[go: up one dir, main page]

CZ295639B6 - Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek na jeho bázi - Google Patents

Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek na jeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ295639B6
CZ295639B6 CZ19983553A CZ355398A CZ295639B6 CZ 295639 B6 CZ295639 B6 CZ 295639B6 CZ 19983553 A CZ19983553 A CZ 19983553A CZ 355398 A CZ355398 A CZ 355398A CZ 295639 B6 CZ295639 B6 CZ 295639B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkylaminobenzothiazole
alkyl
benzoxazole derivative
compounds
Prior art date
Application number
CZ19983553A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ355398A3 (cs
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Serge Maria Aloysius Pieters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ355398A3 publication Critical patent/CZ355398A3/cs
Publication of CZ295639B6 publication Critical patent/CZ295639B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Alkylaminobenzothiazolové a -benzoxazolové deriváty obecného vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a jejich stereochemické formy, kde X je O nebo S; n je 2, 3, 4 nebo 5; R.sup.1.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy nebo halogen; R.sup.2.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, fenyl, fenylC.sub.1-6.n.alkyl nebo fenylkarbonyl; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje vodík, halogen, nitroskupinu, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, halogenC.sub.1-6.n.alkyl, aminosulfonyl, mono- nebo di(C.sub.1-4.n.alkyl)aminosulfonyl, nebo R.sup.3.n. a R.sup.4.n. mohou společně tvořit dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-, způsob jejich přípravy, prostředky které je obsahují a jejich použití při léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrenie; sloučeniny obecného vzorce I obsahující radioaktivní izotop; způsob značení míst receptoru dopaminu D.sub.4.n.; a způsob zobrazování orgánu.ŕ

Description

Vynález se týká alkylaminobenzothiazolů a -benzoxazolů, způsobů jejich přípravy prostředků, které je obsahují a dále jejich použití v medicíně. Sloučeniny podle vynálezu vykazují specifický antagonismus vůči receptoru dopaminu D4 a mohou být proto užitečné jako antipsychotika, zejména při léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrenie. Dále se vynález týká sloučenin obecného vzorce I obsahujících radioaktivní izotop a způsobu označování míst receptoru dopaminu D4 a způsobu zobrazování orgánu.
Dosavadní stav techniky
Obecně je známo, že receptory dopaminu jsou důležité pro mnoho funkcí v živočišném těle. Například upravují funkce těchto receptorů nejen tím, že participují na původu psychóz, ale také úzkosti, zvracení, pohybových funkcích, toxikománii, poruch spánku, stravování, studia, paměti, sexuálního chování, regulaci imunologických odezev a krevního tlaku. Jelikož receptory dopaminu regulují větší počet farmakologických pochodů, z nichž některé jsou neznámé, existuje možnost, že sloučeniny, které vykazují specifickou vazebnou afinitu pro receptor D4 mohou ovlivňovat široký rozsah účinků u lidí.
EP-A-0 335 586, publikovaný 4.10.1989 popisuje 2-[4-(diarylmethyl)-l-piperazinyl)alkylaminojbenzothiazoly a-benzoxazoly, mající antihistaminickou a antialergickou účinnost.
Podstata vynálezu
Alkylaminobenzothiazoly a -benzoxazoly podle vynálezu vykazují překvapivě vysoký stupeň vazebné afinity receptoru dopaminu D4. Navíc, sloučeniny podle vynálezu mají, na rozdíl od jiných dopaminových receptorů v lidském těle, selektivní afinitu vůči receptoru dopaminu D4. Sloučeniny podle vynálezu také vykazují různou afinitu vůči jiným receptorům, jako jsou například serotoninové receptory, histaminové receptory, adrenergické receptory, cholinergické receptory a místa schopná tvořit σ vazbu.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce
(I) jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemických forem, kde
X je O nebo S;
n je 2, 3, 4 nebo 5;
R1 je vodík, C^alkyl, C]_6alkoxy nebo halogen;
R2 je vodík, Ci_6alkyl, fenyl, fenylCj_6alkyl nebo fenylkarbonyl;
-1 CZ 295639 B6
R3 a R4 jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje vodík, halogen, nitroskupinu, Ci_6alkyl, Cj_6alkoxy, halogenCi_6alkyl, aminosulfonyl, mono- nebo di(Cb4alkyl)aminosulfonyl, nebo
R3 a R4 mohou společně tvořit dvoj mocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CHVe shora uvedených definicích představuje „halogen“ fluor, chlor, brom a jod; C^alkyl definuje přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl apod.; Ci_6alkyl zahrnuje Cl_4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod.; halogenCi_6alkyl je definován jako polyhalosubstituovaný C|..6alkyl, zejména Cb6alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zejména difluor- nebo trifluormethyl.
Pod označením „farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Uvedené soli se mohou získat tak, že se působí na sloučeniny obecného vzorce I vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny například halogenvodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfonová, kyselina salicylová, kyselina /t-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Do rozsahu pojmu „adiční sůl“ spadají také solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
N-oxidy sloučenin podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tak zvaný N-oxid.
Pod označením „stereochemicky izomerické formy“ se v tomto popisu rozumějí různé izomerické formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi, zejména racemické směsi, všech možných stereochemických diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I, ať již se vyskytují v čisté formě, nebo ve formě vzájemných směsí.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou také existovat v jejich tautomemí formě. Tyto formy, ačkoliv to není explicitně stanoveno ve shora uvedeném vzorci, jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená vodík mohou existovat v odpovídající tautomemí formě.
Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená S a R2 znamená vodík, C^alkyl, fenyl nebo fenylCj^alkyl.
Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená O a R2 znamená vodík, Ci-6alkyl nebo fenylC]_6alkyl.
Rovněž zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, nitroskupinu, halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy a trifluormethyl nebo R3 a R4 společně tvoří dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CHZvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde n je 2, 3 nebo 4.
-2CZ 295639 B6
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X je S, R2 je vodík, Ci_6alkyl, fenyl nebo C|_6alkyl a n je 2.
Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 znamenají vodík a R4 je chlor.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny
N-[2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin;
N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-benzothiazolamin;
N-[2-[4-(4-ch I orfeny I)-1 -piperaziny 1] ethyl]-2-benzothiazolamin;
N-[2-[4-(4-bromfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin, jejich N-oxidy, stereoizomerické formy a farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III meziproduktem obecného vzorce II, kde W1 znamená vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, jako je například halogen.
(Π)
N-alkylace
---------- O) (ΠΙ)
Uvedená N-alkylace se může provést mícháním a zahříváním reakčních složek v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je ethanol, 2-ethoxyethanol, 1-butanol, methylizobutylketon nebo toluen, výhodně v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný a případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný.
V této a v následujících přípravách se reakční produkty mohou izolovat z reakčního prostředí a, je-li to nezbytné, čistit, podle obecně známých postupů, jako je například extrakce, krystalizace, roztírání a chromatografíe.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je S jsou reprezentovány obecným vzorcem I-a, se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce IV v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, a následně cyklizací meziproduktu obecného vzorce V v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například thionylchlorid. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I-a mohou připravit přímým smícháním meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce IV v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, v přítomnosti vhodného činidla, jako je například thionylchlorid, za vzniku in sítu meziproduktu obecného vzorce V, který ihned cyklizuje v průběhu reakce.
(ΠΙ)
+
R*
R*
>N-(CH2)n-N N“\y N ' f x—,J R4 (IV)
(V) (I-a)
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorce VII, kde W2 znamená vhodnou odštěpující se skupinu, například halogen, případně v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid.
(I) (VI) (VII)
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce XV s meziproduktem obecného vzorce XVI, kde W2 znamená vhodnou odštěpující se skupinu, jako je například halogen, v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný nebo jeho funkční ekvivalenty.
(XVi) (XV)
N-alkylace
-------- (i)
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I známými transformačními reakcemi. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená vodík, které jsou reprezentovány obecným vzorcem I-b se může převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 má jiný význam než vodík.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převést na odpovídající N-oxid za použití postupů pro konverzi trojmocného dusíku do formy N-oxidu. Uvedená N-oxidační reakce se může provést reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například peroxid sodný nebo peroxid draselný; vhodné organické peroxidy zahrnují například peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová kyselina nebo halogensubstituovaná benzenkarboperoxová kyselina, například 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terc.butylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol a pod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.
