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MX2013010315A - Compuestos de tiazolopirimidina. - Google Patents

Compuestos de tiazolopirimidina.

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MX2013010315A
MX2013010315A MX2013010315A MX2013010315A MX2013010315A MX 2013010315 A MX2013010315 A MX 2013010315A MX 2013010315 A MX2013010315 A MX 2013010315A MX 2013010315 A MX2013010315 A MX 2013010315A MX 2013010315 A MX2013010315 A MX 2013010315A
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pyrimidin
dimethoxyphenylamino
mmol
phenylamino
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MX2013010315A
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MX342310B (es
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Kin-Chun Thomas Luk
Johannes Cornelius Hermann
Lee Edwin Lowrie Jr
Matthew C Lucas
Fernando Padilla
Jutta Wanner
Wenwei Xie
Xiaohu Zhang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirrolopirazina de fórmula I: en donde todos los sustituyentes variables son definidos como se describe en la presente, los cuales son inhibidores de SYK y son útiles para el tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inflamatorias.

Description

COMPUESTOS DE TIAZOLOPIRIMIDINA Descripción de la Invención Las proteínas cinasas constituyen una de las familias más grandes de enzimas humanas y regulan muchos de los diferentes procesos de señalización agregando grupos de fosfato a proteínas; particularmente las tirosinas cinasas fosforilan proteínas en la porción de alcohol de residuos de tirosina. La familia de tirosina cinasa incluye miembros que controlan el crecimiento, migración y diferenciación celular. La actividad anormal de cinasa ha sido implicada en una variedad de enfermedades humanas que incluyen cánceres, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Puesto que las proteínas cinasas están entre los reguladores clave de la señalización celular proporcionan un medio para modular la función celular con inhibidores de molécula pequeña de actividad de cinasa y de este modo haciendo buenos objetivos de diseño de fármaco. Además del tratamiento de procesos de enfermedad mediados por cinasa, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de cinasa también son útiles para la investigación de procesos de señalización e identificación de otros objetivos celulares de interés terapéutico.
La. SYK (por sus siglas en inglés, Tirosina Cinasa del Bazo) es una tirosina cinasa no receptora que es esencial para la activación de células B a través de la señalización REF.: 243343 de BCR. La SYK llega a ser activada después del enlace a BCR fosforilado y de este modo inicia los eventos de señalización tempranos después de la activación de BCR. Ratones deficientes en SYK presentan un bloqueo temprano en el desarrollo de células T. Por lo tanto, la inhibición de la actividad enzimática de SYK en células está propuesta como un tratamiento para enfermedades autoinmunes a través de sus efectos en la producción del autoanticuerpo .
Además del papel de la SYK en la señalización de BCR y activación de células T, también juega un papel clave en la desgranulación de células mástil mediada por FCERI y activación del eosinófilo. De este modo, la SYK está implicada en trastornos alérgicos que incluyen SYK de asma que se une a la cadena gamma fosforilada de FcyRI vía sus dominios SH2 y es esencial para señalización corriente abajo de células mástil deficientes en SYK que demuestran desgranulación defectiva, ácido araquidónico y secreción de citocina. Esto también ha sido mostrado por agentes farmacológicos que inhiben la actividad de SYK en células mástil. El tratamiento con oligonucleótidos antisentido de SYK inhibe la infiltración inducida por el antígeno de eosinófilos y neutrófilos en un modelo animal de asma. Los eosinófilos deficientes en SYK también muestran activación alterada en respuesta a la estimulación de FceR. Por lo tanto, inhibidores de molécula pequeña de SYK serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inducidas por alergia que incluyen asma.
En vista de las numerosas condiciones que están contempladas para beneficiarse por el tratamiento que involucran modulación de la trayectoria de SYK, es inmediatamente aparente que los nuevos compuestos que modulan la trayectoria de SYK y los métodos para usar estos compuestos deben proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes. Proporcionados en la presente están nuevos compuestos para uso en el tratamiento de condiciones las cuales dirigen la trayectoria de SYK o inhibición de cinasas SYK, y son terapéuticamente útiles para el tratamiento de enfermedades auto- inmunes e inflamatorias .
La presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula I I en donde : R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, halo, nitro, amino, aminoalquilo, amido, ciano, oxo, o R1 ' ; R1' es heterocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R1' ; R1" es hidroxi , halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o haloalquilo inferior; B es fenilo, piridinilo, pirrolidinilo, o iperidinilo; X es OH, alcoxi inferior, NHC(=0)Y, C(=0)NH2, C(=0)NHY, C(=0)X', C(=0)Y, CH2NHY, CH2CH2Y, CF=CHY, CH=CHY, CH2OH, C(=0)NHCH2CH2N(CH3)2, o C (=0) NHCH2CH2Y; X' es OH o alcoxi inferior; Y es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Y3; Y3 es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, oxo, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, amido, C (=0) H (CH3) , C(=0)0H, C(=0)0Y4, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, oxo o SH; Y4 es alquilo inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
Definiciones La frase "un" o "una" entidad como se usa en la presente se refiere a uno o más de tal entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuesto o al menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "uno"), "uno o más" , y "al menos uno" pueden ser usados intercambiablemente en la presente .
La frase "como se define en la presente anteriormente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se proporciona en el Sumario de la Invención o en la reivindicación más amplia. En todas las otras modalidades proporcionadas abajo, los sustituyentes los cuales pueden estar presentes en cada modalidad y los cuales no están explícitamente definidos reteniendo la definición más amplia proporcionada en el Sumario de la Invención.
Como se usa en esta descripción, siempre en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "que comprende" están siendo interpretados por tener un significado abierto. Es decir, los términos están siendo interpretados sinónimamente con las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos" . Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas mencionadas, pero puede incluir etapas adicionales.
Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes mencionados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.
Como se usa en la presente, a menos que se indique específicamente de otro modo, la palabra "o" se usa en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no el sentido "exclusivo" de "cualquiera/o" .
El término "independientemente" se usa en la presente para indicar que una variable es aplicada en cualquier caso sin relación a la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma o una diferente definición dentro del mismo compuesto. De este modo, en un compuesto en el cual R" aparece dos veces y es definido como "independientemente carbono o nitrógeno", ambas R"s pueden ser carbono, ambas R"s pueden ser nitrógeno, o una R" puede ser carbono y el otro nitrógeno .
Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier porción o fórmula que representa y describe compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales compuestos resultan en compuestos estables.
Los símbolos "*" al final de un enlace o " " dibujados a través de un enlace cada uno se refieren al punto de unión de un grupo funcional u otra porción química al resto de la molécula de la cual es una parte. De este modo, por ejemplo: MeC(=0)OR4 en donde R4 = - ] o -j- ] = MeC(=0)0-<| Un enlace dibujado en el sistema (como opuesto a conectado en un vértice distinto) indica que el enlace puede ser unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuado.
El término "opcional" u "opcionalmente" como se usa en la presente significa que un evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede, pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia o curre y casos en los cuales no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que la porción opcionalmente sustituida puede incorporar un átomo de hidrógeno o un sustituyente .
La frase "enlace opcional" significa que el enlace puede o no puede estar presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples. Si un sustituyente es designado por ser un "enlace" o "ausente" , los átomos ligados a los sustituyentes son entonces conectados directamente.
El término "aproximadamente" se usa en la presente por significar aproximadamente, en la región de, aproximado o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa en conjunto con un intervalo numérico, modifica tal intervalo extendiendo los límites por arriba y por abajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se usa en la presente para modificar un valor numérico por arriba y por abajo del valor declarado por una varianza de 20% .
Ciertos compuestos pueden presentar tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos . Los tautómeros en general existen en equilibrio e intentos por aislar tautómeros individuales usualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio es dependiente de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchas cetonas y aldehidos alifáticos, tales como acetaldehído, la forma ceto predomina mientras; en fenoles, predomina la forma enol . Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen ( -C (=0) -CH-?-C ( -OH) =CH- ) , amida/ácido imídico (-C(=0) -NH-¾-C(-0H) =N-) y amidina ( -C (=NR) -NH-?-C ( -NHR) =N-) tautómeros. Los últimos dos son particularmente comunes en anillos heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos.
Los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el significado comúnmente entendido por uno de habilidad en la técnica a la cual pertenece la presente invención, a menos que se defina de otro modo. La referencia se hace aquí a varias metodologías y materiales conocidos por aquellos de habilidad en la técnica. Los trabajos de referencia estándar que exponen los principios generales de farmacología incluyen Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed. , McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) . Cualquiera de los materiales adecuados y/o métodos conocidos por aquellos expertos pueden ser utilizados para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los cuales se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos son obtenibles a partir de fuentes comerciales, a menos que se indique de otro modo.
Las definiciones descritas en la presente pueden ser adjuntadas para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "ariloalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" , y similares. Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo después de otro término, como en "fenilalquilo" , o "hidroxialquilo" , este está propuesto para referirse a un grupo alquilo, como se define anteriormente, siendo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo específicamente nombrado. De este modo, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno a dos sustituyentes fenilo, y de este modo incluye bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno a dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2 hidroxietilo, 2 -hidroxipropilo, 1-(hidroximetil) -2 -metilpropilo, 2 -hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetilo) , 3-hidroxipropilo, y así sucesivamente. Por consiguiente, como se usa en la presente, el término "hidroxialquilo" se usa para definir una subserie de grupos heteroalquilo definidos abajo. El término (ar) alquilo se refiere a ya sea un grupo alquilo o aralquilo insustituido . El término (hetero) arilo o (het)arilo se refiere a un grupo arilo o heteroarilo.
El término "espirocicloalquilo" , como se usa en la presente, significa un grupo cicloalquilo espirocíclico, tal como, por ejemplo, espiro [3.3] heptano . El término espiroheterocicloalquilo, como se usa en la presente, significa un heterocicloalquilo espirocíclico, tal como, por ejemplo, 2,6-diaza espiro [3.3] heptano .
El término "acilo" como se usa en la presente denota un grupo de la fórmula -C(=0) en donde R es hidrógeno o alquilo inferior como se define en la presente. El término o "alquilcarbonilo" como se usa en la presente denota un grupo de la fórmula C(=0)R en donde R es alquilo como se define en la presente. El término acilo Ci-6 se refiere a un grupo -C(=0)R que contiene 6 átomos de carbono. El término "arilcarbonilo" como se usa en la presente significa un grupo de la fórmula C(=0)R en donde R es un grupo arilo; el término "benzoilo" como se usa en la presente un grupo "arilcarbonilo" en donde R es fenilo.
El término "éster" como se usa en la presente denota un grupo de la fórmula -C(=0)OR en donde R es alquilo inferior como se define en la presente.
El término "alquilo" como se usa en la presente denota un residuo hidrocarburo monovalente, saturado, de cadena ramificada o no ramificada que contiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo Ci-i0" como se usa en la presente se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 carbonos.
Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo.
Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo después de otro término, como en "fenilalquilo" , o "hidroxialquilo" , este se pretende para referirse a un grupo alquilo, como se define anteriormente, siendo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo específicamente nombrado. De este modo, por ejemplo, "fenilalquilo" denota el radical R'R"-, en donde R' es un radical fenilo, y R" es un radical alquileno como se define en la presente con el entendimiento de que el punto de unión de la porción fenilalquilo estará en el radical alquileno. Ejemplos de radicales ariloalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Los términos "ariloalquilo" o "aralquilo" son interpretados de manera similar excepto R' es un radical arilo. Los términos " (het) ariloalquilo" o " (het) aralquilo" son interpretados de manera similar excepto que R' es opcionalmente un radical arilo o heteroarilo.
Los términos "haloalquilo" o "halo-alquilo inferior" o "haloalquilo inferior" se refieren a un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
El término "alquileno" o "alquilenilo" como se usa en la presente denota un radical hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH2)n) o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, -CHMe- o -CH2CH (i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique de otro modo. Excepto en el caso de metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no están unidas al mismo átomo. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1 , 1-dimetil-etileno, butileno, 2 -etilbutileno .
El término "alcoxi" como se usa en la presente significa un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" como se usa en la presente denota un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se define previamente. "Alcoxi Ci-i0" como se usa en la presente se refiere a un -O-alquilo en donde alquilo es Ci_i0.
El término "PCy3" se refiere a una fosfina trisust ituida con tres porciones cíclicas.
Los términos "haloalcoxi" o "halo-alcoxi inferior" o "haloalcoxi inferior" se refieren a un grupo alcoxi inferior, en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
El término "hidroxialquilo" como se usa en la presente denota un radical alquilo como se define en la presente en donde uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono es/son reemplazados por grupos hidroxilo .
Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" como se usan en la presente se refieren a un grupo de la fórmula -S(=0)2R en donde R es alquilo o arilo respectivamente y alquilo y arilo son como se definen en la presente. El término "heteroalquilsulfonilo" como se usa en la presente se refiere aquí por denotar un grupo de la fórmula -S(=0)2 en donde R es "heteroalquilo" como se define en la presente.
Los términos "alquilsulfonilamino" y "arilsulfonilamino" como se usan en la presente se refieren a un grupo de la fórmula -NR'S(=0)2R en donde R es alquilo o arilo respectivamente, R' es hidrógeno o alquilo Ci-3, y alquilo y arilo son como se definen en la presente.
El término "cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C3-7" como se usa en la presente se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.
El término carboxi-alquilo como se usa en la presente se refiere a una porción alquilo en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un carboxilo con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono.
El término "carboxi" o "carboxilo" se refiere a una porción -C02H.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" como se usa en la presente significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático o parcialmente insaturado que contiene cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos de N, 0, u S, los átomos en el anillo restante son carbono, con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático o parcialmente insaturado. Como es bien entendido por aquellos expertos en la técnica, anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que todas sus contrapartes de carbono. De este modo, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener solamente algún grado de carácter aromático. Ejemplos de porciones heteroarilo que incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que tiene 5 a 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, 4,5-Dihidro-oxazolilo, 5 , 6 -Dihidro-4H- [1, 3] oxazolilo, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiaxolina los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo inferior, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino . Ejemplos de porciones bicíclicas incluyen, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, naftiridinilo, 5, 6, 7, 8-Tetrahidro- [1, 6] naftiridinilo, y bencisotiazol . Porciones bicíclicas pueden ser opcionalmente sustituidas en cualquier anillo, sin embargo el punto de unión está en un anillo que contiene un heteroátomo.
El término "heterociclilo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclo" como se usa en la presente denota un radical cíclico saturado monovalente, que consiste de uno o más anillos, preferiblemente uno a dos anillos, que incluyen sistemas de anillo espirocíclicos, de tres a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos en el anillo (elegidos de N, O u S(0)o-2)# Y los cuales pueden opcionalmente ser independientemente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo inferior, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y formas iónicas de los mismos, a menos que se indique de otro modo. Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo, y formas iónicas de los mismos. Los ejemplos también pueden ser bicíclicos, tales como, por ejemplo, 3,8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 2 , 5 -diaza-biciclo [2.2.2] octano, u octahidro-pirazino [2,1-c] [1,4] oxazina .
Inhibidores de SYK En cierta modalidad la presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula I I en donde : R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, halo, nitro, amino, aminoalquilo, amido, ciano, oxo, o R1' ; R1' es heterocicloalquilo o eespiroheterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R1" ; R1" es hidroxi , halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o haloalquilo inferior; B es fenilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; X es OH, NHC(=0)Y, C(=0)NH2í C(=0)NHY, C(=0)X', C(=0)Y, CH2NHY, CH2CH2Y, CF=CHY, CH=CHY, CH2OH, C(=0)NHCH2CH2N(CH3)2, o C (=0) NHCH2CH2Y; X1 es OH o alcoxi inferior; Y es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Y3; Y3 es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, oxo, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, amido, C(=0)0H, o C(=0)0Y4; Y4 es alquilo inferior; ¦ o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente solicitud proporciona el compuesto anterior de Fórmula I, en donde B es fenilo.
La presente solicitud también proporciona el compuesto anterior de Fórmula I, en donde B es pirrolidinilo.
La presente solicitud además proporciona el compuesto anterior de Fórmula I, en donde B es piperidinilo.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde X es NHC(=0)Y, C(=0)NH2, C(=0)NHY, C(=0)X', C(=0)Y, C(=0)NHCH2CH2N(CH3) 2, o C (=0) NHCH2CH2Y.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde X es NHC(=0)Y, C(=0)NHY, CH2NHY o CH2OH.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde X es NH y Y es C=0.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde B es pirrolidinilo, X es NH y Y es C=0.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde B es piperidinilo, X es NH y Y es C=0.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde X es C=0 y Y es NH.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde B es fenilo, X es C=0 y Y es NH.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde R1 es 3 , -dimetoxi-fenilo .
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde Y es fenilo, piridinilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o más Y3.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Y3.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde Y es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Y3.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde Y es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más Y3.
La presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I, en donde Y es hidroxi, alcoxi inferior, C(=0)0H, o C(=0)OY4.
La presente solicitud proporciona un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: ácido 3- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il] -benzoico; [l,4]Diazepan-l-il-{3- [7- (3, 4-dimetoxi-fenilamino) -tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il] -fenil} -metanona; 3- (7- (3, 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (metilcarbamoil) fenil) benzamida; ácido 4- {3- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il] -benzoilamino} -benzoico; ácido 4- (1- (7- (3, -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamoil)benzoico; ácido 4- (1- (7- (3 , -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3-ilcarbamoil) benzoico; ácido 4- ( {l- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il] -piperidin-3-carbonil} -amino) -benzoico; N- (1- (7- (3, 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-il) -2-oxoindolin-6-carboxamida; ácido 4- (1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5- il ) pirrolidin-3 -ilcarbamoil ) -2 -hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4- d] irimidin-5-il) irrolidin-3-ilcarbamoil) -2-metoxibenzoico; N- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) irrolidin-3-il) -lH-indazol-6 -carboxamida; N- (1- (7- (3, 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5 - il ) pirrolidin-3 -il) pirazin-2 -carboxamida ; 6-Amino-N- { 1- [7- (3 , 4 -dimetoxi-fenilamino) -t azolo [5 , 4 -d] pirimidin- 5- il] -pirrolidin-3 - il } -nicotinamida ; N- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) pirrolidin-3 -il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-benzo[d] imidazol-5-carboxamida; 3- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il] -N- [4- (5-mercapto- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fenil] -benzamida; ácido 4 - (3- (7- (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) benzamido) -2-metoxibenzoico; 3- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d] pirimidin-5- il] -N- [4 - (5-oxo-4 , 5 -dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -fenil] -benzamida; 3 - [7- (3 , 4 -Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il] -N- (lH-indazol-5-il) -benzamida; 3- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il] -N- (lH-indazol-6-il) -benzamida; 4- [7- (3 , 4 -Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il] -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 1- ( 7 - (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4- d] irimidin-5-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil) piperidin-4-carboxamida ; 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (2- (2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) piperidin-4-carboxamida; 4- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5- il ) -N- (2 - (2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-4-il) etil) benzamida; 4 - [7- (3 , 4 -Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il] -N- [2- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil) piperidin-3-carboxamida ; 3 - (7- (3- (metilsulfonil ) fenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) benzoato de metilo; ácido 3- [7- (3-Metansulfonil-fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il] -benzoico; ácido 3- {7- [3- (2-Metoximetil-pirrolidin-l-il) fenilamino] -tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-5- il } -benzoico; 4- (3- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5 -il ) bencilamino) benzoato de tere-Butilo; ácido 4- (3- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4 d] irimidin-5-il ) bencilamino) benzoico; ácido 4- ( (E) -2- {3- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il] -fenil} -2-fluoro-vinil) -benzoico; ácido (E)-4-(3-(7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4 d] irimidin-5-il) estiril)benzoico; ácido 4- (3- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4 d] irimidin-5-il) fenetil)benzoico; ácido 3- {7- [ (1R,5S) -3- (8-Oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 il) -fenilamino] -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il} -benzoico; N- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) pirrolidin-3-il) -1H-indazol-5-carboxamida; (S) -N- (3- (2-Metilpirrolidin-l-il) fenil) -5- (3- ( (piperidin-4-ilamino)metil) fenil) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina; N5- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) iazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)piridin-2, 5-dicarboxamida; 5- (1- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)picolinato; ácido 5- (1- (7- (3, 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4 d] irimidin-5-i1) irrolidin-3-ilcarbamoil) picolínico; 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) -N- (2-oxoindolin-5-il)piperidin-3-carboxamida; 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) -N- (lH-indazol-5-il) piperidin-3-carboxamida ; ácido 5- ( 1- (7 - (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) iperidin-3-carboxamido) picolínico; ácido 4- ( {l- [7- (3 , 4 -Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-5-il] -piperidin-3 -carbonil } -amino) -2 - metoxi -benzoico; 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) piperidin-3 -carboxamida; 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) -N- ( lH-indazol -6 - il) piperidin-3 -carboxamida; 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (l-oxoisoindolin-5-il) piperidin-3 -carboxamida; ácido 4- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin- 5-il) piperidin-3 -carboxamido) -2-hidroxibenzoico; 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (5-oxopirrolidin-3-il)piperidin-3-carboxamida; 1- (7- (3, 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) -N- (pirazin-2-il) piperidin-3 -carboxamida; 1- (7- (3 , -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (1, 3 -dioxoisoindolin-5-il) piperidin-3 -carboxamida ; 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) piperidin-3 -carboxamida; 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-4-metil-4H-l , 2,4-triazol-3-i 1 ) feni 1 ) iperidin- 3 - carboxamida ; ácido 3- {7 - [3- (2-0xa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) -fenilamino] -tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin- 5 - il } -benzoico; ácido 4- (1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4- d] irimidin-5-il) irrolidine-3-carboxamido) benzoico; ácido 4- (1- (7- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) tiazolo [5 , 4 , -d] pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil) benzoico; 3- (7- (3- (trifluorometil) fenilamino) tiazolo"[5 , 4-d] pirimidin-5-il) benzoato de metilo; ácido 3- [7- (3-Trifluorometil-fenilamino) -tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il] -benzoico; 3- [7- (3,4, 5-Trimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il] -benzamida; 1- (7- (3- ( (S) -2-Metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3-ol ; 4- {7- [3-Metoxi-5- ( (S) -2-metil-p rrolidin-l-il) -fenilamino] -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il} -benzamida; (S) -5- (6-Metoxipiridin-3-il) -N- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina; 4- {7- [3- ( (S) -2-Metil-pirrolidin-l-il) -fenilamino] -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il} -benzamida; 3- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il] -N- [4- (2 , 4-dioxo-tiazolidin-5-il) -fenil] -benzamida; 4- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il] -benzamida; (S) -N- (2- (Dimetilamino) etil) -4- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) benzamida; 4- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) -N- (2- (dimetilamino) etil) benzamida; {3- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il] -fenil} -metanol ; y 3- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d] irimidin- 5-il] -benzamida.
La presente solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto of Formula I.
La presente solicitud proporciona el método anterior, además que comprende administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para ' tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
La presente solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona un método para tratar artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona un método para tratar asma que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que incluye lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I, complicaciones de transplantes de órganos, xeno transplantes, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de la tiroides, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, y Leucemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria que comprende coadministrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anti- inflamatorio en combinación con el compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I, mezclado con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente solicitud proporciona la composición farmacéutica anterior, además que comprende un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
La presente solicitud proporciona el uso del compuesto de Fórmula I para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos asociados con Syk.
La presente solicitud proporciona el uso del compuesto de Fórmula I para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de artritis reumatoide .
Un compuesto, método o composición como se describe en la presente.
Compuestos Ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del campo de la invención se proporcionan en la siguiente Tabla. Estos ejemplos y preparaciones las cuales siguen son proporcionados para permitir a aquellos expertos en la técnica entender y practicar más claramente la presente invención. No deben ser considerados como limitantes del campo de la invención, sino solamente por ser ilustrativos y representativos de los mismos.
En general, la nomenclatura usada en esta Solicitud se basa en la AUTONOMTM v.4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute o Struct=Name, una aplicación de CambridgeSoft®, para la generación de la nomenclatura sistemática de IUPAC. Si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a tal estructura, a la estructura representada debe concederse más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada con, por ejemplo, líneas negritas o punteadas, la estructura o porción de la estructura es interpretada como abarcar todos los estereoisómeros de esta.
La TABLA 1 representa ejemplos de compuestos de piridinona de conformidad con la Fórmula genérica I.
TABLA 1 Síntesis Esquemas de Reacción Los compuestos descritos en la presente pueden ser sintetizados usando los Esquemas de reacción general I-III: Esquema de reacción I squema de reacción Descripción de los Esquemas de reacción En los esquemas de reacción anteriores, R1 puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno de más alquilo inferior, hidroxilo, hidroxil alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, nitro, amino, aminoalquilo, amido, ciano, oxo, o halo-alquilo inferior, W puede ser CH o N, n puede ser 0 o 1, m puede ser 1 o 2, X puede ser NH, CH2, C=0, CH, o CF, Y puede ser O, N, C, o C=0, R2 puede ser H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y R3 puede ser H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. Un esquema de reacción representativo detallado se muestra en los Esquemas de reacción IV y V abajo. 52 Composiciones Farmacéuticas y Administración Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas y portadores de dosificación de administración oral. La administración oral puede ser en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras rutas de administración que incluyen administración continua (goteo intravenoso) , parenteral tópica, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdermal (la cual puede incluir un agente potenciador de la penetración) , bucal, nasal, inhalación y supositorio, entre otras rutas de administración. La manera preferida de administración es en general oral usando un régimen de dosificación diario conveniente el cual puede ser ajustado de conformidad con el grado de aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o los compuestos de la presente invención, así como también sus sales farmacéuticamente utilizables, junto con uno o más excipientes, portadores, o diluyentes convencionales, pueden ser colocados en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden ser comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diaria propuesto para ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas llenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% del compuesto o compuestos activos (p/p) · El término "preparación" o "forma de dosificación" está propuesto para incluir tanto formulaciones sólidas como líquidas del compuesto activo y un experto en la técnica apreciará que un ingrediente activo puede existir en preparaciones diferentes dependiendo del órgano o tejido objetivo y de la dosis y parámetros farmacocinéticos deseados.
