EA002633B1 - Способ синтеза производных хинолина - Google Patents
Способ синтеза производных хинолина Download PDFInfo
- Publication number
- EA002633B1 EA002633B1 EA200000322A EA200000322A EA002633B1 EA 002633 B1 EA002633 B1 EA 002633B1 EA 200000322 A EA200000322 A EA 200000322A EA 200000322 A EA200000322 A EA 200000322A EA 002633 B1 EA002633 B1 EA 002633B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- reaction mixture
- compound
- hydroxy
- phenylquinoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 196
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 159
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- FZFIIACJTIBJMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyloxy-2-phenylquinoline-4-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=C(OC(C)=O)C=1C1=CC=CC=C1 FZFIIACJTIBJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 abstract 2
- AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N (1s)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- BHCSUEHQURQVLD-BDQAORGHSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide;hydrochloride Chemical class Cl.N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BHCSUEHQURQVLD-BDQAORGHSA-N 0.000 abstract 1
- PMZKDGRAZFDNFC-BVMKMSJKSA-N C=1C=CC=CC=1C(CC)NC(=O)C([C@@]1(O)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)(C(O)=O)C2=CC=CC=C2NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)NC(=O)C([C@@]1(O)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)(C(O)=O)C2=CC=CC=C2NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMZKDGRAZFDNFC-BVMKMSJKSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 72
- 239000002585 base Substances 0.000 description 42
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 15
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- BGAXCPSNMHVHJC-UHFFFAOYSA-N phenacyl acetate Chemical class CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 BGAXCPSNMHVHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RHQFGUQTXRYGHE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)N)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 RHQFGUQTXRYGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N COClO Chemical compound COClO JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920008712 Copo Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- IMRFHKJOBUPLSP-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)-lambda3-chloranyl]oxymethane Chemical compound COCl(N)O IMRFHKJOBUPLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к новым промежуточным веществам и способам получения фармацевтически активных соединений хинолина, включая (-)-(S)-N-(α-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым промежуточным веществам и способам получения фармацевтически активных соединений хинолина, включая (-)-(8)-Х-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
Обоснование изобретения
Соединения структурной формулы (I)
формул а(1) или их фармацевтически приемлемая соль, где
Аг представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С5-7циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом из колец конденсированной группы, выбранных из 8, О, Ν;
К представляет собой С1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкилалкил, необязательно замещенную фенильную группу или фенил С1-6алкильную группу, необязательно замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, выбранных из О и Ν, гидрокси С1-6алкил, ди-С1-6 алкиламиноалкил, С1-6ациламиноалкил, С1-6 алкоксиалкил, С1-6алкилкарбонил, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, С1-6алкоксикарбонил С1-6 алкил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди-С1-6алкиламинокарбонил; или представляет собой группу-(СН2)р-, когда образует цикл на Аг, где р представляет 2 или 3;
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют собой водород или С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, или вместе образуют -(СН2)п-группу, в которой η представляет собой 3, 4 или 5; или К1 вместе с К образуют группу -(СН2)С|-, в которой с] представляет собой 2,3,4 или 5;
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют водород С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С1-6алкенил, арил, С1-6 алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С1-6алкиламино, -О(СН2)Г-ЭТ2, в котором г представляет собой 2, 3 или 4, и Т представляет собой С1-6алкил или образует гетероциклическую группу
в которой V и ν1 представляют собой водород, и и представляет собой 0, 1 или 2;
-О(СН2)8-ОШ2, в которой 8 представляет собой 2, 3 или 4, и Ш представляет собой С3-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино, аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; имеющий до четырех К3 заместителей, присутствующих в хинолиновых ядрах;
или К4 представляет собой группу -(СН2)Г, когда образует цикл с К5, представляющий арил, в которой 1 представляет собой 1, 2 или 3; и
К5 представляет С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил, С4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, где необязательным заместителем является одна из следующих групп: гидрокси, галоген, С3-6алкокси или С3-6алкил, или необязательно замещенная моноциклическая или конденсированная гетероциклическая группа, имеющая ароматический характер, содержащая от 5 до 12 атомов и включающая до 4 гетероатомов в моноциклической или в каждом из колец конденсированной группы, выбранных из 8, О, Ν;
являются антагонистами ΝΚ-3 (нейрокинина 3) и пригодны при лечении легочных заболеваний (астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний(СОРО), гиперактивности воздушных путей, кашле), кожных заболеваний и чесотки (например, атопического дерматита и кожных волдырей и воспалительной гиперемии кожи), нейрогенного воспаления, заболеваний ЦНС (болезни Паркинсона, расстройств движения, тревоги), конвульсивных заболеваний (например, эпилепсии), почечных заболеваний, недержания мочи, воспалительных заболеваний глаз, воспалительных болей, нарушений питания (снижение употребления пищи), аллергических ринитов, нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера), псориаса, болезни Гентингтона и депрессий. Особенно полезный антагонист ΝΚ-3 рецептора, попадающий под определение формулы (I), представляет собой (-)-(8)Х-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид. Такие соединения и способы получения таких соединений раскрыты в заявке РСТ/ЕР 95/02000, опубликованной 7 декабря 1995 г., как ШО 95/32948, данные которых включены здесь в качестве ссылок.
Антагонисты ΝΚ-3 рецептора пригодны при лечении симптомов СОРО и недержания мочи у млекопитающих. Примером такого соединения является сильный антагонист (-)-(8)№(&-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин4-карбоксамид. Хотя в способе синтеза, предложенном в РСТ/ЕР 95/02000, опубликованной 7 декабря 1995 г., как ШО 95/32948, необходимо только три стадии, синтез осложнен применением дорогостоящих исходных веществ (например, соединение 2 схемы 1, α-метоксиацетофенона) и использованием хроматографии с низким выходом на конечной стадии. Как показано на схеме 1, ИСО дициклогексилкарбодиимид - опосредованная конденсация соединения 4 3 -гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты, с (8)-1-фенилпропиламином в присутствии ЭСС (дициклогексилкарбодиимида) ведёт к 30-50% выходу выделенного (-)-(8)-Ν-(αэтилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида наряду с 10-20% соединения 6, (8)-2-фенил-4- [ [(1 -фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксилата, требующего удаления с помощью хроматографии. Без связи с какой-либо определенной теорией, обнаружено, что (8)-2фенил-4-[[(1 -фенилпропил)амино]карбонил]-3хинолинил-3-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксилат образуется как побочный продукт воздействия фенольного кислорода (-)-(8)-Ν-(αэтилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида на ИСС-активированную кислоту-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновую кислоту.
Схема 1 о5г—о5с
Исходя из известного синтеза хинолиновых антагонистов ΝΚ-3 рецепторов формулы (I) видно, что остается необходимость в безопасном для окружающей среды, коммерчески дешевом, с более высоким выходом и более эффективном способе конденсации ортогидрокси кислоты с амином для получения (-)-(8)-Ν-(αэтилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида и родственных ему соединений. Настоящее изобретение предлагает новые синтетические способы получения (-)-(8)-Ν-(αэтилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида и родственных ему соединений, которые исключают необходимость использования соединения 2 схемы 1, α-метоксиацетофенона, необходимость использования стадии хроматографии для удаления вещества 6 схемы 1, (8)-2-фенил-4- [ [(1 -фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси-2-фенил-4хинолинкарбоксилата, и который повышает выход желаемого продукта с 30-50% до более 70%.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением необязательно получают хлористоводородную соль свободного основания (-)-(8)№(а-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин4-карбоксамида и родственных ему соединений в одном реакционном сосуде без необходимости выделения и очистки свободного основания.
Сгадое е! а1, Огд. СБеш., 1953, 19, рр. 561569, раскрывает реакцию 7-карбоксизамещенных изатинов с замещенными фенацилацетатами для получения производных 3гидроксицинхониновой кислоты. Фенацилацетаты известны и/или могут быть получены в соответствии с ΝοΓηταηΙ е! а1., 8упФеы8, 1975, рр, 805-807, где раскрыто взаимодействие ацетата калия с алкилбромидами, катализируемое диаминами в ацетонитриле, для получения таких ацетатов. Оптимальный способ получения ангидро-О-карбоксисалициловой кислоты и ангидро-О-карбоксигликолевой кислоты раскрыт в ОаИез, №.И.1. СБеш. 8ос. 1951, рр. 1357-1359. Получение сульфитов с пятичленным кольцом реакцией тионилхлорида и α-гидроксикарбоновой кислоты обсуждается в В1аскЬоигп е! а1., 1.СБеш.8ос.(С), 1971, рр. 257-259.