-4CZ 295639 B6
Meziprodukty a výchozí materiály, které se používají ve shora uvedených reakčních postupech jsou většinou známé sloučeniny, které jsou komerčně dostupné, nebo které se mohou připravit známými postupy. Tak například meziprodukty obecného vzorce XV se mohou připravit podle postupu popsaném v J. Chem. Soc., 1962, 230 a meziprodukty obecného vzorce XVI se mohou připravit podle postupu popsaném v JP 60202883.
Meziprodukty obecného vzorce III se mohou obecně připravit hydrolýzou karbamátového esteru obecného vzorce VII v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například izopropanol, v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid draselný. Může být vhodné reakci provést při teplotě refluxu.
N N-(CH2)n— N-COOC2H5
OH) (VHI)
Meziprodukty obecného vzorce VIII se mohou připravit N-alkylací piperazinového derivátu obecného vzorce IX karbamátovým esterem obecného vzorce X, kde W3 znamená vhodnou odštěpující se skupinu, jako je například halogen.
rL__R2 N-alkylace
V N NH + W3-(CH2)n— N~COOC2H3 --(VHI) R4 A__V Xf (IX)(X)
Uvedená reakce se může provést mícháním a zahříváním reakčních složek v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například 4-methyl-2-pentanon, v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný a případně v přítomnosti katalytického množství draselné soli, jako je například jodid draselný.
Meziprodukty obecného vzorce III, kde R2 je vodík, které jsou reprezentovány obecným vzorcem III—a se také mohou připravit katalytickou hydrogenací nitrilového derivátu obecného vzorce XI za použití vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raney nikl. Může být vhodné reakci provést v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo methanol nasycený NH3.
(XI)
OOtt-a)
Meziprodukty obecného vzorce XI se mohou připravit N-alkylací piperazinového derivátu obecného vzorce IX s nitrilovým derivátem obecného vzorce XII, kde W4 znamená vhodnou odštěpující se skupinu, jako je například halogen, analogickým způsobem jako byly připraveny meziprodukty VIII vycházeje z meziproduktů IX a X.
^-(CHiU-CN (ΧΠ)
N-alkylace
---------->- (XI)
-5CZ 295639 B6
Alternativně, nitrilové deriváty obecného vzorce XI, kde n-1 je 2, které jsou reprezentovány obecným vzorcem ΧΙ-a se mohou připravit N-alkylací piperazinového derivátu obecného vzorce IX akrylonitrilem mícháním a zahříváním reakčních složek v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například 2-propanol, případně v přítomnosti katalytického množství kvartérní amoniové soli, jako je například N-methyl-N,N-dioktyloktanaminiumchlorid.
N-alkylace
R3v==\
C >-N N-CH2-CH,-CN R4Í x—f (Xl-a)
Meziprodukty obecného vzorce VII se mohou připravit prvně N-alkylací meziproduktu obecného vzorce XIII meziproduktem obecného vzorce II a následně nahrazením hydroxylové skupiny takto získaného meziproduktu obecného vzorce XIV vhodnou odštěpující se skupinou W4, jako je například chlor. Například meziprodukty obecného vzorce XIV mohou reagovat s thionylchloridem za vzniku meziproduktu obecného vzorce VII, kde W4 znamená chlor.
X >-w' + N (ID
R2
H-N-(CH2)n-OH (ΧΠΙ)
N-alkylace
(Vil) (XIV)
Alternativní způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce VII zahrnuje N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce XV meziproduktem obecného vzorce XVII, kde LG znamená odštěpující se skupinu, jako je brom a W2 znamená odštěpující se skupinu jak je definována v meziproduktech VII, přičemž LG je vybrána tak, že k substituční reakci s meziproduktem obecného vzorce XV výhodně dochází na atomu uhlíku, který nese skupinu LG. Uvedená reakce se výhodně provádí v pro reakci inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný.
(XV)
LG’(CH2)„-W2 (XVII) (VH)
Podobným způsobem se mohou připravit meziprodukty obecného vzorce XVI N-alkylací meziproduktu obecného vzorce IX meziproduktem obecného vzorce XVII.
+ LG-(CH2)n-W2 (XVII) (XVI)
-6CZ 295639 B6
Některé ze sloučenin obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku: Čisté stereochemicky izomerní formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat použitím známých postupů. Například diastereoizomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako jsou selektivní krystalizační techniky, například protiproudná distribuce, kapalinová chromatografíe a podobné metody. Enantiomery se mohou získat z racemických směsí nejprve převedením racemických směsí s vhodnými štěpícími činidly, například chirálními kyselinami na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomerních solí například selektivní krystalizací nebo chromatografíckými technikami, například kapalinovou chromatografíí a podobnými způsoby, a konečně převedením uvedených diastereomerních solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery.
Alternativní způsob oddělení enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografíi, zejména kapalinovou chromatografíí za použití chirální stacionární fáze.
Čisté izomerní formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat z čistých izomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že se reakce provádí stereochemicky. Čisté a směsné stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky izomerní formy jsou silnými antagonisty receptoru dopaminu D4, tj. vykazují vysoký stupeň afinity vazby receptoru dopaminu D4, čímž inhibují vazbu endogenózní ligandy, zejména dopaminu k receptoru dopaminu D4, jak je demonstrováno ve farmakologickém příkladu popsaném dále. Antagonistický účinek vazby sloučenin podle vynálezu k receptoru dopaminu D4 byl potvrzen ve zkoušce změny signálu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zajímavou účinnost vtzv. testu DRL-72 (differential reinforcement test low rate 72 seconds), což je in vivo test, kde většina klinicky aktivních antidepresantů podaných ve vysokých dávkách vykazuje účinnost. V uvedeném testu mohou krysy dostat potravu stlačením páčky pouze tehdy, jestliže vyčkají plných 72 sekund mezi dvěma stlačeními páčky. Přítomné antagonisty D4 indikují účinnější chování krys, zatímco pro neléčené živočichy je obtížné kontrolovat svojí impulzní tendenci ke stlačování páčky a podřizovat se vhodnému rytmu, aby maximazovaly svoji odměnu. Užitečnost tohoto DRL-72 testu jako model pro specifické antagonisty D4, tak jako sloučeniny podle vynálezu je dále podporována skutečností, že (a) Manki a kol. (Joumal of Affective Disorders40 (1996), 7-13) nalezli, že existuje podstatné spojení mezi genovou polymerfií receptoru D4 a poruchami chování, a (b) skutečností, že o receptorech D4 je známo, že jsou nejhustěji v hippocampu, entorinální a cerebrální kůře primátů, lisí a rovněž hlodavců.
Antagonizace receptoru dopaminu D4 bude potlačovat nebo zmírňovat symptomy spojené s fenoménem indukovaným aktivací, zejména přebytkem aktivace uvedeného receptoru. Následně schopnost sloučenin podle vynálezu upravovat neurotransmisi vyvolanou dopaminemD4, umožňuje jejich potenciální využití v léčbě a/nebo prevenci řady poruch spojených s touto skutečností, například poruch spánku, sexuálních poruch, poruch paměti, narušení informačních pochodů, psychózy, afektivní psychózy, neorganické psychózy, poruch osobnosti, psychiatrických poruch, poruch v chování a impulzů, schizofrenie a schizoafektivních poruch, polydipsie, dipolárních poruch, dosfomí mánie, úzkosti a příbuzných poruch, gastrointestinálních poruch, obezity, zvracení, bakteriální infekce CNS jako je meningitida, zapomětlivosti, Parkinsonovy nemoci, deprese, extrapyramidálních vedlejších účinků z neuroleptických činidel, neuroleptického maligního syndromu, poruch hypotalamické hypofýzy, kongestivního selhání srdce, chemické závislosti, jako je závislost na drogách a alkoholu, vaskulámích a kardiovaskulárních poruch, očních poruch, distonie, tardivní dyskinesie, Gilles De la Tourettova syndromu a další
-7CZ 295639 B6 hyperkinéze, demence, ischemie, pohybových poruch jako je akatézie, hypertenze a nemocí způsobených hyperaktivním imunním systémem, jako jsou alergie a záněty.
Sloučeniny podle vynálezu typicky vykazují afinitu vůči receptorů dopaminu D4 ve srovnání s jinými receptory dopaminu, jako je například receptor dopaminu D2. Taková disociace mezi antagonizující účinností receptorů dopaminu D4 a další účinností receptorů dopaminu může být dalším použitím při léčbě a/nebo prevenci shora uvedených poruch. Například Van Tol a kol. (Nátuře 1991,350,610-614) uvádějí, že sloučeniny, které mohou interagovat selektivně s receptorem dopaminu D4, přičemž mají zřetelně menší účinnost na receptor dopaminu D2, mohou mít stejně prospěšnou úroveň antipsychotické účinnosti jako obvyklá antipsychotika a jsou méně náchylné k nežádoucím extrapyramidálním nebo neuroendokrinním postranním účinkům obvyklých antipsychotik. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu zejména užitečné jako antipsychotika, zejména k léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrenie.
