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ES2235044T3 - Derivados de dihidro-benzo (b) (1,4)-diazepin-2-ona como antagonistas i de mglur2. - Google Patents

Derivados de dihidro-benzo (b) (1,4)-diazepin-2-ona como antagonistas i de mglur2.

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Publication number
ES2235044T3
ES2235044T3 ES02735209T ES02735209T ES2235044T3 ES 2235044 T3 ES2235044 T3 ES 2235044T3 ES 02735209 T ES02735209 T ES 02735209T ES 02735209 T ES02735209 T ES 02735209T ES 2235044 T3 ES2235044 T3 ES 2235044T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
quad
diazepin
benzo
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02735209T
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2235044T3 publication Critical patent/ES2235044T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Compuestos de fórmula general **(Fórmula)** en donde R1 es ciano, fluor-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, fluor-alcoxilo C1-7 o es pirrol-1-ilo, el cual está sin substituir o substituido con uno a tres substituyentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, ciano, fenilo opcionalmente substituido con halógeno, -(CH2)1-4-hidroxilo, fluor -alquilo C1-7, alquilo C1, 7, -(CH2)n-alcoxilo C1-7, -(CH2)n-C(O)O-R¿, -(CH2)1-4-NR¿R¿, hidroxi-alcoxilo C1-7, y -(CH2)n-CONR¿R¿; es hidrógeno, si R1 es pirrol-1-ilo opcionalmente substituido, como se ha definido más arriba, o es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-7, fluor-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, hidroximetilo, hidroxietoxilo, alcoxilo C1, 7-(etoxilo)n (n = 1 a 4), alcoximetilo C1-7, cianometoxilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo, 1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 4-alcoxi-piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, 4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo, 4-alquilo C1, 7-piperazin-1-ilo.

Description

Derivados de dihidro-benzo(b)(1,4)-diazepin-2-ona como antagonistas I de mGluR2.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general
1
en donde
R^{1}
es ciano,
\quad
fluor-alquilo inferior,
\quad
alcoxilo inferior,
\quad
fluor-alcoxilo inferior
\quad
o es pirrol-1-ilo, el cual está sin substituir o substituido con uno a tres substituyentes seleccionados del grupo formado por fluor, cloro, ciano, fenilo opcionalmente substituido con halógeno, -(CH_{2})_{1-4}-hidroxi, fluor-alquilo inferior, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-R'', -(CH_{2})_{1-4}-NR'R'', hidroxi-alcoxilo inferior, y -(CH_{2})_{n}-CONR'R'';
R^{2}
es hidrógeno, si R^{1} es pirrol-1-ilo opcionalmente substituido, como se ha definido más arriba, o es
\quad
halógeno,
\quad
hidroxilo,
\quad
alquilo inferior,
\quad
fluor-alquilo inferior,
\quad
alcoxilo inferior,
\quad
hidroximetilo,
\quad
hidroxietoxilo,
\quad
alcoxilo inferior-(etoxilo)_{n} (n = 1 a 4),
\quad
alcoximetilo inferior,
\quad
cianometoxilo,
\quad
morfolin-4-ilo,
\quad
tiomorfolin-4-ilo
\quad
1-oxotiomorfolin-4-ilo,
\quad
1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo,
\quad
4-oxo-piperidin-1-ilo,
\quad
4-alcoxi-piperidin-1-ilo,
\quad
4-hidroxi-piperidin-1-ilo,
\quad
4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo,
\quad
4-alquilo inferior-piperazin-1-ilo,
\quad
alcoxicarbonilo,
\quad
2-dialquilamino-etilsulfanilo,
\quad
N,N-bis alquilamino inferior alquilo inferior,
\quad
carbamoilmetilo,
\quad
alquilsulfonilo,
\quad
alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior,
\quad
alquilcarboxi-alquilo inferior,
\quad
carboxi-alquilo inferior,
\quad
alcoxicarbonilmetilsulfanilo,
\quad
carboximetilsulfanilo,
\quad
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo,
\quad
carboxi-alcoxilo inferior,
\quad
ciano-alquilo inferior,
\quad
2,3-dihidroxi-alcoxilo inferior,
\quad
carbamoilmetoxilo,
\quad
2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-il-alcoxilo inferior,
\quad
N-(2-hidroxi-alquilo inferior)-N-alquilamino inferior,
\quad
hidroxicarbamoil-alcoxilo inferior,
\quad
2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5c]-pirrol-5-ilo,
\quad
alcoxilo inferior-carbamoilo-alcoxilo inferior,
\quad
3R-hidroxi-pirrolidin-1-ilo,
\quad
3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-ilo,
\quad
2-oxo-oxazolidin-3-ilo,
\quad
alquilo inferior-carbamoilmetoxi, ó
\quad
aminocarbamoil-alcoxilo inferior;
Y
es -CH= ó =N-;
R^{3}
es halógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
fluor-alquilo inferior,
\quad
alcoxilo inferior,
\quad
ciano,
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
\quad
o es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente substituido, el cual puede estar substituido con halógeno, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxilo inferior, ciano, -(CH_{2})_{n}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, o con alquilo inferior el cual está opcionalmente substituido con fluor, hidroxilo, alcoxilo inferior, ciano o carbamoiloxilo;
R'
es hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
\quad
fluor-alquilo inferior ó
\quad
2-alcoxilo inferior alquilo inferior;
R''
es hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
\quad
fluor-alquilo inferior,
\quad
2-alcoxilo inferior alquilo inferior,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-di-alquilamino inferior,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-morfolinilo,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-pirrolidinilo,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-piperidinilo, ó
\quad
3-hidroxi-alquilo inferior;
n
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son antagonistas metabotrópicos del receptor de glutamato. Los compuestos de fórmula I se caracterizan por sus valiosas propiedades terapéuticas.
En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de estímulos tiene lugar mediante la interacción de un neurotransmisor, el cual es emitido por una neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, es el neurotransmisor que se encuentra más corrientemente en el SNC, juega un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos glutamato dependientes se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores copulados con proteína G.
En la actualidad, se conocen ocho diferentes miembros de estos mGluR, y de éstos, algunos tienen incluso subtipos. Sobre la base de parámetros estructurales, las diferentes influencias sobre la síntesis de metabolitos secundarios y la diferente afinidad para compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, el mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores metabotrópicos de glutamato pertenecientes al grupo II pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
Otras indicaciones tratables en esta conexión son la función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, daños en la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral (ALS), demencia causada por el SIDA, lesiones en los ojos, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tales como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los narcóticos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, por sí mismas y como substancias farmacéuticamente activas, su preparación, medicamentos basados sobre un compuesto de acuerdo con la invención y su producción, así como el empleo de los compuestos de acuerdo con la invención para el control o prevención de enfermedades del tipo antes mencionado y respectivamente, para la producción de los medicamentos correspondientes.
Los compuestos de fórmula I pueden también emplearse en forma de sus profármacos. Ejemplos de los mismos son los ésteres, N-óxidos, ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados de glicérido y similares. Los profármacos pueden añadir al valor de los presentes compuestos, sus ventajas en la absorción, farmacocinética en la distribución y transporte al cerebro.
Todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están comprendidas en los mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula I en el ámbito de la presente invención son aquellos en los cuales R^{1} es trifluormetilo. Son ejemplarmente preferidos los compuestos, en donde R^{2} es morfolino, por ejemplo los siguientes compuestos:
4-(8-morfolin-4-il-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo,
4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-[3-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Son también preferidos los compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es trifluormetilo y R^{2} es tiomorfolino. Los siguientes son ejemplos de dichos compuestos:
4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-tiomorfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-(4-oxo-8-tiomorfolin-4-il-7-trifluormetil-4,5-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo.
Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es trifluormetilo y R^{2} es alcoxilo inferior. Ejemplos de tales compuestos son los siguientes:
7-metoxi-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metoxi-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b]-[1,4]diazepin-2-ona,
4-(8-etoxi-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo,
4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-etoxi-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-etoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
7-metoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
También son preferidos los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es trifluormetilo y R^{2} es alquilo inferior o halógeno. Los siguientes son ejemplos de dichos compuestos:
4-(8-metil-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo,
7-cloro-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-[3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Otros compuestos preferidos de fórmula I, en donde R^{1} es pirrol-1-ilo sin substituir. Son ejemplarmente preferidos los compuestos en donde R^{2} es hidrógeno, halógeno, alcoxilo inferior-etoxilo o alcoxilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
4-(3-yodo-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-pirrol-1-il-4-(3-[1,2,3]triazol-1-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-oxazol-2-il-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
Ester etílico del ácido 5-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico,
4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Otros compuestos preferidos de fórmula I, son aquellos en donde R^{1} es pirrol-1-ilo substituido. Son ejemplarmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{2} es hidrógeno o alcoxilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
4-(2-cloro-fenil)-1-[2-(3-ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-1H-pirrol-3-carbonitrilo,
3-[4-oxo-7-(3-fenil-pirrol-1-il)-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo, y
3-[7-(2-terc-butil-pirrol-1-il)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo.
Se prefieren también aquellos compuestos en donde R^{1} es ciano.
Son también preferidos otros compuestos en los que R^{2} es morfolino o tiomorfolino. Los compuestos preferidos de fórmula I en el ámbito de la presente invención son además aquellos en los que R^{3} es ciano o un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente substituido, el cual puede ser substituido con -CH_{2}OH.
El término "alquilo inferior" empleado en la presente descripción representa radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, con 1-7 átomos de carbono, de preferencia con 1-4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares.
El término "alcoxilo inferior" representa un radical alquilo inferior en el sentido de la anterior definición, unido mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos de radicales "alcoxilo inferior" incluyen metoxilo, etoxilo, isopropoxilo y similares.
El término "halógeno", comprende el flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "fluor-alquilo inferior" significa un radical alquilo inferior, en el cual uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor.
El término "fluor-alcoxilo inferior" significa un radical alcoxilo inferior en el sentido de la definición anterior, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor.
"Alcoxilo inferior-(etoxilo)_{m}" (m es 1,2,3 ó 4) significa un radical alcoxilo inferior en el sentido de la definición anterior unido mediante 1 a 4 grupos -CH_{2}-CH_{2}-O-, por ejemplo, 2-metoxi-etoxilo.
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El término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" significa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alquiltio" significa un radical alquilo inferior en el sentido de la definición anterior, unido mediante un átomo de azufre, por ejemplo, metilsulfanilo.
La expresión "heterociclo aromático de cinco miembros" comprende el furano, tiofeno, tiazol, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol y tetrazol. Los heterociclos preferidos son el 1,2,3-triazol, isoxazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1,3,4-oxadiazol o imidazol.
"Opcionalmente substituido", significa que un grupo puede o no puede ser substituido con uno o más, de preferencia uno o dos substituyentes, independientemente seleccionados del grupo especificado.
El término "sal de adición farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido o una base inorgánica u orgánica.
Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de acuerdo con métodos cuyo procedimiento comprende:
a) reacción de un compuesto de fórmula II
2
con un compuesto de fórmula IV ó IVa
3
en donde R es alquilo inferior, de preferencia etilo o terc-butilo, para dar un compuesto de fórmula III
4
el cual a continuación se somete a una desprotección del grupo amino y una ciclación, para obtener un compuesto de fórmula I
5
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son como se ha descrito más arriba, ó
b) reacción de un compuesto de fórmula VI:
6
con un compuesto de fórmula IV
7
para obtener un compuesto de fórmula V
8
el cual a continuación se somete a una reducción del grupo nitro y una ciclación, para obtener un compuesto de fórmula I
9
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son como se ha descrito más arriba, y si se desea,
convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
Esquema A
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De acuerdo con el esquema A, compuestos de fórmula general I, en los cuales Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito más arriba, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general II, mediante una secuencia de acilación-desprotección-ciclación:
Por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula general II con una dioxinona IV, en la cual Y y R^{3} son como se ha descrito más arriba, en un disolvente inerte tal como el tolueno o xileno a elevadas temperaturas, de preferencia entre 80ºC y 160ºC, da origen a compuestos de fórmula general III.
Alternativamente, pueden prepararse también compuestos de fórmula general III, mediante por ejemplo, reacción de un compuesto de fórmula general II con un \beta-cetoéster (fórmula general IVa), en el cual Y y R^{3} son como se ha descrito más arriba, empleando las mismas condiciones como se ha descrito para la reacción con las dioxinonas.
A continuación, la escisión del grupo protector BOC en compuestos de fórmula general III y la concomitante ciclación del compuesto desprotegido proporciona los compuestos deseados de fórmula general I. Cualquier otro grupo protector adecuado del amino, tal como p. ej., el Fmoc o el benciloxicarbonilo (Z), puede ser alternativamente empleado en lugar del grupo BOC.
El paso de desprotección-ciclación puede efectuarse tratando los compuestos de fórmula general III, por ejemplo con un ácido Bronsted tal como el ácido trifluoracético (TFA) en un disolvente inerte tal como el diclorometano (DCM). La reacción se efectúa de preferencia a temperaturas entre 0ºC y 50ºC. Puede ser ventajoso el emplear también anisol ó 1,3-dimetoxibenceno como un depurador de carbocatión en la mezcla de reacción.
Esquema B
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Adicionalmente, pueden prepararse compuestos de fórmula general I, en los cuales Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito más arriba, de acuerdo con el esquema B, mediante por ejemplo, reducción del grupo nitro en compuestos de fórmula general V, en el grupo amino y subsiguiente calentamiento de la mezcla de reacción para conseguir la ciclación. La reducción puede, por ejemplo, efectuarse empleando hidrógeno gas en presencia de un catalizador adecuado como, por ejemplo, níquel Raney. Otros posibles métodos de reducción consisten en la reducción con cloruro de estaño (II) (SnCl_{2}.2H_{2}O) en etanol a temperaturas entre 70ºC y 80ºC, polvo de hierro y ácido acético en mezclas de THF, agua y etanol a temperaturas entre 50ºC y 80ºC, y también zinc en polvo en presencia de cloruro de amonio a temperaturas entre 20ºC y 80ºC. Las condiciones exactas para los respectivos compuestos de fórmula general I pueden encontrarse en la parte experimental.
Compuestos de fórmula general V, en los cuales Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito más arriba, pueden prepararse de acuerdo con el esquema B mediante, por ejemplo, reacción de un compuesto de fórmula general VI, con una dioxinona (fórmula general IV) en un disolvente inerte como, por ejemplo, tolueno o xileno a temperatura elevadas, de preferencia entre 80ºC y 160ºC,
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Esquema C
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Compuestos de fórmula general II, en los cuales R^{1} y R^{2} son como se ha descrito más arriba, pueden prepararse de acuerdo con el esquema C, mediante la reducción del grupo nitro en compuestos de fórmula general VII, en la cual R^{1} y R^{2} son como se ha descrito más arriba, para obtener el grupo amino. La reducción puede, por ejemplo, efectuarse empleando hidrógeno gas en presencia de un catalizador adecuado como por ejemplo níquel Raney o paladio o carbón. Otro posible método de reducción es con el cloruro de estaño (II) (SnCl_{2}.2H_{2}O) en etanol a temperaturas entre 70ºC y 80ºC (como está descrito en Tetrahedro Lee., 1984, 25, 839), ó alternativamente en disolventes polares apróticos, como DMF, DMA o NMP y similares, opcionalmente en presencia de bases, como por ejemplo, piridina o trietilamina y similares, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Otro método es empleando polvo de zinc en presencia de cloruro de amonio en disolventes próticos, como por ejemplo, agua o etanol a temperaturas entre 20ºC y 80ºC. Las condiciones exactas para los respectivos compuestos de fórmula general II pueden encontrarse en la parte experimental.
Compuestos de fórmula general VII, en la cual R^{1} y R^{2} son como se ha descrito más arriba, pueden prepararse por diferentes rutas en función de los radicales individuales R^{1} y R^{2}.
Esquema D
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Como se ha descrito en el esquema D, compuestos de fórmula general VIIa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba, R es cloro o flúor, y R' es hidrógeno, pueden prepararse mediante la protección del grupo amino de compuestos de fórmula general VIa, en los cuales R^{1} es como se ha descrito más arriba, R es cloro o flúor y R' es hidrógeno, con un grupo terc.-butoxicarbonilo (BOC). Una posibilidad para la protección de la función amino es por ejemplo, la reacción de compuestos de fórmula general VIa con carbonato de di-terc.-butilo en presencia de una base tal como el carbonato de cesio. La reacción puede efectuarse en disolventes polares tales como la acetona o butanona y similares, a temperaturas entre 20ºC y 80ºC.
Alternativamente, la protección del grupo amino puede lograrse preparando el isocianato intermedio mediante el tratamiento de compuestos de fórmula general VIa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba, R es cloro o flúor y R' es hidrógeno, con difosgeno, de preferencia en disolventes apróticos tales como EtOAc ó 1,4-dioxano a temperaturas de 0ºC a 100ºC y subsiguiente tratamiento del isocianato con terc.-butanol en disolventes tales como el diclorometano ó 1,2-dicloroetano y similares a temperaturas entre 20ºC y 85ºC para dar los compuestos deseados de fórmula general Va.
Otro método adecuado para efectuar este paso de protección es la formación intermedia del compuesto di-BOC mediante tratamiento de compuestos de fórmula general VIa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba, R es cloro o flúor y R' es hidrógeno, con carbonato de di-terc.-butilo en presencia de DMAP en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano y similares, seguido por una eliminación selectiva de un solo grupo BOC por tratamiento con un ácido Bronsted, como p. ej., el TFA, en disolventes apróticos tales como el diclorometano, cloroformo ó el 1,2-dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 20ºC para dar los compuestos deseados de fórmula general Va.
Todavía otro método adecuado para producir compuestos de fórmula general IXa, es la formación intermedia de un compuesto N-Ac-BOC por tratamiento de compuestos de fórmula general VIa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba, R es cloro o flúor y R' es acetilo, con carbonato de di-terc.-butilo en presencia de DMAP en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano y similares, seguido de la eliminación selectiva de un grupo BOC individual por tratamiento con una base Bronsted, como p. ej., amoníaco acuoso (NH_{4}OH) en disolventes apróticos tales como el tetrahidrofurano, dietiléter ó 1,4-dioxano y similares, a temperaturas entre 0ºC y 20ºC para dar los compuestos deseados de fórmula general Va.
