CZ20033002A3 - Deriváty dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-onu jako antagonisty mGluR2 - Google Patents

Description

Deriváty dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu jako antagonisty mGluR2

Předložený vynález vzorce I poskytuje sloučeniny obecného

kde

R¹ je kyano, fluor-nižší alkyl, nižší alkoxy, fluor-nižší alkoxy, nebo představuje pyrrol-l-yl, který je nesubstituovaný netío substituovaný, jedním až třemi substituenty vybranýmý. ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, kyano, fenyl, případněn substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří halogen, - (CH₂) 1-4 hydroxy, fluor-nižší alkyl, nižší alkyl, -(CH₂)_n nižší alkoxy,

- (CH₂) _n-C (0) O-R , - (CH₂) 1-4-NR'R, hydroxy-nižší alkoxy a - (CH₂) n-ONR' R' ' ;

R² je vodík, jestliže R¹ je případně substituovaný pyrrol-l-yl, jak je, definován výše, nebo je halogen, hydroxy, nižší alkyl, fluor-nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxymethyl, hydroxyethoxy, nižší alkoxy-(ethoxy)_n (η = 1 až 4), nižší alkoxymethyl, kyanomethoxy, morfolin-4-yl, thiomorflin-4-yl,

1- oxothiomorflin-4-yl,

1,1-dioxothiomorflin-4-yl,

4-oxopiperidin-l-yl,

4-alkoxy-piperidin-l-yl,

4-hydroxypiperidin-l-yl,

4-hydroxyethoxy-píperidin-l-yl, 4-nižší alkyl-piperazin-l-yl, alkoxykarbonyl,

2- dialkylamino-ethylsulfanyl,

Ν,Ν-bis nižší aikylamino nižší alkyl, karbamoylmethyl, alkylsulfonyl, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, alkylkarboxy-nižší alkyl, karboxy-nižší alkyl, alkoxykarbonylmethylsulfanyl, karboxymethylsulfanyl,

1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl, karboxy-nižší alkoxy, kyano-nižší alkyl,

2,3-dihydroxy-nižší alkoxy, karbamoylmethoxy, • ·

2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-yl-nižší alkoxy,

N-(2-hydroxy-nižší alkyl)-N-nižší alkylamino, hydroxykarbamoyl-nižší alkoxy,

2,2-dimethyl-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4, 5c]-pyrrol-5

-yif nižší alkoxykarbamoyl-nižší alkoxy,

3R-hydroxypyrrolidin-l-yl,

3,4-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl,

2-oxooxazolidin-3-yl, nižší alkylkarbamoylmethoxy nebo aminokarbamoyl-nižší alkoxy;

Y je -CH= nebo =N- ;

R³ je halogen, nižší alkyl, fluor

-nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano,

-(CH₂)„-C(O)-OR,

- (CH₂) n“C(O)-NR’Ř, nebo představuje případně substituovaný pěti-členný aromatický heterocyklyl, který může být substituován skupinou vybranou ze souboru, který tvoří halogen, fluor-nižší alkyl, fluor-nižší alkoxy, kyano, -(CH₂) _n-NR'R,

- (CH₂) _n-C (O) -OR, - (CH₂)n-C (O) -NR'R,

- (CH₂) _n-SO₂-NR'R, - (CH₂) _n-C (NH₂) =NR, -hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nebo nižší alkyl, který je případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří fluor, hydroxy, nižší alkoxy, kyano nebo karbamoyloxy;

R'je vodík, nižší alkyl,

C₃-C6 cykloalkyl, fluor-nižší alkyl nebo • · • ·

2-nižší alkoxy nižší alkyl;

Rje vodík, nižší alkyl,

C₃—C₆ cykloaikyl, fluor-nižší alkyl,

2- nižší alkoxy nižší alkyl,

- (CH2) 2-4-di-nižší alkylamino,

- (CH₂) 2-4-morfolinyl,

- (CH₂) 2-4-pyrrolidinyl,

- (CH₂) 2-4-piperidinyl nebo

3- hydroxy-nižší alkyl ; n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;

S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty metabotropních glutamátových receptorů. Sloučeniny vzorce I jsou významné pro svoje cenné terapeutické vlastnosti.

V centrální nervové soustavě (CNS) se přenos podnětů uskutečňuje interakcí neurotransmiteru, který je vyslán neuronem, s neuroreceptorem.

L-glutamová kyselina, nejběžněji se vyskytující neurotransmiter v CNS, hraje kritickou roli ve velkém počtu fyziologických procesů. Receptory podnětů závislých na glutamátu jsou rozděleny do dvou hlavních skupin. První hlavní skupinu tvoří ligandy regulované iontové kanálky. Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) tvoří druhou hlavní skupinu a mimo to, patří ke skupině s G-proteinem spojených receptorů.

V současné době je známo, osm různých členů těchto mGluR a některé z nich mají podskupiny. Na základě • · strukturálních parametrů, různých vlivů na syntézu sekundárních metabolitů a rozdílné afinity k k chemickým sloučeninám s nízkou molekulovou hmotností, může být těchto osm receptorů rozděleno na tři podskupiny: mGluRl a mGluR5 spadají do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 spadají do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 spadají do skupiny III.

Ligandy metabotropních glutamátových receptorů spadajících do skupiny II mohou být používány pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch jako je psychóza, schizofrenie, Alzheimerova choroba, kognitivní porucha a poruchy paměti.

Další léčebné indikace v tomto spojení jsou omezené mozkových funkcí v souvislosti s bypass operací, transplantacemi, špatným zásobováním mozku krví, poranění míchy, poranění hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, zástava srdce a hypoglykémie

Další léčebné indikace jsou chronická a akutní bolest, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, zranění oka, retinopatie, idiopatický parkinsonisus nebo parkinsonismus způsobený léky stejně jako stavy, které vedou k funkcím glutamátového deficitu, jako je například svalový spasmus, konvulze, migréna, urinární inkontinence, návyk na nikotin, návyk na opiáty, úzkost, zvracení, dyskinézie a deprese.

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako takové a jako farmaceuticky aktivní látky, jejich výroba, léčiva založená na sloučeninách podle předloženého vynálezu a jejich výroba, stejně jako použití sloučenin

podle předloženého vynálezu pro léčení nebo prevenci nemocí výše jmenovaných druhů, a také pro výrobu odpovídajících léčiv.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také použity ve formě proléčiv.

Příklady jsou estery, N-oxidy, fosfátové estery, glykoamide estery, glyceridové konjugáty a podobně. Proléčiva mohou dodávat sloučeninám podle předloženého vynálezu výhoda pokud se týká absorpce, farmakokinetiky v distribuci a dopravě k mozku.

Předložený vynález rovněž zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin podle vynálezu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I v rozsahu předloženého vynálezu jsou takové, kde R¹ je trifluormethyl. Zejména výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R² je morfolin, například následující sloučeniny:

4- (8-morfolin-4-yl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3.fi-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-karbonitril,

4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

4- [3- (2-methyl-2fí-pyrazol-3-yl) fenyl] -7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

4-[3-(3-hydroxymethylisoxazol-5-yl)fenyl]-7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

4-[3-(5-hydroxymethylisoxazol-3-yl)fenyl]-7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.

Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je trifluormethyl a R² je thiomorfolin. Příklady takových sloučenin jsou následující:

4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-7-thiomorfolin-4-yl-8-trifluromethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, a

4-(4-oxo-8-thiomorfolin-4-yl-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, jsou takové, kde R¹ je trifluormethyl a R² je nižší alkoxy. Příklady takových sloučenin jsou následující:

7-methoxy-4-[3 - (3-methylisoxazol-5-yl)fenyl] -8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

7-methoxy-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

4-(8-ethoxy-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3B-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril,

4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-ethoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

7-ethoxy-4-(3 —{5—[(2,2,2-trifluorethylamino)methyl][1,2,3]triazol-l-yl}-fenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

7-ethoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) -8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, a

7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.

Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je trifluormethyl a R² je nižší alkyl nebo halogen. Příklady takových sloučenin jsou následující:

4- (8-methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3.fi-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril,

7-chlor-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluromethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

7-chlor-4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl-[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]— diazepin-2-on,

7-methyl-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

7-chlor-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, • · · • · · · « φ 9 999 9

9 9

Ί-chlor-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-on,

7-chlor-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl1.3- dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on,

7-methyl-4-(3-[1,2,4]triazol-lylfenyl)-8-trífluormethyl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on,

7-methyl-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

4-[3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, kde R¹ nesubstituovaný pyrrol-l-yl. Zejména výhodné jsou sloučeniny kde r² je vodík, halogen, nižší alkoxyethoxy nebo nižší alkoxy, například následující sloučeniny:

4-(3-jodfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]-díazepin-2-on, • · * · · • · · ·

9 9 ···«

4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

8-pyrrol-l-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

4-(3-oxazol-2-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, ethylester 5-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2-yl)fenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny,

4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on a

4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je substituovaný pyrrol-l-yl. Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde R² je vodík nebo nižší alkoxy, například následující sloučeniny:

4- (2-chlorfenyl) —1—[2 — (3-kyanofenyl) -4-oxo-4,5-dihydro-3# benzo [b] [1,4] diazepin-7-yl] -líf-pyrrol-3-karbonitril,

3-[4-oxo-7-(3-fenylpyrrol-l-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-7-yl ] -líf-pyrrol-3-karbonitril,

3-[7-(2-terč.-butylpyrrol-1-yl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3R-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde R¹ je kyano.

»·· • · · · ft · ft ftftft· ft ··

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, kde R² je morfolin nebo thiomorfolin. Dále jsou výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých R³ je kyano nebo případně substituovaný pětičlenný aromatický heterocyklyl, který může být substituován -CH₂ OH.

Termín „nižší alkyl, používaný v popisu zahrnuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, a podobně.

Termín „nižší alkoxy, zahrnuje alkyl ve výše uvedeném významu, vázaný prostřednictvím atomu kyslíku. Příklady zbytků „nižší alkoxy zahrnují methoxy, ethoxy, isopropoxy a podobně.

Termín „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Termín „fluor-nižší-alkyl zahrnuje nižší alkyl, kde jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno fluorem.

Termín „fluor-nižší-alkoxy zahrnuje nižší alkoxy, kde jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno fluorem.

„Nižší alkoxy-(ethoxy)_m (m je 1, 2, 3 nebo 4) zahrnuje nižší alkoxy ve výše uvedeném významu vázaný prostřednictvím 1 až 4 -CH2~CH₂-O-skupin, například 2-methoxy-ethoxy.

.

9

9

9

9

9

9 9

9 9 9

Termín „C3-6 cykloalkyl zahrnuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Termín „alkylthio zahrnuje nižší alkyl ve výše uvedeném významu vázaný prostřednictvím atomu síry, například methylsulfonyl.

Termín „ pětičlenný aromatický heterocyklyl zahrnuje furan, thiofen, thiazol, pyrrol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, triazol, oxadiazol, thiadiazol a tetrazol. Výhodnými heterocykly jsou 1,2,3-triazol, isoxazol,

1,3-oxazol, 1,3-thiazol, 1,3,4-oxadiazol nebo imidazol.

„Případně substituovaný znamená, že skupina může nebo nemusí být substituována jedním nebo více, výhodně dvěma, substituenty nezávisle vybranými ze specifikované skupiny.

Termín „farmaceuticky přijatelná adiční sůl odkazuje nasul odvozenou z anorganické nebo organické kyseliny nebo báze.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny způsoby, které zahrnuj i

a) reakci sloučeniny obecného vzorce II

R'

,NH₂

se sloučeninou obecného vzorce IV nebo Iva

kde R^x je nižší alkyl, výhodně ethyl nebo terc.-butyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

(m) která je následně podrobena deprotekci a cyklizaci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I kde R^x

R^z

R³ a Y jsou, jak je definováno výše nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce VI • · • · ·

•t .nh₂ r^2/^^NO₂ (VI) se sloučeninou obecného vzorce IV

která je následně podrobena redukci nitroskupiny a cyklizaci, za vzniku sloučeniny vzorce I

kde R¹, R², R³ a Y jsou, jak je definováno výše a je-li požadováno, konverzi získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

9 9 9

99*99

Schéma A

Podle schématu A, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y, R¹, R² a R³ jsou jak je popsáno výše, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce II acylacídeprotekcí-cyklizací:

Například reakcí sloučenin obecného vzorce II s dioxinonem IV, ve kterém Y a R³ jsou, jak je popsáno výše, v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen při zvýšené teplotě, výhodně mezi 80 °C a 160 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce III.

Alternativně, sloučeniny obecného vzorce III mohou být také připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce II s β-ketoesterem (obecný vzorec IVa), ve· kterém Y a R³ jsou jak je popsáno výše, s použitím stejných podmínek jak jsou popsány výše pro reakci s dioxinony.

Potom, odštěpením ochranné skupiny BOC ve sloučeninách obecného vzorce III a současnou cyklizaci sloučeniny • ·· ·· · ·· · ··· ···· ··· • · · · · · ' · · · · · ·· · · · · · ·· · · · · s odstraněnou chránící skupinou se získají požadované sloučeniny obecného vzorce I. Alternativně může být využita jiná vhodná ochranná skupina aminoskupiny, jako je například Fmoc nebo benzyloxykarbonyl (Z), namísto skupiny BOC.

Tento krok deprotekce-cyklizace může být proveden . reakcí sloučeniny obecného vzorce III například s Bronstedovou kyselinou jako je trifluorctová kyselina (TFA) v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan (DCM).

Reakce se výhodně provádí při teplotě mezi 0 °C a 50 ,°C. Výhodně je možno použít také anisol nebo

1,3-dimethoxybenzen jako vychytávač karbokationtů v reakční směsi.

Schéma B

Kromě toho, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y,

R¹, R² a R³ jsou, jak je popsáno výše, mohou být připraveny podle schématu B, například redukcí nitro skupiny ve sloučenině obecného vzorce V na aminoskupinu a následným

zahříváním reakční směsi pro dosažení cyklizace. Redukce může být například provedena s použitím plynného vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je např. Raneyův nikl. Jiné vhodné redukční metody využívají chlorid cínatý (SnCl₂ · 2 H₂0) v ethanolu při teplotě mezi 70 °C a 80 °C, železný prášek a octovou kyselinu ve směsi s THF, vodou a ethanolem při teplotě mezi 50 °C a 80 °C a také zinkového prášku v přítomnosti chloridu amonného při teplotě mezi 20 °C a 80 °C. Exaktní podmínky pro jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I mohou být nalezeny v experimentální části.. ,

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Y, R¹, R² a R³ jsou, jak je popsáno výše, mohou být připraveny podle schématu B například reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s dioxinonem (obecný vzorec IV) v inertním rozpouštědle, jako například toluenu nebo xylenu, při zvýšené teplotě, výhodně mezi 80 °C a 160 °C.

Schéma C

Rk

R² •NOj 'NHBoc redukce

a)katalytickou hydrogenací s Pd/C nebo Raney-Ni ___—--- >·

b. ) SnCI₂’2H₂O

c. )Zn,NH₂CI

NHBoc (*) (VII) obecný postup J

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R¹ a.R² jsou, jak je popsáno výše, mohou být připraveny podle • ·· · · · · · · ··· · ··· · · · • · · · · · « ···· • · · · · · · ·· · · · · · • · · ··· · · · ··*·· · · · · · · · · schématu°C redukcí nitroskupin ve sloučenině obecného vzorce VII, ve kterém R¹ a R² jsou, jak je popsáno výše, na aminoskupinu. Redukce může být například provedena s použitím plynného vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl nebo Palladium na uhlíku. Jinou vhodnou redukční metodou je použiti chloridu cínatého(SnCl₂ . 2 H₂0) v ethanolu při teplotě mezí 70 °C a 80 °C (jak je popsáno v Tetrahedron Lett.1984, 25,839), nebo alternativně v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, DMA nebo NMP a podobně, případně v přítomnosti báze, jako je například pyridin nebo triethylamin a podobně, při teplotě mezi 0 °C a 80 °C.

Jinou vhodnou metodou je použití zinkového prášku v přítomnosti chloridu amonného v protickém rozpouštědle při teplotě mezi 20 °C a 80 °C. Exaktní podmínky pro jednotlivé sloučeniny obecného vzorce II mohou být nalezeny v experimentální části.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R¹ a R² jsou, jak je popsáno výše, mohou být připraveny různými způsoby v závislosti na jednotlivých skupinách R¹ a R².

Schéma D

obecný postup A

.NO₂ 'NHBoc

Via R = CI,F;R' = H IXa R = Cl, F; R' = Ac (Vila)

R = Cl, F

R'=H : GP A,

R'= H: GP A,

A, způsob c:

způsob a: difosgen, EtOAc, 77 °C ; potom t-BuOH způsob b: Boc₂0, Cs₂CO₃, 2-butanon,52 °C R'= H : GP i)Boc₂0, DMAP, THF; ii) TFA, DCM,0 °C

R'= Ac: GP A, způsob d:i) Boc₂0, DMAP, THF; ii) NH₄0H, THF • · ·

Jak je popsáno ve schématu D, sloučeniny obecného vzorce Vila, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše, R je chlor nebo fluor a R' je vodík, mohou být připraveny tak, že se chrání aminoskupina sloučeniny obecného vzorce Via, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše, R je chlor nebo fluor a R'je vodík, terč.-butoxykarbonylovou skupinou (BOC).

Jedna možnost ochrany aminoskupiny je například reakce sloučeniny obecného vzorce Via s di-terč.-butylkarbonátem v přítomnosti báze, jako je cesium karbonát. Reakce může být provedena v polárních rozpouštědlech, jako je aceton nebo butanon a podobně při teplotě mezi 20 °C a 80 °C.

Alternativně, ochrany amino skupiny může být dosaženo přípravou meziproduktu isokyanátů reakcí sloučeniny obecného vzorce Via, ve kterém R¹ je jak je popsáno výše,

R je chlor nebo fluor a R'je vodík, s difosgenem, výhodně v aprotických rozpouštědlech jako je EtOAc nebo 1,4-dioxanu při teplotě od 0 °C do 100 °C, a následně reakcí isokyanátů s terč.-butanolem v rozpouštědlech, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan a podobně, při teplotě mezi 20 °C a 85 °C za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce Va.

Jiným vhodným způsobem provedení tohoto kroku ochrany je vytvoření meziproduktu di-BOC sloučeniny reakcí sloučeniny obecného vzorce Via, ve kterém R¹ je jak je popsáno výše, R je chlor nebo fluor a R'je vodík, s di-terč.-butylkarbonátem v přítomnosti DMAP v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a podobně, následované selektivním odstraněním skupiny.BOC působením Bronstedovy kyseliny, jako je například TFA, v aprotických rozpouštědlech, jako je dichlormethan, chlorform nebo 1,2-dichlorethan při teplotě mezi 0 °C a 20 °C za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce Va.

99 99 999

Dalším vhodným způsobem výroby sloučeniny obecného vzorce IXa je vytvoření meziproduktu N-Ac-BOC sloučeniny reakcí sloučeniny obecného vzorce Via, ve kterém R^xje jak je popsáno výše, R je chlor nebo fluor a R’ je acetyl, s di-terč.-butylkarbonátem v přítomnosti MAP v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a podobně, následovaná selektivním odstraněním skupiny BOC působením Bronstedovy báze, jako je například vodný amoniak (NH4OH), v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,4-dioxan a podobně, při teplotě mezi 0 °C a 20 °C za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce Va.

Je zřejmé, že ochrana aminoskupiny jak je vidět na schématu D může být aplikována na množství komerčně dostupných výchozích látek nebo sloučenin syntetizovaných standardními transformacemi [např. nitrací, následovanou selektivní amonolýzou halogenidů v orto-poloze pro nové zavedení nitroskupiny, jak je popsáno v J. Med. Chem. 1994,37,467; nebo orto-nitrací acetanilidových sloučenin následovanou deacetylací například vodným roztokem hydroxidu draselného nebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jak je popsáno v Org. Synth. 1945,25,78 nebo v J. Med.

Chem. 1985,28,1387] , které jsou známé odborníkovi v oboru pro výrobu odpovídajících 2-nitroanilinů obecného vzorce Via, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše, R je chlor nebo fluor a R' je vodík nebo 2-nitroacetanilidů obecného vzorce Xa, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše, R je chlor nebo fluor a R' je acetyl. Exaktní podmínky pro jednotlivé sloučeniny používané v tomto vynálezu je možno nalézt v experimentální části.

Podle schématu E, sloučeniny obecného vzorce VIb, ve kterém R¹ je pyrrol-l-yl případně substituovaný, jak je popsáno výše a R je vodík nebo chlor, mohou být připraveny z komerčně dostupného 2-nitro-l,4-fenylen-diaminu [CASNo.5307-14-2] [pro R = H] nebo známého 5-chlor-2-nitro-l,4-fenylenediaminu [CAS-No.26196-45-2] [pro R = Cl] selektivní kondenzací 4-aminoskupiny s vhodným substituovaným 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem obecného vzorce X, jak je popsán v J. Heterocycl. Chem.

1988,25,1003.

Schéma E

obecný postup F

Δ (XXb) obecný postup F

IXc R.Ac

Víc R = H —<—J ýjci

Reakce' se výhodně provádí v kyselém médiu, jako je například kyselina octová nebo propionová a podobně, při teplotě mezi 40 °C až 120 °C. Exaktní podmínky pro jednotlivé sloučeniny je možno nalézt v experimentální části.

···

Také podle schématu E, sloučeniny obecného vzorce Víc, ve kterém R je pyrrol-l-yl, případně substituovaný, jak je popsáno výše a R² je rovněž, jak je popsáno výše, mohou být připraveny z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidové sloučeniny obecného vzorce IXb, ve kterém R² je, jak je popsáno výše, provedením stejné kondenzační reakce 5-aminoskupiny s vhodným substituovaným 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem obecného vzorce X jak je popsána pro reakci s 2-nitro-l,4-fenylendiaminem. Deacetylace sloučeniny obecného vzorce IXc, ve kterém R1 je pyrrol-l-yl případně substituovaný, jak je popsáno výše, a R² je rovněž, jak je popsáno výše, pro výrobu sloučeniny obecného vzorce Víc, ve kterém R'je pyrrol-l-yl a případně substituovaný jak je popsáno výše a R² je rovněž jak je popsáno výše, může být provedena standardní kyselou nebo zásaditou hydrolyzační reakcí, která je odborníkům v oboru známá a exaktní podmínky pro jednotlivé sloučeniny je možno nalézt v experimentální části.

Syntéza odpovídajících N-(5-amino-2-nitro-fenyl)acetamidu obecného vzorce IXb, ve kterém R² je jak je popsáno výše, se provádí standardními postupy známými odborníkům oboru a exaktní podmínky pro jednotlivé sloučeniny je možno nalézt v experimentální části.

Odpovídající substituované 2,5-dimethoxytetrahydrofurany obecného vzorce X, ve kterém R^a, R^b a R^c jsou, jak je popsáno výše v obecném nároku pro pyrrol-l-yl sloučeniny, jsou komerčně dostupné nebo syntetizovatelné z vhodného substituovaného furanu, jak je ukázáno ve schématu F. Odpovídající substituenty mohou být případně chráněny vhodnými ochrannými skupinami, které jsou ··· ·

9

9 odborníkům v oboru známé, nebo alternativně mohou být zavedeny po syntéze pyrrolového kruhu. Dvoustupňový postup sestává z reakce furanu s bromem v MeOH při nízké teplotě, jako například -35 °C, následované reakcí s bází, jako například triethylaminem a podobně nebo uhličitanem draselným nebo hydrogenuhličitanem sodným a podobně. Výsledný 2,5-dimethoxydihydrofuran obecného vzorce VIII, ve kterém R^a, R^b a R^c jsou, jak je popsáno výše, mohou být redukovány katalytickou hydrogenaci, výhodně v MeOH s katalyzátory jako například palladium na uhlíku nebo Raneyův nikl a podobně, pro výrobu požadovaných 2,5-dimethoxytetrahydrofuranů obecného vzorce X. Příklad tohoto postupu je možno nalézt v Tetrahedron 1971,27,19731996.

Schéma F ,43

R\ X

Exaktní podmínky pro syntézu jednotlivých sloučenin je možno nalézt v experimentální části.

Schéma G

R.

NHj

obecný postup E (Vid)

R = Cl, F

• · ····

Další způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Víc, ve kterém R¹ je pyrrol-l-yl, případně substituovaný, jak je popsáno výše, je nukleofilní substituční reakce sloučeniny obecného vzorce Vid, ve kterém R je chlor nebo fluor a R je, jak je popsáno výše, s odpovídajícím pyrrolem jak je ukázáno na schématu F. Reakce se výhodně provádí v polárním, aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid a podobně. Báze může být vybrána ze stéricky bráněných aminů, jako je triethylamin nebo Híinigova báze, alkoxidu jako je methoxid sodný a terč.-butoxid, nebo hydridu jako je hydrid sodný. Reakce může být prováděna při teplotě mezi 20 °C a 110 °C, v závislosti na konkrétní syntetizované sloučenině. Exaktní podmínky pro jednotlivé sloučeniny používané v tomto vynálezu je možno nalézt v experimentální části.