Ни одна из вышеприведенных работ не описывает способы синтеза хинолиновых антагонистов ΝΚ-3 рецепторов формулы (I) или формулы (1а) или соединений настоящего изобретения, подходящих в качестве промежуточных продуктов для таких хинолиновых антагонистов ΝΚ-3 рецепторов.
Изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является предложение новых промежуточных продуктов и способов получения указанных промежуточных продуктов, которые могут быть использованы для получения фармацевтически активных соединений.
Соответственно в одном из аспектов данное изобретение представляет способ получения соединения формулы (I)
формула (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Аг представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С5-7циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы, выбранных из 8, О, Ν;
К представляет собой С1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил,
С4-7циклоалкилалкил, необязательно замещенную фенильную группу или фенил С1-6алкильную группу, необязательно замещенное пяти5 членное гетероароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, выбранных из О и Ν, гидрокси, С1-6алкил, ди-С1-6алкиламиноалкил, С1-6ациламиноалкил, С1-6алкоксиалкил, С1-6алкилкарбонил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алкоксикарбонилС1-6алкил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди-С1-6алкиламинокарбонил; или представляет собой группу -(СН2)Р-, когда образует цикл на Аг, где р представляет 2 или 3;
Кд и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой независимо водород или С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, или вместе образуют -(СН2)п-группу, в которой η представляет собой 3, 4 или 5; или К1 вместе с К образуют группу -(СН2)Ч-, в которой ς представляет собой 2, 3, 4 или 5;
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют водород, С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С1-6алкенил, арил, С1-6 алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С1-6алкиламино, -О(СН2)ГЭТ2, в котором г представляет собой 2, 3 или 4, и Т представляет собой С1-6алкил, или образует гетероциклическую группу
в которой V и ν1 представляют собой водород, и и представляет собой 0, 1 или 2;
-О(СН2)8-ОШ2, в которой 8 представляет собой 2, 3 или 4, и представляет собой С1-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино, аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино, имеющий до четырех К3 заместителей, присутствующих в хинолиновых ядрах;
или К4 представляет собой группу -(СН2)1, когда она образует цикл с К5, представляющий арил, в которой ΐ представляет собой 1, 2 или 3; и
К5 представляет С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил, С4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, где необязательным заместителем является одна и следующих групп: гидрокси, галоген, С1-6алкокси или С1-6алкил, или необязательно замещенная моноциклическая или конденсированная гетероциклическая группа, имеющая ароматический характер, содержащая от 5 до 12 атомов в кольце и включающая до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы, выбранных из 8, О, Ν; включающий:
1) добавление соединения формулы (III)
формула (Ш) к основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (II)
формула ;(П) для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV)
формула; (IV)
2) выделение соединения формулы (IV) и затем взаимодействие соединения формулы (IV) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси;
3) добавление соединения формулы (V)
”, формула(V) к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси;
4) нагревание пятой реакционной смеси; и
5) необязательное превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль, где Аг, К, К1, К2, К3, Кд и К5, при их употреблении в соединениях формул от (II) до (IV) такие, как определено для формулы (I).
В другом аспекте данное изобретение представляет способ получения (-)-(8)-^(а-этилбензил)-3-гидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамида, включающий:
1) добавление изатина к основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси α-ацетоксикетона для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования αгидрокси кислоты;
2) выделение α-гидрокси кислоты и затем ее взаимодействие в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси;
3) добавление первичного или вторичного амина, например, (8)-1-фенилпропиламина, к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси; и
4) нагревание пятой реакционной смеси.
Еще в одном аспекте данное изобретение представляет способ получения (-)-(8)-Ν-(αэтилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида, включающий:
1) взаимодействие α-гидрокси кислоты в подходящем растворителе с основанием для образования первой реакционной смеси, охлаждение первой реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования второй реакционной смеси;
2) добавление первичного или вторичного амина ко второй реакционной смеси для образования третьей реакционной смеси,
3) нагревание третьей реакционной смеси; и
4) необязательное превращение (-)-(8)-Ν(а-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида в фармацевтически приемлемую соль.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение представляет промежуточное соединение формулы (VII)
формула (νΠ) где Аг и К3 такие, как определено выше для формулы (I), и где К'4 представляет собой ОН или -О-С(О)-Ка, где Ка представляет собой С1-6 алкил, арил, предпочтительно метил.
Еще в одном аспекте данное изобретение представляет новое промежуточное соединение формулы (VIII)
формулами) вии с известными методиками (смотри, например, Оау1е8, Ж.Н., ТСйеш.Зос. 1951, рр. 13571359) конденсация амина с активированной αгидроксикислотой дает соединение, где при добавлении амина он оказывается в нежелательном положении, таким образом уводя от получения желаемого α-гидроксиамида. Кроме того, эта методика требует использования фосгена (СОС12) в качестве реагента, очень токсичного соединения, требующего специального оборудования для промышленного использования.
Кроме того, известно, что использующийся тионилхлорид может сам по себе связывать кислоты с аминами с получением амидов. Однако при использовании этого способа для получения амидов из α-гидроксикислоты в качестве исходного вещества, квалифицированный специалист будет ожидать в результате низкий выход и наличие нежелательных побочных продуктов (см. Спа1ш, Ι.Μ. е! а1., Огд. Сйет., 1991, 56 р. 4525), в особенности благодаря α-гидрокси фрагменту.
Без связи с какой-либо определенной механистической теорией, для способа настоящего изобретения установлено, что в отличие от ранее раскрытых способов в настоящем уровне техники стадия конденсации соединения формулы (IV) и амина формулы (V) помимо прочего проходит через новые промежуточные соединения формулы (VII) и формулы (VIII), оба из которых превращаются в желаемое вещество, таким образом двукратно повышая выход. Непосредственное использование данного способа исключает образование нежелательных побочных продуктов, которые требуют удаления различными способами очистки, например, с помощью хроматографии.
Действительно, несмотря на то, что новые промежуточные продукты, так же как и соединения формулы (VI), получаются ΐπ §йи способами настоящего изобретения, все они легко превращаются в желаемое вещество, таким образом отвечая за большую эффективность процесса (с помощью данного способа получают более чем 70% выход), а также исключая необходимость стадии хроматографии.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I)
формула, 0) или его фармацевтически приемлемой соли, где
Аг представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С5-7 циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, имеюгде Аг и К3 такие, как определено выше для формулы (I), как заявлено в п. 1 и η представляет собой 1 или 3.
Подробное описание изобретения
При разработке способов настоящего изобретения, в особенности, когда для соединения формулы (IV) К4 представляет собой гидрокси, желательно активировать карбоксильную группу 4-кислотного фрагмента для реакции присоединения, и одновременно в едином процессе защитить фенольный кислород К4. В соответст9 щую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов моноциклической или в каждом из колец конденсированной группы, выбранных из 8, О, Ν;
К представляет собой С1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил, С4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенную фенильную группу или фенил С1-6алкильную группу, необязательно замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, выбранных из О и Ν, гидроксиС1-6алкил, ди-С1-6алкиламиноалкил, С1-6ациламиноалкил, С1-6алкоксиалкил, С1-6алкилкарбонил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алкоксикарбонилС1-6алкил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди-С1-6алкиламинокарбонил; или представляет собой группу -(СН2)р-, когда образует цикл на Аг, где р представляет 2 или 3;
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой независимо водород или С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, или вместе образуют -(СН2)п-группу, в которой η представляет собой 3, 4 или 5; или К1 вместе с К образуют группу -(СН2\-, в которой ς представляет собой 2, 3, 4 или 5;
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют водород, С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С1-6алкенил, арил, С1-6 алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С1-6алкиламино, -(СН2)Г-№Т2, в котором г представляет собой 2, 3 или 4, и Т представляет собой С1-6алкил или образует гетероциклическую группу
в которой V и ν1 представляют собой водород, и и представляет собой 0, 1 или 2;
- О(СН2)8-О^2, в которой 8 представляет собой 2, 3 или 4, и представляет собой С1-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино, аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; имеющий до четырех К3 заместителей, присутствующих в хинолиновых ядрах;
или Кд представляет собой группу -(СН2)Ь когда образует цикл с К5, представляющий арил, в которой ΐ представляет собой 1, 2 или 3; и
К5 представляет С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, где необязательным заместителем является один из следующих: гидрокси, галоген, С1-6алкокси или С1-6алкил, или необязательно замещенная моноциклическая или конденсированная гетероциклическая группа, имеющая ароматический характер, содержащая от 5 до 12 атомов в кольце и включающая до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы, выбранных из 8, О, Ν; включающий:
1) добавление соединения формулы (III)
формула (Ш) к водному основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (II) нД^Я· формула (П) для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV)
формула (IV)
2) выделение соединения формулы (IV) и затем взаимодействие соединения формулы (IV) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси;
3) добавление соединения формулы (V)
формула (V) к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси;
4) нагревание пятой реакционной смеси; и
5) необязательное превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль, где Аг, К, К1, К2, К3, Кд и К5 при их употреблении в соединениях формул от (II) до (IV) такие, как определено для формулы (I).