Aparentemente, la protección de la función amino como muestra el esquema D, puede aplicarse a un cierto número de materiales o compuestos de partida, que se encuentran comercialmente disponibles, o compuestos sintetizados mediante transformaciones estándar [p. ej., nitración seguida de amonólisis selectiva del haluro en posición orto respecto al recién introducido grupo nitro, como se describe en J. Med. Chem. 1994, 37, 467; ó nitración en la posición orto de compuestos de acetanilida, seguida por la desacetilación por ejemplo con solución acuosa de hidróxido de potasio o ácido clorhídrico acuoso como se describe en Org. Synth. 1945, 25, 78 ó en J. Med. Chem. 1985, 28, 1387] ya conocido por los expertos en la especialidad, para producir las correspondientes 2-nitroanilinas de fórmula general VIa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba, R es cloro o flúor y R' es hidrógeno, ó las 2-nitroacetanilidas de fórmula general IXa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba, R es cloro o flúor y R' es acetilo. Las condiciones exactas para los respectivos compuestos empleados en esta invención pueden encontrarse en la parte
experimental.
De acuerdo con el esquema E, compuestos de fórmula general VIb, en la cual R^{1} es pirrol-1-ilo opcionalmente substituido como se ha descrito más arriba, y R es hidrógeno o cloro, pueden prepararse a partir del comercialmente disponible 2-nitro-1,4-fenilendiamina [CAS-nº 5307-14-02][para R=H) o del conocido 5-cloro-2-nitro-1,4-fenilen-diamina [CAS-nº 26196-45-2][para R=Cl] mediante la condensación selectiva del grupo 4-amino con un adecuado 2,5-di-metoxitetrahidrofurano substituido con la fórmula general X, como se describe en J. Heterocycl. Chem. 1988, 25,1003.
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Esquema E
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La reacción se efectúa de preferencia en medio ácido, como por ejemplo ácido acético o ácido propiónico y similares, a una temperatura entre 40ºC y 120ºC. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
También de acuerdo con el esquema E, pueden prepararse compuestos de fórmula general VIc, en los cuales R^{1} es pirrol-1-ilo y opcionalmente substituido como se ha descrito más arriba, y R^{2} es también como se ha descrito más arriba, a partir de compuestos N-(5-amino-2-nitro-fenil)-acetamida, de fórmula general IXb, en la cual R^{2} es como se ha descrito mas arriba, efectuando la misma reacción de condensación del grupo 5-amino con un 2,5-dimetoxitetrahi-drofurano substituido con la fórmula general X como se ha descrito para la reacción con el 2-nitro-1,4-fenilendi-amina. La desacetilación de los compuestos de fórmula general IXc, en la cual R^{1} es pirrol-1-ilo y opcionalmente substituido como se describe más arriba, y R^{2} es también como se ha descrito más arriba, para producir compuestos de fórmula general VIc, en la cual R^{1} es pirrol-1-ilo y opcionalmente substituido como se ha descrito más arriba y R^{2} es también como se ha descrito más arriba, puede hacerse mediante reacción de hidrólisis estándar ácida o básica, conocida por los expertos en la especialidad, y las condiciones exactas para los respectivos compuestos empleados en esta invención pueden encontrarse en la parte experimental.
La síntesis de las correspondientes N-(5-amino-2-nitro-fenil)-acetamidas con la fórmula general IXb, en la cual R^{2} es como se ha descrito más arriba, sigue los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la especialidad, y las exactas condiciones exactas para los respectivos compuestos empleados en esta invención pueden encontrarse en la parte experimental.
Los correspondientes 2,5-dimetoxitetrahidrofuranos substituidos, con la fórmula general X en la cual R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se ha descrito más arriba en la reivindicación general para los compuestos de pirrol-1-ilo, son o bien comercialmente adquiribles o bien pueden sintetizarse a partir del furano adecuadamente substituido, como muestra el esquema F. Los correspondientes substituyentes pueden protegerse opcionalmente con grupos protectores adecuados, conocidos por los expertos en la especialidad, o alternativamente pueden introducirse después de la síntesis del anillo de pirrol. La secuencia de dos pasos consiste en la reacción del furano con bromo en MeOH a baja temperatura, como por ejemplo -35ºC, seguido por el tratamiento con una base, como por ejemplo trietilamina y similares o carbonato de potasio o bicarbonato de sodio y similares. El 2,5-dimetoxidihidrofurano resultante con la fórmula general VIII, en la cual R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se ha descrito más arriba, puede reducirse mediante hidrogenación catalítica, de preferencia en MeOH con catalizadores como por ejemplo paladio sobre carbón o níquel Raney y similares, para producir el 2,5-dimetoxitetrahidrofurano deseado con la fórmula general X. Un ejemplo para esta secuencia puede encontrarse en Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996.
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Esquema F
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Las condiciones exactas para los compuestos individuales que hay que sintetizar, pueden encontrarse en la parte experimental.
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Esquema G
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Otro método para la preparación de compuestos con la fórmula general VIc, en la cual R^{1} es pirrol-1-ilo, opcionalmente substituido como se ha descrito mas arriba, es mediante una reacción de substitución de nucleófilos de compuestos de fórmula general VId, en la cual R es cloro o flúor y R^{2} es como se ha descrito más arriba, con el correspondiente pirrol como se ha mostrado en el esquema F. La reacción se efectúa de preferencia en un disolvente polar aprótico tal como la dimetilformamida, N-metil-pirrolidona o sulfóxido de dimetilo y similares. La base puede seleccionarse a partir de las aminas estéricamente bloqueadas tales como la trietilamina o la base de Hünig, alcóxidos tales como el metóxido y terc.-butóxido de sodio, o hidruros tales como el hidruro de sodio. La reacción puede efectuarse a temperaturas entre 20ºC y 110ºC, en función de los compuestos individuales que hay que sintetizar. Las condiciones exactas para los respectivos compuestos empleados en esta invención pueden encontrarse en la parte
experimental.
Como se muestra en el esquema H, pueden prepararse compuestos de fórmula general VIIb y VIIc, en las cuales R^{2} está unido mediante un átomo de azufre o de nitrógeno respectivamente, y substituido con R' y R'' como se ha descrito más arriba, a partir de compuestos con la fórmula general VIIa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba y R es cloro o flúor, mediante una reacción de substitución de nucleófilos con las respectivas aminas o mercaptanos en presencia de una base adecuada.
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Esquema H
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La reacción se efectúa de preferencia en un disolvente polar aprótico tal como la dimetil formamida, N-metil-pirrolidona o sulfóxido de dimetilo y similares. La base puede seleccionarse a partir de aminas estéricamente bloqueadas tales como la trietilamina o la base de Hünig, alcóxidos tales como el metóxido de sodio y terc.-butóxido, o hidruros tales como el hidruro de sodio. La reacción puede efectuarse a temperaturas entre 20ºC y 110ºC, en función de los compuestos individuales que hay que sintetizar.
Como se muestra en el esquema I, pueden prepararse compuestos de fórmula general VIId, en la cual R^{2} está unido mediante un átomo de oxígeno y R' es como se ha descrito más arriba, a partir de compuestos de fórmula general VIa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba y R es cloro o flúor, mediante una reacción de substitución nucleofílica aromática con el alcohol respectivo (R'OH) en presencia de una base adecuada para producir compuestos de fórmula general VIe, en la cual la protección de la función amino puede ser efectuada como se ha descrito anteriormente. La base puede seleccionarse a partir de la clase de bases de Bronsted tales como el hidróxido de potasio y similares. La reacción se efectúa de preferencia en un disolvente polar aprótico tal como la dimetil formamida, N-metil-pirrolidona o el sulfóxido de dimetilo y similares a temperaturas entre 20ºC y 100ºC.
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Esquema I
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Todavía otro método para la preparación de compuestos de fórmula general VIId, se basa en el empleo de compuestos de O-alilo con la fórmula general VIIe, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba, efectuando una secuencia de desalilación-alquilación como se ha indicado en el esquema I. La desalilación se efectúa de preferencia mediante la isomerización catalizada por un metal de transición, p. ej., en presencia de sales de rodio (I) como por ejemplo el catalizador de Wilkinson [(PPh_{3})_{3}RhCl] ó sales de paladio II tales como [(PPh_{3})_{2}PdCl_{2}], seguida por la hidrólisis acuosa ácida del vinil éter resultante. Un ejemplo para este procedimiento puede encontrarse en J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Otro método para la desalilación es la reacción con complejos de paladio(0) tales como [(PPh_{3})_{4}Pd] en presencia de un exceso de una amina secundaria como, por ejemplo, la morfolina, como se describe por ejemplo en Síntesis 1996, 755. La alquilación de los fenoles resultantes con la fórmula general VII en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba, para obtener los compuestos deseados de la fórmula general VIId, puede efectuarse con reactivos electrofílicos de fórmula general R-X en la cual R tiene el significado de alquilo inferior, alquenilo inferior, acetato de alquilo o bencilo, y X representa un grupo lábil, por ejemplo, yoduro, bromuro, metansulfonato o tolilsulfonato, en un disolvente adecuado en presencia de una base. La reacción se efectúa de preferencia en disolventes polares apróticos, por ejemplo, disolventes clorados tales como el diclorometano, cloroformo o dicloroetano, o amidas, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidona, o sulfóxidos, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo. La base puede seleccionarse a partir de aminas estéricamente bloqueadas tales como la base de Hünig, alcóxidos tales como metóxido de sodio y terc.-butóxido, hidruros tales como el hidruro de sodio, hidróxidos tales como el hidróxido de potasio, carbonatos tales como el carbonato de potasio o bicarbonatos tales como el bicarbonato de potasio. La reacción puede efectuarse a temperatura entre -20ºC y 80ºC, en función de los compuestos individuales que hay que sintetizar. Para la síntesis de los compuestos O-terc.-butilo con la fórmula general VIId, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba y R^{2} es terc.-butoxilo, los fenoles con la fórmula general VIIf pueden tratarse con DMF-di-terc.-butilacetal en tolueno o benceno a 80ºC como se ha descrito en Synthesis 1983, 135.
Esquema J
19
De acuerdo con el esquema de síntesis J, los compuestos de fórmula general VIIg en la cual R^{2} está unido mediante un átomo de carbono y es como se ha descrito más arriba, puede prepararse a partir de compuestos con la fórmula general VIIa, en la cual R^{1} es como se ha descrito más arriba y R es cloro o flúor, mediante una reacción de substitución de nucleófilos con un éster de ácido malónico o un semi-éster en presencia de una base como se describe por ejemplo en Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 636-638, seguido por la eliminación de uno de los carboxilatos de alquilo mediante la descarboxilación como se ha descrito por ejemplo en Synthesis 1993, 51. Las condiciones exactas de la reacción varían con la identidad de los compuestos individuales y están descritas en los ejemplos.
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Esquema K
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De acuerdo con el esquema K, las dioxinonas y los bloques que forman \beta-ceto ésteres con la fórmula general IV y IVa pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la especialidad, a partir de los correspondientes derivados de ácidos carboxílicos R^{3}-COR, es decir, ácidos libres, ésteres de metilo o etilo y cloruros de ácido. Las condiciones exactas para los correspondientes compuestos pueden encontrarse en la parte experimental.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los métodos de por sí ya conocidos tomando en consideración la naturaleza del compuesto que hay que convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos u orgánicos tales como por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensul-fónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas metabotrópicos del receptor de glutamato, y pueden emplearse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son la función restringida del cerebro causada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor agudo o crónico, corea de Huntington, ALS, demencia causada por el SIDA, lesiones en ojos, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que conducen a funciones deficientes en glutamato, tales como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a los narcóticos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también rectalmente, p. ej., en forma de supositorios, o parenteralmente p. ej., en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser procesados con cargas inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como tales cargas para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Cargas adecuadas para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; en función de la naturaleza de la substancia activa, no son habitualmente necesarias cargas en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Cargas adecuadas para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Coadyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, pueden emplearse para soluciones de inyección de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero, por regla general, no son necesarios. Cargas adecuadas para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden también contener todavía otras substancias terapéuticamente
valiosas.
Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte, son también objeto de la presente invención, así como un procedimiento para la producción de tales medicamentos, el cual comprende la conversión de uno o más compuestos de fórmula I ó sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y si se desea, una o más substancias terapéuticamente valiosas más, en una forma de dosificación galénica juntamente con una o más cargas terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites, y debe ajustarse por supuesto, a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosificación de 0,1-10 mg/kg/día, para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un humano adulto con un peso de 70 kg sería por lo tanto entre 0,7-1400 mg por día, de preferencia entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención se refiere también al empleo de compuestos de fórmula I y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos, especialmente para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo antes mencionado.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor mGlu del grupo II. Los compuestos presentan actividades, como se miden en los ensayos que se describen más adelante, de 10 \muM o menos, típicamente de 1 \muM ó menos, e idealmente de 0,3 \muM ó menos. En la tabla a continuación se describen algunos valores específicos de Ki de los compuestos preferidos.
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Unión de [^{3}H]-LY354740 sobre membranas de células CHO transfectadas con mGlu2 Transfección y cultivo de células
Se obtuvo el cADN que codifica la proteína receptora mGlu2 de rata en pBluescript II, por el Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón) y se subclonó en el vector de expresión eucariótico pcADN I-amp por Invitrogen (NV Leek, The Netherlands). Esta construcción vector (pcD1mGR2) se co-transfectó con un plásmido psvNeo que codifica el gen de la resistencia a la neomicina, en células CHO mediante el método del fosfato de calcio modificado, descrito por Chen & Okayawa (1988). Las células se mantuvieron en medio Eagle modificado por Dulbecco con L-glutamina reducida (concentración final 2 mM), y 10% de suero fetal de ternero dializado, de Gibco BRL (Basilea, Suiza). Se hizo una selección en presencia de G-418 (1000 ug/ml final). Se identificaron los clones mediante transcripción invertida de 5 \mug de RNA total, seguida de PCR empleando los cebadores específicos del receptor mGlu2, 5'-atcactgcttgggtttctggca-ctg-3' y 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' en 60 mM de Tris HCl (pH 10), 15 mM de (NH_{4})_{2}SO_{4}, 2 mM de MgCl_{2}, 25 unidades/ml de Taq polimerasa con 30 ciclos de reasociación a 60ºC durante 1 minuto, extensión a 72ºC durante 30 segundos y desnaturalización de 1 minuto a 95ºC.
Preparación de la membrana
Células, cultivadas como se indica más arriba, se recogieron y lavaron tres veces con PBS frío y se congelaron a -80ºc. La píldora se resuspendió en tampón frío de 20 mM de HEPES-NaOH conteniendo 10 mM de EDTA (pH 7,4), y se homogeneizó con un polytron (Kinematica, AG, Littau, Suiza) durante 10 segundos a 10000 rpm. Después de centrifugar durante 30 minutos a 4ºC, se lavó la píldora del sedimento una vez con el mismo tampón, y una vez con tampón frío 20 mM HEPES-NaOH conteniendo 0,1 mM de EDTA (pH 7,4). El contenido de proteína se midió empleando el método Pierce (Socochim, Lausanne, Suiza), empleando albúmina de suero bovino estándar.
Unión del [^{3}H]-LY354740
Después del descongelado, las membranas se resuspendieron en tampón 50 mM Tris-HCl frío, conteniendo 2 mM de MgCl_{2} y 2 mM de CaCl_{2} (pH 7) (tampón de unión). La concentración final de las membranas en los ensayos fue de 25 \mug de proteína/ml. Se efectuaron experimentos de inhibición con membranas incubadas con 10 nM [^{3}H]-LY354740 a temperatura ambiente, durante 1 hora, en presencia de varias concentraciones del compuesto que se está ensayando. Después de la incubación, se filtraron las membranas por filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/C, y se lavaron 5 veces con tampón de unión frío. La unión no específica se midió en presencia de 10 \muM de DGC IV. Después de transferir los filtros a viales de plástico conteniendo 10 ml de líquido de centelleo Ultima-Gold (Packard, Zürich, Suiza), se midió la reactividad mediante centelleo líquido en un contador Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zürich,
Suiza).
Análisis de los datos
Las curvas de inhibición se ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros, que dio valores de K_{i}, y coeficientes Hill.
Ejemplos
Procedimiento general A
Preparación de los ésteres terc.-butílicos del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico, a partir de las 2-nitroanilinas ó 2-nitroacetanilidas
Método a
(A partir de las 2-nitroanilinas)
A una solución de difosgeno (4,1 ml, 34,1 mmoles) en EtOAc (40 ml) a 0ºC, se añadió una solución de 2-nitroanilina (45,5 mmoles) en EtOAc (200-500 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío obteniéndose un sólido de color pardo, el cual se trituró con hexano caliente (200 ml). El material sólido se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida obteniéndose el 2-nitrofenilisocianato puro, en forma de un sólido de color amarillo. Este material se calentó a reflujo en una mezcla de exceso de terc.-BuOH en CH_{2}Cl_{2} durante 2,5 horas. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido de color naranja que se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el éster terc.-butílico del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico, en forma de un sólido de color amarillo.
Método b
(A partir de las 2-nitroanilinas)
A una mezcla de 2-nitroanilina (142 mmoles) y carbonato de cesio (55,5 g, 170 mmoles) en 2-butanona (740 ml) se añadió gota a gota, una solución de Boc_{2}O (37,8 g, 173 mmoles) en 2-butanona (170 ml), y la mezcla resultante se agitó de 50ºC a 80ºC hasta que la CCF indicó que la conversión era completa. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con una mezcla de H_{2}O (240 ml) y MeOH (240 ml) y se extrajo con hexano (3x500 ml). Las capas de hexano juntas, se lavaron con sal muera (200 ml) y todas las capas acuosas se reextrajeron con hexano (300 ml). Todas las capas de hexano juntas, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío obteniéndose un sólido de color naranja, el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el éster terc.-butílico del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico, en forma de un sólido de color amarillo.
Método c
(A partir de 2-nitroanilinas)
A una solución de 2-nitroanilina (550 mmoles) y DMAP (1,22 g, 10 mmoles) en THF (1000 ml) a 23ºC, se añadió gota a gota en el intervalo de 70 minutos, una solución de Boc_{2}O (246 g, 1128 mmoles) en THF (500 ml) y se continuó la agitación a 23ºC durante 75 minutos. Se evaporó el total de la mezcla hasta sequedad y se secó a HV obteniéndose un sólido de color pardo oscuro. Este material se disolvió en DCM (1100 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió TFA gota a gota (84 ml, 1100 moles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas, se vertió en solución saturada de NaHCO_{3} enfriada con hielo, se extrajo con DCM, se lavó con sal muera y se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido de color pardo oscuro que se recubrió sobre silica gel y se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el éster terc.-butílico del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico, en forma de un sólido de color amarillo.
