ = 525,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ
30 ppm 7,88 (1 H, d, J=1,22 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,46 -7,51 (2 H, m), 7,36 -7,42 (2 H, m), 7,16 -7,25 (3 H, m), 6,08 (1 H, t, J=3,20 Hz), 5,52 -5,60 (1 H, m), 5,36 -5,52 (2 H, m), 4,02 -4,20 (2 H, m), 4,00 (2 H, s), 3,88 -3,99 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 2,37 -2,51 (1 H, m), 2,14 -2,37 (1 H, m). No se determinó la estereoquímica relativa del Ejemplo 77.
Ejemplo 78 N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Se combinaron 2-cloro-N-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparación Mb) y 3-fluoro-4(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) (51,6 mg, 0,268 mmol) y se purificó según el Ejemplo 75 para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4
10 diamina, TFA (64,1 mg, 0,114 mmol, 42,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 450,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,08 (1 H, s), 7,96 -8,02 (1 H, m), 7,42 -7,53 (4 H, m), 7,17 (2 H, t, J=8,85 Hz), 6,04 (1 H, t, J=3,05 Hz), 5,18 (1 H, dd, J=11,44, 3,51 Hz), 5,02 -5,08 (1 H, m), 3,64 (2 H, c, J=7,12 Hz), 2,42 (3 H, s), 1,34 (3 H, t, J=7,17 Hz).
15 Ejemplo 78A
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
20 Se separó N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4diamina (Ejemplo 78) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 30 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2,4-diamina (primero en eluir, enantiómero A) (25,8 mg, 0,057 mmol, 21,40 % de rendimiento) como un
25 sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 450,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,15 (1 H, dd, J=13,89, 2,29 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,39 -7,47 (3 H, m), 7,33 (1 H, t, J=8,55 Hz), 7,07 -7,12 (2 H, m), 5,84 (1 H, t, J=2,59 Hz), 5,14 (1 H, dd, J=11,29, 3,36 Hz), 5,03 (1 H, dd, J=11,14, 1,68 Hz), 3,53 -3,61 (2 H, m), 2,39 (3 H, s), 1,27 -1,32 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 78A.
30 Ejemplo 78B
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Se separó N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4diamina (Ejemplo 78) mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 30 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2,4-diamina (segundo en eluir, enantiómero B) (24,6 mg, 0,055 mmol, 20,40 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 450,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 -8,06 (1 H, m), 7,94 (1 H, s), 7,36 7,42 (2 H, m), 7,23 -7,29 (1 H, m), 7,12 (1 H, dd, J=8,55, 1,83 Hz), 7,02 -7,08 (2 H, m), 5,86 (1 H, d, J=2,44 Hz), 5,01 -5,21 (2 H, m), 3,50 -3,60 (2 H, m), 2,40 (3 H, s), 1,27 -1,33 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 78B.
Ejemplo 79A
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Se combinaron 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparación Ma) (149 mg, 0,533 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (119 mg, 0,533 mmol) y se purificó según el Ejemplo 75 para dar el racemato N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina que se separó mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (primero en eluir, enantiómero A) (18,3 mg, 0,039 mmol, 7,36 % de rendimiento) como una espuma blanca fragmentada. CL-EM (M+H)+ = 467,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,89 -7,94 (1 H, m), 7,65 -7,69 (1 H, m), 7,36 -7,42 (2 H, m), 7,20 -7,24 (1 H, m), 7,13 -7,18 (1 H, m), 7,03 -7,12 (3 H, m), 5,79 (1 H, s ancho), 5,08 -5,16 (1 H, m), 4,95 -5,03 (1 H, m), 3,68 -3,73 (3 H, m), 3,02 -3,07 (3 H, m). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 79A.
Ejemplo 79B
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Se combinaron 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparación Ma) (149 mg, 0,533 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (119 mg, 0,533 mmol) y se purificó según el Ejemplo 75 para dar el racemato N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina que se separó mediante varias inyecciones de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 µM, MeOH al 35 % (DEA al 0,1 %)/CO2) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (segundo en eluir, enantiómero B) (22,1 mg, 0,047 mmol, 8,89 % de rendimiento) como una espuma ligeramente amarilla fragmentada. CL-EM (M+H)+ = 467,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,92 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,39 (2 H, dd, J=8,70, 5,34 Hz), 7,22 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,15 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,04 -7,11 (3 H, m), 5,79 (1 H, s ancho), 5,12 (1 H, dd, J=10,99, 3,36 Hz), 4,99 (1 H, d, J=10,99 Hz), 3,70 (3 H, s), 3,05 (3 H, s). No se determinó la estereoquímica absoluta del Ejemplo 79B.
Ejemplo 80
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2-amina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,102 g, 0,560 mmol), Preparación Ma (0,160 g, 0,560 mmol), Na2CO3 (0,119 g, 0,110 mmol) y xantphos (0,325 g, 0,560 mmol) en 10 dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,310 g, 0,21 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto 15 bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120) usando acetato de etilo al 21 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,90 g, 40 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 529,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,6 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,76-7,41 (3H, m), 7,23-7,13 (4H, m), 5,87 (1H, s), 5,33 (1H, dd, J = 11,1, 3,2 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 11,1, 3,2), 4,67 (4H, m),
20 3,72 (3H, s). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 80A y 80B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 81
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin2,4-diamina, TFA
30 Mezcla diastereomérica
Se hizo reaccionar 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparación Mf) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación
35 A) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA como una mezcla de 2 diastereómeros (Ejemplo 81). CL-EM (M+H)+ = 521,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,82 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,44 -7,51 (m, 3 H) 7,38 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,14 -7,22 (m, 3 H) 6,08 (s ancho, 1 H) 5,21 (dd, J=11,60, 3,05 Hz, 1 H) 5,07 (dd, J=11,44, 2,59 Hz, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,30(m, 1 H) 1,38 (d, J=6,41 Hz, 3 H) 1,06 -1,13 (m, 1 H) 0,59 -0,66 (m, 1 H) 0,54 (d,
40 J=3,97 Hz, 1 H) 0,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 0,28 (d, J=4,88 Hz, 1 H).
Ejemplo 82
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA
Se hizo reaccionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparación Ma) como se describe en el Ejemplo 112 con 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) para dar N2-(3-fluoro4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (Ejemplo 82). CL-EM (M+H)+ = 436,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,16 (dd, J=13,89, 2,29 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,38 -7,47 (m, 3 H) 7,34 (t, J=8,70 Hz, 1 H) 7,05 -7,14 (m, 2 H) 5,85 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 5,16 (s ancho, 1 H) 5,04 (s ancho, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 2,39 (s, 3 H). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 82A y 82B como aminas libres, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 83
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2-amina, 2 TFA
Mezcla diastereomérica
Se hizo reaccionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación Mg) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin2-amina, 2 TFA como una mezcla de dos diastereómeros (Ejemplo 83). CL-EM (M+H)+ = 525,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (s ancho, 1 H) 7,57 (s ancho, 1 H) 7,43 -7,52 (m, 2 H) 7,32 -7,41 (m, 2 H) 7,22 -7,29 (m, 1 H) 7,10 -7,22 (m, 2 H) 6,00 -6,11 (m, 1 H) 5,38 -5,50 (m, 3 H) 4,10 (s ancho, 2 H) 3,90 (s ancho, 2 H) 2,31 2,51 (m, 2 H). La mezcla de dos diastereómeros se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos diastereómeros Ejemplo 83A y 83B como aminas libres Ejemplo 83A: CL-EM (M+H)+ = 525,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=8,70, 5,34 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 7,04 -7,20 (m, 4 H) 5,77 (s ancho, 1 H) 5,50 -5,59 (m, 1 H) 5,27 -5,39 (m, 2 H) 4,00 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 3,82 -3,96 (m, 2 H) 3,63 -3,82 (m, 4 H) 2,26 -2,42 (m, 2 H). Ejemplo 83B: CL-EM (M+H)+ = 525,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,39 -7,47 (m, 2 H) 7,24 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,16 -7,21 (m, 1 H) 7,05 -7,16 (m, 3 H) 5,80 (t, J=2,59 Hz, 1 H) 5,51 (dd, J=10,38, 3,05 Hz, 1 H) 5,36 -5,46 (m, 2 H) 3,91 (m, 2 H) 3,66 -3,86 (m, 5 H) 2,23 -2,42 (m, 2 H).
Ejemplo 84
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2-amina, 2 TFA
Se hizo reaccionar 2-cloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparación Mh) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación
10 A) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, 2 TFA (Ejemplo 84). CL-EM (M+H)+ = 551,2. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,35 -7,46 (m, 2 H) 7,23 -7,33 (m, 2 H) 7,01 -7,18 (m, 3 H) 5,91 (t, J=2,77 Hz, 1 H) 5,42 (dd, J=10,45, 3,40 Hz, 1 H) 5,28 (dd, J=10,32, 2,27 Hz, 1 H) 4,16 (s ancho, 2 H) 3,60 3,78 (m, 5 H) 2,81 (ddd, J=13,41, 10,51, 3,53 Hz, 2 H) 1,21 (d, J=6,04 Hz, 6 H).
15 La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 84A y 84B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 551,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,77 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,35 7,50 (m, 2 H) 7,24 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=8,70 Hz, 2 H) 7,05 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 5,80 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 5,42 (dd, J=10,38, 3,05 Hz, 1 H) 5,28 (dd, J=10,38, 1,83 Hz, 1 H) 4,16 (s ancho, 2 H)
20 3,61 -3,76 (m, 5 H) 2,60 -2,80 (m, 2 H) 1,23 (d, J=6,41 Hz, 6 H).
Ejemplo 85
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
25 Cl
O HN N
N
N O
NN H
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,168 g, 0,75 mmol), Preparación Na (0,23 g, 0,834 mmol), Na2CO3 (0,176 g, 1,6 mmol) y xantphos (0,482 g, 0,834 mmol) en 30 dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,38 g, 0,417 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto
35 bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (0,140 g, 36,2 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 463,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,06 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,36-7,30 (5H, m), 7,13 (2H, m), 6,94 (1H, m), 5,43 (1H, s), 3,95 (1H, m), 3,81 (1H, s), 3,53 (3H, s), 2,97 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,52 (1H, m), 2,45 (1H, m).
Ejemplo 86
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación B (0,119 g, 0,62 mmol), Preparación Na (0,19 g, 0,68 mmol), Na2CO3 (0,146 g, 1,37 mmol) y xantphos (0,399 g, 0,689 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,315 g, 0,344 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4d]pirimidin-2,4-diamina (0,120 g, 30 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 432,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,33 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,03 (1H, m), 7,42-7,24 (7H, m), 6,98 (1H, s ancho), 5,44 (1H, s), 4,06 (1H, m), 3,84 (1H, m), 2,95 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,59 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,34 (3H, s).
Ejemplo 87
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación C (0,119 g, 0,62 mmol), Preparación Na (0,19 g, 0,68 mmol), Na2CO3 (0,146 g, 1,37 mmol) y xantphos (0,399 g, 0,689 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,315 g, 0,344 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4d]pirimidin-2,4-diamina (0,130 g, 44 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 432,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,38 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,44 (1H, m), 7,34-7,27 (6H, m), 6,99 (1H, s ancho), 5,43 (1H, s), 4,06 (1H, m), 3,83 (1H, m), 2,95 (3H, d, J = 4,4,0 Hz), 2,51 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,27 (3H, s).
Ejemplo 88
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4diamina
Cl N
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,09 g, 0,38 mmol), Preparación Oa (0,15 g, 0,48 mmol), Na2CO3 (0,103 g, 0,97 mmol) y xantphos (0,282 g, 0,41 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,270 g, 0,24 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (0,90 g, 55 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 495,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,06 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,73 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,33-7,44 (2H, m), 7,14-7,15 (4H, m), 6,92 (1H, m), 5,44 (1H, s), 3,96 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,50 (2H, m), 2,45 (2H, m), 1,21 (3H, m). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 88A y 88B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 89
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin2,4-diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,029 g, 0,10 mmol), Preparación Ob (0,050 g, 0,14 mmol), Na2CO3 (0,030 g, 0,28 mmol) y xantphos (0,080 g, 0,14 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,078 g, 0,07 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (0,020 g, 30 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 509,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,12 (1H, s), 7,75-7,81 (2H, m), 7,387,44 (3H, m), 7,15-7,24 (4H, m), 5,51 (1H, s), 4,03 (1H, m), 3,49-3,67 (5H, m), 3,09 (3H, m), 3,01-3,06 (1H, m), 2,51
2,59 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz). Ejemplo 90A N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4
d]pirimidin-2-amina
F
10 Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,063 g, 0,20 mmol), Preparación Oc1 (0,110 g, 0,3 mmol), Na2CO3 (0,066 g, 0,6 mmol) y xantphos (0,181 g, 0,3 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0172 g, 0,10 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se
15 diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,050 g, 60 %) como sólido blanquecino. CL-EM
20 (M+H)+ = 539,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,12 (1H, s), 7,75 (2H, m), 7,39-7,44 (3H, m), 7,15-7,22 (4H, m), 5,50 (1H, s), 5,38 (1H, m), 3,82-4,09 (6H, m), 3,68 (3H, s), 2,98 (2H, m), 2,50-2,43 (2H, m).
Ejemplo 90B
25 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4d]pirimidin-2-amina
F
30 Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,063 g, 0,20 mmol), Preparación Oc2 (0,110 g, 0,3 mmol), Na2CO3 (0,066 g, 0,6 mmol) y xantphos (0,181 g, 0,3 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0172 g, 0,10 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se
35 diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,070 g, 63 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 539,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,16 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (2H, m), 7,17-7,11 (4H, m), 5,54 (1H, s), 5,43 (1H, m), 4,12-3,57 (6H, m), 3,34 (3H, s), 2,97 (2H, m), 2,50-2,43 (2H, m).
Ejemplo 91A
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4d]pirimidin-2-amina
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,063 g, 0,20 mmol), Preparación Od1 (0,110 g, 0,3 mmol), Na2CO3 (0,066 g, 0,6 mmol) y xantphos (0,181 g, 0,3 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0172 g, 0,10 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 15 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 %
20 en éter de petróleo como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,040 g, 40 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 539,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,25 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,45 (3H, m), 7,21 (4H, m), 5,53 (1H, s), 5,43 (1H, m), 4,12-3,57 (5H, m), 3,34 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,312,06 (2H, m).
Ejemplo 91B
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4d]pirimidin-2-amina
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,063 g, 0,20 mmol), Preparación Od2 (0,110 g, 0,3 mmol), Na2CO3 (0,066 g, 0,6 mmol) y xantphos (0,181 g, 0,3 mmol) en dioxano/agua 35 (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0172 g, 0,10 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto
bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo como fase móvil para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,039 g, 39 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 539,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,15 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,37
Ejemplo 92
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,410 diamina
Se añadió 2-cloro-7-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (98 mg, 0,318 mmol) a
15 una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (71,1 mg, 0,318 mmol) en ácido acético (1,000 ml) y THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 75 ºC durante la noche. Se observó conversión parcial al producto deseado. La reacción se calentó de nuevo a 120 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4 ,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (17,2 mg,
20 0,028 mmol, 8,70 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 495,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,80 (1H, s), 7,61 -7,72 (1H, m), 7,34 -7,42 (2H, m), 7,27 -7,33 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,06 (1H, d, J=1,5 Hz), 4,30 -4,41 (1H, m), 3,82 (6H, s), 3,48 (1H, s ancho), 3,31 -3,39 (2H, m), 3,18 -3,27 (1H, m), 2,58 2,80 (2H, m), 2,14 -2,29 (1H, m).
25 Ejemplo 93
N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Cl
Se añadió 2-cloro-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (70 mg, 0,197 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (52,7 mg, 0,236 mmol) en ácido acético (1 ml) y THF (1,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC en un microondas durante 6 h. La mezcla de
35 reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N-(4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2-amina, sal TFA (8,7 mg, 0,013 mmol, 6,46 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 543,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,85 -11,99 (1H, m), 7,93 (1H, s), 7,38 -7,45 (1H, m), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19 (3H, t, J=8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J=1,5 Hz), 4,37 -4,47 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,45 -3,51 (1H, m), 3,07 -3,18 (2H, m), 2,94 -3,04 (2H, m),
40 2,67 -2,81 (2H, m), 2,19 -2,37 (2H, m).
Ejemplo 94
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina 5
Cl
Se añadió 2-cloro-7-(4-clorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (101 mg, 0,343 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (77 mg, 0,343 mmol) en ácido acético (2 ml)y THF (2 ml). La
10 mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. Se observó conversión parcial al producto deseado. La reacción se calentó de nuevo a 120 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4clorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (35,5 mg, 0,059 mmol, 17,19 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 481,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,08 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,48 (2H, d,
15 J=2,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,83 -5,93 (1H, m), 4,38 -4,48 (1H, m), 3,97 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,22 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,85 -2,95 (1H, m), 2,77 (2H, dd, J=8,7, 5,3 Hz), 2,20 -2,32 (1H, m).
Ejemplo 94A y 94B
20 (S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
y
25 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
N HN N HN
O
O Cl
Cl
N NN N
N N
N N
H H
Cl Cl
30 Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (37 mg, 0,077 mmol del Ejemplo 94) usando SFC quiral para proporcionar 10,5 mg de pico A (Ejemplo 94A) y 13,6 mg de pico B (Ejemplo 94B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 20 min,
35 absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol/cloroformo 50/50 (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 5,3 min, tR (pico B) 14,9 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 94A y 94B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 94).
Ejemplo 95
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
Cl
Se añadió 2-cloro-7-(3,4-difluorofenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (178 mg, 0,575 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (141 mg, 0,632 mmol) en ácido acético 10 (2 ml) y THF (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4 ,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (144,1 mg, 0,233 mmol, 40,6 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 497,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,53 -11,67 (1H, m), 8,96 (1H, s ancho), 7,85 -7,96 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,00 -7,16 (4H,
15 m), 4,34 (1H, dd, J=9,6, 4,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,30 -3,57 (6H, m), 3,25 -3,29 (1H, m), 3,19 -3,26 (1H, m), 2,61 2,72 (1H, m), 2,14 -2,25 (1H, m).
Ejemplo 95A y 95B
20 (S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2,4-diamina
y
25 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
N N N N
O Cl
O Cl NN NN
N NNN
H H
F F
F F
30 Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4 ,N4-dimetil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (139 mg, 0,28 mmol del Ejemplo 95) usando SFC quiral para proporcionar 47,6 mg de pico A (Ejemplo 95A) y 47,3 mg de pico B (Ejemplo 95B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 8 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) =
35 4,6 min, tR (pico B) 6,3 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 95A y 95B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 95).
