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ES2363178T3 - Compuestos de urea policíclicos antibacterianos. - Google Patents

Compuestos de urea policíclicos antibacterianos. Download PDF

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ES2363178T3
ES2363178T3 ES07824782T ES07824782T ES2363178T3 ES 2363178 T3 ES2363178 T3 ES 2363178T3 ES 07824782 T ES07824782 T ES 07824782T ES 07824782 T ES07824782 T ES 07824782T ES 2363178 T3 ES2363178 T3 ES 2363178T3
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Spain
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alkyl
amino
infection
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carbonyl
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English (en)
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Gregory Steven Basarab
Shanta Bist
John Irvin Manchester
Brian Sherer
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AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de formula (XVIII): o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en las que: X es CH o N; R29 es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido en uno o mas atomos de carbono con uno o mas R11; y donde si el heteroarilo comprende un resto -NH-, el hidrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8; R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6; donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o mas R6; el anillo B es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R14; R5 se selecciona entre hidroxi, alcoxiC1-6, -N(R15)(R16) y un heterociclilo unido a nitrogeno; donde dicho alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o mas R17; y donde si dicho heterociclilo unido a nitrogeno contiene un resto NH, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18; R6, R11 y R17 son sustituyentes en carbono y cada uno se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N(alquil C1- 6)carbamoilo, N,N(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6-S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, N(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R6 , R11 y R17 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o mas R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R15 y R16 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o mas R21; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto NH, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R22; R8 y R2, R14, R18, R20 2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, N(alquil C1-6)carbamoilo, N,N(alquil C1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R8, R14, R18, R20 y R22 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o mas R23; y R19, R21 y R23 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, NmetilNetilamino, acetilamino, Nmetilcarbamoilo, Netilcarbamoilo, N,Ndimetilcarbamoilo, N,Ndietilcarbamoilo, NmetilNetilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, Nmetilsulfamoilo, Netilsulfamoilo, N,Ndimetilsulfamoilo, N,Ndietilsulfamoilo o NmetilNetilsulfamoilo.

Description

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La presente invención se refiere a compuestos que demuestran actividad antibacteriana, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como el ingrediente activo, a su uso como medicamentos y a su uso en la elaboración de medicamentos para utilizar en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, como los seres humanos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como los seres humanos, más particularmente al uso de estos compuestos en la elaboración de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como los seres humanos.
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La comunidad microbiológica internacional continúa expresando una preocupación seria respecto a que la evolución de la resistencia a antibióticos podría resultar en cepas frente a las que serán ineficaces los agentes antibacterianos disponibles actualmente. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse como patógenos grampositivos o gramnegativos. Se considera generalmente que los compuestos antibióticos con una actividad eficaz tanto frente a patógenos grampositivos como gramnegativos tienen un amplio espectro de actividad. Se considera que los compuestos de la presente invención son eficaces tanto frente a patógenos grampositivos como a determinados gramnegativos.
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Los patógenos grampositivos, por ejemplo, estafilococos, enterococos, estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar del entorno hospitalario una vez que se han establecido. Los ejemplos de dichas cepas son estafilococos aeureus resistentes a meticilina (MRSA), estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina y Enterococcus faecium con resistencia múltiple.
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El antibiótico clínicamente eficaz que se prefiere para el tratamiento de último recurso de dichos patógenos grampositivos resistentes es la vancomicina. La vancomicina es un glucopéptido y está asociada con diversas toxicidades, incluyendo nefrotoxicidad. Además, y lo más importante, también está apareciendo resistencia antibacteriana a la vancomicina y a otros glucopéptidos. Esta resistencia está incrementando a una velocidad estable, lo que hace a estos agentes cada vez menos eficaces en el tratamiento de patógenos grampositivos. Ahora, también está apareciendo una resistencia incrementada frente a agentes tales como �-lactamas, quinolonas y macrólidos utilizados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, también causadas por determinadas cepas Gram negativas incluyendo H.influenzae y M.catarrhalis.
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En consecuencia, con el fin de superar la amenaza de propagación de los organismos resistentes a múltiples fármacos, existe una necesidad continua de crear nuevos antibióticos, particularmente aquellos con un nuevo mecanismo de acción y/o que contengan nuevos grupos farmacofóricos.
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La ácido desoxirribo nucleico (DNA) girasa es un miembro de la familia de tipo II de topoisomerasas que controlan el estado topológico del DNA en las células (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). Las topoisomerasas de tipo II utilizan la energía libre de la hidrólisis de adenosina trifosfato (ATP) para alterar la topología del DNA, introduciendo quiebres bicatenarios temporales en el DNA, catalizando el pasaje de hebras a través del quiebre y resellando el DNA. La DNA girasa es una enzima esencial y conservada en bacterias, y es única entre las topoisomerasas por su capacidad de introducir superhélices negativas en el DNA. La enzima consiste en dos subunidades, codificadas por gyrA y gyrB, que forman un complejo tetramérico A2B2. La subunidad A de girasa (GyrA) está implicada en la ruptura y el resellado del DNA, y contiene un residuo tirosina conservado que forma el enlace covalente transitorio al DNA durante el pasaje de la hebra. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrólisis de ATP e interactúa con la subunidad A para traducir la energía libre de la hidrólisis al cambio de conformación en la enzima que permite el pasaje de la hebra y el resellado del DNA.
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Otra topoisomerasa de tipo II conservada y esencial en bacterias, denominada topoisomerasa IV, es principalmente responsable de separar los cromosomas bacterianos circulares, cruzados enlazados producidos en replicación. Esta enzima está estrechamente relacionada con la DNA girasa y tiene una estructura tetramérica similar formada a partir de subunidades homólogas a Gyr A y a Gyr B. La identidad de secuencia total entre girasa y topoisomerasa IV en diferentes especies bacterianas es alta. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen a las topoisomerasas de tipo II bacterianas tienen el potencial de inhibir dos dianas en células, DNA girasa y topoisomerasa IV; como es el caso de los agentes antibacterianos de quinolona (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109).
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La DNA girasa es un diana bien validado de agentes antibacterianos, incluyendo quinolonas y cumarinas. Las quinolonas (p. ej., ciprofloxacina) son agentes antibacterianos de amplio espectro que inhiben la ruptura de DNA y la actividad de reunión de la enzima, y atrapan la subunidad GyrA que forma complejo de manera covalente con el DNA (Drlica, K. y X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Los miembros de esta clase de agentes antibacterianos también inhiben la topoisomerasa IV y, como consecuencia, la diana primaria de estos compuestos varía entre las especies. Si bien las quinolonas son agentes antibacterianos exitosos, la resistencia generada
principalmente por mutaciones en la diana (DNA girasa y topoisomerasa IV) se está transformando en un problema cada vez mayor en diversos organismos, incluyendo S. aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Además, las quinolonas, como clase química, sufren de efectos colaterales tóxicos, incluyendo artropatía que previene su uso en niños (Lipsky, B. A. y Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Además, el potencial de cardiotoxicidad, según lo pronosticado por prolongación del intervalo QTc, se ha citado como una preocupación en cuanto a la toxicidad de las quinolonas.
Existen varios inhibidores de DNA girasa elaborados a partir de productos naturales que se conocen y que compiten con ATP para la unión de la subunidad GyrB (Maxwell, A. y Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283303). Las cumarinas son productos naturales aislados de Streptomyces spp., cuyos ejemplos son novobiocina, clorobiocina y coumermicina Al. Si bien estos compuestos son inhibidores potentes de DNA girasa, su utilidad terapéutica es limitada debido a la toxicidad en las eucariotas y a la mala penetración en las bacterias gramnegativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Otra clase de compuestos elaborada a partir de productos naturales que se dirige a la subunidad GyrB consiste en ciclotialidinas, que se aíslan de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A pesar de la potente actividad contra DNA girasa, la ciclotialidina es un agente antibacteriano deficiente que muestra actividad solamente contra algunas especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661).
Los inhibidores sintéticos que se dirigen a la subunidad B de DNA girasa y topoisomerasa IV se conocen en la técnica. Por ejemplo, los compuestos que contienen cumarina se describen en la solicitud de patente número WO 99/35155, los compuestos heteroaromáticos bicíclicos 5,6 se describen en la solicitud de patente WO 02/060879, y los compuestos de pirazol se describen en la solicitud de patente WO 01/52845 (patente estadounidense US6,608,087). AstraZeneca también ha publicado ciertas solicitudes que describen los compuestos antibacterianos: WO2005/026149, WO2006/087544, WO2006/087548, WO2006/087543, WO2006/092599 y WO2006/092608.
Hemos descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inhibir la DNA girasa y /o la topoisomerasa
IV.
De acuerdo con la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (XVIII):
imagen1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
Xes CH oN;
R29 es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el arilo o el heteroarilo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y donde si el heteroarilo comprende un resto -NH-, el hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8;
R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6; donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R6;
el anillo B es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R14;
R5 se selecciona entre hidroxi, alcoxiC1-6, -N(R15)(R16) y un heterociclilo unido a nitrógeno; donde dicho alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R17; y donde si dicho heterociclilo unido a nitrógeno contiene un resto NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18;
R6, R11 y R17 son sustituyentes en carbono y cada uno se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6,
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N(alquil C1-6)carbamoílo, N,N(alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, N(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N(alquil C1-6)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R , R11 y R17 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20;
R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R15 y R16 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R21; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R22;
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R8, R14 , R18, R20 y R22 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N(alquil C1-6)carbamoílo, N,N(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; donde R8, R14, R18, R20 y R22 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R23; y
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R19, R21 y R23 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, NmetilNetilamino, acetilamino, Nmetilcarbamoílo, Netilcarbamoílo, N,Ndimetilcarbamoílo, N,Ndietilcarbamoílo, NmetilNetilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, Nmetilsulfamoílo, Netilsulfamoílo, N,Ndimetilsulfamoílo, N,Ndietilsulfamoílo o NmetilNetilsulfamoílo.
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En esta memoria, el término 'alquilo' incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Por ejemplo, "alquilo C1-6" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo. No obstante, las referencias a grupos alquilo individuales tales como propilo son específicas de la cadena lineal solamente. Se aplica un convenio análogo a otras terminologías genéricas.
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Como se emplea en esta memoria, la expresión "haloalquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono en donde uno o más de los átomos de carbono están sustituidos con un grupo halo. Los grupos haloalquilo representativos incluyen -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, -CHICH3, y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
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Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados.
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Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2-puede estar, opcionalmente, reemplazado por un -C(O)-y un átomo de azufre del anillo puede ser, opcionalmente, oxidado para formar el óxido u óxidos de S. En un aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno y, a menos que se indique lo contrario, puede estar unido a través de carbono o nitrógeno, un grupo -CH2puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. En otro aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico insaturado unido a carbono que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales por lo menos uno se selecciona entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, quinolin-4(1H)-ona, piridin-2(1H)-ona, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido y quinolina-N-óxido. Otros ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, pirimidinilo y piridilo. Los ejemplos adecuados de "un heterociclilo unido a nitrógeno" son morfolino, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo e imidazol-1-ilo.
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Un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. En particular, el "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para el "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Un ejemplo particular de "carbociclilo" es fenilo.
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Un ejemplo de "alcanoiloxi C1-6" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo C1-6" son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxicarbonilamino C1-6" son metoxicarbonilamino,
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etoxicarbonilamino, n-y t-butoxicarbonilamino. Los ejemplos de "alcoxi C1-6" son metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoilamino C1-6" son formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "alquil C1-6-S(O)a en los que a es 0 a 2" son metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de alcanoílo C1-6 son acetilo y propionilo. Los ejemplos de "N-(alquil C1-6)amino" son metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquil C1-6)2amino" son di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo C2-4" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo C2-4" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N-(alquil C1-6)sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Los ejemplos de "N,N-(alquilC1-6)sulfamoilo" son N,N-(dimetil)sulfamoílo yN-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de "N-(alquil C1-6)carbamoílo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "N-(alcoxi C1-6)carbamoílo" son metoxiaminocarbonilo e isopropoxiaminocarbonilo. Los ejemplos de N'-(alquil C1-6)-N-(alcoxi C1-6)carbamoílo son N-metil-N-metoxiaminocarbonilo y N-metil-N-etoxiaminocarbonilo. Los ejemplos de "cicloalquilo C3-6" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "N'-(alquil C1-6)ureido son N'-metilureido y N'-isopropilureido. Los ejemplos de "N',N'-(alquil C1-6)2ureido" son N'N'-dimetilureido y N'-metil-N'-isopropilureido. Los ejemplos de "N'-(alquil C1-6)hidrazinocarbonilo" son N'-metilhidrazinocarbonilo y N'-isopropilhidrazinocarbonilo. Los ejemplos de "N',N'-(alquil C1-6)2hidrazinocarbonilo" son N'N'-dimetilhidrazinocarbonilo y N'-metil-N'-isopropilhidrazinocarbonilo. Los ejemplos de "alquilsulfonilamino C1-6" son metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y t-butilsulfonilamino. Los ejemplos de "alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6" son metilsulfonilaminocarbonilo, isopropilsulfonilaminocarbonilo y t-butilsulfonilaminocarbonilo. Los ejemplos de "alquilsulfonilo C1-6" son metilsulfonilo, isopropilsulfonilo y tbutilsulfonilo. Los ejemplos de "cicloalquilo C3-6" son ciclopropilo y ciclohexilo.
Un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), puede formar sales ácidas o básicas estables y, en dichos casos, la administración de un compuesto como una sal puede ser apropiada, y las sales farmacéuticamente aceptables pueden elaborarse por métodos convencionales tales como los descritos a continuación.
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Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tal como metanosulfonato, tosilato, �-glicerofosfato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos preferentemente) hidrobromuro. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son las sales básicas tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo, sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, N-metil d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio.
Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, pueden preferirse las sales que son menos solubles en el disolvente elegido tanto sin son aceptables farmacéuticamente o no.
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Dentro de la presente invención, se sobreentiende que un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales, puede presentar el fenómeno de tautomería y que los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las posibles formas tautómera. Debe entenderse que la invención comprende cualquier forma tautómera que inhiba la DNA girasa y/o topoisomerasa IV y no debe estar limitada a únicamente una cualquiera de las formas tautómeras usadas en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar únicamente una de las posibles formas tautómeras, y se sobreentiende que la memoria descriptiva incluye todas las posibles formas tautómeras de los compuestos representados y no sólo aquellas formas que ha sido posible representar gráficamente en la presente memoria. Lo mismo aplica a nombres de compuestos.
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Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX) contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétricamente sustituidos y, en consecuencia, pueden existir en, y aislarse como, formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Se sobreentiende que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, poseyendo dicha forma propiedades útiles en la inhibición de la DNA girasa y/o topoisomerasa IV, siendo bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica, por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, por resolución enzimática, por biotransformación o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y el modo de determinar la eficacia para la inhibición de DNA girasa y/o toposiomerasa IV por los ensayos convencionales descritos más adelante.
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También se sobreentiende que ciertos compuestos de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), y sus sales pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que inhiben DNA girasa y / o topoisomerasa IV.
A continuación, aparecen valores particulares y adecuados para determinados sustituyentes y grupos a los que se hace referencia en esta especificación. Estos valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las
definiciones y realizaciones descritas anteriormente o más adelante en la presente memoria. Para evitar cualquier duda, cada especie indicada representa un aspecto particular e independiente de esta invención.
En otra realización, los compuestos de la invención se representan mediante la fórmula (XVIII):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que: Xes CH oN; y R29 es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el arilo o el heteroarilo está opcionalmente
sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y donde si el heteroarilo comprende un resto NH, el
��� hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8.
En una realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo y tiazolilo.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), R29 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, tiazolilo y fenilo, donde el piridinilo, tiazolilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más
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átomos de carbono con uno o más R11 . En otra realización, los compuestos de la invención se representan mediante la fórmula (XIX):
o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1, R5 y R11 se definen para la fórmula (XVIII), y X se define como en
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la fórmula (XVIII). En otra realización, los compuestos de la invención se representan mediante la fórmula (XX):
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o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1, R5 y R11 se definen para la fórmula (XVIII), y X se define como en la fórmula (XVIII).
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En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R11 es un halo, un alquilo C1-4, un haloalquilo C1-4 o fenilo.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R1 es alquilo C1-6.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R1 es etilo.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R2 es hidrógeno.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es piridilo.
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En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R14 .
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es piridilo, tiazolilo, benzotiazolilo, fenilo e imidazo[1,2-a]piridinilo.
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En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es piridilo.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es tiazolilo.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es benzotiazolilo.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es fenilo.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es imidazo[1,2-a]piridinilo.
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En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es quinolin-4(1H)-ona.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), el anillo B es piridin-2(1H)-ona.
En una realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R5 se selecciona entre hidroxi, -N(R15)(R16) y un heterociclilo unido a nitrógeno; y donde si dicho heterociclilo unido a nitrógeno contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18 .
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En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R5 es hidroxi, amino, un alcoxi C1-4, un N-(alquil C1-4)amino, un N,N-(alquil C1-4)amino o un N-(cicloalquil C3-6)amino, donde el alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R17 ; y donde el N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)amino o N-(cicloalquil C3-6)amino puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R21 .
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En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R5 se selecciona entre hidroxi, alcoxi C1-6 y -N(R15)(R16); donde R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o carbociclilo.
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En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R5 se selecciona entre hidroxi, metoxi, etoxi y -N(R15)(R16); donde R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, butilo, metoxi o ciclopropilo.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), R5 se selecciona entre hidroxi, metoxi, etoxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino y metoxiamino.
Por tanto, en otro aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (XVIII) (como se ha representado arriba) en donde:
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R1 es alquilo C1-C6;
El anillo B es piridilo, tiazolilo, benzotiazolilo, fenilo e imidazo[1,2-a]piridinilo;
R5 se selecciona entre hidroxi, alcoxi C1-6 y -N(R15)(R16); y
R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o carbociclilo;
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R29 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, tiazolilo y fenilo, donde el piridinilo, tiazolilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y
R11, en cada aparición, se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, en otro aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (XVIII) (como se ha representado arriba) en donde:
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R1 es etilo;
el anillo B es piridilo, tiazolilo, benzotiazolilo, fenilo e imidazo[1,2-a]piridinilo; y
R5 se selecciona entre hidroxi, metoxi, etoxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino y metoxiamino;
R29 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, tiazolilo y fenilo, donde el piridinilo, tiazolilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y
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R11, en cada aparición, se selecciona independientemente entre fluoro, trifluorometilo o etilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, en otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (XIX) o (XX) (como se ha representado arriba) en donde:
R1 es alquilo C1-C6;
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R5 se selecciona entre hidroxi, alcoxi C1-6 y -N(R15)(R16); y
R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o carbociclilo; y
R11 es halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Por tanto, en otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (XVIII) o (XX) (como se ha representado arriba) en donde:
R1 es etilo;
R5 se selecciona entre hidroxi, metoxi, etoxi, metilamino, butilamino, ciclopropilamino y metoxiamino; y
R11, en cada aparición, se selecciona independientemente entre fluoro, trifluorometilo o etilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Compuestos particulares de la invención son los compuestos de los Ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto más independiente de la invención. En otros aspectos, la presente invención también comprende cualesquiera dos o más compuestos de los Ejemplos.
En una realización de la invención se proveen compuestos de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), en una realización alternativa se proveen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX).
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En otro aspecto, la presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX), o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La formación de una sal farmacéuticamente aceptable está dentro de la pericia del experto en la técnica en química orgánica convencional, usando técnicas estándar.
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Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, por inducción asimétrica en una etapa de reacción adecuada) o por resolución de una forma racémica del compuesto o intermedio utilizando un procedimiento estándar o por separación cromatográfica de los diastereoisómeros (cuando se produzcan). Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de compuestos y/o intermedios ópticamente activos.