Jak je ukázáno na schématu H, sloučeniny obecného vzorce Vllb a Vile, ve kterém R² je připojeno prostřednictvím atomu síry nebo dusíku, jednotlivě, a substituované R'a Rjak je popsáno výše, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce Vila, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše a R je chlór nebo fluor, nukleofilní substituční reakcí s aminy nebo merkaptány v přítomnosti vhodné báze.

··♦ • 9 ·· · · ♦ ·

Schéma Η

Nitrogen nucleophiles

R = CI, F

R’FiNH DMSO nebo

--->Et₃N/DMSO

Δ obecný postup B

ÍVHbJ R2 = NR’Ř“

Sulf ur nucleophiles

NO_a

NHBoc

R’SH

NaOMe

DMF (VHa) R = CI,F obecný postup C

R2 = SR’

Reakce se výhodné provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethyl sulfoxid a podobně. Báze může být vybrána ze sféricky bráněných aminů, jako je triethylamin nebo Hunigova báze, alkoxidů, jako je methoxid sodný a . ' terč.-butoxid nebo hydridů, jako je hydrid sodný. Reakce může být prováděna při teplotě mezi 20 °C a 110 °C, v závislosti na syntetizované sloučenině.

Jak je ukázáno na schématu I, sloučeniny obecného vzorce Vild, ve kterém R² je připojeno prostřednictvím atomu kyslíku a R’je jak je popsáno výše, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce Via, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše, a R je chlór nebo fluór, nukleofilní aromatickou substituční reakcí s odpovídajícím alkoholem (ROH) v přítomnosti vhodné báze pro výrobu sloučeniny obecného vzorce Vle, kde ochrana amino funkce může být provedena, jak je popsáno dříve. Báze může být • 9 • 99

9 99 9 9 9 • · 9 9 9 9 9

9 9 99 9*99

9 9 9 9 9

999 99 9 vybrána ze skupiny Bronstedových bází, jako je hydroxid draselný a podobně. Reakce se výhodně provádí v polárním, aprotickém rozpouštědle, jako je dimethyl formamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethyl sulfoxid a podobně při teplotě mezi 20 °C a 100 °C.

Schéma I

Kyslíkový nukleofilnebo

	ROH KOH - DMSO		RkpyNO, R2'x^Sí#í^'NHBoc
			obecný postup A
(VlaJ	obecný postup D	(Vk)	(.VHd )
R = Cl, F		R·’« OR'	R2 = OR'

OP A, postup a: difosgen, EtOAc, 77 °C; potom t-BuOH OP A, postup b; Boc₂ O, CS2CO3,2-butanon, 52 °C

OP A, postup c: Boc₂O, DMAP, THF; i) Bocj, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0 °C

Oxygen alkylation

r'yyn°2 Ο'^^'ΝΗΒοο I	(PPhj)jPd morfolin THF	HO'^xX*k'NHBoc	R-X KHCO3 --_—>- DMF	r2^X^NHBoc
(VHe)	obecný postup G	(vor)	obecný postup H	(VHd) R2 = OR‘

Další způsob přípravy sloučeniny obecného vzorec Vild je použití O-allylové sloučeniny obecného vzorce Vile, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše a provedení deallylačního-alkylačního postupu jak je znázorněno na schématu I. Deallylační reakce se výhodně provádí ísomerizací katalyzovanou přechodovým kovem, například v přítomnosti rhodných solí, jako například Wilkinsonova katalyzátoru [(PPh3) 3 . RhCl] nebo palladnatých solí, jako je [ (PPh₃) . 2 PdCl₂], následovanou hydrolýzou výsledného • · · 9 9 · · · * ·· · · · ·· « · · • ··· 9 · 9 9 9 9 9

9 · 9 9 · · 9 · · ···· ······ 9 9 9 • 99 99 99 999 99 9 vinyletheru pomocí vodné kyseliny. Příklad pro tento postup je možno nalézt v J.Org. Chem.1973,38,3224. Jiným způsobem deacylace je reakce Palladium (0)komplexů jako je[(PPh₃) ₄Pd] v přítomnosti přebytku sekundárního aminu, jako je například morfolin, jak je popsáno například v Synthesis 1996,755. Alkylace vzniklých fenolů obecný vzorce Vllf, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše, na požadovanou sloučeninu obecného vzorce Vild může být provedena s použitím elektrofilních činidel obecného vzorce R-X, ve kterém R má význam nižšího alkylu, nižšího alkenylu, alkylacetátu nebo benzylu a X představuje odstupující skupinu, například jodid, bromid, methanesulfonát nebo tolylsulfonát, ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze. Reakce se výhodně provádí v polárních, aprotických rozpouštědlech, například chlórovaných rozpouštědlech, jako je dichlormethan, chlorform nebo dichlorethan, nebo amidech, například dimethylformamidu, dimethylacetamidu a N-methylpyrrolidonu, nebo sulfoxidech, například dimethyl sulfoxidu. Báze může být vybrána ze sféricky bráněných aminů, jako je Hunigova báze, alkoxidů, jako je methoxid sodný a terč.-butoxidu, hydridů, jako je hydrid sodný, hydroxidů, jako je hydroxid draselný, uhličitanů, jako je uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitanů, jako je hydrogenuhličitan draselný. Reakce může být provedena při teplotě mezi -20 °C a 80 °C, v závislosti na konkrétní sloučenině, která je syntetizována. Pro syntézu 0-terč.-butylové sloučeniny obecného vzorce Vild, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše, a R² je terč.-butoxy, fenoly obecného vzorce Vllf mohou reagovat s DMF-di-terč.butylacetalem v toluenu nebo benzenu při 80 °C, jak je popsáno v Synthesis 1983,135.

• · · • · · • ·♦ · • ·

• · · © ·· ·

Schéma J

(VHa)

R = CI,F

R-CH₂C0₂R’

KOBu'

DMSO 100 “C obecný postup I, krok a

R = CO₂R', CN R' = Me, Et

UCt

DMSO

H₂O

100 °c obecný postup I, krok b

V souladu se schématem syntézy J, sloučeniny obecného vzorce VHg, ve kterém R² je připojen prostřednictvím atomu uhlíku a má význam je jak je popsáno výše, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce Vila, ve kterém R¹ je, jak je popsáno výše, a R je chlor nebo fluor, nukleofilní substituční reakcí s esterem malonové kyseliny nebo kyselým esterem v přítomnosti báze, jak je popsáno například v Org. Prep. Proč. Int. 1990,22,636-638, následovanou odstraněním jednoho z alkylkarboxylátů pomocí dekarboxylace,. jak je popsáno například v Synthesis 1993,51. Exaktní reakční podmínky se mění v závislosti na' povaze připravované sloučeniny a jsou popsány v příkladech.

Schéma Κ

'θ'¹¹⁰'^{1 C)} Me3SÍO2C^C0zSiMe3 ¹ ·)^UBr· ^Ε'=^Ν· ^Clt^CN a 2 j o_f2.)BuU,EtjO

R = Cl, OH, OMe, OEt Y = CH, N (IVaj

R' = H, Et, But Y = CH, N

R' = H, But Y = CH, N obecný postup K způsob a) isopropenylacetát koně. H₂SOj způsob b) TFAA, TFA, aceton

obecný postup L

V souladu se Schématem K,dioxinony a S-ketoestery obecného vzorce IV a IVa mohou být připraveny způsobem, který je odborníkům v oboru známý, z odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny R³-COR, t. j. z volných kyselin, methyl- nebo ethylesterů a chloridů kyselin. Exaktní podmínky pro výrobu konkrétních odpovídajících je možno nalézt v experimentální části.

Farmaceuticky přijatelné soli mohou být vyrobeny snadno v souladu s metodami, které jsou samy o sobě známé a s ohledem na povahu sloučenin, které se přeměňují v soli. anorganické nebo organické kyseliny, jako je, například, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselin&a sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně jsou vhodné pro vytvoření farmaceuticky vhodných solí sloučenin vzorce I.

·· ·· · 11 1 • · · ·· · · 9

111 11 1 1111 1 119 1 « · 1 11111

1111 99 119 11 ·

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou antagonisty metabotropních glutamáťových receptorů a mohou být používány pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako je psychóza, schizofrenie, Alzheimerova choroba, kognitivní porucha a poruchy paměti.Další léčebné indikace v tomto spojení jsou omezení mozkových funkcí v souvislosti s voperováním bypassu, transplantacemi, špatné zásobování mozku krví, poranění míchy, poranění hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, zástava srdce a hypoglykémie.

Další léčebné indikace jsou chronická a akutní bolest, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza ALS, demence způsobená AIDS, zranění oka, retinopatie, idiopatický parkinsonisus nebo parkinsonismus způsobený léky stejně jako stavy, které vedou k funkcím glutamátového deficitu, jako je například svalový spasmus, konvulze, migréna, urínární inkontinence, návyk na nikotin, návyk na opiáty, úzkost, zvracení, dyskinézie a deprese.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány jako léčiva jako, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání však může být prováděno rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být zpracovány farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických přípravků. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, stearová kyselina nebo její soli a

• ··		»·	•	• Φ		•
• ·	•	•	··	•	•	•
• ·!·	•	•	•	•	•	•	•
• · ·	• ·	•	•	• ·	•	··	•
·· · Φ		··	···	··			•

podobně mohou být používány například, jako nosiče pro tablety, potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou, například, rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly a podobně; v závislosti na povaze aktivní látky avšak žádný nosič není obvykle nutný v případě měkkých želatinových tobolek. Vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou, například, voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobně. Adjuvans, jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobně, mohou být používána pro vodné injekční roztoky vodou rozpustných solí sloučeniny vzorce I, ale nejsou nezbytná. Vhodné nosiče pro čípky jsou, například, přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly a podobně.

Navíc, farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí činidla, emulzifikátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Dále mohou obsahovat další terapeuticky účinné látky.

Jak bylo zmíněno dříve, léčiva obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní excipient jsou rovněž předmětem vynálezu, stejně jako způsob výroby takových léčiv, který zahrnuje úpravu jedné nebo více sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a je li to požadováno, jedné nebo více terapeuticky účinné látky do galenické dávkovači formy společně s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.

Dávkování se může měnit širokém rozmezí a, samozřejmě, se bude přizpůsobovat podle individuálních požadavků v každém jednotlivém případě. Obecně, účinné dávkování pro orální nebo parenterální podávání je mezi

0,01-20 mg/kg/den, s tím, že dávkování 0,1-10 mg/kg/den je preferováno pro všechny popsané indikace. Denní dávkování pro dospělého člověka, který váží 70 kg tedy je mezi 0,7-1400 mg na den, výhodně mezi 7 a 700 mg na den.

Předložený vynález zahrnuje také použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv, zejména pro léčeni nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch dříve zmíněných druhů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou skupinou II mGlu receptorových antagonistů. Sloučeniny projevují aktivity, jak je naměřeno v testu popsaném níže, 10 μΜ nebo méně, typicky 1 μΜ nebo méně, a ideálně 0,3 μΜ nebo méně.

V tabulce uvedené níže jsou uvedeny některé specifické hodnoty Ki výhodných sloučenin

Sloučenina	Ki mGlu2 (μΜ)
4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1- -yl)-fenyl]-7-morfolin-4-yl-8- -trifluormethyl-1,3- -dihydrobenzo[b]f1,4]diazepin-2-on	0,074
4-(8-morfolin-4-yl-4-oxo-7-trifluormethyl -4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]- diazepin-2-yl)-pyridin-2-karbonitril·	0,020
3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H- -benzo[bl[1,4]-diazepin-2-yl)benzonitril	0,035
3-(8-jod-4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-	0,075

-dihydro-3H-benzo[b] - [1,4 ]diazepin-2- -yl)-benzonitril
3-[4-oxo-7-(3-fenylpyrrol-l-yl)-4,5- -dihydro-3íí-benzo [b] - [1,4] diazepin-2- -yl]-benzonitril	0,075
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl- -1,3-dihydro-benzo[b] [1,4]- -diazepin-2-on	0,025
3-(8-methoxy-4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5- -dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)- benzonitril	0, 044
3-[7-(2-terč.-butylpyrrol-l-yl)-8- -methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H- -benzo[b][1,4]-diazepin-2-yl]- benzonitril	0,080
4-[3-(4-hydroxymethyl-thiazol-2-yl)- fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l, 3- -dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on	0,028
8-pyrrol-l-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-1- -ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo- [b][1,4]diazepin-2-on	0,0075
4-(3-oxazol-2-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl- -1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on	0, 023
ethylester 5-[3- (4-oxo-7-pyrrol-l-yl- -4,5-dihydro-3íí-benzo [b] [1,4] diazepin-2- -yl)fenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny	0,029
amid 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5- dihydro-3fí-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)- fenyl]-oxazol-4-karboxylové kyseliny	0,062
(2-hydroxyethyl)amid 2- [3-(4-oxo-7- -pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3íí-	0,091

-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)fenyl] - oxazol-4-karboxylové kyseliny
4- [3- (2-methyl-2Jí-pyrazol-3-yl) -fenyl] - -7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3- -dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on	0, 006
4-(4-oxo-8-thiomorfolin-4-yl-7- -trifluormethyl-4,5~dihydro~3tf- -benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2- -karbonitril	0,0009
7-ethoxy-4-[3-(5-hydroxymethyl- [1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]-8- -trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo- [b][1,4]diazepin-2-on	0,0835
4-(8-ethoxy-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5- -dihydro-377-benzo [b] [1,4] diazepin-2-yl) - pyridin-2-karbonitril	0,008
4-(8-methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5- -dihydro-3íf-benzo [b] [1,4] diazepin-2-yl) - pyridin-2-karbonitril	0,0085
2-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-fenyl]-4- -oxo-8-thiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3H- -benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril	0,0325
7-chlor-4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl- [1,2,3]triazol-1-yl)-fenyl]-8- -trifluormethyl-1,3- -dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on	0,0155
4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl- [1,2,3]triazol-1-yl)-fenyl]-7-methyl-8- -trifluormethyl-1,3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on	0,026
7-methyl-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl) -8- trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo-	0,070

[b][1,4]diazepin-2-on
4-[3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol- -4-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl- 1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on	0,0065

Vazba [³H]-LY354740 na membrány buněk CHO transfektovaným mGlu2.

Transfekce a buněčná kultura.

cDNA kódující krysí receptorový protein mGlu2 v pBluescript II byl získán od Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan), a subklonován do eukaryontního expresního vektoru pcDNA I-amp od Invitrogenu (NV Leek, The Netherlands). Tento vektorový konstrukt (pcDlmGR2) byl kotransfektován s psvNeo plasmidem, kódujícím gen pro neomycinovou rezistenci, do CHO buněk modifikovaným kalcium fosfátovým způsobem popsaným Chen & Okayama(1988). Buňky byly udržovány v Dulbecco modifiied Eagle mediu s redukovaným L-glutaminem (2 mM konečná koncentrace) a 10% dialyzovaným fetálním telecím sérem od Gibco BRL (Basel, Switzerland). Selekce byla provedena v přítomnosti G-418 (1000 μς/ιηΐ konečná konc.). Klony byly identifikovány reverzní transkripcí pg celkové RNA, následovanou PCR s použitím primerů specifických pro receptor mGlu2

5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' a

5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' v 60 mM Tris HCI (pH 10), 15 mM (NH₄)₂SO₄, 2 mM MgCl₂, 25 jednotek/ml Taq polymerázy s 30 cykly anelace při 60°C po dobu 1 min., extenzi při 72°C po dobu 30 s, a 1 min.při 95°C denaturace.

Příprava membrány

Buňky, kultivované jak je popsáno výše, byly sklizeny a promyty třikrát studeným PBS a zmrazený na -80 °C. Pelet byl resuspendován chladným pufrem 20 mM HEPES-NaOH obsahujícím 10 mM EDTA (pH 7,4), a homogenizován na polytronu (Kinematica, AG, Littau, Switzerland) po dobu 10 s při 10 000 rpm. Po odstřeďování po dobu 30 min. při 4 °C, byl pelet promyt jednou se stejným pufrem a jednou 20 mM chladného pufru HEPES-NaOH obsahujícího 0,1 mM EDTA, (pH 7,4). Obsah proteinu byl stanoven Pierceovým způsobem (Socochim, Lausanne, Switzerland) s použitím albuminu bovinního séra jako standardu.

Vazba [³H] -LY354 740

Po rozmražení, byly membrány resuspendovány v chladném 50 mM Tris-HCl pufru obsahujícím 2 mM MgCl₂ a 2 mM CaCl₂, (pH 7) (vazebný pufr). Konečná koncentrace membrán v testech byla 25 pg protein/ml. Inhibiční experimenty byly s membránami inkubovanými 10 nM [3H]-LY354740 při teplotě místnosti, po dobu 1 hodiny, v přítomnosti různých koncentrací sloučeniny, která byla testována. Po inkubaci byly membrány filtrovány Whatmann GF/C filtry se skleněnými vlákny a promyty 5 krát chladným vazebným pufrem. Nespecifické vazby byly stanoveny v přítomnosti 10 μΜ DCG IV. Po přemístění filtrů do plastikových lékovek obsahujících 10 ml Ultima-gold scintilační kapaliny(Packard, Zurich, Switzerland), radioaktivita byla měřena kapalnou scintilací v TriCarb 2500 TR čítači (Packard, Zurich, Switzerland).

Analýza dat

Inhibiční křivky byly zakresleny se čtyřmi parametry logaritmické rovnice poskytující hodnoty Ki, a Hillovy koeficienty.

··· • · · ·

Příklady

Obecný postup A

Příprava terč.-butylesterů (2-nitro-fenyl)-karbamové kyseliny z 2-nitroanilinů nebo z 2-nitroacetanilidů

Způsob a (z 2-nitroanilinů): K roztoku difosgenu (4,1 ml, 34,1 mmol) v EtOAc (40 ml) pří 0 °C byl přidán roztok 2-nitroanilinu (45,5 mmol) v EtOAc (200-500 ml) a směs byla zahřívána k refluxu po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za vzniku hnědé pevné látka, která byla triturována s horkým hexanem (200 ml). Pevný podíl byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za vzniku čistého 2-nitrofenylisokyanátu, jako žluté pevné látky. Tato látka byla zahřívána k refluxu ve směsi přebytku terč. -BuOH v CH₂Ci2 po dobu 2,5 hodiny. Po odstranění rozpouštědla byla zbylá oranžová pevná látka přečištěna kolonovou chromatografií na silikagelu se směsí hexan/EtOAc za vzniku terč.-butylesteru (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny, jako žluté pevné látky.

Způsob b (z 2-nitroanilinů) : Ke směsi 2-nitroanilinu (142 mmol) a uhličitanu česného (55,5 g, 170 mmol) v 2-butanonu (740 ml) byl po kapkách přidán roztok Boc₂0 (37,8 g, 173 mmol) v 2-butanonu (170 ml) a výsledná směs byla míchána při 50°C až 80 °C dokud tle neindikovala kompletní konverzi. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, ke zbytku byla přidána směs H₂0 (240 ml) a MeOH (240 ml) a pak byl extrahován hexanem (3 x 500 ml). Spojené hexanové vrstvy byly proprány solankou (200 ml) a všechny vodné vrstvy byly znovu extrahovány hexanem (300 ml). Všechny spojené hexanové vrstvy byly vysušeny nad MgS0₄, filtrovány

a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za vzniku oranžové pevné látky, která byla přečištěna kolonovou chromatografií na silikagelu se směsí hexan/EtOAc za vzniku terč.-butylesteru (2-nitro-fenyl)karbamové kyseliny jako žluté pevné látky.

Způsob c (z 2-nitroanilinů) : K roztoku 2-nitroanilinu (550 mmol) a DMAP (1,22 g, 10 mmol) v THF (1000 ml) při 23 °C byl po kapkách přidáván v průběhu 70 min roztok Boc₂0 (246 g, 1128 mmol) v THF (500 ml) a pak byl roztok míchán při 23 °C po dobu 75 min. Celá směs byla odpařena do sucha a vysušena HV (vysoké vakuum) za vzniku tmavě hnědé pevné látky. Tato látka byla rozpuštěna v DCM (1100 ml), ochlazena na 0 °C a bylo přidáno TFA (84 ml, 1100 mmol) po kapkách. Směs byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodin, nalita do ledem chlazeného nasyceného roztoku NaHCCb, extrahována DCM, proprána solankou a vysušena nad MgS0₄. Po odstranění rozpouštědla za vakua byla získána tmavě hnědá pevná látka, která byla nanesena na silikagel a přečištěna kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku terč.-butylesteru (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny, jako žluté pevné látky.

Způsob d ( z 2-nitroacetanilidů): K roztoku

2-nitroacetanilidu (100 mmol) a DMAP (122 mg,1 mmol) THF (100 ml) při 23 °C byl po kapkách přidáván v průběhu 15 min roztok Boc₂0 (22,92 g, 105 mmol) v THF (100 ml) a míchání pokračovalo při 23 °C dokud tle neindikovalo úplnou konverzi. Celá směs byla odpařena do sucha a vysušena při HV (vysoké vakuum) za vzniku žluté až tmavě hnědé pevné látky. Tato látka byla rozpuštěna v THF (200 ml) a byl přidán 25% NH₄0H (77 ml, 500 mmol) po kapkách. Směs byla míchána při 23 °C dokud tle neindikovalo úplnou konverzi,

potom byla nalita do ledem chlazeného roztoku IN HCI, extrahována s EtOAc, organická'vrstva byla proprána nasyceným roztokem NaHC03. a solankou, vysušena nad MgS04. Po odstranění rozpouštědla za vakua zbyla žlutá až hnědá pevná látka, která byla dostatečně čistá pro další transformaci nebo, je-li to nezbytné, nanesena na silikagel a přečištěna kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku terč.-butylesteru (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny jako žluté pevné látky.

Příklad AI terč.-Butylester (5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena přes Boc-sloučeninu z 5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu [připraveného z komerčně dostupného 4-amino-2-fluorbenzotrifluoridu : i) acetylací pomocí AC2O v toluenu při 23 °C;

ii. ) nitrací pomocí 100 % kyseliny dusičné při 10-23 °C;

iii. ) deacetylací pomocí 2N NaOH v THF při 50 °C] (5,21 g, 23,2 mmol) a Boc₂0 (10,63 g, 48,7 mmol), následovanou reakcí s 2 ekv. TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem A (způsob c). Byla získána jako světle žlutá pevná látka (6,33 g, 84 %) .

MS (ISN) 323 [ (M-H)']; t.t. 104 °C.

Příklad A2 terč.-Butylester (2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny • » ···

Titulní sloučenina byla připravena cestou di-Boc-sloučeniny z 2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylaminu (Příklad Fl) (13,5 g,

66,4 mmol) a Boc₂0 (30,45 g, 139 mmol) a potom reakcí s 2 ekv. TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem A (způsob c). Získána byla jako žlutá pevná látka (16,0 g, 79 %).

MS (ISN) 302[(M-H)].

Příklad A3 terč.-Butylester [(2-methoxyethoxy)-2-nltro-4-pyrrol-l-ylfenyljkarbamová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena z 5-(2-methoxy-ethoxy)-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylaminu (Příklad Dl) (711 mg, 2,6 mmol), Cs₂CO₃ (1,75 g, 5,4 mmol) a Boc₂0 (1,12 g, 5,1 mmol) v 2-butanonu (20 ml) při 80 °C po dobu 3,5 h v souladu s obecným postupem A (způsob b). Získána byla jako žlutá pevná látka (865 mg, 89 %).

MS (ISN) 376 [(M-H)]; t. t. 89-91 °C.

Příklad A4 terč.-Butylester (5-methoxy-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena cestou di-Boc-sloučeniny z 5-methoxy-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylaminu (Příklad D2) (5,77 g, 24,7 mmol) a Boc₂0 (11,1 g, 51 mmol) a následnou reakcí s 2 ekv. TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem A (způsob c). Získána byla jako žlutá pevná látka (5,56 g,

%) .

• · · • a· · · • · ··· • · · «· · * · ·· ·· «I

MS (ISN) 332 [(M-H)].

Příklad A5 terč.-Butylester [4-(2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-5-methoxy-2-nitrofenyljkarbamové kyseliny

Získána byla jako vedlejší produkt přípravy v Příkladu A4 ve formě žluté pevné látky (534 mg, 5,5%).

