ES2283072T3

ES2283072T3 - Metodo para la sintesis de derivados de quinolona.

Info

Publication number: ES2283072T3
Application number: ES98947099T
Authority: ES
Inventors: Joseph Sisko; Mark Mellinger; Conrad Kowalski
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-09-17
Filing date: 1998-09-17
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2018-09-17
Also published as: AU744538B2; MA24644A1; US20020038029A1; DZ2607A1; US20040049031A1; CA2303026A1; US20020173657A1; UY25174A1; PE129299A1; NZ503307A; HUP0004855A2; CN1278796A; DE69837100D1; US20050171152A1; EP1017676B1; IL134991A0; NO20001387D0; DE69837100T2; AP2000001767A0; ATE353879T1

Abstract

Un método para preparar (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que comprende: 1) hacer reaccionar ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico, en un disolvente aprótico, con trietilamina para formar una primera mezcla de reacción, enfriar la primera mezcla de reacción, y añadir cloruro de tionilo para formar una segunda mezcla de reacción que comprende 6, 14, 22, 30-tetrafenil-[1, 5, 9, 13]tetraoxahexadecino[2, 3 c:6, 7-c'':10, 11-c":14, 15-c'''''']tetraquinolin-8, 16, 24, 32-tetrona y 3-acetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxilato de etilo; 2) añadir (S)-1-fenil-propilamina a la segunda mezcla de reacción para formar una tercera mezcla de reacción que comprende (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida y (S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolin-carboxilato; 3) calentar la tercera mezcla de reacción; y 4) opcionalmente convertir la (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida en unasal farmacéuticamente aceptable.

Description

Método para la síntesis de derivados de quinolina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos intermedios y a procedimientos para preparar el compuesto quinolínico farmacéuticamente activo (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de la fórmula estructural (I)

1

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo naftilo o cicloalcadienilo C_{5-7}, o un grupo heterocíclico de anillo sencillo o de anillos condensados, opcionalmente sustituido, que tiene carácter aromático, que contiene de 5 a 12 átomos en el anillo y que comprende hasta cuatro hetero-átomos en el anillo o en cada uno de los anillos, seleccionados entre S, O, N;

R es alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-7}, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido que comprende hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre O y N, hidroxi-alquilo C_{1-6}, di-alquilaminoalquilo C_{1-6}, acilaminoalquilo C_{1-6}, alcoxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, carboxi, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, di-alquil C_{1-6}-aminocarbonilo; o es un grupo -(CH_{2})_{p}- cuando se cicla sobre Ar, donde p es 2 o 3;

R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o juntos forman un grupo -(CH_{2})_{n}- en el que n representa 3, 4, o 5; o R_{1} junto con R forma un grupo -(CH_{2})_{q}-, en el que q es 2, 3, 4 o 5;

R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alquenilo C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, trifluorometilo, amino, mono- y di-alquilamino C_{1-6}, -O(CH_{2})_{r}-NT_{2}, en el que r es 2, 3, o 4 y T es alquilo C_{1-6} o forma un grupo heterocíclico

2

en el que V y V_{1} son hidrógeno y u es 0, 1 o 2;

-O(CH_{2})_{s}-OW_{2} en el que s es 2, 3, o 4 y W es alquilo C_{1-6}; hidroxialquilo, mono- o di-alquil-aminoalquilo, acilamino, alquilsulfonilamino, aminoacilamino, mono- o di-alquilaminoacilamino; con hasta cuatro sustituyentes R_{3} presentes en el núcleo de quinolina;

o R_{4} es un grupo -(CH_{2})_{t}- cuando se cicla sobre R_{5} como arilo, en el que t es 1, 2, o 3; y

R_{5} es alquilo C_{1-6} ramificado o lineal, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-7}, arilo opcionalmente sustituido, en el que el sustituyente opcional es uno entre hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C_{1-6}, o un grupo heterocíclico de anillo sencillo o de anillos condensados, opcionalmente sustituido, que tiene carácter aromático, que contiene de 5 a 12 átomos en el anillo y que comprende hasta cuatro hetero-átomos en el anillo o en cada uno de los anillos, seleccionados entre S, O, N;

son antagonistas de NK-3 y son útiles para tratar trastornos pulmonares (asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), hiperreactividad de las vías respiratorias, tos), trastornos de la piel y prurito (por ejemplo, dermatitis atópica y ronchas y ardores cutáneos), inflamación neurogénica, trastornos del CNS (enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, ansiedad), trastornos convulsivos (por ejemplo epilepsia), trastornos renales, incontinencia urinaria, inflamación ocular, dolor inflamatorio, trastornos de la alimentación (inhibición de la ingesta de alimentos), rinitis alérgica, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo enfermedad de Alzheimer), psoriasis, enfermedad de Huntington, y depresión. Un antagonista del receptor NK-3 particularmente útil que cae dentro de la fórmula (I) es la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida. Dichos compuestos, y métodos para preparar los compuestos, están descritos en el documento PCT/EP95/02000, publicado el 7 de diciembre de 1995, como WO 95/32948.

Los antagonistas del receptor NK-3 son útiles para tratar los síntomas de la COPD y de la incontinencia urinaria en los mamíferos. Un ejemplo de un compuesto de este tipo es el potente antagonista (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida. Aunque la ruta publicada en el documento PCT/EP95/02000, publicado el 7 de diciembre de 1995, como WO 95/32948, requiere solamente tres etapas, la síntesis está cargada con costosos materiales de partida (por ejemplo, el compuesto 2-esquema 1, \alpha-metoxiacetofenona) y con cromatografía en la etapa final de bajo rendimiento. Como se ilustra en el esquema 1, el acoplamiento mediado por DCC (diciclohexil-carbodiimida) del compuesto 4-esquema 1, ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico, con (S)-1-fenil-propilamina lleva a un rendimiento aislado de 30-50% de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida junto con 10-20% del compuesto 6-esquema 1, (S)-2-fenil-A-[[(1-fenilpropil)-amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato, que requiere cromatografía para su separación. Sin estar limitado por ninguna teoría particular, el (S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato parece que se forma como un producto secundario de un ataque del oxígeno fenólico de la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida al ácido activado por DCC del ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico.

