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ES2204704T3 - Derivados de benzodiacepinas como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico. - Google Patents

Derivados de benzodiacepinas como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.

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Publication number
ES2204704T3
ES2204704T3 ES00969347T ES00969347T ES2204704T3 ES 2204704 T3 ES2204704 T3 ES 2204704T3 ES 00969347 T ES00969347 T ES 00969347T ES 00969347 T ES00969347 T ES 00969347T ES 2204704 T3 ES2204704 T3 ES 2204704T3
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ES
Spain
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phenyl
acid
tert
mmol
oxo
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00969347T
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Alexander Alanine
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Thomas Johannes Woltering
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de fórmula **general** en donde X es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo, en donde, en caso de que X sea un enlace sencillo, R1 es halógeno o fenilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-C7, haloalquilo de C1-C7, alcoxilo de C1-C7, halo-alcoxilo de C1-C7, o ciano; en caso de que X sea un grupo etinodiilo, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-C7, halo-alquilo de C1-C7, cicloalquilo de C1- C7, alcoxilo de C1-C7 o halo-alcoxilo de C1-C7; R2 es halógeno; hidroxilo; alquilo de C1-C7; halo-alquilo de C1-C7; alcoxilo de C1-C7; hidroximetilo; hidroxietoxilo; alcoxilo de C1-C7-(etoxi)n (n = 1 a 4); alcoxilo de C1-C7- metilo; cianometoxilo; morfolin-4-ilo; tiomorfolin-4-ilo; 1- oxotiomorfolin-4-ilo; 1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilo; 4-oxo- piperidin-1-ilo; 4-alcoxi-piperidin-1-ilo; 4-hidroxi- piperidin-1-ilo; 4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo; 4-alquilo de C1-C7-piperazin-1-ilo; alcoxicarbonilo; 2-dialquilamino- etilsulfanilo-; N, N-bis alquilamino de C1-C7 alquilo de C1- C7; carbamoilmetilo; alquilsulfonilo; alcoxilo de C1- C7carbonil-alquilo de C1-C7; alquilcarboxi-alquilo de C1- C7; carboxi-alquilo de C1-C7; alcoxicarbonilmetilsulfanilo; carboximetilsulfanilo; 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il; carboxi-alcoxilo de C1-C7; ciano-alquilo de C1-C7; 2, 3- dihidroxi- alcoxilo de C1-C7; carbamoilmetoxilo; 2-oxo- [1, 3]-dioxolan-4-il-alcoxilo de C1-C7; (2-hidroxi-alquilo de C1-C7)-amino alquilo de C1-C7; hidroxicarbamoil-alcoxilo de C1-C7; 2, 2-dimetil-tetrahidro[1, 3]dioxolo [4, 5c]-pirrol- 5-il; alcoxilo de C1-C7 -carbamoil- alcoxilo de C1-C7; 3R- hidroxipirrolidin-1-il; 3, 4-dihidroxi-pirrolidin-1-il; 2- oxo-oxazolidin-3-il; alquilo de C1-C7carbamoilmetoxi; ó aminocarbamoil-alcoxilo de C1-C7; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables

Description

Derivados de benzodiacepinas como antagonistas de receptores glutamato metabotrópico.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I
1
en donde
X es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo, en donde,
En caso de que X sea un enlace sencillo,
R^{1} es halógeno o fenilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{7}, haloalquilo de C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo de C_{1}-C_{7}, o ciano;
En caso de que X sea un grupo etinodiilo,
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{7}, halo-alquilo de C_{1}-C_{7}, cicloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7} o halo-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
R^{2} es halógeno; hidroxilo; alquilo de C_{1}-C_{7}; halo-alquilo de C_{1}-C_{7}; alcoxilo de C_{1}-C_{7}; hidroximetilo; hidroxietoxilo; alcoxilo de C_{1}-C_{7}-(etoxi)_{n} (n = 1 a 4); alcoxilo de C_{1}-C_{7}-metilo; cianometoxilo; morfolin-4-ilo; tiomorfolin-4-ilo; 1-oxotiomorfolin-4-ilo; 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo; 4-oxo-piperidin-1-ilo; 4-alcoxi-piperidin-1-ilo; 4-hidroxi-piperidin-1-ilo; 4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo; 4-alquilo de C_{1}-C_{7}-piperazin-1-ilo; alcoxicarbonilo; 2-dialquilamino-etilsulfanilo-; N,N-bis alquilamino de C_{1}-C_{7} alquilo de C_{1}-C_{7}; carbamoilmetilo; alquilsulfonilo; alcoxilo de
C_{1}-C_{7}carbonil-alquilo de C_{1}-C_{7}; alquilcarboxi-alquilo de C_{1}-C_{7}; carboxi-alquilo de C_{1}-C_{7}; alcoxicarbonilmetilsulfanilo; carboximetilsulfanilo; 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il; carboxi-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; ciano-alquilo de C_{1}-C_{7}; 2,3-dihidroxi-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; carbamoilmetoxilo; 2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-il-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; (2-hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{7})-amino alquilo de C_{1}-C_{7}; hidroxicarbamoil-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; 2,2-dimetil-tetrahidro[1,3]dioxolo [4,5c]-pirrol-5-il; alcoxilo de C_{1}-C_{7} -carbamoil- alcoxilo de C_{1}-C_{7}; 3R-hidroxipirrolidin-1-il; 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il; 2-oxo-oxazolidin-3-il; alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoilmetoxi; o aminocarbamoil-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
R^{3} es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que están opcionalmente sustituidos por
halógeno; ciano; nitro; azido; hidroxilo; carboxilo; morfolin-4-carbonilo; carbamoílo; tiocarbamoílo; N-hidroxicarbamoílo; trimetilsilil-etinilo;
o alquilo DE C_{1}-C_{7}; alcoxilo de C_{1}-C_{7}; halo-alquilo de C_{1}-C_{7}; 4-alquilo de C_{1}-C_{7}-piperazin-1-carbonilo; alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoílo que están opcionalmente sustituidos por amino, alquilamino de C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, tioalquilo de C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado;
o un heterociclo aromático opcionalmente sustituido, que puede estar opcionalmente sustituido por amino, aminoalquilo de C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, tioalquilo de C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado, o alquilo inferior que está opcionalmente sustituido por halógeno, amino, aminoalquilo de C_{1}-C_{7}, acilamino, hidroxilo, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, tioalquilo de C_{1}-C_{7}, aciloxi, alquenoílo de C_{1}-C_{7}, alquilo de
C_{1}-C_{7}sulfinilo, alquilo DE C_{1}-C_{7} sulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, hidroxiimino, alcoxiimino, carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado, alquenilo de C_{1}-C_{7}, oxo, ciano, carbamoiloxilo, sulfamoílo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o amidino que está opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1}-C_{7},
-C(NRR')=NR'' (donde R, R' y R'' son hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{7})
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables
Se ha encontrado que, sorprendentemente, los compuestos de fórmula general I son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico. Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas.
En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de estímulos tiene lugar a través de la interacción de un neurotransmisor, que es enviado desde una neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor más común en el SNC, desempeña un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por ligando. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G.
Actualmente, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y, de éstos, siete tienen subtipos. Sobre la base de parámetros estructurales, las diferentes influencias sobre la síntesis de metabolitos secundarios, y su diferente afinidad por compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores de glutamato metabotrópicos pertenecientes al grupo I pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
Otras indicaciones tratables en este contexto son la restricción de la función cerebral ocasionada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo al cerebro insuficiente, lesiones de médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por gestación, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral (EAL), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como estados que conduzcan a funciones de deficiencia de glutamato, como p.e. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Los antagonistas receptores de glutamato metabotrópicos se han descrito en WO 97/05109 A (Novo Nordisk A/S). Estos compuestos son derivados de indol que están sustituidos en posición tres por una fracción acrílica. En la WO 99/26927 (NPS Pharmaceuticals Inc.) se ha descrito un grupo amplio de compuestos que actúan como antagonistas a receptores de glutamato metabotrópicos y representados por la fórmula R-[linker]-Ar, pero ninguno de los compuestos aquí descritos contiene un grupo de benzodiacepina.
La preparación de 4 aril-1H-1,5-benzodiacepin-2(3H)-onas se ha descrito por M.H. Rao et al., Synthesis 1992, 5, 446-448.
Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se y como sustancias farmacéuticamente activas, su fabricación, los medicamentos basados en uno o más compuestos según la invención y su producción, así como el uso de los compuestos según la invención para la preparación de medicamentos para el control y prevención de enfermedades del tipo mencionado antes.
Los compuestos de fórmula I preferentes son aquellos en que R^{3} es fenilo sustituido en posición meta por ciano; halógeno; o imidazolilo, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo inferior o metilsulfanilo; 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; tetrazolilo; o isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
3-(8-Cloro-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
3-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo;
3-(8-Cloro-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
Ácido [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ilsulfanil]-acético metil 
\hbox{éster;}
2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-acetamida;
3-(8-Metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo;
3-(8-Cianometil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo;
4-(3-Yodo-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
\newpage
[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo;
7-Hidroximetil-4-(3-imidazol-I-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
[4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acetonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroximetil-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
7-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1-il]-4-(3-imidazol-1-ilfenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]
diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2,5-Difluoro-fenil)-7-metoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
3-[7-(2,5-Difluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2il]-benzonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona; y
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Los compuestos de fórmula I, en que R^{3} es tiofenilo, preferentemente tiofen-2-ilo, opcionalmente sustituido con ciano o halógeno; o R^{3} es piridinilo, preferentemente piridin-4-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 con ciano o halógeno, o en que R^{3} es tiazolil opcionalmente sustituido en la posición 2 con imidazolil o 4-metilimidazolilo, son también preferentes.
Los siguientes compuestos son particularmente preferentes:
5-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il]tiofen-2-carbonitrilo;
2-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-2-il]-tiofen-3-carbonitrilo;
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;
4-[7-(4-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]piridin-2-carbonitrilo; y
8-(2-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están también incluidos aquí.
El término "alquilo inferior" usado en la presente descripción designa residuos hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, preferentemente de 1-4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares.
El término "cicloalquilo inferior" usado en la presente descripción designa residuos hidrocarbonados cíclicos saturados de 3-5 átomos de carbono, preferentemente de 3 átomos de carbono, como el ciclopropilo.
El término "alcoxilo inferior" designa un residuo alquilo inferior, en el sentido de la anterior definición, unido vía un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" abarca flúor, cloro, bromo y yodo.
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El término "anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones" abarca furano, tiazol, imidazol, pirazol, 1,3-tiazol, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol, 1,2-tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol, y tetrazol;
Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse de acuerdo con los siguientes métodos:
Esquema A
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De acuerdo con el esquema A, los compuestos de fórmula I, en que X, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II vía una secuencia de acilación-desprotección-ciclación;
Por ejemplo, la reacción de compuestos de fórmula general II con una dioxinona IV, en que R^{3} es como se ha descrito anteriormente, en un disolvente inerte como tolueno o xileno a temperaturas elevadas, preferentemente entre 80ºC y 160ºC, proporciona compuestos de fórmula general III.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general III pueden prepararse también por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula general II con un \beta-cetoéster (fórmula general IVa), en que R^{3} es como se ha descrito anteriormente, utilizando las mismas condiciones descritas para la reacción con las dioxinonas.
Seguidamente, la escisión del grupo protector BOC en los compuestos de fórmula general III, y la ciclación simultánea del compuesto desprotegido, rinde los compuestos deseados de fórmula general I. Cualquier otro grupo protector de aminas, como p.e. Fmoc o benciloxicarbonilo (Z), puede ser utilizado alternativamente en lugar del grupo BOC.
El paso de desprotección-ciclación puede llevarse a cabo tratando los compuestos de fórmula general III con un ácido de bronsted, como el ácido trifluoroacético (TFA), en un disolvente inerte, como el diclorometano (DCM). La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas entre 0ºC y 50ºC. Puede ser ventajoso utilizar también anisol o 1,3-dimetoxibenceno como secuestrante de carbocationes en la mezcla de reacción.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema B
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De acuerdo con el esquema B, los compuestos de fórmula general II, en que R^{1} es como se ha descrito anteriormente para los compuestos en que X es un enlace sencillo, y R^{2} es como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse por diferentes rutas, dependiendo de la naturaleza de R^{1}, a partir de los compuestos yodados de fórmula general V, en que R^{2} es como se ha descrito anteriormente. Como se muestra en el esquema B, los pasos claves son las reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki y Stille en presencia o ausencia de monóxido de carbono. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula V, en que R^{2} es como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse por diferentes rutas dependiendo de cada residuo R^{2}.
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Esquema C
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Tal como se muestra en el esquema C, los compuestos de fórmula Va, en que R^{2} es alquilo inferior, halógeno o alcoxicarbonilo, pueden prepararse a partir de compuestos conocidos de fórmula general XI por yodación seguida de protección de los intermedios sintéticos de fórmula general XII.
El paso de yodación puede llevarse a cabo por ejemplo utilizando monocloruro de yodo en ácido acético en presencia de acetato sódico. La reacción puede llevarse a cabo por ejemplo a temperaturas entre 10ºC y 80ºC.
La protección de la función amino puede conseguirse por ejemplo por reacción de los compuestos de fórmula general XII con carbonato de di-tert.butilo en presencia de una base como el carbonato de cesio. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes polares como la acetona o butanona y similares y a temperaturas entre 20ºC y 60ºC.
Como se muestra en el esquema D, los compuestos de fórmula general Vb y Vc, en que R^{2} está unido a través de un átomo de azufre o nitrógeno (R^{2} representa por ejemplo morfolin-4-ilo; tiomorfolin-4-ilo; dialquilamino; carboximetilsulfanilo, etc.), respectivamente, pueden prepararse a partir del intermedio XIII mediante una reacción de sustitución nucleófila con las respectivas a aminas o mercaptanos, en presencia de una base adecuada.
Esquema D
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La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar aprótico, como la dimetilformamida, N-metil-pirrolidona, dimetilsulfóxido y similares. La base puede seleccionarse entre aminas estéricamente impedidas como la base de Hünig, alcóxidos como el metóxido sódico y el tert.butóxido sódico, o hidruros como el hidruro sódico. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas entre 20ºC y 110ºC, dependiendo de cada compuesto a sintetizar.
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Los compuestos de fórmula general Vd en que R^{2} está unido a través de un átomo de oxígeno (R^{2} representa por ejemplo alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior; etc.) pueden prepararse tal como el ejemplo mostrado en el esquema E:
Esquema E
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mediante una reacción de sustitución nucleófila aromática con el alcohol respectivo en presencia de una base adecuada, seguida de la protección de la función amino. La base puede seleccionarse entre la clase de bases de Bronsted, como el hidróxido potásico y similares. La reacción se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, como la dimetilformamida, N-metil-pirrolidona, dimetilsulfóxido y similares, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC.
La protección de la función amino puede conseguirse por ejemplo por reacción de los compuestos de fórmula general XV con carbonato de di-tert.butilo en presencia de una base como el carbonato de cesio. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes polares como la acetona o butanona y similares, a temperaturas entre 20ºC y 60ºC.
Otro método de realizar este paso de protección es transformar primero la función amina de un compuesto de fórmula general XV en un isocianato por reacción con fosgeno o un equivalente de fosgeno, en presencia de una base adecuada, el cual se trata a continuación con alcohol tert.butílico para dar los compuesto deseados de fórmula general Vd.
Otro método adecuado para realizar este paso de protección es transformar en primer lugar la función amina de un compuesto de fórmula general XV en el correspondiente compuesto di-Boc mediante la reacción con un exceso de carbonato de di-tert.butoxilo en presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), el cual se trata a continuación con 2 eq. de TFA en diclorometano para dar los compuestos deseados de fórmula general Vd.
Esta inversión de las etapas, esto es, llevar a cabo en primer lugar la sustitución nucleófila aromática sobre el intermedio clave XIV y a continuación la protección de la función amino, tal como se muestra en el esquema sintético E, puede aplicarse también a aquellos compuestos de fórmula general Vb y Vc (esquema sintético D).
Otro método de preparar compuestos de fórmula general Vd es utilizar el compuesto O-alílicoXIX y llevar a cabo una secuencia de desalilación-alquilación tal como se resume en esquema E. La desalilación se lleva a cabo preferentemente mediante isomerización catalizada por metal de transición, p.e. en presencia de sales de Rodio(I) como por ejemplo el catalizador de Wilkinson [(PPh_{3})_{3}RhCl] o sales de Paladio (II) como [(PPh_{3})_{2}RdCl_{2}], seguida de hidrólisis ácida acuosa del vinil éter resultante. Puede encontrarse un ejemplo de este procedimiento en J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. La alquilación del fenol XX al compuesto deseado de fórmula general Vd puede llevarse a cabo con reactivos electrofílicos de fórmula general R-X, en donde R significa alquilo inferior, alquenilo inferior, acetato de alquilo o bencilo, y X representa un grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato o tolilsulfonato, en un disolvente adecuado en presencia de una base. La reacción se lleva a cabo preferentemente en disolventes polares apróticos, por ejemplo disolventes clorados como diclorometano, cloroformo o dicloroetano, o amidas, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metil-pirrolidona, o sulfóxidos, por ejemplo dimetilsulfóxido. La base puede seleccionarse entre aminas impedidas estéricamente, como la base de Hünig, alcóxidos como el metóxido sódico y el tert.butóxido sódico, hidruros como el hidruro sódico, hidróxidos como el hidróxido potásico, carbonatos como el carbonato potásico o hidrógenocarbonatos como el hidrógenocarbonato potásico. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas entre -20ºC y 80ºC, dependiendo del compuesto a sintetizar. Para la síntesis de un compuesto O-tert.-butílico de fórmula general Vd, el fenol XX puede tratarse con DMF-di-tert.-butilacetal en tolueno o benceno a 80ºC, en la forma descrita en Synthesis 1983,135.
De acuerdo con el esquema sintético F,
Esquema F
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los compuestos de fórmula general Ve y Vf en que R^{2} está unido a través de un átomo de carbono (R^{2} representa por ejemplo alquilo inferior-oxi-carbonil-metil; ciano-metil, etc.), pueden prepararse a partir del compuesto XIII o XIV por ejemplo mediante la reacción con un éster o semi-éster de ácido malónico en presencia de una base, seguida de la eliminación de uno de los alquil carboxilatos vía descarboxilación. Las condiciones exactas de reacción varían según la identidad de cada compuesto y se describen en los ejemplos.
Los intermedios clave XIII y XIV pueden preparase como se ha descrito anteriormente en el esquema C.
Para los compuestos que incorporan una porción monocarbonada, de fórmula general Vh a Vl, la síntesis se inicia a partir del 3-amino-4-nitrobenzoato de metilo. La yodación estándar tal como se describe en el esquema C conduce al yoduro XXI, el cual a su vez puede protegerse con el grupo Boc. La reducción del éster metílico puede llevarse a cabo por ejemplo mediante el tratamiento con borohidruro de litio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente aprótico como por ejemplo THF, éter o tolueno. Puede ser ventajosa la presencia de un alcohol como el metanol, etanol o isopropanol. La reducción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas entre -20ºC y 0ºC. La funcionalización adicional, como por ejemplo la conversión en un cloruro (Vk), del alcohol bencílico resultante sigue procedimientos estándar, conocidos por aquellos con experiencia en el campo. Las condiciones exactas de reacción varían según la identidad de cada compuesto y se describen en los ejemplos.