MS (ISN) 388 [(M-H)].

Příklad A6 terč.-Butylester (5-kyanomethyl-4-jod-2-nítro-fenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena přes isokyanát z (5-amino-2-jod-4-nitrofenyl)acetonitrilu [připraveného z 5-chlor-2-nitrofenylaminu : i.) jodizací ICl/NaOAc v HOAc při 60 °C; ii.) reakcí s ethyl kyanoacetátem a KOBu^fc v DMSO při 100 °C po dobu 2h.; iii.) dekarboxylací LíC1/H₂O v DMSO při 120 °C po dobu 2,5 h] (5,15 g, 17 mmol) a difosgenu (2,05 ml, 17 mmol) v EtOAc (150 ml) a následnou reakcí s terc.-BuOH (25 ml) v CH₂C1₂ (25 ml) v souladu s obecným postupem A (způsob a). Získána byla jako žlutá pevná látka (4,00 g) .

MS (ISN) 402 [(M-H)“] ; t. t. 124-126 °C.

Příklad A7 terč.-Butylester (5-methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena cestou di-Boc-sloučeniny z 5-methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu (Příklad D3) (4,14 g, 17,5 mmol) a BOC2O (8,04 g, 36,8 mmol) a následnou reakcí s 2 ekv. TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem A (způsob c). Získána byla jako žlutá pevná látka (5,86 g).

MS (ISN) 335[(M-H)“] ; t. t. 68 °C.

Příklad A8 terč.-Butylester (5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena cestou di-Boc-sloučeniny z 5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu [připraveného z 3-fluor-4-(trifiuormethyl)anilinu [CAS-No.69411-68-3] následujícím postupem: i.) acetylací pomocí AC2O v toluenu při 23 °C; ii.) nitrací pomocí 100% HNO3 přilO-23 °C podobu 45 min; iii.) deacetylací pomocí 2 N NaOH v THF při 50 °C po dobu 6 h.] (5,21 g, 23,2 mmol) a B0C2O (10,63 g, 48,7 mmol), a následnou reakcí s 2 ekv. TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem A (způsob c). Získána byla jako světle žlutá pevná látka (6,33 g).

MS (ISN) 323 ([(M-H)] ; t. t. 104 °Č.

• ·» 99 9 99 9

9 9 · 99 9 9 9

449 9 9 4 9 9 9 9

99· · · * · · ··· • · « 9 4 9 9 9 49 99 9

Příklad A9 terč.-Butylester (5-ethoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyselina

Titulní sloučenina byla připravena cestou di-Boc-sloučeniny z 5-ethoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu (Příklad D4) (4,16 g, 16,6 mmol) a B0C2O (7,62 g, 34,9 mmol) a následnou reakcí s 2 ekv. TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem A (způsob c) . Získána byla jako žlutá pevná látka (5,54 g) .

MS(ISN) 349[(M-H)'] ; t. t. 67 °C.

Příklad A 10 terč.-Butylester (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena cestou di-Boc sloučeniny z 4-kyano-5-fluor-2-nitroanilinu (24,9 g, 137 mmol) [Ohmori et al. J. Med. Chem. 1994,37,467-475] a BOC2O (61,5 g, 282 mmol) a následnou reakcí s 2 ekv. TFA vCH₂C1₂ v souladu s obecným postupem A (způsob c). Získána byla kolonovou chromatografií (hexan/ethylacetát 4: 1), jako světle žlutá pevná látka (14,5 g, 39 %).

MS (ISN) 280.1 [(M-H)] .

Příklad A 11 terč.-Butylester (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyselina • ·· · ·· · · 9

9 9 9 9

9 9 9 9999

999 99 9

Titulní sloučenina byla připravena cestou di-Boc-sloučeniny z komerčně dostupného 5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu [CAS-No. 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmol) a

B0C2O (42,06 g, 193 mmol) a následnou reakcí s 2 ekv. TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem A (způsob c). Získána byla jako žlutá pevná látka (31,82 g, 99 %).

MS' (ISN) 339, 1[ (M-H)) a 341 [ (M+2-H) “] ; t. t. 113-115 °C.

Obecný postup B:

Příprava 5-N-substituovaných-terc.-butylesterů (2-nitrofenyl) karbamové kyseliny :

terč.-Butylester (5-chlor nebo -fluor-2-nitro-fenyl)karbamová kyselina byla míchána s požadovaným aminem a případně s DMSO, DMF, DMA, NMP nebo THF a/nebo DIPEA nebo EtsN při teplotě od 23 °C do 130 °C dokud tle neindikovala úplné vymizení chloridu nebo fluoridu. Reakční směs byla ochlazena na 23 °C nalita do směsi ledu a vody, sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena za vakua.

V případě, že produkt se nevysrážel, byla směs extrahována EtOAc, promyta vodou a solankou, vysušena nad Na₂SO₄. Filtrací a odstraněním rozpouštědla za vakua byl získán surový produkt, který lze v případě potřeby přečistit kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku čisté titulní sloučeniny.

•· · ·· 9

9 ·· · · ·

9 9 9 9 9 9

9 9 99 9999 ·· ···

Příklad Bl terč.-Butylester (5-morfolin-4-y1-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru 5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad Al) (1,62 g, 5,0 mmol) a morfolin (2,18ml, 25,0 mmol) v DMSO (10 ml) při 23 °C v souladu s obecným postupem B. Získána byla jako žlutá pevná látka (1,83 g).

MS (ISN) 390[(M-H)~] ; t. t. 75 °C.

Příklad B2 terč.-Butylester (2-amino-5-thiomorfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad Al) (2,9 g, 8,94 mmol), Et₃N (5,6 ml, 40,23 mmol) a thiomorfolinu (2,6 ml, 26,82 mmol), které byly míchány v DMSO (36 ml) při 23 °C, v souladu s obecným postupem B. Získána byla jako žlutá pevná látka (3,6 g).

MS (ISN) 406, 4 [ (M-H) j ; t. t. 97-99 °C.

-karbamové kyseliny

Příklad B3 terč.-Butylester (4-kyano-5-morfolin-4-yl-2-nitro-fenyl)46 • ·· ·· · ·· · ·· · 9 9 99 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 99 9 9999

99 9 9 9 9 999 9 9 9

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (4-kyano-5-fluor-2-nitro-fenyl)karbamové kyseliny (Příklad A10) (4,67 g, 16,6 mmol) a morfolinu (7,21 ml, 82.8 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě místnosti v souladu s obecným postupem B. Získána byla jako žlutá pevná látka (5,1 g,

87%) .

MS (ISP) 34 9.4 [ (M+H)⁺] .

Příklad B4 terč.-Butylester (4-kyano-2-nitro-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru 4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (Příklad A10) (2,00 g, 7,11 mmol) a thíomorfolinu (3,38 ml, 35,6 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě místnosti obecným postupem C. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (2,20 g,

85%) .

MS (ISP) 363, 1 [ (M-H)] .

Příklad B5 terč.-Butylester (5-methyl-2-nitro-4-trif luor methylfenyl)karbamové kyseliny.

K suspenzi terč.butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad A 11) (5,00 g, 14,7

* ··	··		•	99		•
• ·	•	•	• ·	•	•	•
• ♦··	•	•	•	•	•	9 9
• · ·	♦ ·	♦	•	♦ ·	•	99 9
·· ··	99		9 9 9	99		9

mmol) a tetrakis (trifenylphosphin)palladia ve směsi dioxan/voda (9: 1; 50 ml) byl přidán při teplotě místnosti trimethylboroxin (2,04 ml, 14,7 mmol). Reakční směs byla míchána za podmínek refluxu po dobu 15 h, filtrována, odpařena a přečištěna kolonovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethyl acetát 9: 1) za výtěžku světle žluté pevné látky (3,25 g, 69 %).

MS (ISP) 319.2 [(M-H)”]·

Obecný postup C:

Příprava terč.-butylesterů 5-S-substituované-(2-nitrofenyl)karbamové kyseliny:

K roztoku triolu 2,2 mmol) v DMF byl přidán roztok NaOMe. (5,4 M v MeOH, 0,41 ml, 2,2 mmol), potom terč.-butylester (5-chlor- nebo -fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (2,0 mmol) a míchání pokračovalo při 23 °C dokud tle neindikovalo úplné vymizení chloridu nebo fluoridu. Směs byla nalita do 5% ledově chladné kyseliny citrónové, extrahována EtOAc, proprána nasyceným roztokem NaHC03, solankou, vysušena nad MgS0₄. Po odstranění rozpouštědla zbyl oranžový olej, který byl přečištěn kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku čisté titulní sloučeniny.

Obecný postup D:

Příprava 5-0-substituovaných-2-nitro-fenylaminů :

• ··		• ·	•	··		•
• ·	•	•	• ·	*	•	•
• ···	•	•		•	•	• ·
« · ·	» ·	•	•	• ·	•	···
• · * ·		♦ ·	• « ·	• 4		•

K suspenzi KOH (85 %, 3,62-7,96 g, 55-121 mmol) v DMSO (50 ml) byl přidán alkohol (125-500 mmol) a směs byla míchána při 23 °C dokud se všechen KOH nerozpustil.

5-chlor- nebo -fluor-2-nitrofenylamin (50 mmol) byl přidán v malých dávkách a výsledný tmavě červený čirý roztok byl míchán při 23-60 °C dokud tle neindikovala úplné vymizení chloridu nebo fluoridu. Byla nalita do ledově chladného IN roztoku HCI nebo ledově chladného nasyceného roztoku NH₄C1, sraženina odfiltrována, proprána vodou a vysušena za vakua. V případech, kdy se produkt nevysrážel, směs byla extrahována EtOAc, proprána IN HCI nebo nasyceným roztokem NH4CI a solankou, vysušena nad MgS0₄. Po odstranění rozpouštědla zbyla tmavě červená pevná látka, která byla v případě potřeby přečištěna kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku čisté titulní sloučeniny.

Příklad Dl

5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4~pyrrol-l-ylfenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z 5-chlor-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamin (Příklad F3) (1,01 g, 4 mmol),

2-methoxyethanol (1,58 ml, 20 mmol) a KOH (316 mg, 4,8 mmol) v DMSO (5 ml) v souladu s obecným postupem E. Získána byla jako oranžová pevná látka (870 mg).

MS (ISN) 276[(M-H)'] ; t. t. 115-118 °C.

Příklad D2

5-Methoxy-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamin • ·· ·© · ©· · ·© * · · *· · · · • ··· · · © © · · · « · ··· · · · · ··«© ©·· ·* ·· ··· ·· ·

Titulní sloučenina byla připravena z 5-chlor-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylaminu (Příklad F3) (5,94 g, 25 mmol), methanolu (25 ml) a KOH (1,98 g, 30 mmol) v DMSO (25 ml) v souladu s obecným postupem E. Získána byla jako oranžová pevná látka (5,88 g).

MS (ISP) 234 [ (M+H)⁺].

Příklad D3

5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z 5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu[CAS-No. 35375-74-7] (4,61 g,

19,2 mmol), KOH (2,78 g, 42,2 mmol) v MeOH (20 ml) a DMSO (40 ml) v souladu s obecným postupem E. Získána byla jako žlutá pevná látka (4,18 g).

MS (ISN) 235[(M-H)^_] ; t. t. 56 °C.

Příklad D4

5-Ethoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z 5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu [CAS-No.35375-74-7] (7,06 g, 29,3 mmol) a KOH (4,26 g, 64,6 mmol) v EtOH (30 ml) a DMSO (60 ml) v souladu s obecným postupem E. Získána byla jako žlutá pevná látka (4,20 g).

MS (ISN) 249[(M-H)'] ; t. t. 95 °C.

99 9

9« 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 «999

9 9 9

99« 99 9 • ·· 99

9 · ·

999 9 9

9 9 · · 9

9 9 · ·

99« 99 9·

Obecný postup Ε:

Příprava 2~nitro-5-pyrrol-l-ylfenylaminu :

Způsob a: Roztok 5-chlor- nebo -fluor-2nitro-fenylaminu (10 mmol), pyrrolu(40 mmol) a KOH(85 % múm,

990 mg, 15 mmol) v DMSO (8,6 ml) byl míchán při 80 °C pod argonovou atmosférou dokud tle neindikovalo úplnou konverzi chloridu nebo fluoridu [cf. J. Med. Chem. 1994,37,467].

Směs byla nalita do ledově chladného IN roztoku HCl nebo ledově chladného nasyceného roztoku NH4CI, sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena za vakua.

V případech, kdy se produkt nevysrážel, směs byla extrahována EtOAc, proprána IN HCl nebo nasyceným roztokem NH4CI a solankou, vysušena nad MgS04. Po odstranění rozpouštědla zbyla tmavě červená pevná látka, která byla, pokud to bylo nezbytné, přečištěna kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku čisté titulní sloučeniny.

Způsob b: K roztoku pyrrolu (10 mmol), suchého DMF (20 ml) při 0 °C byl přidán NaH (60% v minerálním oleji, 480 mg, mmol) ve 3 dávkách, potom byl přidán 5-chlor- nebo -fluor-2-nitroanilin (10 mmol). Směs byla zahřívána na 150 °C pod argonovou atmosférou dokud tle neindikovalo úplnou konverzi chloridu nebo fluoridu [cf. J. Med. Chem. 1992,35,4455]. Směs byla nalita do ledově chladného IN roztoku HCl nebo ledově chladného nasyceného roztoku NH4CI, sraženina byla odfiltrována, proprána vodou a vysušena za vakua. V případech, kdy se produkt nevyrážel, byla směs extrahována EtOAc, proprána IN HCl nebo nasyceným roztokem NH4CI a solankou, vysušena nad MgSCU· Po odstranění rozpouštědla zbyla tmavě červená pevná látka, která byla • · • · 4 • ·*<

v případě nutnosti přečištěna kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku čisté titulní sloučeniny.

Příklad El

2-Nitro-5-pyrrol-l~ylfenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z 5-chlor-2nitroanilinu (1,73 g, 10 mmol), pyrrolu (2,8 ml, 40 mmol) a KOH (85 %, 990 mg, 15 mmol) v DMSO (8,6 ml) při 80°C po dobu 24 h v souladu s obecným postupem E (způsob a). Získána byla jako hnědá pevná látka (1,52 g).

MS (El) 203 (M⁺) ; t. t. > 250 °C.

Příklad E2

1-(3-Amino-4-nitrofenyl)-4-(2-chlorfenyl)-lff-pyrrol-3karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z 5-chlor-2-nitroanilinu, 4-(o-chlorfenyl)pyrrol-3-karbonitrilu [CAS-No. 74738-15-1] a NaH v DMF při 150 °C po dobu 3 h v souladu s obecným postupem E (způsob b). Získána byla jako žlutohnědá pevná látka (218 mg).

MS (ISN) 337[(M-H)] a 339[ (M+2-H)];

t. t. 267-270 °C.

• · • · · • · · · ·

Příklad E3

1- (3-Amino-4-nitrofenyl) -4-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitril

Sloučenina byla připravena z 5-chlor-2nitroanilinu,

4-fenylpyrrol-3-karbonitrilu [CAS-no.40167-37-1] a NaH v DMF při 150 °C po dobu 3 h v souladu s obecným postupem E (způsob b). Získána byla jako tmavě červená pevná látka (168 mg).

MS (ISN) 303[(M-H)-] ; t. t. 193-194 C.

Obecný postup F:

Příprava 2-nitro-4-(pyrrol-l-yl)fenylaminů nebo N-[5- (pyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]acetamidů kondenzací 2-nitro-1, 4-fenylendiaminů nebo N-[5-amino-2-nitrofenyl]-acetamidů s 2,5-dimethoxytetrahydrofuranů [cf. J. Heterocycl. Chem. 1988,25,1003-1005] :

Směs 2-nitro-l,4-fenylendiaminu nebo N-[5-aminonitrofenyl]acetamidu (25 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (26-32,5 mmol) v HOAc (7-150 ml) byla míchána při 60-120 °C pokud tle neindikovalo úplnou konverzi aminu. Po ochlazení na 23 °C, směs byla nalita do solanky (500 ml) a extrahována EtOAc (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (300 ml) a vysušeny nad MgS0₄.

Po odstranění rozpouštědla zbyl hnědý zbytek, který byl přečištěn kolonovou chromatografií s cyklohexanem/EtOAc za vzniku titulní sloučeniny.

Kyselé nebo bazické hydrolyzační reakce N-[5-(pyrrol-1• ·

-yl)-2-nitrofenyl]acetamidů pro výrobu 2-nitro-5-(pyrrol-1-yl)-fenylaminu jsou popsány se specifickými příklady.

Příklad FI

2-Nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z 2-nitro-l,4-fenylenediaminu (20 g, 131 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (18,3 ml, 135 mmol) v HOAc (37 ml) při 95 °C po dobu 3 h v souladu s obecným postupem F. Získána byla jako červená pevná látka (13,5 g).

MS (El) 203 (M⁺) .

Příklad F2

4-Jod-2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z N-(5-amino-4-jod-2-nitrofenyl)acetamidů (228 mg, 0,71 mmol) [připraveného z komerčně dostupného 5-chlor-2-nitroanilinu následujícím postupem: i.) jodizací chloridem jodným, NaOAc v HOAc podle Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36,2317-25; ii.) nukleofilní aromatickou substitucí NaN3 v DMSO při 80 °C po dobu 15 h; iii.) acetylací AcCl v HOAc při 120 °C po dobu 2 h podle Eur. J. Med.Chem. 1988, 23, 553; iv.) Staudingerovou-redukcí ΡΡΙΊ3/Η2Ο v THF při 23 °C po dobu 1 h] a 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (0,14 ml, 1,08 mmol) v HOAc (10 ml) při 95 °C po dobu 2 h v souladu s obecným postupem F. Získána byla jako žlutá pevná látka (221 mg). Deacetylace této látky (371 mg, 1,0 mmol) byla provedena mícháním s IN NaOH (2,0 ml, 2,0 mmol) v THF (3,4 ml) při 60 °C po dobu 21 h. Získána byla jako žlutá pevná látky (312 mg).

MS(ISN) 328[ (M-Η)“] ; t. t. 150 °C.

Příklad F35

Chlor-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z 5-chlor-2-nitro-l,4-fenylenediamin [CASno. 26196-45-2] (4,69 g, 25 mmol),

2,5-dimethoxytetrahydrofuran (4,2 ml, 32,5 mmol) v HOAc (150 ml) při 95 °C po dobu 2 h v souladu s obecným postupem F. Získána byla jako červená pevná látka (4,10 g).

MS (ISN) 236 (M+) a 238 [(M+2-H)] .

Příklad F4

1-(3-Amino-4-nitrofenyl)-lff-pyrrol-3-karbaldehyd

Titulní sloučenina byla připravena z 4-nitro-3-fenylendiaminu a 2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofurankarboxaldehydu [CAS-no. 50634-05-4] v HOAc/toluen při 95 °C po dobu 3 h v souladu s obecným postupem F. Získána byla jak oranžovohnědá pevná látka (80 mg).

MS (El) 231 (M⁺) .

• ·

Příklad F5 [1-(3-Amino-4-nitrofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]methanol

Titulní sloučenina byla připravena z 1-(3-amino-4-nitrofenyl)-líf-pyrrol-3-karbaldehydu (Příklad F4) redukcí 2 ekv. NaBřU v EtOH při 23 °C po dobu 30 min. Získána byla jako hnědá pevná látka (20 mg).

MS (El) 233 (M⁺) .

Příklad F6

2-Nitro-5-(3-fenylpyrrol-l-yl)-fenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z N-(5-amino-2~nitrofenyl)acetamidu [připraveného z komerčně dostupného 5-chlor-2-nitroanilinu následujícím postupem: i.) nukleofilní aromatickou substitucí s NaN₃ v DMSO při 80 °C po dobu 15 h; ii.) acetylací s AcCl v HOAc při 120 °C po dobu 2 h podle Eur. J.Med. Chem. 1988,23,553; iii.) Staudingerovou-redukcí s PPh₃/H20 v THF při 23 °C po dobu 1 h] a 2,5-dimethoxy-3-f.enyl-tetrahydrofuranu [CAS-no. 207119-66-2] v HOAc při 60 °C po dobu 2 dnů v souladu s obecným postupem F. Získána byla jako hnědá pevná látka (414 mg).Deacetylace této látky byla provedena mícháním s 25% HCI v THF při 80 °C po dobu 90 min. Získána byla jako hnědá pevná látka (179 mg).

MS (ISN) 278 [(M-H)].

· • ··

Příklad F7

5-(3-Methoxymethylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidu [připraveného z komerčně dostupného 5-chlor~2-nitroanilinu, jak je popsáno v Příkladu F6] a

2,5-dimethoxy-3-methoxymethyltetrahydrofuranu [připraveného z (2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran-3-yl)methanolu [CASno.207119-66-2] methylací 2,1 ekv. NaH (95 %) a 5,5 ekv.

Mel v Et₂0 při 0 °C po dobu 2 h] v HOAc při 60 °C po dobu 18 h v souladu s obecným postupem F. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (86 mg). Deacetylace této látky byla provedena mícháním s 2 ekv. 2N roztoku NaOH v 1,4-dioxanu při 60 °C po dobu 2 h. Získána byla jako žlutá pevná látka (69 mg).

MS (ISN) 24 6 [ (M-H) ”] .

Příklad F8

5-(2-Methoxymethylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenylamin

Titulní sloučenina byla připravena z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidu [připraveného z komerčně dostupného 5-chlor-2-nitroanilinu, jak je popsáno v Příkladu F6] a

2,5-dimethoxy-2-methoxymethyltetrahydrofuranu [CAS-no. 985690-8] v HOAc při 60 °C po dobu 2 h v souladu s obecným postupem F. Získána byla jako světle hnědá pevná látka (620 mg). Deacetylace této látky byla provedena mícháním s 2 ekv. 2 N roztokem NaOH v 1,4-dioxanu při 60°C po dobu 21 h. Získána byla jako žlutá pevná látka (511 mg).

• · • · · • · ·· ·

MS (ISN) 246[ (M-H)'] .

Příklad F9

Methylester 1-(3-amino-4-nitro-fenyl)-lff-pyrrol-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidu [připraveného z komerčně dostupného 5-chlor-2-nitroanilinu, jak je popsáno v Příkladu F6] a methylesteru 2,5-dimethoxytetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny [CAS-no. 39658-49-6] v HOAc při 60 °C po dobu 2 h v souladu s obecným postupem F. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (757 mg). Deacetylace této látky byla provedena mícháním s 10 ekv. roztoku NaOMe v MeOH při 23 °C po dobu 1 h. Získána byla jako žlutá pevná látka (594 mg) .

MS (ISN) 260 [(M-H)~] ; t. t. 156-158 °C.

Obecný postup G :

Příprava terč.-butylesterů (5-hydroxy-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny deallylací terč.-butylesterů (5-allyloxy-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny:

Způsob a: Směs terč.-butylesterů (5-allyloxy-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny, (PPh3)3 RhCl (5 % mol.) a DABCO (20 % mol) v EtOH byla refluxována po dobu 2,5 h v souladu s J.Org. Chem. 1973, 38, 3224.Potom byla přidána 5% citrónová kyselina, a směs byla míchána při 23 °C po dobu • · • ·« min, extrahována EtOAc, proprána solankou, vysušena nad MgS0₄. Po odstranění rozpouštědla zbyla oranžová pevná látka, která byla přečištěna kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku titulní sloučeniny.

Způsob b: Tento způsob se rovněž používá pro deallylaci allylesterů. Směs terč.-butylesteru nebo allylesteru (5-allyloxy-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (10 mmol) a (PPh₃)₄Pd (116 mg, 1 % mol) v THF (50 ml) byla odplyňována po dobu 10 min. Potom byl přidán morfolin (8,71 ml, 100 mmol) a směs byla míchána při 0 °C až 23 °C dokud tle neindikovalo úplnou konverzi allylové sloučeniny (pro dosažení úplné konverze může být přidáno více (PPh₃)₄Pd v dávkách 0,5 % mol. v intervalech 24 h). Směs byla zředěna EtOAc, proprána 5% citrónovou kyselinou nebo 1 M HCI a solankou, vysušena nad MgS04. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu zbyla pevná látka, která byla, v případě nezbytnosti přečištěna kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku titulní sloučeniny.

Obecný postup H:

Příprava terč.-butylesterů 5-O-substituované-(2-nitrofenyl)karbamové kyseliny z (5-hydroxy-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny:

Směs terč.-butylesterů (5-hydroxy-2-nitro-fenyl)-karbamové kyseliny (10 mmol), KHC0₃ (1,30 g, 13 mmol) a vhodné alkylační činidlo (20 mmol) byly míchány v DMF (20 mi) při 23 až 60 °C dokud tle neindikovalo úplnou konverzi.