Método d
(A partir de 2-nitroacetanilidas)
A una solución de 2-nitroacetanilida (10 mmoles) y DMAP (122 mg, 1 mm) en THF (100 ml) a 23ºC se añadió gota a gota en el intervalo de 15 minutos, una solución de Boc_{2}O (22,92 g, 105 mmoles) en THF (100 ml) y se continuó agitando a 23ºC hasta que la CCF indicó que la conversión era completa. El total de la mezcla se evaporó a sequedad y se secó a HV obteniéndose un sólido de color amarillo a pardo oscuro. Este material se disolvió en THF (200 ml) y se añadió gota a gota NH_{4}OH al 25% (77 ml, 500 mmoles). La mezcla se agitó a 23ºC hasta que la CCF indicó que la conversión era completa, se vertió en solución 1N de HCl, se extrajo con EtOAc, se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHCO_{3} y sal muera, se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido de color amarillo a pardo, por lo general lo suficientemente puro para una posterior transformación o -en caso necesario- se recubrió sobre silica gel y se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el éster terc.-butílico del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico, en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo A1 Ester terc.-butílico del ácido (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el compuesto di-Boc a partir de la 5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina [preparada a partir del 4-amino-2-fluorbenzotrifluoruro comercialmente adquirible, mediante: i) acetilación con Ac_{2}O en tolueno a 23ºC; ii) nitración con ácido nítrico 100% a 10-23ºC; iii) desacetilación con NaOH 2N en THF a 50ºC] (5,21 g, 23,2 mmoles) y Boc_{2}O (10,63 g, 48,7 mmoles), seguido por un tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general A (método c). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (6,33 g, 84%).
EM (ISN) 323 [(M-H)^{-}]; PF 104ºC
Ejemplo A2 Ester terc.-butílico del ácido (2-nitro-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el compuesto di-Boc a partir del 2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo F1) (13,5 g, 66,4 mmoles) y Boc_{2}O (30,45 g, 139 mmoles), seguido por un tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general A (método c). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (16,0, 79%).
EM (ISN) 303 [(M-H)^{-}].
Ejemplo A3 Ester terc.-butílico del ácido [5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo D1) (711 mg, 2,6 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (1,75 g, 5,4 mmoles) y Boc_{2}O (1,12 g, 5,1 mmoles) en 2-butanona (20 ml) a 80ºC durante 3,5 horas de acuerdo con el procedimiento general A (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (865 mg, 89%).
EM (ISN) 376 [(M-H)^{-}]; PF 89-91ºC.
Ejemplo A4 Ester terc.-butílico del ácido (5-metoxi-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el compuesto di-Boc a partir de la 5-metoxi-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo D2) (5,77 g, 24,7 mmoles) y Boc_{2}O (11,1 g, 51 mmoles), seguido por un tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general A (método c). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (5,56 g, 66%).
EM (ISN) 332 [(M-H)^{-}].
Ejemplo A5 Ester terc.-butílico del ácido [4-(2-terc.-butil-pirrol-1-il)-5-metoxi-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto se obtuvo como producto secundario en la preparación del ejemplo A4, en forma de un sólido de color amarillo (534 mg, 5,5%).
EM (ISN) 388 [(M-H)^{-}].
Ejemplo A6 Ester terc.-butílico del ácido (5-cianometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el isocianato a partir del (5-amino-2-yodo-4-nitro-fenil)-acetonitrilo [preparado a partir del 5-cloro-2-nitro-fenilamina mediante: i.) yodación con ICl/NaOAc en HOAc a 60ºC; ii.) reacción con cianoacetato de etilo y KOBu^{t} en DMSO a 100ºC durante 2 horas; iii.) descarboxilación con LiCl/H_{2}O en DMSO a 120ºC durante 2,5 horas] (5,15 g, 17 mmoles) y difosgeno (2,05 ml, 17 mmoles) en EtOAc (150 ml), seguido por un tratamiento con terc.-BuOH (25 ml) en CH_{2}Cl_{2}(25 ml) de acuerdo con el procedimiento general A (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (4,00 g).
EM (ISN) 402 [(M-H)^{-}]; PF 124-126ºC.
Ejemplo A7 (Ester terc.-butílico del ácido (5-metoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el compuesto di-Boc a partir del 5-metoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina (ejemplo D3) (4,14 g, 17,5 mmoles) y Boc_{2}O (8,04 g, 36,8 mmoles), seguido por un tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general A (método c). Se obtiene en forma de un sólido de color amarillo (5,86 g).
EM (ISN) 335 [(M-H)^{-}]; PF 68ºC.
Ejemplo A8 (Ester terc.-butílico del ácido (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el compuesto di-Boc a partir del 5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina [preparado a partir del 3-fluor-4-(trifluormetil)-anilina [CAS-nº 69411-68-3] mediante la siguiente secuencia: i.) acetilación con Ac_{2}O en tolueno a 23ºC; ii.) nitración con HNO_{3} al 100% a 10-23ºC durante 45 minutos; iii.) desacetilación con NaOH 2N en THF a 50ºC durante 6 horas] (5,21 g, 23,2 mmoles) y Boc_{2}O (10,63 g, 48,7 mmoles), seguido por un tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general A (método c). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (6,33 g).
EM (ISN) 323 [(M-H)^{-}]; PF 104ºC.
Ejemplo A9 Ester terc.-butílico del ácido (5-etoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el compuesto di-Boc a partir del 5-etoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina (ejemplo D4) (4,16 g, 16,6 mmoles) y Boc_{2}O (7,62 g, 34,9 mmoles), seguido por un tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general A (método c). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (5,54 g).
EM (ISN) 349 [(M-H)^{-}]; PF 67ºC.
Ejemplo A10 Ester terc.-butílico del ácido (4-ciano-5-fluor-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el compuesto di-Boc a partir del 4-ciano-5-fluor-2-nitroanilina (24,9 g, 137 mmoles)[Ohmori y col., J. Med. Chem. 1994, 37, 467-475] y Boc_{2}O (61,5 g, 282 mmoles), seguido por un tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general A (método c). El producto se obtuvo mediante cromatografía de columna/hexano/acetato de etilo 4:1) en forma de un sólido de color amarillo claro (14,5 g, 39%).
EM (ISN) 280,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo A11 Ester terc.-butílico del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó vía el compuesto di-Boc a partir del 5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina [CAS-nº 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmoles), comercialmente adquirible, y Boc_{2}O (42,06 g, 193 mmoles), seguido por un tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general A (método c). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (31,82 g, 99%).
EM (ISN) 339,1 [(M-H)^{-}] y 341 [(M+2-H)^{-}]; PF 113-115ºC.
Procedimiento general B
Preparación de los ésteres terc.-butílico del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico 5-N-substituido
El éster terc.-butílico del ácido (5-cloro ó -fluor-2-nitro-fenil)-carbámico, se agitó con la amina deseada opcionalmente con DMSO, DMF, DMA, NMP ó THF y/o DIPEA ó Et_{3}N a temperaturas de 23ºC a 130ºC hasta que la CCF indicó la completa desaparición del cloruro o fluoruro. La reacción se enfrió a 23ºC, se vertió en agua-hielo, el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. En los casos en que el producto no precipitó, se extrajo la mezcla con EtOAc, se lavó con agua y sal muera, y se secó con Na_{2}CO_{3}. La filtración y eliminación del disolvente al vacío proporcionó un producto crudo, el cual se purificó -en caso necesario- mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título puro.
Ejemplo B1 Ester terc.-butílico del ácido (5-morfolin-4-il-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo A1) (1,62 g 5,0 mmoles) y morfolina (2,18 ml, 25,0 mmoles) en DMSO (10 ml) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general B. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1,83 g).
EM (ISN) 390 [(M-H)^{-}]; PF 75ºC.
Ejemplo B2 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-tiomorfo-lin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo A1) (2,9 g 8,94 mmoles), Et_{3}N (5,6 ml, 40,23 mmoles) y tiomorfolina (2,6 ml, 26,82 mmoles), se agitó en DMSO (36 ml) a 23ºC, de acuerdo con el procedimiento general B. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (3,6 g).
EM (ISN) 406,4 [(M-H)^{-}]; PF 97-99ºC.
Ejemplo B3 Ester terc.-butílico del ácido (4-ciano-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (4-ciano-5-fluor-2-nitro-fenil)-carbámico (ejemplo A10) (4,67 g 16,6 mmoles), y morfolina (7,21 ml, 82,8 mmoles), en DMSO (30 ml) a TA de acuerdo con el procedimiento general B. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (5,01 g, 87%).
EM (ISP) 349,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo B4 Ester terc.-butílico del ácido (4-ciano-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (4-ciano-5-fluor-2-nitro-fenil)-carbámico (ejemplo A10) (2,00 g 7,11 mmoles), y tiomorfolina (3,38 ml, 35,6 mmoles), en DMSO (30 ml) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (2,20 g, 85%).
EM (ISP) 363,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo B5 Ester terc.-butílico del ácido (5-metilo-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
A una suspensión del éster terc.-butílico del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo A11) (5,00 g, 14,7 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio en dioxano/agua (9,1; 50 ml) se añadió a TA trimetilboroxina (2,04 ml, 14,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en condiciones de reflujo durante 15 horas, se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel (hexano/acetato de etilo 9:1) obteniéndose un sólido de color amarillo claro (3,25 g, 69%).
EM (ISP) 319,2 [(M-H)^{-}].
Procedimiento general C
Preparación de los ésteres terc.-butílico del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico 5-S-substituídos
A una solución del tiol (2,2 mmoles) en DMF se añadió solución de NaOMe (5,4 M en MeOH, 0,41 ml, 2,2 mmoles), seguido del éster terc.-butílico del ácido (5-cloro ó fluor-2-nitro-fenil)-carbámico (2,0 mmoles) y se continuó la agitación a 23ºC hasta que la CCF indicó la completa desaparición del cloruro o fluoruro. Se vertió en ácido cítrico al 5% enfriado con hielo, se extrajo con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, sal muera, se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un aceite de color naranja, el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título, puro.
Procedimiento general D
Preparación de 2-nitro-fenilaminas 5-O-substituídas
A una suspensión de KOH (85%, 3,62-7,96 g, 55-121 mmoles) en DMSO (50 ml) se añadió el alcohol (125-500 mmoles) y la mezcla se agitó a 23ºC hasta que todo el KOH se hubo disuelto. La 5-cloro- ó -fluor-2-nitro-fenilamina (50 mmoles) se añadió en pequeñas porciones y la solución transparente de color rojo oscuro resultante, se agitó a 23-60ºC hasta que la CCF indicó la completa desaparición del cloruro o fluoruro. Se vertió sobre HCl 1N enfriado con hielo ó solución saturada de NH_{4}Cl enfriada con hielo, el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. En los casos en que el producto no precipitó, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl 1N ó solución saturada de NH_{4}Cl y sal muera, se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido de color rojo oscuro, el cual -en caso necesario- se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título, puro.
Ejemplo D1 5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-cloro-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo F3) (1,01 g, 4 mmoles), 2-metoxietanol (1,58 ml, 20 mmoles) y KOH (316 mg, 4,8 mmoles) en DMSO (5 ml) de acuerdo con el procedimiento general E. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (870 mg).
EM (ISN) 276 [(M-H)^{-}]; PF 115-118ºC.
Ejemplo D2 5-metoxi-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-cloro-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo F3) (5,94 g, 25 mmoles), metanol (25 ml) y KOH (1,98 g, 30 mmoles) en DMSO (25 ml) de acuerdo con el procedimiento general E. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (5,88 g).
EM (ISP) 234 [(M+H)^{+}].
Ejemplo D3 5-metoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina [CAS-nº 35375-74-7] (4,61 g, 19,2 mmoles), y KOH (2,78 g, 42,2 mmoles) en MeOH (20 ml) y DMSO (40 ml) de acuerdo con el procedimiento general E. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. (4,18 g).
EM (ISN) 235 [(M-H)^{-}]; PF 56ºC.
Ejemplo D4 5-etoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina [CAS-nº 35375-74-7] (7,06 g, 29,3 mmoles), y KOH (4,26 g, 64,6 mmoles) en EtOH (30 ml) y DMSO (60 ml) de acuerdo con el procedimiento general E. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. (4,20 g).
EM (ISN) 249 [(M-H)^{-}]; PF 95ºC.
Procedimiento general E
Preparación de las 2-nitro-5-pirrol-1-il-fenilaminas
Método a
Una solución de 5-cloro- ó -fluor-2-nitro-fenilamina (10 mmoles), pirrol (40 mmoles) y KOH (85% p/p, 990 mg, 15 mmoles) en DMSO (8,6 ml), se agitó a 80ºC en atmósfera de argón hasta que la CCF indicó la completa conversión del cloruro o fluoruro (ver J. Med. Chem, 1994, 37, 467]. Se vertió en HCl 1N enfriado con hielo ó solución saturada de NH_{4}Cl enfriada con hielo, el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. En los casos en que el producto no precipitó, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl 1N ó solución saturada de NH_{4}Cl y sal muera, se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido de color rojo oscuro, el cual -en caso necesario- se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título, puro.
Método b
A una solución de pirrol (10 mmoles) en DMF (20 ml) a 0ºC, se añadió NaH (60% en aceite mineral, 480 mg, 12 mmoles) en 3 porciones, seguido de 5-cloro- ó fluor-2-nitroanilina (10 mmoles). La mezcla se calentó a 150ºC en atmósfera de argón hasta que la CCF indicó la completa conversión del cloruro o fluoruro [ver J. Med. Chem. 1992, 35, 4455]. Se vertió en HCl 1N enfriado con hielo ó solución saturada de NH_{4}Cl enfriada con hielo, el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. En los casos en que el producto no precipitó, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl 1N ó solución saturada de NH_{4}Cl y sal muera, se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido de color rojo oscuro, el cual -en caso necesario- se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título, puro.
Ejemplo E1 2-nitro-5-pirrol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-cloro-2-nitroanilina (1,73 g, 10 mmoles), pirrol (2,8 ml, 40 mmoles) y KOH (85%, 990 mg, 15 mmoles) en DMSO (8,6 ml), a 80ºC durante 24 horas de acuerdo con el procedimiento general E (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo oscuro (1,52 g).
EM (EI) 203 (M^{+}); PE > 250ºC (descomp.).
Ejemplo E2 1-(3-amino-4-nitro-fenil)-4-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-cloro-2-nitroanilina, 4-(o-clorofenil)-pirrol-3-carbonitrilo [CAS-nº 74738-15-1] y NaH en DMF a 150ºC durante 3 horas de acuerdo con el procedimiento general E (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo-pardo (218 mg).
EM (ISN) 337 [(M-H)^{-}] y 339 [(M+2-H)^{-}]; PE 267-270ºC (descomp.).
Ejemplo E3 1-(3-amino-4-nitro-fenil)-4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se preparó a partir de la 5-cloro-2-nitroanilina, 4-fenil-pirrol-3-carbonitrilo [CAS nº 40167-37-1] y NaH en DMF a 150ºC durante 3 horas de acuerdo con el procedimiento general E (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color rojo oscuro (168 mg).
EM (ISN) 303 [(M-H^{-})]; PE 193-194ºC.
Procedimiento general F
Preparación de las 2-nitro-4-(pirrol-1-il)-fenilaminas ó N-[5-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-acetamidas mediante condensación de las 2-nitro-1,4-fenilendiaminas ó N-[5-amino-2-nitro-fenil]-acetamidas con 2,5-dimetoxitetrahidrofuranos
[ver J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003-1005]:
Una mezcla de 2-nitro-1,4-fenilendiamina ó N-[5-amino-2-nitro-fenil]-acetamida (25 mmoles), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (26-32,5 mmoles) en HOAc (7-150 ml) se agitó a 60-120ºC hasta que la CCF indicó la completa conversión de la amina. Después de enfriar a 23ºC, la mezcla se vertió sobre sal muera (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3x200 ml). Las capas orgánicas juntas, se lavaron con sal muera (300 ml) y se secaron con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un residuo de color pardo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con ciclohexano/EtOAc para dar el compuesto del título.
Las reacciones de hidrólisis ácida o básica de las N-[5-(pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-acetamidas para producir las 2-nitro-5-(pirrol-1-il)-fenilaminas están descritas con los ejemplos específicos.
Ejemplo F1 2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir del 2-nitro-1,4-fenilendiamina (20 g, 131 mmoles), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (18,3 ml, 135 mmoles) en HOAc (37 ml) a 95ºC durante 3 horas de acuerdo con el procedimiento general F. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color rojo (13,5 g).
EM (EI) 203 (M^{+}).
Ejemplo F2 4-yodo-2-nitro-5-pirrol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la N-(5-amino-4-yodo-2-nitro-fenil)-acetamida (228 mg, 0,71 mmoles), preparada a partir de la 5-cloro-2-nitroanilina comercialmente adquirible, mediante la siguiente secuencia: i.) yodación con monocloruro de yodo, NaOAc en HOAc de acuerdo con Wilson, J.Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25; ii.) substitución aromática nucleofílica con NaN_{3} en DMSO a 80ºC durante 15 horas; iii.) acetilación con AcCl en HOAc a 120ºC durante 2 horas de acuerdo con Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 553; iv.) reducción de Staudinger con PPh_{3}/H_{2}O en THF a 23ºC durante 1 hora] y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,14 ml, 1,08 mmoles) en HOAc (10 ml) a 95ºC durante 2 horas de acuerdo con el procedimiento general F. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (221 mg). La desacetilación de este material (371 mg, 1,0 mmoles) se efectuó agitando con NaOH 1N (2,0 ml, 2,0 mmoles) en THF (3,4 ml) a 60ºC durante 21 horas. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (312 mg).
EM (ISN) 328 [(M-H)^{-}]; PE 150ºC.
Ejemplo F3 5-cloro-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir del 5-cloro-2-nitro-1,4-fenilendiamina [CAS-nº 26196-45-2] (4,69 g, 25 mmoles), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (4,2 ml, 32,5 mmoles) en HOAc (150 ml) a 95ºC durante 2 horas de acuerdo con el procedimiento general F. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color rojo (4,10 g).
EM (ISN) 236 (M^{+}) y 238 [(M+2-H)^{-}].
Ejemplo F4 1-(3-amino-4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-carbaldehido
El compuesto del título se preparó a partir de la 4-nitro-3-fenilendiamina y el 2,5-dimetoxi-3-tetrahidrofuran-carboxaldehido [CAS nº 50634-05-4] en HOAc/tolueno a 95ºC durante 3 horas de acuerdo con el procedimiento general F. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja-pardo (80 mg).
EM (EI) 231 (M^{+}).
Ejemplo F5
[1-(3-amino-4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-il]-metanol
El compuesto del título se preparó a partir del 1-(3-amino-4-nitro-fenil)-1H-pírrol-3-carbaldehido (ejemplo F4) por reducción con 2 eq. de NaBH_{4} en EtOH a 23ºC durante 30 minutos. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (20 mg).
EM (EI) 233 (M^{+}).