Должно быть понятно, что когда Кд в соединении формулы (IV) определен как гидрокси, тогда К4 в соединении формулы (II) должен быть защищенным спиртом, например, защищенным ацетатной группой, который со временем лишается защиты.
Также должно быть понятно, что пятая реакционная смесь включает соединение формулы (I) и соединение формулы (VI)
формула (VI).
При нагревании пятой реакционной смеси соединение формулы (VI) превращается в желаемый продукт формулы (I).
Примером Аг, представляющим собой фенил, является фенил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С1-6алкокси или С1_6 алкилом. Когда Аг является замещенным, предпочтительно, чтобы заместители независимо друг от друга являлись одним или более галогенами или С1-6алкилами.
Примерами Аг, как гетероциклической группы, являются тиенил, пиридил и им подобные.
Примерами Аг как С5-7циклоалкдиенильной группы является циклогексадиенил.
Предпочтительной группой соединений является такая, когда Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-6алкилом или галогеном, тиенил, фурил, пиррил, тиазолил или С5-7циклоалкдиенильную группу. Еще одной предпочтительной группой является такая, когда Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-6алкилом или галогеном, тиенил или С5-7циклоалкдиенильную группу. Особенно предпочтительной группой соединений является такая, когда Аг представляет собой фенил, 2-хлорфенил, 2-тиенил или циклогексадиенил. Аг наиболее предпочтительно представляет собой фенил.
Примерами В являются следующие:
С1-8алкил: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, гептил и им подобные;
фенилС1-6алкил: бензил и ему подобные; гидроксиС1-6алкил: -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН(Ме)ОН;
ди-С1-6алкиламиноалкил: -СН2ЫМе2;
С1-6алкоксиалкил: СН2ОМе; С1-6алкилкарбонил: -СОМе; С1-6алкоксикарбонил: -СООМе; С1-6алкоксикарбонилС1-6алкил: -СН2СООМе; С1-6алкиламинокарбонил: -СОИНМе; ди-С1-6алкиламинокарбонил: -СОИМе2 или -СО( 1 -пирролидинил);
-(СН2)р-, когда образует цикл на Аг, представляет следующее:
Е
Предпочтительной группой соединений является такая, когда В представляет собой С1-6 алкил, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил или гидроксиС1-6алкил. Особенно предпочтительной группой соединений является такая, когда В представляет собой С1-6алкил. Наиболее предпочтительно В представляет собой этил.
Примерами В1 и В2 как С1-6алкила, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и им подобные; примером В1 вместе с В образующей группу -(СН2)д- является спироциклопентан. Предпочтительно В1 и В2 представляют собой каждый водород или С1-6алкил. Наиболее предпочтительно В1 и В2 представляют собой каждый водород.
Примерами В3 и В4 являются независимо друг от друга водород, метил, этил, н-пропил, нбутил, метокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, 2(диметиламино)этокси, диметиламинопропокси, диметиламиноацетиламино, ацетиламино, диметиламинометил и фенил. Предпочтительно В3 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-6алкокси, С1-6алкил. Предпочтительно В4 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6 алкокси, гидрокси, амино, галоген, аминоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино и ациламино. Наиболее предпочтительно В3 представляет собой водород. Наиболее предпочтительно В4 представляет собой С1-6алкокси или гидрокси. Особенно предпочтительно, когда В4 представляет собой гидрокси.
Примерами В5 являются циклогексил, фенил, необязательно замещенный так, как определено выше для Аг; примерами В5, как гетероциклической группы, являются фурил, тиенил, пиррил, тиазолил, бензофурил и пиридил. Предпочтительно В5 представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиррил и тиазолил. Наиболее предпочтительно В5 представляет собой фенил.
Предпочтительными соединениями формулы (I), полученными в соответствии со способом по изобретению, являются такие, где Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-6алкилом или галогеном, тиенил или С5-7циклоалкдиенильную группу; В представляет собой С1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, гидроксиС1-6алкил; каждый из В1 и В2 представляет собой водород или С1-6алкил; В3 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-6алкокси, С1-6алкил; В4 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкокси, гидрокси, амино, галоген, аминоалкокси, моноили диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино и ациламино; и В5 представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиррил и тиазолил.
Более предпочтительным соединением, полученным способом в соответствии с данным изобретением, является такое, где Аг представляет собой фенил; В представляет собой этил;
каждый из В1 и В2 представляет собой водород;
В3 представляет собой водород, В4 представляет собой гидрокси; и В5 представляет собой фенил.
Термин «алкил» при использовании здесь во всех случаях означает радикал как с прямой, так и с разветвленной цепью из 1-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена другим образом, включая, не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и им подобные.
Термин «алкокси» при использовании здесь означает во всех случаях радикал из 1-8 атомов углерода как с прямой, так и с разветвленной цепью, если длина цепи не ограничена здесь, связанный с атомом кислорода, включая, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси и им подобные.
Термин «галоген» при использовании здесь во всех случаях означает хлор, фтор, йод или бром.
Термин «циклоалкил» при использовании здесь означает во всех случаях циклические радикалы, предпочтительно из 3-7 атомов углерода, включая, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и им подобные.
Термин «арил» или «гетероарил» при использовании здесь во всех случаях означает замещенное или незамещенное ароматическое кольцо(ца) или кольцевую систему, которая может включать би- или трициклическую систему или гетероарильные остатки, которые могут включать, не ограничиваясь ими, гетероатомы, выбранные из О, N или 8. Характерные примеры включают, не ограничиваясь ими, фенил, бензил, нафтил, пиридил, хинолинил, тиазинил и фуранил.
Термин «необязательно замещенный» при использовании здесь во всех случаях означает, что остаток может быть замещенным или незамещенным, и если он является замещенным, один или большее количество атомов водорода заменены одним или большим количеством заместителей, причем каждый заместитель независимо друг от друга выбран из гидрокси, галогена, С1-6алкокси или С1-6алкила, как определено выше.
Особенно предпочтительным соединением формулы (I) является (-)-(8)-№(а-этилбензил)3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид. Предпочтительная фармацевтическая активная соль формулы (I) представляет собой гидрохлорид (-)-(8)-№(а-этилбензил)-3-гидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамида.
Обсужденные здесь соединения могут иметь центры асимметрии. Если не указано другое, все хиральные, диастереомерные и рацемические формы включены в настоящее изобретение. Как часто случается, оптимальная терапевтическая активность обеспечивается только одной конфигурацией двух хиральных центров. Таким образом, желательно получать данное вещество в такой форме, которая наиболее обогащена только одной абсолютной конфигурацией хиральных центров. В современной технике хорошо известно, как получать оптически активные соединения, так, например, путем разделения рацемической смеси или путем синтеза из оптически активных исходных веществ.
Изатин и замещенный изатин формулы (I) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, хорошо известными в настоящем уровне техники, например, как у Магуе1 е1 а1., Огд.8уп111. Со11ес1. Уо1. I, 1941, р. 327.
Соединения формулы (II) или родственной формулы (II') также являются хорошо известными, коммерчески доступными или могут быть получены известными способами. См., например, №гтап1 е1 а1., 8уп1йек1к, 1975, рр. 805-807. Особенно полезным соединением формулы (II) является α-ацетоксиацетофенон, получаемый от Ьапсайег 8уп1йек1к Сотрапу.
