SK3672000A3 - Method for the synthesis of quinoline derivatives - Google Patents
Method for the synthesis of quinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK3672000A3 SK3672000A3 SK367-2000A SK3672000A SK3672000A3 SK 3672000 A3 SK3672000 A3 SK 3672000A3 SK 3672000 A SK3672000 A SK 3672000A SK 3672000 A3 SK3672000 A3 SK 3672000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- reaction mixture
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims description 8
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 145
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 110
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- -1 C 1-6 -alkoxyalkyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N (1s)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PMZKDGRAZFDNFC-BVMKMSJKSA-N C=1C=CC=CC=1C(CC)NC(=O)C([C@@]1(O)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)(C(O)=O)C2=CC=CC=C2NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)NC(=O)C([C@@]1(O)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)(C(O)=O)C2=CC=CC=C2NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMZKDGRAZFDNFC-BVMKMSJKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- FZFIIACJTIBJMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyloxy-2-phenylquinoline-4-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=C(OC(C)=O)C=1C1=CC=CC=C1 FZFIIACJTIBJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 13
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BHCSUEHQURQVLD-BDQAORGHSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BHCSUEHQURQVLD-BDQAORGHSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGAXCPSNMHVHJC-UHFFFAOYSA-N phenacyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 BGAXCPSNMHVHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MXNVEJDRXSFZQB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=NC2=C1 MXNVEJDRXSFZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N COClO Chemical compound COClO JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Spôsob výroby chinolínových derivátov a medziprodukty
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobov výroby farmaceutický účinných chinolínových zlúčenín, zahrnujúcich (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamid a nových medziproduktov pri ich výrobe.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
(D alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Cve-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-C ^-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané z O a N, hydroxy-Ci-6-alkyl, di-Ci-6-alkylaminoalkyl, Ci-6-acylaminoalkyl, Ci-6-alkoxyalkyl, Ci.6-alkylkarbonyl, karboxy, Ci-6-alkoxykarbonyl, Ci.6-alkoxykarbonyl-C1.6alkyl, aminokarbonyl, Ci.6-alkylaminokarbonyl, di-C-i-6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(Chbjp-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3.
-2R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík alebo C1-6 lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria -(CH2)n-skupinu, v ktorej n je 3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvoria skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5. R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený CMalkyl, Ci.6-alkenyl, aryl, Ci.6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diCi-6-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je Ci-6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 znamená atóm vodíka a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci^-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3 substituentami súčasne na chinolínovom jadre;
alebo R4 znamená skupinu -(CH2)t- keď je cyklizovaný na R5 ako aryl, v ktorej t je 1, 2 alebo 3; a
R5 znamená rozvetvený alebo lineárny C-i-6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4-7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl, pričom voliteľný substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu, Cve-alkoxyskupiny alebo Cve-alkylu, alebo voliteľne substituovanej jednoduchej alebo fúzovanej kruhovej heterocyklickej skupiny, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
sú NK-3 antagonistami a sú použiteľné na liečenie pľúcnych porúch (astma, chronické obštrukčné pľúcne poruchy (COPD), hyperaktivita dýchacích ciest, kašeľ), kožných chorôb a svrbenia (napríklad atopická dermatitída, kožný edém a sčervenanie), neurogénneho zápalu, CNS porúch (Parkinsonova choroba, poruchy pohybového ústrojenstva, úzkosť, poruchy spôsobujúce kŕče (napríklad epilepsia), obličkových porúch, močovej inkontinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti,
-3porúch prijímania potravy (inhibícia prijímania potravy), alergickej nádchy, neurodegeneratívnej poruchy (napríklad Alzheimerova choroba), psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie. Obzvlášť užitočný antagonista NK-3 receptora spadajúci do skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I je (-)-(S)-/\/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid. Také zlúčeniny a spôsoby ich prípravy sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP95/02000, zverejnenej 7. decembra 1995 ako WO95/32948, ktoré sú tu referenčne zahrnuté.
Antagonisty NK-3 receptora sú užitočné pri liečení symptómov COPD a močovej inkontinencie u cicavcov. Ako príklad takej zlúčeniny je účinný antagonista (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid. Kým spôsob publikovaný v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP95/02000, zverejnenej 7. decembra 1995 ako WO 95/32948, si vyžaduje iba tri kroky, nevýhodou tejto syntézy sú nákladné východiskové materiály (napríklad 2-Schéma 1, a-metoxyacetofenón) a chromatografia v málo výnosnom konečnom kroku. Ako je znázornené v Schéme 1, DDC-sprostredkovaná (dicyklohexylkarbodiimid) kopulácia v 4-Schéme 1 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej kyseliny s (S)-1 -fenylpropylamínom viedla k 30 až 50%-nému izolovanému výťažku (-)-(S)-/V-(oc-etylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu spolu s 10 až 20 % zlúčeniny zo 6-Schémy 1, (S)-2-fenyl-4-{[(1-fenyl-propyl)-amino]karbonyl}-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-fenyl-4chinolín-karboxylátu, ktorý si vyžaduje chromatografiu pri jeho odstránení. Bez väzby na konkrétnu teóriu, sa zdá, že (S)-2-fenyl-4-{[(1-fenylpropyl)-aminojkarbonyl}-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolínkarboxylát sa tvorí ako vedľajší produkt reakcie fenolického kyslíka (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu s DCC-aktivovanou 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovou kyselinou.
Schéma 1
3 á
-4Schéma 1 - pokračovanie
Popri známej syntéze antagonistov chinolinových NK-3 receptorov všeobecného vzorca I bola potreba nájsť enviromentálne priaznivejšie, obchodne prijateľnejšie, lacnejšie a účinnejšie spôsoby so zvýšeným výťažkom na kopuláciu orto-hydroxykyseliny s amínom za vzniku (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxamidu a jemu príbuzných zlúčenín. Predkladaný vynález poskytuje nové syntetické spôsoby syntézy (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxamidu a príbuzných zlúčenín, ktoré eliminujú potrebu použitia (2-Schéma 1, α-metoxyacetofenónu), potrebu použitia chromatografie na odstránenie 6-Schéma 1, (S)-2-fenyl-4-{[(1-fenylpropyl)-amino]karbonyl}-3-chinolinyl-3hydroxy-2-fenyl-4-chinolínkarboxylátu, a ktoré zvyšujú výťažok požadovaného produktu z 30 a 50 % na viac ako 70 %. Ďalej, vzhľadom na tento vynález, hydrochloridová soľ voľnej bázy (-)-(S)-W-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamidu a príbuzných zlúčenín je výhodne pripravená v jednej reakčnej nádobe bez potreby izolovania a čistenia voľnej bázy.
Cragoe a ďalší, J. Org. Chem., 1953, 19, str. 561 - 569, opisuje reakciu 7karboxy-substituovaných isatínov so substituovanými fenacylacetátmi za získania derivátov 3-hydroxycinchonínovej kyseliny. Fenylacylacetáty sú známe a/alebo môžu byť pripravené vzhľadom na publikáciu od Normanta a ďalších, Synthesis, 1975, str. 805 - 807, ktorý opisuje reakciu octanu draselného s alkylbromidmi, ktorá je katalyzovaná diamínmi v acetonitrile za poskytnutia takýchto acetátov. Optimalizovaný spôsob prípravy anhydro-O-karboxysalicylovej kyseliny a anhydroO-karboxyglykolovej kyseliny je opísaný v publikácii od Daviesa, W. H., J. Chem. Soc., 1951, str. 1357 - 1359. Príprava päť-členných kruhových sulfitov reakciou
-5tionylchloridu a α-hydroxykarboxylových kyselín je opísaná v publikácii od Blackbourna a ďalších, J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 257 - 259.
Žiadny z vyššie uvedených dokumentov neopisuje spôsoby, podľa predpokladaného vynálezu, syntézy antagonistov chinolínových NK-3 receptorov všeobecného vzorca I alebo la alebo zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na syntézu takýchto antagonistov chinolínových NK-3 receptorov.