Ejemplo 96
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
N HN
O Cl
N N
NN
H F
F
Se añadió 2-cloro-7-(3,4-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (154 mg, 0,521 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (175 mg, 0,781 mmol) en ácido acético (2 ml) y THF 10 (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (22,3 mg, 0,034 mmol, 6,46 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 483,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,84 (1H, s), 7,83 -7,89 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,41 -7,46 (1H, m), 7,17 -7,21 (1H, m), 7,10 (2H, s), 6,98 -7,05 (2H, m), 5,79
15 5,90 (1H, m), 4,38 -4,45 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,20 -3,25 (3H, m), 2,90 -3,00 (1H, m), 2,70 -2,81 (2H, m), 2,20 2,32 (1H, m).
Ejemplo 96A y 96B
20 (S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
y
25 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
N HN N HN
O
O Cl
Cl N NN N
N N
N N
H H
F F
FF Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7
30 dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (1,4 g, 2,345 mmol del Ejemplo 96) usando SFC quiral para proporcionar 475 mg de pico A (Ejemplo 96A) y 435 mg de pico B (Ejemplo 96B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), 25 % metanol (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 14 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 6,1 min, tR (pico B) 9,2 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos
35 96A y 96B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 96).
Ejemplo 97
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
Se añadió 2-cloro-N-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (220 mg, 0,640 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (215 mg, 0,960 mmol) en ácido acético
10 (2 ml) y THF (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (92 mg, 0,172 mmol, 26,8 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 531,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,93 (1H, s), 7,66 (1H, s ancho), 7,50 (1H, s), 7,10 -7,23 (4H, m), 7,02 (2H, d, J=15,3 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,70 -4,83
15 (1H, m), 4,13 -4,28 (1H, m), 3,12 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,74 (1H, s ancho), 2,65 (2H, d, J=8,2 Hz), 1,97 -2,08 (1H, m), 1,25 (3H, s).
Ejemplo 97A y 97B
20 (S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2,4-diamina
y
25 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
N HN N HN
O
O Cl
Cl N NN N
N N
NN HH
O CF3 O CF3
30 Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (86 mg, 0,162 mmol del Ejemplo 97) usando SFC quiral para proporcionar 36,6 mg de pico A (Ejemplo 97A) y 31,5 mg de pico B (Ejemplo 97B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 30 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 12 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) =
35 3,4 min, tR (pico B) 7,5 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 97A y 97B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 97).
Ejemplo 98
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
Cl
Se añadió 2-cloro-N-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (190 mg, 0,531 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (178 mg, 0,797 mmol) en ácido acético 10 (2 ml) y THF (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (118 mg, 0,174 mmol, 32,7 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 545,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,04 (1H, s), 9,01 (1H, s ancho), 8,29 (1H, s), 7,44 (2H, s), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,09
15 7,12 (1H, m), 5,93 -5,99 (1H, m), 4,43 -4,51 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,62 -3,74 (2H, m), 3,46 -3,55 (1H, m), 2,85 2,97 (1H, m), 2,71 -2,82 (2H, m), 2,26 (1H, m), 1,26 -1,41 (3H, m).
Ejemplo 98A y 98B
(S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2,4-diamina
y
(R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2,4-diamina
N HN N HN
O
O Cl
Cl
N
N
N
N
N
N
N N
H H
O CF3 O CF3 30 Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (111 mg, 0,204 mmol del Ejemplo 98) usando SFC quiral para proporcionar 29,5 mg de pico A (Ejemplo 98A) y 37,7 mg de pico B (Ejemplo 98B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 30 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 12 min, 35 absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 3,4 min, tR (pico B) 8,2 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 98A y 98B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 98).
Ejemplo 99
N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se añadió 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (244 mg, 0,601 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (202 mg, 0,902 mmol) en ácido
10 acético (2 ml) y THF (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N-(4-(4-cloro1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina, sal TFA (165,2 mg, 0,229 mmol, 38,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 593,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,83 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,38 -7,43 (1H, m), 7,30 -7,33 (1H, m), 7,27 -7,28 (1H, m),
15 7,16 -7,22 (3H, m), 7,09 -7,12 (1H, m), 4,76 (1H, s ancho), 4,46 (1H, dd, J=9,5, 4,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,07 -3,17 (2H, m), 2,95 -3,04 (2H, m), 2,70 -2,81 (2H, m), 2,21 -2,34 (2H, m).
Ejemplo 99A y 99B
20 (S)-N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
y
25 (R)-N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
FF FF
N NO
O Cl
Cl N N N N
N N
H H
O CF3 O CF3 30 Se purificó una mezcla racémica de N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (165,2 mg, 0,279 mmol del Ejemplo 99) usando SFC quiral para proporcionar 16,7 mg de pico A (Ejemplo 99A) y 17,0 mg de pico B (Ejemplo 99B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 30 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min 35 durante 20 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,9 min, tR (pico B) 15,0 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 99A y 99B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 99).
Ejemplo 100
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
Se añadió 2-cloro-N,N-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,699 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (234 mg, 1,048 mmol) en ácido acético
10 (1 ml) y THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4 ,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (235 mg, 0,342 mmol, 49,0 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 545,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,18 -11,39 (1H, m), 8,11 (1H, s), 7,40 -7,45 (1H, m), 7,30 -7,34 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,17 -7,23 (3H, m), 7,12
15 7,15 (1H, m), 4,34 -4,44 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,50 (4H, s), 3,33 -3,39 (3H, m), 3,18 -3,27 (1H, m), 2,57 -2,78 (1H, m), 2,10 -2,39 (1H, m).
Ejemplo 100A y 100B
20 (S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
y
25 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
N N N N
O
O Cl
Cl
N
N
N
N
N
N
N N
H H
O CF3 O CF3 30 Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4 ,N4-dimetil-7-(4(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (235 mg, 0,431 mmol del Ejemplo 100) usando SFC quiral para proporcionar 29,2 mg de pico A (Ejemplo 100A) y 29,2mg de pico B (Ejemplo 100B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 30 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, 35 caudal 2,0 ml/min durante 11 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 3,7 min, tR (pico B) 8,4 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 100A y 100B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 100).
Ejemplo 101
4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se añadió 4-(azetidin-1-il)-2-cloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (238 mg,
0,644 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (216 mg, 0,965 mmol) en ácido acético 10 (2 ml) y THF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se
purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar 4-(azetidin-1-il)-N-(4-(4
cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, sal TFA
(99,3 mg, 0,148 mmol, 22,99 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 557,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,78
(1H, s), 7,51 -7,65 (2H, m), 7,33 -7,40 (1H, m), 7,26 (2H, d, J=3,1 Hz), 7,17 (3H, s), 7,04 (1H, s), 4,58 -4,71 (2H, 15 m), 4,27 -4,46 (3H, m), 3,82 (3H, s), 2,91 -3,17 (2H, m), 2,61 -2,74 (1H, m), 2,50 -2,60 (2H, m), 2,14 -2,30 (1H, m).
Ejemplo 101A y 101B
20 (S)-4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
y
25 (R)-4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
N N N N
O
O Cl
Cl N NN N
N N
NN HH
O CF3 O CF3
30 Se purificó una mezcla racémica de 4-(azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (92 mg, 0,165 mmol del Ejemplo 101) usando SFC quiral para proporcionar 37,6 mg de pico A (Ejemplo 101A) y 39,1 mg de pico B (Ejemplo 101B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 30 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 18 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias
35 inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,7 min, tR (pico B) 13,6 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 101A y 101B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 101).
Ejemplo 102
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,5-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
N NH
O Cl
N
N
N
N H
F
F
Se añadió 2-cloro-7-(3,5-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (60 mg, 0,203 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (68,1 mg, 0,304 mmol) en ácido acético (2 ml) y THF
10 (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-7-(3,5-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (33,6 mg, 0,056 mmol, 27,5 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 483,0. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,29 -7,45 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,86 -7,03 (3H, m), 4,27 -4,60 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,24 -3,48
15 (5H, m), 3,17 (1H, s), 2,88 -3,01 (1H, m), 2,67 -2,87 (1H, m), 2,03 -2,32 (1H, m). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 102A y 102B como aminas libres, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 103
20 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
N NH
O Cl
N
N
N H N F
F F
25 Se añadió 2-cloro-N-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,319 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (107 mg, 0,478 mmol) en ácido acético (2 ml) y THF (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3
30 metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (36,3 mg, 0,057 mmol, 17,78 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 501,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,88 -11,96 (1H, m), 7,95 -8,01 (1H, m), 7,44 -7,62 (2H, m), 7,09 -7,19 (1H, m), 6,86 -6,95 (2H, m), 5,55 -5,66 (1H, m), 5,26 5,39 (1H, m), 4,36 -4,54 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,22 -3,33 (3H, m), 2,72 -2,87 (3H, m), 2,18 -2,38 (1H, m).
Ejemplo 103A y 103B
(S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
y
(R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
N NH N NH
O
O Cl
Cl
N
N
N
N
N
N HH
N N
F F
F F
F F
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (59,8 mg, 0,119 mmol del Ejemplo 103) usando SFC quiral para 15 proporcionar 19,5 mg de pico A (Ejemplo 103A) y 34,8mg de pico B (Ejemplo 103B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), 20 % metanol (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 16 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 9,7 min, tR (pico B) 11,9 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 103A y 103B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron
20 idénticos a los del racemato (Ejemplo 103).
Ejemplo 104
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin25 2,4-diamina
Se añadió 2-cloro-N-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (65,3 mg, 0,208 mmol) a una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (40 mg, 0,208 mmol) en ácido acético (2 ml) y THF 30 (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. Se observó formación parcial del producto deseado. La mezcla de reacción se calentó a 130 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (5,3 mg, 8,99 µmol, 4,32 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 470,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12,17 (1 H, s), 8,75 (1 H, d,
35 J=1,8 Hz), 8,05 (1 H, dd, J=13,7, 2,1 Hz), 7,80 (1 H, t, J=8,7 Hz), 7,44 -7,65 (1 H, m), 6,74 -6,99 (2 H, m), 5,33 5,66 (1 H, m), 4,34 -4,67 (1 H, m), 3,42 -3,74 (2 H, m), 3,29 (3 H, d, J=4,9 Hz), 2,70 -2,99 (2 H, m), 2,57 (2 H, s), 2,14 -2,38 (1 H, m).
Ejemplo 105
N2-(6-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-il)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
Se añadió 2-cloro-N-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,319 mmol) a una solución de 6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-amina (107 mg, 0,478 mmol) en ácido acético (2 ml) y 10 THF (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. Se observó formación parcial del producto deseado. La mezcla de reacción se calentó a 130 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5metoxipiridin-3-il)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (12,9 mg, 0,021 mmol, 6,50 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 502,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12,33 (1H, s),
15 8,75 (1H, s), 8,56 (1H, s), 7,61 -7,89 (2H, m), 6,85 -7,00 (2H, m), 5,62 -5,79 (1H, m), 4,36 -4,49 (1H, m), 4,02 (3H, s), 3,29 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,88 -2,98 (1H, m), 2,76 -2,85 (2H, m), 2,21 -2,38 (1H, m).
Ejemplo 106
20 N2-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
N NH
O Cl
N NN N
N H F
F F
25 Se añadió 2-cloro-N-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (80 mg, 0,255 mmol) a una solución de 4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxianilina (86 mg, 0,383 mmol) en ácido acético (2 ml) y THF (2,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. Se observó formación parcial del producto deseado. La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3
30 metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (15,5 mg, 0,025 mmol, 9,77 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 502,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,88 -12,12 (1H, m), 8,63 (1H, s), 7,68 -7,81 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,47 (1H, s), 6,92 (1H, t, J=7,2 Hz), 3,94 -3,99 (1H, m), 3,52 (8H, s), 3,22 -3,29 (1H, m), 2,87 -3,01 (1H, m), 2,74 -2,85 (1H, m), 2,22 -2,38 (1H, m).
Ejemplo 107
N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se añadió 2-cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (105 mg, 0,269 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (90 mg, 0,404 mmol) en ácido acético
10 (1 ml) y THF (1,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina, sal TFA (54,1 mg, 0,074 mmol, 27,3 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 577,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,70 (1H, s), 8,08 -8,24 (1H, m), 7,40 -7,57 (1H, m), 7,18 (1H, s), 6,88 -7,01 (2H, m), 4,37 -4,45
15 (1H, m), 4,24 -4,35 (2H, m), 4,03 -4,22 (2H, m), 3,98 -4,03 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,50 -3,58 (1H, m), 3,15 -3,42 (2H, m), 2,48 -2,89 (3H, m), 2,18 -2,34 (1H, m).
Ejemplo 107A y 107B
20 (S)-N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
y
25 (R)-N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
FF FF
N N N NO
O Cl
Cl N NN N
N N
NN HH
F F
F F
F F
30 Se purificó una mezcla racémica de N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (48 mg, 0,083 mmol del Ejemplo 107) usando SFC quiral para proporcionar 19,8 mg de pico A (Ejemplo 107A)y17,2mg de pico B(Ejemplo 107B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), 25 % metanol (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 30 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones
35 apiladas), tR (pico A) = 17,4 min, tR (pico B) 21,2 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 107A y 107B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 107).
Ejemplo 108
N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se añadió 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (105 mg, 0,279 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (94 mg, 0,419 mmol) en ácido acético
10 (1 ml) y THF (1,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina, sal TFA (31,4 mg, 0,044 mmol, 15,60 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 563,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,87 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,29 (2H, s), 7,25 (1H, d,
15 J=8,5 Hz), 7,16 (1H, s), 6,91 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J=9,2, 4,9 Hz), 4,00 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,53 (1 H, s), 3,08 -3,19 (1H, m), 2,97 -3,06 (1H, m), 2,72 -2,84 (1H, m), 2,26 (1H, td, J=9,2, 4,3 Hz). Ejemplo 109
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,420 diamina
N
O NH Cl
N N
NN F
H
F
Se calentó 80 ºC en un vial tapado durante la noche una solución de 2-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro
25 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (184,6 mg, 0,624 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (140 mg, 0,624 mmol) en THF (1095 µl) y ácido acético (1095 µl). El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre solución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar N2-(4
30 (4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (179,6 mg, 0,372 mmol, 59,6 % de rendimiento) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ = 483,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,01 -7,10 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,73 -6,84 (3H, m), 4,44 (1H, s), 3,61 (3H, s), 3,11 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,59 -2,77 (2H, m), 1,95 -2,05 (2H, m).
35 Ejemplos 109A y 109B
(S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
40 y
(R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
N
N
O NH O NH Cl
Cl
N
N
N
N
NN NN HH FF
F F
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (180 mg, 0,206 mmol del Ejemplo 109) usando cromatografía de fluido 5 supercrítico quiral (SFC) para proporcionar 28,4 mg de pico A (Ejemplo 109A) y 27,4 mg de pico B (Ejemplo 109B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (21 x 250 mm, 5 µM), metanol al 35 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 45 ml/min durante 10 min, absorbancia 268 nm, inyección de 0,75 ml de solución 20 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 3,6 min, tR (pico B) 7,2 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 109A y 109B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los
10 enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 109).
Ejemplo 110
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Se usó el procedimiento del Ejemplo 74 para combinar la Preparación Va y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-metil-7-fenil
20 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 110). CL-EM (M+H)+ = 475,2. RMN de 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,03 (1 H, d, J=2,14 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,22 -7,30 (4 H, m), 7,20 (1 H, s), 7,10 -7,16 (2 H, m), 7,02 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,56 (2 H, c, J=7,32 Hz), 2,56 -2,69 (2 H, m), 2,30 -2,38 (1 H, m), 2,14 -2,22 (1 H, m), 1,25 (3 H, d, J=7,20 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 110A y 110B,
25 que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 111
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
Se usó el procedimiento del Ejemplo 74 para combinar la Preparación Wa y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxianilina (Preparación A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-alil-7-fenil
35 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 111). CL-EM (M+H)+ = 501,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,66 (1 H, s ancho), 7,45 -7,54 (2 H, m), 7,32 -7,39 (5 H, m), 7,25 -7,30 (3 H, m), 5,57 -5,68 (1 H, m, J=16,94, 9,92, 7,17, 7,17 Hz), 5,42 (1 H, s ancho), 5,22 (1 H, d, J=16,17 Hz), 5,12 (1 H, d, J=10,07 Hz), 3,85 (3 H, s), 3,63 -3,70 (2 H, m), 3,05 -3,12 (2 H, m), 2,64 -2,80 (2 H, m), 2,51 -2,63 (2 H, m), 1,35 (3 H, t, J=7,17 Hz).
Ejemplo 112
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,5-difluorofenil)-N4-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina, TFA
N NH
O Cl
N
N
O
N H N
FF
Se calentó a 110 ºC durante la noche la mezcla de 2-cloro-8-(3,5-difluorofenil)-N-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-4-amina (Preparación Xa) (87 mg, 0,267 mmol), 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (71,7 mg, 0,321 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12,23 mg, 0,013 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5diil)bis(difenilfosfina) (15,45 mg, 0,027 mmol) y carbonato sódico (42,5 mg, 0,401 mmol) en dioxano (1272 µl) / agua (254 µl). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Disolvente A = Acetonitrilo al 10 % -H2O al 90 % -TFA al 0,1 %, Disolvente B = Acetonitrilo al 90 % -H2O al 10 % -TFA al 0,1 %. Columna: PHENOMENEX LUNA 21 x 100 mm, 10uC18, Caudal: 25 ml / min, 30 -100 % de B, 20 min) obteniendo N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,5-difluorofenil)-N4-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina, TFA (Ejemplo 112) (123 mg, 0,177 mmol, 66,1 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 513,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,71 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 7,49 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 6,70 -6,84 (m, 1 H) 6,09 (t, J=5,19 Hz, 1 H) 4,73 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,54 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 3,95 -4,15 (m, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 3,61 -3,78 (m, 2 H) 1,37 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 112A y 112B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 513,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,84 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,98 -7,08 (m, 1 H) 6,89 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 6,74 6,85 (m, 1 H) 4,65 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,46 -4,59 (m, 1 H) 4,11 (dd, J=11,44, 4,43 Hz, 1 H) 3,96 (dd, J=11,44, 4,12 Hz, 1 H) 3,88 (d, J=3,97 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 3,58 (q, J=7,32 Hz, 2 H) 1,27 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 113
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina, TFA
Se hizo reaccionar 2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Ya) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N2-(4(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (Ejemplo 113). CL-EM (M+H)+ = 513,5. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,84 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,32 -7,49 (m, 3 H) 7,12 -7,32 (m, 3 H) 4,71 (d, J=14,95 Hz, 1 H) 4,55 (d, J=14,65 Hz, 1 H) 4,14 (dd, J=11,60, 4,27 Hz, 1 H) 4,06 (s ancho, 1 H) 3,92 -4,02 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,68 -3,70 (m, 2 H) 1,32 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 113A y 113B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 513,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,09 -7,25 (m, 4 H) 6,96 -7,09 (m, 2 H) 4,59 -4,69 (m, 1 H) 4,47 -4,57 (m, 1 H) 4,10 (dd, J=11,29, 4,27 Hz, 1 H) 3,92 (dd, J=11,60, 4,27 Hz, 1 H) 3,86 (d, J=3,36 Hz, 1 H) 3,62 -3,68 (m, 3 H) 3,57 (q, J=7,32 Hz, 2 H) 1,22 -1,34 (m,
5 3 H).