Esquema 1

3

Teniendo en cuenta la síntesis conocida de los antagonistas quinolínicos del receptor NK-3 de la fórmula (I), era necesario un procedimiento más barato y más eficiente, respetuoso con el medio ambiente, comercialmente viable, con mejores rendimientos, para el acoplamiento de un orto-hidroxi-ácido con una amina para proporcionar la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida. La presente invención proporciona nuevos procedimientos sintéticos para la síntesis de la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que eliminan la necesidad del uso del compuesto (2-esquema 1, \alpha-metoxiacetofenona), la necesidad del uso de una etapa de cromatografía para separar el compuesto 6-esquema 1, (S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)-amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato, y que aumenta el rendimiento del producto deseado desde entre 30 y 50% hasta más del 70%. En adición, según esta invención, la sal hidrocloruro de la base libre de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida y los compuestos relacionados se preparan opcionalmente, en un recipiente de reacción, sin necesidad de aislar ni purificar la base libre.

Cragoe et al., J. Org. Chem., 1953, 19, pp. 561-569, describen la reacción de isatinas 7-carboxi-sustituidas con acetatos de fenacilo sustituidos para proporcionar derivados de ácido 3-hidroxicinconínico. Los acetatos de fenacilo son conocidos y/o se pueden preparar según Normant et al., Synthesis, 1975, pp. 805-807, que describe la reacción de acetato de potasio con bromuros de alquilo catalizada por diaminas en acetonitrilo para proporcionar dichos acetatos. Un método optimizado para preparar ácido O-carboxisalicílico anhidro y ácido O-carboxiglicólico anhidro está descrito en Davies, W.H., J. Chem. Soc., 1951, pp. 1357-1359. La preparación de sulfitos de anillos de cinco miembros a partir de la reacción de cloruro de tionilo y ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos se trata en Blackbourn et al., J. Chem. Soc. (C), 1971, pp. 257-259.

Ninguno de los documentos citados antes describen los métodos de la presente invención para la síntesis de los antagonistas quinolínicos del receptor NK-3 de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) ni de los compuestos de la invención que son útiles como intermedios para la síntesis de dichos antagonistas quinolínicos del receptor NK-3.

Sumario de la invención

Los objetivos de esta invención son proporcionar nuevos intermedios y procedimientos para preparar estos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos farmacéuticamente activos.

Por consiguiente, en un aspecto, esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Ar es fenilo;

R es etilo;

R_{1} y R_{2} son hidrógeno;

R_{3} es hidrógeno

R_{4} es hidroxi; y

R_{5} es fenilo; que comprende:

1) añadir un compuesto de la fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

5

\newpage

a una base en un disolvente adecuado, para formar una primera mezcla de reacción, añadiendo a la primera mezcla de reacción un compuesto de la fórmula (II):

6

para formar una segunda mezcla de reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un compuesto de la fórmula (IV):

\vskip1.000000\baselineskip

7

2) aislar el compuesto de la fórmula (IV) y hacer reaccionar entonces el compuesto de la fórmula (IV), en un disolvente adecuado, con una base para formar una tercera mezcla de reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y añadir un agente activante del carbonilo para formar una cuarta mezcla de reacción;

3) añadir un compuesto de la fórmula (V):

\vskip1.000000\baselineskip

8

a la cuarta mezcla de reacción para formar una quinta mezcla de reacción;

4) calentar la quinta mezcla de reacción; y

5) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable, donde Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} cuando se usan en un compuesto de las fórmulas (II) a (VI) son como se han definido para un compuesto de la fórmula (I).

En otro aspecto, esta invención proporciona un método para preparar la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que comprende:

1) añadir isatina a una base en un disolvente adecuado, para formar una primera mezcla de reacción, añadir a la primera mezcla de reacción una \alpha-acetoxi-cetona para formar una segunda mezcla de reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un \alpha-hidroxi-ácido;

2) aislar el \alpha-hidroxi-ácido y entonces hacer reaccionar éste, en un disolvente adecuado, con una base para formar una tercera mezcla de reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y añadir un agente activante del carbonilo para formar una cuarta mezcla de reacción;

4) añadir una amina primaria o secundaria, por ejemplo, (S)-1-fenil-propilamina, a la cuarta mezcla de reacción para formar una quinta mezcla de reacción; y

5) calentar la quinta mezcla de reacción.

En otro aspecto más, esta invención proporciona un método para preparar la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que comprende:

1) hacer reaccionar un \alpha-hidroxi-ácido, en un disolvente adecuado, con una base para formar una primera mezcla de reacción, enfriar la primera mezcla de reacción, y añadir un agente activante del carbonilo para formar una segunda mezcla de reacción;

2) añadir una amina primaria o secundaria a la segunda mezcla de reacción para formar una tercera mezcla de reacción;

3) calentar la tercera mezcla de reacción; y

4) opcionalmente convertir la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida en una sal farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, esta invención proporciona un nuevo compuesto intermedio de la fórmula (VII):

9

en la que Ar y R_{3} son como se han definido antes para la fórmula (I), y en la que R'_{4} es -O-C(O)-R_{a}, donde R_{a} es metilo.

En un aspecto adicional, esta invención proporciona un nuevo compuesto intermedio de la fórmula (VIII):

10

en la que:

Ar y R_{3} son como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1; y

n es 1 o 3.