Cieľom vynálezu je poskytnúť nové medziprodukty a spôsoby výroby týchto medziproduktov, ktoré sú užitočné pri výrobe farmaceutický účinných zlúčenín.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby chinolínových derivátov všeobecného vzorca I
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Ci.8-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4-7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-Cve-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané z O a N, hydroxy-Ci-6-alkyl, di-C^e-alkylaminoalkyl, Ci.6-acylaminoalkyl, Ci.6-alkoxyalkyl, C^-alkylkarbonyl, karboxy, Cve-alkoxykarbonyl, C^e-alkoxykarbonyl-Cve-6alkyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-Ci.6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)p-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3.
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík alebo Ci.6 lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria -(CH2)n-skupinu, v ktorej n je 3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvorí skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5.
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený C^alkyl, Ci.6-alkenyl, aryl, Ci.6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diC^e-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je Ci_6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci.6-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre;
alebo R4 znamená skupinu -(CH2)t- keď je cyklizovaný na R5 ako aryl, v ktorej t je 1, 2 alebo 3; a
R5 znamená rozvetvený alebo lineárny Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl, pričom voliteľný substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu, Ci-6-alkoxyskupiny alebo Ci.6-alkylu, alebo voliteľne substituovanej jednoduchej alebo fúzovanej kruhovej heterocyklickej skupiny, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
ktorý zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III
k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca II
R5
R* (II) k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca V k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
(V)
-85) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca II až VI sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
V inom uskutočnení vynálezu, spôsob prípravy (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu zahŕňa:
1) pridanie isatínu k báze vo vhodnom rozpúšťadle, za vzniku prevej reakčnej zmesi, pridanie α-acetoxyketónu k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku a-hydroxykyseliny;
2) izolovanie α-hydroxykyseliny a potom jej reagovanie vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
4) pridanie primárneho alebo sekundárneho amínu, napríklad (S)-l-fenylpropylamínu k štvrtej reakčnej zmesi zo vzniku piatej reakčnej zmesi; a
5) zohrievanie piatej reakčnej zmesi.
Veste ďalšom uskutočnení vynálezu, spôsob prípravy (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu zahŕňa:
1) reakciu α-hydroxykyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku prvej reakčnej zmesi, ochladenie prvej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku druhej reakčnej zmesi;
2) pridanie primárneho alebo sekundárneho amínu k druhej reakčnej zmesi za vzniku tretej reakčnej zmesi;
3) zohrievanie tretej reakčnej zmesi; a
4) prípadne konvertovanie (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu na farmaceutický prijateľnú soľ.
Ďalej vynález poskytuje nový medziprodukt všeobecného vzorca VII
-9kde Ar a R3 sú definované vyššie pre všeobecný vzorec I a R'4 znamená OH alebo -O-C(O)-Ra, kde Ra je C^alkyl, aryl, výhodne metyl.
Ďalej vynález poskytuje nový medziprodukt všeobecného vzorca VIII
kde Ar a R3 sú definované vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a n je 1 alebo 3.
Pri hľadaní nových spôsobov podľa vynálezu, najmä ak v zlúčenine všeobecného vzorca IV R4 znamená hydroxyskupinu, je žiadúce aktivovať karboxylovú skupinu kyselinového zvyšku v polohe 4 na adíciu, zatiaľ čo v tom istom čase v jedinom kroku, je vhodné chrániť fenolický kyslík R4. Vzhľadom na známe spôsoby (pozri napríklad Davies, W. H., J. Chem. Soc. 1951, str. 1357 1359) kopulácia amínu s aktivovanou α-hydroxykyselinou poskytuje zlúčeninu, v ktorej adícia amínu sa uskutoční na nežiadúcej polohe, čím tento spôsob neposkytuje žiadaný α-hydroxyamid. Okrem toho, tento spôsob vyžaduje použitie fosgénu (COCb) ako činidla, veľmi toxickej zlúčeniny, ktorá vyžaduje špecializované vybavenie pre priemyselné použitie.
Ďalej je známe použitie tionylchloridu, ktorý sa môže kopulovať s amínmi za poskytnutia amidov. Použitím toto spôsobu za vzniku amidov z a-hydroxy-kyseliny ako východiskového materiálu, by sa podľa skúseností v danej oblasti techniky očakával nižší výťažok a nežiadúce vedľajšie produkty, (pozri Gnaim, J. M. a ďalší, J. Org. Chem., 1991, 56, str. 4525) najmä vzhľadom na a-hydroxypodiel.
Bez väzby na konkrétnu teóriu mechanizmu pre spôsoby podľa vynálezu, sa predpokladá, že v kontraste so zisteniami v danej oblasti techniky, kopulačný krok medzi zlúčeninou všeobecného vzorca IV a amínom všeobecného vzorca
V prechádza cez, inter alia, nové medziprodukty všeobecného vzorca VII a
-10všeobecného vzorca VIII, z ktorých obidva sú konvertované na žiadaný produkt, teda výťažok sa zdvojnásobuje. Použitie tohto spôsobu sa teda vyhýba vytváraniu nežiadúcich vedľajších produktov, ktoré musia byť odstránené nejakou formou purifikácie, napríklad chromatografiou. V skutočnosti, hoci tieto nové medziprodukty, rovnako ako zlúčenina všeobecného vzorca VI sú stále produkované in situ spôsobmi podľa tohto vynálezu, sú všetky ľahko konvertovateľné na žiadaný produkt, teda robia spôsoby účinnejšími (týmto spôsobom sú dosiahnuté výťažky vyššie ako 70 %), rovnako ako aj rušia potrebu chromatografie.
Vynález teda poskytuje spôsob výroby chinolínových derivátov všeobecného vzorca I
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až 4 heteroatómy v každom kruhu vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Ci.8-alkyl, C3_7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-Cve-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané z O a N, hydroxy-Ci.6-alkyl, di-Cve-alkylaminoalkyl, Ci.6-acylaminoalkyl, Ci.6-alkoxy-alkyl, Ci-6-alkylkarbonyl, karboxy, Ci-6-alkoxykarbonyl, Cve-alkoxykarbonyl-Cve-alkyl, aminokarbonyl, Cve-alkylaminokarbonyl, di-Ci_6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)P-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3.
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík alebo
Ci_6 lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria -(CH2)n-skupinu, v ktorej n je
3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvoria skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5.
-11 R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený Ci.6alkyl, Cve-alkenyl, aryl, Cve-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diCi_e-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je Ci_6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)S-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci^-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre;
alebo R4 znamená skupinu -(CH2)t- keď je cyklizovaný na R5 ako aryl, v ktorej t je 1, 2 alebo 3; a
R5 znamená rozvetvený alebo lineárny Ci.6-alkyí, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl, pričom voliteľný substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu, Cve-alkoxyskupiny alebo C^-alkylu, alebo voliteľne substituovanej jednoduchej alebo fúzovanej kruhovej heterocyklickej skupiny, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
ktorý zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III
k vodnej báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca II
-12R5
R4 (H) k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
5) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca II až VI sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Bude zrejmé, že keď R4 v zlúčenine všeobecného vzorca IV znamená hydroxy, potom R4 v zlúčenine všeobecného vzorca II by malo byť chránené alkoholom, napríklad chránené acetátovou skupinou, ktorá je prípadne odstránená.
-13Ďalej bude zrejmé, že piata reakčná zmes obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a zlúčeninu všeobecného vzorca VI
Po zohriatí piatej reakčnej zmesi, zlúčenina všeobecného vzorca VI sa premení na požadovaný produkt všeobecného vzorca I.
Príkladom Ar ako fenylu, je fenyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou, halogénom, Ci-6alkoxyskupinou alebo Ci-6alkylom. Ak Ar je substituovaný, výhodnými substituentami sú nezávisle jeden alebo viac atómov halogénu alebo C^alkyl.
Príkladmi Ar ako heterocyklickej skupiny sú tienyl, pyridyl a podobne.
Príkladom Ar ako C5.7cykloalkdienylovej skupiny je cyklohexadienyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci-6alkylom alebo atómom halogénu; tienyl, furyl, pyryl, tiazolyl alebo C5-7cykloalkdienylová skupina. Ďalšou výhodu skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci-6alkylom alebo halogénom; tienyl alebo C5.7cykloalkdienylová skupina. Najvýhodnejšou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých Ar je fenyl, 2-chlórfenyl, 2-tienyl alebo cyklohexadienyl. Ar je najvýhodnejšie fenyl.
Príkladmi R sú nasledujúce skupiny:
Cvealkyl: metyl, etyl, π-propyl, n-butyl, heptyl a podobne; fenylCi-6alkyl: benzyl a podobne;
hydroxyCi-6alkyl: -CHzOH, -CH2CH2OH, -CH(Me)OH;
diCi.6alkylaminoalkyl: -CH2NMe2;
Ci.6alkoxyalkyl: CH2OMe;
Ci-6alkylkarbonyl: -COMe;
Ci^alkoxykarbonyl: -COOMe;
- 14Ci.6alkoxykarbonylCi-6alkyl: -CH2COOMe;
Cvealkylaminokarbonyl: -CONHMe;
diCi-6alkylaminokarbonyl: -CONMe2 alebo -CO(1 -pyrolidinyl); -(CH2)P- ak R cyklizuje na Ar je napríklad:
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých R je Ci^alkyl, Cvgalkoxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl alebo hydroxyCvealkyl. Výhodnejšou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých R je Ci^alkyl. Najvýhodnejšie R je etyl.
Príkladmi R1 a R2 ako Ci^alkylu je metyl, etyl, n-propyl, izoptropyl, n-butyl a podobne; príkladom, ak R1 spolu s R tvoria skupinu -(CH2)q- je spirocyklopentán. Výhodne R1 a R2 sú každý atóm vodíka alebo Ci.6alkyl. Najvýhodnejšie R1 a R2 sú každý atóm vodíka.
Príkladmi R3 a R4 sú nezávisle atóm vodíka, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, metoxy, hydroxy, atóm chlóru, fluóru, brómu, 2-(dimetylamino)etoxy, dimetylaminopropoxy, dimetylaminoacetylamino, acetylamino, dimetylaminometyl a fenyl. Výhodne R3 je atóm vodíka, hydroxy, atóm halogénu, Ci.6alkoxy, Ci.6alkyl. Výhodne R4 je atóm vodíka, Ci^alkyl, Ci.6alkoxy, hydroxy, amino, atóm halogénu, aminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoacylamino a acylamino. Najvýhodnejšie R3 je atóm vodíka. Najvýhodnejšie R4 je Ci.6alkoxy alebo hydroxy. Zvlášť výhodne je R4 hydroxyskupina.
Príkladmi R5 sú cyklohexyl, fenyl voliteľne substituovaný ako je uvedené pre Ar vyššie; príkladmi R5 ako heterocyklickej skupiny sú furyl, tienyl, pyryl, tiazolyl, benzofuryl a pyridyl. Výhodne R5 je fenyl, tienyl, furyl, pyryl a tiazolyl. Najvýhodnejšie R5 je fenyl.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I vyrobenými spôsobom podľa vynálezu sú také, v ktorých Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci_6alkylom alebo halogénom; tienyl alebo Cs-zcykloalkdienylová skupina; R je Ci^alkyl, Ci.6alkoxy-15karbonyl, Cvealkylkarbonyl, hydroxy, C^alkyl; R1 a R2 sú každý atóm vodíka alebo C^alkyl; R3 je atóm vodíka, hydroxy, atóm halogénu, Cvealkoxy, C^alkyl; R4 je atóm vodíka, Ci^alkyl, Ci.6alkoxy, hydroxy, amino, halogén, aminoalkoxy, monoalebo di-alkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, monoalebo di-alkylaminoacylamino a acylamino; a R5 je fenyl, tienyl, furyl, pyryl a tiazolyl.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami vyrobenými spôsobom podľa vynálezu sú tie, v ktorých Ar je fenyl; R je etyl; R1 a R2 sú každý atóm vodíka; R3 je atóm vodíka; R4 je hydroxy; a R5 je fenyl.
Termín „alkyl“ ako je tu použitý pre všetky prípady znamená priame a rozvetvené reťazcové radikály s 1 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ dĺžka reťazca nie je inak limitovaná, a zahŕňa, ale nelimituje sa na metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, sek-butyl, izobutyl, ŕerc-butyl a podobne.
Termín „alkoxy“ je tu použitý pre všetky prípady priamych a rozvetvených reťazcových radikálov s 1 až 8 atómami uhlíka, pokiaľ dĺžka reťazca nie je inak limitovaná, spojených s kyslíkovým atómom a zahŕňa ale nelimituje sa na metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy a podobne.
Termín „halogén“ ako je tu použitý pre všetky prípady znamená atóm chlóru, fluóru, jódu a brómu.
Termín „cykloalkyl“ ako je tu použitý pre všetky prípady znamená cyklické radikály, výhodne s 3 až 7 atómami uhlíka, a zahŕňa ale nelimituje sa na cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
Termín „aryl“ alebo „heteroaryľ ako je tu použitý pre všetky prípady znamená substituovaný a nesubstituovaný aromatický kruh(kruhy) alebo kruhové systémy, ktoré môžu zahŕňať bi- alebo tricyklické systémy a heteroarylové zvyšky, ktoré môžu zahŕňať, ale nie sú na ne limitované, heteroatómy vybrané z O, N alebo S. Reprezentačné príklady zahŕňajú, ale nie sú na ne limitované, fenyl, benzyl, naftyl, pyridyl, chinolinyl, tiazinyl a furanyl.
Termín „voliteľne substituovaný“ je tu použitý pre všetky prípady, kedy skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituované, a ak je substituovaná, jeden alebo viac atómov uhlíka v každej skupine je nahradených jedným alebo viacerými substituentami, každý substituent je vybraný nezávisle z hydroxy, halogénu, Ci-6alkoxy alebo Ci.6alkylu ako bolo uvedené.
-16Zvlášť výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca I je (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid. Výhodu farmaceutický účinnou soľou zlúčeniny všeobecného vzorca I je hydrochlorid (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxamidu.
Zlúčeniny, ktoré sú tu opisované môžu mať asymetrické centrá. Pokiaľ nie je určené inak, v tomto vynáleze sú zahrnuté všetky chirálne, diastereomérne a racemické formy týchto zlúčenín. Častým prípadom je, že optimálna terapeutická aktivita je poskytnutá len pomocou konfigurácie s dvoma chirálnymi centrami. Z toho dôvodu je žiadúce vyrobiť tento materiál vo forme, ktorá je vysoko obohatená len jednou absolútnou konfiguráciou chirálnych centier. Odborníkom v danej oblasti techniky je dobre známe ako vyrobiť opticky aktívne zlúčeniny, napríklad pomocou rozdelenia racemickej zmesi alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov.
Isatín a substituované isatíny všeobecného vzorca III sú obchodne dostupné alebo vyrobené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky, ako sú opísané v publikácii od Marvela a ďalších, Org. Synth. Collect. Vol. I, 1941, str. 327.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a príbuzného vzorca Iľ sú tiež známe, obchodne dostupné alebo môžu byť vyrobené známymi spôsobmi. Pozri, napríklad Normant a ďalší, Synthesis, 1975, str. 805 - 807. Obzvlášť užitočná zlúčenina vzorca II je α-acetoxyacetofenón, zakúpená od Lancaster Synthesis Company.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a príbuzného vzorca IV sú známe alebo vyrobené známymi spôsobmi, ktoré sú opísané Marshallom a ďalšími, Cinchoninic Acid Derivatives, Vol. 95, 1949, str. 185-190; v US patente č. 2,749,347, udelenom 5. júna 1956; a v US patente 2,776,290, udelenom 1. januára 1957. Spôsob opísaný Marshallom tu bol modifikovaný použitím LiOH, ktoráje výhodnejšia báza ako t
NaOH.
Reakcie syntetických metód, ktoré sú tu opísané sú uskutočnené vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je značne nereaktívne (okrem prípadov keď je to žiadúce) s reakčnými činidlami, medziproduktami alebo produktami pri teplote, pri ktorej sú reakcie uskutočnené. Výhodnými rozpúšťadlami na kopuláciu zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca II sú voda, Ci.4alkoholy, dimetylsulfoxid („DMSO“) a dimetylformamid („DMF“). Výhodná je voda.
-17Výhodnými vodnými bázami použitými pri tejto kopulácii sú hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid bárnatý. Výhodný je hydroxid lítny. Výhodne báza je prítomná v množstve medzi 2 a 6 ekvivalentami, výhodnejšie 3 až 5 ekvivalentami a najvýhodnejšie 4 ekvivalentami.
Zlúčenina všeobecného vzorca III sa pridala k vodnej báze, ktorá bola zohriata na teplotu medzi približne 40 a 70 °C, výhodne medzi približne 50 a 60 °C. Reakciou s vodnou bázou sa otvoril kruh zlúčeniny vzorca III. Pridala sa zlúčenina všeobecného vzorca II so zvýšením teploty o približne 15 °C. Po adícii zlúčeniny všeobecného vzorca II sa reakcia ukončila, teplota výslednej reakčnej zmesi sa zvýšila až na teplotu medzi približne 40 °C a približne 110 °C, výhodne až na približne 80 °C, za prijateľný čas (až do približne 3 hodín) alebo až do vytvorenia kopulačného produktu a to zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV je izolovaná pred uskutočnením nasledujúceho kroku v spôsobe. Je dôležité, že nasledujúci krok je vykonávaný za bezvodých podmienok, pretože karbonylové aktivačné činidlo, napríklad SOCb, oxalylchloridu, DCC, POCI3, POCb a podobne, je hydrolyticky nestabilné a mohol by vodou nastať jeho rozklad. Výhodným karbonylovým aktivačným činidlom v tomto spôsobe je tionylchlorid. Vhodnými rozpúšťadlami na použitie v tomto kroku sú aprotické rozpúšťadlá, zahrnujúce, ale nie sú na ne limitované polárne organické rozpúšťadlá. Konkrétnejšie, rozpúšťadlá tu použité zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, etylacetát, toluén, tetrahydrofurán alebo acetonitril. Výhodným rozpúšťadlom na toto použitie je etylacetát.
Vhodnými bázami v tomto kroku spôsobu sú amínové bázy, výhodne terciárne amínové bázy. Výhodnými amínovými bázami sú trietylamín a diizopropyletylamín. Najvýhodnejšou je trietylamín. Výhodne najmenej 3 ekvivalenty ami novej bázy sú použité v tomto reakčnom spôsobe.
Po pridaní bázy k zlúčenine všeobecného vzorca IV, reakčná zmes sa ochladí na teplotu pod 5 °C. Výhodne je teplota v rozmedzí približne -2 °C a 2 °C. Potom sa pridá karbonylové aktivačné činidlo (napríklad tionylchlorid, COCI2 a POCI3) a potom sa reakčná zmes ponechá pomaly (približne 1 hodinu) sa zohrievať na teplotu miestnosti (okolo 25 °C), kedy sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca V alebo Va, znázornené nižšie. Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú obchodne
-18dostupné od BASF, Celegene, Inc., a Zeeland Chemical Co., alebo môžu byť vyrobené použitím spôsobov známych v danej oblasti techniky, napríklad ktoré sú opísané v Itsuno, S. a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, str. 2039; Burk, M. J. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 5142; a Beak, P. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 3757. Obzvlášť výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca V alebo Va na použitie v tomto spôsobe je (S)-l-fenylpropylamin.
Znova, bez väzby na konkrétnu teóriu, výskum reakčného postupu na určenie aktuálnych kopulačných tried, pomocou chromatografie na tenkej vrstve, ukázal tri hlavné zložky vo vytvorenej reakčnej zmesi pred pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca V. Keď sa izolovali, tri zložky boli zhodné s (1) zlúčeninou všeobecného vzorca VII; (2) zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, kde n je 1; a (3) zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, kde n je 3. Reakcia každej z troch zložiek so zlúčeninou všeobecného vzorca V za podmienok, ako sú tu definované, poskytne žiadanú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Okrem toho bol izolovaný trimer zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ale ani za určených neprirodzených podmienok, táto zlúčenina neposkytne žiadanú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zatiaľ čo pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca IV a zlúčeniny všeobecného vzorca V počas kopulácie neexistuje žiadny spektrálny dôkaz tvorby nasledujúceho medziproduktu
dohady vedú k predpokladom, že terciárna amínová báza katalyzuje rýchlu konverziu domnelého medziproduktu na kopulačné triedy všeobecného vzorca VIII. Po adícii zlúčeniny všeobecného vzorca V pri teplote miestnosti, zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde n je 1, reaguje za vytvorenia ďalšieho medziproduktu všeobecného vzorca VI, ktorý, po zahriatí na teplotu medzi 50 až 60 °C, reaguje s inou molekulou zlúčeniny všeobecného vzorca V napokon za vytvorenia dvoch molekúl žiadanej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vynútením medziproduktov k
-19reagovaniu so zlúčeninou všeobecného vzorca V, výťažok žiadaného produktu sa zvyšuje. Okrem toho, konvertovaním vedľajšieho produktu všeobecného vzorca VI na produkt, výťažok sa zvyšuje a potreba chromatografického odstránenia vedľajšieho produktu sa znižuje.
Výhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca la:
kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri hateroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Ci^-alkyl, 03-7-cykloalkyl, C4-7-cykloalkylalkylt voliteľne substituovaný fenyl alebo fény l-C ^-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané z O a N, hydroxy-C^-alkyl, di-Ci-e-alkylaminoalkyl, Ci-6-acylaminoalkyl, Ομβalkylkarbonyl, karboxy, Ci.6-alkoxykarbonyl, Ci-6-alkoxykarbonyl-Ci-6-alkyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-Ci.6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)P-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3;
R2 znamená vodík alebo lineárny alebo rozvetvený C^alkyl,
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený C^alkyl, Ci-6-alkenyl, aryl, CV6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a di-20Ci-6-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je C1 _6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0, 1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci-e-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3- substituentami súčasne na chinolínovom jadre;
ktoré môžu byť pripravené spôsobom, ktorý zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III
k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca lla
Ar
R4 (Ha) k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IVa
-21 2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Va
R‘ (Va) k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
5) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca la na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca Ha a IVa až Via sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca la.
Pre zlúčeninu všeobecného vzorca la sú výhodné substituenty nasledujúce.
Vhodné Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci.6alkylom alebo halogénom, tienyl, furyl, pyryl alebo Cs.zcykloalkdienylová skupina. Výhodne Ar je fenyl.
Vhodné R je C^alkyl, Cvealkoxykarbonyl, Ci-6alkylkarbonyl alebo hydroxyCv 6alkyl. Výhodne R je Ci_ealkyl, najvýhodnejšie R je etyl.
Vhodné R2 je vodík alebo Ci^alkyl. Výhodne R2 je vodík.
Vhodné R3 je vodík, hydroxy, halogén, Ci.6alkoxy alebo C^alkyl. Výhodne R3 je vodík.
Vhodné R4 je vodík, C^alkyl, Ci.6alkoxy, hydroxy, amino, halogén, aminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoacylamino a acylamino. Výhodne R4 je Ci.6alkoxy alebo hydroxy, najvýhodnejšie R4 je hydroxy.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca la vyrobená spôsobom podľa tohto vynálezu je taká, kde Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci-6alkylom alebo halogénom, tienyl, furyl, tiazolyl alebo C5.7cykloalkdienylová skupina, R je Ci_6alkyl,
Cvealkoxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl alebo hydroxyCi-6alkyl; R2 je vodík alebo
-22Ci.6alkyl; R3 je vodík, hydroxy, halogén, Ci.6alkoxy, C^alkyl a R4 je vodík, C^alkyl, Ci.6alkoxy, hydroxy, amino, halogén, aminoalkoxy, mono alebo di-alkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoacylamino a acylamino.
Výhodnejšou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca la vyrobených spôsobom podľa tohto vynálezu je taká skupina, v ktorej, Ar je fenyl; R je Ci.6alkyl; R2 je vodík; R3 je vodík; a R4 je Ci.6alkoxy alebo hydroxy.
Najvýhodnejšou zlúčeninou všeobecného vzorca la je taká zlúčenina, kde Ar je fenyl; R je etyl; R2 je vodík; R3 je vodík a R4 je hydroxy.
Opticky čisté zlúčeniny všeobecného vzorca Va sú obchodne dostupné od BASF, Celgene, Inc., a Zeeiand Chemical Co., alebo môžu byť pripravené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky, napríklad ako je uvedené v Itsuno, S. a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, str. 2039; Burk, M.J. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 5142; a Beak, P. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 3757. Ak sa použije racemická zmes všeobecného vzorca V, vznikne racemát konečného produktu všeobecného vzorca I. Oddelenie opticky aktívnych enantiomérov je dosiahnuté známymi metódami, napríklad HPLC.
Vhodnými rozpúšťadlami pre kopuláciu zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca Ila je voda, Ci.4alkoholy, dimetylsulfoxid (DMSO) a dimetylformamid (DMF). Voda je najvýhodnejšia.
Výhodnými vodnými bázami v tomto kopulačnom kroku je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid bárnatý. Najvýhodnejší je hydroxid lítny. Vhodne je báza použitá v množstve medzi 2 až 6 ekvivalentmi, výhodne medzi 3 až 5 ekvivalentmi a najvýhodnejšie 4 ekvivalenty.
Zlúčenina všeobecného vzorca III sa pridá k vodnej báze, ktorá bola zohriata na teplotu v rozmedzí približne 40 až 70 °C, výhodne medzi približne 50 až 60 °C. Kruh zlúčeniny všeobecného vzorca III sa otvorí okamžite po reakcii s vodnou bázou. Potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca Ila so zvýšením teploty o približne 15 °C. Potom čo je pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Ila ukončené, teplota výslednej reakčnej zmesi sa zvýši na teplotu v rozmedzí približne 40 °C až približne 110 °C, výhodne nad približne 80 °C, za prijateľný čas (do približne 3
-23hodín) alebo až do vytvorenia kopulačného produktu a to zlúčeniny všeobecného vzorca IVa.
Zlúčenina všeobecného vzorca IVa sa izoluje pred nasledujúcim krokom v spôsobe. Je dôležité, že nasledujúci krok sa vykonáva za bezvodých podmienok pretože karbonylové aktivačné činidlo, napríklad SOCI2, oxalylchlorid, DCC, POCI3, COCI2 a podobne, je hydrolyticky nestabilné a mohlo by sa vodou rozložiť. Výhodné karbonylové aktivačné činidlo na použitie v spôsoboch podľa vynálezu je tionylchlorid. Vhodné rozpúšťadlá na použitie v tomto kroku sú aprotické rozpúšťadlá, zahrnujúce, ale nie limitujúce na ne, polárne organické rozpúšťadlá. Výhodnejšie rozpúšťadlá, ktoré sú tu použité, ale ktoré nelimitujú sú etylacetát, toluén, tetrahydrofurán alebo acetonitril. Výhodným rozpúšťadlom tu použitým je etylacetát.
Vhodné bázy použité v tomto kroku spôsobu zahrnujú amínové bázy, najmä terciárne amínové bázy. Výhodnou amínovou bázou je trietyamín a diizopropyletylamín. Najvýhodnejšou je trietylamín. Výhodne sú použité v tomto reakčnom spôsobe najmenej 3 ekvivalenty amínovej bázy.
Po pridaní bázy k zlúčenine všeobecného vzorca IVa, reakčná zmes sa ochladí na teplotu pod 5 °C. Výhodne teplota je v rozmedzí približne -2 až 2 °C. Potom sa pridá karbonylové aktivačné činidlo a reakčná zmes sa potom nechá pomaly (približne 1 hodinu) zahrievať k teplote (približne 25 °C) a potom v tomto bode sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca Va, ako je ukázané nižšie. Zvlášť výhodou zlúčeninou všeobecného vzorca Va na použitie v tomto spôsobe je (S)-1 fenylpropylamín.
Nižšie je uvedené, že piata reakčná zmes obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a zlúčeninu všeobecného vzorca Via
(Via)
-24Po zohriatí piatej reakčnej zmesi, zlúčenina všeobecného vzorca Via je konvertovaná na požadovaný produkt.
Tento vynález poskytuje aj spôsob výroby (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy2-fenylchinolín-4-karboxamidu, ktorý zahŕňa:
1) pridanie isatínu k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, pridanie α-acetoxyketónu k prvej reakčnej zmesi za vytvorenia druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku a-hydroxykyseliny;
2) reakciu α-hydroxykyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s terciárnou amínovou bázou za vytvorenia tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vytvorenia štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie primárneho alebo sekundárneho amínu k štvrtej reakčnej zmesi za vytvorenia piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi a
5) voliteľne konvertovanie (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu na farmaceutický prijateľnú soľ.
Vhodnou bázou pre krok 1) je vodná báza, výhodne LiOH.
Výhodne α-acetoxykatón je a-acetoxyfenón.
Výhodne α-hydroxykyselinou vytvorenou v kroku 1) je 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylová kyselina.
Výhodnou terciárnou amínovou bázou v kroku 2) je trietylamín.
Výhodným karbonylovým aktivačným činidlom v kroku 2) je tionylchlorid.
Výhodným amínom v kroku 3) je (S)-l-fenylpropylamín.
Piata reakčná zmes výhodne obsahuje (-)-(S)-/\/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxamid a (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolínkarboxylát.
Zvlášť výhodou farmaceutický prijateľnou soľou je nová hydrochloridová soľ (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu. Hydrochloridová soľ je pripravená podľa príkladov opísaných nižšie.
Produkt podľa vyššie uvedenej reakcie môže byť transformovaný na iné medziprodukty, ktoré môžu byť účinnými zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo
-25vzorca la alebo ktoré môžu byť použité pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I a vzorca la podľa dobre známych metód.
Spôsob podľa vynálezu poskytuje aj spôsob výroby (-)-(S)-/V-(oc-etylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu, ktorý zahŕňa:
1) reakciu 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s trietylamínom za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, ochladenie prvej reakčnej zmesi a pridanie tionylchloridu za vytvorenia druhej reakčnej zmesi obsahujúcej 6,14,22,30-tetrafenyl[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c“:14,15-c“']tetrachinolín-8,16,24,32-tetrón a etyl-3-acetoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylát;
2) pridanie (S)-l-fenylpropylamínu k druhej reakčnej zmesi za vytvorenia tretej reakčnej zmesi obsahujúcej (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamid a (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy2-fenyl-4-chinolín-karboxylát;
3) zohrievanie tretej reakčnej zmesi a
5) voliteľne konvertovanie (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu na farmaceutický prijateľnú soľ.
Bude zrejmé, že reaktívna 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylová kyselina sa môže vyrobiť spôsobom opísaným vyššie pre zlúčeninu vzorca IV a vzorca IVa.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca VII
kde
Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina alebo naftylová alebo Cs-ľcykloalkdienylová skupina alebo voliteľne substituovaná jednoduchá alebo fúzovaná heterocyklické skupina, ktorá má aromatický charakter, obsahujúca 5 až 12 atómov v kruhu a obsahujúca až 4 heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané z S, O, N; a
-26R3 je vodík, lineárny alebo rozvetvený C^alkyl, Cvealkenyl, aryl, Ci.6alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono- a di-Ci.6alkylamino, -O(CH2)rNT2, kde r je 2, 3 alebo 4 a T je Cvealkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 sú vodíky a U je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2 v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W je Ci^alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo dialkylaminoacylamino, s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre; a
R'4 je OH alebo OAc;
ktoré sú použité ako medziprodukty pri výrobe farmaceutický účinných chinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí, najmä (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu a jeho hydrochloridovej soli.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú výhodné substituenty uvedené nižšie.
Výhodne Ar je fenyl, voliteľne substituovaný hydroxylom, halogénom, C1-6alkoxylom alebo Cvealkylom; tienyl alebo C5-7cykloalkdienylová skupina alebo halogén. Výhodné je, ak Ar je substituovaný fenyl, substituentami sú Ci-ealkyl alebo halogén. Príkladmi Ar ako heterecyklickej skupiny sú tienyl a pyridyl. Príkladmi Ar ako C5-7cykloalkdienylovej skupiny je cyklohexadienyl.
Najvýhodnejšie Ar je fenyl.
Príkladmi R3 sú metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, metoxy, hydroxy, amino, chlór, fluór, bróm, 2-(dimetylamino)etoxy, dimetylaminopropoxy, dimetylaminoacetylamino, acetylamino, dimetylaminometyl a fenyl. Výhodne R3 je vodík, hydroxy, halogén, Cv6alkoxy alebo Ci^alkyl.
-27Výhodne R3 je vodík.
Výhodne R'4 je acetoxy alebo hydroxy.
Mimoriadne výhodnou zlúčeninou je etyl-3-acetoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylát, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde Ar je fenyl, R3 je vodík a R'4 je OAc.
Nové medziprodukty všeobecného vzorca VII sú vyrobené použitím výhodných podskupín zlúčenín podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I, všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca IV, t. j. zlúčenín všeobecného vzorca Iľ a IV. Spôsob výroby medziproduktov všeobecného vzorca VII zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca lll
k najmenej 2 až 6 ekvivalentom, najvýhodnejšie k 4 ekvivalentom vodnej bázy, výhodne hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého a hydroxidu bárnatého, najvýhodnejšie hydroxidu lítneho vo vhodnom rozpúšťadle, t.j. vode, (^alkoholoch, DMSO a DMF, výhodne vode za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Iľ
Ar o
tf (Iľ) k prvej reakčnej zmesi za vytvorenia druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
-282) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle, t. j. etylacetáte s bázou, výhodne s najmenej 3 ekvivalentami amínovej bázy, t. j. trietylamínu a diizopropylamínu za vytvorenia tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi pod 5 °C, výhodne medzi -2 až 2 °C a pridanie karbonylového aktivačného činidla, t. j. tionylchloridu za vytvorenia štvrtej reakčnej zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca VII, kde R3, R'4 a Ar sú určené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca VII.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) kde
Ar a R3 sú určené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a n je 1 alebo 3.
Medziprodukt všeobecného vzorca VIII je pripravený spôsobom opísaným vyššie na prípravu medziproduktu všeobecného vzorca VII s výnimkou, ako by predpokladal odborník v danej oblasti techniky, že mechanizmus výroby oboch medziproduktov nie je totožný. Výhodný medziprodukt všeobecného vzorca VIII je taký, kde n je 1, t. j. 6,14-difenyl-[1,5]dioxocino[2,3-c:6,7-c']dichinolín-8,16-dión. Iný výhodný medziprodukt všeobecného vzorca VIII je taký, kde n je 3, t. j. 6,14,22,30-tetrafenyl[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c': 10,11 -c“: 14,15-c'“]tetrachinolín-8,16,24,32-tetrón.
Nasledujúce príklady sú zamýšľané žiadnym spôsobom nelimitovať rozsah tohto vynálezu. Označenie a skratky chemických zlúčenín použitých v príkladoch sú bežné. Teploty topenia sú nekorigované. Kvapalná chromatografia bola robená na stĺpci Zorbax SB C18, 3,5 pm (0,46 x 7,5 cm) s prietokovou rýchlosťou 1,0
-29ml/minútu a detekciou pri 360 nm. Rozpúšťadlá boli 40:60:0,1 acetonitril: voda:trifluóroctová kyselina. Chirálna čistota produktov bola určená pomocou chirálnej HPLC robenej na stĺpci Chiralpak AD, 10 pm (0,46 x 25 cm) s prietokovou rýchlosťou 1,0 ml/minútu a detekciou pri 360 nm. Rozpúšťadlá boli 85:15 nhexán:etanol. Všetky 13C NMR (uhlíková magnetická rezonancia) a 1H NMR (protónová magnetická rezonancia) spektrá boli získané použitím Brukerovho zariadenia v dimetylsulfoxide-d6. 13C spektrá boli robené použitím GASPE (GatedSpin-Echo) pulznej sekvencie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej
Litrová guľatá banka sa naplnila 360 ml vody a L1OH.H2O (34,3 g, 800 mmol) a zmes sa miešala pri 50 až 60 °C. Potom sa pridal isatín a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 50 až 60 °C. Potom sa pridal a-acetoxy-acetofenón (40,95 g, 230 mmol, 1,15 ekvivalentov) ako tuhá látka v jednej dávke a roztok sa zahrieval na 80 až 85 °C, až kým HPLC analýzou sa nezistilo <5 % zvyšného isatínu (typicky 3 hodiny). Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou (90 ml) a ŕerc-butylmetyléterom („TBME“) (210 ml) a premiestnila do oddeľovacieho lievika. Zmes sa trepala a vodná vrstva sa preliala do Erlenmeyerovej banky. Vodná vrstva sa okyslila na pH 3,0 až 3,5 s použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (približne 61 ml) a monitorovala pH metrom. Suspenzia žltej tuhej látky sa zahriala na 60 až 70 °C a držala na tejto teplote 5 až 10 minút a potom sa prefíltrovala cez Buchnerov lievik. Banka sa opláchla 90 ml vody s teplotou 60 až 70 °C a filtračný
-30koláč sa premyl týmto oplachom. Tuhá látka sa pod tlakom sušila 10 minút a vrátila nazad do litrovej banky. Banka sa naplnila 600 ml vody, suspenzia sa zahriala na 60 až 70 °C, držala sa na tejto teplote 10 minút a potom sa prefiltrovala cez Buchnerov lievik. Banka sa opláchla 150 ml vody 60 až 70 °C teplej a filtračný koláč sa premyl týmto oplachom. Filtračný koláč sa sušil vo vákuovej peci pri 80 až 90 °C a tlaku 133 Pa (1 mm Hg), Po sušení na konštantnú hmotnosť bol získaný produkt kyselina 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylová (82 %) ako jasnožltá látka s teplotou topenia 206 °C; IR (cm’1) 3430, 2600, 1634; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,75 (1H, δ, J = 8,2 Hz), 8,01 (3H, m), 7,59 (5H, m); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 171,03, 153,98, 151,38, 139,68, 135,62, 129,60, 129,38, 128,27, 127,83, 126,27, 125,22, 124,54, 115,26.
Príklad 2
Syntéza hydrochloridu (-)-(S)-W-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu
Do vhodnej reakčnej nádoby sa vložilo 265 g (1 mol) kyseliny 3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxylovej a etylacetát (25 objemov, 5,98 kg, 6,63 I). Žltá suspenzia sa zahriala na 30 až 40 °C a etylacetát sa oddestiloval za vysokého vákua až kým nezostalo menej ako 15 objemov zvyšného rozpúšťadla v nádobe. Po vákuovej destilácii sa žltá suspenzia ochladila na 20 až 25 °C. Pridaný trietylamín (3,0 ml, 0,31 kg, 0,42 I) poskytol tmavooranžový roztok. Roztok sa ochladil na -2°C a pomaly sa pridal tionylchlorid (1,05 mol, 0,13 kg, 0,080 I) počas 30 minút za udržania teploty roztoku pod 2 °C. Po úplnom pridaní žltohnedá suspenzia sa miešala pri 25 °C 1 hodinu. Pridal sa -(S)-l-fenyl-n-propylamín (1,1 mol, 0,16 kg,
-31 0,17 I) a zmes sa zahriala na 65 až 70 °C 3 hodiny. Po 3 hodinách pri 65 až 70 °C, reakčná zmes sa ochladila na 20 až 25 °C. Do reaktora sa pridal etylacetát (10 objemov, 2,39 kg, 2,65 I) a reakčná zmes sa miešala 5 až 10 minút. Potom sa pridala deionizovaná voda (15 objemov, 3,98 kg, 3,98 I). Obsah reaktora sa miešal pri okolitej teplote 5 minút a potom sa oddelili fázy. Organická fáza sa premyla 0,5M vodnou kyselinou citrónovou (2 x 10 objemov, 2 x 2,8 kg, 2 x 2,6 I) a potom deionizovanou vodou (5 objemov, 1,3 kg, 1,3 I). V tomto bode sa odobrala vzorka na skúšku HPLC na určenie prítomnosti a obsahu voľnej bázy vytvoreného požadovaného produktu. (Poznámka: typicky roztok poskytuje výťažok v rozsahu 80 až 84 % a predpokladaný výťažok je 80 %) Potom sa pridal toluén (15 objemov, 3,44 kg, 3,98 I) a roztok sa koncentroval pomocou vákuovej destilácie až kým konečný objem reaktora nebol 2,2 I (to reprezentuje 7 objemov zvyšného rozpúšťadla prepočítané na vhodnú voľnú bázu). Do reaktora sa pridal IPA (izopropylamín (3 objemy prepočítané na voľnú bázu), 0,72 kg, 0,92 I) a obsah reaktora sa zohrial na 70 °C za poskytnutia číreho roztoku. Roztok sa nechal prebublávať HCI 58,4 g (2 ekvivalenty) za pomalého zrážania požadovaného produktu. Zrazenina sa ochladila na 0 °C a nechala sa stáť 1 hodinu. Produkt sa zhromaždil pomocou podtlakovej filtrácie. Reakčná banka sa opláchla TBME (4 objemy, 0,90 kg, 1,22 I) a použitým TBME sa premyl filtračný koláč. Toto premývanie sa zopakovalo pridaním časti TBME (4 objemy, 0,90 kg, 1,22 I). Produkt sa vysušil na konštantnú hmotnosť vo vákuovej peci pri 70 °C/<133,3 Pa (1,0 mm Hg). Výťažok požadovaného produktu bol 301 g, poskytnutie 72% výťažku svetlobéžového produktu s teplotou topenia 179 až 180 °C, IR (cm-1) 2450, 1627, 1322; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,60 (5H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,27 (1H, m), 5,02 (1H, q, J = 7,5 Hz), 1,81 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz). 13C NMR (100,625 MHz) δ 169,8, 151,7, 144,8, 143,3, 139,7, 134,9, 131,3, 129,9, 129,8, 128,3, 128,2, 128,0, 126,8, 126,7, 126,5, 125,7, 123,9, 55,0, 29,3, 11,1.
Všetky publikácie zahrnujúce, ale neobmedzujúce, patenty a patentové prihlášky citované v tejto špecifikácii sú tu referenčne zahrnuté odkazom, a to tak,
-32že každá jednotlivá publikácia je tu špecificky a individuálne referenčne zahrnutá odkazom na úplné objasnenie vynálezu.
Vyššie spomenutý opis celkom vysvetľuje vynález, pričom zahrnuje jeho výhodné uskutočnenia. Modifikácie a vylepšené uskutočnenia sú zahrnuté v rozsahu nasledujúcich patentových nárokov. Bez ďalšieho rozvinutia sa predpokladá, že kvalifikovaný odborník v danej oblasti techniky môže, ak mu je predtým daný opis, využiť tento vynález v plnom rozsahu. Preto všetky príklady sú interpretované tak, aby iba ilustrovali a nijak neobmedzovali tento vynález v jeho rozsahu. Uskutočnenia vynálezu, v ktorých je nárokované výlučné vlastníctvo alebo privilégium, sú definované nižšie.
Claims (5)
1. Spôsob výroby chinolínových derivátov všeobecného vzorca I
R2 IJ
Ň—C —Ar \
R· (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Cve-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4-7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-Ci.6-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané zO a N, hydroxy-Ci-6-alkyl, di-Ci-6-alkylaminoalkyl, Cve-acylaminoalkyl, Cvg-alkoxyalkyl, Ci-6-alkylkarbonyl, karboxy, Ci-6-alkoxykarbonyl, Ci.6-alkoxykarbonyl-Ci.6alkyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-Ci.6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)P-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3.
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík alebo C1-6 lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria -(CH2)n-skupinu, v ktorej n je 3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvorí skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5.
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený Ci.6alkyl, Ci.6-alkenyl, aryl, Ci.6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diCi.6-alkylamino, -O(CH2)rNT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je C^e-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
-34V alebo
V v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci.6-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre;
alebo R4 znamená skupinu -(CH2)t- keď je cyklizovaný na R5 ako aryl, v ktorej t je 1, 2 alebo 3; a
R5 znamená rozvetvený alebo lineárny Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl, pričom voliteľný substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu, Ci-6-alkoxyskupiny alebo Ci^-alkylu, alebo voliteľne substituovanej jednoduchej alebo fúzovanej kruhovej heterocyklickej skupiny, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca II (ll)
-35k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
5) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca II až VI sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca I
Ar znamená fenyl, voliteľne substituovaný Ci.6alkylom alebo halogénom; tienyl alebo C5.7cykloalkdienylová skupina;
R znamená Ci^alkyl, Ci-6alkoxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl, hydroxyCi.6alkyl;
-36R1 a R2 sú každý vodík alebo C^alkyl;
R3 je vodík, hydroxy, halogén, Ci.6alkoxy, Ci.6alkyl;
R4 je vodík, Ci.6alkyl, Cvealkoxy, hydroxy, amino, halogén, aminoalkoxy, monoalebo dialkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, monoalebo di-alkylaminoacylamino a acylamino; a
R5 znamená fenyl, tienyl, furyl, pyryl a tiazolyl.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca I
Ar je fenyl;
R je etyl;
R1 a R2 sú každý atóm vodíka;
R3 je atóm vodíka;
R4 je hydroxy; a
R5 je fenyl.
4. Spôsob výroby (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje:
1) reakciu 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s trietylamínom za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, ochladenie prvej reakčnej zmesi a pridanie tionylchloridu za vytvorenia druhej reakčnej zmesi obsahujúcej 6,14,22,30-tetrafenyl[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,1 Ιο“: 14,15-c‘]tetrachinolín-8,16,24,32-tetrón a etyl-3-acetoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylát;
2) pridanie (S)-l-fenylpropylamínu k druhej reakčnej zmesi za vytvorenia tretej reakčnej zmesi obsahujúcej (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamid a (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy2-fenyl-4-chinolín-karboxylát;
3) zohrievanie tretej reakčnej zmesi a
4) voliteľne konvertovanie (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu na farmaceutický prijateľnú soľ.
-375. Spôsob podľa nároku 1, kde zlúčeninou všeobecného vzorca I je (-)-(S)-N(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid.
6. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca la:
Ar (la) kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený C-i_8-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-CV6-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané zO a N, hydroxy-Ci-6-alkyl, di-Cve-alkylaminoalkyl, Ci^-acylaminoalkyl, C1.6alkylkarbonyl, karboxy, Ci.6-alkoxykarbonyl, Ci.6-alkoxykarbonyl-Ci.6-alkyl, aminokarbonyl, Ci_6-alkylaminokarbonyl, di-Cv6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)P-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3;
R2 znamená vodík alebo lineárny alebo rozvetvený C^alkyl,
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený C^alkyl, Ci.6-alkenyl, aryl, Ci.6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diCi-6-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je Ci.6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
V alebo
V
-38v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2i v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci^-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R2 3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre;
vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
• 1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Ha
JL* <iia) k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IVa (IVa)
2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Va (Va) k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
5) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca la na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca Ha a IVa až Via sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca la.
7. Chinolínový derivát, ktorým je hydrochloridová soľ je benzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu.
(-)-(S)-A/-(a-etyl- kde
Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina alebo naftylová alebo Cs^cykloalkdienylová skupina alebo voliteľne substituovaná jednoduchá alebo fúzovaná heterocyklická skupina, ktorá má aromatický charakter, obsahujúca 5 až 12 atómov v kruhu a obsahujúca až 4 heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané z S, O, N; a
R3 je vodík, lineárny alebo rozvetvený Ci.6alkyl, Ci.6alkenyl, aryl, Ci.6alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl,
-40amino, mono- a di-Ci.6alkylamino, -O(CH2)rNT2l kde r je 2, 3 alebo 4 a T je C^alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu v ktorej V a V1 sú vodíky a U je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2 v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W je C^alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo dialkylaminoacylamino, s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre; a
R'4 je OH alebo OAc;
na výrobu chinolínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
9. Medziprodukt všeobecného vzorca VII podľa nároku 8, ktorým je
COjEt
10. Medziprodutk všeobecného vzorca VIII (VIII)
-41 kde
Ar a R3 sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a n je 1 alebo 3, na výrobu chinolínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5930397P | 1997-09-17 | 1997-09-17 | |
| PCT/US1998/019434 WO1999014196A1 (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Method for the synthesis of quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3672000A3 true SK3672000A3 (en) | 2000-09-12 |
Family
ID=22022126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK367-2000A SK3672000A3 (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Method for the synthesis of quinoline derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6335448B1 (sk) |
| EP (1) | EP1017676B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001516744A (sk) |
| KR (1) | KR20010024031A (sk) |
| CN (1) | CN1125815C (sk) |
| AP (1) | AP1201A (sk) |
| AR (1) | AR015445A1 (sk) |
| AT (1) | ATE353879T1 (sk) |
| AU (1) | AU744538B2 (sk) |
| BG (1) | BG104243A (sk) |
| BR (1) | BR9812085A (sk) |
| CA (1) | CA2303026A1 (sk) |
| DE (1) | DE69837100T2 (sk) |
| DZ (1) | DZ2607A1 (sk) |
| EA (1) | EA002633B1 (sk) |
| ES (1) | ES2283072T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0004855A3 (sk) |
| ID (1) | ID24140A (sk) |
| IL (1) | IL134991A0 (sk) |
| MA (1) | MA24644A1 (sk) |
| MY (1) | MY120237A (sk) |
| NO (1) | NO314303B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ503307A (sk) |
| OA (1) | OA11340A (sk) |
| PE (1) | PE129299A1 (sk) |
| PL (1) | PL339340A1 (sk) |
| SK (1) | SK3672000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000720T2 (sk) |
| TW (1) | TW509678B (sk) |
| UY (2) | UY25174A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999014196A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA988455B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1201A (en) * | 1997-09-17 | 2003-09-01 | Smithkline Beecham Corp | Method for the synthesis of quinoline derivatives. |
| WO2000058313A1 (en) | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Neurogen Corporation | 4-substituted quinoline derivatives as gaba receptor ligands |
| EP1716137A1 (en) | 2004-02-04 | 2006-11-02 | Pfizer Products Incorporated | Substituted quinoline compounds |
| EP1891012A2 (en) * | 2005-06-03 | 2008-02-27 | AstraZeneca AB | Quinoline derivatives as nk3 anatgonists |
| US20080194623A1 (en) * | 2005-08-02 | 2008-08-14 | Labaw Clifford S | Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives |
| US20080280949A1 (en) * | 2005-08-11 | 2008-11-13 | Astrazeneca Ab | Oxopyridyl Quinoline Amides as Nk3 Receptor Modulators |
| AR057130A1 (es) * | 2005-09-21 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica |
| JP2009508944A (ja) * | 2005-09-21 | 2009-03-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｎｋ−３受容体リガンドとしてのｎ−オキソ複素環及びｎ−オキソ−アルキルキノリン−４−カルボキシアミド類 |
| WO2007086799A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Astrazeneca Ab | Amide substituted quinolines |
| CN102702099A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法 |
| CN102924375B (zh) * | 2012-06-21 | 2015-02-18 | 江苏恩华药业股份有限公司 | Talnetant中间体及其制备方法和应用 |
| CN103214416A (zh) * | 2013-04-26 | 2013-07-24 | 扬州大学 | 一种合成多取代喹啉类化合物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776290A (en) * | 1957-01-01 | Hydroxy cevchoninates and carboxylic | ||
| ATE273959T1 (de) * | 1994-05-27 | 2004-09-15 | Glaxosmithkline Spa | Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten |
| US5627193A (en) * | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
| AP1201A (en) * | 1997-09-17 | 2003-09-01 | Smithkline Beecham Corp | Method for the synthesis of quinoline derivatives. |
-
1998
- 1998-05-08 AP APAP/P/2000/001767A patent/AP1201A/en active
- 1998-09-08 MA MA25246A patent/MA24644A1/fr unknown
- 1998-09-08 UY UY25174A patent/UY25174A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-11 PE PE1998000868A patent/PE129299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-14 DZ DZ980217A patent/DZ2607A1/xx active
- 1998-09-15 MY MYPI98004207A patent/MY120237A/en unknown
- 1998-09-16 ZA ZA988455A patent/ZA988455B/xx unknown
- 1998-09-16 AR ARP980104603A patent/AR015445A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 DE DE69837100T patent/DE69837100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 HU HU0004855A patent/HUP0004855A3/hu unknown
- 1998-09-17 CN CN98810978A patent/CN1125815C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 AT AT98947099T patent/ATE353879T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 SK SK367-2000A patent/SK3672000A3/sk unknown
- 1998-09-17 JP JP2000511747A patent/JP2001516744A/ja active Pending
- 1998-09-17 IL IL13499198A patent/IL134991A0/xx unknown
- 1998-09-17 ID IDW20000498A patent/ID24140A/id unknown
- 1998-09-17 US US09/508,358 patent/US6335448B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 CA CA002303026A patent/CA2303026A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-17 WO PCT/US1998/019434 patent/WO1999014196A1/en not_active Ceased
- 1998-09-17 EP EP98947099A patent/EP1017676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 KR KR1020007002766A patent/KR20010024031A/ko not_active Ceased
- 1998-09-17 AU AU93958/98A patent/AU744538B2/en not_active Ceased
- 1998-09-17 ES ES98947099T patent/ES2283072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 TR TR2000/00720T patent/TR200000720T2/xx unknown
- 1998-09-17 EA EA200000322A patent/EA002633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 BR BR9812085-9A patent/BR9812085A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 PL PL98339340A patent/PL339340A1/xx unknown
- 1998-09-17 NZ NZ503307A patent/NZ503307A/en unknown
- 1998-09-29 TW TW087114858A patent/TW509678B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-26 UY UY25407A patent/UY25407A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-15 BG BG104243A patent/BG104243A/xx unknown
- 2000-03-16 NO NO20001387A patent/NO314303B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 OA OA1200000078A patent/OA11340A/en unknown
-
2001
- 2001-10-17 US US09/981,185 patent/US20020038029A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-17 US US10/174,458 patent/US20020173657A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-20 US US10/441,708 patent/US20040049031A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-30 US US11/093,701 patent/US20050171152A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-04-28 US US11/413,932 patent/US20060189809A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3672000A3 (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives | |
| FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
| AU2009305477B2 (en) | Process for the preparation of optically active (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-methoxytetraline and (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds | |
| US9533971B2 (en) | Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates | |
| WO2017119666A1 (ko) | 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법 | |
| AU2011223560A1 (en) | Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2- [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide | |
| US20080194623A1 (en) | Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives | |
| KR100228328B1 (ko) | (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법 | |
| CZ2000922A3 (cs) | Způsob syntézy chinolinových derivátů | |
| EP1652840A2 (en) | (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide | |
| CA2367971A1 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| JPH0525162A (ja) | キノロン誘導体およびその製造法 | |
| AU1020902A (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives | |
| EP3292102B1 (en) | Isoindolinones, processes for the production of chiral derivatives thereof and use thereof | |
| WO1996004246A1 (en) | Phenylacetamides having leukotriene-antagonistic action | |
| FR2632305A1 (fr) | Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| ITMI972354A1 (it) | Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3 | |
| ITMI952460A1 (it) | Derivati chinolinici | |
| ITMI972352A1 (it) | Derivati chinolinici, procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3 | |
| ITMI972775A1 (it) | Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3 |