Ejemplo 114
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H10 pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina, TFA
Se hizo reaccionar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
15 (Preparación Yb) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina, TFA (Ejemplo 114). CL-EM (M+H)+ = 561,5. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12,12 (s ancho, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,38 (dd, J=8,55, 1,83 Hz, 1 H) 7,20 -7,31 (m, 4 H) 7,09 -7,18 (m, 2 H) 4,69 -4,89 (m, 6 H) 4,06 (m, 3 H) 3,87 (s, 3 H).
20 La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 114A y 114B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 561,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,74 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,10 7,24 (m, 4 H) 7,08 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 4,76 -4,84 (m, 1 H) 4,68 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 4,59 (t, J=12,21 Hz, 4 H) 4,14 (dd, J=11,29, 3,66 Hz, 1 H) 3,98 (s ancho, 1 H) 3,86 -3,94 (m, 1 H) 3,59 (s, 3 H).
Ejemplo 115
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina, TFA
N NH
O Cl
N N O
N H N
F F Se hizo reaccionar 2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Yc) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N2-(4
35 (4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina, TFA (Ejemplo 115). CL-EM (M+H)+ = 499,5. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,26 -7,41 (m, 4 H) 7,17 -7,25 (m, 2 H) 4,70 (d, J=14,65 Hz, 1 H) 4,54 (dd, J=14,95, 1,53 Hz, 1 H) 4,15 (dd, J=11,60, 4,27 Hz, 1 H) 4,07 (s ancho, 1 H) 3,96 (dd, J=11,60, 3,36 Hz, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,16 (s, 3 H).
40 La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 115A y 115B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 499,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,90 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,12 -7,25 (m, 4 H) 7,07 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 6,98 -7,05 (m, 1 H) 4,63 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,45 4,57 (m, 1 H) 4,11 (dd, J=11,44, 4,43 Hz, 1 H) 3,93 (dd, J=11,44, 4,43 Hz, 1 H) 3,87 (d, J=3,97 Hz, 1 H) 3,61 -3,70 (m, 3 H) 3,00 -3,08 (m, 3 H).
Ejemplo 116
8-(3,4-difluorofenil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina, TFA
10 Se hizo reaccionar 2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Ya) como se describe en el Ejemplo 112 con 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) para dar 8(3,4-difluorofenil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4diamina, TFA (Ejemplo 116). CL-EM (M+H)+ = 482,3 RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,13 (s, 1 H) 7,95 (dd, J=12,36, 1,98 Hz, 1 H) 7,47
15 7,62 (m, 2 H) 7,30 -7,42 (m, 1 H) 7,23 -7,30 (m, 1 H) 7,21 (s ancho, 1 H) 4,72 (d, J=14,95 Hz, 1 H) 4,55 (d, J=14,95 Hz, 1 H) 4,14 (dd, J=11,44, 4,12 Hz, 1 H) 4,07 (s ancho, 1 H) 3,91 -4,01 (m, 1 H) 3,58 -3,75 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 1,26 -1,43 (m, 3 H).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 116A y 116B
20 como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 482,3. RMN de 1H RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,05 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,27 -7,34 (m, 2 H) 7,17 -7,25 (m, 2 H) 7,12 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 4,61 -4,68 (m, 1 H) 4,56 (t, J=14,19 Hz, 1 H) 4,15 (dd, J=11,29, 4,58 Hz, 1 H) 4,00 (dd, J=11,44, 4,73 Hz, 1 H) 3,90 (d, J=4,27 Hz, 1 H) 3,58 3,66 (m, 2 H) 2,38 (s, 3 H) 1,19 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
25 Ejemplo 117
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA
Cl
Se hizo reaccionar 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4amina (Preparación Zc) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(435 (trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (Ejemplo 117). CL-EM (M+H)+ = 585,4. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,95 (s, 1 H) 7,68 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,52 -7,65 (m, 4 H) 7,31 -7,43 (m, 2 H) 7,16 -7,22 (m, 1 H) 7,10 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 5,62 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 4,75 (dd, J=14,34, 4,88 Hz, 1 H) 4,58 (dd, J=13,89, 8,39 Hz, 1 H) 4,11 (d, J=2,14 Hz, 3 H) 3,73 -3,91 (m, 4 H) 1,40 (dd, J=10,38, 6,71 Hz, 3 H) 1,06 (ddd, J=7,78, 3,05, 2,90 Hz, 1 H) 0,69 (dt, J=8,62, 4,39 Hz, 1 H) 0,51 -0,64 (m, 1 H) 0,38 (ddd, J=14,50, 9,77, 4,73 Hz, 1
40 H) 0,32 (dd, J=9,61, 4,73 Hz, 1 H).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 117A y 117B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 585,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,73 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,56 7,68 (m, 3 H) 7,44 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,19 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,94 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 4,65 -4,72 (m, 1 H) 4,52 -4,62 (m, 1 H) 4,16 (dd, J=11,44, 4,73 Hz, 1 H) 3,92 (dd, J=11,29, 4,88 Hz, 1 H) 3,89
5 (dd, J=8,24, 6,71 Hz, 1 H) 3,49 (s, 3 H) 3,06 (q, J=7,32 Hz, 1 H) 1,22 -1,41 (m, 3 H) 1,08 (dt, J=8,24, 4,88 Hz, 1 H) 0,51 -0,59 (m, 1 H) 0,48 (dd, J=8,39, 5,04 Hz, 1 H) 0,39 (dd, J=9,77, 4,58 Hz, 1 H) 0,19 -0,33 (m, 1 H).
Ejemplo 118
10 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina, TFA
NO NH Cl
N N O
N H N
CF3
15 Se hizo reaccionar 2-cloro-N-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Za) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina, TFA (Ejemplo 118). CL-EM (M+H)+ = 545,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,87 (s, 1 H) 7,68 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 7,59 (m, 4 H) 7,49 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,11
20 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 6,38 (s ancho, 1 H) 4,76 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,57 (d, J=13,73 Hz, 1 H) 4,07 -4,16 (m, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,59 -3,77 (m, 2 H) 1,36 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 118A y 118B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 545,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,56
25 7,70 (m, 3 H) 7,43 (d, J=7,93 Hz, 2 H) 7,19 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,91 -7,03 (m, 1 H) 4,60 4,72 (m, 1 H) 4,48 -4,60 (m, 1 H) 4,15 (dd, J=11,14, 4,43 Hz, 1 H) 3,99 (t, J=4,27 Hz, 1 H) 3,87 -3,97 (m, 1 H) 3,46 3,66 (m, 5 H) 1,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 119
30 N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina, TFA
35 Se hizo reaccionar 2-cloro-N-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Za) como se describe en el Ejemplo 112 con 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (Preparación C) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina, TFA (Ejemplo 119). CL-EM (M+H)+ = 514,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12,20 (s ancho, 1 H)
40 8,01 (s, 1 H) 7,93 (dd, J=12,36, 2,29 Hz, 1 H) 7,59 (m, 4 H) 7,52 (dd, J=8,85, 1,53 Hz, 1 H) 7,38 (t, J=8,39 Hz, 1 H) 5,97 (s ancho, 1 H) 4,72 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,54 (d, J=13,73 Hz, 1 H) 3,99 -4,18 (m, 3 H) 3,57 -3,75 (m, 2 H) 2,43
(s, 3 H) 1,37 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 119A y 119B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 514,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,02 (s, 1 H) 8,00 (dd, J=14,04, 5 2,14 Hz, 1 H) 7,62 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,48 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,21 -7,34 (m, 2 H) 4,62 -4,72 (m, 1 H) 4,52 -4,62 (m, 1 H) 4,15 -4,27 (m, 1 H) 3,94 -4,09 (m, 2 H) 3,58 (q, J=7,32 Hz, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 1,30 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 120
10 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2,4-diamina, TFA
NO NH Cl
N N O
N H N
CF3
15 Se hizo reaccionar 2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparación Zb) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (Ejemplo 120). CL-EM (M+H)+ = 531,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,80 (s, 1 H) 7,87 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,51 -7,63 (m, 5 H) 7,40 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,20 (d,
20 J=8,55 Hz, 1 H) 6,56 (d, J=4,58 Hz, 1 H) 4,76 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,57 (d, J=14,04 Hz, 1 H) 4,01 -4,14 (m, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,21 (d, J=4,58 Hz, 3 H).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 120A y 120B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 531,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,65 (d,
25 J=1,53 Hz, 1 H) 7,60 (m, J=7,93 Hz, 2 H) 7,43 (m, J=7,93 Hz, 2 H) 7,19 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 4,59 -4,68 (m, 1 H) 4,48 -4,56 (m, 1 H) 4,15 (dd, J=11,29, 4,58 Hz, 1 H) 3,98 -4,03 (m, 1 H) 3,92 (dd, J=11,29, 4,88 Hz, 1 H) 3,52 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H).
Ejemplo 121
4-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8
il)benzonitrilo, TFA
N NH
O Cl
N
N
O
N H
N
CN 35 Se hizo reaccionar 4-(2-cloro-4-(etilamino)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Preparación AAa) como se describe en el Ejemplo 112 con 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) para dar 4-(2(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo, TFA (Ejemplo 121). CL-EM (M+H)+ = 502,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,80 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,61 40 7,66 (m, 2 H) 7,55 -7,61 (m, 2 H) 7,48 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 6,22 (t, J=5,34 Hz, 1 H) 4,76 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,57 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,66 -3,75 (m, 2 H) 1,37 (t, J=7,32 Hz, 3 H).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 121A y 121B como aminas libres. CL-EM (M+H)+ = 502,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=2,14 Hz, 2 H) 7,66 (s ancho, 1 H) 7,45 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,13 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 6,98 -7,05 (m, 1 H) 4,62 -4,69 (m, 1 H) 4,51 -4,57 (m, 1 H) 4,15 (dd, J=10,99, 3,97 Hz, 1 H) 3,91 -4,02 (m, 2 H) 3,54 -3,64 (m, 5 H)
5 1,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 122
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,310 d]pirimidin-2,4-diamina
N
O HN Cl
N N O
NN H
OCF3
A una mezcla de 2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (69,8 mg,
15 0,194 mmol), 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (52,1 mg, 0,233 mmol), XANTPHOS (11,23 mg, 0,019 mmol), Pd2(dba)3 (8,88 mg, 9,70 µmol), y Cs2CO3 (190 mg, 0,582 mmol) se añadió dioxano (808 µl). La mezcla se purgó con nitrógeno y se colocó en un vial cerrado y se calentó a 100 ºC durante la noche.
La reacción se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc. Se filtró a través de un lecho corto de Celite y se sometió a
20 evaporación rotatoria. El residuo se colocó sobre gel de sílice y eluyó con un gradiente de EtOAc/Hex obteniendo N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d] pirimidin-2,4-diamina. CL-EM (M+H)+ = 547,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,78 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,25 7,29 (2 H, m), 7,11 -7,20 (2 H, m), 6,94 -7,09 (3 H, m), 6,77 (1 H, d, J=8,55 Hz), 4,50 -4,67 (2 H, m), 4,32 (1 H, d, J=4,88 Hz), 4,07 -4,19 (1 H, m), 3,89 -4,01 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,09 (3 H, d, J=4,58 Hz).
25 La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 122A y 122B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplos 123A y 123B
30 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
F
N
O N Cl
N N O
NN
H
OCF3 35 Diastereómeros individuales
A una mezcla de 2-cloro-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (57,6 mg, 0,138 mmol), 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (37,0 mg, 0,165 mmol),
40 XANTPHOS (7,98 mg, 0,014 mmol), Pd2(dba)3 (6,31 mg, 6,89 µmol) y Cs2CO3 (135 mg, 0,414 mmol) se añadió dioxano (574 µl). La mezcla se purgó con nitrógeno y se colocó en un vial tapado y se calentó a 100 ºC durante la noche. La reacción se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc, luego se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró. El residuo se colocó sobre gel de sílice y eluyó con un gradiente de EtOAc/Hex obteniendo 2 diastereómeros (Ejemplos 123A y 123B).
123A: CL-EM (M+H)+ = 605,3. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1 H, d, J=1,53 Hz), 7,46 -7,53 (3 H, m),
5 7,32 -7,41 (4 H, m), 7,19 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 5,43 (1 H, d, J=52,50 Hz), 5,12 -5,18 (1 H, m), 4,99 (1 H, d, J=14,34 Hz), 3,98 -4,33 (6 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,81 (1 H, dd, J=10,68, 6,41 Hz), 2,37 -2,49 (1 H, m), 2,15 -2,33 (1 H, m).
123B: CL-EM (M+H)+ = 605,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,56 (1 H, d, J=1,83 Hz), 7,48 (1 H, d,
10 J=1,53 Hz), 7,22 -7,28 (2 H, m), 7,14 (2 H, d, J=8,24 Hz), 7,04 (1 H, d, J=8,55 Hz), 6,99 (1 H, d, J=1,22 Hz), 6,82 (1 H, dd, J=8,55, 1,83 Hz), 5,33 (1 H, d, J=52,80 Hz), 4,90 -5,00 (2 H, m), 4,16 -4,26 (1 H, m), 4,10 (1 H, dd, J=11,44, 4,43 Hz), 3,80 -4,01 (5 H, m), 3,50 (3 H, s), 2,32 -2,43 (1 H, m), 2,00 -2,19 (1 H, m).
Ejemplo 124
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina
20 A una solución de 2-cloro-N-etil-N-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina (42,9 mg, 0,142 mmol) y 4-(4cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (31,8 mg, 0,142 mmol) en THF (2 ml) se añadió suspensión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (6,82 mg, 0,284 mmol). La mezcla de reacción se calentó con agitación en un vial tapado a 80 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió cuidadosamente entre una solución acuosa de cloruro amónico y diclorometano. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos
25 orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina (31,6 mg, 0,048 mmol, 33,5 % de rendimiento) como aceite marrón. CL-EM (M+H)+ = 489,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,50 (1H, s ancho), 7,74 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,29 (2H, dd, J=4,9, 2,7 Hz), 7,21 -7,27 (2H, m), 7,12 -7,19 (3H, m), 7,07
30 (1H, d, J=1,5 Hz), 4,20 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,80 (3H, s), 3,68 -3,78 (2H, m, J=13,8, 7,0, 7,0, 7,0, 7,0 Hz), 3,31 (3H, s), 2,64 -2,82 (2H, m), 2,27 (1H, ddd, J=13,3, 7,5, 5,2 Hz), 1,88 -1,99 (1H, m), 1,74 -1,85 (1H, m), 1,54 -1,67 (1H, m), 1,34 (3H, t, J=7,0 Hz).
Ejemplos 124A y 124B
(S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina
y
40 (R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina
N N
O N O N Cl
Cl N N N N
N N
N N
H H
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8
45 tetrahidroquinazolina-2,4-diamina (183 mg, 0,206 mmol del Ejemplo 124) usando cromatografía de fluido supercrítico quiral (SFC) para proporcionar 54,7 mg de pico A (Ejemplo 124A) y 53,3mg de pico B (Ejemplo 124B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 µM), metanol al 30 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 70 ml/min durante 105 min, absorbancia 220 nm, inyección de 0,75 ml de solución 26 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,9 min, tR (pico B) 12,0 min. No se determinó la estereoquímica absoluta
50 de enantiómeros individuales (Ejemplos 124A y 124B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 124).
Ejemplo 125
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-amina
Cl
A una solución de 2-cloro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (33,0 mg, 0,135 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3
metoxianilina (33,2 mg, 0,148 mmol) en THF (1,5 ml) en un tubo de microondas de 2,0-5,0 ml se añadió solución
0,5 M de KHMDS en tolueno (0,809 ml, 0,405 mmol). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se 10 agitó a 100 ºC en un microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó usando un
procedimiento de HPLC preparativa de fase inversa. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8
tetrahidroquinazolina-2,4-diamina (31,6 mg, 0,048 mmol, 33,5 % de rendimiento) como aceite marrón. CL-EM
(M+H)+ = 432,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,68 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,32 -7,39 (3H, m), 15 7,26 -7,32 (1H, m), 7,05 -7,12 (3H, m), 6,96 -7,04 (2H, m), 4,20 (1H, t, J=7,2 Hz), 3,41 (3H, s), 2,80 -2,94 (2H, m),
2,30 -2,40 (1H, m), 1,97 -2,12 (2H, m), 1,81 -1,93 (1H, m).
Ejemplo 126
20 N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4diamina
25 Se añadió 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina (124 mg, 0,388 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (87 mg, 0,388 mmol) en THF (1 ml) y ácido acético (1,000 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 ºC. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina, sal TFA (101,3 mg,
30 0,153 mmol, 39,5 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 507,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10,77 -11,01 (1H, m), 7,95 -8,15 (1H, m), 7,33 -7,44 (1H, m), 7,22 -7,24 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,12 -7,16 (2H, m), 6,96 -7,03 (2H, m), 4,09 -4,21 (1H, m), 3,96 (1H, s), 3,81 (4H, s), 3,67 -3,79 (3H, m), 3,32 (3H, s), 2,19 -2,33 (1H, m), 1,88 -1,99 (1H, m), 1,71 -1,81 (1H, m), 1,56 -1,69 (1H, m), 1,26 -1,38 (3H, m).
Ejemplo 127
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina
Cl
Se añadió 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina (118 mg, 0,386 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (95 mg, 0,424 mmol) en THF (1 ml) y ácido acético (1,000 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 ºC. La mezcla de reacción bruta se purificó por 10 HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4 ,N4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina, sal TFA (74,8 mg, 0,123 mmol, 31,9 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 493,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,69 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,36 (2H, d, J=2,1 Hz), 7,14 (3H, d, J=9,2 Hz), 7,05 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,99 (2H, s), 4,17 -4,27 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,47 (1H, s), 3,36 (5H, s), 2,65 -2,84 (2H, m), 2,21 -2,33 (1H, m), 1,87 -1,98 (1H, m), 1,69 -1,81 (1H,
15 m), 1,53 -1,67 (1H, m).