El término "excipiente" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, en general seguro, no tóxico y no biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como también uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados solos pero en general serán administrados en mezcla con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos adecuados seleccionados con respecto a la ruta de administración propuesta y práctica farmacéutica estándar.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica, y no biológicamente ni de otro modo indeseable e incluye aquella la cual es aceptable para uso farmacéutico veterinario así como también humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo también puede inicialmente conferir una propiedad farmacocinética deseable en el ingrediente activo en el cual están ausentes en la forma no de sal, y pueden aún afectar positivamente las farmacodinámicas del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoilo) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido, 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto precursor ya sea es reemplazado por un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal álcali, un ion de alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares.
' Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquillos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante . En polvos, el polvo en general es un sólido finamente dividido el cual es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo en general es mezclado con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los portadores adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Las formulaciones líquidas también son adecuadas para administración oral incluyen formulaciones líquidas que incluyen emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma sólida las cuales están propuestas para ser convertidas a preparaciones en forma líquida prontamente antes del uso. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsificantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o en contenedores de dosis múltiple con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución para constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdermal . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes , agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen comprimidos que comprenden ingredientes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y los enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao es primero derretida y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea derretida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, dejada enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que contienen además del ingrediente activo tales portadores como se conocen en la técnica por ser apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las formulaciones pueden ser proporcionadas en una forma de dosis única o múltiple. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado, de la solución o suspensión. En el caso de un atomizador, esto se puede lograr por ejemplo por medio de una bomba atomizadora de atomización medida.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyen administración intranasal . El compuesto en general tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización . El ingrediente activo es proporcionado en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede convenientemente contener también un tensoactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula dosificadora . Alternativamente los ingredientes activos pueden ser proporcionados en una forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como una lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede ser presentada en una forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o paquetes en ampolla a partir de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Cuando se desea, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de suministro de fármaco transdermal o subcutáneo. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en sistemas de suministro transdermal son frecuentemente unidos a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés puede también ser combinado con un potenciador de la penetración, por ejemplo, Azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdermal por cirugía o inyección. Los implantes subdermales encapsulan el compuesto en una membrana soluble lípida, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las formulaciones adecuadas junto con portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edición, Easton, Pennsylvania. Un científico de formulación experto puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la descripción para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administración sin proporcionar las composiciones de la . presente invención inestables o comprometidas con su actividad terapéutica.
La modificación de los presentes compuestos para proporcionarlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede ser fácilmente realizada por modificaciones menores (formulación de sal, esterificación, etc.), las cuales están también dentro de la habilidad del experto en la técnica. Está también dentro de la habilidad ordinaria de la técnica modificar la ruta de administración y régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de manejar las farmacocinéticas de los presentes compuestos para máximo efecto benéfico en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. Tal dosificación puede variar dentro de amplios límites dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y condición de salud general del paciente, otros medicamentos con los cuales el paciente está siendo tratado, la ruta y forma de administración y las preferencias y experiencias del practicante médico involucrado. Para administración oral, una dosificación diaria de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día deben ser apropiados en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosificación diaria preferida es entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferido 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y muy preferido 1.0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación podría ser aproximadamente 7 mg a 0.7 g por día. La dosificación diaria puede ser administrada como una dosificación única o en dosificaciones divididas, típicamente entre 1 y 5 dosificaciones por día. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas las cuales son menos que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se incrementa por incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo para el paciente individual. Uno de habilidad ordinaria en el tratamiento de enfermedades descritas en la presente será capaz, sin experimentación indebida y dependiendo del conocimiento personal, experiencia y las descripciones de esta solicitud, evaluar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente dados.
Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase que contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, saquillo o pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para suministro por varias rutas son formuladas como se muestra en las siguientes Tablas. "Ingrediente activo" o "Compuesto activo" como se usa en las Tablas significa uno o más de los Compuestos de Fórmula I .
Composición para Administración Oral Los ingredientes son mezclados y dispensados en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula podría aproximarse a una dosificación diaria total.
Composición para Administración Oral Los ingredientes son combinados y granulados usando un solvente tal como metanol . La formulación es entonces secada y formada en tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina para tabletas apropiada .
Composición para Administración Oral Los ingredientes son mezclados para formar una suspensión para administración oral.
Formulación Parenteral El ingrediente activo es disuelto en una porción del agua para inyección. Una cantidad suficiente de cloruro de sodio es entonces agregada con agitación para hacer la solución isotónica, la solución es elaborada hasta el peso con el resto del agua para inyección, filtrada a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y envasada bajo condiciones estériles .
Formulación de Supositorio Los ingredientes son mezclados juntos y mezclados en un baño de vapor, y vertidos en moldes que contienen 2.5 g de peso total .
Formulación Tópica Todos los ingredientes, excepto agua, son combinados y calentados hasta aproximadamente 60 °C con agitación. Una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C se agrega entonces con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y después se agrega agua c.s. a aproximadamente 100 g.
Formulaciones Atomizadoras Nasales Varias suspensiones acuosas que contienen desde aproximadamente 0.025-0.5 porciento de compuesto activo son preparadas como formulaciones atomizadoras nasales. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes activos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y similares. El ácido clorhídrico puede ser agregado para ajustar el pH. Las formulaciones atomizadoras nasales pueden ser suministradas vía una bomba dosificadora atomizadora nasal suministrando típicamente aproximadamente 50-100 microlitros de la formulación por accionamiento. Un esquema de dosificación típico es de 2-4 atomizaciones cada 4-12 horas.
Indicaciones y Métodos de Tratamiento Los compuestos descritos en la presente son inhibidores de cinasa, en particular inhibidores de SYK. Estos inhibidores pueden ser útiles para tratar una o más enfermedades sensibles a la inhibición de cinasa, que incluyen enfermedades sensibles a la inhibición de SYK y/o inhibición de proliferación de células B, en mamíferos. Sin desear ser ligado por cualquier teoría particular, se cree que la interacción de los compuestos de la invención con SYK resulta en la inhibición de la actividad de SYK y de este modo en la utilidad farmacéutica de estos compuestos. Por consiguiente, la invención incluye un método para tratar un mamífero, por ejemplo un humano, que tiene una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de SYK, y/o inhibición de la proliferación de células B, que comprende administrar al mamífero que tiene tal enfermedad, una cantidad efectiva de al menos una entidad química proporcionada en la presente. Una concentración efectiva puede ser evaluada experimentalmente , por ejemplo evaluando la concentración en sangre del compuesto, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad . Otras cinasas que pueden ser afectadas además de SYK incluyen, pero no se limitan a, otras tirosinas cinasas y cinasas serina/treonina .
Las cinasas juegan papeles notables en las trayectorias de señalización controlando procesos celulares fundamentales tales como proliferación, diferenciación, y muerte (apoptosis) . La actividad anormal de cinasa ha sido implicada en un amplio intervalo de enfermedades, que incluyen cánceres múltiples, enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias, y reacciones inflamatorias agudas. El papel multifacético de cinasas en las trayectorias de señalización celular claves proporciona una oportunidad significante para identificar nuevos fármacos que dirigen las cinasas y trayectorias de señalización.
La presente solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La presente solicitud proporciona el método anterior, además que comprende administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
La presente solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I.
La presente solicitud proporciona un método para tratar artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona un método para tratar asma que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que incluye lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I, complicaciones de transplantes de órganos, xeno transplantes, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de la tiroides, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, y Leucemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I .
La presente solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria que comprende coadministrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anti-inflamatorio en combinación con el compuesto de Fórmula I.
La presente solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de Fórmula I .
EJEMPLOS Abreviaturas Las abreviaturas comúnmente usadas incluyen: acetilo (Ac) , azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN) , atmósferas (Atm) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) , 2, 21 -bis (difenilfosfino) -1, 11 -binaftilo (BINAP) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , pirocarbonato de di-terc-butilo o anhídrido boc (B0C20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , Números de Registro de Resúmenes Químicos (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonildiimidazol (CDI) , l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , dibencilidenacetona (dba) , l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1,2-dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , 2,3-Dicloro-5, 6-diciano-1, 4-benzoquinona (DDQ) , azodicarboxilato dietílico (DEAD) , di- iso-propilazodicarboxilato (DIAD) , di-iso-butilaluminiohidruro (DIBAL o DIBAL-H) , di-iso-propiletilamina (DIPEA) , ?,?-dimetil acetamida (DMA) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , ?,?-dimetilformamida (DMF) , dimetil sulfóxido (DSO) , 1, 11 -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1,1'-bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , 2-etoxi-l-etoxicarbonilo-l,2-dihidroquinolina (EEDQ) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , éster etílico del ácido 2-etoxi-2H-quinolin-l-carboxílico (EEDQ) , éter dietílico (Et20) , éter isopropiletílico (EtOiPr) , ácido acético de hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida de alta presión (HPLC) , iso-propanol (IPA) , cloruro de isopropilmagnesio (iPrMgCl) , hexametil disilazano (HMDS) , espectrometría de masas de cromatografía líquida (LCMS) , hexametil disilazano de litio (LiHMDS) , ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) , metanol (MeOH) , punto de fusión (pf) , MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeC ) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (ms) , metil i-butil éter (MTBE) , tetrahidrofurano de metilo (MeTHF) , N-bromosuccinimida (NBS) , n-Butillitio (nBuLi) , N-carboxi anhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , clorocromato de piridinio (PCC) , Dicloro-( (bis-difenilfosfino) ferrocenil)paladio(II) (Pd(dppf) Cl2) , acetato de paladio(II) (Pd(0Ac)2), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pyr) , 1,2,3,4, 5-Pentafenil-1 ' - (di-terc-butilfosfino) ferroceno (Q-Phos) , temperatura ambiental (temperatura ambiente, ta o TA) , sec-Butil litio (sBuLi) , terc-butildimetilsililo o i-BuMe2Si (TBDMS) , fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) , trietilamina (TEA o E J) , 1-óxilo de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO) , triflato o CF3S02- (Tf) , ácido trifluoroacético (TFA) , 1,1' -bis-2 ,2,6, 6-tetrametilheptano-2 , 6-diona (TMHD) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?1 ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa delgada (TLC) , tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , monohidrato de ácido p-toluensulfónico (TsOH o pTsOH) , 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , y N-uretan-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nomenclatura convencional que incluye los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-), terciario (tere-) y neo, tiene su significado habitual cuando se usan con una porción alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.) .
Condiciones Generales A menos que se declare de otra forma, todas las temperaturas que incluyen puntos de fusión (es decir, PF) están en grados Celsius (°C) . Se debe apreciar que la reacción la cual produce el indicado y/o el producto deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinación de dos reactivos los cuales son inicialmente agregados, es decir, estos pueden ser uno o más intermediarios los cuales se producen en la mezcla la cual por último lleva a la formación del indicado y/o el producto deseado. Las siguientes abreviaturas pueden ser usadas en las Preparaciones y Ejemplos. Todos los nombres son generados usando Autonom y ChemDraw.
Se proporcionan las siguientes preparaciones y ejemplos para permitir a aquellos expertos en la técnica entender más claramente y practicar la presente invención. No se deben considerar como limitantes del alcance de la invención, pero solamente como ilustrativo y representativo del mismo.
Ejemplos Preparativos Preparación 1 (5-Cloro-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-il) - (3,4- dimetoxi-fenil) -amina Una mezcla de 5 , 7 -dicloro-tiazol [5 , 4 -d] pirimidina (0.925 g, 4.49 mmol) , 3 , 4-dimetoxi-fenilamina (0.89 g, 5.83 mmol) y DIEA (0.86 g, 6.73 mmol) en 12 mL de DMSO se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla se vertió en 50 mL de agua y se filtró; lo sólido obtenido se lavó con agua (50 mL) para dar un producto crudo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, acetato de etilo como eluyente) para dar (5-cloro-tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-il) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amina (0.92 g, 63.8 %) como un sólido. LC-MS: 323.1 [M+H]+, tR = 1.56 min.
Preparación 2 áster metílico del ácido 3- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4 -d] i imidin-5- il] benzoico Procedimiento : A una solución agitada de (5-cloro-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-il) - (3 , -dimetoxi-fenil) -amina (0.90 g, 2.79 mmol) y éster metílico del ácido 3- (4 , , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -benzoico (0.95 g, 3.62 mmol) en 100 mL de 1,4-dioxano, se agregaron Na2C03 (0.93 g, 8.8 mmol) y 5 mL de agua a temperatura ambiente. Después la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.32 g, 0.279 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 16 horas bajo nitrógeno. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, CH2C12 : metanol = 100:1) para dar éster metílico del ácido 3- [7- (3 , 4 -dimetoxi - fenilamino) -tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il] -benzoico (0.95 g, 81%) como un sólido amarillo. LC-MS : 423.1 [M+H]+, tR = 1.68 min.
Ejemplo 1 ácido 3- [7- (3 , 4 -Dimetoxi - fenilamino) -tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il] -benzoico Procedimiento : A una solución agitada de éster metílico del ácido 3- [7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5 -il] -benzoico (0.85 g, 2 mmol) en 20 mL de THF y 20 mL de metanol se agregó una solución de NaOH (0.08 g, 20 mmol) en 2 mL de agua a temperatura ambiente. Después la reacción se agitó a esta temperatura por 16 horas . El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en 50 mL de THF, después se trató por HC1 6N hasta pH = 3.
El solvente se evaporó y después se disolvió en 30 mL de THF, se filtró. Lo filtrado se evaporó para dar ácido 3- [7- (3 , 4 -dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-5-il] -benzoico (0.8 g, 97.5 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz , DMSO) : d 13.15 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.06 (d, 1H, = 7.5 Hz) , 7.84 (d, 1H, = 2.4 Hz) , 7.64 (f, 1H, = 7.8 Hz) , 7.42 (dd, 1H, ; = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz) , 6.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 3.82 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) . LC-MS: 409 [M+H]+, 839 [2M+Na]+, tR = 1.74 min. HPLC: 98.38 % a 214 nm, 97.29 % a 254 nm, tR = 3.44 min.
Ejemplo 2 [l,4]Diazepan-l-il-{3- [7- (3 , -dimetoxi- fenilamino) -tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il] -fenil} -metanona Etapa 1 áster terc-butílico del ácido - { 3 - [7- (3 , 4- Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il] -benzoil) -[1,4] -diazepan-l-carboxílico Procedimiento : A una solución agitada de ácido 3- [7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il] -benzoico (95 mg, 0.23 mmol) en 10 mL de THF se agregó DIEA (30 mg, 0.23 mmol) a temperatura ambiente. Después se agregaron 1 , 4 -diazepan- 1-carboxilato de tere-butilo (60 mg, 0.3 mmol), BOP-C1 (76 mg, 0.3 mmol) y DIEA (59 mg, 0.46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, metanol : CH2C12 = 1:100) para dar 4 -{ 3 - [7 - (3 , 4 -dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il] -benzoil}- [1,4] -diazepan-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido (130 mg, 95.7 %) como un sólido amarillo. LC-MS: 591.2 [M+H]+, tR = 1.81 min.
Etapa 2 [1,4] Diazepan- 1- il- { 3 - [7 - (3 , 4 -dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-5-il] fenil] -metanona Procedimiento: A una solución agitada de 4- { 3 - [7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il] -benzoil } - [1,4] -diazepan- 1-carboxílico éster terc-butílico del ácido (130 mg, 0.22 mmol) en 10 mL de CH2C12 se agregó lentamente CF3COOH (4 mL) a temperatura ambiente. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 45% de acetonitrilo/55% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.), después se agregó HCl 1M (0.5 mL) y se agitó, después los solventes se removieron bajo presión reducida para dar [1,4] diazepan-l-il- {3- [7- (3 , 4 -dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il] -fenil} -metanona como sal HCl (35 mg, 30.2 %) como un sólido amarillo. ^ NMR (300 MHz , DMSO) : d 10.18 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9.05 (brs, 2H) , 8.46 -8.44 (ra, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.60 - 7.59 (m, 2H) , 7.42 (dd, 1H, Jx = 8.7 Hz, J2 = 2.7 Hz) , 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 3.85 (brs, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.44 (brs, 2H) , 3.30 (brs, 2H) , 3.20 (brs, 2H) , 2.02 -1.96 (m, 2H) . LC-MS: 491.2 [M+H]+, tR = 1.51 min. HPLC : 99.24 % a 214 nm, 98.23 % a 254nm, tR = 4.65 min.
Ejemplo 3 3 - ( 7 - (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] irimidin-5-il) -N- (4- (metilcarbamoil) fenil) benzamida Procedimiento : Una solución de ácido 3- [7- (3 , 4-dimet fenilamino) -tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il] -benzoico (170 mg, 0.41 mmol) en 10 mL de DMF se agregaron 4-amino-N-metil-benzamida (81 mg, 0.54 mmol), HATU (205 mg, 0.54 mmol) y DIEA (79 mg, 0.61 mmol) a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evaporó para dar un sólido como un producto crudo. Se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C 18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 40% de acetonitrilo/60% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 70% de acetonitrilo/30% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar 3 - (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5 - il ) -N- (4- (metilcarbamoil) fenil) benzamida (66 mg, 29.7 %) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.66 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 8.38 - 8.37 (m, 1H) , 8.05 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 7.89 -7.82 (m, 6H) , 7.71 - 7.68 (m, 12H) , 7.54 - 7.50 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 3.78 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 2.78 (d, 1H, = 3.9 Hz) . LC-MS: 541.1 [M+H]\ tR = 1.72 min. HPLC: 96.60 % a 214 nm, 97.75 % a 254 nm, tR = 6.68 min.
Ej emplo 4 ácido 4-(3-(7-(3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) benzamido) benzoico Etapa 1 4- (3- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5 - il ) benzamido) benzoato de tere-butilo Procedimiento : La mezcla de ácido 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) benzoico (130 mg, 0.32 mmol) , 4-aminobenzoato de tere-butilo (185 mg, 0.96 mmol) , EDC (122 mg, 0.64 mmol) y DMAP (78 mg, 0.64 mmol) en 10 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se removió el exceso de DMF bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 100 mL de acetato de etilo, se lavó con salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (200 - 300 malla, eluyendo con acetato de etilo) para dar 4- (3- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 -il) benzamido) benzoato de tere-butilo (130 mg, 70%) como un sólido blanco. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.76 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H, = 8.1 Hz) , 8.10 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 7.95 (s, 4H) , 7.85 (s, 1H) , 7.71 (f, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.54 (dd, 1H, Jx = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 6.99 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 3.81 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) . LC-MS: 584 [M+H] \ tR = 1.78 min. HPLC: 98.03 % a 214 nm, 98.38 % a 254 nm, tR = 7.05 min .
Etapa 2 ácido 4 - (3 - (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5 - il ) benzamido) benzoico Procedimiento : terc-Butil-4- (3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) benzamido) benzoato (45 mg, 0.077 mmol) en 10 mL de DCM se trató con TFA (2 mL) por goteo. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se trituró con n-hexano se decantó, y se secó para dar ácido 4 - (3 -( 7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , - d] irimidin-5- il) benzamido) benzoico (27 mg, 66.4%). 1H NMR (300 MHz , DMSO) : d 12.80 (brs, 1H) , 10.76 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.97 (s, 4H) , 7.84 (s, 1H) , 7.71 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.54 (dd, 1H, Ji = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz) , 6.99 (d, 1H, 7 = 8.7 Hz) , 3.81 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) . LC-MS : 528 [M+H]+, tR = 1.54 min. HPLC : 96.02 % a 214 nm, 95.94 % a 254 nm, tR = 6.62 min.
Ejemplo 5 Etapa 1 1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo Procedimiento: A una solución agitada de ( 5 -cloro-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-il) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amina (150 mg, 0.46. mmol) , pirrolidin-3 -il carbamato de tere-butilo (130 mg, 0.69 mmol) , X-Phos (115 mg, 0.24 mmol) y Cs2C03 (580 mg, 1.78 mmol) en 60 mL de dioxano seco se agregó Pd2(dba)3(60 mg, 0.065 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo nitrógeno.
Después la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla final se agitó a 95°C bajo nitrógeno por 24 horas. El solvente se evaporó y lo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para dar 1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5 - il ) pirrolidin-3 -ilcarbamato de tere-butilo (191 mg, 87.8 %) como un sólido. LC-MS: 473.2 [M+H] \ tR = 1.56 min.
Etapa 2 Clorhidrato de 5- (3-Aminopirrolidin-l-il) -N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina Procedimiento : Una solución de l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il ) pirrolidin-3 -ilcarbamato de tere-butilo (191 mg, 0.40 mmol) en 50 mL de HCl saturado en dioxano se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar clorhidrato de 5- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (165 mg, 100%) como un sólido. Este se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: 373.1 [M+H]+, tR = 1.15 min .
Etapa 3 4 - (1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) irrolidin-3-ilcarbamoil) benzoato de metilo Procedimiento : Una solución de. clorhidrato de 5- (3-aminopirrolidin- 1- il) -N- (3 , 4 -dimetoxifenil ) tiazolo [5,4-d] irimidin-7-amina (165 mg, 0.4 mmol) , ácido 4-(metoxicarbonil) benzoico (94 mg, 0.52 mmol), HATU (197 mg, 0.52 mmol) y DIEA (154.8 mg, 1.2 mmol) en 10 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Un poco del producto deseado se detectó a partir del análisis LC S . Después EDCI . Se agregaron HCl (76.4 mg, 0.42 mmol) y DMAP (49 mg, 0.4 mmol) en una porción y la solución se agitó a temperatura ambiente por 4 días adicionales. El solvente se evaporó a 80°C in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, diclorometano :metanol = 20:1) para dar 4- (1- (7- (3 , 4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5 - il ) pirrolidin-3- ilcarbamoil ) benzoato de metilo (190 mg, 87.8%) como un sólido amarillo. LC-MS: 535.1 [M+H]+, tR = 1.48 min.
Etapa 4 ácido 4- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- d] irimidin-5- il) pirrolidin-3 -ilcarbamoil ) benzoico Procedimiento : Una solución de 4- (1- (7- (3,4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il ) pirrolidin-3 - ilcarbamoil) benzoato de metilo (190 mg, 0.255 mmol) y LiOH.H20 (149 mg, 3.55 mmol) en 2 mL de agua, 10 mL de metanol y 15 mL de THF se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó después que la solución se acidificó por HCl 2N a pH=2 y el residuo se disolvió en 50 mL de THF, se filtró para remover las sales. Lo filtrado se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 25% de acetonitrilo/75% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 45% de acetonitrilo/55% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 -il ) pirrolidin-3 -ilcarbamoil) benzoico (86 mg, 46.5 %) como un sólido. 1H N R (300 MHz , DMSO) : d 9.63 (s, 1H) , 8.36 - 8.79 (m, 2H) , 8.02 -7.88 (m, 5H) , 7.60 -7.50 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H, = 8.7 Hz), 4.61 - 4.59 (m, 1H) , 3.95 - 3.66 (m, 10H) , 2.28 -2.10 (m, 2H) . LC - MS: 521 [M+H] + ; 518.8 [M-H] " , tR = 1.36 min. HPLC : 99.85 % a 214 nm, 99.84 % a 254 nm, tR = 4.67 min.
Ejemplo 6 Etapa 1 1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5 - il ) iperidin-3 - ilcarbamato de terc-butilo Procedimiento : A una solución agitada de l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5- il) piperidin-3 - ilcarbamato de tere-butilo (140 mg, 0.433 mmol) , piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (130 mg, 0.649 mmol), X-Phos (115 mg, 0.24 mmol) y Cs2C03 (580 mg, 1.78 mmol) en 60 mL de dioxano seco, se agregó Pd2(dba)3 (60 mg, 0.065 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. Después de que la mezcla se agitó a 95°C bajo nitrógeno por 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para dar 1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) iperidin-3 -ilcarbamato de tere-butilo (195 mg, 92.8 %) como un sólido. LC-MS: 487.1 [M+H]+, tR = 1.67 mm .
Etapa 2 Clorhidrato de 5- (3-Aminopiperidin-l-il) -N- (3 , 4-dimetoxifenil ) tiazol [5 , 4-d] irimidin-7-amina Procedimiento : Una solución de 1- (7- (3,4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il) piperidin-3 -ilcarbamato de tere-butilo (195 mg, 0.4 mmol) en 85 mL de HCl saturado en dioxano se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se evaporó a 40°C bajo presión reducida para dar clorhidrato de 5- (3-aminopiperidin-l-il) -N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (200 mg, crudo) como un sólido amarillo. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: 387.0 [M+H]+, tR = 1.19 min.
Etapa 3 4 - (1- (7 - (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5- il) iperidin-3 - ilearbamoil) benzoato de metilo Procedimiento: Una solución de clorhidrato de 5- (3-aminopiperidin-l-il) -N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7 -amina (200 mg, 0.47 mmol), ácido 4 - (metoxicarbonil ) benzoico (111 mg, 0.61 mmol), HATU (231 mg, 0.61 mmol) y DIEA (182 mg, 1.41 mmol) en 10 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Solamente pequeñas cantidades del producto deseado se detectaron por análisis LCMS . EDCI . Se agregaron HCl (90 mg, 0.47 mmol) y DMAP (57 mg, 0.47 mmol) en una porción y la solución se agitó a temperatura ambiente por 4 días adicionales. El solvente se evaporó a 80°C a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, diclorometano :metanol = 20:1) para dar 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il)piperidin-3-ilcarbamoil)benzoato de metilo (250 mg, 96.1%) como un sólido. LC-MS : 549.2 [M+H]+, tR = 1.56 min.