Descripción detallada de la invención

En el desarrollo de los métodos de la presente invención, particularmente cuando para el compuesto de la fórmula (IV), R_{4} es hidroxi, era deseable activar el grupo carboxilo del resto 4-ácido con vistas a la adición, mientras que al mismo tiempo, y en una única operación, se protege el oxígeno fenólico de R_{4}. Según los procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Davies, W.H., J. Chem. Soc., 1951, pp. 1357-1359) el acoplamiento de una amina con un \alpha-hidroxi-ácido activado proporciona un compuesto en el que la adición de la amina tiene lugar en una posición no deseable, con lo que no se produce la \alpha-hidroxi-amida deseada. En adición, este procedimiento requiere el uso de fosgeno
(COCl_{2}) como reactivo, un compuesto muy tóxico, que requiere un equipo especializado para aplicación industrial.

Además, es conocido que usando cloruro de tionilo, se pueden acoplar ácidos con aminas para proporcionar amidas. Sin embargo, usando este método para proporcionar amidas a partir de un material de partida \alpha-hidroxi-ácido, un experto en la técnica podría esperar un resultado de rendimientos más bajos y productos secundarios no deseados, (véase Gnaim, J.M. et al., J. Org. Chem., 1991, 56, p. 4525) particularmente debido al resto \alpha-hidroxi.

Sin estar limitado por ninguna teoría mecanicista particular para el procedimiento de la presente invención, se cree que por contraste con las descripciones de la técnica, la etapa de acoplamiento entre el compuesto de la fórmula (IV) y una amina de la fórmula (V) parece que tiene lugar a través de, entre otros, nuevos intermedios de la fórmula (VII) y de la fórmula (VIII), que se convierten ambos en el producto deseado, aumentando de este modo el rendimiento al doble. Usando por tanto el presente método, se evita la formación de productos secundarios no deseados que deben ser separados por alguna forma de purificación, por ejemplo, cromatografía. En efecto, aunque estos nuevos intermedios, así como el compuesto de la fórmula (VI), se producen todavía in situ por los métodos de esta invención, se convierten todos fácilmente en el producto deseado, constituyendo de este modo un procedimiento más eficiente (se han alcanzado rendimientos superiores al 70% con este procedimiento), así como evitando la necesidad de una etapa de cromatografía.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Ar es fenilo;

R es etilo;

R_{1} y R_{2} son hidrógeno;

R_{3} es hidrógeno

R_{4} es hidroxi; y

R_{5} es fenilo;

que comprende:

1) añadir un compuesto de la fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

12

\newpage

a una base acuosa en un disolvente adecuado, para formar una primera mezcla de reacción, añadir a la primera mezcla de reacción un compuesto de la fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

3) añadir un compuesto de la fórmula (V):

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

a la cuarta mezcla de reacción para formar una quinta mezcla de reacción;

4) calentar la quinta mezcla de reacción; y

Se deberá entender que cuando R_{4} en el compuesto de la fórmula (IV) se define como hidroxi, entonces R_{4} en el compuesto de la fórmula (II) debería ser un alcohol protegido, por ejemplo, protegido por un grupo acetato, que eventualmente es desprotegido.

\newpage

Se deberá entender también que la quinta mezcla de reacción comprende el compuesto de la fórmula (I) y un compuesto de la fórmula (VI):

16

Después de calentar la quinta mezcla de reacción, el compuesto de la fórmula (VI) se convierte en el producto deseado de la fórmula (I).

Un ejemplo de Ar como fenilo, es un fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C_{1-6}. Cuando Ar está sustituido, preferiblemente, los sustituyentes son independientemente uno o más entre halógeno o alquilo C_{1-6}.

Un grupo preferido de compuestos es cuando Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o halógeno; tienilo, furilo, pirrilo, tiazolilo, o un grupo cicloalcadienilo C_{5-7}. Otro grupo preferido es cuando Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o halógeno; tienilo o un grupo cicloalcadienilo C_{5-7}. Un grupo particularmente preferido de compuestos es cuando Ar es fenilo, 2-clorofenilo, 2-tienilo o ciclohexadienilo. Lo más preferiblemente Ar es fenilo.

Son ejemplos de R los siguientes:

alquilo C_{1-8}: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, heptilo, y similares;

fenil-alquilo C_{1-6}: bencilo, y similares;

hidroxi-alquilo C_{1-6}: -CH_{2}OH,-CH_{2}CH_{2}OH, -CH(Me)OH;

di-alquilaminoalquilo C_{1-6}: -CH_{2}NMe_{2};

alcoxialquilo C_{1-6}: CH_{2}OMe;

alquil C_{1-6}-carbonilo: -COMe;

alcoxi C_{1-6}-carbonilo: -COOMe;

alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}: -CH_{2}COOMe;

alquil C_{1-6}-aminocarbonilo: -CONHMe;

di-alquil C_{1-6}-aminocarbonilo: -CONMe_{2} o -CO(1-pirrolidinilo;

-(CH_{2})_{p}- cuando se cicla sobre Ar es como sigue:

17

\newpage

Un grupo preferido de compuestos es cuando R es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, o hidroxi-alquilo C_{1-6}. Un grupo particularmente preferido de compuestos es cuando R es alquilo C_{1-6}. Lo más preferiblemente R es etilo.

Un ejemplo de R_{1} y R_{2} como alquilo C_{1-6} es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, y similares; un ejemplo de R_{1} junto con R formando un grupo -(CH_{2})q- es espirociclopentano. Preferiblemente R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Lo más preferiblemente, R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno.

Ejemplos de R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, metoxi, hidroxi, cloro, flúor, bromo, 2-(dimetilamino)etoxi, dimetilaminopropoxi, dimetilaminoacetilamino, acetilamino, dimetilaminometilo y fenilo. Preferiblemente R_{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}. Preferiblemente R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, halógeno, aminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalquilo, ftaloilalcoxi, mono- o di-alquilaminoacilamino y acilamino. Lo más preferiblemente, R_{3} es hidrógeno. Lo más preferiblemente R_{4} es alcoxi C_{1-6} o hidroxi. Es particularmente preferible cuando R_{4} es hidroxi.