Ejemplo F6 2-nitro-5-(3-fenil-pirrol-1-il)-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la N-(5-amino-2-nitro-fenil)-acetamida [preparada a partir del 5-cloro-2-nitroanilina comercialmente disponible, mediante la siguiente secuencia: i.) substitución aromática nucleofílica con NaN_{3} en DMSO a 80ºC durante 15 horas; ii.) acetilación con AcCl en HOAc a 120ºC durante 2 horas de acuerdo con Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 553; iii.) reducción de Staudinger con PPh_{3}/H_{2}O en THF a 23ºC durante 1 hora] y 2,5-dimetoxi-3-fenil-tetrahidro-furano [CAS nº 207119-66-2] en HOAc a 60ºC durante 2 días de acuerdo con el procedimiento general F. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (414 mg). La desacetilación de este material de efectuó agitando con HCl 25% en THF a 80ºC durante 90 minutos. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (179 mg).
EM (ISN) 278 [(M-H)^{-}].
Ejemplo F7 5-(3-metoximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la N-(5-amino-2-nitro-fenil)-acetamida [preparada a partir del 5-cloro-2-nitroanilina comercialmente disponible, como se ha descrito en el ejemplo F6] y 2,5-dimetoxi-2-metoximetil-tetrahidro-furano [preparado a partir del (2,5-dimetoxi-tetrahidro-furan-3-il)-metanol[CAS nº 207119-66-2] mediante metilación con 2,1 eq. de NaH (95%) y 5,5 eq. de MeI en Et_{2}O a 0ºC durante 2 horas] en HOAc a 60ºC durante 18 horas de acuerdo con el procedimiento general F. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (86 mg). La desacetilación de este material se efectuó agitando con 2 eq. de solución de NaOH 2N en 1,4-dioxano a 60ºC durante 2 horas. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (69 mg).
EM (ISN) 246 [(M-H)^{-}].
Ejemplo F8 5-(2-metoximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de la N-(5-amino-2-nitro-fenil)-acetamida [preparada a partir del 5-cloro-2-nitroanilina comercialmente disponible, como se ha descrito en el ejemplo F6] y 2,5-dimetoxi-2-metoximetil-tetrahidro-furano [CAS nº 98560-90-8] en HOAc a 60ºC durante 2 horas de acuerdo con el procedimiento general F. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (620 mg). La desacetilación de este material se efectuó agitando con 2 eq. de solución de NaOH 2N en 1,4-dioxano a 60ºC durante 21 horas. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (511 mg).
EM (ISN) 246 [(M-H)^{-}].
Ejemplo F9 Ester metílico del ácido 1-(3-amino-4-nitro-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de la N-(5-amino-2-nitro-fenil)-acetamida [preparada a partir del 5-cloro-2-nitroanilina comercialmente disponible, como se ha descrito en el ejemplo F6] y el éster metílico del ácido 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico [CAS nº 39658-49-6] en HOAc a 60ºC durante 2 horas de acuerdo con el procedimiento general F. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (757 mg). La desacetilación de este material se efectuó agitando con 10 eq. de solución de NaOMe en MeOH a 23ºC durante 1 hora. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (594 mg).
EM (ISN) 260 [(M-H)^{-}]; PF 156-158ºC.
Procedimiento general G
Preparación de los ésteres terc.-butílicos del ácido (5-hidroxi-2-nitro-fenil)-carbámico, mediante la desalilación de los ésteres terc.-butílicos del ácido (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-carbámico
Método a
Una mezcla del éster butílico del ácido (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-carbámico, (PPh_{3})_{3}RhCl (5 moles%) y DABCO (20 moles%) en EtOH se calentó a reflujo durante 2,5 horas de acuerdo con J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Se añadió 5% de ácido cítrico, se agitó a 23ºC durante 15 minutos, se extrajo con EtOAc, se lavó con sal muera, y se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido de color naranja, el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título.
Método b
Este método se emplea también para la desalilación de los alilésteres.
Una mezcla del éster terc.-butílico del ácido (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-carbámico ó aliléster (10 mmoles) y (PPh_{3})_{4}
Pd (116 mg, 1 mol%) en THF (50 ml), se desgasificó durante 10 minutos. A continuación, se añadió morfolina (8,71 ml, 100 mmoles), y la mezcla se agitó de 0ºC a 23ºC hasta que la CCF indicó la completa conversión del compuesto de alilo (puede añadirse más (PPh_{3})_{4}Pd en porciones de 0,5 moles% en intervalos de 24 horas para lograr una completa conversión). Se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico 5% ó HCl 1M y sal muera, y se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un sólido el cual -en caso necesario- se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título.
Procedimiento general H
Preparación de los ésteres terc.-butílicos del ácido 5-O-substituido-(2-nitro-fenil)-carbámico a partir de los ésteres terc.-butílicos del ácido (5-hidroxi-2-nitro-fenil)-carbámico
Una mezcla del éster terc.-butílico del ácido (5-hidroxi-2-nitro-fenil)-carbámico (10 mmoles), KHCO_{3} (1,30 g, 13 mmoles)) y el agente alquilante apropiado (20 mmoles), se agitaron en DMF (20 ml) de 23 a 60ºC hasta que la CCF indicó que la conversión era completa. La dilución con EtOAc fue seguida por un tratamiento acuoso con ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3}, sal muera y secado con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un material crudo el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título.
Procedimiento general I
Preparación de los ésteres metílicos del ácido (5-terc.-butoxicarbonilamino-4-nitro-fenil)-acético y ésteres terc.-butílicos del ácido (5-cianometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
Paso a
Substitución aromática nucleofílica con ésteres malónicos
A una solución de KOBut (0,56 g, 5,02 mmoles) en DMSO (3 ml), se añadió malonato de dimetilo (0,58 ml, 5,02 mmoles) o cianoacetato de etilo (0,54 ml, 5,02 mmoles) seguido por el éster terc.-butílico del ácido (5-cloro- ó -fluor-2-nitro-fenil)-carbámico (2,51 mmoles) y la solución transparente de color rojo oscuro resultante, se agitó a 100ºC hasta que la CCF indicó la completa desaparición del cloruro o fluoruro [ver Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 636-638]. Se vertió en ácido cítrico al 5% enfriado con hielo (100 ml), se extrajo con EtOAc (2x100 ml), se lavó con sal muera, y se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un aceite de color amarillo el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto puro del título en forma de una goma de color amarillo.
Paso b
Reacción de descarboxilación
Una mezcla del anterior éster metílico del ácido 2-(5-terc.-butoxicarbonilamino-4-nitro-fenil)-malónico (6,76 mmoles), LiCl (573 mg, 13,52 mmoles) y H_{2}O (0,122 ml, 6,76 mmoles) en DMSO (46 ml) se agitó de 100ºC a 120ºC hasta que la CCF indicó la completa descarboxilación [ver Synthesis, 1993, 51]. Se vertió en agua-hielo, se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con sal muera, y se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un aceite de color amarillo el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento general J
Preparación de los ésteres terc.-butílicos del ácido (2-amino-fenil)-carbámico mediante la reducción de los ésteres terc.-butílicos del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico
Método a
Hidrogenación catalítica
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmoles) en MeOH ó EtOH y THF (1:1 aproximadamente 20 ml) y paladio 5-10% sobre carbón (20 mg) o níquel Raney (20 mg), se agitó vigorosamente a 23ºC en atmósfera de hidrógeno hasta que la CCF indicó que la conversión era completa. El catalizador se separó por filtración, se lavó a fondo con MeOH ó EtOH y THF (1:1), el disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título, el cual fue en general lo suficientemente puro para las transformaciones posteriores.
Método b
Reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmoles) y SnCl_{2}.H_{2}O (5,0 mmoles) se agitó bien en EtOH (30 ml) a 70-80ºC ó bien alternativamente en piridina (3 ml) y DMF (12 ml) a 23ºC en atmósfera de argón, hasta que la CCF indicó que la conversión era completa [ver Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 mediante la adición de solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con sal muera y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido de color amarillo, el cual -en caso necesario- se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel.
Método c
Reducción con Zn y NH_{4}Cl
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmoles) en EtOH/THF/solución saturada de NH_{4}Cl (1:1:1, 30 ml) se añadió polvo de zinc (3,0 mmoles), y la mezcla se agitó a 70ºC en atmósfera de argón hasta que la CCF indicó que la conversión era completa. A continuación se efectuó un tratamiento acuoso como se ha descrito en el método b.
Método d
Reducción con Fe y HOAc
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmoles) en THF/ H_{2}O (4:1, 10-50 ml) se añadió Fe en polvo (6,0 mmoles), seguido de HOAc (10-12 gotas), y la mezcla se agitó a 70ºC en atmósfera de argón hasta que la CCF indicó que la conversión era completa. A continuación se efectuó un tratamiento acuoso como se ha descrito en el método b.
Ejemplo J1 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-morfolin-4-il-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo B1) mediante la hidrogenación con Pd 10%/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color rojo (1,72 g).
EM (ISP) 362 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J2 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-nitro-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo A2) mediante la hidrogenación con Pd 5%/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (9,06 g).
EM (ISP) 274 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J3 Ester terc.-butílico del ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-pirrol-1-il-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido [5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenil]-carbámico (ejemplo A3) mediante la hidrogenación con níquel Raney de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (196 mg).
EM (ISP) 348 [(M+H)^{+}]; PF 117-119ºC.
Ejemplo J4 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metoxi-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-metoxi-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo A4) (5,52 g, 16,6 mmoles) mediante la hidrogenación con Pd 10%/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color rosa claro (4,1 g).
EM (ISP) 304 [(M+H)^{+}]; PF 134ºC.
Ejemplo J5 Ester terc.-butílico del ácido [2-amino-4-(2-terc.-butil-pirrol-1-il)-5-metoxi-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido [4-(2-terc.-butil-pirrol-1-il)-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico (ejemplo A5) (513 mg, 1,32 mmoles) mediante la hidrogenación con Pd 10%/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de una goma de color pardo claro (110 mg).
EM (ISP) 360 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J6 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cianometil-4-yodo-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-morfolin-4-il-2-nitro-4-trifluormetilfenil)-carbámico (ejemplo B1) (1,33 g, 3,3 mmoles) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O, de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (391 mg).
EM (EI) 373 (M)^{+}; PF 152-154ºC.
Ejemplo J7 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-tiomorfo-lin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo B2) (1,2 g, 2,95 mmoles) mediante la reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (978 mg).
EM (ISP) 378,3 [(M+H)^{+}]; PF 117-119ºC.
Ejemplo J8 Ester terc.-butílico del ácido [2-amino-5-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido [5-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-2-nitro-4-trifluormetil-fenil]-carbámico [preparado a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-tio-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)carbámico (ejemplo B2) (2,4 g, 5,89 mmoles) mediante la oxidación con una solución 0,3 M de molibdato de amonio (1,8 ml) y H_{2}O_{2} al 30% (13,6 ml) en acetona (14,7 ml) y H_{2}O (5,9 ml) de 0ºC a 23ºC durante 1 hora] (2,4 g, 5,46 mmoles) mediante la reducción con SnCl_{2}.H_{2}O, de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (2,15 g).
EM (ISP) 410,3 [(M+H)^{+}]; PF 161-164ºC.
Ejemplo J9 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-metoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo A7) (5,79 g, 17,2 mmoles) mediante la hidrogenación con Pd 10%/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (5,36 g).
EM (ISP) 307 [(M+H)^{+}]; PF 125ºC.
Ejemplo J10 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-fluor-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo A8) (3,34 g, 10,3 mmoles) mediante la hidrogenación con Pd 10%/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (2,93 g).
EM (ISP) 295 [(M+H)^{+}]; PF 107-109ºC.
Ejemplo J11 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-etoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo A9) (5,52 g, 15,8 mmoles) mediante la hidrogenación con Pd 10%/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (3,84 g).
EM (ISP) 321 [(M+H)^{+}]; PF 53ºC.
Ejemplo J12 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-4-ciano-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (4-ciano-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-carbámico (ejemplo B3) (5,01 g, 14,4 mmoles) mediante la reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color rosa (4,18 g, 91%).
EM (ISP) 319,4 [(M+H)^{+}]; PF 153ºC.
Ejemplo J13 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-4-ciano-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (4-ciano-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico (ejemplo B4) (2,08 g, 5,71 mmoles) mediante la reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (1,83 g, 96%).
EM (ISP) 335,4 [(M+H)^{+}]; PF 169ºC.
Ejemplo J14 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo A11) (7,00 g, 20,5 mmoles) mediante la reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (3,13 g, 49%).
EM (ISP) 309,3 [(M-H)^{-}]; PF 170ºC.
Ejemplo J15 Ester terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-metil-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo B5) (3,40 g, 10,6 mmoles) mediante la hidrogenación con Pd 10%/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color gris claro (3,0 g, 97%).
EM (ISP) 291,2 [(M+H)^{+}]; PF 174ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de los 3-aril-oxo-propionatos de etilo o terc.-butilo (fórmula general IVa), los cuales sirven como bloques constitutivos en la síntesis de compuestos objetivo (esquema sintético K):
Procedimiento general K
Método a)
Preparación de los 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo o terc.-butilo
Los 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo o terc.-butilo se prepararon a partir de los cloruros de ácido de arilo, y la sal de potasio del malonato de etilo o terc.-butilo [CAS-nº 6148-64-7 y 75486-33-8] con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de 0ºC a 23ºC de acuerdo con Synthesis ("Síntesis"), 1993, 290. Si se empleó el ácido aril carboxílico libre en esta reacción, éste se activó mediante tratamiento con cloroformiato de etilo y Et_{3}N en THF/CH_{3}CN a 0ºC antes de la reacción con la sal de malonato.
Método b)
Preparación de los 3-aril-3-oxo-propionatos de terc-butilo
Los 3-aril-3-oxo-propionatos de terc.-butilo se prepararon alternativamente a partir de los aril ésteres de metilo o etilo, mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio [preparado por tratamiento del acetato de terc.-butilo con litio diisopropilamida en THF a -78ºC] en presencia de terc.-butóxido de litio, de acuerdo con Synthesis ("Síntesis"), 1985, 45. Si el producto contenía todavía material de partida residual después del procesado, éste pudo eliminarse mediante una saponificación selectiva con LiOH en THF/MeOH/H_{2}O, a 23ºC.
Método c)
Preparación de los ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos
Los ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos se prepararon a partir de los aril cloruros de ácido y el bis(trimetilsi-lil)malonato con Et_{3}N y LiBr en CH_{3}CN a 0ºC de acuerdo con Synth. Commun., 1985, 15, 1039 (método c1) ó con n-BuLi en éter de -60ºC a 0ºC, de acuerdo con Synthesis 1979, 787 (método c2).
Ejemplo K1 Ester etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico, preparado calentando a reflujo el 3-azidobenzoato de metilo [CAS nº 93066-93-4] en trimetilsililacetileno, seguido por la saponificación con NaOH acuosa en el EtOH que refluye], mediante la activación con cloroformiato de etilo/Et_{3}N y reacción con la sal de potasio del malonato de etilo con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de acuerdo con el procedimiento general K (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (2,22 g).
EM (EI) 259 (M^{+}); PF 72-74ºC.
Ejemplo K2 Ester terc.-butílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del 3-cianobenzoato de metilo [CAS nº 13531-48-1] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un semisólido aceitoso de color pardo claro.
EM (EI) 245 (M^{+}).
Ejemplo K3 Ester terc.-butílico del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 2-ciano-isonicotínico [CAS nº 58481-14-4] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (7,70 g).
EM (ISN) 245 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K4 Ester terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxa-zol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del 3-(3-metil-isoxazol-5-il)benzoato de etilo [preparado mediante reacción del 3-etinilbenzoato de etilo [CAS nº 178742-95-5] con una mezcla de NCS, acetaldoxima, Et_{3}N y una cantidad catalítica de piridina en CHCl_{3} a 50ºC, de acuerdo con Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (2,54 g).
EM (ISP) 302 [(M+H)^{+}]; PF 50-56ºC.
Ejemplo K5 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (RS)-3-[5-(tetrahidro-piran-2-il-oximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico [preparado mediante la siguiente secuencia: i.) 3-azidobenzoato de metilo [CAS nº 93066-93-4] (15,55 g, 88 mmoles) y (RS)-terc.-bu-til-dimetil-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-silano [CAS nº 135294-85-8] (33,50 g, 132 mmoles) se calentaron a 60ºC durante 10 días; ii.) El material obtenido (48,2 g, aproximadamente 88 mmoles)), se agitó en TBAF (300 ml, 1M en THF) a 70ºC durante 6 días y a continuación se calentó a reflujo en HCl 1N (400 ml) durante 2 horas; iii.) El material obtenido (16,15 g, 74 mmoles) se agitó en MeOH (400 ml) y H_{2}SO_{4} conc. (30 ml) a 23ºC durante 11 días. iv.) Parte del material obtenido (4,60 g, 19,7 mmoles) se hizo reaccionar con 3,4-dihidro-2H-pirano (2,67 ml, 29,5 mmoles) y una cantidad catalítica de p-TsOH.H_{2}O en DCM (38 ml) a 23ºC durante 20 horas] (6,20 g, 19,5 mmoles) mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (8,47 g).
EM (ISP) 402 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K6 Ester terc.-butílico del ácido 3-[2-(3-metil-isoxa-zol-5-il)-piridin-4-il]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-isonico-tinico [preparado mediante i.) reacción del éster metílico del ácido 2-yodo-isonicotínico [CAS nº 134579-47-8] con trimetilsililacetileno de acuerdo con el procedimiento general H; ii.) desililación mediante reacción con catalizador K_{2}CO_{3} en MeOH a 0ºC durante 4 horas; iii.) cicloadición con una mezcla de NCS, acetaldoxima, Et_{3}N y una cantidad catalítica de piridina en CHCl_{3} a 50ºC, de acuerdo con Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio, de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (5,17 g).
EM (EI) 302 (M^{+}); PF 59-67ºC.
Ejemplo K7 Ester terc.-butílico del ácido 3-[3-(2-metil-2H-pira-zol-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico [preparado mediante i.) reacción de la 1-(3-bromo-fenil)-3-dimetilamino-propenona [CAS nº 163852-04-8] con metilhidrazina en EtOH a 23ºC durante 2,5 días; ii.) separación cromatográfica de los isómeros obtenidos; iii.) tratamiento del isómero limpio con n-BuLi en THF a -78ºC durante 1 horas, seguido por la interrupción con una corriente de CO_{2} y subsiguiente esterificación con MeOH y H_{2}SO_{4} conc. a 23ºC durante 48 horas] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio, de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (5,96 g).
EM (EI) 300 (M^{+}).