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Esquema G
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De acuerdo con el esquema G, los compuestos de fórmula general II, en que R^{1} es como se ha descrito anteriormente para los compuestos en que X es un grupo etinodiilo, pueden prepararse por diferentes rutas a partir de los compuestos yodados V, dependiendo de la naturaleza de R^{1} y R^{2}. Tal como se muestra en el Esquema G, la transformación puede llevarse a cabo por ejemplo
a) uniendo directamente el sustituyente R^{1}-alquinodiilo a un compuesto de fórmula general V vía un acoplamiento de tipo Sonogashira seguido de la reducción del grupo nitro o
b) mediante dos acoplamientos de tipo Sonogashira por etapas, en el que se acopla primero trimetilsililacetileno a un compuesto de fórmula general V para proporcionar, tras la desprotección con hidróxido sódico en metanol, el intermedio XVIII, que puede transformarse a continuación vía un segundo acoplamiento de tipo Sonogashira con el reactivo apropiado R^{1}-I, R^{1}-Br, o R^{1}-OSO_{2}CF_{3} y la reducción del grupo nitro en los compuestos deseados de fórmula general II.
Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema H
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De acuerdo con el Esquema H, los bloques de síntesis dioxinonas y \beta-cetoésteres de fórmula general IV y IVa pueden prepararse por métodos conocidos por las personas con experiencia en el campo, a partir de los correspondientes derivados de ácido carboxílico R^{3}-COR, es decir, ácidos libres, ésteres metílicos o etílicos y cloruros de ácido. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Otra ruta sintética para preparar compuestos de fórmula general I, en donde R^{1}, R^{2} y X tienen el significado descrito anteriormente, y R^{3} es carbamida de fórmula general C(O)NR^{4}R^{5}, en que R^{4} y R^{5} son hidrógeno, alquilo inferior o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un residuo morfolino o una N-metil piperazina, se resume en el esquema I:
Esquema I
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Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse fácilmente según métodos conocidos per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos, como por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o el ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos y pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son la restricción de la función cerebral ocasionada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo al cerebro insuficiente, lesiones de médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por gestación, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington, EAL, demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como estados que conduzcan a funciones de deficiencia de glutamato, como p.e. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p.e. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede hacerse también por vía rectal, p.e. en forma de supositorios, o por vía parenteral, p.e. de forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras, pueden utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Para las cápsulas de gelatina blandas, son vehículos adecuados, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Para la producción de soluciones y jarabes, son vehículos adecuados, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Pueden utilizarse adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para las soluciones acuosas inyectables de sales solubles en agua de los compuestos de fórmula I, pero como norma no son necesarios. Son vehículos adecuados para los supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias de valor terapéutico.
Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen uno o más compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, así como un proceso para la producción de tales medicamentos que comprende incorporar uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias de valor terapéutico, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosificación pueden variar entre amplios límites y serán, por supuesto, ajustadas a los requerimientos individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, siendo preferida una dosificación de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. De acuerdo con esto, la dosis diaria para un ser humano adulto de 70 kg de peso está entre 0,7-1400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención se refiere también al uso de compuestos de fórmula I y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos, especialmente para el control y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo antes mencionado.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores mGlu del grupo II. Los compuestos muestran actividades, medidas en el ensayo que se describe posteriormente, de 50 \muM o menores, típicamente 3 \muM o menores, e idealmente de 0,5 \muM o menores. En la tabla siguiente se describen algunos valores específicos de pKi de compuestos preferidos
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Unión de [^{3}H]-LY354740 a las membranas celulares de células CHO transfectadas con mGlu2 Transfección y cultivo celular
El cDNA que codifica la proteína receptora mGlu2 en pBluescript II se obtuvo del Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón), y se subclonó en el vector de expresión eucariota pcDNA I-amp de Invitrogen (NV Leek, Holanda). Esta construcción en el vector (pcDlmGR2) se co-transfectó en células CHO con un plásmido psvNeo, que codifica el gen de la resistencia a neomicina, mediante un método del fosfato cálcico modificado descrito por Chen & Okayama (1988). Las células se mantuvieron en medio de Eagle modificado según Dulbecco con L-glutamina reducida (concentración final 2 mM) y suero fetal bovino dializado al 10% de Gibco BRL (Basilea, Suiza). Se llevó a cabo una selección en presencia de G-418 (1000 \mug/ml final). Los clones se identificaron mediante transcripción inversa de 5 \mug de RNA total, seguida de PCR utilizando los cebadores específicos del receptor mGlu2 5'-atcactcrcttgggtttctggcactg-3' y
5'-agcatcactgtaggtggcataggagc-3' en 6O mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH_{4})_{2}SO_{4}, 2 mM MgCl_{2}, 25 unidades/ml Polimerasa de Taq, con 30 ciclos de hibridación a 60ºC durante 1 min., extensión a 72ºC durante 30 s, y 1 min. de desnaturalización a 95ºC.
Preparación de membrana
Las células, cultivadas como se ha descrito, se recogieron y se lavaron tres veces con PBS frío y se congelaron a -80ºC. El pellet se resuspendió en tampón 20 mM HEPES-NaOH frío conteniendo 10 mM EDTA (pH 7.4), y se homogeneizaron con un politrón (Kinematica, AG, Littau, Suiza) durante 10 s a 10000 rpm. Después de centrifugar durante 30 min. a 4ºC, se lavó el pellet una vez con el mismo tampón, y una vez con tampón 20 mM HEPES-NaOH frío conteniendo 0,1 mM EDTA (pH 7.4). El contenido de proteína se determinó utilizando el método de Pierce(Socochim, Lausanne, Suiza) utilizando albúmina de suero bovino como patrón.
Unión con [^{3}H]-LY354740
Después de dejar descongelar, las membranas se resuspendieron en tampón 50 mM Tris-HCl frío conteniendo 2 mM MgCl_{2} y 2 mM CaCl_{2}, (pH 7) (tampón de unión). La concentración final de membranas en los ensayos era de 25 \mug de proteína/ml. Los experimentos de inhibición se llevaron a cabo con membranas incubadas con 10 nM [^{3}H]-LY354740 a temperatura ambiente, durante 1 hora, en presencia de varias concentraciones del compuesto a ensayar. Después de la incubación, las membranas se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/C y se lavaron 5 veces con tampón de unión frío. Se midió la unión no específica en presencia de 10 \muM DCG IV (TOCRIS No. 0975). Después de transferir los filtros a viales de plástico que contenían 10 ml de fluido de centelleo Ultima-gold (Packard, Ztirich, Suiza), se midió la radioactividad por centelleo líquido en un contador Tri-Carb 2500 TR (Packard, Ztirich, Suiza).
Análisis de los datos
Las curvas de inhibición se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros, proporcionando los valores de IC50 y los coeficientes de Hill.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de los ésteres terc-butílicos del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico (Esquema de síntesis C):
Procedimiento general A
Preparación de 4-yodo-2-nitroanilinas mediante yodinación de 2-nitroanilinas [de conformidad con Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25]
A una solución agitada de 2-nitroanilina (1,0 mol) en HOAc (500 ml) que contenía NaOAc anhidra(93-103 g, 1,125-1,25 mol), se añadió monocloruro de yodo (59-66 ml, 1,125-1,25 mol) en HOAc (300 ml) durante 60 min. La mezcla de reacción se calentó hasta una temperatura dada hasta que la cromatografía en capa fina (tic) indicó la conversión completa del material de partida, se agitó durante otros 30 min a 23ºC, entonces se diluyó lentamente con H_{2}O (1000 ml) lo cual provocó la separación del producto cristalino. La agitación se continuó durante 1 h y el producto se filtró, se lavó de HOAc y se secó al vacío a 60ºC.
Ejemplo A1 5-Cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-cloro-2-nitroanilina mediante yodinación con monocloruro de yodo en HOAc/NaOAc de conformidad con el procedimiento general A (80ºC). Obtenido como un sólido color naranja.
MS (EI) 298 (M^{+}) y 300 [(M+2)^{+}]; p.f. 202-203ºC (dec.).
Ejemplo A2 4-Yodo-5-metil-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-metil-2-nitroanilina mediante yodinación con monocloruro de yodo en HOAc/NaOAc de conformidad con el procedimiento general A (80ºC). Obtenido como un sólido color rojo.
MS (EI) 278 (M^{+}); p.f. 154ºC (dec.).
Ejemplo A3 5-Amino-2-yodo-4-nitrobenzoico ácido metil éster
Preparado a partir de 3-amino-4-nitrobenzoico ácido metil éster (22,25 g, {CAS-No. [99512-091]; preparado en dos pasos de la siguiente forma: ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico (30 g, 164 mmol), NH_{4}Cl (21,91 g, 410 mmol) en 25% NH_{3} aq. (180 ml) se calentó en un autoclave de acero a 160ºC durante 7 h (presión interna: 23 bar). Se enfrió a 23ºC y se evaporó hasta sequedad. Se recogió en H_{2}O (200 ml), se ajustó el pH con H_{2}SO_{4} concentrado a pH 1, se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (6 x 750 ml), se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4}. La filtración y la eliminación del solvente al vacío dejó el ácido 3-amino-4-nitrobenzoico lo suficientemente puro (22,26 g, 75%) como un sólido color naranja. Este material se resuspendió en MeOH (500 ml), se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (3 ml) y la mezcla se calentó hasta 65ºC durante 2,5 días. El solvente se eliminó al vacío, el residuo sólido se recogió en EtOAc, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y solución salina, seguido de secado sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dejó ácido 3-amino-4-nitrobenzoico metil éster (22,25 g, 93%) lo suficientemente puro como un sólido color naranja.} mediante yodinación con monocloruro de yodo en HOAc/NaOAc de conformidad con el procedimiento general A (35ºC). Obtenido como un sólido color naranja (29,38 g, 80%).
MS (EI) 322 (M^{+}); p.f. 168ºC (dec.).
Procedimiento general B
Preparación de ésteres terc-butílicos del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico a partir de 2-nitroanilinas
Método a
A una solución de difosgeno (4,1 ml, 34,1 mmol) en EtOAc (40 ml) a 0ºC se añadió una solución del 4-yodo-2-nitroanilina (45,5 mmol) en EtOAc (200-500 ml), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío dando un sólido marrón, el cual se trituró con hexano caliente (200 ml). El material sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida dando 4-yodo-2-nitrofenilisocianato puro como un sólido amarillo. Este material se sometió a reflujo en una mezcla de exceso de terc-BuOH en CH_{2}Cl_{2} durante 2,5 h. La eliminación del solvente dejó un sólido color naranja el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el ácido (4-yodo2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster como un sólido amarillo.
Método b
A una mezcla del 4-yodo-2-nitroanilina (142 mmol) y carbonato de cesio (55,5 g, 170 mmol) en 2-butanona (740 ml) se añadió gota a gota una solución de Boc_{2}O (37,8 g, 173 mmol) en 2-butanona (170 ml) y la mezcla resultante se agitó a 52ºC durante 26 h. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con una mezcla de H_{2}O (240 ml) y MeOH (240 ml) y se extrajo con hexano (3 x 500 ml). La capa combinada de hexano se lavó con solución salina (200 ml) y todas las capas acuosas se reextrajeron con hexano (300 ml). Todas las capas combinadas de hexano se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para rendir un sólido color naranja, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster como un sólido amarillo.
Método c
A una solución del 4-yodo-2-nitroanilina (550 mmol) y DMAP (1,22 g, 10 mmol) en THF (1000 ml) a 23ºC se añadió gota a gota en 70 min una solución de Boc_{2}O (246 g, 1128 mmol) en THF (500 ml) y la agitación se continuó a 23ºC durante 75 min. La mezcla entera se evaporó hasta sequedad y se secó a HV dando a sólido color marrón oscuro (253,59 g). Este material se disolvió en DCM (1100 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota TFA (84 ml, 1100 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h, se vertió sobre una solución sat. de NaHCO_{3} enfriada con hielo, se extrajo con DCM, se lavó con solución salina y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido color marrón oscuro (199,71 g) el cual se recubrió con gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster como un sólido amarillo.
Ejemplo B1 Ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado el isocianato a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (7,0 g, 23,45 mmol) con difosgeno (2,12 ml, 17,6 mmol) en EtOAc (30 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (100 ml) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido amarillo (7,1 g, 76%).
MS (EI) 398 (M^{+}) y 400 [(M+2)^{+}]; p.f. 82-84ºC.
Ejemplo B2 Ácido (4-yodo-5-metil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado el isocianato a partir de 4-yodo-5-metil-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A2) (13,51 g, 48,6 mmol) con difosgeno (4,4 ml, 36,4 mmol) en EtOAc (50 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} (150 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido amarillo (14,1 g, 77%).
MS (EI) 378 (M^{+}); p.f. 99-100ºC.
Ejemplo B3 Ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-benzoico metil éster
Preparado el isocianato a partir de 5-amino-2-yodo-4-nitro-benzoico ácido metil éster (Ejemplo A3) (5,5 g, 17 mmol) con difosgeno (1,55 ml, 13 mmol) en EtOAc (135 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (70 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido amarillo (5,2 g, 72%).
MS (ISP) 440 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 126ºC.
Ejemplo B4 Ácido (5-Aliloxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado el isocianato a partir de 5-aliloxi-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo E1) (9,0 g, 28,2 mmol) con difosgeno (2,6 ml, 21,2 mmol) en EtOAc (150 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (80 ml) y CH_{2}Cl_{2} (80 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido amarillo (9,16 g, 77%).
MS (ISP) 421 [(M+H)^{+}] y 438 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 93-95ºC.
Ejemplo B5 Ácido (4-Yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado el isocianato a partir de 4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenilamina (Ejemplo E2) (2,85 g, 9,69 mmol) con difosgeno (0,88 ml, 7,27 mmol) en EtOAc (52 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (25 ml) y C2CI2 (25 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido amarillo (3,0 g, 79%).
MS (EI) 394 (M^{+}); p.f. 171ºC.
Ejemplo B6 Ácido [4-Yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado el isocianato a partir de 4-yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenilamina (Ejemplo E3) (2,73 g, 8,08 mmol) con difosgeno (0,8 ml, 6,06 mmol) en EtOAc (50 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido amarillo (3,0 g, 86%).
MS (ISP) 439 [(M+H)^{+}], 456 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 461 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 109-111ºC.
Ejemplo B7 Ácido [4-Yodo-5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado el isocianato a partir de 4-Yodo-5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}etoxi)-2-nitro-fenilamina
(Ejemplo E4) (8,0 g, 17 mmol) con difosgeno (1,54 ml, 13 mmol) en EtOAc (100 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un aceite amarillo (8,6 g, 89%).
MS (ISP) 588 [(M^{+}NH_{4})^{+}].
Ejemplo B8 Ácido (RS)-[5-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitro-4-feniletinil- fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de (RS)-5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitro-4feniletinil-fenilamina (Ejemplo K14) (2,678 g, 5,7 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,23 g, 6,8 mmol) y Boc_{2}O (1,52 g, 7,0 mmol) en 2-butanona (36,5 ml) a 52ºC de conformidad con el procedimiento general B (método b). Obtenido como una espuma amarilla (2,0 g, 75%).
MS (ISP) 469 [(M+H)^{+}] y 486 [(M^{+}NH')^{+}]: p.f. 32ºC.
Ejemplo B9 [Ve (R=CN; R''=Boc)]
Ácido (5-Cianometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado el isocianato a partir de (5-amino-2-yodo-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo Vf (R=CN; R''=H)) (5,15 g, 17 mmol) con difosgeno (2,05 ml, 17 mmol) en EtOAc (150 ml), seguido de tratamiento con terc-BuOH (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) de conformidad con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido amarillo (4,0 g, 58%).
MS (ISN) 402 [(M-H)^{-}]; p.f. 124-126ºC.
Ejemplo B10 Ácido [5-(2-terc-Butoxi-etoxi)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado el compuesto di-Boc a partir de 5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-yodo-2-nitrofenilamina (Ejemplo E6) (13,9 g, 36,6 mmol) y Boc_{2}O (16,35 g, 75 mmol), seguido de tratamiento con 2 eq. TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido amarillo (14,96 g, 85%).
MS (ISP) 481 [(M+H)^{+}]; p.f. 113-116ºC.
Ejemplo B11 Ácido [4-Yodo-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado el compuesto di-Boc a partir de 4-yodo-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-nitrofenilamina (Ejemplo E7) (2,88 g, 7,20 mmol) y Boc_{2}O (3,30 g, 15,12 mmol), seguido de tratamiento con 2 eq. TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido amarillo ceroso (1,74 g).
MS (ISN) 499 [(M-H)^{-}].
Los siguientes procedimientos se refieren a la preparación de aquellos ésteres terc-butílicos del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico que presentan substituyentes de nitrógeno en la posición 5 (Esquema D).
Procedimiento general C
Preparación de ésteres terc-butílicos del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico substituidos con 5-N
Método a
A partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster, el ácido (5-Cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) se agitó con la amina deseada de forma opcional con tolueno o DMSO y/o DIPEA a temperatura a partir de 23ºC a 100-130ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la desaparición completa del cloruro. La reacción se enfrió a 23ºC disponiéndola sobre agua/hielo, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. En los casos en los que el producto no precipitó, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y solución salina, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la eliminación del solvente al vacío dio un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título puro.
Método b
A partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina Una mezcla de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (1,49 g, 5,0 mmol), la amina deseada (6-25 mmol) y una base apropiada, como por ejemplo NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, Et_{3}N o DIPEA (10-15 mmol) se agitó en DMSO, DMF o tolueno (20-50 ml) a 60-130ºC hasta que tlc indicó la completa desaparición del cloruro. La reacción se enfrió a 23ºC, se vertió sobre agua/hielo, se neutralizó con 1N HCl, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. En los casos en los que el producto no precipitó, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y solución salina, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la eliminación del solvente al vacío dio un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título puro. La protección del grupo amino se consiguió siguiendo el procedimiento general B.
Ejemplo C1 Ácido [4-Yodo-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (2,39 g, 6,0 mmol) y 1-metilpiperacina (1,60 ml, 15 mmol) en tolueno (4,5 ml) a 110ºC durante 18 h de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (2,2 g).
MS (ISP) 463 [(M+H)^{+}]; p.f. 134-136.
Ejemplo C2 Ácido (4-Yodo-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (2,0 g, 5,0 mmol) y tiomorfolina (2,6 ml) en tolueno (3,8 ml) DIPEA (1,7 ml) a 115ºC durante 48 h de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (1,1 g).
MS (ISP) 466 [(M+H)^{+}]; p.f. 132-134ºC.
Ejemplo C3 Ácido (4-Yodo-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (2,0 g, 5,0 mmol) y morfolina (10 ml) a reflujo durante 3 h de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (0,805 g).
MS (ISP) 450 [(M+H)t]; p.f. 43-44ºC.
Ejemplo C4 Ácido [5-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (3,0 g, 7,53 mmol), 1,4-dioxa-8-aza-spiro(4,5)decaeno (4,82 ml, 37,63 mmol) y DIPEA (2,58 ml, 15,0 mmol) en tolueno (4 ml) a reflujo durante 6 h de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido color naranja (4,0 g).
MS (ISP) 506 [(M+H)^{+}]; p.f. 132-134ºC.
Ejemplo C5 Ácido [4-Yodo-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (6,91 g, 23,15 mmol), 4-metoxipiperidina (4,0 g, 34,73 mmol) y NaHCO_{3} (5,83 g, 69,45 mmol) en DMSO (230 ml) a 100ºC de conformidad con el procedimiento general C (método b). El sólido marrón obtenido (7,95 g) se convirtió en el compuesto del título de conformidad con el procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido amarillo (6,55 g).
MS (ISP) 478 [(M+H)^{+}]; p.f. 133-135ºC.
Ejemplo C6 Ácido {5-[(2-Hidroxi-etil)-metil-amino]-4-yodo-2-nitro-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,99 g, 5,0 mmol) y 2-metilaminoetanol (2,00 ml, 25,0 mmol) en DMSO (2,5 ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como goma amarilla (1,88 g).