Zředění pomocí EtOAc bylo následováno propráním 5% citrónová kyselinou, nasyceným roztokem NaHCO₃, solankou a • 9

9«

9999 • 9

999 vysušením nad MgS0₄. Po odstranění rozpouštědla zbyl surový materiál, který byl přečištěn kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku titulní sloučeniny.

Obecný postup I:

Příprava methylesterů (5-terc.-butoxykarbonylamino-4-nitrofenyl)octové kyseliny a methylesterů (5-kyanomethyl-4-jod-2-nitrofenyi)karbamové kyseliny;

Krok a: Nukleofilní aromatická substituce estery kyseliny malonové

K roztoku KOBut (0,56 g, 5,02 mmol) v DMSO (3 ml) byl přidán dimethyl malonát (0,58 ml, 5,02 mmol) nebo ethyl kyanoacetát (0,54 ml, 5,02 mmol) a potom butylester (5-chlor- nebo fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (2,51 mmol) a výsledný tmavě červený čirý roztok byl míchán při 100 °C dokud tle neindikovala úplné vymizení chloridu nebo fluoridu [cf.Org. Prep. Proč. Int. 1990,22, 636-638]. Směs byla nalita do ledově chladné 5% kyseliny citrónové (100 ml), extrahována EtOAc (2 x 100 ml), proprána solankou, vysušena nad MgS0₄. Po odstranění rozpouštědla zbyl žlutý olej, který byl přečištěn kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku čisté titulní sloučeniny jako žluté gumovité látky.

Step b : Dekarboxylační reakce

Směs výše uvedeného methylesterů 2-(5-terc.-butoxykarbonylamino-4-nitrofenyl)malonové kyseliny (6,76 mmol), LiCl (573 mg, 13,52 mmol) a H₂O (0,122 ml,

6,76 mmol) v DMSO (46 ml) byla míchána při 100 °C až 120 °C dokud tle nendikovala úplnou dekarboxylací [cf. Synthesis • · · • ···· • 9

I »9«

1993,51]. Byla nalita do směsi ledové vody, extrahována dvakrát EtOAc, proprána solankou, vysušena nad MgS0₄.

Po odstranění rozpouštědla zbyl a žlutý olej, který byl přečištěn kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc za vzniku čisté titulní sloučeniny, jako žluté pevné látky.

Obecný postup J:

Příprava terč.-butylesterů (2-aminofenyl)karbamové kyseliny redukcí terč.-butylesterů (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny:

Způsob a: Katalytická hydrogenace

Směs nitrosloučeniny (1,0 mmol) v MeOH nebo EtOH a THF (1:1 cca. 20 ml) a 5-10% palladia na uhlíku (20 mg) nebo Raney-Ni (20 mg) byla silně míchána při 23 °C pod vodíkovou atmosférou dokud tle neindikovala úplnou konverzi. Katalyzátor byl odfiltrován, promyt MeOH nebo EtOH a THF (1 :1), rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za vzniku titulní sloučeniny, která byla obecně dostatečně čistá pro další transformaci.

Způsob b: Redukce SnCl2.2 H₂O

Směs nitrosloučeniny (1,0 mmol) a SnCl₂ 2 H₂O (5,0 mmol) byla buď míchána v EtOH (30 ml) při 70-80 °C nebo alternativně v pyridinu (3 ml) a DME (12 ml) při 23 °C pod Argonovou atmosférou dokud tle neindikovala úplnou konverzi [cf. Metr. Lett. 1984,25,839]. Reakční směs byla upravena na pH 8 přídavkem nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahována EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly proprány solankou a vysušeny nad Na₂SO₄. Po odstranění rozpouštědla zbyla a žlutá pevná látka, která může být v případě

0 • 0 ·

0 0 0 • · 0 0000 0 0 0 00 0 nezbytnosti přečištěna kolonovou chromatografii na silikagelu.

Způsob c: Redukce pomoci Zn a NH₄C1

Ke směsi nitro sloučeniny (1,0 mmol) v EtOH/THF/nasycený roztok NH₄C1 (1 : 1:1, 30 ml) byl přidán zinkový prášek (3,0 mmol) a směs byla míchána při 70 °C pod argonovou atmosférou dokud tle neindikovalo úplnou konverzi. Dále byl aplikován postup, jak je popsáno ve způsobu b.

Způsob d: Redukce pomoci Fe a HOAc.

Ke směsi nitro sloučeniny (1,0 mmol) v THF/H2O (4:1,

10-50 ml) byl přidám Fe prášek (6,0 mmol), potom HOAc (10-12 kapek) a směs byla míchána při 70 °C pod Argonovou atmosférou dokud tle neindikovala úplnou konverzi.

Dále byl aplikován postup jak je popsáno ve způsobu b.

Příklad Jl terč.-Butylester (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-morfolin-4-yl-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad Bl) hydrogenací 10% Pd/C v souladu s obecným postupem J (způsob a). Získána byla jako amorfní červené látka (1,72 g).

MS (ISP) 362 [ (M+H) ⁺] .

• · • φ φ φ φφφφ • · φ ·

Příklad J2 terč.-Butylester (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylester (2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad A2) hydrogenací 5% Pd/C v souladu s obecným postupem J (způsob a). Získána byla jako bílá pevná látka (9,06 g).

MS (ISP) 274 [ (M+H)⁺).

Příklad J3 terč.-Butylester 2-amino-5-(2-methoxy-ethoxy)-4-pyrrol-l-yl-feny]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru [5-(2-methoxyethoxy)~2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad A3) hydrogenací pomocí Raneyova niklu v souladu s obecným postupem J (způsob a). Získána byla jako oranžová pevná látka (196 mg).

MS (ISP) 348 [ (M+H)⁺] ; t. t. 117-119 °C.

Příklad J4 terč.-Butylester (2-amino-5-methoxy-4-pyrrol-1-ylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru φ *· ·· · • ··« • · · ··· *· « · • Φ • · · • · • · • · • e · ·· · • · • · · • ·*·· • 1» · • · * (5-methoxy-2-nitro-4-pyrrol~l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad A4) (5,52 g, 16,6 mmol) hydrogenaci 10% Pd/C v souladu s obecným postupem J (způsob a). Získána byla jako světle růžová pevná látka (4,1 g).

MS (ISP) 304[ (M+H)⁺] ; t. t. 134 °C.

Příklad J5 terč.-Butylester [2-amino-4-(2-terč.-butylpyrrol-l-yl)-5-methoxyfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru [4-(2-terč.-butylpyrrol-l-yl)-5-methoxy-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (Příklad A5) (513 mg, 1,32 mmol) hydrogenaci 10% Pd/C v souladu s obecným postupem J (způsob a). Získána byla jako světle hnědá gumovitá látka (110 mg).

MS (ISP) 360[(M+H)⁺].

Příklad J6 terč.-Butylester (2-amino-5-kyanomethyl-4-jod-fenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-morfolin-4-yl-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (PříkladBl) (1,3 g, 3,3 mmol) redukcí pomocí SnCl₂.2 H₂O v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako žlutá pevná látka (391 mg).

» ·

MS(EI) 373(M⁺); t. t. 152-154 °C.

Příklad J7 terč.-Butylester (2-amino-5-thiomorfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-nitro-5-thiomorfolin-4-yl-4trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad B2) (1,2 g, 2,95 mmol)redukcí

SnCl₂ . 2 H₂0 v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako žlutá pevná látka (978 mg).

MS (ISP) 378.3 [ (M+H)⁺] ; t. t. 117-119 °C.

Příklad J8 terč.-Butylester [2-amino-5-(1,1-dioxo-l]6-thiomorfolin-4yl) -4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru [5-(1,1-dioxo-l]6-thiomorfolin-4-yl)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny [připraveného z terč.-butylesteru (2-amino-5-thiomorfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad B2) (2,4 g, 5,89 mmol) oxidací 0,3 M roztokem ammoniummolybdátu (1,8 ml) a 30% H₂0₂ (13, 6 ml) v acetonu (14,7 ml) a H₂0 (5,9 ml) od 0 °C do 23 °C po dobu 1 h.] (2,4 g, 5,46 mmol) redukcí pomocí SnCl₂ . 2 H₂O v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako žlutá pevná látka (2,15 g).

MS (ISP) 410,3 [(M+H)⁺] ; t. t. 161-164 °C.

Příklad 9 terč.-Butylester (2-amlno-5-methoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad A7) (5,079 g, 17,2 mmol) hydrogenací pomocí 10%

Pd/C v souladu s obecným postupem J (způsob a).Získána byla jako žlutá pevná látka (5,36 g) .

MS (ISP) 307 [ (M+H)⁺] ; t. t. 125 °C.

Příklad J10 terč. -Butylester (2--amino-5-fluor-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad A8) (3,34 g, 10,3 mmol) hydrogenací pomocí 10%

Pd/C v souladu s obecným postupem J (způsob a). Získána byla jako žlutá pevná látka (2,93 g).

MS (ISP) 295 [(M+H)⁺] ; t. t. 107-109 °C.

Příklad Jll terč.-Butylester (2-amino-5-ethoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-ethoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad A9) (5,52 g, 15,8 mmol) hydrogenací pomocí 10%

Pd/C v souladu s obecným postupem J (způsob a). Získána byla jako žlutá pevná látka (3,84 g).

MS (ISP) 321 [ (M+H)⁺] ; t. t. 53 °C.

Příklad J12 terč.-Butylester (2-amino-4-kyano-5-morfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z (4-kyano-5-morfolin-4-yl-2-nitro-fenyl)karbamové kyseliny (Příklad B3) (5,01 g,

14,4 mmol) redukcí pomocí SnCl₂ . 2 H₂0 v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako růžová pevná látka (4,18 g, 91%).

MS (ISP) 319.4 [(M+H)⁺] ; t. t. 153 °C.

Příklad J13 terč.-Butylester (2-amino-4-kyano-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)karbamová kyselina • · · ·· · ··· ··· · · ·» · · · ···· ·· · ···· • · ··· · · ·· · · · · • · · · · · · · * ··· · · «· · · · «· ·

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (4-kyáno-2-nitro-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad B4) (2,08 g, 5,71 mmol) redukcí pomocí

SnCl₂ . 2 H₂O v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (1,83 g, 96 %).

MS (ISP) 335.4 [(M+H)⁺] ; t. t. 169 °C.

Příklad J14 terč.-Butylester (2-amino-5-chlor-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad A 11) (7,00 g, 20,5 mmol) redukcí pomocí

SnCl₂ . 2 H₂0 v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako žlutá pevná látka (3,13 g, 49%).

MS (ISP) 309.3[(M-H)] ; t. t. 170 °C.

Příklad J15 terč.-Butylester (2-amino-5-methyl-4-trlfluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (5-methyl-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad B5) (3,40 g, 10,6 mmol) hydrogenací pomocí 10%

Pd/C v souladu s obecným postupem J (způsob a). Získána byla jako světle šedá pevná látka (3,0 g, 97%).

* · • · · ·

MS (ISP) 291.2 [ (M+H)⁺] ; t. t. 174 °C.

Následující příklady se vztahují k přípravě ethyl- nebo terč.-butyl-3-aryl-3-oxo-propionátů (obecný vzorec IVa), které slouží jako meziprodukty syntézy cílových sloučenin (Schéma K):

Obecný postup K

Způsob a) Příprava ethyl- nebo terč.-butyl-3-aryl-3-oxopropionátů

Ethyl- nebo terč.-butyl-3-aryl-3-oxo-propionáty byly připraveny z chloridů aryl-kyselin a draselné soli ethylnebo terč.-butylmalonátu [CAS-no. 6148-64-7 a 75486-33-8] s Et3N a MgCl₂ v CH₃CN při 0 °C až 23 °C v souladu se Synthesis 1993, 290. Jestliže byla při této reakci použita volná arylkarboxylová kyselina, byla aktivována působením ethylchlořformátu a Et₃N v THF/CH₃CN při 0 °C Před reakcí malonátovou solí.

Způsob b) Příprava terč.-butyl-3-aryl-3-oxo-propionátů terč.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionáty byly alternativně připraveny z methyl- nebo ethyl- arylesterů působením lithium terč.-butylacetátu [připraveného reakcí terč.-butylacetátu s lithium diisopropylamidem v THF při -78 °C] v přítomnosti terč.-butoxidu lithného v souladu se Synthesis 1985, 45. Jestliže produkt obsahuje zbytky výchozí látky, mohou být odstraněny selektivním zmýdelněnim LiOH v THF/MeOH/H₂O při 23 °C.

Způsob c) Příprava 3-aryl-3-oxo-propionové kyseliny

3-aryl-3-oxo-propionové kyseliny byly připraveny z chloridů arylkyselin a bis(trimethylsilyl)malonátu pomocí Et₃N a LiBr v CH₃CN při 0 °C v souladu se Synth.Commun. 1985, 15, 1039 (způsob cl) nebo s n-BuLi v etheru při -60 °C až 0 °C v souladu se Synthesis 1979, 787 (způsob c2).

Příklad Kl

Ethylester 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z 3-[1,2,3]triazol-l-ylbenzoové kyseliny, připravené refluxem methyl-3-azidobenzoátu [CAS-No. 93066-93-4] v trimethylsilylacetylenu, následovaným zmýdelněním vodným roztokem NaOH při refluxu EtOH] aktivací ethylchlorformátem/Et₃N a reakcí s kalium ethylmalonátem s Et₃N a MgCl₂ v CH₃CN v souladu s obecným postupem K (způsob a). Získána byla jako světle žlutá pevná látka (2,22 g).

MS(EI) 259(M⁺) ; t. t. 72-74 °C.

Příklad K2 terč.-Butylester 3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methyl-3-kyanobenzoátu [CAS-No. 13531-481] reakci s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako světle hnědá olejovitá polotuhá látka.

MS (El) 245 (M⁺) .

• · · • · · • · · • · · ·«

Příklad K3 terč.-Butylester 3-(2-kyano-pyridin-4-yl)-3-oxopropionová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena z ethylesterů 2-kyanoisonikotinové kyseliny [CAS-No.58481-14-4] reakcí s lithium terc.-butyl acetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b) . Získána byla jako světle hnědá pevná látka (7,70 g) .

MS (ISN) 245 [(M-H)“].

Příklad K4 terč.-Butylester 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxoproplonové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z ethyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)benzoátu [připraveného reakcí ethyl-3-ethynylbenzoátu [CAS-No. 178742-95-5] se směsí NCS, acetaldoximu, Et₃N a katalytického množství pyridinu v CHC1₃ při 50 °C v souladu s Tetrahedron 1984, 40,29852988] reakcí s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako žlutá pevná látka (2,54 g).

MS (ISP) 302 [ (M+H)⁺] ; t. t. 50-56 °C.

• · 1 • · · 4

Přiklad K5 terč.-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru (RS)-3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]benzoové kyseliny [připraveného následujícím postupem:

i. ) methyl-3-azidobenzoát [CAS-No. 93066-93-4] (15,55 g, mmol) a (RS)-terč.butyl-dimethyl-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]silanu [CAS-No. 1352985-8] (33,50 g,

132 mmol) byly zahřívány na 60 °C po dobu 10 dnů;

ii. ) Získaná látka (48,2 g, ca. 88 mmol) byla míchána v TBAF (300 ml, 1M v THF) při 70 °C po dobu 6 dní a následně refluxována v IN HCI (400 ml) po dobu 2 h; iii.) Získaná látka (16,15 g, 74 mmol) byla míchána v MeOH (400 ml) a koncentrované H₂SO₄ (30 ml) při 23 °C po dobu 11 dní.

iv.) Část získané látky (4,60 g, 19,7 mmol) se nechala reagovat s 3,4-dihydro-2íf-pyranem (2,67 ml, 29,5 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH . H₂O v DCM (38 ml) při 23 °C po dobu 20 h.] (6,20 g, 19,5 mmol) působením lithium terc.butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako žlutý olej (8,47 g) .

MS (ISP) 402 [(M+H)⁺].

Příklad K6 terč.-Butylester 3-[2-(3-methylisoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru 2-(372 • · · «φ φ φφφ • ΦΦ φφφφ φ · φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφφ · φ φφ φ φφφφ φφφφφφ φφφ φφφ φφ ·· φφφ φφ φ

-methylisoxazol-5-yl)isonikotinové kyseliny [připravené i.) reakcí methylesteru 2-jodisonikotinové kyseliny [CAS No. 134579-47-8] s trimethylsilylacetylenem v souladu s obecným postupem H; ii.) desilylací, reakcí s katalyzátorem K2CO3 v MeOH při 0 °C po dobu 4 h;

iii.) cykloadicí se směsí NCS, acetaldoximu, Et₃N a katalytickým množstvím pyridinu v CHC1₃ při 50 °C v souladu s Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] reakcí s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako hnědá pevná látka (5,17 g).

MS (El) 302 (M⁺) ; t. t. 59-67 °C.

Příklad K7 terč.-Butylester 3-[3-(2-methyl-2fl-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)benzoové kyseliny [připraveného i.) reakcí 1-(3-bromfenyl)-3-dimethylaminopropenonu [CASNo.163852-04-8] s methylhydrazinem v EtOH při 23 °C po dobu 2,5 dnů; ii.) chromatografickou separací získaných isomerů; iii.) reakcí čistého isomeru s n-BuLi v THF při -78 °C po dobu 1 h, a následným uhašením proudem CO2 a dále esterifikaci MeOH a koncentrovanou H₂SO₄ při 23 °C po dobu 48 h.] reakcí lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako žlutý olej (5,96 g) .

MS (El) 300 (M⁺) .

Příklad K8 terč.-Butylester 3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesterů 3—(5— -dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)benzoové kyseliny [připraveného z methyl 3-azidobenzoátu následujícími kroky syntézy i.) až iii.) jak je popsáno v přípravě z Příkladu K5 a reakcí získaného produktu s SOCI2 v THF při 0 až 23 °C po dobu 1 h, následovanou přidáním dimethylaminu (7,9 M v H₂0) a mícháním při 23 až 70°C po dobu 1 h.] (2,14 g, 8,22 mmol) působením lithium terč.-butylacetátu v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako žlutý olej (2.90 g).

MS (ISP) 345 [ (M+H)⁺].

Příklad K93 terč.-Butylester [3-(3-methoxvmethylisoxazol-5-yl)fenyl-3-oxopropionová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena z methyl-3-(3-methoxymethylisoxazol-5-yl)benzoátu [připraveného reakcí ethyl-3-ethynylbenzoátu [CAS-No.178742-95-5] se směsí NCS, 2-methoxyacetaldoximu [CAS-No. 71494-93-4], ΕίβΝ a katalytického množství pyridinu v CHC1₃ při 50 °C v souladu Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] reakcí s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b) . Získána byla jako světle žlutá kapalina (1,548 g) .

• · • φ φ • ΦΦΦΦ

MS(EI) 331 (Μ⁺) .

Příklad Κ10 terč.-Butylester (RS}-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]fenyl[propionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru {RS)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]benzoové kyseliny [připraveného následujícím postupem: i.) ethylester 4-(3-bromfenyl)-2,4-dioxobutyrové kyseliny [CASNo. 151646-31-0] (7,55 g, 23 mmol) a hydroxylamin hydrochlorid (4,74 g, 68 mmol) byly refluxovány v EtOH po dobu 1 h; ii.) Získaný ester (5,94 g, 20 mmol) byl redukován LiAlH₄ (761 mg, 20 mmol) v THF při -10 °C po dobu 1 h ; iii.) Získaný alkohol (4,90 g, 19 mmol) se nechal reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem a katalytickým množstvím tp-TsOH . H2O v DCM při 23 °C po dobu 20 h. iv.) Získaný THP-ether (5,24 g, 15 mmol) se nechal reagovat s n-BuLi při 78 °C po dobu 45 min, a potom proudem CO2. v.) Získaná surová kyselina byla míchána v MeOH (90 ml) a koncentrované H2SO4 (6,5 ml) při 50 °C po dobu 12 h. vi.) Získaná látka (2,01 g, 8,62 mmol) reagovala s 3,4-dihydro-2í7-pyranem (1,17 ml, 12,9 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH H2O v DCM (17 ml) při 23°C po dobu 5 h.] (2,44 g, 7,7 mmol) reakcí s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako žlutý olej (3,06

g) ·

MS (ISP) 402 [ (M+H)⁺] .

• φφ φφ · φφ φ • φφφ φ φ φ • · · φ φ φ φ • · · · · φ · · φ φ · φ φφ φφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φ

Příklad Κ11 terč.-Butylester (RS)-3-oxo-3-f3-f[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-ylfenyljpropionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru (RS)-3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-yl]benzoové kyseliny [připraveného z (Z)-3-(hydroxyiminomethyl)benzoové kyseliny [CAS-No. 91186-80-0] reakcí s NCS, katalytickým množstvím pyridinu v CHC1₃ a následným přidáním (RS)-tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2#-pyranu a pomalým přidáním Et₃N v CHC1₃ při 23 °C.] reakcí s lithium terc.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získá na byla jako žlutý olej (3,00 g) .

MS (ISN) 400,5 [ (M-H) ] .

Příklad K12 terč.-Butylester 3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru 3-pyrazol-l-yl-benzoové kyseliny [CAS-No. 168618-35-7] působením lithium terč.-butylacetátu v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako žlutý olej (5,00 g) .

MS (El) 286 (M⁺) .

9 9 ···

Příklad K13 terč.-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z 3-[1,2,3]triazol-l-ylbenzoové kyseliny [připravené refluxem methyl-3-azidobenzoátu [CAS-No. 93066-93-4] v trimethylsilylacetylenu, a následným zmýdelněním vodným NaOH pod refluxem EtOH] (10,0 g, 52,86 mmol) aktivací ethyl chlorformátem/Et3N a reakcí s mono draselnou solí terč.-butylmalonátu Et₃N a MgCl₂ v CH₃CN v souladu s obecným postupem K (způsob a). Získána byla jako oranžový olej (11,55 g).

MS (ISP)288 [(M+H)⁺] .

Příklad K14 terč.-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahdyropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyl[propionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru (RS)-3-[5-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové kyseliny [připraveného následujícím postupem: i.) methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)benzoát, [CAS-No. 167626-27-9] (39,4 g, 194 mmol) byl zahříván v 36% formaldehyd-voda (250 ml) v autoklávu po dobu 41 h při 150 °C. Krystalizaci z vody a ethylacetátu/hexan(1 : 1) byla získána světle hnědá pevná látka (24,3 g, 54 %) • ·· ·· · ·· · ·· · · · ·· · · · » ··· · · 9 9 9 9 9

9 · · 9 9 9 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

99 « 9 99 9 99 9· 9

t. t. 164 °C; ii.) Získaná látka (24,3 g, 104 mmol) se nechala reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyran (29,3 ml, 320 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH . H₂O v dichlormethanu (360 ml)/THF (300 ml) při 23 °C po dobu 20 h. Přečištěním kolonovou chromatografií na silikagelu (toluen/ethylacetát 1:1) byl získán světle hnědý olej] (16,6 g, 52,3 mmol) reakcí s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako světle žlutý olej (14,3 g, 68%).

MS (ISP) 400,4 [ (M-H)“] .

Příklad K15 terč.-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)propionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methyl 3-[1,2,4]triazol-l-ylbenzoátu [CAS No.167626-27-9] reakcí s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako oranžová kapalina (2,41 g).

MS(El) 287 (M⁺).

Příklad K16 terč.-Butylester 3-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methyl-3-(lH-imidazol·· 0 0· 0

000 0 00 • 0 0 0 0 0

0 ·0 0 000

0 0 0 0

000 09 0 • *

00

-1-yl)benzoátu [připraveného z 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoové kyseliny (J. Med. Chem. 1987,30,1342; CAS No.[108035-47-8] pod refluxem v koncentrované H₂SO₄/MeOH] reakcí s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b). Získána byla jako oranžovo-hnědý olej.

MS (ISP) 287 [(M+H)⁺].

Příklad K17 terč.-Butylester 3-oxo-[3-[(5-methyl-oxazol-4-yl)fenyl]propionové kyseliny

a) Methyl 3-(2-brompropionyl)benzoát

Brom (4,6 ml) byl přikapáván při 20-30 °C v průběhu 20 min. k roztoku methyl-3-propionylbenzoátu (17,24 g) v diethyletheru (0,15 1). Míchání trvalo po dobu 10 min. a reakční směs byla potom odpařena ve vakuu za vzniku methyl-3-(2-brompropionyl)benzoátu (25,5 g) jako žlutého oleje.

b) Methyl-3-[5-methyloxazol-4-yl-l-benzoát

Směs methyl-3-(2-brompropionyl)benzoátu (5,42 g) a formamidu (3,6 ml) byla zahřívána na 130°C po dobu 5 h.

