JP2001097979A - 縮合複素環化合物、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】効果、安全性に優れた腎疾患、心疾患、炎症性
疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、動脈硬化症、糖
尿病性網膜症、感染症、悪性腫瘍、臓器移植後の拒絶反
応等に対する予防薬および／または治療剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 [式中、Ａ環およびＢ環は４ないし８員の複素環、Ｕ
は、式 【化２】 （式中、Ｒ¹は酸素原子を介して結合する基等、Ｒ²は炭
化水素基等、ｍおよびｎは１〜４）で表される基、また
は式 【化３】 （式中、ｋは１〜６、Ｒ³はアリール基等、Ｑは窒素原
子等、Ｗは式 【化４】 （式中、Ｒ⁶は酸素原子を介して結合する基等、Ｒ⁷は水
素原子等）で表される基］で表される化合物またはその
塩を含有するＭＩＦ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、MIF（Macrophage
Migration Inhibitory Factor）阻害作用を有し、腎疾
患、心疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾
患、動脈硬化症、感染症、悪性腫瘍、臓器移植後の拒絶
反応などに対する予防・治療薬として有用な縮合複素環
化合物、その製造法および該化合物を含有する医薬に関
する。

【０００２】

【従来の技術】MIFは免疫担当細胞や脳下垂体などから
生体侵襲に即応して産生される炎症性サイトカインであ
り、炎症性サイトカインカスケードの上流に位置して炎
症反応を制御することが知られている〔アニューアル・
リポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー(Annual
Reports in Medicinal Chemistry)第33巻、243-252頁(1
998年)；アドヴァンシーズ・イン・イムノロジー(Advan
ces in Immunology)第66巻、197-223頁(1997年)〕。さ
らにMIFは脂肪細胞、癌細胞などの増殖、分化に関与
し、免疫応答だけでなく様々な生体反応に重要な役割を
果たしていることが明らかになりつつある〔インターナ
ショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシ
ン(International Journal of Molecular Medicine)第2
巻、17-28頁(1998年)〕。MIFを発現する細胞・組織とし
ては、T細胞、単球・マクロファージ、メサンギウム細
胞、尿細管上皮細胞、角膜上皮細胞、肝細胞、卵細胞、
セルトリ細胞、ケラチノサイト、骨芽細胞、滑膜細胞、
脂肪細胞、アストロサイト、癌細胞、粘膜、脳下垂体な
どが知られている。MIFがヒトの疾患に関与する例とし
て、リウマチ患者の滑膜液、急性呼吸促迫症候群患者の
肺胞洗浄液、および糖尿病、全身性エリテマトーデス、
アトピー性皮膚炎患者で血清中のMIF濃度が健常人と比
べて顕著に上昇していることを示した報告が挙げられ、
また、MIFの機能を抑制することが症状の改善につなが
ることを示した例として、抗MIF中和抗体を用いた実験
例を挙げることができる。即ち、腎炎、肝炎、肺炎、関
節炎、エンドドキシンショックなどの動物病態モデルで
は、抗MIF中和抗体の投与群で明らかな改善効果が認め
られている〔インターナショナル・ジャーナル・オブ・
モレキュラー・メディシン(International Journal of
Molecular Medicine)第2巻、17-28頁(1998年)〕。一
方、マウス脾臓由来T細胞を抗CD3抗体で刺激したときに
誘導される増殖及びインターロイキン2産生は、抗マウ
スMIF中和抗体によって抑制されることが知られている
〔プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンス(Proceeding of National Academy of
Science)第93巻、7849-7854頁(1996年)〕。また、抗マ
ウスMIF抗血清がマウスエンドトキシンショックモデル
で生存率を改善すること〔ネーチャー(Nature)第365
巻、756頁(1993年)〕や、MIFノックアウトマウスが正常
マウスに比べてエンドトキシンショックに対して抵抗性
を示すこと〔ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メディシン(Journal of Experimental Medicine)第189
巻、341頁(1999年)〕が知られている。しかしながら、M
IFの生理機能を阻害する低分子化合物は全く報告されて
いない。MIFが示すドーパクローム・トートメラーゼ活
性を阻害する化合物としては、いくつかのドーパクロー
ム類縁化合物〔WO97/29635、ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリー(Journal of Biochemistry)第122巻1040-1
045頁(1997年)〕が知られているが、いずれも阻害活性
が弱く、MIFの生理機能を阻害するかどうかについては
記載されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これまで腎疾患、心疾
患、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、動脈
硬化症、感染症、悪性腫瘍、臓器移植後の拒絶反応を治
療するためにステロイド剤やサイクロスポリンを始めと
する免疫抑制剤などの薬剤が使用されてきているが、そ
の効果や安全性の面などで十分とは言えず、これらの点
について、さらに改良された腎疾患、心疾患、炎症性疾
患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、動脈硬化症、感染
症、悪性腫瘍、臓器移植後の拒絶反応に対する予防・治
療薬の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するためにＭＩＦの生理機能を阻害する低分子
化合物について鋭意検討を重ねた結果、縮合複素環の置
換基Ｕの特異な化学構造に特徴を有する新規な、式

【化２３】 [式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していて
もよい４ないし８員の複素環を（但し、式

【化２４】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される環
は５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール環ではな
い。）を、Ｕは、式

【化２５】 （式中、Ｒ¹はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
子、炭素原子若しくは硫黄原子を介して結合する基を、
Ｒ²は置換されていてもよい炭化水素基または置換され
ていてもよい複素環基を、ｍおよびｎは同一または異な
って１ないし４の整数を示す。）で表される基、または
式

【化２６】 （式中、ｋは１ないし６の整数を、Ｒ³は置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよい複素環
基を、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子、
酸素原子または置換されていてもよい炭素原子を、Ｗは
式

【化２７】 （式中、Ｒ⁶はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
子、炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、
Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される
基、カルボニル基またはチオカルボニル基を示す。但
し、（i）ｋが1の場合、式

【化２８】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される縮
合環基は、式

【化２９】 （式中、Ｚは窒素原子または置換されていてもよい炭素
原子を、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、または炭素原子、酸素原子、窒素原
子もしくは硫黄原子を介して結合する基を示し、また、
Ｚが炭素原子のときＲ⁵はＺと結合して環Ｃを形成して
いてもよい）で表される縮合環基であり、そして、Ｗが
カルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい窒
素原子、酸素原子または置換されていてもよい炭素原子
を示し、また、（ii）ｋが２ないし６の整数の場合、Ｗ
がカルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい
窒素原子を示す。）で表される基を示す。］で表される
化合物またはその塩をはじめて合成したところ、得られ
たものがその特異的な化学構造に基づいて予想外にも優
れたMIF阻害作用を有し、腎疾患、心疾患、炎症性疾
患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、動脈硬化症、感染
症、悪性腫瘍、臓器移植後の拒絶反応などに有効である
等、医薬として優れた性質を有することを見いだし、こ
れらに基づいて本発明を完成するに至った。すなわち本
発明は、（１）式

【化３０】 [式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していて
もよい４ないし８員の複素環を（但し、式

【化３１】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される環
は５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール環ではな
い。）を、Ｕは、式

【化３２】 （式中、Ｒ¹はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
子、炭素原子若しくは硫黄原子を介して結合する基を、
Ｒ²は置換されていてもよい炭化水素基または置換され
ていてもよい複素環基を、ｍおよびｎは同一または異な
って１ないし４の整数を示す。）で表される基、または
式

【化３３】 （式中、ｋは１ないし６の整数を、Ｒ³は置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよい複素環
基を、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子、
酸素原子または置換されていてもよい炭素原子を、Ｗは
式

【化３４】 （式中、Ｒ⁶はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
子、炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、
Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される
基、カルボニル基またはチオカルボニル基を示す。但
し、（i）ｋが1の場合、式

【化３５】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される縮
合環基は、式

【化３６】 （式中、Ｚは窒素原子または置換されていてもよい炭素
原子を、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、または炭素原子、酸素原子、窒素原
子もしくは硫黄原子を介して結合する基を示し、また、
Ｚが炭素原子のときＲ⁵はＺと結合して環Ｃを形成して
いてもよい）で表される縮合環基であり、そして、Ｗが
カルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい窒
素原子、酸素原子または置換されていてもよい炭素原子
を示し、また、（ii）ｋが２ないし６の整数の場合、Ｗ
がカルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい
窒素原子を示す。）で表される基を示す。］で表される
化合物またはその塩、（２）式

【化３７】 で表される基が、式

【化３８】 [式中、ＸおよびＹはそれぞれ、置換されていてもよい
窒素原子、硫黄原子、酸素原子または置換されていても
よい炭素原子を示し（但し、ＸおよびＹがともに置換さ
れていてもよい炭素原子を示すことはない）、

【化３９】 は単結合または二重結合を、その他の各記号は前記
（１）記載と同意義を示す。]で表される縮合環である
前記（１）記載の化合物、（３）式

【化４０】 で表される基が、式

【化４１】 ［式中、各記号は前記（２）と同意義を示す。]で表さ
れる縮合環基である前記（２）記載の化合物、（４）Ｒ
¹がハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、置換
されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アル
キルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヒドロキシ
アルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよいチオカルバモイル基または置換されていても
よいメルカプト基である前記（１）記載の化合物、
（５）Ｒ¹がハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ヒドロ
キシＣ_1-6アルキル基、ホルミル基またはＣ_1-6アルキル
カルボニル基である前記（１）記載の化合物、（６）Ｒ
¹が水酸基、シアノ基またはＣ_1-6アルキルカルボニル基
である前記（１）記載の化合物、（７）Ｒ¹が水酸基で
ある前記（１）記載の化合物、（８）Ｒ²が置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環
基、置換されていてもよいアルキル基、または置換され
ていてもよいアルケニル基である前記（１）記載の化合
物、（９）Ｒ²が置換されていてもよいＣ_6-12アリール
基である前記（１）記載の化合物、（１０）Ｒ²が置換
されていてもよいフェニル基である前記（１）記載の化
合物、（１１）Ｒ³が置換されていてもよいアリール基
である前記（１）記載の化合物、（１２）Ｒ³が置換さ
れていてもよいフェニル基である前記（１）記載の化合
物、（１３）Ｒ⁴が置換されていてもよいチエニル基、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよ
いアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されて
いてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよ
いアルキルチオカルボニル基、置換されていてもよいア
リールカルボニル基、置換されていてもよいアリールチ
オカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていもよい環状アミノカルボニル基または
置換されていてもよいアルキルチオ基である前記（２）
記載の化合物、（１４）Ｒ⁴が置換されていてもよいチ
エニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換され
ていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキ
ルカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボ
ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置
換されていてもよい５または６員の環状アミノカルボニ
ル基である前記（２）記載の化合物、（１５）Ｒ⁵が水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、シアノ基、
アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換さ
れていてもよいアミノ基、環状アミノ基、置換されてい
てもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキル
チオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル
基、または置換されていてもよいアルキルスルホニル基
である前記（２）記載の化合物、（１６）Ｒ⁵が水素原
子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されてい
てもよいシクロアルキル基である前記（２）記載の化合
物、（１７）Ｒ⁶がハロゲン原子、置換されていてもよ
い水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、
シアノ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル
基、ヒドロキシアルキル基、エステル化されていてもよ
いカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、または
置換されていてもよいメルカプト基である前記（１）記
載の化合物、（１８）Ｒ⁶が水酸基である前記（１）記
載の化合物、（１９）Ｒ⁷が水素原子又は置換されてい
てもよいアルキル基である前記（１）記載の化合物、
（２０）Ｑが置換されていてもよい窒素原子である前記
（１）記載の化合物、（２１）Ｗがカルボニル基である
前記（１）記載の化合物、（２２）ｍおよびｎが同一ま
たは異なって１ないし３の整数である前記（１）記載の
化合物、（２３）ｍおよびｎが２である前記（１）記載
の化合物、（２４）ｋが１、２または３である前記
（１）記載の化合物、（２５）前記（１）記載の化合物
またはその塩のプロドラッグ、（２６）式

【化４２】 [式中、Lは脱離基を、その他の記号は前記（１）記載と
同意義を示す。]で表される化合物またはその塩と、式

【化４３】 [式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す。]で表
される化合物もしくはその塩または式

【化４４】 [式中、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の
各記号は前記（１）記載と同意義を示す。但し、Ｑが置
換されていてもよい炭素原子を示すとき、Ｇは金属原子
を示す。]で表される化合物またはその塩とを反応させ
ることを特徴とする前記（１）記載の化合物またはその
塩の製造法、（２７）式

【化４５】 [式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していて
もよい４ないし８員の複素環を（但し、式

【化４６】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される環
は５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール環ではな
い。）を、Ｕは、式

【化４７】 （式中、Ｒ¹はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
子、炭素原子若しくは硫黄原子を介して結合する基を、
Ｒ²は置換されていてもよい炭化水素基または置換され
ていてもよい複素環基を、ｍおよびｎは同一または異な
って１ないし４の整数を示す。）で表される基、または
式

【化４８】 （式中、ｋは１ないし６の整数を、Ｒ³は置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよい複素環
基を、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子、
酸素原子または置換されていてもよい炭素原子を、Ｗは
式

【化４９】 （式中、Ｒ⁶はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
子、炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、
Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される
基、カルボニル基またはチオカルボニル基を示す。但
し、（i）ｋが1の場合、式

【化５０】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される縮
合環基は、式

【化５１】 （式中、Ｚは窒素原子または置換されていてもよい炭素
原子を、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、または炭素原子、酸素原子、窒素原
子もしくは硫黄原子を介して結合する基を示し、また、
Ｚが炭素原子のときＲ⁵はＺと結合して環Ｃを形成して
いてもよい）で表される縮合環基であり、そして、Ｗが
カルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい窒
素原子、酸素原子または置換されていてもよい炭素原子
を示し、また、（ii）ｋが２ないし６の整数の場合、Ｗ
がカルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい
窒素原子を示す。）で表される基を示す。］で表される
化合物またはその塩を含有する医薬組成物、（２８）MI
F阻害剤である前記（２７）記載の医薬組成物、（２
９）腎疾患、心疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、自
己免疫疾患、動脈硬化症、感染症、悪性腫瘍、臓器移植
後の拒絶反応に対する予防・治療薬である前記（２７）
記載の医薬組成物等に関する。

【０００５】前記式中、Ｒ¹、Ｒ⁶で示されるハロゲン原
子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など
が用いられる。

【０００６】Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶で示される炭素原子を
介して結合する基としては、例えば、置換されていても
よい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基（該複
素環基は、環上の炭素原子を介して結合する）、シアノ
基、式、−ＣＯＯＲ^a、−ＣＯ−Ｒ^a、−ＣＯ−ＮＲ
^aＲ^b、−ＣＳ−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯ−ＳＲ^a、−ＣＳ−Ｓ
Ｒ^a、−ＣＯ−ＮＲ^a−ＣＯ−ＮＲ^bまたは−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＲ^aＲ^b［式中、Ｒ^aおよびＲ^bは、同一または異
なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ま
たは置換されていてもよい複素環基を示す。また、Ｒ^a
およびＲ^bは隣接する窒素原子とともに、式

【化５２】 で表される環を形成してもよい。］で表される基などが
用いられる。Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶で示される窒素原子を
介して結合する基としては、例えば、置換されていても
よい含窒素複素環基（該複素環基は、環上の窒素原子を
介して結合する）、ニトロ基、式−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a
−ＣＯ−Ｒ^b、−ＮＲ^a−ＣＳ−Ｒ^b、−ＮＲ^c−ＣＯ−Ｎ
Ｒ^aＲ^b、−ＮＲ^a−ＣＳ−ＮＲ^bＲ^c、−ＮＲ^a−ＣＯ−Ｏ
Ｒ^b、−ＮＲ^a−ＣＳ−ＯＲ^b、−ＮＲ^a−ＣＯ−ＳＲ^b、
−ＮＲ^a−ＣＳ−ＳＲ^b、−ＮＲ^c−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ^a
Ｒ^b、−ＮＲ^a−ＳＯ₂−Ｒ^bまたは−ＮＲ^c−ＮＲ^aＲ
^b［式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、同一または異なって水
素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換
されていてもよい複素環基を示す。また、Ｒ^aおよびＲ^b
は隣接する窒素原子とともに、式