Vedle své síly antagonizovat receptor dopaminu D4, sloučeniny podle vynálezu vykazují různou afinitu vůči ostatním receptorům, jako jsou například serotoninové receptory, histaminové receptory, adrenergní receptory, cholinergní receptory a k místu schopnému tvořit vazbu σ. Například některé sloučeniny podle vynálezu vykazují příznivou vazebnou afinitu k místu schopnému tvořit vazbu σ, receptorů 5 HT1A a2-receptoru.
S ohledem na užitečnost sloučenin podle vynálezu v léčbě a/nebo prevenci poruch spojených s přebytkem aktivace receptorů dopaminu D4, zejména při léčbě psychotických poruch jako je schizofrenie, předkládaný vynález se také týká metody léčby teplokrevných živočichů kteří jsou postiženi takovými poruchami, přičemž uvedená metoda zahrnuje systemické podání antagonizujícího množství receptorů dopaminu D4 sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu, stereochemicky izomerní formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I jak jsou definovány shora pro použití v medicíně. Dále se předkládaný vynález také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu psychotických poruch.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje schopnost sloučenin podle vynálezu působit jako činidla snižující lipidy. Některé ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I byly zkoušeny na zvířatech a ukázaly výrazný účinek na snižování lipidů, způsobující, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečnými činidly při léčbě nebo profylaxi hyperlipidemie nebo aterosklerózy.
Pojem „množství antagonizující receptor dopaminu D4“ zahrnuje množství dostatečné inhibovat vazbu andogenní ligandy, zejména dopaminu, k receptorů dopaminu D4. Odborník v léčbě poruch uvedených shora může stanovit, že účinné denní množství antagonizující receptor dopaminu D4 by mělo být od přibližně 0,01 mg/kg až do přibližně 10 mg/kg hmotnosti těla, výhodněji od přibližně 0,04 mg/kg až do přibližně 4 mg/kg hmotnosti těla. Sloučeniny mohou být podávány jedenkrát až čtyřikrát denně.
Za účelem dosažení změny symptomů psychotických poruch, jako je schizofrenie, aniž by došlo k nežádoucím vedlejším účinkům, úroveň dávky sloučeniny podle vynálezu aby měla být taková, aby byl zcela blokován receptor dopaminu D4, přičemž výskyt příznivého receptorů dopaminu D2 by nezpůsoboval žádné nebo způsoboval zanedbatelné nežádoucí extrapyramidální nebo neuroendokrinní postranní účinky.
Je-li to žádoucí, sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat s jinými antipsychotiky, například antipsychotiky produkující své účinky přes jeden nebo více následujících mechanizmů: blokování receptorů dopaminu D2, blokování receptorů 5-HT2, antagonismu vůči 5-HTja a antagonismus vůči 5-HT3. Při takových okolnostech může být předpokládán antipsychotický účinek, aniž by došlo ke zvýšení vedlejších účinků, jako například v případě blokování receptorů dopaminu D2; nebo může být alternativně předpokládán srovnatelně antipsychotický účinek se sníženými
-8CZ 295639 B6 vedlejšími účinky. Takové spojené podání může být žádoucí tam, kde je u pacienta zaveden například antischizofrenní léčebný režim, zahrnující konvenční antischizofrenní léčiva.
Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny antagonizující receptor dopaminu D4, která je ve formě adiční soli nebo ve formě volné báze, jakožto účinná složka, smíchá na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Jako farmaceutických nosičů se může používat nejrůznějších látek, v závislosti na tom, jaký přípravek se má vyrobit nebo jak má být podáván. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, které se přednostně hodí pro orální podání, perkutánní nebo parenterální injekce. Tak například při přípravě prostředků, které mají podobu orálních dávkovačích forem, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, koalin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání, tablety a kapsle představují nej výhodnější orální dávkovou formu, ve které jsou pevné farmaceutické nosiče zřejmě zahrnuty. V parenterálních prostředcích se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, přinejmenším zvětší části, i když se mohou přidávat i jiné přísady, například pro usnadnění rozpouštění. V injekčních roztocích se jako nosiče používá roztoku soli nebo roztoku glukózy nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy. Injekční roztoky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se také mohou připravovat za použití olejových nosičů za účelem dosažení prolongovaného účinku. Jako vhodné oleje pro tento účel je možno jmenovat například podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerinem a směsi těchto nebo jiných olejů. Je také možné použít injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů a suspenzních činidel. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podání, je obvykle přítomno činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nevykazují žádný podstatnější škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání prostředku na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti nebo masti. Pro přípravu vodných prostředků se obvykle lépe hodí adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, poněvadž bývají lépe rozpustné ve vodě než odpovídající báze.
Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou vyrábějí v podobě jednotkových dávkovačích forem, poněvadž se tím usnadňuje dávkování a zajišťuje rovnoměrnost dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se používá v tomto popisu a v nárocích, se rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která se hodí pro účely dávkování, jakožto jednotková dávka, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem určené množství vypočtené tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s farmaceutickým nosičem. Jako příklady takových jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové a polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Vzhledem k vysokému stupni specifičnosti vůči receptoru dopaminu D4, jsou sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány shora, také užitečné k označování nebo identifikaci receptorů, zejména receptorů dopaminu D4. Pro tyto účely je nutné sloučeniny podle vynálezu označit, zejména částečným nebo úplným nahrazením, jednoho nebo více atomů v molekule radioaktivními izotopy. Jako příklady zajímavých označených sloučenin jsou ty sloučeniny, které mají alespoň jeden atom halogenu, který je radioaktivním izotopem jodu, bromu nebo fluoru nebo takové sloučeniny, které mají alespoň jeden uC-atom nebo atom tritia.
Jedna zvláštní skupina obsahuje takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a/nebo R3 a/nebo R4 jsou radioaktivní atom halogenu. V principu, jakákoliv sloučenina obecného vzorce I obsahující atom halogenu je náchylná k radioaktivnímu značení nahrazením atomu halogenu vhodným
-9CZ 295639 B6 izotopem. Vhodné halogenové radioizotopy pro tento účel jsou radioaktivní jodidy, například 122I, 123I, 125I, 131I; radioaktivní bromidy, například 75Br, 76Br, 77Br a 82Br a radioaktivní fluoridy, například 18F. Zavedení atomu radioaktivního halogenu se může provést vhodnou výměnnou reakcí nebo použitím jakéhokoliv postupu jak je popsáno shora pro přípravu halogenových derivátů obecného vzorce I.
Výhodné značené sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a/nebo R2 a/nebo R3 jsou 1231, 1251, 75Br, 76Br, 77Br nebo 18F.
Další zajímavá forma radioaktivního značení je substituce atomu uhlíku Cn-atomem nebo substituce atomu vodíku atomem tritia. Například zavedení takového nC-atomu se může provést N-alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená vodík za použití nC-značeného alkylačního činidla.
Z tohoto důvodu, radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity při specifickém postupu označení míst receptorů dopaminu D4 v biologickém materiálu. Uvedený postup zahrnuje stupně (a) radioaktivní značení sloučeniny obecného vzorce I, (b) podání takto radioaktivně značené sloučeniny do biologického materiálu a následně (c) stanovení emise z radioaktivně značené sloučeniny. Pojem „biologický materiál“ zahrnuje jakýkoliv materiál biologického původu. Zejména tento pojem zahrnuje vzorky tkání, plazmu nebo tělesnou tekutinu, ale také živočichy, zejména teplokrevné živočichy, nebo části živočichů, jako jsou orgány.
Radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečné činidla pro kontrolu, zda jsou sloučeniny podle vynálezu schopné okupovat nebo se vázat k místu receptorů dopaminu D4. Stupeň, kterým testovaná sloučenina bude vytlačovat sloučeninu obecného vzorce I z místa receptorů dopaminu D4 bude ukazovat schopnost testované sloučeniny buď jako agonist, nebo antagonist nebo směsný agonist/antagonist receptorů dopaminu D4. Při použití in vivo zkoušek, jsou radioaktivní značené sloučeniny podávány živočichovi ve vhodné kompozici a místo radioaktivních značených sloučenin je stanoveno zobrazovacími technikami, jako je například Single Photon Emission Computerized Tomography (SPÉCT) nebo Positron Emission Tomography (PET) a pod. Tímto způsobem může být distribuce míst receptorů dopaminu D4 v těle detekována a orgány obsahující místa receptorů dopaminu D4, jako například mozek, mohou být zobrazeny zobrazovacími technikami uvedenými shora. Tento postup zobrazení orgánu podáním radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I, která se váže k místům receptorů dopaminu D4 a detekováním emise z radioaktivní sloučeniny také tvoří část předkládaného vynálezu.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad A. 1
a) Směs l-(4-bromfenyl)piperazinu (0,018 mmol) a ethyl(2-chlorethyl)karbamátu (0,036 mol) se míchá 2 hodiny při teplotě 130 °C. Potom se přidá triethylamin (3 ml) a směs se míchá minut při teplotě 130 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se CH2C12 a vzniklá směs se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5).
-10CZ 295639 B6
Čistá frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří a získá se 4,3 g (67,2 %) ethyl[2-[4-(4-bromfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]karbamátu (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu 1 (0,029 mol) a hydroxidu draselného (0,29 mol) v 2-propanolu (200 ml) se míchá pod zpětným chladičem 8 hodin. Potom se přidá CH2C12. Po kapkách se přidá voda aby se rozpustila draselná sůl. Organická vrstva se oddělí, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,8 g (46 %) 4-(4-bromfenyl)-l-piperazinethanaminu (meziprodukt 4).
Podobným způsobem se připraví:
4-(4-jodfenyl)-l-piperazinethanamin (meziprodukt 11); 4-(l-naftalenyl)-l-piperazinpentanamin (meziprodukt 12); 4-(l-naftalenyl)-l-piperazinethanamin (meziprodukt 13);
4-(l-naftalenyl)-l-piperazinpropanamin (meziprodukt 14); 4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinpropanamin (meziprodukt 15);
4-(4-bromfenyl)-l-piperazinbutanamin (meziprodukt 16); a 4-(4-bromfenyl)-l-piperazinpropanamin (meziprodukt 17).
Příklad A.2
a) Směs l-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (0,1 mol), 5-chlorpentannitrilu (0,13 mol), uhličitan sodného (10 g) a jodidu draselného (0,1 g) v 4-methyl-2-pentanonu (280 ml) se míchá pod reflexem 10 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 22,5 g (72 %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinpentannitrilu (meziprodukt 2).
b) Směs meziproduktu 2 (0,072 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se hydrogenuje Raneyovým niklem (2 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v diizopropyletheru, filtruje se přes dikalit a filtrát se odpaří a získá se 20 g (88 %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinpentanamin (meziprodukt 5).
Podobným způsobem se připraví:
4-(2,4-dimethylfenyl)-l-piperazinethanamin (meziprodukt 18); 4-(2,4-dimethylfenyl)-l-piperazinbutanamin (meziprodukt 19); 4-(2,4-dimethylfenyl)-l-piperazinpentanamin (meziprodukt 20); 4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinpentanamin (meziprodukt 21); 4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinbutanamin (meziprodukt 22); a 4-fenyl-l-piperazinpropanamin (meziprodukt 23).
Příklad A.3
Směs l-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (0,1 mol), 2-propennitrilu (0,15 mol) a N-methyl-N,N-dioktyloktanaminiumchloridu (1 ml) v 2-propanolu (150 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve směsi diizopropyletheru a acetonitrilu 10/1. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 28 g (98,5 %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinpropannitrilu (meziprodukt 3).
-11 CZ 295639 B6
Příklad A.4
Směs 4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinethanaminu (0,01 mol) a 4-methyl-l-izothiokyanátobenzenu (0,01 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší se. Produkt se použije bez dalšího čištění, výtěžek 4,2 g N-(4-methylfenyl)-N'-[2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]ethyl]thiomočoviny (meziprodukt 6).
Příklad A.5
a) Směs 5-(methylamino)pentanolu (0,23 mol), 2-chlorbenzothiazolu (0,3 mol), uhličitanu sodného (0,4 g) a jodidu draselného (katalytické množství) v methylizobutylketonu (1 000 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí, promyje se vodou, suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě, okyselí se HC1, míchá se, promyje se diizopropyletherem a kyselá vrstva se alkalizuje NH4OH. Tato směs se extrahuje dvakrát CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 56 g N-(5hydroxypentyl)-N-methyl-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 7).
b) Thionylchlorid (60 ml) se míchá v CHC13 (400 ml). Potom se přidá po kapkách meziprodukt 7 (0,22 mol) v CHC13 (200 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v CH2C12, promyje se vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 65 g N-(5-chlorpentyl)-N-methyl-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 8).
Příklad A.6
Směs l-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (0,05 mol), l-brom-2-chlorethanu (0,1 mol) a triethylaminu (0,05 mol) se míchá 30 minut při teplotě 100 °C. Směs se ochladí a rozdělí se mezi CH2C12 a vodu. Vrstvy se oddělí. Organická fáze se filtruje přes dikalit. Organický filtrát se suší, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 5,2 g (35 %) 4-(2-chlorfenyl)-l-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (meziprodukt 9).
Příklad A.7
Hydrid sodný (0,05 mol) se přidá po částech k roztoku N-fenyl-2-benzothiazolaminu připraveném podle postupu popsaném V J. Chem. Soc., 1962, 230 (0,05 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Směs se míchá 15 minut. Potom se přidá po kapkách roztok l-brom-4-chlorbutanu (0,05 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 48 hodin. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2C12). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 10,4 g (66 %) N-(4-chlorbutyl)-N-fenyl-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 10).
N-(5-chlorpentyl)-N-fenyl-2-benzothiazolamin (meziprodukt 24) se připraví podobně.
-12CZ 295639 B6
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
a) Směs meziproduktu 5 (0,015 mol), 2-chlorbenzthiazolu (0,016 mol) a uhličitanu sodného (4 g) v toluenu (150 ml) se míchá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z CH3CN. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 2,3 g (34 %) N-[5-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]pentyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 1).
b) N-[3-[4-Fenyl-l-piperazinyl]propyl]-2-benzothiazolamin (slouč. 5) se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu B.l-a), ale použije se ethanol místo toluenu.
c) N-[4-[4-(4-Methoxyfenyl)-l-piperazinyl]butyl]-2-benzothiazolamin (slouč. 26) se připraví podle stejného postupu, jak je popsáno v příkladu B.l-a), ale použije se methylizobutylketon místo toluenu.
d) N-[3-[4-[3-Trifluormethyl)fenyl]-l-piperazinyl]propyl]-2-benzothiazolamin (slouč. 27) se připraví stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu B.l.a), ale použije se 2-ethoxyethanol místo toluenu.
e) N-[4-[4-(3,4-Dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butyl]-6-methyl-2-benzothiazolamin (slouč. 52) se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu B.l.d), ale k výchozí reakční směsi se přidá katalytické množství jodidu draselného.
Příklad B.2
4-(3,4-Dichlorfenyl)-l-piperazinbutanamin (0,0085 mmol), připravený podle postupu popsaném v příkladu A.5, a 2-chlor-6-methoxybenzothiazol (0,0043 mol) se míchá při teplotě 120 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se CH2C12 a převede se na volnou bázi pomocí NH4OH. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na sůl (E)-2-butendiové kyseliny (1:1). Sraženina se filtruje a suší a získá se 1,1 g (44%) N-[4-[4-(3,4-dichlorfenyl)-lpiperazinyl]butyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin (E)-2-butandioátu (1:1) (slouč. 42).
Příklad B.3
Meziprodukt 6 (0,01 mol) se rozpustí v CHC13 (30 ml) a směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá pomalu a po kapkách thionylchloridu (11,5 ml). Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje malým množstvím směsi HC1 a 2-propanolu v 2-propanonu, filtruje se, promyje se 2-propanonem a převede se na volnou bázi roztokem NH4OH. Sraženina se odfiltruje a čistí se sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,7 g (16,7 %) N-[2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-6-methyl-2-benzothiazolaminu (slouč. 53).