Směs byla ochlazena H₂O a AcOEt. Organická vrstva byla vysušena nad Na₂SO₄ a odpařena a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (AcOEt/hexan 1:4 jako eluční činidlo) za vzniku 1,8 g methyl 3-[5-methyl-oxazol-4-yl]benzoátu jako bílé pevné látky.

c) terč.-Butylester 3-([5-methyloxazol-4-yl]fenyl)-3-oxopropionové kyseliny

Methyl 3-[5-methyloxazol-4-ýl]benzoát regoval s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob

b) za vzniku terč.-butylesteru 3-([5-methyloxazol-4-yl]fenyl)-3-oxo-propionové kyseliny jako světle-žlutého oleje.

• ·· ·» · φφ · • Φ φ ···· φφφ • ··· φ · · ΦΦΦΦ φφ φφφ · φ φφ ΦΦΦΦ φφφ φφ φφ φφφ φφ φ

Příklad K18

a) Methyl-3-[2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl]benzoát

Roztok methyl-3-(2-brompropionyl)benzoátu (2,7 g) a 2-(terč.-butylkarbonyloxy)thioacetamidu (2,1 g) v EtOH (20 ml) byl zahříván při refluxu po dobu 8 h. Směs byla rozdělena H₂0 a AcOEt. Organická vrstva byla vysušena a odpařena. Zbytek by rozpuštěn v MeOH (20 ml), byl přidán NaOMe (0,54 g) a směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 1 h. Směs byla zředěna AcOEt a potom proprána 3N HCI a solankou. Organická vrstva byla vysušena a odpařena a zbytek byl vykrystalizován z AcOEt za vzniku methyl 3-[2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl]benzoátu (1,17 g) jako bílé pevné látky .

b) Methyl-3-[5-methyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoát

Směs látky uvedené výše (1,1 g), dihydropyranu (0,73 ml) a hydrátu p-toluenesulfonové kyseliny (0,08 g) v AcOEt (10 ml) byla míchána při 20 °C po dobu 20 h.Roztok byl zředěn AcOEt, proprán 5% NaHCO3 roztok a solankou, vysušen a odpařen ve vakuu. Zbylý olej byl přečištěn chromatografií • ·9 ·* · ·· 9 • 9 9 · · 99 9 · 9

999 9 · 9 9 9 9 9 •9 · · · · 9 99 9 ·99·

999 99 99 999 99 9 na silikagelu s použitím směsi AcOEt/hexan (1:3) jako elučrlího činidla za vzniku methyl-3-[5-methyl-2- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-y1]benzoátu (1,65 g) jako světle žlutého oleje.

c) terč.-Butylester 3-oxo-3-[3-[5-methyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-thiazol-4-yl]fenyl]propionové kyseliny

Výše uvedená látka se nechala reagovat lithium terc.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b) za vzniku terč.-butylesteru 3-oxo-3-[3-[5-methyl-2(tetrahydropyran-2-yloxy-methyl)thiazol-4-yl]-fenyl]propionové kyseliny jako světle žlutého oleje.

Příklad K19 terč.-Butylester 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny

a) Methylester 3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)benzoové kyseliny

Směs methylesteru 3-thiokarbamoyl-benzoové kyseliny (7,8 g), 1,3-dichlor-2-propanonu (8,4 g) a NaHC0₃ (8,4 g) v 1,4-dioxanu (180 ml) byla zahřívána na 60 °C po dobu 24 h. Reakční směs byla ochlazena na 20°C přidána k míchanému roztoku NaOMe (5,4 g) v MeOH (200 ml). Míchání pokračovalo po dobu 0,5 h. Směs byla nalita do ledově chladné 2N HCI (200 ml) a produkt byl extrahován AcOEt. Organická vrstva byla proprána solankou, vysušena a odpařena za vakua.

Zbytek byl vykrystalizován z CH₂Cl₂/hexan za vzniku • * ··· ··« ·» · • · · • · · methylesteru 3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)benzoové kyseliny (7,5 g) jako světle hnědých krystalů.

b) Methylester 3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoové kyseliny

Směs výše uvedené látky (7,5 g) , dihydropyranu (4,1 ml) a hydrátu p-toluenesulfonové kyseliny (0,19 g) v AcOEt (50 ml) byla míchána při 20 °C po dobu 1 h. Roztok byl zředěn AcOEt, proprán 5% roztokem NaHC03 a solankou, vysušen nad Na₂SO4 a odpařen ve vakuu. Zbylý olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu s použitím AcOEt/hexan (1:2) jako elučního činidla za vzniku methylesteru

3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoové kyseliny (9,6 g) jako světle žlutého oleje.

c) terč.-Butylester 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny

Vzorek výše uvedené látky (3,3 g) se nechal reagovat s lithium terč.-butylacetátem v souladu s obecným postupem K (způsob b) za vzniku terč.-butylesteru 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (3,25 g) jako světle-žlutého olej e.

MS (ISP) 418.2 [(M+H)⁺].

Následující příklady se vztahují k přípravě 6-aryl-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onů (obecný vzorec IV), které slouží jako meziprodukty pro syntézu cílové sloučeniny (Schéma K):

φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ ·<φ φ φφφ φφ φ

Obecný postup L

Příprava 6-aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onů

Způsob a) • ·· ·· · ·· · · · ·* • φφ» φ · · » · · · · · · • · · ♦ · · ··· ·* φφ φφ·

6-aryl-2,2-dimethyl-(1,3]dioxin-4-ony byly připraveny z 3-aryl-3-oxopropionové kyseliny a katalytického množství koncentrované. H₂SO₄ nebo trifluoroctové kyseliny (TFA) v isopropenyl acetátu při 23 °C v souladu s Chem. Phare. Bull. 1983, 31, 1896. Konečné produkty byly přečištěny kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc.

Způsob b)

6-aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-ony byly připraveny z terč.-butyl-3-aryl-3-oxopropionátů reakcí s trifluoracetanhydridem (TFAA) ve směsi TFA a acetonu při 23 °C v souladu s Tetrahedron Lett. 1998,39,2253. Konečné produkty byly v případě potřeby přečištěny kolonovou chromatografií se směsí hexan/EtOAc.

Příklad Ll

3- (2,2-Dimethyl-6-oxo-6JT-[1.3] dioxin-4-yl) benzonitril

3-(3~Kyanofenyl)-3-oxopropionová kyselina byla připravena z 3-kyanobenzoyl chloridu (828 mg, 5 mmol) a (trimethylsilyl)malonátu (2,56 ml, 10 mmol) s n-BuLi (1,6 M v hexanu, 6,25 ml) v etheru při -60 °C až 0 °C v souladu s obecným postupem K (způsob c2). Surová látka (1,04 g) byla transformována na titulní sloučeninu mícháním v • ·· ·· · • ··· • · · · 9

999 99

9

9

9

9

99 9

9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 999·

9 9 9

999 99 9 isopropenylacetátu a TFA v souladu s obecným postupem L (způsob a). Získána byla jako světle žlutá pevná látka (0,8

g) ·

MS(EI) 229(M⁺) ; t. t. 138 °C .

Příklad L2

- (2,2-Dimethyl-6-oxo-6Jí- ( 1,3] dioxin-4-yl) pyridin-2-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru 3-(2-kyano-pyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (Příklad M10) mícháním v TFA/aceton s TFAA v souladu s obecným postupem L (způsob b). Získána byla jako hnědá pevná látka (3,30 g) .

MS(EI) 230(M⁺) ; t. t. 132 °C .

Příklad L3

6-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-on

3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionová kyselina byla připravena z hydrochloridu 3-(líř-imidazol-l-yl) benzoylchloridu [připraveného reakcí 3- (lfř-imidazol-1-yl) benzoové kyseliny (J. Med. Chem. 1987,30,1342; CAS-No. [108035-47-8] s SOC1₂) a bis(trimethylsilyl)malonátu s Et₃N a LiBr v CH3CN při 0 °C v souladu s obecným postupem K (způsob cl). Surová látka byla transformována na titulní sloučeninu mícháním v isopropenylacetátu a konc. H₂S0₄ v • · · • · · · • φ ·· · · • · • · • · · · souladu s obecným postupem L (způsob a). Získána byla jako oranžová polotuhá látka (617 mg).

MS (El) 270 (M⁺) .

Příklad L4

6-(3-Jodfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-on.

3-(3-Jodfenyl)-3-oxopropionová kyselina byla připravena z 3-jodbenzoyl chloridu (21,0 g, 78,8 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (21,0 ml, 82,8 mmol) s Et₃N (23 ml, 165,5 mmol) a LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) v CH₃CN při 0 °C v souladu s obecným postupem K (způsob cl). Surová látka (21,9 g) byla transformována na titulní sloučeninu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 v souladu s obecným postupem L (způsob a). Získána byla jako žlutá pevná látka (9,6 g).

MS(EI) 330 (M⁺) ; t. t. 79-80 °C.

Příklad L5

2,2-Dimethyl-6-(3-oxazol-2-ylfenyl)-[1,3]dioxin-4-on

3-(3-oxazol-2-ylfenyl)-3-oxopropionová kyselina byla připravena z 3-oxazol-2-ylbenzoyl chloridu [připraveného následujícím postupem: i.) K roztoku monomethylesteru isoftalové kyseliny (5,83 g) v DMF (150 ml) byly přidány při -35 °C 88% hydroxybenzotriazol (7,83 g) a

• · • · · • ····

Ν-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimid hydrochlorid (9,78 g) a směs byla míchána po dobu 10 min. Roztok aminoacetaldehyddimethylacetalu (4,53 ml) v DMF (30 ml) byl přidán po kapkách během 10 min. Směs se nechala ohřát na 0 °C během 2 h, byla zředěna H₂0 a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla proprána po řadě 5% vodnou citrónovou kyselinou, nasyceným roztokem HC0₃ a solankou, vysušena nad Na₂SO₄ a odpařena ve vakuu za vzniku methylesteru

3-[N-(2,2-dimethoxyethyl)aminokarbonyl]benzoové kyseliny (8,2 g) jako oleje, ii.) K roztoku této látky (5,4 g) v THF (40 ml) byla přidána 6N HC1 (10 ml). Směs byla míchána při 20 °C po dobu 2 h, potom byla směs rozdělena EtOAc a solankou. Organická vrstva byla vysušena a odpařena za vzniku methylesteru 3-[N-(2-oxoethyl)aminokarbonyl]benzoové kyseliny (4,0 g), jako oleje, iii.) Roztok této látky (4,0 g) v dichlormethanu (35 ml) byl přidán při 20 °C k roztoku jodu (9,1 g) a trifenylfosfinu (9,4 g) v dichlormethanu (350 ml). Hnědý roztok byl míchán při 20 °C po dobu 0,5 h a potom proprán 0,1 M roztokem thiosíranu sodného a H₂O, vysušen nad Na₂SO₄ a odpařen za vzniku methylesteru 3-oxazol-2-yl-benzoové kyseliny (1,05 g), jako světle-hnědé pevné látky, t. t. .64-70 °C. iv.) Směs této látky (0,41 g), EtOH (4 ml) a 2N KOH (2 ml) byla zahřívána na 80 °C po dobu 1,5 h. Roztok byl zředěn H₂O a proprán diethyletherem. Vodná vrstva byla okyselena 3N HC1 a produkt byl extrahován EtOAc za vzniku 3-oxazol-2-ylbenzoové kyseliny (0,28 g) jako světle-hnědé pevné látky, t. t. . 187-188 C. v.) Tato karboxylová kyselina (4,2 g) byla zahřívána s thionyl chloridem v toluenu a výsledný chlorid karboxylové kyseliny byl použit přímo v následujícím kroku.] (4,4 g) a bis(trimethylsilyl) malonát s n-BuLi v etheru při -60 °C až 0 °C v souladu s obecným postupem K (způsob c2). Surová látka byla • · • · · • 4 4 4 • · 4 · · 4 4 transformována na titulní sloučeninu mícháním v isopropenyl acetátu a koncentrované H2SO4 v souladu s obecným postupem L (způsob a). Získána byla jako světle-žluté krystaly (1,8 g) .

MS(EI) 271(M⁺) ; t. t. 115-119 °C.

Příklad L6

Ethylester 5- [3- (2,2-dimethyl-6-oxo-6/7- [ 1,3] dioxin-4-yl) fenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny

Ethylester 5-(3-karboxyacetylfenyl)oxazol-4-karboxylové kyseliny byl připraven z ethylesteru 5-(3-chlorkarbonylfenyl)oxazol-4-karboxylové kyseliny [připraveného následujícím postupem: i.) Směs monoallylesteru isoftalové kyseliny (8,2 g), thionyl chloridu (4,4 ml) a DMF (0,1 ml) v toluenu (50 ml) byla zahřívána na 90 °C po dobu 2 h. Směs byla odpařena ve vakuu za vzniku allylesteru 3-chlorkarbonylbenzoové kyseliny (9,0 g) jako světle-žlutého oleje, ii.) K roztoku této látky (9,0 g) a ethylesteru isokyanooctové kyseliny (4,4 ml) v THF (60 ml) byla přidána při 0 °C Et₃N (14,0 ml). Směs byla míchána při 20 °C po dobu 2,5 h a potom odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozdělen EtOAc a solankou a organická vrstva byla vysušena a odpařena ve vakuu. Zbylý olej byl podroben chromatografií na silikagelu s použitím EtOAc/hexan jako elučního činidla za vzniku ethylesteru 5-(3-allyloxykarbonylfenyl)oxazol-4-karboxyiové kyseliny (6,9 g) jako světle-žlutého oleje, iii.) Tato látka (6,9 g) byl podroben palladiem-katalyzovanému • · • · · • · · · · allylesterovému štěpení v souladu s obecným postupem G (způsob b) za vzniku ethylesteru 5-(3-karboxyfenyl)oxazol-4-karboxylové kyseliny (6,9 g) jako světle hnědých krystalů, t. t. 190-192 °C. iv.) Toto karboxylová kyselina (2,6 g) byla zahřívána s thionyl chloridem v toluenu a výsledný chlorid karboxylové kyseliny byl použit přímo v následujícím kroku.] (2,8 g) a bis(trimethylsilyl)malonátu s n-BuLi v etheru při -60 °C až 0 °C v souladu s obecným postupem K (způsob c2). Surová látka byla transformována na titulní sloučeninu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované .H2SO4 v souladu s obecným postupem L (způsob a). Získána byla jako světle žluté krystaly (1,4 g).

MS(EI) 343(M⁺) ; t. t. 131-132 °C.

Příklad L7

Methylester 2-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)fenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny

Methylester 2-(3-karboxyacetylfenyl)oxazol-4-karboxylové kyseliny byl připraven z methylesteru 2-(3-chlorkarbonylfenyl)oxazol-4-karboxylové kyseliny [připraveného následujícím postupem: i.) K roztoku isoftalové kyseliny (16,6 g) a 1,1,3,3-tetramethylguanidinu (27,7 ml) v DMSO (75 ml) byl přidán při 0 °C allyl bromid (18,6 ml) a směs byla míchána při 20 °C po dobu 6 h. Směs byla zředěna EtOAc a proprána 2N HCI a solankou. Organická vrstva byla vysušena odpařena. Zbývající olej (21,5 g) byl rozpuštěn v DMSO (40 ml) a po přidání hydrátu LiOH (2,8 g) a H₂O (1 ml), směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 3 h. Roztok byl zředěn EtOAc a potom extrahován 5% roztokem NaHC0₃.

Vodná vrstva okyselena 25% HCl a sražený produkt byl extrahován EtOAc zá vzniku monoallylesteru isoftalové kyseliny (23,1 g) jako bílých krystalů, ii.) K roztoku této látky (15,5 g) v DMF (350 ml) byl přidán při -35 °C 88% 1-hydroxybenzotriazol (15,4 g) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N¹-ethylkarbodiimidu (19,2 g) a směs byla míchána po dobu 30 min. L-Serinmethylester hydrochlorid (14,0 g) byl přidán při -50 °C a dále byl přidán roztok NEt₃ (12,5 ml) v DMF (50 ml) během 2 min.

Směs se nechala ohřát na 20 °C během 2 h a míchání pokračovalo po dobu 19 h. Směs byla zředěna H₂O a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla proprána postupně 0,5 N HCl, nasyceným roztokem NaHCO₃ a solankou, vysušena nad Na₂SO a odpařena ve vakuu za vzniku allylesteru (S)-3-[N-(l-methoxykarbonyl-2-hydroxy)aminokarbonyl]benzoové kyseliny (20,6 g) jako krystalizujícího oleje, iii.) K roztoku této látky (20,6 g) v THF (0,4 1) byl přidán methoxykarbonylsulfamoyltriethylammonium hydroxid vnitřní sůl (17.6 g) a směs byla míchána při 70 °C po dobu 1 h.

Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatografií, s použitím směsi EtOAc/hexan (1:1) jako elučního činidla, za vzniku methylesteru(S)-2-(3-allyloxykarbonylfenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylové kyseliny (16,7 g) jako žlutého oleje, iv.) K roztoku této látky (14,7 g) ve směsi acetonitrilu (75 ml) a pyridinu (75 ml) byl přidán při 0 °C CC1₄ (14,4 ml) a následně DBU (15,0 ml). Směs byla míchána při 20 °C po dobu 0,5 h, zředěna EtOAc a proprána 2N HCl a solankou. Organická vrstva byla vysušena a odpařena za vzniku methylesteru 2-(3-allyloxykarbonyfenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny (10,1 g) jako světle hnědých krystalů, t. t. 104-107 °C. v.) Tato látka (10,1 g) byla podrobena palladiem katalyzovanému allylesterovému Štěpení v souladu s obecným postupem G (způsob b) za vzniku methylesterů 2—(3— karboxyfenyl)oxazol-4-karboxylové kyseliny (7,0 g) jako světle-hnědých krystalů, t. t. 209-210 °C. vi.) Tato karboxylová kyselina (1,26 g) byla zahřívána s thionyl chloridem v toluenu a vzniklý chlorid karboxylové kyseliny byl použit přímo v následujícím kroku.] (1,35 g) a bis(trimethylsilyl) malonát s n-BuLi v etheru při -60 °C až 0 °C v souladu s obecným postupem K (způsob c2). Surová látka byla transformována na titulní sloučeninu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované.H₂SO₄ v souladu s obecným postupem L (způsob a). Získána byla jako bledě žluté krystaly (1,4 g) .

MS(EI) 329(M⁺) ; t. t. 141-142 °C.

Příklad L8

Ethylester 4-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6ff-[l,3]dioxin-4-yl)fenyljthiazol-2-karboxylové kyseliny.

Ethylester 4-(3-karboxyacetylfenyl)thiazol-2-karboxylové kyseliny byl připraven z ethylesteru 4—(3— -chlorkarbonylfenyl)thiazol-2-karboxylové kyseliny [připraveného následujícím postupem: i.) Směs 3-(2-bromacetyl)benzoové kyseliny [CAS-no.62423-73-8] (243 g) a ethylthiooxamát [CAS-no. 16982-21-1] (1,6 g) v THF (40 ml) byl zahříván na 60 °C po dobu 4 h a potom rozdělen EtOAc a solankou. Organická vrstva byla vysušena odpařena a zbytek byl krystalizován EtOAc/hexan za vzniku ethylesteru 4-(3-karboxyfenyl)thiazol-2-karboxylové kyseliny (2,2 g) jako bílých krystalů, t. t. 225-228 °C. ii.) Tato karboxylová kyselina (2,1 g) byla zahřívána s thionyl • · · 4 · 4 · · ··* 4 4 4 4 · · · • 444 4 4 44 44444 • 4 444 444 ·· 44 444 44 · chloridem v toluenu a výsledný chlorid karboxylové kyseliny použit přímo v následujícím kroku.] (2,24 g) a bis(trimethylsilyl) malonátu s η-BuLi v etheru při -60 °C až 0 °C v souladu s obecným postupem K (způsob c2). Surová látka byly transformována na titulní sloučeninu mícháním v isopropenyl acetátu a koncentrované H₂SO₄ v souladu s obecným postupem L (způsob a). Získána byla jako žlutý olej (2,7 g).

MS (El) 359 (M⁺) .

Příklad L9

2,2-Dimethyl-6-(3—[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)[1,3]dioxin-4-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru 3-ΟΧΟ-3-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (Příklad K13) mícháním v TFA/aceton s TFAA v souladu s obecným postupem L (způsob b). Získána byla jako béžová pevná látka (7,80 g).

MS(EI) 271(M⁺) ; t. t. 144-147 °C.

Obecný postup M:

Příprava terč.-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamové kyseliny reakcí terč.-butylesteru (2-aminofenyl)-karbamové kyseliny s ethyl nebo terč.-butyl-3-aryl-3-oxo-propionáty nebo 6-aryl-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-ony:

Směs terč.-butylesteru (2-aminofenyl)karbamové kyseliny nebo (1,0-1,2 mmol) a (1,0-1,5 mmol) ethyl- nebo terc.-butyl-3-aryl-3-oxopropionátu nebo 6-aryl-2,2dimethyl[1,3] dioxin-4-onu byla zahřívána v toluenu (4-8 ml) na 80 °C až 120 °C dokud tle neindikovala úplné spotřebování minoritních složek. Roztok se nechal ochladit na 23 °C, načež produkt obecně krystalizoval (v případě, že se krystalízace neobjevila, byla indukována přídavkem hexanu nebo etheru, alternativně byla reakční směs přímo podrobena kolonové chromatografií na silikagelu). Pevná látka byla odfiltrována, proprána etherem nebo směsí ether/hexan a vysušena ve vakuu za vzniku terč.-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamové kyseliny, které byly použity přímo v následujícím kroku nebo v případě potřeby přečištěny rekrystalizaci nebo kolonovou chromatografií na silikagelu.

Příklad Ml terč.-Butylester (RS) -[5-morfolin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3—[5—

-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino) - 4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad JI) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (PříkladK5) (201 mg, 0,5 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako amorfní špinavě bílá látka (223 mg).

MS (ISP) 689[(M+H)⁺].

·· · • · · • · · · • · · ·· ·

Příklad M2 terč. -Butylester { 2-[3- (2-kyanopyridin-4-yl) -3-oxopropionylamino]-5-morfolin-4-yl-4trifluormethylfenyl(karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad JI) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxo-propionové kyseliny (Příklad K3) (123 mg, 0,5 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (137 mg).

MS (ISP) 534 [(M+H)⁺]; t. t. 128 °C.

Příklad M3 terč.-Butylester (2— {3—[3— (3-methylisoxazol-5-yl) fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morfolin-4-yl-4trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad JI) (181 mg, 0,5 mmol) a terč.-butylester 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K4) (151 mg, 0,5 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako amorfní žlutá látka (117 mg).

MS (ISP) 589 [ (M+H)⁺] .

«· ·* · φφφ • · · · · · · ·

Φ·· φ · φ φ φ φ φ φ · · · φ φ · · φφφφ φφφφφ φφ φφφ φφ

Přiklad Μ4 (3-(3-Kyanofenyl)-Ν- (2-nitro-5-pyrrol-1-ylfenyl)-3-oxopropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z 2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylaminu (Příklad El) (203 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6.fi- [1,3] dioxin-4-yl) benzonitrilu (Příklad LI) (309 mg, 1,1 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako hnědá pevná látka (117 mg).

MS (ISN) 373 [(M-H)“]; t. t. 206 °C.

Příklad M5 terč.-Butylester {2—[3—(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-pyrrol-1-ylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) (137 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6.fi- [ 1,3] dioxin-4-yl)benzonitril (Příklad LI) (115 mg,· 0,5 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle červená pevná látka (139 mg).

MS (ISN) 443 [ (M-H)'] .

Příklad M6

N-{5-[3-(2-Chlorfenyl)-4-kyanopyrrol-l-yl]-2-nitrofenyl}-3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionamid * · • φ φφ ·«

Titulní sloučenina byla připravena z 1-(3-amino-4-nitrofenyl)-4-(2-chlor-fenyl)-lH-pyrrol-3-karbonitrilu (Příklad

E2) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6íí-[1, 3]-dioxin-4-yl)benzonitrilu (Příklad LI) v souladu s obecným postupem M.

Získána byla jako oranžovo hnědá pevná látka (203 mg).

MS (ISN) 508 [(M-H)] a 510 [(M+2-H)']; t. t. 229-232 °C.

Příklad M7

3-(3-Kyanofenyl)-N-[5-(3-kyano-4-fenylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxopropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z 1-(3-amino-4-nitrofenyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu (Příklad E3) (254 mg, 0,835 mmol) a 3-(2,2-dimethyloxo-6.fi- [ 1,3] dioxin-4-yl) benzonitrilu (Příklad LI) (210 mg, 0,919 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako oranžová pevná látka (287 mg).