Ejemplos 127A y 127B
(S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,420 diamina
y
(R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,425 diamina
N N
N N O
O Cl Cl NN NN NN
N H
N H
F F
Una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4 ,N4-dimetil-5,6,7,8
30 tetrahidroquinazolina-2,4-diamina (Ejemplo 127) se purificó usando SFC quiral para proporcionar el pico A (Ejemplo 127A) y el pico B (Ejemplo 127B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 µM), metanol al 30 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 2,0 ml/min durante 13 min, absorbancia 268 nm, inyección de 5 µl de solución de 2 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 4,3 min, tR (pico B) 9,6 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de enantiómeros individuales (Ejemplos 7 y 8). Los datos analíticos de CL-EM
35 y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 127).
Ejemplo 128 N-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-amina
F5 A una solución de 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (20 mg, 0,076 mmol) y 4-(4-cloro-1H
imidazol-1-il)-3-metoxianilina (18,73 mg, 0,084 mmol) en THF (1,5 ml) en un tubo de microondas de 2,0-5,0 ml, se
añadió una solución 0,5 M de KHMDS (0,167 ml, 0,084 mmol). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla de 10 reacción se agitó a 100 ºC en un microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y purificó
usando HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se evaporaron para proporcionar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1
il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-amina, sal TFA (0,7 mg, 1,229 µmol, 1,614 % de
rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 450,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,14 -8,26 (1H, m), 7,56 -7,62 (1H, m),
7,43 -7,48 (1H, m), 7,28 -7,31 (1H, m), 7,21 (1H, s), 6,98 -7,10 (6H, m), 6,88 -6,94 (1H, m), 4,08 -4,18 (1H, m), 15 2,77 -2,83 (3H, m), 2,23 -2,32 (1H, m), 1,91 -2,13 (3H, m), 1,25 (1H, s).
Ejemplo 129
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin20 2,4-diamina Cl
O N O
O
N N N N
NN
A una solución de la Preparación AEj (0,2 g, 0,433 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,11 g, 0,867 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,055 g, 0,477 mmol). La mezcla de 25 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)N4-metil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,105 g, 48 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 540,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,20 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,72 (1H,
30 s), 7,41 (1H, s), 7,31 -7,03 (8H, m), 4,21 (1H, m), 4,11 (2H, m), 3,60-3,47 (5H, m), 2,96 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,89 (3H, s). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 129A y 129B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 130
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-6-(ciclopropilsulfonil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
Cl O N OO
N SN
N
N NN
A una solución de la Preparación AEj (0,32 g, 0,693 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,18 g, 1,38 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de ciclopropilsulfonilo (0,117 g, 0,832 mmol). La mezcla de 10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)6-(ciclopropilsulfonil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,11 g, 35 %) como sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 566,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,18 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,72 (1H, s),
15 7,40 (1H, s), 7,31 -7,04 (8H, m), 4,26 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,68 -3,65 (4H, m), 2,98 (3H, d, J= 4,4 Hz), 2,54 (1H, m), 0,95 (4H, m). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 130A y 130B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 131
2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)carboxilato de metilo
Cl
O HN O N
N
N
NO
NN H
A una solución de la Preparación AEk (0,15 g, 0,3 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,081 g, 0,6 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloroformiato de metilo (0,044 g, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se 30 evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de metilo (0,12 g, 68 %) como sólido blanco. CL-EM (M-H)+ = 532,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,16 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,29 -7,26 (2H, m), 7,21-7,12 (5H, m), 7,05 (1H, m), 4,62 (1H, m), 4,23 (1H, m), 3,96-3,87 (3H, m), 3,68 -3,51 (8H,
35 m), 1,23 (3H, t, J = 8,0 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 131A y 131B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 132
(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)il)(ciclopropil)metanona
A una solución de la Preparación AEk (0,35 g, 0,73 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,14 g, 1,1 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,085 g, 0,81 mmol). La mezcla de 10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar (2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)(ciclopropil)metanona (0,12 g, 30 %) como sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 544,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,70 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,31
15 7,23 (3H, m), 7,12-6,99 (4H, m), 6,93 (1H, s ancho), 5,05 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,99 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,59 (5H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25 (1H, m), 0,87 (1H, m), 0,84 (2H, m), 0,63 (1H, m). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 132A y 132B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 133
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2metoxietanona
Cl
O HN O N
O
N
N
N
NN H
A una solución de la Preparación AEk (0,187 g, 0,39 mmol) en diclorometano se añadió trietilamina (0,79 g, 0,78 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de metoxiacetilo (0,043 g, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, 30 se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxietanona (0,10 g, 57 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 548,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,19 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,73 (1H, 1), 7,42 (1H, s), 7,32-7,09 (8 H, m), 4,86 (1H, m), 4,20 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,02-3,50 (5H, m), 3,31 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,99
35 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 133A y 133B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 134
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
Cl
O HN
OON N N N
NN H
A una solución de la Preparación AEk (0,10 g, 0,21 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,054 g, 0,42 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,024 g, 0,21 mmol). La mezcla de
10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)N4-etil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,06 g, 54 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 554,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,17 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,73 (1H,
15 s), 7,42 (1H, s), 7,32 -7,20 (5H, m), 7,16 -7,10 (2H, m), 6,98 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,11-4,03 (2H, m), 3,62-3,49 (7H, m), 2,91 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 134A y 134B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 135
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2(dimetilamino)etanona
Cl
O HN O N
N
N
NN H
A una solución de la Preparación AEk (0,15 g, 0,31 mmol) en diclorometano se añadió trietilamina (0,079 g, 0,78 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de N,N-dimetilamionoacetilo.HCl (0,054 g, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con
30 diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2(dimetilamino)etanona (0,11 g, 72 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 561,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,16 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,31 -7,11 (7H, m), 7,07 (1H, m), 4,77 (1H,
35 m), 4,06 (2H, m), 3,94 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,52-3,42 (5H, m), 2,72 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,15 (6H, s), 1,20 (3H, m). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 135A y 135B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 136
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-6-(ciclopropilsulfonil)-N4-etil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O HN O
ON N N
NN H
A una solución de la Preparación AEk (0,15 g, 0,31 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,77 g, 0,62 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,042 g, 0,31 mmol). La mezcla de 10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-6(ciclopropilsulfonil)-N4-etil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,10 g, 55 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 578,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9,15 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,72 (1H, s),
15 7,41 (1H, s), 7,29 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,14 (2H, m), 7,01 (1H, s ancho), 4,26 (1H, m), 4,11 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,56-3,51 (6H, m), 2,5 (1H, m), 1,23 (5H, m), 0,97 (2H, m). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 136A y 136B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 137
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)il)etanona
Cl
O HN O N
N
N
N
NN H
A una solución de la Preparación AEk (0,15 g, 0,31 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,77 g, 0,62 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de acetilo (0,027 g, 0,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se 30 evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etanona (0,09 g, 57 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 518,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,19 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,28 (3H, m), 7,17 -7,07 (5H, m), 4,91 (1H, m), 4,06 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,58-3,50 (5H, m), 1,47 (3 H, s),
35 1,23 (3H, m). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 137A y 137B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 138
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(etilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Cl O HN O ON N
N
NN H
A una solución de la Preparación AEk (0,15 g, 0,31 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,77 g, 0,62 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de etanosulfonilo (0,038 g, 0,31 mmol). La mezcla de reacción 10 se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6(etilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,11 g, 62 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 566,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,17 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s),
15 7,31 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,21 (2H, m), 6,97 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,13-4,05 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,58-3,50 (6H, m), 3,05 (2H, m), 1,23 (3H, t, J= 8,0 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 138A y 138B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 139
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
A una solución de la Preparación AEm (0,20 g, 0,450 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,11 g, 0,90 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,05 g, 0,450 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó 30 con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4triazol-1-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,048 g, 20 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 523,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,44 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,00 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,05 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,08 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,55-3,46
35 (3H, m), 2,92 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 139A y 139B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 140
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
A una solución de la Preparación AEo (0,25 g, 0,560 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,145 g, 1,120 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,06 g, 0,560 mmol). La mezcla de 10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4triazol-1-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,05 g, 22 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 521,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,47 (1H, s), 8,00 (2H, m), 7,44 (1H,
15 m), 7,33-7,22 (6H, m), 7,05 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,11-4,07 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,57-3,50 (3H, m), 2,93 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 140A y 140B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 141
6-(ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución de la Preparación AEl (0,23 g, 0,534 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,138 g, 1,060 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,089 g, 0,640 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó 30 con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar 6-(ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,11 g, 50 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 535,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,45 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,03 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,32-7,21 (5H, m), 7,11 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,64 (1H,
35 m), 2,96 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,58 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,01-0,95 (4H, m). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 141A y 141B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 142
6-(ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución de la Preparación AEm (0,30 g, 0,690 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina
(0,180 g, 1,39 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,117 g, 0,830 mmol). La 10 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se
purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar 6-(ciclopropilsulfonil)-N2-(3
fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,14 g,
45 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 535,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,49 (1H, s), 8,02 15 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,44-7,33 (3H, m), 7,30-7,21 (3H, m), 7,11 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,10 (1H, m),
3,73 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,28 (3H, m), 2,59 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,24-1,0 (4H, m).
Ejemplo 143
20 ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin6(5H)-il)metanona
25 A una solución de la Preparación AEm (0,21 g, 0,49 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,12 g, 0,70 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,056 g, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H
30 1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona (0,090 g, 38 %) como sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 513,4. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,41 (1H, s), 7,94 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,32 (3H, m), 7,27 (1H, m), 7,10 (2H, m), 4,97 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,10-4,0 (2H, m), 3,91 (1H, m), 3,63 (2H, m), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,22 (1H, m), 0,85 (1H, m), 0,65-0,62 (2H, m), 0,34 (1H, m). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 143A y 143B, que tuvieron
35 idénticos datos espectrales.
Ejemplo 144
ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin40 6(5H)-il)metanona
A una solución de la Preparación AEo (0,30 g, 0,67 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,17 g, 1,35 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,084 g, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC
5 preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona (0,14 g, 41 %) como sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 513,4. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,94 (2H, m), 7,32-7,25 (4H, m), 7,13 (3H, m), 4,96 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,13-4,04 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,63 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (1H, m), 0,87 (1H, m), 0,66 (2H, m), 0,38 (1H, m).
10 El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 144A y 144B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 145
15 N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
F HN N
F
N
N FF
NN H
20 A una solución de la Preparación AEp (0,20 g, 0,37 mmol) en THF se añadió borano-DMS (0,061 g, 0,814 mmol, 2 M en éter dietílico) a -0 oC. La mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió con metanol y se evaporó el disolvente a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina bruta (0,025 g,
25 14 %) como sólido amarillo. CL-EM (M+H)+ = 527,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,32 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,03 (1H, m), 7,41-7,38 (2H, m), 7,27-7,18 (5H, m), 6,83 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 146
30 N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
F HN N
F
N
N FF
NN H
35 A una solución de la Preparación AEq (0,22 g, 0,40 mmol) en THF se añadió borano-DMS (0,068 g, 0,89 mmol, 2 M en éter dietílico) a -0 oC. La mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió con metanol y se evaporó el disolvente a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H
40 1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina bruta (0,030 g, 15 %) como sólido amarillo. CL-EM (M+H)+ = 527,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,37 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,30-7,20 (6H, m), 6,84 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,57-3,48 (4H, m), 3,23 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,26 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 147
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
Cl N OO
N N N
N NN H
Usando los procedimientos de la Preparación AEd, la Preparación AEj y el Ejemplo 134, se transformó la Preparación AEc en N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8
10 tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina. CL-EM (M-H)+ = 552,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,27 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,73 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,25-7,10 (5H, m), 4,46 (1H, m), 4,30-4,24 (2H, m), 3,83 (1H, m), 3,53 (3H, s), 3,28 (1H, m), 3,13 (6H, s), 3,09 (3H, s).
Ejemplo 148
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
20 Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,26 g, 1,2 mmol), Preparación AFa (0,35 g, 1,2 mmol), Na2CO3 (0,25 g, 2,4 mmol) y xantphos (0,69 g, 1,2 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,55 g, 0,6 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el
25 residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico al 0,5 % en metanol) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina (0,10 g, 18 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 476,2. RMN de 1H (400 MHz,
30 DMSO-d6): δ ppm 9,05 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,27-7,17 (5H, m), 7,15-7,06 (2H, m), 6,76 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,95 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,51 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,12 (3H, s). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 148A y 148B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 149
N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación B (0,21 g, 1,1 mmol), Preparación AFa (0,35 g, 1,2 mmol), Na2CO3 (0,25 g, 2,4 mmol) y xantphos (0,70 g, 1,1 mmol) en dioxano/agua 10 (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,55 g, 0,6 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida
15 obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,5 % en metanol) para dar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina (0,2 g, 38 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 445,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,33 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,05 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,3-7,20 (5H, m), 6,84 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,94 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,92 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Ejemplo 150
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación C (0,23 g, 1,2 mmol), Preparación AFa (0,35 g, 1,2 mmol), Na2CO3 (0,25 g, 2,4 mmol) y xantphos (0,69 g, 1,2 mmol) en dioxano/agua 30 (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,55 g, 0,6 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida 35 obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,5 % en metanol) para dar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina (0,08 g, 15 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 445,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,38 (1H, s), 8,06 (1H, m), 8,00 (1H, s), 7,44 (1H, m), 7,30-7,23 (5H, m), 7,18 (1H, m), 6,84 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,93 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,90 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,26
40 (3H, s).
Ejemplo 151
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,26 g, 1,19 mmol), Preparación AFb (0,4 g, 1,32 mmol), Na2CO3 (0,28 g, 2,64 mmol) y xantphos (0,76 g, 1,32 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,60 g, 0,66 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,5 % en metanol) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina (0,15 g, 24 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 490,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,01 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,39-7,20 (5H, m), 7,18-7,07 (2H, m), 6,70 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,47 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 151A y 151B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 152
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación B (0,12 g, 0,59 mmol), Preparación AFb (0,20 g, 0,66 mmol), Na2CO3 (0,14 g, 1,32 mmol) y xantphos (0,38 g, 0,66 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,30 g, 0,33 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,5 % en metanol) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,03 g, 11 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 459,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,31 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,04 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,29-7,17 (5H, m), 6,81 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 153
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación C (0,15 g, 0,82 mmol), Preparación AFb (0,25 g, 0,82 mmol), Na2CO3 (0,17 g, 1,6 mmol) y xantphos (0,42 g, 0,82 mmol) en dioxano/agua 10 (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,37 g, 0,41 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida 15 obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,5 % en metanol) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,06 g, 17 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 459,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,93 (1H, s), 7,84 (1H, m), 7,34-7,27 (5H, m), 7,26-2,20 (2H, m), 7,05 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,61-3,54 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,07 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,34 (3H, t, J
20 = 7,2 Hz).
Ejemplo 154
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,325 d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O HN
OON N
N
N
NN H
F
A una solución de la Preparación AGk (0,08 g, 0,167 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,043 g,
30 0,33 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,029 g, 0,167 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,02 g, 23 %) como sólido blanquecino. CL
35 EM (M+H)+ = 558,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,21 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,27 -7,23 (2H, m), 7,16-7,12 (4H, m), 7,05 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,513,47 (2H, m), 2,97 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,91 (3H, s). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 154A y 154B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 155
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
Cl O HN OON N
N
NN H
F
A una solución de la Preparación AGl (0,09 g, 0,018 mmol) en diclorometano se añadió trietilamina (0,037 g, 0,36 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,021 g, 0,182 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a
10 temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,04 g, 39 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 572,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,18 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,73 (1H,
15 s), 7,42 (1H, s), 7,27 -7,23 (2H, m), 7,17-7,12 (4H, m), 6,99 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,12 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 14,0 Hz ), 3,56 (3H, s), 3,55-3,47 (4H, m), 2,92 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 155A y 155B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 156
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución de la Preparación AGm (0,30 g, 0,649 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,168 g, 0,29 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,07 g, 0,649 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se 30 evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,250 g, 71 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 541,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,45 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,01 (1H, m), 7,47-7,40 (2H, m), 7,39-7,26 (2H, m), 7,15-7,07 (3H, m), 4,20 (1H, m), 4,12-4,06 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,54-3,48 (3H, m), 2,94
35 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 156A y 156B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 157
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución de la Preparación AGn (0,25 g, 0,540 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,139 g, 1,080 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,06 g, 0,540 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se 10 agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6(metilsulfonil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,19 g, 73 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M-H)+ = 541,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,48 (1H, s), 8,01 (1H, m), 7,97 (1H,
15 1H), 7,43 (1H, m), 7,34-7,27 (3H, m), 7,15-7,11 (2H, m), 7,05 (1H, m), 4,23-4,07 (3H, m), 3,63 (1H, m), 3,55-3,48 (3H, m), 2,94 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 157A y 157B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 158
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,6-dietil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
A una solución de la Preparación AGo (0,010 g, 0,019 mmol) en etanol se añadió trietilamina (0,004 g, 0,039 mmol) a 0 ºC seguido por yoduro de etilo (0,030 g, 0,019 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 18 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de 30 etilo (10 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,6-dietil-8-(4-fluorofenil)-N4metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,04 g, 40 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 536,2. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4): δ ppm 7,80 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,26-7,22 (3H, m), 7,13 (1H, m), 7,07
35 7,00 (2H, m), 6,98 (1H, m), 4,23 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,56-3,48 (6H, m), 3,33 (1H, m), 3,28 (3H, s), 2,69-2,64 (2H, m), 2,53 (1H, m), 1,34 (3H, m), 1,30 (3H, m).
Ejemplo 159
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
A una solución de la Preparación AGp (0,03 g, 0,055 mmol) en acetona se añadió K2CO3 (0,011, 0,083 mmol) seguido por yoduro de metilo (0,012 g, 0,083 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
10 temperatura ambiente durante 2 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
15 (0,007 g, 24 %). CL-EM (M+H)+ = 556,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,50 (1H, s), 9,56 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,33-7,30 (2H, m), 7,25-7,18 (2H, m), 7,14 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,82-4,76 (2H, m), 4,64 (3H, m), 4,43 (3H, m), 3,88 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,97 (3H, s).
Ejemplo 160
20 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
F F Cl
N O O
N N
N
N
NN
H
F
25 A una solución de la Preparación AGp (0,040 g, 0,073 mmol) en acetona se añadió Cs2CO3 (0,036 g, 0,11 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,012 g, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se
30 evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en metanol) para dar (0,005 g, 12 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 620,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,47 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,30-7,26 (2H, m), 7,18-7,09 (4H, m), 4,77-4,70 (4H, m), 4,36 (1H, m), 4,24 (2H, m), 3,66 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,0 (3H, s).