Etapa 4 ácido 4- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) iperidin-3-ilcarbamoil) benzoico Procedimiento: Una solución de 4-(l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il) iperidin-3-ilcarbamoil ) benzoato de metilo (250 mg, 0.45 mmol) y LiOH.H20 (191 mg, 4.5 mmol) en 2 mL de agua, 12 mL de metanol y 30 mL de THF se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en 30 mL de THF, después se trató con HC1 2N a pH = 2. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 50 mL de THF, se filtró para remover las sales. Lo filtrado se evaporó y lo crudo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C 18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 28% de acetonitrilo/72% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente, y después siguió a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3 -ilcarbamoil) benzoico (45 mg, 18.4 %) como un sólido. XH NMR (300 MHz , DMSO) : d 13.20 (brs, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.04 - 7.95 (m, 4H) , 7.63 (s, 1H) , 7.41 - 7.32 (m, 2H) , 6.88 - 6.85 (m, 1H) , 5.34 - 5.31 (m, 1H) , 4.71 - 4.52 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.04 - 2.97 (m, 2H) , 2.04 -1.96 (m, 4H) . LC-MS: 535 [M + H]+; 532.9 [M - H] tR = 1.43 min. HPLC: 99.26 % a 214 nm, 99.79 %at 254 nm, tR = 5.37 min.
Ejemplo 7 Etapa 1 1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxilato de metilo Procedimiento : A una solución de (5 -cloro-tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7-il) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amina (80 mg, 0.25 mmol) en 10 mL de dioxano, se agregaron piperidin-3 -carboxilato de metilo (107 mg, 0.75 mmol), CS2C03 (163 mg, 0.50 mmol), X-Phos (47.6 mg, 0.1 mmol). Después se desgasificó tres veces bajo nitrógeno, se agregó Pd2(dba)3 (28 mg, 0.05 mmol) . La mezcla resultante se desgasificó una vez más, y se agitó a reflujo durante la noche. El exceso de dioxano se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (200 - 300 malla, éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxilato de metilo (60 mg, 56%) como un aceite, el cual se solidificó después de reposar durante la noche. 1H NMR (300 MHz , CDC13) : d 8.41 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.08 (d, 1H, = 9.0 Hz) , 6.88 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 4.92 - 4.87 (m, 1H) , 4.68 - 4.64 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.30 - 3.22 (m, 1H) , 3.10 - 3.09 (m, 1H) , 2.60 -2.59 (m, 1H) , 2.11 - 2.06 (m, 1H) , 1.85 -1.60 (m, 3H) . LC-MS : 430.1 [M+H]+, 452.1 [M+Na]+, tR = 1.63 min.
Etapa 2 ácido 1- (7 - (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3 -carboxílico Procedimiento : A una solución agitada de l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin- 5 -il) piperidin-3 -carboxilato de metilo (0.06 g, 0.139 mmol) en 5 mL de THF y 5 mL de metanol se agregó una solución de NaOH (0.056 g, 1.39 mmol) en 1 mL de agua a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó a esta temperatura por 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en 10 mL de THF, después se trató por HCl hasta pH = 2. El solvente se evaporó y después se disolvió en 30 mL de THF, se filtró.
Lo filtrado se evaporó para dar ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il) piperidin-3 -carboxílico (0.057 g, 98%) como un sólido. LC-MS: 416.1 [M+H]+, tR = 1.57 min.
Etapa 3 4 - (1- ( 7 - ( 3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] irimidin-5 - il ) piperidin-3 -carboxamido) benzoato de terc-butilo Procedimiento : Una mezcla de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3-carboxílico (57 mg, 0.137 mmol) , tere- -butil-4-aminobenzoato (34.4 mg, 0.178 mmol), HATU (67.6 mg, 0.178 mmol) y DIEA (53 mg, 0.411 mmol) en 10 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, acetato de etilo:éter de petróleo = 1:1) para dar 4- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) iperidin-3 -carboxamido) benzoato de tere-butilo (75 mg, 92 %) como un sólido. LC-MS: 591.2 [M+H] +, tR = 1.77 min.
Etapa 4 Ácido 4- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il ) iperidin-3 -carboxamido) benzoico Procedimiento A una solución agitada de 4- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido) benzoato de tere-butilo (75 mg, 0.127 mmol) en 5 mL de DCM se agregó TFA (2 mL) por goteo a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se evaporó a 40°C a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 30% de acetonitrilo/70% de agua (0.1 % de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 55% de acetonitrilo/45% de agua (0.1 % de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 4- (1- (7- (3 , -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3-carboxamido) benzoico (25 mg, 36.8 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz , CD30D) : d 8.71 (s, 1H) , 7.99 - 7.96 (m, 2H) , 7.68 - 7.65 (m, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.27 - 7.23 (m, 1H) , 6.86 (d, 1H, = 8.4 Hz) , 3.79 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 2.67 (brs, 3H) , 2.19 - 1.87 (m, 6H) . LC -MS: 535 [M+H]+; 533 [M-H] " , tR = 1.47 min . HPLC : 96.74 % a 214 nm, 97.85 % a 254 nm, tR = 5.46 min.
Ejemplo 8 N- (1- (7- (3, 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5- il ) pirrolidin-3 -il) -2-oxoindolin-6 -carboxamida Procedimiento: Una mezcla de clorhidrato de 5- (3-aminopirrolidin-1-il) -N- (3, 4 -dimetoxifenil ) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina (82 mg, 0.2 mmol) , ácido 2-oxoindolin-6-carboxílico (36 mg, 0.2 mmol), EDCI (76 mg, 0.4 mmol) y N-metilimidazol (50 mg, 0.6 mmol) en 5 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se lavó con agua (4 mL) , La capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por TLC preparativa (Gel de sílice, 20 cm x 20 cm, separado por EtOAc, se eluyó por DCM : MeOH = 1:20, v/v) para dar N-(l-(7-(3,4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin- 5 -il) pirrolidin-3 -il) -2-oxoindolin-6-carboxamida (25 mg, 23.5%) . XK NMR (300 MHz , DMSO) : d 10.52 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H, = 6.3Hz), 7.90 (brs, 1H) , 7.48 - 7.46 (m, 2H) , 7.28 -7.25 (m, 2H) , 6.93 - 6.90 (m, 1H) , 4.54 (brs, 1H) , 3.77 -3.34 (m, 11H) , 2.50 - 2.34 (m, 1H) , 2.07 -1.99 (m, 2H) . LC-MS: 532 [M + H]+, 530 [M - H]~, tR = 1.35 min. HPLC : 97.39 % a 214 nm, 97.05 % a 254nm, tR = 4.54 min.
Ejemplo 9 Etapa 1 4- (1- (7- (3, 4 -dimetoxifenilamino) tiazol [5,4-d] pirimidin-5- il ) pirrolidin-3 -ilcarbamoil) -2 -hidroxibenzoato de metilo Procedimiento : Una mezcla de clorhidrato de 5- ( 3 -aminopirrolidin- 1-il) -N- (3, 4 -dimetoxifenil) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina (164 mg, 0.4 mmol) , ácido 3-hidroxi-4- (metoxicarbonil) benzoico (78mg, 0.4 mmol), EDCI (153 mg, 0.8 mmol) y N-metilimidazol (100 mg, 1.2 mmol) en 5 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se lavó con agua (4 mL) , La capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 100% DCM a DCM: MeOH = 50:1) para dar 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil) -2 -hidroxibenzoato de metilo (100 mg, rendimiento 45 ) . LC- S: 551 [M + H]+, tR = 1.61 min.
Etapa 2 ácido 4- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamoil) -2-hidroxibenzoico Procedimiento : A una solución agitada de 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin- 5- il) pirrolidin-3 -ilcarbamoil) -2 -hidroxibenzoato de metilo en 5 mL de THF y 5 mL de metanol se agregó una solución de NaOH 1N (5 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó a esta temperatura por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH = 2 por HC1 (ac.) . La suspensión se filtró y se secó. Lo crudo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente, y después siguió a 45% de acetonitrilo/55% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 4- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil) -2-hidroxibenzoico (15 mg, 14% durante dos etapas) . 1H MR (300 MHz, DMSO) : d 9.72 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H, = 6.0 Hz) , 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H) , 7.43 - 7.37 (m, 3H) , 6.92 (d, 1H, = 8.4 Hz), 4.56 (brs, 1H) , 3.77 - 3.73 (m, 11H) , 2.27 - 2.23 (m, 1H) , 2.09 - 2.07 (m, 1H) . LC - MS : 537 [M + H]+, tR = 1.37 min. HPLC: 99.62 % a 214 nm, 99.22 % a 254 nm, tR = 3.53 min.
Ejemplo 10 Etapa 1 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) irrolidin-3-ilcarbamoil) -2-metoxibenzoato de metilo Procedimiento A una mezcla de 4- (1- (7- (3,4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamoil ) -2 -hidroxibenzoato de metilo (100 mg, 0.18 mmol) en 2 mL de DMF se agregaron Mel (38 mg, 0.27 mmol) y K2C03 (37 mg, 0.27 mmol) a temperatura ambiente, y después la mezcla se agitó por 16 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (35 mL) . La capa orgánica se lavó con HC1 0.1 N (5 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el 4 - ( 1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 -il ) pirrolidin-3 -ilcarbamoil) -2 -metoxibenzoato de metilo crudo se obtuvo y se usó en la siguiente etapa sin purificación (80 mg, 78%) . LC-MS: 565 [M+H]+, tR = 1.48 min.
Etapa 2 ácido 4 - (1- (7- (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) irrolidin-3-ilcarbamoil) -2-metoxibenzoico Procedimiento : A una solución agitada de 4-(l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il) pirrol din-3 -ilcarbamoil ) -2 -metoxibenzoato (80 mg, 0.14 mmol) en 5 mL de THF y 5 mL de metanol se agregó una solución de NaOH 1N (5 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó a esta temperatura por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH = 2 por HCl (ac.) . La suspensión se filtró y se secó. Lo crudo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 55% de acetonitrilo/45% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min, ) para dar ácido 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) irrolidin-3-ilcarbamoil) -2 -metoxibenzoico (30 mg, 39 %) como sólido blanco. H NMR (300 MHz , DMSO) : d 9.66 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.74 - 8.72 (m, 1H) , 7.88 (brs, 1H) , 7.66 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 7.50 - 7.46 (m, 3H) , 6.91 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 4.59 (brs, 1H) , 3.87 (s, 4H) , 3.76 - 3.72 (m, 8H) , 2.27 (brs, 1H) , 2.09 (brs, 1H) . LC - MS: 550.8 [M + H]+, tR = 1.38 min. HPLC: 98.09 % a 214 nm, 96.40 % a 254nm, tR = 4.64 min.
Ejemplo 11 N- (1- (7 - (3, 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) irrolidin-3-il) -lH-indazol-6-carboxamida Procedimiento : Una mezcla de clorhidrato de 5- (3-aminopirrolidin- 1-il) -N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7-amina (100 mg, 0.245 mmol) , ácido 1H- indazol -6 -carboxílico (40 mg, 0.245 mmol), EDCI (97 mg, 0.49 mmol) y N-metilimidazol (60 mg, 0.735 mmol) en 10 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se lavó con agua (5 mL) , la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min,- longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 25% de acetonitrilo/75% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar N-(1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) irrolidin-3-il) -lH-indazol-6-carboxamida (45 mg, 36 %) como sólido blanco. XH NMR (300 MHz , DMSO) : d 9.69 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 8.14 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H, = 8.4 Hz) , 7.63 - 7.44 (m, 2H) , 6.92 (d, 1H, = 9.0 Hz) , 4.62 - 4.25 (m, 2H) , 3.96 - 3.66 (m, 10H) , 2.35 - 2.11 (m, 3H) . LC - MS : 516.9 [M + H]+, tR = 1.38 min. HPLC: 100 % a 214 nm, 100 % a 254nm, tR = 5.76 min.
Ejemplo 12 N- (1- (7- (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin- 5 -il ) pirrolidin-3 -il ) pirazin-2 -carboxamida Procedimiento : Una mezcla de clorhidrato de 5 - ( 3 -aminopirrolidin- 1-il) -N- (3, 4 -dimetoxifenil ) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7-amina (40 mg, 0.1 mmol), ácido pirazin-2 -carboxílico (14 mg, 0.11 mmol) , EDCI (38 mg, 0.2 mmol) y N-metilimidazol (25 mg, 0.3 mmol) en 3 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se lavó con agua (5 mL) , la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por TLC preparativa (Gel de sílice, 20 cm x 20 cm, separado por EtOAc, se eluyó por DCM:MeOH = 1:20, v/v) para dar N- (1- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)pirazin-2-carboxamida (35 mg, 73, %) como sólido blanco. ¾ NMR (300 MHz, DMSO): d 9.56 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 8.86 (d, 1H, = 2.4 Hz) , 8.80 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.50 - 7.27 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H, = 8.4 Hz), 4.64 - 4.62 (m, 1H) , 3.75 - 3.64 (m, 10H) , 2.27 - 2.16 (m, 2H) . LC - MS: 479 [M + H]+, 477 [M - H]~, tR = 1.39 min. HPLC: 97.06 % a 214 nm, 96.92 % a 254nm, tR = 4.63 min.
Ejemplo 13 6-Amino-N- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 - il ) pirrolidin-3 -il ) nicotinamida Procedimiento: Una mezcla de clorhidrato de 5- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (3, 4 -dimetoxifenil ) tiazolo[5,4-d] pi imidin-7-amina (100 mg, 0.245 mmol) , ácido 6-aminonicotínico (40 mg, 0.27 mmol) , EDCI (97 mg, 0.49 mmol) y N-metilimidazol (60 mg, 0.735 mmol) en 5 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se lavó con agua (5 mL) , la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de CH2C12 y metanol ( 100 : 1-.15 : 1) para dar 6-amino-N- (1- (7- (3 , 4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-iDnicotinamida (40 mg, 33 %) . XH NM (300 MHz , DMSO) : d 9.57 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.475 - 8.46 (m, 1H) , 8.27 - 8.25 (m, 2H) , 7.60 - 7.25 (m, 2H) , 6.92 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 6.47 - 6.39 (m, 3H) , 4.54 - 4.52 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 10H) , 2.34 - 2.04 (m, 2H) . LC -MS: 247 [M/2 + H]+, 493 [M + H]+, 491 [M - H] \ tR = 1.22 min. HPLC: 95.20 % a 214 nm, 95.06 % a 254nm, tR = 5.64 min.
Ejemplo 14 N- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3 -il ) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-benzo [d] imidazol-5-carboxamida Procedimiento : Una mezcla de clorhidrato de 5- ( 3 -aminopirrolidin-1- il ) -N- (3, 4 -dimetoxifenil ) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7-amina (100 mg, 0.245 mmol) , ácido 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol-5-carboxílico (48 mg, 0.27 mmol), EDCI (97 mg, 0.49 mmol) y N-metilimidazol (60 mg, 0.735 mmol) en 10 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se lavó con agua (5 mL) , la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de CH2C12 y metanol (100:1 a 20:1, V/V) para dar N- (1- (7-(3 , -dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-il) -2-OXO-2, 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol-5-carboxamida (25 mg, 19 %) como sólido blanco. ¾ NMR (300 MHz, DIVISO) : d 9.57 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.475 - 8.46 (m, 1H) , 8.27 - 8.25 (ra, 2H) , 7.60 - 7.25 (ra, 2H) , 6.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.47 - 6.39 (m, 3H) , 4.54 -4.52 (m, 1H) , 3.76 - 3.58 (m, 10H) , 2.27 - 2.05 (m, 2H) . LC -MS: 247 [M/2 + H]+, 493 [M + H]+, 491 [M - H]", tR = 1.22 min. HPLC: 95.20 % a 214 nm, 95.06 % a 254nm, tR = 5.64 min.
Ejemplo 15 3- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) benzamida Procedimiento : Una mezcla de ácido 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)benzoico (100 mg, 0.245 mmol) , 5- (4-aminofenil) -1,3,4-oxadiazol-2-tiol (53 mg, 0.27 mmol) , EDCI (94 mg, 0.49 mmol) y DMAP (90 mg, 0.735 mmol) en 5 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 40 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x10 mL) . La capa acuosa se dejó reposar durante la noche, después se filtró para dar 3- (7- (3,4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-l,3,4-oxadiazol-2-il) fenil)benzamida (28 mg, 19.5%) como sólido blanco. ¾ R (300 MHz, DMSO) : d 10.67 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) , 9.61 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 8.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.96 - 7.93 (m, 3H) , 7.83 - 7.68 (m, 4H) , 7.55 (d, 1?, = 6.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, = 9.0 Hz) , 3.81 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) . LC - MS: 584 [M + H]+, 582 [M - H]", tR = 1.61 min. HPLC: 96.43 % a 214 nm, 96.83 % a 254nm, tR = 4.60 min.
Ejemplo 16 ácido 4- (3- (7 - (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) benzamido) -2-metoxibenzoico Etapa 1 2-metoxi-4- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)benzamido)benzoato de metilo Procedimiento: Una mezcla de ácido 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il ) benzoico (600 mg, 2.4 mmol) , 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (362 mg, 2 mmol) , EDCI (764 mg, 4 mmol) y DMAP (488 mg, 4 mmol) en 10 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 38 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x15 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo : EtOAc = 4:1) para dar 2-metoxi-4- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamido) benzoato de metilo (180 mg, 22 %) como sólido. ¾ NMR (300 MHz, CD3OD) : d 8.31 (s, 1H) , 8.05 -8.01 (m, 1H) , 7.97 - 7.94 (m, 1H) , 7.81 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 7.71 (d, 1H, = 1.8 Hz) , 7.53 (d, 1H, = 7.5 Hz), 7.37 (dd, 1H, Jx = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz) , 3.91 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) .
Etapa 2 4- (3- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) benzamido) -2-metoxibenzoato de metilo Procedimiento : A una solución de 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-amina (155 mg, 0.48 mmol) y 2-metoxi-4- (3- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamido) benzoato de metilo (180 mg, 0.44 mmol) en 10 mL de 1,4-dioxano y 1 mL de agua se agregó Na2C03 (140 mg, 1.32 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (26 mg) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla se sometió a reflujo por 15 horas bajo nitrógeno. Después de enfriado, el solvente se evaporó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo : EtOAc = 1:1) para dar 4- (3 - (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il) benzamido) -2-metoxibenzoato de metilo (160 mg, 64%) como sólido. LC-MS: 572 [M+H]+, tR = 1.62 min.
Etapa 3 ácido 4- (3- (7- (3, 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) benzamido) -2-metoxibenzoico Procedimiento: A una solución agitada de 4- (3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il) benzamido) -2-metoxibenzoato de metilo (100 mg, 0.175 mmol) en 20 mL de THF y 5 mL de metanol se agregó una solución de NaOH 1N (2 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó a esta temperatura por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH = 2 por HCl (ac). La mezcla se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente, y después siguió a 70% de acetonitrilo/30% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 4- (3- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il)benzamido) -2-metoxibenzoico (30 mg, 31%) . ¾ NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.70 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H, = 7.5 Hz) , 8.09 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 7.84 (s, 1H) , 7.77 - 7.70 (m, 3H) , 7.54 (d, 1H, = 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, = 9.0 Hz) , 3.84 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) . LC - MS : 558 [M + H]+, tR = 1.54 min. HPLC: 100 % a 214 nm, 100 % a 254nm, tR = 6.02 min.
Ejemplo 17 3 - (7 - (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] irimidin-5-il) -N- (4- (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il ) fenil ) benzamida Procedimiento A una mezcla de ácido 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il) benzoico (40 mg, 0.1 mmol) y clorhidrato de 3- (4 -aminofenil ) -1, 2 , 4- oxadiazol-5 (4H) -ona (22 mg, 0.1 mmol) en 3 mL de DCM se agregó EDCI (58 mg, 0.3 ramol) seguido por N-metilimidazol (25 mg, 0.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 3- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il) -N- (4- (5-???-4, 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) benzamida (15 mg, 26 %) como sólido blanco. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H, = 8.1 Hz) , 8.12 - 8.02 (m, 3H) , 7.87 - 7.54 (m, 5H) , 7.01 (d, 1H, = 9.0 Hz) , 3.82 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) . LC - MS: 568 [M + H]+, tR = 1.54 min. HPLC: 97.16 % a 214 nm, 96.94 % a 254nm, tR = 2.86 mili.
Ejemplo 18 3- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin- 5 -il) -N- (lH-indazol-5-il) benzamida Procedimiento : A una mezcla de ácido 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 - il ) benzoico (82 mg, 0.2 mmol) y lH-indazol-5-amina (27 mg, 0.2 mmol) en 5 mL de DCM se agregó EDCI (80 mg, 0.6 mmol) seguido por N- metilimidazol (50 mg, 0.6 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (lH-indazol-5-il)benzamida (20 mg, 19 %) como sólido blanco. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) : d 13.01 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H, 7 = 7.8 Hz) , 8.29 (s, 1H) , 8.13 - 8.10 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H, 7 = 8.7 Hz) , 3.84 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) . LC - MS: 524 [M + H]+, tR = 1.50 min. HPLC: 95.85 % a 214 nm, 95.63 % a 254nm, tR = 4.60 min.
Ejemplo 19 3- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (lH-indazol-6-il) benzamida Procedimiento: A una mezcla de ácido 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il) benzoico (82 mg, 0.2 mmol) y lH-indazol-6-amina (27 mg, 0.2 mmol) en 5 mL de DCM se agregó EDCI (80 mg, 0.6 mmol) seguido por N-metilimidazol (50 mg, 0.6 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (lH-indazol-6-il)benzamida (30 mg, 28 %) como sólido blanco. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) : d 12.96 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H, 7 = 8.1 Hz) , 8.33 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H, 7 = 7.8 Hz), 8.03 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.76 -7.70 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H, Ji = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 7.45 (dd, 1H, 7; = 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.01 (d, 1H, 7 = 9.0 Hz) , 3.84 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) . LC - MS: 524 [M + H] +, tR = 1.52 min. HPLC: 97.61 % a 214 nm, 97.19 % a 254nm, tR = 4.75 min.
Ejemplo 20 4- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (2- (piridin-4-il)etil) benzamida Etapa 1 N- (2- (Piridin-4-il) etil) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- Procedimiento : Una solución de ácido 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) benzoico (150 mg, 0.60 mmol) en 30 mL de DCM se agregaron 2 - (piridin-4 - il ) etanamina (110 m , 0.9 mmol), HATU (274 mg, 0.72 mmol) y DIEA (232 mg, 1.80 mmol) a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con NaHC03 saturada (2x20 mL) , salmuera (20 mL) , después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar N- (2- (piridin-4-il) etil) -4- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzamida cruda (250 mg) y se usó sin purificación adicional. LC-MS: 353 [M + H]+, tR = 1.22 min Etapa 2 4 - ( 7 - (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5- il ) -N- (2 - (piridin-4 - il) etil ) benzamida Procedimiento : A una solución agitada de 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina (100 mg, 0.31 mmol) y N- (2- (piridin-4 - il ) etil) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan- 2 -il) benzamida (140 mg, 0.4 mmol) en 25 mL de 1,4-dioxano se agregaron Na2C03 (64 mg, 0.6 mmol) y 3 mL de agua a temperatura am iente. Después la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 16 horas bajo nitrógeno. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (200-300 malla, eluyendo con EtOAc) para dar 4- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , -d] pirimidin-5-il) -N- (2-(piridin-4-il) etil) benzamida (50 mg, 31 %) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.15 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.68 (t, 1H, J = 5.3 Hz) , 8.46 - 8.42 (m, 4H) , 7.94 -7.91 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H, = 2.7 Hz) , 7.52 - 7.47 (m, 1H) , 7.27 - 7.26 (m, 2H) , 7.00 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 4.02 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.58 - 3.52 (m, 2H) , 2.89 (t, 2H, = 7.0 Hz). LC-MS: 513 [M + H]+, 511 [M - H]~, tR = 1.32 min. HPLC : 97.72 % a 214 nm, 96.31 % a 254nm, tR = 4.19 min.
Ejemplo 21 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) -N- (2- (piridin- - il ) etil ) piperidin-4 -carboxamida Etapa 1 1- (7 - (3 , 4 -dimetoxi enilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) iperidin-4 -carboxilato de metilo Procedimiento A una mezcla de 5-cloro-N- (3 , 4- dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina (200 mg, 0.62 mmol) , piperidin-4 -carboxilato de metilo (177 mg, 1.24mmol), Cs2C03 (404 mg, 1.24 mmol), X-Phos (20 mg, 0.042 mmol), Pd(dba)2 (20 mg, 0.035 mmol) en 30 mL de dioxano se agitaron a 100° por 18 horas bajo atmósfera de N2. El exceso de dioxano se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 3:1) para dar 1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) piperidin-4 -carboxilato de metilo (150 mg, 56 %) como un sólido amarillo. LC-MS:430 [M + H]+, tR = 1.63 min Etapa 2 Ácido 1- (7- ( , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- Procedimiento: A una solución agitada de l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5- il) piperidin-4 -carboxilato de metilo (150 mg, 0.35 mmol) en 7.5mL de 1,4-dioxano y 7.5 mL de H20, se agregó NaOH (140 mg, 3.5 mmol) a temperatura ambiente. Después la reacción se agitó a 60°C por 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en 50 mL de H20, después se trató por HC1 1N hasta pH = 5. Lo sólido blanco ha aparecido y después lo sólido filtrado se secó para dar ácido 1- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) piperidin-4 -carboxílico (130 mg, 90 %) como un sólido amarillo Etapa 3 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil) piperidin-4 - Procedimiento : La mezcla de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin- 5- il ) piperidin-4 -carboxílico (50 mg, 0.12 mmol) , 2 - (piridin-4 -il ) etanamina (22 mg, 0.18 mmol), EDCI (69 mg, 0.36 mmol) y 1-metil-lH-imidazol (50 mg, 0.60 mmol) en 25 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 horas . Se removió el exceso de DCM bajo presión reducida y el residuo se lavó con H20 (30 mL) y EtOAc (20 mL) se secó bajo presión reducida para dar l-(7-(3,4- dimetoxifeni lamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il) -N- (2-(piridin-4 - il ) etil ) iperidin-4 -carboxamida (30 mg, 48 %) como un sólido amarillo. 1H N R (300 MHz , CD30D) : d 8.62 (s, 1H) , 8.44 - 8.42 (m, 2H) , 7.61(, 1H, J = 2.4 Hz) , 7.31 - 7.18 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.82 - 4.77 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.47 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 2.95 - 2.92 (m, 2H) , 2.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 2.44 (brs, 1H) , 1.74 -1.62 (m, 4H) . LC-MS: 520 [M + H]+, 260 [M/2 + H]+, 518 [M -H]", tR = 1.29 min. HPLC: 97.06 % a 214 nm, 97.32 % a 254nm, tR = 3.47 min.