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De manera similar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención, puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un regioisómero puro como material de partida o por resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermedios utilizando un procedimiento estándar.
Métodos de ensayo de la potencia enzimática
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Se ensayó la inhibición de la actividad de GyrB ATPasa en los compuestos, usando un ensayo de detección de fosfato basado en molibdato de amonio/verde de malaquita (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, y O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Los ensayos se realizaron en placas de múltiples pocillos en reacciones de 100 µl que contenían: tampón TRIS 50 mM pH 7,5, acetato de amonio 75 mM, cloruro de magnesio 5,5 mM, ácido etilendiaminatracético 0,5 mM, 5% glicerol, 1,4-Ditio-DL-treitol 1 mM, albúmina de suero bovino 200 nM, 16 µg/ml DNA de esperma de salmón cizallado, E. coli GyrA 4 nM, E. coli GyrB 4 nM, 250 µM ATP y compuesto en sulfóxido de dimetilo. Las reacciones se inactivaron con 150 µl de reactivo de detección de molibdato de amonio/verde de malaquita que contenía hidrocloruro de verde de malaquita 1,2 mM, tetrahidrato de molibdato de amonio 8,5 mM y ácido clorhídrico 1 M. Se leyeron las placas en una lectora de placas de absorbancia a 625 nm y se calcularon los valores de inhibición en porcentajes usando reacciones que contenían dimetisulfóxido (2%) como 0% inhibición y reacciones que contenían novobiocina (2 µM) como controles de 100% inhibición. La potencia del compuesto se basó en mediciones CI50 determinadas a partir de las reacciones efectuadas en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes.
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Se ensayó la inhibición de la actividad de topoisomerasa IV ATPasa en los compuestos como se describió anteriormente para GyrB, excepto que las reacciones de 100µl contenían lo siguiente: tampón TRIS 20 mM, pH 8, acetato de amonio 50 mM, cloruro de magnesio 8 mM, 5% glicerol, 1,4-Ditio-DL-treitol 5 mM, 0,005% Brij-35, 5 µg/ml DNA de esperma de salmón cizallado, E. coli ParC 10 nM, E. coli ParE 10 nM, 160 µM ATP y compuesto en sulfóxido de dimetilo. La potencia del compuesto se basó en mediciones CI50 determinadas a partir de las reacciones efectuadas en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes.
Los compuestos de la invención en general tienen valores CI50 de <200µg/ml en uno o ambos ensayos descritos anteriormente en el presente documento.
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Se ensayó la inhibición de la actividad de GyrB ATPasa en los compuestos, usando un ensayo de detección de fosfato basado en molibdato de amonio/verde de malaquita (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, y O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Los ensayos se realizaron en placas de múltiples pocillos en reacciones de 100 µl que contenían: tampón Hepes 50 mM pH 7,5, acetato de amonio 75 mM, cloruro de magnesio 8,0 mM, ácido etilendiaminatracético 1,0 mM, 5% glicerol, 1,4-Ditio-DL-treitol 2 mM, albúmina de suero bovino 400 nM, 5 µg/ml DNA de esperma de salmón cizallado, E. coli GyrA 1,25 nM, E. coli GyrB 1,25 nM, 500 µM ATP y compuesto en sulfóxido de dimetilo. Las reacciones se inactivaron con 150 µl de reactivo de detección de molibdato de amonio/verde de malaquita que contenía hidrocloruro de verde de malaquita 1,2 mM, tetrahidrato de molibdato de amonio 8,5 mM y ácido clorhídrico 1 M. Se leyeron las placas en una lectora de placas de absorbancia a 650 nm y se calcularon los valores de inhibición en porcentajes usando reacciones que contenían dimetisulfóxido (2%) como 0% inhibición y reacciones que contenían novobiocina (2 µM) como controles de 100% inhibición. La potencia del compuesto se basó en mediciones CI50 determinadas a partir de las reacciones efectuadas en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes.
La Tabla 1 muestra los valores CI50 de S. aureus (SAU) GyrB ATPasa para los compuestos representativos de la invención.
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Tabla 1
Número de Ejemplo
CI50 (µM)
17
0,266
19
0,846
36
0,0168
39
0,014
La Tabla 2 muestra el porcentaje de inhibición de S. aureus (SAU) GyrB ATPasa para los compuestos de la invención a una concentración del compuesto de 12,5 µM, a menos que se indique de otro modo.
�� Tabla 2
Número de Ejemplo
% Inhibición (µM)
1
3,02
2
99,14
3
55,01
4
84,03
5
63,73
6
99,74
7
97,38
8
81,52
9
93,50
10
92,57
11
No disponible
12
92,58
13
98,96
14
99,45*
15
97,89
16
1,28*
17
99,12
Número de Ejemplo
% Inhibición (µM)
18
100,72
19
95,06
20
98,41
21
77,09
22
99,7
23
92,46
24
99,13
25
99,53
26
70,54
27
99,13
28
96,82
29
13,61
30
62,90
31
100,06
32
2,66
33
38,16
34
42,48*
35
96,68*
36
4,84
37
98,86
38
91,81
39
98,99
40
83,74
41
26,89
42
No disponible
43
No disponible
Número de Ejemplo
% Inhibición (µM)
44
No disponible
45
No disponible
46
83,41
47
91,72
48
101,04
49
37,80
50
No disponible
51
62,07
52
No disponible
53
No disponible
54
89,84
55
86,4
56
84,07
57
80,11
58
89,32
59
No disponible
60
No disponible
61
92,85
62
No disponible
63
No disponible
64
92,59
65
No disponible
66
No disponible
67
92,51
68
No disponible
69
88,52
Número de Ejemplo
% Inhibición (µM)
70
88,23
71
92,98
72
80,32
73
No disponible
74
0,95
75
93,47
76
88,19
77
101,46
78
No disponible
79
No disponible
80
No disponible
81
No disponible
82
No disponible
83
86,87
84
No disponible
85
94,93
86
99,88
87
No disponible
88
No disponible
89
86,13
90
19,71
91
100,94
92
101,43
93
99,14
94
98,94
95
100,11
Número de Ejemplo
% Inhibición (µM)
96
95,42
97
101,37
98
99,33
99
102,40
100
99,68
101
98,26
102
98,20
103
96,04
104
89,92
105
94,75
106
93,1
107
83,95
108
100,44
109
99,48
110
100,89
111
100,96
112
99,91
113
101,53
114
105,38
115
99,18
116
98,74
117
101,33
118
101,75
119
102,99
120
No disponible
121
81,82
Número de Ejemplo
% Inhibición (µM)
122
85,75
123
96,24
124
95,06
125
107,06
126
96,24
127
96,99
128
91,47
129
100,02
130
98,67
131
59,98
132
No disponible
133
No disponible
134
7,09
135
0,52
136
60,97
137
86,92
138
94,77
139
96,72
140
76,56
141
99,23
142
0,68
143
99,11
144
38,56
145
100,53
146
64,3
147
94,65
Número de Ejemplo
% Inhibición (µM)
148
94,15
149
97,52
150
100,30
151
97,71
152
69,36
153
71,43
154
99,81
155
82,32
156
42,95
157
101,23
158
92,60
159
95,32
160
95,49
161
101,17
162
100,67
163
97,75
164
88,11
165
No disponible
*Nota: El porcentaje de inhibición se midió a una concentración del compuesto de 5 µM.
Métodos de ensayo de la susceptibilidad bacteriana
Se ensayó la actividad antimicrobiana de los compuestos mediante pruebas de susceptibildad en medio líquido. Los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo y se ensayaron en 10 diluciones dobles en los ensayos de
�� susceptibilidad. Los organismos utilizados en el ensayo se desarrollaron toda la noche en medio agar adecuado y luego se suspendieron en un medio líquido apropiado para el desarrollo del organismo. La suspensión fue McFarland 0,5 y se preparó otra dilución 1 en 10 en el mismo medio líquido para preparar la suspensión del organismo final en 100 µL. Se incubaron placas en condiciones apropiadas a 37 ºC durante 24 horas antes de la lectura. La concentración inhibidora mínima se determinó como la concentración de fármaco más baja capaz de
��� reducir el desarrollo en 80% o más.
El ejemplo 26 tuvo una CIM de 2,0 µg/ml contra Streptococcus pneumoniae.
Según otra característica de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
��
En una realización, la invención provee un método para tratar una infección bacteriana en un animal, tal como un ser humano, que comprende administrar al animal o ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (XVIII), (XIX) y (XX), o su sal farmacéuticamente aceptable.
���
Hemos descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la DNA girasa y /o topoisomerasa IV bacteriana, y por lo tanto, son de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención inhiben la DNA girasa bacteriana y son, por consiguiente, de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención inhiben la topoisomerasa IV y son, por consiguiente, de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención inhiben tanto la DNA girasa como la topoisomerasa IV y son, por consiguiente, de interés por sus efectos antibacterianos. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas.
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En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter baumanii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter haemolyticus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter junii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter johnsonii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter Iwoffi. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Bacteroides bivius. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Bacteroides fragilis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Burkholderia cepacia. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Campylobacter jejuni. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydia pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydia urealyticus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydophila pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Clostridium difficile. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterobacter aerogenes. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterobacter cloacae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecalis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecium. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Escherichia coli. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Gardnerella vaginalis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Haemophilus parainfluenzae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Haemophilus influenzae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Helicobacter pylori. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Klebsiella pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Legionella pneumophila. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus susceptible a meticilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Moraxella catarrhalis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Morganella morganii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Mycoplasma pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Neisseria gonorrhoeae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae susceptible a penicilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus magnus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus micros. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus anaerobius. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus asaccharolyticus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus prevotii.En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus tetradius. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por
Peptostreptococcus vaginalis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Proteus mirabilis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Pseudomonas aeruginosa. En un aspecto de la invención, una "infección" o
��
"infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a quinolona. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermis resistente a quinolona. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella typhi. En un aspecto de la invención, una "infección" o
���
"infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella paratyphi. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella enteritidis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella typhimurium. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección
���
causada por Serratia macescens. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus saprophyticus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por
���
Streptoccocus agalactiae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pyogenes. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Stenotrophomonas maltophilia. En un
���
aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Ureaplasma urealyticum. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecium resistente a vancomicina.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecalis resistente a vancomicina.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a vancomicina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección
���
bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermis resistente a vancomicina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Mycobacterium tuberculosis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Clostridium perfringens. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección
bacteriana" se refiere a una infección causada por Klebsiella oxytoca. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Neisseria miningitidis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Fusobacterium spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptococcus spp. En un
���
aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Proteus vulgaris. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphilococcus coagulasa negativo (incluyendo Staphilococcus lugdunensis, Staphilococcus capitis, Staphilococcus hominis y Staphilococcus saprophyticus).
���
En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección
causada por Bacteroides spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Burkholderia spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Campylobacter spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydia spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o
���
"infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydophila spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Clostridium spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterobacter spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus
���
spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Escherichia spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Gardnerella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Haemophilus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se
���
refiere a una infección causada por Helicobacter spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Klebsiella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Legionella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Moraxella spp. En un aspecto de la
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invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Morganella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Mycoplasma spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Neisseria spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección
causada por Peptostreptococcus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Proteus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Pseudomonas spp. En un aspecto de la invención, una "infección"
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o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Serratia spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptoccocus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Stenotrophomonas spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Ureaplasma spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por aerobios. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por anaerobios obligados. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por anaerobios facultativos. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por bacterias grampositivas. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por bacterias gramnegativas. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por bacterias gramvariables. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por patógenos respiratorios atípicos. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por entéricos. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Shigella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Citrobacter.
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En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección ginecológica. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección del aparato respiratorio (RTI). En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección de transmisión sexual. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección de las vías urinarias. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una exacerbación aguda de bronquitis crónica (ACEB). En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a otitis media aguda. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a sinusitis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una septicemia asociada a un catéter. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a chancroide. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a clamidia. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a neumonía extrahospitalaria (CAP). En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección de la piel y estructura de la piel complicada. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección de la piel y estructura de la piel no complicada. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a endocarditis. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a neutropenia febril. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere cervicitis gonocócica. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere uretritis gonocócica. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a neumonía intrahospitalaria (HAP). En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a osteomielitis. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a septicemia. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a sífilis. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a neumonía asociada a un ventilador. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a infecciones intrabdominales. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a gonorrea. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a meningitis. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a tétano. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a tuberculosis.
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En una realización, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas que incluyen, aunque sin limitarse a ellas, neumonía extrahospitalaria, neumonía intrahospitalaria, infecciones de la piel y estructura de la piel, exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, septicemia asociada a un catéter, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones de las vías urinarias e infecciones causadas por bacterias resistentes a los fármacos, como Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphilococcus aureus resistente a la meticilina, Staphilococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina.
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De acuerdo con otra característica de este aspecto de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otra característica de la invención, se provee un método para inhibir DNA girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se definió precedentemente.
De acuerdo con otra característica de la invención, se provee un método para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se definió precedentemente.
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De acuerdo con otra característica de la invención, se provee un método para tratar una infección bacteriana seleccionada entre neumonía extrahospitalaria, neumonía intrahospitalaria, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, septicemia asociada a un catéter, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones de las vías urinarias e infecciones causadas por bacterias resistentes a los fármacos tales como Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphilococcus aureus resistente a la meticilina, Staphilococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina en un animal de sangre caliente, como un ser humano, que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mencionado animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según lo anteriormente definido.
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Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como un medicamento. Adecuadamente, el medicamento es un agente antibacteriano.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
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Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de DNA girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
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Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
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Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada entre neumonía extrahospitalaria, neumonía intrahospitalaria, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, septicemia asociada a un catéter, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones de las vías urinarias e infecciones causadas por bacterias resistentes a los fármacos tales como Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphilococcus aureus resistente a la meticilina, Staphilococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina en un animal de sangre caliente, como un ser humano.
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Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
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Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en la inhibición de DNA girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
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Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada entre neumonía extrahospitalaria, neumonía intrahospitalaria, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, septicemia asociada a un catéter, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones de las vías urinarias e infecciones causadas por bacterias resistentes a los fármacos tales como Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphilococcus aureus resistente a la meticilina, Staphilococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina en un animal de sangre caliente, como un ser humano.
Con el fin de usar un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o su sal farmacéuticamente aceptable (en lo sucesivo en esta sección en relación con la composición farmacéutica "un compuesto de la presente invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos incluidos seres humanos, en
particular para tratar una infección, se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
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Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o su sal farmacéuticamente aceptable, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), como se definió precedentemente, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
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De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), como se definió precedentemente, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la inhibición de DNA girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
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De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), como se definió precedentemente, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
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De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX) según se definió anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada entre neumonía extrahospitalaria, neumonía intrahospitalaria, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, septicemia asociada a un catéter, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones de las vías urinarias e infecciones causadas por bacterias resistentes a los fármacos tales como Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphilococcus aureus resistente a la meticilina, Staphilococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina en un animal de sangre caliente, como un ser humano.
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Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para un uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersibles, jarabes o elixires), para un uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una acuosa u oleosa, estéril, para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o administración intramuscular o como un supositorio para administración rectal).
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Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
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Excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas o para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo en el tubo digestivo o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento y procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
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Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno
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sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno-sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saporíferos y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
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Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de nuez de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
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Los polvos y gránulos dispersibles, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua, contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ilustran agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
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Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilénico. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
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Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable, estéril, que se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable, estéril, también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral, no tóxico, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol.
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Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado, convencional, dispuesto para dispensar el ingrediente activo o como un aerosol que contiene gotitas de sólido finamente dividido o líquidas. Se pueden usar propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de principio activo.
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Para más información sobre formulación, se remite al lector al Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial); Pergamon Press 1.990.
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La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación individuales contendrán en general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para más información sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial); Pergamon Press 1.990.
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Los compuestos de la invención descritos en este documento pueden aplicarse como terapia exclusiva o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos distintos. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Cuando la administración es secuencial o separada, la demora en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación. Las clases y sustancias adecuadas pueden seleccionarse de una o más de las siguientes:
i) otros agentes antibacterianos, por ejemplo, macrólidos, p. ej., eritromicina, azitromicina o claritromicina; quinolonas, p. ej. ciprofloxacina o levofloxacina; �-lactamas, p. ej., penicilinas, p. ej. amoxicillina o piperacilina; cefalosporinas, p. ej. ceftriaxona o ceftazidima; carbapenems, p. ej. meropenem o imipenem etc; aminoglucósidos, p. ej. gentamicina o tobramicina; u oxazolidinonas; y/o
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ii) agentes anti-infectivos, por ejemplo, un triazol antifúngico, p. ej. o anfotericina; y/o
iii) agentes terapéuticos de proteínas biológicas, por ejemplo anticuerpos, citocinas, productos de proteínas que incrementan la actividad bactericida/permeabilidad (BPI); y/o
iv) inhibidores de la bomba de eflujo.
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Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX), o su sal farmacéuticamente aceptable, y un agente quimioterapéutico seleccionado entre:
i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; y/o
ii) uno o más agentes anti-infectivos; y/o
iii) agentes terapéuticos de proteínas biológicas, por ejemplo anticuerpos, citocinas, productos de proteínas que incrementan la actividad bactericida/permeabilidad (BPI); y/o
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iv) uno o más inhibidores de la bomba de eflujo.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar una infección bacteriana en un animal, tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) y (XX), o su sal farmacéuticamente aceptable, y un agente quimioterapéutico seleccionado entre:
i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; y/o
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ii) uno o más agentes anti-infectivos; y/o
iii) agentes terapéuticos de proteínas biológicas, por ejemplo anticuerpos, citocinas, productos de proteínas que incrementan la actividad bactericida/permeabilidad (BPI); y/o
iv) uno o más inhibidores de la bomba de eflujo.
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Como se observó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una patología particular variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad y de si se administra o no un agente quimioterapéutico adicional en combinación con un compuesto de la invención. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, la ruta particular de administración, la gravedad de la enfermedad, y de si se administra o no un agente quimioterapéutico adicional junto con un compuesto de la invención. Por consiguiente, la dosificación óptima puede determinarla el médico que está tratando a un paciente particular.
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Como se observó precedentemente, una realización de la presente invención se refiere a tratar o prevenir enfermedades causadas por infecciones bacterianas, donde las bacterias comprenden una enzima GyrB ATPasa o topoisomerasa IV ATPasa. "Tratar a un sujeto con una enfermedad causada por una infección bacteriana" incluye lograr, parcial o esencialmente, uno o más de lo siguiente: reducir o aliviar la progresión, gravedad y/o duración de la infección, detener la propagación de una infección, aliviar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con la infección (como los componentes en tejido o en suero) y prevenir la reaparición de la infección.
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Como se emplea en la presente invención, la expresión "prevenir una infección bacteriana" se refiere a la reducción del riesgo de adquirir la infección, o la reducción o inhibición de la recurrencia de la infección. En una realización preferida, un compuesto de la invención se administra como medida preventiva a un paciente, preferiblemente un ser humano, antes de realizar un procedimiento quirúrgico al paciente para prevenir la infección.
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Como se emplea en esta memoria, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención para tratar o prevenir una infección bacteriana en una cantidad suficiente como para prevenir el inicio de una infección, reducir o aliviar la gravedad, duración o progresión de una infección, prevenir el avance de una infección, causar la regresión de una infección, prevenir la recurrencia, el desarrollo, inicio o progresión de un síntoma asociado con una infección, o potenciar o mejorar el efecto(s) profiláctico o terapéutico de otra terapia.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de DNA
girasa y/o topoisomerasa IV en animales de laboratorio tales como: gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
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En lo anterior, también se aplican otras, las características de composición farmacéutica, proceso, método, utilización y las características de fabricación del medicamento, las realizaciones alternativas y particulares de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria.