MS (ISP) 438 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C7 Ácido [5-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,99 g, 5 mmol) y 4-hidroxipiperidina (2,53 g, 25 mmol) en DMSO (2,5 ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (1,88 g).
MS (EI) 463 (M^{+}); p.f. 58-60ºC.
Ejemplo C8 Ácido {5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-piperidin-1-il]-4-yodo-2-nitro-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (2,2 g, 5,5 mmol), 4-(2-hidroxietoxi)piperidina {CAS-No. [40256-14-2]} (800 mg, 5,5 mmol) y Et_{3}N (2,3 ml, 16,5 mmol) en DMSO (2,3 ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (1,65 g).
MS (EI) 507 (M^{+}); p.f. 64-65ºC.
Ejemplo C9 Ácido [5-(cis-3,4-Dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado en dos pasos de la siguiente forma: ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (8,73 g, 21,9 mmol) reaccionó con 3-pirrolina (2,0 ml, 26,3 mmol, 70% pura, contiene 30% pirrolidina), Et_{3}N (9,12 ml, 65,7 mmol) en DMSO (14 ml) y EtOH (5 ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general C (método a) para rendir una mezcla 7:3 de ácido [5-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster y ácido (4-yodo-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico terc-butil éster. Obtenido como un sólido amarillo (8,57 g). Parte (4,31 g) de este material se dihidroxiló por reacción con NMO (1,28 g, 11,0 mmol), 2,5% OsO_{4} en t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) y K_{2}OsO_{4} (40 mg, 0,1 mmol) en acetona (250 ml) y H_{2}O (100 ml) a 23ºC durante 6 días. Se obtuvo el compuesto del título como una substancia amarilla amorfa (2,50 g).
MS (ISP) 466 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C10 Ácido [5-(2-Hidroxi-etilamino)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (3,99 g, 10 mmol) y etanolamina (3,01 ml, 50 mmol) en DMSO (20 ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (4,53 g).
MS (ISP) 424 [(M+H)^{+}]; p.f. 130-148ºC.
Ejemplo C11 Ácido [5-((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1), hidrocloruro de (R)-3-hidroxipirrolidina y Et_{3}N en DMSO a 23ºC de conformidad con el procedimiento general C (método a). Obtenido como un sólido amarillo (3,153 g).
MS (ISP) 450 [(M+H)^{+}]; p.f. 158ºC (dec.).
Los siguientes procedimientos se refieren a la preparación de aquellos ésteres terc-butílicos del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico que presentan substituyentes de sulfuro en la posición 5 (Esquema de síntesis D):
Procedimiento general D
Preparación de los ésteres terc-butílicos del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico 5-S-substituidos a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
A una solución del tiol (2,2 mmol) en DMF se añadió una solución de NaOMe (5,4M en MeOH, 0,41 ml, 2,2 mmol) seguido de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (797 mg, 2,0 mmol) y la agitación se continuó a 23ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la completa desaparición del cloruro. Se vertió sobre ácido cítrico 5% enfriado en hielo, se extrajo con EtOAc, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3}, solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dio un aceite naranja, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título puro.
Ejemplo D1 Ácido [5-(2-Dimetilamino-etilsulfanil)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (399 mg, 1,0 mmol), hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanoletiol (312 mg, 2,2 mmol) y una solución de NaOMe 5,4M en MeOH (0,8 ml, 8,8 mmol) en DMF (2 ml) de conformidad con el procedimiento general D. Obtenido como un sólido amarillo (306 mg).
MS (ISP) 468 [(M+H)t]; p.f. 144ºC.
Ejemplo D2 Ácido (5-terc-Butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenilsulfanil)-acético metil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (797 mg, 2,0 mmol), metil tioglicolato (0,2 ml, 2,2 mmol) y una solución NaOMe 5,4M en MeOH (0,41 ml, 2,2 mmol) en DMF (2 ml) de conformidad con el procedimiento general D.
Obtenido como un sólido amarillo (847 mg).
MS (EI) 468 (M^{+}); p.f. 110-112ºC.
Los siguientes procedimientos se refieren a la preparación de aquellos ésteres terc-butílicos del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico que presentan substituyentes de oxígeno en la posición 5 (Esquema E):
Procedimiento general E
Preparación de 4-yodo-2-nitro-fenilaminas 5-O substituidas a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
A una suspensión de KOH (85%, 3,62-7,96 g, 55-121 mmol) en DMSO (50 ml) se añadió el alcohol (125-500 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC hasta que todo el KOH se disolvió. 5-Cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (15,0 g, 50 mmol) se añadió en pequeñas porciones y la resultante solución transparente de color rojo oscuro se agitó a 23-60ºC hasta que tlc indicó la completa desaparición del cloruro. Se vertió sobre HCl 1N enfriado en hielo o una solución sat. de NH_{4}Cl enfriada en hielo, se extrajo con EtOAc o CHl_{3}, se lavó con HCl 1N o una solución sat. de NH_{4}Cl y solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dio un sólido color rojo oscuro, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para rendir el compuesto del título puro.
Ejemplo E1 5-Aliloxi-4-yodo-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo Al) (15,0 g, 50 mmol), alil alcohol (50 ml) y KOH (7,96 g, 121 mmol) en DMSO (50 ml) de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido color naranja (9,38 g).
MS (EI) 320 (M^{+}); p.f. 74ºC.
Ejemplo E2 4-Yodo-5-metoxi-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (2,98 g, 10 mmol), metanol (10 ml) y KOH (1,45 g,22 mmol) en DMSO (10 ml) de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido color naranja (2,9 g).
MS (ISP) 295 [(M+H)^{+}] y 312 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 189ºC.
Ejemplo E3 4-Yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (2,98 g, 10 mmol), 2metoxietanol (7,9 ml, 100 mmol) y KOH (1,45 g, 22 mmol) en DMSO (8 ml) de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido color naranja (2,8 g).
MS (ISN) 337 [(M-H)^{-}]; p.f. 121-122ºC.
Ejemplo E4 4-Yodo-5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (9,48 g, 32 mmol), tetraetilenoglicol monometil éter (19 g, 91 mmol) y KOH (2,31 g, 35 mmol) en DMSO (25 ml) a 60ºC de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como aceite color rojo (8,4 g).
MS (ISP) 471 [(M+H)^{+}].
Ejemplo E5 (RS)-5-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-yodo-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (4,48 g, 15 mmol), D,L-\alpha,\beta-isopropiliden-glicerol (10 ml, 81 mmol) y KOH (1,01 g, 18 mmol) en DMSO (10 ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido amarillo (4,9 g).
MS (ISN) 393 [(M-H)]; p.f. 151ºC.
\newpage
Ejemplo E6 5-(2-terc-Butoxi-etoxi)-4-yodo-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (14,9 g, 50 mmol), 2terc-butoxietanol (29,5 g, 250 mmol) y KOH (3,99 g, 60 mmol) en DMSO (25 ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido amarillo (14,3 g).
MS (ISP) 381 [(M+H)^{+}]; p.f. 144-146ºC.
Ejemplo E7 4-Yodo-5-(4-metoxi-benciloxi)-2-nitro-fenilamina
Preparado a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (5,97g, 20 mmol), 4-metoxibencil alcohol (4,98 ml, 40 mmol) y KOH (1,58 g, 24 mmol) en DMSO (30 ml) a 23ºC de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido amarillo-marrón (2,94 g).
MS (ISN) 399 [(M-H)^{-}]; p.f. 183ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo4-nitro-fenil)-acético metil éster y ácido (5-cianometil-4-yodo-2-nitro-fenil)carbámico terc-butil éster (Esquema de síntesis F):
Ejemplo XVI (R=CO_{2}Me; R'=Me; R''=Boc)
Ácido 2-(5-terc-Butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenil)-malónico dimetil éster
A una solución de KOBut (0,56 g, 5,02 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió dimetil malonato (0,58 ml, 5,02 mmol) seguido de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,00 g, 2,51 mmol) y la resultante solución transparente color rojo oscuro se agitó a 100ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la completa desaparición del cloruro. Se vertió sobre ácido cítrico 5% enfriado en hielo (100 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc 4:1 para rendir el compuesto del título puro como goma amarilla (1,13 g, 91%).
MS (ISP) 512 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 517 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo XVII (R=CN; R'=Et; R''=H)
Ácido (RS)-(5-Amino-2-yodo-4-nitro-fenil)-ciano-acético etil éster
Preparado como se ha descrito durante el ejemplo XVI a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (14,9 g, 50 mmol), etil cianoacetato (14,7 ml, 100 mmol) y KOBut (11,2 g, 100 mmol) en DMSO (60 ml) a 100ºC durante 2 h. Obtenido como una goma color marrón oscuro.
MS (EI) 375 (M^{+}).
Ejemplo Ve (R=CO Me; R''=Boc)
Ácido (5-terc-Butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenil)-acético metil éster
Una mezcla de ácido 2-(5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenil)-malónico dimetil éster (Ejemplo XVI (R=CO_{2}Me; R'=Me; R''=Boc)) (3,34 g, 6,76 mmol), LiCl (573 mg, 13,52 mmol) y H_{2}O (0,122 ml, 6,76 mmol) en DMSO (46 ml) se agitó a 100ºC durante 7 h. Se vertió sobre agua/hielo, se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc 9:1 para rendir el compuesto del título puro como un sólido amarillo (1,37 g, 47%).
MS (EI) 436 (M^{+}); p.f. 93ºC.
Ejemplo Vf (R=CN; R''=H)
(5-Amino-2-yodo-4-nitro-fenil)-acetonitrilo
Preparado como se describe en el ejemplo Ve a partir de ácido (RS)-(5-amino-2-yodo-4-nitro-fenil)-cianoacético etil éster (Ejemplo XVII (R=CN; R'=Et; R''=H)) (20,62 g, 55 mmol) y LiCl (9,33 g, 220 mmol) en DMSO (370 ml) y H_{2}O (4,4 ml) a 120ºC durante 2,5 h. Obtenido como un sólido color marrón-verdoso.
MS (EI) 303 (M^{+}); p.f. 145-183ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de ácido (5-hidroximetil-4-yodo-2-nitrofenil)-carbámico terc-butil éster, el correspondiente THP-éter, así como el ácido (5dimetilaminometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster mediante el intermediario cloruro (Esquema de síntesis F):
Ejemplo Vh Ácido (5-Hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
LiBH_{4} (0,32 g, 14,78 mmol) se añadió a una solución de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-benzoico metil éster (Ejemplo B3) (3,12 g, 7,39 mmol) y MeOH (0,6 ml, 14,78 mmol) en THF (44 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. Se vertió sobre ácido cítrico 5%, se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con una sol. sat. de NaHCO_{3} y solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/EtOAc 4:1 para rendir el compuesto del título puro como un sólido amarillo (2,64 g, 91%).
MS (ISP) 412 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo Vi Ácido (RS)-[4-Yodo-2-nitro-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
A una mezcla de ácido (5-hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Vh) (394 mg, 1,0 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,11 ml, 1,2 mmol) en DCM (5 ml) a 0ºC se añadió p-TsOH.H_{2}O (ca. 5 mg) y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc 9:1 para rendir el compuesto del título puro como goma amarilla (470 mg, 98%).
MS (ISN) 477 [(M-H)^{-}].
Ejemplo VI Ácido (5-Dimetilaminometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
A una mezcla de ácido (5-hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Vh), LiCl (3 eq.) y piridina (2 eq.) en DMF a 0ºC, se añadió metanosulfonil cloruro (1,5 eq.) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Me_{2}NH en EtOH (10 eq.) se añadió y la agitación se continuó durante 24 h. Se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dió un aceite color amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/EtOAc 3:1 para rendir el compuesto del título puro como un aceite amarillo (421 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)^{+}].
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de ácido (2-amino-4-aril-fenil)-carbámico terc-butil ésteres, ácido [2-amino-4-(1-aLquenil)-fenil]-carbámico terc-butil ésteres y ácido (2-amino-4-aroil-fenil)-carbámico terc-butil ésteres en forma regioisoméricamente pura (Esquema de síntesis B):
Procedimiento general F
Preparación de ácido (4-aril-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante acoplamiento directo de Suzuki de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres con ácidos arilbórico
Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (3,0 mmol), el ácido arilbórico (4,5 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (2 mol%) se sometió a reflujo en 1,4-dioxano (25 ml) y solución 2M Na_{2}CO_{3} (7,5 ml) [o alternativamente con solución 1M NaHCO_{3} (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (3 mol%) en DME (30 ml); también posible con Et_{3}N (9,0 mmol), Pd(OAc)_{2} (3 mol%), PPh_{3} (6 mol%) en DMF (10 ml) a 100ºC] hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del yoduro. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadió H_{2}O (25 ml) y el producto se extrajo con éter o EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (50 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un residuo marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Ejemplo F1 Ácido (2-Cloro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,20 g, 3,00 mmol) y ácido fenil bórico (0,62 g, 3,30 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un aceite amarillo (843 mg).
MS (EI) 348 (M^{+}) y 350 [(M^{+}2)^{+}].
Ejemplo F2 Ácido (2-Metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-metil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B2) (1,135 g, 3 mmol) y ácido fenilbórico (630 mg, 3,3 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un aceite amarillo (971 mg).
MS (EI) 328 (M^{+}).
Ejemplo F3 Ácido (RS)-{4'-Fluoro-5-nitro-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-{4-yodo-2-nitro-5-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-fenil}-carbámico terc-butil éster [RO-69-4319/000, preparado a partir de ácido [5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C7) mediante tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] (1,09 g, 2,0 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido color naranja (894 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}]; p.f. 144-146ºC.
Ejemplo F4 Ácido (RS)-(4'-Fluoro-5-nitro-2-14-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-(4-yodo-2-nitro-5-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-l-il}-fenil)-carbámico terc-butil éster [RO-69-4355/000, preparado a partir de ácido {5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1-il]-4-yodo-2-nitro-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C8) mediante tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] (950 mg, 1,87 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (314 mg, 2,25 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un aceite naranja viscoso (930 mg).
MS (ISP) 560 [(M+H)t]; p.f. 144-146ºC.
Ejemplo F5 Ácido (RS)-[4'-Fluoro-5-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[4-yodo-2-nitro-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Vi) y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un aceite naranja (1,24 g).
Ejemplo F6 Ácido (2-Cianometoxi-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cianometoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo S2) (838 mg, 2,0 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (392 mg, 2,8 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (333 mg).
MS (ISP) 405 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 148ºC.
\newpage
Ejemplo F7 Ácido (2-Dimetilaminometil-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-dimetilaminometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo V1) y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,01 g).
Ejemplo F8 Ácido [2-(2,2-Dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4'-fluoro-5-nitro-bifenil4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(cis-2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico tert-butil éster [RO-69-4741/000, preparado a partir de ácido [5-(cis-3,4dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C9) mediante tratamiento con 2,2-dimetoxipropano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DMF a 23ºC] (845 mg, 1,67 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (327 mg, 2,34 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (643 mg).
MS (ISP) 474 [(M+H)^{+}]; p.f. 119ºC.
Ejemplo F9 Ácido (4'-Fluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B5) (3,68 g, 9,34 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (3,61 g, 25,8 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (2,69 g).
MS (ISN) 361 [(M-H)^{-}]; p.f. 250ºC.
Ejemplo F10 Ácido [2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C4) (4,0 g, 7,02 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (1,33 g, 9,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (2,43 g).
p.f. 213ºC (dec.).
Ejemplo F11 Ácido (4'-Fluoro-2-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-metil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B2) (756 mg, 2,0 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (420 mg, 3,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (611 mg).
MS (ISN) 345 [(M-H)^{-}].
Ejemplo F12 Ácido (4-terc-Butoxicarbonilamino-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-2-iloxi)-acético terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenoxi)-acético terc-butil éster (Ejemplo S1) (2,14 g, 4,33 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (728 mg, 5,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido color naranja (1,80 g).
MS (ISN) 461 [(M-H)^{-}]; p.f. 92-93ºC.
Ejemplo F13 Ácido (2-Cloro-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (625 mg).
MS (EI) 366 (M^{+}).
Ejemplo F14 Ácido [4'-Fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B6) y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,833 g).
MS (EI) 406 (M^{+}).
Ejemplo F15 Ácido [2-(2-terc-Butoxi-etoxi)-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B10) y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (735 mg).
MS (ISP) 449 [(M+H)^{+}].
Ejemplo F16 Ácido [4'-Fluoro-5-nitro-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-yodo-2-nitro-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-carbámico terc-butil éster [RO-69-6758/000, preparado a partir de ácido [5-(2-hidroxi-etilamino)-4-yodo-2-nitrofenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C10) mediante tratamiento con 1,1'carbonildiimidazol en dioxano y entonces en piridina con cantidad catalítica de DMAP cada uno a 100ºC] (503 mg, 1,12 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (235 mg, 1,68 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (310 mg).
MS (ISN) 416 [(M-H)^{-}]; p.f. 201ºC.
Ejemplo F17 Ácido (4'-Fluoro-2-metoxi-2'-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B5) y 4-fluoro-2-metil-ácido fenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (699 mg).
MS (EI) 376 (M^{+}).
Ejemplo F18 Ácido (2-terc-Butoxi-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo S4) (1,4 g, 3,21 mmol) y ácido 4-fluorofenilbórico (0,67 g, 4,42 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (1,2 g).
MS (EI) 404 (M^{+}).
Ejemplo F19 Ácido (2-terc-Butoxi-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo S4) (1,4 g, 3,21 mmol) y ácido 2-fluorofenilbórico (0,67 g, 4,83 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (960 mg).
MS (EI) 404 (Ma).
Ejemplo F20 Ácido (RS)-{4'-Fluoro-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-{4-yodo-2-nitro-5-[(R)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1il]-fenil}-carbá-
mico tert-butil éster [RO-69-6376/000, preparado a partir de ácido [5-((R)-3hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C11) mediante tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] y ácido 4-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,053 g).
MS (ISP) 502 [(M+H)^{+}].
Ejemplo F21 Ácido (2'-Fluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B5) (1,00 g, 2,54 mmol) y ácido 2-fluorofenilbórico (0,60 g, 4,32 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una substanciaamorfa color amarillo (687 mg).
MS (EI) 362 (M+).
Ejemplo F22 Ácido [2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C4) (1,89 g, 3,47 mmol) y ácido 2-fluorofenilbórico (0,63 g, 4,49 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,46 g).
MS (ISP) 474 [(M+H)^{+}]; p.f. 164ºC.
Ejemplo F23 Ácido (2',5'-Difluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B5) (3,94 g, 10 mmol) y ácido 2,5-difluorofenilbórico(2,21 g, 14 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (1,05 g).
MS (ISN) 379 [(M-H)^{-}].
Ejemplo F24 Ácido [2'-Fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B6) y ácido 2-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (3,63 g).
MS (ISN) 405 [(M-H)^{-}].
Ejemplo F25 Ácido (RS)-[2'-Fluoro-5-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-iloxime-til)-bifenil-4-il]- carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[4-yodo-2-nitro-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]carbámico terc-butil éster (Ejemplo Vi) y ácido 2-fluorofenilbórico de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como a iellow liquid (2,606 g).
MS (ISN) 445 [(M-H)^{-}].
Ejemplo F26 Ácido [2'-Fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-yodo-5-(4-metoxi-benciloxi)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B11) (1,69 g, 3,38 mmol) y ácido 2-fluorofenilbórico (0,61 g, 4,39 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una espuma amarilla (940 mg).
MS (ISP) 469 [(M+H)^{+}].
Ejemplo F27 Ácido (2-terc-Butoxi-2',5'-difluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo S4) (3,00 g, 6,88 mmol) y ácido 2,5-difluorofenilbórico (2,23 g, 14,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (2,30 g).
MS (ISN) 421 [(M-H)^{-}].
Procedimiento general G
Preparación de ácido (4-aril-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante acoplamiento de Suzuki de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres con bis(pinacolato)diboro y la subsiguiente reacción con haluros de arilo
Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (2,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%) en 1,4-dioxano (25 ml) se agitó a 100ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del yoduro [cf. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Después de la adición del haluro de arilo (4,0 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%) y una solución 2M de Na_{2}CO_{3} (7,5 ml), la mezcla se agitó a 100ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del intermediario éster bórico. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, Se añadio H_{2}O (30 ml) y el producto se extrajo con éter o EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un residuo marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Procedimiento general H
Preparación de ácido (4-aroil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante acoplamiento de Suzuki carbonilativo de ésteres terc-butílicos del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico con ácidos arilbóricos
Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (1,0 mmol), ácido aril bórico (1,1 mmol), K_{2}CO_{3} (3,0 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%) en anisol (6 ml) se agitó a 80ºC bajo atmósfera de CO hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa del yoduro [cf. Tetr. Lett. 1993, 34, 7595-7598]. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, Se añadio H_{2}O (30 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (50 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un residuo amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con o hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Procedimiento general J
Preparación de ésteres terc-butílicos del ácido (4-aril-2-nitro-fenil)-carbámico o ésteres terc-butílicos del ácido (4-{alquenil-, cicloalquenil-o heterocicloalquenil}-2-nitro-fenil)-carbámico mediante acoplamiento Stille de ácido (2-nitro-4-tributilestananil-fenil)-carbámico terc-butil éster con haluros de arilo o vinil triflatos o acoplamiento Stille de ácido (4-yodo-2-nitrofenil)-carbámico terc-butil éster con trialquilarilestananos
Una mezcla de ácido (2-nitro-4-tributilestananilo-fenil)-carbámico terc-butil éster (525 mg, 1,0 mmol; preparado a partir del correspondiente ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplos B) (10 mmol) por reacción con hexabutildiestanano (7,5 ml, 15 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (116 mg, 0,1 mmol) en tolueno (20 ml) a 60ºC durante 5 días de conformidad con Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 3855-3856), haluro de arilo o triflato de vinilo (0,95-6,0 mmol), LiCl anhidro (126 mg, 3,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (5 mol%) en DME (3 ml) se agitó a 100ºC bajo atmósfera de argón hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la consumisión completa del estanano. La reacción se enfrió a 23ºC, se agitó con una solución acuosa sat. de KF (5 ml) durante 45 min., se filtró a través de celite, se lavó con éter y el filtrado se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de ésteres terc-butílicos del ácido (2-amino-4-ariletinil-fenil)carbámico en forma regioisoméricamente pura (Esquema de síntesis G):
Procedimiento general K
Preparación de ácido (4-alquinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante acoplamiento de Sonogashira de ésteres terc-butílicos del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico con compuestos acetilénicos
también acoplamiento Sonogashirade de ésteres terc-butílicos del ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico con haluros de arilo;
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y acoplamiento Sonogashirade de 8-yodo-4-aril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas con compuestos acetilénicos.
Una mezcla del haluro (3,0-4,5 mmol), compuesto acetilénico (3,0-4,5 mmol), Et_{3}N (13,5 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (5 mol%) y PPh_{3} (2,5 mol%) en THF (12 ml) [podría añadirse material DMF muy insoluble (hasta 12 ml)] se agitó durante 20 min a 23ºC mientras era depurado con Argón. Se añadió CuI (1,2 mol%) y la agitación se continuó a 60ºC bajo una atmósfera de Argón hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del componente menor [cf. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadió ácido cítrico 5% (50 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución sat. de NaHCO_{3} (50 ml) y solución salina (50 ml), seguido de secado sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió un residuo amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc y/o se trituró con hexano o EtOH acuoso para rendir el compuesto del título.
Ejemplo K1 Ácido (5-Cloro-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) (1,2 g, 3,0 mmol) y fenilacetileno (0,5 ml, 4,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (944 mg).
MS (ISN) 371 [(M-H)^{-}] y 373 [(M-H+2)^{-}]; p.f. 166-167ºC.
Ejemplo K2 Ácido (5-Metil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-metil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B2) (1,13 g, 3,0 mmol) y fenilacetileno (0,5 ml, 4,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color amarillo-verdoso (794 mg).
MS (EI) 352 (M^{+}); p.f. 161-164ºC.
Ejemplo K3 Ácido [5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-yodo-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C1) (1,34 g, 3,0 mmol) y fenilacetileno (0,5 ml, 4,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color amarillo-verdoso (1,1 g).
MS (ISP) 437 [(M+H)^{+}]; p.f. 170ºC.
Ejemplo K4 Ácido (5-Morfolin-4-il-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C3) (890 mg, 2,0 mmol) y fenilacetileno (0,33 ml, 3,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (580 mg).
MS (ISP) 424 [(M+H)^{+}]; p.f. 190-191ºC.
Ejemplo K5 Ácido (2-Nitro-4-feniletinil-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C2) (1,0 g, 2,15 mmol) y fenilacetileno (0,36 ml, 3,22 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (620 mg).
MS (ISP) 440 [(M+H)^{+}] y 462 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 201ºC (dec).
Ejemplo K6 Ácido [5-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado en dos pasos del siguiente modo:
A una solución de ácido (4-yodo-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C2) (465 mg, 1 mmol) en acetona (25 ml) y H_{2}O (1 ml), se añadieron una sol. 0,3M de amoniomolibdato (0,3 ml) y H_{2}O_{2} 33% (2,3 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 h a 23ºC. Se obtuvo el ácido [5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (497 mg, 1,0 mmol) como un material amorfo color amarillo, el cual reaccionó con fenilacetileno (0,17 ml, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (245 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)^{+}]; p.f. 217-221ºC.
Ejemplo K7 Ácido [5-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C4) (3,80 g, 7,53 mmol) y fenilacetileno (1,24 ml, 11,3 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (1,8 g).
MS (ISN) 478 [(M-H)^{-}]; p.f. 179-180ºC.
Ejemplo K8 Ácido [5-(2-Dimetilamino-etilsulfanil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo D1) (721 mg, 1,54 mmol) y fenilacetileno (0,25 ml, 2,31 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un material amorfo color amarillo (595 mg).
MS (ISP) 442 [(M+H)^{+}]; p.f. 179-180ºC.
Ejemplo K9 Ácido (5-terc-Butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenilsulfanil)-acético metil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenilsulfanil)-acético metil éster (Ejemplo D2) (780 mg, 1,67 mmol) y fenilacetileno (0,27 ml, 2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (700 mg).
MS (ISP) 460 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 125-127ºC.
Ejemplo K10 Ácido [5-(2-Metoxi-etoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-yodo-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B6) (876 mg, 2 mmol) y fenilacetileno (0,33 ml, 3 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (569 mg).
MS (ISP) 413 [(M+H)^{+}] y 430 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 118-119ºC.
Ejemplo K11 Ácido (5-Metoxi-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-metoxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B5) (1,18 g, 3,00 mmol) y fenilacetileno (0,58 ml, 4,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,1 g).
MS (EI) 368 (M^{+}); p.f. 129ºC.
Ejemplo K12 Ácido [5-(2-{2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-nitro-4-feniletinilfenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-yodo-5-(2-12-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-nitrofenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B7) (5,7 g, 10,0 mmol) y fenilacetileno (1,65 ml, 15 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (5,2 g).
MS (ISN) 543 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K13 Ácido (5-terc-Butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenoxi)-acético terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenoxi)- acético terc-butil éster (Ejemplo S1) (1,46 g, 2,99 mmol) y fenilacetileno (0,49 ml, 4,49 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,4 g).
MS (ISP) 486 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 130ºC.
Ejemplo K14 (RS)-5-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenilamina
Preparado a partir de (RS)-5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-yodo-2-nitrofenilamina (Ejemplo E5) (4,5 g, 11,4 mmol) y fenilacetileno (1,88 ml, 17,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (5,4 g).
MS (ISN) 367 [(M-H)^{-}]; p.f. 147-149ºC.
Ejemplo K15 Ácido (5-terc-Butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-benzoico metil éster
Preparado a partir de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-benzoico metil éster (Ejemplo B3) (1,22 g, 2,89 mmol) y fenilacetileno (0,48 ml, 4,34 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (793 mg).
MS (ISP) 397 [(M+H)^{+}] y 414 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 173ºC.
Ejemplo K16 Ácido (5-terc-Butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenil)-acético metil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenil)-acético metil éster (Ejemplo Ve (R=CO_{2} Me; R''=Boc)) (1,32 g, 3,03 mmol) y fenilacetileno (0,5 ml, 4,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,1 g).
MS (ISP) 411 [(M+H)^{+}], 428 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 433 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 134ºC.
Ejemplo K17 Ácido (5-Cianometil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cianometil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B9 [Ve (R=CN; R''=Boc)]) (3,97 g, 9,85 mmol) y fenilacetileno (3,24 ml, 29,56 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color verde oliva (1,6 g).
MS (ISP) 395 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 166ºC.
Ejemplo K18 Ácido (RS)-[5-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (RO-68-5451/000 (3,23 g, 7,11 mmol); preparado a partir de ácido (5-aliloxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B4) (4,20 g, 10,0 mmol) por reacción con NMO (1,28 g, 11,0 mmol), OsO_{4} 2,5% en t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) y K_{2}OsO_{4} (40 mg, 0,1 mmol) en acetona (250 ml) y H_{2}O (100 ml) a 23ºC durante 6 días) y fenilacetileno (1,17 ml, 10,67 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (2,74 g).
MS (ISP) 429 [(M+H)^{+}]; p.f. 157ºC (dec.).
Ejemplo K19 Ácido (5-Hidroximetil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Vh) (2,61 g, 6,62 mmol) y fenilacetileno (1,10 ml, 9,93 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,76 g).
MS (ISP) 386 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 177ºC (dec.).
Ejemplo K20 Ácido [5-(4-Metoxi-piperidin-1-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-yodo-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C5) (1,0 g, 2,1 mmol) y fenilacetileno (0,35 ml,3,15 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (799 mg).
p.f. 147-150ºC.
Ejemplo K21 Ácido (5-Cianometoxi-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cianometoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo S2) (605 mg, 1,44 mmol) y fenilacetileno (0,24 ml, 2,16 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (508 mg).
MS (EI) 393 (M^{+}); p.f. 170ºC.
Ejemplo K22 Ácido [4-(4-Fluoro-feniletinil)-5-hidroximetil-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-hidroximetil-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Vh) (2,00 g, 5,07 mmol) y 4-fluorofenilacetileno (0,91 g, 7,61 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,55 g).
MS (ISN) 385 [(M-H)^{-}]; p.f. 198ºC.
Ejemplo K23 Ácido (RS)-(4-(4-Fluoro-feniletinil)-5-{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-amino}-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-(4-yodo-5-{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)- etil]-amino}-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster [RO-69-3820/000, preparado a partir de ácido {5-[(2hidroxi-etil)-metil-amino]-4-yodo-2-nitro-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C6) mediante tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] (2,09 g, 4,01 mmol) y 4-fluorofenilacetileno (0,72 g, 6,02 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo-marrón (1,84 g).
MS (ISP) 514 [(M+H)^{+}]; p.f. 134ºC.
Ejemplo K24 Ácido (RS)-{2-Nitro-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}- carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-{4-yodo-2-nitro-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo S3) (743 mg, 1,46 mmol) y fenilacetileno (0,24 ml, 2,19 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite viscoso color marrón amarillento (429 mg).
MS (EI) 393 (M^{+}).
Ejemplo K25
Preparado a partir de ácido [5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-yodo-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B10) (1,44 g, 3,0 mmol) y 4-fluorofenilacetileno (541 mg, 4,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (777 mg).
MS (EI) 472 (M^{+}); p.f. 96-98ºC.
Ejemplo K26 Ácido [5-terc-Butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo S4) (1,40 g, 3,21 mmol) y 4-fluorofenilacetileno (0,66 g, 5,46 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (520 mg).
MS (EI) 428 (M^{+}); p.f. 201ºC.
Procedimiento general L
Preparación de ésteres terc-butílicos del ácido (2-amino-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante reducción de ésteres terc-butílicos del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico
También la preparación de 4-aril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas mediante reducción y ciclización concomitante de 3-aril-N-(2-nitro-fenil)-3-oxo-propionamidas.
Método a
Hidrogenación catalítica
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en MeOH o EtOH y THF (1:1 ca. 20 ml) y Paladio 10% en carbono (20 mg) o Níquel Raney (20 mg) se agitó vigorosamente a 23ºC bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa. El catalizador se filtró, se lavó con MeOH o EtOH y THF (1:1), el solvente se eliminó al vacío para rendir el compuesto del título, el cual generalmente fue bastante puro para posteriores transformaciones.
Método b
Reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) y SnCl_{2}.2H_{2}O (5,0 mmol) se agitó en EtOH (30 ml) a 70-80ºC o alternativamente en piridina (3 ml) y DMF (12 ml) a 23ºC bajo atmósfera de Argón hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa [cf. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. La mezcla de reacción se llevó a pH 8 mediante adición de una solución sat. de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un sólido amarillo, el cual -si era necesario- podía purificarse mediante cromatografía en gel de sílice.
Método c
Reducción con Zn y NH_{4}CI
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en EtOH/THF/solución sat. de NH_{4}Cl (1:1:1,30 ml) se añadió Zinc en polvo (3,0 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC bajo una atmósfera de Argón hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa. El proceso acuoso es como el descrito en el método b.
Método d
Reducción con Fe y HOAc
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en THF/H_{2}O (4:1, 10-50 ml) se añadió Fe en polvo (6,0 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC bajo atmósfera de Argón hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa. El proceso acuoso es como el descrito en el método b.
Ejemplo L1 Ácido (2-Amino-4-yodo-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C2) (1,05 g, 2,25 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,54 g, 11,3 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (993 mg).
MS (ISP) 436 [(M+H)^{+}]; p.f. 125-127ºC.
Ejemplo L2 Ácido (2-Amino-4-yodo-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C3) (753 g, 1,65 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,9 g, 8,27 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo (696 mg).
MS (ISP) 420 [(M+H)^{+}]; p.f. 139-143ºC.
Ejemplo L3 Ácido (2-Amino-5-cloro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cloro-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K1) (742 mg,2,0 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,245 g, 10 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color naranja (483 mg).
MS (ISP) 343 [(M+H)^{+}] y 345 [(M^{+}2+H)^{+}].
Ejemplo L4 Ácido (2-Amino-5-metil-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-metil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K2) (741 mg, 2,1 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,37 g, 10,3 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color marrón claro (419 mg).
MS (ISP) 323 [(M+H)^{+}]; p.f. 172-173ºC.
Ejemplo L5 Ácido [2-Amino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K3) (1,08 g, 2,48 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,8 g, 12,4 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color naranja (1,0 g).
MS (ISP) 407 [(M+H)^{+}]; p.f. 81-85ºC.
Ejemplo L6 Ácido (5-Amino-2-cloro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-cloro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F1) (783 mg, 2,24 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,53 g, 11,2 mmol) deconformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo (684 mg).
MS (EI) 318 (M^{+}) y 320 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 109-111ºC.
Ejemplo L7 Ácido (5-Amino-2-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (921 mg, 2,8 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido blanco (796 mg).
MS (EI) 298 (M^{+}); p.f. 122ºC.
Ejemplo L8 Ácido [2-Amino-5-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]carbámico terc-butil éster (Ejemplo K8) (551 mg, 1,25 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,41 g, 6,25 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una espuma amarilla (510 mg).
MS (ISP) 412[(M+H)^{+}]; p.f. 115-117ºC.
Ejemplo L9 Ácido (4-Amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletinil-fenilsulfanil)-acético metil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenilsulfanil)acético metil éster
(Ejemplo K9) (634 mg, 1,43 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,62 g, 7,16 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una goma color naranja (590 mg).
MS (ISP) 413 [(M+H)^{+}], 435 [(M^{+}Na)^{+}] y 451 [(M^{+}K)^{+}].
Ejemplo L10 Ácido (4-Amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletinil-fenil)-acético metil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenil)-acético metil éster (Ejemplo K16) (1,09 g, 2,66 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (3,00 g,13,28 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (900 mg).
MS (ISP) 381 [(M+H)^{+}] y 403 [(M^{+}Na)^{+ç}]; p.f. 130ºC.
Ejemplo L11 Ácido [2-Amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K10) (1,417 g, 3,44 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (3,88 g, 17,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido blanco (1,04 g).
MS (EI) 382 (M^{+}); p.f. 105-107ºC.
Ejemplo L12 Ácido (2-Amino-5-morfolin-4-il-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-morfolin-4-il-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K4) (563 mg, 1,329 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,5 g, 6,65 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color marrón-rojizo(488 mg).
MS (ISP) 394 [(M+H)^{+}]; p.f. 174-176ºC.
Ejemplo L13 Ácido (2-Amino-5-metoxi-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-metoxi-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Kll) (1.00 g, 2,71 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (3,06 g, 13,57 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo (870 mg).
MS (EI) 338 (M^{+}); p.f. 158ºC.
Ejemplo L14 Ácido 4-Amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletinil-benzoico metil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-benzoico metil éster (Ejemplo K15) (754 mg, 1,90 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (2,15 g, 9,51 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color rosa (431 mg).
MS (EI) 366 (M^{+}); p.f. 164ºC.
Ejemplo L15 Ácido [2-Amino-5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K12) (3,0 g, 5,51 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (6,2 g, 27,54 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un aceite marrón (2,9 g).
MS (ISP) 515 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L16 Ácido (4-Amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletinil-fenoxi)-acético terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenoxi)-acético terc-butil éster (Ejemplo K13) (1,32 g, 2,82 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (3,18 g, 14,10 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un material amorfo color naranja (1,2 g).
MS (ISP) 439 [(M+H)^{+}] y 461 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo L17 Ácido (2-Amino-5-cianometil-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cianometil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K17) (377 mg, 1,0 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,13 g, 5,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color naranja (338 mg).
MS (ISP) 348 [(M+H)^{+}] y 370 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 143ºC.
Ejemplo L18 Ácido [2-Amino-5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster y ácido [2-Amino-5-(4,4-dietoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro [4,5] dec-8-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K7) (1,73 g, 3,6 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (4,0 g, 18,0 mmol) en EtOH de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido marrón (418 mg) y como sólido color marrón oscuro (379 mg), respectivamente.
MS (ISP) 450 [(M+H)^{+}]; p.f. 79-82ºC; MS (ISP) 480 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L19 Ácido [2-Amino-5-(1,1-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K6) (235 mg, 0,5 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (564 mg, 2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido marrón (418 mg, material impuro, utilizado directamente en el Ejemplo 6 sin purificación ni caracterización).
Ejemplo L20 Ácido [2-Amino-5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B8) (1,90 g, 4,06 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (4,6 g, 20,32 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). El producto crudo se volvió a proteger mediante la agitación con 2,2-dimetoxipropano (5 ml) y p-TsOH H_{2}O (1,1 eq) en DMF (5 ml) a 23ºC durante 4 h. Obtenido como un sólido marrón (1,1 g).
MS (ISP) 439 [(M+H)^{+}], 461 [(M^{+}Na)^{+}] y 477 [(M^{+}K)^{+}].
Ejemplo L21 Ácido 4-Amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-benzoico metil éster
Preparado a partir de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-benzoico metil éster (Ejemplo B3) (3,00 g, 7,11 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (8,02 g, 35,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una espuma color rojo claro (1,9 g).
MS (ISP) 393 [(M+H)^{+}]; p.f. 60-78ºC.
Ejemplo L22 Ácido [RS]-[2-Amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [RS]-[2-Nitro-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico terc-butil éster [RO-68-8108/000 (411 mg, 0,9 mmol), preparado a partir de ácido (RS)-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]- carbámico terc-butil éster (Ejemplo K18) mediante tratamiento con 1,1'-carbonildiimidazol en THF entre 0 y 23ºC] mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O (1,02 g, 4,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido anaranjado (370 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)^{+}]; p.f. 140ºC.
Ejemplo L23 Ácido (2-Amino-5-etoximetil-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido carbónico 5-terc-butoxicarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-bencil éster metil éster [RO-68-8481/000, preparado a partir de ácido (5-hidroximetil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Kl9) mediante tratamiento con metil cloroformato y Et_{3}N en THF a 0ºC] mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una substancia amorfa color marrón (139 mg).
MS (ISP) 367 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L24 Ácido 2,2-Dimetil-propiónico 4-amino-5-terc-butoxicarbonil-amino-2-feniletinilbencil éster
Preparado a partir de ácido 2,2-dimetil-propiónico 5-tert-butoxicarbonilamino-4-nitro-2feniletinil-bencil éster [RO-68-9779/000, preparado a partir de ácido (5-hidroximetil-2-nitro-4feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K19) mediante tratamiento con cloruro de pivaloílo y cantidad catalítica de DMAP en piridina a 0 a 23ºC] mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (182 mg).
MS (ISN) 421 [(M-H)^{-}].
Ejemplo L25 Ácido (RS)-[2-Amino-4-feniletinil-5-(tetrahidro-piran-2-iloxi-metil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[2-nitro-4-feniletinil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)fenil]-carbámico terc-butil éster [RO-69-2829/000, preparado a partir de ácido (5-hidroximetil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Kl9) mediante tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo (1,78 g).
MS (ISN) 421 [(M-H)^{-}]; p.f. 158ºC.
Ejemplo L26 Ácido [2-Amino-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
(Ejemplo K20) (727 mg, 1,61 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo (489 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)^{+}]; p.f. 173-176ºC.
Ejemplo L27 Ácido (2-Amino-5-cianometoxi-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-cianometoxi-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K21) (395 mg, 0,91 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (219 mg).
MS (ISP) 364 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L28 Ácido (RS)-[2-Amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[4-(4-fluoro-feniletinil)-2-nitro-5-(tetrahidro-piran-2iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster [RO-69-3877/000, preparado a partir de ácido [4(4-fluoro-feniletinil)-5-hidroximetil-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K22) mediante tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad catalítica de TsOH.H_{2}O en DCM a 0ºC] mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una substancia amorfa color marrón claro (990 mg).
MS (ISP) 441 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L29 Ácido (RS)-(2-Amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-5-{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-amino}-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-(4-(4-fluoro-feniletinil)-5-{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-amino}-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K23) (1,79 g, 3,49 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como una substancia amorfa color marrón claro (1,20 g).
MS (ISP) 484 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L30 Ácido (RS)-{2-Amino-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-{2-nitro-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K24) (420 mg, 0,87 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color marrón claro (346 mg).
MS (ISP) 453 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L31 Ácido (RS)-{5-Amino-4'-fluoro-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-{4'-fluoro-5-nitro-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo Ph_{3}) (845 mg, 1,64 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color verde claro (758 mg).
MS (ISP) 486 [(M+H)^{+}]; p.f. 157-161ºC.
Ejemplo L32 Ácido [2-Amino-5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-(4-fluoro-fenil-etinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil és-ter (Ejemplo K25) (744 mg, 1,57 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (575 mg).
MS (ISP) 443 [(M+H)^{+}]; p.f. 149-150ºC.
Ejemplo L33 Ácido (RS)-(5-Amino-4'-fluoro-2-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-(4'-fluoro-5-nitro-2-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F4) (900 mg, 1,61 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como una espuma color marrón claro (779 mg).
MS (ISP) 530 [(M+H)^{+}]; p.f. 56-58ºC.
Ejemplo L34 Ácido (RS)-[5-Amino-4'-fluoro-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi-metil)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[4'-fluoro-5-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F5) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido color naranja (1,15 g).
p.f. 139-142ºC.
Ejemplo L35 Ácido (5-Amino-2-cianometoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbá-mico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-cianometoxi-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F6) (310 mg, 0,8 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (220 mg).
MS (ISN) 356 [(M-H)^{-}]; p.f. 118-119ºC.
Ejemplo L36 Ácido (5-Amino-2-dimetilaminometil-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-dimetilaminometil-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F7) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo (908 mg).
p.f. 97-125ºC.
Ejemplo L37 Ácido [5-Amino-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo [4,5-c] pirrol-5-il)-4'-fluoro-bifenil4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-5-il)-4'-fluoro-5nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F8) (610 mg, 1,29 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como una espuma blanca (578 mg).
MS (ISP) 444 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L38 Ácido (5-Amino-4'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F9) (2,64g, 7,29 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido blanco (2,36 g).
MS (ISP) 333 [(M+H)^{+}]; p.f. 155ºC (dec.).
Ejemplo L39 Ácido [5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F10) (2,4 g, 5,0 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido verde (2,37 g).
MS (ISP) 444 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L40 Ácido (5-Amino-4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-2-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F11) (560 mg, 1,62 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (512 mg).
MS (ISP) 317 [(M+H)^{+}]; p.f. 112ºC.
Ejemplo L41 Ácido (5-Amino-4-terc-butoxicarbonilamino-4'-fluoro-bifenil-2-iloxi)-acético terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-2-iloxi)-acético terc-butil éster (Ejemplo F12) (2,29 g, 4,95 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color azul oscuro (2,14 g).
MS (ISP) 433 [(M+H)^{+}]; p.f. 30-33ºC.
Ejemplo L42 Ácido (5-Amino-2-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-cloro-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F13) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido rojo claro (544 mg).
MS (ISP) 337 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L43 Ácido [5-Amino-4'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F14) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (1,652 g).
MS (ISP) 377 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L44 Ácido [5-Amino-2-(2-tert.-butoxi-etoxi)-4'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de [2-(2-terc-butoxi-etoxi)-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico ácido terc-butil éster (Ejemplo F15) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color púrpura (547 mg).
MS (ISP) 419 [(M+H)^{+}]; p.f. 133ºC (dec.).
Ejemplo L45 Ácido [5-Amino-4'-fluoro-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4'-fluoro-5-nitro-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F16) (280 mg, 0,67 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color amarillo (277 mg).
MS (ISP) 388 [(M+H)^{+}]; p.f. 210ºC.
Ejemplo L46 Ácido (5-Amino-4'-fluoro-2-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-2-metoxi-2'-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F17) por hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido marrón (588 mg).
MS (ISP) 347 [(M+H)^{+}].
\newpage
Ejemplo L47 Ácido (5-Amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-terc-butoxi-4'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F18) (1,15 g, 2,84 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color rosa (747 mg).
MS (ISP) 375 [(M+H)^{+}]; p.f. 139ºC.
Ejemplo L48 Ácido (5-Amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F19) (930 mg, 2,3 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color rosa (649 mg).
MS (ISP) 375 [(M+H)^{+}]; p.f. 130ºC.
Ejemplo L49 Ácido (RS)-{5-Amino-4'-fluoro-2-[(R)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-bifenil4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-{4'-fluoro-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1il]-bifenil-4-ill-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F20) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color verde oscuro (852 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L50 Ácido (5-Amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2'-fluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F21) (649 mg, 1,79 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (352 mg).
MS (ISP) 333 [(M+H)^{+}]; p.f. 161ºC.
Ejemplo L51 Ácido [5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F22) (1,39 g, 2,94 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color beige claro (1,01 g).
MS (ISP) 444 [(M+H)^{+}]; p.f. 198ºC.
Ejemplo L52 Ácido (5-Amino-2',5'-difluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2',5'-difluoro-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F23) (1,05 g, 2,76 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido beige (618 mg).
MS (ISN) 349 [(M-H)^{-}]; p.f. 144ºC.
Ejemplo L53 Ácido [5-Amino-2'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F24) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido color púrpura (2,581 g).
Ejemplo L54 Ácido (RS)-[5-Amino-2'-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-iloxi-metil)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[2'-fluoro-5-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F25) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un líquido color amarillo (2,676 g).
MS (ISP) 439 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo L55 Ácido [5-Amino-2'-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2'-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F25) (0,90 g, 1,92 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido beige (719 mg).
MS (ISP) 439 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L56 Ácido (5-Amino-2-terc-butoxi-2',5'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-terc-butoxi-2',5'-difluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F27) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general L (método a). Obtenido como una substancia amorfa color gris azulado (2,37 g).
MS (ISP) 393 [(M+H)^{+}].
Ejemplo L57 Ácido [2-Amino-5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K26) (649 mg, 1,51 mmol) mediante reducción con SnCl_{2}.2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (410 mg).
MS (ISP) 399 [(M+H)^{+}]; p.f. 183ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación del etil o terc-butil 3-aril-3-oxopropionatos (general formula VIIa), el cual sirve como unidades de formación en la síntesis de los compuestos diana (Esquema de síntesis H):
Procedimiento general M
Método a
Preparación de etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos
Los etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos se prepararon a partir de cloruros de arilo ácidos y sal potásica de malonato de etilo o terc-butilo [CAS-no. 6148-64-7 y 7548633-8] con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN a 0ºC a 23ºC de conformidad con Sintesis 1993, 290. Si el ácido aril carboxílico libre se utiliza en esta reacción, se activa mediante tratamiento con cloroformato de etilo y Et_{3}N en THF/CH_{3}CN a 0ºC de forma previa a la reacción con la sal de malonato.
Método b
Preparación de terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos
Los terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos se prepararon de forma alternativa a partir del metil o etil aril ésteres mediante tratamiento con litio terc-butil acetato [preparado mediante tratamiento de terc-butil acetato con litio diisopropilamida en THF a -78ºC] en presencia de litio terc-butóxido de conformidad con Sintesis 1985, 45. Si el producto contenía material de partida residual después del proceso, así podría eliminarse mediante saponificación selectiva con LiOH en THF/MeOH/H_{2}O a 23ºC.
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Método c
Preparación de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónico
Los ácidos 3-aril-3-oxo-propiónico se prepararon a partir de cloruros de arilo ácidos y bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y LiBr en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con Sint. Commun. 1985, 15, 1039 (método cl) o con n-BuLi en éter a -60ºC a 0ºC de conformidad con Sintesis 1979, 787 (método c2).
Ejemplo M1 Ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propiónico etil éster
RO-71-2790/000
15
Preparado a partir de ácido 3-[1,2,4]triazol-4-il-benzoico [RO-71-1432/000, preparado por reacción de ácido 3-aminobenzoico con hidracina hidratada y ortoformato de trietilo en ácido acético a 120ºC] mediante activación con cloroformato de etilo/Et_{3}N y reacción con la sal potásica de malonato de etilo con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido como un sólido blanco (5,74 g).
MS (EI) 259 (M^{+}).
Ejemplo M2 Ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster
Preparado a partir de ácido 3-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico [RO-71-3703/000, preparado mediante reflujo de 3-azidobenzoato de metilo [CAS-No. 93066-93-4] en trimetilsililacetileno, seguido de saponificación con NaOH acuoso en EtOH a reflujo] mediante activación con cloroformato de etilo/Et_{3}N y reacción con la sal potásica de malonato de etilo con Et_{3}N y MgCl: en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (2,22 g).
MS (EI) 259 (M^{+}); p.f. 72-74ºC.
Ejemplo M3 Ácido 3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de metil 3-cianobenzoato [CAS-No. 13531-48-1] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un semisólido oleoso color marrón claro.
MS (EI) 245 (M^{+}).
Ejemplo M4 Ácido 3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de 3-(1H-imidazol-1-il)benzoato de metilo [preparado a partir de ácido 3-(1H-imidazol-lil)benzoico (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] mediante reflujo en H_{2}SO_{4} concentrado/MeOH] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite anaranjado.
MS (ISP) 287 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M5 Ácido 3-(2-Imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de hidrocloruro de 2-imidazol-1-il-isonicotinoil cloruro [preparado por reacción de terc-butil 2-cloroisonicotinoato con imidazol y NaH en DMF a 80ºC, tratamiento con ácido fórmico a 50ºC y reacción con cloruro de tionilo en tolueno a 100ºC] y la sal potásica de malonato de terc-butilo con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido como un sólido marrón (10,8 g).
MS (EI) 287 (M^{+}); p.f. 80ºC (dec.).
Ejemplo M6 Ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de metil 3-[1,2,4]triazol-1-il-benzoato [CAS-No. 167626-27-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un líquido naranja (2,41 g).
MS (EI) 287 (M^{+}).
Ejemplo M7 Ácido 3-[3-(4-Metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de metil 3-(4-metil-imidazol-1-il)-benzoato [RO-69-6483/000, preparado el correspondiente ácido a partir de ácido 3-isotiocianatobenzoico y 2-aminopropionaldehido dimetil acetal de conformidad con J. Med. Chem. 1987,30, 1342, seguido de reflujo en H_{2}SO_{4} concentrado/MeOH] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite amarillo-marrón (10,69 g).
MS (EI) 300 (M^{+}).
Ejemplo M8 Ácido 3-[3-(2-Metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(2-metil-imidazol-1-il)-benzoato [RO-69-7480/000, preparado por reacción de etil 3-aminobenzoato con hidrocloruro de acetimidato de etilo en EtOH a 0ºC, tratamiento directo con aminoacetaldehido dietil acetal en EtOH a 23ºC, seguido de la adición de H_{2}SO_{4} concentrado y reflujo.] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite marrón (9,66 g).
MS (ISN) 299 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M9 Ácido 3-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propió-nico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-benzoato [RO-71-0583/000, preparado por reacción de etil 3-aminobenzoato con hidrocloruro de etil acetimidato en EtOH a 0ºC, tratamiento directo con 2-aminopropionaldehido dimetil acetal en EtOH a 23ºC, seguido por la adición de H_{2}SO_{4} concentrado y reflujo.] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite amarillo-marrón (6,00 g).
MS (ISN) 313 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M10 Ácido 3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido 2-ciano-isonicotínico etil éster [CAS-No. 58481-14-4] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (7,70 g).
MS (ISN) 245 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M11 Ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de metil 3-[1,2,4]triazol-4-il-benzoato [preparado por reacción de ácido 3-aminobenzoico con hidracina hidratada y trietil ortoformato en ácido acético a 120ºC, seguido de esterificación con H_{2}SO_{4} concentrado en MeOH a reflujo] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como una goma color amarillo claro (870 mg).
MS (ISN) 286 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M12 Ácido 3-[3-(2-Metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoato [preparado mediante esterificación de ácido 3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoico [CAS-No.108035-46-7] con H_{2}SO_{4} concentrado en EtOH, seguido por tratamiento con clorometilmetil éter y NaH en THF/DMF] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite naranja (1,82 g).
MS (EI) 362 (M^{+}).
Ejemplo M13 Ácido 3-[3-(2-Metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoato [preparado mediante esterificación de ácido 3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoico [CAS-No. 108035-46-7] con H_{2}SO_{4} concentrado en EtOH, seguido de tratamiento con yoduro de metilo y NaH en THF/DMF] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite marrón claro (4,41 g).
MS (ISP) 333 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M14 Ácido 3-[3-(3-Metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(3-metil-isoxazol-5-il)-benzoato [preparado por reacción de etil 3-etinilbenzoato [CAS-No. 178742-95-5] con una mezcla de NCS, acetaldoxima, Et_{3}N y cantidad catalítica de piridina en CHCl_{3} a 50ºC de conformidad con Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un sólido amarillo (2,54 g).
MS (ISP) 302 [(M+H)^{+}]; p.f. 50-56ºC.
Ejemplo M15 Ácido 3-Oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster
Preparado a partir de ácido 3-tetrazol-1-il-benzoico [CAS-No. 204196-80-5] mediante activación con etil clorofor-
mato/Et_{3}N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (211 mg).
MS (EI) 260 (M^{+}).
Ejemplo M16 Ácido 3-(3-Cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico etil éster
Preparado a partir de cloruro de 3-cloro-2-tiofencarbonilo [CAS-No. 86427-02-3] por reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido como un aceite marrón (6,84 g).
MS (EI) 232 (M^{+}) y 234 [(M^{+}2)^{+}].
Ejemplo M17 Ácido 3-(5-Ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 5-ciano-2-tiofenocarboxilato [CAS-No. 67808-35-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un sólido amarillo (6,66 g).
MS (EI) 251 (M^{+}); p.f. 78ºC.
Ejemplo M18 Ácido 3-(5-Ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster
Preparado a partir de 5-ciano-2-fluoro-benzoil cloruro [preparado a partir del correspondiente ácido [CAS-No. 146328-87-2] mediante tratamiento con SOCl_{2}, cantidad catalítica de DMF en tolueno a 80ºC] por reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (3,85 g).
MS (EI) 235 (M^{+}); p.f. 55-60ºC.
Ejemplo M19 Ácido 3-(2-Imidazol-1-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 2-imidazol-1-il-tiazol-44-carboxilato [CAS-No. 25642032-3] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite naranja (12,0 g).
Ejemplo M20 Ácido 3-[2-(4-Metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-carboxilato [preparado a partir de etil 2-amino-4-tiazolcarboxilato (CAS-No. [256420-32-3]) mediante la siguiente secuencia de síntesis: 1.) NaH, 2-isotiocianato-1,1- dimetoxi-propano, DMF, 23ºC; 2.) aq. H_{2}SO_{4}, reflujo; 3.) EtOH, H_{2}SO_{4} concentrado, 23ºC; 4.) 30% H_{2}O_{2}, HOAc, 23ºC] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un aceite marrón (8,73 g).
MS (EI) 307 (M^{+}).
Ejemplo M21 Ácido 3-[3-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-benzoato [CAS-No. 168422-44-4] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Obtenido como un líquido amarillo claro (1,26 g).
MS (ISP) 301,3 [(M+H)^{+}].
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas (fórmula general VII), las cuales sirvieron como unidades de en el sintesis del target compuestos (Esquema de síntesis H):
Procedimiento general N
Preparación de 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
Método a
Las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas se prepararon a partir de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónico y cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} concentrado o ácido trifluoroacético (TFA) en isopropenil acetato a 23ºC de conformidad con Chem. Farm. Bull. 1983, 31, 1896. El final productos were purified mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc.
Método b
Las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas se prepararon a partir de terc-butil 3-aril-3oxo-propionatos mediante tratamiento con anhídrido trifluoroacético (THFM) en una mezcla de TFA y acetona a 23ºC de conformidad con Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Si era necesario, los productos finales se purificaban mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc.
Ejemplo N1 2,2-Dimetil-6-tiofen-2-il-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-oxo-3-tiofen-2-il-propiónico se preparó a partir de tiofen-2-carbonil cloruro (5,3 ml, 50 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (25,6 ml, 100 mmol) con nBuLi (1,6 M en hexano, 62,5 ml) en éter a -60ºC a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método c2). El material crudo (7,88 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y TFA de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido amarillo (4,09 g).
MS (EI) 210 (M^{+}); p.f. 42ºC (dec.).
Ejemplo N2 6-(3-Cloro-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-clorotiofeno-2-carbonil cloruro (7,82 g, 43,2 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (11,6 ml, 45,4 mmol) con Et_{3}N (12,65 ml, 90,7 mmol) y LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método c1). El material crudo (5,69 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido color naranja (2,3 g).
MS (EI) 244 (M^{+}) y 246 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 88-89ºC (dec.).
Ejemplo N3 6-(3-Ciano-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-cianotiofeno-2-carbonil cloruro (24,33 g, 140,6 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (38,0 ml, 147,7 mmol) con Et_{3}N (41 ml, 295,4 mmol) y LiBr (13,5 g, 154,7 mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método c1). El material crudo (24,8 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido color naranja (5,6 g).
MS (EI) 235 (M^{+}); p.f. 116-120ºC (dec.).
Ejemplo N4 3-(2,2-Dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
El ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-cianobenzoil cloruro (828 mg, 5 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (2,56 ml, 10 mmol) con n-BuLi (1,6 M en hexano, 6,25 ml) en éter a -60ºC a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método c2). El material crudo (1,04 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y TFA de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (0,8 g).
MS (EI) 229 (M^{+}); p.f. 138ºC (dec.).
Ejemplo N5 2,2-Dimetil-6-(3-trifluorometil-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico se preparó a partir de 3-trifluorometilbenzoil cloruro (10 ml, 67,6 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (18,2 ml, 71 mmol) con Et_{3}N (20 ml, 142 mmol) y LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método C_{1}). El material crudo (7,0 g de los 15,4 g obtenidos) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (5,3 g).
MS (EI) 272 (M^{+}); p.f. 77-78ºC (dec.).
Ejemplo N6 6-(3-Cloro-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-clorobenzoil cloruro (11 ml, 85,7 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (23,0 ml, 90,0 mmol) con Et_{3}N (25 ml, 180 mmol) y LiBr (8,19 g, 94,3 mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método c1). El material crudo (17,1 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido amarillo-marrón (8,0 g).
MS (EI) 238 (M^{+}) y 240 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 87-88ºC (dec.).
Ejemplo N7 6-(3-Yodo-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-yodo-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-yodobenzoil cloruro (21,0 g, 78,8 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (21,0 ml, 82,8 mmol) con Et_{3}N (23 ml, 165,5 mmol) y LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método Cl). El material crudo (21,9 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido amarillo (9,6 g).
MS (EI) 330 (M^{+}); p.f. 79-80ºC (dec.).
Ejemplo N8 2,2-Dimetil-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-oxo-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propiónico se preparó a partir de 3-trifluorometoxibenzoil cloruro y bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y LiBr en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método Cl). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un sólido color naranja (2,27 g).
MS (EI) 288 (M^{+}); p.f. 49-54ºC (dec.).
Ejemplo N9 2,2-Dimetil-6-piridin-4-il-[1,3]dioxin-4-ona
Preparado a partir de ácido 3-oxo-3-piridin-4-il-propiónico [preparado a partir de 4-acetilpiridina, metilcarbonato de magnesio y CO_{2} en DMF a 120ºC de conformidad con Journal de Antibiotics 1978, 31, 1245] mediante tratamiento con acetona, TFA y TFAA de conformidad con el procedimiento general N (método b). Obtenido como un sólido blanco (1,3 g).
MS (EI) 205 (M^{+}).
Ejemplo N10 6-(3-Imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de hidrocloruro de 3-(1H-imidazol1-il)benzoil cloruro [preparado mediante tratamiento de ácido 3-(1H-imidazol-1-il)benzoico (J. Med. Chem. 1987,30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] con SOCl_{2}) y bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y LiBr en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método c1). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un semisólido naranja (617 mg).
MS (EI) 270 (M^{+}).
Ejemplo N11 2,2-Dimetil-6-(3-metoxi-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-metoxibenzoil cloruro (10,3 g, 60,4 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (16,2 ml, 63,4 mmol) con Et_{3}N (17,7 ml, 127 mmol) y LiBr (5,77 g, 66,4 mmol) en CH_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general M (método c1). El material crudo (6,38 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general N (método a). Obtenido como un aceite amarillo (640 mg).
MS (ISP) 235 [(M+H)^{+}] y 252 [(M^{+}NH_{4})^{+}].
Ejemplo N12 2,2-Dimetil-6-(3-nitro-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propiónico terc-butil éster se preparó a partir de 3-nitrobenzoil cloruro (2,71 g, 14,6 mmol) y sal potásica de terc-butil malonato (6,0 g, 30,0 mmol) con Et_{3}N (4,5 ml, 32,2 mmol) y MgCl_{2} (3,48 g, 36,52 mmol) en CH_{3}CN de conformidad con el procedimiento general M (método a). El material crudo (3,88 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en TFA/acetona con THFM de conformidad con el procedimiento general N (método b). Obtenido como un sólido amarillo (2,76 g).
MS (EI) 249 (M^{+}); p.f. 110-117ºC.
Ejemplo N13 2,2-Dimetil-6-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico terc-butil éster [RO-693506/000] se preparó a partir de ácido 3-[1,2,4]triazol-1-il-benzoico metil éster [CAS-No. 167626-27-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general M (método b). Preparado a partir de (Ejemplo M6) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general N (método b). Obtenido como un sólido amarillo (539 mg).
MS (EI) 271 (M^{+}).
Ejemplo N14 6-(2-Imidazol-1-il-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
Preparado a partir de ácido 3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M5) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general N (método b). Obtenido como un sólido marrón (10,8 g).
MS (EI) 271 (M^{+}); p.f. 151ºC (dec.).
Ejemplo N15 2,2-Dimetil-6-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[1,3]dioxin-4-ona
Preparado a partir de ácido 3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M8) mediante la agitación en TFA/acetona con THFM de conformidad con el procedimiento general N (método b). Obtenido como un sólido beige (2,13 g).
MS (EI) 284 (M^{+}); p.f. 122ºC.
Ejemplo N16 4-(2,2-Dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M10) mediante l agitación en TFA/acetona con THFM de conformidad con el procedimiento general N (método b). Obtenido como un sólido marrón (3,30 g).
MS (EI) 230 (M^{+}); p.f. 132ºC (dec.).
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de 4,8-diaril-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onas, respecti-vamente 4-aril-8-ariletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas y 8-aroil-4-aril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas en forma regioisoméricmante pura (Esquema de síntesis A):
Procedimiento general O
Preparación de ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-aril-fenil}-carbámico terc-butil éster por reacción de ácido (2-amino-4-aril-fenil)-carbámico terc-butil ésteres con etil 3-aril-3-oxo-propionatos o 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas; también 3-aril-N-(2-nitro-4-aril-fenil)-3-oxo-propionamidas por reacción de 2-nitro-4-arilfenilaminas con 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
Una mezcla del ácido (2-amino-4-aril-fenil)-carbámico terc-butil éster o 2-nitro-4-arilfenilamina (1,0 mmol) y exceso (1,2-1,5 mmol) de etil 3-aril-3-oxo-propionato [preparado a partir del cloruro de arilo ácido y sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN a 23ºC de conformidad con Sintesis 1993, 290] o 6-aril-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona se sometió a reflujo en tolueno (8 ml) hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la completa consumición de la amina. La solución se dejó enfriar a 23ºC, después de lo cual el producto generalmente cristalizó (en los casos en los que no se produjo la cristalización, ésta se indujo mediante la adición de hexano). El sólido se filtró, se lavó con éter o mezclas de éter/hexano y se secó al vacío para rendir ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-arilfenil}-carbámico terc-butil ésteres o 3-aril-N-(2-nitro-4-aril-fenil)-3-oxopropionamidas, los cuales se usaron directamente en el siguiente paso o -si era necesario- se purificaba por recristalización o mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Ejemplo O1 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-5-tiomorfolin-4-il-fenill-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-yodo-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L1) (653 mg, 1,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo N4) (690 mg, 2,25 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (629 mg).
MS (ISP) 607 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O2 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-5-morfolin-4-il-fenil}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-yodo-5-morfolin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L2) (690 mg, 1,65 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo N4) (566 mg, 2,47 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido color naranja (523 mg).
MS (ISP) 591 [(M+H)^{+}] y 613 [(M+Na)^{+}].
Ejemplo O3 Ácido {2-Cloro-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-cloro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L6) (652 mg, 2,05 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (564 mg, 2,46 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido blanco (725 mg).
MS (ISN) 488 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O4 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-dimetil-amino-etilsulfanil)-4feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-4-feniletinil-fenil]carbámico terc-butil éster (Ejemplo L8) (206 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (138 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (210 mg).
MS (ISP) 583 [(M+H)^{+}]; p.f. 88ºC.
Ejemplo O5 Ácido {5-terc-Butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-fenilsulfanil}-acético metil éster
Preparado a partir de ácido (4-amino-5-terc-butoxi-carbonilamino-2-feniletinil-fenilsulfanil)acético metil éster (Ejemplo L9) (534 mg, 1,3 mmol) y 3-(2,2- dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)- benzonitrilo (Ejemplo N4) (358 mg, 1,56 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (457 mg).
MS (ISP) 584 [(M+H)^{+}], 601 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 605 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 69-73ºC.
Ejemplo O6 Ácido {5-terc-Butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-fenil}-acético metil éster
Preparado a partir de ácido (4-amino-5-terc-butoxicarbo-nilamino-2-feniletinil-fenil)-acético metil éster (Ejemplo L10) (721 mg, 2,0 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (550 mg, 2,4 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (886 mg).
MS (ISP) 552 [(M+H)^{+}] y 569 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 138ºC.
Ejemplo O7 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L11) (415 mg, 1,09 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (373 mg,
1,63 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como unsólido amarillo claro (137 mg).
MS (ISP) 554 [(M+H)^{+}], 571 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 576 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 175-176ºC.
Ejemplo O8 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-4-feniletinil-fenil}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-5-metoxi-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L12) (338 mg, 1,0 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo N4) (252 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (388mg).
MS (ISP) 510 [(M+H)^{+}], 527 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 532 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 169ºC.
Ejemplo O9 Ácido 5-terc-Butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2feniletinil-benzoico metil éster
Preparado a partir de ácido 4-amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletinil-benzoico metil éster (Ejemplo L14) (396 mg, 1,08 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (273 mg, 1,19 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido blanco (540 mg).
MS (ISP) 538 [(M+H)^{+}], 555 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 560 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 158ºC (dec.).
Ejemplo O10 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-morfo-lin-4-il-4-feniletinilfenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-5-morfolin-4-il-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L12) (483 mg, 1,23 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (422 mg, 1,84 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un material amorfo color naranja (375 mg).
MS (ISP) 565 [(M+H)^{+}] y 587 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo O11 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)etoxi]-etoxi}-etoxi)-4-feniletinil-fe- nil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxil-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L15) (514 mg, 1,0 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (344 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (353 mg).
MS (ISP) 686 [(M+H)^{+}] y 703 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 135-136ºC.
Ejemplo O12 Ácido {5-terc-Butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2feniletinil-fenoxil-acético terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-amino-5-terc-butoxicarbo-nilamino-2-feniletinil-fenoxi)-acético terc-butil éster
(Ejemplo L16) (877 mg, 2,0 mmol) y 3-(2,2- dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (504 mg, 2,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (723 mg).
MS (ISP) 610 [(M+H)^{+}], 627 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 632 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 95ºC.
Ejemplo O13 Ácido {5-Cianometil-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-4-feniletinilfenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-5-cianometil-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L17) (298 mg, 0,86 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (218 mg, 0,95 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (299 mg).
MS (ISP) 519 [(M+H)^{+}], 536 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 541 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 98ºC.
Ejemplo O14 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L18) (393 mg, 0,87 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (301 mg, 1,31 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un material amorfo color naranja (268 mg).
MS (ISP) 621 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O15 Ácido [2-[3-(3-Yodo-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L11) (840 mg, 2,2 mmol) y 6-(3-yodo-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N7) (780 mg, 2,36 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido blanco (1,3 g).
MS (ISP) 655 [(M+H)^{+}], 672 [(M^{+}NH_{4})^{+}], 677 [(M^{+}Na)^{+}] y 693 [(M^{+}K)^{+}]; p.f. 172ºC.
Ejemplo O16 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L20) (439 mg, 1,0 mmol) y 3-(2,2dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (345 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (275 mg).
MS (ISP) 610 [(M+H)^{+}], 627 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 632 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 132-134ºC.
Ejemplo O17 Ácido 5-terc-Butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-yodobenzoico metil éster
Preparado a partir de ácido 4-amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2-yodo-benzoico metil éster (Ejemplo L21) (395 mg, 1,0 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo N4) (254 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido anaranjado (435 mg).
MS (ISP) 564 [(M+H)^{+}], 581 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 586 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 162-166ºC.
Ejemplo O18 Ácido [[2-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L11) (191 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido ceroso color marrón claro (206 mg).
MS (ISN) 593 [(M-H)^{-}]; p.f. 122-129ºC.
Ejemplo O19 Ácido [RS]-[2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4ilmetoxi)-4-feniletinil-fenil]-car- bámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [RS]-[2-amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinilfenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L22) (346 mg, 0,82 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (206 mg, 0,9 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (433 mg).
MS (ISP) 594 [(M-H)^{+}]; p.f. 181ºC.
Ejemplo O20 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-etoxi-metil-4-feniletinilfenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-5-etoximetil-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L23) (130 mg, 0,35 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (80 mg, 0,35 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (148 mg).
MS (ISP) 538 [(M-H)^{+}].
Ejemplo O21 Ácido 2,2-Dimetil-propiónico 5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil- bencil éster
Preparado a partir de ácido 2,2-dimetil-propiónico 4-amino-5-terc-butoxicarbonilamino-2feniletinil-bencil éster (Ejemplo L24) (155 mg, 0,37 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (94 mg, 0,41 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una substancia amorfa color naranja claro (184 mg).
MS (ISP) 611 [(M^{+}NH_{4})^{+}].
Ejemplo O22 Ácido (RS)-[2-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-4-feniletinil-5(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[2-amino-4-feniletinil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L25) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (267 mg).
MS (ISP) 635 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O23 Ácido [2-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
(Ejemplo L26) (236 mg, 0,56 mmol) y 6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (151 mg, 0,56 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (253 mg).
MS (ISP) 634 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O24 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-4feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
(Ejemplo L26) (224 mg, 0,53 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (125 mg, 0,53 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (274 mg).
MS (ISN) 591 [(M-H)^{-}]; p.f. 97-100ºC.
Ejemplo O25 Ácido {5-Cianometoxi-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-4feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-5-cianometoxi-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L27) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejem-plo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (169 mg).
MS (ISP)576 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O26 Ácido {5-Cianometoxi-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-4-feniletinilfenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-5-cianometoxi-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L27) (80 mg, 0,22 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (55 mg, 0,24 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (96 mg).
MS (ISN) 533 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O27 Ácido (RS)-[4-(4-Fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo propionilamino]-5-(tetrahidro-piran-2-iloxi- metil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-5-(tetrahidro-piran-2iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L28) y 6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (990 mg).
MS (ISN) 651 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O28 Ácido (RS)-(4-(4-Fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-5-{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-amino}-fenil)carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-(2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-5-{metil-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-ami-
no}-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L29) (242 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (198 mg).
MS (ISN) 694 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O29 Ácido {5-(4,4-Dietoxi-piperidin-1-il)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámi- co terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(4,4-dietoxi-piperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L18)(321 mg, 0,67 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (240 mg, 0,89 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (295 mg).
MS (ISP) 692 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O30 Ácido (RS)-{2-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-4-feniletinil-5-[2(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]- fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-{2-amino-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-carbámico
terc-butil éster (Ejemplo L30) (346 mg, 0,76 mmol) y 6-(3imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (300 mg, 1,11 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (196 mg).
MS (ISP) 665 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O31 Ácido (RS)-{4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-pro-pionil-amino]-2-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-5-(tetrahidro-piran-2iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L28) y 6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (282 mg).
MS (ISP) 698 [(M+H)^{+}]; p.f. 129-132ºC.
Ejemplo O32 Ácido {5-(2-terc-Butoxi-etoxi)-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-car- bámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]carbámico terc-butil éster (Ejemplo L32) (560 mg, 1,27 mmol) y 6-(3-imidazol-1il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (413 mg, 1,53 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (507 mg).
MS (ISP) 655 [(M+H)^{+}]; p.f. 62-65ºC.
Ejemplo O33 Ácido (RS)-(4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-{4-[2(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-(5-amino-4'-fluoro-2-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}-bife-
nil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L33) y 6-(3imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (473 mg).
MS (ISP) 742 [(M+H)^{+}]; p.f. 57-58ºC.
Ejemplo O34 Ácido (RS)-[4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[5-amino-4'-fluoro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L34) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (330 mg).
Ejemplo O35 Ácido {2-Cianometoxi-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fe-nil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-cianometoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L35) (190 mg, 0,53 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (164 mg, 0,61 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como goma amarilla (90 mg).
MS (ISP) 570 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O36 Ácido {2-Dimetilaminometil-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-dimetilaminometil-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L36) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin4-ona (Ejemplo N10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (329 mg).
Ejemplo O37 Ácido {2-(2,2-Dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo [4,5-c]pi-rrol-5-il)-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-amino-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4'fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L37) (465 mg, 1,05 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (314 mg, 1,16 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (540 mg).
MS (ISN) 654 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O38 Ácido {4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metoxi-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-4'-6-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L38) (332 mg, 1,0 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (270 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color marrón (328 mg).
MS (ISN) 543 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O39 Ácido {2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L39)(444 mg, 1,0 mmol) y 6-(3-imidazol-1-ilfenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (321 mg, 1,19 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido marrón (457 mg).
MS (ISN) 654 [(M-H)^{-}]; p.f. 110-115ºC (dec.).
Ejemplo O40 Ácido {4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metil-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L40) (316 mg, 1,0 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (297 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (361 mg).
MS (ISP) 529 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O41 Ácido {4-terc-Butoxicarbonilamino-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-2-iloxi}-acé- tico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-4-terc-butoxicarbo-nilamino-4'-fluoro-bifenil-2-iloxi)-acético terc-butil éster (Ejemplo L41) (1,4 g, 3,24 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (885 mg, 3,27 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (759 mg).
MS (ISP) 645 [(M+H)^{+}]; p.f. 82-85ºC.
Ejemplo O42 Ácido {2-Cloro-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L42) (168 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (252 mg, 0,93 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (156 mg).
MS (ISN) 547 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O43 Ácido [4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-amino-4'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]- carbámico terc-butil éster (Ejemplo L43) (188 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (260 mg, 0,96 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido color naranja (218 mg).
MS (ISP) 589 [(M+H)^{+}]; p.f. 61-63ºC.
Ejemplo O44 Ácido {2-(2-terc-Butoxi-etoxi)-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-amino-2-(2-terc-butoxi-etoxi)-4'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
(Ejemplo L44) (209 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido beige (194 mg).
MS (ISP) 631 [(M+H)^{+}]; p.f. 101ºC.
Ejemplo O45 Ácido [4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propio-nil-amino]-2-(2-oxo-oxazolidin-3il)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-amino-4'-fluoro-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L45) (130 mg, 0,34 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (92 mg, 0,34 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (86 mg).
MS (ISP) 600 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O46 Ácido {4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propio-nil-amino]-2-metoxi-2'-metilbifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-4'-fluoro-2-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L46) (173 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (199 mg, 1,47 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido color naranja (182 mg).
MS (ISP) 559 [(M+H)^{+}]; p.f. 99-102ºC.
Ejemplo O47 Ácido {2-terc-Butoxi-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fe-nil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L47) (187 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (237 mg).
MS (ISN) 585 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O48 Ácido {2-terc-Butoxi-2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (234 mg).
MS (ISN) 585 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O49 Ácido (RS)-{4'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionila-mino]-2-[(R)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-{5-amino-4'-fluoro-2-[(R)-3-(tetrabidro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L49) (236 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (200 mg, 0,74 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido color naranja (188 mg).
MS (ISP) 684 [(M+H)^{+}]; mp99-103ºC.
Ejemplo O50 Ácido {2'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propio-nilamino]-2-metoxi-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L50) (159 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (199 mg).
MS (ISN) 543 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O51 Ácido {2-terc-Butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionila-mino]-4'-fluoro-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L47) (187 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo N4) (126 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color rosa claro (196 mg).
MS (ISP) 546 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O52 Ácido {2-terc-Butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo N4) (126 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color rosa claro (197 mg).
MS (ISP) 546 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O53 Ácido {5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L50) (112 mg, 0,35 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (80 mg, 0,35 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una espuma amarilla (131 mg).
MS (ISN) 502 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O54 Ácido (2'-Fluoro-2-metoxi-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L50) (249 mg, 0,75 mmol) y ácido 3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M8) (275 mg, 0,92 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (312 mg).
MS (ISP) 559 [(M+H)^{+}]; p.f. 83-86ºC.
Ejemplo O55 Ácido {5-[3-(5-Ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L50) (166 mg, 0,5 mmol) ácido 3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M17) (138 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (244 mg).
MS (ISP) 510 [(M+H)^{+}]; p.f. 200ºC (dec.).
Ejemplo O56 Ácido {2'-Fluoro-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il) carbámico terc-butil éster (Ejemplo L50) (166 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)propiónico etil éster (Ejemplo M1) (260 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como goma amarilla (70 mg).
MS (ISP) 546 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O57 Ácido {5-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L50) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M10) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (189 mg).
MS (ISP) 522 [(M^{+}NH_{4})^{+}].
Ejemplo O58 Ácido (2-terc-Butoxi-4'-fluoro-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L47) (140 mg, 0,37 mmol) y ácido 3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M8) (111 mg, 0,37 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (139 mg).
MS (ISP) 601 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O59 Ácido {5-[3-(5-Ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L50) (166 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-(5-ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxopropiónico etil éster (Ejemplo M18) (141 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (165 mg).
MS (ISP) 522 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O60 Ácido {2-terc-Butoxi-5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluoro-bifenil4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L47)
(140 mg, 0,37 mmol) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M10) (91 mg, 0,37 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (164 mg).
MS (ISP) 547 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O61 Ácido {2-terc-Butoxi-2'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]-triazol-1-il-fenil)propiónico etil éster (Ejemplo M2) (180 mg, 0,69 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (257 mg).
MS (ISP) 588 [(M+H)^{+}]; p.f. 47-50ºC.
Ejemplo O62 Ácido [5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)2'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico-terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L51) (222 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-(3-cianofenil)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M3) (182 mg, 0,8 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (258 mg).
MS (ISP) 615 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O63 Ácido {2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L51) (222 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-ilfenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (294 mg).
MS (ISP) 656 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O64 Ácido (2-terc-Butoxi-2'-fluoro-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y 2,2-dimetil-6-[3-(2-metil-imidazol-1-il)fenil]-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo N15) (142 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (234 mg).
MS (ISP) 601 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O65 Ácido {2-terc-Butoxi-5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y 4-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)piridina-2-carbonitrilo (Ejemplo N16) (115 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (216 mg).
MS (ISP) 547 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O66 Ácido (2-terc-Butoxi-2'-fluoro-5-3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M13) (211 mg, 0,63 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (260 mg).
MS (ISN) 631 [(M-H)^{-}]; p.f. 59-62ºC.
Ejemplo O67 Ácido {5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'-difluoro-2-metoxi-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2',5'-difluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L52) (175 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (115 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (136 mg).
MS (ISP) 522 [(M+H)+].
Ejemplo O68 Ácido {2',5'-Difluoro-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2',5'-difluoro-2-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L52) (175 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propiónico etil éster (Ejemplo M2) (130 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo claro (185 mg).
MS (ISN) 562 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O69 Ácido {2-terc-Butoxi-5-[3-(3-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluorobifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-ciano-tiofen-2-il)-2,2-dimetil[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo N3) (130 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un aceite amarillo (278 mg).
MS (ISN) 550 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O70 Ácido {2-terc-Butoxi-5-[3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluorobifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L48) (187 mg, 0,5 mmol) ácido 3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M17) (138 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (268 mg).
MS (ISN) 550 [(M-H)^{-}].
Ejemplo O71 Ácido {2-terc-Butoxi-4'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L47) (187 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo M2) (156 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como goma amarilla (198 mg).
MS (ISP) 588 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O72 Ácido [5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluo-ro-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [5-amino-2'-fluoro-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L53) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzo-nitrilo (Ejemplo N4) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (188 mg).
MS (ISP) 548 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O73 Ácido (RS)-[5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (RS)-[5-amino-2'-fluoro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4 il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L54) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo (155 mg).
MS (ISP) 548 [(M^{+}NH_{4})^{+}].
Ejemplo O74 Ácido (2'-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-5-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado ácido [5-amino-2'-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L55)
(438 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M14) (301 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo claro (561 mg).
MS (ISP) 666 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O75 Ácido {2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-2',5'-difluoro-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-terc-butoxi-2',5'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L56) (196 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (115 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa beige (155 mg).
MS (ISP) 564 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O76 Ácido {5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L57) (160 mg, 0,4 mmol) y ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo M4) (115 mg, 0,4 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como una substancia amorfa color amarillo (140 mg).
MS (ISP) 611 [(M+H)^{+}].
Ejemplo O77 Ácido {5-terc-Butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propionilamino]-fenill-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L57) (160 mg, 0,4 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo M2) (104 mg, 0,4 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como goma amarilla (150 mg).
MS (ISP) 612 [(M+H)^{+}].
Procedimiento general P
Preparación de 4,8-diaril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas, 4-aril-8-aroil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas o 4-aril-8-ariletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas
Una suspensión del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-aril-fenil}-carbámico terc-butil éster o ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-ariletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster (1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) [anisol o 1,3-dimetoxibenceno (se pueden añadir 5-15 mmol si es necesario)] se trató con TFA (0,5-5,0 ml) a 0ºC y la agitación se continuó a 23ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la completa consumición del material de partida. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con éter, tras lo cual cristalizó. El sólido se agitó una solución sat. de NaHCO_{3}, se filtró, se lavó con H_{2}O y éter o mezclas de éter/hexano y se secó para rendir el compuesto del título, el cual si es necesario, se puede purificar mediante cristalización a partir de THF/CH_{2}Cl_{2}/éter/hexano.
Procedimiento general Q
Preparación de 4-[3-(Amino-4-carbonil)-fenil]-8-fenil-etinil-1,3-dihidro benzo [b][1,4]diazepin-2-onas mediante la aminación carbonilativa catalizada por Pd de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una solución del 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (1,0 mmol), la amina secundaria (5,0 mmol), PPh_{3} (6 mol%) o dppp (3 mol%), Pd(OAc)_{2} (3 mol%) y Et_{3}N (2,0 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 23ºC bajo atmósfera de CO hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la completa consumición del yoduro. Después de dilución con
EtOAc, lavado con una solución sat. de NaHCO_{3} y solución salina, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dió un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
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Procedimiento general R
Preparación de ácido (5-hidroxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante dealilación catalizada por Rh de ácido (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres
Una mezcla del ácido (S-alilaxi-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster, (PPh_{3})_{3}RhCl (5 mol%) y DABCO (20 mol%) en EtOH se sometió a reflujo durante 2,5 h de conformidad con J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Se añadió 5% ácido cítrico, se agitó a 23ºC durante 15 min, se extrajo con EtOAc, se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió un sólido color naranja, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Ejemplo R1 Ácido (5-Hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-aliloxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B4), (PPh_{3})_{3}RhCl (5 mol%) y DABCO (20 mol%) en EtOH de conformidad con el procedimiento general R. Obtenido como un sólido amarillo.
MS (ISN) 379 [(M-H)^{-}]; p.f. 140ºC.
Procedimiento general S
Preparación de ácido 5-O-substituido-(4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres a partir de ácido (5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Una mezcla del ácido (5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo R1), KHCO_{3} y el apropiado reactivo de alquilación se agitaron en DMF a 23 a 60ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa. La dilución con EtOAc seguido del proceso acuoso con 5% ácido cítrico, solución sat. NaHCO_{3}, solución salina y secado sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dió un material crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Ejemplo S1 Ácido (5-terc-Butoxicarbonilamino-2-yodo-4-nitro-fenoxi)-acético terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo R1) (1,23 g, 3,24 mmol), KHCO_{3} (0,39 g, 3,89 mmol) y terc-butil bromoacetato (0,59 ml, 3,89 mmol) de conformidad con el procedimiento general S. Obtenido como un sólido amarillo (1,5 g, 94%).
MS (ISP) 495 [(M+H)^{+}], 512 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 517 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 103ºC.
Ejemplo S2 Ácido (5-Cianometoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo R1) (614 mg, 1,62 mmol), KHCO_{3} (208 mg, 2,08 mmol) y bromoacetonitrilo (0,21 ml, 3,16 mmol) de conformidad con el procedimiento general S. Obtenido como un sólido amarillo (574 mg, 85%).
MS (ISN) 418 [(M-H)^{-}]; p.f. 125ºC.
Ejemplo S3 Ácido (RS)-{4-Yodo-2-nitro-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo R1) (760 mg, 2 mmol), KHCO_{3} (260 mg, 4 mmol) y 2-(2bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (0,6 ml, 2,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general S. Obtenido como un aceite naranja (804 mg, 79%).
MS (EI) 508 (M^{+}).
Ejemplo S4 Ácido (5-terc-Butoxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
N,N-Dimetilformamida di-terc-butilacetal (19,2 ml, 80 mmol) se añadió gota a gota durante 15 min a una solución de ácido (5-hidroxi-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo R1) (7,60 g, 20 mmol) en tolueno a 80ºC y la agitación se continuó a 80ºC durante 3 h (c.f. Sintesis 1983, 135). Obtenido como un sólido amarillo (5,97 g, 68%).
MS (ISN) 435 [(M-H)^{-}]; p.f. 94ºC.
Ejemplo 1 3-(7-Yodo-4-oxo-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo
Preparado a partir de ácido 2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-5-tiomorfolin4-il-fenil-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O1) (629 mg, 1,04 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color verde oliva (437 mg).
p.f. 227-228ºC (dec.).
Ejemplo 2 3-(7-Yodo-8-morfolin-4-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-5-morfolin-4-ilfenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O2) (518 mg, 0,877 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido beige (309 mg).
MS (EI) 472 (M^{+}); p.f. 224ºC (dec.).
Ejemplo 3 3-(8-Cloro-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (2-amino-5-cloro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L3) (171 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo N4) (183 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (284 mg). Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color naranja (483 mg).
MS (ISP) 343 [(M+H)t] y 345 [(M^{+}2+Na)^{+}]; p.f. 248-251ºC (dec.).
Ejemplo 4 3-(8-Metil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (2-amino-5-metil-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L4) (161 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzo-nitrilo (Ejemplo N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% pure) de conformidad con el procedimiento general O. Obtenido como un sólido amarillo claro (227 mg). Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (83 mg).
MS (ISP) 375 (M^{+}); p.f. 237-239ºC (dec.).
Ejemplo 5 3-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster
(Ejemplo L5) (203 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% puro) de conformidad con el procedimiento general O. Obtained mediante cromatografía como un aceite naranja (181 mg). Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color naranja (82 mg).
MS (ISP) 460,5 [(M+H)^{+}]; p.f. 222-224ºC (dec.).
Ejemplo 6 3-[8-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-amino-5-(1,1-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Ll9) (220 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (172 mg, 0,75 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (47 mg).
MS (ISP) 495 [(M+H)^{+}]; p.f. >250ºC (dec.).
Ejemplo 7 3-(8-Cloro-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-cloro-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]- bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster (Ejemplo O3) (720 mg, 1,47 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido blanco (457 mg).
MS (EI) 371 (M^{+}) y 373 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 242-244ºC (dec.).
Ejemplo 8 3-(8-Metil-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (5-amino-2-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo L7) (298 mg, 1,0 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo N4) (460 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general O. El material obtenido (351 mg) se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (206 mg).
MS (EI) 351 (M^{+}); p.f. 236-239ºC (dec.).
Ejemplo 9
3-[8-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O14) (265 mg, 0,43 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido marrón (121 mg).
MS (ISP) 503 [(M+H)t]; p.f. 239-243ºC (dec.).
Ejemplo 10 3-(8-Morfolin-4-il-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-morfolin-4-il-4feniletinil-fenil}-carbá-
mico terc-butil éster O10 (370 mg, 0,66 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (216 mg).
MS (EI) 446 (M^{+}); p.f. 239-243ºC (dec.).
Ejemplo 11 3-[8-(2-Dimetilamino-etilsulfanil)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-dimetilaminoetilsulfanil)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O4) (166 mg, 0,28 mmol) mediante tratamiento con TFA y anisol en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (103 mg).
MS (ISP) 465 [(M+H)^{+}]; p.f. 197ºC (dec.).
Ejemplo 12 Ácido [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ilsulfanil]-acético metil éster
Preparado a partir de ácido {5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil-fenilsul-fanil}-acético metil éster (Ejemplo O5) (421 mg, 0,72 mmol) mediante tratamiento con TFA y anisol en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (309 mg).
MS (ISP) 465 [(M+H)^{+}]; p.f. 201ºC (dec.).
Ejemplo 13 Ácido [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7ilsulfanil]-acético
Una solución de ácido [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][l,4]diazepin-7-ilsulfanil]-acético metil éster (Ejemplo 12) (265 mg, 0,57 mmol) y LiOH H_{2}O (26 mg, 0,63 mmol) en THF (5 ml), MeOH (1 ml) y H_{2}O (1 ml) se agitó a 23ºC durante 24 h. Obtenido como un sólido amarillo claro (257 mg).
MS (ISP) 452 [(M+H)^{+}]; p.f. 202ºC (dec.).
Ejemplo 14 Ácido [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7il]-acético metil éster
Preparado a partir de ácido {5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil-fenil}-acético metil éster (Ejemplo O6) (846 mg, 1,53 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (557 mg).
MS (EI) 433 (M^{+}); p.f. 236ºC (dec.).
Ejemplo 15 Ácido [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7il]-acético
Una solución de LiOH.H_{2}O (54 mg, 1,28 mmol) en H_{2}O (2 ml) y MeOH (2 ml) se añadió a ácido [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7il]-acético metil éster (Ejemplo 14) (505 mg, 1,17 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 48 h. Obtenido como un sólido amarillo claro (62 mg).
MS (ISP) 452 [(M+H)^{+}]; p.f. 248ºC (dec.).
Ejemplo 16 Ácido 4-(3-Ciano-fenil)-8-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepine-7-carboxílico metil éster
Preparado a partir de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-yodo-benzoico metil éster (Ejemplo O17) (430 mg, 0,763 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color salmón (199 mg).
MS (EI) 445 (M^{+}); p.f. 247-248ºC (dec.).
Ejemplo 17 2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7il]-acetamida
Ácido [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7il]-acético (Ejemplo 15) (48 mg, 0,114 mmol) se trató con Boc_{2}O (37 mg), NH_{4}HCO_{3} (13 mg) y piridina (6 \muL) en DMF (0,6 ml) a 23ºC durante 24 h [cf Tetrahedron Letters 1995,36, 7115]. Obtenido como un sólido amarillo claro (14 mg).
MS (ISN) 417 [(M-H)^{-}]; p.f. 250ºC (dec.).
Ejemplo 18 3-[8-(2-Metoxi-etoxi)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O7) (135 mg, 0,251 mmol) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color verde claro (82 mg).
MS (EI) 435 (M^{+}); p.f. 174-176ºC.
Ejemplo 19 Ácido 4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carboxílico metil éster
Preparado a partir de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil-benzoico metil éster (Ejemplo O9) (511 mg, 0,95 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido blanco (321 mg).
MS (EI) 419 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Ejemplo 20 3-(8-Metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-4feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O8) (359 mg,0,7 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo-marrón (87 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Ejemplo 21 3-[8-(2-{2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-4-oxo-7-feniletinil-4,5dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]- benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O11) (300 mg, 0,437 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (211 mg).
MS (EI) 435 (M^{+}); p.f. 140-141ºC (dec.).
Ejemplo 22 Ácido [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7iloxi]-acético
Preparado a partir de ácido {5-terc-butoxicarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxopropionilamino]-2-feniletinil-fenoxi}-acético terc-butil éster (Ejemplo O12) (698 mg, 1,14 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (265 mg).
MS (ISN) 434 [(M-H)^{-}]; p.f. 257ºC (dec.).
Ejemplo 23 3-(8-Cianometil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {5-cianometil-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4feniletinil-fenil}-carbámi-
co terc-butil éster (Ejemplo O13) (266 mg, 0,51 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (145 mg).
MS (EI) 400 (M^{+}); p.f. 262ºC (dec.).
Ejemplo 24 3-[8-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2,2- dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O16) (265 mg, 0,435 mmol) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (62 mg).
MS (ISP) 452 [(M+H)t] y 474 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 230-234ºC (dec.).
Ejemplo 25 4-(3-Yodo-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-yodo-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4feniletinil-fenil]-
carbámico terc-butil éster (Ejemplo O15) (1,24 g, 1,89 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (517 mg).
MS (EI) 536 (M^{+}); p.f. 192ºC (dec.).
Ejemplo 26 2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7iloxi]-acetamida
EDC (42 mg, 0,22 mmol) se añadió a ácido [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético (Ejemplo 22) (50 mg, 0,11 mmol), NH_{4}Cl (18 mg, 0,33 mmol) y NMM (56 mg, 0,55 mmol) en DMF (1,1 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 2 h. Obtenido como un sólido amarillo (5 mg).
MS (ISN) 417 [(M-H)^{-}]; p.f. 250ºC (dec.).
Ejemplo 27 4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [[[2-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxietoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O18) (200 mg, 0,336 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} y anisol de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (28 mg).
MS (EI) 476 (M^{+}); p.f. 187-189ºC.
Ejemplo 28 [RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [RS]-[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-oxo[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Ol9) (400 mg, 0,67 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (287 mg).
MS (EI) 477 (M^{+}); p.f. 222ºC (dec.).
Ejemplo 29 3-(8-Etoximetil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-etoximetil-4feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O20) (140 mg, 0,26 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (93 mg).
MS (EI) 419 (M^{+}); p.f. 229ºC.
Ejemplo 30 Ácido 2,2-Dimetil-propiónico 4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ilmetil éster
Preparado a partir de ácido 2,2-dimetil-propiónico 5-terc-butoxicarbonilamino-4- [3-(3-cianofenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-bencil éster (Ejemplo O21) (156 mg, 0,26 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (75 mg).
MS (EI) 475 (M^{+}); p.f. 218ºC.
Ejemplo 31 3-(8-Hidroximetil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido 2,2-dimetil-propiónico 4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil2,3-dihidro-lH-benzo[b]
[1,4]diazepin-7-ilmetil éster (Ejemplo 30) (30 mg, 0,063 mmol) y LiOH.H_{2}O (8 mg, 0,289 mmol) en THF (2 ml), MeOH (0,4 ml) y H_{2}O (0,4 ml) a 23ºC durante 3 días. Obtenido como un sólido amarillo (17 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f. >255ºC.
Ejemplo 32 7-Hidroximetil-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (RS)-[2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4feniletinil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O22) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (77 mg).
MS (EI) 432 (M^{+}); p.f. 227ºC.
Ejemplo 33 4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-7-(4-metoxi-piperidin-1-il)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O23) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (159 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}]; p.f. 222ºC.
Ejemplo 34 3-[8-(4-Metoxi-piperidin-1-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxi-piperidin1-il)-4-feniletinil-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O24) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (128 mg).
MS (ISP) 475 [(M+H)^{+}]; p.f. 250-251ºC.
Ejemplo 35 [4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1Hbenzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acetonitrilo
Preparado a partir de ácido {5-cianometoxi-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O25) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (43 mg).
MS (EI) 457 (M^{+}); p.f. 214ºC.
Ejemplo 36 3-(8-Cianometoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {5-cianometoxi-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4feniletinil-fenil}-carbá-
mico terc-butil éster (Ejemplo O26) mediante tratamiento con TFA en C2CI2 de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (71 mg).
MS (EI) 416 (M^{+}); p.f. 212ºC.
Ejemplo 37 8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroximetil-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (RS)-[4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-5-
(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O27) mediante tratamiento con TFA en
CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (462 mg).
MS (EI) 450 (M^{+}); p.f. 234ºC (dec.).
Ejemplo 38 8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (RS)-(4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-5-
{metil-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-amino)-fenil)carbámico terc-butil éster (Ejemplo O28) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (73 mg).
MS (EI) 493 (M^{+}); p.f. 217ºC (dec.).
Ejemplo 39 4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-7-(4-oxo-piperidin-1-il)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {5-(4,4-dietoxi-piperidin-1-il)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O29) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg).
MS (EI) 499 (M^{+}); p.f. 231ºC (dec.).
Ejemplo 40 N-terc-Butil-2-[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acetamida
Preparado a partir de ácido [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético (Ejemplo 22) (87 mg, 0,2 mmol) mediante tratamiento con oxalil cloruro (26 \muL, 0,3 mmol) en DMF (0,6 ml) a 0ºC durante 1 h, después con terc-butilamino (106 \muL, 1,0 mmol) a 0ºC durante otros 30 min. Obtenido como un sólido amarillo (21 mg).
MS (EI) 490 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Ejemplo 41 2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7iloxi]-N-metoxi-acetamida
Preparado a partir de ácido [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético (Ejemplo 22) (44 mg, 0,1 mmol) mediante tratamiento con EDC (38 mg, 0,2 mmol), MeONH_{2}.HCl (9 mg, 0,11 mmol), NMM (0,021 ml, 0,3 mmol) y HOBt (15 mg,0,11 mmol) en DMF (1 ml) a 0 a 23ºC durante 20 h. Obtenido como un sólido amarillo (36 mg).
MS (ISP) 465 [(M+H)^{+}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo 42 7-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-fenil-etinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (RS)-{2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4feniletinil-5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O29) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como a liDht iellow sólido (48 mg).
MS (EI) 462 (M^{+}); p.f. 224-227ºC.
Ejemplo 43 8-(4-Fluoro-fenil)-7-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (RS)-{4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O31) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (109 mg).
MS (ISP) 496 [(M+H)^{+}]; p.f. 238-240ºC.
Ejemplo 44 8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {5-(2-terc-butoxi-etoxi)-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O32) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (83 mg).
MS (EI) 480 (M^{+}); p.f. 220-222ºC.
Ejemplo 45 8-(4-Fluoro-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1-il]-4-(3-imidazol-1-ilfenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin- 2-ona
Preparado a partir de ácido (RS)-(4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O33) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (97 mg).
MS (ISP) 540 [(M+H)^{+}]; p.f. 225-227ºC.
Ejemplo 46 8-(4-Fluoro-fenil)-7-hidroximetil-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (RS)-[4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O34) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (162 mg).
MS (EI) 426 [(M)^{+}]; p.f. 180-195ºC.
Ejemplo 47 [8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acetonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-cianometoxi-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O35) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (11 mg).
MS (EI) 451 (M^{+}); p.f. 164ºC.
Ejemplo 48 7-Dimetilaminometil-8-(4-fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-dimetilaminometil-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O36) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido marrón (180 mg).
MS (ISP) 454 (M+H)+; p.f. 115-140ºC (dec.).
Ejemplo 49 7-(2,2-Dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-8-(4-fluoro-fenil)- 4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidroben- zo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3] dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4'-fluoro-5[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O37) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (358 mg).
MS (EI) 537 (M^{+}); p.f. 240ºC (dec.).
Ejemplo 50 7-(cis-3,4-Dihidroxi-pirrolidin-1-il)-8-(4-fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2- ona
Preparado a partir de 7-(2,2-dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-8-(4-fluorofenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 49) (304 mg, 0,57 mmol) mediante tratamiento con 13% HCl (15 ml) en THF (50 ml) a 23ºC durante 16 h. Obtenido como un sólido amarillo (209 mg).
MS (ISP) 498 [(M+H)^{+}]; p.f. 244ºC.
Ejemplo 51 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O38) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (182 mg).
MS (EI) 426 (M^{+}); p.f. 221ºC (dec.).
Ejemplo 52 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-(4-oxo-piperidin-1-il)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-ilfenil)-3-oxo-propionil-amino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O39) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2}
de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color marrón anaranjado (150 mg).
MS (ISP) 494 [(M+H)^{+}]; p.f. 204ºC.
Ejemplo 53 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-metil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2metil-bifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O40) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (216 mg).
MS (EI) 410 (M^{+}); p.f. 196ºC.
Ejemplo 54 Ácido [8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético
Preparado a partir de ácido {4-terc-butoxicarbonilamino-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3oxo-propionilamino]-bifenil-2-iloxi}-acético terc-butil éster (Ejemplo O41) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformi-
dad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido beige (570 mg).
MS (ISP) 471 [(M+H)^{+}]; p.f. 209ºC (dec.).
Ejemplo 55 2-[8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-N-hidroxi-acetamida
Preparado a partir de ácido [8-(4-fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acético (Ejemplo 54) (94 mg, 0,2 mmol) por reacción con O-tritilhidroxilamino (61 mg, 0,22 mmol), HOBT (30 mg, 0,22 mmol), N-metilmorfolina (66 \muL, 0,6 mmol) y EDC (77 mg, 0,4 mmol) en DMF (2 ml) a partir de 0 a 23ºC durante 18 h. Después de la extracción y la cromatografía, el resultante sólido anaranjado se agitó con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (71 mg).
MS (ISP) 486 [(M+H)^{+}]; p.f. 147-157ºC (dec.).
Ejemplo 56 7-Cloro-8-(4-fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-cloro-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O42) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (35 mg).
MS (EI) 430 (M^{+}); p.f. 209-211ºC.
Ejemplo 57 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2-metoxi-etoxi)-
bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O43) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (96 mg).
MS (EI) 470 (M^{+}); p.f. 196-197ºC.
Ejemplo 58 8-(4-Fluoro-fenil)-7-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-(2-terc-butoxi-etoxi)-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O44) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color verde claro (95 mg).
MS (EI) 456 (M^{+}); p.f. 225ºC.
Ejemplo 59 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O45) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (35 mg).
MS (EI) 481 (M^{+}); p.f. 230ºC.
Ejemplo 60 8-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2metoxi-2'-metil-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O46) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido beige (101 mg).
MS (EI) 440 (M^{+}); p.f. 225ºC.
Ejemplo 61 8-(4-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O47) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (109 mg).
MS (EI) 412 (M^{+}); p.f. 250ºC.
Ejemplo 62 8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O48) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (132 mg).
MS (EI) 412 (M^{+}); p.f. 220ºC.
Ejemplo 63 8-(4-Fluoro-fenil)-7-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (RS)-{4'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2[(R)-3-(tetrahi-
dro-piran-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O49) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg).
MS (EI) 481 (M^{+}); p.f. 155-158ºC.
Ejemplo 64 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O50) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (68 mg).
MS (EI) 426 (M^{+}); p.f. 216ºC (dec.).
Ejemplo 65 3-[7-(4-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluorobifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O51) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (66 mg).
MS (EI) 371 (M+); p.f. >250ºC.
Ejemplo 66 3-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluorobifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O52) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (80 mg).
MS (EI) 371 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Ejemplo 67 3-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-metoxibifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O53) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (51 mg).
MS (EI) 385 (M{+}); p.f. 245-247ºC.
Ejemplo 68 8-(2-Fluoro-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2'-fluoro-2-metoxi-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bife-
nil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O54) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (207 mg).
MS (EI) 440 (M^{+}); p.f. 220-222ºC.
Ejemplo 69 5-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-tiofen-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {5-[3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O55) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (103 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Ejemplo 70 8-(2-Fluoro-fenil)-7-metoxi-4-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O56) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (22 mg).
MS (EI) 427 (M^{+}); p.f. 188ºC (dec.).
Ejemplo 71 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O57) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (68 mg).
MS (EI) 386 (M^{+}); p.f. 240-242ºC.
Ejemplo 72 8-(4-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-terc-butoxi-4'-fluoro-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-osopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O58) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (49 mg).
MS (ISP) 427 [(M+H)^{+}]; p.f. 260ºC.
Ejemplo 73 4-Fluoro-3-[7-(2-fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {5-[3-(5-ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O59) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (52 mg).
MS (ISP) 404 [(M+H)^{+}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo 74 4-[7-(4-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4'fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O60) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (24 mg).
MS (EI) 372 (M^{+}); p.f. 164ºC.
Ejemplo 75 8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O61) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (61 mg).
MS (ISP) 414 [(M+H)^{+}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo 76 3-[8-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-7-(2-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2'-fluoro-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O62) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (132 mg).
MS (ISP) 497 [(M+H)^{+}]; p.f. 253ºC.
Ejemplo 77 7-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro [4,5] dec-8-il)-2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-ilfenil)-3-oxo-propio-nilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo 063) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (133 mg).
MS (ISP) 538 [(M+H)^{+}]; p.f. 225ºC.
Ejemplo 78 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-(4-oxo-piperidin-1-il)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de 7-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-imidazol1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 77) (54 mg, 0,1 mmol) mediante la agitación en 1N HCl (1 ml) y acetona (1 ml) a 23ºC durante 44 h. Obtenido como un sólido amarillo (39 mg).
MS (EI) 493 (M^{+}); p.f. 230ºC.
Ejemplo 79 8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O64) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (111 mg).
MS (ISN) 425 [(M-H)^{-}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo 80 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O65) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (47 mg).
MS (ISN) 371 [(M-H)^{-}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo 81 8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-terc-butoxi-2'-fluoro-5-{3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)fenil]-3-oxo-propionil-
amino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O66) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (148 mg).
MS (ISN) 457 [(M-H)^{-}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo 82 3-[7-(2,5-Difluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'-difluoro-2-metoxibifenil-4-il}-car-
bámico terc-butil éster (Ejemplo O67) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (49 mg).
MS (EI) 403 (M^{+}); p.f. 251ºC.
Ejemplo 83 8-(2,5-Difluoro-fenil)-7-metoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2',5'-difluoro-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O68) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (78 mg).
MS (EI) 445 (M^{+}); p.f. 241ºC.
Ejemplo 84 2-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-tiofeno-3-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O69) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido color naranja (82 mg).
MS (ISN) 376 [(M-H)^{-}]; p.f. 242ºC.
Ejemplo 85 5-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-tiofeno-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-5-[3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O70) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (126 mg).
MS (EI) 377 (M^{+}); mp.
Ejemplo 86 8-(4-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-4'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O71) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (78 mg).
MS (ISP) 414 [(M+H)^{+}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo 87 3-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-(2-metoxi-etoxi)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-2-(2-metoxietoxi)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O72) mediante tratamiento con TFA en C_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (141 mg).
MS (EI) 429 (M^{+}); p.f. 211-213ºC.
Ejemplo 88 3-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroximetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (RS)-[5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilaminol-2'-fluoro-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O73) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo claro (69 mg).
MS (EI) 385 (M^{+}); p.f. 90-91ºC.
Ejemplo 89 8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2'-fluoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-5-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)fenil]-3-oxo-propio-
nilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O74) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (278 mg).
MS (ISP) 428 (M+H)+; p.f. 237ºC.
Ejemplo 90 3-[7-(2,5-Difluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-terc-butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'difluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O75) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (56 mg).
MS (ISP) 390 (M+H)+; p.f. >250ºC.
Ejemplo 91 8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O76) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (55 mg).
MS (EI) 436 (M^{+}); p.f. 247ºC.
Ejemplo 92 8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {5-terc-butoxi-4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1il-fenil)-propionil-amino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo O77) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general P. Obtenido como un sólido amarillo (56 mg).
MS (EI) 437 (M^{+}); p.f. 243ºC.
Los siguientes ejemplos ejemplifican que el 4-aril-8-yodo-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onas podría servir también como material de partida durante el Acoplamiento de Sonogashira como se ilustra en el esquema de síntesis G.
Ejemplo 93 3-(4-Oxo-7-feniletinil-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-(7-yodo-4-oxo-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo (Ejemplo 1) (437 mg, 0,895 mmol) y fenilacetileno (0,15 ml, 1,34 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido anaranjado (334 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f. 234-235ºC (dec.).
Ejemplo 94 (RS)-3-[4-Oxo-8-(1-oxo-tiomorfolm-4-il)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Una mezcla de 3-(4-oxo-7-feniletinil-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo (Ejemplo 27) (50 mg, 0,180 mmol) y reactivo de Davis (116 mg, 0,432 mmol) en DCM (4,5 ml) se agitó a 23ºC durante 1 h. El producto se filtró y se lavó con DCM. Obtenido como un sólido amarillo claro (16 mg).
MS (ISP) 479 [(M+H)^{+}] y 501 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. >250ºC (dec.).
La carbonilación catalizada por paladio del 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona en presencia de aminas secundarias dio lugar directamente a las amidas correspondientes tal como se muestra en el esquema de síntesis I.
Ejemplo 95 3-[8-(2-Metoxi-etoxi)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzamida
Preparado a partir de 4-(3-yodo-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
(Ejemplo 25) (268 mg, 0,5 mmol) y hexametildisilazano (0,52 ml, 2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general Q. Obtenido como un sólido amarillo (102 mg).
MS (EI) 453 (M^{+}); p.f. 227-230ºC (dec.).
Ejemplo I
Se producen de modo convencional comprimidos con la siguiente composición:
Mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo 95
Almidón de maíz blanco 35
Polivinilpirrolidona 8
Carboximetilalmidón sódico 10
Estearato magnésico 2
Peso del comprimido 250
Ejemplo II
Se producen de modo convencional comprimidos con la siguiente composición:
Mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón de maíz blanco 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetilalmidón sódico 20
Estearato magnésico 4
Peso del comprimido 400
Ejemplo III
Se producen cápsulas con la siguiente composición:
Mg/cápsula
Ingrediente activo 50
Lactosa cristalina 60
Celulosa microcristalina 34
Talco 5
Estearato magnésico 1
Peso del contenido de la cápsula 150
Una vez obtenido el tamaño de partícula adecuado para el ingrediente activo, se mezclan homogéneamente la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y seguidamente se añaden talco y estearato magnésico y se mezclan. La mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula general I
16
en donde
X es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo, en donde,
En caso de que X sea un enlace sencillo,
R^{1} es halógeno o fenilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{7}, haloalquilo de C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo de C_{1}-C_{7}, o ciano;
en caso de que X sea un grupo etinodiilo,
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C_{1}-C_{7}, halo-alquilo de C_{1}-C_{7}, cicloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxilo de C_{1}-C_{7} o halo-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
R^{2} es halógeno; hidroxilo; alquilo de C_{1}-C_{7}; halo-alquilo de C_{1}-C_{7}; alcoxilo de C_{1}-C_{7}; hidroximetilo; hidroxietoxilo; alcoxilo de C_{1}-C_{7}-(etoxi)_{n} (n = 1 a 4); alcoxilo de C_{1}-C_{7}-metilo; cianometoxilo; morfolin-4-ilo; tiomorfolin-4-ilo; 1-oxotiomorfolin-4-ilo; 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo; 4-oxo-piperidin-1-ilo; 4-alcoxi-piperidin-1-ilo; 4-hidroxi-piperidin-1-ilo; 4-hidroxietoxi-piperidin-1-ilo; 4-alquilo de C_{1}-C_{7}-piperazin-1-ilo; alcoxicarbonilo; 2-dialquilamino-etilsulfanilo-; N,N-bis alquilamino de C_{1}-C_{7} alquilo de C_{1}-C_{7}; carbamoilmetilo; alquilsulfonilo; alcoxilo de C_{1}-C_{7}carbonil-alquilo de C_{1}-C_{7}; alquilcarboxi-alquilo de C_{1}-C_{7}; carboxi-alquilo de C_{1}-C_{7}; alcoxicarbonilmetilsulfanilo;carboximetilsulfanilo; 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il; carboxi-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; ciano-alquilo de C_{1}-C_{7}; 2,3-dihidroxi- alcoxilo de C_{1}-C_{7}; carbamoilmetoxilo; 2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-il-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; (2-hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{7})-amino alquilo de C_{1}-C_{7}; hidroxicarbamoil-alcoxilo de C_{1}-C_{7}; 2,2-dimetil-tetrahidro[1,3]dioxolo [4,5c]-pirrol-5-il; alcoxilo de C_{1}-C_{7} -carbamoil- alcoxilo de C_{1}-C_{7}; 3R-hidroxipirrolidin-1-il; 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il; 2-oxo-oxazolidin-3-il; alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoilmetoxi; o aminocarbamoil-alcoxilo de C_{1}-C_{7};
R^{3} es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que están opcionalmente sustituidos por
halógeno; ciano; nitro; azido; hidroxilo; carboxilo; morfolin-4-carbonilo; carbamoílo; tiocarbamoílo; N-hidroxicarbamoílo; trimetilsilil-etinilo;
o alquilo DE C_{1}-C_{7}; alcoxilo de C_{1}-C_{7}; halo-alquilo de C_{1}-C_{7}; 4-alquilo de C_{1}-C_{7}-piperazin-1-carbonilo; alquilo de C_{1}-C_{7}carbamoílo que están opcionalmente sustituidos por amino, alquilamino de C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, tioalquilo de C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado;
o un heterociclo aromático opcionalmente sustituido, que puede estar opcionalmente sustituido por amino, aminoalquilo de C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, tioalquilo de C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado, o alquilo inferior que está opcionalmente sustituido por halógeno, amino, aminoalquilo de C_{1}-C_{7}, acilamino, hidroxilo, alcoxilo de C_{1}-C_{7}, tioalquilo de C_{1}-C_{7}, aciloxi, alquenoílo de C_{1}-C_{7},alquilo de C_{1}-C_{7}sulfinilo, alquilo DE C_{1}-C_{7} sulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, hidroxiimino,alcoxiimino, carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado, alquenilo de C_{1}-C_{7}, oxo, ciano, carbamoiloxilo, sulfamoílo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o amidino que está opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1}-C_{7},
-C(NRR')=NR" (donde R, R' y R" son hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{7})
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en los que R^{3} es fenilo sustituido en posición meta por ciano; halógeno; o imidazolilo, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1}-C_{7} o metilsulfanilo; 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; tetrazolilo; o isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1}-C_{7}.
\newpage
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2:
3-(8-Cloro-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
3-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo;
3-(8-Cloro-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
Ácido [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ilsulfanil]-acético metil éster;
2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-il]-acetamida;
3-(8-Metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo;
3-(8-Cianometil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo;
4-(3-Yodo-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo;
7-Hidroximetil-4-(3-imidazol-I-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
[4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-iloxi]-acetonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroximetil-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
7-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1-il]-4-(3-imidazol-1-ilfenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diaze-
pin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2,5-Difluoro-fenil)-7-metoxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
3-[7-(2,5-Difluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2il]-benzonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona; y
8-(4-Fluoro-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en que R^{3} es tiofenilo, opcionalmente sustituido con ciano o halógeno; o R^{3} es piridinilo, preferentemente piridin-4-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 con ciano o halógeno, o en que R^{3} es tiazolilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con imidazolilo o 4-metilimidazolilo.
5. Compuestos según la reivindicación 4:
5-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]tiofen-2-carbonitrilo;
2-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-tiofen-3-carbonitrilo;
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;
4-[7-(4-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il] piridin-2-carbonitrilo; y
8-(2-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
6. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
8. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I como se definen en la reivindicación 1, el cual proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
17
con un compuesto de fórmula IV o IVa
18
en el que R es etilo o butilo, para obtener un compuesto de fórmula III,
19
que sufre a continuación desprotección del grupo amino y ciclación, para obtener un compuesto de fórmula I de la reivindicación 1.
9. Los compuestos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una o más de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para uso en terapia.
10. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 y/o una o más de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades.
\newpage
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
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