Ejemplos de R_{5} son ciclohexilo, fenilo opcionalmente sustituido como se ha definido antes para Ar; ejemplos de R_{5} como un grupo heterocíclico son furilo, tienilo, pirrilo, tiazolilo, benzofurilo y piridilo. Preferiblemente R_{5} es fenilo, tienilo, furilo, pirrilo y tiazolilo. Lo más preferiblemente R_{5} es fenilo.

Un compuesto preferido preparado por el procedimiento de esta invención es aquel en el que Ar es fenilo; R es etilo; R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno; R_{3} es hidrógeno; R_{4} es hidroxi; y R_{5} es fenilo.

El término "alquilo" como se usa en esta memoria significa en todos los casos radicales tanto de cadena lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada de otro modo, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, y similares.

El término "alcoxi" se usa en esta memoria en todos los casos para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, unido a un átomo de oxígeno, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares.

El término "halógeno" se usa en esta memoria en todos los casos para indicar cloro, fluoro, yodo y bromo.

El término "cicloalquilo" se usa en esta memoria en todos los casos para indicar radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 7 carbonos, que incluyen pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.

Los términos "arilo" o "heteroarilo" se usan en esta memoria en todos los casos para indicar anillo(s) aromáticos sustituidos y no sustituidos o sistemas de anillos que pueden incluir sistemas bi- o tri-cíclicos y restos heteroarilo, que pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, heteroátomos seleccionados entre O, N, o S. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, fenilo, bencilo, naftilo, piridilo, quinolinilo tiazinilo, y furanilo.

El término "opcionalmente sustituido" se usa en esta memoria en todos los casos para indicar que el resto puede estar sustituido o no, y si está sustituido, uno o más hidrógenos de cada resto está reemplazado con uno o más sustituyentes, siendo elegido cada sustituyente independientemente entre hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C_{1-6}, como se ha definido antes.

Un compuesto particularmente preferido de la fórmula (I) es la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida. Una sal farmacéuticamente activa preferida de la fórmula (I) es hidrocloruro de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.

Los compuestos descritos en esta memoria pueden tener centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales, diastereoisómeras y racémicas están incluidas en la presente invención. Como ocurre a menudo, la actividad terapéutica óptima es proporcionada solamente por una configuración de los dos centros quirales. Es por tanto deseable producir este material en una forma que está altamente enriquecida en solamente una configuración absoluta de los centros quirales. Es bien conocido en la técnica cómo preparar compuestos ópticamente activos, tal como por resolución de la mezcla racémica, o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente
activos.

La isatina e isatinas sustituidas de la fórmula (III) están comercialmente disponibles, o se preparan por métodos conocidos en la técnica, tal como Marvel, et al., Org. Synth. Collect. Vol. I, 1941, p. 327.

Los compuestos de la fórmula (II) y de la fórmula relacionada (II') son también conocidos, están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por métodos conocidos. Véase, por ejemplo, Normant et al., Synthesis, 1975, pp. 805-807. Un compuesto particularmente útil de la fórmula (II) es \alpha-acetoxi-acetofenona, obtenido de Lancaster Synthesis Company.

Los compuestos de la fórmula (IV) y de la fórmula relacionada (IV') son conocidos o se preparan por métodos conocidos incluyendo los descritos en Marshall et al., Cinchoninic Acid Derivatives, Vol. 95, 1949, pp. 185-190; patentes de Estados Unidos números. 2,749,347, expedida el 5 de junio de 1956; y 2,776,290, expedida el 1 de enero de 1957. El procedimiento descrito en Marshall fue modificado aquí usando LiOH como una base preferible al NaOH.

Las reacciones de los métodos sintéticos descritos en esta memoria se realizan en un disolvente adecuado, que es un disolvente sustancialmente no reactivo (excepto cuando se requiere asimismo como un reactivo) con los reactantes, los intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones. Disolventes adecuados para el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (II) son agua, alcoholes C_{1-4}, dimetilsulfóxido ("DMSO") y dimetilformamida ("DMF"). Se prefiere el agua.

Las bases acuosas adecuadas usadas en esta etapa de acoplamiento son hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario. Se prefiere el hidróxido de litio. De forma adecuada la base está presente en una cantidad entre 2 y 6 equivalentes, se usan preferiblemente 3 a 5 equivalentes, y lo más preferiblemente 4 equivalentes de la base.

El compuesto de la fórmula (III) se añade a la base acuosa que ha sido calentada a una temperatura entre aproximadamente 40 y 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 50 y 60ºC. El anillo del compuesto de la fórmula (III) se abre después de la reacción con la base acuosa. Se añade entonces el compuesto de la fórmula (II), con un exotermo de aproximadamente 15ºC. Una vez que se ha completado la adición del compuesto de la fórmula (II), se eleva la temperatura de la mezcla de reacción resultante hasta una temperatura entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 110ºC, preferiblemente hasta aproximadamente 80ºC, durante un periodo de tiempo apropiado (hasta aproxi-
madamente tres horas) o hasta que la finalización del acoplamiento proporciona un compuesto de la fórmula (IV).

Se aísla el compuesto de la fórmula (IV) antes de llevar a cabo la siguiente etapa del procedimiento. Es importante que la siguiente etapa se realice en condiciones anhidras puesto que el agente activante del carbonilo, por ejemplo, SOCl_{2}, cloruro de oxalilo, DCC, POCl_{3}, COCl_{2}, etc., es hidrolíticamente inestable y podría ser destruido por el agua. Un agente activante del carbonilo preferido para uso en los métodos de esta invención es el cloruro de tionilo. Los disolventes adecuados para uso en esta etapa son disolventes apróticos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, disolventes orgánicos apróticos polares. Más específicamente, los disolventes útiles de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano; o acetonitrilo. Un disolvente preferido para uso en esta invención es el acetato de etilo.