Ejemplos
La invención se ilustra ahora pero no se limita por los Ejemplos siguientes en los que, a no ser que se indique otra cosa:
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(i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria en vacío y los procedimientos del estudio se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales por filtración;
(ii) las operaciones en general se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que está típicamente en el intervalo 1826ªC y sin la exclusión de aire, a no ser que se indique otra cosa, o a no ser que el experto en la técnica trabaje bajo una atmósfera inerte;
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(iii) se utilizó cromatografía en columna (por el procedimiento flash) para purificar los compuestos y se llevó a cabo en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) a no ser que se indique otra cosa;
(iv) los rendimientos se proporcionan sólo para ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;
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la estructura de los productos finales de la invención en general se confirmó por técnicas de RMN y espectros de masas; Se citan los espectros de resonancia magnética de protones y en general se determinaron en DMSO-d6, a menos que se indique lo contrario, usando un espectrómetro Bruker DRX-300 operando a una fuerza de campo de 300 MHz. los desplazamientos químicos se muestran en partes por millón campo abajo del tetrametisilano como estándar interno (escala �) y las multiplicidades de pico se muestran así: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; a, ancho; los datos espectrales de masas de bombardeo por átomo rápido (FAB) en general se obtuvieron usando un espectrómetro Platform (provisto por Micromass) operando en electropulverización y, si correspondía, se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones negativos o usando Agilent 1100 serie LC/MSD equipado con Sedex 75ELSD, operando en modo de ionización química de presión atmosférica y, si correspondía, se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones negativos; los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (CI, por sus siglas en inglés) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o electronebulización (ESP); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal
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(vi) cada intermedio se purificó hasta el estándar requerido para la etapa posterior y se caracterizó con un detalle suficiente para confirmar que la estructura asignada era la correcta; la pureza se evaluó por cromatografía líquida de alta presión, cromatografía en capa fina o RMN, y la identidad se determinó por espectroscopía infrarroja (IR), espectroscopía de masas o espectroscopía de RMN, según fue apropiado;
(vii) pueden utilizarse las abreviaturas siguientes:
EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
DIEA es diisopropil etilamina;
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HOBT es 1-Hidroxibenzotriazol;
DMF es N,N-dimetilformamida;
SM es material de partida;
DMSO es sulfóxido de dimetilo;
CDCl3 es cloroformo deuterado;
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MS es espectroscopía de masa;
EtOAc es acetato de etilo;
MeOH es metanol;
TFA es ácido trifluoroacético; TFAA es anhídrido trifluoroacético; HATU es N-óxido hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H,2,3-triazolo[4,5-b-]piridin-1-ilmetilen]-N
metilmetanaminio;
�� EtOH es etanol; DCM es diclorometano; y
(viii) las temperaturas se indican en ªC.
Ciertos compuestos mencionados a continuación no yacen dentro de las reivindicaciones y, por lo tanto, no se consideran parte de la invención actualmente reivindicada.
��� Ejemplo 1 2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen1
N-Etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]urea (Intermedio 1, 0,20 g, 0,69 mmol), 2-bromo-1,3tiazol-5-carboxilato de metilo (0,152 g, 0,69 mmol), tetraquis trifenil fosfina paladio (0,08 g, 0,069 mmol) y carbonato
���
de cesio (0,245 mg, 0,754 mmol) se introdujeron en un vial de microondas y se desgasearon con argón. Luego se añadió dioxano:agua (4:1, 3 ml) y se introdujo en microondas a 110 ºC durante media hora. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con MeOH al 2% en DCM hasta MeOH al 3 % en DCM. MS (ESP):
���
307 (M+H+) para C13H14N4O3S; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplos 2-16
Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al Ejemplo 1.
Ej.
Compuesto DATOS MP
2
2-(6-{[(etilamino)carbonil] amino}piridin-3-il)-1,3-tiazol-4carboxilato de etilo MS (ESP): 321 (M+H+) para C14H16N4O3S; RMN: 1,09 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 3,14-3,22 (m, 2H), 4,32 (q, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) Intermedio 1 y etil 2-bromo-1,3tiazol-4-carboxilato de etilo
3
6'-{[(etilamino)carbonil] amino}-3,3'bipiridina-5-carboxilato de etilo MS (ES): 315 (M+H+) para C16H18N4O3; RMN: 1,09 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 3,143,25 (m, 2H), 4,37 (q, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,37 (s, 1H) Intermedio 1 y 5-bromonicotinato de etilo
4
2-(6-{[(etilamino)carbonil] amino}piridin-3-il)-1,3-benzotiazol-7carboxilato de etilo MS (ES): 371 (M+H+) para C18H18N4O3S; RMN: 1,10 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,44 (q, 2H), 7,68 (q, 2H), 7,82 (t, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,94 (d, 1H), Intermedio 1 y 2-bromo-1,3benzotiazol-7-carboxilato de etilo (US5770758)
Ej.
Compuesto DATOS MP
imagen1
imagen1
9,59 (s, 1H)
imagen1
5
6'-{[(etilamino)carbonil] amino} -2,3' MS (ES): 301 (M+H+) para C15H16N4O3; Intermedio 1 y 6-bromonicotinato
bipiridina-5-carboxilato de metilo
RMN: 1,10 (t, 3H), 3,14-3,22 (m, 2H), de metilo
3,92 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H),
7,98 ( sancho, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,39
(dd, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,42
imagen1
imagen1
(s, 1H)
imagen1
6
3-(6-{[(etilamino)carbonil] MS (ES): 300 (M+H+) para C16H17N3O3; Intermedio 1 y 3-bromobenzoato
amino}piridin-3-il)benzoato de
RMN: 1,09 (t, 3H), 3,15-3,24 (m, 2H), de metilo
metilo
3,88 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,61 (t, 1H),
7,92-8,03 (m, 3H), 8,05 (dd, 1H), 8,16
imagen1
imagen1
(s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,32 (s, 1H)
imagen1
7
4-(6-{[(etilamino)carbonil] MS (ES): 300 (M+H+) para C16H17N3O3; Intermedio 1 y 4-bromobenzoato
amino}piridin-3-il)benzoato de
RMN: 1,09 (t, 3H), 3,15-3,21 (m, 2H), de metilo
metilo
3,86 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,83 (d, 2H),
7,96 (t, 1H), 8,01 (m, 2H), 8,09 (dd,
imagen1
imagen1
1H), 8,59 (d, 1H), 9,34 (s, 1H)
imagen1
8
2-(6-{[(etilamino)carbonil] amino}piridin-3-il)-4[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-5carboxilato de metilo MS (ESP): 392 (M+H+) para C17H21N5O4S; RMN: 1,08 (t, 3H), 1,27 (d, 6H), 2,76 (d, 3H), 3,14-3,22 (m, 2H), 5,04-5,11 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,58 (s, 1H) Intermedio 1 e Intermedio 10
9
4-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-(6{[(etilamino)carbonil] amino}piridin3-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ESP): 404 (M+H+) para C18H21N5O4S; RMN: 0,50-0,52 (m, 2H), 0,69-0,71 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 2,78-2,82 (m, 1H), 3,18-3,22 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,58 (s, 1H) Intermedio 1 e Intermedio 4
10
4-[(butilamino)carbonil]-2-(6{[(etilamino)carbonil] amino}piridin3-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ESP): 420 (M+H+) para C19H25N5O4S; RMN: 0,90 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,29-1,39 (m, 2H), 1,48-1,53 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 4H), 4,27 (q, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,58 (s, 1H) Intermedio 1 e Intermedio 5
11
4-acetil-2-(6-{[(etilamino)carbonil] amino}piridin-3-il)-1,3-tiazol-5carboxilato de metilo MS (ESP): 349 (M+H+) para C15H16N4O4S Intermedio 1 e Intermedio 15
Ej.
Compuesto DATOS MP
imagen1
carboxilato de metilo
imagen1
imagen1
12
6-(6-{[(etilamino)carbonil] MS (ESP): 340 (M+H+) para Intermedio 1 y 6
amino}piridin-3-il)imidazo[1,2
C17H17N5O3; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,16 bromoimidazo[1,2-a]piridina-2
imagen1
a]piridina-2-carboxilato de metilo 3,22 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,33 (s, 1H) carboxilato de metilo
13
3-(2-{[(etilamino)carbonil] amino} MS (ES): 301 (M+H+) para C15H16N4O3; Intermedio 2 y 3-bromobenzoato
pirimidin-5-il)benzoato de metilo
RMN: 1,12 (t, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), de metilo
3,88 (s, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,97-8,02 (m,
2H), 8,23 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,98 (t,
imagen1
imagen1
1H), 9,92 (s, 1H)
imagen1
14
2-(2-{[(etilamino)carbonil] amino}pirimidin-5-il)-1,3-tiazol-5carboxilato de metilo MS (ESP): 308 (M+H+) para C12H13N5O3S; RMN: 1,12 (t, 3H), 3,243,29 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 8,55 (s, 1H), 8,89 (t, 1H), 9,14 (s, 2H), 10,27 (s, 1H) Intermedio 2 y 2-bromo-1,3tiazol-5-carboxilato de metilo
15
3-(6-{[(etilamino)carbonil] amino}piridin-2-il)benzoato de etilo MS (ESP): 314 (M+H+) para C17H19N3O3; RMN: 1,13 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 3,16-3,23 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,35 (s, 1H) Intermedio 3 y ácido [3(etoxicarbonil)fenill]borónico
16
4-(6-{[(etilamino)carbonil] amino} piridin-2-il)benzoato de etilo MS (ESP): 314 (M+H+) para C17H19N3O3; RMN: 1,12 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 3,18-3,24 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,05-8,12 (m, 5H), 9,34 (s, 1H) Intermedio 3 y [ácido 4(etoxicarbonil)fenil]borónico
Ejemplo 17 Ácido 2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
imagen1
Se introdujo 2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 1, 0,185 g, 0.60 mmol) en MeOH (6 ml) y se añadió LiOH 2N (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 45 ºC durante dos horas. El disolvente se eliminó y la capa acuosa se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1N. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó (0,17 g). MS (ESP): 293 (M+H+) para C12H12N4O3S; RMN: 1,09 (t,
�� 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 13,54 (s ancho, 1H).
Ejemplos 18-33
Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al Ejemplo 17.
Ej.
Compuesto DATOS MP
18
ácido 2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3il)-1,3-tiazol-4-carboxílico MS (ESP): 293 (M+H+) para C12H12N4O3S; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,14-3,23 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,13 (s ancho, 1H) Ejemplo 2
19
ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-3,3'bipiridina-5-carboxílico MS (ES): 287 (M+H+) para C14H14N4O3; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,15-3,23 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 13,51 (s ancho, 1H) Ejemplo 3
20
ácido 2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3il)-1,3-benzotiazol-7-carboxílico MS (ES): 343 (M+H+) para C16H14N4O3S; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,18-3,23 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,87-7,91 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,52 (s, 1H) Ejemplo 4
21
ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-2,3'bipiridina-5-carboxílico MS (ES): 287 (M+H+) para C14H14N4O3; RMN: 1,10 (t, 3H), 3,15-3,24 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,99 (s ancho, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,41 (s, 1H) Ejemplo 5
22
ácido 3-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3il)benzoico MS (ES): 286 (M+H+) para C15H15N3O3; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,02-8,05 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,33 (s, 1H) Ejemplo 6
23
ácido 4-(6-{[(etilamino)carbonil]amino]piridin-3il)benzoico MS (ES): 286 (M+H+) para C15H15N3O3; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,15-3,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,98 (t, 1H), 7,99 (d 2H), 8,07 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 12,98 (s ancho, 1H) Ejemplo 7
24
ácido 2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3il)-4-[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-5carboxílico MS (ESP): 350 (M+H+) para C14H15N5O4S; RMN: 1,08 (t, 3H), 2,92 (d, 3H), 3,13-3,21 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,78 (s, 1H) Ejemplo 8
Ej.
Compuesto DATOS MP
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
25
ácido 4-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3tiazol-5-carboxílico MS (ESP): 376 (M+H+) para C16H17N5O4S; RMN: 0,60-0,79 (m, 4H), 1,09 (t, 3H), 2,90-2,92 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,56 (s, 1H) Ejemplo 9
26
4-[(Butilamino)carbonil]-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino; ácido piridin-3-il)1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ESP): 392 (M+H+) para C17H21N5O4S; RMN: 0,91 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,30-1,38 (m, 2H), 1,55-1,62 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,73 (s ancho, 1H), 8,38 (dd, 1H), 9,01 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,82 (s ancho, 1H) Ejemplo 10
27
ácido 4-acetil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ESP): 335 (M+H+) para C14H14N4O4S; RMN: 1,09 (t, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,15-3,23 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,58 (s, 1H) Ejemplo 11
28
ácido 6-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico MS (ESP): 326 (M+H+) para C16H15N5O3; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,90 (s ancho, 1H), 8,123 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,33 (s, 1H) Ejemplo 12
29
ácido 3-(2-{[(etilamino)carbonil]amino}pirimidin5-il)benzoico MS (ES): 287 (M+H+) para C14H14N4O3; RMN: 1,12 (t, 3H), 3,20-3,28 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,99 (t, 1H), 9:92 (s, 1H), 13,14 9s, 1H) Ejemplo 13
30
ácido 2-(2-{[(etilamino)carbonil]amino}pirimidin5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ESP): 294 (M+H+) para C11H11N5O3S; RMN: 1,12 (t, 3H), 3,24-3,29 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 10,24 (s, 1H), 13,70 (s, 1H) Ejemplo 14
31
ácido 3-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-2il)benzoico MS (ESP): 286 (M+H+) para C15H15N3O3; RMN: 1,12 (t, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,11 (s ancho, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 13,01 (s Ejemplo 15
Ej.
Compuesto DATOS MP
imagen1
imagen1
ancho, 1H)
imagen1
32
ácido 4-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-2il)benzoico MS (ESP): 286 (M+H+) para C15H15N3O3; RMN: 1,12 (t, 3H), 3,18-3,24 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,03-8,09 (m, 5H), 9,33 (s, 1H), 13,08 (s ancho, 1H) Ejemplo 16
33
ácido 4-(2-{[(etilamino)carbonil]amino}-1,3tiazol-4-il)benzoico MS (ESP): 292 (M+H+) para C13H13N3O3S; RMN: 1,06 (t, 3H), 3,12-3,18 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,96 (s, 4H), 10,65 (s, 1H), 12,90 (s, 1H) Ejemplo 41
Ejemplos 34-36 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Intermedio 18.
Ej.
Compuesto DATOS MP
34
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino}piridin-3il)-N-metoxi-1,3-tiazol-5-carboxamida MS (ESP): 322 (M+H+) para C13H15N5O3S; RMN: 1.09 (t, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.82 (s ancho, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.30 (s ancho, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 12.01 (s, 1H) Ejemplo 17 e hidrocloruro de N-metoxiamina
35
N4-Ciclopropil-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N5-metoxi-1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida MS (ESP): 405 (M+H+) para C17H20N6O4S; RMN: 0.74-0.79 (m, 4H), 1.08 (t, 3H), 2.91-2.93 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.76 (s ancho, 1H), 8.37 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.83 (s, 1H) Ejemplo 25 e hidrocloruro de N-metoxiamina
36
N4-Butil-2-(6-1[(etilamino)carbonil]ami MS (ESP): 421 (M+H+) para C18H24N6O4S; RMN: Ejemplo 26 e
no}piridin-3-il)-N5-metoxi-1,3-tiazol-4,5
0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.30-1.37 (m, 2H), hidrocloruro de
dicarboxamida
1.52-1.59 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.28-3.41 N-metoxiamina
(m, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.76 (t, 1H),
8.36 (dd, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 9.58 (s,
imagen1
imagen1
1H), 13.97 (s, 1H)
imagen1
imagen2
Se disolvió 2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N-(1-metil-1-feniletil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermedio 18,
�� 53 mg, 0,129 mmol) en TFA (1 ml) y la solución se agitó durante una noche. Se eliminó el TFA a presión reducida, y el bruto se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso y EtOAc. Las capas orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Durante el proceso de tratamiento, el producto precipitado se recogió por filtración. Se lavó con agua y EtOAc y se secó (0,020 g). MS (ESP): 292 (M+H+) para C12H13N5O2S; RMN: 1,09 (t, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 8,15-8,23 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,51 (s,
��� 1H).
Ejemplos 38-40
Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al Ejemplo 37.
Ej.
Compuesto DATOS MP
38
N4-Ciclopropil-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3tiazol-4,5-dicarboxamida MS (ESP): 375 (M+H+) para C16H18N6O3S; RMN: 0,730,79 (m, 4H), 1,09 (t, 3H), 2,89-2,93 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,53 (s, 1H) Intermedio 19
39
N4-Butil-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3tiazol-4,5-dicarboxamida MS (ESP): 391 (M+H+) para C17H22N6O5S; RMN: 0,91 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,30-1,37 (m, 2H), 1,52-1,58 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,28-3,41 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,05 (s ancho, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,22 (s ancho, 1H), 9,56 (s ancho, 1H), 10,63 (s, 1H) Intermedio 20
40
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino}piridina-3il)-1,3-benzotiazol-7-carboxamida MS (ES): 342 (M+H+) para C16H15N5O2S; RMN: 1,10 (t, 3H), 3,16-3,23 (m, 2H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,82 (s ancho, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,56 (s, 1H) Intermedio 21
Ejemplo 41
��� 4-(2-{[(Etilamino)carbonil]amino}-1,3-tiazol-4-il)benzoato de metilo
imagen1
A una solución de 4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)benzoato de metilo (Intermedio 11; 150 mg, 0,64 mmol) en NMP (3 ml), se le añadió isocianato de etilo (90 µl, 1,14 mmol). La solución se calentó a 110 ºC durante una hora en un microondas. El bruto se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3, agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea
�� (MeOH al 2% en DCM) para dar el producto deseado (79 mg). MS (ESP): 306 (M+H+) para C14H15N3O3S; RMN: 1,06 (t, 3H), 3,12-3,16 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,98 (s, 4H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 42
6-(6-(3-Etilureido)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen1
Una mezcla de N-etil-N'-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)urea (Intermedio 1, 80 mg, 0,27 mmol), 6-yodo-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (WO2006010733, 100 mg, 0,25 mmol), carbonato de cesio (90 mg, 0,27 mmol) y Tetraquisfenilfosfina paladio (28,9 mg, 0.02 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 minutos. Se calentó luego la mezcla de reacción en un
���
microondas, durante 1 h a 110ªC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró, luego se dispuso en alto vacío para eliminar el disolvente residual (59 mg). MS (ESP): 439 (M+H+) para C23H26N4O5; RMN: 9,34 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 8 Hz, 3H).
Ejemplos 43-45
���
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 42, usando los materiales de partida descritos a continuación.
Ej.
Compuesto DATOS MP
43
1-butil-6-(6-(3-etilureido)piridin-3-il)-4-oxo1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo MS (ES): 437 (M+H+) para C24H28N4O4; RMN: 0,92 (t, J= 5 Hz, 3H), 1,11 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,44 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,34 (s, 1H). Intermedio 1 e Intermedio 22
Ej.