MS (ISN) 474 [(M-H)].

Příklad M8

3-(3-Jodfenyl)-N-(2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z 2-nitro-4-pyrrol-1-ylfenylaminu (Příklad El) (610 mg, 3 mmol) a 6-(3-jodfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Příklad L4) (1,49 g,

Φ φ · φφ φ φφφ φφ φ φ φ φφ φφφ • φφφ φ φ » φφφφ φφφφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφ Φ·

4,5 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako hnědá pevná látka (876 mg).

MS (ISN) 474 [(M-H)] ; t. t. 193-196 °C.

Příklad M9

3-(3-Kyanofenyl)-N- (4-jod-2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z 4-jod-2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenylaminu (Příklad F2) (329 mg, 1,0 mmol) a

3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (Příklad LI) (252 mg,1,1 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako žlutá pevná látka (436 mg).

MS(EI) 500 (M⁺) ; t. t. 183 °C.

Příklad M10 terč.-Butylester [2- [3- (3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5- (2-methoxy-ethoxy) -4-pyrrol-l-ylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru [2-amino-5-(2-methoxy-ethoxy)-4-pyrrol-l-ylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad J3) (186 mg, 0,54 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-β-oxo-6H- [1,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (Příklad Ll) (153 mg, 0,67 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako béžová pevná látka (179 mg).

MS(EI) 518(M⁺) / t. t. 102-130 °C.

♦ · · • ··

Příklad Mil

3-(3-Kyano-fenyl)-N-[5-(3-hydroxymethylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxopropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z [1-(3-amino-4-nitrofenyl)-lfl-pyrrol-3-yl]methanol (Příklad F5) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6Jí- [1, 3] dioxin-4-yl) benzonitril (Příklad Ll) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako oranžová pevná látka (77 mg).

MS (ISN) 403 [ (M-H)'] .

Příklad M12

3-(3-Kyano-fenyl)-N-[2-nitro-5-(3-fenylpyrrol-l-yl)fenyl]3-oxpropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z 2-nitro-5-(3-fenylpyrrol-l-yl)fenylaminu (Příklad F6) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6íí-[l,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (Příklad Ll) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako oranžová pevná látka (267 mg).

MS (ISN) 449[(M-H)].

Příklad M13 • φ φφφ φ φ * φ <

3- (3-Kyanofenyl) —JV—[5— (3-methoxymethylpyrrol-l-yl) -2-nitrof enyl]-3-oxopropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z 5-(3-methoxymethylpyrrol-l-yl )-2-nitrofenylaminu (Příklad F7) a 3-(2,2-dimethyl-β-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (Příklad LI) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako žlutá pevná látka (102 mg).

MS (ISN) 417 [(M-H)'].

Příklad M14

3-(3-Kyano-fenyl)-N~ [5-(2-methoxymethylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxopropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z 5-(2-methoxymethylpyrrol-l-yl) -2-nitrofenylamin (Příklad F8) a

3- (2,2-dimethyl-6-oxo-62í-[l, 3]dioxin-4-yl)benzonitril (Příklad LI) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle hnědá pevná látka (620 mg).

MS (ISN) 417[(M-H)].

Příklad M15

Methylester 1—{3—[3—(3-Kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-nitrofenyl}-lff-pyrrol-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru • ftft · • · · * · • · * · · ft · ft ····· • ftftft • ftft ftft ·

1-(3-amino-4-nitro-fenyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (Příklad F9) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6tf-[1,3]dioxin4-yl)benzonitril (Příklad Ll) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako žlutá pevná látka (840 mg).

MS (ISN) 431[(M-H)^_] ; t. t. 161-170 °C.

Příklad M16

3- (3-Imidazol-l-ylfenyl)~N- (2-nítro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropionamid

Titulní sloučenina byla připravena z 2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylaminu (Příklad El) (163 mg, 0,8 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-on (Příklad L3) (261 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M.

Získána byla jako tmavě hnědá pevná látka (249 mg).

MS (ISP) 416 [(M+H)⁺].

Příklad M17 terč.-butylester {2—[3—(3-Imidazol-l-ylfenyl)-3-oxo-propionylamino]-4-pyrrol-1-ylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) (137 g, 5,0 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onu (Příklad L3) (1,28 g, 4,75 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle hnědá pěna (1,78 g).

·· »v · ·· · • · · ·· · · · ··· · · · · · · · • ··· · · ·· · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·

MS (ISP) 486 [(M+H)⁺],

Příklad M18 terč.-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-pyrrol-l-ylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methoxy-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J4) (303 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H [1,3] dioxin-4-yl)benzonitrilu (Příklad LI) (252 mg, 1,1 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (257 mg) .

MS (ISP) 475 [(M+H)⁺]; t. t. 190 °C.

Přiklad MI9 terč.-Butylester {4-(2-terč.-butylpyrrol-l-yl)—2—[3—(3—

-kyanofenyl) -3-oxoproplonylamino]-5-methoxyfenyl} karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru [2-amino-4~(2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-5-methoxyfenyl]karbamové kyseliny (Příklad J5) (89 mg, 0,25 mmol) a

3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H- [1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Příklad LI) (63 mg, 0,275 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (72 mg).

MS (ISP) 531 [(M+H)⁺] ; t. t. 172 °C.

100 • 49

44 4

4 4 4

4 4 4 4

4444···· 4 4 4 4 •44 ·· ·

Příklad M20 terč. -Butylester { 2-[3-oxo-3- (3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) propionylamino]-4-pyrrol-1-ylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (Příklad Kl) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (140 mg).

MS (ISP) 487 [(M+H)⁺] ; t. t. 81-84 °C.

Příklad M21 terč.-Butylester {5-kyanomethyl-2-[3- (3-imidazol-l-ylfenyl) - 3-oxo-propionylamino]-4-jodfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-kyanomethyl-4-jod-fenyl)karbamové kyseliny (Příklad J6) (363 mg, 0,973 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onu (Příklad L3) (411 mg, 1,52 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako žlutý olej (523 mg).

MS (ISP) 586.0 [ (M+H) ⁺] .

• · ···

101

Příklad M22 terč.-Butylester (2-{3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morfolin-4-yltrifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-morfolin-4-yltrifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad JI) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-butylesteru 3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K7) (150 mg, 0,5 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako amorfní žlutá látka (114 mg).

MS (ISN) 586.0 [(M-H)’] .

Příklad M23 terč.-Butylester (RS)-[5-morfolin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3 —[3—

- (tetrahydropyran-2-yloxymethylisoxazol-5-yl]-fenyl}propionylamino) -4-trif luormethylfenyljkarbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad JI) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-butylesteru (RS)-3-oxo-3-(3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-ylfenyl}-propionové kyseliny (Příklad K10) (201 mg, 0,5 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako amorfní žlutá látka (57 mg)

MS (ISP) 689.0 [ (M+H)⁺] .

• ···· • ·

102

Příklad M24 terč.-Butylester (2-{3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl-3~oxpropionylamino-5-morfolin-4yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad Jl) (181 mg, 0,5 mmol) a terč.-butylesteru 3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]-3-oxo-propionové kyseliny (Příklad K8) (172 mg,

0,5 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako amorfní žlutá látka (179 mg).

MS (ISN) 630 [(M-H)^-].

Přiklad M25 terč.-Butylester (2—{3—[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-thiomorfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-thiomorfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J7) (189 mg, 0,5 mmol) a terc.-butylesteru 3-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K4) (170 mg, 0,56 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako žlutá pevná látka (302 mg).

MS (ISN) 603,0 [(M-H)’] .

103 • 9 9 • 99 ·9 • 9 9 9 •9 9 9999

9 9

Příklad M26 terč.-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-thiomorfolin-4-yl-4-trif luormethylfenyljkarbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-thiomorfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J7) (189 mg, 0.5 mmol) a terč.-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl) -3-oxopropionové kyseliny (Příklad K3) (150 mg, 0,61 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako žlutá pevná látka (273 mg).

MS (ISN) 548,1[ (M-H)] ; t. t. 53-55 °C.

Příklad M27 terč. -Butylester (RS) - [5 - (1, l-dioxo-l]6-thlomorfolin-4-yl)

-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyranyloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino) -4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru [2-amino-5- (1, l-dioxo-l]6-thiomorfolin-4-yl) -4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad J8) a terč.-butylesteru (RS)-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]fenyl}propionové kyseliny (Příklad K10) v souladu s obecným postupem M. Získána byl, jako světle žlutá pěna (235 mg).

• ·· · ·

104

MS (ISP) 737.2 [ (M+H)⁺] .

Příklad M28 terč.-Butylester {2-[3-(2-Kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-trifluormethylfenyl } karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J9) (306 mg. 1,0 mmol) a terč.-butylesteru 3—(2—

-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K3) (246 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako žlutá pevná látka (333 mg).

MS (ISP) 479[(M+H)⁺] ; t. t. 92-119 °C.

Příklad M29 terč.-Butylester (5-methoxy-2-{3-[3-(2-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J9) (306 mg. 1,0 mmol) a terč.-butylesteru 3—[3—

-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (301 mg) .

• · ··· • ·

105

MS (ISP) 534 [ (M+H)⁺] ; t. t. 176 °C.

Příklad M30 terč.-Butylester-(RS)-[5-methoxy-2-(3-oxo-3-{ 3—[5—

-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazo-l-yl]fenyl}propionylamino) - 4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J9) (306 mg. 1,0 mmol) a terč.-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazoll-yl] -fenyl [propionové kyseliny (Příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako amorfní žlutá látka (446 mg).

MS (ISN) 632[(M-H)].

Příklad M31 terč.-Butylester (RS)-[5-morfolin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny (Příklad JI) a terč.-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-yl] fenyl}propionové kyseliny (Příklad Kil) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle žlutá pěna (774 mg).

• · • · • · · • ·· · ι ···

106

MS (ISN) 687.2 [(M-H)].

Příklad M32 terč.-Butylester (5-morfolin-4-yl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl) propionylamino]-4-trif luormethylfenyl} karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad JI) (361 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylesteru 3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (Příklad K12) (286 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle žlutá amorfní látka (367 mg).

MS (ISN) 572[(M-H)^-].

Příklad M33 terč.-Butylester {5-morfolin-4-yl-2-[3-ΟΧΟ-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad Jl) (434 mg, 1,2 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propionové kyseliny [CAS-No.335255-97-5] (259 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným • · postupem M. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (372 mg)

MS (ISP) 457.4 [ (M+H)⁺] ; t. t. 151-160 °C.

Příklad M34 terč.-Butylester (RS) -[5-fluor-2-(3-oxo-3-{3—[5—

-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenylkarbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-fluor-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J10) (294 mg. 1,0 mmol) a terč.-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]-fenyl}-propionové kyseliny (Příklad K5) (442 mg, 1,1 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako oranžová pevná látka (509 mg).

MS (ISN) 620.1[(M-H)] ; t. t. 42-45 °C.

Příklad M35 terč.-Butylester (RS)-[5-ethoxy-2-(3-oxo-3-{3 - [5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-yl]fenyl}propionylamino) -4-trif luormethylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-ethoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad Jll) (641 mg. 2,0 mmol) a terč.-butylesteru ♦ · ·

108

(RS)-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]-fenylJpropionové kyseliny (Příklad K5) (803 mg, 2,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako amorfní žlutá látka (916 mg).

MS (ISN) 646[(M-H)^-].

Příklad M36 terč.-Butylester {2-[3-(2-kyano-pyridin-4-yl)-3-oxopropionylami-no]-5-ethoxy-4-trif luormethylfenyl) karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-ethoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad Jll) (160 mg. 0,5 mmol) a terč.-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K3) (123 mg, 0,5 mmol) v souladu s obecným postupem M.

Získána byla jako žlutá pevná látka (159 mg).

MS (ISN) 491[(M-H)] ; t. t. 51 °C.

Příklad M37 terč.-Butylester {5-ethoxy-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-ethoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad Jll) (240 mg. 0,75 mmol) a 2,2-dimethyl~6-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)[1,3]dioxin-4-onu (Příklad L9) (215 mg, 0,75 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (245 mg).

MS (ISN) 532 [(M-H)] ; t. t. 175 °C.

Příklad M38 terč.-Butylester {5-methoxy-2-3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methoxy-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J9) (306 mg. 1,0 mmol) a 2,2-dimethyl-6-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) [1,3]dioxin-4-on (Příklad L9) (271 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako žlutá pevná látka (394 mg).

MS (ISN) 518.1 [(M-H)].

Příklad M39 terč.-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-methyl-4-tri fluormethylf enyl} karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J15) a terč.-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K3) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (250 mg).

MS (ISN) 461.2[ (M-H)’] ; t. t. 181 °C.

Příklad M40 terč.-Butylester {5-kyano-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamino]-4-morfolin-4-ylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-morfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny (PříkladJl2) (318 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K2) (245 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle hnědá pěna (290 mg, 59 %).

MS (ISP) 490.3[ (M+H)⁺] .

Příklad M41 terč.-Butylester (HS) -[4-kyano-5-morfolin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]~ fenyljpropionylamino) fenyljkarbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-morfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J12) (318 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesteru (HS)-3-oxo-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl[propionové kyseliny (Příklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle hnědá pěna (370 mg, 57 %).

MS (ISP) 644,2 [ (M-H)'] .

Příklad M42 terč.-Butylester (4-kyano-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)f enyl]-3-oxopropionylamino}-5-morfolin-4-ylfenyl) karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-morfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J12) (318 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesteru

3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionové kyseliny (Příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle hnědá pěna (400 mg,73 %).

MS (ISP) 544,3 [ (M-H) ~] .

Příklad M43 terč.-Butylester (4-kyano-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}morfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J13) (334 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylester 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle hnědá pěna (440 mg,78 %).

MS (ISP) 562,3 [ (M+H)⁺] .

Příklad M44 terč.-Butylester (RS)-[5-chlor-2-(3-oxo-3-{3—[5—

-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-yl]fenyl}propionylamino) -4-trif luormethylfenyljkarbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-chlor-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J14) (774 mg, 2,49 mmol) a terč.-butylesteru (RS)-3-OXO-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]-fenylJpropionové kyseliny (Příklad K5) (1,0 mg, 2,49 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle žlutá pěna (790 mg, 50 %).

MS (ISP) 635, 9 [(M-H)] .

Příklad M45 terč.-Butylester (5-chlor-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-chlor-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J14)(311 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesteru φφ φ

3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (210 mg,39 %).

MS (ISP) 536, 1 [(M-H)'] ; t. t. 172 °C.

Příklad M46 terč. - Butylester (RS) - [5-methyl-2- (3-oxo-3~-{ 3 - [5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl]propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J15) (1,0 g, 3,44 mmol) a terč.-butylesteru (RS)-oxo-3-{3-[5- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl[propionové kyseliny (Příklad K5) (1,38 g, 3,44 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako špinavě bílá pěna (910 mg, 43 %).

MS (ISP) 616,1 [(M-H)'].

Příklad M47 terč.-Butylester (5-methyl-2-{3-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino)trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

114

999

9 9 ·

·· ·· ♦

9 9 0 • 0 9 0 9 •00«09·· • ⁹ · 5

990 ·· ·

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesteru

3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionové kyseliny (Příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako bílá pevná látka (240 mg, 46 %).

MS (ISP) 516,2 [(M-H)].

Příklad M48 terč.-Butylester {5-chlor-2-[3-oxo-3- (3-[1,2,4]triazol-l-ylf enyl) propionylamino]-4-trif luormethylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-chlor-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J14) (311 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesteru

3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)propionové kyseliny (Příklad K15) (287 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako bílá pěna (360 mg, 69 %).

MS (ISP) 522,0 [ (M-H)] .

Příklad M49 terč. - Butylester {5-chlor-2-[3- (3-imidazol-l-ylfenyl) -3-oxopropionylaminol-4-trlfluormethylfenyl) -karbamové kyseliny

115

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-chlor-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J14) (311 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesteru

3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K16) (286 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M.

Získána byla jako světle žlutá pěna (160 mg, 31 %).

MS (ISP) 521.0[ (M-H)] .

Příklad M50 terč.-Butylester {5-chlor-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propionylamino]trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylester (2-amino-5-chlor-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J14) (311 mg, 1,0 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (Příklad Kl) (259 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle žlutý olej (340 mg, 65 %).

MS (ISP) 522,0 [(M-H)”] .

Příklad M51 terč.-Butylester {5-methyl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru

116

(2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesteru

3-oxo-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (Příklad K15) (287 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako bílá pěna (420 mg, 83 %).

MS (ISP) 502.1[(M-H)] .

Příklad M52 terč. -Butylester {5-methy 1-2-[3- (3-imidazol-l-ylfenyl) -3-oxopropionvlamino]-4-trifluormethylfenyl[karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylester

3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxo-propionové kyseliny (Příklad K16) (286 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M.

Získána byla jako světle žlutá pěna (380 mg, 76%).

MS (ISP) 501,2 [ (M-H)] .

Příklad M53 terč.-Butylester {5-methy1-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propionylamino]trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru • · • · φ φφφφ

117 (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a ethylester 3-oxo3-(3-[1,2,3]-triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (Příklad Kl) (259 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle žlutý olej (300 mg, 60 %).

MS (ISP) 502,1[(M-H)] .

Příklad M54 terč.-Butylester {5-methyl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethyfenyl}karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a terč.-butylesterů

3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (Příklad K12) (286 mg, 1,0 mmol) v souladu s obecným postupem M.

Získána byla jako bílá pevná látka (370 mg, 74 %).

MS (ISP) 503, 3 [ (M+H)⁺] ; t. t. 172 °C.

Příklad M55 terč.-Butylester {RS) -[5-chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2, 4]triazol-l-yl]-fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (2-amino-5-chlor-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J14) (900 mg, 2,90 mmol) a {RS)-3-oxo-{3-[5118

- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,4]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (Příklad K14) (1,16 g, 2,90 mmol) v souladu s obecným postupem M. Získána byla jako světle žlutá pěna (790 mg, 43 %).

MS (ISP) 635,3 [(M-H)’].

Obecný postup N:

Příprava 4-aryl-l,3-dihydro-benzo[b][1,4Jdiazepin-2-onů :

Roztok nebo suspenze terč.-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamové kyseliny nebo terc.~ -butylester {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamové kyseliny (1,0 mmol) v CH2CI2 (5 ml) [anisol (methoxybenzen) nebo 1,3-dimethoxybenzen (5-15 mmol) může být v případě nutnosti přidán] se nechal reagovat s TFA (0,5-5,0 ml) při 0 °C a byl míchán při 23 °C dokud tle neindikovala úplné spotřebování výchozích látek.

Pracovní postup a: Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, zbytek byl smíchán s malým množstvím etheru, načež došlo ke krystalizací. Pevná látka byla míchána s nasyceným roztokem.NaHCO₃ nebo 1M Na₂CO₃, přefiltrována, proprána H₂O a etherem nebo směsí ether/THF/MeOH a byla vysušena za vzniku titulní sloučeniny, která v případě potřeby může být přečištěna krystalizací z 1,4-dioxanu nebo kolonovou chromatografií s cyklohexan/EtOAc nebo EtOAc/EtOH.

Pracovní postup b: Reakční směs byla zředěna DCM nebo

EtOAc, proprána nasyceným roztokem NaHC0₃ nebo 1M Na₂CO₃, solankou a vysušena nad MgS0₄ nebo Na₂SO₄.

119

Po odstranění rozpouštědla ve vakuu zbyla látka, kterou bylo možno triturovat s etherem nebo směsí ether/THF/MeOH za vzniku titulní sloučeniny, nebo která může být v případě potřeby přečištěna krystalizaci z 1,4-dioxanu nebo kolonovou chromatografií se směsí cyklohexan/EtOAc nebo EtOAc/EtOH.

Příklad 1

4-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] - 7-morfolin-4-yl-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo [b][l, 4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (RS)-[5-morfolin-4-yl-2-(3-oxo-3~{3-[(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad Ml) rekcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (51 mg).

MS (ISP) 487 [ (M+H)⁺]; t. t. 200 °C.

Příklad 2

4- (8-Morfolin-4-yl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-377-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)pyridíne-2-karbonltril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny « · • ·«

120 (Příklad M2) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (11 mg).

MS (ISP) 416 [(M+H)+]; t. t. 220 °C.

Příklad 3

4- [3-(3-Methylisoxazol-5-yl)feny]-7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino)-5-morfolin-4-y1-4-trifiuormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad M3) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (29 mg).

MS (ISP) 471 [(M+H)⁺]; t. t. 170 °C.

Příklad 4

3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3fl-benzo[b][1,4]dlazepln-2-yl)benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-[3-(3-kyano-fenyl)-3-oxpropionylamino]-4-pyrrol-l-ylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M5) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (1,51 g).

Alternativně titulní sloučenina byla také připravena z

121

(3-(3-kyanofenyl)-N- (2-nitro-5-pyrrol-1-ylfenyl)-3-oxopropionamidu (Příklad M4) redukční cyklizaci SnCl₂ 2 H₂0 v EtOH při 70 °C v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako olivová pevná látka (161 mg).

MS(EI) 326(M⁺) ; t. t. 219 °C.

Příklad 5

4-(2-Chlorfenyl)-1-[2-(3-kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzopolfl, 4 ] diazepin-7-yl]-lff-pyrrol-3-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z N-{5-[3-(2-chlorfenyl)-4-kyano-pyrrol-l-yl]-2-nitro-fenyl}-3-(3-kyanofenyl) -3-oxopropionamidu (Příklad M6) redukční cyklizaci s Fe/HOAc v THF/H₂O při 80 °C v souladu s obecným postupem J (způsob d). Získána byla jako hnědá pevná látka (164 mg).

MS(EI) 461(M⁺) a 463 [(M+2)⁺]; t. t. 252 °C.

Příklad 6

1-[2-(3-Kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3#~

-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z 3-(3-kyano-fenyl)-N-[5-(3-kyano-4-fenylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxopropionamidu (Příklad M7) redukční cyklizaci s Fe/HOAc v THF/H₂O při 80 °C v souladu s obecným postupem J (způsob d). Získána byla jako hnědá pevná látka (206 mg).

122

• 4 • 444

MS(EI) 427 (M⁺) ; t. t. 274 °C.

Příklad 7

4-(3-Jodfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z 3-(3-jodfenyl)-N- (2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropionamid (Příklad M8) redukční cyklizaci s SnCl₂ 2 H₂O v EtOH při 70 °C v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako olivová pevné látky (624 mg).

MS(EI) 427(M⁺) ; t. t. 215-217 °C.

Příklad 8

3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dlhydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzamid

Směs 4-(3-jodfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-onu (Příklad 7) (214 mg, 0,5 mmol),

Pd(OAc)₂ (4 mg, 3 % mol.), PPh₃ (8mg, 8 % mol) a HDMS (0,52 ml, 2,5 mmol) v DMF (2 ml) byla míchána pod CO atmosférou při 60°C po dobu 4 h. Směs byla rozpuštěna v EtOAc, proprána 1 N HCI, nasyceným roztokem NaHC0₃ a solankou, vysušena nad MgS04. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu zbyla tmavě hnědá pevná látka, která byla přečištěna kolonovou chromatografií se směsí EtOAc/MeOH 95:5. Získána byla jako žlutohnědá pevná látka (97 mg).

MS(EI) 344(M+); t. t. 238-239 °C.

123 • · · · ♦ · · · » · • · ·· · · · · » · © • * · © · · · ·· ·©·· ··· ·· ©© ··© · · ·

Příklad 9

3-(8-Jod-4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3R-benzo [b][l,4] diazepin-2-yl)benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena z 3-(3-kyanofenyl)-77-(4-jod-2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropionamidu (Příklad M9) redukční cyklizací s SnCl2 . 2 H₂0 v EtOH při 70 °C v souladu s obecným postupem J (způsob b). Získána byla jako žlutá pevná látka (344 mg).

MS(EI) 452 (M⁺) ; t. t. 215 °C.

Příklad 10

3-[8-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-pyrrol-l-ylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M10) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako béžová pevné látka (22 mg) .

MS(EI) 400 (M⁺) ; t. t. 189-195 °C.

124

Příklad 11

3-[7-(3-Hydroxymethylpyrrol-l-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena z 3-(3-kyano-fenyl) -N-[5-(3-hydroxymethylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxopropionamid (Příklad Mil) redukční cyklizaci s Fe/HOAc v THF/H2O při 60 °C v souladu s obecným postupem J (způsob d). Získána byla jako hnědá pevná látka (18 mg).