【化５３】 で表される環を形成してもよい。］で表される基などが
用いられる。Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶で示される酸素原子を
介して結合する基としては、例えば、式−ＯＲ^a、−Ｏ
−ＣＯ−Ｒ^a、−Ｏ−ＣＳ−Ｒ^a、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ^a、
−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^aＲ^bまたは−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ
^aＲ^b［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表され
る基などが用いられる。Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶で示される
硫黄原子を介して結合する基としては、例えば、式−Ｓ
Ｒ^a、−ＳＯ−Ｒ^a、−ＳＯ₂−Ｒ^a、−ＳＯ₂−ＮＲ
^aＲ^b、−Ｓ−ＣＯ−Ｒ^a、−Ｓ−ＣＳ−Ｒ^a、−Ｓ−ＣＯ
−ＮＲ^aＲ^b、−Ｓ−ＣＳ−ＮＲ^aＲ^b、−Ｓ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＲ^aＲ^bまたは−ＳＣＮ［式中、各記号は前記と
同意義を示す。］で表される基などが用いられる。

【０００７】「置換されていてもよい炭化水素基」の
「炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール
基、架橋環式炭化水素基などが用いられる。

【０００８】前記「アルキル基」としては、例えば、炭
素数１ないし２４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基
（Ｃ_1-24鎖状アルキル基）が好ましく、具体例として
は、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，イソアミル，tert−アミル，ｎ−ヘキシ
ル，イソヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−
ノニル，ｎ−デシル，ｎ−ウンデシル，ｎ−ドデシル，
ｎ−トリデシル，ｎ−テトラデシル，ｎ−ペンタデシ
ル，ｎ−ヘキサデシル，ｎ−ヘプタデシル，ｎ−オクタ
デシル，ｎ−エイコシル，ｎ−ドコシル，ｎ−テトラコ
シルなどが用いられる。ここでアルキル基としては、炭
素数１ないし１９の直鎖もしくは分枝状のアルキル基
（Ｃ_1-19アルキル基）が好ましく、なかでも炭素数１な
いし１２の直鎖もしくは分枝状のアルキル基（Ｃ_1-12ア
ルキル基）が好ましく、特に、例えば、炭素数１ないし
６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基（Ｃ_1-6アルキル
基）などが好ましい。

【０００９】前記「アルケニル基」としては、例えば、
炭素数２ないし２４の直鎖もしくは分枝状のアルケニル
基（Ｃ_2-24アルケニル基）が好ましく、具体例として
は、ビニル，プロペニル（１−、２−），ブテニル（１
−、２−、３−），ペンテニル，オクテニル，ブタジエ
ニル（１，３−）などが用いられる。ここでアルケニル
基としては、例えば、炭素数２ないし１９の直鎖もしく
は分枝状のアルケニル基（Ｃ_2-19アルケニル基）が好ま
しく、なかでも炭素数２ないし１２の直鎖もしくは分枝
状のアルケニル基（Ｃ_2-12アルケニル基）が好ましく、
特に炭素数２ないし６の直鎖もしくは分枝状のアルケニ
ル基（Ｃ_2-6アルケニル基）などが好ましい。

【００１０】前記「アルキニル基」としては、例えば、
炭素数２ないし２４の直鎖もしくは分枝状のアルキニル
基（Ｃ_2-24アルキニル基）が好ましく、具体例として
は、エチニル，プロピニル（１−、２−），ブチニル
（１−、２−、３−），ペンチニル，オクチニル，デシ
ニルなどが用いられる。ここでアルキニル基としては、
例えば、炭素数２ないし１９の直鎖もしくは分枝状のア
ルキニル基（Ｃ_2-19アルキニル基）が好ましく、なかで
も炭素数２ないし１２の直鎖もしくは分枝状のアルキニ
ル基（Ｃ_2-12アルキニル基）が好ましく、特に炭素数２
ないし６の直鎖もしくは分枝状のアルキニル基（Ｃ_2-6
アルキニル基）などがより好ましい。

【００１１】前記「シクロアルキル基」としては、例え
ば、炭素数３ないし１０のもの（Ｃ_3-10シクロアルキル
基）が好ましく、具体例としては、シクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロ
ヘプチル，シクロオクチルが用いられる。ここで環状ア
ルキルとしては、例えば、炭素数３ないし８のもの（Ｃ
_3-8シクロアルキル基）が好ましく、なかでも炭素数３
ないし６のもの（Ｃ_3-6シクロアルキル基）がより好ま
しい。

【００１２】前記「アリール基」およびＲ³で示される
「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」
としては、例えば、単環式または縮合多環式基などが用
いられ、炭素数６ないし１８のもの（Ｃ_6-18アリール
基）などが好ましく、その例としては、例えばフェニ
ル，ビフェニリル，ナフチル，アントリル，フェナント
リル，アセナフチレニルなどが挙げられる。ここでアリ
ール基としては、例えば、フェニル，ナフチルなどの炭
素数６ないし１４のもの（Ｃ_6-14アリール基）が好まし
く、炭素数６ないし１２のもの（Ｃ_6-12アリール基）が
さらに好ましい。

【００１３】前記「架橋環式炭化水素基」としては、例
えば炭素数４ないし１９の架橋環式炭化水素基（Ｃ_4-19
架橋環式炭化水素基）などが好ましく、なかでも炭素数
４ないし１２の架橋環式炭化水素基（Ｃ_4-12架橋環式炭
化水素基）がさらに好ましい。このような架橋環式炭化
水素基の具体例としては、１−アダマンチル、２−アダ
マンチル、２−ノルボルナニル、５−ノルボルネン−２
−イルなどが挙げられる。

【００１４】「置換されていてもよい複素環基」の「複
素環基」としては、例えば、炭素原子以外に酸素原子、
硫黄原子および窒素原子などから成る群から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員複素環
基またはその縮合複素環基（例えば、６ないし８員炭素
環もしくは複素環との縮合環基など）などが用いられ
る。具体的には、例えば、２−または３−チエニル，２
−または３−フリル，２−または３−ピロリル，２−，
３−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミ
ジニジル，２−，４−または５−オキサゾリル，２−，
４−または５−チアゾリル，３−，４−または５−ピラ
ゾリル，２−，４−または５−イミダゾリル，３−，４
−または５−イソオキサゾリル，３−，４−または５−
イソチアゾリル，３−または５−(１,２,４−オキサジ
アゾリル)，１,３,４−オキサジアゾリル，３−または
５−(１,２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チアジア
ゾリル，４−または５−（１,２,３−チアジアゾリ
ル），１,２,５−チアジアゾリル，１,２,３−トリアゾ
リル，１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−テ
トラゾリル，Ｎ−オキシド−２−，３−または４−ピリ
ジル，Ｎ−オキシド−２−，４−または５−ピリミジニ
ル，３−または４−ピリダジニル，ピラジニル，Ｎ−オ
キシド−３−または４−ピリダジニル，ベンゾフリル，
ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，トリアジニ
ル，オキソトリアジニル，テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピ
リダジニル，トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，
オキソイミダジニル，ジオキソトリアジニル，ピロリジ
ニル，ピペリジニル，ピラニル，チオピラニル，１,４
−オキサジニル，モルホリニル，１,４−チアジニル，
１,３−チアジニル，ピペラジニル，ベンゾイミダゾリ
ル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタラジ
ニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジニ
ル，キノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニ
ル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，
アクリジニル，フェナントリジニル，フェナジニル，フ
ェノチアジニル，フェノキサジニル、チエノピリミジニ
ルなどが用いられる。窒素原子を介して結合する「置換
されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環
基」としては、例えば、１ないし５個の窒素原子以外に
炭素原子、酸素原子および硫黄原子などから成る群から
選ばれる１ないし７個の原子を含有する５ないし８員複
素環基またはその縮合複素環基（例えば、６ないし８員
炭素環もしくは複素環との縮合環基など）などが用いら
れる。具体的には、例えば、ピロリル，イミダゾリル，
ピラゾリル, トリアゾリル，テトラゾリル, ピロリジニ
ル，ピペリジニル，モルホリニル，ピペラジニル，ベン
ゾイミダゾリル, インドリル, イソインドリル, インド
リニル, イソインドリニルなどが用いられる。

【００１５】「置換されていてもよい炭化水素基」、
「置換されていてもよい複素環基」および「置換されて
いてもよい含窒素複素環基」における置換基としては、
例えば、Ｃ_1-12アルキル基（例えば、メチル，エチル，
プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オ
クチル，ノニル，デシルなど、好ましくはＣ_1-6アルキ
ル、さらに好ましくはＣ_1-4アルキル）、Ｃ_3-8シクロア
ルキル（例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなど、好
ましくはＣ_3-6シクロアルキル）、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ基、ア
シル化されていてもよいヒドロキシル基（例えば、Ｃ
_1-12アルカノイル、Ｃ_6-14アリールカルボニル、Ｃ_7-13
アラルキルカルボニルなどでアシル化されていてもよい
ヒドロキシル、具体的には、例えば、Ｃ_1-12アルカノイ
ルオキシ（例、アセチルオキシなど）、Ｃ_6-14アリール
カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシなど）、Ｃ
_7-13アラルキルカルボニルオキシ（例、ベンジルカルボ
ニルオキシなど）など）、Ｃ_1-12アルコキシ基（例え
ば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシなどの
Ｃ_1-6アルコキシなど）、Ｃ_{6 -14}アリールオキシ基（例
えば、フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、カルボ
キシル基、Ｃ_1-12アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニルなど）、ニトロ基、Ｃ_1-12アルキルで置
換されていてもよいカルバモイル基（例えば、ブチルカ
ルバモイルなど）、ホルミル、Ｃ_2-12アルカノイル基
（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリルなどのＣ
_2-6アルカノイルなど）、Ｃ_6-14アリール基（例えば、
フェニル，ナフチルなど）、Ｃ_6-14アリールカルボニル
（例えば、ベンゾイル，ナフトイルなど）、Ｃ_7-13アラ
ルキルカルボニル（例えば、ベンジルカルボニル，ナフ
チルメチルカルボニルなど）、複素環基〔例えば、炭素
原子以外に窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子などか
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む３ないし８
員の複素環基またはその縮合複素環基（６ないし８員の
炭素環もしくは複素環との縮合環基など）、具体的に
は、例えば、フリル（２−、３−），チエニル（２−、
３−），ピリジル（２−、３−、４−），チアゾリル，
イミダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾイミダゾリ
ル、オキサゾリル（２−、４−、５−）など〕、−ＮＲ
^dＲ^e〔Ｒ^dおよびＲ^eは同一または異なって水素原子、置
換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい
複素環基または−ＳＯ₂Ｒ^f（Ｒ^fは置換されていてもよ
い炭化水素基を示す）で表わされる基を示し、Ｒ^dとＲ^e
は隣接する窒素原子とともに環を形成していてもよ
い〕、Ｃ_1-12アルキルチオ、Ｃ_1-12アルキルスルフィニ
ル、Ｃ_1-12アルキルスルホニル、Ｃ_6-14アリールチオ、
Ｃ_6-14アリールスルフィニル、Ｃ_6-14アリールスルホニ
ルなどが用いられる。これらの置換基は置換可能な部位
に置換可能な個数置換されていてもよい。

【００１６】「置換されていてもよい炭化水素基」およ
び「置換されていてもよい複素環基」における「置換
基」のうち、Ｃ_1-12アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル
および、Ｃ_1-12アルキルチオ、Ｃ_1-12アルキルスルフィ
ニルまたはＣ_1-12アルキルスルホニルのアルキル基は、
例えば、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シクロペンチル，
シクロヘキシルなど、好ましくはＣ_3-6シクロアルキル
基）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-12アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど、好ましくはＣ_1-6アルコキシ）、カルボキシル、Ｃ
_1-12アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなど、好ましくはＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、ホルミ
ル、Ｃ_2-12アルカノイル（例、アセチル，プロピオニ
ル，ブチリルなど、好ましくはＣ_2-6アルカノイル）な
どでさらに置換されていてもよい。これらの置換基は置
換可能な部位に置換可能な個数置換されていてもよい。

【００１７】「置換されていてもよい炭化水素基」およ
び「置換されていてもよい複素環基」における「置換
基」のうち、Ｃ_6-14アリール基、Ｃ_6-14アリールカルボ
ニル基、Ｃ_6-14アリールチオ、Ｃ_6-14アリールスルフィ
ニルまたはＣ_6-14アリールスルホニルのＣ_6-14アリール
は、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例メチル，エチル，プロ
ピル，ブチルなど、好ましくはＣ_1-4アルキル）、Ｃ_3-8
シクロアルキル（例、シクロペンチル，シクロヘキシル
など、好ましくはＣ_3-6シクロアルキル）、ハロゲン原
子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、
ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，ブトキシなど、好ましくはＣ_1-4ア
ルコキシ）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど、好ま
しくはＣ１−４アルコキシ−カルボニル）、ニトロ、ア
ミノ、カルバモイル、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル
（例、アセチル，プロピオニル，ブチリルなど、好まし
くはＣ_1-4アルカノイル）などでさらに置換されていて
もよい。これらの置換基は置換可能な部位に置換可能な
個数置換されていてもよい。

【００１８】「置換されていてもよい炭化水素基」およ
び「置換されていてもよい複素環基」における「置換
基」のうち、複素環基は、例えば、Ｃ_1-6アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルなど、好まし
くはＣ_1-4アルキル）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シク
ロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ_3-6シ
クロアルキル）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アル
コキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキ
シなど、Ｃ_1-4アルコキシ）、カルボキシル、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボ
ニルなど、好ましくはＣ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、ホルミル，Ｃ
_2-6アルカノイル（例、アセチル，プロピオニル，ブチ
リルなど、好ましくはＣ_1-4アルカノイル）などでさら
に置換されていてもよいこれらの置換基は置換可能な部
位に置換可能な個数置換されていてもよい。

【００１９】「置換されていてもよい炭化水素基」およ
び「置換されていてもよい複素環基」における「置換
基」のうち、−ＮＲ^dＲ^eまたは−ＳＯ₂−Ｒ^fで表わされ
る基におけるＲ^d、Ｒ^e、Ｒ^fで示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、前記
の「炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
また、Ｒ^d、Ｒ^eで示される「置換されていてもよい複素
環基」の「複素環」としては、前記の「複素環基」と同
様のものを用いることができる。Ｒ^dとＲ^eが隣接する窒
素原子とともに環を形成する場合、該含窒素環として
は、例えば、該隣接する窒素原子以外に炭素原子、窒素
原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる
１ないし４個の原子を含有していてもよい５ないし８員
の含窒素環などが用いられ、該含窒素環はさらに６ない
し８員の炭素環状もしくは複素環式基と縮合していても
よい。このようにＲ^dとＲ^eが窒素原子とともに含窒素環
を形成している場合、基−ＮＲ^dＲ^e自体が構成する環状
アミノ基（−ＮＲ^dＲ^e）として具体的には、例えば、１
−ピロリジル，１−イミダゾリル，ピペリジノ（１−ピ
ペリジル），１−ピペラジニル，３−オキサゾリジニ
ル，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメチレンイミノ，モ
ルホリノ（４−モルホリニル），１−インドリニル，フ
タルイミドなどが用いられる。これら環状アミノ基は、
置換基を有していてもよい。