Ejemplo 22 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) -N- (2- (2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il ) etil ) piperidin-4 -carboxamida Etapa 1 2-Metoxi-4-metilpiridina Procedimiento: Una mezcla de 2 -cloro-4 -metilpiridina (20 g, 0.156 mol) y NaOCH3 (9.3 g, 0.172 mol) en DMSO (200 mL) se agitó a 100°C por 4 horas. La solución se agregó a H20 y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2) . La capa orgánica se lavó con H2O (300 mL) , salmuera (300 mL) y se secó, se concentró para dar 2-metoxi-4-metilpiridina (9 g, 46 %) . LC-MS: 124 [M + H]+, tR = 1.21 min.
Etapa 2 ácido 3- (2-Metoxipiridin-4- il) ropanoico Procedimiento : Se agitó Sodamida (4 g, 103 ramol) y 2-metoxi-4-metilpiridina (9 g, 73 mmol) en amoníaco líquido (150 mL) por 30 min a -50°C. La mezcla anaranjada oscura se trató cuidadosamente con 2 -cloroacetato de sodio (9 g, 78 mmol) . Después de 1.5 horas, se agregó una segunda porción de 2-cloroacetato de sodio (8 g, 69 mmol). Después de un tiempo de reacción total de 3.5 horas, la mezcla de reacción se trató con cloruro de amonio (13g, 245 mmol) . El amoníaco se dejó evaporar y el residuo sólido se trató con agua (200 mL) y se extrajo con DC (50 mL x 3) . La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) . La capa acuosa se basificó a pH 4.5 con 40% p/v de hidróxido de sodio acuoso, después se enfrió a 0-5 °C, y se agitó a esta temperatura por 2 horas. La mezcla se filtró bajo presión reducida y la torta filtrada se lavó con agua (5 mL) , y se secó para dar ácido 3 - ( 2 -metoxipiridin- 4 - il ) ropanoico (3.2 g, 24 %) como un sólido blanco. LC-MS: 182 [M + H]+, tR = 1.10 min .
Etapa 3 clorhidrato de 2 -( 2 -Metoxipiridin-4 - il ) etanamina Procedimiento : Se agregó ácido 3- ( 2 -Metoxipiridin- 4 -il) propanoico (2.5 g, 18.3 mmol) a H2S04 concentrado (10 mi) y se agitó a 70°C. Cuando la solución llegó a ser clara, azida de sodio (1.8 g, 27.6 mmol) lentamente se agregó por un periodo de 2 horas. La mezcla se agitó por 2 horas a 70°C y después por 16 horas a temperatura ambiente, y después se vertió en hielo. La solución se basificó con NaHC03 saturado y se extrajo con DCM (3xl00mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en EtOH anhidro y se agregó HCl en dioxano a la solución. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar clorhidrato de 2- (2-metoxipiridin-4-il ) etanamina (1.3 g, 50 %) como un sólido amarillo. LC-MS: 153 [M + H]\ tR = 0.36 min.
Etapa 4 bromhidrato de 4- (2-Aminoetil) iridin-2 (1H) -ona Procedimiento : Una solución de clorhidrato de 2 - (2 -metoxipiridin- 4-il) etanamina (0.8 g, 4.23 mmol) se disolvió en 45 % de HBr (7 mL) y HOAc (7 mL) . La mezcla se calentó a reflujo por 4 horas y después el solvente se removió bajo presión reducida.
El residuo se lavó con THF (20 mL) y se secó para dar bromhidrato de 4- (2-aminoetil)piridin-2 (1H) -ona (0.8 g 86 %) como un sólido gris. LC-MS: 139 [M + H]+, tR = 0.28 min.
Etapa 5 1- (7- (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (2- (2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) piperidin-4-carboxamida Procedimiento : La mezcla de ácido 1- (7- (3,4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-i 1 ) ipe idin- 4 - carboxí 1 ico (70 mg, 0.22 mmol), bromhidrato de 4 - ( 2 - aminoetil ) piridin- 2 ( 1H) -ona (70 mg, 0.32 mmol) , EDC (170 mg, 0.89 mmol) y 1-metil-lH-imidazol (108 mg, 1.32 mmol) en 20 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió el exceso de DCM bajo presión reducida y el residuo se trituró con H20 (30 mL) y EtOAc (20 mL) después se secó bajo presión reducida para dar l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il) -N- (2-( 2 - oxo - 1 , 2 - dihidropiridin-4 - i 1 ) et i 1 ) iperidin-4 -carboxamida (25 mg, 40%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz , CD30D) : d 8.62 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H, = 2.4 Hz) , 7.35 (d, 1H, = 7.2 Hz), 7.20 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 6.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.36 - 6.32 (m, 2H) , 4.83 - 4.79 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.44 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 3.00 - 2.92 (m, 2H) , 2.70 (t, 2H, = 6.8 Hz) , 2.45 (brs, 1H) , 1.80 - 1.64 (m, 4H) . LC-MS : 536 [M + H]+, 534 [ - H]\ tR = 1.38 min. HPLC: 95.70 % a 214 nm, 96.10 % a 254nm, tR = 3.65 min.
Ejemplo 23 4 - (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) -N- (2- (2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil ) benzamida Etapa 1 N- (2- (2-Oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) benzamida Procedimiento : Una mezcla de ácido 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzoico (100 mg, 0.4 mmol) , bromhidrato de 4- (2-aminoetil)piridin-2 (1H) -ona (96 mg, 0.44 mmol), HATU (182 mg, 0.48 mmol) y DIEA (155 mg, 1.20 mmol) en 30 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La solución se lavó con NaHC03 saturado (2x30 mL) , salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar N- (2- (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2 -il ) benzamida cruda (160 mg) y se usó sin purificación adicional. LC-MS: 369 [M + H]+, tR = 1.35 min.
Etapa 2 4- (7- (3 , -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) -N- (2- (2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) eti1 ) benzamida Procedimiento: Bajo atmósfera de N2/ se agregó 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (100' mg, 0.31 mmol) , N- (2- (2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) -4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) benzamida (140 mg, 0.38 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) en 20 mL de 1,4-dioxano. Se agregó Na2C03 (100 mg, 0.94 mmol) en 3 mL de agua y después la mezcla se agitó a reflujo por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (20/1) para dar 4- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) -N- (2- (2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il) etil) benzamida (15 mg, 9 %) como un sólido amarillo. ?? NMR (300 MHz, DMSO) : d 11.34 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.67 - 8.65 (m, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.95 - 7.81 (m, 3H) , 7.51 - 7.47 (m, 1H) , 7.26 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.01 (d, 1H, 7 = 8.7 Hz) , 6.15 (s, 1H) , 6.08 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 3.83 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.50 - 3.48 (m, 2H) , 2.72 - 2.65 (m, 2H) . LC-MS: 528.9 [M + H]+, tR = 1.35 min. HPLC: 98.40 % a 214 nm, 99.86 % a 254nm, tR = 5.18 min.
Ejemplo 24 4- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (2- (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) enzamida Etapa 1 2- (2- (2-0xo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etil) isoindolin- 1 , 3-diona Procedimiento : Una mezcla de bromhidrato de 4- (2-aminoetil) piridin-2 (1H) -ona (400 mg, 1.83 mmol) , isobenzofuran-1, 3-diona (271 mg, 1.83 mmol) y DIEA (472 mg, 3.66 mmol) en 30 mL de xileno se agitó a 140°C por 6 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (30/1) para dar 2- (2- (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (370 mg, 76%) como un sólido blanco. LC-MS: 269 [M + H]+, tR = 1.23 min.
Etapa 2 2- (2- (l-Metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) isoindolin-1, 3-diona Procedimiento : Una mezcla de 2- (2- (2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) isoindolin-1, 3-diona (300 mg, 1.1 mmol) CH3I (1.0 g, 7 mmol) y K2C03 (700 mg, 5 mmol) en 30 mL de DCM y 10 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 3 días. Se agregó 30 mL de DCM. La mezcla se lavó con H20 (3x30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar 2- (2- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (230 mg, 73%) como un sólido blanco. LC-MS: 283 [M + H]+, tR = 1.29 min.
Etapa 3 Clorhidrato de 4- (2-Atninoetil) -1-metilpiridin- 2 (1H) -ona Procedimiento : Se agitó 2- (2- (l-Metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (230 mg, 0.8mmol) en HCl concentrado (25 raL) a 95°C por 18 horas. Se agregó H20 (20 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) . Lo acuoso se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato de 4- (2-aminoetil) -l-metilpiridin-2 (1H) -ona (130 mg, 85%). LC-MS: 153 [M + H]+, tR = 0.42 min.
Etapa 4 N- (2- (l-Metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 - il) etil) - Procedimiento : Una mezcla de clorhidrato de 4- (2-aminoetil) -1-metilpiridin-2 (1H) -ona (76 mg, 0.4 mmol) , ácido 4- (4,4, 5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (100 mg, 0.4 mmol), HATU (190 mg, 0.5 mmol) y DIEA (260 mg, 2 mmol) en 25 mL de DCM y 5 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con NaHC03 saturado (2x20 mL) , salmuera (2x20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar N- (2- (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) -4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) benzamida cruda (230 mg) y se usó por la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: 383 [M + H]+, tR = 1.41 min.
Etapa 5 4 - (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5 - il ) -N- (2 - ( l-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-4 -il) etil) benzamida Procedimiento: Bajo atmósfera de N2, se agregó 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina (150 mg, 0.47 mmol) , N- (2- (l-metil-2 -oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il) etil) -4- (4,4,5, 5- tet ramet il - 1,3,2 -dioxaborolan- 2 - i 1 ) benzamida (220 mg, crudo) , Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.035 mmol) y Na2C03 (100 mg, 0.94 mmol) en 3 mL de agua en 30 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a reflujo por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (20/1, v/v) para dar 4- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4- (i]pirimidin-5-il) -N- (2- (l-metil-2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin-4 - i 1 ) et il ) benzamida (30 mg, 12 %) como un sólido amarillo. ?? NMR (300 MHz, CD30D) : d 9.13 (s, 1H) , 8.52 - 8.50 (m, 2H) , 7.89 - 7.80 (m, 3H) , 7.58 (d, 1H, J = 6.9 Hz) , 7.40 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 7.03 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.46 (s, 1H) , 6.38 (dd, 1H, Jx = 6.6 Hz, J2 = 1.8 Hz) , 3.94 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.66 (t, 2H, = 7.0Hz), 3.54 (s, 3H) , 2.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz) . LC-MS: 543 [M + H]+, 541 [M - H]~, tR = 1.37 min. HPLC: 100 % a 214 nm, 100 % a 254nm, tR = 5.36 min.
Ejemplo 25 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin- 5-il ) -N- (2- (piridin-4 - il ) etil) piperidin-3-carboxamida Procedimiento : La mezcla de ácido 1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il) piperidin-3 -carboxílico (50 mg, 0.12 mmol) , 2 - (piridin-4 -il) etanamina (50 mg, 0.41 mmol), EDC (50 mg, 0.26 mmol) y 1-metil-lH-imidazol (50 mg, 0.61 mmol) en 25 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió el exceso de DCM bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo (3:1) para dar 1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil)piperidin-3-carboxamida (25 mg, 39 %) como un sólido amarillo. ¾ NMR (300 MHz, DIVISO) : d 9.64 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.46 - 8.44 (m, 2H) , 8.02 - 8.01(m, 1H) , 7.71 - 7.69 (m, 1H) , 7.33 - 7.21(m, 3H) , 6.92 (d, 1H, = 9.0 Hz) , 4.64 - 4.63 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.35 -3.30 (m, 2H) , 2.98 - 2.91(m, 2H) , 2.77 - 2.75 (m, 2H) , 2.51 (brs, 1H) , 1.82 - 1.42 (m, 4H) . LC-MS : 520 [M + H]+, 260 [M/2 + H]+, 518 [M - H] " , tR = 1.29 min. HPLC: 97.55 % a 214 nm, 97.72 % a 254nm, tR = 3.51 min.
Ejemplo 26 ácido 3- (7- (3- (Metilsulfonil) fenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)benzoico Etapa 1 5-Cloro-N- (3- (metilsulfonil) fenil) tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina Procedimiento : Una mezcla de 5 , 7-diclorotiazolo [5 , 4 -d] pirimidina (200 mg, 0.97 mmol) , 3 - (metilsulfonil) anilina (182 mg, 1.07 mmol) y DIEA (375 g, 2.91 mmol) en 20 mL de DMSO se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en 150 mL de agua y se filtró, lo sólido obtenido se lavó con éter de petróleo se secó para dar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice, gel de sílice 200-300 malla, eluyendo con acetato de etilo para dar 5- cloro-N- (3- (metilsulfonil) fenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (220 mg, 66 %) como un sólido amarillo. LC-MS : 341 [M + H]+, 3621 [M + Na] + , tR = 1.48 min.
Etapa 2 3- (7- (3- (metilsulfonil) fenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) benzoato de metilo Procedimiento : Bajo Atmósfera N2, se agregó 5-cloro-N- (3-(metilsulfonil) fenil) tiazolo [5, 4-d] irimidin-7-amina (200 mg, 0.59 mmol) , 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (183 mg, 0.7 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol) y Na2C03 (127 mg, 1.2 mmol) en 5 mL de agua en la mezcla solvente de 5 mL de agua y 50 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a reflujo por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo (3:1) para dar 3- (7- (3-(metilsulfonil ) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il)benzoato de metilo (150 mg, 58%) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.76 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.99 -8.98 (m, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.73 (d, 1H, = 7.8 Hz), 8.21 - 8.18 (m, 1H) , 8.09 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 7.69 - 7.65 (m, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) . LC-MS: 441 [M + H]+, 903 [2M + Na]+, 439 [M - H] " , tR = 1.61 min. HPLC : 98.78 % a 214 nm, 97.72 % a 254nm, tR = 8.14 rain.
Ejemplo 27 ácido 3- (7- (3- (Metilsulfonil) fenilamino) tiazolo [5,4- d] irimidin-5 - il ) benzoico Procedimiento : Se agitaron 3- (7- (3- (metilsulfonil) fenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)benzoato de metilo (130 mg, 0.29 mmol) y NaOH (130 mg, 3.25 mmol) en 3 mL de 1,4-dioxano y 3 mL de H20 a temperatura ambiente por 3 horas y después se trató con HC1 concentrado hasta pH = 3 - 4. El solvente se removió bajo presión reducida el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 40% de acetonitrilo/60% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente, y después siguió a 55% de acetonitrilo/45% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 3- (7- (3- (metilsulfonil) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5- il)benzoico (50 mg, 40 %) como un sólido amarillo. ? MR (300 MHz, DMSO) : d 13.18 (brs, 1H) , 10.76 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.99 -8.95 (m, 2H) , 8.72 (dt, 1H, Ji = 7.8 Hz, J2 = 1.5 Hz) , 8.22 - 8.18 (m, 1H) , 8.08 (dt, 1H, Jx = 8.1 Hz, J2 = 1.4 Hz) , 7.69 - 7.61 (m, 3H) , 3.24 (s, 3H) . LC-MS: 427 [M + H]+, tR = 1.48 min. HPLC: 98.42 % a 214 nm, 99.23 % a 254nm, tR = 5.75 min.
Ejemplo 28 Clorhidrato del ácido 3- (7- (3- (2- (Metoximetil) pirrolidin-1- il) fenilamino) tiazol [5, 4-d] pirimidin-5 - il ) enzoico Etapa 1 2- (Metoximetil) -1- (3-nitrofenil) pirrolidina Procedimiento: A una mezcla de l-bromo-3-nitrobenceno (300 mg, 1.48 mmol) , 2 - (metoximetil) pirrolidina (187 mg, 1.63mmol), Cs2C03 (800 mg, 2.45 mmol), X-Phos (50 mg, 0.1 mmol), Pd(dba)2 (50 mg, 0.087 mmol) en 50 mL de dioxano se agitaron a reflujo durante la noche bajo atmósfera N2. El exceso de dioxano se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (5:1) para dar 2 - (metoximetil ) -1- (3-nitrofeni 1 ) pirrolidina (250 mg, 72 %) como un sólido amarillo. LC-MS: 237 [M + H]+, tR = 1.71 min.
Etapa 2 3- (2- (Metoximetil) pirrolidin-l-il) anilina Procedimiento : La mezcla de 2- (metoximetil) -1- (3-nitrofenil) pirrolidina (200 mg, 0.85 mmol) , Pd/C (50 mg, 10 %) en 50 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente por 18 horas bajo atmósfera H2. Se filtró Pd/C y lo filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 3- (2-(metoximetil) pirrolidin-l-il) anilina cruda (170 mg) como un aceite. LC-MS: 207 [M + H]+, tR = 1.15 min.
Etapa 3 5-Cloro-N- (3- (2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) fenil) ti zolo [5 , 4 -d] irimidin-7-amina Procedimiento : Una mezcla de 5, 7-diclorotiazolo [5 , 4-d] pirimidina (170 mg, 0.83 mmol) , 3 - (2 - (metoximetil ) irrolidin-1-il) anilina (170 mg, 0.83mmol) y DIEA (214 g, 1.66mmol) en 15 mL de DMSO se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL) , se concentró bajo presión reducida para dar 5-cloro-N- (3- (2- (metoximetil)pirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina (200 mg, 64 %) como un sólido amarillo. LC-MS: 376 [M + H]+, tR = 1.75 min.
Etapa 4 3- (7- (3- (2- (metoximetil) pirrolidin-1-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5 -il) benzoato de metilo Procedimiento: Bajo atmósfera N2, se agregó 5-cloro-N- (3- (2-(metoximetil) irrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina (200 mg, 0.53 mmol) , 3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) enzoato de metilo (153 mg, 0.58 mmol), Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.035 mmol) y Na2C03 (112 mg, 1.06 mmol) en 5 mL de agua en 30 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a reflujo por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo (3:1) para dar 3- (7- (3-(2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5,4- d] irimidin-5-il) benzoato de metilo (150 mg, 59 %) como un sólido amarillo. XH N R (300 MHz, CDC13) : d 9.13 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.14 (J, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.06 (s, 1H) , 7.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (s, 1H) , 7.28 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.49 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 3.96 (brs, 4H) , 3.57 - 3.50 (brs, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.25 - 3.19 (m, 2H) , 2.11 - 2.02 (m, 5H) . LC-MS: 476 [M + H]+, tR = 1.93 min. HPLC: 98.15 % a 214 nm, 97.85 % a 254nm, tR = 5.24 min.
Etapa 5 clorhidrato del ácido 3- (7- (3- (2- (Metoximetil) irrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il) benzoico Procedimiento : 3- (7- (3- (2- (metoximetil) irrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5 -il) benzoato de metilo (100 mg, 0.21 mmol) y NaOH (100 mg, 2.5 mmol) en 3mL de 1,4-dioxano y 3 mL de H20 se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se trató con HCl concentrado hasta pH = 3 - 4. El solvente se removió bajo presión reducida el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente, y después siguió a 80% de acetonitrilo/20% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar clorhidrato del ácido 3- (7- (3- (2- (metoximetil) pirrólidin-1-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-JJpirimidin-5-il) benzoico (30 mg, 31 %) como un sólido amarillo. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.28 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 6.62 (d, 1H, = 7.5 Hz) , 8.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.66 - 7.62 (m, 2H) , 7.47 (brs, 1H) , 7.28 (brs, 1H) , 3.95 (brs, 1H) , 3.54 - 3.51 (m, 2H) , 3.32- 3.27 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.03 - 1.19 (m, 4H) . LC-MS: 462 [M + H]+, tR = 1.66 min. HPLC: 96.12 % a 214 nm, 96.76 % a 254nm, tR = 6.84 min.
Ejemplo 29 clorhidrato del ácido 4- (3- (7- (3 , 4- Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il ) bencilamino) benzoico Etapa 1 4- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) bencilamino) benzoato de tere-Butilo Procedimiento : Una mezcla de 3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2- dioxaborolan-2 - il ) benzaldehído (100 mg , 0.43mmol) , 4-aminobenzoato de terc-butilo (83 mg , 0.43 mmol), NaHB(0Ac) 3 ( 273 g, 1.29 mmol) y AcOH (2 gotas) en 30 mL de DCM se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con NaHC03 saturado (30 mL), agua (2x30 mL), y salmuera (30 mL) se secó sobre Na2S04 se concentró bajo presión reducida para dar un 4-(3-(4,4,5,5 - tet ramet i 1 -1,3,2 -dioxaborolan-2 -i 1 ) benc i lamino ) benzoato de terc-butilo crudo (130 mg) como un aceite negro. LC-MS: 410 [M + H]+, tR = 1.92 min.
Etapa 2 4 - (3 - (7- ( 3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) bencilamino) benzoato de tere-Butilo Procedimiento : Bajo atmósfera N2, se agregó 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7 -amina (100 mg, 0.31 mmol) , 4-(3-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)bencilamino)benzoato de terc-butilo (150 mg , crudo), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol) y Na2C03 (150 mg , 1.41 mmol) en 5 mL de agua en 30 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a reflujo por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo (5:1) para dar 4- (3- (7- (3,4 - dimetoxifeni lamino ) tiazolo [5,4-d] p i rimidin- 5 - i 1 ) benc i lamino ) benzoato de tere-butilo (72 mg, 41 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : d 8.87 (s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 3H) , 7.49 - 7.28 (m, 2H) , 7.27 - 7.23 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H, = 8.7 Hz), 6.65 - 6.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H) , 4.16 (s, 3H), 4.13 (s, 3H) . LC-MS: 570 [M + H]+, tR = 1.83 min. HPLC : 98.31 % a 214 nm , 98.91 % a 254nm, tR = 8.06 min.
Ejemplo 30 clorhidrato del ácido 4-(3-(7-(3,4- Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il) bencilamino) benzoico Procedimiento : A una solución agitada de 4- (3- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-5 -il) encilamino) benzoato de tere-butilo (45 mg, 0.08 mmol) en 10 mL de CH2C12 se agregó CF3COOH (4 mL) a temperatura ambiente. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm ; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar la sal de t ri f luoroacetato correspondiente. La sal se suspendió en MeOH (10 mL) y se agregó por goteo HCl concentrado (0.5 mL) , la mezcla se agitó por 10 min. Después la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato del ácido 4 - ( 3 - ( 7 - ( 3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 - d] pirimidin- 5-i 1 ) benc i lamino ) benzoi co (25 mg , 57 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz , DMSO) : d 10.05 (s, 1H), 9.36 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.36 (brs, 1H), 7.81 (, 1H) , 7.67 - 7.48 (m, 5H) , 7.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.65 (d, 1H, = 9.0 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (5, 3H) . LC-MS: 514 [M + H]+, tR = 1.53 min. HPLC: 96.98 % a 214 nm, 96.99 % a 254nm, tR = 4.45 min.
Ejemplo 31 ácido (Z) -4 - (2 - (3 - (7- (3, 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- d] pirimidin-5-il) fenil) -2-fluorovinil) benzoico Etapa 1 (3-bromofenil) (hidroxi ) metilfosfonato de dietilo La mezcla de 3 -bromobenzaldehído (22.2 g, 0.12 mol) y fosfonato de dietilo (13.8 g, 0.1 mol) se agitó a 100 - 110°C por 15 horas bajo atmósfera N2. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 10 - 0:1) para dar (3-bromofenil) (hidroxi ) metilfosfonato de dietilo (22 g, 68 %) como un aceite incoloro. LC- S: 323 [M + H]+, 347 [M + Na]+, 669 [2M + Na]+, tR= 1.41 min.
Etapa 2 (3-bromofenil) fluorometilfosfonato de dietilo Procedimiento : Una solución de (3- bromofenil) (hidroxi) metilfosfonato de dietilo (5 g, 15 mmol) en 40 mL de DCM se agregó por goteo vía jeringa a una solución de DAST (2.9 g, 18 mmol) en 20 mL de DCM a -78°C bajo atmósfera N2. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas adicionales y después se apagó cuidadosamente vertiéndola en una solución de EtOH (50 mL) y piridina (3 mL) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar (3-bromofenil) f luorometilfosfonato de dietilo (4.7 g, 94 %) como un aceite incoloro. LC-MS: 327 [M + H]+, 349 [M + Na]+, 673 [2M + Na]+, tR = 1.62 min.
Etapa 3 4- (2- (3 -bromofenil) -2-f luorovinil) benzoato de (Z) -metilo Procedimiento : Una solución de (3 -bromofenil) f luorometilfosfonato de dietilo (2.1 g, 6.5 mmol) en 50 mL de THF se agregó por goteo vía jeringa a una solución de LDA (5 mL, 10 mmol) en THF a -78°C bajo atmósfera N2. Después de 30 min a esta temperatura, se agregó por goteo 4-formilbenzoato de metilo (1.1 g, 6.5 mmol) en 50 mL de THF vía jeringa y después se agitó a esta temperatura por 30 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas, y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H20 (300 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3xl00mL) . La capa orgánica combinada se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 50:1) para dar 4- (2- (3-bromofenil) -2-fluorovinil ) benzoato de (Z) -metilo (0.73 g, 33.6 %) como un aceite amarillo.
Etapa 4 4- (2-fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) fenil) vinil ) benzoato de (Z) -metilo Procedimiento : Una mezcla de 4- (2- (3 -bromofenil) -2-fluorovinil ) benzoato de (Z) -metilo (700 mg, 2.1mmol), bis (pinacolato) diboro (600 mg, 2.4 mmol) , Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.2 mmol) y KOAc (620 mg, 6.3mmol) en 30 mL de DMSO se agitó a 80°C durante la noche bajo atmósfera N2. A la mezcla se agregó 200 mL de acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar 4 - (2 -fluoro-2 - (3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) inil) benzoato de (Z) -metilo (500 mg, crudo) como un aceite el cual se usó por la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5 4- (2- (3- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il) fenil) -2-fluorovinil) benzoato de (Z) -metilo Procedimiento: A una solución agitada de 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (100 mg, 0.31 mmol) y 4 - (2-fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) vinil) benzoato de (Z) -metilo (150 mg, 0.39 mmol) en 25 mL de 1,4-dioxano se agregaron Na2C03 (64 mg, 0.6 mmol) y 3 mL de agua a temperatura ambiente. Después la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 18 horas bajo nitrógeno. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (200-300 malla, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1) para dar 4 - (2 - (3 - (7- (3, 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) fenil) -2-fluorovinil ) benzoato de (Z) -metilo (70 mg, 42 %) como un sólido amarillo. 543 [M + H]+, tR = 1.88 min.
Etapa 6 ácido (Z) -4- (2- (3- (7- (3,4- Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) fenil) -2-fluorovinil) benzoico Procedimiento : A una solución agitada de 4- (2- (3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) fenil) -2-fluorovinil ) benzoato de (Z) -metilo (50 mg, 0.09 mmol) en 3mL de 1,4-dioxano y 3 mL de H20 se agregó NaOH (140 mg, 3.5 mmol) a temperatura ambiente. Después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se trató con HCl concentrado hasta pH = 3 - 4. El solvente se removió bajo presión reducida el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nra; las condiciones del gradiente son: 40% de acetonitrilo/60% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 55% de acetonitrilo/45% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido (Z) -4 - (2 - (3- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) fenil) -2-fluorovinil)benzoico (25 mg, 51 %) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, DMSO) : d 12.94 (brs, 1H, intercambiable por D20), 10.18 (s, 1H, intercambiable por D20) , 9.40 (s, 1H) , 8.54 - 8.49 (m, 2H) , 7.82 - 7.74 (m, 3H) , 7.41 - 7.31 (m, 5H) , 6.90 - 6.78 (m, 2H) , 3.80 (s, 6H) . LC-MS : 529 [M + H] \ 527 [M - H]", tR = 1.71 min. HPLC: 96.85 % a 214 nm, 95.49 % a 254nm, tR = 5.08 min .
Ejemplo 32 ácido (E)-4-(3-(7-(3, 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4- d] pirimidin-5-il) estirilo) enzoico Etapa 1 Bromuro de (4- (Metoxicarbonil) bencil) trifenilfosfonio Procedimiento : Una mezcla de 4- (bromometil) benzoato de metilo (5 g, 22mmol) y PPh3 (5.77 g, 22mmol) en 150 mL de tolueno se agitaron a 120 °C por 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, se secó para dar bromuro de (4- (metoxicarbonil) bencil) trifenilfosfonio (8.8 g, 82 %) como un sólido blanco XH NMR (300 MHz , DMSO) : d 7.92 - 7.63 (m, 17H) , 7.11 - 7.08 (m, 2H) , 5.32 - 5.26 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) .
Etapa 2 4-(3-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) estirilo) benzoato de (E) -metilo Procedimiento : Una solución de bromuro de (4- (metoxicarbonil) bencil) trifenilfosfonio (2.9 g, 6 mmol) en 50 mL de THF se agregó por goteo vía jeringa a una solución de LDA (5 mL, 10 mmol) en THF a -78°C bajo atmósfera N2. Después de 30 min a esta temperatura, se agregó por goteo 3- (4,4, 5,5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) benzaldehído (1.4 g, 6 mmol) en 50 mL de THF vía jeringa y después se agitó a esta temperatura por 30 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas, y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H20 (300 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3xl00mL) . La capa orgánica combinada se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 50:1) para dar 4- (3- (4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) estirilo) benzoato de (E) -metilo (0.9 g, 41 %) como un aceite incoloro. LC-MS: 365 [M + H]+, tR = 1.98 min.
Etapa 3 4 - (3 - (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4·^ d] irimidin-5-il) estirilo) benzoato de (E) -metilo Procedimiento : A una solución agitada de 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil ) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7 -amina (150 mg, 0.46 mmol) y 4 - ( 3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) estirilo) benzoato de (E) -metilo (200 mg, 0.55 mmol) en 25 mL de 1,4-dioxano se agregaron Na2C03 (100 mg, 0.94 mmol) y 3 mL de agua a temperatura ambiente. Después la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.035 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 18 horas bajo nitrógeno. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (200-300 malla, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1) para dar 4- (3- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) estirilo) benzoato de (E) -metilo (90 mg, 37 %) como un sólido amarillo. LC-MS: 525 [M + H]+, tR = 1.89 min.
Etapa 4 Ácido (E) -4- (3- (7- (3 , 4- Dimetoxifenilamino) tiazol [5 , 4-d] pirimidin-5-il) estirilo) benzoico Procedimiento : A una solución agitada de 4- (3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) estirilo) benzoato de (E) -metilo (90 mg, 0.17 mmol) en 3mL de 1,4-dioxano y 3 mL de H20 se agregó NaOH (140 mg, 3.5 mmol) a temperatura ambiente. Después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se trató con HC1 concentrado hasta pH = 3 - 4. El solvente se removió bajo presión reducida el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar ácido (E) -4- (3- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il ) estirilo) benzoico (33 mg, 38 %) como un sólido amarillo. JH NMR (300 MHz, DMSO) : d 12.95 (brs, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.37 - 8.30 (m, 2H) , 7.82 - 7.78 (ra, 3H) , 7.47 - 7.32 (m, 5H) , 6.92 - 6.78 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) . LC-MS: 511 [M + H]+, 509 [M - H] " , tR = 1.71 min. HPLC : 99.30 % a 214 nm, 99.65 at 254nm, tR = 4.98 min.
Ejemplo 33 ácido - (3 - (7- (3 , -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- d] pirimidin-5-il) fenetil) benzoico Etapa 1 4-(3-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) fenetil) benzoato de metilo Procedimiento : Una mezcla de 4 - (3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) estirilo) benzoato de (E) -metilo (200 mg, 0.55 mmol) y Pt02 (50 mg, 0.22 mmol) en 30 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente por 18 horas bajo atmósfera H2. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (200-300 malla, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 50:1) para dar 4 - (3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) fenetil) benzoato de metilo (90 mg, 50 %) como un aceite incoloro Etapa 2 4 - ( 3 - ( 7 - (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5 - il ) fenetil) benzoato de metilo Procedimiento : A una solución agitada de 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-amina (88mg, 0.27 mmol) y 4 - (3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenetil) benzoato de metilo (100 mg, 0.27 mmol) en 25 mL de 1,4-dioxano se agregaron Na2C03 (100 mg, 0.94 mmol) y 3 mL de agua a temperatura ambiente. Después la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 18 horas bajo nitrógeno. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (200-300 malla, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 1:1) para dar 4- (3- (7- (3, 4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il) fenetil) benzoato de metilo (80 mg, 56 %) como un sólido amarillo. LC-MS: 527 [M + H]+, tR = 1.87 min.
Etapa 3 ácido 4- (3- (7- (3 ,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4- d] irimidin- 5 - il ) fenetil) benzoico A una solución agitada de 4-(3-(7-(3,4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5- il) fenetil) benzoato de metilo (70 mg, 0.13 mmol) en 3mL de 1,4-dioxano y 3 mL de H20 se agregó NaOH (140 mg, 3.5 mmol) a temperatura ambiente. Después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se trató con HC1 concentrado hasta pH = 3-4. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se trituró con H20 (3xl0mL) y acetato de etilo (3xl0mL) después se secó para dar ácido 4- (3 - (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5- il) fenetil) benzoico (35 mg, 51 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz , DMSO) : d 10.13 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.32 -8.24 (m, 2H) , 7.89 - 7.84 (m, 3H) , 7.52 - 7.40 (m, 5H) , 7.03 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 3.84 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.37 (brs, 4H) . LC-MS: 513 [M + H]+, tR = 1.67 min. HPLC : 97.30 % a 214 nm, 97.09 % a 254nm, tR = 5.16 min.
Ejemplo 34 Ácido 3- (7- (3- ( (IR, 5S) -8-Oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3- il) fenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il) benzoico Etapa 1 Ácido (IR, 5S) -3- (3-Nitrofenil) -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) benzoico Procedimiento : La mezcla de l-bromo-3-nitrobenceno (0.15 g, 0.743 mmol) , clorhidrato de (lR,5S)-8 -oxa-3 - z bicicio [3.2.1] oc ano (0.122 g, 0.82 mmol), Pd2 (dba) 3 (0.043 g, 0.074 mmol), X-Phos (0.071 g, 0.15 mmol) y Cs2C03 (0.727 g, 2.23 mmol) en dioxano (30 mL) se calentó a 100 °C por 16h bajo atmósfera N2. Después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 200 ~ 300 malla, eluyendo con acetato de etilo: éter de petróleo = 1:8) para proporcionar (IR, 5S) -3- ( 3 -nitrofenil ) -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano (0.12 g, 69 %) como un sólido marrón. LC-MS: 235 [M + H]+, tR =1.57 min.
Etapa 2 3- ( (IR, 5S) -8-Oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il ) anilina Procedimiento: A una solución agitada de (IR, 5S) -3- (3-nitrofenil) -8-oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octano (0.08 g, 0.341 mmol) y Zn (0.223 g, 3.41 mmol) en dioxano (10 mL) y H20 (2 mL) se agregó por goteo HCl concentrado (0.34 mL, 3.41 mmol) a 25°C por 2h. Se ajustó a pH = 8 por la adición de NaHC03 sólido. Se filtró y la filtración se extrajo con acetato de etilo (2x10 mL) y la extracción se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 200 ~ 300 malla, eluyendo con acetato de etilo: éter de petróleo = 1:2) para proporcionar 3 - ( ( IR, 5S) -8-oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) anilina (0.061 g, 88%) como un aceite amarillo. LC-MS: 205 [M + 1]+, tR =1.09 min.
Etapa 3 N- (3- ( (IR, 5S) -8-Oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3 il) fenil) -5-clorotiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7-amina Procedimiento : La mezcla de 3- ( (IR, 5S) -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) anilina (0.061 g, 0.3 mmol), 5 , 7 -diclorotiazolo [5 , 4 -d] pirimidina (0.061 g, 0.3 mmol) y DIPEA (0.046 g, 0.36 mmol) en DMSO (10 mL) se calentó a 30°C por 2h. Después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL) , los orgánicos se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 200 ~ 300 malla, eluyendo con MeOH: DCM = 1: 80) para proporcionar N- ( 3 - ( ( IR, 5S) - 8 -oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) fenil ) -5- clorotiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina (0.095 g, 86 %) como un sólido amarillo. LC-MS: 374 [M + H]+, tR = 1.66 min.
Etapa 4 3- (7- (3- ( (IR, 5S) -8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- 1) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) benzoato de metilo Procedimiento : La mezcla de N- (3 - ( ( IR, 5S) -8-oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octan-3 -il) fenil) -5-clorotiazolo [5,4-d] irimidin-7-amina (0.095 g, 0.254 mmol) , 3-(4, 4,5,5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (0.073 g, 0.28 mmol), Pd (PPh3)4 (0.015 g, 0.013 mmol) y Na2C03 (0.081 g, 0.762 mmol) en dioxano (20 mL) y H20 (5 mL) se calentó a 100 °C por 16h bajo atmósfera de N2. Después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 200 ~ 300 malla, eluyendo con acetato de etilo: éter de petróleo = 1: 2) para proporcionar 3 - (7- (3 - ( (1R,5S) -8-oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) fenilamino) tiazolo [5 ,4 -d] pirimidin-5-il ) benzoato de metilo (0.094 g, 78 %) como un sólido amarillo. LC-MS : 474 [M + H]+, tR =1.84 min.
Etapa 5 ácido 3- (7- (3- ( (IR, 5S) -azabiciclo [3.2.1] octan-3 -il) fenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) benzoico Procedimiento: La mezcla de 3- (7- (3- ( (IR, 5S) -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) benzoato de metilo (0.094 g, 0.2 mmol) y NaOH (0.079g, 2.0mmol) en dioxano (10 mL) y H20 (5 mL) se agitó a 30 °C por 2h. Se concentró, el residuo se diluyó con agua, se lavó con éter (2x5 mL) y la capa acuosa se ajustó a pH = 4 por la adición de HCl conc, después el sólido formado se filtró y purificó por recristalización (15 mL, MeOH:EtOAc : éter = 5:20: 100, v/v/v) para proporcionar ácido 3- (7- (3- ( (IR, 5S) -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3 -il) fenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) benzoico (0.042 g, 46 %) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, DMSO) : d 13.23 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 8.09 (d, 1H, = 7.8 Hz), 7.68 - 7.62 (m, 2H) , 7.41 (d, 1H, = 8.1 Hz) , 7.23 (f, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.44 (s, 2H) , 3.43 - 3.36 (m, 2H) , 2.89 (d, 1H, J = 9.3 Hz) , 1.86 (s, 4H) . LC-MS: 460 [M+l]+, tR = 1.64 min. HPLC : 95.36% a 214nm, 96.48% a 254nm, tR = 5.20 min.
Ejemplo 35 N- (1- (7- (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5- il) irrolidin-3-il) lH-indazol-5-carboxamida Procedimiento : A una solución de 5- (3-aminopirrolidin-l-il) -N-(3 , 4 -dimetoxifenil ) tiazolo [5 , 4-d] irimidin- 7-amina (100 mg, 0.27 mmol) y ácido lH-indazol-5-carboxílico (44 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (88 mg, 1.1 mmol) y EDCI (206 mg, 1.1 mmol) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, el sólido formado durante la reacción se recolectó por filtración y se lavó con MeOH para proporcionar N- (1- (7- (3 , -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) pirrolidin-3-il) -lH-indazol-5-carboxamida (78 mg, 56.1 %) como un sólido blancuzco. MR (300 MHz, DMSO) : d 13.25 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H, = 6.3 Hz) , 8.36 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.88 - 7.86 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 7.50 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H, = 8.4 Hz) , 4.61 - 4.59 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 3.62 (brs, 3H) , 2.28 - 2.09 (m, 2H) . LC-MS: 517 [M+H]+, tR = 1.34 min. HPLC : 95.89 % a 214nm, 97.39 % a 254nm, tR = 4.52 min Ejemplo 36 2, 2, 2-trifluoroacetato de (S) -N- (3- (2-Metilpirrolidin-l- il) fenil) -5- (3- ( (piperidin-4 - ilamino) metil ) fenil ) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7-amina Etapa 1 (S) -2-metil-l- (3 -nitrofenil ) pirrolidina Procedimiento: A una solución de l-bromo-3 -nitrobenceno (2.02 g, 0.01 mol) y (S) -2-metilpirrolidina (1.02 g, 0.012 mol) en 20 mL de 1,4-dioxano se agregó Cs2C03 (6.5 g, 0.02 mol) seguido por Pd(dba)2 (1.15 g, 0.002 mmol) y X-Phos (476 mg, 0.001 mol) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla se sometió a reflujo por 16 horas bajo nitrógeno. Después de enfriado, la mezcla se filtró, y después lo filtrado se evaporó por evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x30 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo : EtOAc = 10: 1) para dar (S) -2-metil-l- (3-nitrofenil)pirrolidina (1.2 g, 57%) como un aceite. H NMR (300 MHz , CDC13) d 7.47 -7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H) , 7.32 - 7.27 (m, 1H) , 6.86 - 6.83 (m, 1H) , 3.95 - 3.91 (m, 1H) , 3.50 - 3.44 (m, 1H) , 3.26 - 3.18 (m, 1H) , 2.18 - 1.99 (m, 3H) , 1.80 - 1.72 (m, 1H) , 1.21 (d, 2H, = 6.3 Hz) . LC- S: 207 [M+H]\ tR = 1.75 min.
Etapa 2 (S) -3- (2- etilpirrolidin-l-il) bencenamina Procedimiento: A una solución de (S) -2-metil-l- (3-nitrofenil)pirrolidina (1.2 g, 5.83 mmol) y polvo de Zn (5.68 g, 87.4 mmol) en 20 mL de 1,4-dioxano se agregó por goteo HC1 (ac.) (5 mi), la mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x15 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se usó por la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: 177 [M + H]+, tR = 1.10 min.
Etapa 3 (S) -5-Cloro-N- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7 -amina Procedimiento : Una mezcla de 5 , 7 -diclorotiazolo [5 , 4 -d] pirimidina (1 g, 4.85 mmol) , (S) -3- (2-metilpirrolidin-l-il) bencenamina y DIEA (1.25 g, 9.7 mmol) en 15 mL de DIVISO se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: 346 [M + H]+, tR = 1.79 min.
Etapa 4 Terc-Butil- -oxopiperidin- 1-carboxilato Procedimiento : A una solución de clorhidrato de piperidin-4 -ona (1.53 g, 0.01 mol) en 20 mL de MeOH se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (2.62 g, 0.012 mol) y trietilamina (2.02 g, 0.02 mol), la mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x15 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo (1.5 g, 75%) se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 3.71 (f, 4H, J = 6.3 Hz) , 2.44 (f, 4H, J = 6.3 Hz) , 1.49 (s, 9H) .
Etapa 5 4 - (3 -bromobencilamino) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Procedimiento: A una solución de (3-bromofenil) metanamina (670 mg, 3.6 mmol) , 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (600 mg, 3 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio ( 1.27 g, 6 mmol) en 10 mL de diclorometano se agregó ácido acético (360 mg, 6 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para dar 4 - (3 -bromobencilamino) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo (0.9 g, 68 %) como un aceite. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.48 - 7.47 (m, 1H) , 7.38 - 7.35 (m, 1H) , 7.25 -7.17 (m, 2H) , 4.10 (brs, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 2.85 - 2.76 (m, 2H) , 2.67 - 2.61 (m, 1H) , 1.87 - 1.82 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.37 - 1.29 (m, 2H) .
Etapa 6 Butil- - (3- (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) bencilamino) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Procedimiento : A una solución de 4- (3-bromobencilamino) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo (500 mg, 1.36 mmol) , 4, 4, 4' ,4' ,5, 5, 5', 5' -octametil-2 , 2 ' -bis (1,3 , 2 -dioxaborolano) (413 mg, 1.63 mmol) y KOAc (266 mg, 2.71 mmol) en 10 mL de DMSO se agregó Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0.04 mmol) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla se calentó a 80°C por 15 horas bajo nitrógeno. Después de enfriada, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2x10 mL) y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y concentración, el residuo se filtró a través de un obturador de gel de sílice para dar el producto crudo el cual se usó por la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: 417 [M + H]+, tR = 1.38 min.
Etapa 7 (S) -terc-Butil-4- (3- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- Procedimiento: A una solución de (S) -5-cloro-N- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7 -amina (200 mg, 0.58 mmol) y 4 - (3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) bencilamino) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo crudo en 10 mL de 1,4-dioxano y 2 mL de agua se agregó Na2C03 (184 mg, 1.74 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (184 mg, 0.03 mmol) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla se sometió a reflujo por 15 horas bajo nitrógeno. Después de enfriado, el solvente se evaporó por evaporación rotatoria bajo presión reducida. El residuo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x15 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con EtOAc) para dar 4- (3- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5,4- d] irimidin-5 - il ) bencilamino) piperidin-l-carboxilato de (S) -tere-butilo (110 mg, 32 % por las dos etapas). LC-MS: 250.6 [ /2 + H]+, 600 [M + H]+, tR = 1.57 min.
Etapa 8 2,2, 2-trifluoroacetato de (S) -N- (3- (2- Metilpirrolidin-l-il) fenil) -5- (3- ( (piperidin-4 -ilamino) metil) fenil) tiazolo [5 , -d] pirimidin-7-amina Procedimiento : A una solución agitada de 4- (3- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il ) bencilamino) piperidin-l-carboxilato de (S) -tere-butilo (110 mg, 0.184 mmol) en 2 mL de DCM se agregó 2 mL de ácido 2 , 2 , 2-' trif luoroacético . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con NaHC03 (ac.) , la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm ; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min longitud de onda: 214nm y 254 ni; las condiciones del gradiente son: 40% de acetonitrilo/60% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 55% de acetonitrilo/45% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar (S)-N-(3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) -5- (3- ( (piperidin-4-i lamino ) metil) fenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina 2 , 2 , 2 - tri f luoroaceta o (40 mg, 43 %) como un aceite. 1H NMR (300 MHz , DMSO) : d 9.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) , 8.51 (dd, 1H, ; = 7.5 Hz , J2 = L2 Hz), 7.92 (s, 1H) , 7.84 (brs, 1H) , 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.15 (brs, 1H) , 4.40 (s, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 3.87 -3.85 (m, 1H) , 3.64 - 3.55 (m, 4H) , 3.17 - 3.08 (m, 2H) , 2.48 - 2.21 (m, 5H) , 2.03 - 1.87 (m, 3h) , 1.34 (d, 3H, = 6.3 Hz) . LC - MS : 250 [M/2 + H]+, 500 [M + H]+, tR = 1.20 min. HPLC : 100 % a 214 nm, 100 % a 254nm, tR = 4.59 min.
Ejemplo 37 clorhidrato de N5- ( 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 - d] pirimidin-5- il) irrolidin-3 - il ) iridin-2 , 5-dicarboxamida Procedimiento : A una solución de 5- (3-aminopirrolidin-l-il) -N-(3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (95 mg, 0.26 mmol) y ácido 6-carbamoilnicotínico (42 mg, 0.26 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (85 mg, 1.04 mol) y EDCI (199 mg, 1.04 mol) en diclorometano (15 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, el solvente se removió en vacío y el residuo se lavó con MeOH y después purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C 18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 40% de acetonitrilo/60% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para obtener la sal de trifluoroacetato correspondiente la cual se intercambió con HCl concentrado para obtener clorhidrato de N5- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-il) piridin-2 , 5-dicarboxamida (25 mg, 16.2 %) como sal de HCl y como un sólido anaranjado. U MR (300 MHz, DMSO) : d 9.00 - 8.93 (m, 2H) , 8.36 - 8.33 (m, 1H) , 8.10 (d, 1H, = 8.1 Hz) , 7.73 (s, 1H) , 7.45 - 7.38 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 4.63 (s, 1H) , 3.93 - 3.75 (m, 10H) , 2.31 -2.17 (m, 2H) . LC-MS: 520.9 [M+H]+, tR = 1.33 min. HPLC: 98.94 % a 214nm, 98.61 % a 254nm, tR = 3.64 min.
Ejemplo 38 5- (1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5- il) pirrolidin-3-ilcarbamoil) picolinato de metilo Procedimiento : A una solución de 5- (3-aminopirrolidin-l-il) -N-(3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (80 mg, 0.22 mmol) y ácido 6 - (metoxicarbonil ) nicotínico (39 mg, 0.22 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó la solución de 1-metil-lH-imidazol (71 mg, 0.88 mmol) y EDCI (164 mg, 0.88 mmol) en diclorometano (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con MeOH para proporcionar 5-(l-(7- (3,4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)picolinato de metilo (90 mg, 80.3 %) como un sólido blancuzco. 1H N R (300 MHz, DMSO) : d 9.57 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.99 (d, 1H, = 6.3 Hz), 8.79 (s, 1H) , 8.36 (dd, 1H, ; = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz) , 8.11 (d, 1H, = 8.1 Hz) , 7.86 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 6.90 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 4.60 - 4.58 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.64 (brs, 4H) , 2.28 -2.24 (m, 1H) , 2.11 - 2.06 (m, 1H) . LC-MS: 536 [M + H]+, tR = 1.37 min. HPLC : 95.95 % a 214nm, 96.44 % a 254nm, tR = 4.85 min.
Ejemplo 39 ácido 5- (1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- d] irimidin-5-il) irrolidin-3-ilcarbamoil) icolínico Procedimiento : A una solución de 5- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamoil) icolinato de metilo (80 mg, 0.15 mmol) en dioxano/H20 (60 mL/6 mL) se agregó NaOH (60 mg, 1.5 mol), la mezcla de reacción se calentó a 35 °C con agitación por 1 hora, después dioxano se removió in vacuo, y la capa acuosa se ajustó a pH - 4 - 5 con HC1 conc . , lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua (5 mL) y se secó para proporcionar ácido 5- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 - il ) pirrolidin-3 -ilcarbamoil ) icolínico como un sólido marrón (67 mg, 84.8 %) . XH NMR (300 MHz , DMSO) : d 9.56 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.96 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 8.79 (s, 1H) , 8.33 (dd, 1H, J2 = 8.1 Hz , J2 = 1.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.86 (s, 1H) , 7.50 (brs, 1H) , 6.90 (d, m, J = 8.7 Hz) , 4.60 - 4.58 (brs, 1H) , 3.76 - 3.52 (m, 10 H) , 2.30 - 2.24 (m, 1H) , 2.11 - 2.07 (m, 1H) . LC-MS: 522 [M + H]+, tR = 1.31 min. HPLC : 98.03 % a 214nm, 97.82 % a 254 nm, tR = 3.20 min.