-13CZ 295639 B6
Příklad B.4
Směs 4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinpropanaminu (0,009 mol), připravená postupem popsaným v příkladu A.5 a l-izothiokyanáto-4-methoxybenzenu (0,009 mol) vCHC13 (100 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se ochladí na 0 °C v ledové lázni. Po kapkách se přidá thionylchlorid (30 ml) a vzniklá směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje, míchá se ve vroucím 2-propanonu, filtruje a potom se suší. Tato frakce se převede na volnou bázi přidáním vodného amoniaku. Směs se extrahuje CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z CH3CN, filtruje se, rozpustí se v 2-propanonu a převede se na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) pomocí směsi HC1 a 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,6 g (34%) dihydrochloridu N-[3-[4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]propyl]-6-methoxy-2-benzothiazolaminu (slouč. 72).
Příklad B.5
Směs sloučeniny 1 (0,01 mol), chlormethylbenzenu (5 ml) a hydridu sodného (0,015 mol; 60% roztok) v tetrahydrofuranu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 8 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se několik kapek vody. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2C12. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2Cl2/ethylacetát 70/30). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na sůl (Eý-2-butendiové kyseliny (1:1) s (E)-2-butendiovou kyselinou (1 g). Směs se zahřeje k varu a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší se a získá se 2,70 g (41%) N-[5-[4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]pentyl]-N-fenylmethyl-2benzothiazo lamin (E)-butendioátu (1:1) (slouč. 112).
Příklad B.6
Směs sloučeniny 3 (0,01 mol), uhličitanu sodného (4 g) a benzoylchloridu (0,01 mol) v chloroformu (150 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (1 kapka) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs se filtruje za tepla a filtrát se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH2Cl2/ethanol 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z CH3CN. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 4,8 g (92,5 %) N-(2-benzothiazolyl)-N-[3-[4(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]propyl]benzamidu (slouč. 99).
Příklad B.7
Směs l-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (0,03 mol) a meziproduktu 8 (0,02 mol) v dimethylacetamidu (2 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 120 až 130 °C. Reakční směs se ochladí, rozpustí se v CH2C12, promyje se vodným amoniakem, suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2) a potom se znovu čistí (eluent: CH2Cl2/ethylacetát 50/50). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se sůl (E)-2-butendiové kyseliny (1:1) s (E)-2-butendiovou kyselinou (2 g). Směs se zahřeje k varu a potom se míchá při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 6,60 g (57 %) N-[5-[4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]pentyl]-2benzothiazolamin (E)-2-butendioátu (1:1) (slouč. 110).
-14CZ 295639 B6
Příklad B.8
Sloučenina 12 (0,0058 mol) se rozpustí v horkém ethanolu (75 ml). Potom se přidá (E)-2-butendiová kyselina (0,0058 mol) a vzniklá směs se míchá do úplného rozpuštění. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti za míchání. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 2,03 g (80 %) N-[2-[4(4-chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin (E)-2-butendioátu (2:1) (slouč. 127).
Příklad B.9
Sloučenina 2 (0,015 mol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml). Potom se přidá hydrid sodný (0,02 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Ke vzniklé směsi se přidá dimethylsulfát (0,015 mol) a vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí přes silikagel (eluent: ethylacetát/CH3OH/CH2Cl2 30/0/70 do 28/2/70). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na sůl kyseliny (E)-2-butendiové kyseliny (1:1) s (Eý-2-butendiovou kyselinou (0,8 g). Směs se zahřeje k varu a potom se míchá při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,80 g (23 %) N-[2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin (E)-2-butendioátu (1:1) (slouč. 117).
Příklad B.10
Směs 4-(4-chlorfenyl)-l-piperazinethanaminu (0,01 mol) a l-izothiokyanáto-2-methoxybenzenu (0,01 mol) v CC14 (100 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá Br2 v CC14 (0,01 mol v 10 ml) a reakční směs se míchá při zahřívání pod zpětným chladičem 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se CH2C12 a přidá se vodný NH3. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2). Sraženina se odfiltruje, suší se a získá se 0,4 g (8 %) N-[2-[4-(4-chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-7methoxy-2-benzothiazolamin.hydrochlorid (1:2) hydrátu (1:1) (slouč. 143).
Příklad B. 11
N-[2-[4-(4-Chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-6-fluor-2-benzothiazolamin (slouč. 141) se připraví podle postupu popsaném v příkladu B.10, ale použije se SOC12 v CHC13 místo Br2 v CC14.
Příklad B.12
N-Fenyl-2-benzothiazolamin, připravený podle postupu popsaném vJ. Chem. Soc., 1962, 230 (0,03 mol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml). Potom se přidá po částech hydrid sodný (0,03 mol). Směs se míchá 15 minut. Přidá se roztok meziproduktu 9 (0,018 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Vzniklá reakční směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2C12. Organický roztok se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2Cl2/ethylacetát 90/10). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na sůl kyseliny (E)-2butendiové kyseliny (1:1) s (E)-2-butendiovou kyselinou (1,5 g). Směs se zahřeje k varu a potom se míchá při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 3,66 g (94 %) N[2-(4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-N-fenyl-2-benzothiazolamin (E)-2-butendioátu (1:1) (slouč. 114).
-15CZ 295639 B6
Následující sloučeniny se připraví podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka 1
SI. č. Př. č. n R1 R3 R4 Fyzikální data
1 B.l.a 5 H 3-CI 4-C1 t.t. 128,8 °C
2 B.l.a 2 H 3-CI 4-C1 t.t 159Z6°C
3 B.l.a 3 H 3-C1 4-C1 t t. 139,1 'C
4 B.l.a 4 H 3-C1 4-C1 tt. 156,2 °C
5 B.l.b 3 H H H -
6 B.l.b 2 H H H -
7 B.l.b 3 H 3-CI H -
8 B.l.b 4 H H H -
9 B.l.b 4 H 3-CI H -
- 16CZ 295639 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Sl. č. Př. č. n R1 R3 R4 Fyzikální data
10 B.l.b 3 H 4-Cl H
11 B.l.b 4 H 4-Cl H
12 B.l.b 2 H 4-C1 H
13 B.l.b 2 H 3-C1 H
14 B.l.b 4 H 4-Br H
15 B.l.b 3 H 4-Br H
16 B.l.b 2 H 4-Br H
17 B.l.a 3 H 2-OCH3 H
18 B.l.a 2 H 2-OCH3 H (E)-2-butendioát (1; 1)
19 B.l.c 2 H 3-OCH3 H (E)-2-butendioát (1:1)
20 B.l.c 3 H 3-OCH3 H (E)-2-butendioát (1;1)
21 B.l.c 2 H 4-OCH3 H
22 B.l.c 3 H 4-OCH3 H
23 B.l.c 2 H 3-OCH3 4-OCH3
24 B.l.c 3 H 3-OCH3 4-OCH3
25 B.l.c 3 H 4-F H
26 B.l.c 4 H 4-OCH3 H
27 B.l.d 3 H 3-CF3 H
28 B.l.d 5 H 2-F H
29 B.l.c 5 H 4-OCH3 H
30 B.l.d 5 H 2-OCH3 H
31 B.l.d 4 H 3-OCH3 H (E)-2-btiténdioát (1:1)
32 B.l.c 2 H 2-F H (E)-2-butcndioát (2:3)
33 B.l.c 3 H 2-F H -
34 B.l.c 4 H 4-F H -
35 B.l.c 4 H 2-F H
36 B.l.d 5 H 3-OCH3 H (E)-2-butendioát (2:1)
37 B.l.d 4 H 3-CF3 H (E)-2-butendioát (2:3)
38 B.l.d 5 H 3-CF3 H (E)-2-butendioát (1:1)
39 B.l.d 2 H 3-CF3 H (E)-2-butendioát (1:1)
40 B.l.d 2 H 4-CH3 H -
41 B.2 2 6-C1 3-C1 4-Cl
42 B.2 4 6-OCH3 3-C1 4-Cl (E)-2-butendióát (1:1)
43 B.l.c 2 H 4-F H -
-17CZ 295639 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Sl. č. Pr. Č. n R1 R3 R4 Fyzikální data