MS (El) 356 (M⁺) .

Příklad 12

3-[4-0XO-7-(3-fenylpyrrol-l-yl)-4,5-dihydro-3ffbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena z 3-(3-kyano-fenyl)-N-[2-nitro-5-(3-fenylpyrrol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionamidu (Příklad M12) redukční cyklizaci s Fe/HOAc v TNF/H₂O při 80 °C v souladu s obecným postupem J (způsob d). Získána byla jako žlutá pevná látka(ll mg).

MS (El) 402 (M⁺) .

Přiklad 13

3-[7-(3-Methoxymethylpyrrol-l-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo [b][l, 5]diazepin-2-yl]benzonitril

125

44 ·· » 44 4 · · 4 44 4 4 ·

4 44 · · · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 44 4444

444 44 44 444 44 4

Titulní sloučenina byla připravena z 3-(3-kyano-fehyl) -N-[5-(3-methoxymethyl-pyrrol-l-yl)-2-nitro-fenyl·]-3-oxopropionamidu (Příklad M13) redukční cyklizaci s Fe/HOAc v THF/H₂0 při 80 °C v souladu s obecným postupem J (způsob d). Získána byla jako hnědá pevná látka (62 mg).

MS (El) 370 (M⁺) .

Příklad 14

3-[7-(2-methoxymethylpyrrol-l-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][1,5]diazepin-2yl]benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena z 3-(3-kyanofenyl)-N-[5 -(2-methoxymethylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxopropionamidu (Příklad M14) redukční cyklizaci s Fe/HOAc v

THF/H₂0 při 80 C v souladu d). Získána byla jako hnědá

MS (El) 370 (M⁺) ; t. t. > 197

Příklad 15 s obecným postupem J (způsob pevná látka (178 mg).

°C.

Methylester l-[2-(3-kyano-fenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3tf-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-l-pyrrol-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z methylesteru 1—{3—[3—

-(3-kyano-fenyl)-3-oxopropionylamino]-4-nitrofenyl}-1H-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (Příklad M15) redukční cyklizaci s Fe/HOAc v THF/H₂O při 80 °C v souladu s obecným

126

ΦΦ · φφ · • ΦΦΦ · φ · • φ φ φφφφ φ φ φ · φ φφφφ postupem J (způsob d). Získána byla jako hnědá pevná látka (323 mg).

MS(EI) 384(M⁺) ; t. t. > 207 °C.

Přiklad 16

4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxpropionylamino]-4-pyrrol1-ylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M17) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (1,03 g).

Alternativně, titulní sloučenina byla také připravena z 3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-N-(2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropionamidu (Příklad M16) redukční cyklizací s Fe/HOAc v THF/H₂O při 60 °C v souladu s obecným postupem J (způsob d). Získána byla jako hnědá pevná látka (100 mg).

MS(EI) 367(Mi) ; t. t. 220 °C.

Příklad 17

3-(8-Methoxy-4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru ( 2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxpropionylamino]-5-methoxy-4• · · ·· · ·· · • ft · · · ftft · · · • ftftft ftft · · · ft · •ft ft·· · · ·· ···· ftftft·· ftft ftftft ftft ·

-pyrrol-l-ylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M18) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (10 mg).

MS (El) 356 (M⁺) .

Příklad 18

3-[7-(2-terc.-Butylpyrrol-l-yl)-8-methoxy-4-oxo-4, 5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {4-(2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxyfényl}karbamové kyseliny (Příklad M19) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (22 mg).

MS (El) 412 (M⁺) ; t. t. > 250 °C.

Přiklad 19

Ethylester 2-3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzofb] [1,4]diazepin-2-yl) fenyl]thiazol-4-karboxylové kyseliny

Směs 3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4, 5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)thiobenzamidu [připraveného z 3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Příklad 4) následujícím způsobem: K roztoku hexamethyldisilathian (1,38 ml, 6,5 mmol) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon (6ml) byl přidán při 23 °C methoxid sodný (0,34 g, 6,3 mmol). Směs byla míchána po dobu 15 min. a vytvořený modrý roztok byl potom přidán k roztoku 3-(4-oxo128

ΦΦ φ φ · φφ φφφ • φφφ · · · · · · · φ φ · · · · · * φ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φ

-7-pyrrol-l-yl-4, 5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)benzonitrilu (Příklad 4)(0,98 g, 3 mmol) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (9 ml). Směs byla míchána po dobu 3 h při 23 °C a potom nalita do H₂0 (200 ml) . Směs byla extrahována EtOAc, organická vrstva byla vysušena nad Na₂SO₄ a odpařena ve vakuu. Zbylý olej byl míchán po dobu 0,5 h s H₂O (150 ml) a vytvořený precipitát byl izolován filtrací a vysušen za vzniku 3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)thiobenzamidu (0,86 g) jako světle žlutá pevná látka, t. t. 198-201 °C, MS (ISN) 359,0 [(M-H)“].] (0,3 g, 0,84 mmol) a ethylbrompyruvát (0,16 ml,

1,26 mmol) v ethanolu (4 ml) byl zahříván při refluxu po dobu 20 min. Roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl triturován s EtOAc za vzniku titulní sloučeniny (0,24 g) jako světle-žlutá pevné látky.

MS (ISP) 455,2[(M-H)] ; t. t. 198-201 °C.

Příklad 20

4-[3-(4-Hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-fenyl-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4] diazepin-2-on

K míchané suspenzi ethylesteru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)fenyl]thiazol-4-karboxylové kyseliny (Příklad 19) (0,34 g, 0,75 mmol) v

THF (35 ml) byl přidán při -20 °C v průběhu 40 min ve 3 dávkách 3,5 M roztok natrium dihydrido-bis(2-methoxyethoxy)aluminát v toluenu (0,94 ml, 3,3 mmol).

Míchání pokračovalo při -20 °C po dobu 20 min. a reakční směs byla nalita do ledově chladné 10% vodné octové kyseliny. Produkt byl extrahován EtOAc a organická vrstva ·

00

129

0· 0 99 9

9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 byla proprána postupně s H₂0, nasyceným roztokem Na₂CO₃ a solankou, vysušena nad Na₂SO₄ a odpařena ve vakuu. Zbytek byl triturován s methanolem za vzniku titulní sloučeniny (0,28 g) jako světle žluté pevné látky.

MS (ISN) 413, 1 [ (M-H)^-] ; t. t. 238-240 °C.

Příklad 21

8-Pyrrol-l-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenylpropionylamino]-4-pyrrol-l-ylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M20) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (36 mg).

MS (ISP) 369 [(M+H)⁺] ; t. t. 206-209 °C.

Příklad 22

4-(3-Oxazol-2-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) (137 mg) a 2,2-dimethyl-6-(3-oxazol-2-ylfenyl)[l,3]dioxin-4-on (Příklad L5) (271 mg) v souladu s obecným postupem M.

Získaná látka byla podrobena deprotekci a cyklizována ·· · * · 9

9 9

9 9 99

130 reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (83 mg).

MS (ISP) 369,2 [ (M+H)⁺] ; t. t. 251-253 °C.

Přiklad 23

Ethylester 5—[3—(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo [b][l, 4]diazepin-2-yl) fenylloxazol-4-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) (164 mg) a ethylesteru 5-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6fí-[1,3]dioxy-4-yl)-fenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny (Příklad L6) (206 mg) v souladu s obecným postupem M.

Získaná látka byla podrobena deprotekci a cyklizována reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (63 mg).

MS (ISP) 441,2 [(M+H)⁺] ; t.t. 222-224 °C.

Příklad 24 (2-hydroxyethyl·)amid 5-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3ff-benzo[b][l, 4 ] diazepin-2-yl) fenyl] oxazol-4-karboxylové kyseliny

Roztok ethylesteru 5-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3fí-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-yl) fenyl] oxazol-4-karboxylové kyseliny (Příklad 23) (35mg) v 2-aminoethanolu(1 ml) byla

131

ΦΦ » φ · φφ φφφ • ΦΦΦ · · e 9 8 9 9 » · ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ 99 ΦΦΦ φφ Φ míchána při 50 °C po dobu 4 h. Směs byla rozdělena H₂O a EtOAc. Organická vrstva byla vysušena a odpařena ve vakuu, a zbytek byl triturován EtOAc za vzniku titulní sloučeniny (20 mg) jako světle žluté pevné látky.

MS (ISP) 456.4 [ (M+H)⁺] ; t. t. 228-230 °C.

Příklad 25

Methylester 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) (680 mg) a methylesteru 2-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)fenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny methylester (Příklad L7) (820 mg) v souladu s obecným postupem M. Získaná látka byla podrobena deprotekci a cyklizována reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N.Získána byla jako světle žlutá pevná látka (770 mg).

MS (ISP) 433, 2 [(M+H)⁺] ; t. t. 240-245 °C.

Příklad 26

-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepln-2-on

K roztoku methylesteru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-yl)fenyl]oxazol-4132

• ··		··	*				•
·· ·	•	•	··	•		<·	•
• ···	•	•	•	•		•	• ·
• · ·	• ·	•	•	• ·		•	····
··· ··		··	···		··		• *

-karboxylové kyseliny (Příklad 25) (88 mg, 0,2 mmol) v THF (1,5 ml) byly přidány postupně MeOH (0,012 ml) a borohydrid lithný (6,5 mg, 0,3 mmol). Směs byla míchána při 40 °C po dobu lha potom rozdělena EtOAc a IN HCI. Organická vrstva byla proprána solankou, vysušena a odpařena ve vakuu.

Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (1:2) jako elučního činidla za vzniku titulní sloučeniny (24 mg) jako světle žluté pevné látky.

MS (ISP) 399.4[ (M+H)⁺] ; t. t. 240-242 °C.

Příklad 27

2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3fl-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)fenyloxazol-4-karboxylamid

Suspenze methylesteru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3íí-benzo [b] [1,4] diazepin-2-yl) fenyl] oxazol-4-karboxylové kyseliny (Přiklad 25) (44 mg) v 5N roztoku (3 ml) NH3 v MeOH byla míchána při 20 °C po dobu 3 dny. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a roztok byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl triturován s EtOAc za vzniku titulní sloučeniny (22 mg) jako světle žluté pevné látky.

MS (ISP) 412,2 [(M+H)⁺]; t. t. 232-234 °C.

Příklad 28

Ethylester 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3fí-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)fenyl]thiazol-2-karboxylové kyseliny

133

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru ' (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) (1,9 g) a ethylester 5- [3- (2,2-dimethyl-6-oxo-6.fi-[1,3]dioxinyl)fenyl]thiazol-2-karboxylové kyseliny (Příklad L8) (2,5 g) v souladu s obecným postupem M.

Získaná látka byla podrobena deprotekci a cyklizována reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N.

Získána byla jako světle žlutá pevná látka (0,85 g).

MS (ISP) 457,2 [(M+H)⁺] ; t. t. 213-215 °C.

Příklad 29

4-[3- (3-Methylisoxazol-5-yl) -fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l, 3-dihydrobenzo[b][l, 41diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) (191 mg) a 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K4) (211 mg) v souladu s obecným postupem M. Získaná látka byla podrobena deprotekci a cyklizována reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (92 mg).

MS (ISP)383. 2[ (M+H)⁺]; t. t. 248-250 °C.

Příklad 30

4-3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)fenyl]thiazol-2-karboxamid

134

Vzorek ethylesteru 4-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylfenyl]thiazol-2-karboxylové kyseliny (Příklad 28) (0,07 g) se nechal reagovat s amoniakem analogickým způsobem, jako v postupu popsaném v Příkladu 27 za vzniku titulní sloučeniny (0,05 g) jako světle žluté pevné látky.

MS (ISP) 428,4[ (M+H)⁺] ; t. t. 267-269 °C.

Příklad 31 bis-(2-hydroxyethyl)amid 2-3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][l, 4] diazepin-2-yl) fenyl] oxazol-4-karboxylové kyseliny

Roztok methylesteru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-377-benzo [b] [1,4] diazepin-2-yl) fenyl] oxazol-4-karboxylové kyseliny (Příklad 25) (88 mg) v 2-(2-hydroxyethylamino)ethanolu (2 ml) byla míchána při 50°C po dobu 6 h. Směs byla rozdělena H₂O a EtOAc. Organická vrstva byla vysušena a odpařena ve vakuu, a zbytek byl triturován s EtOAc za vzniku titulní sloučeniny (32 mg) jako světle žluté pevné látky.

MS (ISP) 500,4 [(M+H)⁺]

Příklad 32 (2-Hydroxy-ethyl)amid 4- [3- (4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3fí-benzo [b] [1,4] diazepin-2-yl) fenyl thia zol-2-karboxylové kyseliny

135

Vzorek ethylesteru 4-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3íř-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ylfenyl] thiazol-2-karboxylové kyseliny (Příklad 28) (0,26 g) se nechal reagovat s

2-aminoethanolem analogicky, jako je popsáno v postupu v Příkladu 34 za vzniku titulní sloučeniny (0,07 g) jako světle žluté pevné látky.

MS (ISP) 472.3[(M+H)⁺] t. t. 236-238 °C.

Příklad 33

4—[3— (2-Hydroxymethylthiazol-4-yl) fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Vzorek ethylesteru 4-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3íř-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ylfenyl] thiazol-2-karboxylové kyseliny (Příklad 28) (0,14 g) se nechal reagovat s natrium dihydrido bis(2-methoxyethoxy)aluminátem analogicky, jako je popsáno v postupu v Příkladu 20 za vzniku titulní sloučeniny (0,03 g) jako špinavě bílé pevné látky.

MS (ISP) 415,2[ (M+H)⁺]; t. t. 185-190 °C.

Příklad 34 (2-hydroxyethyl)amid 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny

136 • · · · · · ·» · «· · ···· · · · * · · · · · · ···· • · ··· · · · · · · · · · ····· ·· ··· ·· ·

Roztok methylesteru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3H-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ylfenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny (Příklad 25) (88 mg) v 2-aminoethanolu (2 ml) byl míchán při 50 °C po dobu 2 h. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a Η₂Ο, organická vrstva byla vysušena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (1:1) jako elučního Činidla přečištěný produkt byl triturován Et₂0 za vzniku titulní sloučeniny (20 mg) jako světle žluté pevné látky.

MS (ISP) 456, 4 [ (M+H)⁺]; t. t. 242-244 °C.

Příklad 35

4-[3-(4-(Dimethylaminomethyl)thiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol1-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Směs 4-[3-(4-(chlormethyl)thiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu {připraveného následujícím postupem: Směs 3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3/í-benzo [b] [1,4] diazepin-2-yl) thiobenzamidu [připraveného např. z 3 (4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo [b][l,4] diazepin-2-yl)benzonitrilu (Příklad 4), jak je popsáno v Příkladu 19] (144 mg), 1,3-dichlor-2-propanonu (76 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (50 mg) v 1,4-dioxanu (3 ml) byla zahřívána na 60 °C po dobu 15 h. Reakční směs byla ochlazena na 20 °C a zředěna H₂O (20 ml). Precipitát byl shromážděn a vysušen za vzniku 4—[3— (4 —

-(chlormethyl)thiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3-díhydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (154 mg) jako světle hnědé pevné látky. MS (ISP) 427,4 [ (M+H)⁺] . } (88 mg, 0,2 mmol) a jodid draselný (10 mg, 0,06 mmol) v 33% roztoku • ·

99

137 dimethylaminu v methanolu (1 ml, 5,5 mmol) byly zahřívány na 40 °C po dobu 2 h. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s použitím směsi EtOAc/aceton (1 :1) jako elučního činidla, za vzniku titulní sloučeniny (31 mg), jako světle-hnědé pevné látky.

MS (ISP) 442,2 [(M+H)⁺].

Příklad 36

4-[3-(4-Morfolin~4-ylmethylthiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo [b][l, 4]diazepin-2-on

Směs 4-[3-(4-(chlormethyl)thiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 35) (65 mg, 0,15 mmol), morfolinu (0,11 ml, 1,2 mmol) a jodidu draselného (5 mg, 0,03 mmol) v methanol(1 ml) byla zahřívána na 40 °C po dobu 1 h. Směs byla zředěna H₂0 a vytvořený precipitát byl shromážděn filtrací a podroben chromatografii na silikagelu s použitím směsi

EtOAc/methanol (10: 1) jako elučního činidla za vzniku titulní sloučeniny jako světle hnědé pevné látky.

MS (ISP) 484,3 [ (M+H)⁺] .

Příklad 37 [4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-8-jod-2-oxo-2,3-dihydro-lfl-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]acetonitril

138 • · « · · 9 · β · tt · · · ·« · · · ···· · · · · · · · • · · · · · 9 9 9 9999

99 99 99 999 9 9 9

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů {5-kyanomethyl-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-4-jodfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M21) (520 mg, 0,89 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle růžová pevná látka (297 mg).

MS(EI) 467 (M⁺)

t. t. 243-245 °C.

Příklad 38

4-3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (2-{3-[3-(2-methyl-2tf-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morfolin-4-y1-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad M22) (100 mg, 0,17 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (32 mg).

MS (ISP) 470 [(M+H)⁺]; t. t. 211 °C.

Příklad 39

4- [3- (3-Hydroxymethylisoxazol-5-yl) fenyl]-7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihdyrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (RS) [ 5-morf o lín-4-y 1-2- (3-oxo-3- { 3- [ (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-5-yl]fenyl}propionylamino)-4139

-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M23) (57 mg, 0,08 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N.Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (11 mg).

MS (ISP) 487 [(M+H)⁺] ; t. t. 196 °C.

Příklad 40

4-[3-(5-Dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)-fenyl]-7-morfolin-4-y1-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4~]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-{3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl) fenyl]-3-oxopropionylamino)-5-morfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad M24) (138 mg, 0,218 mmol) reakcí s TFA v H2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako béžová pevná látka (37 mg).

MS (ISP) 514 [(M+H)⁺] ; t. t. 180 °C.

Příklad 41

4-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)fenyl]-7-thiomorfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3dihdyrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2—{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-thiomorfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl)140

9 9 9 9 9 9 9 9

9 · · ·« 9 9 9 •••9 9 · · 0 · 9 ·

9 · · · 9 9 · · 9999

999 99 9 9 9 9

999 99 99 999 09 · karbamové kyseliny (Příklad M25) (310 mg, 0,5 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (80 mg).

MS (ISP) 487.2 [(M+H)⁺] ; t. t. 230-233 °C.

Příklad 42

4-(4-Oxo-8-thiomorfolin-4-yl-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-377-benzo [b][l, 4]diazepin-2-yl) pyridin-2-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru { 2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-thiomorfolin-4-yl-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M26) (265 mg, 0,5 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (111 mg).

MS(EI) 431.1(M⁺) ; t. t. 195-199 °C.

Příklad 43

7- (1, l-Dioxo-l]6-thiomorfolin-4-yl) -4- [3- (5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (RS) - [5- (1, l-dioxo-l]6-thiomorfolin-4-yl) -2- (3-oxo-3- { 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenylpropionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M27) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N.Získána byla jako světle žlutá pevná látka (115 mg).

MS (ISP) 535.2 [(M+H)⁺] ; t. t. 216 °C.

141

Příklad 44

4-(8-Methoxy~4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (2-[3-(2-kyano-pyridin-4-yl)-3-oxpropionylamino]-5-methoxy4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M28) (293 mg, 0,61 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (180 mg).

MS (El) 360 (M⁺)

t. t. 227 °C.

Příklad 45

7-Methoxy-4-[3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-methoxy-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-ylfenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad M29) (254 mg, 0,48 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (96 mg).

142

MS (ISP) 416[(M+H)⁺] ; t. t. 225 °C.

Příklad 46

4-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-methoxy-8-trifluormethy-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]dlazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylester (RS)-[5-methoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M30) (404 mg, 0,64 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (134 mg).

MS (ISP) 432 [(M+H)⁺] ; t. t. 225 °C.

Příklad 47

7-Methoxy-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-1-yl) fenyl] trlfluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z 4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-methoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 46) (86 mg,

0,2 mmol) reakcí s SOC1₂ (0,044ml, 0,6 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) z 23 °C při refluxu po dobu 15 min. a následném odpaření do sucha. Surový chlorid byl rozpuštěn v DMF (2 ml) a míchán s katalytickým množstvím NaJ a pyrrolidinem (0,17 ml, 2,0 mmol) při 23 °C dokud tle neindikovalo úplnou konverzi

143

chloridu. Reakční směs byla zředěna v EtOAc, proprána vodou a solankou a vysušena nad Na₂SO₄. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu zbyla žlutá polotuhá látka, která byla přečištěna kolonovou chromatografií na silikagelu. Získána byla jako žlutá pevná látka (47 mg).

MS (ISP) 485 [(M+H)⁺]; t. t. 215 °C.

Příklad 48

4-[3- (5-Hydroxymethylisoxazol-3-yl) fenyl]-7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (RS)-[5-morfolin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-3-yl]fenyl[propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M31) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N.

Získána byla jako bílá pevná látka (386 mg).

MS (ISP) 467.3[ (M+H)⁺] ; t. t. 237-238 °C.

Příklad 49

7-Morfolin-4-yl-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-morfolin-4-yl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M32) (322 mg, 0,56 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v

144

Φ ΦΦ ·· · Φ· φ ·« · · ♦ ·· · · φ • ··· · · · φ · φ φ φ · ··· · φ · φ φφφφφ • ΦΦ φφ φφ · ·· φφ φ souladu s obecným postupem Ν. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (146 mg).

MS (ISP) 456 [ (M+H)⁺] ; t. t. 166 °C.

Příklad 50

7-Morfolin-4-yl-4-(3-[1,2,4]trlazol-4-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-morfolin-4-yl-2-[3-oxo-3-(3-[1, 2,4]triazol-4-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M33) (360 mg, 0,627 mmol) reakcí s TFA v

CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (176 mg).

MS (ISP) 457,4 [ (M+H)⁺] ; t. t. 233-236 °C.

Příklad 51

7-Fluor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {RS)-[5-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl[propionylamino)trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M34) (489 mg, 0,787 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (87 mg).

MS (ISN) 418,1 [(M-H)'] ; t. t. 197-199 °C.

145 · * · · · ·« · ·· · · · ·· · · · ···· · · · · · · · • · · · * · » 9 9 9 99 9

999 99 99 999 99 9

Příklad 52

7-Ethoxy-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)-fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[bl] [1, 4] diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (RS)-[5-ethoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M35) (876 mg, 1,35 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (360 mg).

MS (ISP) 446[(M+H)⁺] ; t. t. 214 °C.

Příklad 53

4-(8-Ethoxy-4-oxo-7-trifluormethyI-4,5-dihydro-3-ff-benzo[b][1,4]diazepln-2-ylpyridin-2-karbonitrll

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {2-[3-(2-kyano-pyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-ethoxy4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M36) (133 mg, 0,27 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (28 mg).

MS (ISN) 373 [ (M-H) ~] ; t. t. 233 °C.

* · φ

• φφ

146

Příklad 54

4-3-(5-Cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-ethoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z 7-ethoxy-4-[3-(5hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 52)(134 mg, 0,3 mmol) reakcí s SOCI2 (3 ekv.) a cyklopropylaminem (10 ekv.), jak je popsáno v Příkladu 47. Získána byla jako žlutá pevná látka (55 mg).

MS (ISN) 483 [(M-H)]; t. t. 80 °C.

Příklad 55

7-Ethoxy-4-(3-{5- [(2,2,2-trifluor-ethylamino)-methyl][1,2,3]triazol-l-yl}-fenyl)8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z 7-ethoxy-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 52) (134 mg, 0,3 mmol) reakcí s SOC1₂ (3 ekv.) a 2,2,2-trifluorethylaminem (20 ekv.), jak je popsáno v Příkladu 47. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (57 mg).

MS (ISP) 527[(M+H)⁺]; t. t. 135 ’C.

• ftft ft ftftft

147

• ft ft·· • ft ·

Příklad 56

7-Ethoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-ethoxy-2-[3-oxo-3-(3-(1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M37) (203 mg, 0,38 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (148 mg).

MS (ISP) 416 [(M+H)⁺]; t. t. 215 °C.

Příklad 57

7-Methoxy-4-(3-[1,2,3]trlazol-1-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrbenzo[b] [1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-methoxy-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M38) (394 mg, 0,758 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle hnědá pevná látka (169 mg).

MS (ISN) 400,3 [(M-H)] .

Příklad 58

4-(8-Methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylpyridin-2-karbonitril

148 • · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 • 999 9 9 9 9 9 9 9 •99*99 9999 ·999

999 99 99 999 99 9

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylester {2-[3-(2-kyano-pyridin-4-yl)-3-oxo-propionylamino]-5-methyl-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M39) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (113 mg).