Соединения формулы (IV) и родственной формулы (IV') являются хорошо известными или могут быть получены известными способами, включая описанные у Магкйа11 е1 а1., Стсйошшс Лс1б ИепуаИуек, νο1. 95, 1949, рр. 185190; патент США № 2749347, выданный 5 июня 1956; и 2776290, выданный 1 января 1957. Методика, описанная у Магкйа11, здесь модифицирована с использованием Ь1ОН, как более предпочтительного основания по отношению к №1ОН.
Раскрытые здесь реакции синтетических способов проводятся в подходящем растворителе, который представляет собой такой растворитель, который существенно не взаимодействует (кроме случаев, когда они необходимы также в качестве реагентов) с реагентами, промежуточными веществами или продуктами реакции при температуре, при которой проводится реакция. Подходящими растворителями для конденсации соединений формулы (III) с соединением формулы (II) являются вода, С1-4спирты, диметилсульфоксид (ДМСО) и диметилформамид (ДМФ). Предпочтительным растворителем является вода.
Подходящими водными основаниями, используемым на этой стадии конденсации, является гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид бария. Предпочтительным является гидроксид лития. Приемлемо, когда основание присутствует в количестве от 2 до 6 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов, наиболее предпочтительно использование 4 эквивалентов основания.
Соединения формулы (III) добавляют к водному основанию, которое нагревают до температуры от 40 до 70°С, предпочтительно между около 50 и 60°С. Кольцо соединения формулы (III) открывается при реакции с водным основанием. Затем добавляют соединение формулы (II), причем происходит повышение температуры реакции на примерно 15°С. После завершения добавления соединения формулы (II), температура полученной в результате реакционной смеси поднимается до температуры от около 40°С до около 110°С, предпочтительно до около 80°С, в течение соответствующего времени (до около 3 ч) или до завершения конденсации, дающей соединение формулы (IV).
Соединение формулы (IV) выделяют до проведения следующей стадии данного процесса. Важно, чтобы следующая стадия проводилась в безводных условиях, так как карбонилактивирующий агент, например, 8ОС12, оксалилхлорид, БСС, РОС13, СОС12 и т.д. являются гидролитически нестабильными и могут разлагаться водой. Предпочтительным карбонилактивирующим агентом для использования в данном способе является тионилхлорид. Подходящими растворителями для использования на данной стадии являются апротонные растворители, включая, не ограничиваясь ими, полярные апротонные органические растворители. Более конкретно, используемые здесь растворители включают, не ограничиваясь ими, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этилацетат.
Подходящие основания, приемлемые на данной стадии, включают аминные основания, в особенности третичные аминные основания. Предпочтительными аминными основаниями являются триэтиламин и диизопропилэтиламин. Наиболее предпочтительным является триэтиламин. Приемлемым является использование в настоящем реакционном процессе, по крайней мере, 3 эквивалентов аминного основания.
После добавления основания к соединению формулы (IV), реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 5°С. Предпочтительна температура от около -2 до 2°С. Добавляют карбонилактивирующий агент (например, тионилхлорид, СОС12 и РОС13) и затем реакционной смеси дают медленно нагреться (около 1 ч) до комнатной температуры (около 25°С), при которой добавляют соединение формулы (V) или формулы ^а), показанные ниже. Соединения формулы (V) являются коммерчески доступными от ВЛ8Б, Се1депе, 1пс., и 2ее1апб Сйеш1са1 Со., или могут быть получены известными способами, например, Изи по, 8. е! а1., 1.Сйеш.8ос., Регкш Тгапз, I, 1985, р. 2039; Вигк, МД. е! а1., ТАш.Сйеш. 8ос., 1996, 118, р.5142; и Веак, Р. е! а1., 1.Лш.Сйеш.8ос. 1996, 118, р.3757. Особенно предпочтительным соединением формулы (V) или (Уа) для использования в данном способе является (8)-1-фенилпропиламин.
И снова, без связи с какой-либо определенной теорией, изучение последовательности реакций для определения реально образующихся продуктов конденсации выявило с помощью тонкослойной хроматографии три основных компонента в реакционной смеси, образованной до добавления соединения формулы (V). При выделении, три компонента были соотнесены:
(1) - с соединением формулы (VII); (2) - с соединением формулы (VIII), где η представляет 1; и (3) - с соединением формулы (VIII), где п представляет 3. Взаимодействие каждого из трех компонентов с соединением формулы (V) при описанных выше условиях дает в результате соединение формулы (I). Также выделяют тример соединения формулы (VIII), однако, даже при жестких условиях это соединение не дает желаемого соединения формулы (I).
Хотя не существует спектрального доказательства наличия образования в процессе конденсации соединения (IV) и соединения (V) следующего промежуточного соединения:
предположение приводит к предсказанию, что третичное аминное основание катализирует быструю конверсию предполагаемого промежуточного вещества в продукты конденсации формулы (VIII). После добавления соединения формулы (V) при комнатной температуре, соединение формулы (VIII), где η представляет 1, реагирует с образованием следующего промежуточного вещества формулы (VI), которое при нагревании до температуры от 50 до 60 °С реагирует с другой молекулой соединения формулы (V) для получения в конце концов двух молекул желаемого соединения формулы (I). При введении промежуточных веществ в реакцию с соединением формулы (V), выход желаемого соединения увеличивается. Кроме того, что путем превращения побочного продукта формулы (VI) в продукт выход повышается, исключается также необходимость удаления побочных продуктов с помощью хроматографии.
Предпочтительная подгруппа соединений, входящих в область формулы (I), представляет соединения формулы Да)
где Аг представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С5-7циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы, выбранных из 8, О, Ν;
К представляет собой С1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил, С4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенную фенильную группу или фенилС1-балкильную группу, необязательно замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, выбранных из О и Ν, гидроксиС1-балкил, ди-С1-балкиламиноалкил, С1-бациламиноалкил, С1-балкилкарбонил, карбокси, С1-балкоксикарбонил, С1-балкоксикарбонилС1-балкил, аминокарбонил, С1-балкиламинокарбонил, ди-С1-балкиламинокарбонил; или представляет собой группу -(СН2)Р-, когда образует цикл на Аг, где р представляет 2 или 3;
К2 представляет собой водород или С1-б алкил с прямой или разветвленной цепью; и
К3 и Кд, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют водород, С1-балкил с прямой или разветвленной цепью, С1-балкенил, арил, С1-б алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С1-балкиламино, -О(СН2)Г-ОТ2, в котором г представляет собой 2, 3 или 4, и Т представляет собой С1-балкил или образует гетероциклическую группу
в которой V и ν1 представляют собой водород, и и представляет собой 0, 1 или 2;
- О(СН2)8-О^2, в которой 8 представляет собой 2, 3 или 4, и представляет собой С1-б алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино, аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; имеющий до четырех К3 заместителей, присутствующих в хинолиновых ядрах;
которое может быть получено способом, включающем:
1) добавление соединения формулы (III)
формула(Ш) к основанию в подходящем растворителе с образованием первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (Па)
АгА-Й‘ формула (Па) для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (ίνα)
формул а(1Уа)
2) выделение соединения формулы (ίνα), и затем взаимодействие соединения формулы (ίνα) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси;
3) добавление соединения формулы (να)
формула (Уа) к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси;
4) нагревание пятой реакционной смеси; и
5) необязательное превращение соединения формулы (1а) в фармацевтически приемлемую соль, где Аг, К, К1, К2, К3, К4 и К5 при их употреблении в соединениях формул (11а) и от (ίνα) до (νία) такие, как определено для формулы (1а).
Для соединения формулы (1а) предпочтительными воплощениями являются следующие.
Приемлемым Аг является фенил, необязательно замещенный С1-б алкилом или галогеном, тиенил, фурил, пиррил, тиазолил или С5-7 циклоалкдиенильная группа. Предпочтительно Аг представляет собой фенил.
Приемлемым К является С1-балкил, С1-балкоксикарбонил, С1-балкилкарбонил или гидрокси С1-балкил. Предпочтительно К представляет собой С1-балкил, наиболее предпочтительно этил.
Приемлемым К2 является водород или С1-балкил. Предпочтительно К2 представляет собой водород.