44 B.l.d 2 H 2-CH3 6-CH3
45 B.4 3 6-CH3 3-CI 4-C!
46 B.l.d 3 H 2-CH3 6-CH3
47 B.l.d 4 H 2-CH3 6-CH3
48 B.l.d 5 H 2-CH3 6-CH3
49 B.l.d 2 H 2-CH3 5-CH3
50 B.l.d 4 H 2-CH3 5-CH3
51 B.l.e 2 6-OCH3 3-C1 4-CI 2HC1
52 B.l.e 4 6-CH3 3-CI 4-C1
53 B.3 2 6-CH3 37C1 4-C!
54 B.l.d 5 H 4-F H
55 B.l.d 5 H 2-CH3 5-CH3
56 B.l.e 4 6-C1 3-CI 4-C1
57 B.l.e 5 6-F 3-CI 4-CI
58 B.l.d 3 H 4-CH3 H
59 B.l.d 5 H 4-CH3 H
60 B.l.d 4 H 4-CH3 H
61 B.l.d 2 H 2-CH3 3-CH3
62 B.l.e 5 6-CH3 3-CI 4-CI
63 B.l.e 5 6-OCH3 3-CI 4-CI
64 B.l.d 3 H 2-CH3 3-CH3
65 B.l.d 4 H 2-CH3 3-CH3
66 B.l.e 5 6-C1 3-CI 4-CI
67 B.l.e 4 6-F 3-CI 4-CI
68 B.l.d 3 H 2-OCH3 4-OCH3
69 B.l.d 5 H 2-CH3 3-CH3
70 B.l.d 4 H 3-CH3 H
71 B.l.d 2 H 2-OCH3 4-OCH3
72 B.4 3 6-OCH3 3-CI 4-CI 2HC1
73 B.l.d 4 H 2-OCH3 H (E)-2-butendioát (1:1)
74 B.l.d 3 H 3-CH3 H (E)-2-butendioát (1:1)
75 B.l.d 2 H 3-CH3 4-CHs -
76 B.l.d 3 H 3-CH3 4-CH3 -
77 B.l.d 4 H 3-CH3 4-CH3 -
-18CZ 295639 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Sl. č. Př. č. n R1 R3 R4 Fyzikální data
78 B.3 2 7-F 3-C1 4-Cl
79 B.l.d 5 H 2-C1 H (E)-2-butendioát (2:3)
80 B.l.e 3 6-C! 3-C1 4-Cl *
81 B.l.e 3 6-F 3-C! 4-Cl
82 B.l.d 4 H 2-CI H w.
83 B.l.d 5 H 3-CH3 4-CH3
84 B.l.d 2 H 2-Cl H (E)-2-butendioát (1:1)
85 B.l.d 3 H 2-C1 H
86 B.l.d 5 H 3-CH3 H
87 B.l.d 2 H 3-CH3 H (E)-2-butendioát (1:1)
88 B.l.d 3 H 2-CH3 5-CH3 *
89 B.l.d 3 H 2-CH3 4-CH3 -
90 B.l.d 2 H 2-CH3 H -
91 B.l.d 3 H 2-CH3 H -
92 B.l.d 4 H 2-CH3 H -
93 B.l.d 5 H 2-CH3 H -
122 B.l.d 2 H 2-CH3 4-CH3 -
123 B.l.d 4 H 2-CH3 4-CH3 -
124 B.l.d 5 H 2-CH3 4-CH3 -
125 B.l.d 3 H 4-NO2 H
126 B.8 2 H 4-Br H (E)-2-butendioát (2:1) ,
127 B.8 2 H 4-Cl H -
128 B.l.e 2 H 4-1 H -
129 B.l.e 2 6-OCH3 4-Cl H (E)-2-butendioát(2:l)
130 B.l.e 2 6-F 4-Cl H -
131 B.8 2 H 4-CI H HBr(l:2)
132 B.8 2 H 4-CI H ethandioát; (1:1)
133 B.8 2 H 4-Cl H (S)-hydroxybutendioát (1.1)
134 B.8 2 H 4-Cl H H2O(l:2)/HCl(l:l)
135 B.8 2 H 4-Cl H (+)-[R-(R*,R*)b2,3- dihydroxybutendioát (1:1)
136 B.ll 2 7-CH3 4-CI H -
137 B.ll 2 5-C1 4-Cl H -
138 B.ll 2 5-CHj 4-Cl H -
139 B.ll 2 5-OH 4-Cl H -
-19CZ 295639 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Sl. č. Př. £. n R> R3 R4 Fyzikální data
140 B.ll 2 6-OH 4-C1 H HC1 (1:3)
141 B.ll 2 5-F 4-C1 H -
142 B.ll 2 4-F 4-CI H HC1(1:2)
143 B.10 2 4-OCHj 4-C1 H HC1(1:2)/H2O(1:1)
144 , B.l.e 2 6-CH3 4-C1 H (E)-2-butendioát (1:1)
145 B.l.e 2 6-CI 4-C1 H -
146 B.ll 2 4-C1 4-C1 H HC1(1:3)
147 B.ll 2 4-CH3 4-C1 H (E)-2-butendioát (2:1)
Tabulka 2
‘ Sl. č. Př. č. n R3 R4 Fyzikální data
94 B.2 4 3-C1 4-C1 -
95 B.2 5 3-C1 4-C1 -
96 B.2 2 3-Cl 4-C1 -
97 B.2 3 3-C1 4-CI -
Tabulka 3
Sl. č. Př. č. n R2 Fyzikální data
98 B.6 0 A* fenylkarbonyl (E)-2-butendioát (1:1)
99 B.6 3 fenylkarbonyl -
100 B.l.a 3 methyl -
101 B.l.a 2 methyl -
102 B.7 4 methyl -
103 B.5 3 1-butyl (E)-2-butendioát (2:1)
104 B.5 3 fenynnethyl (E)-2-butendioát (1:1)
105 B.5 2 fenylmethyl (E)-2-butendioát (2:1)
106 B.5 2 fenylmethyl (E)-2-butendioát (1T)
107 B.5 2 1 -butyl (E)-2-butendioát (1:1)
108 B.5 4 fenylmethyl (E)-2-butendioát íl:l)
-20CZ 295639 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Sl. č. Př. Č. n R2 Fyzikální data
109 B.5 4 1 -bu tyl (E)-2-butendioát (2:1)
110 B.7 5 methyl (E)-2-butendioát (1:1)
111 B.5 5 1 -butyl (E)-2-butendioát (1:1)
112 B.5 5 fenylmethyl (E)-2-butendioát (1:1)
113 B.12 3 fenyl (E)-2-butendioát (1:1)
114 B.12 2 fenyl (E)-2-butendioát (11)
115 B.7 4 fenyl (E)-2-butendioát (2:1)
116 B.7 5 fenyl (E)-2-butcndioát (1:1)
117 B.9 9 methyl (E)-2-butendioát (1:1)
Tabulka 4
H
Sl. v c. Př. č. n Fyzikální data
118 B.l.d 4 (E)-2-butendioát (2:1)
119 B.l.d 2 (E)-2-butendioát (1; 1)
120 B.l.d 3
121 B.l.d 5 (E)-2-butendioát (2:1)
Tabulka 5
Sl. v c. Uhlík Vodík Dusík
exp theor exp theor exp theor
3 56,04 57,01 5,33 5,26 12,92 13,30
11 62,11 62,90 6,11 6,28 13,65 13,97
12 61,25 61,20 5,59 5,68 15,05 15,02
13 61,25 61,20 5,61 5,68 15,01 15,02
16 54,56 54,68 4,80 5,07 13,32 13,42
17 65,25 65,94 6,88 6,85 14,54 14,65
-21 CZ 295639 B6
Tabulka 5 (pokračování)
Sl. v c. Uhlík Vodík Dusík
exp theor exp theor exp theor
19 59,79 59,49 5,87 5,82 11,65 11,56
20 59,80 60,22 5,85 6,06 11,09 11,24
21 65z31 65,19 6,44 6,56 15,21 15,20
22 66,03 65,94 7,02 6,85 14,76 14,65
23 62,98 63,29 6,47 6,58 14,06 14,06
24 63,90 64,05 6,99 6,84 13,52 13,58
25 64,74 64,84 6,30 6,26 15,09 15,12
26 66,52 66,63 7,23 7,12 14,10 14,13
28 65,99 66,30 6,85 6,83 13,97 14,06
29 67,24 67,28 7,83 7,36 13,75 13,65
30 67,28 67,28 7,41 7,36 13,67 13,65
31 61,01 60,92 6,31 6,29 11,07 10,93
32 56,42 56,59 5,10 5,13 10,33 10,56
33 64,51 64,84 5,96 6,26 14,90 15,12
34 65,54 65,60 6,50 6,55 14,53 14,57
35 64,98 65,60 6,52 6,55 14,46 14,57
36 63,98 64,08 6,91 6,88 12,13 11,96
37 55,29 55,26 5,14 5,13 9,24 9,21
38 57,44 57,44 5,62 5,53 10,04 9,92
39 54,89 55,17 4,70 4,82 10,56 10,72
40 68,29 68,15 6,92 6,86 16,08 15,89
41 51,37 51,65 4,08 4,33 12,54 12,68
42 53,40 53,70 5,27 5,20 9,33 9,63
43 63,77 64,02 5,98 5,94 15,48 15,72
44 68,49 68,82 7,07 7,15 15,21 15,29
45 58,05 57,93 5,43 5,56 12,83 12,87
46 69,16 69,44 7,28 7,42 14,83 14,72
47 69,87 70,01 7,59 7,66 14,18 14,20
48 70,39 70,55 7,98 7,89 13,70 13,71
50 69,69 70,01 7,63 7,66 14,24 14,20
51 47,02 47,07 4,52 4,74 10,83 10,98
52 58,76 58,79 5,84 5,83 12,44 12.47 f
53 56,97 57,01 5,14 5,26 13,26 13,30
54 64,62 66,30 6,73 6,83 13,95 14,06
-22CZ 295639 B6
Tabulka 5 (pokračování)
Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
exp theor exp theor exp theor
55 70,57 70,55 8,19 7,89 13,77 13,71
56 53/47 53,68 4,97 4,93 11,93 11,92
57 56,63 56,53 5,32 5,39 11,97 11,99
58 68/44 68,82 7,31 7,15 15,48 15,29
59 69,77 70,01 7,53 7,66 14,03 14,20