Las bases adecuadas útiles en esta etapa del procedimiento incluyen las bases aminas, particularmente bases de amina terciaria. Las bases aminas preferidas son trietil-amina y diisopropiletil-amina. La más preferida es la trietil-amina. De modo adecuado, se usan al menos 3 equivalentes de la base amina en el presente procedimiento de reacción.

Después de la adición de la base al compuesto de la fórmula (IV), la mezcla de reacción se enfría a una temperatura por debajo de 5ºC. Preferiblemente la temperatura varía entre aproximadamente -2 y 2ºC. Se añade el agente activante del carbonilo (por ejemplo, cloruro de tionilo, COCl_{2} y POCl_{3}) y se deja entonces que la mezcla de reacción se caliente lentamente (aproximadamente 1 hora) a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC), en cuyo punto se añade un compuesto de la fórmula (V) o de la fórmula (Va), que se muestran más adelante. Los compuestos de la fórmula (V) están comercialmente disponibles de BASF, Celgene, Inc., y Zeeland Chemical Co., o se pueden preparar usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, Itsuno; S. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, p. 2039; Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, p. 5142; y Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, p. 3757. Un compuesto particularmente preferido de las fórmulas (V) o (Va) para uso en el presente método es (S)-1-fenil-propilamina.

Una vez más, sin estar limitada por ninguna teoría particular, una investigación de las secuencias de reacción para determinar las verdaderas especies del acoplamiento reveló, por cromatografía en capa fina, tres componentes principales en la mezcla de reacción formados antes de la adición del compuesto de la fórmula (V). Cuando fueron aislados, los tres componentes concordaron con (1) un compuesto de la fórmula (VII); (2) un compuesto de la fórmula (VIII), en la que n es 1; y (3) un compuesto de la fórmula (VIII), en la que n es 3. La reacción de cada uno de los tres componentes con un compuesto de la fórmula (V) en condiciones como se definen aquí, proporcionó cada una el compuesto deseado de la fórmula (I). Se aisló también el trímero del compuesto de la fórmula (VIII), sin embargo, aún bajo condiciones forzadas, este compuesto no proporcionó el compuesto deseado de la fórmula (I).

Aunque no existen pruebas de espectros de la formación durante el acoplamiento de compuesto (IV) y de compuesto (V) del siguiente intermedio:

18

se especula con la predicción de que la base de amina terciaria cataliza una rápida conversión del intermedio supuesto en la especie de acoplamiento de la fórmula (VIII). Después de la adición del compuesto de la fórmula (V) a temperatura ambiente, el compuesto de la fórmula (VIII), en la que n es 1, reacciona para producir otro intermedio de la fórmula (VI), que, después de calentar a temperaturas entre 50 y 60ºC, reacciona con otra molécula del compuesto de la fórmula (V) para producir finalmente dos moléculas del compuesto deseado de la fórmula (I). Forzando a los intermedios a reaccionar con el compuesto de la fórmula (V), el rendimiento del producto deseado aumenta. En adición, convirtiendo el producto secundario de la fórmula (VI) en producto, el rendimiento aumenta, y se elimina la necesidad de la separación cromatográfica de este producto secundario.

Un sub-grupo de compuestos preferido dentro del alcance de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (Ia):

\vskip1.000000\baselineskip

19

en la que:

Ar es fenilo;

R es etilo;

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es hidrógeno y

R_{4} es hidroxi;

que se pueden preparar por un método que comprende:

1) añadir un compuesto de la fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

20

a una base en un disolvente adecuado, para formar una primera mezcla de reacción; añadir a la primera mezcla de reacción un compuesto de la fórmula (IIa):

\vskip1.000000\baselineskip

21

\newpage

para formar una segunda mezcla de reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un compuesto de la fórmula (IVa):

22

2) aislar el compuesto de la fórmula (IVa) y hacer reaccionar entonces el compuesto de la fórmula (IVa), en un disolvente adecuado, con una base para formar una tercera mezcla de reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y añadir un agente activante del carbonilo para formar una cuarta mezcla de reacción;

3) añadir un compuesto de la fórmula (Va):

23

a la cuarta mezcla de reacción para formar una quinta mezcla de reacción;

4) calentar la quinta mezcla de reacción; y

5) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula (Ia) en una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} cuando se usan en un compuesto de las fórmulas (IIa), y (IVa) hasta (VIa) son como se han definido para un compuesto de la fórmula (Ia).

Para un compuesto de la fórmula (Ia) las realizaciones preferidas son las siguientes.

De forma adecuada Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o halógeno; tienilo, furilo, pirrilo, tiazolilo, o un grupo cicloalcadienilo C_{5-7}. Preferiblemente Ar es fenilo.

De forma adecuada R es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, o hidroxi-alquilo C_{1-6}. Preferiblemente R es alquilo C_{1-6}, lo más preferiblemente etilo.

De forma adecuada R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Preferiblemente R_{2} es hidrógeno.

De forma adecuada R_{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C_{1-6}. Preferiblemente R_{3} es hidrógeno.

De forma adecuada R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, halógeno, aminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalquilo, ftaloilalcoxi, mono- o di-alquilaminoacilamino y acilamino. Preferiblemente R_{4} es alcoxi C_{1-6} o hidroxi, lo más preferiblemente hidroxi.

Un grupo preferido de compuestos de la fórmula (Ia) preparados por el procedimiento de esta invención son aquellos en los que, Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o halógeno; tienilo, furilo, pirrilo, tiazolilo, o un grupo cicloalcadienilo C_{5-7}; R es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, o hidroxi-alquilo C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}; y R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, halógeno, aminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalcoxi, mono- o di-alquilaminoalquilo, ftaloilalcoxi, mono- o di-alquilaminoacilamino y acilamino.

Un grupo más preferido de compuestos de la fórmula (Ia) preparados por el procedimiento de esta invención son aquellos en los que, Ar es fenilo; R es alquilo C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno y R_{4} es alcoxi C_{1-6} o hidroxi.