Приемлемым К3 является водород, гидрокси, галоген, С1-балкокси или С1-балкил. Предпочтительно К3 представляет собой водород.
Приемлемым К4 является водород, С1-б алкил, С1-балкокси, гидрокси, амино, галоген, аминоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино и ациламино. Предпочтительно К4 представляет собой С1-балкокси или гидрокси, наиболее предпочтительно гидрокси.
Предпочтительной группой соединений формулы (1а), получаемой способом по данному изобретению, является такая, где Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-балкилом или галогеном, тиенил, фурил, пиррил, тиазолил или С5-7циклоалкдиенильную группу; К представляет собой С1-балкил, С1-балкоксикарбонил, С1-балкилкарбонил или гидроксиС1-балкил; К2 представляет собой водород или С1-балкил; К3 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-балкокси, С1-балкил; и К4 представляет собой водород, С1-балкил, С1-б алкокси, гидрокси, амино, галоген, аминоалкок19 си, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино или ациламино.
Наиболее предпочтительной группой соединений формулы (1а), получаемой способом настоящего изобретения, является такая, где Аг представляет собой фенил; К представляет собой С1-6алкил; К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; Кд представляет собой С1-6алкокси или гидрокси.
Очень предпочтительным соединением формулы (1а) является такое, где Аг представляет собой фенил; К представляет собой этил; К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; и Кд представляет собой гидрокси.
Оптически чистые соединения формулы (Уа) являются коммерчески доступными от ВАЗЕ, Се1депе, 1пс., и Еее1апб Сйеш1са1 Со., или могут быть получены способами, известными в настоящем уровне техники, например, Ияипо, З. е! а1., 1.Сйет.Зос., Регкт Тгапз, I, 1985, р. 2039, Вигк. Μ.Ι., е!. а1., 1.Ат.Скет.Зос. 1996, 118, р. 5142; и Веак, Р. е! а1., 1.Ат.Сйет.Зос., 1996, 118, р. 3757. Если используется рацемическая смесь формулы (V), тогда получают рацемат конечного продукта формулы (I). Разделение оптически активных энантиомеров производится известными способами, например, с помощью ВЭЖХ.
Приемлемыми растворителями для конденсации соединения формулы (III) с соединением формулы (Па) является вода, С1-4спирты, диметилсульфоксид (ДМСО) и диметилформамид (ДМФ). Предпочтительным растворителем является вода.
Приемлемыми водными основаниями на этой стадии конденсации является гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид бария. Предпочтительным является гидроксид лития. Приемлемым является присутствие основания в количестве от 2 до 6 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов и наиболее предпочтительно использование основания в количестве 4 эквивалентов.
Соединение формулы (III) добавляют к водному основанию, которое нагрето до температуры от около 40 до 70°С, предпочтительно от около 50 до 60°С. Кольцо соединения формулы (III) открывается при взаимодействии с водным основанием. Затем добавляют соединение формулы (Па), причем происходит экзотермическое нагревание реакционной смеси на примерно 15°С. После завершения добавления соединения формулы (11а) температура полученной в результате реакционной смеси поднимается до температуры от около 40 до около 110°С, предпочтительно от около 80°С, в течение соответствующего периода времени (около трех часов) или до завершения конденсации с получением соединения формулы ДУа).
Соединение формулы ДУ а) выделяют до проведения следующей стадии данного процесса. Важно, чтобы следующая стадия проводилась в безводных условиях, так как карбонилактивирующий агент, например, ЗОС12, оксалилхлорид, ЭСС, РОС13, СОС12 и др. являются гидролитически нестабильными и могут разлагаться в присутствии воды. Предпочтительным карбонилактивирующим агентом для использования на этой стадии является тионилхлорид. Подходящими растворителями на этой стадии являются апротонные растворители, включая, не ограничиваясь ими, полярные апротонные органические растворители. Более конкретно, используемые здесь растворители включают, не ограничиваясь ими, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Предпочтительным растворителем для использования здесь является этилацетат.
Подходящие основания для использования на этой стадии включают аминные основания, в частности, третичные аминные основания. Предпочтительными аминными основаниями являются триэтиламин и диизопропилэтиламин. Наиболее предпочтительным является триэтиламин. Приемлемо использование в текущем реакционном процессе, по крайней мере, 3 эквивалентов аминного основания.
После добавления основания к соединению формулы (ГУа) реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 5°С. Предпочтительной является температура от около -2 до 2°С. Добавляют карбонилактивирующий агент и затем реакционной смеси дают медленно (около 1 ч) нагреться до комнатной температуры (около 25°С), при которой добавляют соединение формулы (Уа), показанное ниже. В особенности предпочтительным соединением формулы (Уа) для использования в данном способе является (3)-1 -фенилпропиламин.
Должно быть понятно, что пятая реакционная смесь включает соединение формулы (I) и соединение формулы (УЫ)
формула (VI).
При нагревании пятой реакционной смеси соединение формулы (УТ) превращается в желаемый продукт.
Данное изобретение также предлагает способ получения (-)-(З)-Ы-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида, включающий:
1) добавление изатина к основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реак21 ционной смеси α-ацетоксикетона для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования αгидрокси кислоты;
2) взаимодействие α-гидрокси кислоты в подходящем растворителе с третичным аминовым основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси;
3) добавление первичного или вторичного амина к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси;
4) нагревание пятой реакционной смеси; и
5) необязательно превращение (-)-(8)-Ν-(αэтилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида в фармацевтически приемлемую соль.
Приемлемо, чтобы на стадии (I) основание представляло собой водное основание, предпочтительно ЬЮИ.
Предпочтительно, чтобы α-ацетоксикетон представлял собой α-ацетоксиацетофенон.
Предпочтительно, чтобы α-гидрокси кислота, образованная на стадии (1), представляла собой 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновую кислоту.
Предпочтительно, чтобы третичное аминное основание на стадии (2) представляло собой триэтиламин.
Предпочтительно, чтобы карбонилактивирующий агент на стадии (2) представлял тионилхлорид.
Предпочтительно, чтобы амин на стадии (3) представлял (8)-1-фенилпропиламин.
Приемлемо, чтобы пятая реакционная смесь содержала (-)-(8)-\-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида и (8)-2-фенил-4-[[(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксилат.
Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является новая хлористо-водородная соль (-)-(8)-\-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида. Хлористо-водородную соль получают в соответствии с примерами, описанными ниже.
Продукт вышеприведенных реакций может быть превращен в другой промежуточный продукт, который может быть активным соединением формулы (I) или формулы (1а), или такой, который может быть использован в получении соединения формулы (I) или соединения формулы (1а) с помощью хорошо известных способов.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения (-)-(8)-\-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида, включающий:
1) взаимодействие 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты в подходящем растворителе с третичным амином для образования первой реакционной смеси, охлаждение первой реакционной смеси и добавление тионилхлорида для образования второй реакционной смеси, включающей 6,14,22,30-тетрафенил[1,5,9,13]тетраоксагексадецино[2,3-с:6,7-с':10,
11-с: 14,15-с']тетрахинолин-8,16,24,32-тетрон и этил 3-ацетокси-2-фенилхинолин-4-карбоксилат;
2) добавление (8)-1-фенилпропиламина ко второй реакционной смеси для образования третьей реакционной смеси, содержащей (-)-(8)\-(а-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин4-карбоксамид и (8)-2-фенил-4-[[(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3 -хинолинил-3 -гидрокси-
2- фенил-4-хинолинкарбоксилат;
3) нагревание третьей реакционной смеси; и
4) необязательное превращение (-)-(8)-Ν(а-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида в фармацевтически приемлемую соль.
Должно быть понятно, что взаимодействие
3- гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты может быть проведено с помощью методик, описанных выше для формулы (IV) и формулы (1Уа).