60 69,41 69,44 7,48 7,42 14,61 14,72
61 68/57 68,82 7,08 7,15 14,90 15,29
62 59,39 59,60 5,95 6,09 11,95 12,09
63 57,61 57,62 6,06 5,89 11,68 11,69
64 69,41 69,44 7/37 7,42 14/51 14,72
65 69,72 70,01 7,62 7,66 14,42 14,20
66 54,65 54,61 5,20 5,21 11,50 11,58
67 55,26 55,63 4,96 5,11 12,19 12,36
68 63,43 64,05 6,88 6,84 13,73 13,58
69 69,50 70,55 7,78 7,89 13,72 13,71
70 68,94 69,44 7,74 7,42 15,02 14,72
71 63,44 63,29 6,58 6,58 14,08 14/06
72 48,04 48,10 4,96 5,00 10,51 10,69
73 61,03 60,92 6,53 6,29 10,80 10,93
74 62,21 62,22 6,15 6,27 11,51 11,61
75 67,90 68,82 7,13 7,15 15,10 15,29
76 69,15 69,44 7/23 7,42 14,72 14,72
77 68,57 70,01 7,66 7,66 13,89 14,20
78 53,33 53,65 4,89 4,50 13,09 13,17
80 52,54 52,70 4,41 4,64 12,28 12,29
81 54,83 54,67 5,04 4,82 12,85 12,75
83 70,58 70,55 7,96 7,89 13/88 13,71
84 55,94 56,49 5,03 5,15 11,20 11,46
85 62,26 62,08 5,93 5,99 14,54 14,48
86 69,74 70,01 7,67 7,66 14,10 14,20
88 67,75 69/44 7,19 7,42 14,05 14,72
94 59,95 60/15 5,75 5,77 13,34 13,36
95 60,62 60,97 6/16 6,05 12,80 12,93
96 58,43 58,32 5,19 5,15 14,58 14,32
-23CZ 295639 B6
Tabulka 5 (pokračování)
Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
exp theor exp theor exp theor
97 59,48 59,27 5,44 5,47 14,04 13,82
98 57,06 57,42 4,33 4,50 8,76 8,93
99 61,59 61,71 5,05 4,99 10,62 10,66
100 57,82 57,93 5,44 5,56 12,83 12,87
101 57,02 57,01 5,01 5,26 13,21 13,30
102 58,64 58,79 5,85 5,83 12,34 12,47
103 58,28 58,31 6,01 6,02 10,35 10,46
104 59,32 59,33 5,27 5,14 8,94 8,93
105 60,33 60,54 5,09 5,08 10,05 10,09
106 58,75 58,73 4,92 4,93 8,93 9,13
107 55,82 55,96 5,41 5,57 9,58 9,67
108 59,88 59,90 5,36 5,34 8,71 8,73
109 58,64 59,01 6,29 6,24 10,13 10,19
110 56,17 55,96 5,66 5,57 9,73 9,67
111 58,10 57,97 6,07 6,16 8,99 9,01
112 60,32 60,45 5,45 5,53 8,32 8,55
126 52,68 53,06 4,74 4,88 11,62 11,78
128 49,59 49,14 4,55 4,56 12,52 12,07
129 56,84 57,32 5,35 5,47 12 12,15
135 52,01 52,82 5,25 5,2 10,58 10,71
136 60,94 62,08 5,86 5,99 13,96 14,48
137 55,9 56,02 4,89 4,95 13,67 13,75
138 61,74 62,08 5,96 5,99 14,26 14,48
139 58,56 58,68 5,52 5,44 14,62 14,41
141 58,28 58,38 5,13 5,16 14,22 14,33
142 48,88 49,2 4,7 4,78 12,37 12,08
145 56 56,02 5,07 4,95 13,87 13,75
146 43,36 45,39 4,85 4,61 10,11 8,36
147 58,93 59,38 5,75 5,66 12,35 12,59
C. Farmakologický příklad
Příklad C. 1: In vitro afinita vazby vůči receptorů dopaminu D4
Interakce sloučenin obecného vzorce I s receptory dopaminu D4 se určí in vitro radioligandovými vazebnými experimenty.
-24CZ 295639 B6
Nízká koncentrace 3H-spiperonu s vysokou afinitou vazby vůči receptoru dopaminu D4 se inkubuje vzorkem buněk membránového preparátu transfektorovaného vaječníku čínského křečka (CHO), které exprimují klonované lidské receptory D4 (Receptor Biology, Maryland, USA) vpufrovaném prostředí. Po dosažení rovnovážného stavu se radioaktivita vázaná na receptor oddělí od nevázané radioaktivity a stanoví se aktivita vázaná na receptor. Určí se interakce testovaných sloučenin přidaných do inkubační směsi v různých koncentracích sreceptorem dopaminu D4 v experimentech na vazbu jak popsal Schotte a kol. (Psychopharmacology, 1996, 124,57-73). Sloučeniny s čísly 2 až 4,6,8 až 19,21,23,25, 100, 101, 106, 117 až 126, 119, 128 až 130, 134 a 136 až 137 mají PIC50 větší nebo rovné 7 (pIC5o je definován jako -log IC5o, kde IC50 je koncentrace testované sloučeniny, která způsobí inhibici 50 % receptorů dopaminu D4). Zbývající sloučeniny, které byly připraveny v experimentální části, se buď netestovaly nebo měly pIC5() menší než 7.
D. Příklady prostředků
Pod pojmem „účinná složka“ se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomerní forma.
Příklad D.l: Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.
Příklad D.2: Povlečené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom se zvlhčí roztokem 5g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu v 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se proseje, vysuší se a znovu se proseje. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná směs se dobře promísí a lisováním se zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Povlékání
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného alkoholu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí.
Příklad D.3: Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný
-25CZ 295639 B6 roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 5 mg účinné látky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad D.4: Injekční roztok
1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok, obsahující 4 mg účinné látky v 1 ml. Roztok se sterilizuje filtrací a naplní se do sterilních zásobníků.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát obecného vzorce I
    R2
    X | /—\ z>-N-(CH2)-N n jq \—f (I), kde
    X je O nebo S;
    n je 2, 3, 4 nebo 5;
    R1 je vodík, C]_6alkyl, C]_6alkoxy nebo halogen;
    R2 je vodík, Ci_6alkyl, fenyl, fenylC^alkyl nebo fenylkarbonyl;
    R3 a R4 jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje vodík, halogen, nitroskupinu, Ci_6alkyl, C]_6alkoxy, halogenCi^alkyl, aminosulfonyl, mono- nebo di(Ci_4alky 1)aminosulfonyl, nebo
    R3 a R4 mohou společně tvořit dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-;
    nebo je N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho stereochemicky izomerní forma.
  2. 2. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde n je 2, 3 nebo 4.
  3. 3. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde X znamená S a R2 je vodík, Cj^alkyl, fenyl nebo fenylCi_6alkyl.
  4. 4. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R2 a R3 jsou vodík a R4 je chlor.