Ejemplo K8 Ester terc.-butílico del ácido 3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico [preparado a partir del 3-azidobenzoa-to de metilo siguiendo los pasos de síntesis i.) a iii.) como se ha descrito en la preparación del ejemplo K5 y reacción del producto obtenido con SOCl_{2} en THF de 0 a 23ºC durante 1 hora, seguido por la adición de dimetilamina (7,9 M en H_{2}O) y agitación de 23 a 70ºC durante 1 hora] (2,14 g, 8,22 mmoles) mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,90 g).
EM (ISP) 345 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K9 Ester terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del 3-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-benzoato de metilo [preparado por reacción del etinilbenzoato de etilo [CAS nº 178742-95-5] con una mezcla de NCS, 2-metoxiacetaldoxima [CAS nº 71494-93-4], Et_{3}N y una cantidad catalítica de piridina en CHCl_{3}, a 50ºC de acuerdo con Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un líquido de color amarillo claro (1,548 g).
EM (EI) 331 (M)^{+}.
Ejemplo K10 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (RS)-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-benzoico [preparado mediante la siguiente secuencia: i.) éster etílico del ácido 4-(3-bromo-fenil)-2,4-dioxo-butírico [CAS nº 151646-31-0] (7,55 g, 23 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (4,74 g, 68 mmoles) se calentaron a reflujo en EtOH durante 1 hora; ii.) El éster obtenido (5,94 g, 20 mmoles) se redujo con LiAlH_{4} (761 mg, 20 mmoles) en THF a -10ºC durante 1 hora; iii.) El alcohol obtenido (4,90 g, 19 mmoles) se hizo reaccionar con 3,4-dihidro-2H-pirano y una cantidad catalítica de p-TsOH.H_{2}O en DCM a 23ºC durante 20 horas. iv.) El THP-éter obtenido (5,24 g, 15 mmoles) se trató con n-BuLi a 78ºC durante 45 minutos, seguido por una corriente de CO_{2}. v.) El ácido crudo obtenido se agitó en MeOH (90 ml) y H_{2}SO_{4} (6,5 ml) a 50ºC durante 12 horas. vi.) El material obtenido (2,01 g, 8,62 mmoles) se hizo reaccionar con 3,4-dihidro-2H-pirano (1,17 ml, 12,9 mmoles) y una cantidad catalítica de p-TsOH.H_{2}O en DMC (17 ml) a 23ºC durante 5 horas] (2,44 g, 7,7 mmoles) mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio, de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (3,06).
EM (ISP) 402 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K11 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (RS)-3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-benzoico [preparado a partir del éster metílico del ácido (Z)-3-(hidroxiimino-metil)-benzoico [CAS nº 91186-80-0] mediante tratamiento con NCS, una cantidad catalítica de piridina en CHCl_{3} seguido de la adición de (RS)-tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano y la lenta adición de Et_{3}N en CHCl_{3} a 23ºC] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio, de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (3,00).
EM (ISN) 400,5 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K12 Ester terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-{3-pirazol-1-il-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-pirazol-1-il-benzoico [CAS nº 168618-35-7] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (5,00).
EM (EI) 286 (M^{+}).
Ejemplo K13 Ester terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]tri-azol-1-il-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico [preparado calentando a reflujo el 3-azidobenzoato de metilo [CAS nº 93066-93-4] en trimetilsililacetileno, seguido de la saponificación con NaOH acuosa con reflujo de EtOH] (10,0 g, 52,86 mmoles) mediante la activación con cloroformiato de etilo/Et_{3}N y reacción con la sal de potasio del mono terc.-butil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de acuerdo con el procedimiento general K (método a). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (11,55 g).
EM (ISP) 288 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K14 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (RS)-3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-benzoico [preparado mediante la siguiente secuencia: i.) 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-benzoato de metilo [CAS nº 167626-27-9] (39,4 g, 194 mmoles) se calentó en formaldehido 36%/agua (250 ml) en un autoclave durante 41 horas a 150ºC. La cristalización con agua y acetato de etilo/hexano (1:1) proporcionó un sólido de color pardo claro (24,3 g, 54%) PF 164ºC; ii.) El material obtenido (24,3 g, 104 mmoles) se hizo reaccionar con 3,4-dihidro-2H-pirano (29,3 ml, 320 mmoles) y una cantidad catalítica de p-TsOH.H_{2}O en diclorometano (360ml)/THF (300 ml) a 23ºC durante 20 horas. La purificación mediante cromatografía de columna sobre silica gel (tolueno/acetato de etilo 1:1) proporcionó un aceite de color pardo claro (16,6 g 52,3 mmoles) mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (14,3 g, 68%).
EM (ISP) 400,4 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K15 Ester terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]tri-azol-1-il-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del 3-[1, 2,4]triazol-1-il-benzoato de metilo [CAS nº 167726-27-9] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un líquido de color naranja (2,41 g).
EM (EI) 287 (M^{+}).
Ejemplo K16 Ester terc.-butílico del ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir del 3-(1H-imidazol-1-il)benzoato de metilo [preparado a partir del ácido 3-(1H-imidazol-1-il)benzoico (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-nº [108035-47-8] calentando a reflujo en H_{2}SO_{4} conc./MeOH] mediante tratamiento con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color pardo naranja.
EM (ISP) 287 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K17 Ester terc.-butílico del ácido 3-oxo-[3-[(5-metil-oxazol-4-il)-fenil]-propiónico a) 3-(2-bromo-propionil)-benzoato de metilo
Se añadió bromo gota a gota (4,6 ml) a 20-30ºC durante 20 minutos a una solución de 3-propionil-benzoato de metilo (17,24 g) en éter dietílico (0,15 litros). Se continuó la agitación durante 10 minutos y la mezcla de reacción se evaporó a continuación al vacío para dar el 3-(2-bromo-propionil)-benzoato de metilo (25,5 g) en forma de un aceite de color amarillo.
b) 3-[5-metil-oxazol-4-il]-benzoato de metilo
Una mezcla de 3-(2-bromo-propionil)-benzoato de metilo (5,42 g) y formamida (3,6 ml) se calentó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió y repartió entre H_{2}O y AcOEt. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre silica gel(AcOEt/hexano 1:4 como eluyente) para dar 1,8 g de 3-[5-metil-oxazol-4-il]-benzoato de metilo, en forma de un sólido de color blanco.
c) éster terc.-butílico del ácido 3-([5-metil-oxazol-4-il]-fenil)-3-oxo-propiónico
El 3-[5-metil-oxazol-4-il]-benzoato de metilo, se trató con terc.-butil acetato de litio, de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para dar el éster terc.-butílico del ácido 3-([5-metil-oxazol-4-il]-fenil)-3-oxo-propiónico, en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo K18 a) 3-[2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il]-benzoato de metilo
Una solución de 3-(2-bromo-propionil)-benzoato de metilo (2,7 g) y 2-(terc.-butil-carboniloxi)tioacetamida (2,1 g) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se repartió entre H_{2}O y AcOEt. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se añadió NaOMe (0,54 g) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con AcOEt y a continuación se lavó con HCl 3N y sal muera. La capa orgánica se secó y se evaporó y el residuo se cristalizó con AcOEt para dar el 3-[2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il]-benzoato de metilo (1,17 g) en forma de un sólido de color blanco.
b) 3-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoato de metilo
Una mezcla del material más arriba indicado (1,1 g), dihidropirano (0,73 ml) e hidrato del ácido p-toluensulfónico (0,08 g) en AcOEt (10 ml) se agitó a 20ºC durante 20 horas. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} al 5% y con sal muera, se secó y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre silica gel empleando AcOEt/hexano (1:3) como eluyente para dar el 3-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoato de metilo (1,65 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
c) Ester terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-[3-[5-me-til-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico
El material anterior se trató con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para dar el éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-[3-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico, en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo K19 Ester terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico a) Ester metílico del ácido 3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-benzoico
Una mezcla del éster metílico del ácido 3-tiocarbamoil-benzoico (7,8 g), 1,3-dicloro-2-propanona (8,4 g) y NaHCO_{3} (8,4 g) en 1,4-dioxano (180 ml), se calentó a 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se añadió a una solución en agitación, de NaOMe (5,4 g) en MeOH (200 ml). Se continuó agitando durante 0,5 horas. La mezcla se vertió sobre HCl 2N enfriado con hielo (200 ml) y el producto se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con sal muera, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó con CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar el éster metílico del ácido 3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-benzoico (7,5 g) en forma de cristales de color pardo
claro.
b) éster metílico del ácido 3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico
Una mezcla del material anterior (7,5 g), dihidropirano (4,1 ml) e hidrato del ácido p-toluensulfónico (0,19 g) en AcOEt (50 ml) se agitó a 20ºC durante 1 hora. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con solución al 5% de NaHCO_{3} y con sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre silica gel empleando AcOEt/hexano (1:2) como eluyente para dar el éster metílico del ácido 3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico (9,6 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
c) éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico
Una muestra del material anterior (3,3 g) se trató con terc.-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para dar el éster terc.-bu-tílico del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (3,25 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
EM (ISP) 418,2 [(M+H)^{+}].
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas (fórmula general IV), las cuales sirven como bloques constitutivos en la síntesis de los compuestos deseados (esquema de síntesis K):
Procedimiento general L
Preparación de las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
Método a)
Las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas, se prepararon a partir de los ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos y una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} conc. o ácido trifluoracético (TFA) en acetato de isopropenilo a 23ºC de acuerdo con Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896. Los productos finales se purificaron mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAc.
Método b)
Las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas, se prepararon a partir de los 3-aril-3-oxo-propionatos de terc.-butilo, mediante tratamiento con anhídrido trifluoracético (TFAA) en una mezcla de TFA y acetona a 23ºC den acuerdo con Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Los productos finales en caso necesario fueron purificados mediante cromatografía de columna sobre silica gel con hexano/EtOAC.
Ejemplo L1 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
El ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir del cloruro de 3-cianobenzoil (828 mg, 5 mmoles) y bis(trimetilsilil)malonato (2,56 ml, 10 mmoles) con n-BuLi (1,6M en hexano, 6,25 ml) en éter de -60ºC a 0ºC de acuerdo con el procedimiento general K (método c2). El material crudo (1,04 g) se transformó en el compuesto del título por agitación en acetato de isopropenilo y TFA de acuerdo con el procedimiento general L (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (0,8 g).
EM (EI) 229 (M^{+}); PF 138ºC (descomp.)
Ejemplo L2 4-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-piridin-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (ejemplo M10) mediante agitación en TFA/acetona con TFAA, de acuerdo con el procedimiento general L (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (3,30 g).
EM (EI) 230 (M^{+}); PF 132ºC (descomp.)
Ejemplo L3 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico, se preparó a partir del hidrocloruro del cloruro de 3-(1H-imidazol-1-il)benzoilo [preparado mediante tratamiento del ácido 3-(1H-imidazol-1-il)-benzoico (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS nº [108035-47-8] con SOCl_{2}) y bis(trimeti-silil)malonato con Et_{3}N y LiBr en CH_{3}CN a 0ºC de acuerdo con el procedimiento general K (método c1). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante agitación en acetato de isopropenilo y H_{2}SO_{4} conc., de acuerdo con el procedimiento general L (método a). El producto se obtuvo en forma de un semisólido de color naranja (617 mg).
EM (EI) 270 (M^{+}).
Ejemplo L4 6-(3-yodo-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-yodo-fenil)-3-oxo-propiónico, se preparó a partir del cloruro de 3-yodobenzoilo (21,0 g, 78,8 mmoles) y bis(trimetilsilil)malonato (21,0 ml, 82,8 mmoles) con Et_{3}N (23 ml, 165,5 mmoles) y LiBr (7,54 g, 86,7 mmoles) en CH_{3}CN a 0ºC de acuerdo con el procedimiento general K (método c1). El material crudo (21,9 g) se transformó en el compuesto del título mediante agitación en acetato de isopropenilo y H_{2}SO_{4} conc. de acuerdo con el procedimiento general L (método a). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (9,6 g).
EM (EI) 330 (M^{+}); PF 79-80ºC (descomp.).
Ejemplo L5 2,2-dimetil-6-(3-oxazol-2-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-oxazol-2-il-fenil)-3-oxo-propiónico, se preparó a partir del cloruro de 3-oxazol-2-il-benzoilo [preparado mediante la siguiente secuencia: i.) A una solución de éster monometílico del ácido isoftálico (5,83 g) en DMF (150 ml) se añadieron a -35ºC, 1-hidroxi-benzotri-azol al 88% (7,83 g) e hidrocloruro de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida (9,78 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota, una solución de amino-acetaldehido dimetilacetal (4,53 ml) en DMF (30 ml) durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar a 0ºC durante 2 horas, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para dar el éster metílico del ácido 3-[N-(2,2-dimetoxi-etil)-aminocarbonil]-benzoico (8,2 g) en forma de un aceite. ii.) A una solución de este material (5,4 g) en THF (40 ml), se añadió HCl 6N (10 ml). Después de agitar a 20ºC durante 2 horas, la mezcla se repartió entre EtOAc y sal muera. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar el éster metílico del ácido 3-[N-(2-oxo-etil)-aminocarbonil]-benzoico (4,0 g) en forma de un aceite. iii.) Una solución de este material (4,0 g) en diclorometano (35 ml) se añadió a 20ºC a una solución de yodo (9,1 g) y trifenilfosfina (9,4 g) en diclorometano (350 ml). La solución de color pardo se agitó a 20ºC durante 0,5 horas y a continuación se lavó con solución 0,1M de tiosulfato de sodio y H_{2}O, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el éster metílico del ácido 3-oxazol-2-il-benzoico (1,05 g) en forma de un sólido de color pardo claro, PF 64-70ºC. iv.) Una mezcla de este material (0,41 g), EtOH (4 ml) y KOH 2N (2 ml) se calentó a 80ºC durante 1,5 horas. La solución se diluyó con H_{2}O y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con HCl 3N y el producto se extrajo con EtOAc para dar el ácido 3-oxazol-2-il-benzoico (0,28 g) en forma de un sólido de color pardo claro, PF 187-188ºC v.) Este ácido carboxílico (4,2 g) se calentó con cloruro de tionilo en tolueno, y el cloruro de ácido carboxílico resultante se empleó directamente en el paso próximo.] (4,4 g) y bis(trimetilsilil)malonato con n-BuLi en éter de -60ºC a 0ºC de acuerdo con el procedimiento general K (método c2). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante agitación en acetato de isopropenilo y H_{2}SO_{4} conc., de acuerdo con el procedimiento general L (método a). El producto se obtuvo en forma de cristales de color amarillo pálido (1,8 g).
EM (EI) 271 (M^{+}); PF 115-119ºC (descomp.).
Ejemplo L6 Ester etílico del ácido 5-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 5-(3-carboxiacetil-fenil)-oxazol-4-carboxílico, se preparó a partir del éster etílico del ácido 5-(3-clorocarbonil-fenil)-oxazol-4-carboxílico [preparado mediante la secuencia siguiente: i.) Una mezcla de éster monoalílico del ácido isoftálico (8,2 g), cloruro de tionilo (4,4 ml) y DMF (0,1 ml) en tolueno (50 ml), se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío para dar el éster alílico del ácido 3-cloro-carbonil-benzoico (9,0 g) en forma de un aceite amarillo claro. ii) A una solución de este material (9,0 ml) y éster etílico del ácido isociano-acético (4,4 ml) en THF (60 ml) se añadió a 0ºC Et_{3}N (14,0 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 2,5 horas y a continuación se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y sal muera y la capa orgánica se secó y evaporó al vacío. El aceite residual se cromatografió sobre silica gel empleando EtOAc/hexano como eluyente para dar el éster etílico del ácido 5-(3-aliloxicarbonil-fenil)oxazol-4-carboxílico (6,9 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. iii.) Este material (6,9 g) se sometió a una escisión del éster alílico catalizada por paladio, de acuerdo con el procedimiento general G (método b) para dar el éster etílico del ácido 5-(3-carboxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico (6,9 g) en forma de cristales de color pardo claro, PF 190-192ºC. iv.) Este ácido carboxílico (2,6 g) se calentó con cloruro de tionilo en tolueno y el cloruro de ácido carboxílico resultante se empleó directamente en el próximo paso.] (2,8 g) y bis(trimetilsilil)malonato con n-BuLi en éter de -60ºC a 0ºC de acuerdo con el procedimiento general K (método c2). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante agitación en acetato de isopropenilo y H_{2}SO_{4} conc., de acuerdo con el procedimiento general L (método a). El producto se obtuvo en forma de cristales de color amarillo pálido (1,4 g).
EM (EI) 343 (M^{+}); PF 131-132ºC (descomp.).
Ejemplo L7 Ester metílico del ácido 2-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico
El éster metílico del ácido 2-(3-carboxiacetil-fenil)-oxazol-4-carboxílico, se preparó a partir del éster metílico del ácido 2-(3-clorocarbonil-fenil)-oxazol-4-carboxílico [preparado mediante la secuencia siguiente: i.) A una solución de ácido isoftálico (16,6 g) y 1,1,3,3-tetra-metil-guanidina (27,7 ml) en DMSO (75 ml) se añadió a 0ºC bromuro de alilo (18,6 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 2N y sal muera. La capa orgánica se secó y se evaporó, El aceite restante (21,5 g) se disolvió en DMSO (40 ml) y, después de añadir LiOH hidrato (2,8 g) y H_{2}O (1 ml), la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas. La solución se diluyó con EtOAc y a continuación se extrajo con solución de NaHCO_{3} al 5%. La capa acuosa se acidificó con HCl al 25% y el producto precipitado se extrajo con EtOAc para dar el éster monoalílico del ácido isoftálico (23,1 g) en forma de cristales de color blanco. ii.) A una solución de este material (15,5 g) en DMF (350ml) se añadió a -35ºC, 1-hidroxi-benzotriazol al 88% (15,4 g) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (19,2 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió hidrocloruro del éster metílico de L-serina (14,0 ml) a -50ºC, seguido de la adición de una solución de NEt_{3} (12,5 ml) en DMF (50 ml) durante 2 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta 20ºC durante 2 horas y se continuó agitando durante 19 horas. La mezcla se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCl 0,5N, solución saturada de NaHCO_{3} y sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para dar el éster alílico del ácido (S)-3-[N-(1-metoxicarbonil-2-hidroxi)-aminocarbonil]-benzoico (20,6 g) en forma de un aceite con cristales. iii.) A una solución de este material (20,6 g) en THF (0,4 litros), se añadió la sal interna de metoxicarbonilsulfamoilo hidróxido de trietilamonio (17,6 g) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía empleando EtAOc/hexano (1:1) como eluyente, para dar el éster metílico del ácido (S)-2-(3-aliloxicarbonil-fenil-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxílico (16,7 g) en forma de un aceite de color amarillo. iv.) A una solución de este material (14,7 g) en una mezcla de acetonitrilo (75 ml) y piridina (75 ml) se añadió a 0ºC CCl_{4} (14,4 ml) y a continuación DBU (15,0 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 0,5 horas, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 2N y sal muera. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar el éster metílico del ácido 2-(3-aliloxicarbonil-fenil)-oxazol-4-carboxílico (10,1 g) en forma de cristales de color pardo claro, PF 104-107ºC. v.) Este material (10,1 g) se sometió a la escisión del éster alílico catalizada por paladio, de acuerdo con el procedimiento general G (método b) para dar el éster metílico del ácido 2-(3-carboxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico (7,0 g) en forma de cristales de color pardo claro, PF 209-210ºC (descomp.). vi.) Este ácido carboxílico (1,26 g) se calentó con cloruro de tionilo en tolueno y el cloruro de ácido carboxílico resultante se empleó directamente en el próximo paso], (1,35 g) y bis(trimetilsi-lil)malonato con n-BuLi en éter de -60ºC a 0ºC de acuerdo con el procedimiento general K (método c2). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante agitación en acetato de isopropenilo y H_{2}SO_{4} conc., de acuerdo con el procedimiento general L (método a). El producto se obtuvo en forma de cristales de color amarillo pálido (1,4 g).