Настоящее изобретение также представляет новые соединения формулы (VII)
| °< | сн2снэ |
| ДуК. | |
| Мг | |
| N ^Аг |
формула(УЕГ) где Аг представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С5-7циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы, выбранных из 8, О, Ν;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С1-6алкенил, арил, С1-6алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С1-6алкиламино, -О(СН2)Г-\Т2, в котором г представляет собой 2, 3 или 4, и Т представляет собой С1-6 алкил или образует гетероциклическую группу
в которой V и ν1 представляют собой водород, и и представляет собой 0, 1 или 2;
-О(СН2)8-ОШ2, в которой 8 представляет собой 2, 3 или 4, и Ш представляет собой С1-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино, аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; имеющий до четырех Е3 заместителей, присутствующих в хинолиновых ядрах;
К'4 представляет собой группу ОН или ОАс;
которые приемлемы в качестве промежуточных веществ для синтеза фармацевтически активных соединений хинолина формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, в частности (-)-(8)-^(а-этилбензил)-3-гидрокси2-фенилхинолин-4-карбоксамида или его хлористо-водородной соли.
Для соединения формулы (VII) предпочтительными воплощениями являются следующие.
Приемлемым Аг является фенил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С1-6алкокси или С1-6алкилом, тиенил или С5-7циклоалкдиенильная группа. Предпочтительно, когда Аг представляет замещенный фенил, чтобы заместителями являлись С1-6алкил или галоген. Примерами Аг, как гетероциклической группы, являются тиенил и пиридил. Примерами Аг, как С5-7циклоалкдиенильной группы является циклогексадиенил. Наиболее предпочтительно Аг представляет собой фенил.
Примерами Е3 является метил, этил, нпропил, н-бутил, метокси, гидрокси, амино, хлор, фтор, бром, 2-(диметиламино)этокси, диметиламинопропокси, диметиламиноацетиламино, ацетиламино, диметиламинометил и фенил. Приемлемым Е3 является водород, гидрокси, галоген, С1-6алкокси или С1-6алкил.
Предпочтительно Е3 представляет собой водород.
Приемлемой К'4 является ацетокси или гидрокси.
Особенно предпочтительным соединением является этил 3-ацетокси-2-фенилхинолин-4карбоксилат, то есть соединение формулы (VII), где Аг представляет собой фенил, Е3 представляет собой водород, и К'4 представляет собой ОАс.
Новые промежуточные соединения формулы (VII) получают с использованием подгрупп соединений, входящих в область формулы (I), формулы (II) и формулы (IV), то есть соединений формул (II') и (IV'). Способ получения промежуточных веществ формулы (VII) включает:
1) добавление соединения формулы (III)
гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида бария, более предпочтительно гидроксида лития, в подходящем растворителе, например, в воде, С1-4спирте, ДМСО и ДМФ, предпочтительно в воде, для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединение формулы (II')
О Ж формула (П5) для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV')
формула (IV*)
2) выделение соединения формулы (IV') и затем взаимодействие соединения формулы (IV') в подходящем растворителе, например, этилацетате, с основанием, приемлемы, по крайней мере, 3 эквивалента аминного основа ния, например, триэтиламина и диизопропилэтиламина, для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси ниже 5°С, предпочтительно от -2 до 2°С, и добавление карбонилактивирующего агента, например, тионилхлорида, для образования четвертой реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII), где Е3, К'4 и Аг такие, как определено выше для формулы (VII).
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает новые соединения формулы (VIII)
формула (УШ) где Аг и Е3 такие, как определено для соединения формулы (I), как заявлено в п.1;
η представляет 1 или 3.
Промежуточное вещество формулы (VIII) получают способом, описанным для получения промежуточного соединения формулы (VII), за исключением того, что квалифицированный специалист будет ожидать, что механизм получения двух промежуточных веществ не будет совершенно одинаковым. Предпочтительным промежуточным веществом формулы (VIII) является такое, где η представляет собой 1, то есть 6,14-дифенил[1,5]диоксоцино(2,3-с:6,7-с']дихинолин-8,16-дион. Другим промежуточным соединением формулы (VIII) является такое, где η формула(Ш) по крайней мере, к 2-6 эквивалентам, более предпочтительно к 4 эквивалентам, водного основания, предпочтительно гидроксида лития, представляет собой 3, то есть, 6,14,22,30тетр аф енил [1,5,9,13] тетр аоксагексадецино [2,3с:6,7-с': 10,11 -с: 14,15-с'] тетрахинолин8,16,24,32-тетрон.
Следующие примеры никоим образом не означают ограничения области данного изобретения. Номенклатура и аббревиатура, используемая в примерах, является общепринятой для химической области техники. Точки плавления не исправлены. Жидкостную хроматографию проводили на колонке ΖογΒηχ 8В С18, 3,5 мкм (0,46 х 7,5 см) со скоростью потока 1,0 мл/мин и детектировали при 360 нм. Растворители представляли собой смесь 40:60:0,1 ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота. Хиральную чистоту продукта определяли с помощью хиральной ВЭЖХ, проводимой на колонке СЫга1рак ΑΌ, 10 мкм (0,46 х 25 см) со скоростью потока 1,0 мл/мин и детектировали при 360 нм. Растворители представляли собой смесь 85:15 нгексан:этанол. Все 13С ЯМР (углеродный магнитный резонанс) и ХН ЯМР (протоновый магнитный резонанс) спектры получены с использованием Вгикег ^зйишеп! в диметилсульфоксиде-й6. 13С спектр определяли с использованием ОА8РЕ (Оа1ей-8рш ЕсБо) пульсовой последовательности.
Примеры
Пример 1. Синтез 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты.
Однолитровую круглодонную колбу наполняют 360 мл воды и Б1ОН-Н2О (34,3 г, 800 ммоль) и перемешивают при 50-60°С. Добавляют изатин (30 г, 200 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 5060°С. Добавляют α-ацетоксиацетофенон (40,95 г, 230 ммоль, 1,15 экв.) в виде твердого вещества одной порцией и раствор нагревают при 8085 °С, пока не останется <5% определенного с помощью РАК изатина, как показано с помощью ВЭЖХ (обычно 3 ч). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (90 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (ТВМЕ) (210 мл) и переносят в разделительную воронку. Смесь хорошо встряхивают и водный слой переносят в колбу Эрленмейера. Водный слой подкисляют до рН=3,0-3,5 используя конц. НС1 (~61 мл) и определяют рНметром. Суспензию твердого желтого вещества нагревают до 60-70°С и выдерживают при этой температуре в течение 5-10 мин, и фильтруют через воронку Бюхнера.
Колбу промывают 90 мл воды при 60-70°С и лепешку с фильтра промывают этой промывочной жидкостью. Твердое вещество высушивают отсасыванием в течение 10 мин и загружают обратно в однолитровую колбу. Колбу заполняют 600 мл воды и суспензию нагревают до 60-70°С, выдерживают там в течение 10 мин и фильтруют через колонку Бюхнера. Колбу промывают 150 мл воды при 60-70°С и лепешку с фильтра промывают этой промывочной жидкостью. Лепешку с фильтра сушат в вакуумной печи при 80-90°С и <1 мм Н§. После высушивания до постоянного веса, получают продукт 3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (82%) в виде ярко-желтого твердого вещества: т.п. 206°С; ИК (см-1) 3430, 2600, 1634;
1Н-ЯМР (300 МГц, 1)^18()-4,.) δ 8,75 (1Н, д, 1=8, 2 Гц), 8,01 (3Н, м); 7,59 (5Н, м);
13С ЯМР (75 МГц, ПМ8О-д6) δ 171,03; 153,98; 151,38; 139,68; 135,62; 129,60; 129,38; 128,27; 127,83; 126,27; 125,22; 124,54; 115,26.
Пример 2. Синтез гидрохлорида (-)-(8)-Ν(а-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида.