    -26CZ 295639 B6
  5. 5. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je
    N-[2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamm;
    N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-benzothiazolamin;
    N-[2-[4-(4-chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin;
    N-[2-[4-(4-bromfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin, jejich N-oxid, stereoizomerická forma a farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, který jako alespoň jeden atom halogenu má radioaktivní izotop jodu, bromu nebo fluoru nebo který má alespoň jeden nC-atom nebo atom tritia.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a, jako aktivní složku, účinné množství antagonizující receptor dopaminu D4, alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.
  8. 8. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
  9. 9. Způsob přípravy alkylaminobenzothiazolového a -benzoxazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že
    a) meziprodukt obecného vzorce III kde n a R2 až R4 mají význam uvedený v nároku 1, se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce II
    R
    X
    N (II) , kde W znamená vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu a X a R1 mají význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle, které je inertní k reakci, případně v přítomnosti vhodné báze a případně v přítomnosti katalyzátoru,
    b) meziprodukt obecného vzorce III (IXI),
    -27CZ 295639 B6 kde R2 až R4 a n mají význam uvedený v nároku 1 se nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce IV
    R1 (IV) , kde R1 má význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti thionylchloridu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a (I-a), kde R1 až R4 a n mají význam uvedený v nároku 1,
    c) meziprodukt obecného vzorce VI (VI) , kde R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce VII kde R1, R2, n a X mají význam uvedený v nároku v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, a W2 je vhodná odštěpující se skupina
    d) meziprodukt obecného vzorce XV (XV) , kde X, R1 a R mají význam uvedený v nároku 1 se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce XVI (XVI), kde n, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a W2 znamená vhodnou odštěpující se skupinu v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, v přítomnosti vhodné báze,
    e) sloučenina obecného vzorce I se známými způsoby převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a dále, je-li to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na svou terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl s kyselinou působením kyseliny, nebo se naopak
    -28CZ 295639 B6 získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkálie a, je-li to žádoucí, připraví se stereochemicky izomerní forma nebo N-oxid některé z výše uvedených sloučenin.
  10. 10. Způsob značení receptoru dopaminuD4, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně
    a) radioaktivní značení alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxalového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 a
    b) podání uvedeného radioaktivně značeného alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu biologickému materiálu in vitro.
  11. 11. Způsob in vitro zobrazení orgánu, vyznačující se tím, že se podá dostatečné množství radioaktivně značeného alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu obecného vzorce I ve vhodném prostředku, přičemž tento alkylaminobenzothiazolový nebo -benzoxazolový derivát se váže k místům receptoru dopaminu D4 a stanoví se emise z radioaktivního alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu.
CZ19983553A 1996-05-10 1997-05-02 Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek na jeho bázi CZ295639B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201282 1996-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ355398A3 CZ355398A3 (cs) 1999-02-17
CZ295639B6 true CZ295639B6 (cs) 2005-09-14

Family

ID=8223970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983553A CZ295639B6 (cs) 1996-05-10 1997-05-02 Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek na jeho bázi

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6103725A (cs)
EP (2) EP0912533B1 (cs)
JP (1) JP3237759B2 (cs)
KR (1) KR100330699B1 (cs)
CN (1) CN1074766C (cs)
AR (1) AR007079A1 (cs)
AT (2) ATE277917T1 (cs)
AU (1) AU710175B2 (cs)
BG (1) BG64097B1 (cs)
BR (1) BR9709065A (cs)
CA (1) CA2253453C (cs)
CZ (1) CZ295639B6 (cs)
DE (2) DE69730962T2 (cs)
EA (1) EA001360B1 (cs)
EE (1) EE03563B1 (cs)
ES (2) ES2279923T3 (cs)
HU (1) HUP9902993A3 (cs)
ID (1) ID16889A (cs)
IL (1) IL126968A0 (cs)
MY (1) MY117852A (cs)
NO (1) NO311027B1 (cs)
NZ (1) NZ332309A (cs)
PL (1) PL190721B1 (cs)
SK (1) SK282919B6 (cs)
TR (1) TR199802253T2 (cs)
TW (1) TW593290B (cs)
WO (1) WO1997043271A1 (cs)
ZA (1) ZA974053B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP0982030A3 (en) 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
HK1038749A1 (zh) * 1998-09-30 2002-03-28 纽罗根公司 2-哌嗪烷基氨苯并吡咯衍生物:多巴胺受体亚型特异配体
US6284759B1 (en) * 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
AU5569800A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Brain sigma-1 receptor-binding ligand
AU2001249679A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
AU2001251083A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
GB0203299D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL377087A1 (pl) 2002-09-06 2006-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Związki heterocykliczne
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
EP2388017B1 (en) * 2004-02-24 2014-12-24 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
EP3231804B1 (en) 2008-03-21 2021-03-03 The General Hospital Corporation Compounds and compositions for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders
US11337970B2 (en) * 2016-08-26 2022-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
PT109740B (pt) * 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
KR102823891B1 (ko) * 2020-01-14 2025-06-20 서울대학교산학협력단 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
CN116730948A (zh) * 2022-03-02 2023-09-12 圣奥化学科技有限公司 一种合成n-环己基-2-苯并噻唑的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4687852A (en) * 1984-05-22 1987-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Radioactive iodospiroperidol
JPS63290858A (ja) * 1987-04-08 1988-11-28 サルター・インコーポレーテツド アミロイド症及びアルツハイマー病の診断分析法及びそのための試薬
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
TR199802253T2 (xx) 1999-02-22
CN1218461A (zh) 1999-06-02
NO985227D0 (no) 1998-11-09
BG64097B1 (bg) 2003-12-31
TW593290B (en) 2004-06-21
EP1325917A1 (en) 2003-07-09
DE69737217D1 (de) 2007-02-15
AR007079A1 (es) 1999-10-13
PL329849A1 (en) 1999-04-12
DE69730962D1 (de) 2004-11-04
HK1018457A1 (en) 1999-12-24
BR9709065A (pt) 1999-08-03
CA2253453C (en) 2007-01-16
ID16889A (id) 1997-11-20
CA2253453A1 (en) 1997-11-20
EE03563B1 (et) 2001-12-17
NO985227L (no) 1999-01-11
BG102819A (en) 1999-08-31
SK153298A3 (en) 1999-03-12
HUP9902993A2 (hu) 2000-05-28
NZ332309A (en) 1999-08-30
ES2230605T3 (es) 2005-05-01
EE9800378A (et) 1999-04-15
DE69737217T2 (de) 2007-11-08
US6103725A (en) 2000-08-15
JP2000503667A (ja) 2000-03-28
WO1997043271A1 (en) 1997-11-20
CN1074766C (zh) 2001-11-14
ATE350373T1 (de) 2007-01-15
JP3237759B2 (ja) 2001-12-10
EA001360B1 (ru) 2001-02-26
SK282919B6 (sk) 2003-01-09
DE69730962T2 (de) 2006-03-30
EP0912533A1 (en) 1999-05-06
AU710175B2 (en) 1999-09-16
US6224849B1 (en) 2001-05-01
KR20000005227A (ko) 2000-01-25
NO311027B1 (no) 2001-10-01
ES2279923T3 (es) 2007-09-01
EP1325917B1 (en) 2007-01-03
CZ355398A3 (cs) 1999-02-17
PL190721B1 (pl) 2005-12-30
AU2956097A (en) 1997-12-05
EP0912533B1 (en) 2004-09-29
EA199801000A1 (ru) 1999-04-29
ZA974053B (en) 1998-11-09
HUP9902993A3 (en) 2002-01-28
ATE277917T1 (de) 2004-10-15
IL126968A0 (en) 1999-09-22
KR100330699B1 (ko) 2002-08-27
MY117852A (en) 2004-08-30
HK1057044A1 (en) 2004-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295639B6 (cs) Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek na jeho bázi
EP0912552B1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists
CZ296159B6 (cs) Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem
US20020107253A1 (en) Novel 4,5,-dihydroisoxazolylalkylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 or D4 receptor, and preparation thereof
CZ2000726A3 (cs) Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy
US20040067960A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US20020119983A1 (en) Novel isoxazolylalkylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 or D4 receptor, and preparation thereof
US5498618A (en) 4-amino-N-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides for treating smooth muscle contraction disorders
BG64871B1 (bg) Трициклични делта 3-пиперидини, като лекарства
HK1057044B (en) Radiolabelled alkylamino-benzothiazole and -benzoxazole derivatives and their use as d4 ligands
HK1018457B (en) Alkylaminobenzothiazole and-benzoxazole derivatives
JP4580555B2 (ja) α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類
CZ336499A3 (cs) Benzimidazolové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090502