35 El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros 160A y 160B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 161
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
Cl
O N N N
N NH
NN H
F
Este compuesto es idéntico a la Preparación AGo (véase más arriba).
10 Ejemplo 162
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2-amina
F F Cl O N N
N
N
NH
NN H
F
15 Este compuesto es idéntico a la Preparación AGp (véase más arriba). El ejemplo se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros individuales 162A y 162B, que tuvieron cada uno idénticos datos espectrales.
20 Ejemplo 163
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina
Cl
O HN N
N
N
N
NN H F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,109 g, 0,49 mmol), Preparación AHa (0,15 g, 0,49 mmol), Na2CO3 (0,103 g, 0,98 mmol) y xantphos (0,283 g, 0,49 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,253 g, 0,24 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se 30 purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La
fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,5 % en metanol) danto N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,6dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,035 g, 14 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ =
5 494,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,07 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,26 (2H, m), 7,14-7,05 (4H, m), 6,77 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,42 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,92 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,82 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,33 (3H, s). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 163A y 163B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 164
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin
2,4-diamina
Cl
O HN N
N
N
NN H
F
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,146 g, 0,650 mmol), Preparación AHb (0,210 g, 0,650 mmol), Na2CO3 (0,139 g, 1,30 mmol) y xantphos (0,378 g, 0,650 mmol) en
20 dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,338 g, 0,327 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a
25 presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,5 % en metanol) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,022 g, 22 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 508,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,07 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,29-7,23 (2H, m), 7,15-7,05 (4H, m), 6,73 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,49-3,40 (3H, m), 3,13 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,62
30 (1H, m) 2,34 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 164A y 164B, que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 165
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3
d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O N N
N
N
N
NN H
F 40
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,18 g, 0,80 mmol), Preparación AHc (0,30 g, 0,89 mmol), Na2CO3 (0,190 g, 1,79 mmol) y xantphos (0,519 g, 0,89 mmol) en dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,465 g, 0,440 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se 5 filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,5 % en metanol) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)
10 N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (0,13 g, 28 %) como sólido pardusco. CL-EM (M+H)+ = 522,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,13 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,24 (2H, m), 7,15-7,07 (4H, m), 4,13 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,47-3,41 (4H, m), 3,04 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 165A y 165B,
15 que tuvieron idénticos datos espectrales.
Ejemplo 166
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin20 2,4-diamina
Este ejemplo es el mismo compuesto que la Preparación AIl (véase más arriba). 25
Ejemplo 167
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
Se purgó con argón durante 1 h a temperatura ambiente una solución de la Preparación A (0,190 g, 0,851 mmol), Preparación AId (0,40 g, 0,851 mmol), Na2CO3 (0,180 g, 1,70 mmol) y xantphos (0,491 g, 0,851 mmol) en 35 dioxano/agua (9:1). Se añadió Pd(dba)3 (0,440 g, 0,425 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se purgó con argón durante otra 1 h. La masa de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase orgánica reunida se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a 40 presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como fase móvil para dar una mezcla de dos
diastereómeros N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,40 g, 88 %, bruto) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 658,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,95 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,54 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,22-7,14 (5H, m), 6,86 (2H, m), 5,34 (1H, m), 4,38 (1H, s), 4,03 (1H, m), 4,0 (3H, m), 3,72 (6H, s), 3,51 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,25-2,01 (3H, m). La mezcla diastereomérica se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos diastereómeros Ejemplo 167A y 167B.
Ejemplo 168
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución de la Preparación AIk (0,06 g, 0,121 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,041 g, 0,243 mmol) a -10 ºC seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,013 g, 0,121 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8(4-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (0,020 g, 29 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 572,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,23 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,35 (2H, m), 7,23-7,12 (4H, m), 7,0 (1H, m), 5,57 (1H, s), 3,85 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,54 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,65 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos enantiómeros Ejemplo 168A y 168B.
Ejemplo 169
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,7-dietil-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4diamina
Cl
O NH N
N
N N
NN
H
F
A una solución de la Preparación AIk (0,20 g, 0,405 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,104 g, 0,806 mmol) a -10 ºC seguido por yoduro de etilo (0,31 g, 0,231 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,7-dietil-8-(4fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (0,110 g, 62 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 522,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,90 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,28 (2H, m), 7,17 (4H, m), 6,78 (1H, m), 4,39 (1H, s), 3,65 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,08 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,39 (2H, m), 1,22-1,19 (6H, m).
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos enantiómeros Ejemplo 169A y 169B.
Ejemplo 170
5 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(8H)-carboxilato de metilo
Cl
O NH N N
N NO
NN H O
F
10 A una solución de la Preparación de AIk (0,10 g, 0,20 mmol) en diclorometano se añadió trietilamina (0,019 g, 0,20 mmol) a -10 ºC seguido por cloroformiato de metilo (0,18 g, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8
15 (4-fluorofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de metilo (0,080 g, 76 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 552,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,22 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,20-7,13 (4H, m), 6,98 (1H, m), 4,06 (1H, s), 3,82 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,33 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos enantiómeros Ejemplo 170A y 170B.
Ejemplo 171
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin7(8H)-il)etanona
Cl
O NH N
N
N N
NN H O
F
A una solución de la Preparación AIk (0,052 g, 0,101 mmol) en diclorometano se añadió trietilamina (0,012 g, 0,126 mmol) a -10 ºC seguido por cloruro de acetilo (0,007 g, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etanona (0,040 g, 72 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 536,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,25 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,32
35 (2H, m), 7,21-7,14 (4H, m), 6,99 (1H, m), 6,36 (1H, s ancho), 3,95 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 172
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
O N N N
N NNN
H OO
F
A una solución de la Preparación AIl (0,070 g, 0,138 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,047 g, 0,276 mmol) a -10 ºC seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,015 g, 0,138 mmol). La mezcla de reacción se agitó 10 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8(4-fluorofenil)-N4-metil-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina (0,030 g, 37 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 586,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,26 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,74
15 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,34 (2H, m), 7,32-7,16 (4H, m), 5,65 (1H, s), 3,55 (1H, m), 3,53 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,67 (1H, m), 1,22 (3H, m). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar dos enantiómeros Ejemplo 172A y 172B.
Ejemplo 173
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
F
Cl
O N N
N
N N
NN H OO
F
25 A una solución de la Preparación AIm (0,041 g, 0,074 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,019 g, 0,148 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,008 g, 0,074 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se
30 purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin2-amina (0,010 g, 20 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 616,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,27 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,22-7,17 (4H, m), 5,50 (1H, s), 4,11 (1H, m), 4,04 (3H, m), 3,82 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,23 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,95 (3H, s), 2,23 (2H, m).
Ejemplo 174
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
F Cl
O N N N
N NNN
H OO
F
A una solución de la Preparación AIn (0,041 g, 0,074 mmol) en diclorometano se añadió diisopropiletilamina (0,019 g, 0,148 mmol) a -10 ºC seguido por la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,008 g, 0,074 mmol). La
10 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó a presión reducida obteniendo compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetato amónico acuoso al 0,1 % en acetonitrilo) para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin2-amina (0,012 g, 20,6 %) como sólido blanquecino. CL-EM (M+H)+ = 616,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ
15 ppm 9,25 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,22-7,12 (4H, m), 5,76 (1H, s), 5,57 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,99-3,90 (3H, m), 3,88 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,85 (1H, m), 2,23 (2H, m).
Ejemplo 175
20 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin2,4-diamina
La Preparación AIk se combinó con yoduro de metilo en el modo del Ejemplo 169 para dar N2-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina.
Ejemplo 176
N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina
Se calentó a 80 ºC durante la noche una solución de 2-cloro-N-trideuterometil-7-fenil-6,7-dihidro-5H
ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (121,2 mg, 0,461 mmol) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (103 mg, 10 0,461 mmol) en THF (1 ml) y ácido acético (1,000 ml). La mezcla de reacción se purificó por un procedimiento de
HPLC preparativa de fase inversa para dar N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, sal TFA (114,3 mg, 43 %) como sólido marrón. CL-EM (M+H)+ =
450,0. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,86 (1H, s), 7,88 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,22 -7,31 (4H, m), 7,19 (1H, d,
J=8,9 Hz), 7,07 (3H, t, J=8,7 Hz), 4,27 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 2,45 -2,59 (1H, m), 2,38 (1H, d, J=7,6 Hz), 15 2,30 (1H, d, J=3,7 Hz), 1,95 -2,06 (1H, m).
Ejemplos 176A y 176B
(S)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,420 diamina
y
(R)-N2-(4-(4-Cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,425 diamina
D3C D3C N N
O NH O NH
Cl Cl N N N
N NN NN
H H
Se purificó una mezcla racémica de N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7
30 dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (133 mg, 0,206 mmol del Ejemplo 176) usando cromatografía de fluido supercrítico quiral (SFC) para proporcionar 28,4 mg de pico A (Ejemplo 176A) y 27,4 mg de pico B (Ejemplo 176B). Procedimiento de SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 µM), 40 % metanol (dietilamina al 0,1 %) en CO2, 35 ºC, caudal 70 ml/min durante 16 min, absorbancia 268 nm, inyección de 1 ml de solución 22 mg/ml en metanol (varias inyecciones apiladas), tR (pico A) = 5,0 min, tR (pico B) 11,2 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de
35 enantiómeros individuales (Ejemplos 176A y 176B). Los datos analíticos de CL-EM y RMN de 1H para los enantiómeros separados fueron idénticos a los del racemato (Ejemplo 176).
Ejemplo 177
40 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-dihidroquinazolin-8-ol
C l
O HN N N
NN H HO
Se calentó a 85 ºC durante 4 h una solución de 2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-dihidroquinazolin-8-ol (25 mg) y 4(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (29 mg) en dioxano (0,2 ml) y ácido acético (0,2 ml). Se retiró el THF a vacío, y el residuo se purificó HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del epígrafe (como su sal TFA) como un aceite (18 mg). CL-EM (M+H)+ = 475,26. RMN de 1H (sal TFA, 500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,2-7,9 (m),
5 6,56 (1H, m), 6,18 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,10 (2H, m).
Ejemplo 178
2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-8-ol
El compuesto del epígrafe como su forma de sal TFA se preparó del mismo modo que se describe en el Ejemplo
177. CL-EM (M+H)+ = 477,28. RMN de 1H (sal TFA, 500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,1-8,0 (m), 3,88 (3H, s), 3,18 (3H, s), 15 1,2-2,5 (6H, m).
Ejemplo 179 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol
20 Cl O N N
N
N
NN H HO
La mezcla de 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (37,1 mg, 0,166 mmol), 2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (40 mg, 0,138 mmol), Pd2(dba)3 (5,06 mg, 5,52 µmol), xanphos (7,99 mg,
25 0,014 mmol) y Cs2CO3 (135 mg, 0,414 mmol) se calentó a 100 ºC durante la noche. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Columna: PHENOMENEX LUNA C18 30 x100 mm, Disolvente A = Acetato amónico 10 mM en H2O / ACN 95 : 5 Disolvente B = Acetato amónico 10 mM en H2O / ACN 5 : 95. Caudal: 40 ml / min, 35 -100 % de B, 30 min) para dar el compuesto del epígrafe como su sal TFA (32 mg). CL-EM (M+H)+ = 477,19. RMN de 1H (sal TFA, 500 MHz, CD3OD) δ ppm 6,8-7,8 (m), 3,64 (3H, s), 3,30 (6H, s), 3,0-3,2 (2H, m) y 2,4 (2H, m).
30 Ejemplo 180
(6S,7S)-2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-6-ol
La reacción se llevó a cabo del mismo modo que se describe en el Ejemplo 177, pero el procedimiento de purificación fue diferente. El producto bruto se purificó por TLC preparativa eluyendo con acetona al 50 %/hexanos 40 para dar el compuesto del epígrafe como un aceite. CL-EM (M+H)+ = 477,13. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6,8-7,9 (m), 4,48 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,28 (6H, s), 3,12 (1H, m).
Ejemplo 181
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-cloroazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina
Cl
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 8, se hicieron reaccionar la Preparación A y la Preparación Gi para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-cloroazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
10 [d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 507,2. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 10,71 (d, J=19,84 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=8,85, 1,83 Hz, 1 H) 7,24 -7,40 (m, 5 H) 7,18 -7,23 (m, 2 H) 5,12 (s ancho, 1 H) 4,76 -4,95 (m, 2 H) 4,71 (d, J=10,68 Hz, 1 H) 4,35 -4,54 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,12 (d, J=14,65 Hz, 1 H) 3,01 (dd, J=19,99, 6,26 Hz, 1 H) 2,68 -2,85 (m, 1 H) 2,24 -2,42 (m, 1 H). Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 181A y
15 181B.
Ejemplo 182
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-220 amina
F
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 8, se hicieron reaccionar la Preparación A y la Preparación
25 Gj para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 491,2. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 11,07 (s ancho, 1 H) 8,30 (s ancho, 1 H) 7,45 (d, J=8,55 Hz, 2 H) 7,38 (s ancho, 3 H) 7,33 (d, J=4,88 Hz, 2 H) 7,13 -7,31 (m, 1 H) 5,50 – 5,61 (m, 1 H) 4,91 (s ancho, 1 H) 4,71 (s ancho, 2 H) 4,43 (s ancho, 2 H) 3,89 (s ancho, 3 H) 3,14 (s ancho, 1 H) 3,03 (d, J=18,92 Hz, 1 H) 2,75 (s ancho, 1 H) 2,20 -2,39 (m, 1 H).
30 Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 182A y 182B.
Ejemplo 183
35 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-metoxiazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina
OMe
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 8, se hicieron reaccionar la Preparación A y la Preparación Gk para dar N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-metoxiazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 503,2. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,73 (1 H, s ancho), 7,49 (1 H, s), 7,30 -7,35 (2 H, m), 7,22 (4 H, t, J=8,24 Hz), 7,04 -7,07 (1 H, m), 7,00 (1 H, s), 6,90 (1 H, s ancho),
5 4,45 -4,52 (2 H, m), 4,33 -4,39 (1 H, m), 4,16 -4,23 (3 H, m), 3,57 (3 H, s), 2,98 -3,07 (1 H, m), 2,85 -2,96 (1 H, m), 2,55 -2,67 (1 H, m, J=13,28, 8,77, 8,77, 4,58 Hz), 2,06 -2,16 (1 H, m). Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 183A y 183B.
10 Ejemplo 184
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-dihidro-5H
ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Cl
N
La mezcla de 2-(2-cloro-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octano (Preparación Gl) (23 mg, 0,067 mmol), 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (17,95 mg, 0,080 mmol), Tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) (3,06 mg, 3,34 µmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5
20 diil)bis(difenilfosfina) (3,87 mg, 6,69 µmol) y carbonato sódico (14,18 mg, 0,134 mmol) en dioxano (319 µl) / agua (63,7 µl) se calentó a 100 ºC durante la noche. El producto bruto se purificó por HPLC Prep ( Disolvente A = MeOH al 10% -H20 al 90% -TFA al 0,1%, Disolvente B = MeOH al 90% -H20 al 10% -TFA al 0,1%. Columna: PHENOMENEX LUNA 30 x 100 mm, S10, Caudal: 40 ml / min, 30 -100 % de B, 30 min) obteniendo N-(4-(4-cloro1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2
25 amina, TFA (17 mg, 0,024 mmol, 35,5 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 531,1 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 11,39 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7,45 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,35 -7,42 (m, 4 H) 7,19 -7,34 (m, 1 H) 7,15 (s, 2 H) 4,73 (s ancho, 2 H) 4,51 (s ancho, 2 H) 4,42 (dd, J=8,70, 4,12 Hz, 1 H) 4,09 (d, J=3,66 Hz, 4 H) 3,87 (s, 3 H) 3,12 (dd, J=14,34, 7,02 Hz, 1 H) 2,90 -3,05 (m, 1 H) 2,67 -2,81 (m, 1 H) 2,29 (ddd, J=9,16, 4,43, 4,12 Hz, 1 H).
Ejemplo 185
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona
Cl
N
La mezcla de N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 184) (12 mg, 0,023 mmol) en acetona (161 µl) / agua (32,3 µl)/ HClO4, 70 % (32,3 µl) se calentó a 50 ºC durante la noche. El producto bruto se purificó por HPLC Prep obteniendo 1-(2-(4
40 (4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona (2,5 mg, 4,62 µmol, 20,5 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 487,2 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,57 (s, 1 H) 7,42 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 7,26 -7,38 (m, 3 H) 7,12 -7,26 (m, 2 H) 7,00 -7,12 (m, 1 H) 5,23 (s ancho, 4 H) 4,43 (s ancho, 1 H) 3,68 -3,79 (m, 3 H) 3,10 -3,27 (m, 1 H) 2,93 -3,08 (m, 1 H) 2,71 -2,84 (m, 1 H) 2,37 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 186
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3metilazetidina-3-carbonitrilo
5 CN Cl
O N N N
N
NN
H
F
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 184, se combinaron la Preparación Hac y la Preparación A obteniendo 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimi
10 din-4-il)-3-metilazetidina-3-carbonitrilo. CL-EM (M+H)+ = 530,1 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 11,50 (s ancho, 1 H) 8,18 (s ancho, 1 H) 7,46 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,12 -7,31 (m, 3 H) 7,06 (s ancho, 3 H) 4,99 (s ancho, 1 H) 4,72 (s ancho, 1 H) 4,43 (s ancho, 2 H) 4,28 (s ancho, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,11 (s ancho, 1 H) 3,00 (s ancho, 1 H) 2,76 (s ancho, 1 H) 2,28 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 1,87 (s, 3 H).
15 Ejemplo 187
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-etoxiazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina
Cl
N
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 184, se combinaron la Preparación Had y la Preparación A obteniendo N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-etoxiazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 535,1 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 11,77 (s ancho,
25 1 H) 7,74 (d, J=4,58 Hz, 1 H) 7,52 (s ancho, 1 H) 7,34 -7,41 (m, 1 H) 7,12 -7,30 (m, 2 H) 7,06 -7,12 (m, 1 H) 7,03 (s ancho, 2 H) 4,77 (s ancho, 1 H) 4,51 (s ancho, 2 H) 4,49 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 4,36 (s ancho, 1 H) 4,24 (s ancho, 1 H) 3,85 (d, J=4,88 Hz, 3 H) 3,55 (dd, J=6,71, 5,49 Hz, 2 H) 3,12 (s ancho, 1 H) 2,99 (s ancho, 1 H) 2,68 (s ancho, 1 H) 2,23 (s ancho, 1 H) 1,21 -1,37 (m, 3 H). Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 187A y
30 187B.
Ejemplo 188
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 184, se combinaron la Preparación Gm y la Preparación A obteniendo N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-dihidro-5H
10 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 529,3 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 10,85 (s ancho, 1 H) 8,36 (s ancho, 1 H) 7,49 (s ancho, 4 H) 7,20 -7,39 (m, 4 H) 4,56 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 4,41 (s ancho, 3 H) 3,92 -4,10 (m, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,11 (s ancho, 1 H) 3,00 (d, J=12,51 Hz, 1 H) 2,73 (s ancho, 1 H) 2,26 (t, J=6,87 Hz, 3 H) 2,06 (d, J=6,41 Hz, 2 H).
15 Ejemplo 189
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3metilazetidin-3-ol
Cl
N
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 184, se combinaron la Preparación Hae y la Preparación A obteniendo 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol. CL-EM (M+H)+ = 521,1 RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,93 (d, J=1,51 Hz, 1 H)
25 7,65 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 7,26 -7,44 (m, 4 H) 7,01 -7,26 (m, 4 H) 4,48 -4,68 (m, 2 H) 4,44 (dd, J=9,03, 6,78 Hz, 1 H) 4,18 -4,38 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,15 (dd, J=5,27, 3,76 Hz, 1 H) 2,96 -3,06 (m, 1 H) 2,62 -2,82 (m, 1 H) 2,12 (dddd, J=13,18, 8,85, 6,46, 6,15 Hz, 1 H) 1,55 -1,66 (m, 3 H). Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 189A y 189B.
Ejemplo 190
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Se enfrió hasta -78 ºC una solución de 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (35 mg, 0,067 mmol) en CH2Cl2 (Volumen: 274 µl). A esta
10 mezcla se añadió trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (13,62 µl, 0,074 mmol) gota a gota y la solución se agitó durante 30 minutos a -78 ºC y luego se calentó hasta 0 ºC y se agitó durante una hora más. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC Prep obteniendo N-(4-(4-cloro-1Himidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2
15 amina, TFA (4,0 mg, 5,65 µmol). CL-EM (M+H)+ = 523,1 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 11,38 (s ancho, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 7,43 -7,54 (m, 1 H) 7,30 -7,38 (m, 1 H) 7,20 -7,26 (m, 3 H) 7,16 (s, 1 H) 7,06 (t, J=7,78 Hz, 2 H) 4,78 (s ancho, 1 H) 4,54 (s ancho, 2 H) 4,42 (s ancho, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,12 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 3,00 (s ancho, 1 H) 2,75 (s ancho, 1 H) 2,21 -2,34 (m, 1 H) 1,78 -1,82 (s ancho, 3 H).
20 Ejemplo 191
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Cl
N
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 184, se combinaron la Preparación Haf y la Preparación A obteniendo N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 535,1 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 11,75 (d,
30 J=4,27 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,15 -7,33 (m, 4 H) 7,03 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 4,53 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 4,24 -4,43 (m, 3 H) 4,06 -4,19 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 3,13 (ddd, J=12,67, 6,56, 6,41 Hz, 1 H) 3,01 (ddd, J=15,95, 4,81, 4,58 Hz, 1 H) 2,70 (td, J=9,46, 3,66 Hz, 1 H) 2,24 (tt, J=8,96, 4,31 Hz, 1 H) 1,63 (s, 3 H). Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 191A y
35 191B.
Ejemplo 192
7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
OMe
NO N N N
N NN H F
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 184, se combinaron la Preparación Haf y la Preparación D
obteniendo 7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6,7
dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 516,1 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm
11,77 (d, J=3,97 Hz, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 7,69 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,23 (t,
10 J=5,49 Hz, 2 H) 7,03 (t, J=8,39 Hz, 2 H) 4,45 -4,58 (m, 1 H) 4,35 (d, J=4,58 Hz, 2 H) 4,27 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,10 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,85 -4,04 (m, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 3,05 -3,20 (m, 1 H) 2,92 -3,05 (m, 1 H) 2,63 -2,79 (m, 1 H) 2,45 -2,59 (m, 3 H) 2,23 (td, J=8,39, 4,27 Hz, 1 H) 1,57 -1,72 (m, 3 H). Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 192A y 192B.
15 5
Ejemplo 193
7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
20 N
O NH NN
N
NN
F
H
F
La mezcla de 2-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (153 mg, 0,517 mmol), 3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (211 mg, 1,035 mmol) y H2SO4 (44,1 µl, 0,828 mmol) en
25 N-Metil-2-pirrolidinona (Volumen: 2070 µl) se calentó a 100 ºC durante la noche. Se añadió lentamente NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (x3). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC Prep ( Disolvente A = MeOH al 10 % -H20 al 90 % -TFA al 0,1 %, Disolvente B = MeOH al 90 % -H20 al 10 % -TFA al 0,1 %. Columna: PHENOMENEX LUNA 30 x 100 mm, S10, Caudal: 40 ml / min, 30 100 % B, 15 min) obteniendo 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7
30 dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina, TFA (287 mg, 0,447 mmol, 86 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 464,1. RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 11,54 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,13 -7,21 (1 H, m), 6,79 -6,91 (2 H, m), 6,11 (1 H, d, J=4,27 Hz), 4,56 -4,63 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 3,23 (3 H, d, J=4,27 Hz), 2,84 -2,93 (1 H, m), 2,71 -2,81 (2 H, m), 2,62 (3 H, s), 2,19 -2,28 (1 H, m).
Ejemplos 193A y 193B
(S)-7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2,4-diamina
y
(R)-7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
10 N N
O NH O NH N
NN N N N
NN NN
HH FF
F F
Se purificó una mezcla racémica de 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 193) usando cromatografía de fluido supercrítico (SFC)
15 quiral para proporcionar el pico A (Ejemplo 193A) y el pico B (Ejemplo 193B). Procedimiento SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 150 mm), 30 % de metanol (0,1 % dietilamina) en CO2, 100 x 105 Pa, caudal 50 ml/min durante 12 min, absorbancia 268 nm, inyección 2,0 ml de solución 10 mg/ml en metanol, tR (pico A) = 4,7 min, tR (pico B) 9,6 min. No se determinó la estereoquímica absoluta de los enantiómeros individuales (Ejemplos 193A y 193B). 193A: CL-EM (M+H)+ = 446,2. CL Tt 13,03 min (Waters Sunfire 4,6X150 mm 10 hasta 100 % de B en A durante 15 min, 1,5 ml/min.
20 (A es agua:MeOH:TFA 90:10:0,1; B es MeOH:agua:TFA 90:10:0,1)). RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,46 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 7,51 (1 H, d, J=8,55 Hz), 7,04 -7,13 (2 H, m), 6,78 -6,87 (3 H, m), 4,42 -4,50 (1 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,13 (3 H, s), 2,62 -2,79 (3 H, m), 2,49 (3 H, s), 1,96 -2,08 (1 H, m).
Ejemplo 194
25 6-(2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
30 Se hizo reaccionar la Preparación AEo con difluoro-2-yodoetano, carbonato potásico y yoduro sódico en DMF a 80 ºC para proporcionar 6-(2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 194). CL-EM (M+H)+ = 509,4. Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 194A y
35 194B.
Ejemplo 195
6-(2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
F HN N F
N
N F
NN H
Se hizo reaccionar la Preparación AEm con difluoro-2-yodoetano, carbonato potásico y yoduro sódico en DMF a 80 oC para proporcionar 6-(2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8
10 tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 195). CL-EM (M+H)+ = 509,2. Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 195A y 195B.
Ejemplo 196
15 N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-1H-13-imidazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
OMe HN N FN
N
N FF
NN H
20 De un modo similar a la Preparación AEp y el Ejemplo 146, se transformó la Preparación AEk en N4-etil-N2-(3metoxi-4-(4-cloro-1H-13-imidazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4diamina (Ejemplo 196). CL-EM (M+H)+ = 558,2. Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 196A y
25 196B.
Ejemplo 197
N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-1H-13-imidazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2-difluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,330 d]pirimidin-2,4-diamina
Cl
OMe HN N FN
N
N F
NN H
Se hizo reaccionar la Preparación AEk con difluoro-2-yodoetano, carbonato potásico y yoduro sódico en DMF a 80 35 oC para proporcionar N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-1H-13-imidazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2-difluoroetil)-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 197). CL-EM (M+H)+ = 540,2.
Los enantiómeros individuales se separaron por cromatografía quiral SFC para proporcionar los Ejemplos 197A y 197B.
Ejemplo 198
8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
10 De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 8, se hicieron reaccionar la Preparación D y la Preparación AHa para dar 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-2,4-diamina. CL-EM (M+H)+ = 475,2. La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 198A y 198B.
Ejemplo 199
8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin2,4-diamina
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 8, se hicieron reaccionar la Preparación DD y la Preparación
AHa para dar 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido 25 [4,3-d]pirimidin-2,4-diamina. CL-EM (M+H)+ = 475,2.
La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 199A y 199B.
Ejemplo 200
30 (±)-2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5ona
35 Se calentó a 85 ºC durante 12 h una solución de 2-cloro-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin5-ona (Preparación AN) (7 mg) y 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (7 mg) en THF (0,2 ml) y ácido sulfúrico (4 mg). Se retiró el THF a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para
dar el compuesto del epígrafe (como su sal TFA) como un aceite amarillento (9 mg). CL-EM (M+H)+ = 461,12. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,80 (m), 7,1-7,4 (m), 4,50 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,50 (3H, s) y 3,19 (3H, s). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 200A y 200B.
Ejemplo 201
O-metil oxima de (E)-2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-5-ona
10 OMe
N OMe NH N Cl
N N
N H N
Se calentó una solución 0,15 M del Ejemplo 200 en iPrOH con 4 eq de clorhidrato de metoxiamina a 85 ºC durante 3 h. La HPLC de fase inversa proporcionó el material deseado como una sal TFA. CL-EM (M+H)+ = 490,2.
15 La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 201A y 201B. Ejemplo 202 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5-ol
A una solución del Ejemplo 201 en metanol a ta se añadió NaBH4, y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La reacción se trató con EtOAc/H2O para dar el producto deseado como un sólido blanco. CL-EM (M+H)+ = 463,1.
25 Ejemplo 203
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2,4-diamina
N Cl
CL-EM (M+H)+ = 466,0. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,86 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,48 (1 H, d, J=1,5 Hz), 7,24 -7,32 (4 H, m), 7,16 -7,23 (1 H, m), 7,08 -7,14 (2 H, m), 7,00 (2 H, s), 6,70 (1 H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 4,71 (1 H, d, J=3,0 Hz), 4,03 (1 H, t, J=5,6 Hz), 3,41 (3 H, s), 3,12 (3 H, d, J=4,8 Hz), 2,30 -2,48 (2 H, m), 2,09 -2,22
35 (1H, m, J=13,0, 9,7, 6,2, 3,3, 3,1 Hz), 1,74 -1,96 (3 H, m). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 203A y 203B.
Ejemplo 204
1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
N NC
A una solución de 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Ga) (150 mg, 0,578 mmol) en Dioxano (Relación: 1, Volumen: 1013 µl) se añadió 1-(4-amino-2-metoxifenil)-1H-imidazol-4carbonitrilo (Preparación AA) (124 mg, 0,578 mmol), y AcOH (Relación: 1,000, Volumen: 1013 µl). La mezcla
10 resultante se llevó hasta 100 ºC en un vial herméticamente cerrado y se agitó durante la noche. La mezcla se llevó hasta pH 8 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 1 N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc(3 x 1 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por HPLC
prep (Waters Sunfire C18, 50 X 250 mm, acetonitrilo/H2O/acetato amónico) dio 1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (57 mg, 0,130 mmol, 22,56 % de
15 rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 438,2. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,02 -8,08 (2 H, m), 7,90 -7,94 (1 H, m), 7,31 (2 H, t, J=7,63 Hz), 7,16 -7,24 (4 H, m), 6,99 (1 H, dd, J=8,55, 2,14 Hz), 4,18 (1 H, t, J=8,09 Hz), 3,56 (3 H, s), 3,07 (3 H, s), 2,76 -2,84 (1 H, m), 2,59 -2,74 (2 H, m), 1,98 -2,05 (1 H, m). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral para proporcionar los enantiómeros Ejemplo 204A y 204B.
20 Ejemplo 205
N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Cl
N
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 184, se combinaron la Preparación Go y la Preparación A obteniendo N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. CL-EM (M+H)+ = 545,1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,89 (1 H, s), 7,62
30 (0,5 H, s ancho), 7,53 (0,5 H, s ancho), 7,37 -7,45 (4 H, m), 7,32 -7,36 (1 H, m), 7,30 (2 H, d, J=7,63 Hz), 7,23 (0,5 H, d, J=7,63 Hz), 7,14 (0,5 H, d, J=7,32 Hz), 4,40 -4,47 (1 H, m), 4,25 (1 H, s ancho), 3,96 -4,14 (6 H, m), 3,88 (4 H, s ancho), 3,34 -3,46 (1 H, m), 3,28 (1 H, s ancho), 2,69 -2,79 (1 H, m), 2,24 -2,32 (1 H, m), 2,09 -2,23 (2 H, m).
Ejemplo 206
1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona
La mezcla de N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 205) (37 mg, 0,068 mmol) y HCl (272 µl, 0,272 mmol) en THF (339 µl) se calentó a 60 ºC durante la noche. Se concentró para eliminar el THF y se añadió acetona (339 µl) y HCl (272 µl, 0,272 mmol) a la mezcla. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 6 h. El producto bruto se purificó por HPLC Prep 5 (DisolventeA=MeOHal10%-H20al90%-TFAal0,1%,DisolventeB=MeOHal90%-H20al10%-TFAal 0,1 %. Columna: PHENOMENEX LUNA 30 x 100 mm, S10, Caudal: 40 ml / min, 35 -100 % de B, 40 min) y luego se purificó por HPLC Prep (Columna: PHENOMENEX LUNA C18 30 x100 mm, Disolvente A = Acetato amónico 10 mM en H2O / ACN 95 : 5, Disolvente B = Acetato amónico 10 mM en H2O / ACN 5 : 95. Caudal: 40 ml / min, 30 -100 % de B, 35 min) obteniendo 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H
10 ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona (2,0 mg, 3,59 µmol, 5,29 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 501,3.
Ejemplo 207
15 4-(8-(4-fluorofenil)-4-(metilamino)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
Utilizando 4-aminobenzonitrilo y Preparación AGa sucesivamente, se obtuvo el compuesto del epígrafe por los
20 procedimientos generales descritos en la Preparación AGj, AGk y AGp. CL-EM (M+H)+ = 453,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 9,25 (s, 1H) 7,85 (d, J= 8,80 Hz, 2H) 7,55 (d, J= 8,80 Hz, 2H) 7,25 – 7,29 (m, 2H) 7,10 – 7,17 (m, 3H) 4,05 – 4,24 (m, 3H) 3,53 – 3,63 (m, 2H) 2,95 (d, J= 4,4 Hz, 3H) 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 208
N2-(4-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin2,4-diamina
F
N
30 De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 8, se hicieron reaccionar la Preparación EE y la Preparación Hh para dar N2-(4-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina. CL-EM (M+H)+ = 481,1 RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,19 (s, 1 H) 7,75 (s ancho, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,45 (dd, J=8,55, 3,05 Hz, 1 H) 7,31 (ddd, J=8,47, 5,26, 2,75 Hz, 2 H) 7,19 -7,26 (m, 1 H)
35 7,15 (td, J=8,77, 2,90 Hz, 2 H) 6,83 (t, J=55 Hz, 1H) 4,51 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 3,91 (d, J=3,05 Hz, 3 H) 3,18 (d, J=3,05 Hz, 3 H) 2,92 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 2,76 -2,85 (m, 2 H) 2,10 -2,20 (m, 1 H).
Ejemplo 209
N2-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
De una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 8, se hicieron reaccionar la Preparación AO y la Preparación Ga para dar N2-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4diamina. CL-EM (M+H)+ = 425,4. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,84 (1 H, d, J=2,01 Hz), 7,81 (1
10 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,32 (3 H, dd, J=13,55, 7,78 Hz), 7,19 -7,26 (3 H, m), 7,07 (1 H, s), 6,78 (1 H, dd, J=8,28, 2,01 Hz), 4,60 (1 H, q, J=4,52 Hz), 4,16 -4,23 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,64 (3 H, s), 3,11 (3 H, d, J=5,02 Hz), 2,58 2,76 (3 H, m), 2,00 -2,11 (1 H, m).
Ejemplo 210
15 N-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-Nmetilmetanosulfonamida
O
N
O NO Cl
N N
NN
H
20 La Preparación G se hizo reaccionar con 0,9 eq de MeSO2NHMe, 0,1 eq de Pd(OAc)2, 0,15 eq de xanphos y Cs2CO3 a 110 oC. Se añadió entonces la Preparación A, para dar el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 525,4 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 9,79 (s, 1 H) 7,75 -7,77 (m., 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,32 -7,35 (m, 2 H) 7,23 – 7,27 (m, 4 H) 7,16 – 7,18 (m, 1H) 4,35 (t, J=8,80 Hz, 1 H) 3,40 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 2,94 – 3,06 (m, 2 H) 2,57 -2,61 (m, 1 H)
25 2,51 (s, 3 H) 2,04 – 2,08 (m, 1H).
Ejemplo 211
N-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N30 metanosulfonamida
O
N
O HN O Cl
N N
NN
H
El compuesto del epígrafe se preparó como el Ejemplo 210, sustituyendo MeSO2NH2. CL-EM (M+H)+ = 511,0 RMN 35 de 1H (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 9,51 (s, 1 H) 7,73 – 7,76 (m., 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,16 -7,31 (m, 8 H) 4,21 (t, J=8,40 Hz, 1 H) 3,54 (s, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 2,88 – 2,93 (m, 2 H) 2,69 – 2,73 (m, 1 H) 1,91 – 1,97 (m, 1H).
Ejemplo 212
N-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-Nmetilacetamida
El Intermedio Ga se hizo reaccionar con p-metoxibencilamina en la forma de la Preparación Gd. El acoplamiento con la Preparación A en las condiciones del Ejemplo 184, seguido por tratamiento con TFA, condujo al compuesto C4
10 NH2. La reacción con AcCl en dicloroetano y DIPEA a temperatura ambiente durante 4 h proporcionó el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 489,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 9,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,36 -7,12 (m, 7H), 4,38 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,33 (s, 3H), 2,81 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H).