MS (ISN) 343.0 [(M-H)] ; t. t. 235 °C.

Příklad 59

2- (3-Kyanofenyl) -8-morfolin-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3fř-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-kyano-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-morfolin-4-ylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M40) (0,28 g, 0,57 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (130 mg, 61%).

MS (ISP) 372,2 [ (M+H)⁺] ; t. t. 259 °C.

Příklad 60

2-[3-(5-Hydroxymethyl[l, 2,3]triazol-l-yl)fenyl-8-morfolin-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3#-benzo[b][l, 4]diazepin-7-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (HS)-[4-kyano-5-morfolin-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydro149 pyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenylJpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (Příklad M41) (0,36 g,

0,56 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako žlutá pevná látka (152 mg, 61 %) .

MS (ISP) 444,3 [(M+H)⁺] ; t. t. 180 °C.

Příklad 61

2- [3- (3-Methylisoxazol-5-yl) fenyl]-8-morfolin-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3ff-benzo[b]fl,4]diazepin-7-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylester (4-kyano-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino} -5-morfolin-4-ylfenyl) karbamové kyseliny (Příklad M42) (0,39 g, 0,71 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (215 mg, 70%).

MS (ISP) 428,5 [(M+H)⁺] ; t. t. 252 °C.

Příklad 62

2—[3 — (3-Methylisoxazol-5-yl) fenyl]-4-oxo-8-thiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (4-kyano-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino } -5-morfolin-4-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad M42) (0,43 g, 0,77 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (280 mg, 82%).

»

9 9

9 9 9

9 9999

9 9 • 9 9

MS’ (ISP) 444,3 [(M+H)+] ; t. t. 245 °C.

150 • ··

9 • ···

9 · • 9 9 • 99 ·· ·· ·

9 99 • 99 • 9 9

9 9

999

Příklad 63

7-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trif luormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4 ] diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (RS)-[5-chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenylJpropionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M44) (0,79 g, 1,24 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (350 mg, 65 %) .

MS (ISP) 436, 4 [(M+H)⁺]; t. t. 198 °C.

Příklad 64

7-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (RS)-[5-chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyl[propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M55) (0,78 g, 1,22 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle hnědá pevná látka (370 mg, 70%).

MS (ISP) 436.4 [ (M+H)⁺] ; t. t. 212 °C.

• ·

Příklad 65

7-Chlor-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-chlor-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-ylfenyl]-3-oxopropionylamino} -4-trif luormethylfenyl) karbamové kyseliny (Příklad M45) (0,20 g, 0,37 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (131 mg, 84%).

MS (ISP) 418,1[(M-H)] ; t. t. 252 °CC.

Příklad 66

7-Chlor-4-[3- (5-cyklopropylaminomethyl[1,2,4]triazol-1-yl)fenyl]trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z 7-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Příklad 63) (218 mg,

0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následně reakcí odpovídajícího chloridu s cyklopropylaminem v DMF, jak je popsáno v Příkladu 47. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (135 mg, 57 %).

MS(ISP) 475,3 [ (M+H)⁺]; t. t. 191 °C.

• · • •β

152

Příklad 67

7-Chlor-4-[3- (5-cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z 7-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3] triazol-l-yl) fenyl] -8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 63) (218 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s cyklopropylaminem v DMF jak je popsáno v Příkladu 47. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (130 mg, 55 %).

MS (ISP) 475, 3 [ (M+H)⁺] ; t. t. 206 °C.

Příklad 68

4-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylestru(RS) [5-methyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (Příklad M46) (0,90 g, 1,46 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (400 mg, 66 %).

MS (ISP) 416,4 [(M+H)⁺]; t. t. 215 °C.

• · • · • · • · I

153

Příklad 69

4-[3-(5-Cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl)-7-methyl-8-trifluormethyl-l,3-dihydro-benzo[b] [1,4] — diazepin-2-on

Připraveného z 4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-methy1-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Příklad 68) (208 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následně reakcí odpovídajícího chloridu s cyklopropylaminem v DMF v souladu se způsobem popsaným v Příkladu 47. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (155 mg, 68%).

MS (ISP) 455, 3 [(M+H)⁺]; t. t. 181 °C.

Příklad 70

7-Methyl-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru (5-methy1-2-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl) fenyl]-3-oxopropionylamíno}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad M47) (0,23 g, 0,44 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (157 mg, 88%).

MS (ISP) 398,1 [(M-H)']; t. t. 240 °C.

• · • · • · · • · · · ·

154

Příklad 71

7-Chlor-4-(3 - [ 1,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-chlor-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M48) (0,35 g, 0,67 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (211 mg,78%).

MS (ISP) 406,4 [(M+H)⁺] ; t. t. 258 °C.

Příklad 72

7-Chlor-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-chlor-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M4 9) (0,15 g, 0,29 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (55 mg, 47%).

MS (ISP) 405,4 [(M+H)⁺]; t. t. 225 °C.

Příklad 73

7-Chlor-4-(3-[1,2,3]trlazol-1-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrbenzo[b][1,4]diazepin-2-on

155

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (5-chlor-2-[3-oxo-3-(3—[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M50) (0,33 g, 0,63 mmol) reakcí s TFA v CH2CI2 v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako světle žlutá pevná látka (152 mg, 60%).

MS (ISP) 406,4 [(M+H)⁺]; t. t. 219 °C.

OPříklad 74

7-Methyl-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1, 4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů {5-methyl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M51) (0,41 g, 0,81 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (255 mg, 81%).

MS (ISP)386, 3 [(M+H)⁺]; t. t. 241 °C.

Příklad 75

4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesterů (2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-5-methyl-oxo-propionylamino]

156

-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad M52) (0,37 g, 0,74 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (249 mg, 88%).

MS (ISP) 385, 3 [ (M+H)⁺] ; t. t. 212 °C.

Příklad 76

7-Methyl-4- (3- [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl·

-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-methyl-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M53) (0,29 g, 0,58 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako špinavě bílá pevná látka (143 mg, 64%).

MS (ISP) 386, 3 [(M+H)⁺]; t. t. 237 °C.

Příklad 77

7-Methyl-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z terč.-butylesteru {5-methyl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamino] 4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (Příklad M54) (0,36 g, 0,72 mmol) reakcí s TFA v CH₂C1₂ v souladu s obecným postupem N. Získána byla jako bílá pevná látka • ·

157 (182 mg, 66%) .

MS (ISP) 385,2 [(M+H)⁺]; t. t. 235 °C.

Příklad 78

2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylfenyl]oxazol-4-ylmethylester

a) 4-[3-(5-Chlormethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3

-dihydrbenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Suspenze 4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-1-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 26) (1,0 g) v CH2CI2 (15 ml) a thionylchloridu (0,27 ml) byla zahřívána při míchání 40°C po dobu 0,5 h a následně ochlazena v ledové lázni. Pevná látka byla izolována filtrací a proprána CH2CI2 za vzniku 4-[3-(4-chlormethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (1,0 g), jako žlutých krystalů.

b) 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylfenyl]oxazol-4-ylmethylester octové kyseliny

Směs 4-[3-(4-chlormethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (146 mg), AcOK (52 mg) a KI (6 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) byla zahřívána na 100 °C po dobu 0,5 h. Směs byla ochlazena a zředěna H₂0. Vytvořený precipitát byl izolován filtrací a přečištěn chromatografií na silikagelu s použitím ·· ·

AcOEt/CH₂Cl₂ (2:1, v/v) jako elučního činidla za vzniku titulní sloučeniny (45 mg) jako žluté pevné látky.

158

MS (ISP) 458,3 [(M+NH₄)⁺]; t. t. 206-207 °C.

Příklad 79

4-[3-(4-Methylaminomethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Směs 4-[3-(4-chlormethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 78a) (125 mg) a jodidu draselného (5 mg) v 8M roztoku methylaminu v ethanolu (1,5 ml) byla míchána při 20 °C po dobu 16 h. Byla přidána H₂0 (20 ml) a precipitát byl shromážděn filtrací a přečištěn chromatografií na silikagelu s použitím MeOH jako elučního činidla. Produkt byl míchán s 20% vodným MeOH (10 ml) pH směsi bylo udržováno na hodnotě 11 přídavkem IN roztoku NaOH a pevná látka byla izolována filtrací za zisku titulní sloučeniny (54 mg) jako žluté pevné látky.

MS (ISP) 412,3 [(M+H)⁺]; t. t. 182-183 °C.

Příklad 80

4-[3-(4-Dimethylaminomethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Směs 4-[3-(4-chlormethyl-oxazol-2-yl)-fenyl]-8-pyrrol-1-yl

-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 78a) • · · • ····

159 ··· ·· (125 mg) a KI (5 mg) v 5,6M roztoku dimethylaminu v EtOH (1,5 ml) byla míchána při 20 °C po dobu 16 h. Byla přidána H2O (20 ml) a precipitát byl shromážděn filtrací a přečištěn chromatografií na silikagelu s použitím MeOH jako elučního činidla. Produkt byl míchán s 20% vodným MeOH (10 ml) pH směs bylo upraveno na 11 přídavkem IN roztoku NaOH, a pevná látka byla izolována filtrací za vzniku titulní sloučeniny (50 mg) jako žluté pevné látky.

MS (ISP) 426,5[(M+H)+]; t. t. 172-175 °C.

Příklad 81

4- [3- (4-Morfolin-4-ylmethyloxazol-2-yl) fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Směs 4-[3-(4-chlormethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (Příklad 78a) (125 mg), morfolinu (0,25 ml) a KI (5 mg) v EtOH (1 ml) byla míchána při 60 °C po dobu 2 h. K ochlazenému roztoku byla přidána H₂O (20 ml) a precipitát byl shromážděn filtrací a přečištěn chromatografií na silikagelu s použitím MeOH jako elučního činidla. Produkt byl míchán s 20% vodným MeOH (10 ml), přičemž pH směsi bylo upraveno na 11 přídavkem 1 N roztoku NaOH, a pevná látka byla potom izolována filtrací za vzniku titulní sloučeniny (60 mg) jako žluté pevné látky.

MS (ISP) 468,3[(M+H)⁺] ; t. t. .166-167 °C.

9

9 9 • 99·· • 9 • 99

160

Příklad 82

4-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril

Směs terč.-butylesteru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J2) (0,14 g) a terc.butylesteru 3-(2-kyano-pyridin-4-yl)-3-oxo-propionové kyseliny (Příklad K3) (0,14 g) v toluenu (1,5 ml) byla zahřívána na 100 °C po dobu 4 h, vytvořil se jemný precipitát. Směs byla ochlazena a precipitát byl izolován filtrací. Roztok této pevné látky v CH2CI2 (2,5 ml) a TFA (2,5 ml) byl míchán po dobu 0,5 h při 20 °C a potom odpařen ve vakuu. Zbylý olej byl rozpuštěn v AcOEt a roztok byl proprán nasyceným roztokem Na₂CO₃ a solankou, vysušen nad Na₂SO4 a odpařen ve vakuu. Zbylá pevná látka byla triturována CH₂C1₂ za vzniku titulní sloučeniny (0,06 g) jako světle žlutých krystalů.

MS (ISN) 325,8 [ (M-H)'] ; t. t. 243-244 °C.

Příklad 83

7-Methyl-4-[3-(5-methyloxazol-4-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Směs terč.-butylesteru (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (Příklad J15) (0,145 g) a terč.-butylesteru 3-oxo-[3-[(5-methyl-oxazol-4-yl)fenyl]propionové kyseliny (Příklad K17) (0,26 g) v toluenu (1.5 ml) byla zahřívána na 100 °C po dobu 8 h. Směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Roztok zbytku ve směsi

161 ·· · · · ·· * · · » ·»· · · · · · » · ······ ·♦······ ··· ··· ··· ··· »· »· »·· ·· ·

CH2CI2 (2,5 ml) a TFA (2,5 ml) byla míchána po dobu 0,5 h při 20 °C. Směs byla odpařena ve vakuu, zbylý olej byl rozpuštěn v AcOEt a roztok byl proprán nasyceným roztokem NaHC03 a solankou, vysušen nad Na₂SO₄ a odpařen ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z CH2CI2 za vzniku titulní sloučeniny(0,12 g) jako bílých krystalů.

MS (ISP) 444,0 [ (M+H)⁺] ; t. t. .241-242 °C.

Příklad 84

4-[3-(2-Hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)fenyl]-7-methyl

-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][4]dlazepln-2-on

Směs terč.-butylesteru (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylf enyl) karbamové kyseliny (Příklad J15) (0,145 g) a terč.-butylesteru 3-[3-[5-methyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (Příklad K18) (0,18g) v toluenu (1,5 ml) byla zahřívána na

100 °C po dobu 8 h. Směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Roztok zbytku ve směsi CH₂C1₂ (2,5 ml) a trifluoroctové kyseliny (2,5 ml) byl míchán po dobu 0,5 h při 20 °C. Směs byla odpařena ve vakuu, zbylý olej byl rozpuštěn v AcOEt a roztok byl proprán nasyceným roztokem NaHC03 a solankou, vysušen nad Na2SO₄ a odpařen ve vakuu. Zbytek byl triturován s CH2CI2 za vzniku titulní sloučeniny (0,07 g) jako bílých krystalů.

MS (ISN) 444,0 [(M+H)⁺]; t. t. 214-217 °C.

• · · ·· · · · ··· ·· · · · · · • ··· · · · · ·····

162 • · · ·· · · ··· · ·

Příklad 85

4-3-(4-Hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on

Směs terč.-butylesteru (2-amino-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (PříkladJ15) (0,145 g) a terč.-butylesteru 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (Příklad K19) (0,23 g) v toluenu (2 ml) byla zahřívána na 100 °C po dobu 5 h. Směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Roztok zbytku ve směsi

CH2CI2 (2 ml) a TFA (2 ml) byl míchán po dobu

0,5 h při 20 °C. Směs byla odpařena ve vakuu, zbylý olej byl rozpuštěn v AcOEt a roztok byl proprán nasyceným roztokem NaHC0₃ a solankou, vysušen nad Na2SO4 a odpařen ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z CH2Cl2/hexan za vzniku titulní sloučeniny (0,04 g) jako světle hnědých krystalů.

MS (ISP) 430,0 [(M-H) ] .

163

Příklad I

Tablety následujícího složení byly připraveny konvenčním způsobem:

mg/tableta

Aktivní složka 100 Prášková laktóza 95 Bílý kukuřičný škrob 35 Polyvinylpyrrolidon 8 Na karboxymethylškrob 10 Magnézium stearát 2

Hmotnost tablety 250

Příklad II

Tablety následujícího složení byly připraveny konvenčním způsobem:

mg/tableta

Aktivní složka 200 Prášková laktóza 100 Bílý kukuřičný škrob 64 Polyvinylpyrrolidon 12 Na karboxymethylškrob 20 Magnézium stearát 4

Hmotnost tablety

400

164

Příklad III

Tobolky následujícího složení byly připraveny:

mg/tobolka

Aktivní složka 50 Krystalická laktóza 60 Mikrokrystalická celulóza 34 Talek 5 Magnézium stearát 1

Hmotnost náplně tobolky 150

Aktivní složka mající vhodnou velikost částic, krystalická laktóza a mikrokrystalická celulóza byly homogenně smíchány, přesety a potom byly přimíchány talek a magnézium stearát. Výsledná směs byla naplněna do tvrdých želatinových kapslí.

Ρ'' λΛ3ύ-?>00&

Claims (22)

1. Patentové nároky

   165

   1.Sloučeniny obecného vzorce I kde

   R¹ je kyano, fluor-nižší alkyl, nižší alkoxy, fluor-nižší alkoxy, nebo představuje pyrrol-l-yl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný, jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, kyano, fenyl, případnšn substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří halogen, - (CH₂) 1-4 hydroxy, fluor-nižší alkyl, nižší alkyl, -(CH₂)_n nižší alkoxy, ~(CH₂)n-C(O)O-R, - (CH₂) 1-4-NR¹R, hydroxy-nižší alkoxy a - (CH₂) n-ONR' R' ' ;

   R² je vodík, jestliže R¹ je případně substituovaný pyrrol-l-yl, jak je definován výše, nebo je halogen, »· · • · • · • · • ··

   166 hydroxy, nižší alkyl, fluor-nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxymethyl, hydroxyethoxy, nižší alkoxy-(ethoxy)_n(η = 1 až 4), nižší alkoxymethyl, kyanomethoxy, morfolin-4-yl, thiomorflin-4-yl,

   1- oxothiomorflin-4-yl,

   1,1-dioxothiomorflin-4-yl,

   4-oxopiperidin-l-yl,

   4-alkoxy-piperidin-l-yl,

   4-hydroxypiperidin-l-yl,

   4-hydroxyethoxy-piperidin-l-yl, 4-nižší alkyl-piperazin-l-yl, alkoxykarbonyl,
2. 2- dialkylaminoethylsulfanyl,

   Ν,Ν-bis nižší alkylamino nižší alkyl, karbamoylmethyl, alkylsulfonyl, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, alkylkarboxy-nižší alkyl, karboxy-nižší alkyl, alkoxykarbonylmethylsulfanyl, karboxymethylsulfanyl,

   1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl, karboxy-nižší alkoxy, kyano-nižší alkyl,

   2,3-dihydroxy-nižší alkoxy, karbamoylmethoxy,

   167

   2-oxo[1,3]-dioxolan-4-yl-nižší alkoxy,

   N-(2-hydroxy-nižší alkyl)-N-nižší alkylamino, hydroxykarbamoyl-nižší alkoxy,

   2,2-dimethyl-tetrahydro[1,3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-yif nižší alkoxykarbamoyl-nižší alkoxy,
3. 3.R-hydroxypyrrol idin-l-yl,

   3,4-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl,

   2-oxo-oxazolidin-3-yl, nižší alkylkarbamoylmethoxy nebo aminokarbamoyl-nižší alkoxy;

   Y je -CH= nebo =N- ;

   R³ je halogen, nižší alkyl, fluor

   -nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano,

   - (CH₂) _n-C (O)-OR,

   - (CH2) _n-C(O)-NR'R, nebo představuje případně substituovaný pěti-členný aromatický heterocyklyl, který může být substituován skupinou vybranou ze souboru, který tvoří halogen, fluor-nižší alkyl, fluor-nižší alkoxy, kyano, -(CH₂)n~NR'R,

   - (CH₂) n-C (O) -OR , - (CH₂) _n-C (O) -NR'R ,

   - (CH₂)n-SO₂-NR'R, - (CH₂) _n~C (NH₂) =NR, -hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nebo nižší alkyl, který je případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který tvoří fluor, hydroxy, nižší alkoxy, kyano nebo karbamoyloxy;

   R'je vodík, nižší alkyl,

   C₃-C₆-cykloalkyl, fluor-nižší alkyl nebo

   9 · ·· 9 999

   9 9 9 · 9 9··

   999 9 9 9 9 99*

   168

   2-nižší alkoxy nižší alkyl;

   Rje vodík, nižší alkyl,

   C₃-C₆ cykloaikyl, fluor-nižší alkyl,

   2- nižší alkoxy nižší alkyl,

   - (CH₂) 2-4-di-nižší alkylamino,

   - (CH2) 2-4-morfolinyl,

   - (CH₂) 2-4-pyrrolidinyl,

   - (CH2) 2-4-pÍperidinyl nebo

   3- hydroxy-nižší alkyl ; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

   a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.

   2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R'je trifluormethyl.

   3. Sloučeniny podle nároku 2, kde R² je morfolin.
4. 4. Sloučeniny podle nároků 2 a 3, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří

   4- (8-morfolin-4-y 1-4-oxo-7-trif luormethyl-4,5-dihydro-3ííbenzo [b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril,

   4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-7-morfolin-4-yl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

   4-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-7-morfolin-4-yl-8~ -trifluormethyl-1,

   3- dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on,

   4- [3-(3-hydroxymethylisoxazol-5-yl)fenyl]-7-morfolin-4-yl8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on a 4-[3-(5-hydroxymethylisoxazol-3-yl)-fenyl]-7-morfolin-4-yl -8-trifluormethy-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.

   • ·

   169
5. 5. Sloučeniny podle nároku 2, kde R je thiomorfolin.
6. 6. Sloučeniny podle nároků 2 a 5, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

   4-[3-(3-methylisoxazol-5—yl)fenyl]-7-thiomorfolin-4-yl-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on a 4-(4-oxo-8-thiomorfolin-4-yl-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril.
7. 7. Sloučeniny podle nároku 2, kde R je nižší alkoxy.
8. 8. Sloučeniny podle nároků 2 a 7, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

   7-methoxy-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-methoxy-4~[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on,

   4-(8-ethoxy-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3íí-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril,

   4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-ethoxy-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

   7-ethoxy-4-(3—{5—[(2,2,2-trifluorethylamino)methyl][1,2,3] triazol-l-yl}fenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on,

   7-ethoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl1.3- dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on a

   7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.

   170
9. 9. Sloučeniny podle nároku 2, kde W je nižší alkyl nebo halogen.
10. 10. Sloučeniny podle nároků 2 a 9, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

    4-(8-methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5~dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril,

    7“Chlor-4-[3- (3-methyl-isoxazol-5-yl)-fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-chlor-4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on,

    4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on,

    7-methyl-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    7-chlor-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    7-chlor-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    7-chlor-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    7-methyl-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    7-methyl-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    4-[3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1, 4]diazepin-2-on a

    4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.

    171
11. 11. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ je nesubstituovaný pyrrol-l-yl.
12. 12. Sloučeniny podle nároku 11, kde R² je vodík, halogen, nižší alkoxyethoxy nebo nižší alkoxy.
13. 13. Sloučeniny podle nároků 11 a 12, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

    4-(3-jodfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]— diazepin-2-on,

    4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l, 3 -dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    8-pyrrol-l-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,

    4-(3-oxazol-2-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, ethylester 5- [3- (4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3íř-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-fenyl]oxazol-4-karboxylové kyseliny,

    4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on a

    4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
14. 14. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ je substituovaný pyrrol-l-yl.
15. 15. Sloučeniny podle nároku 14, kde R² je vodík nebo nižší alkoxy.

    172

    ΦΦΦ ·· · φφ φ φφ · . φ · φφ · · φ • φφφ · · φ φφφφ φφ · φ φ φ φ · · φφφφφ
16. 16. Sloučeniny podle nároků 14 a 15, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

    4-(2-chlorfenyl)-1-[2-(3-kyanofenyl)-4-oxo-4,5~dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-lH-pyrrol-3-karbonitril,

    3-[4-oxo-7-(3-fenylpyrrol-l-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril, a

    3-[7-(2-terč.-butylpyrrol-l-yl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3tf-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril.

    17. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ je kyano. 18. Sloučeniny podle nároku 1, kde R² je morfolin nebo thiomorfolin. 19. Sloučeniny podle nároku i, kde R³ je kyano nebo

    případně substituovaný pětičlenný aromatický heterocyklyl.
17. 20. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 a farmaceuticky přijatelné excipienty.
18. 21. Léčivo podle nároku 20 pro léčení nebo prevenci akutních a /nebo chronických neurologických poruch zahrnujících psychózu, schizofrenii, Alzheimeřovu chorobu, kognitivní poruchy a poruchy paměti.
19. 22. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, který zahrnuje

    a) reakci sloučeniny vzorce II m, 'NHBoc

    173 se sloučeninou vzorce IV nebo Iva • 99 ·· · 99 9

    99 9 9 9 99 9 9 9

    9 999 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9

    99999 99 999 99 9 kde R je nižší alkyl, výhodně ethyl nebo terc.-butyl, za vzniku sloučeniny vzorce III (ra) která je následně podrobena deprotekci amino skupiny a cyklizaci, pro získání sloučeniny vzorce I kde R¹, R, R³ a Y jsou, jak je popsáno výše, nebo

    174

    44 444 44 4

    b) reakcí sloučeniny vzorce VI (ví) se sloučeninou vzorce IV která je následně podrobena redukci nitroskupiny a cyklizaci, pro získání sloučeniny vzorce I

    175

    Φ ΦΦ ·· φ ·· · ·· · ΦΦΦΦ φφφ • φφφ φ φ · · · · · φ φ · φ · · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφφ φφφ φφφ φφφφφ φφ φφφ ·· · kde R¹, R², R³ a Υ jsou jak je popsáno výše a je-li to požadováno, konverzi získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
20. 23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, připravená způsobem podle nároku 22 nebo ekvivalentním způsobem.
21. 24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, pro léčení nebo prevenci chorob.
22. 25. Použití jedné nebo více sloučenin podle nároků 1 až 19 a /nebo jedné nebo více jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch zahrnujících psychózu, schizofrenii, Alzheimerova chorobu, kognitivní poruchy a poruchy paměti.