Ejemplo 40 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) -N- (2 -oxoindolin-5 - il ) piperidin-3 -carboxamida Procedimiento: A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 - il) piperidin-3 -carboxílico (100 mg, 0.24 mmol) y 5-aminoindolin-2-ona (36 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregarpn 1 metil-lH-imidazol (79 mg, 0.96 mmol) y EDCI (183 mg, 0.96 mmol) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con metanol (4 mL) para proporcionar 1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (2 -oxoindolin-5- il ) piperidin-3 - carboxamida como un sólido anaranjado (68 mg, 51.8 %) . 1H NMR (300 MHz , DMSO) : d 10.31 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 7.53 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.83 - 6.81 (m, 1H) , 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.82 - 4.67 (m, 2H) , 3.71 - 3.65 (m, 6H) , 3.48 (s, 2H) , 3.12 - 2.95 (m, 2H) , 1.98 - 1.74 (m, 5H) . LC-MS : 546 [M + H]+, tR = 1.493 min. HPLC : 98.74 % a 214nm, 98.67 % a 25 4nm, tR = 3.60 min.
Ejemplo 41 clorhidrato de 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4- d] pirimidin-5-il) -N- (lH-indazol-5-il)piperidin-3-carboxamida Procedimiento : A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) iperidin-3-carboxílico (110 mg, 0.27 mmol) y 1H-indazol-5-amina (36 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (87 mg, 1.08 mol) y EDCI (203 mg, 1.08 mol) en diclorometano (5 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con metanol , y después purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 30% de acetonitrilo/70% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para obtener la sal de tri fluoroacetato correspondiente. La sal se suspendió en diclorometano (8 mL) y HC1 concentrado (0.5 mL) se agregó por goteo, la mezcla se agitó por 10 minutos y se concentró para dar clorhidrato de l-(7- (3,4 -dimetoxifeni lamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (lH-indazol-5-il) iperidin-3-carboxamida (45 mg, 29.4 %) como un sólido anaranjado con sal de HCl . 1H NMR (300 MHz , DMSO + H20) : d 8.85 (d, 1H, = 3.0 Hz), 8.07 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.52 -7.38 (ra, 3H) , 7.26 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 6.79 (brs, 1H) , 4.66 - 4.47 (m, 2H) , 3.66 - 3.54 (m, 6H) , 3.20 (f, 1H, J = 12.6 Hz) , 3.09 - 3.01 (m, 1H) , 2.60 -2.53 (m, 1H) , 2.02 - 1.99 (m, 1H) , 1.82 - 1.70 (m, 2H) , 1.51 - 1.47 (m, 1H) . LC-MS: 531 [M+H]+, tR = 1.44 min. HPLG : 95.98 % a 214nm, 95.22 % a 254nm, tR = 4.55 min.
Ejemplo 42 ácido 5- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- d] pirimidin-5 - il ) piperidin- 3 -carboxamido) picolínico Etapa 1 5- (1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido)picolinato de metilo Procedimiento : A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] irimidin-5 - il ) piperidin-3 -carboxílico (200 mg, 0.48 mmol) y 5-aminopicolinato de metilo (73 mg, 0.48 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (158 mg, 1.92 mmol) y EDCI (368 mg, 1.92 mmol) en diclorometano (10 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, el solvente se removió in vacuo y se agregó metanol (6 mL) y se agitó por 30 minutos, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con metanol para proporcionar 5- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido) picolinato de metilo (230 mg, 87.1 %) como un sólido anaranjado. LC-MS: 550 [M + H]+, tR = 1.58 min.
Etapa 2 ácido 5- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) iperidin-3-carboxamido) picolínico Procedimiento : A una solución de 5-(l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5- il) piperidin-3 -carboxamido) picolinato de metilo (130 mg, 0.24 mmol) en dioxano/H20 (8 mL/8 mL) se agregó NaOH (70 mg, 1.75 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 35 °C con agitación por 30 minutos, el dioxano se removió in vacuo, y la capa acuosa se ajustó a pH=4-5 con HC1 concentrado, lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con metanol (5mL) para proporcionar ácido 5- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- d] pirimidin-5-il) piperidin-3-carboxamido) picolínico (98 mg, 76.2 %) como un sólido anaranjado. H N R (300 MHz , D SO) : d 10.58 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.87 (s, 2H) , 8.24 (dd, 1H, Jx = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 8.03 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.67 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 7.35 (dd, 1H, ; = 8.7 Hz, J2 = 2A Hz), 6.82 (brs, 1H) , 4.84 - 4.65 (m, 2H) , 3.77 - 3.65 (m, 6H) , 3.18 - 3.00 (m, 2H) , 2.67 - 2.64 (m, 1H) , 2.05 - 1.75 (m, 4H) . LC-MS: 536 [M+H]+, tR = 1.50 min. HPLC: 97.47 % a 214 nm, 97.48 % a 254 nm, tR = 4.096min.
Ejemplo 43 ácido 4- (1- (7- (3, 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido) -2-metoxibenzoico Etapa 1 4- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxanu.do-2-meta?iber-zoato de metilo Procedimiento : A una solución de ácido 1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5- il ) piperidin-3 -carboxílico (110 mg, 0.27 mmol) y 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (48 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (87 mg, 1.1 mmol) y EDCI (203 mg, 1.1 mmol) en diclorometano (5 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, el solvente se removió in vacuo, después se agregó metanol (5 mL) , lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con metanol (5 mL) para proporcionar 4-(l-(7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5- il) piperidin- 3 -carboxamido) -2 -metoxibenzoato de metilo (126 mg, 80.8 %) como un sólido anaranjado. LC-MS: 579 [M+H]+, tR = 1.58 min.
Etapa 2 ácido 4 - ( 1- ( 7 - (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin- 5 -il) iperidin-3 -carboxamido) -2-metoxibenzoico A una solución de 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 ,4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3-carboxamido) -2-metoxibenzoato de metilo (126 mg, 0.22 mmol) en dioxano/H20 (8 mL/8 mL) se agregó NaOH (75 mg, 1.9 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 35 °C con agitación por 1 hora, el dioxano se removió in vacuo, y la capa acuosa se ajustó a pH=4-5 con HC1 concentrado, lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con metanol (5 mL) para proporcionar ácido 4- (1^ (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- d] pirimidin-5-il) pip ridin-3-carboxamido) -2-metoxibenzoico (68 mg, 54.8 %) como un sólido blancuzco. ¾ N R (300 MHz, DMSO) : d 10.23 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.46 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H, J2 = 8.7 Hz, J2 = 2.4Hz), 7.14 (dd, 1H, ; = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz), 6.80 - 6.78 (m, 1H) , 4.79 (d, 1H, = 11.7 Hz) , 4.65 (d, 1H, = 12.6 Hz) , 3.68 - 3.61 (m, 9H) , 3.10 - 2.89 (m, 2H) , 2.58 - 2.54 (m, 1H) , 2.03 - 1.99 (m, 1H) , 1.78 - 1.71 (m, 2H) , 1.48 - 1.44 (m, 1H) . LC-MS: 585 [M + H]+, tR = 1.48 min. HPLC : 96.06 % a 214nm, 97.26 % a 254nra, tR = 5.66 min.
Ejemplo 44 clorhidrato de 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxif enilamino) tiazolo [5 , 4- d] irimidin-5-il) -N- (4- (5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3- il) f enil) iperidin-3-carboxamida Procedimiento : A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxif enilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il) piperidin-3 -carboxílico (50 mg, 0.12 mmol) y clorhidrato de 3- (4-aminofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5(4H)-ona (26 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (40 mg, 0.48 mmol) y EDCI (92 mg, 0.48 mmol) en diclorometano (5 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, el solvente se removió in vacuo, se agregó metanol (5 mL) , lo precipitado se recolectó por filtración y después purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 35% de acetonitrilo/65% de agua (0.1 % de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para proporcionar la sal de trifluoroacetato correspondiente. La sal se suspendió en diclorometano (8 rtiL) y HC1 concentrado (0.5 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato de 1-(7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, -d]pirimidin-5-il) -N- (4- (5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piperidin-3-carboxamida (53 mg, 68.8 %) como un sólido anaranjado. ¾ NM (300 MHz, DMSO) : d 12.88 (s, 1H), 10.45 (s, 1H) , 9.84 (s, LH) , 8.88 (s, 1H) , 7.81 - 7.74 (m, 4H) , 7.61 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.32 (dd, 1H, /; = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz) , 6.80 (brs, 1H) , 4.77 - 4.59 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 3.18 - 2.97 (m, 2H) , 2.72 - 2.64 (ra, 1H) , 2.05 - 2.02 (m, 1H) , 1.90 -1.69 (m, 2H) , 1.22 - 1.18 (m, 1H) . LC-MS: 575 [M + H]+, tR = 1.64 min. HPLC: 99.98 % a 214nm, 98.99 % a 254nm, tR = 6.29 min.
Ejemplo 45 clorhidrato de 1- (7- (3 , 4 -Dimetoxif enilamino) tiazolo [5, 4- dl irimidin-5-il) -N- (1H- indazol-6- il) iperidin-3 -carboxamida Procedimiento : A una solución de ácido 1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino ) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3 -carboxílico (80 mg, 0.19 mmol) y 1H- indazol - 6 -amina (26 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó la solución de 1 -metil - 1H- imidazol (63 mg, 0.76 mmol) y EDCI (147 mg, 0.76 mmol) en diclorometano (5 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, el solvente se removió in vacuo, después se agregó metanol (5 mL) , lo precipitado se recolectó por filtración y purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C 18 150x21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 30% de acetonitrilo/70% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 55% de acetonitrilo/45% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.), para dar la sal de trifluoroacetato correspondiente. La sal se suspendió en diclorometano (8 mL) y HCl concentrado (0.5 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida para proporcionar clorhidrato de l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) -N- (1H-indazol-6-il) iperidin-3 -carboxamida (25 mg, 21.9 %) como un sólido anaranjado. H NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.19 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.66 - 7.60 (m, 2H) , 7.34 (dd, 1H, Jx = 8.7 Hz , J2 = 2.1 Hz) , 7.11 (dd, 1H, Ji = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz) , 6.80 (brs, 1H) , 4.81 -4.63 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.16 - 2.95 (m, 2H) , 2.72 -2.59 (m, 1H) , 2.04 - 2.02 (m, 1H) , 1.82 - 1.51 (m, 2H) , 1.25 - 1.20 (m, 1?) . LC-MS : 531 [M + H] \ tR = 1.60 min. HPLC: 99.21 % a 214nm, 98.92 % a 254nm, tR = 5.94 min.
Ejemplo 46 1- (7- (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , -d] pirimidin-5-il) -?- (l-oxoisoindolin-5-il) piperidin-3 -carboxamida Procedimiento: A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 -il) piperidin-3 -carboxílico (70 mg, 0.17 mmol) y 5-aminoisoindolin-l-ona (25 mg, 0.17 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (55 mg, 0.68 mmol) y EDCI (129 mg, 0.68 mmol) en diclorometano (5 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, el solvente se removió in vacuo, después se agregó metanol (5 mL) , lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con metanol (3 mL) para proporcionar l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 -il) -N- ( 1-oxoisoindolin-5-il) piperidin-3 -carboxamida (48 mg, 51.8 %) como un sólido marrón. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.29 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.64 - 7.53 (m, 3H) , 7.33 (dd, 1H, ; = 8.4 Hz , J2 = 1.8 Hz), 6.80 (brs, 1H) , 4.81 - 4.63 (m, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 3.14 - 2.92 (m, 2H) , 2.65 - 2.60 (m, 1H) , 2.04 - 2.00 (m, 1H) , 1.81 - 1.69 (m, 2H) , 1.49 - 1.45 (m, 1H) . LC-MS: 545.9 [M + H]\ tR = 1.42 min. HPLC: 99.69 % a 214nm, 99.44 % a 254nra, tR = 4.87 min.
Ejemplo 47 clorhidrato del ácido 4 - ( 1- (7 - ( 3 , 4 - Dimetoxif enilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3- carboxamido) -2 -hidroxibenzoico Etapa 1 4- (1- (7- (3 , 4 -dimetoxif enilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5- il) piperidin- 3 -carboxamido) -2 -hidroxibenzoato de metilo Procedimiento : A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3-carboxílico (80 mg, 0.19 mmol) y 4-amino-2-hidroxibenzoato de metilo (32 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (63 mg, 0.76 mmol) y EDCI (147 mg, 0.76 mmol) en diclorometano (5 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, el solvente se removió in vacuo, se agregó metanol (5 mL) , lo precipitado se recolectó por filtración para proporcionar metil4- (1- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido) -2-hidroxibenzoato (110 mg, crudo) el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 565 [M+H]+, 1.64 min.
Etapa 2 clorhidrato del ácido 4- (1- (7- (3,4- Dimetoxif eni lamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il ) piperidin-3 -carboxamido) -2 -hidroxibenzoico Procedimiento : A una solución de 4 - ( 1- ( 7- ( 3 , 4 -dimetoxif en i lamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il ) piperidin- 3 - carboxamido) - 2 -hidroxibenzoato de metilo (110 mg, 0.20 mmol) en dioxano/H20 (8 mL/8 mL) se agregó NaOH (100 mg,2.5 mmol) , la mezcla de reacción se calentó a 40 °C con agitación por 5 horas, el dioxano se removió in vacuo, y la capa acuosa se ajustó a pH = 4 - 5 con HCl concentrado y lo precipitado se recolectó por filtración y purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 10% de acetonitrilo/90% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 60% de acetonitrilo/40% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar la sal de trifluoroacetato correspondiente. La sal se suspendió en diclorometano (8 mL) y HCl conc . (0.5 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó por 10 minutos y se concentró bajo presión reducida para proporcionar clorhidrato del ácido 4 - ( 1 - ( 7 - ( 3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i 1 ) piperidin- 3 - carboxamido) - 2 -hidroxibenzoico (25 mg, 21.9 %) como un sólido anaranjado. H NMR (300 MHz, DMSO + D20) : d 8.81 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.54 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.27 (d, 1H, j = 8.4 Hz) , 7.05 (dd, Ji = 8.7 Hz , J2 = 2.1 Hz), 6.80 (brs, 1H) , 4.65 (d, 1H, / = 13.2 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 12.6 Hz) , 3.66 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 3.15 (f, 1H, J = 11.7 Hz) , 3.01 (f, 1H, J = 12.6 Hz) , 2.58 - 2.54 (m, 1H) , 2.00 - 1.69 (m, 3H) , 1.48 -1.43 (m, 1H) . LC-MS: 551 [M+H]+, tR = 1.532 min. HPLC: 99.65% a 214nm, 99.71% a 254nm, tR = 5.77 min.
Ejemplo 48 Clorhidrato de 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4- d] irimidin-5-il) -N- (5-oxopirrolidin- 3-il) piperidin-3- carboxamida Procedimiento : A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) piperidin-3-carboxílico (80 mg, 0.19 mmol) y 4-aminopirrolidin-2-ona (19 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregaron la solución de 1-metil-lH-imidazol (63 mg, 0.76 mmol) y EDCI (151 mg, 0.76 mmol) en diclorometano (5 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, el solvente se removió in vacuo, después se agregó metanol (5 mL) , lo precipitado se recolectó por filtración y purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x21.2 rara; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 30% de acetonitrilo/70% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente, y después siguió a 55% de acetonitrilo/45% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar la sal de trifluoroacetato correspondiente. La sal se suspendió en diclorometano (8 mL) y se agregó HCl conc. (0.5 mL) por goteo. La mezcla se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida para proporcionar l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il) -N- (5-oxopirrolidin-3-il)piperidin-3-carboxamida clorhidrato (33 mg, 28.2 %) como un sólido anaranjado. ¾ MR (300 MHz, DMSO + D20) : d 8.86 (d, 1H, = 3.0 Hz) , 7.57 (s, 1H) , 7.27 - 7.24 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.58 - 4.48 (m, 2H) , 4.33 (brs, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.59 - 3.46 (m, 1H) , 3.11 - 2.94 (m, 3H) , 2.45 - 2.33 (m, 2H) , 2.04 - 1.97 (m, 1H) , 1.89 -1.84 (m, 1H) , 1.76 - 1.60 (ra, 2H), 1.44 - 1.21 (ra, 1H) . LC-MS: 498 [M + H]+, tR = 1.35 min. HPLC: 98.69 % a 214nm, 99.23 % a 254nm, tR = 4.27 min.
Ejemplo 49 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) -N- (pirazin-2-il) piperidin-3 -carboxamida Procedimiento : A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilaraino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxílico (30 mg, 0.07 mmol) y pirazin-2- amina (7 mg, 0.07 mmol) en piridina (6 mL) se agregó POCl3 (0.2 mL, 2.19 mmol) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, una solución saturada de NaHC03 se agregó lentamente, el solvente se removió in vacuo, y se agregaron agua (5 mL) y metanol (3 mL) . Lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua (3 mL) y metanol (3 mL) para proporcionar l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (pirazin-2-il)piperidin-3-car oxamida (30 mg, 87.2 %) como un sólido marrón. ¾ NMR (300 MHz, D SO) : d 10.87 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.39 - 8.33 (m, 2H) , 7.61 (d, 1H, 7 = 2.1 Hz) , 7.31 (dd, IH, ; = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.76 (d, 1H, = II.4 Hz) , 4.60 (d, 1H, = 12.3 Hz) , 3.68 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 3.13 (f, 1H, J = 10.8 Hz) , 3.01 - 2.93 (m, 1H) , 2.79 - 2.71 (m, 1H) , 2.04 - 2.00 (m, 1H) , 1.81 - 1.67 (m, 2H) , 1.46 - 1.42 (m, 1H) . LC-MS: 493 [M + H]+, tR = 1.50 min. HPLC: 95.75 % a 214nm, 96.29 % a 254nm, tR = 5.38 min.
Ejemplo 50 1- ( 7 - (3 , 4 -Dimetoxifeni lamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il] -N- (1 , 3-dioxoisoindolin-5-il) piperidin-3-carboxamida Procedimiento: A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxif eni lamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5 - il ) iperidin-3 -carboxílico (50 mg, 0.12 mmol) y 5-aminoisoindolin-l , 3-diona (19 mg, 0.12 mmol) en piridina (8 mL) se agregó POCl3 (0.3 mL, 3.23 mmol) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, una solución saturada de NaHC03 se agregó lentamente, el solvente se removió in vacuo, se agregaron agua (5 mL) y metanol (2 mL) . Lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua (5 mL) y metanol (5 mL) para proporcionar l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) -N- (1,3-dioxoisoindolin-5- il) iperidin-3 -carboxamida (27 mg, 40.0 %) como un sólido anaranjado. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : d 11.20 (s, 1H) , 10.59 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.86 - 7.73 (m, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.38 - 7.29 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 4.77 d, 1H, J = 12.0Hz), 4.62 (d, 1H, = 12.3Hz), 3.66 (s, 3H) , 3.61(5, 3H) , 3.16 - 2.94 (m, 2H) , 2.60 - 2.55 (m, 1H) , 2.04 - 2.01 (ra, 1H) , 1.76 - 1.72 (m, 2H) , 1.52 - 1.41 (m, 1H) . LC-MS: 560 [M + H]+, tR = 1.49 min. HPLC : 99.49 % a 214nm, 99.47 % a 254nm, tR = 5.33 min.
Ejemplo 51 1- (7- (3, 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) feni1 ) piperidin-3 - carboxamida Procedimiento : A una solución de ácido l-(7-(3, dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il)piperidin-3 carboxílico (50 mg , 0.12 mmol) y 5 - (4 -aminofenil ) - I , 3 , - oxadiazol - 2 - t iol (23 mg, 0.12 mmol) en piridina (10 mL) se agregó P0C13 (0.3 mL, 3.29 mmol) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, una solución saturada de NaHC03 se agregó lentamente, el solvente se removió in vacuo, se agregó metanol (20 mL) y filtró. Lo filtrado se recolectó, se concentró y purificó por una cromatografía de columna de sílice (gel de sílice 200-300 malla, eluyendo con diclorometano : metanol = 40:1) para proporcionar l-(7-(3,4-dimetoxi feni lamino ) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-N- (4- (5-merca to-l,3,4-oxadiazol-2-il) fenil)piperidin-3 - carboxamida (8.0 mg , 11.3 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz , DMSO) : d 10.42 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) , 7.86 - 7.78 (m, '4H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.81 (brs, 1H) , 4.81 (d, m, J = II.7 Hz) , 4.66 (d, m, J = 13.2 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H) , 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H) , 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.07 - 1.74 (m, 3H), 1.78 -1.74 (m, 1H) . LC-MS: 591 [M + H]+, tR = 1.56 min. HPLC t 97.80 % a 214nm, 97.26 % a 254nm, tR = 5.91 min Ejemplo 52 1- (7- (3, 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 - il ) fenil) piperidin- 3 - carboxamida Procedimiento: A una solución de ácido l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxílico (50 mg, 0.12 mmol) y 5- (4-aminofenil) -4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-tiol (25 mg, 0.12 mmol) en piridina (10 mL) se agregó POCL, (0.3 mL, 3.29 mmol) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas, una solución saturada de NaHG03 (15 mL) se agregó lentamente, el solvente se removió in vacuo, se agregó diclorometano (40 mL) y filtró, lo filtrado se recolectó, se concentró y purificó por una cromatografía de columna de sílice (gel de sílice 200-300 malla, eluyendo con diclorometano:metanol = 50:1) para proporcionar l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) iperidin-3-carboxamida (24.0 mg, 33.1 %) como un sólido blanco. XH MR (300 MHz, DMSO) : d 13.88 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.82 -7.66 (m, 5H) , 7.38 -7.35 (m, 1H), 6.83 (brs, 1H) , 4.83 (d, 1H, = 12.0 Hz) , 4.68 (d, 1H, = 11.7 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.15 - 3-07 (m, 1H) , 3.00 - 2.93 (m, 1H) , 2.62 - 2.58 (m, 1H) , 2.07 - 2.03 (m, 1H) , 1.83- 1.71 (m, 2H) , 1.51 - 1.47 (m, 1H) . LC-MS: 604 [M + H]+, tR = 1.50 min. HPLC: 99.39 % a 214nm, 99.39 % a 254nm, tR = 5.36 min.
Ejemplo 53 ácido 3- (7- (3- (2-Qxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6- il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il)benzoico Etapa 1 6- (Toluene-4-sulfonil) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano Procedimiento: A una solución de KOH (4.98 g, 0.089 mol) y 4-metilbencenosulfonamida (5.7 g, 0.033 mol) en 90 mi de etanol, 3 -bromo-2 , 2 -bis (bromometil ) propan-l-ol (9 g, 0.0277 mol) se agregó a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 45 h. El solvente se removió por evaporación, se agregaron 75 mi de KOH 1M y la suspensión blanca se dejó agitar por otras 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la torta de filtro blanca se enjuagó con agua hasta que el agua de lavado fue neutral. La torta filtrada se secó bajo alto vacío para dar 4.87 g de 6-toluen-4 -sulfonil-2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (69 %) como un sólido blanco. 2H NMR (300 MHz , CDCl3) d 7.70 - 7.68 (m, 2H) , 7.36- 7.34 (m, 2H) , 4.58 (s, 4H) , 3.90 (s, 4H) , 2.45 (s, 3H) .
Etapa 2 Hemioxalato de 2-Qxa-6-azaespiro[3.3]heptano Ts-\X) ,o Procedimiento: 6- (Toluene-4-sulfonil) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (510 mg, 2 mmol) y magnesio granular (336 mg, 14 mmol) se sonicaron por una hora en metanol (lOOml) . Casi todo el solvente se removió de la mezcla de reacción gris en un evaporador rotatorio para dar un residuo gris viscoso. Éter dietílico (10 mi) y decahidrato de sulfato de sodio (1 g) se agregaron y la mezcla gris ligera resultante se agitó vigorosamente por 30 minutos antes de la filtración. Lo filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y ácido oxálico anhidro (90 mg, 1 mmol) disuelto en etanol (~ 0.5 mL) se agregó a la fase orgánica. Un precipitado blanco espeso se formó instantáneamente. Se filtró y se secó bajo vacío para dar hemioxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (140 mg, 37 %) como un sólido blancuzco. ¾ NM (300 MHz, CDCl3) d 4.64 (s, 4H) , 4.11 (s, 4H) .
Etapa 3 6- (3-Nitrofenil) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano Procedimiento : A una solución de hemioxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (144 mg, 0.766 mmol) y l-bromo-3-nitrobenceno (170 mg, 0.84 mmol) en 10 mL de 1,4-dioxano se agregó CS2C03 (500 mg, 1.5 mmol) seguido por Pd(dba)2 (88 mg, 0.15 mmol) y X-Phos (37 mg, 0.076 mmol) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla sé sometió a reflujo por 16 horas bajo nitrógeno. Después de enfriada, la mezcla se filtró, y después lo filtrado se evaporó evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo:EtOAc = 2:1) para dar 6- (3-nitrofenil) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (130 mg, 77%) como un sólido amarillo. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.56 (dq, 1H, = 8.1 Hz, J2 = 1.0 Hz), 7.31 (f, 1H, = 8.0 Hz) , 7.20 (i, 1H, = 2.2 Hz) , 6.68 (dq, 1H, = 8.0 Hz), 4.85 (s, 4H) , 4.10 (s, 4H) .
Etapa 4 3 - (2 -Oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6- il ) anilina Procedimiento : A una solución de 6- (3-nitrofenil) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (130 mg, 0.59 mmol) en 5 mL de EtOH se agregó 10% Pd/C (20 mg) , la mezcla se agitó por 15 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Se removieron los materiales insolubles y lo filtrado se concentró in vacuo para dar 3- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il)anilina (100 mg, 98%). LC-MS: 191 [M+H]+, tR = 0.99 min.