【００２０】環状アミノ基の置換基としては、例えば、
Ｃ_1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ルなど）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シクロペンチ
ル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ_1-6シクロアル
キル基）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど）、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど）、ニト
ロ、アミノ、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、カルバモイ
ル、ホルミル，Ｃ_2-4アルカノイル（例、アセチル，プ
ロピオニル，ブチリルなど）、Ｃ_6-12アリール（例、フ
ェニル，ナフチルなど）、２−ピリジルなどが用いられ
る。これらの置換基は置換可能な部位に置換可能な個数
置換されていてもよい。該Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_3-8シ
クロアルキルは、例えば、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、
シクロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ
_3-6シクロアルキル）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ
_1-4アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシなど）、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコキシ
−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカル
ボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルな
ど）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、ホルミル，Ｃ
_2-4アルカノイル（例、アセチル，プロピオニル，ブチ
リルなど）などでさらに置換されていてもよい。また、
該Ｃ_6-12アリールは、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，ブチルなど）、Ｃ_3-8シクロ
アルキル（例、シクロペンチル，シクロヘキシルなど、
好ましくはＣ_3-6シクロアルキル）、ハロゲン原子
（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、ヒ
ドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシなど）、カルボキシル、Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなど）、ニトロ、アミノ、カルバモイ
ル、Ｃ_1-4アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プ
ロピオニル，ブチリルなど）などでさらに置換されてい
てもよい。Ｒ^aとＲ^bが隣接する窒素原子とともに形成す
る環としては、上記のＲ^dとＲ^eが隣接する窒素原子とと
もに形成する環と同様のものが用いられる。

【００２１】本発明において、Ｒ¹はハロゲン原子、ま
たは酸素原子、窒素原子、炭素原子若しくは硫黄原子を
介して結合する基を示すが、具体的には、ハロゲン原
子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよ
いアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されて
いてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオ
カルバモイル基、または置換されていてもよいメルカプ
ト基が好ましく用いられる。Ｒ¹として、なかでもハロ
ゲン原子、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、ヒ
ドロキシアルキル基（例、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基
など）、ホルミル基、置換されていてもよいアルキルカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキルチオカ
ルボニル基が好ましく用いられる。より好ましくは、置
換されていてもよい水酸基、シアノ基または置換されて
いてもよいアルキルカルボニル基が用いられ、なかでも
水酸基、シアノ基またはＣ_1-3アルキルカルボニル基が
好ましく、さらには水酸基、シアノ基またはアセチル基
がより好ましく、とりわけ水酸基が好ましく用いられ
る。

【００２２】本発明において、Ｒ²は置換されていても
よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を
示すが、具体的には、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよい複素環基、置換されていても
よいアラルキル基（例、置換されていてもよいＣ_6-12ア
リール−Ｃ_1-3アルキル基）、置換されていてもよいア
ルキル基、または置換されていてもよいアルケニル基が
好ましく用いられ、なかでも、置換されていてもよいア
リール基（例、Ｃ_6-12アリール基など）が好ましく用い
られる。Ｒ²としてより好ましくは置換されていてもよ
いフェニル基が用いられ、とりわけ好ましくはハロゲン
で置換されていてもよいフェニル基（例、１ないし３個
のフッ素で置換されたフェニル基）が用いられる。

【００２３】本発明において、Ｒ³は置換されていても
よいアリール基または置換されていてもよい複素環基を
示すが、具体的には、置換されていてもよいアリール基
（Ｃ _6-12アリール基など）が好ましく用いられ、より好
ましくは置換されていてもよいフェニル基が用いられ、
とりわけ好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフ
ェニル基（例、１ないし３個のフッ素で置換されたフェ
ニル基）が用いられる。

【００２４】本発明においてＲ⁴、Ｒ⁵は同一または異な
って水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、または炭素原子、酸素原子、窒素
原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を示す。

【００２５】Ｒ⁴としては置換されていてもよいチエニ
ル基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換され
ていてもよいアルケニル基、エステル化されていてもよ
いカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルカル
ボニル基、置換されていてもよいアルキルチオカルボニ
ル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置
換されていてもよいアリールチオカルボニル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基または置換されていても
よい環状アミノカルボニル基または置換されていてもよ
いアルキルチオ基などが用いられる。Ｒ⁴として、なか
でも置換されていてもよいチエニル基、置換されていて
もよいフェニル基、置換されていてもよいベンジル基、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
いシクロアルキル基、置換されていてもよいアルキルカ
ルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル
基、アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基ま
たは置換されていてもよい５乃至６員の環状アミノカル
ボニル基が好ましく用いられる。とりわけ好ましくは、
チエニル基、水酸基やハロゲン原子やアルコキシなどで
置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基、水酸基
やハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ_1-6アル
キル基、C_3-6シクロアルキル基、C_1-4アルキルカルボニ
ル基、ベンゾイル基、C_1-6アルキルやC_3-6シクロアルキ
ルで置換されていてもよいカルバモイル基または５乃至
６員の環状アミノカルボニル基が用いられる。

【００２６】Ｒ⁵としては、水素原子、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキ
ル基、シアノ基、アシル化されていてもよいアミノ基、
環状アミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置
換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていても
よいアルキルスルフィニル基、または置換されていても
よいアルキルスルホニル基が好ましく用いられる。より
好ましくはＲ⁵として、水素原子、置換されていてもよ
いアルキル基、または置換されていてもよいシクロアル
キル基（とりわけ置換されていてもよいシクロプロピル
基）が用いられる。とりわけ水素原子、置換基を有して
いてもよいアミノ基などで置換されていてもよいアルキ
ル基、またはシクロプロピル基が用いられる。

【００２７】本発明において、Ｕは、式

【化５４】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される
基、または式

【化５５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される基
を示す。

【００２８】ｍおよびｎは、同一または異なって１ない
し４の整数を示すが、同一または異なって１ないし３の
整数が好ましく、なかでもｍおよびｎが２であることが
好ましく、式（III）において、式

【化５６】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される環と
しては、４ないし１０員環が、好ましくは５ないし７員
環が用いられる。また、式−（ＣＨ₂）_m−または−（Ｃ
Ｈ₂）_n−で表される基の炭素原子が置換基を有していて
もよく、そのような置換基としては、例えばオキソ基、
ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子
を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基、硫
黄原子を介して結合する基などが用いられる。これらの
置換基のうち、ハロゲン原子、炭素原子を介して結合す
る基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して
結合する基、硫黄原子を介して結合する基としては、前
記Ｒ¹で表されるものと同様のものを用いることがで
き、置換可能な部位に置換可能な個数置換されていても
よい。

【００２９】式

【化５７】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される基
において、ｋは１ないし６の整数を示すが、１，２、な
いし３であることが好ましい。また、Ｑは置換されてい
てもよい窒素原子、硫黄原子、酸素原子または置換され
ていてもよい炭素原子をしめすが、置換されていてもよ
い窒素原子が好ましい。該窒素原子および該炭素原子の
置換基としては、前記の炭素原子を介して結合する基な
どが用いられる。炭素原子を介して結合する基としては
前述の「炭素原子を介して結合する基」と同様のものな
どが用いられる。また、Ｗはカルボニル基、チオカルボ
ニル基または式

【化５８】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
基を示すが、カルボニル基または、式（VI）で表わされ
る基が好ましい。

【００３０】Ｒ⁶はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、または炭素原子、酸素原子、
窒素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を示す。
なかでもＲ⁶としてはハロゲン原子、置換されていても
よい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ
基、シアノ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボ
ニル基、ヒドロキシアルキル基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモ
イル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、ま
たは置換されていてもよいメルカプト基が好ましく用い
られる。より好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、置換
されていてもよいアミノ基が用いられ、とりわけ水酸基
が好ましく用いられる。

【００３１】Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭
化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す
が、水素原子または置換されていてもよいアルキル基が
好ましく用いられる。とりわけ水素原子またはC_1-3アル
キル基が好ましく用いられるまた、式−（ＣＨ₂）_kで表
される基の炭素原子が置換基を有していてもよく、その
ような置換基としては、例えばオキソ基、ハロゲン原
子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結
合する基、窒素原子を介して結合する基、硫黄原子を介
して結合する基などが用いられる。これら置換基の置換
基のうち、ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する
基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結
合する基、硫黄原子を介して結合する基としては、前記
Ｒ¹で表されるものと同様のものが用いられる。

【００３２】本発明において、式

【化５９】 で表される環（Ａ環）は置換基を有していてもよい４な
いし８員の複素環を示し、例えば環を構成する原子（環
構成原子）として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子
及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種
（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好まし
くは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含
む芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環
（脂肪族複素環）等が用いられる。このような複素環基
としては、例えば、式、

【化６０】 で表されるものなどが好ましく用いられるが、なかでも
式

【化６１】 で表されるものなどが好ましく用いられる。式

【化６２】 で表される環としてはとりわけ、式

【化６３】 で表されるものが好ましく用いられる。

【００３３】Ａ環上の置換可能な部位が置換可能な個数
の置換基で置換されていてもよいが、このような置換基
としては、前記Ｒ⁴で表される水素原子、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、または
炭素原子、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介し
て結合する基などを用いることができる。

【００３４】式

【化６４】 で表される環（Ｂ環）は置換基を有していてもよい４な
いし８員の複素環を示し、例えば環を構成する原子（環
構成原子）として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子
及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種
（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好まし
くは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含
む芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環
（脂肪族複素環）等が用いられる。このような複素環基
としては、例えば、式

【化６５】 で表されるものなどが用いられるが、なかでも式

【化６６】 で表されるものが好ましく用いられる。式

【化６７】 で表される環としてはとりわけ、式

【化６８】 で表されるものが好ましく用いられる。

【００３５】Ｂ環上の置換可能な部位が置換可能な個数
の置換基で置換されていてもよいが、このような置換基
としては、前記Ｒ⁵で表される水素原子、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、または
炭素原子、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介し
て結合する基などを用いることができる。

【００３６】さらに、Ｂ環はその置換基と共に縮合環を
形成していてもよく、例えば、ベンゼン環、ナフタレン
環などの炭素環、ピリジン環、チオフェン環、フラン
環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環などの
複素環が縮合していてもよい。式

【化６９】 「式中、各記号は前記と同意義を示す。」で示される縮
合環の好ましいものとしては、例えば、式

【化７０】 で表されるものなどが用いられる。

【００３７】前記式中、、式

【化７１】 で表される縮合環基としては、式

【化７２】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される基
などが好ましく用いられるが、なかでも、式

【化７３】 で表される基などが好ましく用いられる。

【００３８】Ｚが炭素原子のとき、その炭素原子は置換
基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、
ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子
を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基、硫
黄原子を介して結合する基などが用いられる。これら置
換基は具体的には前記Ｒ⁴およびＲ⁵で表されるものと同
様のものが用いられる。

【００３９】次に、本発明化合物（I）またはその塩の
製造法について述べる。以下の製法説明は、本発明化合
物（I）のみならず、その塩にも適用されるが、以下の
説明では単に化合物（I）と略称することもある。ま
た、化合物（Ｉ）の製造において用いられる各化合物に
ついても、例えば、化合物（XII）と略称した場合であ
っても、その塩も含むものとする。本発明の化合物
（I）は、例えば、式

【化７４】 ［式中、Ｌは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同
意義を示す。］で表される化合物またはその塩と、式

【化７５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または、

【化７６】 [式中、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の
各記号は前記と同意義を示す。但し、Ｑが置換されてい
てもよい炭素原子を示すとき、Ｇは金属原子を示す。]
で表される化合物又はその塩とを反応させることにより
製造することができる。Ｑが窒素原子、硫黄原子または
酸素原子のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、
リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアル
カリ金属でもよい。Ｑが炭素原子のときは、Ｇはリチウ
ム、ハロゲン化マグネシウム、銅などの金属がよい。

【００４０】本法は、化合物（IX）に化合物（X）もし
くは（XI）またはその塩を反応させて本発明の化合物
（Ｉ）を製造する方法であり、溶媒中で行なうのが好ま
しい。化合物(IX)に対して(X)もしくは(XI)またはその
塩は１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量使用す
る。また、塩基を約１ないし１０当量、好ましくは１な
いし２当量使用してもよい。前記式中、Ｌで表される脱
離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子
または、式 −Ｓ（Ｏ）_pＲ⁸［式中、ｐは０、１または
２を示し、Ｒ⁸はメチル、エチル、プロピルなどの低級
（Ｃ_{1 -6}）アルキル基やフェニル、トリルなどのＣ_6-10
アリール基などが用いられる。］で表される基が用いら
れる。前記反応における溶媒としては、例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、t-ブタノールなどのアル
コール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水または
これらの混合溶媒などが用いられる。前記反応における
塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられ
るが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N,-ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシ
ド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシ
クロウンデセン(DBU)などが用いられる。前記反応は、
冷却下、室温下または加熱下（約40 〜150 ℃、好ま
しくは約40 〜100 ℃）に行なうことができ、反応時
間は通常約１ないし２０時間、好ましくは約１ないし１
０時間である。得られた本発明化合物（Ｉ）に、自体公
知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を
行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することも
できる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、
目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合
は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換
基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にそ
の保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発
明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。本
反応における生成物である化合物（Ｉ）は単一の化合物
として、または混合物として製造されてもよい。このよ
うにして得られる本発明化合物（Ｉ）は、反応混合物か
ら自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、濾
過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー、再結晶などによって目的物を
高純度で反応溶液から単離・精製できる。

【００４１】本発明化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生
体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応に
より化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に
酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変
化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして
化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）の
プロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシ
ル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物
（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペ
ンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニ
ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、
ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された
化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アル
キル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物
（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパ
ノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、
アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された
化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステ
ル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカル
ボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、
カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエ
ステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエス
テル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオ
キシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
た化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は
自体公知の手段によって化合物（Ｉ）から製造すること
ができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川
書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６
３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件
で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

【００４２】また、本発明化合物（Ｉ）は適当な酸と塩
を形成することができる。また、化合物（Ｉ）の置換基
に酸性基を有する場合は、適当な塩基と塩を形成するこ
ともできる。具体的には、例えば、無機塩基との塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機
塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム
塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモ
ニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用
いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機
酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用
いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、ア
ルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、
酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン
酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。さらに、本
発明化合物（Ｉ）のプロドラッグも同様の塩にすること
ができる。

【００４３】本発明化合物（Ｉ）は水和物であっても無
水和物であってもよく、本発明化合物（Ｉ）のプロドラ
ッグも水和物であっても無水和物であってもよい。該水
和物としては１水和物、０．５水和物、２水和物などが
あげられる。また、本発明化合物（Ｉ）は同位元素
（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉなど）などで標識されて
いてもよく、本発明化合物（Ｉ）のプロドラッグも同様
に標識されていてもよい。本発明の化合物（I）または
その塩が不斉炭素を有する場合、得られた光学活性体の
混合物（ラセミ体）は慣用の光学分割手段、例えば、光
学活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学
活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩
を生成させる方法や、各種クロマトグラフィー（例、光
学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、
分別再結晶などの分離手段によってそれぞれの光学活性
体に分割することができる。

【００４４】本製造法の原料化合物（IX）は、市販のも
のがあればそれを使用してもよいが、そうでないもの
は、例えば次式に示す方法により製造することができ
る。

【化７７】 [式中、Ｌ¹およびＬ²はハロゲン原子を示し、Ｒ⁵は前記
と同意義を示すが、特に低級アルキル（例、Ｃ_1-6アル
キル）基、ベンジル基などが好ましく用いられる。ｑは
１または２を示す。]

【００４５】即ちA法として、化合物（VIIIa）は化合物
（XII）にハロゲン化剤を反応させて製造することがで
きる。また、B法として化合物（XII）をイオウ化剤と反
応させて化合物（XIII）とし、次いで塩基存在下、Ｒ⁵
Ｌ²で示される化合物と反応させて化合物（VIIIb）を
得、さらに酸化反応に付して化合物（VIIIc）を製造す
ることができる。Ａ法におけるハロゲン化剤としては、
例えば約１ないし５当量のオキシ塩化リン、五塩化リ
ン、三塩化リン、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用
いられる。このときジエチルアニリン、ジメチルアニリ
ン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行なってもよ
い。無溶媒でもよいが、反応溶媒として例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトニトリル、酢酸エチルなどを用いてもよい。
該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時
間は通常約１ないし２０時間、好ましくは約１ないし１
０時間である。

【００４６】B法の化合物（XII）から化合物（XIII）を
製造する工程におけるイオウ化剤としては、例えば約1
ないし5当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用い
られる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いら
れる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間
は通常約1ないし20時間、好ましくは約1ないし10時間で
ある。B法の化合物（XIII）から化合物（VIIIb）を製造
する工程におけるR⁵L²としては、例えば約1ないし5当量
のヨウ化メチル、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどが、
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、
N,N,-ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウ
ンデセン(DBU)などが用いられる。反応溶媒としては、
例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノー
ルなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、ア
セトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反
応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は
通常約1ないし20時間、好ましくは約1ないし10時間であ
る。B法の化合物（VIIIb）から化合物（VIIIc）を製造
する工程における酸化剤としては、例えばメタクロロ過
安息香酸、過酸化水素、過酢酸、t-ブチルヒドロペルオ
キシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウ
ム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次
亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。化合
物（VIIIc）においてq=1であるものを製造するときは酸
化剤を化合物（VIIIb）に対して約1ないし1.5当量使用
し、q=2であるものを製造するときは約2ないし3当量使
用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特
に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、t-ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、アセ
トニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒など
が用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下
に行い、反応時間は通常約1ないし20時間、好ましくは
約1ないし10時間である。

【００４７】化合物（Ｉ）において、式

【化７８】 で表される環が、式

【化７９】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される縮
合環であり、Ｕが、式

【化８０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される基
である化合物（Ia）も同様にして、以下の方法で製造で
きる。

【化８１】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]

【００４８】また、化合物（Ｉ）において、式

【化８２】 で表される環が、式

【化８３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される縮
合環であり、Ｕが、式

【化８４】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される基
である化合物（Ib）も同様にして、以下の方法で製造で
きる。

【化８５】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]

【００４９】本製造法の原料化合物（VIIId）は、市販
のものがあればそれを使用してもよいが、そうでないも
のは、前記と同様の方法により製造することができる。
例えば、化合物（VIIId）のうち、ＸおよびＺが窒素原
子、Ｙが酸素原子、ＬがＳＲ⁸である化合物（IIIe）
は、例えば次式に示す方法により製造することができ
る。

【化８６】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。] 即ち化合物（XIII）を約1ないし1.5当量の塩基存在下、
約1当量の、式 Ｒ⁸ＳＨで表される化合物と反応させて
化合物（XIV）とし、次いで約1ないし5当量のアシル化
剤と反応させて化合物（XV）とした後、約1ないし2当量
の塩基存在下、環化させて化合物（VIIIe）を製造する
ことができる。

【００５０】本法の化合物（XIII）から化合物（XIV）
を製造する工程において、式 Ｒ⁸ＳＨで表される化合
物としては、例えばメタンチオール、エタンチオール、
チオフェノール、ベンジルメルカプタンなどが、塩基と
しては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、N,N,-
ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン
(DBU)などが用いられる。また、Ｒ⁸がメチル基のときは
ナトリウムチオメトキシドを用いても良い。反応溶媒と
しては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-
ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセ
トン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられ
る。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反
応時間は通常約1ないし20時間、好ましくは約1ないし10
時間である。本法の化合物（XIV）から化合物（XV）を
製造する工程におけるアシル化剤としては、例えば、式
R³COClで表される酸クロリドや、式 (R³CO)₂Oで示さ
れる酸無水物などが用いられるが、特に酸クロリドが好
ましい。反応は塩基存在下で行ってもよく、その塩基と
しては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、
ピリジン、N,N,-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシ
クロウンデセン(DBU)などが用いられる。反応溶媒とし
ては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢
酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホルアミドなどが用いられ
る。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は
通常約1ないし20時間、好ましくは約1ないし10時間であ
る。本法の化合物（XV）から化合物（VIIIe）を製造す
る工程においては、塩基としては例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン、N,N,-ジメチルア
ミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)などが
用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセト
ン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミドなどが用いられる。該反応は、室温下または加熱
下に行い、反応時間は通常約1ないし20時間、好ましく
は約1ないし10時間である

【００５１】また、化合物（VIIId）のうち、XおよびＺ
が窒素原子、Yが硫黄原子、Lがメチルチオ基であるのも
の（IIIf）は、例えば次式に示す方法により製造するこ
とができる。

【化８７】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。] 即ち化合物（XIII）を約2ないし3当量のメチルチオナト
リウムと反応させて化合物（XVI）とし、次いで約1ない
し5当量のアシル化剤と反応させて化合物（XVII）とし
た後、約1ないし5当量のイオウ化剤を反応させて化合物
（IIIf）を製造することができる。ここで、化合物（XV
I）を経て化合物（XVII）を製造する工程は前記と同様
に行うことができる。化合物（XVII）から化合物（III
f）を製造する工程におけるイオウ化剤としては、例え
ばローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられる。該
反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約
1ないし20時間、好ましくは約1ないし10時間である。

【００５２】前記した方法で得られる原料化合物または
合成中間体は、反応混合物から自体公知の手段、例えば
抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段を
用いることによって、それぞれ単離、精製することがで
きる。また、単離することなく反応混合物をそのまま次
の工程の原料として用いてもよい。

【００５３】本発明の化合物（I）またはその塩は、優
れたMIF阻害作用を有し、かつ毒性が低く、ヒトおよび
哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサ
ギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、チンパン
ジーなど）に対する安全なMIF阻害剤として使用するこ
とができる。さらに、本発明の化合物（I）またはその
塩は、腎疾患、心疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、
自己免疫疾患、動脈硬化症、感染症、悪性腫瘍、臓器移
植後の拒絶反応に対する予防・治療薬として、より具体
的には、急性および慢性糸球体腎炎、ループス腎炎、急
性および慢性腎不全、ネフローゼ症候群、IgA腎症、急
速進行性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、
肥満症、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、敗血症、全身性炎
症反応症候群、急性呼吸促迫症候群、肝炎、肺炎、膵
炎、肋膜炎、腹膜炎、脳炎、大腸炎、動脈硬化症、ＰＴ
ＣＡ後再狭窄予防、慢性関節リウマチ、変形性膝関節
症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、悪性貧
血、突発性血小板減少性紫斑症、重症筋無力症、強皮
症、ぶどう膜炎、橋本病、シェグレン病、アジソン病、
バセドー病、顆粒球減少症、アトピー性皮膚炎、気管支
喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、接触性皮膚炎、感染
症に伴う各種疾患、固形ガン、リンパ腫、悪液質、臓器
移植後の拒絶反応などに対する予防・治療薬として、ヒ
トおよび哺乳動物に対して安全に使用できる。

【００５４】化合物（I）またはその塩を医薬として用
いる場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤
（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）、非経口
投与剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮
投与製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）な
どの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投
与することができる。

【００５５】これらの製剤は、例えば、製剤の製造にお
いて通常一般に用いられる自体公知の方法を適用するこ
とにより製造することができる。製剤中の化合物（Ｉ）
の配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前
記した経口投与剤においては約１０ないし９５重量％が
好ましく、例えば前記した非経口投与剤では約０.００
１ないし９５重量％が好ましい。

【００５６】例えば注射剤は、化合物（Ｉ）を可溶化剤
（例、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例、
ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米
国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤
（例，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルア
ルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩
化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖な
ど）などとともに常法に従って水性注射剤にすることも
でき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッ
カセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコ
ールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射
剤に成形することもできる。経口投与製剤は、化合物
（Ｉ）に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン
など）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムな
ど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル6000など）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必
要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の
目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施
すことにより製造することもできる。コーティング剤と
しては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコ
ール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテート
サクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイ
ツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、
酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。

【００５７】本発明化合物化合物（Ｉ）は、固状、半固
状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、化合物（Ｉ）をそのまま、あ
るいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプ
ン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム
類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを
添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造され
ることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造
し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用
いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に
用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性ある
いは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもで
きる。また、固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ
調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナ
トリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エス
テル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムな
ど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセ
リン、ラノリンなどを基剤として、１ｇあたり本発明化
合物化合物（Ｉ）を通常約０.１乃至約１００mg含有す
る軟膏剤として、用いることもできる。化合物（Ｉ）
は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤
とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤とし
ては、例えば高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ
脂、ウィテップゾール類（ダイナマイトノーベル社製）
など）、中級脂肪酸（例、ミグリオール酸（ダイナマイ
トノーベル社製）など）、あるいは植物油（例、ゴマ
油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また
水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、
プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤と
しては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニー
ル重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。

【００５８】化合物（Ｉ）またはその塩の投与量は、対
象疾患、対象のヒトまたは哺乳動物、症状、年齢、体
重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なる
が、例えば、腎疾患の治療において経口投与の場合、ヒ
トまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり、通常、化合物
（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグとして約
0.1ないし100mg、好ましくは約0.1ないし50mg、より好
ましくは約１ないし50mg、なかでも約2.5ないし50mgで
あり、これを1日1〜3回に分けて投与する。もちろん、
前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前
記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を
超えて投与してもよい場合もある。

【００５９】以下に、本発明を参考例、実施例および試
験例でより詳しく説明するが、これらは単なる実例であ
って、本発明を限定するものではない。参考例および実
施例で得られる化合物を以下の表１〜１８に示した。

【００６０】

【表１】

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

【００６３】

【表４】

【００６４】

【表５】

【００６５】

【表６】

【００６６】

【表７】

【００６７】

【表８】

【００６８】

【表９】

【００６９】

【表１０】

【００７０】

【表１１】

【００７１】

【表１２】

【００７２】

【表１３】

【００７３】

【表１４】

【００７４】

【表１５】

【００７５】

【表１６】

【００７６】

【表１７】

【００７７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【００７８】

【発明の実施の形態】以下、参考例、実施例、製剤例お
よび試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されない。¹ＨＮＭＲスペクトル
は、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメータ
ーで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において
（ ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。
％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。また
シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混
合する溶媒の容量比を示す。実施例中の各記号は次のよ
うな意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ
ｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂ
ｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数

【００７９】

【実施例】参考例１ 2-メチル-7-(メチルスルファニル)[1,3]チアゾロ[5,4-
d]ピリミジン 5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン1.00gをメタノール30
mlに溶解し、氷冷下、15%ナトリウムチオメトキシド水
溶液8.57gを加え、室温で更に4日間攪拌した。反応液を
濃縮した後、酢酸エチル70mlに溶解して濾過し、濾液を
濃縮して得られた固体を、酢酸エチル／n-ヘキサンから
再結晶し針状晶1.04gを得た。この針状晶0.22gを酢酸エ
チル5mlに溶解し、塩化アセチル0.37g、N,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン0.18gを加えて、70℃で15時間加熱し
た。この反応液を5%重曹水で洗浄した後、乾燥、濃縮
し、得られた残渣をエタノール20mlに溶解し、ナトリウ
ムエトキシド0.07gを加えて30分間室温で攪拌した。反
応液を濃縮した後、酢酸エチル20mlを加え、5%重曹水で
洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン
＝3／2）により精製し、針状晶0.23gを得た。この針状
晶0.17gをトルエン20mlに溶解し、ローソン試薬0.18gを
加え、110℃で12時間加熱した。反応液を5%重曹水で洗
浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン＝
1／3）により精製し、次いで酢酸エチル／n-ヘキサンか
ら再結晶して標記化合物0.11gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.71(3H, s), 2.88(3H,s), 8.80(1
H,s). IR(KBr)：1540, 1515, 1430, 1335 cm^-1 元素分析値（％） 計算値（C₇H₇N₃S₂）：C, 42.62 ; H, 3.58 ; N, 21.30 実測値 ：C, 42.48 ; H, 3.56 ; N, 21.09 融点：139-141℃

【００８０】参考例２ 7-(メチルスルファニル)-2-(3-チエニル)[1,3]チアゾロ
[5,4-d]ピリミジン 5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン1.00gをメタノール30
mlに溶解し、氷冷下、15%ナトリウムチオメトキシド水
溶液8.57gを加え、室温で更に4日間攪拌した。反応液を
濃縮した後、酢酸エチル70mlに溶解して濾過し、濾液を
濃縮して得られた固体を、酢酸エチル／n-ヘキサンから
再結晶し5-アミノ-4,6-ジメチルスルファニルピリミジ
ン1.04gを針状晶として得た。この針状晶0.26gを酢酸エ
チル20mlに溶解し、塩化 3-チオフェンカルボニル 0.32
gを加えて、19時間加熱還流した。この反応液を濃縮乾
固し、得られた残渣をジエチルエーテル／n-ヘキサン
（１／２）5mlで３回洗浄し、針状晶0.36gを得た。この
針状晶をトルエン50mlに溶解し、ローソン試薬0.59gを
加え、110℃で3時間加熱した。反応液を濃縮し、その残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶
媒：酢酸エチル／n-ヘキサン／クロロホルム＝15／1／1
5）により精製して標記化合物0.31gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.72(3H, s), 7.40-8.15(3H,m),
8.80(1H,s).

【００８１】参考例３ 7-(メチルスルファニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジ
ン-2-カルボン酸メチル 参考例２と同様の方法で5-アミノ-4,6-ジメチルスルフ
ァニルピリミジン43.9gとクロログリオキシル酸メチル3
4.5gとから得られた針状晶57.7gを、ローソン試薬94.8g
と反応させて標記化合物42.3gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.78(3H, s), 4.09(3H,ｓ), 8.91
(1H,s).

【００８２】参考例４ 2-シクロプロピル7-(メチルスルファニル)[1,3]チアゾ
ロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸メチル 参考例２と同様の方法で5-アミノ-2-シクロプロピル-4,
6-ジメチルスルファニルピリミジン2.41gとクロログリ
オキシル酸メチル1.65gとから得られた針状晶3.00gを、
ローソン試薬3.87gと反応させて標記化合物2.24gを得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.78(3H, s), 4.09(3H,ｓ），
８．９１（１Ｈ，ｓ）．

【００８３】参考例５ ｔｅｒｔ−ブチルN-(1-ヒドロキシ-1-フェニル-3-プロ
ピル)カルバメート N-ブトキシカルボニル-β-アラニン2.5gと1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物(HOBt)2.0gとを、N,N-ジメチ
ルホルムアミド／クロロホルム（１：１）20mlに溶解
し、これに、氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン
1.9gと塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(WSC)2.8gとを加えて5分間攪拌した。更
に、塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン1.42gとN,N-
ジイソプロピルエチルアミン1.9gを添加し、室温で4時
間攪拌した。反応液にクロロホルム50mlを加え、0.125M
クエン酸、5%重曹水、飽和食塩水で各3回洗浄し、有機
層を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン＝
1／1）により精製し油状物2.9gを得た。この油状物2.0g
をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、これに氷冷下、3M
フェニルマグネシウムブロミドエーテル溶液7.2mlを滴
下した。反応液は室温で２日間攪拌した後、5%塩化アン
モニウム水溶液80mlにあけ、酢酸エチルで3回抽出し
た。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘ
キサン＝5／17）により精製し、油状物1.46gを得た。こ
の油状物1.0gをエタノール20mlに溶解し、氷冷下、水素
化ほう素ナトリウム0.076gを加え室温で3時間攪拌し
た。反応液を水にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。抽
出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン
＝1／3）により精製し、標記化合物0.88gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.46(9H,s), 1.75-1.95(2H,m), 3.
05-3.30(2H,m), 3.35-3.60(1H,m), 4.75(1H,t,J=6.7H
z), 4.89(1H,br), 7.25-7.45(5H,m).

【００８４】参考例６ 3-アミノ-1-フェニルプロパノンエチレンアセタール β-クロロプロピオフェノン5.0gとエチレングリコール
2.8g、p-トルエンスルホン酸１水和物0.056g、及びトル
エン100mlからなる混合物を10時間還流した。これを5%
重曹水で洗浄し、乾燥、濃縮して得た固形物をN,N-ジメ
チルホルムアミド100mlに溶解し、アジ化ナトリウム2.3
gとよう化カリウム4.9gを加えて、150℃で２時間攪拌し
た。反応液を水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。
抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサ
ン＝1／15）により精製し油状物1.8gを得た。これをエ
タノール40mlに溶解し、パラジウム-活性炭素(10%)0.01
8gを加えて、水素雰囲気下12時間攪拌した。この反応液
を濾過し、濾液を濃縮することにより、標記化合物0.73
gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.07(2H,t,J=6.7Hz), 2.76(2H,t,J
=6.7Hz), 3.65-4.15(4H,m), 7.20-7.55(5H,m).

【００８５】参考例７ 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンニ
トリル tert-ブトキシカリウム3.36gのテトラヒドロフラン50ml
懸濁液に０℃にてアセトニトリル1.48gを滴下し、10分
後3,5-ジフルオロベンズアルデヒド4.26gを滴下した。
同温にて3時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄、乾
燥、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝
９／１）により精製し、標記化合物2.19gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.76(2H,d,J=6.2Hz), 2.85(1H,b
s), 5.04(1H,bd,J=6.2Hz),6.72-6.85(1H,m), 6.87-7.00
(2H,m).

【００８６】参考例８ tert-ブチル 2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキ
シエチルカルバメート Ｎ-tert-ブトキシカルボニルグリシン20.5g と1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール17.4 gとのクロロホルム／Ｎ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド(1:1)混合液200mlに、1-エチ
ル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボキシアミド塩
酸塩24.7gとＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン22.5ml
を加え10分攪拌後、氷冷下Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩12.6gとＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミ
ン22.5mlとのクロロホルム／Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド(1:1)混合液40mlに加え2.5日間攪拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈し、0.25Ｍクエン酸水溶液、５％重曹
水および飽和食塩水て洗浄、乾燥、濃縮して無色粉末1
9.2gを得た。得られた粉末のうち10.9gをテトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼ
ン24.1gとマグネシウム3.04gから製造した3,5-ジフルオ
ロマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液80ml
を氷冷下滴下した。室温にて17時間攪拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液100mlと水100mlを加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）によ
り精製し、淡橙色油状物2.69gを得た。得られた油状物1
5.0gをエタノール150mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素
ナトリウム1.05gを加え室温にて1時間攪拌した。反応液
を氷水にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄、乾燥、濃縮して標記化合物13.4gを得た。¹H-NM
R (CDCl₃) δ：1.45(9H,s), 3.10-3.60(2H,m), 3.60(1
H,bs), 4.75-4.95(1H,m), 4.90(1H,bs), 6.60-7.00(3H,
m).

【００８７】実施例１ 1-(7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フェ
ニル-4-ピペリジノール 4-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン0.40gをN,N
-ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、4-ヒドロキシ-4-
フェニルピペリジン0.50g、炭酸カリウム0.60gを加え、
室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホル
ムで3回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢
酸エチル／n-ヘキサン＝1／1）により精製し、次いでク
ロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して標記化合物（化
合物１）0.68gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.70(1H,s), 1.94(2H,dm,J=13Hz),
2.19(2H,dt,J=13, 4.6Hz), 2.47(3H,s), 3.70(2H,dt,J
=13,2.4Hz), 4.80(2H,md,J=13Hz), 7.25-7.53(6H,m),
8.66(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₁₉N₃OS）：C, 66.43 ; H, 5.88 ; N, 12.91 実測値 ：Ｃ， ６６．１８ ； Ｈ， ５．８３ ； Ｎ，
１２．８４ 同様の方法で、化合物１−１ 〜 1-16を製造した。

【００８８】実施例２ 4-(4-フルオロフェニル)-1-(7-メチルチエノ[3,2-d]ピ
リミジン-4-イル)-4-ピペリジノール 化合物1-3 0.25gを乾燥テトラヒドロフラン5mlに溶解
し、窒素気流下、氷冷して1.0M 4-フルオロフェニルマ
グネシウムブロミド2.5mlを滴下した。0℃で2時間攪拌
した後、反応液を水にあけ、クロロホルムで3回抽出し
た。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）によ
り精製し、次いでクロロホルム／エチルエーテル／n-ヘ
キサンから再結晶して標記化合物（化合物２）0.10gを
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.92(2H,md,J=13Hz), 2.15(2H,dt,
J=14, 4.3Hz), 2.47(3H,s), 3.68(2H,dt,J=14, 3.0Hz),
4.80(2H,md,J=14Hz), 7.05(2H,t,J=8.8Hz), 7.35-7.50
(3H,m), 8.66(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₁₈N₃OSF）：C, 62.95 ; H, 5.28 ; N, 12.24 実測値 ：C, 63.00 ; H, 5.28 ; N, 12.23 同様の方法で、化合物2-1 〜 2-13を製造した。

【００８９】実施例３ 4-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-7-メチル
チエノ[3,2-d]ピリミジン 実施例1で製造した化合物0.20gをジクロロメタン25mlに
溶解し、氷冷下、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）
0.40gを滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液を重
曹水にあけ、クロロホルムで2回抽出した。抽出液を乾
燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン＝1／2）
により精製し、次いでクロロホルム／n-ヘキサンから再
結晶して標記化合物（化合物３）0.11gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.16(4H,mq), 2.48(3H,s), 3.61(2
H,mt), 4.87(2H,md,J=12Hz),7.25-7.40(6H,m), 8.68(1
H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₁₈N₃SF）：C, 66.03 ; H, 5.54 ; N, 12.83 実測値 ：C, 65.77 ; H, 5.56 ; N, 12.98 同様の方法で、化合物3-1を製造した。

【００９０】実施例４ 1-[1-(7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フ
ェニル-4-ピペリジニル]-1-エタノール 化合物1-6 0.33gをエタノール20mlに溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.036gを加え、60℃で30分間加熱した。
反応液を水にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液
を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、
標記化合物（化合物４）0.33gを油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：0.97(3H,d,J=6.4Hz), 1.93(2H,m),
2.42(1H,md), 2.44(3H,s), 2.65(1H,md,J=13Hz), 3.19
(2H,mq,J=9.3Hz), 3.69(1H,q,J=6.6Hz), 4.67(2H,md,J=
13Hz), 7.25-7.50(6H,m), 8.61(1H,s). 同様の方法で、化合物4-1を製造した。

【００９１】実施例５ 1-(2-メチル[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル)-
4-フェニル-4-ピペリジノール 参考例1で製造した化合物0.070gをクロロホルム10mlに
溶解し、m-クロロ過安息香酸0.073gを加え、氷冷下2時
間攪拌した。反応液を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液5m
l、5%重曹水10ml、飽和食塩水10mlでそれぞれ洗浄し、
乾燥、濃縮した。その残渣をクロロホルム20mlに溶解
し、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン0.118gとテト
ラヒドロフラン2mlを加え、室温で5時間攪拌した後、反
応液を水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。抽出液
を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン／ク
ロロホルム＝1／1／1）により精製し、次いでメタノー
ルから再結晶して標記化合物（化合物５）0.090gを得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.74(1H,s), 1.85-2.00(2H,m), 2.
10-2.30(2H,m), 2.77(3H,s), 3.55-3.75(2H,m), 5.40-
5.60(2H,m), 7.25-7.55(5H,m), 8.40(1H,s). IR(KBr)：3285, 1560, 1340, 1175 cm^-1 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₈N₄OS）：C, 62.55 ; H, 5.56 ; N, 17.16 実測値 ：C, 62.58 ; H, 5.61 ; N, 17.04 同様の方法で、化合物5-1 〜 5-53を製造した。

【００９２】実施例６ 1-[2-(ヒドロキシメチル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミ
ジン-7-イル]-4-フェニル-4-ピペリジノール 化合物5-4 0.42gをメタノール15mlに溶解し、氷冷下、
10%水酸化カリウム水溶液0.75mlを加え、10分間攪拌し
た。反応液を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで
3回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エ
チル／n-ヘキサン／クロロホルム＝5／1／5）により精
製し、次いでメタノールから再結晶して標記化合物（化
合物６）0.11gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.60-2.15(4H,m), 3.45-3.70(2H,
m), 4.82(2H,d,J=5.5Hz),5.20-5.50(2H,m), 5.26(1H,
s), 6.33(1H,t,J=5.7Hz), 7.15-7.55(5H,m), 8.38(1H,
s). IR(KBr)：3300, 1560, 1450, 1370, 1160 cm^-1 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₈N₄O₂S・0.5H₂O）：C, 58.10 ; H, 5.45 ; N, 15.94 実測値 ：C, 58.57 ; H, 5.36 ; N, 15.43

【００９３】実施例７ 4-フェニル-1-{2-[(プロピルアミノ)メチル][1,3]チア
ゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル}-4-ピペリジノール 化合物5-52 0.10gとプロピルアミン0.020gとから、実
施例1と同様の操作により標記化合物（化合物７）0.068
gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：0.95(3H,t,J=7.4Hz), 1.40-1.60(2
H,m), 1.80-2.30(4H,m),2.71(2H,t,J=7.1Hz), 3.50-3.8
0(2H,m), 4.14(2H,s), 5.35-5.65(2H,m), 7.20-7.60(5
H,m), 8.41(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₂₀H₂₅N₅OS・0.5H₂O）：C, 62.64 ; H, 6.57 ; N, 18.26 実測値 ：C, 62.57 ; H, 6.55 ; N, 18.06 同様の方法で、化合物7-1および7-2を製造した。

【００９４】実施例８ 1-[2-(2-ヒドロキシフェニル) [1,3]チアゾロ[5,4-d]ピ
リミジン-7-イル]-4-フェニル-4-ピペリジノール 化合物5-9 0.32gをN,N-ジメチルホルムアミド17mlに溶
解し、 ナトリウムチオメトキシド0.42gを加え加熱還流
下で10分間攪拌した。反応液に1N-水酸化ナトリウム及
び酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を乾燥した
後、濃縮乾固し残さを酢酸エチルから再結晶して標記化
合物（化合物８）0.17gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ： 1.94(2H,m), 2.22(2H,dt), 3.78
(2H,dt), 5.14(2H,md), 6.98-7.67(9H,m), 8.45(1H,s).
11.58(1H,s) 元素分析値（％） 計算値（C₂₂H₂₀N₄OS）：C, 65.33 ; H, 4.98 ; N, 13.85 実測値 ：C, 65.22 ; H, 4.84 ; N, 13.82 同様の方法で、化合物8-1〜8-3を製造した。

【００９５】実施例９ 1-[2-メチル-5-(メチルスルファニル)[1,3]チアゾロ[5,
4-d]ピリミジン-7-イル]-4-フェニル-4-ピペリジノール 5-アミノ-4,6-ジクロロ-2-メチルメルカプトピリミジン
2.3gをメタノール100mlに溶解し、メルカプトナトリウ
ム一水和物1.86gを加え1時間加熱還流した。溶媒を留去
後、残渣に酢酸エチル100mlと酢酸クロリドを加え、6時
間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣にクロロホルム60
mlと4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン2.67gを加え、
0℃にてテトラヒドロフラン30mlを滴下した。室温にて1
5時間攪拌後、溶媒を留去して得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル
／n-ヘキサン／クロロホルム＝1／2／2）により精製
し、標記化合物（化合物９）0.207gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.70(1H,s), 2.17(2H,ddd,J=13.5,
13.2,4.6Hz), 2.56(3H,s), 2.71(3H,s), 3.61(2H,br d
d,J=12.4,12.4Hz), 5.35-5.57(2H,m), 7.26-7.32(1H,
m), 7.34-7.41(2H,m), 7.47-7.52(2H,m). 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₂₀N₄OS₂）：C, 58.04 ; H, 5.41 ; N, 15.04 実測値 ：C, 57.67 ; H, 5.27 ; N, 15.11 同様の方法で、化合物9-1および9-2を製造した。

【００９６】実施例１０ 1-{2-[ヒドロキシ(フェニル)メチル] [1,3]チアゾロ[5,
4-d]ピリミジン-7-イル}-4-フェニル-4-ピペリジノール 化合物5-28 0.15gをメタノール45mlに懸濁させ、水素
化ほう素ナトリウム0.1gを加え、室温下で1時間攪拌し
た。反応液に1N-塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出し
た。酢酸エチル層を水洗した後、減圧下で濃縮し、残さ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：
酢酸エチル／n-ヘキサン＝1／1）により精製し、標記化
合物（化合物１０）61mgを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ： 1.94(2H,dm), 2.19(2H,dt),3.61
(2H,dt), 4.27(1H,s), 4.80(2H,m), 6.04(1H,s), 7.25-
7.53(5H,m), 8.31(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₂₃H₂₂N₄O₂S,0.5H₂O）：C, 64.61 ; H, 5.42 ; N, 13.10 実測値 ：Ｃ， ６４．９１ ； Ｈ， ５．２０ ；
Ｎ， １２．３５

【００９７】実施例１１ ７−（４−ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)
[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸 化合物6-20 0.10gをメタノール50mlとテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、1N-水酸化ナトリウム0.5mlを加え室
温下で終夜攪拌した。反応液を減圧下乾固し、残さに水
及び2N-塩酸0.5mlを加えた。析出する淡黄白色の粗結晶
をろ取した後、酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶し標
記化合物（化合物１１）40mgを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ： 1.99(2H,dm), 2.19(2H,dt), 3.70
(2H,dt), 5.5(1H,br), 7.27-7.54(5H,m), 8.45(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₆N₄O₃S,0.5H₂O）：C, 55.88 ; H, 4.69 ; N, 15.33 実測値 ：C, 56.57 ; H, 4.57 ; N, 15.66 同様の方法で、化合物11-1を製造した。

【００９８】実施例１２ N-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジ
ニル) [1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボキサ
ミド 化合物5-20 0.22gをメタノール50mlに溶解し、50%ヒド
ロキシアミン溶液1.2gを加えた。室温下で2時間攪拌し
た後減圧下乾固した。残さをメタノールから再結晶し標
記化合物（化合物１２）0.20gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ： 1.82(2H,dm), 2.03(2H,dt), 2.52
(2H,s), 5.7(2H,br), 7.25-7.53(5H,m), 8.42(1H,s).
9.66(1H,br). 11.89(1H,br). 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₇N₅O₃S）：C, 54.97 ; H, 4.61 ; N, 18.86 実測値 ：C, 55.02 ; H, 4.69 ; N, 18.82 同様の方法で、化合物12-1〜12-35を製造した。

【００９９】実施例１３ 1-[2-メチル-5-(メチルスルホニル)[1,3]チアゾロ[5,4-
d]ピリミジン-7-イル]-4-フェニル-4-ピペリジノール 化合物９ 0.204gをクロロホルム6mlに溶解し、m-クロ
ロ過安息香酸0.293gを加え、氷冷下0.5時間攪拌した。
反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液10mlを加えクロ
ロホルムで抽出後、飽和重曹水10ml、飽和食塩水10mlで
それぞれ洗浄し、抽出液を乾燥、濃縮した。残渣をクロ
ロホルム／トルエンにより再結晶して標記化合物（化合
物１３）0.207gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.74(1H,s), 1.91-2.01(2H,m), 2.
18(2H,ddd,J=13.6,13.6,4.6Hz), 2.81(3H,s), 3.32(3H,
s), 3.52-3.85(2H,m), 5.10-6.10(2H,m), 7.26-7.32(1
H,m), 7.34-7.41(2H,m), 7.47-7.52(2H,m). 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₂₀N₄O₃S₂）：C, 53.45 ; H, 4.98 ; N, 13.85 実測値 ：C, 53.14 ; H, 4.79 ; N, 13.68 同様の方法で、化合物13-1を製造した。

【０１００】実施例１４ 4-{[7-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル) [1,3]
チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-イル]カルボニル}-1-λ-
4,4-チアジナン-1-オン 化合物12-24 0.10gをクロロホルム10mlに溶解し、 m-
クロロ過安息香酸45mgを加え室温下で１時間攪拌した。
反応液に５%炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル
を加えて抽出し、酢酸エチル層を水洗した後、乾燥、濃縮
乾固した。残さに少量のメタノールを加えて結晶を洗
い、標記化合物（化合物１４）76mgを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ： 1.94(2H,dm), 2.19(2H,dt), 2.85
(4H,m), 3.70(2H,dt), 4.02(1H,m), 4.37(1H,m), 4.62
(1H,m), 5.24(1H,m), 5.35(2H,m), 7.25-7.50(5H,m),
8.49(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₂₁H₂₃N₅O₃S₂）：C, 55.12 ; H, 5.07 ; N, 15.31 実測値 ：Ｃ， ５４．９８ ； Ｈ， ５．２９ ； Ｎ，
１５．０２ 同様の方法で、化合物１４−１を製造した。

【０１０１】実施例１５ 1-[2-メチル-5-アミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン
-7-イル]-4-フェニル-4-ピペリジノール 化合物１４ 0.239gをN,N-ジメチルホルムアミド5mlに
溶解し、アジ化ナトリウム0.077gを加え、70℃にて一日
攪拌した。反応液に水20mlを加え酢酸エチルで抽出後、
飽和食塩水20mlで洗浄し、抽出液を乾燥、濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶
媒：酢酸エチル／n-ヘキサン＝1／2）により精製し、ア
ジド体0.131gを得た。得られたアジド体と水素化ホウ素
ナトリウム0.014gの乾燥テトラヒドロフラン1ml混合液
に60℃にてメタノール0.07mlを滴下し同温度にて3時間
攪拌した。室温に冷却後、1N塩酸1mlを加え10分攪拌
し、次いで11N水酸化ナトリウム水溶液にてpH10にし
た。混合液をクロロホルムで4回抽出後、抽出液を乾
燥、濃縮した。得られた残渣をクロロホルム-ヘキサン
より再結晶して標記化合物（化合物１５）0.069gを得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.65(1H,s), 1.83-1.91(2H,m), 2.
16(2H,ddd,J=13.0,13.0,4.6Hz), 2.66(3H,s), 3.55(2H,
ddd,J=13.0,13.0,2.1Hz), 4.66(1H,brs), 5.35-5.48(2
H,m), 7.24-7.31(1H,m), 7.33-7.41(2H,m), 7.45-7.53
(2H,m).

【０１０２】実施例１６ 1-[2-メチル-5-(4-モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]
ピリミジン-7-イル]-4-フェニル-4-ピペリジノール 化合物１３ 0.160gをN,N-ジメチルホルムアミド4mlに
溶解し、モルホリン0.11mlと炭酸カリウム0.071gを加え
100℃にて25時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水2
0mlを加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサ
ン＝2／1）により精製し、得られた粉末を酢酸エチル-
ヘキサンから再結晶して標記化合物（化合物１６）0.02
6gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.67(1H,s), 1.82-1.90(2H,m), 2.
17(2H,ddd,J=13.1,13.1,4.5Hz), 2.66(3H,s), 3.51-3.6
1(2H,m), 3.74-3.77(8H,m), 5.20-5.55(2H,m), 7.24-7.
40(3H,m), 7.47-7.52(2H,m). 元素分析値（％） 計算値（C₂₁H₂₅N₅O₂S）：C, 61.29 ; H, 6.12 ; N, 17.02 実測値 ：C, 61.03 ; H, 6.09 ; N, 17.08 同様の方法で、化合物16-1を製造した。

【０１０３】実施例１７ N-[7-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-メ
チル[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル]アセトア
ミド 化合物１５ 0.127gとN,N-ジメチルアミノピリジン0.00
5gをピリジン2mlに溶解し、酢酸クロリド0.047mlを加
え、40℃にて16時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢
酸エチルに溶解し水20mlと飽和食塩水20mlで洗浄し、抽
出液を乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン／
クロロホルム＝2／1／1）により精製し、得られた粉末
をメタノール-ヘキサンより再結晶して標記化合物（化
合物１７）0.065gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.68(1H,brs), 1.87-1.96(2H,m),
2.16(2H,ddd,J=13.8,12.8,4.6Hz), 2.52(3H,s), 2.72(3
H,s), 3.57-3.70(2H,m), 5.33-5.52(2H,m), 7.27-7.32
(1H,m), 7.34-7.41(2H,m), 7.48-7.53(2H,m). 元素分析値（％） 計算値（C₁₉H₂₁N₅O₂S）：C, 59.51 ; H, 5.52 ; N, 18.26 実測値 ：C, 59.20 ; H, 5.52 ; N, 18.35

【０１０４】実施例１８ 1-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) [1,3]チアゾロ
[5,4-d]ピリミジン-7-イル]-4-フェニル-4-ピペリジノ
ール 塩酸塩 化合物5-20 0.74gをテトラヒドロフラン50mlに溶解
し、1.4Mメチルマグネシウムブロミド(トルエン/テトラ
ヒドロフラン溶液)を7ml加え、室温下で1時間攪拌し
た。反応液に５%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗した後、乾
燥、濃縮乾固した。残さをカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン＝4
／1）により精製し、目的画分を濃縮乾固の後、4N-塩酸
(酢酸エチル溶液)10mlを加え室温下で1時間攪拌した。
減圧下濃縮乾固し、標記化合物（化合物１８）0.39gを
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.70(6H, s), 1.94(2H,dm), 2.19
(2H,dt), 3.65(2H,dt), 4.80(2H,m), 5.50(2H, d), 7.2
5-7.53(5H,m), 8.42(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₉H₂₂N₄O₂S,HCl）：C, 56.08 ; H, 5.70 ; N, 13.77 実測値 ：C, 55.79 ; H, 5.46 ; N, 13.58 同様の方法で、化合物18-1を製造した。

【０１０５】実施例１９ａ 1-{2-[(アセチルアミノ)カルボニル] [1,3]チアゾロ[5,
4-d]ピリミジン-7-イル}-4-フェニル-4-ピペリジニルア
セテート 実施例１９ｂ N-アセチル-7-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニ
ル) [1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミ
ド 化合物12-26 0.10gをピリジン10mlに溶解し、無水酢酸
5ml及び触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを加え室
温下で終夜攪拌した。反応液を減圧下乾固し、残さをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸
エチル／クロロホルム／n-ヘキサン＝２／１／1）によ
り分離精製し、標記化合物（化合物１９ａ）33mg及び
（化合物１９ｂ）43mgを得た。化合物１９ａ¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.13(3H, s), 2.20(2H,dt), 2.64
(3H,s), 2.7(2H,m), 3.66(2H,m), 5.4(2H,m), 7.3-7.4
(5H,m), 8.50(1H,s). 9.25(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₂₁H₂₁N₅O₄S）：C, 57.39 ; H, 4.82 ; N, 15.94 実測値 ：C, 57.50 ; H, 4.91 ; N, 15.31 化合物１９ｂ¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.70(1H, s), 1.94(2H,dmz), 2.19
(2H,dtz), 2.64(3H,s),3.77(3H,m), 5.38(2H,m), 7.305
-7.52(5H,m), 8.49(1H,s). 9.26(1H,s) 元素分析値（％） 計算値（C₁₉H₁₉N₅O₃S,0.3H₂O）：C, 56.65 ; H, 4.90 ; N, 17.38 実測値 ：C, 56.82 ; H, 4.75 ; N, 16.86

【０１０６】実施例２０ 1-[2-(アミノカルボニル) [1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミ
ジン-7-イル]-4-フェニル-4-ピペリジニルアセテート 化合物5-20 0.10gをピリジン5mlに溶解し、無水酢酸2.
5ml及び触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを加え室
温下で終夜攪拌した。反応液を減圧下乾固し残さをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エ
チル／クロロホルム／n-ヘキサン＝1／2／2）により精
製した。目的画分を濃縮乾固の後、メタノール6mlを加
えて溶解した。2Mアンモニア／メタノール溶液を4ml添
加し１時間加熱還流を行った後、濃縮乾固し少量のメタ
ノールを加えて結晶を洗い、標記化合物46mgを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ： 1.94(2H,m), 2.13(3H,s),2.19(2
H,dt), 2.7(2H,d), 3.56-3.70(2H,dt), 4.80(2H,m), 5.
8(2H,m), 5.4(1H,s), 6.9(1H,s), 7.28-7.40(5H,m), 8.
49(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₉H₁₉N₅O₃S,0.3H₂O）：C, 56.65 ; H, 4.90 ; N, 17.38 実測値 ：C, 56.71 ; H, 4.83 ; N, 17.45

【０１０７】実施例２１ 3-[(7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]
-1-フェニル-1-プロパノール 参考例５の化合物0.41gを酢酸エチル5mlに溶解し、氷冷
下、4N塩酸／酢酸エチル溶液2mlを添加して、14時間攪
拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をN,N-ジメチルホ
ルムアミド5mlに溶解し、これにトリエチルアミン0.18g
を加えて、室温で30分間攪拌した。この反応液に、4-ク
ロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン0.20gのN,N-ジ
メチルホルムアミド溶液15mlを滴下し、炭酸カリウム0.
30gを加え、室温で20時間攪拌した。反応液を水にあ
け、クロロホルムで3回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮
し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン＝4／1）により
精製し、次いでクロロホルム／n-ヘキサンから再結晶し
て標記化合物（化合物２１）0.28gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：1.95-2.15(2H,m), 2.47(3H,s), 3.
50-3.70(1H,m), 4.05-4.30(1H,m), 4.66(1H,s), 4.70-
4.85(1H,m), 5.38(1H,bt,J=5.7Hz), 7.25-7.45(6H,m),
8.66(1H,m). 元素分析値（％） 計算値（C₁₆H₁₇N₃OS・0.25CHCl₃）：C, 59.28 ; H, 5.28 ; N, 12.76 実測値 ：C, 59.85 ; H, 5.28 ; N, 13.08

【０１０８】実施例２２ 3-[(7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]
-1-フェニル-1-プロパノン 実施例２１と同様の方法で、4-クロロ-7-メチルチエノ
[3,2-d]ピリミジン0.15gと参考例６の化合物0.42gから
製造した、N-[2-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イ
ル)エチル]-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミ
ン0.26gをクロロホルム20mlに溶解し、4N塩酸／酢酸エ
チル溶液2mlと水0.5mlを加えて室温で10分間攪拌した。
反応液を5%重曹液で洗浄し、有機層を乾燥、濃縮し、そ
の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開
溶媒：クロロホルム／n-ヘキサン＝1／2）により精製
し、次いでクロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して標
記化合物（化合物２２）0.16gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.45(3H,d,J=1.1Hz), 3.43(2H,t,J
=5.6Hz), 4.13(2H,q,J=5.8Hz), 5.60(1H,br), 7.40-7.6
5(3H,m), 7.90-8.05(2H,m), 8.68(1H,s). IR(KBr)：3230, 1675, 1585, 1510, 1295 cm^-1 元素分析値（％） 計算値（C₁₆H₁₅N₃OS）：Ｃ， ６４．６２ ； Ｈ， ５．０８ ； Ｎ，
１４．１３ 実測値 ：C, 64.13 ; H, 5.15 ; N, 14.18

【０１０９】実施例２３ 1-フェニル-2-{[2-(3-チエニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]
ピリミジン-7-イル]スルファニル}-1-エタノール 2-ブロモアセトフェノン0.25gをエタノール5mlに溶解
し、水素化ほう素ナトリウム0.03gを添加して、室温で1
5分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した抽出液を乾燥、濃縮し、油状物0.21gを得た。参考
例２の化合物2.71gをクロロホルム100mlに溶解し、氷冷
下、m-クロロ過安息香酸2.20gを加え、２時間攪拌し
た。反応液を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液にあけ、有機
層を更に重曹水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮し、
その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展
開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム／n-ヘキサン＝2／2
／1）により精製して7-(メチルスルフィニル)-2-(3-チ
エニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン2.5gを針状晶
として得た。この針状晶0.10gをN,N-ジメチルホルムア
ミド20mlに溶解し、氷冷下、硫化ナトリウム9水和物0.2
7gの水溶液5mlを滴下し、室温で5分間攪拌した。この反
応液に、前述の2-ブロモアセトフェノン0.25gより製造
した油状物0.21gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液5mlと
よう化カリウム0.06gとを添加して、60℃で14時間攪拌
した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで3回抽出し
た後、抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ク
ロロホルム／n-ヘキサン＝1／3／3）により精製した。
次いで酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して標記化合
物（化合物２３）0.04gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：3.50-3.90(2H,m), 4.37(1H,br),
5.10-5.25(1H,m), 7.25-7.55(6H,m), 7.70-7.75(1H,m),
8.05-8.15(1H,m), 8.81(1H,s). IR(KBr)：3220, 1555, 1520, 1420, 1340, 1240 cm^-1 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₃N₃OS₃）：C, 54.96 ; H, 3.53 ; N, 11.31 実測値 ：C, 54.77 ; H, 3.69 ; N, 11.28 同様の方法で、化合物23-1および23-2を製造した。

【０１１０】実施例２４ 1-フェニル-2-{[2-(3-チエニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]
ピリミジン-7-イル]アミノ}-1-エタノン 参考例２の化合物0.31gをクロロホルム30mlに溶解し、
氷冷下、m-クロロ過安息香酸0.26gを加え、30分間攪拌
した。反応液を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液にあけ、有
機層を更に重曹水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮
し、針状晶0.30gを得た。この針状晶をN,N-ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解し、これに2-アミノアセトフェノ
ン0.37gとトリエチルアミン0.22gとを加え、室温で1.5
時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで3回
抽出した後、抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチ
ル／クロロホルム／n-ヘキサン＝1／2／2）により精製
した。次いで酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して標
記化合物（化合物２４）0.31gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：5.15(2H,d,J=4.4Hz), 7.16(1H,b
r), 7.40-7.80(5H,m), 7.95-8.20(3H,m), 8.50(1H,s). IR(KBr)：3410, 1685, 1600, 1540, 1290, 1240 cm^-1 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₂N₄OS₂）：C, 57.93 ; H, 3.43 ; N, 15.90 実測値 ：C, 57.84 ; H, 3.49 ; N, 15.76 同様の方法で、化合物24-1〜24-5を製造した。

【０１１１】実施例２５ 1-フェニル-3-{[2-(3-チエニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]
ピリミジン-7-イル]アミノ}-1-プロパノン 実施例２３で製造した、7-(メチルスルフィニル)-2-(3-
チエニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン0.15gをクロ
ロホルム20mlに溶解し、これに参考例６の化合物0.12g
を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮し、その
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶
媒：酢酸エチル／クロロホルム／n-ヘキサン＝1／2／
2）により精製し、次いで酢酸エチル／n-ヘキサンから
再結晶して針状晶0.20gを得た。この針状晶0.12gをクロ
ロホルム30mlに溶解し、2N塩酸2mlを加えて60℃で30分
間加熱した。反応液を水洗し、乾燥、濃縮後、その残渣
を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して標記化合物
（化合物２５）0.11gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：3.45(2H,t,J=5.8Hz), 4.14(2H,q,J
=5.9Hz), 6.72(1H,bt,J=5.6Hz), 7.40-7.70(5H,m), 7.9
0-8.05(3H,m), 8.47(1H,s). IR(KBr)：3330, 1675, 1285, 840, 775 cm^-1 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₁₄N₄OS₂）：C, 58.99 ; H, 3.85 ; N, 15.29 実測値 ：C, 58.83 ; H, 3.86 ; N, 15.06 同様の方法で、化合物25-1を製造した。

【０１１２】実施例２６ 1-フェニル-2-{[2-(3-チエニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]
ピリミジン-7-イル]アミノ}-1-エタノール 化合物２４ 0.11gをエタノール8mlに溶解し、水素化ほ
う素ナトリウム0.02gを加え、10分間攪拌した。反応液
を水にあけ、クロロホルムで抽出した後、抽出液を乾
燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム／n-ヘ
キサン＝1／1／1）により精製した。次いで酢酸エチル
／n-ヘキサンから再結晶して標記化合物（化合物２６）
0.05gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：3.70-4.20(2H,m), 5.00-5.15(1H,
m), 6.55(1H,br), 7.25-7.55(6H,m), 7.60-7.70(1H,m),
7.90-8.00(1H,m), 8.47(1H,s). IR(KBr)：3235, 1610, 1540, 1330, 1305 cm^-1 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₄N₄OS₂）：C, 57.61 ; H, 3.98 ; N, 15.81 実測値 ：C, 57.04 ; H, 3.97 ; N, 15.87 同様の方法で、化合物26-1〜26-5を製造した。

【０１１３】実施例２７ 2-{メチル[2-(3-チエニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミ
ジン-7-イル]アミノ}-1-フェニル-1-エタノール DL-マンデル酸エチル1.0gをクロロホルム30mlに溶解
し、これに3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.7gとp-トルエンス
ルホン酸１水和物0.005gとを加えて室温で1時間攪拌し
た。反応液を5%重曹水で洗浄した後、乾燥、濃縮し、油
状物1.52gを得た。この油状物0.27gをメタノール4mlに
溶解し、40%メチルアミン／メタノール溶液0.5mlを加え
て室温で14時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を3回水洗後、乾燥、濃縮し、
得られた油状物を、エーテル10mlに溶解し、これに水素
化リチウムアルミニウム0.1gを加えて3時間加熱還流し
た。反応液に、水0.1ml、15%水酸化ナトリウム水溶液0.
1mlを加え、再び水0.3mlを加えて、析出物を濾過して除
き、濾液を濃縮して、油状物0.2gを得た。この油状物0.
12gをクロロホルム10mlに溶解し、この液に、実施例２
３で製造した7-(メチルスルフィニル)-2-(3-チエニル)
[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン0.10gをクロロホルム1
0mlに溶解したものを加えた。反応液を室温で14時間攪
拌した後、0.5N塩酸で洗浄し、有機層を乾燥、濃縮し
た。得られた残渣をテトラヒドロフラン2mlに溶解し、
これに水1mlと酢酸4mlとを加えて50℃で18時間攪拌し
た。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、抽出
液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム
／n-ヘキサン＝1／1／1）により精製し、標記化合物
（化合物２７）0.08gを油状物で得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：3.51(3H,br), 3.95-4.50(2H,m),
5.15-5.25(1H,m), 7.25-7.50(6H,m), 7.55-7.65(1H,m),
7.85-8.00(1H,m), 8.44(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₁₆N₄OS₂・0.5H₂O）：C, 57.27 ; H, 4.54 ; N, 14.84 実測値 ：C, 57.38 ; H, 4.53 ; N, 14.49

【０１１４】実施例２８ 5-シクロプロピル7-[(3-ヒドロキシ-３-フェニルプロピ
ル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボ
キサミド 実施例２４と同様にして参考例４の化合物から製造した
5-シクロプロピル7-[(3-ヒドロキシ-３-フェニルプロピ
ル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボ
ン酸メチル0.090gをメタノール10mlに溶解し、7.3Mアン
モニア／メタノール溶液を3ml添加した。１時間加熱還
流を行った後、濃縮乾固し少量のメタノールを加えて結
晶をろ取した。 得られた結晶を室温下、4N塩酸／酢酸エ
チル溶液2mlを添加して２時間攪拌した。反応液を濃縮
乾固し少量のエタノールを加えて結晶をろ取し標記化合
物（化合物２８）0.055gを得た 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₁₉N₅O₂S・HCl）：C, 53.26 ; H, 4.97 ; N, 17.25 実測値 ：C, 53.25 ; H, 5.04 ; N, 17.03 同様の方法で、化合物28-1〜28-12を製造した。

【０１１５】実施例２９ 7-[メチル(3-オキソ-３-フェニルプロピル) アミノ][1,
3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド 実施例２４と同様にして参考例３の化合物から製造した
7-[メチル(3-ヒドロキシ-３-フェニルプロピル) アミ
ノ][1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸メチ
ル0.30gをアセトニトリル60mlに溶解し二酸化マンガン
0.40gを添加し３時間加熱還流した。セライト濾過の
後、濾液を濃縮乾固し少量のメタノールを加えて結晶を
ろ取し0.14gを得た。 この結晶をメタノール5mlに溶解
し、2Mアンモニア／メタノール溶液を5ml添加して、１
時間加熱還流を行った後、析出した結晶をろ取し0.12g得
た。 この結晶をメタノール40mlに懸濁させ室温下、4N塩
酸／酢酸エチル溶液5mlを添加し、1時間攪拌した。反応
液を濃縮乾固して標記化合物（化合物２９）0.12gを得
た 元素分析値（％） 計算値（C₁₆H₁₅N₅O₂S・HCl・H₂O ）：C, 48.54 ; H, 4.58 ; N, 17.69 実測値 ：C, 48.96 ; H, 4.51 ; N, 17.67 同様の方法で、化合物29-1を製造した。

【０１１６】実施例３０ 7-[(4-オキソ-4-フェニルブチル)アミノ][1,3]チアゾロ
[5,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド 参考例３の化合物1.30gをクロロホルム35mlに溶解し、m
-クロロ過安息香酸1.40gを加え、20分間攪拌した。溶媒
を留去して得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド
20mlに溶解し、参考例６と同様の方法で製造した4-アミ
ノ-1-フェニルブタノンエチレンアセタール2.23gのN,N-
ジメチルホルムアミド溶液15mlを滴下した。3時間攪拌
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、溶媒を飽和炭酸水素
ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。減圧下で
濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン＝3／2）により
精製し、無色粉末1.45gを得た。得られた粉末のうち0.3
41gをメタノール4mlに溶解し、2Nアンモニア-メタノー
ル液4mlを加え、60℃にて2時間攪拌した。溶媒を留去し
て得られる残さをエーテル-ヘキサン混合液で洗浄した
ものをテトラヒドロフラン6mlに溶解し、1N塩酸2mlを加
え、20時間攪拌した。炭酸カリウムを加え、有機溶媒を
留去し、その残さを水と酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、
無色固体0.196gを得た。このうち0.0913gをエタノール5
mlに溶解し、4N塩酸-酢酸エチル溶液0.3mlを加え、30分
間攪拌した。溶媒を留去して得られる粉末を酢酸エチル
で洗浄し、標記化合物（化合物３０）0.0971gを得た。¹ H-NMR (CD₃OD) δ： 2.21(2H,tt,J=7.0, 6.8), 3.22(2
H,t,J=6.8), 3.87(2H,t,J=7.0), 7.44-7.51(2H,m), 7.5
6-7.63(1H,m), 7.94-8.00(2H,m), 8.63(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₆H₂₀N₅O₂S₂Cl,HCl,0.25H₂O）：C, 50.26 ; H, 4.35 ; N, 18.32 実測値 ：C, 50.02 ; H, 4.22 ; N, 18.59

【０１１７】実施例３１ 3-{[2-(アミノカルボニル) [1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリ
ミジン-7-イル]アミノ}-1-フェニルプロピル アセテー
ト 実施例２４と同様にして参考例３の化合物から製造した
7-[3-ヒドロキシ-３-フェニルプロピル) アミノ][1,3]
チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸メチル0.092g
をピリジン5mlに溶解し、無水酢酸2.5ml及び4-ジメチル
アミノピリジン0.005gを添加して、終夜室温下で攪拌し
た。反応液を濃縮乾固し、その残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキ
サン／クロロホルム＝2／1／1）により精製し結晶を得
た。この結晶をメタノール10mlに溶解し、2Mアンモニア
／メタノール溶液を5ml添加して１時間加熱還流を行っ
た。 反応液を濃縮乾固しその残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキ
サン／クロロホルム＝3／1／1）により精製して標記化
合物（化合物３１）0.032gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.14(3H,ｓ), 2.29(2H, mt), 3.6
8(2H, dt), 3.90(2H,dt), 5.67〜7.10(2H、m), 5.96(2
H, tt) 6.35(2H, mt) 7.30-7.40(5H,m), 8.51(1H,s).と
して有用である。

【０１１８】実施例３２ 7-{[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピ
ル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボ
キサミド 参考例７の化合物2.19g のテトラヒドロフラン溶液20ml
に、10Ｍ ボラン−ジメチルスルフィド錯体 1.56ml を
滴下し80℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
した後、メタノール10ml を加え、室温で30分間攪拌し
た。反応液を濃縮して得られた残留物をテトラヒドロフ
ラン20ml に溶解し、氷冷下、この溶液に、参考例３の
化合物1.92g のクロロホルム溶液50ml にm-クロロ過安
息香酸 2.05g を０℃で加え、室温で30分間攪拌した反
応液を滴下した。この混合物を室温で17時間攪拌した
後、クロロホルムで希釈し、これを５％チオ硫酸ナトリ
ウム次いで５％炭酸水素ナトリウムで洗浄、乾燥、濃縮
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
展開溶媒：n-ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝３
／10／10）により精製して、淡黄色油状物2.54g を得
た。得られた油状物をメタノール４ml に溶解し、7.2Ｎ
アンモニア／メタノール溶液４ml を加え70℃にて1時間
攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エチル
を加え、析出した粉末を酢酸エチルで洗浄した後、熱メ
タノールから再結晶して標記化合物（化合物３２）1.89
g を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.80-2.25(2H,m), 3.63(2H,q,J=
6.2Hz), 4.74(1H,q,J=4.5Hz), 5.64(1H,d,J=4.5Hz), 6.
95-7.15(3H,m), 7.85(1H,bs), 8.02(1H,bt,J=5.3Hz),
8.20(1H,bs), 8.45(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₅H₁₃N₅O₂SF₂・0.5H₂O）：C, 48.12 ; H, 3.77 ; N, 18.71. 実測値 ：C, 48.01 ; H, 3.75 ; N, 19.01. 同様の方法で化合物32-1〜32-9を製造した。

【０１１９】実施例３３ 7-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)アミノ]-Ｎ-メチ
ル[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
塩酸塩 4-フェニル-4-ヒドロキシブタンニトリル9.80g のテト
ラヒドロフラン100ml溶液に10Ｍ ボラン−ジメチルスル
フィド錯体 ８ml を滴下し、１時間加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、メタノール30ml を加えて15
分間攪拌した。この反応液を、参考例３の化合物7.23g
のクロロホルム溶液180ml にm-クロロ過安息香酸 10.3g
を加えて30分間攪拌した反応液に滴下し、１時間攪拌
した。反応液を濃縮して得られた残留物に酢酸エチルを
加え、これを飽和重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：
n-ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝１／１／２）
により精製して、7-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)
アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸
メチル7.7g を淡黄色粉末として得た。この粉末のうち
0.20g に40％メチルアミン／メタノール溶液20ml を加
え1時間加熱還流した。反応液を濃縮後、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶
媒：酢酸エチル）により精製して、淡黄色粉末0.11g を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ：１．８０−２．０５（４Ｈ，ｍ），
２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ３．０６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．６５−３．８０
（２Ｈ，ｍ）， ４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），
６．２０−６．８５（１Ｈ，ｍ）， ７．２０−７．５
０（６Ｈ，ｍ）， ８．５１（１Ｈ，ｓ）．得られた粉
末をメタノール１１ｍｌ に溶解し４Ｎ塩酸／酢酸エチ
ル溶液５ml を加え30分間攪拌した。溶媒を留去して得
られた粉末を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（化合物
３３）0.12g を得た。 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₉N₅O₂S・HCl・H₂O）：C, 49.57 ; H, 5.38 ; N, 17.00. 実測値 ：C, 49.27 ; H, 5.70 ; N, 17.03. 同様の方法で化合物33-1〜33-4を製造した。

【０１２０】実施例３４ N-メチル-7-[(4-オキソ-4-フェニルブチル)アミノ][1,
3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩 実施例３３で製造した7-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルブ
チル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カル
ボン酸メチル3.90g をアセトニトリル390 ml に溶解
し、二酸化マンガン11.7g を加えて5時間加熱還流し
た。沈殿物をセライト濾過して除き、濾液を濃縮して得
られた残留物をメタノールで洗浄して、淡黄色粉末3.0g
を得た。得られた粉末のうち0.20g をメタノール10 ml
に溶解し、これに40％メチルアミン／メタノール溶液1
0 ml を加えて、10分間攪拌した。反応液を濃縮して得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、目的画分に
４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液５ml を加えて30分間攪拌し
た。溶媒を留去して得られた粉末を酢酸エチルで洗浄
し、標記化合物（化合物３４）0.17g を得た。 元素分析値（％） 計算値（C₁₇H₁₇N₅O₂S・HCl）：C, 52.10 ; H, 4.63 ; N, 17.87. 実測値 ：C, 51.91 ; H, 4.81 ; N, 17.78. 同様の方法で化合物34-1〜34-4を製造した。

【０１２１】実施例３５ 1-フェニル-3-{[2-(2-チエニル)[1,3]チアゾロ[5,4-d]
ピリミジン-7-イル]アミノ}-1-プロパノール塩酸塩 化合物24-5 0.411g をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド４m
l に溶解し、二酸化マンガン0.97g を加えて60℃で6時
間攪拌した。更にアセトニトリル20ml と二酸化マンガ
ン0.19g を加えて60℃で4.5時間攪拌した。沈殿物をセ
ライト濾過して除き、濾液を濃縮して得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：n-
ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝１／１／１）に
より精製して、淡黄色粉末0.10 g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.45(2H,t,J=5.9Hz), 4.12(2H,dt,J=
5.1Hz,5.9Hz), 6.63(1H,bt,J=5.1Hz), 7.05-7.20(1H,
m), 7.40-7.65(5H,m), 7.90-8.10(2H,m), 8.45(1H,s). 得られた粉末0.10g をメタノール５ml に溶解し、４Ｎ
塩酸／酢酸エチル溶液５mlを加えて30分間攪拌した。溶
媒を留去して得られた粉末を酢酸エチルで洗浄し、標記
化合物（化合物３５）0.10g を得た。 元素分析値（％） 計算値（C₁₈H₁₄N₄OS₂・HCl） ：C, 53.66 ; H, 3.75 ; N, 13.91. 実測値 ：C, 53.74 ; H, 3.82 ; N, 14.03.

【０１２２】実施例３６ 1-{7-[(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ][1,
3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-イル}エタノン塩酸塩 Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.13g のジク
ロロメタン120 ml 懸濁液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチ
ルアミン8.13g を加えた。この混合物に０℃で1.5Ｍ水
素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液40mlを滴
下し、次いで参考例３の化合物4.60 g のジクロロメタ
ン溶液43mlを滴下した。室温で48時間攪拌後、反応液を
飽和重曹水にあけ、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽
和重曹水で、洗浄、乾燥、濃縮して得られた残留物をメ
タノールから再結晶し淡黄色針状晶2.82g を得た。得ら
れた粉末のうち1.35g をテトラヒドロフラン135mlに溶
解し、1.4Ｍメチルマグネシウムブロミド／テトラヒド
ロフラン溶液7.1mlを滴下し10分間攪拌した。反応液に
５％重曹水を加え酢酸エチルで抽出後、抽出液を水で洗
浄し乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をメタノ
ールで洗浄して無色粉末0.86g を得た。この粉末のうち
0.450g をクロロホルム10mlに溶解し、m-クロロ過安息
香酸0.690g を加えて、30分間攪拌した。この反応液
に、3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンニトリル1.32g
のテトラヒドロフラン溶液13mlに、10Ｍボラン-ジメチ
ルスルフィド錯体1.35mlを滴下し30分間加熱還流した反
応液を加え、混合物を17時間攪拌した。反応液を濃縮し
て得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、展開溶媒：n-ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチ
ル＝２／１／１）により精製し、無色固体を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.00-2.18(2H,m), 2.76(3H,s),
3.60-3.80(1H,m), 4.05-4.25(１H,m), 4.75-4.87(1H,
m), 6.68-6.82(1H,m), 7.25-7.45(5H,m), 7.50-7.75(3
H,m), 8.40-8.50(2H,m), 8.54(1H,s). 得られた固体をメタノール10ml に溶解し４Ｎ塩酸／酢
酸エチル溶液５ml を加えた。反応液を濃縮して標記化
合物0.386g を得た。 元素分析値（％） 計算値（C₁₆H₁₆N₄O₂S・HCl・H₂O）：C, 52.67 ; H, 4.70 ; N, 15.36. 実測値 ：C, 53.16 ; H, 5.19 ; N, 14.33. 同様の方法で化合物36-1を製造した。

【０１２３】実施例３７ {7-[(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ][1,3]
チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-イル}(2-チエニル)エタ
ノン塩酸塩 化合物24-4 0.30g をテトラヒドロフラン15mlに溶解
し、-78℃にて1.0Ｍ2-チエニルリチウム／テトラヒドロ
フラン溶液0.8mlを滴下した。-20℃に昇温後、更に1.0
Ｍ2-チエニルリチウム／テトラヒドロフラン溶液1.6ml
を加えて30分攪拌した。反応液に水を加えた後、室温に
昇温し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮して得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
展開溶媒：n-ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝１
／１／３）により精製し、無色固体0.042gを得た。得ら
れた固体をクロロホルム５ml に溶解し、４Ｎ塩酸／酢
酸エチル溶液５ml、次いでメタノール５mlを加えた。溶
媒を留去して標記化合物0.043g を得た。 元素分析値（％） 計算値（C₁₉H₁₆N₄O₂S₂・HCl） ：C, 52.71 ; H, 3.96 ; N, 12.94. 実測値 ：C, 52.64 ; H, 4.03 ; N, 12.98.