В подходящий реакционный сосуд загружают 265 г (1 моль) 3-гидрокси-2фенилхинолин-4-карбоновой кислоты и этилацетат (25 объемов, 5,98 кг, 6,63 л). Желтую взвесь нагревают при 30-40°С и этилацетат отгоняют в глубоком вакууме, пока в сосуде не останется 15 объемов растворителя. После вакуумной отгонки желтую взвесь охлаждают до 20-25°С. Добавляют триэтиламин (3,0 моль, 0,31 кг, 0,42 л), получая темно-оранжевый раствор. Охлаждают раствор до -2°С и медленно добавляют тионилхлорид (1,05 моль, 0,13 кг, 0,080 л) в течение приблизительно 30 мин, поддерживая температуру ниже 2°С. После завершения добавления, рыжевато-коричневую взвесь перемешивают при 25 °С в течение 1 ч. Добавляют (8)-1 -фенил-н-пропиламин (1,1 моль, 0,16 кг, 0,17 л) и нагревают при 65-70°С в течение примерно 3 ч. После трехчасового выдерживания при температуре 65-70°С реакционную смесь охлаждают до 20-25°С. В реактор загружают этилацетат (10 объемов, 2,39 кг, 2,65 л) и перемешивают в течение 5-10 мин. Добавляют деионизированную воду (15 объемов, 3,98 кг, 3,98 л). Содержимое реактора перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем разделяют фазы. Промывают органический слой 0,5М водной лимонной кислотой (2х10 объемов, 2х2,8 кг, 2х2,6 л), а затем деионизированной водой (5 объемов, 1,3 кг, 1,3 л). В этот момент образец органической фазы может быть удален и исследован с помощью ВЭЖХ для определения наличия и содержания желаемого продукта в виде свободного основания (примечание: обычный выход раствора от 8084%, и можно ожидать выход 80% раствора). Добавляют толуол (15 объемов, 3,44 кг, 3,98 л) и концентрируют раствор отгонкой под вакуумом до получения конечного объема в реакторе в 2,2 или его фармацевтически приемлемой соли, где Аг представляет собой фенил;
К представляет собой С1-6алкил;
К1 и К2 каждый представляет водород;
К3 представляет водород;
К4 представляет гидрокси;
К5 представляет фенил, включающий:
1) добавление соединения формулы (III) л (что представляет собой 7 объемов оставшегося растворителя из расчета на свободное основание). В реактор загружают П^А (изоприламин) (3 объема основания из расчета на свободное основание) (0,72 кг, 0,92 л) и содержимое реактора нагревают до 70°С, чтобы получить чистый раствор. В раствор медленно барбатируют 58,4 г (2 экв.) НС1 (газ) для осаждения желаемого продукта. Осадок охлаждают до 0°С и выдерживают в течение примерно 1 ч. Продукт собирают фильтрацией с отсасыванием. Реакционную колбу промывают ТВМЕ (трибутилметиловым эфиром) (4 объема, 0,90 кг, 1,22 л) и ТВМЕ используют как промывочную жидкость для промывания лепешки на фильтре. Это промывание повторяют с добавлением дополнительной порции ТВМЕ (4 объема, 0,99 кг, 1,22 л). Продукт сушат до постоянного веса в вакуумной печи при 70°С/<1,00 мм рт.ст. Выход желаемого продукта составляет 301 г, давая 72% выход светлобежевого вещества: т.пл. = 179-180°С, ИК (см-1) 2450, 1627, 1322;
1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 9,20 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=8,4 Гц); 7,96 (2Н, м); 7,71 (1Н, м); 7,60 (5Н, м); 7,44 (2Н, м); 7,37 (2Н, м); 7,27 (1Н, м); 5,02 (1Н, кв, 1=7,5 Гц); 1,81 (2Н, м); 0,94 (3Н, т, 1=7,2 Гц).
13С ЯМР (100,625 МГц) δ 169,8; 151,7; 144,8; 143,3; 139,7; 134,9; 131,3; 129,9; 129,8; 128,3; 128,2; 128,0; 126,8; 126,7; 126,5; 125,7; 123,9; 55,0; 29,3; 11,1.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь ими, патенты и патентные заявки, приведенные в описании, включены здесь в качестве ссылок, причем каждая отдельная публикация отдельно и конкретно указана, как полностью изложенная.
Вышеприведенное описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные воплощения. Модификации и улучшения, конкретно раскрытые здесь, входят в следующую формулу изобретения. Полагают, что квалифицированный специалист без дополнительных уточнений с помощью данного описания сможет использовать данное изобретение в полном объеме. Таким образом, любой пример следует рассматривать как иллюстративный и никаким образом не ограничивающий области настоящего изобретения. Воплощения данного изобретения, в которых раскрываются его исключительные свойства и преимущества, приводятся далее в формуле изобретения.
Claims (16)
1) добавление соединения формулы (III) формула (Ш) по крайней мере, к 2-6 эквивалентам водного основания в подходящем растворителе для об31 разования первой реакционной смеси, добавле ние к первой реакционной смеси соединения формулы (II’) формула (11) для образования второй реакционной смеси и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV') формула (IV)
1) добавление соединения формулы (III) о ·Ό>° формула (Ш) к основанию в подходящем растворителе с образованием первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (Па) формула (Па) для образования второй реакционной смеси и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (^а) формула (ГУа)
1) взаимодействие 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты в подходящем растворителе с триэтиламином для образования первой реакционной смеси, охлаждение первой реакционной смеси и добавление тионилхлорида для образования второй реакционной смеси, включающей 6,14,22,30-тетрафенил[1,5,9,13] тетраоксагексадецино [2,3-с: 6,7-с ’:10,11 -с”:14, 15-с”’]тетрахинолин-8,16,24,32-тетрон и этил 3ацетокси-2-фенилхинолин-4-карбоксилат;
1. Способ получения соединения формулы (I) формула (I) формула (Ш) к основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (II) формула (П) для образования второй реакционной смеси и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV) формула (IV)
2) выделение соединения формулы (IV’) и затем взаимодействие соединения формулы (IV’) в подходящем растворителе с аминным основанием для образования третьей реакционной смеси;
2) выделение соединения формулы (^а) и затем взаимодействие соединения формулы (^а) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси;
2) добавление (8)-1-фенилпропиламина ко второй реакционной смеси для образования третьей реакционной смеси, содержащей (-)-(8)№(а-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-
2. Способ получения (-)-(8)-Ν-(α- этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида, включающий
2) выделение соединения формулы (IV) и затем взаимодействие соединения формулы (IV) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление тионилхлорида для образования четвертой реакционной смеси;
3) охлаждение третьей реакционной смеси ниже приблизительно 5°С и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII).
3) добавление соединения формулы Аа) формула (Уа) к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси;
3. Соединение формулы (VII)
формула (УЛ) где Аг представляет фенил;
К3 представляет собой водород; и
К'4 представляет собой группу ОН или ОАс.
3) нагревание третьей реакционной смеси; и
3) добавление соединения формулы (V) формула (V) к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси;
4) нагревание пятой реакционной смеси; и
4. Соединение формулы (VII) по п.3, представляющее собой
4) необязательное превращение (-)-(8)-Ν(а-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида в фармацевтически приемлемую соль.
4-карбоксамид и (8)-2-фенил-4-[[(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси2-фенил-4-хинолинкарбоксилат;
4) нагревание пятой реакционной смеси; и
5) необязательное превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль, где Аг, К, К1, К2, К3, К4 и К5 при их употреблении в соединениях формул (Па) и от (Аа) до Аа) такие, как определено для формулы (1а).
5. Соединение формулы (VIII) где Аг и К3 такие, как определено для соединения формулы (I) по п.1, и η представляет 1 или 3.
5) необязательное превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль, где Аг, К, К1, К2, К3, К4 и К5 при их употреблении в соединениях формул от (II) до (V) такие, как определено для формулы (I).
6. Способ по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой (-)-(8)-№-(а-этилбензил)3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
7. Соединение, представляющее собой хлористо-водородную соль (-)-(8)-Ν-(αэтилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамида.
8. Способ получения соединения формулы Ца) или его фармацевтически приемлемой соли, где Аг представляет собой фенил;
К представляет собой С1-6алкил;
К1 и К2 каждый представляет водород;
К3 представляет водород;
К4 представляет гидрокси;
К5 представляет фенил, включающий
9. Способ получения соединения формулы (VII) по п.3, включающий
10. Способ по п.9, где водное основание на стадии 1 выбирают из гидроксида лития, гидро ксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция или гидроксида бария.
11. Способ по п.10, где для образования первой реакционной смеси используют 4 эквивалента водного основания.
12. Способ по п.9, где на стадии 2 аминное основание выбирают из триэтиламина или диизопропилэтиламина.
13. Способ по п.9, дополнительно включающий добавление аминного соединения формулы (V), как определено в п.1, к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси.