\newpage

Un compuesto muy preferido de la fórmula (Ia) es aquel en que, Ar es fenilo; R es etilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidroxi.

Los compuestos ópticamente puros de la fórmula (Va) están comercialmente disponibles de BASF, Celgene, Inc., y Zeeland Chemical Co., o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, Itsuno, S. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, p. 2039; Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, p. 5142; y Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, p. 3757. Si se utiliza la mezcla racémica de la fórmula (V), entonces se prepara el racemato del producto final de la fórmula (I). La separación de los enantiómeros ópticamente activos se lleva a cabo por métodos conocidos, por ejemplo, HPLC.

Los disolventes adecuados para el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IIa) son agua, alcoholes C_{1-4}, dimetilsulfóxido ("DMSO") y dimetilformamida ("DMF"). Se prefiere el agua.

Las bases acuosas adecuadas usadas en esta etapa de acoplamiento son hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario. Es preferido el hidróxido de litio. De forma adecuada la base está presente en una cantidad entre 2 y 6 equivalentes, se usan preferiblemente 3 a 5 equivalentes, y lo más preferiblemente 4 equivalentes de base.

El compuesto de la fórmula (III) se añade a la base acuosa que ha sido calentada a una temperatura entre aproximadamente 40 y 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 50 y 60ºC. El anillo del compuesto de la fórmula (III) se abre después de la reacción con la base acuosa. Se añade entonces el compuesto de la fórmula (IIa), con un exotermo de aproximadamente 15ºC. Una vez que se ha completado la adición del compuesto de la fórmula (IIa), se eleva la temperatura de la mezcla de reacción resultante hasta una temperatura entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 110ºC, preferiblemente hasta aproximadamente 80ºC, durante un periodo de tiempo apropiado (hasta aproximadamente tres horas) o hasta que la finalización del acoplamiento proporciona un compuesto de la fórmula (IVa).

Se aísla el compuesto de la fórmula (IVa) antes de llevar a cabo la siguiente etapa del procedimiento. Es importante que la siguiente etapa se realice en condiciones anhidras puesto que el agente activante del carbonilo, por ejemplo, SOCl_{2}, cloruro de oxalilo, DCC, POCl_{3}, COCl_{2}, etc., es hidrolíticamente inestable y podría ser destruido por el agua. Un agente activante del carbonilo preferido para uso en los presentes métodos es el cloruro de tionilo. Los disolventes adecuados para uso en esta etapa son disolventes apróticos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, disolventes orgánicos apróticos polares. Más específicamente, los disolventes útiles de esta memoria incluyen, pero sin limitarse a ellos, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano, o acetonitrilo. Un disolvente preferido para uso en esta invención es el acetato de etilo.

Después de la adición de la base al compuesto de la fórmula (IVa), la mezcla de reacción se enfría a una temperatura por debajo de 5ºC. Preferiblemente la temperatura varía entre aproximadamente -2 y 2ºC. Se añade el agente activante del carbonilo y entonces se deja que la mezcla de reacción se caliente lentamente (aproximadamente 1 hora) a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC), en cuyo punto se añade un compuesto de la fórmula (Va), que se muestra más adelante. Un compuesto particularmente preferido de la fórmula (Va) para uso en el presente método es (S)-1-fenil-propilamina.

Se debe entender que la quinta mezcla de reacción comprende el compuesto de la fórmula (I) y un compuesto de la fórmula (VIa):

24

Después de calentar la quinta mezcla de reacción, el compuesto de la fórmula (VIa) se convierte en el producto deseado.

Esta invención proporciona también un método para preparar la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que comprende:

1) añadir isatina a una base en un disolvente adecuado para formar una primera mezcla de reacción, añadir a la primera mezcla de reacción una \alpha-acetoxi-cetona para formar una segunda mezcla de reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un \alpha-hidroxi-ácido;

2) hacer reaccionar el \alpha-hidroxi-ácido, en un disolvente adecuado, con una base de amina terciaria para formar una tercera mezcla de reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y añadir un agente activante del carbonilo para formar una cuarta mezcla de reacción;

3) añadir una amina primaria o secundaria a la cuarta mezcla de reacción para formar una quinta mezcla de reacción;

4) calentar la quinta mezcla de reacción; y

5) opcionalmente convertir la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida en una sal farmacéuticamente aceptable.

De forma adecuada, para la etapa (1) la base es una base acuosa, preferiblemente LiOH.

Preferiblemente, la \alpha-acetoxi-cetona es \alpha-acetoxi-acetofenona.

Preferiblemente, el \alpha-hidroxi-ácido formado en la etapa (1) es ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico.

Preferiblemente, la base de amina terciaria de la etapa (2) es trietil-amina.

Preferiblemente, el agente activante del carbonilo de la etapa (2) es cloruro de tionilo.

Preferiblemente, la amina de la etapa (3) es (S)-1-fenil-propilamina.

La quinta mezcla de reacción comprende de forma adecuada (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida y (S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato.

Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida es la nueva sal hidrocloruro de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida. La sal hidrocloruro se prepara según los ejemplos descritos más adelante.

El producto de la reacción definida antes se puede transformar en otros productos intermedios que pueden ser compuestos activos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) o que pueden ser útiles para producir los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (Ia) por métodos bien conocidos.

La presente invención proporciona también un método para preparar la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que comprende:

1) hacer reaccionar ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico, en un disolvente adecuado, con trietil-amina para formar una primera mezcla de reacción, enfriar la primera mezcla de reacción, y añadir cloruro de tionilo para formar una segunda mezcla de reacción que comprende 6,14,22,30-tetrafenil-[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetraquinolin-8,16,24,32-tetrona y 3-acetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxilato de etilo;

2) añadir (S)-1-fenil-propilamina a la segunda mezcla de reacción para formar una tercera mezcla de reacción que comprende (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida y (S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato;

3) calentar la tercera mezcla de reacción; y

Se deberá entender que hacer reaccionar el ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico se puede realizar por los procedimientos descritos antes para la fórmula (IV) y la fórmula (IVa).

\newpage

La presente invención proporciona también nuevos compuestos de la fórmula (VII):

25

en la que:

Ar es fenilo; y

R_{3} es hidrógeno y

R'_{4} es OAc;

que son útiles como intermedios para la síntesis de compuestos quinolínicos farmacéuticamente activos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente de la (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida y su sal hidrocloruro.

Para un compuesto de la fórmula (VII) las realizaciones preferidas son las siguientes.

De forma adecuada Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C_{1-6}; tienilo o un grupo cicloalcadienilo C_{5-7}. Preferiblemente cuando Ar es fenilo sustituido, los sustituyentes son alquilo C_{1-6} o halógeno. Ejemplos de Ar como un grupo heterocíclico son tienilo y piridilo. Ejemplos de Ar como un grupo cicloalcadienilo C_{5-7} es ciclohexadienilo.

Lo más preferiblemente Ar es fenilo.

Ejemplos de R_{3} son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, metoxi, hidroxi, amino, cloro, flúor, bromo, 2-(dimetilamino)etoxi, dimetilaminopropoxi, dimetilaminoacetilamino, acetilamino, dimetilaminometilo y fenilo. De forma adecuada R_{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}.

Preferiblemente R_{3} es hidrógeno.

De forma adecuada R'_{4} es acetoxi o hidroxi.

Un compuesto especialmente preferido es 3-acetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxilato de etilo, esto es, un compuesto de la fórmula (VII), en la que Ar es fenilo, R_{3} es hidrógeno, y R'_{4} es OAc.

Los nuevos intermedios de la fórmula (VII) se preparan usando un sub-grupo preferido de compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), de la fórmula (II), y de la fórmula (IV), esto es, los compuestos de las fórmulas (II') y (IV'). El método para preparar los intermedios de la fórmula (VII) comprende:

1) añadir un compuesto de la fórmula (III):

26

a 2 a 6 equivalentes como mínimo, lo más preferiblemente a 4 equivalentes, de una base acuosa, preferiblemente hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario, lo más preferiblemente hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, agua, alcoholes C_{1-4}, DMSO y DMF, preferiblemente agua, para formar una primera mezcla de reacción, añadir a la primera mezcla de reacción un compuesto de la fórmula (II'):

27

para formar una segunda mezcla de reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un compuesto de la fórmula (IV'):

28

2) aislar el compuesto de la fórmula (IV') y hacer reaccionar entonces el compuesto de la fórmula (IV'), en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo con una base, de forma adecuada al menos 3 equivalentes de una base amina, por ejemplo, trietil-amina y diisopropiletil-amina, para formar una tercera mezcla de reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción por debajo de aproximadamente 5ºC, preferiblemente entre -2 y 2ºC, y añadir un agente activante del carbonilo, por ejemplo, cloruro de tionilo para formar una cuarta mezcla de reacción que comprende un compuesto de la fórmula (VII), en la que R_{3}, R'_{4}, y Ar son como se han definido antes para la fórmula (VII).

La presente invención proporciona además nuevos compuestos de la fórmula (VIII):

29

en la que:

n es 1 o 3.

El intermedio de la fórmula (VIII) se prepara por el procedimiento descrito antes para preparar el intermedio de la fórmula (VII) excepto que, como un experto en la técnica podría esperar, el mecanismo de producir los dos intermedios no es exactamente el mismo. Un intermedio preferido de la fórmula (VIII) es aquel en el que n es 1, esto es, 6,14-difenil-[1,5]dioxocino[2,3-c:6,7-c']diquinolin-8,16-diona. Otro intermedio preferido de la fórmula (VIII) es aquel en el que n es 3, esto es, 6,14,22,30-tetrafenil-[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetraquinolin-8,16,24,32-tetrona.

\newpage

Los siguientes ejemplos no se pretende que limiten de ningún modo el alcance de esta invención. En los ejemplos se usan la nomenclatura y las abreviaturas comunes en la técnica química. Los puntos de fusión no están corregidos. La cromatografía de líquidos se realizó en una columna Zorbax SB C18, 3,5 micras (0,46 \times 17,5 cm) con un caudal de 1,0 ml/min y detección a 360 nm. Los disolventes fueron acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético 40:60:0,1. La pureza quiral de los productos se determinó por HPLC quiral realizada en una columna Chiralpak AD, 10 micras (0,46 X 25 cm) con un caudal de 1,0 ml/min y detección a 360 nm. Los disolventes fueron n-hexano:etanol 85:15. Todos los espectrosC NMR (resonancia magnética del carbono-13) y ^{1}H NMR (resonancia magnética protónica) se obtuvieron utilizando un instrumento Bruker en dimetilsulfóxido-d_{6}. Los espectros delC se realizaron usando la secuencia de pulsos GASPE (Gated-Spin Echo).