【０１２４】実施例３８ 4-({2-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル][1,3]チ
アゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル}アミノ)-1-フェニル-
1-ブタノン二塩酸塩 参考例３の化合物1.30gをクロロホルム35mlに溶解し、m
-クロロ過安息香酸1.40gを加え室温にて50分間攪拌し
た。反応液を濃縮して得られた残留物をＮ,Ｎ-ジメチル
ホルムアミド20mlに溶解し、参考例6と同様の方法で製
造した4-アミノ-1-フェニルブタノンエチレンアセター
ル2.23gのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド溶液15mlを滴下
して3時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）によ
り精製し、無色粉末1.45gを得た。得られた粉末0.215g
にＮ-メチルピペラジン0.36mlを加え、100℃にて2時間
加熱攪拌した。溶媒を留去して褐色油状物を得た。油状
物をテトラヒドロフラン２mlに溶解し、１Ｎ塩酸２mlを
加え28時間攪拌した。炭酸カリウム0.414 gを加え、水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残留物をn-ヘキサン
／酢酸エチルから再結晶し、淡褐色針状晶0.164gを得
た。得られた針状晶0.10gを酢酸エチル２mlに溶解し、
４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液0.29 mlを加え2時間攪拌し
た。溶媒を留去して得られた粉末を酢酸エチル／n-ヘキ
サンで洗浄し、標記化合物（化合物３８）0.109gを得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：２．０２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，７．２Ｈｚ）， ２．８１（１．５Ｈ，
ｓ）， ２．８２（１．５Ｈ，ｓ）， ３．１５−３．
８０（１０Ｈ，ｍ）， ４．５３−４．６４（１Ｈ，
ｍ）， ５．７４−５．８６（１Ｈ，ｍ）， ７．４７
−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（１Ｈ，
ｍ）， ７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ）， ８．４１
（１Ｈ，ｓ）， ８．６６−８．７４（１Ｈ，ｍ）． 元素分析値（％） 計算値（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２Ｓ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ_２Ｏ）：C, 50.25 ;
H, 5.32 ; N, 16.74. 実測値 ：C, 50.05 ; H, 5.11 ; N, 16.51. 同様の方法で化合物38-1〜38-2を製造した。

【０１２５】実施例３９ 7-{[(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-カルボ
キサミド 参考例８の化合物0.273gを酢酸エチル10mlに溶解し、４
Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液３mlとトリフルオロ酢酸0.5ml
を加え60℃で15分間攪拌した。溶媒を留去して得られた
残留物をクロロホルム10mlに溶解し、トリエチルアミン
0.202gを加えて30分間攪拌した。溶媒を留去して得られ
た残留物をテトラヒドロフラン10mlに溶解した。この溶
液を、参考例３の化合物0.241gとm-クロロ過安息香酸0.
259gとのクロロホルム溶液20 mlを15分間攪拌した反応
液に、０℃にて加え、室温にて14時間攪拌した。トリエ
チルアミン0.15gのクロロホルム溶液10mlを０℃にて加
え、室温にて1時間攪拌後、クロロホルムで希釈し、５
％チオ硫酸ナトリウムと5％炭酸水素ナトリウムで洗
浄、乾燥、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、展開溶媒：n-ヘキサン／クロ
ロホルム／酢酸エチル＝１／１／１）により精製し、無
色粉末0.235gを得た。得られた粉末のうち0.164gをメタ
ノール２mlに溶解し、7.2Ｎアンモニア／メタノール液
２mlを加え70℃にて1.5時間加熱した。溶媒を留去して
得られた残留物をエーテル／酢酸エチルで洗浄して標記
化合物（化合物３９）0.115gを得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：3.58-3.72(1H,m), 3.77-3.93(1
H,m), 4.88-5.00(1H,m),5.98(1H,d,J=4.4Hz), 7.03-7.5
5(1H,m), 8.10-8.35(2H,m), 8.47(1H,s). 元素分析値（％） 計算値（C₁₄H₁₁N₅O₂SF₂）：C, 47.86 ; H, 3.16 ; N, 19.93. 実測値 ：C, 47.71 ; H, 3.07 ; N, 20.13.

【０１２６】試験例１ このMIF依存性T細胞応答に対する化合物（I）の抑制作
用を測定した。結果を表２１に示す。BALB/cマウス
（雄、9週齢；日本チャールスリバー社）由来の脾細胞
から、T細胞集積カラム（R&Dシステムズ社製、米国）を
用いてT細胞を純化した。このT細胞を、50 mM 2-メルカ
プトエタノール（ギブコ社製、米国）、2 mMグルタミ
ン、20 mg/mlゲンタミシン、10%牛胎児血清（バイオウ
イッカー社製、米国）を含むRPMI-1640培地（日研生物
医薬研究所社製、日本）に1x10⁶/mlになるよう懸濁し、
これを予め1.25 mg/mlの抗マウスCD3抗体（ファーミン
ジェン社製、米国）でコートしたプレートに、適宣の濃
度の化合物（I）と共に加えて、37℃、5%炭酸ガス下で3
日間培養した後、MTT還元法〔多田ら、ジャーナル・オ
ブ・イムノロジカル・メソーズ(Jounal of Immunologic
al Methods) 第93巻、157頁(1986年)に記載〕でT細胞の
増殖応答を測定した。

【０１２７】表２１ T細胞の増殖応答抑制作用

【０１２８】試験例2 T細胞のインターロイキン2(IL-2)産生に対する化合物
（I）の抑制作用を示す。結果を表２２に示す。コート
する抗CD3抗体の濃度を0.63 mg/mlとした以外は、試験
例1と同じ条件でT細胞を化合物（I）と共に24時間培養
した。培養上清中のIL-2量は、ELISA法（市販キット；
パーセプティブバイオシステムズ社製、米国）で測定し
た。

【０１２９】表２２ インターロイキン２産生抑制作用

【０１３０】試験例3 マウスエンドトキシンショックモデルでの化合物（I）
の効果を測定した。結果を表２３および表２４に示す。
BALB/cマウス（雄、9週齢；日本チャールスリバー社）
に0.5%メチルセルロース（信越化学社製、日本）液に懸
濁した化合物（I）を腹腔内投与(30 mg/kg, 0.05 ml/10
g)し、30分後に生理食塩水に溶解させたリポポリサッカ
ライド（シグマ社製、米国）を静脈内投与(17.5 mg/kg,
0.1 ml/10g)して、経時的にマウスの生死を判定した。

【０１３１】表２３ エンドトキシンショック死抑制作
用 化合物投与群の対照群に対する有意差： p < 0.05（ロ
グランク検定） 表２４ エンドトキシンショック死抑制作用 化合物投与群の対照群に対する有意差： p < 0.01（ロ
グランク検定）

【０１３２】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）はＭＩＦ阻害作用を
有しており、腎疾患、心疾患、炎症性疾患、アレルギー
疾患、自己免疫疾患、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、感
染症、悪性腫瘍、臓器移植後の拒絶反応に対する予防薬
および／または治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｋ 31/541 31/542 31/542 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 13/12 13/12 27/14 27/14 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３５１ 513/04 ３５１ ３８１ ３８１ ３９１ ３９１ (72)発明者 木村 温英 茨城県つくば市大字島名1029番地１

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 [式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していて
   もよい４ないし８員の複素環を（但し、式 【化２】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される環
   は５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール環ではな
   い。）を、Ｕは、式 【化３】 （式中、Ｒ¹はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
   子、炭素原子若しくは硫黄原子を介して結合する基を、
   Ｒ²は置換されていてもよい炭化水素基または置換され
   ていてもよい複素環基を、ｍおよびｎは同一または異な
   って１ないし４の整数を示す。）で表される基、または
   式 【化４】 （式中、ｋは１ないし６の整数を、Ｒ³は置換されてい
   てもよいアリール基または置換されていてもよい複素環
   基を、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子、
   酸素原子または置換されていてもよい炭素原子を、Ｗは
   式 【化５】 （式中、Ｒ⁶はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
   子、炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、
   Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基また
   は置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される
   基、カルボニル基またはチオカルボニル基を示す。但
   し、（i）ｋが1の場合、式 【化６】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される縮
   合環基は、式 【化７】 （式中、Ｚは窒素原子または置換されていてもよい炭素
   原子を、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって、水素原
   子、ハロゲン原子、または炭素原子、酸素原子、窒素原
   子もしくは硫黄原子を介して結合する基を示し、また、
   Ｚが炭素原子のときＲ⁵はＺと結合して環Ｃを形成して
   いてもよい）で表される縮合環基であり、そして、Ｗが
   カルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい窒
   素原子、酸素原子または置換されていてもよい炭素原子
   を示し、また、（ii）ｋが２ないし６の整数の場合、Ｗ
   がカルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい
   窒素原子を示す。）で表される基を示す。］で表される
   化合物またはその塩。
2. 【請求項２】式 【化８】 で表される基が、式 【化９】 [式中、ＸおよびＹはそれぞれ、置換されていてもよい
   窒素原子、硫黄原子、酸素原子または置換されていても
   よい炭素原子を示し（但し、ＸおよびＹがともに置換さ
   れていてもよい炭素原子を示すことはない）、 【化１０】 は単結合または二重結合を、その他の各記号は請求項１
   記載と同意義を示す。]で表される縮合環である請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】式 【化１１】 で表される基が、式 【化１２】 ［式中、各記号は請求項２と同意義を示す。]で表され
   る縮合環基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹がハロゲン原子、置換されていてもよ
   い水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、
   シアノ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル
   基、ヒドロキシアルキル基、エステル化されていてもよ
   いカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル
   基、置換されていてもよいチオカルバモイル基または置
   換されていてもよいメルカプト基である請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】Ｒ¹がハロゲン原子、水酸基、シアノ基、
   ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ホルミル基またはＣ_1-6ア
   ルキルカルボニル基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹が水酸基、シアノ基またはＣ_1-6アルキ
   ルカルボニル基である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ¹が水酸基である請求項１記載の化合
   物。
8. 【請求項８】Ｒ²が置換されていてもよいアリール基、
   置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい
   アルキル基、または置換されていてもよいアルケニル基
   である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ²が置換されていてもよいＣ_6-12アリー
   ル基である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ²が置換されていてもよいフェニル基
    である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ³が置換されていてもよいアリール基
    である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｒ³が置換されていてもよいフェニル基
    である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｒ⁴が置換されていてもよいチエニル
    基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
    もよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル
    基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換
    されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されてい
    てもよいアルキルチオカルボニル基、置換されていても
    よいアリールカルボニル基、置換されていてもよいアリ
    ールチオカルボニル基、置換されていてもよいカルバモ
    イル基、置換されていもよい環状アミノカルボニル基ま
    たは置換されていてもよいアルキルチオ基である請求項
    ２記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒ⁴が置換されていてもよいチエニル
    基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていて
    もよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルカル
    ボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル
    基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換さ
    れていてもよい５または６員の環状アミノカルボニル基
    である請求項２記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｒ⁵が水素原子、置換されていてもよい
    アルキル基、シアノ基、アルキルカルボニルまたはアリ
    ールカルボニルで置換されていてもよいアミノ基、環状
    アミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換さ
    れていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよい
    アルキルスルフィニル基、または置換されていてもよい
    アルキルスルホニル基である請求項２記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｒ⁵が水素原子、置換されていてもよい
    アルキル基又は置換されていてもよいシクロアルキル基
    である請求項２記載の化合物。
17. 【請求項１７】Ｒ⁶がハロゲン原子、置換されていても
    よい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ
    基、シアノ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボ
    ニル基、ヒドロキシアルキル基、エステル化されていて
    もよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモ
    イル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、ま
    たは置換されていてもよいメルカプト基である請求項１
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】Ｒ⁶が水酸基である請求項１記載の化合
    物。
19. 【請求項１９】Ｒ⁷が水素原子又は置換されていてもよ
    いアルキル基である請求項１記載の化合物。
20. 【請求項２０】Ｑが置換されていてもよい窒素原子であ
    る請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】Ｗがカルボニル基である請求項１記載の
    化合物。
22. 【請求項２２】ｍおよびｎが同一または異なって１ない
    し３の整数である請求項１記載の化合物。
23. 【請求項２３】ｍおよびｎが２である請求項１記載の化
    合物。
24. 【請求項２４】ｋが１、２または３である請求項１記載
    の化合物。
25. 【請求項２５】請求項１記載の化合物またはその塩のプ
    ロドラッグ。
26. 【請求項２６】式 【化１３】 [式中、Lは脱離基を、その他の記号は請求項１記載と同
    意義を示す。]で表される化合物またはその塩と、式 【化１４】 [式中、各記号は請求項１と同意義を示す。]で表される
    化合物もしくはその塩または式 【化１５】 [式中、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の
    各記号は請求項１記載と同意義を示す。但し、Ｑが置換
    されていてもよい炭素原子を示すとき、Ｇは金属原子を
    示す。]で表される化合物またはその塩とを反応させる
    ことを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の
    製造法。
27. 【請求項２７】式 【化１６】 [式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していて
    もよい４ないし８員の複素環を（但し、式 【化１７】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される環
    は５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール環ではな
    い。）を、Ｕは、式 【化１８】 （式中、Ｒ¹はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
    子、炭素原子若しくは硫黄原子を介して結合する基を、
    Ｒ²は置換されていてもよい炭化水素基または置換され
    ていてもよい複素環基を、ｍおよびｎは同一または異な
    って１ないし４の整数を示す。）で表される基、または
    式 【化１９】 （式中、ｋは１ないし６の整数を、Ｒ³は置換されてい
    てもよいアリール基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子、
    酸素原子または置換されていてもよい炭素原子を、Ｗは
    式 【化２０】 （式中、Ｒ⁶はハロゲン原子、または酸素原子、窒素原
    子、炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、
    Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基また
    は置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される
    基、カルボニル基またはチオカルボニル基を示す。但
    し、（i）ｋが1の場合、式 【化２１】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される縮
    合環基は、式 【化２２】 （式中、Ｚは窒素原子または置換されていてもよい炭素
    原子を、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって、水素原
    子、ハロゲン原子、または炭素原子、酸素原子、窒素原
    子もしくは硫黄原子を介して結合する基を示し、また、
    Ｚが炭素原子のときＲ⁵はＺと結合して環Ｃを形成して
    いてもよい）で表される縮合環基であり、そして、Ｗが
    カルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい窒
    素原子、酸素原子または置換されていてもよい炭素原子
    を示し、また、（ii）ｋが２ないし６の整数の場合、Ｗ
    がカルボニル基を示すとき、Ｑは置換されていてもよい
    窒素原子を示す。）で表される基を示す。］で表される
    化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
28. 【請求項２８】MIF阻害剤である請求項２７記載の医薬
    組成物。
29. 【請求項２９】腎疾患、心疾患、炎症性疾患、アレルギ
    ー疾患、自己免疫疾患、動脈硬化症、感染症、悪性腫
    瘍、臓器移植後の拒絶反応に対する予防・治療薬である
    請求項２７記載の医薬組成物。