14. Способ по п.13, дополнительно включающий нагревание пятой реакционной смеси для получения соединения формулы (I), как определено в п.1.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п.5, которое выбрано из 6,14-дифенил[1,5]диоксоцино[2,3-с:6,7-с’]дихинолин-8,16-диона или 6,14,22,30-тетрафенил [1,5,9,13]тетраоксагексадецино[2,3-с:6,7-с’:10, 11 -с”: 14,15-с”’]тетрахинолин-8,16,24,32тетрона.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5930397P | 1997-09-17 | 1997-09-17 | |
| PCT/US1998/019434 WO1999014196A1 (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Method for the synthesis of quinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000322A1 EA200000322A1 (ru) | 2000-10-30 |
| EA002633B1 true EA002633B1 (ru) | 2002-08-29 |
Family
ID=22022126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000322A EA002633B1 (ru) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Способ синтеза производных хинолина |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6335448B1 (ru) |
| EP (1) | EP1017676B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001516744A (ru) |
| KR (1) | KR20010024031A (ru) |
| CN (1) | CN1125815C (ru) |
| AP (1) | AP1201A (ru) |
| AR (1) | AR015445A1 (ru) |
| AT (1) | ATE353879T1 (ru) |
| AU (1) | AU744538B2 (ru) |
| BG (1) | BG104243A (ru) |
| BR (1) | BR9812085A (ru) |
| CA (1) | CA2303026A1 (ru) |
| DE (1) | DE69837100T2 (ru) |
| DZ (1) | DZ2607A1 (ru) |
| EA (1) | EA002633B1 (ru) |
| ES (1) | ES2283072T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0004855A3 (ru) |
| ID (1) | ID24140A (ru) |
| IL (1) | IL134991A0 (ru) |
| MA (1) | MA24644A1 (ru) |
| MY (1) | MY120237A (ru) |
| NO (1) | NO314303B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ503307A (ru) |
| OA (1) | OA11340A (ru) |
| PE (1) | PE129299A1 (ru) |
| PL (1) | PL339340A1 (ru) |
| SK (1) | SK3672000A3 (ru) |
| TR (1) | TR200000720T2 (ru) |
| TW (1) | TW509678B (ru) |
| UY (2) | UY25174A1 (ru) |
| WO (1) | WO1999014196A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA988455B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1201A (en) * | 1997-09-17 | 2003-09-01 | Smithkline Beecham Corp | Method for the synthesis of quinoline derivatives. |
| ATE247652T1 (de) | 1999-03-29 | 2003-09-15 | Neurogen Corp | 4-substituierte chinolinderivate als nk-3 und/oder gaba(a) rezeptor liganden |
| EA010369B1 (ru) | 2004-02-04 | 2008-08-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Замещенные хинолиновые соединения |
| US20080200500A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-08-21 | Astrazeneca Ab | Quinoline Derivatives as Nk3 Antagonists |
| WO2007016609A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Smithkline Beecham Corporation | Method for the synthesis of quinoliνe derivatives |
| WO2007018469A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Oxopyridyl quinoline amides as nk3 receptor modulators |
| AR057130A1 (es) * | 2005-09-21 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica |
| JP2009508944A (ja) * | 2005-09-21 | 2009-03-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｎｋ−３受容体リガンドとしてのｎ−オキソ複素環及びｎ−オキソ−アルキルキノリン−４−カルボキシアミド類 |
| EP1981882A4 (en) * | 2006-01-27 | 2009-11-18 | Astrazeneca Ab | QUINOLINES SUBSTITUTED BY AN AMIDE |
| CN102924375B (zh) * | 2012-06-21 | 2015-02-18 | 江苏恩华药业股份有限公司 | Talnetant中间体及其制备方法和应用 |
| CN102702099A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法 |
| CN103214416A (zh) * | 2013-04-26 | 2013-07-24 | 扬州大学 | 一种合成多取代喹啉类化合物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776290A (en) * | 1957-01-01 | Hydroxy cevchoninates and carboxylic | ||
| DE69531458T2 (de) * | 1994-05-27 | 2004-08-05 | Glaxosmithkline S.P.A. | Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten |
| US5627193A (en) * | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
| AP1201A (en) * | 1997-09-17 | 2003-09-01 | Smithkline Beecham Corp | Method for the synthesis of quinoline derivatives. |
-
1998
- 1998-05-08 AP APAP/P/2000/001767A patent/AP1201A/en active
- 1998-09-08 MA MA25246A patent/MA24644A1/fr unknown
- 1998-09-08 UY UY25174A patent/UY25174A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-11 PE PE1998000868A patent/PE129299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-14 DZ DZ980217A patent/DZ2607A1/xx active
- 1998-09-15 MY MYPI98004207A patent/MY120237A/en unknown
- 1998-09-16 ZA ZA988455A patent/ZA988455B/xx unknown
- 1998-09-16 AR ARP980104603A patent/AR015445A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 EP EP98947099A patent/EP1017676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 BR BR9812085-9A patent/BR9812085A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 EA EA200000322A patent/EA002633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 PL PL98339340A patent/PL339340A1/xx unknown
- 1998-09-17 DE DE69837100T patent/DE69837100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 ES ES98947099T patent/ES2283072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 US US09/508,358 patent/US6335448B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 AU AU93958/98A patent/AU744538B2/en not_active Ceased
- 1998-09-17 CA CA002303026A patent/CA2303026A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-17 ID IDW20000498A patent/ID24140A/id unknown
- 1998-09-17 CN CN98810978A patent/CN1125815C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 SK SK367-2000A patent/SK3672000A3/sk unknown
- 1998-09-17 TR TR2000/00720T patent/TR200000720T2/xx unknown
- 1998-09-17 AT AT98947099T patent/ATE353879T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 JP JP2000511747A patent/JP2001516744A/ja active Pending
- 1998-09-17 IL IL13499198A patent/IL134991A0/xx unknown
- 1998-09-17 HU HU0004855A patent/HUP0004855A3/hu unknown
- 1998-09-17 WO PCT/US1998/019434 patent/WO1999014196A1/en not_active Ceased
- 1998-09-17 NZ NZ503307A patent/NZ503307A/en unknown
- 1998-09-17 KR KR1020007002766A patent/KR20010024031A/ko not_active Ceased
- 1998-09-29 TW TW087114858A patent/TW509678B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-26 UY UY25407A patent/UY25407A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-15 BG BG104243A patent/BG104243A/xx unknown
- 2000-03-16 NO NO20001387A patent/NO314303B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 OA OA1200000078A patent/OA11340A/en unknown
-
2001
- 2001-10-17 US US09/981,185 patent/US20020038029A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-17 US US10/174,458 patent/US20020173657A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-20 US US10/441,708 patent/US20040049031A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-30 US US11/093,701 patent/US20050171152A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-04-28 US US11/413,932 patent/US20060189809A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2140909C1 (ru) | Способ получения антагонистов лейкотриена, дициклогексиламиновая соль, способы получения кристаллической натриевой соли и 1-/меркаптометил/- циклопропануксусной кислоты, кристаллическое соединение | |
| NO340366B1 (no) | Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav | |
| EA002633B1 (ru) | Способ синтеза производных хинолина | |
| JPH04224581A (ja) | Ｓ−（＋）−５，６−ジヒドロ−４−（Ｒ−アミノ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの鏡像特異的合成 | |
| JP2004518737A (ja) | ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法 | |
| SK7599A3 (en) | Chroman derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
| TW200305559A (en) | Process for trans-4-amino-1-cyclohexane carboxylic acid derivatives | |
| FR2891825A1 (fr) | Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0338895A1 (fr) | Nouveaux dérivés hétéroarotinoides, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP4636525B2 (ja) | トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの塩およびその製造方法 | |
| AU637938B2 (en) | Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| WO2008059512A1 (en) | Process for preparation of prulifloxacin using novel intermediates | |
| CN115806519A (zh) | 一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用 | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| CN105849095A (zh) | 一种用于制备奥洛他定及其甲硅烷基中间体的方法 | |
| CA2884676A1 (en) | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles | |
| SU1431678A3 (ru) | Способ получени оптически активных кеталей | |
| CZ2000922A3 (cs) | Způsob syntézy chinolinových derivátů | |
| MXPA00002695A (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives | |
| CZ20003840A3 (cs) | Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin | |
| CN1910180A (zh) | 制备2－(乙氧基甲基)－托烷衍生物的方法 | |
| JPH03153660A (ja) | ４―ハロ―３―ヒドロキシブタンニトリルのスルホン酸エステルおよびその製造法 | |
| EP1652840A2 (en) | (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide | |
| AU1020902A (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |