ES2230605T3

ES2230605T3 - Derivados de alquilamonobenzotiazoles y de alquilaminobenzoxazoles.

Info

Publication number: ES2230605T3
Application number: ES97923913T
Authority: ES
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Josephus Carolus Mertens; Serge Maria Aloysius Pieters
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-02
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2017-05-02
Also published as: TR199802253T2; CN1218461A; NO985227D0; BG64097B1; TW593290B; EP1325917A1; CZ295639B6; DE69737217D1; AR007079A1; PL329849A1; DE69730962D1; HK1018457A1; BR9709065A; CA2253453C; ID16889A; CA2253453A1; EE03563B1; NO985227L; BG102819A; SK153298A3

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), LAS FORMAS N - OXIDO, LAS SALES DE ADICION DE ACIDOS Y FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERICAS DE LOS MISMOS, EN LA QUE X ES O O S; N ES 2, 3, 4 O 5; R 1 ES HIDROGENO, ALQUILO C SUB,1-6 , ALQUILOXI C 1-6 O HALO; R 2 ES HIDROGENO, A LQUILO C 1-6 , FENILO, FENILALQUILO C 1-6 O FENILCARBONILO; R 3 Y R 4 SE SELECCIONAN CADA UNO, INDEPENDIE NTEMENTE, DEL HIDROGENO, HALO, NITRO, ALQUILO C 1-6 , ALQUILOXI C 1-6 , HALOALQUILO C 1-6 , AMINOSULFONILO, MONO O DIAMINOSULFONIL(ALQUILO C 1-4 ; O R 3 Y R 4 SE PUEDEN TOMAR JUNTOS PARA FORMAR UN RADICAL BIVALENTE DE FORMULA - CH=CH - CH=CH -; TAMBIEN SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION, A COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN ASI COMO A SU UTILIZACION EN MEDICINA. TAMBIEN SE PRESENTAN COMPUESTOS DE FORMULA (I) QUE CONTIENEN UN ISOTOPO RADIACTIVO, UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE PUNTOS RECEPTORES DE LA DOPAMINA D4 Y UN PROCEDIMIENTO PARA LA FORMACION DE IMAGENES DE UN ORGANO.

Description

Derivados de alquilaminobenzotiazoles y de alquilaminobenzoxazoles.

La invención actual se refiere a alquilaminobenzotiazoles y -benzoxazoles; se relaciona además con los procesos para su preparación, las preparaciones que los comprenden, así como con su uso como un medicamento. Los compuestos de la invención actual muestran antagonismo específico de los receptores de la dopamina D_{4} y pueden en particular ser útiles como antipsicóticos, especialmente en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia. Además, la invención actual se refiere a compuestos de fórmula (I) que contienen un isótopo radiactivo, a un proceso para marcar los sitios receptores de la dopamina D_{4} y a un proceso para obtener imágenes de un órgano.

Es un conocimiento generalmente aceptado que los receptores de la dopamina son importantes para muchas funciones bioquímicas del organismo del animal. Por ejemplo, las funciones alteradas de estos receptores no sólo participan en la génesis de la psicosis, sino también de la ansiedad, la emesis, las funciones psicomotrices, la adicción, el sueño, la alimentación, el aprendizaje, la memoria, el comportamiento sexual, la regulación de las respuestas inmunológicas y la presión arterial. Puesto que los receptores de la dopamina controlan una gran cantidad de sucesos farmacológicos, de algunos de los cuales se sabe muy poco, existe una posibilidad de que los compuestos que muestran una afinidad de unión específica por los receptores D_{4} puedan ejercer una amplia diversidad de efectos terapéuticos en seres humanos.

EP-A-0.335.586, publicada el 4 de octubre de 1989, describe 2-[4-(diarilmetil)-1-piperazinil)alquilamino]benzotiazoles y -benzoxazoles que tienen acción antihistamínica y antialérgica.

Los alquilaminobenzotiazoles y -benzoxazoles de la invención actual muestran sorprendentemente un alto grado de afinidad de unión a los receptores D_{4} de la dopamina. Por otra parte, los compuestos actuales tienen una afinidad selectiva por el receptor D_{4} de la dopamina superior a la que tienen por otros receptores de la dopamina del organismo humano. Los compuestos del tema también muestran una afinidad variable por otros receptores como, por ejemplo, los receptores de la serotonina, los receptores de la histamina, los receptores adrenérgicos, los receptores colinérgicos y el sitio de unión \delta.

La invención actual se refiere a compuestos que tienen la fórmula

1

los N-óxidos, las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, donde

X es O o S;

n es 2, 3, 4 ó 5;

R^{1} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi o halo;

R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, fenilo, fenilC_{1-6}alquilo o fenilcarbonilo;

R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, haloC_{1-6}alquilo, aminosulfonilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)-aminosulfonilo; o

R^{3} y R^{4} también pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

Como se utilizan en las definiciones precedentes y de aquí en adelante, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; C_{1-6}alquilo pretende incluir a los C_{1-4}alquilos y homólogos de mayor tamaño de éstos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono como, por ejemplo pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares; haloC_{1-6}alquilo se define como C_{1-6}alquilo polihalosustituido, en particular C_{1-6}alquilo sustituido con 1 a 6 átomos de halógeno, más en particular difluoro- o trifluorometilo.

Entre las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico mencionadas anteriormente, se tiene la intención de incluir las sales de adición de ácido, no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener mediante el tratamiento de la forma básica de los compuestos de fórmula (I) con ácidos adecuados como los ácidos inorgánicos, por ejemplo, los hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, como, por ejemplo, los ácidos acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.

El término sal de adición como se usa precedentemente también comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I) así como las sales de éstos, sean capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

Los N-óxidos de los compuestos actuales tienen la intención de comprender los compuestos de fórmula (I) en los que uno o más átomos de nitrógeno se oxidan para dar el denominado N-óxido.

El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa precedentemente y de aquí en adelante define todas las posibles formas isoméricas en que se puedan presentar los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla, y en particular la mezcla racémica, de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Obviamente se tiene la intención de englobar en la fórmula (I) las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de dichas formas.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se tiene la intención de incluir dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, dentro del alcance de la invención actual. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es hidrógeno pueden existir en su forma tautomérica correspondiente.

Un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en los que X es S y R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, fenilo o fenilC_{1-6}alquilo.

Otro grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en los que X es O y R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o fenilC_{1-6}alquilo.

También son compuestos interesantes los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, nitro, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi y trifluorometilo, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-.

Son compuestos particulares esos compuestos interesantes en los que n es 2, 3 ó 4.

Los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I) en los que X es S, R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, fenilo o fenilC_{1-6}alquilo, y n es 2.

Otros compuestos preferidos son esos compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} y R^{3} son hidrógeno y R^{4} es cloro.

Los que más se prefieren son los compuestos

N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;

N-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-2-benzotiazolamina;

N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;

N-[2-[4-(4-bromofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina; los N-óxidos, las formas estereoisoméricas y las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico de éstos.

Los compuestos de la invención actual se pueden preparar en general mediante N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (II) en el que W^{1} representa un grupo saliente reactivo adecuado como, por ejemplo, un halógeno.

2

Dicha N-alquilación se puede realizar agitando y calentando los reactantes en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como etanol, 2-etoxietanol, 1-butanol, metilisobutilcetona o tolueno, preferentemente en presencia de una base apropiada como carbonato de sodio, y opcionalmente en presencia de un catalizador como, por ejemplo, el yoduro de potasio.

En esta preparación y las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si fuera necesario, purificar aún más según metodologías generalmente conocidas por los técnicos de la profesión como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I) en los que X es S, donde dichos compuestos están representados por la fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (IV) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y posteriormente ciclar el producto intermedio así formado de fórmula (V) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, cloroformo y en presencia de un reactivo apropiado como, por ejemplo, cloruro de tionilo. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I-a) se pueden preparar mezclando directamente un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (IV) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, como por ejemplo, cloroformo, en presencia de un reactivo adecuado, como por ejemplo, cloruro de tionilo, formando de este modo in situ un producto intermedio de la fórmula (V) que es inmediatamente ciclado durante el curso de la reacción.

3

Los compuestos actuales también se pueden preparar mediante N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII) en el que W^{2} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un halógeno, opcionalmente en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, dimetilacetamida.

4

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (XV) con un producto intermedio de fórmula (XVI) en el que W^{2} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un halógeno, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, tetrahidrofurano y, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio o un equivalente funcional de éste.

5

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) siguiendo reacciones de transformación conocidas por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es hidrógeno, los cuales están representados por la fórmula (I-b), se pueden transformar en compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es diferente de hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en los N-óxidos correspondientes siguiendo procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente llevarse a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y alquilhidroperóxidos, p. ej. terc-butilhidroperóxido. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles de bajo peso molecular, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos
disolventes.

Los productos intermedios y los materiales de partida utilizados en los procedimientos de reacción anteriores son en su mayoría compuestos conocidos que están comercialmente disponibles o que se pueden preparar según los procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, el producto intermedio de fórmula (XV) se puede preparar según el procedimiento descrito en J. Chem. Soc., 1962, 230, y los productos intermedios de fórmula (XVI) se pueden preparar según el procedimiento descrito en JP 60202883.

El producto intermedio de fórmula (III) en general se puede preparar mediante hidrólisis de un éster de carbamato de fórmula (VIII) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, isopropanol y en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidróxido de potasio. Puede ser aún más conveniente realizar dicha reacción a la temperatura de reflujo.

6

Los productos intermedios de fórmula (VIII) se pueden preparar por N-alquilación de un derivado piperazínico de fórmula (IX) con un éster de carbamato de fórmula (X) en el que W^{3} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un halógeno.

7

Dicha reacción se puede realizar agitando y calentando los reactantes en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, 4-metil-2-pentanona, en presencia de una base adecuada como el carbonato de sodio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una sal de potasio como, por ejemplo, yoduro de potasio.

Los productos intermedios de fórmula (III) en los que R^{2} es hidrógeno, los cuales están representados por la fórmula (III-a), también se pueden preparar mediante hidrogenación catalítica de un derivado nitrilo de fórmula (XI) usando hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado como, por ejemplo, níquel Raney. Puede ser conveniente realizar dicha reacción en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, tetrahidrofurano o metanol saturado con NH_{3}.

8

Los productos intermedios de fórmula (XI) se pueden preparar por N-alquilación de un derivado piperazínico de fórmula (IX) con un derivado nitrilo de fórmula (XII) en el que W^{4} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un halógeno, de manera análoga a como se prepararon los productos intermedios (VIII) a partir de los productos intermedios (IX) y (X).

9

Alternativamente, los derivados nitrilo de fórmula (XI) en los que (n-1) es 2, los cuales están representados por la fórmula (XI-a), se pueden preparar por N-alquilación de un derivado piperazínico de fórmula (IX) con acrilonitrilo agitando y calentando los reactantes en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, 2-propanol y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una sal de amonio cuaternario como, por ejemplo, cloruro de N-metil-N,N-dioctiloctanamonio.

10

Los productos intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar primero por N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (XIII) con un producto intermedio de fórmula (II) y posteriormente reemplazando el grupo hidroxi del producto intermedio de formula (XIV) así obtenido con un grupo saliente adecuado W^{4}, como, por ejemplo, cloro. Por ejemplo, los productos intermedios de fórmula (XIV) se pueden hacer reaccionar con cloruro de tionilo para formar un producto intermedio de fórmula (VII) en el que W^{4} es cloro.

11

Una manera alternativa de preparar los productos intermedios de fórmula (VII) incluye la N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (XV) con un producto intermedio de fórmula (XVII) en el que LG es un grupo saliente como bromo y W^{2} es un grupo saliente según se definió en los productos intermedios de fórmula (VII) por lo cual LG se elige de manera tal que la reacción de sustitución con el producto intermedio de fórmula (XV) se producirá preferentemente en el átomo de carbono que tiene la porción LG como sustituyente. Dicha reacción se realiza preferentemente en un disolvente inerte a los efectos de la reacción en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio.

12

De manera similar, el producto intermedio de fórmula (XVI) se puede preparar por N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (IX) con un producto intermedio de fórmula (XVII).

13

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios de la invención actual contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Se pueden obtener formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y de dichos compuestos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos como las técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, p. ej. distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros; después separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo, técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, p. ej. cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisómeros separados, en los enantiómeros correspondientes.

Un modo alternativo de separar formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios implica el uso de cromatografía líquida, en particular de cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.

Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los productos intermedios y los materiales de partida adecuados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan estereoespecíficamente. Se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas puras y mezcladas de los compuestos de fórmula (I) dentro del alcance de la invención actual.

Los compuestos de formula (I), los N-óxidos, las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, son potentes antagonistas de los receptores D_{4} de la dopamina, es decir muestran una gran afinidad de unión a los receptores de la dopamina D_{4} inhibiendo de este modo la unión de un ligando endógeno, en particular de la dopamina, al receptor de la dopamina D_{4}, como se demuestra en el ejemplo farmacológico que se describe más adelante. El efecto antagonista de la unión de los compuestos actuales al receptor de la dopamina D_{4} se confirmó en ensayos de transducción de señal.

Los compuestos actuales muestran una acción interesante en la prueba denominada "refuerzo diferencial de baja velocidad en el rendimiento a los 72 segundos (differential reinforcement test low rate 72 seconds)" (DRL-72) que es una prueba in vivo en la que la mayoría de los antidepresivos clínicamente activos administrados a dosis altas muestran acción. En dicha prueba, las ratas pueden obtener comida presionando una palanca sólo cuando han esperado 72 segundos completos entre dos presiones de la palanca. Los antagonistas D_{4} a que nos referimos inducen un comportamiento más eficiente de las ratas mientras que los animales sin tratar tienen dificultades para controlar su tendencia impulsiva a presionar la palanca y a subordinarla al tiempo apropiado de modo de maximizar su premio. La utilidad de esta prueba DRL-72 como un modelo para los antagonistas D_{4} específicos como los compuestos actuales está además respaldada por el hecho de que (a) Manki et al. (Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13) encontraron que hay una importante asociación entre el polimorfismo del gen del receptor D_{4} y los trastornos del estado de ánimo y (b) por el hecho de que se sabe que los receptores D_{4} son más densos en el hipocampo y en los córtex entorrinal y cerebral de los primates, de los humanos así como de los roedores.

Antagonizar al receptor D_{4} de la dopamina suprimirá o aliviará la diversidad de síntomas asociados con fenómenos inducidos por la activación, en particular la activación excesiva, de dicho receptor. Consecuentemente, la capacidad de los compuestos actuales para alterar la neurotransmisión mediada por los receptores de la dopamina D_{4} los torna potencialmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de una diversidad de trastornos asociados con ella como por ejemplo, trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos del pensamiento, alteración del procesamiento de la información, psicosis, psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la personalidad, trastornos psiquiátricos del estado de ánimo, trastornos de la conducta y el impulso, trastornos esquizofrénicos y esquizoafectivos, polidipsia, trastornos bipolares, manía disfórica, ansiedad y trastornos relacionados, trastornos gastrointestinales, obesidad, emesis, infecciones bacterianas del SNC como meningitis, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión, efectos colaterales extrapiramidales de neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, trastornos hipotálamo hipofisarios, insuficiencia cardíaca congestiva, dependencias químicas como alcoholismo y drogadicción, trastornos vasculares y cardiovasculares, trastornos oculares, distonía, discinesia tardía, síndrome de Gilles De la Tourette y otras hipercinesias, demencia, isquemia, movimientos anormales como acatisia, hipertensión y enfermedades causadas por un sistema inmunitario hiperactivo como alergias e inflamación.

Los compuestos de la invención actual demuestran una afinidad muy particular por los receptores de la dopamina D_{4} en comparación con otros receptores de la dopamina como, por ejemplo, los receptores de la dopamina D_{2}. Una disociación semejante entre la acción antagónica sobre el receptor D_{4} de la dopamina y la acción sobre otro receptor de la dopamina puede ser de uso adicional en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos antes mencionados. Por ejemplo, Van Tol et al. (Nature 1991, 350, 610-614) sugirieron que los compuestos que pueden interactuar selectivamente con el receptor de la dopamina D_{4}, mientras que tienen una acción menos pronunciada en el receptor de la dopamina D_{2}, podrían tener el mismo nivel beneficioso de acción antipsicótica que los antipsicóticos clásicos, con el beneficio adicional de tener menor predisposición a provocar los efectos colaterales extrapiramidales o neuroendocrinos indeseables de los antipsicóticos clásicos. Por lo tanto los compuestos actuales son particularmente útiles como antipsicóticos, especialmente en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia.

Además de su potencia para antagonizar al receptor de la dopamina D_{4}, los compuestos del tema también muestran una afinidad variable por otros receptores como, por ejemplo, los receptores de la serotonina, los receptores de la histamina, los receptores adrenérgicos, los receptores colinérgicos y el sitio de unión \sigma. Por ejemplo, algunos de los compuestos actuales muestran una afinidad de unión favorable por el sitio \sigma, el receptor 5 HT_{1A} y el receptor \alpha_{2}.

A la vista de la utilidad de los compuestos del tema en el tratamiento y/o prevención de los trastornos asociados con la activación excesiva del receptor D_{4} de la dopamina, en particular en el tratamiento de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia, la invención actual proporciona un método para tratar animales de sangre caliente que sufren de tales trastornos, dicho método comprende la administración sistémica de una cantidad antagónica del receptor de la dopamina D_{4} de un compuesto de fórmula (I), de un N-óxido, de una forma estereoquímicamente isomérica o de una sal de adición de ácido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, de éstos.

La invención actual también tiene relación con compuestos de fórmula (I) como los definidos antes para usar como un medicamento. Además, la invención actual también está relacionada con el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos psicóticos.

Otro aspecto de la invención actual incluye la capacidad de los compuestos actuales para actuar como hipolipidemiantes. Algunos de los compuestos actuales de fórmula (I) se probaron en animales y mostraron un efecto hipolipidemiante marcado que torna dichos compuestos útiles en el tratamiento o la profilaxis de la hiperlipidemia o la aterosclerosis.

El término "cantidad antagónica del receptor de la dopamina D_{4}", según se usa aquí, hace referencia a una cantidad suficiente para inhibir la unión de un ligando endógeno, en particular la dopamina, al receptor D_{4} de la dopamina. Los técnicos con experiencia en el tratamiento de trastornos como los mencionados antes podrán determinar que una cantidad diaria antagónica eficaz del receptor de la dopamina D_{4}, sería de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,04 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal. Los compuestos se pueden administrar según una pauta posológica de 1 a 4 veces por día.

Para aliviar los síntomas de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia sin causar efectos colaterales no deseados, el nivel de dosificación del compuesto de acuerdo con la invención se selecciona idealmente de tal manera que la dosis administrada sea eficaz para prácticamente bloquear por completo al receptor D_{4} de la dopamina al mismo tiempo que exhibe una ocupación favorable del receptor de la dopamina D_{2} sin causar efectos colaterales o causando efectos colaterales extrapiramidales o neuroendocrinos no deseados, desdeñables.

Si se desea, los compuestos de acuerdo con esta invención se pueden coadministrar con otro antipsicótico, por ejemplo, uno que produzca sus efectos a través de uno o más de los mecanismos siguientes: bloqueo del receptor de la dopamina D_{2}, bloqueo del receptor 5-HT_{2}, agonismo 5-HT_{1A} y antagonismo 5-HT_{3}. En dichas circunstancias, se puede concebir un mayor efecto antipsicótico sin un aumento correspondiente en los efectos colaterales como los causados, por ejemplo; por el bloqueo fuerte del receptor de la dopamina D_{2;} o se puede concebir alternativamente un efecto antipsicótico comparable con disminución de los efectos colaterales. Tal administración concurrente puede ser aconsejable en el caso de un paciente que ya está siendo sometido a un tratamiento antiesquizofrénico con medicamentos antiesquizofrénicos convencionales.

A efectos de la administración, los compuestos del tema se pueden formular en diversas formas farmacéuticas. Para elaborar las preparaciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad antagónica eficaz de un receptor de la dopamina D_{4} de un compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o de su base libre, como principio activo, se combina en mezcla íntima con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el cual puede tomar una amplia gama de formas dependiendo del tipo de preparación deseada para la administración. Es aconsejable que estas preparaciones farmacéuticas estén en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para administración oral, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al elaborar las preparaciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Para las preparaciones parenterales, el excipiente generalmente incluirá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) se pueden formular como un aceite para acción prolongada. Los aceites adecuados para este propósito son, por ejemplo, el aceite de maní, el aceite de sésamo, el aceite de semilla de algodón, el aceite de maíz, el aceite de soja, los ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes de suspensión y similares, adecuados. En las preparaciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con menores proporciones de aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no causen un efecto perjudicial importante en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración cutánea y/o ser de ayuda en la elaboración de las preparaciones deseadas. Estas preparaciones se pueden administrar de diversas maneras, p. ej., como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como pomada. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la de la base libre correspondiente, son más adecuadas para la elaboración de las preparaciones
acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las preparaciones farmacéuticas antes mencionadas en formas farmacéuticas, para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión formas farmacéuticas como se usa en esta especificación y reivindicaciones se refiere a las unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad de las cuales contiene una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y similares, y múltiplos separados de éstos.

Debido a su alto grado de especificidad para el receptor de la dopamina D_{4}, los compuestos de fórmula (I) como se los definió antes, también son útiles para marcar o identificar receptores, en particular los receptores D_{4} de la dopamina. A estos efectos, es necesario marcar los compuestos de la invención actual, en particular reemplazando, parcial o totalmente, uno o más átomos de la molécula por sus isótopos radiactivos. Son ejemplos de compuestos marcados interesantes los compuestos que tienen al menos un sustituyente halo que es un isótopo radiactivo de yodo, bromo o flúor; o aquellos compuestos que tiene al menos un átomo de ^{11}C o un átomo de tritio.

Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar pero no restringir el alcance de la invención actual.

Parte experimental A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A.1

a) Una mezcla de 1-(4-bromofenil)piperazina (0,018 mol) y (2-cloroetil)carbamato de etilo (0,036 mol) se agitó durante 2 horas a 130ºC. Se agregó trietilamina (3 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 130ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó CH_{2}Cl_{2} y la mezcla resultante se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 4,3 g (67,2%) de [2-[4-(4-bromofenil)-1-piperazinil]-etil]carbamato de etilo (prod. interm. 1).

b) Una mezcla de producto intermedio (1) (0,029 mol) e hidróxido de potasio (0,29 mol) en 2-propanol (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. Se agregó CH_{2}Cl_{2}. Se agregó agua gota a gota para disolver las sales de potasio. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 3,8 g (46%) de 4-(4-bromofenil)-1-piperazinetanamina (prod. interm. 4).

De manera similar se prepararon:

4-(4-yodofenil)-1-piperazinetanamina (prod. interm. 11);

4-(1-naftalenil)-1-piperazinpentanamina (prod. interm. 12);

4-(1-naftalenil)-1-piperazinetanamina (prod. interm. 13);

4-(1-naftalenil)-1-piperazinpropanamina (prod. interm. 14);

4-(4-nitrofenil)-1-piperazinpropanamina (prod. interm. 15);

4-(4-bromofenil)-1-piperazinbutanamina (prod. interm. 16); y

4-(4-bromofenil)-1-piperazinpropanamina (prod. interm. 17).

Ejemplo A.2

a) Una mezcla de 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,1 mol), 5-cloropentanonitrilo (0,13 mol), carbonato de sodio (10 g) y yoduro de potasio (0,1 g) en 4-metil-2-pentanona (280 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, produciendo 22,5 g (72%) de 4-(3,4-diclorofenil) -1-piperazinpentanonitrilo (prod. interm. 2).

b) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (2) (0,072 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) con níquel Raney (2 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2}, el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Se agitó el residuo en éter diisopropílico, se filtró sobre dicalite y el filtrado se evaporó, produciendo 20 g (88%) de 4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinpentanamina (prod. interm. 5).

De manera similar se prepararon:

4-(2,4-dimetilfenil)-1-piperazinetanamina (prod. interm. 18);

4-(2,4-dimetilfenil)-1-piperazinbutanamina (prod. interm. 19);

4-(2,4-dimetilfenil)-1-piperazinpentanamina (prod. interm. 20);

4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinpropanamina (prod. interm. 21);

4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinbutanamina (prod. interm. 22); y

4-fenil-1-piperazinpropanamina (prod. interm. 23).

Ejemplo A.3

Una mezcla de 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,1 mol), 2-propenonitrilo (0,15 mol), y cloruro de N-metil-N,N-dioctiloctanamonio (1 ml) en 2-propanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en éter diisopropílico/acetonitrilo 10/1. Se evaporó el disolvente, produciendo 28 g (98,5%) de 4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinpropanonitrilo (prod. interm. 3).

Ejemplo A.4

Se agitó una mezcla de 4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinetanamina (0,01 mol) y 4-metil-1-isotiocianatobenceno (0,01 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 4,2 g de N-(4-metilfenil)-N'-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]tiourea (prod. interm. 6).

Ejemplo A.5

a) Una mezcla de 5-(metilamino)pentanol (0,23 mol), 2-clorobenzotiazol (0,3 mol), carbonato de sodio (0,4 g) y yoduro de potasio (cantidad catalítica) en metilisobutilcetona (1.000 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con agua, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se agitó en agua, se acidificó con HCl, se agitó, se lavó con éter diisopropílico y la capa ácida se alcalinizó con NH_{4}OH. Esta mezcla se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 56 g de N-(5-hidroxipentil)-N-metil-2-benzotiazolamina (prod. interm. 7).

b) Se agitó cloruro de tionilo (60 ml) en CHCl_{3} (400 ml). Se le agregó gota a gota una solución de producto intermedio (7) (0,22 mol) en CHCl_{3} (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 65 g de N-(5-cloropentil)-N-metil-2-benzotiazolamina (prod. interm. 8).

Ejemplo A.6

Una mezcla de 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,05 mol), 1-bromo-2-cloroetano (0,1 mol) y trietilamina (0,05 mol) se agitó durante 30 minutos a 100ºC. La mezcla se enfrió y luego se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se separaron las capas. La fase orgánica se filtró sobre dicalite. El filtrado orgánico se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 5,2 g (35%) de 4-(2-cloroetil)-1-(3,4-diclorofenil)piperazina (prod. interm. 9).

Ejemplo A.7

Se agregó hidruro de sodio (0,05 mol) en porciones a una solución de N-fenil-2-benzotiazolamina, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc., 1962, 230, (0,05 mol) en tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se le agregó gota a gota una solución de 1-bromo-4-clorobutano (0,05 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2} La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produciendo 10,4 g (66%) de N-(4-clorobutil)-N-fenil-2-benzotiazolamina (prod. interm. 10).

Se preparó de manera similar N-(5-cloropentil)-N-fenil-2-benzotiazolamina (prod. interm. 24).

B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1

a) Una mezcla de producto intermedio (5) (0,015 mol), 2-clorobenzotiazol (0,016 mol) y carbonato de sodio (4 g) en tolueno (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5).

Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporó el disolvente y el residuo se cristalizó de CH_{3}CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2,3 g (34%) de N-[5-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]pentil]-2-benzotiazolamina (comp. 1).

b) Se preparó N-[3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]-2-benzotiazolamina (comp. 5) de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo B.1.a) pero utilizando etanol en vez de tolueno.

c) Se preparó N-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]butil]-2-benzotiazolamina (comp. 26) de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo B.1.a) pero utilizando metilisobutilcetona en vez de tolueno.

d) Se preparó N-[3-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]propil]-2-benzotiazolamina (comp. 27) de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo B.1.a) pero utilizando 2-etoxietanol en vez de tolueno.

e) Se preparó N-[4-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]butil]-6-metil-2-benzotiazolamina (comp. 52) de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo B.1.d) pero se agregó una cantidad catalítica de yoduro de potasio a la mezcla de reacción de partida.

Ejemplo B.2

4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinbutanamina (0,0085 mol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo A.5 y 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (0,0043 mol) se agitaron a 120ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se convirtió en la base libre con NH_{4}OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1). El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1,1 g (44%) de (E)-2-butenodioato de N-[4-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]butil]-6-metoxi-2-benzotiazolamina (1:1) (comp. 42).

Ejemplo B.3

Se disolvió el producto intermedio (6) (0,01 mol) en CHCl_{3} (30 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se agregó cloruro de tionilo (11,5 ml) gota a gota, lentamente. Se permitió que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y luego se la agitó durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente y el residuo se lavó con una pequeña cantidad de HCl/2-propanol en 2-propanona, se filtró, se lavó con 2-propanona y se convirtió en la base libre con una solución de NH_{4}OH. El precipitado se filtró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo: 0,7 g (16,7%) de N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil)etil]-6-metil-2-benzotiazolamina (comp. 53).

Ejemplo B.4

Una mezcla de 4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinpropanamina (0,009 mol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo A.5, y 1-isotiocianato-4-metoxi-benceno (0,009 mol) en CHCl_{3} (100 ml) se agitó durante una hora a temperatura ambiente, después se enfrió hasta 0ºC en baño de hielo. Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (30 ml) y se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 60ºC. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró, se agitó en 2-propanona en ebullición, se filtró y después se secó. Esta fracción se convirtió en la base libre mediante la adición de sol. acuosa de amoníaco. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de CH_{3}CN, se filtró, se disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:2) con HCl/2-propanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1,6 g (34%) de diclorhidrato de N-[3-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]propil]-6-metoxi-2-benzotiazolamina (comp. 72).

Ejemplo B.5

Una mezcla de compuesto (1) (0,01 mol), clorometilbenceno (5 ml) e hidruro de sodio (0,015 mol; solución al 60%) en tetrahidrofurano (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se le agregaron unas pocas gotas de agua. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1) con el ácido (E)-2-butenodioico (1 g). La mezcla se calentó a ebullición, después se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2,70 g (41%) de (E)-2-butenodioato de N-[5-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]pentil]-N-fenilmetil-2-benzotiazolamina (1:1) (comp. 112).

Ejemplo B.6

Una mezcla de compuesto (3) (0,01 mol), carbonato de sodio (4 g) y cloruro de benzoilo (0,01 mol) en cloroformo (150 ml) y N,N-dimetilformamida (1 gota) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se filtró en caliente y el filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/etanol 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de CH_{3}CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 4,8 g (92,5%) de N-(2-benzotiazolil)-N-[3-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]propil]benzamida (comp. 99).

Ejemplo B.7

Se agitó una mezcla de 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,03 mol) y producto intermedio (8) (0,02 mol) en dimetilacetamida (2 ml) durante 2 horas a 120-130ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con sol. ac. de amoníaco, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), luego se volvió a purificar (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1) con ácido (E)-2-butenodioico (2 g). La mezcla se calentó a ebullición y después se agitó a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 6,60 g (57%) de (E)-2-butenodioato de N-[5-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]pentil]-2-benzotiazolamina (1:1)(comp. 110).

Ejemplo B.8

Se disolvió el compuesto 12 (0,0058 mol) en etanol caliente (75 ml). Se agregó ácido (E)-2-butenodioico (0,0058 mol) y la mezcla resultante se agitó hasta disolución completa. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente con agitación. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2,03 g (80%) de (E)-2-butenodioato de N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina (2:1)(comp. 127).

Ejemplo B.9

El compuesto 2 (0,015 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml). Se le agregó hidruro de sodio (0,02 mol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó sulfato de dimetilo (0,015 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 30/0/70, aumentando hasta 28/2/70). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1) con ácido (E)-2-butenodioico (0,8 g). La mezcla se calentó a ebullición, después se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó produciendo 1,80 g (23%) de (E)-2-butenodioato de N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-N-metil-2-benzotiazolamina (1:1) (comp. 117).

Ejemplo B.10

Una mezcla de 4-(4-clorofenil)-1-piperazinetanamina (0,01 mol) y 1-isotiocianato-2-metoxibenceno (0,01 mol) en CCl_{4} (100 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó Br_{2} en CCl_{4} (0,01 mol en 10 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se le agregó una sol. ac. de NH_{3}. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (2:1). El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,4 g (8%) de clorhidrato de N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-7-metoxi-2-benzotiazolamina (1:2) hidrato (1:1) (comp. 143).

Ejemplo B.11

Se preparó N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-6-fluoro-2-benzotiazolamina (comp. 141) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo B.10 pero utilizando SOCl_{2} en CHCl_{3} en vez de Br_{2} en CCl_{4}.

Ejemplo B.12

N-fenil-2-benzotiazolamina, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 1962, 230, (0,03 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml). Se agregó hidruro de sodio (0,03 mol) en porciones. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se le agregó una solución de producto intermedio (9) (0,018 mol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1) con ácido (E)-2-butenodioico (1,5 g). La mezcla se calentó a ebullición y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 3,66 g (94%) de (E)-2-butenodioato de N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-N-fenil-2-benzotiazolamina (1:1) (comp. 114).

Los siguientes compuestos fueron preparados según uno de los ejemplos anteriores.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

14

15

16

17

18

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

19

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3

20

21

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4

22

La tabla 5 lista tanto los valores experimentales (columna de título "Exp.") como los valores teóricos (columna de título "Teór") del análisis elemental para el carbono, el hidrógeno y el nitrógeno de los compuestos preparados según la parte experimental anterior.

TABLA 5

23

24

25

26

C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C.1 Afinidad de unión in vitro al receptor de la dopamina D_{4}

Se evaluó la interacción de los compuestos de fórmula (I) con los receptores de la dopamina D_{4} en experimentos in vitro de unión de radioligandos.

Se incubó en un medio tamponado una baja concentración de ^{3}H-espiperona con una gran afinidad de unión por el receptor de la dopamina D_{4} con una muestra de una preparación de membrana de células transfectadas de Ovario de Hámster Chino (CHO) que expresan receptores D_{4} humanos clonados (Receptor Biology, Maryland, USA). Cuando se alcanzó el equilibrio de unión, la radiactividad incorporada al receptor se separó de la radiactividad no incorporada, y se contó la actividad incorporada al receptor. Se evaluó, en experimentos de competencia de unión, la interacción de los compuestos de ensayo agregados a la mezcla de incubación en diversas concentraciones con el receptor de la dopamina D_{4}, según lo descrito por Schotte et al (Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73). Los compuestos con números 2 a 4, 6, 8 a 19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117 a 126, 119, 128 a 130, 134 y 136 a 147 tuvieron un pIC_{50} mayor o igual que 7 (pIC_{50} se define como -log IC_{50} donde IC_{50} es la concentración del compuesto de ensayo que causa una inhibición del 50% de los receptores de la dopamina D_{4}). Los compuestos restantes que fueron preparados en la parte experimental o bien no fueron ensayados o tuvieron un pIC_{50} menor que 7.