15 Ejemplo 213
N-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N-acetamida
20 A una solución de Intermedio Ga se añadieron 1,5 eq de AcCl y 2 eq de DIPEA y se dejó hasta reflujo durante 3 días. El producto así obtenido se acopló con la Preparación A por el procedimiento del Ejemplo 184 para proporcionar el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 475,2 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 7,86 (s, 1 H) 7,54 (s., 1 H) 7,35 (d, J=8,40 1 H) 7,23 -7,30 (m, 2 H) 7,04 – 7,21 (m, 6 H) 6,73 – 6,76 (m, 1H) 4,26 (t, J=8,00 Hz, 1
25 H) 3,71 (s, 3 H) 2,58 – 2,80 (m, 3 H) 2,02 (s, 3 H) 1,96 – 2,00 (m, 1H).
Ejemplo 214
N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-(5-isopropil-2-metilfenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] 30 pirimidin-2,4-diamina
A una solución de 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparación Gp) (26,0 mg,
35 100 µmol) en Dioxano (Relación: 1, Volumen: 175 µl) se añadió 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparación A) (22,37 mg, 100 µmol) y AcOH (Relación: 1,000, Volumen: 175 µl). La mezcla resultante se llevó hasta 100 ºC y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se llevó hasta pH 10 mediante la adición de NaOH acuoso 1 N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 4 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (4 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto se purificó por HPLC
40 Prep para proporcionar el compuesto del epígrafe. CL-EM (M+H)+ = 565,2.
Ejemplo 215A y 215B 4-(4-(5-isopropil-2-metilfenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
El procedimiento del Ejemplo 214 se usó para combinar 4-aminobenzonitrilo y la Preparación Gp para proporcionar los compuestos de los epígrafes como dos atropoisómeros diferenciados y separables. CL-EM (M+H)+ = 460,3.
10 Ejemplos 216-256
Se usaron los siguientes procedimientos generales para unir la anilina apropiada con la Preparación Ga. Procedimiento de acoplamiento Aa: El procedimiento que se describe en el Ejemplo 8. Procedimiento de acoplamiento Ba: Los dos componentes se calentaron a 100 oC en HOAc/Dioxano 1:1.
15 El análisis se llevó a cabo en una de las siguientes columnasb: Procedimiento de CL Ab: Phenomenex Luna 3X50 agua/MeOH 95/5 a 5/95, TFA al 0,1 % Procedimiento de CL Bb: Phenomenex Luna 2X50 agua/CH3CN 95/5 a 5/95, NH4OAc al 0,1 % Procedimiento de CL Cb: Phenomenex Luna 2X50 agua/MeOH 95/5 a 5/95, TFA al 0,1 % Procedimiento de CL Db: Waters 2X50 agua/MeOH 95/5 a 5/95, NH4OAc al 0,1 %
20 Procedimiento de CL Eb: Supelco Ascentis Exp agua/CH3CN 95/5 a 5/95, NH4OAc al 0,1 % Los tiempos de retenciónc de la CL se expresan junto con el tiempo de ejecución del gradiente (tr/grad).
Ejemplo
Nombre del compuesto Procedimiento de acoplamientoa Procedimiento de CLb Tiempo de retención CLc (M+H)+
216
N4-metil-N2-(2-metilpiridin-4-il)-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina B A 1,77/3 332,2
217
N2-(3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A D 3,63/4 347,2
218
N2-(4-fluorofenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A D 3,68/4 335,2
219
N2-(3,5-difluorofenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A D 3,87/4 353,2
220
N2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A D 3,83/4 381,2
221
N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A D 4,10/4 425,1
222
N2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A D 3,63/4 365,2
223
N4-metil-7-fenil-N2-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A D 3,12/4 319,2
224
N4-metil-7-fenil-N2-(piridin-4-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A D 2,85/4 318,2
225
4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo A D 3,57/4 342,2
226
4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo A C 2,94/4 342,1
227
4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo A C 2,92/4 342,1
228
2-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo A E 2,64/8 342,2
229
4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-1-naftonitrilo A E 5,73/8 392,2
230
5-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)picolinonitrilo A E 4,54/8 343,2
231
2-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)acetonitrilo A E 4,65/8 356,2
232
2-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carbonitrilo A E 4,57/8 382,2
233
3-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo B E 4,37/8 342,1
234
N2-(4-terc-butilfenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina B E 5,47/8 373,2
235
N4-metil-N2-(4-(metilsulfonil)fenil)-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina B E 3,79/8 395,1
236
N4-metil-7-fenil-N2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina B E 5,13/8 400,8
237
4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)ftalonitrilo B E 4,47/8 367,2
238
4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2(trifluorometil)benzonitrilo B E 4,90/8 410,1
239
N4-metil-7-fenil-N2-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina B E 5,13/8 385,1
240
5-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-1Hinden-1-ona B E 3,89/8 371,2
241
2-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-1H-imidazol4,5-dicarbonitrilo B E 4,08/8 357,2
242
2-bromo-5-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo B E 4,89/8 420,1
243
N,N-dimetil-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzamida B E 3,50/8 388,2
244
1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2ilamino)fenil)ciclopentanocarbonitrilo B E 4,91/8 410,2
245
N4-metil-7-fenil-N2-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina B E 4,14/8 372,2
246
4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2(trifluorometoxi)benzonitrilo B E 5,04/8 426,1
247
1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2ilamino)fenil)ciclopropanocarbonitrilo B C 3,30/4 382,3
248
1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2ilamino)fenilamino)ciclopropanocarbonitrilo B C 3,06/4 427,1
249
N4-metil-N2-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A B 1,75/2 370,3
250
N2-(benzofuran-5-il)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A B 1,85/2 357,2
251
N2-(1H-indol-5-il)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A B 1,68/2 356,3
252
N4-metil-N2-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-7-fenil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A B 1,73/2 372,3
253
N2-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-N4-metil-7-fenil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A B 1,47/2 357,2
254
N4-metil-N2-(1-metil-1H-indol-5-il)-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A B 1,82/2 370,3
255
N4-metil-N2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-7-fenil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A B 1,78/2 388,2
256
N2-(4-bromo-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina A A 2,63/4 425,0/ 427,0
Procedimiento de acoplamiento Aa: El procedimiento que se describe en el Ejemplo 8. Procedimiento de acoplamiento Ba: Los dos componentes se calentaron a 100 oC en HOAc/Dioxano 1:1. El análisis se llevó a cabo en una de las siguientes columnasb:
290 Procedimiento de CL Ab: Phenomenex Luna 3X50 agua/MeOH 95/5 a 5/95, TFA al 0,1 % Procedimiento de CL Bb: Phenomenex Luna 2X50 agua/CH3CN 95/5 a 5/95, NH4OAc al 0,1 % Procedimiento de CL Cb: Phenomenex Luna 2X50 agua/MeOH 95/5 a 5/95, TFA al 0,1 % Procedimiento de CL Db: Waters 2X50 agua/MeOH 95/5 a 5/95, NH4OAc al 0,1 %
5 Procedimiento de CL Eb: Supelco Ascentis Exp agua/CH3CN 95/5 a 5/95, NH4OAc al 0,1 % Los tiempos de retención de CLc se expresan junto con el tiempo de ejecución del gradiente (tr/grad).
Ejemplo 257
10 1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona
Se calentó a 80 ºC durante 12 horas una mezcla del Ejemplo 256 (20 mg, 0,047 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano
15 (67,9 mg, 0,188 mmol) y Tetraquis(5,43 mg, 4,70 µmol) en tolueno (188 µl). El producto bruto se purificó por HPLC prep. El producto resultante se trató con HCl (0,8 eq.) en acetona (0,285 M) y se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró y se añadió EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró obteniendo 1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona (4 mg, 10,3 µmol, 22 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 389,2 RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,74 (d, J=8,55 Hz, 1
20 H) 7,66 (s, 1 H) 7,36 -7,49 (m, 3 H) 7,19 -7,36 (m, 2 H) 7,08 (dd, J=8,55, 1,83 Hz, 1 H) 4,45 (s ancho, 1 H) 3,86 3,98 (m, 3 H) 3,16 -3,24 (m, 3 H) 2,93 (s ancho, 1 H) 2,73 -2,86 (m, 2 H) 2,53 -2,63 (m, 3 H) 2,11 -2,23 (m, 1 H).
Ejemplo 258
25 N2-(4-ciclopropilfenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
A una solución del análogo fluorado del Ejemplo 256 (150 mg, 0,338 mmol) en Tolueno (Relación: 20, Volumen:
30 1611 µl) se añadió ácido ciclopropilborónico (37,8 mg, 0,440 mmol), PdOAc2 (3,80 mg, 0,017 mmol), triciclohexilfosfina (9,49 mg, 0,034 mmol), ortofosfato potásico (251 mg, 1,184 mmol) y agua (Relación: 1,000, Volumen: 81 µl). La mezcla resultante se llevó hasta 110 ºC y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con agua (2 ml), salmuera (2 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (Sílice, EtOAc/Hexanos) dio N2-(4-ciclopropil-3-metoxifenil)-7-(4
35 fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (15 mg, 0,037 mmol, 10,96 % de rendimiento). CL-EM (M+H)+ = 405,1 RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,60 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J=7,93, 5,80 Hz, 2 H) 6,97 -7,14 (m, 3 H) 6,69 – 6,78 (m, 1H) 4,05 -4,22 (m, 2 H) 3,62 -3,71 (m, 3 H) 2,98 -3,11 (m, 3 H) 2,72 -2,85 (m, 1 H) 2,55 -2,72 (m, 2 H) 1,90 -2,05 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 0,73 -0,86 (m, 1 H) 0,46 -0,61 (m, 1 H).
Ejemplo 259
N2-(4-etinilfenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
La mezcla de tributil(etinil)estannano (53,3 mg, 0,169 mmol), el análogo fluorado del Ejemplo 256 (50 mg, 0,113 mmol) y tetraquis (10,0 mg, 0,011 mmol) en tolueno (226 µl) se calentó a 110°C durante 2 h y luego se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep obteniendo N2-(4-etinil-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4
10 metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (1,5 mg, 3,86 µmol). CL-EM (M+H)+ = 389,2 RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,86 (s, 1 H) 7,31 (d, J=8,55 Hz, 2 H) 7,16 (dd, J=7,78, 5,65 Hz, 3 H) 7,01 (t, J=8,70 Hz, 2 H) 6,71 (s ancho, 1 H) 4,52 (s ancho, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,15 (d, J=4,88 Hz, 3 H) 2,67 (d, J=9,77 Hz, 3 H) 1,95 -2,14 (m, 1 H).
15 Ejemplo 260
7-(4-fluorofenil)-N4-metil-N2-(4-(prop-1-inil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
20 La mezcla de tributil(prop-1-inil)estannano (55,7 mg, 0,169 mmol), el análogo fluorado del Ejemplo 256 (50 mg, 0,113 mmol) y tetraquis (10,0 mg, 0,011 mmol) en tolueno (226 µl) se calentó a 110°C durante 2 h y luego se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep obteniendo 7-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(prop-1inil)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (2,0 mg, 4,97 µmol). CL-EM (M+H)+ = 403,3 RMN
25 de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,80 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,10 -7,23 (m, 3 H) 6,93 -7,08 (m, 2 H) 6,73 (s, 1 H) 4,51 (s ancho, 1 H) 4,05 -4,29 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 3,14 (d, J=4,77 Hz, 3 H) 2,56 -2,79 (m, 3 H) 2,09 -2,14 (m, 3 H) 1,99 -2,09 (m, 1 H).
Ejemplo 261
N2-(3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
35 La mezcla de ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico (25,1 mg, 0,183 mmol), Ejemplo 256 (26 mg, 0,061 mmol), tetraquis (14,1 mg, 0,012 mmol) y carbonato sódico (13,0 mg, 0,122 mmol) en tolueno (255 µl)/agua (50 µl) se calentó a 150°C durante 5 h y luego se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep obteniendo N2-(3metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (5,0 mg, 0,011 mmol). CL-EM (M+H)+ = 438,2 RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,60 (s ancho, 1 H) 8,06 -8,19 (m, 2 H)
40 7,75 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,60 -7,70 (m, 1 H) 7,38 -7,49 (m, 2 H) 7,22 -7,38 (m, 4 H) 4,43 -4,57 (m, 1 H) 3,86 -3,99 (m, 3 H) 3,17 -3,26 (m, 3 H) 2,89 -3,01 (m, 1 H) 2,73 -2,89 (m, 5 H) 2,19 (dt, J=9,16, 6,87 Hz, 1 H).
Ejemplo 262
N2-(3-metoxi-4-(piridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
La mezcla de 4-(tributilestannil)piridina (69,2 mg, 0,188 mmol), Ejemplo 256 (20 mg, 0,047 mmol) y tetraquis (5,43 mg, 4,70 µmol) en tolueno (196 µl)/agua (39 µl) se calentó a 100°C durante 12 h, y luego se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep obteniendo N2-(3-metoxi-4-(piridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7
10 dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (4,0 mg, 9,44 µmol). CL-EM (M+H)+ = 424,2 RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,20 – 8,90 (m, 4H) 7,74 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,62 -7,70 (m, 1 H) 7,39 -7,47 (m, 2 H) 7,23 -7,37 (m, 4 H) 4,43 -4,54 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 2,89 -3,01 (m, 1 H) 2,75 -2,87 (m, 2 H) 2,12 -2,29 (m, 1 H). Ejemplo 263
15 N2-(3-metoxi-4-(piridin-3-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina
La mezcla de 3-(tributilestannil)piridina (55,4 mg, 0,150 mmol), Ejemplo 256 (16 mg, 0,061 mmol) y tetraquis
20 (4,35 mg, 3,76 µmol) en tolueno (188 µl) se calentó a 100°C durante 12 h, y luego se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep obteniendo N2-(3-metoxi-4-(piridin-3-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina (4,0 mg, 9,44 µmol). CL-EM (M+H)+ = 424,2 RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,52 (s ancho, 2 H) 7,67 -7,76 (m, 2 H) 7,55 -7,64 (m, 1 H) 7,43 -7,50 (m, 1 H) 7,41 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 7,32 -7,37 (m, 1 H) 7,17 -7,31 (m, 3 H) 4,41 -4,56 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,16 -3,28 (m, 3 H) 2,88 -3,02 (m, 1 H) 2,73 -2,88 (m,
25 2H)2,09-2,26(m,1H).
PROCEDIMIENTOS BIOLÓGICOS
Ensayos celulares para inhibición de producción Aβ1-40 y Aβ1-42
30 Células H4 transfectadas establemente con APP751 conteniendo la mutación Swedish (clon H4 APP751 SWE 8.20, desarrollada a BMS) se mantuvieron en fase logarítmica a través de paso dos veces por una ranura de 1:20. Para determinaciones de CI50, se plaquearon 30 µl de células (1,5 x 104 células/pocillo) en medios DMEM que contienen BSA al 0,0125 % (Sigma A8412) directamente en placas de compuesto de 384 pocillos (Costar 3709) conteniendo
35 0,1 µml de compuesto diluido en serie en DMSO. Tras incubación durante 19 horas en CO2 al 5 % a 37°C, las placas se centrifugaron brevemente (1000 rpm, 5 min). Se transfirió una alícuota de 10 mµl de cada pocillo a una segunda placa de ensayo (Costar 3709) para medidas de Aβ40. Se prepararon cócteles de anticuerpos de forma reciente mediante dilución en Tris-HCl 40 mM (pH 7,4) con BSA al 0,2 % y se añadieron a placas de ensayo. Para medidas de Aβ42, los anticuerpos específicos para el neoepítopo Aβ42 (565, desarrollado en BMS; conjugado al reactivo de
40 Wallac (Perkin Elmer)) y la secuencia N-terminal de péptido Aβ (26D6, desarrollada en SIBIA conjugada a APC (Perkin Elmer)) se mezclaron y se añadieron 20 µl de la mezcla a cada pocillo de la placa de células incubadas produciendo una concentración final de 0,8 ng de 565/pocillo y 75 ng 26D6/pocillo. Para las medidas de Aβ40, se mezclaron anticuerpos específicos para el neoepítopo Aβ40 (TSD, desarrollado a BMS Squibb; conjugado al reactivo de Wallac (Perkin Elmer)) y 26D6 como se describe anteriormente y se añadieron 20 µl de la mezcla a las alícuotas
45 de10 µl que se pueden retirar anteriormente de la placa de células produciendo una concentración final de 1,6 ng de TSD /pocillo y 17,5 ng de 26D6/pocillo. Se sellaron placas de ensayo que contenían anticuerpos con lámina de aluminio y se incubaron durante toda una noche a 4°C. Se determinó señal usando un contador de Viewlux (Perkin Elmer) y se determinaron valores de CI50 usando ajuste de curva en CurveMaster (basado en Excel Fit). La actividad de compuestos representativos de la presente divulgación, basada en valores de CI50 celulares de Aβ42
50 en clon H4 APP751 SWE 8.20, se ilustró en la Tabla 1 (más adelante).
Tabla 1
Compuesto de Ejemplo
Índice de Actividada Compuesto de Ejemplo Índice de Actividada
1
+++ 85 +++
2
+++ 86 ++
3
++ 87 60 nM
3A
+++ 88 ++
3B
++ 88A 4,5 nM
4
+++ 88B ++
4A
+++ 89 ++
4B
++ 90A ++
+++
90B 270 nM
5A
+++ 91A +++
5B
++ 91B +
6
++ 92 ++
6A
+++ 93 20 nM
6B
++ 94 +++
7A
+++ 94A +++
7B
++ 94B ++
8
+++ 95 +++
9
8,1 nM 95A +++
+++
95B ++
11
+++ 96 +++
11A
3,8 96A +++
11B
+++ 96B 4,6 nM
12
+++ 97 +++
12A
+++ 97A +++
13
- 97B ++
14
- 98 ++
++
98A +++
16
++ 98B ++
16A
+++ 99 19 nM
16B
+ 99A ++
17
++ 99B 190 nM
17A
120 nM 100 +++
17B
++ 100A 4,7 nM
18
++ 100B ++
18A
8,8 nM 101 ++
18B
++ 101A +++
19
++ 101B ++
19A
++ 102 +++
19B
59 nM 102A +++
+++
102B ++
20A
+++ 103 +++
20B
++ 103A +++
21
++ 103B ++
21A
++ 104 ++
21B
+ 105 8,8 nM
23
++ 106 ++
23A
++ 107 ++
23B
+ 107A ++
24
++ 107B +
24A
++ 108 20 nM
24B
200 nM 109A +++
++
109B +++
26
+++ 110A +++
26A
++ 110B ++
26B
++ 111 35 nM
27
++ 112 +++
28
++ 112A +++
28A
++ 112B ++
29
++ 113 5,7 nM
29A
++ 113A +++
29B
++ 113B ++
++
114 +++
30A
++ 114A ++
30B
230 nM 114B +
31
+ 115 +++
32
++ 115A +++
33
100 nM 115B ++
34
++ 116 ++
35
+++ 116A +++
36
++ 116B +
37
+++ 117 45 nM
38
++ 117A ++
38A
12 nM 117B +
38B
++ 118 ++
39
++ 118A +++
39B
+ 118B +
40A
+++ 119 ++
40B
+ 119A 7,4 nM
41
++ 119B +
41A
++ 120 ++
41B
++ 120A +++
41C
++ 120B +
41D
++ 121 ++
42
++ 121A +++
42A
+++ 121B 120 nM
43
+++ 122A +++
44
13 nM 123A ++
44A
+++ 123B 370 nM
45A
++ 124 ++
45B
2,5 nM 124A +++
45C
++ 124B ++
45D
+++ 125 ++
46
+++ 126 ++
46A
+++ 127 ++
46B
++ 127A +++
47
+++ 127B ++
48
18 nM 128 +
48A
+++ 129 ++
48B
130 nM 129A +++
49
+++ 130 +++
49A
+++ 130A +++
49B
++ 131 ++
50
+++ 131A +++
50A
+++ 132 ++
50B
++ 132A 15 nM
51
4,5 nM 133 ++
51A
+++ 133A +++
51B
+++ 134 +++
52
++ 134A 3,6 nM
52A
+++ 135 ++
52B
++ 135A ++
53
++ 136 +++
53A
+++ 136A +++
53B
++ 137 11 nM
54
++ 137A +++
54A
++ 138 ++
54B
+++ 138A +++
55
++ 139 ++
55B
++ 139A ++
56
++ 140 ++
56A
+++ 140A +++
56B
++ 141 ++
57A
14 nM 141A +++
57B
+ 142 ++
58A
+++ 143 ++
58B
120 nM 143B 430 nM
59
++ 144 ++
59A
+++ 144B 540 nM
60
+++ 145 ++
60A
5,6 nM 146 ++
60B
++ 147 ++
61
++ 148A +++
61A
+++ 149 ++
61B
++ 150 ++
62
++ 151 +++
62A
+++ 151A +++
62B
86 nM 152 ++
63
++ 153 ++
63A
++ 154 ++
63B
+ 154A +++
64
++ 155A +++
64A
+++ 156 +++
64B
++ 156A 9,8 nM
65
++ 157 ++
65A
5,3 nM 157A ++
65B
160 nM 158 ++
66
++ 159 ++
66A
+ 160 ++
66B
+++ 161 +
67
++ 162 ++
67A
++ 162A ++
67B
540 nM 163A +++
68
++ 164A ++
69
++ 165 ++
69A
+++ 165A ++
69B
+ 165B 180 nM
70
+++ 166 +
70A
+++ 167A 26 nM
70B
++ 168A +++
71
++ 169 ++
71A
+++ 169A +++
71B
++ 170 ++
72
+++ 170A +++
73
3,8 nM 171 16 nM
74A
++ 171A ++
75
++ 172A +++
75A
+++ 172B +
75B
++ 173 490 nM
76
++ 174 ++
77
++ 175 ++
78
++ 175A +++
78A
19 nM 176 +++
78B
++ 176A +++
79A
5,8 nM 176B +++
79B
++ 177 ++
80
++ 178 +++
80A
++ 179 ++
81
++ 180 ++
82
++ 181 ++
82A
+++ 181A +++
82B
++ 181B 50 nM
83
++ 182 ++
83A
+++ 182A +++
83B
++ 182B ++
84
++ 183 11 nM
84A
++ 183A +++
84B
290 nM 183B ++
184
++ 211 +++
185
++ 212 33 nM
186
++ 213 insol
187
++ 214 77 nM
187A
++ 215A ^
187B
++ 215B 173 nM
188
19 nM 216 ^
189
+++ 217 ^
189A
+++ 218 3700 nM
189B
++ 219 ^
190
37 nM 220 550 nM
191
++ 221 ^
191A
++ 222 ^
191B
96 nM 223 11000 nM
192
64 nM 224 ^
192A
170 nM 225 18 nM
192B
16 nM 226 +
193
++ 193B ++
193A
+ 227 12 nM
194
++ 228 ^
194A
++ 229 ^
194B
175 nM 230 42 nM
195
17 nM 231 +
195A
26 nM 232 ^
195B
+ 233 ^
196
++ 234 ^
196A
+++ 235 +
196B
54 nM 236 ^
197
16 nM 237 29 nM
197A
60 nM 238 +
197B
+++ 239 +
198
++ 240 Insol
198A
+ 241 Insol
198B
15 nM 242 67 nM
199
++ 243 +
199A
+ 244 ^
199B
+++ 245 ^
200
++ 246 31 nM
200A
++ 247 +
200B
++ 248 ^
201
5,3 nM 249 ^
201A
10 nM 250 ^
201B
++ 251 ^
202
+++ 252 ^
203
19 nM 253 5900 nM
203A
+++ 254 1000 nM
203B
++ 255 ^
204
19 nM 256 97 nM
204A
19 nM 257 ++
204B
+ 258 ^
205
++ 259 940 nM
206
15 nM 260 860 nM
207
+ 261 +++
208
++ 262 +++
209
+++ 263 32 nM
210
61 nM
aActividad basada en valores de CI50 celular de Aβ42 en clon H4 APP751 SWE 8.20. +++ = 1,5 nM -0,0099 M ++ = 0,010 – 0,100 µM + = 0,100 – 1,0 µM ^ = > 1,0 µM

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    H
    (I),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que
    10 A es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, haloalquilo C1-6, hidroxi, amino, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6; B se selecciona de fenilo y piridinilo, en donde el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-3-alcoxi-C1-6,
    15 ciano, dialquilamino C1-3-alcoxi C1-6, halo, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, metilamino y amino; D se selecciona de
    20 " indica el punto de unión del átomo de nitrógeno a la molécula parental;
    25 indica el punto de unión al resto 'E'; Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 e hidroxi; Rb es -NRxRy, en el que Rx y Ry están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en donde la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida
    30 con grupo alcoxi C1-4; o, Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un enlace doble y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NRz y S; en donde Rz se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
    seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo, dioxolanilo espirocíclico; en donde Rf y Rg están independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6; Rc se selecciona de hidrógeno, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonilamido C1-4, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, hidroxi y alcoxi C1-4; Rd se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C16, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, cicloalquilcarbonilo C3-7, dialquilamino C1-6-alquilcarbonilo C1-4 y haloalquilo C1-4, en los que la parte alquilo del alcoxicarbonilo, el alquilcarbonilo y el alquilsulfonilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado de dialquilamino C1-4 y alcoxi C1-4; y E se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, (cicloalquilo C4-7)alquilo C1-4, bencilo, fenilo y un anillo heteroaromático de cinco a seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en los que el fenilo, la parte fenilo del bencilo y el anillo heteroaromático están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6.
  2. 2.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; en donde dicho anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo y alquilo C1-6.
  3. 3.
    Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B se selecciona de fenilo y piridinilo, en donde el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6 y halo.
  4. 4.
    Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, halo, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6.
  5. 5.
    Un compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que D está seleccionado de
  6. 6.
    Un compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rb es -NRxRy, en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi C1-4alquilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en donde la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi C1-4.
  7. 7.
    Un compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rb es -NRxRy, en donde Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NRz; en donde Rz se selecciona de alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo y dioxolanilo espirocíclico; en donde Rf y Rg están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6.
  8. 8.
    Un compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que D está seleccionado de
    .
  9. 9.
    Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rb es -NRxRy, en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi C1-4alquilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en donde la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi C1-4.
  10. 10.
    Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rb es -NRxRy,
    en donde Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NRz; en donde Rz se selecciona de alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo y dioxolanilo espirocíclico; en donde Rf y Rg están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6.
  11. 11.
    Un compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que D está seleccionado de
  12. 12.
    Un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rb es -NRxRy, en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi C1-4alquilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4 y trideuterometilo, en donde la parte alquilo del (cicloalquilo C3-7)alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi C1-4.
  13. 13.
    Un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rb es -NRxRy, en donde Rx y Ry, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NRz; en donde Rz se selecciona de alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-4; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-6, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, hidroxi, -NRfRg, oxo y dioxolanilo espirocíclico; en donde Rf y Rg están independientemente seleccionados de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-6.
  14. 14.
    Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
    N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; 4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (S)-4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina; (R)-4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclobutil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-isopropil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(3-Fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(2-Fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-il)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
    5 2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H
    15 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7
    25 dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H
    35 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4
    45 metilpiperidin-4-ol; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]
    55 pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina; 4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4
    65 diamina; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3(trifluorometil)pirrolidin-3-ol; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3(trifluorometil)pirrolidin-3-ol; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3
    5 (trifluorometil)pirrolidin-3-ol; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3(trifluorometil)pirrolidin-3-ol; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
    15 [d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H
    25 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H
    35 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina); N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(4-fluoro-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]
    45 pirimidina-2,4-diamina; 3-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino) propan-1-ol; 7-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-(1-ciclopropil-2-metoxietil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]
    55 pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-trideuterometil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-((R)-1-metoxibutan-2-il)-6,7-dihidrodro-5Hciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H
    65 ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imiazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imiazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina;
    5 (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-8-fenil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina;
    15 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina;
    25 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina2,4-diamina;
    35 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina;
    45 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina;
    55 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; 8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3d]pirimidin-2-amina;
    65 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina;
    5 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina;
    15 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(4-bromofenil)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(4-bromofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina;
    25 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidin-2-amina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina;
    35 N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7-dihidrofuro[3,4d]pirimidin-2-amina;
    45 N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidins-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4
    55 d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4
    65 diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]
    5 pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
    15 2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]
    25 pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (S)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (R)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
    35 [d]pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina; (S)-4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina; (R)-4-(Azetidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
    45 [d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(3,5-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]
    55 pirimidina-2,4-diamina; N2-(6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-metoxipiridin-3-il)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (S)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-clifluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (R)-N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H
    65 ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-5H
    ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirmidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-alil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,5-difluorofenil)-N4-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-etil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-dihidro-5H-pirano [4,3-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; 8-(3,4-difluorofenil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; 4-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il) benzonitrilo; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4 diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina -2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-6-(ciclopropilsulfonil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina-2,4-diamina; 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)carboxilato de metilo; (2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il) (ciclopropil)metanona; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2metoxietanona; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2(dimetilamino)etanona; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-6-(ciclopropilsulfonil)-N4-etil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)il)etanona; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(etilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]
    5 pirimidina-2,4-diamina; 6-(ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina-2,4-diamina; 6-(ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina-2,4-diamina; ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin6(5H)-il)metanona; ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin6(5H)-il)metanona; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3
    15 d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4
    25 diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3
    35 d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,6-dietil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8
    45 tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]
    55 pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d] pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxi-bencil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4,7-dietil-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4diamina; 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidina
    65 7(8H)-carboxilato de metilo; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin
    7(8H)-il)etanona; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina2,4-diamina; 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-dihidroquinazolin-8-ol; 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-8-oI; 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (6S,7S)-2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-6-ol; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-cloroazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-metoxiazetidin-1-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5,8-dioxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3metilazetidina-3-carbonitrilo; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-etoxiazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-amina; 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3metilazetidin-3-ol; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazoM-il)fenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina2,4-diamina; (S)-7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; (R)-7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; 6-(2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; 6-(2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-1H-13-imidazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-1H-13-imidazol-1-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2-difluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1--il)fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina; (±)-2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5ona; O-metil oxima de (E)-2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-5-ona; 2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5-ol; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-2,4-diamina; 1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo; N-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(1,4-dioxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-2-amina;
    5 1-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3ona; N2-(4-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-Nmetilmetanosulfonamida; N-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-Nmetanosulfonamida; N-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N
    15 metilacetamida; N-(2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N-acetamida; N2-(4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-(5-isopropil-2-metilfenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-metoxi-4-(piridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, y N2-(3-metoxi-4-(piridin-3-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  15. 15. Un compuesto seleccionado entre
    4-(8-(4-fluorofenil)-4-(metilamino)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 4-(4-(5-isopropil-2-metilfenilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; N4-metil-N2-(2-metilpiridin-4-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-fluorofenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3,5-difluorofenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina;
    35 N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-7-fenil-N2-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-7-fenil-N2-(piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 2-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-1-naftonitrilo; 5-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)picolinonitrilo;
    45 2-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)acetonitrilo; 2-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo; 3-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; N2-(4-terc-butilfenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(4-(metilsulfonil)fenil)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-7-fenil-N2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)ftalonitrilo; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; N4-metil-7-fenil-N2-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 5-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona;
    55 2-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-1H-imidazol-4,5-dicarbonitrilo; 2-bromo-5-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; N,N-dimetil-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzamida; 1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)ciclopentanocarbonitrilo; N4-metil-7-fenil-N2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo; 1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)ciclopropanocarbonitrilo; 1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino)ciclopropanocarbonitrilo; N4-metil-N2-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina;
    65 N2-(benzofuran-5-il)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(1H-indol-5-il)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina;
    N4-metil-N2-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(1-metil-1H-indol-5-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina;
    5 N2-(4-bromo-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona; N2-(4-ciclopropilfenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-etinilfenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 7-(4-fluorofenil)-N4-metil-N2-(4-(prop-l-inil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina;
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  17. 17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos que responden a la reducción de péptido β-amiloide en un mamífero que lo necesita, en el que dicho trastorno se selecciona de Enfermedad de Alzheimer (AD), Síndrome de Down, alteración cognitiva débil (MCI), angiopatía amiloide cerebral (CAA), demencia con
    20 cuerpos de Lewy (DLB), esclerosis lateral amiotrófica (ALS-D), miositis de cuerpos de inclusión (IBM) y degeneración macular relacionada con la edad.
  18. 18 .Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde dicho trastorno se selecciona de Enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down.
  19. 19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 en donde dicho trastorno es Enfermedad de Alzheimer.
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010099279A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Dow Agrosciences Llc N-alkoxyamides of 6-(substituted phenyl)-4-aminopicolinates and 2-(substituted phenyl)-6-amino-4-pyrimidinecarboxylates and their use as selective herbicides for crops
MX2013002511A (es) 2010-09-02 2013-07-29 Takeda Pharmaceutical Triazoles fusionados para el tratamiento o profilaxis de daño cognitivo moderado.
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
TW201309655A (zh) * 2011-01-28 2013-03-01 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
PH12013502033A1 (en) 2011-04-08 2014-01-06 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
US9206195B2 (en) 2011-08-09 2015-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidines
EP2776439B1 (en) 2011-11-09 2018-07-04 Janssen Sciences Ireland UC Purine derivatives for the treatment of viral infections
DK2812331T3 (en) 2012-02-08 2019-04-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co PIPERIDINOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
UA125503C2 (uk) 2012-06-13 2022-04-13 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr
WO2014009509A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Janssen R&D Ireland Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9499549B2 (en) 2012-10-10 2016-11-22 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
UA118341C2 (uk) 2012-11-16 2019-01-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Гетероциклічні заміщені похідні 2-амінохіназоліну для лікування вірусних інфекцій
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP6072308B2 (ja) 2013-02-21 2017-02-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノンｉｉ
UA118751C2 (uk) 2013-02-21 2019-03-11 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Похідні 2-амінопіримідину для лікування вірусних інфекцій
EP2958919B1 (en) 2013-02-21 2019-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones i
BR112015024411B1 (pt) 2013-03-29 2022-02-22 Janssen Sciences Ireland Uc Desaza-purinonas macrocíclicas para o tratamento de infeções virais e composição farmacêutica que os compreende
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2014270418B2 (en) 2013-05-24 2017-11-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
WO2014195321A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
DK3004080T3 (da) 2013-06-04 2019-01-02 Acturum Real Estate Ab Triazolforbindelser og deres anvendelse som gamma-sekretase-modulatorer
JP6368777B2 (ja) 2013-06-04 2018-08-01 アクチュラム・ライフ・サイエンス・アクチエボラーグ ピリミジン化合物およびガンマセクレターゼモジュレーターとしてのその使用
KR101499329B1 (ko) * 2013-06-17 2015-03-06 주식회사 대웅제약 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의결정형 및 이의 제조방법
NO3030563T3 (es) 2013-06-27 2018-01-06
CA2913691C (en) 2013-07-30 2022-01-25 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
WO2015107053A1 (en) * 2014-01-20 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders
EP3126355A1 (en) * 2014-04-02 2017-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Difluoromethoxy compound with low bioactivation potential for the reduction of beta-amyloid production
CN105272975B (zh) * 2014-06-10 2019-03-26 中国科学院上海药物研究所 一类具有1,2,4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用途
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
KR102591886B1 (ko) * 2015-07-21 2023-10-20 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 축합고리 피리미딘계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법, 조성물 및 응용
BR112018008714A2 (pt) 2015-10-29 2018-10-30 Effector Therapeutics Inc inibidores de isoindolina, azaisoindolina, dihidroindenona e dihidroazaindenona da mnk1 e mnk2
CN108602814A (zh) 2015-10-29 2018-09-28 效应治疗股份有限公司 抑制mnk1和mnk2的吡咯并-、吡唑并-、咪唑并-嘧啶和吡啶化合物
WO2017087808A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of mnk useful for treating various cancers
CN109476675B (zh) 2016-07-01 2022-12-09 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物
AU2017335205B2 (en) 2016-09-29 2021-11-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
MX394700B (es) 2017-02-14 2025-03-24 Effector Therapeutics Inc Inhibidores de mnk sustituidos con piperidina y métodos relacionados con los mismos.
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7335242B2 (ja) * 2017-11-27 2023-08-29 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピリミジン誘導体
WO2019164861A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
KR20210102211A (ko) 2018-10-24 2021-08-19 이펙터 테라퓨틱스, 인크. Mnk 억제제의 결정질 형태
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE346064T1 (de) * 2000-09-15 2006-12-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
WO2002068415A1 (en) * 2000-12-21 2002-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
WO2009020580A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009045314A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009073779A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP2011506335A (ja) * 2007-12-06 2011-03-03 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
EP2268636A1 (en) * 2007-12-11 2011-01-05 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CA2708300A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
AU2009203773B2 (en) * 2008-01-11 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
EP2257541B1 (en) * 2008-02-22 2013-08-14 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for amyloid beta
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
MX2011004680A (es) * 2008-11-06 2011-05-25 Astrazeneca Ab Moduladores de beta amiloide.
WO2010088414A2 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Emory University Subunit selective nmda receptor potentiators for the treatment of neurological conditions
UY32622A (es) 2009-05-12 2010-12-31 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de patologías relacionadas con ab(beta)
ES2519565T3 (es) 2009-07-15 2014-11-07 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa

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Publication number Publication date
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