Compuesto DATOS MP
44
6-(6-(3-etilureido)piridin-3-il)-1-(2morfolinoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3carboxilato de etilo MS (ES): 494 (M+H+) para C26H31N5O5; RMN: 1,11 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,30 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 4,23 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 9,34 (s, 1H). Intermedio 1 e Intermedio 24
45
1-(2,2-difluoroetil)-6-(6-(3etilureido)piridin-3-il)-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo MS (ES): 445 (M+H+) para C22H22F2N4O4; RMN: 1,11 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,30 (t, J= 8 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 5,03 (m, 2H), 6,54 (t, J= 20 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,02 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,45 (m,, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,35 (s, 1H). Intermedio 1 e Intermedio 25

Ejemplo 46 Ácido 6-(6-(3-etilureido)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
imagen1
�� Una suspensión de 6-(6-(3-etilureido)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 42, 59 mg, 0,13 mmol) e hidróxido de sodio 0,202 ml, 0,40 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se calentó hasta 60 ºC. Después de 2h, la reacción todavía no se había completado. Se añadió etanol (2 ml) y la reacción se calentó durante otra hora, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se disolvió en agua y se acidificó hasta pH 4 con HCl al 10%. El sólido que se formó se recogió por
��� filtración y se dispuso en alto vacío para eliminar el agua residual. MS (ESP): 411 (M+H+) para C21H22N4O5; RMN: 1,11 (t, J= 6 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 4,83 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 8,01 (s ancho, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 15,20 (s, 1H).
Ejemplos 47-49
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando el
��� material de partida indicado.
Ej.
Compuesto DATOS MP
47
ácido 1-butil-6-(6-(3-etilureido)piridin-3-il)-4oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico MS (ES): 409 (M+H+) para C22H24N4O4; RMN: 0,83 (m, 3H), 1,11 (m, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 8,05 (m, 3H), 8,57 (m, 1H), 9,33 (s, 1H), 13,43 (s, 1H). Ejemplo 43
48
ácido 6-(6-(3-etilureido)piridin-3-il)-1-(2morfolinoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3carboxílico MS (ES): 466 (M+H+) para C24H27N5O5; RMN: 1,11 (t, J= 7 Hz, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,32 (m,, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,43 (s, 1H). Ejemplo 44
49
ácido 1-(2,2-difluoroetil)-6-(6-(3etilureido)piridin-3-il)-4-oxo-1,4dihidroquinolina-3-carboxílico MS (ES): 417 (M+H+) para C20H18F2N4O4; RMN: 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,16 (m, J = 20 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 9,34 (s, 1H). Ejemplo 45

Ejemplo 50 5-(6-(3-Etilureido)piridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo
imagen1
�� Una solución de N-etil-N'-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)urea (Intermedios 1, 200 mg, 0,69 mmol), 5-yodo-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxilato de metilo (174 mg, 0,62 mmol), Tetraquispaladio (72,2 mg, 0,06 mmol) y carbonato de cesio (224 mg, 0,69 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1.000 ml) se calentó a 100 ºC en microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró con Celite y se lavó con metanol. La solución resultante se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró con acetona, después se recogió por
��� filtración y se añadió a acetona caliente/agua. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido formado
se recogió por filtración y se dispuso en alto vacío para eliminar el disolvente residual (58 mg). MS (ESP): 317 (M+H+) para C15H16N4O4. Ejemplo 51 Ácido 5-(6-(3-etilureido)piridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
imagen1
A una solución de 5-(6-(3-etilureido)piridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 50, 58 mg, 0,18 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió hidróxido sódico (0,275 ml, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, luego se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 4 con HCl al 10%. La suspensión resultante se enfrió hasta 0 ºC y el sólido formado se recogió, se dispuso luego en un
��� liofilizador para eliminar el disolvente residual. MS (ES): 303 (M+H+) para C14H14N4O4.
Ejemplo 52
4-Dimetilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
En un vial de microondas de 10 ml, éster etílico de ácido 2-cloro-4-dimetilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico (Intermedio
���
26, 0,1 g, 0,37 mmol), N-etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea (Intermedio 1, 0,11 g, 0,37 mmol), carbonato de cesio (0,12 g, 0,37 mmol), Tetraquis (trifenil fosfino) paladio (0) (0,044 g, 0,037 mmol) en 4 ml de 4:1 dioxano: se desgaseó H2O durante 30 min, después se calentó a 100 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), luego se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para producir el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
���
proporcionar 0,049 g (36,5%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. MS (APCI): 357(M+H+) para C17H21N5O4S; RMN: � 1,25 (t, 3H), � 1,38 (t, 3H), � 2,91 (s, 3H), � 3,18 (s, 3H), � 3,42 (q, 2H), � 4,36 (q, 2H), � 6,92 (d, 1H), � 8,14 (d, 1H), � 8,78 (d, 1H).
Ejemplo 53
Ácido 4-(dimetilamino)carbonil]-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
imagen1
A una solución agitada de 4-dimetilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 52, 0,7 g, 1,78 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió hidróxido de litio 2 N (8 ml). La mezcla se calentó hasta 50ºC durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. Se añadió agua y se ajustó el pH a 2 empleando ácido clorhídrico 2N. El sólido así precipitado se filtró y se secó al vacío para
��� dar 0,2 g (35,48%) del compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido.MS (APCI): 364 (M+H+) para C16H18N4O4S; RMN: � 1.1 (t, 3H), � 2.8 (s, 3H), � 3.07 (s, 3H), � 7.62 (d, 1H), � 7.75 (s ancho, 1H), � 8.25 (d, 1H), �
8.82 (s, 1H), � 9.55 (s ancho, 1H).
Ejemplo 54 N5-Etil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N4,N4-dimetil-1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida
imagen1
A una solución agitada de ácido 4-[(dimetilamino)carbonil]-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3-tiazol-5
�� carboxílico (Ejemplo 53, 0,12 g, 3,3 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml), se le añadieron HOBT (0,101 g, 6,6 mmol), N-metilmorfolina (0,108 ml, 9,9 mmol), hidrocloruro de EDC (0,126 g, 6,6 mmol), etilamina (2 M en tetrahidrofurano, 0.13 ml, 3,3 mmol) a 0 ºC y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (1 x 20 ml), ácido clorhídrico 2 N (1 x 20 ml) y solución de bicarbonato sódico (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó, se
���
concentró a presión reducida, y el residuo se trituró con acetonitrilo (1 ml). El sólido obtenido se filtró y se secó dando 0,018 g (20% del compuesto del título como un sólido blanco). MS (APCI): 391(M+H+) para C18H23N5O3S; RMN:� 1,06 (t, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,17 (q, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,72 (br t, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,52 (s ancho, 1H).
Ejemplos 55-58
���
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 54, usando los materiales de partida indicados.
Ej.
Compuesto DATOS MP
55
4-dimetilamida 5-propilamida de ácido 2[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-4,5dicarboxílico MS (ES): 405 (M+H+) para C18H24N6O3S; RMN: 0,89 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,49 (qq, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,2 (q, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,74 (s ancho, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,52 (s ancho, 1H). Ejemplo 53 y propilamina
56
4-dimetilamida 5-isopropilamida de ácido 2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-4,5dicarboxílico MS (ES): 405 (M+H+) para C18H24N6O3S; RMN: 1,10 (t, 3H), 1,14 (d, 6H), 2,95 n(s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,75 (s ancho, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,78(d, 1H), 9,52 (s ancho, 1H). Ejemplo 53 e isopropil-amina
57
bis-dimetilamida de ácido 2-[6-(3-etilureido)-piridin-3-il]-tiazol-4,5-dicarboxílico MS (ES): 391 (M+H+) para C17H22N6O3S; RMN: 1,27 (t, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,119 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,43 (q, 2H), 6,92 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,46 (br t 1H), 8,73 (s, 1H), 9,15 (s ancho, 1H) Ejemplo 53 y dimetilamina
58
5-iclopentilamida 4-dimetilamida de ácido 2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-4,5 MS (ES): 431 (M+H+) para C20H26N6O3S; RMN: 1,24 (t, 3H), 1,59 (m, 6H), 1,98 (q, 2H), 3,09 (s, Ejemplo 53 y ciclopentilamina
Ej.
Compuesto DATOS MP
imagen1
dicarboxílico 3H), 3,15 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,43 (br t, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,03 (dd, 1H), 9,12 (s ancho, 1H). ciclopentilamina

Ejemplo 59 4-Etilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureido-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
�� A una solución agitada de ácido 2-cloro-5-(etoxi carbonil)-1,3 -tiazol-4-carboxílico (Intermedio 7, 1,0 g, 4,2 mM) en diclorometano seco (20 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,729 ml, 8,4 mM) y 2 gotas de dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo hasta 45 ºC durante 1 ½ h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano seco (20 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A la mezcla de reacción anterior, se le añadió 2,6-lutidina (0,44 ml, 3,7 mM) seguida de la adición
���
de etilamina (solución 2M en tetrahidrofurano, 3,5 ml, 3,7 mM). La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 2-cloro-4-etilcarbamoil-tiazol-5carboxilato de etilo (1,05 g (83%)) en forma de un jarabe espeso, que se tomó en la etapa siguiente como tal.
En un vial de microondas de 10 ml, 2-cloro-4-etilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,49 g, 1,86 mM), N-etil-N'-[5
���
(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea (Intermedio 1, 0,544 g, 1,86 mM), carbonato de cesio (0,607 g, 1,86 mM), Tetraquis(trifenilfosfino) paladio (0) (0,209 g, 0,18 mM) en 15 ml de 4:1 dioxano: se desgaseó H2O durante 30 min y se calentó a 100 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proveer el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en
���
columna sobre gel de sílice para dar 0,210 g (13,5%) del compuesto del título en forma de un sólido. MS (APCI): 391(M+H+) para C17H21N5O4S; RMN: 1,29 (t, 9H), 3,44 (q, 2H), 3,53 (q, 2H), 4,42 (q, 2H), 6,92 (d, 1H), � 7,85 (s ancho, 1H), � 8,18 (dd, 1H), � 8,53 (s ancho, 1H), � 9,085 (s ancho, 1H), � 9,085 (s ancho, 1H).
Ejemplo 60
Ácido 4-etilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxílico A una solución agitada de 4-etilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 59, 0,210 mg, 0,538 mM) en metanol (4 ml) se le añadió hidróxido de litio 2 N (2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 ºC durante una noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se añadió agua y se ajustó el pH a 2 empleando ácido clorhídrico 2N. El sólido así precipitado se filtró y se secó al vacío para dar 0,13 g (66,6%) del compuesto del título en forma de un sólido. RMN: 1,11 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 3,19 (q, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,83 (s ancho, 1H).
imagen1
Ejemplo 61
5-Dimetilamida de ácido 4-etilamida2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-4,5-dicarboxílico
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A una solución agitada de ácido 4-etilcarbamoil-2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 60, 0.12 g, 0,358 mM) en dimetilformamida seca (2 ml), se le añadieron HOBT (0,109 g, 0,716 mM), N-metilmorfolina (0,118 ml, 1,074 mM), EDC ácido clorhídrico (0,137 g, 0,716 mM), N, N-dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano, 0,358 mM) a 0 ºC y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (1 x 20 ml), ácido clorhídrico 2 N (1 x 20 ml) y solución de bicarbonato sódico (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se trituró con acetonitrilo (1 ml). El sólido obtenido se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío para dar 0,014 g (11,6%) del compuesto del título en forma de un sólido. MS (APCI): 389(M+H+) para C17H22N6O3S; RMN: 1,27 (3, 6H), 2,99 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,33 (s ancho, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,11 (s ancho, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,08 (s ancho, 1H).
Ejemplo 62
2-[6-(3-Etil-ureido)-piridin-3-il]-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo
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En un vial de microondas de 10 ml , 2-cloro-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 27, 1,4 g, 5,4 mM), N-etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea (Intermedio 1, 1,57 g, 5,4 mM), carbonato de cesio (1,75 g, 5,4 mM), Tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (0,62 g, 0,54 mM) en 15 ml de 4:1 dioxano: se desgaseó H2O durante 30 min y se calentó a 100 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), luego se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para producir el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 0,33 g (16,12%) del compuesto del título en forma de un sólido. MS (APCI): 404 (M+H -) para C18H23N5O4S; RMN: 1,01 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,68 (q, 2H), 3,45 (q, 4H), 4,42 (q, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,4 (s ancho, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,8 (s,1H), 9,09 (s ancho, 1H).
Ejemplo 63
Ácido 2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico A una solución agitada de 2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 62, 0,33 g, 0,8 mM) en metanol (15 ml) se le añadió hidróxido de litio 2 N (4 ml). La mezcla se calentó hasta 50 ºC durante una noche, después se concentró hasta sequedad. Se añadió ácido clorhídrico 2N al concentrado, y el
imagen1
�� sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 0,259 g (72%) del compuesto del título en forma de un sólido. RMN: 0,92 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 3,20 (q, 2H), 3,36 (q, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,68 (s ancho, 1H), 8,39 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,62 (s ancho, 1H), 9,78 (s ancho, 1H).
Ejemplo 64
5-dimetilamida 4-propilamida de ácido 2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-4,5-dicarboxílico
imagen1
A una solución agitada de ácido 2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 63, 0,12 g, 0,31 mM) en dimetilformamida seca (2 ml), se le añadieron HOBT (0,097 g, 0,63 mM), N-metilmorfolina (0,104 ml), 0,95 mM), EDC ácido clorhídrico (0,12 g, 0,63 mM) y N,N-dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano) (0,159 g, 0,31 mM) a 0 ºC y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
���
de etilo (20 ml), luego se lavó con agua (1 x 20 ml), ácido clorhídrico 2 N (1 x 20 ml) y solución de bicarbonato sódico (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con acetonitrilo (1 ml) para obtener un sólido que se recogió por filtración, luego se secó para proporcionar 0,013 g (15%) del compuesto del título en forma de un sólido. MS (APCI): 405 (M+H -) para C18H24N6O3S; RMN: 0,88 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,54 (q, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 8,29 (dd, 1H),
���
8,59 (tt, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,51 (s ancho, 1H).
Ejemplo 65
2-[6-(3-Etil-ureido)-piridin-3-il]-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
En un vial de microondas de 10 ml, 2-cloro-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 28,1,1 g,
���
3,97 mmol), N-etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-urea (Intermedio 1, 1,15 g, 3,97 mmol), carbonato de cesio (1,29 g, 3,97 mmol), Tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (0,458 g, 0,397 mmol) en 15 ml de 4:1 dioxano: se desgaseó H2O durante 30 min, después se calentó a 100 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), luego se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se secó, luego se concentró a presión reducida para producir un resido bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
���
proporcionar 0,195 g (17,72%) del compuesto del título en forma de un sólido. MS (APCI): 406 (M+H -) para
C18H23N5O4S; RMN: 1,13 (t, 3H), � 1,16 (d, 6H), 1,28 (t, 3H), � 3,2 (q, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 8,27 (dd, 1H), � 8,45 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,56 (s, 1H). Ejemplo 66 Ácido 2-[6-(3-etil-ureido-piridin-3-il]-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico
imagen1
A una solución agitada de 2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 65, 0,195 g, 0,48 mmol) en metanol (7 ml) se le añadió hidróxido de litio 2 N (2 ml). La mezcla se calentó hasta 50 ºC durante una noche, luego se concentró hasta sequedad, se añadió agua y se ajustó el pH hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2N. El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para dar 0,15 g (76,2%) del compuesto del título en
��� forma de un sólido. RMN: 1,11 (t, 3H), 1,28 (d, 6H), 3,22 (q, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (r s ancho, 1H), � 8,42 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H), � 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 67
5-Dimetilamida de ácido 4-etilamida2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-tiazol-4,5-dicarboxílico
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���
A una solución agitada de ácido 2-[6-(3-etil-ureido)-piridin-3-il]-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 66, 0,15 g, 0,39 mM) en dimetilformamida seca (2 ml), se le añadieron HOBT (0,121 g, 0,79 mmol), N-metilmorfolina (0,131 ml, 0,79 mmol), hidrocloruro de EDC (0,152 g, 0,79 mM) y N,N-dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano) (0,198 ml, 0,39 mmol) a 0 ºC y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), luego se lavó con agua (1 x 20 ml), ácido clorhídrico 2 N (1
���
x 20 ml) y solución de bicarbonato sódico (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó, se concentró, y el residuo se trituró con acetonitrilo (1 ml) para proporcionar 0,073 g (45,3%) del compuesto del título en forma de un sólido. MS (APCI): 405 (M+H-) para C18H24N6O3S; RMN: 1,1 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 2,84 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,519 (s ancho, 1H).
Ejemplo 68
���
6'-{[(Etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-3,3':4',3"-terpiridina-5-carboxilato de etilo
imagen1
Se añadieron N-(5'-bromo-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)-N'-etilurea (Intermedio 30, 0,34 g, 1,00 mmol), 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo (Oakwood Products, Inc., Cat. # 021607) (0,306 g, 1,10 mmol), tetraquis trifenil fosfina paladio (0,058 g, 0,05 mmol) y carbonato de cesio (0,359 g, 1,10 mmol) a un vial para microondas, y se desgaseó con nitrógeno. Se añadió una solución de 1,4-dioxano:agua (4:1, 10 ml) a la solución, y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (0-100% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (190mg). MS (ESP): 410 (MH+) para C21H20FN5O3;
RMN: 1,24 (t, 3 H) 1,37 (t, 3 H) 3,34 -3,51 (m, 2 H) 4,38 (q, 2 H) 7,08 (s, 1 H) 7,16 -7,23 (m, 1 H) 8,06 (t, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,43 (dd, 2 H) 9,11 (d, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 9,96 (s, 1 H).
Ejemplo 69
Ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-3,3':4',3"-terpiridina-5-carboxílico
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6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-3,3':4',3"-terpiridina-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 68, 0,19 g, 0,46 mmol) se añadió a un matraz de 25 ml de fondo redondo con THF (3 ml) para dar una suspensión blanca. Se añadió hidróxido de litio (1,160 ml, 1,16 mmol) a la mezcla, y la solución se agitó a 45ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con agua y se ajustó hasta pH~4 por HCl 2N. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (154 mg). MS (ESP): 382 (MH+) para C19H16FN5O3; RMN: 1,08 (t, 3H), 3,13 -3,24 (m, 2H), 7,63 (s, 1H) 7,647,68 (m, 1H) 7,69 -7,77 (m, 1 H), 7,93 (t, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,36 (s, 1 H), 8,45 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,90 (d, 1 H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 70
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-N-metil-3,3':4',3"-terpiridina-5-carboxamida
imagen1
En un matraz de 25 ml con fondo redondo se introdujeron ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-5"-fluoro-3,3':4',3"terpiridina-5-carboxílico (Ejemplo 69, 0,1 g, 0,26 mmol), HATU (0.130 g, 0.34 mmol) y DIEA (0,137 ml, 0,79 mmol) en DMF (2 ml) para dar una solución anaranjada. Se añadió metilamina (0,262 ml, 0,52 mmol) después de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se repartió entre agua y acetato de etilo, y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo resultante se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg).MS (ESP): 395 (MH+) para C20H19FN6O2; RMN: 1,09 (t, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,13 -3,25 (m, 2H), 7,60 -7,72 (m, 3H), 8,01 (t, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplos 71-89
Los siguientes compuestos se elaboraron por un método análogo al Ejemplo 1, a partir de los materiales de partida mencionados.
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
71
2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin -3-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1Himidazol-2-il]-1,3-tiazol-5carboxilato de metilo imagen1 MS (ESP): 431(M+1) para C18H22N6O4 RMN: 1,09 (t, 3H); 3,15 (s, 3H), 3,16-3,22 (m, 2 H); 3,55 (t, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,14 (t, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,36 (s, 1 H); 7,63 (d, 1H); 7,79 (t, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,87 (d, 1H); 9,60 (s, 1H), Intermedio 1 e Intermedio 54
72
2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin -3-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo imagen1 MS (ES) MH+: 388 para C16H17N7O3S; RMN: 1,09 (t, 3H); 3,16-3,22 (m, 2 H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,64 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,10 (s, 1 H); 8,31 (dd, 1H); 8,89 (d, 1H); 9,60 (s, 1H), Intermedio 1 e Intermedio 58
73
2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin -3-il)-4-{[(2-metoxietil)ami no]carbonil}-1,3-tiazol-5carboxilato de etilo imagen1 MS (ES) MH+: 422 para C18H23N5O5S; Intermedio 1 y 2cloro-4-{[(2metoxietil) amino]carbonil}1,3-tiazol-5carboxilato de etilo (WO200608 43)
74
2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin -3-il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1,3tiazol-5-carboxilato de etilo imagen1 MS (ES) MH+: 436 para C19H25N5O5S; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,23 (d, 3H) 3,15-3,22 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,373,45 (m, 3 H); 3,50-3,56 (m, 1H), 4,28-4,36 (m, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,76 (t, 1H); 8,39 (dd, 1H); 9,03 (d, 1H); 9,38 (d, 1H); 9,62 (s, 1H), Intermedio 1 y 2cloro-4-({[(1S)-2metoxi-1metiletil]a mino}carbonil )1,3-tiazol-5carboxilato de etilo (WO20060875 43)
75
2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin -3-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo imagen1 MS (ES) MH+: 387 para C17H18N6O3S; 1H-RMN (DMSO-d6)�: 1,09 (t, 3H); 3,15-3,24 (m, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,76 (s, 3 H), 7,02 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,78 (t, 1H); 8,28 (dd, 1H); 8,86 (d, 1H); 9,59 (s, 1H), Intermedio 1 e Intermedio 61
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
76
4-[(terc-butilamino)carbonil]-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}piridin -3-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo imagen1 MS (ES) MH+: 420 para C19H25N5O4S; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,28 (t, 3H); 1,36 (s, 9H); 3,14-3,22 (m, 2H); 4,29 (c, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,27 (dd, 1H); 8,82 (d, 1H) 9,58 (s, 1H), Intermedio 1 e Intermedio 63
77
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-4'fenil-3,3'-bipiridina-5-carboxilato de etilo imagen1 MS (ESP): 391 (M+1) para C22H22N4O3; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,27 (t, 3H); 3,18-3,22 (m, 2H); 4,27 (c, 2H); 7,127,15 (m, 2H); 7,32-7,34 (m, 3H); 7,54 (s, 1H); 7,85 (s a, 1H) ; 7,95 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,91 (d, 1H); 9,41 (s, 1H) Intermedio 35 y 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2il)nicotinato de etilo
78
3-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} MS (ESP): 390 (M+1) para Intermedio 35 y
imagen1
4-fenilpiridin-3-il)benzoato de etilo imagen1 C23H23N3O3 ácido [3(etoxicarbonil)fe nil]borónico
79
2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}4-fenilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-5carboxilato de etilo imagen1 MS (ESP): 383 (M+1) para C19H18N4O3S Intermedio 52 y 2-bromo-1,3tiazol-5carboxilato de metilo
80
4-[(butilamino)carbonil]-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}-4fenilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-5carboxilato de etilo imagen1 MS (ESP): 496 (M+1) para C25H29N5O4S; RMN: 0,90 (t, 3H); 1,09 (t, 3H); 1,28 (t, 3H); 1,30-1,34 (m, 2 H); 1,44-1,52 (m, 2H); 3,18-3,22 (m, 4 H); 4,17 (c, 2H); 7,30-7,38 (m, 2H); 7,53-7,56 (m, 4H); 7,72 (s, 1H); 8,51 (s a, 1H) ; 8,93 (s, 1H); 9,63 (s, 1H), Intermedio 52 e Intermedio 5
81
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-4' MS (ES) MH+: 425 para Intermedio 44 y
(4-etil-1,3-tiazol-2-il)-3,3'
C22H23N5O3S; RMN: 1,05 (t, 5-(4,4,5,5
imagen1
bipiridina-5-carboxilato de etilo imagen1 3H); 1,11 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 2,62 (c, 2H); 3,18-3,24 (m, 2H); 4,34 (c, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,70 (s a, 1H) ; 8,13 (d, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2il)nicotinato de etilo
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
82
3-[6-{[(etilamino)carbonil]amino}4-(4-etil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3il]benzoato de etilo imagen1 MS (ESP): 424 (M+1) para C22H24N4O3S Intermedio 44 y ácido [3(etoxicarbonil)fe nil]borónico
83
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-4'[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]3,3'-bipiridina-5-carboxilato de etilo imagen1 MS (ES) MH+: 466 para C20H18F3N5O3S; RMN: 1,11 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 3,18-3,24 (m, 2H); 4,34 (c, 2H); 7,57 (s a, 1H) ; 8,16-8,18 (m, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,39 (s, 1H) ; 8,58 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,52 (s, 1H) Intermedio 38 y 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2il)nicotinato de etilo
84
2-{6-{[(etilamino)carbonil]amino}4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2il]piridin-3-il}-1,3-tiazol-5carboxilato de metilo imagen1 MS (ES) MH+: 458 para C17H14F3N5O3S2 Intermedio 51 y 2-bromo-1,3tiazol-5carboxilato de metilo
85
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}3,3':4',3"-terpiridina-5-carboxilato de etilo imagen1 MS (ESP): 392 (M+1) para C21H21N5O3 1H-RMN (DMSOd6) �: 1,09 (t, 3H); 1,27 (t, 3H); 3,14-3,24 (m, 2H); 4,28 (c, 2H); 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,60 (s, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 7,97 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,52 (d, 2H); 8,94 (s, 1H); 9,45 (s, 1H) Intermedio 34 y 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2il)nicotinato de etilo
86
6'-{[(etilamino)carbonil]amino} -6"fluoro-3,3':4',3"-terpiridina-5carboxilato de etilo imagen1 MS (ESP): 410 (M+1) para C21H20FN5O3 1H-RMN (DMSO-d6) �: 1,11 (t, 3H); 1,29 (t, 3H); 3,15-3,24 (m, 2H); 4,31 (q, 2 H), 7,19 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,77-7,83 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,39 (s, 1H) ; 8,57 (d, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,46 (s, 1H) Intermedio 31 y 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2il)nicotinato de etilo
87
6'-{[(isopropilamino MS (ES) MH+: 480 para Intermedio 36 y
)carbonil]amino}-4'-[4
C21H20F3N5O3S; 5-(4,4,5,5
(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]-3,3'
tetrametil-1,3,2
imagen1
bipiridina-5-carboxilato de etilo imagen1 imagen1 dioxaborolan-2il)nicotinato de etilo
Ej.
Compuesto Estructura DATOS imagen1 MP
88
6'-{[(secbutilamino)carbonil]amino}-4'-[4(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]-3,3'bipiridina-5-carboxilato de etilo imagen1 MS (ES) MH+: C22H22F3N5O3S 494 para Intermedio 47 y 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2il)nicotinato de etilo
Ejemplos 89-106
Los siguientes compuestos se elaboraron por un método análogo al Ejemplo 17, a partir de los materiales de partida indicados.
Ej,
Compuesto Estructura DATOS MP
89
ácido 2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2il]-1,3-tiazol-5-carboxílico imagen1 MS (ESP): 417 (M+1) para C18H20N6O4S;RMN: 1,09 (t, 3H); 3,15-3,23 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 4,93 (t, 2H); 7,48 (s, 1H); 7,63 (t, 2H); 7,83 (s a, 1H) ; 8,29 (dd, 1H); 8,86 (s, 1H); 9,58 (s, 1H); Ejemplo 71 y LiOH 2N
90
ácido 2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)1,3-tiazol-5-carboxílico imagen1 MS (ES) MH : 372 para C15H15N7O3S; RMN: 1,09 (t, 3H); 3,15-3,24 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 7,56 (d, 1H); 7,79 (t, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,32 (dd, 1H); 8,89 (d, 1H); 9,59 (s, 1H) Ejemplo 72 y LiOH 2N
91
ácido 2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3il)-4-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}1,3-tiazol-5-carboxílico imagen1 MS (ES) MH+: 394 para C16H19N5O5S; RMN: 1,08 (t, 3H); 3,14-3,23 (m, 2H); 3,27 (s, 3 H); 3,53-3,56 (m, 4H); 7,63 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 8,37 (dd, 1H); 9,00 (d, 1H); 9,60 (s, 1H); 9,78 (s ancho, 1H) Ejemplo 73 y LiOH 2N
92
ácido 2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3il)-4-({[(1S)-2-metoxi-1metiletil]amino}carbonil)-1,3-tiazol-5carboxílico imagen1 MS (ES) MH+: 408 para C17H21N5O5S; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,22 (d, 3H), 3,14-3,22 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,37-3,45 (m, 3 H); 3,50-3,56 (m, 1H), 4,29-4,36 (m, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,76 (t, 1H); 8,39 (dd, 1H); 9,03 (d, 1H); 9,38 (d, 1H); 9,62 (s, 1H), Ejemplo 74 y LiOH 2N
93
ácido 2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3tiazol-5-carboxílico imagen1 MS (ES) MH+: 373 para C16H16N6O3S; RMN: 1,09 (t, 3H); 3,14-3,24 (m, 2H); 4,22 (s, 3H); 7,51 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,33 (dd, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,58 (s, 1H), Ejemplo 75 y LiOH 2N
Ej,
Compuesto Estructura DATOS MP
94
ácido 4-[(terc-Butilamino)carbonil]-2 MS (ES) MH+: 392 para Ejemplo
(6-{[(etilamino)carbonil]amino}
C17H21N5O4S; RMN: 1,09 (t, 3H); 76 y
imagen1
piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico imagen1 1,45 (s, 9H); 3,14-3,22 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,78 (t, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,99 (d, 1H) 9,60 (s, 1H), LiOH 2N
95
ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}4'-fenil-3,3'-bipiridina-5-carboxílico imagen1 MS (ESP): 363 (M+1) para C20H18N4O3;RMN: 1,09 (t, 3H); 3,14-3,22 (m, 2H); 7,11-7,15 (m, 2H); 7,32-7,34 (m, 3H); 7,53 (s, 1H); 7,90 (s ancho, 1H); 7,92(s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,40 (s, 1H) Ejemplo 77 y LiOH
96
ácido 3-(6{[(etilamino)carbonil]amino}-4fenilpiridin-3-il)benzoico imagen1 MS (ESP): 362 (M+1) para C21H19N3O3S; RMN: 1,09 (t, 3H); 3,14-3,22 (m, 2H);7,09-7,13 (m, 2H); 7,28-7,38 (m, 5H); 7,49 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,78 (sd, 1H): 7,95 (s ancho, -1H); 8,2 (s, 1H); 9,35 (s, 1H), Ejemplo 78 y LiOH 2N
97
ácido 2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}-4fenilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-5carboxílico imagen1 MS (ESP): 367 (M+1) para C18H16N4O3S;RMN: 1,08 (t, 3H); 3,14-3,20 (m, 2 H); 7,28-7,31(m, 2 H); 7,45-7,52 (m, 4H); 7,69 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 13,46 (s, 1H), Ejemplo 79 y LiOH 2N
98
ácido 4-[(butilamino)carbonil]-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino}-4fenilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-5carboxílico imagen1 MS (ESP): 496 (M+1) para C25H29N5O4S; RMN: 0,90 (t, 3H); 1,08 (t, 3H); 1,31-1,35 (m, 2 H); 1,54-1,58 (m, 2H); 3,16-3,23 (m, 4 H); 7,32-7,37 (m, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,55-7,62 (m, 3H); 7,72 (s, 1H); 9,30 (s a, 1H) ; 9,64 (s, 1H); 9,76 (s, 1H), Ejemplo 80 y LiOH 2N
99
ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino} MS (ES) MH+: 397 para Ejemplo
4'-(4-etil-1,3-tiazol-2-il)-3,3'
C19H19N5O3S; RMN: 1,05 (t, 3H); 81 y
imagen1
bipiridina-5-carboxílico imagen1 1,11 (t, 3H); 2,62 (c, 2H); 3,183,24 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,67 (s ancho, 1H); 8,11 (d, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,45 (s, 1H); 13,46 (s, 1H), LiOH 2N
100
ácido 3-[6{[(etilamino)carbonil]amino}-4-(4-etil1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]ácido benzoico imagen1 MS (ESP): 397 (M+1) para C20H20N4O3S; RMN: 1,11 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 2,54 (c, 2H); 3,183,24 (m, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,467,52 (m, 2H); 7,78 (s, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,13 (s, 2H); 8,20 (s, 1H); 9,39 (s, 1H) Ejemplo 82 y LiOH 2N
Ej,
Compuesto Estructura DATOS MP
101
ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino} MS (ES) MH+: 437 para Ejemplo
4'-[4-(trifluorometil) -1,3-tiazol-2-il]
C18H14F3N5O3S; RMN: 1,11 (t, 83 y
imagen1
3,3'-bipiridina-5-carboxílico imagen1 3H); 3,18-3,24 (m, 2H); 7,57 (s a, 1H) ; 8,15-8,18 (m, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,51 (s, 1H); 13,53 (s, 1H) LiOH 2N
102
ácido 2-{6{[(etilamino)carbonil]amino}-4-[4(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piridin-3il}-1,3-tiazol-5-carboxílico imagen1 MS (ES) MH+: 444 para C16H12F3N5O3S2; RMN: 1,09 (t, 3H); 3,16-3,24 (m, 2H); 7,50 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,68 (d, 2H); 9,67 (s, 1H) Ejemplo 84 y LiOH 2N
103
ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}3,3':4',3"-terpiridina-5-carboxílico imagen1 MS (ESP): 364 (M+1) para C19H17N5O3; RMN: 1,09 (t, 3H); 3,14-3,24 (m, 2H); 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,57 (d, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,94-7,95 (m, 2H); 8,31-8,33 (m, 3H); 8,51 (d, 1H); 8,88 (d, 1H); 9,54 (s, 1H) Ejemplo 85 y LiOH 2N
104
ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}3,3':4',3"-terpiridina-5-carboxílico imagen1 MS (ESP): 382 (M+1) para C19H16FN5O3; RMN: 1,11 (t, 3H); 1,29 (t, 3H); 3,15-3,24 (m, 2H); 4,31 (q, 2 H), 7,19 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,77-7,83 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,39 (s, 1H) ; 8,57 (d, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,46 (s, 1H) Ejemplo 86 y LiOH 2N
105
ácido 6'{[(Isopropilamino)carbonil]amin o}-4'[4-(trifluorometil) -1,3-tiazol-2-il]-3,3'bipiridina-5-carboxílico imagen1 MS (ES) MH+: 452 para C19H16F3N5O3S; RMN: 1,14 (d, 6H); 3,79-3,81 (m, 1H) 7,53 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,28 (s, 2H); 8,40 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 9,39 (s, 1H) Ejemplo 87 y LiOH 2N
106
ácido 6'-{[(secbutilamino)carbonil]amino}-4'-[4(trifluorometil) -1,3-tiazol-2-il]-3,3'bipiridina-5-carboxílico imagen1 MS (ES) MH+: 466 para C20H18F3N5O3S; RMN: 0,89 (t, 3H); 1,11 (d, 3H); 1,40-1,49 (m, 2H); 3,58-3,81 (m, 1H) 7,43 (d, 1H); 8,00-8,17 (m, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,06 (d, 1H); 9,37 (s, 1H) Ejemplo 88 y LiOH 2N
Ejemplo 107 6'-{[(Etilamino)carbonil]amino}-4'-(4-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-metil-3,3'-bipiridina-5-carboxamida
imagen1
Se añadieron trietilamina (30,6 mg, 0,30 mmol) y metanamina (0,075 ml, 0,15 mmol), (solución 2M en metanol) a una solución de ácido 4'-(4-etiltiazol-2-il)-6'-(3-etilureido)-3,3'-bipiridina-5-carboxílico (Ejemplo 99, 60 mg, 0,15 mmol) en DMF (1,5 ml). La solución se agitó durante 10 minutos y luego se añadió hexafluorofosfato de 2-(3H
�� [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio(V) (57,4 mg, 0,15 mmol). La solución amarilla ligera resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se retiró una pequeña alicuota y se analizó por LCMS. Ya que la reacción no se había completado, se añadió un equivalente más de solución de metilamina y HATU. El análisis y la adición de metilamina y HATU se repitieron 3-4 veces, no obstante, la reacción no se completó. Se diluyó luego con agua y se extrajo con acetato de etilo 2-3 veces. El extracto se lavó con agua (3 veces), salmuera y
��� se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, que se trituró y liofilizó para eliminar el exceso de disolvente (15 mg). MS (ES) MH+: 411 para C20H22N6O2S; RMN: 1,08 (t, 3H); 1,11 (t, 3H); 2,64 (c, 2H); 2,79 (d, 3H); 3,17-3,22 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 9,02 (s, 1H); 9,44 (s, 1H).
Ejemplos 108-130 Los siguientes compuestos se elaboraron por un método análogo al Ejemplo 107, a partir del material indicado.
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
108
N4-Butil-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin3-il)-N5-metil-1,3-tiazol-4,5dicarboxamida imagen1 MS (ESP): 405 (M+1) para C18H24N6O3S;RMN: 0,91 (s, 3H); 1,09 (s, 3H);1,29-1,36 (m, 2H); 1,53-1,57 (m, 2H); 2,84 (d, 3 H); 7,58 (d, 1H), 7,77 (s ancho, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,25 (s ancho, 1H); 9,55 (s, 1H); 11,26 (s, 1H), Ejemplo 26 y metilamina (solución 2M en THF)
109
N4-Butil-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin3-il)-N5 ,N5-dimetil-1,3-tiazol-4,5dicarboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 419 para C19H26N6O3S; RMN: 0,89 (s, 3H); 1,09 (s, 3H);1,27-1,36 (m, 2H); 1,46-1,54 (m, 2H); 2,82 (s, 3 H); 2,98 (s, 3H); 3,16-3,25 (m, 4 H); 7,62 (d, 1H), 7,74 (s ancho, 1H); 8,28 (dd, 1H); 8,61 (t, 1H); 8,88 (d, 1H); 9,54 (s, 1H), Ejemplo 26 y dimetilamina (solución 2M en THF)
110
N4-(terc-Butil)2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin3-il)-N5 ,N5-dimetil-1,3-tiazol-4,5dicarboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 419 para C19H26N6O3S; RMN: 1,09 (s, 3H); 1,39 (s, 9 H); 2,83 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 3,163,22 (m, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,85 (s ancho, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,87 (d, 1H); 9,56 (s, 1H), Ejemplo 94 y dimetilamina (solución 2M en THF)
111
N4-(terc-Butil)-2-(6{[(etilamino)carbonil]amino} piridin3-il)-1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 391 para C17H22N6O3S; RMN: 1,09 (s, 3H); 1,43 (s, 9 H); 3,16-3,22 (m, 2H); 7,58 (d, 1H), 7,85 (s ancho, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,29 (s, 1H), 8,33 (dd, 1 H); 8,92 (d, 1H); 9,56 (s, 1H); 10,44 (d, 1H), Ejemplo 94, cumil amina seguida de TFA
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
112
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-N,N-dimetil-4-(1-metil1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 400 para C18H21N7O2S; RMN: 1,09 (t, 3H); 2,69 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,17-3,22 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,27 (dd, 1H); 8,83 (d, 1H); 9,53 (s, 1H), Ejemplo 93 y dimetilamina (solución 2M en THF)
113
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-N,N-dimetil-4-(1-metil1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5carboxamida imagen1 MS (ES) MH-: 401 para C17H20N8O2S; RMN: 1,09 (t, 3H); 2,77 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 3,173,22 (m, 2H); 4,24 (s, 3H); 7,64 (d, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,88 (d, 1H); 9,56 (s, 1H) Ejemplo 90 y dimetilamina (solución 2M en THF)
114
6'-{[(Etilamino)carbonil]amino} -4'fenil-3,3'-bipiridina-5-carboxamida imagen1 MS (ESP): 362 (M+1) para C20H19N5O2 1HRMN (DMSO-d6) �: 1,11 (t, 3H); 3,18-3,22 (m, 2H); 7,13-7,16 (m, 3H); 7,32-7,35 (m, 3H); 7,55 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,88 (s a, 1H) ; 8,05 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) Ejemplo 95 y cumilamina seguida de TFA
115
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-N4-metil-1,3-tiazol-4,5dicarboxamida imagen1 MS (ESP): 349 (M+1) para C14H16N6O3S; RMN: 1,09 (t, 3H); 2,85 (d, 3H); 3,16-3,22 (m, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,19 (d, 1H); 9,56 (s, 1H); 10,64 (s, 1H), Ejemplo 24 y cumilamina seguida de TFA
116
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino} MS (ES) MH+: 393 Ejemplo 91 y
piridin-3-il)-N4-(2-metoxietil)-1,3
para C16H20N6O4S; cumilamina
imagen1
tiazol-4,5-dicarboxamida imagen1 RMN: 1,09 (t, 3H); 3,16-3,23 (m, 2H); 3,27 (s, 3 H); 3,50 (s, 4H); 7,69 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,97 (d, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); 10,56 (s, 1H) seguida de TFA
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
117
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-N4-[(1S)-2-metoxi-1metiletil]-1,3-tiazol-4,5dicarboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 407 para C17H22N6O4S; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,19 (d, 3H) 3,15-3,22 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,373,45 (m, 1 H); 3,493,54 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,36 (dd, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,00 (d, 1H); 9,57 (s, 1H); 10,55 (d, 1H), Ejemplo 92 y cumilamina seguida de TFA
118
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-N4-[(1S)-2-metoxi-1metiletil]-N5 ,N5-dimetil-1,3-tiazol4,5-dicarboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 435 para C19H26N6O4S; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,15 (d, 3H); 2,83 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 3,18-3,22 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,30-3,34 (m, 1 H); 3,42-3,46 (m, 1H), 4,16-4,19 (m, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,28 (t, 2H); 8,90 (s, 1H); 9,56 (s, 1H) Ejemplo 92 y dimetilamina (solución 2M en THF)
119
6'-{[(Etilamino) carbonil]amino }-4' MS (ES) MH+: 397 Ejemplo 99 y
(4-etil-1,3-tiazol-2-il)-3,3'-bipiridina
para C19H20N6O2S; cumilamina
imagen1
5-carboxamida imagen1 RMN: 1,08 (t, 3H); 1,11 (t, 3H); 2,64 (c, 2H); 3,173,22 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,65 (s a, 1H) ; 8,15 (s, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 9,44 (s, 1H) seguida de TFA
120
6'-{[(Etilamino) carbonil]amino }-4' MS (ES) MH+: 411 Ejemplo 99 y
(4-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-metil-3,3'
para C20H22N6O2S; solución 2M de
imagen1
bipiridina-5-carboxamida imagen1 RMN: 1,08 (t, 3H); 1,11 (t, 3H); 2,64 (c, 2H); 2,79 (d, 3H); 3,17-3,22 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 9,02 (s, 1H); 9,44 (s, 1H) N-metilamina en THF
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
121
6'-{[(Etilamino)carbonil]amino} -4' MS (ES) MH+: 437 Ejemplo 101 y
[4-(trifluorometil )-1,3-tiazol-2-il]
para C18H15F3N6O2S; cumilamina
imagen1
3,3'-bipiridina-5-carboxamida imagen1 RMN: 1,09 (t, 3H); 3,183,24 (m, 2H); 7,45 (s a, 1H) ; 7,65 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,60 (d, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,49 (s, 1H) seguida de TFA
122
6'-{[(Etilamino)carbonil]amino} -Nmetil-4'-[4-(trifluorometil )-1,3tiazol-2-il]-3,3'-bipiridina-5carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 451 para C19H17F3N6O2S; RMN: 1,09 (t, 3H); 2,78 (d, 3H); 3,16-3,22 (m, 2H); 7,50 (s ancho, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) Ejemplo 101 y metilamina (solución 2M en THF)
123
N-(terc-Butil)-6'{[(etilamino)carbonil]amino} -4'-[4(trifluorometil )-1,3-tiazol-2-il]-3,3'bipiridina-5-carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 492 para C22H23F3N6O2S; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 3,12-3,22 (m, 2H); 7,55 (s a, 1H) ; 7,99 (s, 1H); 8,17 (t, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,52-8,58 (m, 2H); 8,97 (d, 1H); 9,48 (s, 1H) Ejemplo 101 y terc-butil amina
124
6'-{[(Etilamino)carbonil]amino} -N[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-4'-[4(trifluorometil )-1,3-tiazol-2-il]-3,3'bipiridina-5-carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 509 para C22H23F3N6O3S; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,11 (d, 3H); 3,15-3,21 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,253,30 (m,1H);; 3,34-3,41 (m, 1H); 4,14-4,27 (m, 1H); 7,59 (s a, 1H) ; 8,15-8,20 (m, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,43-8,45 (m, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,01 (d, 1H); 9,48 (s, 1H) Ejemplo 101 y [(1S)-2-metoxi1-metiletil]amina
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
125
N-Ciclopentil-6'{[(etilamino)carbonil]amino} -4'-[4(trifluorometil )-1,3-tiazol-2-il]-3,3'bipiridina-5-carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 505 para C23H23F3N6O3S; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,39-1,61 (m, 4 H); 1,60-1,77 (m, 2H); 1,79-1,95 (m, 2H); 3,163,26 (m, 2H); 4,18-4,26 (m, 1H); 7,54 (t, 1H); 8,14-8,21 (m, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,56 (dd, 1H); 9,01 (d, 1H); 9,49 (s, 1H) Ejemplo 101 y ciclopentanoamina
126
N-Ciclopropil-6'{[(etilamino)carbonil]amino} -4'-[4(trifluorometil )-1,3-tiazol-2-il]-3,3'bipiridina-5-carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 477 para C21H19F3N6O2S; RMN: 0,49-0,61 (m, 2H); 0,64-0,82 (m, 2H); 1,09 (t, 3H); 2,77-2,97 (m, 1H); 3,17-3,24 (m, 2H); 7,53 (t, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,54-8,59 (m, 2H); 8,64 (d, 1H); 8,99 (d, 1H); 9,48 (s, 1H) Ejemplo 101 y ciclopropilamina
127
2-{6-{[(Etilamino)carbonil]amino} -4-[4-(trifluorometil )-1,3-tiazol-2il]piridin-3-il}-N-metil-1,3-tiazol-5carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 457 para C17H15F3N6O2S2; RMN: 1,09 (t, 3H); 2,76 (d, 3H); 3,17-3,24 (m, 2H); 7,48 (t, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,64(s, 1H) Ejemplo 102 y metilamina (solución 2M en THF)
128
6'-{[(Etilamino)carbonil]amino} -6"fluoro-3,3':4',3"-terpiridina-5carboxamida imagen1 MS (ESP): 381 (M+1) para C19H17FN6O2; 1HRMN (DMSO-d6) �: 1,09 (t, 3H); 3,18-3,22 (m, 2H); 7,12 (dd, 1H); 7,57 (s, 2H); 7,65-7,73 (m, 2H); 7,96-7,99 (m, 2H); 8,07 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,83 (d, 1H); 9,39 (s, 1H) Ejemplo 104 y cumilamina seguida de TFA
Ej.
Compuesto Estructura DATOS MP
129
6'{[(Isopropilamino)carbonil]amino}N-metil-4'-[4-(trifluorometil )-1,3tiazol-2-il]-3,3'-bipiridina-5carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 465 para C20H19F3N6O2S; RMN: 1,17 (d, 6H); 2,79 (d, 3H); 3,80-3,84 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,68 (d, 1H);9,01 (s, 1H); 9,36 (s, 1H) Ejemplo 105 y metilamina (solución 2M en THF)
130
6'-{[(Secbutilamino)carbonil]amino}-N-metil4'-[4-(trifluorometil )-1,3-tiazol-2-il]3,3'-bipiridina-5-carboxamida imagen1 MS (ES) MH+: 479 para C21H21F3N6O2S; RMN: 0,90 (t, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,46-1,52 (m, 2H); 2,80 (d, 3H); 3,663,73 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 9,03 (d, 1H); 9,39 (s, 1H) Ejemplo 106 y metilamina (solución 2M en THF)

Ejemplo 131 5-Dimetil amida 4-isopropilamida de ácido 6'-(3-etil-ureido)-[2,3']bipiridinil-4,5-dicarboxílico
imagen1
En un recipiente para microondas de 80 ml, se introdujeron N-etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)
�� piridin-2-il]-urea (Intermedio 1, 0,6 g, 2,23 moles), 3-dimetilamida 4-isopropilamida de ácido 6-cloro-piridina-3,4dicarboxílico (Intermedio 64, 0,65 g, 2,23 moles) y carbonato de cesio (0,724 g, 2,23 mM), Pd(PPh3)4 (0,257 g, 0,223 moles) en dioxano : agua (4:1) (15 ml) y se desgaseó durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 ºC durante 30 min mediante calor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml), y las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml)
���
y los extractos se añadieron a la capa orgánica, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, metanol al 4% en diclorometano) proporcionó un residuo sólido. El residuo se agitó en acetato de etilo (5 ml) durante 20 min, luego se filtró para obtener 0,098 g (11,04%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESP): 398 (MH+) para C20H26N6O3; RMN: 1,11 (t, 3H), 1,17 (d, 6H), 2,8 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 8,069 (s,
���
1H), 8,410 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
Ejemplo 131
6'-{[(Etilaminolcarbonil]amino}-4'-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-3,3'-bipiridina-5-carboxilato de etilo
imagen1
Se combinaron N-[5-bromo-4-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-N'-etilurea (Intermedio 69, 0,17 g, 0,42 mmol), 5
�� (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo (0,14 g, 0,51 mmol), tetraquis trifenil fosfina paladio (0,024 g, 0,02 mmol) y carbonato de cesio (0,165 g, 0,51 mmol) en un vial de microondas, y se desgaseó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano:agua (4:1, 2,5 ml) a la mezcla, y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 ºC durante 60 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio. La
���
capa orgánica se concentró para formar un precipitado, y los sólidos resultantes se filtraron y luego se lavaron con acetonitrilo seguido de cloroformo para proporcionar 200 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 474 para C25H23N5O3S. 1H RMN (300 MHz, CHCl3): 1,28 (t, 3 H), 1,39 (t, 3 H), 3,44-3,49 (m, 2 H), 4,41 (q, 2 H), 7,31 -7,39 (m, 2 H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,17 (s, 1 H), 8,28 (t, 1 H), 8,32 (t, 1 H), 8,4 (s, 1H),
���
8,71 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 9,23 (d, 1 H), 9,27 (s, 1 H).
Ejemplo 132
Ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-4'-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-3,3'-bipiridina-5-carboxílico
imagen1
En un matraz de 25 ml con fondo redondo se suspendió 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-4'-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-3,3'
���
bipiridina-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 131, 0,20 g, 0,42 mmol) en THF (3 ml). Se añadió LiOH 1N (1,20 ml, 1,21 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo resultante se diluyó con agua. El pH se ajustó hasta 4 (papel pH) con HCl 2N. Se formaron sólidos blancos. Se trituraron con acetonitrilo durante 30 minutos y después se filtraron, se lavaron con acetonitrilo y se secaron al vacío para dar 58 mg del compuesto del título.
���
LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 446 para C23H19N5O3S. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1,10 (t, 3H), 3,21 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,70 (s, 1 H), 7,72 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,23-8,26 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,08 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 133
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-N-metil-4'-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-3,3'-bipiridina-5-carboxamida Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (73,7 mg, 0,19 mmol), DIEA (78,6 mg, 0,45 mmol) y metilamina (solución 2M en THF, 0,15 ml, 0,30 mmol) se añadieron a una solución de ácido 6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-4'-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-3,3'-bipiridina-5-carboxílico (Ejemplo 132, 66,4 mg, 0,15 mmol) en DMF (1,5 ml). La solución amarilla ligera resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La
imagen1
�� mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo resultante se lavó con acetonitrilo y se filtró para dar 33 mg del compuesto del título.
LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 459 para C24H22N6O2S. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1,12 (t, 3H), 2,80 (d, 3 H), 3,22 (m, 2H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 8,32 (d, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,74 (m, 1H), 9,04 (d, 1H),
��� 9,52 (s, 1H).
Ejemplos 134-141
Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al Ejemplo 1.
Ej.
Compuesto Estructura
134
3-(2-{[(etilamino)carbonil]amino} -1,3-tiazol-4-il)benzoato de metilo imagen1
135
2-(2-{[(etilamino)carbonil]amino} pirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-7carboxilato de etilo imagen1
136
5-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2carboxilato de etilo imagen1
Ej.
Compuesto Estructura
137
3-(2-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-4-il)benzoato de etilo imagen1
138
4-(2-{[(etilamino)carbonil] amino} piridin-4-il)benzoato de etilo imagen1
139
6-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridina-3-carboxilato de etilo imagen1
140
4-[(dimetilamino)carbonil]-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin3-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo imagen1
141
4'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-6'{[(etilamino)carbonil]amino}-3,3'bipiridina-5-carboxilato de etilo imagen1

Ejemplos 142-150 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al Ejemplo 17.
Ej.
Compuesto Estructura
142
ácido 3-(2-{[(etilamino)carbonil]amino}-1,3-tiazol-4-il)benzoico imagen1
143
ácido 3-(2-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-4-il)benzoico imagen1
144
ácido 4-(2-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-4-il)benzoico imagen1
145
ácido 4'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-6'-{[(etilamino)carbonil]amino}3,3'-bipiridina-5-carboxílico imagen1
Ej.
Compuesto Estructura
146
ácido [3-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)fenil]acético imagen1
147
ácido 2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-4-(1-metil-1H1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico imagen1
148
ácido 6-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-2metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico imagen1
149
ácido 4-[(dimetilamino)carbonil]-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico imagen1
150
ácido 4-[(butilamino)carbonil]-2-[6-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-(4etil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico imagen1
Ejemplos 151-165 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al Ejemplo 37.
Ej.
Compuesto Estructura
151
3-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-2-il)benzamida imagen1
152
2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-1,3-tiazol-4,5dicarboxamida imagen1
153
4-acetil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-N,N-dimetil1,3-tiazol-5-carboxamida imagen1
154
4-acetil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3-tiazol-5carboxamida imagen1
155
6-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida imagen1
Ej.
Compuesto Estructura
156
3-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida imagen1
157
2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida imagen1
158
N5-butil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N4,N4-dimetil1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida imagen1
159
N5-(terc-butil)-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino} piridin-3-il)-N4,N4 -dimetil-1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida imagen1
160
3-[6-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-(4-etil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]N,N-dimetilbenzamida imagen1
161
6'{[(etilamino)carbonil]amino}-4'-(4-etil-1,3-tiazol-2-il)-N,N-dimetil3,3'-bipiridina-5-carboxamida imagen1
Ej.
Compuesto Estructura
162
N4-butil-2-[6-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-(4-etil-1,3-tiazol-2il)piridin-3-il]-N~5~,N~5~-dimetil-1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida imagen1
163
N-butil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-fenilpiridin-3-il)-1,3-tiazol4-carboxamida imagen1
164
4'-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-6'-{[(etilamino)carbonil] amino}-Nmetil-3,3'-bipiridina-5-carboxamida imagen1
165
6'-{[(etilamino)carbonil]amino}-N4-isopropil-N5,N5-dimetil-2,3'bipiridina-4,5-dicarboxamida imagen1
Preparación de los materiales de partida Intermedio 1 N-Etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]urea
imagen1
�� A una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1g, 4,5 mmol) en cloroformo (5 ml), se le añadió isocianato de etilo (0,33 ml, 4,5 mmol). La mezcla resultante se introdujo en microondas a 110 ºC durante una hora y se concentró para dar 1g de producto (sólido blanco). MS (ESP): 292 (M+H+) para C14H22BN3O3; RMN (CDC3): 1,22 (t, 3H), 1,32 (s, 12H), 3,41 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
Producto intermedio 2
��� N-Etil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]urea
imagen1
El compuesto del título se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 1, comenzando con 5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina e isocianato de etilo. RMN (CDCl3): 1,23 (t, 3H), 1,32 (s, 12H), 3,41 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 9,10 (s, 1H).
�� Intermedio 3 N-(6-Bromopiridin-2-il)-N'-etilurea
imagen1
El compuesto del título se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 1, comenzando con 6bromopiridin-2-amina e isocianato de etilo. Se purificó el residuo bruto por cromatografía instantánea (
��� EtOAc/hexanos como eluyente). MS (ESP): 245 (M+H+) para C8H10BrN3O; RMN: 1,08 (t, 3H), 3,16 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,29 (s, 1H).
Intermedio 4
2-Cloro-4-[(ciclopropilamino)carbonil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
���
A una solución, a 0 ºC, de 2-cloro-4-(clorocarbonil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (254 mg, 1 mmol, Intermedio 6) en DCM (1 ml), se le añadió 2,6-lutidina (116 µL, 1 mmol) seguida de la adición de ciclopropilamina (69,5 µL, 1 mmol). La solución se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y luego se agitó durante una hora. El disolvente se eliminó y el producto bruto se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio y se
���
concentró hasta obtener el producto (266 mg, sólido blanquecino). MS (ESP): 275 (M+H+) para C10H11N2O3S; RMN (CDCl3): 0,60-0,65 (m, 2H), 0,82-0,88 (m, 2H), 1,37 (t, 3H), 2,91-2,94 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 7,84 (s, 1H).
Intermedio 5
4-[(Butilamino)carbonil]-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
��� El compuesto del título se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 4, comenzando con el Intermedio 6 y n-butilamina. MS (ESP): 291 (M+H+) para C11H15N2O3S; RMN (CDCl3): 0,93 (s, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,341,43 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 3,43 (q, 2H), 4,39 (q, 2H), 7,75 (s, 1H).
Intermedio 6
2-Cloro-4-(clorocarbonil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo Se disolvió ácido 2-cloro-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Intermedio 7, 1 g, 4,24 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) y se mantuvo a reflujo durante dos horas. Después se concentró para dar el producto deseado (aceite pardo ligero,1 g). RMN (CDCl3): 1,37 (t, 3H), 4,39 (q, 2H).
imagen1
�� Intermedio 7 Ácido 2-cloro-5-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
imagen1
A una solución de 2-cloro-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 8, 2,5g, 11mmol) en acetona, a 0ºC, se le añadió lentamente una solución de trióxido de cromio (2,26g, 22mmol) en ácido sulfúrico concentrado al
���
20% en agua (20mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió isopropanol (ml) para inactivar el trióxido de cromio sin reaccionar. La reacción se diluyó con agua y se eliminó la acetona. La repartición con cloruro de metileno (x3), el secado con MgSO4 y la concentración proporcionaron un sólido blanco (2,3g, 90%). MS (ES): 236 (M+H+) para C7H6C1NO4S; RMN: 1,26 (t, 3H), 4,31 (q, 2H), 13,99-14,15 (m, 1H).
Intermedio 8
���
2-Cloro-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
Se añadió lentamente t-butilnitrito (1,8 ml (14 mmol) a una mezcla de 2,9 g (9,2 mmol) de 2-amino-4-(hidroximetil)1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 9) y 1,95 g (14 mmol) de CuCl2 en CH3CN. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se eliminó el disolvente y el residuo se recogió en EtOAc, y luego se lavó 2 veces
��� con HCl 1N y una vez con salmuera. El secado (MgSO4) y la eliminación del disolvente proporcionaron 2,95 g de producto en forma de un aceite. RMN (CDCl3): 0,1 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,0 (s, 2H).
Intermedio 9
2-Amino-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
���
Una solución de 5,0 g (37 mmol) de 3-clorofuran-2,4(3H,5H)-diona y 3,3 g (43 mmol) de tiourea en 50 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en agua con adición de HCl 1N. La solución acuosa se basificó con Na2CO3 acuoso. Los sólidos espesos que se formaron se filtraron, se enjuagaron con agua y se secaron al vacío. RMN: 1,2 (t, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,9 (s ancho, 1H), 7,8 (s, 2H).
Intermedio 10
���
2-Cloro-4-[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de isopropilo
imagen1
El compuesto del título se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 4. Se trató ácido 2-cloro-5(isopropoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Intermedio 12) con cloruro de tionilo para proveer 2-cloro-4(clorocarbonil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de isopropilo, que se combinó con metilamina (2N en THF) para dar el
�� Intermedio 10.MS (ES): 285 (M+H+) para C9H11C1N2O3 S; RMN: 1,25 (d, 6H), 2,75 (d, 3H), 5,1 (septeto, 1H), 8,6 (m, 1H).
Intermedio 11
4-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)benzoato de metilo
imagen1
��� Se recogieron 4-(bromoacetil)benzoato de metilo (300 mg, 1,17 mmol) y tiourea 110 mg, 1,40 mmol) en MeOH (5 ml) y se mantuvieron a reflujo durante 2 horas. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con MeOH y se secó (260 g). MS (ESP): 235 (M+H+) para C11H10N2O2S; RMN: 3,87 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
Intermedio 12
Ácido 2-cloro-5-(isopropoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
imagen1
Se enfriaron una solución de 3 ml de H2SO4 y 12 ml de agua en un baño de agua enfriada con hielo y se añadieron 2,3 g (23 mmol) de CrO3 en porciones. La solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (baño de agua con hielo) de 2,74 g (11,6 mmol) de 2-cloro-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de isopropilo (Intermedio 13) en acetona (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas con calentamiento hasta temperatura ambiente. Se
��� añadió isopropanol (2 ml) y se siguió agitando durante 15 min. La solución se diluyó con agua, se saturó con NaCl y se extrajo 3 veces con EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar 2,86g de un aceite. RMN: 1,3 (d, 6H), 5,1 (m, 1H), 14,1 (s, 1H).
Intermedio 13
2-Cloro-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de isopropilo
imagen1
Se añadió lentamente t-butilnitrito (3,1 ml, 23,5 mmol) a una mezcla de 3,4 g (16 mmol) de 2-amino-4-(hidroximetil)1,3-tiazol-5-carboxilato de isopropilo (Intermedio 14) y 3,2 g (24 mmol) de CuCl2 en 50 ml de CH3CN a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se inactivó con NaHSO3 acuoso y se diluyó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con HCl 1N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego el
��� disolvente se eliminó para dar un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (DCM al 100% con elución en
gradiente hasta EtOAc al 20% en DCM) para dar el producto deseado (2,75 g, oil). RMN: 1,3 (d, 6H), 4,75 (d, 2H), 5,1 (septeto, 1H), 5,4 (t, 1H). Intermedio 14 2-Amino-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de isopropilo
imagen1
Una solución de 5 g (37 mmol) de 3-clorofuran-2,4(3H,5H)-diona y 3,7 g (49 mmol) de tiourea en 30 ml de isopropanol se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en agua. La solución se trató con Na2CO3 acuoso, precipitando sólidos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío. RMN: 1,2 (d, 6H), 4,55 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,7 (s, 2H).
��� Intermedio 15
4-Acetil-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen1
Se añadió lentamente t-butilnitrito (1,12 ml, 9,45 mmol) a una mezcla de 4-acetil-2-amino-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (1,65 g, 6,69 mmol) (Intermedio 16) y CuCl2 (1,28 g, 9,45 mmol) en CH3CN .Después de agitar a temperatura
��� ambiente durante 2 h, se eliminó el disolvente, y el residuo se recogió en EtOAc, que se lavó 2 veces con HCl 1N y una vez con salmuera. El secado (MgSO4) y la eliminación del disolvente proporcionaron 2,95 g de producto en forma de un aceite (1,21 g). RMN (CDCl3): 2,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H),
Intermedio 16
4-Acetil-2-amino-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen1
Una solución de 4,37 g (19 mmol) de 2-cloro-4,4-dimetoxi-3-oxopentanoato de metilo (Intermedio 17) y 1,8 g (24 mmol) de tiourea en 50 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en 1:1 acetona-HCl 5N, y la solución se calentó a reflujo durante 4 h. Se eliminó la acetona y el residuo acuoso se neutralizó con NaOH al 50% y luego se basificó con Na2CO3 acuoso. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron
��� con agua y se secaron al vacío. RMN: 2,4 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 8,0 (s, 2H),
Intermedio 17
2-Cloro-4,4-dimetoxi-3-oxopentanoato de metilo
imagen1
Se añadió lentamente SO2Cl2 (2,2 ml, 27 mmol) a una solución de 5,0 g (26 mmol) de 4,4-dimetoxi-3-oxopentanoato
��� de metilo en 30 ml de DCM enfriado en un baño de agua con hielo. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se recogió en EtOAc, que se lavó con agua y
salmuera. El secado (MgSO4) y la eliminación del disolvente proporcionaron 6,1 g de un aceite. RMN (CDCl3): 1,5 (s, 3H), 3.25 (2s, 6H), 4,8 (s, 3H), 5,3 (s, 1H). Intermedio 18 2-(6-{[Etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N-(1-metil-1-feniletil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
imagen1
Se añadió HATU (0,078 mg, 0,225 mmol) a una solución de ácido 2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-1,3tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 17, 60 mg, 0,205 mmol), Et3N (84 µL, 0,41 mmol) y cumilamina (28 mg, 0,205 mmol) en 3 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante dos horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El producto precipitado durante el tratamiento se recogió por filtración, se lavó con agua y EtOAc
��� y se secó (20 mg). MS (ESP): 410 (M+H+) para C21H23N5O2S.
Intermedios 19-21
Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al Intermedio 18.
Int.
Compuesto DATOS MP
19
N4-Ciclopropil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N5-(1-metil-1feniletil)-1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida MS (ESP): 493 (M+H+) para C25H28N6O3S Ejemplo 25
20
N4-Butil-2-(6-{[(etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N5-(-metil-1feniletil)-1,3-tiazol-4,5-dicarboxamida MS (ESP): 509 (M+H+) para C26H32N6O3S Ejemplo 26
21
2-(6-{[(Etilamino)carbonil]amino}piridin-3-il)-N-(1-metil-1-feniletil)-1,3benzotiazol-7-carboxamida MS (ES): 460 (M+H+) para C25H25N5O2S Ejemplo 20

Intermedio 22 1-Butil-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen1
Una suspensión de 3-(dimetilamino)-2-(2-fluoro-5-yodobenzoil)acrilato de (Z)-etilo (W02006/010733, 415 mg, 1,06 mmol) en etanol (6 ml), a temperatura ambiente, se trató con N-butilamina (0,115 ml, 1,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta que se formó una solución amarilla, luego se concentró a presión reducida después de 1 h. Se añadieron carbonato de potasio (220 mg, 1,59 mmol) y DMF (4 ml) al concentrado, y la mezcla de reacción se
�� calentó hasta 70 ºC durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante una noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vertió en agua, y el sólido que se había formado se recogió por filtración, se lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, que se dispuso en alto vacío para eliminar el disolvente residual. MS (ESP): 400 (M+H+) para C16H18INO3; RMN: 0,90 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,28 (t, J= 6 Hz, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 4,22 (q, J= 7 Hz, 2H), 4,35 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 8,05
��� (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,70 (s, 1H).
Intermedio 23
2-(2-Fluoro-5-yodobenzoil)-3-(2-morfolinoetilamino)acrilato de etilo
imagen1
Una suspensión de 3-(dimetilamino)-2-(2-fluoro-5-yodobenzoil)acrilato de etilo (WO2006/010733, 294 mg, 0,75
��� mmol) en etanol (2,500 ml) y éter dietílico (5 ml) se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota 4-(2-aminoetil)morfolina (103 mg, 0,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, luego se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (358 mg). MS (ESP): 477 (M+H+) para CH18FIN2O4.
Intermedio 24
6-Yodo-1-(2-morfolinoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen1
Una solución de 2-(2-fluoro-5-yodobenzoil)-3-(2-morfolinoetilamino)acrilato de etilo (Intermedio 23, 358 mg, 0,75 mmol) y carbonato de potasio (208 mg, 1,50 mmol) en DMF (7 ml) se calentó hasta 100 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido formado se dispuso en alto vacío durante una noche (328 mg) para dar el producto deseado. MS (ESP): 457 (M+H+) para
��� C18H21IN2O4; RMN: 1,28 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,22 (q, J= 7 Hz, 2H), 4,46 (m, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
Intermedio 25
1-(2,2-Difluoroetil)-6-yodo-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo
imagen1
Una suspensión de 3-(dimetilamino)-2-(2-fluoro-5-yodobenzoil)acrilato de etilo (335 mg, 0,86 mmol) y 2,2
�� difluoroetilamina (76 mg, 0,94 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en DMF (3 ml). Se añadió carbonato de potasio (178 mg, 1,28 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó hasta 70 ºC durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El compuesto del título formó un precipitado que se recogió por filtración y se dispuso en un liofilizador durante una noche para eliminar el agua residual. MS (ESP): 408 (M+H+) para
��� C14H12F2INO3; RMN: 1,29 (t, J= 7 Hz, 3H), 4,25 (q, J= 7 Hz, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,50 (t, J=20 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,70 (s, 1H).
Intermedio 26
2-Cloro-4-dimetilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
���
A una solución agitada de ácido 2-cloro-5 (etoxi carbonil)-1,3 -tiazol-4-carboxílico (Intermedio 7, 2 g, 8,01 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (1,37 ml, 16,02 mmol) y 2 gotas de dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 90 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano seco (20 ml) y se enfrió hasta 0 ºC, luego se añadió 2,6-lutidina (0,97 ml, 8,4 mmol) seguida de la adición de N,N-dimetilamina
���
(solución 2 M en tetrahidrofurano, 4,19 ml, 8,4 mmol). Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera (1 x 50 ml), y se concentró después de secar sobre sulfato de sodio anhidro para dar 1,6 g (72,7%) del compuesto del título en forma de un jarabe espeso.
MS (APCI): 263 (M+H+) para C9H11C1N2O3S; RMN: �1,34 (t, 3H), � 2,89 (s, 3H), � 3,13 (s, 3H), �4,33 (q, 2H)
���
Intermedio 27
2-Cloro-4-propilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
A una solución agitada de ácido 2-cloro-5 (etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Intermedio 7, 1,0 g, 4,23 mM) en diclorometano seco (20 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,729 ml, 8,4 mM) y 2 gotas de dimetilformamida seca. La
��� mezcla de reacción se mantuvo a reflujo 45 ºC durante 1 ½ h. Tras completar la reacción (que se vigiló convirtiendo una pequeña muestra en éster metílico mediante el contacto con metanol), la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano seco (20 ml) y se enfrió hasta 0 ºC, luego se añadió 2,6-lutidina (0,485 ml, 4,23 mM) seguida de la adición de propilamina (0,348 ml, 4,23 mM). Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera (1 x 50 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar 1,10 g (94%) del compuesto del título en forma de un jarabe espeso. MS (APCI): 271 (M+H+) para C10H13ClN2O3S; RMN: 0,92 (t, 3H), � 1,38 (t, 3H), � 1,63 (m, 2H), � 3,40
�� (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 7,9 (s ancho, 1H).
Intermedio 28
2-Cloro-4-isopropilcarbamoil-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
A una solución agitada de ácido 2-cloro-5 (etoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Intermedio 7, 1,0 g, 4,2 mmol) en
���
diclorometano seco (20 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,73 ml, 8,4 mmol) y 2 gotas de dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 45ºC durante 1 ½ hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano seco (20 ml) y se enfrió hasta 0 ºC, luego se añadió 2,6-lutidina (0,493 ml, 4,237 mmol) seguida de la adición de isopropilamina (0,360 ml, 4,237 mmol). Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró hasta
���
sequedad y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera (1 x 50 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar 1,13 g (96%) del compuesto del título en forma de un jarabe espeso. RMN: 1,26 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 7,51 (s ancho, 1H).
Intermedio 29
���
N-etil-N'-(5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)urea
imagen1
Se introdujeron N-(4-bromopiridin-2-il)-N'-etilurea (Intermedio 33, 0,50 g, 2,05mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,318 g, 2,25 mmol), tetraquis trifenil fosfina paladio (0,118 g, 0,10 mmol) y carbonato de cesio (0,667 g, 2,05 mmol) en un vial de microondas, y se desgaseó con nitrógeno. Se añadió
���
dioxano:agua (4:1, 5 ml) al vial, y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 ºC durante 30 minutos mediante microondas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (386 mg). MS (ESP): 261 (M+H+) para C13H13FN4O; RMN: 1,09 (t, 3 H), 3,19 (q, 2 H), 7,33
���
(dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,94 (t, 1 H), 8,02 -8,11 (m, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,76 (t, 1 H), 9,26 (s, 1 H).
imagen3
A una solución de N-etil-N'-(5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)urea (Intermedio 29, 386 mg, 1,48 mmol) en DMF (7 ml), se le
�� añadió N-bromosuccinamida (396 mg, 2,22 mmol) . La solución se calentó a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 8 horas. La mezcla de reacción fue dividida entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución al 5% de tiosulfato sódico, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se lavó con acetonitrilo y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (340 mg). MS (ESP): 340 (M+H+) para C13H12BrFN4O; RMN:
��� 1,06 (t, 3 H), 3,14 (q, 2 H), 7,35 (t, 1H), 7,69 (s, 1 H), 7,91 -7,97 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,51 (t, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 9,37 (s, 1 H).
Intermedio 31
N-(5'-Bromo-6-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)-N'-etilurea
imagen1
���
A una solución de N-etil-N-(6-fluoro-3,4'-bipiridin-2-il)urea (Intermedio 32, 360 mg, 1,38 mmol) en DMF (7 ml), se le añadió N-bromosuccinamida (246 mg, 1,38 mmol). La solución resultante se calentó a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La reacción después se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con solución al 5 % de tiosulfato sódico, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido obtenido se lavó con acetonitrilo y se secó para dar el compuesto del título en
���
forma de un sólido blanquecino (390 mg). MS (ESP): 340 (M+1) para C13H12FN4O;RMN: 1,07 (t, 3H); 3,12-3,18 (m, 2H); 7,36-7,40 (m, 2H); 7,68 (s, 1H); 8,15 (t, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,36 (s, 1H).
Intermedio 32
N-Etil-N'-(6-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-il)urea
imagen1
���
N-(4-bromopiridin-2-il)-N'-etilurea (Intermedio 33, 0.40 g, 1,64mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)piridina (1,057 g, 4,92 mmol), tetraquis trifenil fosfina paladio (0,189 g, 0,16 mmol) y carbonato de cesio (1,16 g, 4,92 mmol) se introdujeron en un vial de microondas y se desgasearon con nitrógeno. Se añadió una solución dioxano:agua (4:1, 10 ml) al vial, y la mezcla se introdujo en microondas a 110 ºC durante media hora. El paladio se separó por filtración, y la reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa
���
orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. El residuo obtenido se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (360 mg). MS (ESP): 261 (M+1) para C13H13N4O Intermedio 33
�� N-(4-Bromopiridin-2-il)-N'-etilurea
imagen1
A una mezcla de 4-bromopiridin-2-amina (2 g, 11,56 mmol) en cloroformo (10 ml), se le añadió isocianatoetano (0,913 ml, 11,56 mmol) , y la mezcla de reacción resultante se calentó a 110 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trituró con acetonitrilo, luego se recogió por filtración para dar el compuesto del
��� título en forma de un sólido blanco (2,15 g).
MS (ESP): 243 (M+1) para C8H10BrN3O
1H-RMN (DMSO-d6) �: 1,08 (t, 3H); 3,12-3,18 (m, 2H); 7,16 (dd, 1H); 7,65 (s ancho, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,07 (d, 1H);
9.29 (s, 1H)
Intermedios 34-36
��� Los Intermedios 34-36 se sintetizaron como se describe para el Intermedio 31 a partir de los materiales de partida indicados.
Int.
Compuesto DATOS MP
34
N-(5'-Bromo-3,4'-bipiridin-2'-il)-N-etilurea MS (ESP): 322 (M+1) para C13H13BrN4O Intermedio 37
35
N-(5-Bromo-4-fenilpiridin-2-il)-N'-etilurea MS (ESP): 321 (M+1) para C1414BrN3O; RMN (CDCl3): 1,21 (t, 3H); 3,33-3,42 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,42-7,46 (m, 5 H); 8,34 (s, 1H); 8.84 (s, 1H) Intermedio 38
Int.
Compuesto DATOS MP
36
N-{5-Bromo-4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol2-il]piridin-2-il} -N'-isopropilurea MS (ESP): 410 (M+1) para C13H12BrF3N4OS Intermedio 40 y TFAA y TFA
Intermedios 37-38
Los Intermedios 37-38 se sintetizaron como se describe para el Intermedio 32, usando los materiales de partida indicados.
Int.
Compuesto DATOS MP
37
N-3,4'-Bipiridin-2'-il-N'-etilurea MS (ESP): 243 (M+1) para C13H14N4O Intermedio 34 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina
38
N-Etil-N'-(4-fenilpiridin-2-il)urea MS (ESP): 242 (M+1) para C14H15N3O Intermedio 34 y ácido fenilborónico
Intermedio 39 N-{5-Bromo-4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piridin-2-il}-N-etilurea
imagen1
A una mezcla de 1-(5-bromo-4-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)-4,5-dihidrotiazol-2-il)piridin-2-il)-3-etilurea (Intermedio 41,
��� 2,2 g, 5,32 mmol) en DCM (30 ml), se le añadió TFAA (1,128 ml, 7,99 mmol) seguido de TEA (1,113 ml, 7,99 mmol).
La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente, luego se añadieron otros 150 uL de TEA y TFAA, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h adicionales. La reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
�� presión reducida. El sólido amarillo ligero obtenido se purificó por fase normal (MeOH al 1% en diclorometano hasta MeOH al 3% en diclorometano) para dar 520 mg del producto. MS (ESP): 396 (M+1) para C12H10BrN3O; RMN: 1,07 (t, 3H); 3,11-3,17 (m, 2H); 7,24 (t, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9.34 (s, 1H)
Intermedio 40
1-(5-Bromo-4-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)-4,5-dihidrotiazol-2-il)piridin-2-il)-3-isopropilurea
imagen1
El intermedio 40 se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 39 con el Intermedio 45 y tratando con 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona en acetonitrilo. MS (ESP): 410 (M+1) para C13H12BrF3N4OS Intermedio 41
��� 1-(5-Bromo-4-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)-4,5-dihidrotiazol-2-il)piridin-2-il)-3-etilurea
imagen1
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (2,260 ml, 21,77 mmol) a una mezcla de 5-bromo-2-(3etilureido)piridina-4-carbotioamida (Intermedio 42, 1,1 g, 3,63 mmol) en acetonitrilo (25 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 4 h. Después de producir una solución clara dentro de una hora, la solución se concentró
���
a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo ligero que se purificó por cromatografía en columna de fase normal (sílice, MeOH al 2% en diclorometano hasta MeOH al 5 % en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (470 mg). MS (ESP): 414 (M+1) para C12H12BrF3N4O2S;RMN: 1,06 (t, 3H); 3,12-3,18 (m, 2H); 3,60 (dd, 1H); 3,90 (dd, 1H); 7,13 (s a, 1H) ;
���
7,98 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,41 (s, 1H).
Intermedio 42
5-Bromo-2-(3-etilureido)piridina-4-carbotioamida A una mezcla de 5-bromo-2-(3-etilureido)isonicotinamida (Intermedio 43, 1,25 g, 4,35 mmol) en THF (20 ml), se le añadió reactivo de Lawesson (1,761 g, 4,35 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó a 70ºC durante una noche. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó con THF para proveer 1 g del producto deseado. MS (ESP): 304 (M+1) para C19H11BrN4OS
imagen1
�� Intermedio 43 5-Bromo-2-(3-etilureido)isonicotinamida
imagen1
Se añadió isocianatoetano (1,122 ml, 14,28 mmol) a una mezcla de 2-amino-5-bromoisonicotinato de metilo (3 g, 12,98 mmol) y cloroformo (12 ml) en un vial de microondas, y la mezcla resultante se calentó a 110 ºC durante 3 h.
��� La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron 50 ml de amoníaco 7N en MeOH. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3,5 mg).
MS (ESP): 287 (M+1) para C19H11BrN4O2
Intermedio 44
��� N-[5-Bromo-4-(4-etil-1,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-N'-etilurea
imagen1
A una mezcla de 5-bromo-2-(3-etilureido)piridina-4-carbotioamida (Intermedio 42, 1 g, 3,30 mmol) en etanol (25 ml), se le añadió 1-bromobutan-2-ona (0,337 ml, 3,30 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 º durante 4 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y el sólido resultante se lavó con
��� acetonitrilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (431 mg). MS (ESP): 356(M+1) para C13H15BrN4OS; RMN: 1,09 (t, 3H); 1,29 (t, 3H); 2,84 (c, 2H); 3,15-3,20 (m, 2H); 7,34 (s ancho, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,38 (s, 1H) ; 8,50 (s, 1H); 9,36 (s, 1H).
Intermedio 45
5-Bromo-2-(3-isopropilureido)piridina-4-carbotioamida
imagen1
El compuesto del título se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 42, comenzando con el Intermedio 46 y reactivo de Lawesson en THF.
MS (ESP): 318 (M+1) para C10H13BrN4OS Intermedio 46
5-Bromo-2-(3-etilureido)isonicotinamida
imagen1
El compuesto se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 43, comenzando por 2-amino-5
�� bromoisonicotinato de metilo y 2-isocianatopropano y solución de amoniaco (7N, MeOH). MS (ESP): 303 (M+1) para C10H13BrN4O2 Intermedio 47 N-{5-Bromo-4-[4-(trifluorometil1,3-tiazol-2-il]piridin-2-il}-N'-(sec-butil)urea
imagen1
���
El compuesto de arriba se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 31, comenzando con Intermedio 48 y tratando con TFAA y TEA. MS (ESP): 424 (M+1) para C14H14BrF3N4OS Intermedio 48 1-(5-Bromo-4-(4-hidroxi-4-trifluorometil)-4,5-dihidrotiazol-2-il)piridin-2-il)-3-sec-butilurea el
���
El compuesto del título se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 39, comenzando por el Intermedio 49 y 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona en acetonitrilo. MS (ESP): 442 (M+1) para C14H16BrN4O2S Intermedio 49
��� 5-Bromo-2-(3-sec-butilureido)piridina-4-carbotioamida
imagen1
El compuesto del título se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 42, comenzando con el Intermedio 50 y reactivo de Lawesson en THF. MS (ESP): 332 (M+1) para C11H15BrN4OS
Intermedio 50
5-Bromo-2-(3-sec-butilureido)isonicotinamida
imagen1
El compuesto se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 43, comenzando por 2-amino-5
�� bromoisonicotinato de metilo y 2-isocianatobutano y solución de amoniaco (7N, MeOH). MS (ESP): 303 (M+1) para C10H13BrN4O2
Intermedio 51 1-Etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(4-trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-2-il)urea
imagen1
���
1-(5-bromo-4-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-3-etilurea (200 mg, 0,51 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'bi(1,3,2-dioxaborolano) (386 mg, 1,52 mmol), carbonato de potasio (149 mg, 1,52 mmol) y dicloruro de 1,1'Bis(difenilphosphino)ferroceno-paladio (20,72 mg, 0,03 mmol) se mezclaron en un vial de microondas y se desgasearon con argón. Se añadió DMSO (4 ml) y la solución se calentó a 90ºC durante 5 horas (baño de aceite). La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se reextrajo tres
���
veces con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con los extractos, luego se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido pardo ligero que fue una mezcla del compuesto del título (35%), ácido {6-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piridin-3-il}borónico (25 %) y Netil-N'-{4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piridin-2-il}urea (25 %), que se usó sin purificación adicional. MS (ESP): 443 (M+1) para C18H22BF3N4O3S
���
Intermedio 52
N-Etil-N'-[4-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]urea
imagen1
El compuesto se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 51, comenzando por el Intermedio 35. El producto obtenido fue una mezcla que se usó sin purificación adicional. MS (ESP): 368 (M+1) para C20H26BN3O3 Intermedio 54
2-Cloro-4-'[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen1
2-Amino-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 55; 0,55 g, 2,2 mmol) se
�� suspendió en ácido acético glaciar (20 ml) y HCl concentrado (30 ml). Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio en agua (15 ml). Después de agitar a 0 ºC durante 10 min, la reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La reacción se siguió por LCMS y una vez completa se añadió gota a gota una solución de urea (0,25 g) en agua (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre NaHCO3 sat. (ac.)
��� y EtOAc. La extracción con EtOAc (x 3), el secado con MgSO4 y la concentración produjeron un aceite anaranjado que se usó sin purificación adicional (0,20 g). MS (ES) (M+H)+: 302 para C11H12C1N3O3S; RMN: 3,34 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 7,24 (s, 2H).
Intermedio 55
2-Amino-4-'[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen1
Se añadió N-yodosuccinimida (9,3 g, 41 mmol) a una mezcla de 7,52 g (41 mmol) de 3-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol2-il]-3-oxopropanoato de metilo (Intermedio 56) y 7,5 g de resina Amberlyst-15 en 400 ml de EtOAc seguido de agitación durante una hora a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se enjuagó con EtOAc. El disolvente se eliminó del filtrado y el residuo se recogió en éter dietílico. El material Insoluble se separó por filtración
���
y se enjuagó con más éter. El disolvente se eliminó del filtrado y el residuo se disolvió en 200 ml de MeOH antes de añadir 4,7 g (62 mmol) de tiourea. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después el disolvente se eliminó y el residuo se recogió en Na2CO3 acuoso. Se recogió el material Insoluble por filtración y se enjuagó bien con agua. Los sólidos se secaron al vacío proporcionando 4,51 g del compuesto del título: MS (ES) (M+H)+: 283 para C11H14N4O3S; RMN: 3,22 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,91 (s, 2H), 8,41 (s, 2H).
���
Intermedio 56
3-[1-(2-Metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-3-oxopropanoato de metilo
imagen1
Se añadió en porciones NaH (7,84 g, 196 mmol de una dispersión al 60% en aceite) a una solución de 6,18 g (Intermedio 57, 34,5 mmol) de 1-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]etanona en 100 ml de dimetilcarbonato. La mezcla
��� se calentó hasta 90 ºC durante 2 horas, formando una suspensión espesa. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, la mezcla se transfirió lentamente a HCl 1N sobre hielo. La mezcla se llevó hasta pH aproximadamente 7 con NaHCO3, luego se saturó con NaCl y se extrajo 4 veces con EtOAc. Se secó el EtOAc sobre MgSO4, luego se concentró para dar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido por elución en gradiente hasta EtOAc al 50% en DCM) para dar el compuesto del título. MS (ES) (M+H)+: 227 para C10H14N2O4;
�� RMN: 3,18 (s, 3H), 3,61 (m, 5H), 4,07 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Intermedio 57
1-[1-(2-Metoxietil)-1H-imidazol-2-il]etanona
imagen1
Una solución de 30 ml (75 mmol) de n-butil-litio 2,5 M en hexanos se añadió lentamente a una solución de 8,48 g
���
(61,3 mmol) de 1-(2-metoxietil)-1H-imidazol (WO 2003055876 A1) en 200 ml de THF enfriado en un baño de hielo seco-acetona. Después de agitar 1h, se añadieron rápidamente 8 ml (75 mmol) de N-metoxi-N-metilacetamida, y la solución se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante 30 min. Después de inactivar con NH4Cl acuoso, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron para dar un aceite que se cromatografió sobre gel de
���
sílice (DCM al 100% seguido de elución en gradiente hasta EtOAc al 50% en DCM). El compuesto del título (8,5 g) se obtuvo como un aceite móvil. MS (ES) (M+H)+: 169 para C8H12CN2O2; RMN: 2,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (s, 1H).
Intermedio 58
El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 54
Int.
Compuesto DATOS MP
58
2-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 259 para C8H7C1N4O2S RMN: 3,92 (s, 6H), 8,04 (s, 1H), Intermedio 59
��� Intermedio 59 El siguiente Intermedio se sintetizó como se describe para el Intermedio 55.
Int.
Compuesto DATOS MP
59
2-amino-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 240 para C8H9N5O2S RMN: 3,61 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), Intermedio 60
Intermedio 60
3-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-3-oxopropanoato de metilo
imagen1
Se añadió NaH (7,84 g, 196 mmol de una dispersión al 60% en aceite) en porciones a una solución de 6,18 g (34,5
�� mmol) de 1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanona (Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31) en 100 ml de dimetilcarbonato. La mezcla se calentó hasta 90 ºC durante 2 horas, formando una suspensión espesa. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se transfirió lentamente a HCl 1N sobre hielo. La mezcla se llevó hasta pH aproximadamente 7 con NaHCO3, luego se saturó con NaCl y se extrajo 4 veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre MgSO4,
��� luego se concentraron para dar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido por elución en gradiente hasta EtOAc al 50% en DCM). El compuesto del título (5,3 g) se obtuvo como un aceite. RMN: 3,78 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 7,94 (s, 1H),
Intermedio 60
El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 54.
Int.
Compuesto DATOS MP
61
2-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 258 para C9H8ClN3O2S RMN: 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), Intermedio 62
Intermedio 62 2-Amino-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen1
Se añadió N-yodosuccinimida (9,3 g, 41 mmol) a una mezcla de 7,52 g (41 mmol) de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3
���
oxopropanoato de metilo (Intermedio 63) y 7,5 g de resina Amberlyst-5 en 400 ml de EtOAc seguido de agitación durante una hora a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se enjuagó con EtOAc. El disolvente se eliminó del filtrado y el residuo se recogió en éter dietílico. El material Insoluble se separó por filtración y se enjuagó con más éter. El disolvente se eliminó del filtrado y el residuo se disolvió en 200 ml de MeOH antes de añadir 4,7 g (62 mmol) de tiourea. La mezcla se calentó a reflujo, luego se eliminó el disolvente y el residuo se
���
recogió en Na2CO3 acuoso. Se recogió el material Insoluble por filtración y se enjuagó bien con agua. Los sólidos se secaron al vacío proporcionando 4,51 g del compuesto del título: MS (ES) (M+H)+: 239 para C9H10N4O2S; RMN: 3,48 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,98 (s, 2H).

Intermedio 63 El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 54.
Int.
Compuesto DATOS MP
63
3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3oxopropanoato de metilo MS (ES) (M+H)+: 183 para C8H10N2O3. 1-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)etanona (Abarca-Gonzalez, B.; Jones, R. A.; Medio-Simon, M.; Quilez-Pardo, J.; Sepulveda-Arques, J.; Zaballos-Garcia, E., Synth. Comm. (1990), 20(3), 321-31).
Intermedio 64
�� 4-[(terc-Butilamino)carbonil]-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
El compuesto del título se sintetizó por un método análogo a la síntesis del Intermedio 4, comenzando con el Intermedio 6 y n-butilamina. MS (ESP): 291 (M+1) para C11H15C1N2O3S; RMN (CDCl3): 1,36 (t, 3H); 4,38 (c, 2H); 7,48 (s, 1H).
��� Intermedio 65 3-Dimetilamida 4-isopropilamida de ácido 6-cloro-piridina-3,4-dicarboxílico
imagen1
A una solución agitada de ácido 2-cloro-5-dimetilcarbamoil-isonicotínico (Intermedio 66, 0,15 g, 0,65 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se le añadió HOBT (0,2 g, 1,31 mM), N-metil morfolina (0,216 ml, 1,97 mmoles),
��� isopropil amina (0,0556 ml, 0,65 mmoles) y EDC (0,25 g, 1,31 mmoles), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (10 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N (1x 10 ml), solución de bicarbonato de sodio (2 x 20 ml) y salmuera (1x 10 ml) respectivamente, luego se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar 0,15 g (82.2%) del compuesto del título. MS (APCI): 270 (M+H+) para
��� C12H16ClN3O2; RMN: 1,22 (d, 6H), � 2,8 (s, 3H), � 3,1 (s, 3H), � 4,19 (m, 1H), � 7,66 (s, 1H), � 8,3 (s, 1H).
Intermedio 66
Ácido 2-cloro-5-dimetilcarbamoil-isonicotínico
imagen1
Se añadieron ácido fórmico (0, 628 ml, 16,5 mmoles) y peróxido de hidrógeno al 30% (1,87 ml, 16,5 mmoles) a 6
�� cloro-4-formil-N,N-dimetil-nicotinamida (Intermedio 67, 0,7 g. 3,3 mmoles), y la solución se mantuvo a 4 ºC durante 4 días. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría. El sólido se calentó hasta reflujo en tolueno, luego se recogió por filtración (2 x 25 ml) para proveer 0,28 g (35,89%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. MS (APCI): 229 (M+H+) para C9H9ClN2O3; RMN: 2,76 (s, 3H), � 2,97 (s, 3H), � 7,84 (s, 1H), � 8,47 (s, 1H).
Intermedio 67
��� 6-Cloro-4-formil-N,N-dimetil-nicotinamida
imagen1
A ácido 6-cloro-4-formil-nicotínico (Intermedio 68, 4,0 g 21,5 mM) se le añadió cloruro de tionilo (20 ml), y la solución se mantuvo a reflujo durante 1 ½ h a 80 ºC. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. Se añadió cloroformo (50 ml) y luego se lavó con solución de bicarbonato sódico (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó y se concentró. Al
��� residuo se le añadió diclorometano seco (30 ml) y a esto se le añadió 2,6-lutidina (2,67 ml, 21,5 mM) y solución 2M de N,N dimetil amina y se mantuvo a reflujo durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se añadió agua (50 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N (1 x 50 ml), solución de bicarbonato (1 x 50 ml) y se secó y concentró para proveer 4,1 g (89,7%) del compuesto del título en forma de un jarabe de color pardo espeso. RMN (CDCl3): � 2,92 (s, 3H), � 3,19
��� (s, 3H) � 7,78 (s, 1H), � 8,51 (s, 1H), � 10,07 (s, 1H).
Intermedio 68
Ácido 6-cloro-4-formil-nicotínico
imagen1
A una solución agitada de tetrametilpiperidina (6,89 ml, 40,8 mM) en tetrahidrofurano seco (20 ml), se le añadió n
���
butil litio (36,5 ml, 1,12 ml, 40,8 mM) gota a gota a -78 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 min y a -50 ºC durante 30 min. Se disolvió ácido 6-cloronicotínico (1,6 g, 10,2 mM) en tetrahidrofurano seco (10 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción anterior durante 15 min a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 min y a -50 ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota dimetil formamida (5 ml) seca a -78 ºC durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 min y a -50 ºC durante 30 min.
���
Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2N (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgSO4 anhidro, después se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en columna, y el producto se eluyó con acetato de etilo al 15% en éter de petróleo para obtener 1,01 g (53,19%) del compuesto del título. MS (APCI): 186 (M+H+) para C7H4ClNO3; RMN CD3OD): � 6,18 (s, 1H), � 7,75 (s, 1H), � 8,74 (s, 1H).
Intermedio 69
N-[5-bromo-4-(4-fenil-1,3-tiazol-2il)piridin-2-il]-N'-etilurea
imagen1
A una mezcla de 5-bromo-2-(3-etilureido)piridina-4-carbotioamida (Intermedio 42, 0,146 g, 0,48 mmol) en acetonitrilo
�� (3 ml), se le añadió 2-bromo-1-feniletanona (0,105 g, 0,53 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80º durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con acetonitrilo para dar 164 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 403,405 para C17H15BrN4OS. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1,08 (t, 3H), 3,04-3,28 (m, 2H),
��� 7,36 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,50 (t, 2H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,39 (s, 1H).

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1
    . Un compuesto de fórmula (XVIII):
    imagen1
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
    �� Xes CH oN;
    R29 es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y donde si el heteroarilo comprende un resto -NH-, el hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8;
    R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6; donde R1 puede estar
    ��� opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R6;
    el anillo B es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R14;
    R5 se selecciona entre hidroxi, alcoxiC1-6, -N(R15)(R16) y un heterociclilo unido a nitrógeno; donde dicho alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R17; y donde si dicho heterociclilo unido a nitrógeno
    ���
    contiene un resto NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18;
    R6, R11 y R17 son sustituyentes en carbono y cada uno se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N(alquil C16)carbamoílo, N,N(alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6,
    ���
    alcoxicarbonilamino C1-6, N(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N(alquil C1-6)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R6 , R11 y R17 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20;
    R15
    y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, carbociclilo o
    ��� heterociclilo; donde R15 y R16 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R21; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R22;
    R8 y R22
    , R14, R18, R20 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N(alquil C1-6)carbamoílo, N,N(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo,
    ��� benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; donde R8, R14, R18, R20 y R22 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R23; y
    y R23
    R19, R21 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, NmetilNetilamino, acetilamino, Nmetilcarbamoílo, Netilcarbamoílo, N,Ndimetilcarbamoílo,
    ���
    N,Ndietilcarbamoílo, NmetilNetilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, Nmetilsulfamoílo, Netilsulfamoílo, N,Ndimetilsulfamoílo, N,Ndietilsulfamoílo o NmetilNetilsulfamoílo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (XVIII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, donde R29 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, tiazolilo y fenilo, donde el piridinilo, tiazolilo o fenilo
    ���
    puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11 .
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (XVIII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R11 es un halo, un alquilo C1-4-4, un haloalquilo C1-4 o fenilo.
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (XVIII):
    imagen1
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
    �� X es CH o N;
    el anillo B se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, piridilo, 1,3-benzotiazolilo, fenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 4-oxo-1H-quinolinilo 2-oxo-1H-piridilo;
    R5 es hidroxi, amino, un alcoxi C1-4, un N-(alquil C1-4)amino, un N,N-(alquil C1-4)amino o un N-(cicloalquil C3-6)amino, donde el alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R17; y donde N
    ���
    (alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)amino o . N-(cicloalquil C3-6)amino puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R21; y
    R29 se selecciona del grupo que consiste en piridilo, tiazolilo y fenilo, donde el piridilo, tiazolilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y donde si R29 es tiazolilo, el hidrógeno del resto -NH-puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8.
    ���
    5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.
  6. 7.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una de sus sales farmacéuticamente
    ���
    aceptables, para uso en la inhibición de DNA girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente.
  7. 8.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente.
  8. 9.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una de sus sales farmacéuticamente
    ���
    aceptables, para uso en el tratamiento de neumonías extrahospitalarias, neumonías intrahospitalarias, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, septicemia asociada a un catéter, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones de las vías urinarias, neumonías por estreptococos resistentes a la penicilina, Staphilococcus aureus resistentes a la meticilina, Staphylococcus epidermis resistente a la meticilina o enterococos resistentes a la vancomicina.
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