D. Ejemplos de preparaciones

"Principio activo" (P.A.) como se utiliza en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos.

Ejemplo D.1 Cápsulas

Se agitaron juntos vigorosamente 20 g del P.A., 6 g de lauril sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se distribuyó a continuación en 1.000 cápsulas de gelatina dura adecuadas, cada una de las cuales contenía 20 mg de P.A.

Ejemplo D.2 Comprimidos recubiertos

Preparación del núcleo del comprimido: Se mezcló bien una mezcla de P.A. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) y a continuación se humidificó con una solución de dodecilsulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en agua (200 ml). La mezcla en polvo húmeda se tamizó, se secó y se volvió a tamizar. Después se le agregaron celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Se mezcló bien todo y se comprimió, obteniéndose 10.000 comprimidos que cada uno contenía 10 mg de principio activo. Recubrimiento: A una solución de metilcelulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se le agregó una solución de etilcelulosa (5 g) en diclorometano (150 ml). Después se le agregaron diclorometano (75 ml) y 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). La última solución se agregó a la anterior y luego se le agregaron octadecanoato de magnesio (2,5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y suspensión coloreada concentrada (30 ml) y se homogeneizó todo. Los núcleos de los comprimidos se recubrieron con la mezcla obtenida de este modo en un equipo para recubrimiento.

Ejemplo D.3 Solución oral

Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 L de agua purificada en ebullición. En 3 L de esta solución se disolvieron primero 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioco y posteriormente 20 g del P.A. La última solución se combinó con la parte restante de la solución anterior y se le agregaron 12 L de 1,2,3-propanotriol y 3 L de solución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 L de agua y se agregaron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. La última solución se combinó con la anterior, se agregó agua en c.s. para un volumen de 20 L obteniéndose una solución oral de 5 mg de principio activo por cada cucharadita (5 ml). La solución resultante se distribuyó en envases adecuados.

Ejemplo D.4 Solución inyectable

Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 L de agua para inyectable en ebullición. Después de enfriar hasta 50ºC, se le agregaron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del P.A. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se complementó con agua para inyectables c.s. para 1 L, obteniéndose una solución que contenía 4 mg/ml de P.A. La solución se esterilizó por filtración y se distribuyó en envases estériles.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula

27

un N-óxido, una sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos, donde

X es O o S;

n es 2, 3, 4 ó 5;

R^{1} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi o halo;

R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, haloC_{1-6}alquilo, aminosulfonilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilo; o

R^{3} y R^{4} también se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de fórmula CH=CH-CH=CH

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que n es 2, 3 ó 4.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que X es S y R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, fenilo o fenilC_{1-6}alquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{2} y R^{3} son hidrógeno y R^{4} es cloro.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es:

N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;

N-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-2-benzotiazolamina;

N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;

N-[2-[4-(4-bromofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina; un N-óxido, un estereoisómero o una sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstos.

6. Una preparación farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, como principio activo, una cantidad antagónica eficaz del receptor de la dopamina D_{4}, de un compuesto como el descrito en una de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un proceso para elaborar una preparación farmacéutica como el definido en la reivindicación 6, que se caracteriza porque un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico se mezcla íntimamente con una cantidad antagónica eficaz del receptor D_{4} de la dopamina de un compuesto como el descrito en cualquier de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un compuesto como el que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para ser utilizado como un medicamento.

9. Un proceso de preparación de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1, que se caracteriza por

a) la N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (III)

28

donde n y R^{2} a R^{4} se definen como en la reivindicación 1, con un producto intermedio de fórmula (II)

29

donde W representa un grupo saliente reactivo adecuado, y X y R^{1} se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, opcionalmente en presencia de una base adecuada y opcionalmente en presencia de un catalizador;

b) la reacción de un producto intermedio de fórmula (III)

30

donde n y R^{2} a R^{4} se definen como en la reivindicación 1, con un producto intermedio de fórmula (IV)

31

donde R^{1} se define como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción y en presencia de cloruro de tionilo; formando así un compuesto de fórmula (I-a)

32

\vskip1.000000\baselineskip

c) la N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (VI)

33

donde R^{3} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1, con un producto intermedio de fórmula (VII)

34

donde R^{1}, R^{2}, n y X se definen como en la reivindicación I y W^{2} es un grupo saliente adecuado, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción;

d) la N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (XV)

35

donde X, R^{1} y R^{2} se definen como en la reivindicación 1, con un producto intermedio de fórmula (XVI)

36

donde n, R^{3} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1 y W^{2} es un grupo saliente adecuado, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, en presencia de una base adecuada;

e) la conversión de los compuestos de fórmula (I) uno en otro mediante transformaciones conocidas por los técnicos de la profesión, y posteriormente, si se desea, la conversión de los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido, no tóxica, terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, la conversión de la sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali; y, si se desea, la preparación de las formas estereoquímicamente isoméricas o N-óxidos de éstos.