EM (EI) 329 (M^{+}); PF 141-142ºC (descomp.).
Ejemplo L8 Ester etílico del ácido 4-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-fenil]-tiazol-2-carboxílico
El éster etílico del ácido 4-(3-carboxiacetil-fenil]-tiazol-2-carboxílico, se preparó a partir del éster etílico del ácido 4-(3-clorocarbonil-fenil)-tiazol-2-carboxílico [preparado mediante la secuencia siguiente: i.) Una mezcla de ácido 3-(2-bromo-acetil)-benzoico [CAS nº 62423-73-8] (2,43 g) y tiooxamato de etilo [CAS nº 16982-21-1] (1,6 g) en THF (40 ml) se calentó a 60ºC durante 4 horas y a continuación se repartió entre EtOAc y sal muera. La capa orgánica se secó y se evaporó y el residuo se cristalizó con EtOAc/hexano para dar el éster etílico del ácido 4-(3-carboxi-fenil)-tiazol-2-carboxílico (2,2 g) en forma de cristales de color blancuzco, PF 225-228ºC. ii.) Este ácido carboxílico (2,1 g) se calentó con cloruro de tionilo en tolueno y el cloruro de ácido carboxílico resultante se empleó directamente en el próximo paso], (2,24 g) y bis (trimetilsilil)malonato con n-BuLi en éter de -60ºC a 0ºC de acuerdo con el procedimiento general K (método c2). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante agitación en acetato de isopropenilo y H_{2}SO_{4} conc., de acuerdo con el procedimiento general L (método a). El producto se obtuvo en forma de cristales de color amarillo (2,7 g).
EM (EI) 359 (M^{+}).
Ejemplo L9 2,2-dimetil-6-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-[1,3]di-oxin-4-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (ejemplo K13) agitando en TFA/acetona con TFAA de acuerdo con el procedimiento general L (método b). El producto obtenido fue un sólido de color beige (7,80 g).
EM (EI) 271 (M^{+}); PF 144-147ºC (descomp.).
Procedimiento general M
Preparación del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico, mediante la reacción de los ésteres terc.-butílicos del ácido (2-amino-fenil)-carbámico, con los 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo o terc.-butilo ó las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas:
Una mezcla del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-fenil)-carbámico ó (1,0-1,2 mmoles) y (1,0-1,5 mmoles) del 3-aril-3-oxo-propionato de etilo o terc.-butilo ó la 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona se calentó en tolueno (4-8 ml) de 80ºC a 120ºC hasta que la CCF indicó el consumo completo del componente secundario. La solución se dejó enfriar a 23ºC, con lo cual el producto generalmente cristalizó (en casos en que la cristalización no se produjo, se indujo mediante la adición de hexano o éter, alternativamente, la mezcla de reacción se sometió directamente a la cromatografía en columna de silica gel). El sólido se separó por filtración, se lavó con éter o mezclas de éter/ hexano y se secó al vacío para dar los ésteres terc.-butílicos del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico, los cuales se emplearon directamente en el paso siguiente, o -en caso necesario- se purificó mediante recristalización o mediante cromatografía en columna de silica gel.
Ejemplo M1 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-morfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J1) (181 mg, 0,5 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-pro-piónico (ejemplo K5) (201 mg, 0,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color blancuzco (223 mg).
EM (ISP) 689 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M2 Ester terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-morfolin-4-il-4-tri-fluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo J1) (181 mg, 0,5 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (ejemplo K3) (123 mg, 0,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (137 mg).
EM (ISP) 534 [(M+H)^{+}]; PF 128ºC.
Ejemplo M3 Ester terc.-butílico del ácido (2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo J1) (181 mg, 0,5 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K4) (151 mg, 0,5 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color amarillo (117 mg).
EM (ISP) 589 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M4 (3-(3-ciano-fenil)-N-(2-nitro-5-pirrol-1-il-fenil)-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir de la 2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo E1) (203 mg, 1,0 mmoles) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) (309 mg, 1,1 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (117 mg).
EM (ISN) 373 [(M-H)^{-}]; PF 206ºC (descomp.).
Ejemplo M5 Ester terc.-butílico del ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]4-pirrol-1-il-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) (137 mg, 0,5 mmoles) y 3-(2,2-dime-til-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) (115 mg, 0,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color rojo (139 mg).
EM (ISN) 443 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M6
N-{5-[3-(2-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-2-nitro-fenil}-3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 1-(3-amino-4-fenil)-4-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (ejemplo E2) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo naranja (203 mg).
EM (ISN) 508 [(M-H)^{-}] y 510 [(M+2-H)^{-}]; PF 229-232ºC.
Ejemplo M7 3-(3-ciano-fenil)-N-[5-(3-ciano-4-fenil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 1-(3-amino-4-nitro-fenil)-4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (ejemplo E3) (254 mg, 0,835 mmoles) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) (210 mg, 0919 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (287 mg).
EM (ISN) 474 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M8 3-(3-yodo-fenil)-N-(2-nitro-4-pirrol-1-il-fenil)-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo E1) (610 mg, 3 mmoles) y 6-(3-yodo-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (ejemplo L4) (1,49 g, 4,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (876 mg).
EM (ISN) 474 [(M-H)^{-}]; PF 193-196ºC.
Ejemplo M9 3-(3-ciano-fenil)-N-(4-yodo-2-nitro-5-pirrol-1-il-fenil)-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 4-yodo-2-nitro-5-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo F2) (329 mg, 1,0 mmoles) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) (252 mg, 1,1 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (436 mg).
EM (EI) 500 (M^{+}); PF 183ºC.
Ejemplo M10 Ester butílico del ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-pirrol-1-il-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-pirrol-1-il-fenil]-carbámico (ejemplo J3) (186 mg, 0,54 mmoles) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) (153 mg, 0,67 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color beige (179 mg).
EM (EI) 518 (M^{+}]; PF 102-130ºC.
Ejemplo M11 3-(3-ciano-fenil)-N-[5-(3-hidroximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 1-(3-amino-4-nitro-fenil)-1H-pirrol-3-il]-metanol (ejemplo F5) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (77 mg).
EM (ISN) 403 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M12 3-(3-ciano-fenil)-N-[2-nitro-5-(3-fenil-pirrol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 2-nitro-5-(3-fenil-pirrol-1-il]-fenilamina (ejemplo F6) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (267 mg).
EM (ISN) 449 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M13 3-(3-ciano-fenil)-N-[5-(3-metoximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 5-(3-metoximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenilamina (ejemplo F7) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (102 mg).
EM (ISN) 417 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M 14 3-(3-ciano-fenil)-N-[5-(2-metoximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 5-(2-metoximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenilamina (ejemplo F8) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (620 mg).
EM (ISN) 417 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M15 Ester metílico del ácido 1-{3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-nitro-fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido 1-(3-amino-4-nitro-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (ejemplo F9) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (840 mg).
EM (ISN) 431 [(M-H)^{-}]; PF 161-170ºC.
Ejemplo M16 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-N-(2-nitro-5-pirrol-1-il-fenil)-3-oxo-propionamida
El compuesto del título se preparó a partir del 2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina (ejemplo E1) (163 mg, 0,8 mmoles) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]di-oxin-4-ona (ejemplo L3) (261 mg, 1,0 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo oscuro (249 mg).
EM (ISP) 416 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M17 Ester terc.-butílico del ácido {2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-pirrol-1-il-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) (1,37 g, 5,0 mmoles) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (ejemplo L3) (1,28 g, 4,75 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color pardo claro (1,78 g).
EM (ISP) 486 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M18 Ester butílico del ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-4-pirrol-1-il-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metoxi-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J4) (303 mg, 1,0 mmoles) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) (252 mg, 1,1 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (257 mg).
EM (ISP) 475 [(M+H^{+}]; PF 190ºC.
Ejemplo M19 Ester butílico del ácido {4-(2-terc.-butil-pirrol-1-il)-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido [2-amino-4-(2-terc.-butil-pirrol-1-il)-5-metoxi-fenil]-carbámico (ejemplo J5) (89 mg, 0,25 mmoles) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (ejemplo L1) (63 mg, 0,275 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (72 mg).
EM (ISP) 531 [(M+H^{+}]; PF 172ºC.
Ejemplo M20
Ester butílico del ácido {2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]tri-azol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-pirrol-1-il-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) y éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (ejemplo K1), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (140 mg).
EM (ISP) 487 [(M+H^{+}]; PF 81-84ºC.
Ejemplo M21 Ester terc.-butílico del ácido {5-cianometil-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cianometil-4-yodo-fenil)-carbámico (ejemplo J6) (363 mg, 0,973 mmoles) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (ejemplo L3) (411 mg, 1,52 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (523 mg).
EM (ISP) 586,0 [(M+H^{+}].
Ejemplo M22 Ester terc.-butílico del ácido (2-{3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J1) (181 mg, 0,5 mmoles) y 3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propió-nico (ejemplo K7) (150 mg, 0,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color amarillo (114 mg).
EM (ISN) 586,0 [(M-H^{-}].
Ejemplo M23 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-morfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J1) (181 mg, 0,5 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K10) (201 mg, 0,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color amarillo (57
mg).
EM (ISP) 689,0 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M24 Ester terc.-butílico del ácido (2-{3-[3-(5-dimetil-aminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo J1) (181 mg, 0,5 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(5-dimetilami-nometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K8) (172 mg, 0,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color amarillo (179 mg).
EM (ISN) 630 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M25 Ester terc.-butílico del ácido (2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-tiomorfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-tiomorfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo J7) (189 mg, 0,5 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K4) (170 mg, 0,56 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (302 mg).
EM (ISN) 603,0 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M26 Ester terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-tiomorfolin-4-il-4-tri-fluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-tiomorfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J7) (189 mg, 0,5 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (ejemplo K3) (150 mg, 0,61 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (273 mg).
EM (ISN) 548,1 [(M-H)^{-}]; PF 53-55ºC.
Ejemplo M27 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido [2-amino-5-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo J8) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K10) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo claro (235 mg).
EM (ISP) 737,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M28 Ester terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J9) (306 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (ejemplo K3) (246 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (333 mg).
EM (ISP) 479 [(M+H)^{+}]; PF 92-119ºC.
Ejemplo M29 Ester terc.-butílico del ácido (5-metoxi-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetilfenil]-carbámico (ejemplo J9) (306 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (301 mg).
EM (ISP) 534 [(M+H)^{+}]; PF 176ºC.
Ejemplo M30 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-metoxi-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetilfenil)-carbámico (ejemplo J9) (306 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color amarillo (446 mg).
EM (ISN) 632 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M31 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-morfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J1) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K11) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo claro (774 mg).
EM (ISN) 687,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M32 Ester terc.-butílico del ácido {5-morfolin-4-il-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J1) (361 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propiónico (ejemplo K12) (286 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color amarillo (367 mg).
EM (ISN) 572 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M33 Ester terc.-butílico del ácido {5-morfolin-4-il-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J1) (434 mg, 1,2 mmoles) y éster terc.-etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-4-il-fenil)-propiónico [CAS nº 335255-97-5] (259 mg, 1,0 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (372 mg).
EM (ISP) 457,4 [(M+H)^{+}]; PF 151-160ºC.
Ejemplo M34 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-fluor-2-{3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-fluor-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J10) (294 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K5) (442 mg, 1,1 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (509 mg).
EM (ISN) 620,1 [(M-H)^{-}]; PF 42-45ºC.
Ejemplo M35 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-etoxi-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J11) (641 mg, 2,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K5) (803 mg, 2,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una substancia amorfa de color amarillo (916 mg).
EM (ISN) 646 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M36 Ester terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-etoxi-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J11) (160 mg, 0,5 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (ejemplo K3) (123 mg, 0,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (159 mg).
EM (ISN) 491 [(M-H)^{-}]; PF 51ºC.
Ejemplo M37 Ester terc.-butílico del ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J11) (240 mg, 0,75 mmoles) y 2, 2-dimetil-6-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona (ejemplo L9) (215 mg, 0,75 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (245 mg).
EM (ISN) 532 [(M-H)^{-}]; PF 175ºC.
Ejemplo M38 Ester terc.-butílico del ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J9) (306 mg, 1,0 mmoles) y 2,2-dimetil-6-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona (ejemplo L9) (271 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (394 mg).
EM (ISN) 518,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M39 Ester terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piri-din-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-metil-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) y éster terc.-butílico del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (ejemplo K3) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (250 mg).
EM (ISN) 461,2 [(M-H)^{-}]; PF 181ºC (descomp.)
Ejemplo M40 Ester terc.-butílico del ácido {5-ciano-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-morfolin-4-il-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-ciano-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico (ejemplo J12) (318 mg, 1,0 mmoles) y el éster terc.-butílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico (ejemplo K2) (245 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color pardo claro (290 mg, 59%).
EM (ISP) 490,3 [(M+H^{+}].
Ejemplo M41 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[4-ciano-5-morfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-ciano-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico (ejemplo J12) (318 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K5) (402 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color pardo claro (370 mg, 57%).
EM (ISP) 644,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M42 Ester terc.-butílico del ácido (4-ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-ciano-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico (ejemplo J12) (318 mg, 1,0 mmoles) y el éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color pardo claro (400 mg, 73%).
EM (ISP) 544,3 [(M-H^{-}].
Ejemplo M43 Ester terc.-butílico del ácido (4-ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-ciano-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico (ejemplo J13) (334 mg, 1,0 mmoles) y el éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color pardo claro (400 mg, 78%).
EM (ISP) 562,3 [(M+H^{+}].
Ejemplo M44 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-cloro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J14) (774 mg, 2,49 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K5) (1,0 mg, 2,49 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo claro (790 mg, 50%).
EM (ISP) 635,9 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M45 Ester terc.-butílico del ácido (5-cloro-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J14) (311 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (210 mg, 39%).
EM (ISP) 536,1 [(M-H)^{-}]; PF 172ºC.
Ejemplo M46 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) (1,0 g, 3,44 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K5) (1,38 mg, 3,44 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color blancuzco claro (910 mg,
43%).
EM (ISP) 616,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M47 Ester terc.-butílico del ácido (5-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluormetil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) (290 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (240 mg, 46%).
EM (ISP) 516,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M48 Ester terc.-butílico del ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J14) (311 mg, 1,0 mmoles) y del éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico (ejemplo K15) (287 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color blanco (360 mg, 69%).
EM (ISP) 522,0 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M49 Ester terc.-butílico del ácido {5-cloro-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J14) (311 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico (ejemplo K16) (286 mg, 1,0 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo claro (160 mg, 31%).
EM (ISP) 521,0 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M50 Ester terc.-butílico del ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J14) (311 mg, 1,0 mmoles) y del éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (ejemplo K1) (259 mg, 1,0 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (340 mg, 65%).
EM (ISP) 522,0 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M51 Ester terc.-butílico del ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) (290 mg, 1,0 mmoles) y del éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico (ejemplo K15) (287 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color blanco (420 mg, 83%).
EM (ISP) 502,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M52 Ester terc.-butílico del ácido {5-metil-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo J15) (290 mg, 1,0 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico (ejemplo K16) (286 mg, 1,0 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo claro (380 mg, 76%).
EM (ISP) 501,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M53 Ester terc.-butílico del ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) (290 mg, 1,0 mmoles) y del éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (ejemplo K1) (259 mg, 1,0 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (300 mg, 60%).
EM (ISP) 502,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M54 Ester terc.-butílico del ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) (290 mg, 1,0 mmoles) y del éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propiónico (ejemplo K12) (286 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (370 mg, 74%).
EM (ISP) 503,3 [(M+H)^{+}]; PF 172ºC.
Ejemplo M55 Ester terc.-butílico del ácido (RS)-[5-cloro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J14) (900 mg, 2,90 mmoles) y éster terc.-butílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (ejemplo K14) (1,16 g, 2,90 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general M. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo claro (790 mg, 43%).
EM (ISP) 635,3 [(M-H)^{-}].
Procedimiento general N
Preparación de las 4-aril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas
Una solución o suspensión del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico ó éster terc.-butílico del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico (1,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) [puede añadirse anisol ó 1,3-dimetoxibenceno (5-15 mmoles) si es necesario], se trató con TFA (0,5-5,0 ml) a 0ºC y se continuó agitando a 23ºC hasta que la CCF indicó que todo el material de partida se había consumido.
Procesado del procedimiento a: El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con una poca cantidad de éter, con lo que cristalizó. El sólido se agitó con solución saturada de NaHCO_{3} ó solución 1M de Na_{2}CO_{3}, se filtró, se lavó con H_{2}O y éter o mezclas de éter/THF/MeOH y se secó para dar el compuesto del título, el cual si es necesario puede purificarse por cristalización con 1,4-dioxano o mediante cromatografía de columna sobre silica gel con ciclohexano/EtOAc o EtOAc/EtOH.
Procesado del procedimiento b: La mezcla de reacción se diluyó con DCM ó EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} ó solución 1M de Na_{2}CO_{3}, sal muera y se secó con MgSO_{4} ó Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío dejó un material que pudo triturarse con éter o mezclas de éter/THF/MeOH para dar el compuesto del título, o el cual si es necesario puede purificarse por cristalización con 1,4-dioxano o por cromatografía de columna sobre silica gel con ciclohexano/EtOAc ó EtOAc/EtOH.
Ejemplo 1 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-morfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M1) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (51 mg).
EM (ISP) 487 [(M+H)^{+}]; PF 200ºC.
Ejemplo 2 4-(8-morfolin-4-il-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M2) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (11 mg).
EM (ISP) 416 [(M+H)^{+}]; PF 220ºC.
Ejemplo 3 4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo M3) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (29 mg).
EM (ISP) 471 [(M+H)^{+}]; PF 170ºC.
Ejemplo 4 3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]4-pirrol-1-il-fenil}-carbámico (ejemplo M5) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1,51 g).
Alternativamente, el compuesto del título puede también prepararse a partir de la (3-(3-ciano-fenil)-N-(2-nitro-5-pirrol-1-il-fenil)-3-oxo-propionamida (ejemplo M4) mediante ciclación reductora con SnCl_{2}.2H_{2}O en EtOH a 70ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color oliva (161 mg).
EM (EI) 326 (M^{+}); PF 219ºC.
Ejemplo 5 4-(2-cloro-fenil)-1-[2-(3-ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-1H-pirrol-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de la N-{5-[3-(2-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-2-nitro-fenil}-3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionamida (ejemplo M6) mediante ciclación reductora con Fe/HOAc en THF/H_{2}O a 80ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método d). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (164 mg).
EM (EI) 461 (M^{+}) y 463 [(M+2)^{+}]; PF 252ºC (descomp.).
Ejemplo 6 1-[2-(3-ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de la 3-(3-ciano-fenil)-N-[5-(3-ciano-4-fenil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-3-oxo-propionamida (ejemplo M7) mediante la ciclación reductora con Fe/HOAc en THF/H_{2}O a 80ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método d). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (206 mg).
EM (EI) 427 (M^{+}); PF 274ºC (descomp.).
Ejemplo 7 4-(3-yodo-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona,
El compuesto del título se preparó a partir de la 3-(3-yodo-fenil)-N-(2-nitro-4-pirrol-1-il-fenil)-3-oxo-propionamida (ejemplo M8) mediante ciclación reductora con SnCl_{2}.2H_{2}O en EtOH a 70ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color oliva (624 mg).
EM (EI) 427 (M^{+}); PF 215-217ºC (descomp.).
Ejemplo 8 3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzamida
Una mezcla de 4-(3-yodo-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 7) (214 mg, 0,5 mmoles), Pd(OAc)_{2} (4 mg, 3 moles%), PPh_{3} (8 mg, 8 moles%) y HDMS (0,52 ml, 2,5 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó en atmósfera de CO a 60ºC durante 4 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 1N, solución saturada de NaHCO_{3} y sal muera, se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío dejó un sólido de color pardo oscuro, el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel con EtOAc/MeOH 95:5. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pardo (97 mg).
EM (EI) 344 (M^{+}); PF 238-239ºC (descomp.).
Ejemplo 9 3-(8-yodo-4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de la 3-(3-ciano-fenil)-N-(4-yodo-2-nitro-5-pirrol-1-il-fenil)-3-oxo-propionamida (ejemplo M9) mediante la ciclación reductora con SnCl_{2}.2H_{2}O en EtOH a 70ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método b). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (344 mg).
EM (EI) 452 (M^{+}); PF 215ºC.
Ejemplo 10 3-[8-(2-metoxi-etoxi)-4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-pirrol-1-il-fenil]-carbámico (ejemplo M10) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2}, de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color beige (22 mg).
EM (EI) 400 (M^{+}); PF 189-195ºC.
Ejemplo 11 3-[7-(3-hidroximetil-pirrol-1-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de la 3-(3-ciano-fenil)-N-[5-(3-hidroximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-3-oxo-propionamida (ejemplo M11) mediante ciclación reductora con Fe/HOAc en THF/H_{2}O a 60ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método d). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (18 mg).
EM (EI) 356 (M^{+}).
Ejemplo 12 3-[4-oxo-7-(3-fenil-pirrol-1-il)-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de la 3-(3-ciano-fenil)-N-[2-nitro-5-(3-fenil-pirrol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionamida (ejemplo M12) mediante ciclación reductora con Fe/HOAc en THF/H_{2}O a 80ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método d). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (11 mg).
EM (EI) 402 (M^{+}).
Ejemplo 13 3-[7-(3-metoximetil-pirrol-1-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de la 3-(3-ciano-fenil)-N-[5-(3-metoximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-3-oxo-propionamida (ejemplo M13) mediante ciclación reductora con Fe/HOAc en THF/H_{2}O a 80ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método d). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (62 mg).
EM (EI) 370 (M^{+}).
Ejemplo 14 3-[7-(2-metoximetil-pirrol-1-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,5]diazepin-2-il]-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de la 3-(3-ciano-fenil)-N-[5-(2-metoximetil-pirrol-1-il)-2-nitro-fenil]-3-oxo-propionamida (ejemplo M14) mediante ciclación reductora con Fe/HOAc en THF/H_{2}O a 80ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método d). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (178 mg).
EM (EI) 370 (M^{+}); PF > 197ºC (descomp.).
Ejemplo 15 Ester metílico del ácido 1-[2-(3-ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido 1-{3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-nitro-fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico (ejemplo M15) mediante ciclación reductora con Fe/HOAc en THF/H_{2}O a 80ºC, de acuerdo con el procedimiento general J (método d). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (323 mg).
EM (EI) 384 (M^{+}); PF > 207ºC (descomp.).
Ejemplo 16 4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-pirrol-1-il-fenil}-carbámico (ejemplo M17) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1,03 g).
Alternativamente, el compuesto del título puede también prepararse a partir de la 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-N-(2-nitro-5-pirrol-1-il-fenil)-3-oxo-propionamida (ejemplo M16) mediante ciclación reductora con Fe/HOAc en THF/ H_{2}O a 60ºC de acuerdo con el procedimiento general J (método d). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (100 mg).
EM (EI) 367 (M^{+}); PF > 220ºC
Ejemplo 17 3-[8-metoxi-4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster butílico del ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-5-metoxi-4-pirrol-1-il-fenil}-carbámico (ejemplo M18) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (10 mg).
EM (EI) 356 (M^{+}).
Ejemplo 18 3-[7-(2-terc-butil-pirrol-1-il)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster butílico del ácido {4-(2-terc.-butil-pirrol-1-il)-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-fenil}-carbámico (ejemplo M19) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2}, de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (22 mg).
EM (EI) 412 (M^{+}); PF > 250ºC.
Ejemplo 19 Ester etílico del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-4-carboxílico
Una mezcla de 3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-tiobenzamida [preparada a partir del 3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo (ejemplo 4) como sigue: A una solución de hexametildisiltiano (1,38 ml, 6,5 mmoles) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (6 ml), se añadió a 23ºC metóxido de sodio (0,34 g, 6,3 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos y la solución azul formada se añadió a continuación a una solución de 3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il-benzonitrilo (ejemplo 4) (0,98 g, 3 mmoles) en 1,3.dimetil-2-imidazolidinona (9 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a 23ºC y a continuación se vertió sobre H_{2}O (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El aceite resultante se agitó durante 0,5 horas con H_{2}O (150 ml) y el precipitado formado se aisló por filtración y se secó obteniéndose el 3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-tiobenzamida (0,86 g) en forma de un sólido de color amarillo claro, PF 198-201ºC (descomp.), EM (ISN) 359,0 [(M-H)^{-}].] (0,3 g, 0,84 mmoles) y bromopiruvato de etilo (0,16 ml, 1,26 mmoles) en etanol (4 ml), se calentó a reflujo durante 20 minutos. La solución se evaporó al vacío y el residuo se trituró con EtOAc obteniéndose el compuesto del título (0,24 g) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (ISP) 455,2 [(M-H)^{-}]; PF 198-201ºC.
Ejemplo 20 4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
A una suspensión en agitación del éster etílico del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-4-carboxílico (ejemplo 19) (0,34 g, 0,75 mmoles) en THF (35 ml) se añadió a-20ºC durante 40 minutos en 3 porciones una solución 3,5M de dihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio en tolueno (0,94 ml, 3,3 mmoles). La agitación se continuó a-20ºC durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se vertió a continuación en ácido acético acuoso al 10% enfriado con hielo. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O, solución saturada de Na_{2}CO_{3} y sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con metanol para dar el compuesto del título (0,28 g) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (ISN) 413,1 [(M-H)^{-}]; PF 238-240ºC.
Ejemplo 21 8-pirrol-1-il-4-(3-[1,2,3]triazol-1-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-pirrol-1-il-fenil}-carbámico (ejemplo M20) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (36 mg).
EM (ISP) 369 [(M+H)^{+}]; PF 206-209ºC.
Ejemplo 22 4-(3-oxazol-1-il-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) (137 mg) y 2,2-dimetil-6-(3-oxazol-2-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona (ejemplo L5) (271 mg) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (83 mg).
EM (ISP) 369,2 [(M+H)^{+}]; PF 251-253ºC.
Ejemplo 23 Ester etílico del ácido 5-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) (164 mg) y del éster etílico del ácido 5-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico (ejemplo L6) (206 mg) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (63 mg).
EM (ISP) 441,2 [(M+H)^{+}]; PF 222-224ºC.
Ejemplo 24 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico
Una solución del éster etílico del ácido 5-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico (ejemplo 23) (35 mg) en 2-amino-etanol (1 ml) se agitó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla se repartió entre H_{2}O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se evaporó al vacío, y el residuo se trituró con EtOAc para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (ISP) 456,4 [(M+H)^{+}]; PF 228-230ºC.
Ejemplo 25 Ester metílico del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) (680 mg) y el éster metílico del ácido 2-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico (ejemplo L7) (820 mg) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (770 mg).
EM (ISP) 433,2 [(M+H)^{+}]; PF 240-245ºC (descomp.).
Ejemplo 26 4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
A una solución del éster metílico del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico (ejemplo 25) (88 mg, 0,2 mmoles) en THF (1,5 ml) se añadieron sucesivamente MeOH (0,012 ml) y borohidruro de litio (6,5 mg, 0,3mmoles). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora y a continuación se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre silica gel empleando EtOAc/hexano (1: 2) como eluyentes para dar el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (ISP) 399,4 [(M+H)^{+}]; PF 240-242ºC.
Ejemplo 27 Amida del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico
Una suspensión del éster metílico del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico (ejemplo 25) (44 mg) en solución 5N (3 ml) de NH_{3} en MeOH se agitó a 20ºC durante 3 días. El material insoluble se separó por filtración y la solución se evaporó al vacío. El residuo se trituró con EtOAc para dar el compuesto del título (22 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (ISP) 412,2 [(M+H)^{+}]; PF 232-234ºC.
Ejemplo 28 Ester etílico del ácido 4-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) (1,9 g) y el éster etílico del ácido 5-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-fenil]-tiazol-2-carboxílico (ejemplo L8) (2,5 g) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (0,85 g).
EM (ISP) 457,2 [(M+H)^{+}]; PF 213-215ºC.
Ejemplo 29 4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) (191 mg) y éster terc.-butílico del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K4) (211 mg) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (92 mg).
EM (ISP) 383,2 [(M+H)^{+}]; PF 248-250ºC.
Ejemplo 30 Amida del ácido 4-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-2-carboxílico
Una muestra del éster etílico del ácido 4-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-2-carboxílico (ejemplo 28) (0,07 g) se hizo reaccionar con amoníaco de una manera análoga e al procedimiento descrito en el ejemplo 27 para dar el compuesto del título (0,05 g) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (ISP) 428,4 [(M+H)^{+}]; PF 267-269ºC.
Ejemplo 31 bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico
Una solución del éster metílico del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico (ejemplo 25) (88 mg) en 2-(2-hidroxi-etilamino-etanol (2 ml) se agitó a 50ºC durante 6 horas. La mezcla se repartió entre H_{2}O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se evaporó al vacío, y el residuo se trituró con EtOAc para dar el compuesto del título (32 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (ISP) 500,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 32 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-2-carboxílico
Una muestra del éster etílico del ácido 4-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-2-carboxílico (ejemplo 28) (0,26 g) se hizo reaccionar con 2-amino-etanol de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 34 para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (ISP) 472,3 [(M+H)^{+}]; PF 236-238ºC.
Ejemplo 33 4-[3-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
Una muestra del éster etílico del ácido 4-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-2-carboxílico (ejemplo 28) (0,14 g) se hizo reaccionar con dihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 20 para dar el compuesto del título (0,03 g) en forma de un sólido de color blancuzco.
EM (ISP) 415,2 [(M+H)^{+}]; PF 185-190ºC (descomp.).
Ejemplo 34 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico
Una solución del éster metílico del ácido 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico (ejemplo 25) (88 mg) en 2-amino-etanol (2 ml) se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y H_{2}O, la capa orgánica se secó y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre silica gel empleando EtOAc/hexano (1:1) como eluyente y el producto purificado se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (ISP) 456,4 [(M+H)^{+}]; PF 242-244ºC.
Ejemplo 35 4-[3-(4-(dimetilamino-metil)-tiazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-[3-(4-(clorometil)-tiazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona {preparada como sigue: Una mezcla de 3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-tiobenzamida [preparada a partir de 3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo (ejemplo 4) como se ha descrito en el ejemplo 19 (144 mg), 1,3-diclo-ro-2-propanona (76 mg) y bicarbonato de sodio (50 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 60ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se diluyó con H_{2}O (20 ml). El precipitado se recogió y se secó para dar la 4-[3-(4-(clorometil)-tiazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (154 mg) en forma de un sólido de color pardo claro. EM (ISP) 427,4 [(M+H)^{+}].} (88 mg, 0,2 mmoles) y yoduro de potasio (10 mg, 0,06 mmoles) en una solución al 33% de dimetilamina en metanol (1 ml, 5,5 ml) se calentó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre silica gel empleando EtOAc/acetona (1:1) como eluyente para dar el compuesto del título (31 mg) en forma de un sólido de color pardo ligero.
EM (ISP) 442,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 36 4-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-[3-(4-(clorometil)-tiazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ver ejemplo 35) (65 mg, 0,15 mmoles), morfolina (0,11 ml, 1,2 mmoles)) y yoduro de potasio (5 mg, 0,03 mmoles) en metanol (1 ml) se calentó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H_{2}O y el precipitado formado se recogió por filtración y se cromatografió sobre silica gel empleando EtOAc/metanol (10:1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
EM (ISP) 484,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 37 [4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-yodo-3-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-acetonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-cianometil-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-fenil}-carbámico (ejemplo M21) (520 mg, 0,89 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color rosa claro (297 mg).
EM (EI) 467 (M^{+}); PF 243-245ºC.
Ejemplo 38 4-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-{3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo M22) (100 mg, 0,17 mmoles), mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (32 mg).
EM (ISP) 470 [(M+H)^{+}]; PF 211ºC.
Ejemplo 39 4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-morfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M23) (57 mg, 0,08 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (11 mg).
EM (ISP) 487 [(M+H)^{+}]; PF 196ºC.
Ejemplo 40 4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-{3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo M24) (138 mg, 0,218 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color beige (37 mg).
EM (ISP) 514 [(M+H)^{+}]; PF 180ºC.
Ejemplo 41 4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-tiomorfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-tiomorfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo M25) (310 mg, 0,5 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (80 mg).
EM (ISP) 487,2 [(M+H)^{+}]; PF 230-233ºC.
Ejemplo 42 4-(4-oxo-8-tiomorfolin-4-il-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo.
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-tiomorfolin-4-il-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M26) (265 mg, 0,5 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (111 mg).
EM (EI) 431,1 (M^{+}); PF 195-199ºC.
Ejemplo 43 7-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M27) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (115 mg).
EM (ISP) 535,2 [(M+H)^{+}]; PF 216ºC (descomp.).
Ejemplo 44 4-(8-metoxi-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M28) (293 mg, 0,61 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (180 mg).
EM (EI) 360 (M^{+}); PF 227ºC.
Ejemplo 45 7-metoxi-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-metoxi-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo M29) (254 mg, 0,48 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (96 mg).
EM (ISP) 416 [(M+H)^{+}]; PF 225ºC.
Ejemplo 46 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-metoxi-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-metoxi-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M30) (404 mg, 0,64 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (134 mg).
EM (ISP) 432 [(M+H)^{+}]; PF 225ºC.
Ejemplo 47 7-metoxi-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de la 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-metoxi-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 46) (86 mg, 0,2 mmoles) mediante tratamiento con SOCl_{2} (0,044 ml, 0,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) desde 23ºC hasta la temperatura de reflujo durante 15 minutos, seguido por evaporación hasta sequedad. El cloruro crudo se disolvió en DMF (2 ml) y se agitó con una cantidad catalítica de NaI y pirrolidina (0,17 ml, 2,0 mmoles) a 23ºC hasta que la CCF indicó que la conversión del cloruro era completa. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío dejó un semisólido de color amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (47 mg).
EM (ISP) 485 [(M+H)^{+}]; PF 215ºC.
Ejemplo 48 4-[3-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-morfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M31) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (386 mg).
EM (ISP) 467,3 [(M+H)^{+}]; PF 237-238ºC.
Ejemplo 49 7-morfolin-4-il-4-(3-pirazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-morfolin-4-il-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M32) (322 mg, 0,56 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (146 mg).
EM (ISP) 456 [(M+H)^{+}]; PF 166ºC.
Ejemplo 50 7-morfolin-4-il-4-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-morfolin-4-il-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M33) (360 mg, 0,627 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (176 mg).
EM (ISP) 457,4 [(M+H)^{+}]; PF 233-236ºC.
Ejemplo 51 7-fluor-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M34) (489 mg, 0,787 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (87 mg).
EM (ISN) 418,1 [(M-H)^{-}]; PF 197-199ºC.
Ejemplo 52 7-etoxi-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-etoxi-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M35) (876 mg, 1,35 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (360 mg).
EM (ISP) 446 [(M+H)^{+}]; PF 214ºC.
Ejemplo 53 4-(8-etoxi-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo,
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-etoxi-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M36) (133 mg, 0,27 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (28 mg).
EM (ISN) 373 [(M-H)^{-}]; PF 233ºC.
Ejemplo 54 4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona,
El compuesto del título se preparó a partir de la 7-etoxi-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 52) (134 mg, 0,3 mmoles) mediante tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y ciclopropilamina (10 eq.) como se ha descrito en el ejemplo 47. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (55 mg).
EM (ISN) 483 [(M-H)^{-}]; PF 80ºC.
Ejemplo 55 7-etoxi-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-[1, 2,3]triazol-1-il}-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de la 7-etoxi-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 52) (134 mg, 0,3 mmoles) mediante tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y 2,2,2-trifluoretilamina (20 eq.) como se ha descrito en el ejemplo 47. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (57 mg).
EM (ISP) 527 [(M+H)^{+}]; PF 135ºC.
Ejemplo 56 7-etoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M37) (203 mg, 0,38 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (148 mg).
EM (ISP) 416 [(M+H)^{+}]; PF 215ºC.
Ejemplo 57 7-metoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]-triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M38) (394 mg, 0,758 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (169 mg).
EM (ISN) 400,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 58 4-(8-metil-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-metil-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M39) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (113 mg).
EM (ISN) 343,0 [(M-H)^{-}]; PF 235ºC.
Ejemplo 59 2-(3-ciano-fenil)-8-morfolin-4-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-ciano-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-morfolin-4-il-fenil}-carbámico (ejemplo M40) (0,28 g, 0,57 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (130 mg, 61%).
EM (ISP) 372,2 [(M+H)^{+}]; PF 259ºC.
Ejemplo 60 2-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-morfolin-4-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[4-ciano-5-morfolin-4-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]tri-azol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (ejemplo M41) (0,36 g, 0,56 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (152 mg, 61%).
EM (ISP) 444,3 [(M+H)^{+}]; PF 180ºC.
Ejemplo 61 2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-morfolin-4-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (4-ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico (ejemplo M42) (0,39 g, 0,71 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (215 mg, 70%).
EM (ISP) 428,5 [(M+H)^{+}]; PF 252ºC.
Ejemplo 62 2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (4-ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico (ejemplo M 42) (0,43 g, 0,77 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (280 mg, 82%).
EM (ISP) 444,3 [(M+H)^{+}]; PF 245ºC.
Ejemplo 63 7-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-cloro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M44) (0,79 g, 1,24 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (350 mg, 65%).
EM (ISP) 436,4 [(M+H)^{+}]; PF 198ºC.
Ejemplo 64 7-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-cloro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M55) (0,78 g, 1,22 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (370 mg, 70%).
EM (ISP) 436,4 [(M+H)^{+}]; PF 212ºC.
Ejemplo 65 7-cloro-4-[3-(3-metil-isoxazo-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-cloro-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo M45) (0,20 g, 0,37 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (131 mg, 84%).
EM (ISP) 418,1 [(M-H)^{-}]; PF 252ºC.
Ejemplo 66 7-cloro-4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]di-azepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de la 7-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona(ejemplo 63) (218 mg, 0,50 mmoles) mediante reacción con cloruro de tionilo en diclorometano y subsiguiente tratamiento del cloruro correspondiente con ciclopropilamina en DMF como se ha descrito en el ejemplo 47. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (135 mg, 57%).
EM (ISP) 475,3 [(M+H)^{+}]; PF 191ºC.
Ejemplo 67 7-cloro-4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de la 7-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 63) (218 mg, 0,50 mmoles) mediante reacción con cloruro de tionilo en diclorometano y subsiguiente tratamiento del cloruro correspondiente con ciclopropilamina en DMF como se ha descrito en el ejemplo 47. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (130 mg, 55%).
EM (ISP) 475,3 [(M+H)^{+}]; PF 206ºC.
Ejemplo 68 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (RS)-[5-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluormetil-fenil]-carbámico (ejemplo M46) (0,90 g, 1,46 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (400 mg, 66%).
EM (ISP) 416,4 [(M+H)^{+}]; PF 215ºC.
Ejemplo 69 4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de la 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 68) (208 mg, 0,50 mmoles) mediante reacción con cloruro de tionilo en diclorometano y subsiguiente tratamiento del cloruro correspondiente con ciclopropilamina en DMF de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 47. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (155 mg,
68%).
EM (ISP) 455,3 [(M+H)^{+}]; PF 181ºC.
Ejemplo 70 7-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido (5-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxa-zol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo M47) (0,23 g, 0,44 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (157 mg, 88%).
EM (ISP) 398,1 [(M-H)^{-}]; PF 240ºC.
Ejemplo 71 7-cloro-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M48) (0,35 g 0,67 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (211 mg, 78%).
EM (ISP) 406,4 [(M+H)^{+}]; PF 258ºC.
Ejemplo 72 7-cloro-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1, 3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-cloro-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M49) (0,15 g, 0,29 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (55 mg, 47%).
EM (ISP) 405,4 [(M+H)^{+}]; PF 225ºC.
Ejemplo 73 7-cloro-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-cloro-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M50) (0,33 g, 0,63 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (152 mg, 60%).
EM (ISP) 406,4 [(M+H)^{+}]; PF 219ºC.
Ejemplo 74 7-metil-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M51) (0,41 g, 0,81 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (255 mg, 81%).
EM (ISP) 386,3 [(M+H)^{+}]; PF 241ºC.
Ejemplo 75 4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-5-metil-3-oxo-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M52) (0,37 g, 0,74 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (249 mg, 88%).
EM (ISP) 385,3 [(M+H)^{+}]; PF 212ºC.
Ejemplo 76 7-metil-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M53) (0,29 g, 0,58 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (143 mg, 64%).
EM (ISP) 386,3 [(M+H)^{+}]; PF 237ºC.
Ejemplo 77 7-metil-4-(3-pirazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc.-butílico del ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbámico (ejemplo M54) (0,36 g, 0,72 mmoles) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (182 mg, 66%).
EM (ISP) 385,2 [(M+H)^{+}]; PF 235ºC.
Ejemplo 78 Ester 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-ilmetílico del ácido acético a) 4-[3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una suspensión de 4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 26) (1,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y cloruro de tionilo (0,27 ml) se calentó con agitación a 40ºC durante 0,5 horas y a continuación se enfrió en un baño de hielo. El sólido se aisló por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2} obteniéndose la 4-[3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (1,0 g) en forma de cristales de color amarillo.
b) Ester 2-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-ilmetílico del ácido acético
Una mezcla de 4-[3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (146 mg), AcOK (52 mg) y KI (6 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó a 100ºC durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con H_{2}O. El precipitado formado se aisló por filtración y se purificó mediante cromatografía sobre silica gel empleando AcOEt/CH_{2}Cl_{2} (2:1, v/v) como eluyente obteniéndose el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (ISP) 458,3 [(M+NH_{4})^{+}]; PF 206-207ºC.
Ejemplo 79 4-[3-(4-metilaminometil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-[3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 78a) (125 mg) y yoduro de potasio (5 mg) en una solución 8M de metilamina en etanol (1,5 ml), se agitó a 20ºC durante 16 horas. Se añadió H_{2}O (20 ml) y el precipitado se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía sobre silica gel empleando MeOH como eluyente. El producto se agitó con MeOH acuoso al 20% (10 ml), se ajustó el pH de la mezcla a 11 mediante la adición de solución 1N de NaOH, y el sólido se aisló por filtración obteniéndose el compuesto del título (54 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (ISP) 412,3 [(M+H)^{+}]; PF 182-183ºC.
Ejemplo 80 4-[3-(4-dimetilaminometil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-[3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 78a) (125 mg) y KI (5 mg) en una solución 5,6 M de dimetilamina en EtOH (1,5 ml), se agitó a 20ºC durante 16 horas. Se añadió H_{2}O (20 ml) y el precipitado se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía sobre silica gel empleando MeOH como eluyente. El producto se agitó con MeOH acuoso al 20% (10 ml), se ajustó el pH de la mezcla a 11 mediante la adición de solución 1N de NaOH, y el sólido se aisló por filtración obteniéndose el compuesto del título (50 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (ISP) 426,5 [(M+H)^{+}]; PF 172-175ºC.
Ejemplo 81 4-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-[3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (ejemplo 78a) (125 mg), morfolina (0,25 ml) y KI (5 mg) en EtOH (1 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas en H_{2}O (20 ml), se añadió a la solución enfriada y el precipitado se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía sobre silica gel empleando MeOH como eluyente. El producto se agitó con MeOH acuoso al 20% (10 ml), se ajustó el pH de la mezcla a 11 mediante la adición de solución 1N de NaOH, y el sólido se aisló a continuación por filtración obteniéndose el compuesto del título (60 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (ISP) 468,3 [(M+H)^{+}]; PF 166-167ºC.
Ejemplo 82 4-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]-diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo
Una mezcla del éster terc.-butílico del ácido (2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbámico (ejemplo J2) (0,14 g) y éster terc.-butílico del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (ejemplo K3) (0,14 g) en tolueno (1,5 ml), se calentó a 100ºC durante 4 horas, con lo que se formó un fino precipitado. La mezcla se enfrió y el precipitado se aisló por filtración. Una solución de este sólido en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) y TFA (2,5 ml) se agitó durante 0,5 horas a 20ºC y a continuación, se evaporó al vacío. El aceite residual se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con solución saturada de Na_{2}CO_{3} y con sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo sólido se trituró con CH_{2}Cl_{2} obteniéndose el compuesto del título (0,06 g) en forma de cristales de color amarillo
claro.
EM (ISN) 325,8 [(M-H)^{-}]; PF 243-244ºC.
Ejemplo 83 7-metil-4-[3-(5-metil-oxazol-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) (0,145 g) y éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-[3-[(5-metil-oxazol-4-il)-fenil]-propiónico (ejemplo K17) (0,26 g) en tolueno (1,5 ml) se calentó a 100ºC durante 8 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. Una solución del residuo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) y TFA (2,5 ml) se agitó durante 0,5 horas a 20ºC. La mezcla se evaporó al vacío, el aceite residual se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y con sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo sólido se cristalizó con CH_{2}Cl_{2} obteniéndose el compuesto del título (0,12 g) en forma de cristales de color blanco.
EM (ISP) 444,0 [(M+H)^{+}]; PF 241-242ºC.
Ejemplo 84 4-[3-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) (0,145 g) y éster terc.-butílico del ácido 3-[3-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-3-oxo-propiónico (ejemplo K18) (0,18 g) en tolueno (1,5 ml) se calentó a 100ºC durante 8 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. Una solución del residuo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) y ácido trifluoracético (2,5 ml) se agitó durante 0,5 horas a 20ºC. La mezcla se evaporó al vacío, el aceite residual se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y con sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con CH_{2}Cl_{2} obteniéndose el compuesto del título (0,07 g) en forma de cristales de color
blanco.
EM (ISN) 444,0 [(M-H)^{-}]; PF 214-217ºC.
Ejemplo 85 4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de éster terc.-butílico del ácido (2-amino-5-metil-4-trifluormetil-fenil)-carbámico (ejemplo J15) (0,145 g) y éster terc.-butílico del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico (ejemplo K19) (0,23 g) en tolueno (2 ml) se calentó a 100ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. Una solución del residuo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y TFA (2 ml) se agitó durante 0,5 horas a 20ºC. La mezcla se evaporó al vacío, el aceite residual se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y con sal muera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó con CH_{2}Cl_{2}/hexano obteniéndose el compuesto del título (0,04 g) en forma de cristales de color pardo claro.
EM (ISP) 430,0 [(M-H)^{-}].
Ejemplo I
Se obtienen de una forma convencional, comprimidos de la siguiente composición:
mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo 95
Almidón blanco de maíz 35
Polivinilpirrolidona 8
Carboximetilalmidón de Na 10
Estearato de magnesio 2
Peso del comprimido \overline{250}
Ejemplo II
Se obtienen de una forma convencional, comprimidos de la siguiente composición:
mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón blanco de maíz 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetilalmidón de Na 20
Estearato de magnesio 4
Peso del comprimido \overline{400}
Ejemplo III
Se obtienen cápsulas de la siguiente composición:
mg/cápsula
Ingrediente activo 50
Lactosa cristalina 60
Celulosa microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnesio 1
Peso de llenado de la cápsula \overline{150}
El ingrediente activo, con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente entre sí, se tamizan y a continuación se añaden y mezclan con el talco y el estearato de magnesio. La mezcla final se introduce en las cápsulas de gelatina dura del tamaño adecuado.

Claims (25)

1. Compuestos de fórmula general
24
en donde
R^{1}
es ciano,
\quad
fluor-alquilo C_{1-7},
\quad
alcoxilo C_{1-7},
\quad
fluor-alcoxilo _{C1-7}
\quad
o es pirrol-1-ilo, el cual está sin substituir o substituido con uno a tres substituyentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, ciano, fenilo opcionalmente substituido con halógeno, -(CH_{2})_{1-4}-hidroxilo, fluor-alquilo _{C1-7}, alquilo _{C1-7}, -(CH_{2})_{n}-alcoxilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-R'', -(CH_{2})_{1-4}-NR'R'', hidroxi-alcoxilo C_{1-7}, y -(CH_{2})_{n}-CONR'R'';
R^{2}
es hidrógeno, si R^{1} es pirrol-1-ilo opcionalmente substituido, como se ha definido más arriba, o es
\quad
halógeno,
\quad
hidroxilo,
\quad
alquilo _{C1-7},
\quad
fluor-alquilo _{C1-7},
\quad
alcoxilo _{C1-7},
\quad
hidroximetilo,
\quad
hidroxietoxilo,
\quad
alcoxilo C_{1-7}-(etoxilo)_{n} (n = 1 a 4),
\quad
alcoximetilo C_{1-7},
\quad
cianometoxilo,
\quad
morfolin-4-ilo,
\quad
tiomorfolin-4-ilo,
\quad
1-oxotiomorfolin-4-ilo,
\quad
1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo,
\quad
4-oxo-piperidin-1-ilo,
\quad
4-alcoxi-piperidin-1-ilo,
\quad
4-hidroxi-piperidin-1-ilo,
\quad
4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo,
\quad
4-alquilo _{C1-7}-piperazin-1-ilo,
\quad
alcoxicarbonilo,
\quad
2-dialquilamino-etilsulfanilo,
\quad
N,N-bis alquilamino C_{1-7} alquilo C_{1-7},
\quad
carbamoilmetilo,
\quad
alquilsulfonilo,
\quad
alcoxicarbonilo C_{1-7}-alquilo C_{1-7},
\quad
alquilcarboxi-alquilo C_{1-7},
\quad
carboxi-alquilo C_{1-7},
\quad
alcoxicarbonilmetilsulfanilo,
\quad
carboximetilsulfanilo,
\quad
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo,
\quad
carboxi-alcoxilo C_{1-7},
\quad
ciano-alquilo C_{1-7},
\quad
2,3-dihidroxi-alcoxilo C_{1-7},
\quad
carbamoilmetoxilo,
\quad
2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-il-alcoxilo C_{1-7},
\quad
N-(2-hidroxi-alquilo _{C1-7})-N-alquilamino C_{1-7},
\quad
hidroxicarbamoil-alcoxilo C_{1-7},
\quad
2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5c]-pirrol-5-ilo,
\quad
alcoxilo C_{1-7}-carbamoilo-alcoxilo C_{1-7},
\quad
3R-hidroxi-pirrolidin-1-ilo,
\quad
3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-ilo,
\quad
2-oxo-oxazolidin-3-ilo,
\quad
alquilo C_{1-7}-carbamoilmetoxi, ó
\quad
aminocarbamoil-alcoxilo C_{1-7};
Y
es -CH= ó =N-;
R^{3}
es halógeno,
\quad
alquilo C_{1-7},
\quad
fluor-alquilo C_{1-7},
\quad
alcoxilo C_{1-7},
\quad
ciano,
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
\quad
o es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente substituido, el cualpuede estar substituido con halógeno, fluor-alquilo C_{1-7}, fluor-alcoxiloC_{1-7}, ciano, -(CH_{2})_{n}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxilo, alcoxilo C_{1-7}, alquiltio C_{1-7}, o con alquilo C_{1-7} el cual está opcionalmente substituido con fluor, hidroxilo, alcoxilo C_{1-7}, ciano o carbamoiloxilo;
R'
es hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-7},
\quad
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
\quad
fluor-alquilo C_{1-7} ó
\quad
2-alcoxilo _{C1-7} alquilo C_{1-7};
R''
es hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-7},
\quad
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
\quad
fluor-alquilo C_{1-7},
\quad
2-alcoxilo C_{1-7} alquilo C_{1-7},
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-di-alquilamino C_{1-7},
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-morfolinilo,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-pirrolidinilo,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-piperidinilo, ó
\quad
3-hidroxi-alquilo C_{1-7};
n
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es trifluorometilo.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{2} es morfolino.
4. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, en donde los compuestos se seleccionan del grupo formado por:
4-(8-morfolin-4-il-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo,
4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-[3-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenil]-7-morfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{2} es tiomorfolino.
6. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 5, en donde los compuestos se seleccionan del grupo formado por:
4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-tiomorfolin-4-il-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-(4-oxo-8-tiomorfolin-4-il-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{2} es alcoxilo _{C1-7}.
8. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 7, en donde los compuestos se seleccionan del grupo formado por:
7-metoxi-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metoxi-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(8-etoxi-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo,
4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-etoxi-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-etoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
7-metoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{2} es alquilo _{C1-7} o halógeno.
10. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 9, en donde los compuestos se seleccionan del grupo formado por:
4-(8-metil-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo,
7-cloro-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es pirrol-1-ilo sin substituir.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R^{2} es hidrógeno, halógeno, alcoxi-etoxilo inferior o alcoxilo _{C1-7}.
13. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 11 y 12, en donde los compuestos se seleccionan del grupo formado por:
4-(3-yodo-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-pirrol-1-il-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-oxazol-2-il-fenil)-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
Ester etílico del ácido 5-[3-(4-oxo-7-pirrol-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-oxazol-4-carboxílico,
4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-pirrol-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es pirrol-1-ilo substituido.
15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R^{2} es hidrógeno o alcoxilo C_{1-7}.
16. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 14 y 15, en donde los compuestos se seleccionan del grupo formado por:
4-(2-cloro-fenil)-1-[2-(3-ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-1H-pirrol-3-carbonitrilo,
3-[4-oxo-7-(3-fenil-pirrol-1-il)-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo, y
3-[7-(2-terc-butil-pirrol-1-il)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo.
17. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es ciano.
18. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{2} es morfolino o tiomorfolino.
19. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{3} es ciano o un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente substituido.
20. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
21. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 20, para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, incluyendo la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
22. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I como se han definido en la reivindicación 1, el cual procedimiento comprende:
a) reacción de un compuesto de fórmula II
25
con un compuesto de fórmula IV ó IVa
26
en donde R es alquilo C_{1-7}, de preferencia etilo o terc-butilo, para dar un compuesto de fórmula III
27
el cual a continuación se somete a una desprotección del grupo amino y una ciclación, para obtener un compuesto de fórmula I
28
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son como se ha descrito más arriba, ó
b) reacción de un compuesto de fórmula VI:
29
con un compuesto de fórmula IV
30
para obtener un compuesto de fórmula V
31
el cual a continuación se somete a una reducción del grupo nitro y una ciclación, para obtener un compuesto de fórmula I
32
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son como se ha descrito más arriba, y si se desea,
convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, siempre que esté preparado por un procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 22, ó por un método equivalente.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para el tratamiento o prevención de enfermedades.
25. El empleo de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 19, y/o una o más de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, incluyendo la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
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