Ejemplos

Ejemplo 1

Síntesis de ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico

30

Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 litro con 360 ml de agua y LiOH\cdotH_{2}O (34,3 g, 800 mmol) y se agitó a 50-60ºC. Se añadió isatina (30 g, 200 mmol) y se agitó la reacción durante 30 minutos a 50-60ºC. Se añadió la \alpha-acetoxi-acetofenona (40,95 g, 230 mmol, 1,15 equivalentes) como un sólido en una porción y se calentó la solución a 80-85ºC hasta que permanece <5% por PAR de la isatina como se muestra por HPLC (típicamente 3 horas). Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua (90 ml) y terc-butil-metil-éter ("TBME") (210 ml) y se transfirió a un embudo de separación. Se agitó bien la mezcla y la capa acuosa se drenó a un matraz Erlenmeyer. Se acidificó la capa acuosa hasta pH = 3,0-3,5 usando HCl concentrado (\sim61 ml) y se monitorizó con un peachímetro. Se calentó la suspensión de sólido amarillo a 60-70ºC, y se mantuvo a esa temperatura durante 5-10 minutos y se filtró a través de un embudo Buchner. Se enjuagó el matraz con 90 ml de agua a 60-70ºC y se lavó la torta del filtro con esta misma agua. Se secó el sólido por succión durante 10 minutos y se cargó de nuevo al matraz de 1 litro. Se cargó el matraz con 600 ml de agua, se calentó la suspensión a 60-70ºC, se mantuvo a esa temperatura durante 10 minutos, y se filtró a través de un embudo Buchner. Se enjuagó el matraz con 150 ml de agua a 60-70ºC y se lavó la torta del filtro con esta misma agua. Se secó la torta del filtro en una estufa de vacío a 80-90ºC y <1 mm de Hg. Después de secar hasta peso constante, se obtuvo el producto ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico (82%) como un sólido amarillo brillante: punto de fusión 206ºC; IR (cm^{-1}) 3430, 2600, 1634; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,75 (1H, \delta, J= 8,2 Hz), 8,01 (3H, m), 7,59 (5H, m); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 171,03, 153,98, 151,38, 139,68, 135,62, 129,60, 129,38, 128,27, 127,83, 126,27, 125,22, 124,54, 115,26.

Ejemplo 2

Síntesis de hidrocloruro de (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida

31

Se cargó un reactor adecuado con 265 g (1 Mol) de ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico y acetato de etilo (25 volúmenes, 5,98 Kg, 6,63 litros). Se calentó la suspensión amarilla a 30-40ºC, y se separó el acetato de etilo por destilación con alto vacío hasta que permanecieron en el recipiente de destilación 15 volúmenes de disolvente. Después de la destilación en vacío, se enfrió la suspensión amarilla a 20-25ºC. Se añadió trietilamina (3,0 Mol, 0,31 Kg, 0,42 litros) para obtener una solución de color naranja oscuro. Se enfrió la solución a -2ºC y se añadió lentamente cloruro de tionilo (1,05 Mol, 0,13 Kg, 0,080 litros), durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 2ºC. Después de completar la adición, se agitó la suspensión de color ocre a 25ºC durante 1 hora. Se añadió (S)-1-fenil-n-propilamina (1,1 Mol, 0,16 Kg, 0,17 litros) y se calentó a 65-70ºC durante aproximadamente 3 horas. Después de 3 horas a 65-70ºC, se enfrió la reacción a 20-25ºC. Se cargó el reactor con acetato de etilo (10 volúmenes, 2,39 Kg, 2,65 litros) y se agitó durante 5-10 minutos. Se añadió agua desionizada (15 volúmenes, 3,98 Kg, 3,98 litros). Se agitaron los contenidos del reactor a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con ácido cítrico acuoso 0,5 M (2 x 10 volúmenes, 2 x 2,8 Kg, 2 x 2,6 litros) seguido por agua desionizada (5 volúmenes, 1,3 Kg, 1,3 litros). En este punto, se puede separar una muestra de la fase orgánica y ensayar por HPLC para determinar la presencia y contenido de la forma de base libre del producto deseado. (Nota: Los rendimientos típicos de la solución varían de 80-84% y se puede proceder asumiendo un rendimiento de la solución del 80%). Se añadió tolueno (15 volúmenes, 3,44 Kg, 3,98 litros) y se concentró la solución por destilación a vacío hasta que se obtuvo un volumen final en el reactor de 2,2 litros (esto representa que permanecieron 7 volúmenes de disolvente basados en la base libre disponible). Se cargó el reactor con IPA (isopropil-amina) (3 volúmenes basados en la base libre disponible), 0,72 Kg, 0,92 litros) y se calentaron los contenidos del reactor a 70ºC para conseguir una solución límpida. Se hizo burbujear a través de la solución, 58,4 g (2 equivalentes) de HCl (g) lentamente para precipitar el producto deseado. Se enfrió el precipitado a 0ºC y se mantuvo durante aproximadamente 1 hora. Se recogió el producto por filtración con succión. Se enjuagó el matraz de reacción con TBME (4 volúmenes, 0,90 Kg, 1,22 litros) y se usó para lavar la torta del filtro el TBME usado para el enjuague. Se repitió este lavado con una porción adicional de TBME (4 volúmenes, 0,90 Kg, 1,22 litros). Se secó el producto hasta peso constante en una estufa de vacío a 70ºC/<1,0 mm de Hg. El rendimiento del producto deseado fue 301 g, significando un rendimiento del 72% de un producto de color beige claro: punto de fusión = 179-180ºC, IR (cm^{-1}) 2450, 627, 1322; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,60 (5H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,27 (1H, m), 5,02 (1H, q, J = 7,5 Hz), 1,81 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz). ^{13}C NMR (100,625 Mhz) \delta 169,8, 151,7, 144,8, 143,3, 139,7, 134,9, 131,3, 129,9, 129,8, 128,3, 128,2, 128,0, 126,8, 126,7, 126,5, 125,7, 123,9, 55,0, 29,3, 11,1.

Claims

1. Un método para preparar (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que comprende:

1) hacer reaccionar ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico, en un disolvente aprótico, con trietilamina para formar una primera mezcla de reacción, enfriar la primera mezcla de reacción, y añadir cloruro de tionilo para formar una segunda mezcla de reacción que comprende 6,14,22,30-tetrafenil-[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3 c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetraquinolin-8,16,24,32-tetrona y 3-acetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxilato de etilo;

2) añadir (S)-1-fenil-propilamina a la segunda mezcla de reacción para formar una tercera mezcla de reacción que comprende (-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida y (S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolin-carboxilato;

3) calentar la tercera mezcla de reacción; y

2. Un compuesto de la fórmula:

32