Etapa 5 N- (3- ( 2 -Oxa- 6 -azaespiro [3.3] heptan-6-il) fenil) -5- clorotiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7 -amina Procedimiento : Una mezcla de 5, 7-diclorotiazolo [5, 4-d] pirimidina (108 mg, 0.526 mmol) , 3- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il) anilina (100 mg, 0.526 mmol) y DIEA (102 mg, 0.789 mmol) en 5 mL de DMSO se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se vertió en agua y lo precipitado se filtró. La N- (3- (2-oxa-6- azaespiro [3.3] heptan-6-il) fenil) -5-clorotiazolo [5, 4-d] pirimidin-7- amina cruda (160 mg, 85 %) se usó en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: 360 [M + H]+, tR = 1.53 min.
Etapa 6 3 - ( 7 - ( 3 - ( 2 -oxa- 6 -azaes iro [3.3] heptan- 6 - il ) fenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il) benzoato de metilo Procedimiento : A una solución de N- (3-(2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6- il) fenil) -5-clorotiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina (160 mg, 0.5 mmol) y 3- (4,4,5 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (145 mg, 0.55 mmol) en 9 mL de 1,4-dioxano y 1 mL de agua se agregó Na2C03 (159 mg, 1.5 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (58 mg) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla se sometió a reflujo por 15 horas bajo nitrógeno. Después de enfriado, el solvente se evaporó evaporación rotatoria. El residuo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo:EtOAc = 1: 1) para dar 3- (7- (3- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) benzoato de metilo (70 mg, 30 %) . LC-MS: 460 [M + H]+, tR = 1.74 min.
Etapa 7 ácido 3 - (7- (3 - (2 -Oxa-6 -azaespiro [3.3] heptan-6-il ) fenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-5 -il ) benzoico Procedimiento: A una solución agitada de 3- (7- (3- (2-oxa- azaespiro [3.3] heptan-6-il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il)benzoato de metilo (70 mg, 0.15 mmol) en 5 mL de THF y 5 mL de metanol se agregó una solución de NaOH 1N (2 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó a esta temperatura por 15 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH = 2 por HC1 (ac.) . Lo precipitado se filtró, la torta se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 40% de acetonitrilo/60% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 70% de acetonitrilo/30% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 3- (7- (3-(2 -oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il) fenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il) benzoico (10 mg, 15 %) . 1H NMR (300 MHz , DMSO) : d 10.13 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.12 -8.10 (m, 1H) , 7.70 (f, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.45 (s, 1H) , 7.24 - 7.18 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 4.75 (s, 4H) , 4.03 (s, 4H) . LC - MS : 446 [M + H]+, tR = 1.59 min. HPLC: 97.95 % a 214 nm, 100 % a 254nm, tR = 7.31 min.
Ejemplo 54 ácido 4 - (1- ( 7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4- d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3 -carboxamido) benzoico Etapa 1 5-Cloro-N- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina Una mezcla de 5 , 7-diclorotiazolo [5 , 4 -d] pirimidina (0.925 g, 4.49 mmol) , 3 , 4 -dimetoxibencenamina (0.89 g, 5.8 mmol) y DIEA (0.86 g, 6.66 mmol) 3n 12 mL de DMSO se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en 50 mL de agua, lo sólido se filtró y se lavó con agua (50 mL) para dar un producto crudo como un sólido. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 -300 malla, eluyendo con acetato de etilo) para dar 5-cloro-N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (1.2 g, 82.8 %) como un sólido gris. LC-MS : 322.9 [M + H]+, tR = 1.51 min.
Etapa 2 1- (7 - (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il) irrolidina -3 -carboxilato de metilo Procedimiento : A una solución de 5-cloro-N- (3,4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (140 mg, 0.433 mmol) , clorhidrato de pirrolidin-3 -carboxilato de metilo (107.7 mg, 0.65 mmol), X-Phos (115 mg, 0.24 mmol) y Cs2C03 (580 mg, 1.78 mmol) en 60 mL de dioxano seco se agregó Pd2(dba)3 (60 mg, 0.065 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después la mezcla de reacción se desgasificó por nitrógeno por 15 minutos. La mezcla después se agitó a 95°C bajo nitrógeno por 24 horas. El solvente se evaporó a 40°C a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, eluyendo una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (2: 1)) para dar 1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il ) pirrolidin-3 -carboxilato de metilo (160 mg, 88.7 %) como un sólido amarillo. LC-MS : 416.1 [M + H]+, tR = 1.60 min .
Etapa 3 Ácido 1- (7- (3 , -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3 -carboxílico Procedimiento: A una solución agitada de l-(7-(3,4-dimetoxi fenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) pirrolidin-3 -carboxilato de metilo (160 mg, 0.38 mmol) en 10 mL de metanol se agregó una solución de hidróxido de sodio (154 mg, 3.8 mmol) en 2 mL de agua a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 24 horas. Después el solvente se evaporó a 40°C a presión reducida y el residuo se suspendió en 30 mL de THF, después se trató con HC1 2N a pH = 2. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 50 mL de THF, después se filtró y lo filtrado se evaporó para dar ácido 1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-carboxílico (95 mg, 61.4 %) como un sólido amarillo. LC-MS: 402.1 [M + H]+, tR = 1.33 min.
Etapa 4 4 - ( 1- (7- (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4÷ d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-carboxamido)benzoato de terc- butilo Procedimiento: Una mezcla de ácido l-(7-(3,4- dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin- 3 -carboxílico (95 mg, 0.236 mmol) , 4-aminobenzoato de tere- butilo (59 mg, 0.306 mmol), HATU (116 mg, 0.306 mmol) y DIEA (91 mg, 0.708 mmol) en 10 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. El solvente se evaporó a 80°C a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1:1)) para dar 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin- 5 -il ) irrolidin-3 -carboxamido) benzoato de tere-butilo (105 mg, 77 %) como un sólido. LC-MS: 577.2 [M + H]+, tR = 1.69 min .
Etapa 5 ácido 4- (1- (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5- il) pirrolidin-3 -carboxamido) benzoico Procedimiento : A una solución agitada de 4- (1- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 -il) pirrolidin-3 -carboxamido) benzoato de tere-butilo (105 mg, 0.18 mmol) en 10 mL de diclorometano se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) en una porción a temperatura am iente. Después la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 24 horas. El solvente se evaporó a 37°C a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 30% de acetonitrilo/70% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 60% de acetonitrilo/40% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 4-(l-(7-(3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5- il ) irrolidin-3 -carboxamido) benzoico (56 mg, 59 %) como un sólido blanco. ""? NMR (300 MHz , DMSO) : d 10.42 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.84(5, 1H) , 7.92 - 7.73 (m, 6H) , 7.48 (brs, 1H) , 6.93 (d, 1H, = 9.0Hz), 3.92 - 3.36 (m, 11H), 2.29 - 2.21 (m, 2H) . LC - MS: 521 [M + H]+, tR = 1.38 min . HPLC : 99.34 % a 214 nm, 99.25 % a 254nm, tR = 4.75 min.
Ejemplo 55 ácido 4 - ( 1 - ( 7 - ( 5 , 6 -Dimetoxipiridin- 2 - ilamino)tiazolo[5f4-d]pirimidin-5-il) pirrolidin-3 - ilcarbamoil ) benzoico Etapa 1 5-Cloro-N- (5, 6 -dimetoxipi idin- 2 -il) tiazolo[5,4-d]pirimidin-7- amina Proceaimienco : Una solución de 5 , 7 -diclorotiazolo [5 , 4 -d]pirimidina (300 mg, 1.45 mmol), 5 , 6 -dimetoxipiridin-2 -amina (269 mg, 1.74 mmol) y DIEA (281 mg, 2.17 mmol) en 5 mL de DMSO se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después la mezcla se vertió en 30 mL de agua, y el sólido formado se filtró y se lavó con agua. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200-300 malla, eluyendo con acetato de etilo) para dar 5 - cloro-N- ( 5 , 6 - dimetoxipiridin- 2 -il) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7- amina (344 mg, 73 %) como un sólido blancuzco. LC-MS: 324.1 [ + H] +, tR = 1.69 min.
Etapa 2 1- (7- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo Procedimiento : A una solución agitada de 5 - cloro-N- ( 5 , 6 -dimetoxipiridin- 2 -il) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7- amina (344 mg, 1.06 mmol), pirrol idin- 3 - ilcarbamato de tere-butilo (289 mg, 1.55 mmol), X-Phos (256 mg, 0.53 mmol) y CS2C03 (1.3 g, 3.9 mmol) en 120 mL de dioxano a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó Pd2(dba)3 (138 mg, 0.24 mmol) en una porción. Después la reacción se agitó a 95 °C bajo nitrógeno por 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 -300 malla, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (2: 1)) para dar l-(7-(5,6-dimetoxipiridin-2 -ilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5- il) irrolidin-3 -ilcarbamato de tere-butilo (260 mg, 51.7 %) como un aceite. LC-MS: 474.2 [M + H]+, tR = 1.67 min.
Etapa 3 clorhidrato de 5- (3-Aminopirrolidin-l-il) -N-(5,6 -dimetoxipiridin-2 -il)tiazol [5,4-d] pirimidin- 7 -amina Procedimiento : Una solución de 1- (7- (5 , 6 - dimetoxipiridin- 2 -i lamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (260 mg, 0.549 mmolj en 20 mL de HC1 saturado en dioxano se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se evaporó para dar clorhidrato de 5 - ( 3 -aminopirrol idin- 1 - i 1 ) -N- ( 5 , 6 -dimetoxipiridin-2 -il) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7- amina (283 mg, crudo) como un sólido amarillo. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: 187.6 [M/2 + H]+, 374.0 [M + H] , tR = 1.18 min.
Etapa 4 4 - (1- (7 - ( 5 , 6 -dimetoxipiridiri-2 - ilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5 - il ) pirrolidin-3 -ilcarbamoil) benzoato de metilo Procedimiento: A una solución agitada de clorhidrato de 5- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (5, 6-dimetoxipiridin-2-il) tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-7-amina (283 mg, 0.69 mmol) , ácido 4- (metoxicarbonil) benzoico (161 mg, 0.89 mmol) en 10 mL de DMF se agregaron HATU (340 mg, 0.89 mmol), DIEA (267mg, 2.07 mmol), EDCI (145 mg, 0.759 mmol) y DMAP (93 mg, 0.76 mmol) a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se evaporó a 80°C a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (20: 1)) para dar 4- (1- (7- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il) pirrolidin-3 -ilcarbamoil) benzoato de metilo (350 mg, 94 %) como un sólido amarillo. LC - S : 536.1 [M + H]+, tR = 1.68 min.
Etapa 5 ácido 4 - (1- (7- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ilamino) tiazolo] 5 , 4-d] irimidin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamoil) benzoico Procedimiento: A una solución agitada de 4- (1- (7- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamoil) benzoato de metilo (350 mg, 0.65 mmol) en 20 mL de metanol y 40 mL de THF se agregó una solución de LiOH.¾0 (274 mg, 6.5 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después la solución se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La solución se acidificó con HCl 1N a pH = 4. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 30% de acetonitrilo/70% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 55% de acetonitrilo/45% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar ácido 4- (1- (7- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5 -il) pirrolidin-3 - ilcarbamoil) benzoico (70 mg, 20.5 %) como un sólido amarillo pálido. XH NM (300 MHz, DMSO) : d 8.87 - 8.18 (m, 2H) , 8.67 (s, 1H) , 8.03 - 7.96 (m, 5H) , 7.44 (d, 1H, = 8.7 Hz) , 4.66 (brs, 1H) , 4.11 (brs, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.68 (brs, 2H) , 2.27 (brs, 1H) , 2.08 (brs, 1H) . LC - MS: 522 [M + H]+, tR = 1.44 min. HPLC: 99.68 % a 214 nm, 99.31 % a 254nm, tR = 6.98 min.
Ejemplo 56 3- (7- (3- (trifluorometil ) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il) benzoato de metilo Etapa 1 5-Cloro-N- (3 - (trifluorometil ) fenil) tiazolo [5,4- d] pirimidin-7-amina Procedimiento : A una solución agitada de 5, 7-diclorotiazólo [5, 4- d]pirimidina (300 mg, 1.45 mmol) y 3- (trifluorometil) bencenamina (304.8 mg, 1.89 mmol) en 10 mL de DMSO se agregó DIEA (282 mg, 2.18 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 40 mL de agua, y ló sólido obtenido se filtró, enjuagó con agua, y se secó. El producto deseado 5-cloro-N- (3- (trifluorometil ) fenil) tiazolo [5 , 4- d] pirimidin- 7-amina se obtuvo (356 mg, 74 %) como un sólido amarillo. LC - MS : 331.0 [M + H]+, tR = 1.70 min.
Etapa 2 3- (7- (3- (trifluorometil) fenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin- 5 - il ) benzoato de metilo Procedimiento : A una solución agitada de 5-cloro-N- (3- (trifluorometil) fenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (330 mg, 1 mmol) , 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (314 mg, 1.2 mmol) y Na2C03 (498 mg, 4.7 mmol) en 2 mL de agua y 20 mL de dioxano se agregó Pd(PPh3)4 (93 mg, 0.075 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después la mezcla se agitó a 95°C por 16 horas bajo nitrógeno. El solvente se evaporó a 40°C a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (4: 1)) para dar 3- (7- (3- (trifluorometil) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5·^ il)benzoato de metilo (365 mg, 84.8 %) como un sólido amarillo. ¾ MR (300 MHz, DMSO) : d 9.18 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 8.61 (s, 1H) , 8.21 (brs, 2H) , 7.94 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 7.65 - 7.60 (m, 2H) , 7.48 - 7.46 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) . LC - MS:<431 [M + H]+, 429 [M - H]~, tR = 1.92 min. HPLC: 95.92 % a 214 nm, 97.01 % a 254nm, tR = 5.14 min.
Ejemplo 57 ácido 3- (7- (3- (Trifluorometil) fenilamino) tiazolo [5,4- d] pirimidin-5-il) benzoico Procedimiento: A una solución agitada de 3- (7- (3- (trifluorometil) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) enzoato de metilo (100 mg, 0.23 mmol) en 3 mL de THF y 3 mL de metanol se agregó una solución de hidróxido de sodio (46.5 mg, 1.16 mmol) en 1 mL de agua a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó HCl hasta pH=4. El solvente se evaporó a 40°C a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:1)) para dar ácido 3- (7- (3- (trifluorometil) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il)benzoico (65 mg, 67.2 %) como un sólido amarillo pálido. ?? NMR (300 MHz, DMSO) : d 13.15 (brs, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H, = 7.8 Hz), 8.26 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 8.10 (d, 1H, = 7.5 Hz), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.49 (d, 1H, = 7.8 Hz) . LC - MS: 417 [M + H]+, 415 [M - H] tR = 1.65 min. HPLC: 95.14 % a 214 nm, 95.28 % a 254nm, tR = 7.71 min.
Ejemplo 58 3- (7- (3 , 4 , 5-Trimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5 - il) benzamida Etapa 1 5 -Cloro-N- (3,4, 5-trimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina Procedimiento : A una solución agitada de 5 , 7-diclorotiazolo [5 , 4-d]pirimidina (200 mg, 0.97 mmol) y 3 , 4 , 5-trimetoxibencenamina (230 mg, 1.25 mmol) en 7 mL de DMSO se agregó DIEA (188 mg, 1.45 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en 40 mL de agua, y lo sólido obtenido se filtró, se lavó con agua (10 mL) para dar un producto crudo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, eluyendo con acetato de etilo) para dar 5-cloro-N- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (337 mg, 98.6 %) como un sólido amarillo. LC -MS:353.0 [M + H]+, 726.9 [2M + H]+, tR = 1.56 min.
Etapa 2 3-7- (3,4, 5-Trimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il) benzamida Procedimiento : A una solución agitada de 5-cloro-N- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina (337 mg, 0.95 mmol) , 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzamida (190 mg, 1.15 mmol) y Na2C03 (347 mg, 3.27 mmol) en 2 mL de agua y 50 mL de dioxano se agregó Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.086 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después la mezcla se agitó a 97°C por 16 horas bajo nitrógeno. El solvente se evaporó a 40°C a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice 200 - 300 malla, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:2)) para dar un producto crudo. Se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 45% de acetonitrilo/55% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar 3-(7- (3 , 4 , 5-trimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5- il) benzamida (120 mg, 27.4 %) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.10 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H, = 8.1 Hz) , 8.03- 8.00 (m, 2H) , 7.65 - 7.60 (m, 3H) , 7.50 (brs, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) . LC - MS: 438 [M + H]+, tR = 1.43 min. HPLC : 99.77 % a 214 nm, 99.84 % a 254nm, tR = 5.68 min.
Ejemplo 59 Clorhidrato de 1- (7- (3- ( (S) -2-Metilpirrolidin-l- il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5- il) piperidin- -ol Procedimiento : Una mezcla de (S) -5-cloro-N- (3- (2 -metilpirrolidin- 1- il ) fenil) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7-amina (138 mg, 0.4 mmol) , piperidin-3 -ol (50 mg, 0.48 mmol), Pd2 (dba) 3 (24 mg, 0.04 mmol), X-Phos (78 mg, 0.16 mmol), Cs2C03 (392 mg, 1.2 mmol) y dioxano (10 mL) se calentó a 100 °C con agitación por 16h bajo N2. El solvente se removió in vacuo y la mezcla resultante se purificó primero por cromatografía en columna (éter de petróleo ; acetato de etilo = 5:1), después por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150 x 21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 30% de acetonitrilo/70% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 50% de acetonitrilo/50% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar la sal de trifluoroacetato correspondiente, y después se agregó HCl . conc (0.5 mL) y la mezcla se agitó por 10 minutos y se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato de 1- (7- (3- ( (S) -2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-ol (93 mg, 51.8%). 2H MR (300 MHz , DMSO) : d 8.99 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H, = 8.1 Hz) , 7.73 (f, 1H, = 8.1 Hz) , 7.61 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 4.16 -4.03 (m, 3H) , 3.89 - 3.69 (m, 5H) , 2.57 - 2.51 (m, 1H) , 2.43-2.29 (m, 2H) , 2.10 - 1.99 (m, 3H) , 1.77 - 1.69 (m, 2H) , 1.39 (d, 3H, = 6.3 Hz) . LC - MS : 411 [M + H]+, tR = 1.655 min. HPLC: 97.67 % a 214 nm, 97.98 % a 254nm, tR = 4.983 min.
Ejemplo 60 (S) -4- (7- (3-Metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l- il) fenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-5- il) benzamida Etapa 1 (S) -1- (3-Metoxi-5-nitrofenil) -2 -metilpirrolidina Procedimiento Una mezcla de l-bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno (500 mg, 2.16 mmol) , (S) -2-metilpirrolidina (200 mg, 2.37mmol), Pd2(dba)3 (248 mg, 0.43 mmol) , BINAP (538 mg, 0.86 mmol) , Cs2C03 (2.11 g, 6.48 ramol) y dioxano (20 mL) se calentó a 100 °C con agitación por 16h bajo N2. El solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 5:1) para proporcionar (S) -1- (3-metoxi-5-nitrofenil) -2 -metilpirrolidina (430 mg, 85%) como un aceite amarillo. LC - MS : 237 [ + H]+, tR = 1.77 min.
Etapa 2 (S) -3-Metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l-il) bencenamina Procedimiento A una suspensión de (S) -1- (3-metoxi-5-nitrofenil) -2 -metilpirrolidina (430 mg, 1.82 mmol) y Zinc (1.18 g, 18.2 mmol) en dioxano (20 mL) y H20 (10 mL) se agregó por goteo HCl.conc. (1.8 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 2h. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se ajustó a pH ~8 por la adición de sólido NaHC03, y después se extrajo con acetato de etilo (50mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1) para proporcionar (S) -3-metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l- il) bencenamina (269 mg, 72%) como un aceite amarillo. LC -MS: 207 [M + H] + , tR = 1.193 min.
Etapa 3 (S) -5-Cloro-N- (3-metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7 -amina Procedimiento mezcla de 5 , 7 -diclorotiazolo [5 , 4 -d] pirimidina (200 mg, 0.97 mmol) , (S) -3-metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l-il ) bencenamina (220 mg, 1.07 mmol) y DIPEA (150 mg, 1.17 mmol) en DMSO (50 mL) se calentó a 30 °C con agitación por 16h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL) , los orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL x 4) después salmuera (10 mL x 2), se secaron sobre Na2S0 y se concentraron para dar el residuo el cual se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1) para proporcionar (S) -5-cloro-N- (3-metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina (280 mg, 77%) como un aceite amarillo. LC - MS : 376 [M + H]+, tR = 1.825 min.
Etapa 4 4- (7- (3-metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) benzoato de (S) -metilo Procedimiento La mezcla de (S) -5-cloro-N- (3-metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-7-amina (200 mg, 0.53 mmol) , 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (153 mg, 0.585· mmol), Pd2(dba)3 (61 mg, 0.11 mmol), X-Phos (102 mg, 0.21 mmol) y Na2C03 (169 mg, 1.6 mmol) en dioxano (20 mL) y agua (5 mL) se calentó a 100 °C con agitación por 16h bajo N2. El solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1) para proporcionar 4- (7- (3-metoxi-5- (2-metilpirrolidin-1- il ) fenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5- il ) enzoato de (S) -metilo (121 mg, 48%) como un aceite amarillo. LC - MS : 476 [M + H]+, tR = 1.999 min.
Etapa 5 ácido (S) -4- (7- (3-Metoxi-5- (2 -metilpirrolidin- 1-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il) benzoico Procedimiento La mezcla de 4 - ( 7 - ( 3 -metoxi - 5 - ( 2 -metilpirrolidin-l-il) fenil amino ) tiazolo [5,4-d] pi rimidin- 5 - i 1 ) benzoato de (S) -metilo (121 mg, 0.25 mmol) y NaOH (102 mg , 2.54 mmol) en dioxano (20 mL) y H20 (10 mL) se calentó a 30 °C por 2h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo acuoso se ajustó a pH ~4 por la adición de HCl . conc . La solución se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3 ) , después los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar ácido ( S ) - 4 -. ( 7 - ( 3 -metoxi-5- ( 2 -met i lp i rrol i din - 1 -i 1 ) feni lamino ) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il)benzoico (50 mg, crudo) como un sólido amarillo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. LC - MS : 462 [M + H]+, tR = 1.699 min.
Etapa 6 (S) -4- (7- (3-Metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l- Procedimiento La mezcla de ácido (S) -4 - (7- (3 -metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il)benzoico, EDCI (56 mg, 0.29 mmol) , HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y Et3N (39 mg, 0.39 mmol) en DCM (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3hrs, después se burbujeó amoníaco en esta mezcla por 3h. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía en columna (DCM : MeOH = 50:1) para proporcionar ( S ) - 4 - ( 7 - ( 3 -me toxi - 5 - ( 2 -met i lpi rrol i din- 1 - i 1 ) feni lamino) tiazolo [5,4-d] pi r imidin- 5 - i 1 ) benzamida (12 mg , 10%) como un sólido amarillo. 1 K NMR (300 MHz, DMSO) : d 9.99 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H), 7.49 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 3.93- 3.90 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.43- 3.40 (m, 1H) , 3.18 - 3.15 (m, 1H) , 2.06 - 1.98 (m, 3H) , 1.69 (s, 1H) , 1.15 (d, 3H, = 6.0 Hz) . LC - MS : 461 [M + H]+, tR = 1.6 min. HPLC: 95.06 % a 214 nm, 95.01 % a 254nm, tR = 5.55 min.
Ejemplo 61 (S) -5- (6-Metoxipiridin-3-il) -N- (3- (2-metilpirrolidin-l- il) fenil) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina Etapa 1 (S) -2-Metil-l- (3-nitrofenil)pirrolidina Procedimiento Una mezcla de l-bromo-3 -nitrobenceno (1.43 g, 7.06 mmol) , (S) -2-metilpirrolidina (0.5 g, 5.88 mmol) , Pd2(dba)3 (0.34 g, 0.59 mmol), X-Phos (0.56 g, 1.18 mmol) y carbonato de sodio (1.77 g, 16.74 mmol) en la mezcla de 1,4-dioxano (20 mL) y agua (20 mL) se calentó a reflujo por 16 horas. Después se agregó agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera se secó sobre Na2S04 y se filtró. Lo filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar (S) -2-metil-l- (3- nitrofenil) pirrolidina (1.1 g, 91%) como un sólido rojo. LC- MS: 207 [M+l]+, tR = 1.77 min.
Etapa 2 (S) -3- (2-Metilpirrolidin-l-il) bencenamina Procedimiento A. una mezcla de (S) -2-metil-l- (3-nitrofenil) pirrolidina (1.1 g, 5.34 mmol) y Pd/C (0.2g) en MeOH (50 mL) se purgó con H2 después se agitó por 16 horas bajo atmósfera de H2. Se removió el catalizador por filtración y lo filtrado se concentró para dar (S)-3-(2-metilpirrolidin-l-il) bencenamina cruda (lg, 100%) , se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: 177 [M+l]+, tR = 1.09 min.
Etapa 3 (S) -5-Cloro-N- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7 -amina ci. <_)^oa iu dn_j Una mezcla de (S) -3- (2-metilpirrolidin-l-il ) bencenamina (0.9 g, 5.34 mmol), 5 , 7-diclorotiazolo [5 , 4-d] pirimidina (1.1 g, 5.34 mmol), DIEA (1.4 g, 10.68 mmol) en TPA (15mL) se calentó a reflujo por 2 horas. Después la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 8: 1) para dar (S) -5-cloro-N- (3- (2 -met ilpirrolidin- 1-il) fenil) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-7-amina (1.6 g, 91.4%) como un sólido amarillo. LC-MS: 346 [ +l]+, tR = 1.82 min.
Etapa 4 (S) -5- (6-Metoxipiridin-3-il) -N- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-7-amina Procedimiento Una mezcla de (S) -5-cloro-N- (3- (2-metilpirrolidin-l-il)fenil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (200 mg, 0.58 mmol) , ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico (134 mg, 0.87 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.058 mmol), X-Phos (0.58 mg, 0.12 mmol) y carbonato de sodio (185 mg,1.74 mmol) en 1,4-dioxano: (5mL:5mL) se calentó agua a reflujo por 16 horas. Después se agregó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, los orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre Na2S04 y filtraron. Lo filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gemini 5u C 18 150x21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 45% de acetonitrilo/55% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar (S ) -5- (6-metoxipiridin-3-il) -N- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina (60 mg, 24.8%) como un sólido amarillo. ¾ MR (300 MHz, O¾0D) : d 9.19 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.63 (dd, 1H, Jl = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 7.33 (s, 1H) , 7.23- 7.12 (m, 2H) , 6.88 (d, 1H, = 8.7 Hz), 6.42 (d, 1H, = 6.9 Hz) , 3.96 (s, 3H) , 3.51 - 3.46 (m, 1H) , 3.30 - 3.24 (m, 2H) , 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 1H) , 1.22 (d, 3H, = 6.3 Hz) . LC - MS: 419 [M + H]+, tR = 2.04 min. HPLC: 100 % a 214 nm, 100 % a 254nm, tR = 6.299 min.
Ejemplo 62 (S) -4- (7- (3- (2-Metilpirrolidin-l-il) f enilamino) t iazolo [5 , 4 d] pirimidin-5-il) benzamida Etapa 1 4- (4,4,5, 5-Metrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) benzamida Procedimiento A una mezcla de ácido 4 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il)benzoico (200 mg, 0.746 mmol) , EDCI (214 mg, 1.12 mmol) , HOBt (151 mg, 1.12 mmol) y Et3N (151 mg, 1.49 mmol) en DCM (20 mL) se burbujeó amoníaco hasta saturación.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3h, después se filtró y lo filtrado se concentró para dar un residuo el cual se purificó por cromatogra ía en columna (DCM : MeOH = 50:1) para proporcionar 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il)benzamida (90 mg, 45%) como un sólido amarillo. LC-MS : 248 [M+l] + , tR = 1.421 min.
Etapa 2 (S) -4- (7- (3- (2-Metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il ) benzamida Procedimiento La mezcla de (S) -5-cloro-N- (3-metoxi-5- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina (100 mg, 0.29 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il.)benzamida (77 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0.058 mmol), X-Phos (55 mg, 0.116 mmol) y Na2C03(123 mg, 1.16 mmol) en dioxano (20 mL) y agua (5 mL) se calentó a 100 °C con agitación por 16h bajo N2. El solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 80:1) para proporcionar (S) -4- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-iDbenzamida (26 mg, 21%) como un sólido amarillo. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) : d 10.02 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.46 - 8.44 (m, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 8.00 - 7.97 (m, 2H) , 7.48 - 7.39 (m, 2H) , 7.29 - 7.15 (m, 2H) , 6.35 (, 1?, = 7.8 ??), 3.91 (brs, 1?) , 3.41 - 3.31 (m, 1H) , 3.19 -3.16 (m, 1H) , 2.08 - 1.98 (m, 2H) , 1.71 (brs, 1H) , 1.15 (d, 3H, = 6.3 Hz) . LC - MS: 431 [M + H]+, tR = 1.57 min. HPLC: 95.67 % a 214 nm, 95.15 % a 254nm, tR = 3.14 min.
Ejemplo 63 3- (7- (3-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (2,4- dioxotiazolidin-5-i1) fenil) benzamida Procedimiento A lina solución de ácido 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) benzoico (100 mg, 0.25 mmol) y 5- (4-aminofenil) tiazolidin-2 , 4-diona (50 mg, 0.25 mmol) en DCM (10 mL) se agregó 1-metil-lH-indozol (78 mg, 1.0 mmol) y EDCI (129 mg, 1.0 mmol) en DCM (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 hrs . El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1), después por HPLC preparativa (Gémini 5u C18 150x21.2 mm; volumen inyectado: 3ml/iny,- velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm; las condiciones del gradiente son: 30% de acetonitrilo/70% de agua (0.1% de TFA V/V) inicialmente , y después siguió a 45% de acetonitrilo/55% de agua (0.1 % de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar la sal de trifluoroacetato correspondiente. La sal obtenida se suspendió en diclorometano (8 mL) y HCl conc. (0.5 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó por 15 minutos y después se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3- (7- (3 , 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (4- (2, 4-dioxotiazolidin-5-il) fenil)benzamida (2.4 mg, 1.5%) como sal de HCl. XH NMR (300 MHz, DMSO) : d 12.29 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H), 10.19 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H, = 7.5 Hz), 8.07 (d, 1H, = 7.8 Hz) , 7.84 - 7.81 (m, 2H) , 7.69 (f, 1H, = 7.5 Hz), 7.55 (d, 2H, = 9.0 Hz) , 7.42 (d, 1H, = 8.4 Hz) , 6.97 (d, 1H, = 8.4 Hz) , 5.74 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) . LC - MS : 599 [M + H]+, tR = 1.54 min. HPLC: 95.59 % a 214 nm, 95.99 % a 254nm, tR = 4.594 min.
Ejemplo 64 4 - 7 - (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5 - il) benzamida Procedimiento A una mezcla de ácido 4- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4 -d] pirimidin-5-il) benzoico (210 mg, 0.52 mmol) , EDCI (147 mg, 0.77 mmol) , HOBt (104 mg, 0.77 mmol) y Et3N (104 mg, 1.07 mmol) en DC (20 mL) se burbujeó amoníaco hasta saturación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3h, después se filtró y lo filtrado se concentró para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) para proporcionar 4- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il)benzamida (38 mg, 22%) como un sólido amarillo. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) : d 9.14 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 7.32 -7.28 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 3.75 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) . LC - MS: 599 [M + H]+, tR = 1.54 min. HPLC: 95.59 % a 214 nm, 95.99 % a 254nm, tR = 4.594 min. LC - MS: 408 [M + H]+, tR = 1.392 min. HPLC: 95.38 % a 214 nm, 96.23 % a 254nm, tR = 5.259 min.
Ejemplo 65 (S) -N- (2- (Dimetilamino) etil) -4- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l- il ) fenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5 - il ) benzamida Procedimiento A una solución de ácido (S) -4- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il)benzoico (80 mg, 0.19 mmol) y NI , l-dimetiletan-1 , 2-diamina (18 mg, 0.2 mmol) en DCM (20 mL) se agregó 1-metil- lH-indozol (92 mg, 1.12 mmol) y EDCI (217 mg, 1.12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (DC :MeOH = 50:1) y el producto se trató con HCl.conc. para dar (S) -N- (2- (dimetilamino)etil) -4- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il)benzamida (22 mg, 24%) como sal de HCl. ¾ NMR (300 MHz, CD3OD) : d 9.15 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.97 - 7.91 (m, 3H) , 7.63 - 7.57 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H, = 8.1Hz), 4.06 - 3.93 (m, 2H) , 3.77 - 3.68 (m, 3H) , 3.37 - 3.33 (m, 2H) , 2.91 (s, 6H) , 2.53- 2.42 (m, 1H) , 2.35 - 2.18 (m, 2H) , 2.06 -1.87 (m, 1H), 1.36 (d, 3H, = 6.6Hz). LC - MS: 502 [M + H]+, tR = 1.344 min. HPLC: 97.57 % a 214 nm, 97.17 % a 254nm, tR = 4.793 min.
Ejemplo 66 4- (7- (3 , 4 -Dimetoxifeni lamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-5-il) -N- (2 - (dimetilamino) etil ) benzamida Procedimiento La mezcla de ácido 4- (7- (3,4-dimetoxi fenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5-il ) benzoico (158 mg( 0.387 mmol) y Nl,Nl-dimetiletan-l, 2-diamina (37 mg, 0.41 mmol), 1-metil-lH-indozol (127 mg, 1.56 mmol) y EDCI (296 mg, 1.56 mmol) en DCM (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna ( DCM : MeOH = 50:1), después por HPLC preparativa (Gemini 5u C18 150x21.2 mm ; volumen inyectado: 3ml/iny, velocidad de flujo: 20ml/min; longitud de onda: 214nm y 254 nm ; las condiciones del gradiente son: 20% de acetonitrilo/80% de agua (0.1% de TFA V/V) inic ialmente , y después siguió a 45% de acetonitrilo/55% de agua (0.1% de TFA V/V) en una forma lineal después de solo 9 min.) para dar la sal de tri fluoroacetato correspondiente. La sal se suspendió en MeOH (10 mL) y HCl conc . (0.5 mL) se agregó, la mezcla se agitó por 15 minutos y se concentró bajo presión reducida para dar 4- (7- (3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) -N- ( 2 -( dimet i lamino) et i 1 ) benzamida (49 mg, 25%) como sal de HCl. XH NMR (300 MHz, DMSO) : d 9.16 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) , 7.32 - 7.29 (, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.76 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (, 2H), 3.26 -3.23 (2H) , 2.79 (s, 6H) . LC - MS : 479 [M + H]+, tR = 1.23 min. HPLC : 99.54 % a 214 nm, 99.49 % a 254nm, tR = 4.884 min .
Ejemplo 67 (3 - ( 7 - (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5- i1) feni1) metanol Procedimiento Una mezcla de 5-cloro^N- (3 , 4-dimetoxifenil) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-7-amina (200 mg, 0.62 mmol) , ácido 3 - (hidroximetil) fenilborónico (104 mg, 0.68 mmol) , Pd2(dba)3 (71 mg, 0.12 mmol), X-Phos (118 mg, 0.25 mmol), Na2C03 (131 mg, 1.2 mmol) en dioxano (20 mL) y H20 (5 mL) se calentó a 90 °C con agitación por 16h bajo N2. El solvente se removió in vacuo y la mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:8.0) para dar (3- ( 7 - (3 , 4 -dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il) fenil) metanol (51 mg, 21%) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz , CDC13) : d 8.84 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H, = 6.9 Hz) , 7.97 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.49 - 7.46 (m, 2H) , 7.18 (dd, 1H, Jl = 8.7 Hz , J2 = 2.7 Hz) , 6.93 (d, 1H, = 8.4 Hz) , 4.79 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) . LC - MS : 395 [M + H]+, tR = 1.48 min. HPLC: 98.36 % a 214 nm, 98.69 % a 254nm, tR = 6.086 min.
Ejemplo 68 3 - (7 - (3,4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-5- il) benzamida Procedimiento A una mezcla de ácido 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)benzoico (100 mg, 0.25 mmol) , EDCI (70 mg, 0.37 mmol) , HOBt (50 mg, 0.37 mmol) y Et3N (49 mg, 0.49 mmol) en DCM (20 mL) se burbujeó amoníaco hasta saturación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3h, después se filtró y lo filtrado se concentró para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) para proporcionar 3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5 -il) benzamida (22 mg, 14%) como un sólido amarillo. ¾ MR (300 MHz, DMSO) : d 10.13 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.88 (f, 1H, = 1.5 Hz) , 8.51 (d, 1H, 7 = 7.8 Hz) , 8.10 (5, 1H) , 7.98 (d, 1H, = 7.5 Hz) , 7.86 (d, 1H, = 2.4 Hz) , 7.58 (f, 1H, = 7.8 Hz), 7.49 - 7.44 (m, 2H) , 7.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 3.82 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) . LC - MS : 408 [M + H]+, tR = 1.39 min. HPLC: 97.78 % a 214 nm, 97.42 % a 254nm, tR = 1.39 min. LC - MS : 408 [M + H]+, tR = 1.392 min. HPLC: 95.38 % a 214 nm, 96.23 % a 254nm, tR = 3.53 min.' Ejemplos Biológicos Información de Ensayo SYK Determinación de IC50 de inhibición de Tirosina Cinasa del Bazo (SYK, por sus siglas en inglés) : El ensayo de cinasa SYK es un ensayo de cinasa estándar adaptado a un formato de placa de 96 cavidades . Este ensayo se realizó en un formato de 96 cavidades para determinación de la IC50 con 8 muestras las cuales representan 10 diluciones semi log y un volumen de reacción 40. El ensayo mide la incorporación de 33P ???? en un sustrato de péptido N-terminalmente biotinilado, derivado de la secuencia consenso fosfoaceptora que se origina naturalmente (Biotin-llaa DY*E) . Los productos fosforilados se detectaron después de la terminación de las reacciones con EDTA y la adición de perlillas recubiertas con Estreptavidina. Los resultados representantes están en la Tabla II anterior.
Placas de ensayo: Placas de filtro de 0.65 um MultiScreen de 96 cavidades (Millipore Cat . No.: MADVNOB 10) .
Perlillas recubiertas con Estreptavidina: Estreptavidina Sefarosa M, suspensión 5.0mL, en 50mM de EDTA/PBS diluido (1:100), (Amersham, Cat. No.: 17-5113-01) .
Compuestos: 10 mM en 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) , conc. final: compuesto 0.003- lOOu en 10% de DMSO.
Enzima: RPA de SYK purificada, constructo truncado de Tirosina Cinasa del Bazo aa 360-635, solución base 1 mg/mL, PM: 31.2 KDa, conc. final:0.0005 µ?.
Péptido 1: el péptido biotinilado se deriva de una secuencia consenso fosforoaceptora que se origina naturalmente (Biotina-EPEGDYEEVLE) , orden especial de QCB, solución base 20m , conc. final: 5.0 µ?.
ATP: Adenosine-5 ' -trifosfato 20 mM, (ROCHE Cat . No.: 93202720), concentración final: 20µ?.
Amortiguador: HEPES : ácido 2 -Hidroxietilpiperazin-2-etansulfónico (Sigma, Cat. No.: H-3375) concentración final: 50mM de HEPES a pH 7.5. BSA: Albúmina de Suero Bovino Fracción V, libre de ácido graso (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221) diluido a una concentración final de 0.1%. EDTA: Solución base de EDTA 500 mM, (GIBCO, Cat. No.: 15575-038) concentración final: 0.1 mM. DTT: 1 , 4 -Ditiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.: 197777), conc. final: lmM. MgCl2 x 6H20: MERCK, Cat. No.: 105833.1000, concentración final: lOmM.
Amortiguador de Dilución de Ensayo (ADB) : 50 mM de HEPES, O.lmM de EGTA, 0. lmM de Vanadato de Na, 0. lmM de ß-glicerofosfato, 10 mM de MgCl2, 1 mM DTT, 0.1% de BSA, pH 7.5 Amortiguador de lavado de perlilla: 10 g/L de PBS (Salina amortiguada de fosfato) con 2M de NaCl+ 1% de ácido fosfórico .
Método Experimental : En un volumen de 40 L, 26 µ? de ADB diluido, SYK360-635 humano recombinante purificado [0.5 nM] se mezcló con 4 L de concentraciones 10X de los compuestos de prueba, [usualmente 100 µ?-0.003µ?] en [10%] de DMSO y la mezcla se incubó por 10 min a TA.
La reacción de cinasa se inició por la adición de 10 µ?? de cóctel de sustrato 4x que contiene el sustrato de péptido DYE [0 o 5 µ?] , ATP [20 µ?] y 33 ???? ? [2pCi/rxn] . Después de la incubación a 30° C por 15 min, la reacción se terminó por la transferencia de 25 µ??? de la muestra de reacción a una placa/membrana MADVNOB Millipore de 0. 65 µp? de 96 cavidades que contiene 200µ11? de 5mM de EDTA y 20 % de perlillas recubiertas de Estreptavidina en PBS .
Los radionucleótidos no unidos se lavaron bajo vacío con 3 x 250pL de 2M de MaCl ; 2 x 250 \iL, 2M de NaCl+1% de ácido fosfórico; 1 x 250uL , H20. Después del último lavado de la membrana/placas se transfirieron a una placa adaptadora, se calentaron por 15 min a 60 ° C, y se agregaron 50 µL de cóctel de escintilación a cada cavidad y 4 h después la cantidad de radioactividad se contó en un contador superior. El porcentaje de inhibición se calculó con base en la velocidad de enzima no inhibida: % de Inhibición = 100/(1 + (IC50/conc. Inhibidora)") El IC50 se calculó usando un ajuste de curva no lineal con software XLfit (ID Business Solution Ltd. , Guilford, Surrey, UK) .
La invención anterior ha sido descrita en algún detalle por medio de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para uno de habilidad en la técnica que los cambios y modificaciones pueden ser practicados dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se entiende que la descripción anterior está propuesta para ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debe, por lo tanto, ser determinado no con referencia a la descripción anterior, sino debe preferentemente ser determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes a las cuales tales reivindicaciones están tituladas.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud están de este modo incorporadas por referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma extensión como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación fueran así individualmente indicadas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones
1. Un compuesto de Fórmula I i caracterizado porque: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uñó o más alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, halo, nitro, amino, aminoalquilo, amido, ciano, oxo, o R1' ; R1' es heterocicloalquilo o eespiroheterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R1" ; R1" es hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o haloalquilo inferior; B es fenilo, piridinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; X es OH, alcoxi inferior, NHC(=0)Y, C(=0)NH2, C(=0)NHY, C(=0)X', C(=0)Y, CH2NHY, CH2CH2Y, CF=CHY, CH=CHY, CH2OH, C(=0)NHCH2CH2N(CH3)2, o C (=0) NHCH2CH2Y; ?' es OH o alcoxi inferior; Y es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con urio o más Y3; Y3 es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, oxo, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, amido, C (=0) NH (CH) , C(=0)OH, C(=0)0Y4, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, oxo o SH; Y4 es alquilo inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la Fórmula I I en donde : R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, halo, nitro, amino, aminoalquilo, amido, ciano, oxo, o R1 ' ; R1' es heterocicloalquilo o eespiroheterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R1" ; R1" es hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o haloalquilo inferior; B es fenilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; X es OH, NHC(=0)Y, C(=0)NH2/ C(=0)NHY, C(=0)X', C(=0) Y,CH2NHY, CH2CH2Y, CF=CHY, CH=CHY, CH2OH, C(=0)NHCH2CH2N(CH3)2, o C (=0) NHCH2CH2Y; X' es OH o alcoxi inferior; Y es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Y3; Y3 es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, oxo, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, amido, C(=0)0H, o C(=0)0Y4; Y4 es alquilo inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque B es fenilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque B es pirrolidinilo .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque B es piperidinilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porqué X es NHC(=0)Y, C(=0)NH2, C(=0)NHY, C(=0)X', C(=0)Y, C (=0)NHCH2CH2N (CH3) 2, O C (=0) NHCH2CH2Y .
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X es NHC(=0)Y, C(=0)NHY, CH2NHY o CH2OH .
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R1 es 3,4-dimetoxi-fenilo.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más Y3.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Y es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Y3.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Y es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más Y3.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es seleccionado a partir del grupo que consiste de: ácido 3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il] -benzoico; [l,4]Diazepan-l-il-{3- [7- (3,4-dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il] -fenil}-metanona; 3- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (4- (metilcarbamoil) feniDbenzamida; ácido 4-{3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4- d] pirimidin-5-il] -benzoilamino} -benzoico; ácido 4- (1- (7- (3, 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4 d] irimidin-5-i1) pirrolidin-3-ilcarbamoil) benzoico; ácido 4- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo[5, 4 d] pirinvidin-5-il)piperidin-3-ilcarbamoil)benzoico; ácido 4- ({l- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo[5,4 d]pirimidin-5-il] -piperidin-3-carbonil} -amino) -benzoico; N- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-i1) irrolidin-3-i1) -2-oxoindolin-6-carboxamida; ácido 4- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4 d]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil) -2-hidroxibenzoico; ácido 4- (1- (7- (3, 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4 d] pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil) -2-metoxibenzoico; N- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1) pirrolidin-3-i1) -1H-indazol-6-carboxamida; N- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il) irrolidin-3-il) pirazin-2-carboxamida; 6-Amino-N-{l- [7- (3 , -dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d] pirimidin-5-il] -pirrolidin-3-il} -nicotinamida; N- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo[5, 4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d] imidazol-5 carboxamida; 3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il] -N- [4- (5-mercapto- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fenil] -benzamida; ácido 4 - (3 - (7- (3 , 4 -Dimetoxifenilamino) tiazolo [5 , 4 d] pirimidin-5-il) benzamido) -2-metoxibenzoico; 3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilandno) -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il] -N- [4- (5-OXO-4, 5-dihidro- [l,2,4]axadiazol-3-il) -fenil] -benzamida; 3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il] -N- (lH-indazol-5-il) -benzamida; 3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il] -N- (lH-indazol-6-il) -benzamida; 4- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il] -N- (2-piridin-4-il-etil) -benzamida; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) - N- (2- (piridin-4-il)etil)piperidin-4-carboxamida; 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (2- (2-oxo-l,2-dihidrqpiridin-4-il)etil)piperid^ 4- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (2- (2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)etil)benzamida; 4- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il] -N- [2- (l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il) -etil] -benzamida; 1- (7- (3 , 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) -N- (2- (piridin-4-il) etil)piperidin-3-carboxamida; 3- (7- (3- (metilsulfonil) fenilamino) tiazolo [5 , 4-d] pirimidin- 5-il) benzoato de metilo; ácido 3- [7- (3-Metansulfonil-fenilamino) -tiazolo [5,4 d] irimidin-5-il] -benzoico; ácido 3- {7- [3- (2-Metoximetil-pirrolidin-l-il) -fenilamino] tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il} -benzoico; 4- (3- (7- (3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]piriiTiidin-5-iDbencilamino) benzoato de tere-Butilo; ácido 4- (3- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4 d] pirimidin-5-il) bencilamino) benzoico ácido 4- ( (E) -2-{3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo[5,4 d]pirimidin-5-il] -fenil} -2-fluoro-vinil) -benzoico; ácido (E) -4- (3- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4 d] pirimidin-5-il) estiril) benzoico; ácido 4- (3- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4 d] pirimidin-5-il) fenetil) benzoico; ácido 3-{7- [ (1R,5S) -3- (8-Qxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) fenilamino] -tiazolo [5 , 4-d] irimidin-5-il} -benzoico; N- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-i1)pirrolidin-3-i1) -1H-indazol-5-carboxamida; (S) -N- (3- (2-Metilpirrolidin-l-il) fenil) -5- (3- ( (piperidin-4-ilamino)metil) fenil) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-amina ; N5- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-5-il) pirrolidin-3-il) iridin-2 , 5-dicarboxamida; 5- (1- (7- (3, 4-dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d] irimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamoil)picolinato; ácido 5- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4 d] pirimidin-5-i1) pirrolidin-3-ilcarbamoil) picolínico; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (2-oxoindolin-5-il) piperidin-3-carboxamida,- 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, -d] pirimidin-5-il) - N- (1H-indazol-5-il) iperidin-3-carbaxamida; ácido 5- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido)picolínico; ácido 4- ({l- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il] -piperidin-3-carbonil} -amino) -2-metoxi-benzoico; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (4- (5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il) fenil)piperidin-3-carboxamida; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il) -N- (lH-indazol-6-il)piperidin-3-carboxamida; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il) -N- (1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-3-carboxamida; ácido 4- (1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)piperidin-3-carboxamido) -2-hidroxibenzoico; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) - N- (5-oxopirrolidin-3-il)piperidin-3-carboxamida; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (pirazin-2-i1)piperidin-3-carboxamida; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il) -N- (1, 3-dioxoisoindolin-5-il)piperidin-3-carboxamida; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piperidin-3-carboxamida; 1- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (4- (5-mercapto-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il) fenil)piperidin-3-carboxamida; ácido 3-{7- [3- (2-Qxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il) fenilamino] -tiazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il} -benzoico; ácido 4- (1- (7- (3, 4-Dimetoxifenilamino) tiazolo [5,4 d]pirimidin-5-i1)pirrolidine-3-carboxamido)benzoico; ácido 4- (1- (7- (5,6-Dimetoxipiridin-2-ilamino)tiazolo[5,4, d]pirimidin-5-il) irrolidin-3-ilcarbamoil)benzoico; 3- (7- (3- (trifluorometil) fenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)benzoato de metilo; ácido 3- [7- (3-Trifluorometil-fenilamino) -tiazolo [5,4 d]pirimidin-5-il] -benzoico; 3- [7- (3,4, 5-Trimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il] -benzamida; 1- (7- (3- ( (S) -2-Metilpirrolidin-l-il) fenilamino)tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il) iperidin-3-ol; 4- {7- [3-Metoxi-5- ( (S) -2-metil-pirrolidin-l-il) -fenilamino] -tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il}-benzamida; (S) -5- (6-Metoxipiridin-3-il) -N- (3- (2-metilpirrolidin-l-il) fenil) tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina; 4-{7- [3- ( (S) -2-Metil-pirrolidin-l-il) -fenilamino] -tiazolo [5,4-d] irimidin-5-il}-benzamida; 3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il] -N- [4- (2,4-dioxo-tiazolidin-5-il) -fenil] -benzamida; 4- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il] -benzamida; (S) -N- (2- (Dimetilamino)etil) -4- (7- (3- (2-metilpirrolidin-l- il) fenilamino) tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)benzamida; 4- (7- (3,4-Dimetoxifenilamino) tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il) -N- (2- (dimetilamino) etil)benzamida; {3- [7- (3,4-Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il] -fenil}-metanol; y 3- [7- (3, -Dimetoxi-fenilamino) -tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il] -benzamida.
13. Un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque además comprende administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente ,para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
15. Un método para tratar una condición inflamatoria caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
16. Un método para tratar artritis reumatoide caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
17. Un método para tratar asma caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
18. Un método para tratar un trastorno inmune que incluye lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I, complicaciones de transplantes de órganos, xeno transplantes, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de la tiroides, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, y Leucemia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
19. Un método para tratar una condición inflamatoria caracterizado porque comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anti- inflamatorio en combinación con el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
20. Un método para tratar un trastorno inmune caracterizado porque comprende co-administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, mezclado con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque además comprende un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes, y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
23. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos asociados con Syk.
24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide .
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